TWI537203B - 製備滴定系列之技術 - Google Patents

Description

製備滴定系列之技術 發明領域

本發明係有關於製備滴定系列之技術。

發明背景

在試驗液態物質(例如，藥物或其他化學物)時，會將一定劑量的藥劑輸送至容器。最好是用顯著不同的劑量(例如，遍及5個至8個數量級)來進行試驗。

由於直接提供小藥劑劑量至容器在精確度上有限制，因此通常是先添加藥劑劑量至容器，然後以一系列的稀釋步驟逐次稀釋所得之藥劑並置入其他的容器直到獲致想要的藥劑濃度系列。這種逐次稀釋的方式既緩慢也容易出錯而不經濟。

最好提供一種方法可用來直接引進小藥劑劑量於容器而不需使用系列式稀釋。

發明概要

根據本發明之一實施例，係特地提供一種用於製備一滴定系列的方法，其係包含：裝填藥劑於在一流體注射裝置內的一藥劑貯存器；以及，由該流體注射裝置注射藥劑於多個容器，使得由該流體注射裝置注入該等多個容器中之第一容器的藥劑量至少10,000倍於由該流體注射裝置注入該等多個容器中之第二容器的藥劑量。

圖式簡單說明

第1圖係根據本發明之一具體實施例圖示投配系統的簡化方塊圖。

第2圖的簡化方塊圖係根據本發明之一具體實施例圖示與在第1圖投配系統內之流體注射裝置有關的其他細節。

第3圖、第4圖及第5圖係根據本發明之具體實施例圖示流體注射裝置的各種噴嘴排列。

第6圖係根據本發明之一具體實施例圖示描述投配藥劑於數個容器內的流程圖。

較佳實施例之詳細說明

第1圖為投配系統10的簡化方塊圖。投配系統10包含，例如，控制器32，其係經由介面單元30可接收電腦系統或其他裝置的輸入31。介面單元30有助於輸送資料及命令訊號給控制器32以便投配。

為了儲存資料(至少暫時)，投配系統10包含記憶單元34。例如，將記憶單元34分成多個有助於投配操作的儲存區。該等儲存區包含一資料儲存區44與數個驅動器常式(driver routine)46。

資料區44儲存數個資料檔，彼等係定義要放入在容器托盤35上之容器33的劑量。驅動器常式46包含用於控制投配過程的常式。驅動器常式46包含，例如，在預備投配時控制用於移動容器托盤35之容器定位機構的常式。驅動器常式46也可包含，例如，控制滑架機構38的常式，該滑架機構38係使得流體注射裝置滑架單元能在不同的容器上方移動。例如，單一流體注射裝置滑架可用來輸送許多流體 注射裝置。例如，用作藥劑劑量的藥劑為諸如實驗性藥物樣本之類的樣本。替換地，該藥劑可為與一樣本在一容器中結合的另一化學物。在此情形下，該藥劑可為，例如，在聚合酶鏈鎖反應(polymerase chain reaction)中用來複製DNA之一特定區域的DNA引子，其與一樣本在一容器中結合。

在操作時，投配系統10對命令的回應是將藥劑劑量放入容器33。

控制器32發送發射資料(firing data)給一或更多流體注射裝置(第1圖中以流體注射裝置40為代表)。例如，流體注射裝置40為熱噴墨式印刷頭(thermal inkjet printhead)或其他能夠注射流體的實體(例如，多噴嘴液滴產生器或薄膜壓電微機電系統型噴墨印刷裝置)。送到流體注射裝置40的發射資料係用來控制與流體注射裝置40之噴嘴關連的流體注射元件(fluid ejection element)。這在第1圖中是用由噴嘴41注出的藥劑42表示。

例如，如第2圖所示，發射資料是用脈衝器12來產生脈衝以控制與位於流體注射裝置40上之噴嘴13關連的藥劑注射元件(REE)23。脈衝器12可位於流體注射裝置40上或不在其上，這取決於本發明的特定具體實施例。在第2圖所示的實施例中，電子控制裝置11提供給脈衝器12的流體注射裝置發射資料係包含設定脈衝速率的資訊以及指示那些脈衝要發送至藥劑注射元件23的資訊。例如，電子控制裝置11均納入控制器32。發送至藥劑注射元件23的脈衝是以施加至在藥劑注射元件23裡之第一加熱器26的電流脈衝來發 送。例如，此第一加熱器26為一電阻器。流過第一加熱器26的電流脈衝可提供熱能以致使腔室27內的藥劑蒸發或部份蒸發以及從噴嘴13以藥劑液滴15注出。在發射循環之間，以藥劑貯存器14的藥劑重新裝填腔室27。

