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TWI506019B - 製造經取代５－甲氧基甲基吡啶－２，３－二羧酸衍生物之方法 - Google Patents

製造經取代５－甲氧基甲基吡啶－２，３－二羧酸衍生物之方法 Download PDF

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TWI506019B
TWI506019B TW098139547A TW98139547A TWI506019B TW I506019 B TWI506019 B TW I506019B TW 098139547 A TW098139547 A TW 098139547A TW 98139547 A TW98139547 A TW 98139547A TW I506019 B TWI506019 B TW I506019B
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Description

製造經取代5-甲氧基甲基吡啶-2,3-二羧酸衍生物之方法
本發明係關於一種製造5-甲氧基甲基吡啶-2,3-二羧酸衍生物的方法及進一步將此等化合物轉化成諸如甲氧咪草煙(imazamox)之除草性5-取代-2-(2-咪唑啉-2-基)菸鹼酸。
諸如甲氧咪草煙(2-[(RS)-4-異丙基-4-甲基-5-側氧基-2-咪唑啉-2-基]-5-甲氧基甲基菸鹼酸)：
之2-(2-咪唑啉-2-基)菸鹼酸的衍生物為有用的選擇性除草劑，其可作為ALS抑制劑且可在出土前及後施用。
自文獻中已知合成該等化合物之多種方法，參見例如：EP-A 0 322 616、US 5,378,843、US 5,760,239、EP-A 0 933 362或Q. Bi等人,Modern Agrochemicals 6(2)(2007) 10-14。
US 5,378,843揭示的5-(甲氧基甲基)-2,3-吡啶二羧酸的合成法為：令[(5,6-二羧基-3-吡啶基)甲基]三甲基銨溴化物二甲基酯與甲醇鈉/甲醇及NaOH/水反應，隨後進行酸化。
US 5,760,239揭示一種將5,6-二羧基-3-吡啶基甲基鹵化銨轉化成5-(烷氧基甲基)吡啶-2,3-二羧酸鹽之改良方法，其係在約120至180℃之溫度下，與適宜的醇及鹼進行單步驟閉合反應。
雖然可藉由該等方法進行工業規模之合成，但是仍然存在改良的空間，特別從經濟及生態觀點上來看，諸如改良總產率或避免使用某些溶劑或試劑。
本發明之一項任務為提供一種用於製造5-甲氧基甲基吡啶-2,3-二羧酸或羧酸鹽之改良方法。本發明另一項任務為提供一種將該等化合物轉化成除草性2-(2-咪唑啉-2-基)菸鹼酸或其衍生物之改良方法。
業已發現，可藉由在約75至110℃之溫度及壓力下，於甲醇/水及甲醇化物系統或甲醇鹽與氫氧化物之混合物中反應，可顯著改良5,6-雙取代-3-甲基吡啶之甲氧基化反應，及與三級胺之進一步反應。
因此，在本發明之一態樣中，提供一種製造如通式(I)之2,3-雙取代-5-甲氧基甲基吡啶的方法：
其中Z　為H或鹵素；Z1 　為H、鹵素、CN或NO2 ；Y　為OM，及M　為H、鹼金屬或鹼土金屬，該方法包含以下步驟：
(i)　於約75至110℃之溫度及壓力下，在密閉容器中，令通式(II)化合物於甲醇/H2 O混合物中(其包含至少20重量% H2 O(基於水及溴化物(II)之總量計))，與包含MOCH3 及/或MOH(其中M為鹼金屬或鹼土金屬)之鹼反應：
