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TWI650142B - 口腔内崩解錠添加用組成物 - Google Patents

口腔内崩解錠添加用組成物 Download PDF

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TWI650142B
TWI650142B TW106130268A TW106130268A TWI650142B TW I650142 B TWI650142 B TW I650142B TW 106130268 A TW106130268 A TW 106130268A TW 106130268 A TW106130268 A TW 106130268A TW I650142 B TWI650142 B TW I650142B
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Abstract

在此提供一種新穎的口腔內崩解錠用添加劑及其製造方法，此口腔內崩解錠用添加劑賦予口腔內崩解錠迅速的崩解性及錠劑硬度。本發明之一實施形態的口腔內崩解錠用添加劑包含D-甘露醇、低取代度羥丙基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮以及結晶纖維素而成，惟低取代度羥丙基纖維素排除平均粒徑為20μm以下且羥基丙氧基的取代度為11%者，排除平均粒徑為45μm以下且羥基丙氧基的取代度為14%者，並排除平均粒徑為45μm以下且羥基丙氧基的取代度為11%且90%累積粒徑為100μm以下者。前述低取代度羥丙基纖維素與前述交聯聚乙烯吡咯烷酮的含有比例為5:4。

Description

口腔內崩解錠添加用組成物
本發明係關於一種口腔內崩解錠用添加劑及口腔內崩解錠用添加劑之製造方法。本發明特別係關於藉由添加處理而賦予口腔內崩解錠迅速的崩解性及錠劑硬度之口腔內崩解錠用添加劑及口腔內崩解錠用添加劑的製造方法。
口腔內崩解錠係於口腔內迅速崩解且係以口腔內的唾液或少量的水便可服用之固形製劑。因此，對於病患容易服用的口腔內崩解錠之需求日漸增加。口腔內崩解錠被期望能夠僅以口腔內的唾液或少量的水而於約30秒鐘左右或於30秒鐘以內的時間迅速地崩解。
另一方面，基於口腔內崩解錠的製造性以及病患對於口腔內崩解錠的處理性，而要求口腔內崩解錠需具備一定程度的硬度。因此，必須將口腔內崩解錠的崩解時間及硬度調整為指定範圍。
於調整口腔內崩解錠的崩解時間及硬度時，必須針對添加至口腔內崩解錠之添加劑的種類及含量進行各種探討。在探討添加劑的種類及含量時，因會假設大量的組合故需要大量勞力及成本。因此，提出一種已預先探討過組成的預混（premix）添加劑。
舉例而言，於專利文獻1（日本專利公開案第2014-015459號公報）記載有一種複合造粒物的製造方法，此複合造粒物的製造方法至少包含添加水性分散液並同時進行造粒的造粒步驟。前述水性分散液至少包含羥基丙氧基（hydroxypropoxy gruop）取代度為5~16質量%的低取代度羥丙基纖維素（hydroxypropyl cellulose）、聚乙烯醇、第一糖或第一糖醇及水。前述的進行造粒步驟係進行第二糖或第二糖醇的造粒。專利文獻1揭示口腔內崩解錠用的基劑，此口腔內崩解錠用的基劑係使用專利文獻2（日本專利案第5753661號公報）所記載之錠劑製造方法而成。
專利文獻3（國際專利公開案第2013/146917號公報）中記載一種崩解性粒子組成物的製造方法，其中崩解性粒子組成物包含第一崩解劑成分、第二崩解劑成分及賦形劑三種成分。第一崩解劑成分包含酸型羧甲基纖維素（carboxymethyl cellulose），第二崩解劑成分係選自交聯聚乙烯吡咯烷酮（crospovidone）、交聯羧甲基纖維素鈉（croscarmellose sodium）、羧甲基澱粉鈉（carboxymethyl starch sodium）、低取代度羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣（carboxymethyl cellulose calcium）之一種成分以上。製造方法包含第一濕式造粒步驟及第二濕式造粒步驟。第一濕式造粒步驟係使用前述三種成分中的任意二種成分，第二濕式造粒步驟係使用由第一濕式造粒步驟所得的造粒物及前述三種成分中剩餘的一種成分。製造方法更包含結晶纖維素做為第四成分，且更包含第三步驟的製造方法。第三步驟係將結晶纖維素混合至由第二濕式造粒步驟所得的造粒物。
專利文獻1之口腔內崩解錠用的基劑，其口腔內崩解時間長，而被要求更迅速的崩解性。而且，專利文獻3之崩解性粒子組成物若保存在增濕條件下，則會產生口腔內崩解錠的厚度大幅增加且硬度大幅降低之問題。
本發明的目的之一在於提供一種新穎的口腔內崩解錠用添加劑及其製造方法，此口腔內崩解錠用添加劑賦予口腔內崩解錠迅速的崩解性及錠劑硬度。
根據本發明之一實施形態，能夠提供一種口腔內崩解錠用添加劑，此口腔內崩解錠用添加劑包含D-甘露醇、低取代度羥丙基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮以及結晶纖維素。低取代度羥丙基纖維素排除平均粒徑為20μm以下且羥基丙氧基的取代度為11%者，排除平均粒徑為45μm以下且羥基丙氧基的取代度為14%者，並排除平均粒徑為45μm以下且羥基丙氧基的取代度為11%且90%累積粒徑為100μm以下者。前述低取代度羥丙基纖維素與前述交聯聚乙烯吡咯烷酮的含有比例為5:4。
於前述口腔內崩解錠用添加劑中，前述D-甘露醇之平均粒徑亦可為50μm以下。
於前述口腔內崩解錠用添加劑中，前述交聯聚乙烯吡咯烷酮之平均粒徑亦可為100μm以下。
於前述口腔內崩解錠用添加劑中，前述結晶纖維素之容積密度亦可為0.22g/cm3 以上。
