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TWI531573B - 新穎反轉模擬物之化合物及其用途 - Google Patents

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TWI531573B
TWI531573B TW100137430A TW100137430A TWI531573B TW I531573 B TWI531573 B TW I531573B TW 100137430 A TW100137430 A TW 100137430A TW 100137430 A TW100137430 A TW 100137430A TW I531573 B TWI531573 B TW I531573B
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鄭宰旭
金味貞
李庸實
馬相鎬
曹英碩
李相學
羅泳俊
姜命周
朴月成
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Ｊｗ製藥公司
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Description

新穎反轉模擬物之化合物及其用途
本發明關於新穎反轉模擬物之化合物，其製備方法，及其治療如急性骨髓性白血病的疾病之用途。
隨機篩選分子作為治療試劑之可能活性已實行多年，結果已發現許多重要藥物。近來已發展模擬在生物活性蛋白質或肽中所發現的反轉之次級結構之非肽化合物。例如均為Kahn所擁有的美國專利第5,440,013號、及公告PCT申請案第WO 94/003494A1、WO 01/000210A1與WO 01/016135A2號，各揭示模擬反轉之次級結構之構形受限非肽化合物。另外，均為Kahn所擁有的美國專利第5,929,237與6,013,458號，其為部分延續案(CIP)，則敘述模擬生物活性肽與蛋白質之反轉區域的次級結構之構形受限化合物。 構形受限模擬物之合成及證驗、及其對疾病之應用係由Obrecht(Advances in Med.Chem.,4,1-68,1999)歸納。
如上所述，構形受限模擬物之合成及證驗已有顯著的進步，且為了證驗生物活性館項而已發展及提供合成及篩選模擬肽的次級結構之小分子館項之技術。因而已嚐試尋求模擬生物活性肽與蛋白質之反轉區域的次級結構之構形受限化合物及高生物活性化合物。例如反轉模擬物、其製造方法、及其生物活性係揭示於PCT申請案第WO 04/093828A2、WO 05/116032A2與WO 07/139346A1號。
雖然已製造上述的大量反轉模擬物，現仍持續努力地製造可應用於治療如癌症等疾病之化合物。
特別提及為該努力已集中在發展強效地阻擋Wnt信號 通路而有效地抑制急性骨髓性白血病(AML)癌細胞(已知有活化Wnt信號通路)生長之化合物。
現亦需要發展大量製造高生物活性化合物(若已發現)之方法。
因而本發明之一個目的為提供高生物活性之新穎化合物，及其製備方法。
本發明之另一個目的為提供此化合物作為具有抗癌效果等之治療試劑，具體而言為治療急性骨髓性白血病之試劑之用途。
為了完成以上目的，本發明提供一種由以下化學式I所表示的化合物或其醫藥上可接受鹽。
其中，Ra為C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基； Rb為 、-伸芳基-R3、或-伸 雜芳基-R4；及Rp為H或前藥官能基， 其中， R1為C1-C12烷基或經取代C1-C12烷基； R2為H、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環烷基、經取代雜環烷基、C1-C30烷氧基、經取代C1-C30烷氧基、C1-C30烷基、經取代C1-C30烷基、經取代或未經取代烷胺基、經取代或未經取代芳胺基、經取代或未經取代雜芳胺基、或經取代或未經取代胺基， R1與R2可結合在一起形成脂族環、脂族雜環、芳族環、或芳族雜環，或者形成螺鍵，其中該環可視情況地具有至少一個取代基； R3為C1-C20醯基、經取代C1-C20醯基、氰基、或磺醯基；及 R4為H、經取代或未經取代胺基、C1-C20醯基、或經取代C1-C20醯基。
本發明提供新穎反轉模擬物之化合物，及其製備方法，及其用途。依照本發明，該新穎化合物可在體外有效地抑制急性骨髓性白血病癌細胞之增殖，亦在小鼠模型中有效率地抑制急性骨髓性白血病腫瘤生長。此外，本發明之化合物係呈現低CYP3A4抑制活性、及優異的肝代謝安定性。
本發明之化合物係具有高溶解度，因此即使是在不適用於前藥形式時仍可有利地作為藥物。
又在體內施藥時，本發明之化合物即使是在以小劑量注射或者其注射頻率低時仍會呈現優異的功效。
在使用本發明之製備方法的情形，不僅化學式I之化合 物，反轉模擬結構亦可以產業規模大量地生產。
以下詳述本發明。
本發明提供一種由以下化學式I所表示的新穎反轉模擬物之化合物或其醫藥上可接受鹽，因而提供可作為急性骨髓性白血病的治療試劑之化合物或其醫藥上可接受鹽。
炔基；Rb為
在化學式I中，Ra為C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6 伸芳基-R3、或-伸雜芳基-R4；及Rp為H或前藥官能基，其中，R1為C1-C12烷基或經取代C1-C12烷基；R2為H、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環烷基、經取代雜環烷基、C1-C30烷氧基、經取代C1-C30烷氧基、C1-C30烷基、經取代C1-C30烷基、經取代或未經取代烷胺基、經取代或未經取代芳胺基、經取代或未經取代雜芳胺基、或經取代或未經取代胺基，R1與R2可結合在一起形成脂族環、脂族雜環、芳族環、或芳族雜環，或者形成螺鍵，其中該環可視情況地具有至少一個取代基；R3為C1-C20醯 基、經取代C1-C20醯基、氰基、或磺醯基；及R4為H、經取代或未經取代胺基、C1-C20醯基、或經取代C1-C20醯基。
該前藥官能基可包括一般可用於前藥之任何官能基。 任何官能基之實例係包括磷酸官能基、羧基官能基、C1-C6烷胺基官能基、醯胺基官能基等，且其指定實例係包括-PO3H2、-HPO3 -Na+、-PO3 2-Na2 +、-PO3 2-K2 +、-PO3 2-Mg2+、 -PO3 2-Ca2+、等。
