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TWI649310B - 乙炔基衍生物 - Google Patents

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TWI649310B
TWI649310B TW104100333A TW104100333A TWI649310B TW I649310 B TWI649310 B TW I649310B TW 104100333 A TW104100333 A TW 104100333A TW 104100333 A TW104100333 A TW 104100333A TW I649310 B TWI649310 B TW I649310B
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phenylethynyl
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difluoro
hydrogen
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TW104100333A
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芭芭拉 比曼斯
渥夫甘 葛巴
喬治 傑許柯
安東尼歐 瑞奇
丹尼爾 路荷
艾瑞克 維拉
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赫孚孟拉羅股份公司
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Publication date
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Abstract

本發明係關於式I化合物：
其中Y 係C-R1’；R1’係氫或鹵素；R1 係氫或鹵素；R2 係氫、低碳數烷基或苯基；R4 係氫或低碳數烷基；或R2及R4可與其所連接之相應原子一起形成下列環： R5 係氫或低碳數烷基；且若R2及R4形成如上文所述之環，則R5係氫；或 R4及R5可與其所連接之C原子一起形成雜環烷基環；R3 係苯基或吡啶基，其中該吡啶基中之N原子可在不同位置；或其醫藥上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。
該等化合物可用於治療帕金森氏病(Parkinson’s disease)、焦慮、嘔吐、強迫症、自閉症、神經保護、癌症、抑鬱及2型糖尿病。

Description

乙炔基衍生物
本發明係關於式I化合物：
其中Y 係C-R1’；R1’係氫或鹵素；R1 係氫或鹵素；R2 係氫、低碳數烷基或苯基；R4 係氫或低碳數烷基；或R2及R4可與其所連接之相應原子一起形成下列環：
R5 係氫或低碳數烷基；且若R2及R4形成如上文所闡述之環，則R5係氫；或R4及R5可與其所連接之C原子一起形成雜環烷基環；R3 係苯基或吡啶基，其中該吡啶基中之N原子可在不同位置上； 或其醫藥上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。
現在已驚訝地發現，通式I之化合物係代謝型麩胺酸受體4(mGluR4)之正性異位調變劑(PAM)。
代謝型麩胺酸受體4係人類中由GRM4基因編碼之蛋白質。
與GRM6、GRM7及GRM8一起，其屬代謝型麩胺酸受體家族之III組，且經由活化Gαi/o蛋白而消極偶合至腺苷酸環化酶。其表現主要於突觸前末端，從而用作自身受體或異源受體且其活化會降低遞質自突觸前末端之釋放。mGluR4當前正受到較大關注，此主要係基於其獨特分佈及活化此受體在許多CNS及非CNS路徑中發揮關鍵調變作用之最新證據(Celanire S,Campo B,Expert Opinion in Drug Discovery,2012)
III組mGluR之配體結合結構域之類似性對於鑑別此受體之選擇性正位激動劑而言提出挑戰，但已在此領域中取得一定進展。然而，靶向正性異位調變劑(PAM)而非正位激動劑提供較寬廣機會來鑑別在mGluR之間具有排他性選擇性之分子。
mGluR4 PAM正逐漸成為用於治療運動(及非運動)症狀之有前景靶以及經由非多巴胺能途徑用於帕金森氏病中之疾病改善劑。
帕金森氏病係導致黑質(SN)中之多巴胺能神經元損失之進展性神經退化疾病。此疾病在多巴胺缺失之一個後果係一系列運動病症，包含運動徐緩、運動不能、震顫、步態病症及平衡問題。該等運動紊亂形成PD之標誌，但存在許多與該疾病有關之其他非運動症狀。在疾病早期過程中，藉由多巴胺代替或增加使用多巴胺D2受體激動劑、左旋多巴(levodopa)或單胺氧化酶B抑制劑來有效治療PD症狀。然而，隨著疾病發生進展，該等藥劑控制運動症狀之有效性變小。另外，其使用受限於出現不良效應(包含多巴胺激動劑誘導之運動失 調)。因此，仍需要改良控制運動症狀之有效性之治療PD之新方式。
已提出將活化代謝型麩胺酸受體4(mGluR4)作為帕金森氏病之潛在治療方式。III組mGluR成員mGluR4主要係表現於控制運動之基底神經節迴路中之若干關鍵位置中之突觸前麩胺酸受體。使用III組傾向激動劑活化mGluR4會降低抑制及興奮性突觸後電位，此大概係藉由分別降低GABA及麩胺酸之釋放來達成。
尤其關注研究減輕帕金森症之運動症狀同時減弱黑質紋狀體神經元之進行性退化之新穎藥物。正位mGluR4激動劑L-AP4在PD之6-OHDA齧齒類動物模型中顯示神經保護效應且第一正性異位調變劑(-)-PHCCC減小使用1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)治療之小鼠中之黑質紋狀體退化。彼等研究提供臨床前證據表明，mGluR4活化劑成為不僅用於症狀性治療PD且亦可能作為疾病改善劑之強效方式。