並且，根據本發明之一實施形態，可提供一種口腔內崩解錠，其特徵在於包含前述任一者所記載之口腔內崩解錠用添加劑及醫藥活性成分。
並且，根據本發明之一實施形態，可提供一種口腔內崩解錠之製造方法，其特徵在於包含以下步驟。以水為造粒液，或者在水中分散至少一種添加劑以調製分散液做為造粒液，其中至少一種添加劑係選自包含低取代度羥丙基纖維素、D-甘露醇、交聯聚乙烯吡咯烷酮以及結晶纖維素之群組。低取代度羥丙基纖維素排除平均粒徑為20μm以下且羥基丙氧基的取代度為11%者，排除平均粒徑為45μm以下且羥基丙氧基的取代度為14%者，並排除平均粒徑為45μm以下且羥基丙氧基的取代度為11%且90%累積粒徑為100μm以下者。將前述造粒液噴霧至混合物並同時進行造粒，前述混合物包含前述造粒液所含有之添加劑以外的所有前述添加劑，且前述低取代度羥丙基纖維素與前述交聯聚乙烯吡咯烷酮以5:4之比例摻合。
於前述口腔內崩解錠用添加劑的製造方法中，前述D-甘露醇之平均粒徑亦可為50μm以下。
於前述口腔內崩解錠用添加劑的製造方法中，前述交聯聚乙烯吡咯烷酮之平均粒徑亦可為100μm以下。
於前述口腔內崩解錠用添加劑的製造方法中，前述結晶纖維素的容積密度亦可為0.22g/cm3 以上。
根據本發明之一實施形態，可提供一種新穎的口腔內崩解錠用添加劑及其製造方法，此口腔內崩解錠用添加劑賦予口腔內崩解錠迅速的崩解性及錠劑硬度。
以下將說明本發明之口腔內崩解錠用添加劑及其製造方法。然而，本發明之口腔內崩解錠用添加劑及其製造方法並不被限定解釋為以下所示之實施形態及實施例的記載內容。
本發明之口腔內崩解錠用添加劑之一實施形態包含D-甘露醇、低取代度羥丙基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮以及結晶纖維素，其中低取代度羥丙基纖維素（以下亦稱為L-HPC）與交聯聚乙烯吡咯烷酮的含有比例為5:4。本發明者們首次發現到新穎的口腔內崩解錠用添加劑藉由L-HPC與交聯聚乙烯吡咯烷酮的含有比例為5:4，賦予口腔內崩解錠迅速的崩解性及錠劑硬度。
本發明之口腔內崩解錠用添加劑中，L-HPC排除平均粒徑為20μm以下且羥基丙氧基的取代度為11%者，排除平均粒徑為45μm以下且羥基丙氧基的取代度為14%者，並排除平均粒徑為45μm以下且羥基丙氧基的取代度為11%且90%累積粒徑為100μm以下者。於此，低取代度羥丙基纖維素之羥基丙氧基的取代度之測量方法依據日本藥典第16修訂版。若為含有平均粒徑為20μm以下且羥基丙氧基的取代度為11%之L-HPC，若為含有平均粒徑為45μm以下且羥基丙氧基的取代度為14%之L-HPC，且若為含有平均粒徑為45μm以下且羥基丙氧基的取代度為11%且90%累積粒徑為100μm以下之L-HPC，則口腔內崩解時間會延長，而因此不佳。此外，L-HPC的平均粒徑係以雷射繞射法進行測定，且此雷射繞射法係廣為本發明所屬技術領域中具有通常知識者所習知的方法。
本發明之一實施形態的口腔內崩解錠用添加劑所含有之低取代度羥丙基纖維素以平均粒徑為45μm以上且羥基丙氧基的取代度為11%以下為佳。
如上所述之L-HPC，舉例而言，雖選自包含信越化學工業股份有限公司的LH-11、LH-21、LH-22、LH-B1及NBD-022之群組，但並不限定於此些商品。表1中顯示各種低取代度羥丙基纖維素的物理性質。尤其，NBD-022因可維持口腔內崩解錠的硬度且同時獲得20秒鐘以內之迅速的口腔內崩解時間，故為佳。此外，LH-21、NBD-021以及NBD-020因用於後述比較例，故表1中亦顯示此等的物理性質以供參考。
表1
添加至本發明之口腔內崩解錠用添加劑的D-甘露醇並未特別限定。於本發明之一實施形態中，D-甘露醇以平均粒徑為50μm以下為佳。平均粒徑為50μm以下的D-甘露醇雖可舉例如三菱商事食品技術（Mitsubishi Shoji Foodtech）股份有限公司的Mannit P，但並不限定於此。此外，D-甘露醇的平均粒徑係以雷射繞射法進行測定，此雷射繞射法係廣為本發明所屬技術領域中具有通常知識者所習知的方法。
添加至本發明之口腔內崩解錠用添加劑的交聯聚乙烯吡咯烷酮以平均粒徑為100μm以下為佳，以平均粒徑為50μm以下為較佳。若使用平均粒徑為100μm以下的交聯聚乙烯吡咯烷酮，則口腔內崩解錠變得更容易獲得所需要的硬度，因此為佳。此外，交聯聚乙烯吡咯烷酮的平均粒徑係以雷射繞射法進行測定，且此雷射繞射法係廣為本發明所屬技術領域中具有通常知識者所習知的方法。
於一實施形態中，交聯聚乙烯吡咯烷酮例如雖選自包含巴斯夫（BASF）公司的Kollidon CL-F、Kollidon CL-SF、Kollidon CL-M之群組，但並不限定於此些商品。於表2顯示各種交聯聚乙烯吡咯烷酮的物理性質。尤其，Kollidon CL-M因能夠維持口腔內崩解錠的硬度且同時獲得迅速的口腔內崩解時間，故為佳。
表2
於本發明之口腔內崩解錠用添加劑中，L-HPC與交聯聚乙烯吡咯烷酮之含量比為5:4。若為此比例，則可獲得迅速的口腔內崩解時間與硬度，且同時於後述流動層造粒中提升製造性。
添加至本發明之口腔內崩解錠用添加劑的結晶纖維素以容積密度為0.22g/cm3 以上為佳。由於容積密度未滿0.22g/cm3 的結晶纖維素於低打錠壓條件下會產生黏性（sticking），故以容積密度為0.22g/cm3 以上的結晶纖維素為佳。此外，結晶纖維素的容積密度係依據日本藥典第16修訂版的「結晶纖維素」項次所記載之容積密度的量測方法進行測定。
於本發明之一實施形態中，結晶纖維素例如雖選自包含旭化成股份有限公司的UF-702、UF-711、PH-101、PH-101D、PH-102、PH-200、PH-301、PH-301D、PH-302、PH-F20JP之群組，但並不限定於此些商品。於表3顯示各種結晶纖維素的物理性質。尤其是平均粒徑為50μm且容積密度為0.22g/cm3 的UF-711以及平均粒徑為50μm且容積密度為0.29g/cm3 的PH-101，此二者因未產生黏性且能夠維持口腔內崩解錠的硬度，故為佳。