Ra可為C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基，且較佳為C1-C6烷基。
Rb可為 伸芳基-R3、或-伸雜芳基-R4，且較佳可為任何選自由 所組成的群組，但是不受其限制。
此外，R1可為H、C1-C12烷基或經取代C1-C12烷基，及R2可為芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環烷基、經取代雜環烷基、C1-C12烷氧基、經取代C1-C12 烷氧基、C1-C12烷基、經取代C1-C12烷基、經取代或未經取代烷胺基、經取代或未經取代芳胺基、經取代或未經取代雜芳胺基、或經取代或未經取代胺基，且R1與R2可結合在一起形成脂族環、脂族雜環、芳族環、或芳族雜環，或者形成螺鍵，其中該環可具有取代基。又R3可為H、C1-C20醯基、經取代C1-C20醯基、經取代或未經取代胺基、氰基、或-SO2-。
在本發明中，烷基係表示線形、分支或環形烷基。
在本發明中，烷氧基係表示線形、分支或環形烷氧基。
伸芳基或芳基可為具有5~12個碳之芳基，且可包括單環或雙環或三環芳基，但是未必受其限制。
伸雜芳基或雜芳基可為具有2~11個碳之雜芳基，且可包括單環或雙環或三環雜芳基，但是未必受其限制。
雜環烷基可為具有2~6個碳之雜環烷基，但是未必受其限制。
在R1、R2、R3、與R4係經取代基取代之情形，該取代基之實例可包括但不限於經取代或未經取代烷基、經鹵素取代烷基、經羥基取代烷基、經取代或未經取代芳基、經取代或未經取代雜芳基、經取代或未經取代雜環烷基、經取代或未經取代胺基、經取代或未經取代烷氧基、經取代或未經取代羰基、乙醯基、羧基、氰基、或-SO2-。
具體而言，R1可為H或C1-C5烷基，其中C1-C5烷基可經至少一個Rq取代。
R2可為H、C1-C10烷基、C3-C10環烷基、胺基、C1-C10 烷氧基、苄基、 其中C1-C10烷基、C3-C10環烷基、胺基、C1-C10烷氧基、與苄基可經至少一個Rq取代。
R1與R2可與N融合，如此形成任何一個選自 與之環。 R3可為或
R4可為H、經至少一個Rq取代之胺基、、或
Rq可為H、至少一個C1-C10烷基、經取代C1-C10烷基、C1-C10環烷基、經取代C1-C10環烷基、胺基、經取代胺基、C1-C10烷氧基、經取代C1-C10烷氧基、鹵素、-OH、苄基、經取代苄基、醯基、經取代醯基、苯基、經取代苯基、丁 氧基羰基(BOC)、
X可為H、至少一個C1-C10烷基、經取代C1-C10烷基、醯基、C3-C10環烷基、C1-C10烷氧基、苯基、經取代苯基、苄基、經取代苄基、C1-C10雜芳族環、C3-C10雜環烷基、經取代C3-C10雜環烷基、胺基、經取代胺基、或-OH。
依照本發明之化合物係具有高溶解度，因此即使不發展前藥形式仍可有利地作為藥物。
因此含有本發明化合物之組成物有利地調適成以注射試劑之形式提供，如注射性醫藥組成物。
為了治療疾病，具體而言為癌症，更具體而言為急性骨髓性白血病，本發明係使用以上之化合物提供藥物製劑。
本發明之化合物為有利的，因為(1)藥物功效良好，(2)藥物交互作用改良而呈現較佳之醫藥活性，(3)其係具有高溶解度，因此即使在不適用於前藥形式時仍可作為藥物，及(4)其係具有增加之肝代謝安定性。
具體而言，相較於習知化合物，本發明之化合物係具有低CYP3A4抑制活性(高IC50)，如此改良藥物交互作用。又相較於習知化合物，本發明之化合物可具有對抗急性骨髓性白血病癌細胞之強效抗增殖活性(低GI50)，因而可用於防止或治療急性骨髓性白血病。
本發明之新穎化合物的溶解度可因結構改良而大幅增加，且該化合物即使不適用於前藥形式仍可作為藥物。
此外，本發明之化合物的肝代謝安定性增加，因此即 使是在將這些化合物以小劑量活體注射，或者將其以較低頻率注射時，其仍可顯現相較於習知化合物為同等或更優異的功效。
本發明所製備的化合物之實例係列於以下表1至6，但是本發明之化合物不受其限制。
所表示的化合物(化合物E-5)。
本發明中特別有用的反轉模擬物為由
在本發明中，醫藥可接受鹽係表示一般用於醫學領域之鹽，且其實例係包括氫氯酸、硫酸、氫溴酸、與磷酸之金屬鹽(例如正磷酸氫鈉與硫酸氫鉀)，及如此引用之鹽不限於可用於本發明之鹽的種類。特別有用之醫藥可接受鹽可為氫氯酸鹽或硫酸鹽。
另外，本發明提供經濟地製備大量該反轉模擬物之方法。依照本發明之製備該化合物之方法可使用以下步驟實行，但是不受其限制。
具體而言，該方法係包括將氰基(-CN)引入至吲哚-7-甲醛之3位置；將甲基與胺基縮醛基引入至(吲哚-7-甲醛，其中已引入氰基(-CN))；以Cbz-酪胺酸-OtBu與2-(1-烯丙基-4-苄基半卡肼基)乙酸(對已引入氰基(-CN)、甲基與胺基縮醛基之吲哚-7-甲醛)實行立體選擇性醯胺化；使用甲酸(對經醯胺化的化合物)實行環化；及將所生成化 合物之氰基(-CN)轉化成羧基，然後實行醯胺化。
依照本發明之製備該化合物之方法亦可使用以下步驟實行，但是不受其限制。
具體而言，該方法係包括將吲哚-7-甲醛碘化而將碘引入至吲哚-7-甲醛之3位置；將甲基與胺基縮醛基引入(已引入碘之吲哚-7-甲醛)；以Cbz-酪胺酸-OtBu與2-(1-烯丙基-4-苄基半卡肼基)乙酸(對已引入碘、甲基與胺基縮醛基之吲哚-7-甲醛)實行立體選擇性醯胺化；使用甲酸(對經醯胺化的化合物)實行環化；及使用芳基硼酸衍生物與鈀觸媒以使得所生成的化合物進行鈴木反應。
在以上製備方法中，2-(1-烯丙基-4-苄基半卡肼基)乙酸可如下製備：將三乙胺(TEA)添加至乙肼基乙酸鹽溶液；將溴化烯丙基逐滴加入溶液(其中已添加TEA)；及將異氰酸苄酯逐滴加入溶液(其中已添加TEA與溴化烯丙基)。
本發明化合物中之代表性化合物的略示製備法係描述於下，但是不受其限制。
在製備法2或3中，S3為具有的結構 之化合物。
本發明之化合物的結構係在作為基本架構之吡嗪-三嗪酮的4部分具有不同官能基，亦具有2種對掌性，因此應立體選擇性地合成。
在製備法1中，本發明之化合物可藉由將羧酸引入作為原料的吲哚-7-醛之3位置，如此獲得中間化合物，然後將其以各種胺偶合而製備。
在製備法2或3中，本發明之化合物可藉由將碘引入作為原料的吲哚-7-醛之3位置，如此獲得中間化合物，然後使用鈴木反應將芳基羧基與芳基胺基引入，繼而實行偶合反應而製備。
本發明之化合物亦可按以下製備法4至8製備，但是 本發明不受其限制。
將製備法1之化合物10(吲哚酸)以經取代哌嗪偶合，如此合成化合物E-5。
將在製備法1之方法中所製備的吲哚酸中間物，化合物10，以胺(NHR1R2)偶合，如此製備吡嗪-三嗪酮衍生物E1。