其中Q　為三級脂族或環狀、飽和、部份不飽和或芳香族胺；Z　為H或鹵素；Z1 　為H、鹵素、CN或NO2 ；Y1 與Y2 　各自獨立地為OR1 、NR1 R2 、或在一起時，Y1 Y2 為-O-、-S-或NR3 -；R1 與R2 　各自獨立地為H，視需要經C1 -C4 烷氧基或苯基取代之C1 -C4 烷基，該苯基視需要經一至三個C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基或鹵素原子取代，或視需要經一至三個C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基或鹵素原子取代之苯基；R3 　為H或C1 -C4 烷基。
在本發明之另一態樣中，提供一種製備通式(III)除草性咪唑啉酮化合物之方法，
其中Z、Z1 　係如通式(I)定義；R4 　為C1 -C4 烷基；R5 　為C1 -C4 烷基、C3 -C6 環烷基、或當R4 與R5 及其等所附接之原子在一起時，代表視需要經甲基取代之C3 -C6 環烷基，且R6 　為氫；通式-N=C(低碳數烷基)2 基團；視需要經下列基團中之一者取代之C1 -C12 烷基：C1 -C3 烷氧基、鹵素、羥基、C3 -C6 環烷基、芐基氧、呋喃基、苯基、鹵苯基、低碳數烷基苯基、低碳數烷氧基苯基、硝基苯基、羧基、低碳數烷氧基羰基、氰基或三-低碳數烷基銨；視需要經下列基團中之一者取代之C3 -C12 烯基：C1 -C3 烷氧基、苯基、鹵素或低碳數烷氧基羰基；或經兩個C1 -C3 烷氧基或兩個鹵素原子取代之C3 -C12 烯基；視需要經一或二個C1 -C3 烷基取代之C3 -C6 -環烷基；或較佳自由下列組成之群中選出之陽離子：鹼金屬、鹼土金屬、錳、銅、鐵、鋅、鈷、鉛、銀、鎳、銨及有機銨；該方法包含下列步驟：
(i)　如上所述製備通式(I)化合物，
(ii)　將通式(I)化合物轉化成除草性通式(III)化合物。
本發明方法導致更高收量、更高生產率(更高空間時間產率，更低固定成本)、更低原料成本(NaOH比甲醇Na便宜)及改良對通式(I)化合物的選擇性。其允許使用較低溫度、較高含水量且較短反應時間。
較佳為其中符號具有下列含意之通式(I)化合物：
Z　較佳為H。
Z1 　較佳為H。
Y　較佳為OH。
較佳地，通式(I)中之所有符號具有較佳含意。
特別佳之通式(I)化合物為通式(Ia)化合物：
可自例如US 5,378,843中了解通式(II)化合物及其製備。
較佳的通式(II)化合物為彼等可產生較佳通式(I)化合物者。Y1 、Y2 較佳為OR1 ，其中R1 為C1 -C4 烷基。應了解，由於存在水，二酯(或其他基團)可能發生部份水解。
Q較佳為：
Z2 　為O、S或NR12 ；R12 　為C1 -C4 烷基；R7 與R8 　各自獨立地為氫、鹵素、C1 -C4 烷基或C1 -C4 烷氧基，或R7 與R8 在一起時，形成視需要插入O、S或NR12 且視需要經一至三個鹵素原子、C1 -C4 烷基或C1 -C4 烷氧基取代之5員或6員飽和或不飽和環，且R9 、R10 與R11 各自獨立地為C1 -C4 胺基，或R9 與R10 在一起時形成5員或6員環，其中R9 R10 由下列結構代表：視需要插入O、S或NR9 之-(CH2 )n -，其中n為3、4或5之整數，條件R11 為C1 -C4 烷基。
Q+ 　更佳為⊕ NR9 R10 R11 或吡啶鎓，且R9 、R10 與R11 更佳為各自獨立為C1 -C4 烷基、或R9 與R10 在一起時形成5員或6員環，其中R9 R10 係由下列結構代表：視需要插入O、S或NR12 之-(CH2 )n -，其中n為3、4或5之整數，條件為R11 為C1 -C4 烷基；R9 、R10 與R11 為C1 -C4 烷基特別佳。