表3
本發明之口腔內崩解錠用添加劑可調整上述各添加劑的品級（grade）及各添加劑的含量，藉此將口腔內崩解錠調整成所期望的崩解時間及硬度。本發明之口腔內崩解錠用添加劑係賦予口腔內崩解錠迅速的崩解性及錠劑硬度之新穎的口腔內崩解錠用添加劑。
包含本發明之口腔內崩解錠用添加劑及醫藥活性成分的口腔內崩解錠能夠予以製得。醫藥活性成分並未特別限定，能夠使用各種醫藥活性成分以製得口腔內崩解錠。藉由混合本發明之口腔內崩解錠用添加劑、醫藥活性成分及潤滑劑並進行打錠，而能夠製造口腔內崩解錠。潤滑劑並未特別限定，能夠使用周知的潤滑劑。潤滑劑可舉例如硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、輕質無水矽酸（light anhydrous silicic acid）、硬脂醯反丁烯二酸鈉、滑石、氫化植物油、微晶蠟、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇等，但並未限定於此。
口腔內崩解錠中，亦可使用以下成分做為其他添加劑，例如調味劑、香料、流化劑、抗靜電劑、界面活性劑、濕潤劑、增量劑、吸附劑、乾燥劑、抗氧化劑、保存劑（例如防腐劑等）、緩衝劑等。並且，亦可將口腔內崩解錠膜衣化。
（口腔內崩解錠用添加劑的製造方法）
本發明之口腔內崩解錠用添加劑係以流動層造粒進行製造為佳。以水為造粒液，或者在水中分散至少一種添加劑而調製分散液做為造粒液，其中至少一種添加劑係選自包含L-HPC、D-甘露醇、交聯聚乙烯吡咯烷酮以及結晶纖維素之群組。將造粒液噴霧至混合物並同時進行造粒，其中此混合物包含造粒液所含有之添加劑以外的全部添加劑。於本發明之口腔內崩解錠用添加劑中，藉由L-HPC與交聯聚乙烯吡咯烷酮以5:4之比例摻合，而能夠賦予口腔內崩解錠迅速的崩解性及錠劑硬度。
於本發明中，由於L-HPC與交聯聚乙烯吡咯烷酮以5:4之比例摻合，故無論是將水使用於造粒液或將分散液使用於造粒液，且此分散液係將L-HPC、D-甘露醇、交聯聚乙烯吡咯烷酮以及結晶纖維素之任一添加劑分散而成，均可賦予口腔內崩解錠迅速的崩解性及錠劑硬度。此外，本發明之口腔內崩解錠用添加劑以進行流動層造粒為佳。若使用攪拌捏合法，則口腔內崩解錠的硬度顯著降低，故不佳。
舉例而言，於水（純化水）中分散至少一種添加劑以調製分散液，此至少一種添加劑係選自包含L-HPC、D-甘露醇、交聯聚乙烯吡咯烷酮以及結晶纖維素之群組。若將L-HPC分散於乙醇而進行流動層造粒，則產生黏性，故不佳。將未使用於分散液而剩餘的添加劑混合，而獲得混合物。將水性分散液噴霧至此混合物並同時進行流動層造粒，藉此即可製造本發明之口腔內崩解錠用添加劑。並且，亦可使用水做為造粒液，於將水噴霧至混合物，並同時進行流動層造粒，此混合物係混合有L-HPC、D-甘露醇、交聯聚乙烯吡咯烷酮以及結晶纖維素而成。本發明之口腔內崩解錠用添加劑係以藉由篩子將造粒物進行分粒為佳。
（口腔內崩解錠的製造方法）
藉由將本發明之口腔內崩解錠用添加劑、醫藥活性成分及潤滑劑混合並進行打錠，而能夠予以製造口腔內崩解錠。並且，亦可添加上述之其他添加劑並進行混合，以製造口腔內崩解錠。亦可使用周知方法將口腔內崩解錠膜衣化。
如上述說明，根據本發明，可提供一種新穎的口腔內崩解錠用添加劑以及其製造方法，此口腔內崩解錠用添加劑賦予口腔內崩解錠迅速的崩解性及錠劑硬度。
以下將說明實施例。
（甘露醇的品級之探討）
針對甘露醇的品級對於口腔內崩解錠所造成之影響進行探討。
（參考例1）
本發明之參考例1係製造口腔內崩解錠。其製造方法包含以下步驟。取55g的NBD-022（信越化學工業股份有限公司）做為低取代度羥丙基纖維素，並將其分散於745mL的純化水而調製分散液。取385g的Mannit P（三菱商事食品技術股份有限公司）做為D-甘露醇，取10g的Kollidon CL-F（巴斯夫公司）做為交聯聚乙烯吡咯烷酮，且取50g的PH-101（旭化成股份有限公司）做為結晶纖維素，並且使用流動層造粒裝置（POWREX公司製，機型：MP-01）加以混合，而得到混合物。將前述分散液噴霧至所得的混合物並同時進行流動層造粒。以22號篩子將所得的造粒物進行分粒，而獲得參考例1之口腔內崩解錠用添加劑。將5g的硬脂酸鎂（太平化學產業股份有限公司）混合至參考例1的口腔內崩解錠用添加劑，而獲得打錠前粉末。再使用打錠機（VELA5，菊水製作所公司製）將打錠前粉末打錠成重量200mg的錠劑，而獲得參考例1之口腔內崩解錠。
（比較例1）
關於比較例1之口腔內崩解錠，係於參考例1的口腔內崩解錠用添加劑中，將甘露醇變更為PEARLITOL（註冊商標）100 SD（ROQUETTE PHARMA），除此之外以相同於參考例1的方法製出比較例1之口腔內崩解錠。
（比較例2）
關於比較例2之口腔內崩解錠，係於參考例1的口腔內崩解錠用添加劑中，將甘露醇變更為Mannit Q（三菱商事食品技術股份有限公司），除此之外以相同於參考例1的方法製出比較例2之口腔內崩解錠。
將打錠壓設為6kN、9kN及12kN，分別製出參考例1及比較例1~2之口腔內崩解錠。針對以三種打錠壓進行打錠所得之參考例1及比較例1~2的口腔內崩解錠，量測於各種打錠壓下的硬度及口腔內崩解時間，量測結果如圖1所示。其中，圖1之量測結果係分別為五錠的平均值。由圖1可知，使用Mannit P做為D-甘露醇的參考例1之口腔內崩解錠，即使提高打錠壓，其亦顯示優異的崩解性。另一方面，使用PEARLITOL的比較例1與使用Mannit Q的比較例2之口腔內崩解錠，其口腔內崩解時間則延遲為40秒鐘以上。
（L-HPC的品級之探討）
針對L-HPC的品級對於口腔內崩解錠所造成之影響進行探討。
（參考例2）