[製備法6]
製備法6之各步驟係如下：步驟1：將在製備法2之方法中所獲得的吲哚中間物P4鈴木偶合；步驟2：將由鈴木偶合所生成的化合物F1醯化，如此製造醯基化合物；及步驟3：將醯基化合物F2去保護。
[製備法7]
製備法7之各步驟係如下：步驟1：將在製備法2之方法中所獲得的吲哚中間物P4鈴木偶合；步驟2：將由鈴木偶合所生成的化合物G1以經取代胺偶合；及步驟3：將醯胺基化合物G2去保護。
[製備法8]
製備法8之各步驟係如下：步驟1：將在製備法2之方法中所獲得的吲哚中間物P4鈴木偶合；及步驟2：將由鈴木偶合所生成的化合物H1去保護。
含有由依照本發明之化學式I所表示的化合物之醫藥組成物可用於治療癌症，具體而言為急性骨髓性白血病。
含有由依照本發明之化學式I所表示的化合物之注射組成物亦可用於治療癌症，具體而言為急性骨髓性白血病。
陳述以例證但不視為限制本發明之以下實例可增進對本發明之了解。
以下敘述製備依照本發明之化合物之方法的指定例證。
實施例 實施例1<化合物A之製備>
依照本發明之化合物A係藉製備法1製備。
(1)化合物2(7-甲醯基-1H-吲哚-3-甲腈)之合成
將50克之化合物1溶於1公升之乙腈且將此溶液冷卻至5℃，及逐滴加入36毫升(1.2當量)之氯磺醯基異氰酸酯。將溫度提高至室溫(25℃)且將混合物攪拌2小時。添加過量DMF，且將所生成的混合物攪拌1小時，然後以過量水將反應終止，繼而以乙酸乙酯(EA)實行層分離，以MgSI4脫水，過濾，及在低壓下濃縮而產生53.5克(91.3%)之標題化合物(化合物2)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm,δ)12.58(bs,1H),10.20(s,1H),8.31(d,J=3.1Hz,1H),8.03(d,J=7.94Hz,1H),7.97(dd,J=7.72,J=1.13Hz,1H),7.49(t,7.94Hz,1H)
(2)化合物3(7-甲醯基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈)之合成
將53.4克之化合物2溶於600毫升之DMF，且添加215克(5當量)之K2CO3與58毫升(3當量)之CH3I，及將所生成的混合物在室溫攪拌15小時。證實反應終止，繼而使用H2O與EA實行層分離，使用MgSO4脫水，且過濾及在低壓下乾燥。將所製造的固體以己烷處理30分鐘，如此製備漿液，然後將其過濾及乾燥而產生35.4克(61.2%)之標題化合物(化合物3)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm,δ)：10.42(s,1H),8.38(s,1H),7.98(d,J=8.07,1H),7.95(dd,J=7.55,1.12,1H),7.46(d,J=7.62,1H),4.15(S,3H)
(3)化合物4(7-(((2,2-二乙氧基乙基)胺基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈)之合成
將49克之化合物3懸浮於CH3OH(1公升)與THF (1公升)之溶劑混合物中，且在室溫添加42.4毫升(1.1當量)之二乙基胺基縮醛與22.8毫升(1.5當量)之乙酸，及將混合物加溫至50℃而將未溶解化合物3完全地溶解，然後將混合物在室溫攪拌1小時。在室溫添加18.4克(1.1當量)之NaCNBH4，且將混合物攪拌1小時，繼而使用H2O與EA實行層分離，以MgSO4脫水，過濾及在低壓下乾燥，如此獲得粗標題化合物。使用管柱層析術將此粗標題化合物純化而產生70克(87.3%)之標題化合物(化合物4)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm,δ)：9.37(bs,1H),8.28(s,1H),7.69(d,J=7.58,1H),7.49(bs,1H),7.31(t,J=8.05,1H),4.90(bs,1H),4.63(bs,2H),4.15(s,3H),3.60(m,4H),3.15(bs,2H),1.15(t,J=6.98,6H)
(4)化合物5((3-(4-(第三丁氧基)苯基)-1-(((3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-7-基)甲基)(2,2-二乙氧基乙基)胺基)-1-側氧丙-2-基)胺甲酸(S)-(9H-茀-9-基)甲酯)之合成
將70克之化合物4與106.8克(1.0當量)之Fmoc-Tyr(OtBu)OH溶於2公升之DCM(二氯甲烷)，且在室溫添加106克(1.2當量)之HATU(六氟磷酸O-(7-氮苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲)與97毫升(2.4當量)之DIPEA(二異丙基乙胺)。將混合物在室溫攪拌3小時，繼而使用H2O與DCM實行層分離，以MgSO4脫水，過濾及在低壓下乾燥，如此獲得粗標題化合物。使用管柱層析術將此粗標題化合物純化而產生140克(81%)之標題化合物(化合物5)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm,δ)：7.75(d,J=7.31,2H), 7.70~7.48(m,3H),7.47~7.36(m,3H),7.30(t,J=7.75,2H),7.21~7.05(m,2H),6.98~6.66(m,4H),5.58~5.32(m,1H),5.14~4.87(m,1H),4.73~4.61(m,1H),4.44~4.05(m,5H),3.95(d,J=18.76,2H),3.79~3.64(m,1H),3.61~3.40(m,3H),3.38~3.16(m,2H),3.15~2.85(m,3H),1.28(m,9H),1.10(m,6H)
(5)化合物6((S)-2-胺基-3-(4-(第三丁氧基)苯基)-N-((3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-7-基)甲基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)丙醯胺)之合成