通式(II)化合物特別佳為通式(IIa)化合物：
該反應係於包含甲醇及至少20重量%水(基於水與溴化物(II)之總量計)之溶劑混合物中進行。水量較佳為約25至約75%，更佳為30至70%，特定言之約40至約50%。溶劑混合物之其餘部份為甲醇及至多約50%，較佳至多約20%之其他溶劑，較佳選自甲苯、氯苯及乙醇。
甲醇對溴化物(II)之重量比通常介於0.5-25:1之間，較佳為1-20:1，更佳為1-10:1，尤其為2-3:1。
鹼包括MeOM、MOH或MeOM與MOH之混合物，其中M為鹼金屬或鹼土金屬，較佳為Na或K，特定言之Na。就MeOM/MOH混合物而言，M可相同或不同，較佳為相同。
若存在MeOM，則MeOM(MeONa較佳)對溴化物(II)之莫耳比通常介於1-10:1之間，較佳為1-7.5:1，更佳為1.25-7:1，特定言之1.25-2:1。
若存在MOH，則MOH(NaOH較佳)對溴化物(II)之莫耳比通常介於0.5-10:1之間，較佳為1-7:1，更佳為3-5:1。若使用MeOM與MOH之混合物作為鹼，則MOH對溴化物(II)之莫耳比通常介於0.5-7.5:1之間，較佳為1-5:1，更佳為3-5:1。在一項較佳實施例中，未將MOH加入反應混合物中。出於經濟原因，宜使用相對於MeOM過量之MOH。在另一較佳實施例中，僅以3-10:1，更佳為4-7:1，更佳為4.5-6:1之比例使用MOH。
所添加的總鹼/溴化物(II)之莫耳比通常為約2.5-10:1，更佳為約3-7:1，最佳為約4.5-6:1。通常添加溶於甲醇之MeOM。通常添加溶於水之MOH。
於介於約75與110℃之間的溫度下，較佳約80與105℃之間，更佳約80與100℃之間，進行反應。
於如Parr壓力反應器之密閉容器中，在通常介於約1.01與5.00bar之間，較佳約1.02與4.00bar之間，尤其約1.03至3.50bar之間的高壓下進行反應。在較佳實施例中，不施加外壓，反應係於由溶劑所產生之壓力及反應溫度下，在密閉容器中進行。
反應時間通常介於約5至20h之間，較佳介於約6至9h之間，尤其約8h。
在較佳實施例中，將包含約25至75重量%水(以水與溴化物(II)之總量計)之溴化物(II)溶於甲醇中，於約25至40℃之間的溫度下，緩慢添加NaOH水溶液，隨後於約40至50℃之間的溫度下，緩慢添加含NaOCH3 之甲醇溶液。隨後於密閉的壓力反應器中使反應混合物加熱至反應溫度(通常為80至100℃)，因此當達到反應溫度時，產生壓力。
反應完成後，冷卻該混合物且可根據已知步驟處理，例如藉由冷卻，以諸如硫酸之酸處理，直至化合物(I)沉澱並可濾出。
在本發明之較佳實施例中，提供一種製造通式(I)化合物之方法，其包含下列步驟：
(i-1)　在自由基引發劑存在下，令通式(IV)化合物與溴於包含水相與有機相之溶劑混合物中反應，獲得3-溴甲基-5,6-雙取代吡啶化合物(V)，其中該有機相包含選自1,2-二氯乙烷、氯苯、1,2-二氯苯、1,3-二氯苯、1,4-二氯苯、及四氯甲烷之溶劑且其中該水相之pH值為3至<8：
其中除Y1 、Y2 不為OH外，符號具有通式(II)所示之含意；
其中除Y1 、Y2 不為OH外，Y1 、Y2 、Z及Z1 具有通式(II)所示之含意，及
(i-2)　於約0至100℃之溫度下，令通式(V)溴化合物與三級胺Q，於溶劑中反應，獲得銨鹽(II)，及
(i-3)　在約75至110℃之溫度及壓力下，於密閉容器內，令銨鹽(II)於甲醇/H2 O混合物中反應，其包括與包含MOCH3 與MOH(其中M為鹼金屬)之鹼反應。