也用脈衝器16流體注射裝置發射資料所產生的控制器32來產生控制與噴嘴17關連的藥劑注射加熱元件(REE)24的脈衝。電子控制裝置11提供給脈衝器16的流體注射裝置發射資料係設定脈衝速率以及指示那些脈衝要發送至藥劑注射元件24。發送至藥劑注射元件24的脈衝是以施加至在藥劑注射元件24裡之電阻器的電流脈衝發送。發送至藥劑注射元件24的脈衝是以施加至在藥劑注射元件24裡之第二加熱器28的電流脈衝發送。例如，此第二加熱器28為一電阻器。流過第二加熱器28的電流脈衝可提供熱能以致使腔室29內的藥劑蒸發或部份蒸發以及從噴嘴17以藥劑液滴19注出。在發射循環之間，以藥劑貯存器14的藥劑重新裝填腔室29。

例如，噴嘴13、噴嘴17及藥劑貯存器14均位於流體注射裝置40上。噴嘴13與噴嘴17為示範，因為每個流體注射裝置可具有許多噴嘴。

例如，第3圖、第4圖及第5圖圖示流體注射裝置上的不同噴嘴排列。在第3圖中，是在流體注射裝置50上排列16個噴嘴51。例如，流體注射裝置50是用1.3毫米×2.5毫米的晶粒來具體實作。熟諳此藝者應瞭解，每個流體注射裝置的噴嘴數以及流體注射裝置的尺寸會隨著想要的設計約束條件而有所不同。

例如，每個噴嘴51都有允許注出約10皮升(pL)之微滴的30微米直徑，除了噴嘴直徑以外，這還取決於許多參數，例如腔室尺寸、注射能量、藥劑沸點、藥劑黏性等等。

在第4圖中，4個較大的第一噴嘴57及4個較小的第二噴嘴56係如圖所示地排列在流體注射裝置55上。例如，流體注射裝置55是用1.3毫米×2.5毫米的晶粒來具體實作。例如，此等第一噴嘴57各有允許注出約100皮升(pL)之第一液滴的50微米直徑，除了噴嘴直徑以外，這還取決於許多參數，如上述。例如，此等第二噴嘴56各有允許注出約10皮升(pL)之第二液滴的30微米直徑，除了噴嘴直徑以外，這還取決於許多參數，如上述。

在第5圖中，在流體注射裝置60上排列4個較小的噴嘴63、4個中等大小的噴嘴62、以及4個較大的噴嘴61。例如，流體注射裝置60是用1.3毫米×2.5毫米的晶粒來具體實作。例如，每個噴嘴63都有約3微米、允許注出約0.06皮升(pL)之微滴的直徑，除了噴嘴直徑以外，這還取決於許多參數，如上述。例如，每個噴嘴62都有允許注出約10皮升(pL)之微滴的30微米直徑，除了噴嘴直徑以外，這還取決於許多參數，如上述。例如，每個噴嘴61都有允許注出約100皮升(pL)之微滴的50微米直徑，除了噴嘴直徑以外，這還取決於許多參數，如上述。

第6圖為描述投配藥劑於容器的流程圖。在方塊71，選定特定類型的藥劑。例如，該藥劑為已經以10毫莫耳之濃度溶入DMSO溶劑的實驗性藥物化合物，或任一其他類型的待投配藥劑。選定藥劑的類型可基於待進行之試驗的類 型以及待用於該試驗的試樣(assay)之類型。另一個例子是實驗性藥物之效能的劑量反應分析，其係對於抑制分子疾病標的之試樣有反應。在此，該實驗性藥物通常由10毫莫耳的濃縮劑滴定成有一系列遞增的稀釋度：例如，由100微莫耳減至1微毫莫耳。

在方塊72，界定試驗的細節。例如，決定待試驗的稀釋範圍。以及，界定要使用的容器數，以及決定每個容器中之試樣的體積與類型。例如，典型的試驗要求在6個數量級(6個十倍程)中以藥劑濃度有半個數量級(半個十倍程)的間隔投配12種不同的藥劑濃度於容器。通常是以一式三份的方式來進行試驗，以致於每種藥劑濃度要投配3個容器，因此每個試驗需要投配36個容器。