將70克之化合物5溶於700毫升之DCM，且在室溫添加70毫升之哌嗪。將混合物在室溫攪拌2小時，且添加H2O以分離層，然後在低壓下移除DCM與哌嗪。使用管柱層析術將所生成的粗化合物純化而產生50克(定量產率)之標題化合物(化合物6)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm,δ)：8.17(s,1H),7.50(d,J=7.89,1H),7.14(m,2H),6.99(d,J=8.35,1H),6.83(m,3H),5.13(m,2H),4.53(t,J=4.91,0.5H),4.33(t,J=5.34,0.5H),4.04(m,4H),3.5~3.15(m,10H),1.26(s,9H),1.02(m,6H)
(6)化合物7((S)-2-烯丙基-N-苄基-2-(2-((3-(4-(第三丁氧基)苯基)-1-(((3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-7-基)甲基)(2,2-二乙氧基乙基)胺基)-1-側氧丙-2-基)胺基)-2-側氧乙基)肼羧醯胺)之合成
將49克之化合物6、33.9克(1.2當量)之肼、與53.5克(1.5當量)之HBTU(六氟磷酸O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲)溶於1公升之DCM，且在室溫添加49.2毫升(3當量)之DIPEA(二異丙基乙胺)。將混合物在室溫攪拌 15小時，然後證實反應終止，繼而以H2O進行層分離，以MgSO4脫水，過濾及在低壓下乾燥。使用管柱層析術將所生成的粗化合物純化而產生55克(77.2%)之標題化合物(化合物7)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm,δ)：8.64(m,1H),8.16(m,2H),7.50(d,J=7.22,1H),7.35~7.05(m,9H),6.86~6.60(m,3H),5.84(m,1H),5.28~5.03(m,4H),4.80~4.10(m,2H),4.03(s,3H),3.61(m,4H),3.5~2.8(m,10H),1.25(m,9H),1.05(m,6H)
(7)化合物8((6S,9aS)-2-烯丙基-N-苄基-8-((3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-7-基)甲基)-6-(4-羥基苄基)-4,7-二側氧八氫-1H-吡嗪[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-羧醯胺)之合成
將55克之化合物7溶於1公升之甲酸，且將此溶液在60℃攪拌2小時。在低壓下移除甲酸，繼而以H2O與EA進行層分離，以MgSO4脫水，過濾及在低壓下乾燥。使用管柱層析術將所生成的粗化合物純化而產生14.8克(33.3%)之標題化合物(化合物8)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm,δ)：9.30(s,1H),8.18(s,1H),7.81(t,J=6.56,1H),7.53(d,J=7.67,1H),7.33~7.12(m,6H),6.89(d,J=8.34,2H),6.75(d,J=6.82,1H),6.62(d,J=7.80,2H),5.81(m,1H),5.40(d,J=10.74,2H),5.11~5.05(m,3H),4.90(d,J=16.09,1H),4.20(m,2H),4.07(s,3H),3.70(t,J=11.37,1H),3.61~3.55(m,3H),3.41~3.09(m,3H),3.02(dd,J=11.85,3.48,1H)
(8)化合物9(7-(((6S,9aS)-2-烯丙基-1-(苄基胺甲醯基)-6-(4-羥基苄基)-4,7-二側氧八氫-1H-吡嗪[2,1-c][1,2,4]三嗪 -8(2H)-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯)之合成
將14.8克之化合物8溶於900毫升之乙醇(EtOH)，且將此溶液冷卻至5℃，及逐滴加入27.23克(14.8毫升)之H2SO4，且將混合物在98℃攪拌3日，然後冷卻至室溫，繼而以H2O與EA進行層分離，以MgSO4脫水，過濾及在低壓下乾燥。使用管柱層析術將所生成的粗化合物純化而產生7.2克(45.2%)之標題化合物(化合物9)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm,δ)：9.27(s,1H),8.05(s,1H),7.96(d,J=7.69,1H),7.80(t,J=6.22,1H),7.30~7.12(m,5H),7.10(t,J=7.66,1H),6.88(d,J=8.40,2H),6.70(d,J=7.24,1H),6.62(d,J=8.38,2H),5.79(m,1H),5.43~5.37(m,2H),5.10~5.02(m,3H),4.90(d,J=15.93,1H),4.27~4.20(m,4H),4.07(s,3H),3.70(t,J=11.31,1H),3.63~3.53(m,3H),3.19~3.01(m,4H),1.32(t,J=6.88,3H)
(9)化合物10(7-(((6S,9aS)-2-烯丙基-1-(苄基胺甲醯基)-6-(4-羥基苄基)-4,7-二側氧八氫-1H-吡嗪[2,1-c][1,2,4]三嗪-8(2H)-基)甲基)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸)之合成
將7.18克之化合物9溶於540毫升之二氧陸圜，且將此溶液冷卻至5℃，及逐滴加入540毫升(50當量)之1M LiOH。將此混合物在室溫攪拌15小時，及在低壓下移除二氧陸圜。添加醚以分離層，且將水層冷卻至5℃，及使用c-HCl將pH調整成2，繼而以EA進行層分離，以MgSO4脫水，且過濾及在低壓下乾燥而產生6.4克(78.5%)之標題化合物(化合物10)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm,δ)：11.96(bs,1H),9.28(bs,1H),7.98~7.96(m,2H),7.80(t,J=6.56,1H), 7.31~7.17(m,5H),7.07(t,J=7.64,1H),7.89(d,J=8.23,2H),6.70(d,J=7.77,1H),6.62(d,J=7.85,2H),5.79(m,1H),5.45~5.37(m,2H),5.09~5.02(m,3H),4.95(d,J=16.03,1H),4.20~4.01(m,5H),3.59(t,J=11.13,1H),3.62~3.51(m,4H),3.27~2.96(m,3H)