參考例2之口腔內崩解錠係使用相同於參考例1之口腔內崩解錠的方法所製造之另一批次（lot）的口腔內崩解錠。
（參考例3）
關於參考例3之口腔內崩解錠用添加劑，係於參考例1之口腔內崩解錠用添加劑中，將L-HPC變更為LH-21（信越化學工業股份有限公司），除此之外以相同於參考例1之口腔內崩解錠的方法製出參考例3之口腔內崩解錠。
（參考例4）
關於參考例4之口腔內崩解錠用添加劑，係於參考例1之口腔內崩解錠用添加劑中，將L-HPC變更為LH-B1（信越化學工業股份有限公司），除此之外以相同於參考例1之口腔內崩解錠的方法製出參考例4之口腔內崩解錠。
（比較例3）
關於比較例3之口腔內崩解錠用添加劑，係於參考例1之口腔內崩解錠用添加劑中，將L-HPC變更為LH-31（信越化學工業股份有限公司），除此之外以相同於參考例1之口腔內崩解錠的方法製出比較例3之口腔內崩解錠。
（比較例4）
關於比較例4之口腔內崩解錠用添加劑，係於參考例1之口腔內崩解錠用添加劑中，將L-HPC變更為NBD-021（信越化學工業股份有限公司），除此之外以相同於參考例1之口腔內崩解錠的方法製出比較例4之口腔內崩解錠。
將打錠壓設為6kN、9kN及12kN，分別製出參考例2~4及比較例3~4之口腔內崩解錠。針對以三種打錠壓進行打錠所得的參考例2~4及比較例3~4之口腔內崩解錠，量測於各種打錠壓下的硬度及口腔內崩解時間，量測結果如圖2所示。由圖2的結果可知，使用NBD-022做為L-HPC的參考例2之口腔內崩解錠獲得對應於打錠壓的硬度且顯示最優異的崩解性。並且，可知使用LH-21做為L-HPC的參考例3以及使用LH-B1做為L-HPC的參考例4之口腔內崩解錠，亦獲得對應於打錠壓的硬度且顯示優異的崩解性。另一方面，可知使用LH-31做為L-HPC的比較例3以及使用NBD-021做為L-HPC的比較例4之口腔內崩解錠，若以12kN進行打錠，則其口腔內崩解時間會超過30秒鐘。
此外，關於本探討的分散液濃度，於使用將LH-11、LH-22分散而成之分散液的情形下，造成流動層造粒裝置的噴霧噴嘴（spray nozzle）阻塞。由此結果可知，於使用此些品級的L-HPC時必須變更分散液濃度。並且，可知NBD-020因容積密度過小，故填充不良以致無法打錠。
（結晶纖維素的品級之探討）
針對結晶纖維素的品級對於口腔內崩解錠所造成之影響進行探討。
（參考例5）
關於參考例5之口腔內崩解錠用添加劑，係於參考例1之口腔內崩解錠用添加劑中，將D-甘露醇變更為410g、L-HPC變更為25g以及交聯聚乙烯吡咯烷酮變更為15g，除此之外以相同於參考例1之口腔內崩解錠的方法製出參考例5之口腔內崩解錠。
（參考例6）
關於參考例6之口腔內崩解錠用添加劑，係於參考例5之口腔內崩解錠用添加劑中，將結晶纖維素變更為UF-711（旭化成股份有限公司），除此之外以相同於參考例5之口腔內崩解錠的方法製出參考例6之口腔內崩解錠。
（比較例5）
關於比較例5之口腔內崩解錠用添加劑，係於參考例5之口腔內崩解錠用添加劑中，將結晶纖維素變更為KG-1000（旭化成股份有限公司），除此之外以相同於參考例5之口腔內崩解錠的方法製出比較例5之口腔內崩解錠。
（比較例6）
關於比較例6之口腔內崩解錠用添加劑，係於參考例5之口腔內崩解錠用添加劑中，將結晶纖維素變更為KG-802（旭化成股份有限公司），除此之外以相同於參考例5之口腔內崩解錠的方法製出比較例6之口腔內崩解錠。
將打錠壓設為6kN、9kN及12kN，分別製出參考例5、6及比較例5~6的口腔內崩解錠。針對以三種打錠壓進行打錠所得之參考例5、6及比較例5~6的口腔內崩解錠，量測於各種打錠壓下的硬度及口腔內崩解時間，量測結果如圖3所示。其中，圖3之量測結果係分別為五錠的平均值。由圖3之結果可知，使用PH-101做為結晶纖維素的參考例5之口腔內崩解錠，以及使用UF-711做為結晶纖維素的參考例6之口腔內崩解錠，能夠獲得充分的硬度。然而，使用KG-1000做為結晶纖維素的比較例5之口腔內崩解錠，以及使用KG-802做為結晶纖維素的比較例6之口腔內崩解錠，在以6kN進行打錠的情況下會產生黏性，且打錠前的粉末之流動性亦差。
（交聯聚乙烯吡咯烷酮的品級之探討）
針對交聯聚乙烯吡咯烷酮的品級對於口腔內崩解錠所造成之影響進行探討。
（參考例7）
關於參考例7的口腔內崩解錠用添加劑，係將參考例5之口腔內崩解錠用添加劑中的交聯聚乙烯吡咯烷酮變更為Kollidon CL-SF（巴斯夫公司），除此之外藉由相同於參考例5之口腔內崩解錠的方法製出參考例7之口腔內崩解錠。
（參考例8）
關於參考例8的口腔內崩解錠用添加劑，係將參考例5之口腔內崩解錠用添加劑中的交聯聚乙烯吡咯烷酮變更為Kollidon CL-M（巴斯夫公司），除此之外藉由相同於參考例5之口腔內崩解錠的方法製出參考例8之口腔內崩解錠。
（比較例7）
關於比較例7的口腔內崩解錠用添加劑，係將參考例5之口腔內崩解錠用添加劑中的交聯聚乙烯吡咯烷酮變更為Kollidon CL（巴斯夫公司），除此之外藉由相同於參考例5之口腔內崩解錠的方法製出比較例7之口腔內崩解錠。
將打錠壓設為6kN、9kN及12kN，分別製出參考例5、7~8及比較例7的口腔內崩解錠。針對以三種打錠壓進行打錠所得之參考例5、7~8及比較例7的口腔內崩解錠，量測於各種打錠壓下的硬度及口腔內崩解時間，量測結果如圖3所示。其中，圖3之量測結果係分別為五錠的平均值。由圖3之結果可知，使用Kollidon CL-F做為交聯聚乙烯吡咯烷酮的參考例5之口腔內崩解錠，使用Kollidon CL-SF做為交聯聚乙烯吡咯烷酮的參考例7之口腔內崩解錠，且使用Kollidon CL-M做為交聯聚乙烯吡咯烷酮的參考例8之口腔內崩解錠，能夠對應於打錠壓獲得充分的硬度。另一方面，可知使用Kollidon CL做為交聯聚乙烯吡咯烷酮的比較例7之口腔內崩解錠並未獲得充分的硬度。
（製造方法的比較）
亦針對上述實施例之外的其他製造方法進行探討。
（比較例8）