例如，如果把藥劑放入容器以在容器內製成試樣之後，該試樣的最高藥劑濃度為1×10^-4莫耳，則典型的試驗可能另外需要有下列藥劑濃度的試樣：1×10^-4莫耳、3×10^-5莫耳、1×10^-5莫耳、3×10^-6莫耳、1×10^-6莫耳、3×10^-7莫耳、1×10^-7莫耳、3×10^-8莫耳、1×10^-8莫耳、3×10^-9莫耳、1×10^-9莫耳、以及3×10^-10莫耳。上述試驗為在6個數量級中濃度以半個十倍程之間隔均勻分布於12個點而有3×10^-10莫耳至1×10^-4莫耳之濃度的滴定系列。如果特定的試驗要求比單一流體注射裝置可提供之十倍程還多的劑量範圍，則可使用加載預稀釋藥劑的第二流體注射裝置。使用預稀釋藥劑使得容器可放入有較小濃度的藥劑。根據本發明之一實施例，由流體注射裝置注射於多個容器中之一第一容器的藥劑量為由該流體注射裝置注射於該等多個容器中之一第二容器的藥 劑量的至少10,000倍。

儘管典型試驗可使用一式三份、12個不同的劑量來得到相隔半個十倍程的劑量濃度，然後本技藝一般技術人員應瞭解，試驗參數可取決於想要的試驗準則而大不相同。多餘的數量、劑量數以及特定的劑量濃度可取決於正在進行的特定研究而有所不同。

試驗通常是用間隔均勻的滴定系列；不過，特定的試驗可能要求在濃度十倍程中有不均勻間隔的滴定系列。例如，使用者可能事先知道試樣在整個滴定範圍的預期結果。例如，使用者可預期給定的抑制劑會以大約1×10^-8莫耳的劑量來抑制試樣，因此想要以例如：1×10^-5莫耳、1×10^-6莫耳、3×10^-7莫耳、1×10^-7莫耳、5×10^-8莫耳、3×10^-8莫耳、2×10^-8莫耳、1×10^-8莫耳、5×10^-9莫耳、3×10^-9莫耳、1×10^-9莫耳、7×10^-10莫耳、以及3×10^-10莫耳來投配。分布不均勻的滴定系列考慮到以最佳的方式來回報滴定系列的試樣資訊同時節省以例如3×10^-6莫耳的劑量(在此，試樣結果的資訊不多)來實現試樣的努力與投資。

在方塊73，決定流體注射裝置的上樣總體積(total load volume)。此一視需要的方塊是用來防止浪費藥劑。例如，藥劑貯存器(例如，圖示於第2圖的藥劑貯存器14)充分大到足以保持足夠的藥劑來提供典型試驗所需要的36個藥劑劑量。上樣總體積的判定係藉由加總完成所有投配所需要的藥劑量，然後加上一些以確保藥劑貯存器內有足以完成試驗的藥劑量。如果特定的試驗要求的藥劑量大於用於單一流體注射裝置之藥劑貯存器的藥劑量，則試驗可使用多個 流體注射裝置或單一流體注射裝置的多次上樣。在充分利用藥劑不要緊的情形下，可排除上樣總體積的計算。就此情形而言，可填充及使用藥劑貯存器，並簡單地拋棄過多的藥劑。

在方塊74，將上樣體積等於判定數量的藥劑裝入流體注射裝置的藥劑貯存器。例如，這可使用微型吸量管或針來完成。該流體注射裝置可能要求藥劑貯存器要放入最少數量的藥劑(例如1微升)才能正確地操作。此外，該藥劑貯存器會有由製造商選定的最大容量。通常，這是基於可完成試驗的預期容量來選定。在此時，投配系統裝上數個容器的托盤以預備接受藥劑的劑量。

在方塊75，由流體注射裝置注射藥劑劑量至容器內。這是藉由使一或更多流體注射裝置位於每個容器上方並且發射流體注射裝置的一或更多噴嘴直到該藥劑有正確的劑量體積輸送到容器內。最小的投配增量為一滴。根據以上所給出的實施例，最小的投配增量可小至0.06皮升。