選擇性mGluR4激動劑之神經保護效應亦闡述於Neuroreport,19(4),475-8,2008,Proc.Natl.Acad.Sci,USA,100(23),13668-73,2003及J.Neurosci.26(27),7222-9,2006及Mol.Pharmacol.74(5),1345-58,2008中。
焦慮病症係世界上最普遍之精神病病症，且與帕金森氏病共存(Prediger R等人，Neuropharmacology 2012；62：115-24)。過度麩胺酸能神經傳遞係焦慮病理生理學之一個重要特徵。基於mGluR4在涉及焦慮及心境病症之腦區域中之突觸前局部化及過度腦興奮性減弱，mGluR4活化劑可代表新一代抗焦慮治療劑(Eur.J.Pharmacol.,498(1-3),153-6,2004)。
Addex在2010年報導，ADX88178在以下兩種臨床前齧齒類動物焦慮模型中具有活性：小鼠中之大理石掩埋測試及小鼠及大鼠中之EPM。ADX88178亦在口服投藥之後於大鼠EPM測試中顯示抗焦慮樣 特徵。
mGluR4調變劑亦展示會施加抗抑鬱作用(Neuropharmacology,46(2),151-9,2004)。
此外，mGluR4亦展示涉及胰高血糖素分泌抑制(Diabetes,53(4),998-1006,2004)。因此，mGluR4之正位或正性異位調變劑可用於經由其降血糖效應治療2型糖尿病。
另外，mGluR4展示表現於前列腺癌細胞系(Anticancer Res.29(1),371-7,2009)或結腸直腸癌瘤(Cli.Cancer Research,11(9)3288-95,2005)中。mGluR4調變劑可由此亦具有用於治療癌症之潛在作用。
此外，在British Journal of Pharmacology(2013),169,1824-1839中，mGluR4激動劑可另外用於治療精神分裂症之陽性、陰性及認知症狀。
mGluR4 PAM之其他提出效應預計可用於治療嘔吐、強迫症及自閉症。
式I化合物因具有有價值之治療性質而著名。其可用於治療或預防與mGluR4受體之異位調變劑相關之病症。
用於mGluR4受體之異位調變劑化合物之最佳適應症係帕金森氏病、焦慮、嘔吐、強迫症、自閉症、神經保護、癌症、抑鬱、精神分裂症及2型糖尿病。
本發明係關於式I化合物及其醫藥上可接受之鹽、作為醫藥活性物質之該等化合物、其產生製程以及在治療或預防與mGluR4受體之異位調節劑相關之病症(例如帕金森氏病、焦慮、嘔吐、強迫症、厭食症、自閉症、神經保護、癌症、抑鬱、精神分裂症及2型糖尿病)中之用途，及含有式I化合物之醫藥組合物。
本發明之另一目標係治療或預防帕金森氏病、焦慮、嘔吐、強 迫症、自閉症、神經保護、癌症、抑鬱、精神分裂症及2型糖尿病之方法，該方法包括向有需要之哺乳動物投與有效量之式I化合物。
另外，本發明包含所有外消旋混合物、所有其相應對映異構體及/或光學異構體。
不管所述術語係單獨出現抑或組合出現，本說明中所使用之一般術語之下列定義均適用。
不管所述術語係單獨出現抑或組合出現，本說明中所使用之一般術語之下列定義均適用。
本文所用之術語「低碳數烷基」表示含有1至7個碳原子之飽和直鏈或具支鏈基團，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、第三丁基及諸如此類。較佳烷基係具有1至4個碳原子之基團。
術語「環烷基」表示含有3至7個碳環原子之飽和環，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。
術語「雜環烷基」表示至少一個碳原子由O、N或S代替之如上文所定義之環烷基環，例如四氫呋喃基、嗎啉基、六氫吡啶基或氧雜環丁基。
術語「鹵素」表示氯、碘、氟及溴。
術語「醫藥上可接受之酸加成鹽」涵蓋諸如以下等無機酸及有機酸之鹽：鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸及諸如此類。
本發明之一實施例係式I化合物：
其中Y係C-R1’；R1’係氫或鹵素；R1 係氫或鹵素；R2及R4與其所連接之相應原子一起形成下列環： R5 係氫或R4及R5可與其所連接之C原子一起形成雜環烷基環；R3 係苯基或吡啶基，其中該吡啶基中之N原子可在不同位置上；或其醫藥上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。
例如下列化合物：(5RS,8aRS)-2-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-5-甲基-5,6,8,8a-四氫咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-1,3-二酮
(3aRS)-2-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-3a,4-二氫咪唑并[1,5-a]吲哚-1,3-二酮
(3aRS)-2-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4,5-二氫-3aH-咪唑并[1,5-a]喹啉-1,3-二酮
(10aRS)-2-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-10,10a-二氫-5H-咪唑并[1,5-b]異喹啉-1,3-二酮