關於比較例8，係使用部分的乙醇做為分散液的溶劑以製造口腔內崩解錠，其製造方法包含以下步驟。取25g的NBD-022（信越化學工業股份有限公司）做為L-HPC，並將其分散於350mL的混合液中以調製分散液，此混合液係乙醇：純化水＝8：2之混合液。取410g的Mannit P（三菱商事食品技術股份有限公司）做為D-甘露醇，取15g的Kollidon CL-F（巴斯夫公司）做為交聯聚乙烯吡咯烷酮，取50g的PH-101（旭化成股份有限公司）做為結晶纖維素，並且使用流動層造粒裝置（POWREX公司製，機型：MP-01）加以混合，而得到混合物。將前述分散液噴霧至所得的混合物並同時進行流動層造粒。以22號篩子將所得之造粒物進行分粒，而得到比較例8的口腔內崩解錠用添加劑。將5g的硬脂酸鎂（太平化學產業股份有限公司）混合至比較例8的口腔內崩解錠用添加劑，而得到打錠前粉末。再使用打錠機（VELA5，菊水製作所公司製）將打錠前粉末打錠成重量200mg的錠劑，而得到比較例8之口腔內崩解錠。
（比較例9）
藉由攪拌捏合而獲得比較例9的口腔內崩解錠。
將打錠壓設為6kN、9kN及12kN，分別製出參考例5及比較例8~9的口腔內崩解錠。針對以三種打錠壓進行打錠所得之參考例5及比較例8~9的口腔內崩解錠，量測於各種打錠壓下的硬度及口腔內崩解時間，量測結果如圖4所示。由圖4之量測結果可知，參考例5的口腔內崩解錠能夠對應於打錠壓而獲得充分的硬度。另一方面，比較例8之口腔內崩解錠無法進行打錠。而且，藉由攪拌捏合所得之比較例9的口腔內崩解錠無法獲得充分的硬度。
（崩解劑的探討）
針對交聯聚乙烯吡咯烷酮之外的崩解劑進行探討。
（比較例10）
比較例10的口腔內崩解錠之製造方法包含以下步驟。取25g的NBD-022（信越化學工業股份有限公司）做為L-HPC，並將其分散於350mL的純化水中以調製分散液。使用流動層造粒裝置（POWREX公司製，機型：MP-01），將前述分散液噴霧至混合物並同時進行流動層造粒，此混合物混合有做為D-甘露醇的Mannit P（三菱商事食品技術股份有限公司）410g、做為崩解劑的部分α（alpha）化澱粉PCS（旭化成股份有限公司）15g以及做為結晶纖維素的PH-101（旭化成股份有限公司）50g。以22號篩子將所得之造粒物進行分粒，而得到比較例10的口腔內崩解錠用添加劑。將5g的硬脂酸鎂（太平化學產業股份有限公司）混合至比較例10的口腔內崩解錠用添加劑，而得到打錠前粉末。再使用打錠機（VELA5，菊水製作所公司製），將打錠前粉末打錠成重量200mg的錠劑，而得到比較例10之口腔內崩解錠。
（比較例11）
比較例11的口腔內崩解錠之製造方法包含以下步驟。取25g的NBD-022（信越化學工業股份有限公司）做為L-HPC，並將其分散於350mL的純化水中以調製分散液。使用流動層造粒裝置（POWREX公司製，機型：MP-01），將前述分散液噴霧至混合物並同時進行流動層造粒，此混合物混合有做為D-甘露醇的Mannit P（三菱商事食品技術股份有限公司）410g，做為崩解劑的羧甲基纖維素（Carmellose）NS-300（五德藥品股份有限公司）15g以及做為結晶纖維素的PH-101（旭化成股份有限公司）50g。以22號篩子將所得的造粒物進行分粒，而得到比較例11之口腔內崩解錠用添加劑。將5g的硬脂酸鎂（太平化學產業股份有限公司）混合至比較例11之口腔內崩解錠用添加劑，而得到打錠前粉末。再使用打錠機（VELA5，菊水製作所公司製），將打錠前粉末打錠成重量200mg的錠劑，而得到比較例11之口腔內崩解錠。
將打錠壓設為6kN、9kN及12kN，分別製出參考例5及比較例10~11的口腔內崩解錠。針對以三種打錠壓進行打錠所得之參考例5及比較例10~11的口腔內崩解錠，量測於各種打錠壓下的硬度及口腔內崩解時間，量測結果如圖5所示。由圖5之量測結果可知，使用交聯聚乙烯吡咯烷酮做為崩解劑的參考例5之口腔內崩解錠能夠對應於打錠壓獲得充分的硬度。另一方面，使用部分α化澱粉做為崩解劑的比較例10之口腔內崩解錠無法獲得充分的硬度。而且，使用羧甲基纖維素做為崩解劑的比較例11之口腔內崩解錠產生黏性。
（比較例12）
比較例12係依據專利文獻2的實施例1以製造口腔內崩解錠，其製造方法包含以下步驟。取25g的NBD-020（信越化學工業股份有限公司）做為L-HPC，並將其分散於350mL的純化水中以調製分散液。使用流動層造粒裝置（POWREX公司製，機型：MP-01），將前述分散液噴霧至做為D-甘露醇之475g的Mannit P（三菱商事食品技術股份有限公司），並同時進行流動層造粒。以22號篩子將所得之造粒物進行分粒，而得到比較例12的口腔內崩解錠用添加劑。將5g的硬脂酸鎂（太平化學產業股份有限公司）混合至比較例12之口腔內崩解錠用添加劑，而得到打錠前粉末。再使用打錠機（VELA5，菊水製作所公司製），將打錠前粉末打錠成重量200mg的錠劑，而得到比較例12之口腔內崩解錠。
（比較例13）
關於比較例13，除了將L-HPC變更為NBD-022（信越化學工業股份有限公司）以外，藉由相同於比較例12的方法製出比較例12之口腔內崩解錠。
將打錠壓設為6kN、9kN及12kN，分別製出比較例12及13的口腔內崩解錠。針對以三種打錠壓進行打錠所得之比較例12及13的口腔內崩解錠，量測於各種打錠壓下的硬度及口腔內崩解時間，量測結果如圖6所示。由圖6之量測結果，依據專利文獻2的比較例12之口腔內崩解錠無法獲得充分的硬度與迅速的口腔內崩解時間。而且，根據比較例13的結果，僅變更L-HPC之品級，口腔內崩解錠無法獲得充分的硬度。
（與習知技術的預混添加劑之比較）
使用習知技術的預混添加劑以製出口腔內崩解錠，並進行比較。
（比較例14）