(10)化合物A((6S,9aS)-2-烯丙基-N-苄基-6-(4-羥基苄基)-8-((1-甲基-3-((6-(吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)胺甲醯基)-1H-吲哚-7-基)甲基)-4,7-二側氧八氫-1H-吡嗪[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-羧醯胺)之合成
將30克之化合物10溶於10毫升之二氯甲烷，且添加0.02毫升(2.4當量)之DIPEA(二異丙基乙胺)與21毫克(1.2當量)之HATU(六氟磷酸O-(7-氮苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲)，及將此混合物攪拌30分鐘。添加9.1毫克(1.2當量)之6-(吡咯啶-1-基)吡啶-3-胺，且將混合物在室溫攪拌12小時。證實反應終止，繼而以H2O進行層分離，以Na2SO4脫水，且過濾及在低壓下乾燥。使用管柱層析術將所生成的粗化合物純化而產生10毫克(27%)之標題化合物(化合物A)。
1H NMR(300MHz,CDCl3-d,ppm,δ)：8.10~8.06(m,3H),8.03~7.99(m,1H),7.38(d,J=0.6Hz,,1H),7.31~7.22(m,2H),7.15(d,J=6.9Hz,2H),7.07(t,J=7.8Hz,1H),6.98(d,J=4.8Hz,2H),6.86(d,J=7.2Hz,1H),6.75~6.68(m,4H),5.61~5.52(m,1H),5.31~5.27(m,2H),5.07(d,J=10.2Hz,2H),4.96~4.83(m,1H),4.37~4.17(m,2H),3.78(s,3H),3.49~3.22(m,12H),3.17~3.12(m,1H)
實施例2<化合物B之製備>
依照本發明之化合物A係藉製備法1製備。
(1)S3(2-(1-烯丙基-4-苄基半卡肼基)乙酸)之合成
在製備法2中，S3之製備方法係如下。
將67克之肼基乙酸乙酯溶於673毫升之THF(四氫呋喃)，且添加121毫升之TEA(三乙胺)，及逐滴加入41毫升之溴化烯丙基歷時20分鐘。將所生成的混合物攪拌5小時及過濾，然後將53毫升之異氰酸苄酯逐滴加入濾液歷時15分鐘，且將混合物在室溫攪拌30分鐘。在攪拌結束後，逐滴加入48克之KOH(氫氧化鉀)於673毫升之純水的溶液，且將混合物攪拌30分鐘。在攪拌結束後，添加403毫升之MC(二氯甲烷)與269毫升之己烷，且將混合物攪拌，及進行層分離。將水層以201毫升之MC清洗一次。使用100毫升之c-HCl將水層之pH調整成3，且將此溶液攪拌30分鐘，及以1009毫升之MC萃取。將所萃取的MC層以269克之Na2SO4脫水，過濾，及在低壓下濃縮。使用134毫升之EA(乙酸乙酯)與269毫升之己烷如此濃縮的殘渣結晶，及過濾。使用134毫升之EA將過濾固體製成漿液，然後將漿液在0℃過濾，及使用真空烤箱真空乾燥而產生40克(產率35%)之白色固體S3。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 10.84(bs,1H),δ 7.90(s,1H),δ 7.4-7.3(m,5H),δ 6.42(t,J=5.0Hz,1H),δ 5.85-5.72(m,1H),δ 5.28(dd,J=28.5,2.0Hz,1H),δ 5.19(d,J=17Hz,1H),δ 4.47-4.42(m,2H),δ 3.70(dd, J=40.0,2.5Hz,1H)
(2)P10(3-碘-1H-吲哚-7-甲醛)之合成
將24克之I2於125毫升之DMF(二甲基甲醯胺)的溶液攪拌加入原料(吲哚-7-甲醛)，且添加5.3克之KOH，然後將混合物反應。以薄層層析術(TLC)證實反應終止，然後以354毫升之EA與354毫升之純水進行層分離。將有機層以10% Na2S2O3水溶液清洗，以Na2SO4(硫酸鈉)乾燥，過濾及在40℃濃縮，如此獲得P10為濃縮殘渣。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ 10.3(bs,1H),10.2(s,1H),7.79(d,1H,J=7.8Hz),7.75(d,1H,J=7.2Hz),7.44(d,1H,J=2.1Hz),7.37(t,1H,J=7.2Hz)；m/z 272.14[M+1]+
(3)P9(3-碘-1-甲基-1H-吲哚-7-甲醛)之合成
將17克之P10於125毫升之DMF中攪拌。將攪拌溶液冷卻至10℃，且添加18克之K2CO3(碳酸鉀)及逐滴加入6毫升之CH3I(碘甲基)。將所生成的混合物加溫至室溫且攪拌5分鐘，然後證實原料消失，及將K2CO3過濾，繼而以己烷實行結晶，如此獲得P9。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ 10.2(s,1H),7.76(td,1H,J=7.8,1.2Hz),7.31(t,1H,J=7.8Hz),7.12(s,1H),4.14(s,3H)
(4)P8之合成
將18克之P9溶於600毫升之CH3OH(甲醇)且添加0.4毫升之乙酸。在室溫添加14毫升之胺基乙醛二乙縮醛，且將混合物攪拌4小時，然後冷卻至10℃。緩慢地添加(小心地，因為產生氫氣及熱)3.3克之還原劑NaCNBH3(氰基硼氫化鈉)。將所生成的混合物在室溫攪拌1小時，然後 證實反應終止，及使用354毫升之EA與354毫升之純水進行層分離。使用141克之Na2SO4(硫酸鈉)將有機層脫水及以己烷結晶，如此獲得P8。
(5)P7之合成
將27克之Fmoc-Tyr(OtBu)溶於200毫升之MC(二氯甲烷)且攪拌。在室溫逐滴加入23克之HATU(六氟磷酸O-(7-氮苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲)與20毫升之DIPEA(二異丙基乙胺)。將混合物攪拌2小時，且添加15.8克之P9，及將所生成的混合物攪拌3小時。在反應終止後，使用純水進行層分離。將有機層以898毫升之5%檸檬酸水溶液與898毫升之5% NaHCO3清洗，以Na2SO4(硫酸鈉)脫水及濃縮，如此獲得P7為濃縮殘渣。
(6)P6之合成