(5RS,8aRS)-2-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-5-甲基-6,7,8,8a-四氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3-二酮或(5RS,8aRS)-2-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-5-甲基-6,7,8,8a-四氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3-二酮。
本發明之另一實施例係式I化合物，其中
其中Y係C-R1’；R1’係氫或鹵素；R1 係氫或鹵素；R2 係氫、低碳數烷基或苯基；R4 係氫或低碳數烷基；R5 係氫或低碳數烷基；或R4及R5可與其所連接之C原子一起形成雜環烷基環；R3 係苯基或吡啶基，其中該吡啶基中之N原子可在不同位置上；或其醫藥上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體，例如下列化合物：3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-異丙基-咪唑啶-2,4-二酮
(5RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-異丙基-5-甲基-咪唑 啶-2,4-二酮
3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-異丙基-5,5-二甲基-咪唑啶-2,4-二酮
3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-5,5-二甲基-1-苯基-咪唑啶-2,4-二酮
1-第三丁基-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]咪唑啶-2,4-二酮
1-環丙基-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]咪唑啶-2,4-二酮或 7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-5-異丙基-2-氧雜-5,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-6,8-二酮。
本發明之式I化合物之製備可以連續或彙聚式合成途徑實施。本發明化合物之合成展示於下列反應圖1中。實施反應及所得產物之純化所需之技術已為彼等熟習此項技術者已知。製程之下列說明中所用之取代基及下標具有前文所給出之意義。
式I化合物可藉由下文所給出之方法、藉由實例中所給出之方法或藉由類似方法來製造。個別反應步驟之適當反應條件已為熟習此項技術者所知。然而，反應順序並不限於反應圖中所顯示者，端視起始材料及其各別反應性，可自由改變反應步驟之順序。起始材料可自市面購得或可藉由類似於下文所給出方法之方法、藉由說明或實例中引用之參考文獻中所闡述之方法或藉由業內已知之方法來製備。
本發明之式I化合物及其醫藥上可接受之鹽可藉由業內已知之方法來製備，例如藉由下文所闡述製程之變化形式，該製程包括a)使式3化合物 與式4化合物
其中R係甲基、乙基或氫且其他取代基闡述於上文中；以及三光氣或羰基二咪唑(CDI)在存在或不存在鹼(例如三乙胺)下且於溶劑(例如甲苯或二噁烷)中反應生成下式之化合物：
且視需要，將所獲得之該等化合物轉化成醫藥上可接受之酸加成鹽。
式I化合物之製備進一步更詳細地闡述於反應圖1及實例1至13中。
反應圖1
可(例如)藉由使經適當取代之苯胺或胺基吡啶1與經適當取代之芳基乙炔2進行Sonogashira偶合以得到式3之期望乙炔基化合物來獲得通式I之經乙炔基-苯基、乙炔基-吡啶基取代之咪唑啶-2,4-二酮化合物。使式3之乙炔基化合物與式4之經適當取代之胺基酯或胺基酸以及光氣或光氣等效物(例如三光氣或羰基二咪唑(CDI))在存在或不存在鹼(例如三乙胺)下於溶劑(例如甲苯或二噁烷)中進行反應以形成通式I之期望經乙炔基-苯基、乙炔基-吡啶基取代之咪唑啶-2,4-二酮化合物(反應圖1)。亦可在合成順序之各個點經由對相應中間體(其中R2=H)實施烷基化來引入R2取代基。
概言之，在某些情形下，亦可改變用於合成式I化合物之步驟順序。
生物分析及數據： 使用Ca2+動員活體外分析針對HEK293細胞中表現之重組人類mGlu4測定EC 50 值：
產生經編碼人類mGlu4受體之cDNA穩定轉染之單株HEK-293細胞系；為了利用mGlu4正性異位調節劑(PAMs)之研究，選擇具有低受體表現程度及低組成型受體活性之細胞系以容許區別激動劑活性與PAM活性。根據標準方案(Freshney,2000)在具有高葡萄糖之杜貝克氏改良鷹氏培養基(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)中培養細胞，該培養基補充有1mM麩醯胺酸、10%(vol/vol)熱不活化胎牛血清、青黴素(Penicillin)/鏈黴素(Streptomycin)、50μg/ml潮黴素(hygromycin)及15μg/ml殺稻瘟菌素(blasticidin)(所有細胞培養試劑及抗生素來自Invitrogen,Basel,Switzerland)。