在步驟(i-1)中，吡啶化合物(IV)對溴之莫耳比通常介於1:0.5-1.2之間，較佳為1:0.6-1.0，更佳為1:0.7-0.95。
亦可使用減半當量之溴進行反應，且由HBr利用如H2 O2 之氧化劑，在反應混合物產生溴。
適用於引發反應的自由基產生劑為彼等可在所選之反應溫度下分解者。較佳引發劑實例為諸如偶氮化合物及過氧化物之自由基產生劑。然而，亦可使用氧化還原系統，尤指彼等基於諸如異丙苯基過氧化氫之氫過氧化物。
適用於本發明方法的自由基引發劑包括2,2'-偶氮雙異丁腈、2,2'-偶氮雙(2-甲基丁腈)、2,2'-偶氮雙(2,4-二甲基-戊腈)、1,1'-偶氮雙(環己烷甲腈)、有機與無機過氧化物，諸如二月桂醯基過氧化物、過氧化氫、過氧特戊酸第三丁酯、苯甲醯基過氧化物等，以2,2'-偶氮雙異丁腈、2,2'-偶氮雙(2-甲基丁腈)及二月桂醯基過氧化物較佳，且以2,2'-偶氮雙異丁腈及2,2'-偶氮雙(2-甲基丁腈)特別佳。
引發劑對溴之莫耳比較佳係介於0.04-0.15:1之間，更佳為0.06-0.10:1。
有機溶劑係由下列組成之群中選出：1,2-二氯乙烷、氯苯、1,2-二氯苯、1,3-二氯苯、1,4-二氯苯及四氯甲烷，較佳為1,2-二氯乙烷及氯苯。特別佳為1,2-二氯乙烷。亦可為混合物，特定言之二氯苯之混合物。
有機溶劑用量可在大範圍內變化。每莫耳化合物(II)較佳使用900至2000g，更佳使用1000至1300g之有機溶劑。
反應混合物包含有機相與水相。水相用量可在大範圍內變化。每莫耳通式(II)化合物較佳使用140至500g，更佳使用140至300g，特定言之使用150至200g之水。
在反應期間，水相之pH值保持在3至<8之間，較佳在3至7之間，更佳在4至7之間。可藉由添加適宜的鹼來控制pH值，諸如鹼金屬之氫氧化物(例如NaOH)或鹼土金屬之氫氧化物的無機鹼較佳。NaOH水溶液為較佳的鹼，特定言之呈稀釋形式(例如含有5-20重量% NaOH)。
為達到所需之pH值控制，可在反應期間連續添加鹼，或連續檢測pH值且藉由相連之自動劑量裝置添加鹼。
在較佳實施例中，藉由將化合物(IV)溶於有機相並添加水以形成水相而進行反應步驟(i-1)。
在室溫下或在加熱後之反應溫度下添加呈純化合物或溶液形式之引發劑。取決於引發劑之分解溫度，應在開始添加溴之前添加部份或甚至全部量之引發劑。在添加溴期間應添加之引發劑量亦取決於分解溫度。在溴化反應期間應一直保持自由基之最小濃度。
對於2,2'-偶氮雙(2-甲基丁腈)而言，添加含引發劑之有機溶劑溶液。可同時或稍後開始緩慢添加溴及用於控制pH值之鹼。最好稍後開始添加溴/鹼，以便在溴化反應開始時混合物中含有足量自由基。在反應完成後，冷卻該混合物並分離相。
通常於約50℃至約120℃，較佳約60℃至約90℃之溫度下進行反應。
可於大氣壓或至多6bar之過壓下進行反應。較佳為大氣壓。
反應時間(對於步驟(i-1))係隨反應參數而變化，但通常介於1h與24h之間。
為改良總產率並提高反應之選擇性，即減少不需要的二溴及三溴副產物形成，最佳僅使反應進行至轉化率至多為5至60%(基於化合物(IV)量計)，較佳為30至55%。在較佳實施例中，使反應進行至轉化率至多為約50%(基於化合物(IV)計)。可藉由熟習此項技術者已知之標準方法檢測轉化度，例如藉由HPLC分析法。
當達到所需之轉化度時，停止反應並分離相。
可使用水萃取含有步驟(i-1)產物之化合物(V)、未反應之起始物(IV)及二溴與三溴副產物之有機相，以去除諸如酸及溴化物之水溶性雜質。可藉由已知步驟分離產物(V)，然而最佳使用不需進一步處理即可用於與三級胺Q反應(步驟(i-2))之有機相。