需要輸送至每個容器的滴數(D)係取決於容器的要求藥劑濃度(Rc)、試樣在容器中的體積(Va)、每一滴的體積(VD)、每一滴藥劑的濃度(Dc)，它可用下列方程式1算出：方程式1 D=Rc*Va/(VD*Dc)

藉由使用以噴嘴尺寸及上述其他參數來控制有不同大小的微滴來增加通用性。劑量大小係受限於最小的微滴尺寸。例如，就圖示於第5圖的噴嘴排列而言，有可能是0.01皮升的微滴尺寸。第5圖的噴嘴排列也有4個能夠產生100皮 升之微滴的噴嘴。投配時間(dose time)受限於有一尺寸(或數個)的微滴以及有該(等)尺寸的微滴數。例如，當流體注射裝置發射100皮升的微滴是從10個噴嘴以每一個噴嘴大約50,000赫茲的發射頻率發射時，可在大約0.1秒內實現5微升的劑量體積。例如，5皮升的最小微滴尺寸使得最小的劑量大小成為有可能，以及在大部份的情形下，另外有10皮升的最大微滴尺寸可減少一半的投配時間。

在方塊76，可分配附加的稀釋劑於容器內。取決於特定試驗的要求，可在藥劑放入容器之前或之後，用附加稀釋劑來做試樣的稀釋或者不做稀釋。在大部份的情形下，使用可提供藥劑的流體注射裝置會允許產生滴定系列而不必使用任何附加的稀釋劑或中間稀釋容器。該流體注射裝置直接提供藥劑至容器內而與諸如一第二藥劑之其他的藥劑結合以形成試樣。

在方塊77，使流體注射裝置不能分配附加藥劑。例如，藉由拋棄或破壞流體注射裝置來使該流體注射裝置失能。例如，這樣做是為了防止未來的污染。取決於進行的試驗、使用的藥劑以及試驗協定，可視需要執行此一步驟。在方塊78，完成藥劑的投配。

前述說明係揭示及描述僅供示範的方法與具體實施例。熟諳此藝者應瞭解，可將揭示的專利標的具體實作成其他的特定形式而不脫離本發明的精神或特徵。因此，本揭示內容旨在圖解說明，而不是限定提列於以下申請專利範圍的本發明範疇。

10‧‧‧投配系統

11‧‧‧電子控制裝置

12，16‧‧‧脈衝器

13，17，41，51，61~63‧‧‧噴嘴

14‧‧‧藥劑貯存器

15，19‧‧‧藥劑液滴

23‧‧‧藥劑注射元件

24‧‧‧藥劑注射加熱元件/藥劑注射元件

26‧‧‧第一加熱器

27，29‧‧‧腔室

28‧‧‧第二加熱器

30‧‧‧介面單元

31‧‧‧輸入

32‧‧‧控制器

33‧‧‧容器

34‧‧‧記憶單元

35‧‧‧容器托盤

36‧‧‧容器定位機構

38‧‧‧滑架機構

40，50，55，60‧‧‧流體注射裝置

42‧‧‧藥劑

44‧‧‧資料儲存區/資料區

46‧‧‧驅動器常式

56‧‧‧第二噴嘴

57‧‧‧第一噴嘴

71~78‧‧‧步驟

第1圖係根據本發明之一具體實施例圖示投配系統的簡化方塊圖。

第2圖的簡化方塊圖係根據本發明之一具體實施例圖示與在第1圖投配系統內之流體注射裝置有關的其他細節。

第3圖、第4圖及第5圖係根據本發明之具體實施例圖示流體注射裝置的各種噴嘴排列。

第6圖係根據本發明之一具體實施例圖示描述投配藥劑於數個容器內的流程圖。

10‧‧‧投配系統

30‧‧‧介面單元

31‧‧‧輸入

32‧‧‧控制器

33‧‧‧容器

35‧‧‧容器托盤

36‧‧‧容器定位機構

38‧‧‧滑架機構

40‧‧‧流體注射裝置

41‧‧‧噴嘴

42‧‧‧藥劑

44‧‧‧資料儲存區

46‧‧‧驅動器常式

Claims (19)