在實驗之前大約24hr，將5×104個細胞/孔接種於聚-D-離胺酸塗覆之黑色/透明底的96孔板中。將細胞裝載於裝載緩衝液(1×HBSS,20mM HEPES)中之2.5μM Fluo-4AM中於37℃持續1hr，並使用裝載緩衝液洗五次。將細胞轉移至功能藥物篩選系統(Functional Drug Screening System)7000(Hamamatsu,Paris,France)中，並於37℃添加測試化合物之11個半對數連續稀釋液並將細胞培育10-30min，同時線上記錄螢光。在此預培育步驟後，將激動劑(2S)-2-胺基-4-膦醯基丁酸(L-AP4)以對應於EC20之濃度添加至細胞中，同時線上記錄螢光；為說明細胞反應性之每日變化，在各試驗即將開始之前藉由L-AP4之全劑量反應曲線確定L-AP4之EC20。
反應係以螢光減去基線(亦即不添加L-AP4下之螢光)之峰值增加測量，對於利用L-AP4之飽和濃度獲得之最大刺激效應正規化。使用XLfit繪製最大刺激%之圖形，XLfit係曲線擬合程式，使用Levenburg Marquardt演算法以迭代方式對數據繪製曲線。所用之單一位點競爭分析方程式係y=A+((B-A)/(1+((x/C)D)))，其中y係最大刺激效應%，A係y最小值，B係y最大值，C係EC50，x係競爭化合物濃度之log10且D係曲線斜率(希爾係數(Hill Coefficient))。根據該等曲線，計 算EC50(達成50%最大受體活化之藥物濃度)、希爾係數以及最大反應，以利用L-AP4之飽和濃度獲得之最大刺激效應%表示(參見圖1)。
在與PAM測試化合物一起預培育期間(亦即在施加EC20濃度之L-AP4之前)所獲得之正信號指示激動活性，缺少該等信號表明缺乏激動活性。在添加EC20濃度之L-AP4之後所觀察到之信號衰減指示測試化合物之抑制活性。
實例及數據列表：
式(I)之化合物及其醫藥上可接受之鹽可用作醫藥，例如呈醫藥製劑之形式。該等醫藥製劑可以(例如)錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬明膠及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式經口投與。然而，投與亦可經直腸(例如呈栓劑形式)或以非經腸方式(例如呈注射溶液形式)實現。
式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽可與醫藥上惰性之無機或有機載劑一起處理來產生醫藥製劑。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽及諸如此類可用作例如錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸及硬明膠膠囊之載劑。用於軟明膠膠囊之適宜載劑係例如植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇及諸如此類；然而，視活性物質之性質而定，在軟明膠膠囊之情形下通常不需要載劑。用於產生溶液及糖漿之適宜載劑係例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖及諸如此類。佐劑，諸如醇、多元醇、甘油、植物油及諸如此類，可用於式(I)化合物之水溶性鹽之水性注射溶液，但通常並非必需。栓劑之適宜載劑係例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇及諸如此類。
此外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩 蔽劑或抗氧化劑。其亦仍可含有其他有治療價值之物質。
如先前所提及，含有式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及治療惰性賦形劑之醫藥亦係本發明之目標，該等醫藥之產生製程亦係本發明之目標，該製程包括將一或多種式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及視需要一或多種其他有治療價值之物質與一或多種治療惰性載劑一起製成蓋倫劑型(galenical dosage form)。
如先前另提及，式(I)化合物用於製備可用於預防及/或治療上文所列疾病之醫藥的用途亦係本發明之目標。
劑量可在寬範圍內變化且當然其應適於各特定情形之個別需要。一般而言，用於經口或非經腸投與之有效劑量介於0.01-20mg/kg/天之間，對於所述之所有適應症，0.1-10mg/kg/天之劑量較佳。因此，重70kg之成年人的每日劑量介於0.7-1400mg/天之間，較佳地介於7mg/天與700mg/天之間。
包括本發明化合物之醫藥組合物之製備： 下列組成之錠劑係以習用方式產生： mg/錠劑
實驗部分： 實例1 3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-異丙基-咪唑啶-2,4-二酮
步驟1：2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺
將雙-(三苯基膦)-二氯化鈀(II)(826mg，1.18mmol，0.02當量)溶於100ml THF中。在室溫下添加2,6-二氟-4-碘苯胺(15g,58.8mmol)及苯基乙炔(7.2g，7.8ml,70.6mmol，1.2當量)。添加三乙胺(29.8g,41ml,0.29mol，5當量)、三苯基膦(617mg,2.35mmol，0.04當量)及碘化銅(I)(112mg，0.58mmol，0.01當量)並將混合物在60℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻並使用飽和NaHCO3溶液萃取且使用乙酸乙酯萃取三次。使用水將有機層洗滌三次，藉由硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥。藉由急驟層析在矽膠管柱上(使用乙酸乙酯：庚烷梯度0：100至40：60洗脫)純化粗產物。獲得黃色固體形式之期望2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(12.6g，產率為93%)，MS：m/e=230.1(M+H+)。