將34克之P7溶於400毫升之MC(二氯甲烷)，且添加20毫升之哌啶。將混合物反應然後濃縮。以400毫升之MC與800毫升之純水進行層分離，且將有機層以850毫升之5%檸檬酸水溶液與850毫升之5% NaHCO3清洗及濃縮，如此獲得P6。
(7)P5之合成
將13克之在(1)所獲得的S1溶於400毫升之MC(二氯甲烷)，且在室溫逐滴加入19克之HATU(六氟磷酸O-(7-氮苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲)與16毫升之DIPEA(二異丙基乙胺)。將混合物攪拌3小時，且逐滴加入18克之P6於200毫升之MC的溶液，及混合物在室溫攪拌2小時。在證實反應終止後，以300毫升之MC與200毫升之純水進行層分離。將有機層以200毫升之5%檸檬酸水溶 液與200毫升之5% NaHCO3清洗，以340克之Na2SO4(硫酸鈉)脫水及濃縮，如此獲得P5為濃縮殘渣。
(8)P4之合成
將P5溶於100毫升之甲苯，且添加289毫克之p-TsOH.H2O，及將混合物加熱至80℃。將混合物在該溫度攪拌30分鐘，冷卻至室溫及濃縮。以200毫升之EA與200毫升之純水進行層分離。將有機層以200毫升之5%檸檬酸水溶液與200毫升之5% NaHCO3清洗，以340克之Na2SO4(硫酸鈉)脫水及濃縮，如此獲得P4為濃縮殘渣。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.43~7.27(m,3H),7.23~7.21(m,2H),7.12(t,1H,J=7.2Hz),7.08(s,1H),7.05(d,2H,J=7.8Hz),6.97(d,1H,J=7.2Hz),6.90(d,2H,J=8.4Hz),6.59(t,1H,J=6.0Hz),5.62(dd,1H,J=10.2,4.8Hz),5.53~5.39(m,3H),5.37(t,1H,J=6.0Hz),5.02(d,1H,J=10.2Hz),4.93(d,1H,J=16.5Hz),4.77(d,1H,J=17.1Hz),4.44(dd,1H,J=15.0,6.3Hz),4.32(dd,1H,J=15.0,6.0Hz),3.97(s,3H),3.49~3.19(m,8H),1.33(s,9H)
(9)化合物12((6S,9aS)-2-烯丙基-8-((3-(4-胺基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基)甲基)-N-苄基-6-(4-(第三丁氧基)苄基)-4,7-二側氧八氫-1H-吡嗪[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-羧醯胺)之合成
將1.0克之P4溶於20毫升之1,4-二氧陸圜/H2O，且添加465毫克(1.5當量)之4-胺基苯基硼酸2,3-二甲-2,3-丁二醇酯與872毫克(3.0當量)之K3PO4。在將溫度逐漸提高然後到達80℃時，立刻添加312毫克(0.2當量)之Pd(PPh3)4，且將混合物回流2小時。證實反應終止，繼而使用H2O與EA實行層分離，以Na2SO4脫水，且過濾及在 低壓下乾燥。繼而使用NH矽膠層析術(CH2Cl2/CH3OH=40/1)進行純化而產生400毫克(39%)之標題化合物。
(10)化合物B((6S,9aS)-2-烯丙基-N-苄基-6-(4-羥基苄基)-8-((3-(4-(3-(6-甲氧基吡啶-3-基)脲基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基)甲基)-4,7-二側氧八氫-1H-吡嗪[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-羧醯胺)之合成
將30毫克之化合物12溶於5毫升之1,4-二氧陸圜，且添加13毫克(1.5當量)之氯甲酸4-硝基苯酯，及將混合物在65℃攪拌2小時。添加6.1毫克(1.2當量)之3-胺基-6-甲氧基吡啶與10毫克(2.0當量)之DIPEA，且將溫度提高至90℃，及將混合物攪拌18小時。證實反應終止，繼而在低壓下濃縮及使用矽膠層析術(CH2Cl2/CH3OH=9/1)實行純化，如此獲得標題化合物。將此標題化合物溶於5毫升之CH2Cl2，且添加4毫克(5.0當量)之TFA，及將混合物攪拌5小時。證實反應終止，繼而在低壓下濃縮及使用矽膠層析術(CH2Cl2/CH3OH=9/1)實行純化而產生6.8毫克(20%)之標題化合物。
(CDCl3,300MHz)δ 11.66(bs,1H),8.43(s,1H),8.28(s,1H),7.77(m,2H),7.64(d,2H,J=7.8HZ),7.38(m,2H),7.24~7.19(m,2H),7.14(m,1H),7.07(s,1H),7.04(d,2H,J=8.4Hz),6.90(d,2H,J=7.2Hz),6.75(d,2H,J=8.4Hz),6.70(t,1H,J=5.7Hz),5.57(m,1H),5.42~5.34(m,3H),5.29(d,1H,J=15.0Hz),5.18(d,1H,J=15.0Hz),5.08(d,1H,J=10.2Hz),4.90(d,1H,J=17.1Hz),4.44(dd,1H,J=15.0,8.3Hz),4.32(dd,1H,J=15.0,6.0Hz),3.98(s,3H),3.54~3.22(m,9H)
實施例3
依照本發明之化合物A係藉製備法3製備。
(1)S3(2-(1-烯丙基-4-苄基半卡肼基)乙酸)之合成
此化合物係如實施例2而製備。
(2)P10至P4之合成
這些化合物係如實施例2而製備。
(3)化合物14((6S,9aS)-2-烯丙基-8-((3-(6-胺基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基)甲基)-N-苄基-6-(4-(第三丁氧基)苄基)-4,7-二側氧八氫-1H-吡嗪[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-羧醯胺)之合成
將1.1克之P4溶於28毫升之1,4-二氧陸圜/H2O，且添加516毫克(1.5當量)之2-胺基吡啶-5-硼酸2,3-二甲-2,3-丁二醇酯與964毫克(3.0當量)之K3PO4。在將溫度逐漸提高然後到達80℃時，立刻添加349毫克(0.2當量)之Pd(PPh3)4，且將混合物回流2小時。證實反應終止，繼而使用H2O與EA實行層分離，以Na2SO4脫水，過濾及在低壓下乾燥。繼而使用NH矽膠層析術(CH2Cl2/CH3OH=20/1)進行純化而產生250毫克(23%)之標題化合物。