1. 一種用於製備滴定系列的方法，其包含：裝填藥劑於在一流體注射裝置內的一藥劑貯存器；以及由該流體注射裝置注射藥劑於多個容器中，使得由該流體注射裝置注射於該等多個容器中之一第一容器的藥劑量為由該流體注射裝置注射於該等多個容器中之一第二容器的藥劑量的至少10,000倍。
2. 如請求項1的方法，其中注射藥劑的步驟包括下列步驟：由該藥劑貯存器輸送藥劑至該流體注射裝置的一腔室內；以及蒸發該腔室內的藥劑之一部份，使得在該腔室內的藥劑可透過一噴嘴由該腔室注射於該等多個容器中的一容器。
3. 如請求項1的方法，其中注射藥劑的步驟包括下列步驟：以高於5000赫茲的一發射頻率，由該流體注射裝置的一噴嘴注射液滴。
4. 如請求項1的方法，其中注射藥劑的步驟包括下列步驟：由該流體注射裝置注射具有小於100皮升(picoliter)之體積的一滴藥劑。
5. 如請求項1的方法，其中由該流體注射裝置注射藥劑的步驟包括：分配藥劑於該等多個容器中，使得該滴定在濃度十倍程中有不均勻的間隔。
6. 如請求項1的方法，其更包含下列步驟：添加一體積的稀釋劑至該等容器，以將注射於該等多個容器中的藥劑 稀釋成想要的濃度。
7. 如請求項1的方法，更包含下列步驟：添加一第二藥劑至該等多個容器內，以及測量所得藥劑混合物。
8. 如請求項1的方法，其中由該流體注射裝置注射藥劑的步驟包含：在一晶粒中致動一第一加熱器，以由該晶粒中的一第一噴嘴注射一第一液滴；及在該晶粒中致動一第二加熱器，以由該晶粒中的一第二噴嘴注射一第二液滴，其中該第一液滴具有較該第二液滴大的一體積。
9. 如請求項1的方法，其中注射10,000倍的藥劑量係在0.1秒或更少的時間內執行完成。
10. 如請求項1的方法，其中注射藥劑的步驟包含：由該流體注射裝置中的一第一噴嘴注射一第一液滴；及由具有較該第一噴嘴小之一孔徑的一第二噴嘴注射小於該第一液滴的一第二液滴。
11. 一種用於製備滴定系列的投配系統，其包含：用於定置容器的一容器定置機構；及一流體注射裝置，該流體注射裝置包括：用來固持藥劑的一藥劑貯存器，以及多個噴嘴，該等噴嘴係經排列成可讓該流體注射裝置能夠透過該等噴嘴將藥劑注射於多個容器，使得由該流體注射裝置注射於該等多個容器中 之一第一容器的藥劑量為由該流體注射裝置注射於該等多個容器中之一第二容器的藥劑量的至少10,000倍。
12. 如請求項11的投配系統，其中該流體注射裝置更包含：多個腔室，其中該等多個噴嘴中的各噴嘴與該等多個腔室中之一腔室流體連接；一藥劑貯存器，其中該等多個腔室之各者接收來自該藥劑貯存器的藥劑；以及多個加熱器，其中各腔室與該等多個加熱器中之一加熱器熱連通；其中該流體注射裝置係使用可蒸發在一腔室內之藥劑的一部份的加熱器來注射藥劑，使得在該腔室內的藥劑透過一相關聯的噴嘴由該腔室注射。
13. 如請求項11的投配系統，其中該流體注射裝置係組配來從一噴嘴以高於5000赫茲的一發射頻率注射液滴。
14. 如請求項11的投配系統，其中該流體注射裝置係組配來注射具有小於100皮升(picoliter)之一體積的藥劑液滴。
15. 如請求項11的投配系統，其中該流體注射裝置係組配來注射藥劑，以便將藥劑分配於該等多個容器中，使得該滴定在濃度十倍程中有不均勻的間隔。
16. 如請求項11的投配系統，其中該流體注射裝置係更組配來添加一體積的稀釋劑於該等多個容器中，以將注射於該等多個容器中的藥劑稀釋成想要的濃度。
17. 如請求項11的投配系統，其中該流體注射裝置係組配來 添加一第二藥劑於該等多個容器中。
18. 如請求項11的投配系統，其中該流體注射裝置更包含：一晶粒；及其中該等多個噴嘴形成於該晶粒中，且該等多個噴嘴包含有至少二種不同直徑的噴嘴。
19. 如請求項18的投配系統，其中該流體注射裝置係組配來從該等多個噴嘴注射液滴，使得從該等多個噴嘴中的一第一噴嘴注射之第一液滴具有至少兩倍從該等多個噴嘴中的一第二噴嘴注射之第二液滴的體積。