步驟2：3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-異丙基-咪唑啶-2,4-二酮
將2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)(180mg,0.79mmol)溶於甲苯(3.0ml)中且在室溫下添加碳酸雙(三氯甲基)酯(93mg,0.31mmol，0.4當量)。將混合物在110℃下攪拌1小時。向混合物中添加Et3N(397mg,0.55ml,3.93mmol，5當量)及2-(異丙基胺基)乙酸乙酯鹽酸鹽(171mg,0.94mmol，1.2當量)並在110℃下攪拌16小時。冷卻反應混合物並直接裝載於矽膠管柱上。藉由急驟層析(使用乙酸乙酯：庚烷梯度0：100至60：40洗脫)純化粗產物。獲得白色固體形式之期望3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-異丙基-咪唑啶-2,4-二酮(164mg，產率為59%)，MS：m/e=355.2(M+H+)。
實例2 (5RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-異丙基-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟2中所闡述化學法之化學法自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及2-(異丙基胺基)丙酸鹽酸鹽以黃色油狀物形式獲得，MS：m/e=369.2(M+H+)。
實例3 3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-異丙基-5,5-二甲基-咪唑啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟2中所闡述化學法之化學法自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及2-(異丙基胺基)-2-甲基丙酸甲酯以淺黃色油狀物形式獲得，MS：m/e=383.2(M+H+)。
實例4 (5RS,8aRS)-2-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-5-甲基-5,6,8,8a-四氫咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-1,3-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟2中所闡述化學法之化學法自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及(3RS,5RS)-5-甲基嗎啉-3-甲酸以白色固體形式獲得，MS：m/e=383.1(M+H+)。
實例5 (3aRS)-2-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-3a,4-二氫咪唑并[1,5-a]吲哚-1,3-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟2中所闡述化學法之化學法自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及(2RS)-二氫吲哚-2-甲酸以淺黃色固體形式獲得，MS：m/e=401.3(M+H+)。
實例6 (3aRS)-2-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4,5-二氫-3aH-咪唑并[1,5-a]喹啉-1,3-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟2中所闡述化學法之化學法自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及(2RS)-1,2,3,4-四氫喹啉-2-甲酸甲酯以白色固體形式獲得，MS：m/e=415.3(M+H+)。
實例7 3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-5,5-二甲基-1-苯基-咪唑啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟2中所闡述化學法之化學法自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及2-甲基-2-(苯基胺基)丙酸以淺黃色固體形式獲得，MS：m/e=417.2(M+H+)。
實例8 1-第三丁基-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]咪唑啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟2中所闡述化學法之化學法自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及2-(第三丁基胺基)乙酸鹽酸鹽以黃色油狀物形式獲得，MS：m/e=369.2(M+H+)。