關於比較例14之口腔內崩解錠用添加劑，係使用GRANFILLER-D（註冊商標） （Daicel FineChem股份有限公司）以製造口腔內崩解錠。將5g的硬脂酸鎂（太平化學產業股份有限公司）混合至500g的比較例14之口腔內崩解錠用添加劑，而得到打錠前粉末。再使用打錠機（VELA5，菊水製作所公司製），將打錠前粉末打錠成重量200mg的錠劑，而得到比較例14之口腔內崩解錠。
（比較例15）
關於比較例15之口腔內崩解錠用添加劑，係使用Pharmaburst（註冊商標）（SPI Pharma）以製造口腔內崩解錠。將5g的硬脂酸鎂（太平化學產業股份有限公司）混合至500g的比較例15之口腔內崩解錠用添加劑，而得到打錠前粉末。再使用打錠機（VELA5，菊水製作所公司製），將打錠前粉末打錠成重量200mg的錠劑，而得到比較例15之口腔內崩解錠。
（比較例16）
關於比較例16之口腔內崩解錠用添加劑，係使用Smart EX（註冊商標）（FREUND產業股份有限公司）以製造口腔內崩解錠。將5g的硬脂酸鎂（太平化學產業股份有限公司）混合至500g的比較例16之口腔內崩解錠用添加劑，而得到打錠前粉末。再使用打錠機（VELA5，菊水製作所公司製），將打錠前粉末打錠成重量200mg的錠劑，而得到比較例16之口腔內崩解錠。
（比較例17）
關於比較例17之口腔內崩解錠用添加劑，係使用Parteck（註冊商標） ODT（默克）以製造口腔內崩解錠。將5g的硬脂酸鎂（太平化學產業股份有限公司）混合至500g的比較例17之口腔內崩解錠用添加劑，而得到打錠前粉末。再使用打錠機（VELA5，菊水製作所公司製），將打錠前粉末打錠成重量200mg的錠劑，而得到比較例17之口腔內崩解錠。
將打錠壓設為6kN、9kN及12kN，分別製出參考例8及比較例14~17的口腔內崩解錠。針對以三種打錠壓進行打錠所得之參考例8及比較例14~17的口腔內崩解錠，量測於各種打錠壓下的硬度及口腔內崩解時間，量測結果如圖7所示。根據圖7之量測結果，相較於比較例14~17之口腔內崩解錠，參考例8之口腔內崩解錠顯示充分的硬度與30秒鐘以下之迅速的崩解時間。而且，參考例8之口腔內崩解錠顯示與比較例14~15之口腔內崩解錠同等或更佳的充分硬度及優良崩解性。
（耐濕性之評估）
將打錠壓設為9kN，製造參考例5及比較例14~15的口腔內崩解錠。將參考例5及比較例14~15之口腔內崩解錠於25℃、濕度75%的條件下保存一週，並評估口腔內崩解錠於保存前後的厚度變化及硬度變化。圖8顯示參考例5及比較例14~15之口腔內崩解錠的厚度及硬度於保存前後的變化量。
根據圖8之結果，認為比較例14及15之口腔內崩解錠係因保存於高濕度條件下以致厚度大幅增加且硬度大幅降低。另一方面，相較於比較例14及15之口腔內崩解錠，參考例5之口腔內崩解錠大幅抑制了保存後之厚度的增加以及硬度的降低。如圖8所示，可知參考例5之口腔內崩解錠顯示與比較例14及15之口腔內崩解錠同等或更佳的硬度及口腔內崩解時間，且參考例5之口腔內崩解錠實現耐濕性亦優異的口腔內崩解錠。
（實施例1）
關於本發明之實施例1，係製造以L-HPC與交聯聚乙烯吡咯烷酮之比例為5:4的方式摻合而成之口腔內崩解錠。其製造方法包含以下步驟。取25g的NBD-022（信越化學工業股份有限公司）做為L-HPC，並將其分散於745mL的純化水以調製分散液。取405g的Mannit P（三菱商事食品技術股份有限公司）做為D-甘露醇，取10g的Kollidon CL-F（巴斯夫公司）及10g的Kollidon CL-M（巴斯夫公司）做為交聯聚乙烯吡咯烷酮，並取50g的PH-101（旭化成股份有限公司）做為結晶纖維素，並且使用流動層造粒裝置（POWREX公司製，機型：MP-01）加以混合，而得到混合物。將前述分散液噴霧至所得之混合物並同時進行流動層造粒。以22號篩子將所得之造粒物進行分粒，而得到實施例1的口腔內崩解錠用添加劑。將5g的硬脂酸鎂（太平化學產業股份有限公司）混合至實施例1之口腔內崩解錠用添加劑，而得到打錠前粉末。再使用打錠機（VELA5，菊水製作所公司製）將打錠前粉末打錠成重量200mg的錠劑，而得到實施例1之口腔內崩解錠。
（實施例2）
關於實施例2， 係將10g的Kollidon CL-F（巴斯夫公司）及10g的Kollidon CL-M（巴斯夫公司）做為交聯聚乙烯吡咯烷酮並分散於純化水中以調製造粒液， 並且於噴霧至混合有L-HPC、D-甘露醇以及結晶纖維素之混合物的同時進行流動層造粒，除此之外與實施例1相同地進行以製出實施例2之口腔內崩解錠。
（實施例3）
關於實施例3，係使用純化水做為造粒液，且於噴霧至混合有L-HPC、D-甘露醇、交聯聚乙烯吡咯烷酮以及結晶纖維素之混合物的同時進行流動層造粒，除此之外與實施例1相同地進行以製出實施例3之口腔內崩解錠。
（實施例4）
關於實施例4， 係將35g的D-甘露醇分散於純化水中以調製造粒液， 並且於噴霧至混合有L-HPC、D-甘露醇（370g）、交聯聚乙烯吡咯烷酮以及結晶纖維素之混合物的同時進行流動層造粒，除此之外與實施例1相同地進行以製出實施例4之口腔內崩解錠。
（實施例5）
關於實施例5， 係將結晶纖維素分散於純化水中以調製造粒液， 並且於噴霧至混合有L-HPC、D-甘露醇、交聯聚乙烯吡咯烷酮之混合物的同時進行流動層造粒，除此之外與實施例1相同地進行以製出實施例5的口腔內崩解錠。
（比較例18）
關於比較例18，係製造以L-HPC與交聯聚乙烯吡咯烷酮之比例為11:2的方式摻合而成之口腔內崩解錠用添加劑。其製造方法包含以下步驟。使用純化水做為造粒液，取L-HPC 55g、取 D-甘露醇385g、取做為交聯聚乙烯吡咯烷酮的Kollidon CL-F（巴斯夫公司）10g以及取結晶纖維素50g，並使用流動層造粒裝置（POWREX公司製，機型：MP-01）加以混合，而得到混合物。將水噴霧至混合物並且同時進行流動層造粒。除此之外與實施例1相同地進行以製出比較例18之口腔內崩解錠。
（比較例19）