(4)化合物C((6S,9aS)-2-烯丙基-N-苄基-6-(4-羥基苄基)-8-((1-甲基-3-(6-(3-苯基脲基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-7-基)甲基)-4,7-二側氧八氫-1H-吡嗪[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-羧醯胺)之合成
將25毫克之化合物14溶於5毫升之CH2Cl2，且添加6.1毫克(1.5當量)之異氰酸苯酯與6.9毫克(2.0當量)之Et3N，及將混合物在室溫攪拌18小時。證實反應終止，繼而在低壓下濃縮及使用矽膠層析術(CH2Cl2/CH3OH=15/1)實行純化，如此獲得標題化合物。將此標題化合物溶於5 毫升之CH2Cl2，且添加5毫克(5.0當量)之TFA。將所生成的混合物攪拌5小時，然後證實反應終止，繼而在低壓下濃縮及使用矽膠層析術(CH2Cl2/CH3OH=15/1)實行純化而產生7.5毫克(27%)之標題化合物。
(CDCl3,300MHz)δ 8.01~7.87(m,3H),7.75(d,1H,J=8.1Hz),7.39~7.18(m,2H),7.12(s,1H),7.08~6.99(m,3H),7.04(d,2H,J=8.1Hz),6.95(d,2H,J=10.5Hz),6.83~6.71(m,3H)6.76(s,1H),6.73(d,2H,J=8.1Hz),5.61~5.47(m,3H),5.44(t,1H,J=4.8Hz),5.39~5.25(m,3H),5.03~4.97(m,3H),4.83(d,1H,J=17.1Hz),4.43(dd,1H,J=14.7,6.3Hz),4.32(dd,1H,J=15.6,5.7Hz),3.94(s,3H),3.91(s,3H),3.56~3.18(m,9H)
實施例4 化合物E-5((6S,9aS)-2-烯丙基-N-苄基-8-((3-(4-乙基哌嗪-1-羰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基)甲基)-6-(4-羥基苄基)-4,7-二側氧八氫-1H-吡嗪[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-羧醯胺)之合成
將在實施例1所合成的化合物10(15.6克)溶於160毫升之二氯甲烷，且添加10.2毫升(2.4當量)之DIPEA(二異丙基乙胺)與11.1克(1.2當量)之HATU(六氯磷酸O-(7-氮苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲)，及將所生成的混合物攪拌30分鐘。添加2.9毫升(0.95當量)之N-乙基哌嗪，且將混合物在室溫攪拌12小時。證實反應終止，繼而以H2O實行層分離，以Na2SO4脫水，過濾及在低壓下乾燥。使用管柱層析術將所生成的粗化合物純化而產生10.7克(59%)之標題化合物(化合物E-5)。
實施例5
表2至6中所示的化合物係藉製備法4至8合成。
測試例
測量在實施例1至3所製備的化合物A至C、及在實施例4與5所製備的化合物(表2至6中所示)之GI50、IC50、TDI、代謝安定性、及PKa。結果係示於以下表7至10。
(1)MV-4-11之GI50的測量
測量依照本發明之化合物對抗AML(急性骨髓性白血病)癌細胞的抗增殖活性(細胞生長抑制化驗)。MV-4-11之GI50係顯示對抗AML癌細胞的抗增殖活性。GI50越低則抗增殖活性越高。
實行細胞生長抑制化驗以調查本發明化合物抑制細胞增殖之速率。在Iscove之改質Dulbecco培養基(IMDM)中，其包括10%胎牛血清(FBS)、1×青黴素/鏈黴素(0.85% NaCl中10,000單位/毫升之青黴素、10,000克/毫升之鏈黴素)，培養MV-4-11(人類急性骨髓性白血病細胞株)細胞。將MV-4-11細胞以IMDM收獲，且將5×104個細胞/井轉移至96井培養板(Nunc,#167008)之各井。
將實施例1至5之化合物暴露於連續稀釋且複製成各種濃度。連續稀釋係將本發明之化合物在96井化驗區(costar,#3956)上以相同體積的培氧基反複地稀釋。在稀釋後將各化合物加入各井。
在陰性對照板中將測試化合物以IMDM取代，而在以測試化合物處理期間亦測量背景吸收度。將該板在含有5% CO2之增濕保溫箱中於37℃培養3日(72小時)。在最後一日，將20公升之CellTiter 96 Aqueous One Solution(Promega #G3581)加入各井中的培養液，且將該板在含有5% CO2之增濕保溫箱中於37℃培養數小時。在培養後使用EnVision(Perkinelmer,USA)在490奈米測量各細胞之吸收度。
GI50值係使用Prism 3.0程式計算。結果係示於以下表9及10。結果顯示本發明之化合物影響細胞增殖且抑制AML癌細胞生長。
(2)CYP(P450 CYP3A4之IC50)之測量
本發明之化合物係具有較低的P450 CYP3A4抑制活性(較高的IC50)。較低的CYP3A4抑制活性係表示由藥理學觀點，本發明之化合物所造成的副作用較少。
此化驗係在200公升體積之96井微量滴定板中使用cDNA表現人類肝CYP3A4(supersome,BD GentestTM #456202)實行。CYP3A4之基材係使用7-苄氧基-4-三氟甲基香豆素(BFC)。將實施例1至5之化合物及基材BFC溶於100%乙腈。培養混合物之最終乙腈體積係少於1%(體積/體積)。將磷酸鉀緩衝液(pH 7.4，最終濃度為0.1M)、MgCl2(最終濃度為8.3mM)、EDTA(最終濃度為1.67mM)、本發明化合物原液、CYP3A4 supersome、NADPH(最終濃度為0.25mM)加入各井。反應係藉由在37℃添加基材(BFC，最終濃度為30M)而啟動。培養係實行20分鐘，然後添加75微升之乙腈：0.5M參(羥甲)胺甲烷鹼=4：1(體積/體積)而將反應終止。
然後使用螢光計測量螢光信號。使用激發波長409奈米及發射波長530奈米測量BFC代謝物，7-羥基-4-三氟甲基香豆素。結果係示於以下表9及10。
(3)TDI(時間依附抑制性)
以如(2)中測量IC50之相同測試方法，使用化合物A、B及C，在37℃預先培養10分鐘後添加基材(BFC，最終濃度為30M)而將反應啟動。培養係在37℃進行20分鐘，且以75微升之乙腈：0.5M參(羥甲)胺甲烷鹼=4：1(體積/體積)將反應終止。然後使用螢光計測量螢光信號。使用激發波長409奈米及發射波長530奈米測量BFC代謝物，7-羥基-4-三氟甲基香豆素。結果係示於以下表9及10。