實例9 (10aRS)-2-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-10,10a-二氫-5H-咪唑并[1,5-b]異喹啉-1,3-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟2中所闡述化學法之化學法自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及(3RS)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸甲酯以淺黃色固體形式獲得，MS：m/e=415.2(M+H+)。
實例10 (5RS,8aRS)-2-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-5-甲基-6,7,8,8a-四氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3-二酮
步驟1：2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯胺
標題化合物係使用類似於實例1之步驟1中所述化學法之化學法自2-氯-4-碘苯胺及苯基乙炔以黃色固體形式獲得，MS：m/e=228.1/230.1(M+H+)。
步驟2：(5RS,8aRS)-2-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-5-甲基-6,7,8,8a-四氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟2中所闡述化學法之化學法自2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯胺(實例10，步驟1)及(2RS,6RS)-6-甲基六氫吡啶-2-甲酸甲酯以白色固體形式獲得，MS：m/e=379.2/381.2(M+H+)。
實例11 (5RS,8aRS)-2-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-5-甲基-6,7,8,8a-四氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3-二酮
步驟1：2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯胺
標題化合物係使用類似於實例1之步驟1中所述化學法之化學法 自4-溴-2-氯-6-氟-苯胺及3-乙炔基吡啶以黃色固體形式獲得，MS：m/e=228.1/230.1(M+H+)。
步驟2：(5RS,8aRS)-2-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-5-甲基-6,7,8,8a-四氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟2中所闡述化學法之化學法自2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯胺(實例11，步驟1)及(2RS,6RS)-6-甲基六氫吡啶-2-甲酸甲酯以白色固體形式獲得，MS：m/e=398.0/400.0(M+H+)。
實例12 1-環丙基-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]咪唑啶-2,4-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟2中所闡述化學法之化學法自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及2-(環丙基胺基)乙酸以白色固體形式獲得，MS：m/e=353.1(M+H+)。
實例13 7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-5-異丙基-2-氧雜-5,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-6,8-二酮
步驟1：7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-氧雜-5,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-6,8-二酮
標題化合物係使用類似於實例1之步驟2中所闡述化學法之化學法自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基胺(實例1，步驟1)及3-胺基環氧丙烷-3-甲酸甲酯以淺黃色固體形式獲得，MS：m/e=353.2(M+H+)。
步驟2：7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-5-異丙基-2-氧雜-5,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-6,8-二酮
將(60mg,169μmol)7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-氧雜-5,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-6,8-二酮(Example 13，步驟1)溶於DMF(1ml)中且在室溫下添加碳酸銫(110mg,0.34mmol，2當量)及2-碘丙烷(58mg,34μl,0.34mmol，2當量)。在室溫下將混合物攪拌4小時。冷卻反應混合物並使用飽和NaHCO3溶液萃取並使用乙酸乙酯萃取兩次。使用水及鹽水洗滌有機層，藉由硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥。藉由急驟層析在矽膠管柱上(使用乙酸乙酯：庚烷梯度0：100至60：40洗脫)純化粗產物。獲得白色固體形式之期望7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-5-異丙基-2-氧雜-5,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-6,8-二酮(34mg，產率為51%)，MS：m/e=397.2(M+H+)。