關於比較例19，係將所要添加的低取代度羥丙基纖維素之一半量分散於純化水中以調製造粒液，並且於噴霧至混合物的同時進行流動層造粒，此混合物混合有添加量之另一半量的低取代度羥丙基纖維素、D-甘露醇、交聯聚乙烯吡咯烷酮以及結晶纖維素，除此之外與比較例18相同地進行以製出比較例19之口腔內崩解錠。
（比較例20）
關於比較例20，係將結晶纖維素分散於純化水中以調製造粒液，並且於噴霧至混合有低取代度羥丙基纖維素、D-甘露醇以及交聯聚乙烯吡咯烷酮之混合物的同時進行流動層造粒，除此之外與比較例18相同地進行以製出比較例20之口腔內崩解錠。
（比較例21）
關於比較例21，係將所要添加的結晶纖維素之一半量分散於純化水中以調製造粒液，並且於噴霧至混合物的同時進行流動層造粒，此混合物混合有低取代度羥丙基纖維素、D-甘露醇、交聯聚乙烯吡咯烷酮以及添加量之另一半量的結晶纖維素，除此之外與比較例18相同地進行以製出比較例21之口腔內崩解錠。
（比較例22）
關於比較例22，係將交聯聚乙烯吡咯烷酮分散於純化水中以調製造粒液，並且於噴霧至混合有低取代度羥丙基纖維素、D-甘露醇以及結晶纖維素之混合物的同時進行流動層造粒，除此之外與比較例18相同地進行以製出比較例22之口腔內崩解錠。
將打錠壓設為6kN、9kN及12kN，分別製出實施例1~5及比較例18~22之口腔內崩解錠。
（硬度）
針對實施例1~5及比較例18~22之口腔內崩解錠，使用錠劑硬度計（DC-50，岡田精工）量測錠劑的硬度，算出三錠的測定值之平均值。
（口腔內崩解時間）
針對實施例1~5及比較例18~22之口腔內崩解錠，以感官試驗量測口腔內崩解時間。
針對以三種打錠壓進行打錠所得之實施例1~5及比較例18~22的口腔內崩解錠，量測於各種打錠壓下的硬度及口腔內崩解時間，量測結果如圖9所示。根據圖9之結果，可知以L-HPC與交聯聚乙烯吡咯烷酮之比例為5:4的方式摻合而成之實施例1~5的口腔內崩解錠，無關造粒液所含有之添加劑，能夠獲得對應於打錠壓的硬度且成形性優異，並且能夠獲得迅速的崩解性。
（耐濕性之評估）
將打錠壓設為9kN，製造實施例1~5的口腔內崩解錠。將實施例1~5之口腔內崩解錠於25℃、濕度75%的條件下保存一週，並評估口腔內崩解錠於保存前後的厚度變化及硬度變化。圖10顯示實施例1~5之口腔內崩解錠的厚度及硬度於保存前後的變化量。由圖10之結果，並不認為造粒液所使用之添加劑的差異會對於耐濕性的影響造成顯著差異。
（添加Neusilin的處方之評估）
對於使用實施例2之口腔內崩解錠添加劑且添加Neusilin而成的處方進行評估。
（實施例6）
關於實施例6，係於300g的實施例2之口腔內崩解錠添加劑中添加3g的Neusilin，並將打錠前粉末打錠成重量200mg的錠劑，而得到含有1%的Neusilin之實施例6的口腔內崩解錠。
（實施例7）
關於實施例7，係於300g的實施例2之口腔內崩解錠添加劑中添加9g的Neusilin，並將打錠前粉末打錠成重量200mg的錠劑，而得到含有3%的Neusilin之實施例7的口腔內崩解錠。
（實施例8）
關於實施例8，係於300g的實施例2之口腔內崩解錠添加劑中添加15g的Neusilin，並將打錠前粉末打錠成重量200mg的錠劑，而得到含有5%的Neusilin之實施例8的口腔內崩解錠。
（實施例9）
關於實施例9，係製造以L-HPC與交聯聚乙烯吡咯烷酮之比例為5:4的方式摻合而成之口腔內崩解錠。其製造方法包含以下步驟。使用純化水做為造粒液，取15g的Neusilin，取390g的Mannit P（三菱商事食品技術股份有限公司）做為D-甘露醇，取25g的NBD-022（信越化學工業股份有限公司）做為L-HPC，取10g的Kollidon CL-F（巴斯夫公司）及10g的Kollidon CL-M（巴斯夫公司）做為交聯聚乙烯吡咯烷酮，並取50g的PH-101（旭化成股份有限公司）做為結晶纖維素，並且使用流動層造粒裝置（POWREX公司製，機型：MP-01）加以混合，而得到混合物。將純化水噴霧至所得之混合物並同時進行流動層造粒。以22號篩子將所得之造粒物進行分粒。將5g的硬脂酸鎂（太平化學產業股份有限公司）混合至整粒物，而得到打錠前粉末。再使用打錠機（VELA5，菊水製作所公司製）將打錠前粉末打錠成重量200mg的錠劑，而得到含有3%的Neusilin之實施例9的口腔內崩解錠。
（實施例10）
關於實施例10，係製造以L-HPC與交聯聚乙烯吡咯烷酮之比例為5:4的方式摻合而成之口腔內崩解錠。其製造方法包含以下步驟。將15g的Neusilin分散在350mL的純化水中以調製分散液。取405g的Mannit P（三菱商事食品技術股份有限公司）做為D-甘露醇，取25g的NBD-022（信越化學工業股份有限公司）做為L-HPC，取10g的Kollidon CL-F（巴斯夫公司）及10g的Kollidon CL-M（巴斯夫公司）做為交聯聚乙烯吡咯烷酮，並取50g的PH-101（旭化成股份有限公司）做為結晶纖維素，並且使用流動層造粒裝置（POWREX公司製，機型：MP-01）加以混合，而得到混合物。將前述分散液噴霧至所得之混合物並同時進行流動層造粒。以22號篩子將所得之造粒物進行分粒。將5g的硬脂酸鎂（太平化學產業股份有限公司）混合至整粒物，而得到打錠前粉末。再使用打錠機（VELA5，菊水製作所公司製）將打錠前粉末打錠成重量200mg的錠劑，而得到含有3%的Neusilin之實施例10的口腔內崩解錠。
（實施例11）
關於實施例11，係以L-HPC與交聯聚乙烯吡咯烷酮之比例為5:4的方式摻合而成之口腔內崩解錠。其製造方法包含以下步驟。將15g的Neusilin、150g之做為D-甘露醇的Mannit P（三菱商事食品技術股份有限公司）分散在350mL的純化水中以調製分散液。取240g的D-甘露醇，取25g之做為L-HPC的NBD-022（信越化學工業股份有限公司），取10g的Kollidon CL-F（巴斯夫公司）及10g Kollidon CL-M（巴斯夫公司）做為交聯聚乙烯吡咯烷酮，並取50g的PH-101（旭化成股份有限公司）做為結晶纖維素，並且使用流動層造粒裝置（POWREX公司製，機型：MP-01）加以混合，而得到混合物。將前述分散液噴霧至所得之混合物並同時進行流動層造粒。以22號篩子將所得之造粒物進行分粒。將5g的硬脂酸鎂（太平化學產業股份有限公司）混合至整粒物，而得到打錠前粉末。再使用打錠機（VELA5，菊水製作所公司製）將打錠前粉末打錠成重量200mg的錠劑，而得到含有3%的Neusilin之實施例11的口腔內崩解錠。