(4)(肝代謝安定性之)MLM之測量
基於保持新穎藥物之功效及防止副作用，肝代謝安定性被認為非常重要。肝代謝安定性一般使用微粒體或S9測定。本測試係使用具有CYP450作為主成分之微粒體(其在新陳代謝中扮演重要角色)評估代謝安定性。
此化驗係以200公升體積，使用已測量活性之小鼠肝微粒體在13毫升玻璃管中實行。
將實施例1至5之化合物溶於DMSO(二甲基亞碸)而製備25mM原液，然後將其以50%乙腈稀釋且用於測試。將磷酸鉀緩衝液(pH 7.4，最終濃度為0.1M)、MgCl2(最終濃度為0.1M)、經稀釋之本發明化合物原液(最終濃度為1mM)、及小鼠微粒體(最終濃度為5毫克/毫升)加入玻璃管。反應係藉由在37℃預先培養3分鐘後添加輔因子NADPH(最終濃度為12.5mM)而啟動。反應係在37℃進行10分鐘及30分鐘，然後以1000微升之乙腈終止，且萃取殘餘之本發明化合物。離心係以3000rpm進行10分鐘，然後將上清液乾燥且再度溶於150微升之50%乙腈，及藉HPLC定量地分析。在反應後0分鐘及30分鐘比較本發明化合物之量而評估代謝安定性的程度。結果係示於以 下表9及10。
(5)溶解度 1)化合物A、B、C之溶解度之評估
本發明化合物之溶解度係在生理食鹽水中測量。在溶解度較高時，關於施藥及吸收係獲得藥物動力學優點。
具體而言，將本發明化合物稱重成0.5毫克內，且將食鹽水以1毫克/毫升之濃度加入1.5毫升之eppendorf管。在37℃進行音波處理歷時10分鐘，然後以15000rpm進行離心歷時5分鐘。將200毫升之溶液置入ultrafree-MC離心過濾單元的過濾管中，且以5000rpm離心5分鐘及過濾。將100微升之濾液混合100微升之100%乙腈，及將混合物藉HPLC定量地分析而評估溶解度。
2)化合物E-5之溶解度之評估
將化合物E-5、化合物E-5．HCl、與化合物E-5．H2SO4各稱重成10毫克，且添加0.25毫升之生理食鹽水，及將其振動混合。將上清液以0.22微米過濾器過濾且藉HPLC定量地分析。結果係示於以下表7。
6)將化合物E-5施藥時之血液藥物濃度
將化合物E-5以12.5毫克/公斤對SD鼠靜脈注射。在注射後5、15、30、30、120、240、1140分鐘取得血液，且使用HPLC/MS/MS分析儀定量地分析血液中之藥度濃度。
結果係示於以下表8。
由表9及10明顯可知，本發明之化合物呈現nM程度之GI50，其係表示本發明之化合物對AML癌細胞具有高抑制活性。
由表9及10亦明顯可知，本發明之化合物顯示低CYP3A4抑制活性(較高的IC50)。較低的CYP3A4抑制活性係表示由藥理學觀點，本發明之化合物所造成的副作用較少。
此外，本發明之化合物係具有優於反轉模擬物之習知化合物的增加肝代謝安定性。在活體注射時，即使是在將其以小劑量活體注射，或者將其以較低頻率注射時，本發明之化合物仍可呈現同等或更優異的功效。
雖然為了例證目的而已揭示本發明之較佳具體實施例，但熟悉此技藝者應了解，各種修改、附加及取代為可行的，而不背離如所附申請專利範圍所揭示的本發明之範圍及精神。
產業應用性
本發明之新穎化合物可在體外有效地抑制急性骨髓性白血病癌細胞之增殖，亦在急性骨髓性白血病小鼠模型中 有效率地抑制腫瘤生長。此外，本發明之化合物係呈現低CYP3A4抑制活性、及優異的肝代謝安定性。

Claims (10)

  1. 一種由化學式I所表示的化合物或其醫藥上可接受鹽： 其中，Ra為C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基； Rb為 Rp為H或前藥官能基，其中該前藥官能基為-PO3H2、-HPO3 -Na+、-PO3 2Na2 +、-PO3 2-K2 +、-PO3 2-Mg2+、-PO3 2-Ca2+、 其中，該伸芳基為C5-C12伸芳基且該伸雜芳基為C2-C11伸雜芳基；R1為C1-C12烷基；R2為H、C1-C10烷基、C3-C10環烷基、胺基、C1-C10烷氧基、 苄基、 且該C1-C10烷基、C3-C10環烷基、胺基、C1-C10烷氧基、及苄基可經至少一個Rq取代；R1與R2可結合在一起形成脂族環、脂族雜環、芳族環、或芳族雜環，或者形成螺鍵；其中Rq為H、至少一個C1-C10烷基、C1-C10環烷基、胺基、C1-C10烷氧基、鹵素、-OH、苄基、醯基、苯基、丁氧基羰基 (BOC)、 其中X為H、至少一個C1-C10烷基、醯基、C3-C10環烷基、C1-C10烷氧基、苯基、苄基、C1-C10雜芳族環、C3-C10雜環烷基、胺基、或-OH。
  2. 如申請專利範圍第1項之由化學式I所表示的化合物或其醫藥上可接受鹽，其中Ra為C1-C6烷基或C2-C6烯基；及Rp為H。
  3. 如申請專利範圍第1項之由化學式I所表示的化合物或其醫藥上可接受鹽，其中Ra為甲基。
  4. 如申請專利範圍第1項之由化學式I所表示的化合物或其醫藥上可接受鹽， 其中Rb係選自由 所組成的群組。
  5. 如申請專利範圍第1項之由化學式I所表示的化合物或其醫藥上可接受鹽，其中R1為H或C1-C5烷基，且該C1-C5烷基可經至少一個Rq取代；以及 R1與R2可與N融合，如此形成任何一個選自由 及所組成 的群組之環；其中Rq為H、至少一個C1-C10烷基、C1-C10環烷基、胺基、C1-C10烷氧基、鹵素、-OH、苄基、醯基、苯基、丁氧基羰基 (BOC)、 其中X為H、至少一個C1-C10烷基、醯基、C3-C10環烷基、C1-C10烷氧基、苯基、苄基、C1-C10雜芳族環、C3-C10雜環烷基、胺基、或-OH。
  6. 如申請專利範圍第1項之由化學式I所表示的化合物或其醫藥 上可接受鹽，其係由所表示的化合 物(化合物E-5)。
  7. 一種用於治療癌症之醫藥組成物，其係包含如申請專利範圍第1至6項中任一項之由化學式I所表示的化合物或其醫藥上可接受鹽。
  8. 如申請專利範圍第7項之用於治療癌症之醫藥組成物，其係用於治療急性骨髓性白血病。
  9. 一種用於治療癌症之注射性醫藥組成物，其係包含如申請專利範圍第1至6項中任一項之由化學式I所表示的化合物或其醫藥上可接受鹽。
  10. 如申請專利範圍第9項之用於治療癌症之注射性醫藥組成物，其係用於治療急性骨髓性白血病。
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