圖1：圖解說明mGlu4 PAM Ca2+動員篩選分析及EC50及Emax %值測定之實驗概述。

Claims (6)

  1. 一種化合物，其係3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-異丙基-咪唑啶-2,4-二酮、(5RS)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-異丙基-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮、3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-異丙基-5,5-二甲基-咪唑啶-2,4-二酮、3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-5,5-二甲基-1-苯基-咪唑啶-2,4-二酮、1-第三丁基-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]咪唑啶-2,4-二酮、1-環丙基-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]咪唑啶-2,4-二酮、7-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-5-異丙基-2-氧雜-5,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-6,8-二酮、(5RS,8aRS)-2-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-5-甲基-5,6,8,8a-四氫咪唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-1,3-二酮、(3aRS)-2-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-3a,4-二氫咪唑并[1,5-a]吲哚-1,3-二酮、(3aRS)-2-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4,5-二氫-3aH-咪唑并[1,5-a]喹啉-1,3-二酮、(10aRS)-2-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-10,10a-二氫-5H-咪唑并[1,5-b]異喹啉-1,3-二酮、(5RS,8aRS)-2-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-5-甲基-6,7,8,8a-四氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3-二酮、或(5RS,8aRS)-2-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-5-甲基-6,7,8,8a-四氫-5H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3-二酮，或其醫藥上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體，且涵蓋於式I：
    Figure TWI649310B_C0001
    其中Y 係C-R1’；R1’係氫或鹵素；R1 係氫或鹵素；R2 係氫、C1-7烷基或苯基；R4 係氫或C1-7烷基；或R2及R4可與其所連接之相應原子一起形成下列環：
    Figure TWI649310B_C0002
    R5 係氫或C1-7烷基；且若R2及R4形成如上所述之環，則R5係氫；或R4及R5可與其所連接之C原子一起形成其中至少一個碳原子由O、N及S代替之C3-7雜環烷基環；R3 係苯基或吡啶基，其中該吡啶基中之N原子可在不同位置上。
  2. 一種如請求項1之化合物之製備方法，該方法包括：使式3化合物
    Figure TWI649310B_C0003
    與式4化合物
    Figure TWI649310B_C0004
    其中R係甲基、乙基或氫，且其他取代基如請求項1所述；以及三光氣或羰基二咪唑(CDI)在存在選自三乙胺之鹼下且於選自甲苯或二噁烷之溶劑中反應，生成下式之化合物：
    Figure TWI649310B_C0005
    且視需要，將所獲得之化合物轉化成醫藥上可接受之酸加成鹽。
  3. 如請求項1之化合物，其係用作治療活性物質。
  4. 如請求項1之化合物，其係用於治療帕金森氏病(Parkinson’s disease)、焦慮、嘔吐、強迫症、自閉症、癌症、抑鬱、精神分裂症及2型糖尿病。
  5. 如請求項1之化合物，其係用於治療或預防與mGluR4受體之異位調節劑相關之病症。
  6. 一種醫藥組合物，其包括如請求項1之化合物及醫藥上可接受之賦形劑。
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