針對以三種打錠壓進行打錠所得之實施例2、6~11的口腔內崩解錠，量測於各種打錠壓下的硬度及口腔內崩解時間，量測結果如圖11所示。根據圖11之結果，可知以L-HPC與交聯聚乙烯吡咯烷酮之比例為5:4的方式摻合而成之口腔內崩解錠，於Neusilin之有效添加量的範圍，無關造粒液所含有之添加劑，崩解時間並未有延遲之情事，並且相較於實施例2之口腔內崩解錠獲得高硬度且成形性優異。並且可知相較於不含有Neusilin之實施例2的口腔內崩解錠，經後添加Neusilin之實施例6~8的口腔內崩解錠獲得特別高的硬度。
（耐濕性之評估）
將打錠壓設為9kN，製造實施例2及7的口腔內崩解錠。將實施例2及7之口腔內崩解錠於25℃、濕度75%的條件下保存一週，並評估口腔內崩解錠於保存前後的重量變化、厚度變化、硬度變化及口腔內崩解時間之變化。圖12顯示實施例2及7之口腔內崩解錠的重量、厚度、硬度及口腔內崩解時間於保存前後的變化量。由圖12之結果，認為藉由添加Neusilin，重量的增加及厚度的膨潤受到抑制，而對於耐濕性有好的影響。
圖1為參考例之口腔內崩解錠於各種打錠壓下的硬度及口腔內崩解時間之量測結果。 圖2為參考例之口腔內崩解錠於各種打錠壓下的硬度及口腔內崩解時間之量測結果。 圖3為參考例之口腔內崩解錠於各種打錠壓下的硬度及口腔內崩解時間之量測結果。 圖4為參考例之口腔內崩解錠於各種打錠壓下的硬度及口腔內崩解時間之量測結果。 圖5為參考例之口腔內崩解錠於各種打錠壓下的硬度及口腔內崩解時間之量測結果。 圖6為比較例之口腔內崩解錠於各種打錠壓下的硬度及口腔內崩解時間的量測結果。 圖7為參考例之口腔內崩解錠於各種打錠壓下的硬度及口腔內崩解時間之量測結果。 圖8為參考例之口腔內崩解錠於保存前後的厚度變化及硬度變化之評估結果。 圖9為本發明之一實施例的口腔內崩解錠於各種打錠壓下的硬度及口腔內崩解時間之量測結果。 圖10為本發明之一實施例的口腔內崩解錠於保存前後的重量變化、厚度變化、硬度變化及口腔內崩解時間的變化之評估結果。 圖11為本發明之一實施例的口腔內崩解錠於各種打錠壓下的硬度及口腔內崩解時間之量測結果。 圖12為本發明之一實施例的口腔內崩解錠於保存前後的重量變化、厚度變化、硬度變化及口腔內崩解時間的變化之評估結果。

Claims (14)

  1. 一種口腔內崩解錠用添加劑，包括：一D-甘露醇；一低取代度羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose)，排除平均粒徑為20μm以下且羥基丙氧(hydroxypropoxy)基的取代度為11%者，排除平均粒徑為45μm以下且羥基丙氧基的取代度為14%者，並排除平均粒徑為45μm以下且羥基丙氧基的取代度為11%且90%累積粒徑為100μm以下者；一交聯聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)，該低取代度羥丙基纖維素與該交聯聚乙烯吡咯烷酮的含有比例為5:4；以及一結晶纖維素。
  2. 如請求項1所述之口腔內崩解錠用添加劑，其中該D-甘露醇之平均粒徑為50μm以下。
  3. 如請求項1所述之口腔內崩解錠用添加劑，其中該交聯聚乙烯吡咯烷酮之平均粒徑為100μm以下。
  4. 如請求項2所述之口腔內崩解錠用添加劑，其中該交聯聚乙烯吡咯烷酮之平均粒徑為100μm以下。
  5. 如請求項1所述之口腔內崩解錠用添加劑，其中該結晶纖維素之容積密度為0.22g/cm3以上。
  6. 如請求項2所述之口腔內崩解錠用添加劑，其中該結晶纖維素之容積密度為0.22g/cm3以上。
  7. 如請求項3所述之口腔內崩解錠用添加劑，其中該結晶纖維素之容積密度為0.22g/cm3以上。
  8. 如請求項4所述之口腔內崩解錠用添加劑，其中該結晶纖維素之容積密度為0.22g/cm3以上。
  9. 一種口腔內崩解錠，包括如請求項1至8之任一項所述之口腔內崩解錠用添加劑及醫藥活性成分。
  10. 一種口腔內崩解錠用添加劑之製造方法，包括：使用水為一造粒液，或者於水中分散至少一種的一添加劑調製一分散液做為該造粒液，其中該添加劑係選自包括一低取代度羥丙基纖維素、一D-甘露醇、一交聯聚乙烯吡咯烷酮以及一結晶纖維素而成之群組，該低取代度羥丙基纖維素排除平均粒徑為20μm以下且羥基丙氧基的取代度為11%者，排除平均粒徑為45μm以下且羥基丙氧基的取代度為14%者，並排除平均粒徑為45μm以下且羥基丙氧基的取代度為11%且90%累積粒徑為100μm以下者；以及將該造粒液噴霧至一混合物且同時進行造粒，該混合物包括該造粒液所含之該添加劑以外的所有該添加劑，該低取代度羥丙基纖維素與該交聯聚乙烯吡咯烷酮以5:4之比例摻合。
  11. 如請求項10所述之口腔內崩解錠用添加劑之製造方法，其中該D-甘露醇之平均粒徑為50μm以下。
  12. 如請求項10所述之口腔內崩解錠用添加劑之製造方法，其中該交聯聚乙烯吡咯烷酮之平均粒徑為100μm以下。
  13. 如請求項11所述之口腔內崩解錠用添加劑之製造方法，其中該交聯聚乙烯吡咯烷酮之平均粒徑為100μm以下。
  14. 如請求項10至13之任一項所述之口腔內崩解錠用添加劑之製造方法，其中該結晶纖維素之容積密度為0.22g/cm3以上。
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