亦可使用有機溶劑萃取水相，並合併有機相，以增加化合物(V)之收率。
在反應步驟(i-2)中，令化合物(V)與三級胺Q反應，獲得銨化物(II)。
較佳之三級胺Q符合上述通式(II)中Q的較佳含意，亦即為吡啶及三級烷基胺NR9 R10 R11 更佳；其中R9 、R10 與R11 　各自獨立地為C1 -C4 烷基、或R9 與R10 在一起時形成5員或6員環，其中R9 R10 由下列結構代表：-(CH2 )n -，其視需要插入O、S或NR12 ，其中n為3、4、或5之整數，條件為R11 為C1 -C4 烷基，且R12 　為C1 -C4 烷基。
三甲基胺(NMe3 )特別佳。
通常使用過量之三級胺。每當量化合物(V)通常使用1.1至2，較佳1.05至1.5當量之三級胺。
通常將視需要溶於溶劑中之三級胺緩慢地加入化合物(V)溶液中，隨即形成鹽(II)並沉澱。針對室溫下呈氣態之較佳胺NMe3 而言，最好在密封容器中進行且在壓力下將氣態胺或液化胺注入化合物(V)溶液中。
較佳於約0至70℃，更佳於5至70℃，最佳於5至40℃之溫度下進行步驟(i-2)。該反應可於周圍壓力或高壓下進行。在較佳實施例中，該反應係於密封容器中，在該溶劑及/或胺於該反應溫度所產生之壓力下進行。
可藉由習知方法處理反應混合物及分離銨化物(II)，例如可濾出化合物(II)。
在較佳實施例中，將水加入反應混合物中，以溶解產物(化合物(II))，並分離水相與有機相。可使用有機溶劑進一步萃取水相，以提高產物(II)純度，並提高有機相中回收起始物(V)之收率。水量必需足以形成水相，且較佳係選擇在水相中形成20至45重量%之化合物(I)溶液。
可藉由已知方法，自水相分離銨化物(II)。在較佳實施例中，未分離化合物(II)，且自步驟(i-2)獲得的水相未經進一步處理即用於隨後之反應。此係可行且有利，因為本發明之甲氧基化方法可耐受大量水。然而，亦可將水相與一種與水形成共沸液之溶劑(例如甲苯)混合，並藉由共沸蒸餾去除水。所得之化合物(II)懸浮液可用於其他反應。
在另一較佳實施例中，在分離化合物(V)後，回收來自步驟(i-2)且含有至多80%起始物(IV)(以步驟(i-1)中使用之初始量計)之有機相，並再循環用於步驟(i-1)之反應製程。較佳進一步添加起始物(IV)，以補償先前步驟(i-1)中已轉化的量。因此，原則上，步驟(i-1)之有機相可再循環使用任何次數，然而，由於副產物會累積(主要為化合物(IV)之二溴化及三溴化產物)，通常可再循環至多20次，較佳至多10次。
在循環反應製程之較佳實施例中，在最後一次循環中不再添加起始物(IV)，以改良總產率與轉化率。
在循環反應製程之另一實施例中，移除一定量有機相，較佳約5至20重量%，以減少或抑制副產物在有機相中累積。本發明之該實施例中，實際上未限制可使用有機相之循環次數。
通式(I)化合物為有機合成反應中之重要中間體。特別用於轉化成除草性咪唑啉酮化合物(III)。
可藉由技術中已知之方法將化合物(I)進一步轉化成除草性咪唑啉酮(III)。
可用於產生咪唑啉酮除草劑之方法闡述於由D. L. Shaner及S. L. O'Connor編輯，Florida,Boca Raton,CRC出版社之1991年出版之書籍「The Imidazolinone Herbicides」中，特別參考第8至14頁，第二章，題為「Synthesis of The Imidazolinone Herbicides」，及其中所引用之參考案。下列專利文獻參考案亦闡述可用於將吡啶二酸、酯及鹽轉化成咪唑啉酮最終產物之方法：
美國專利案號5371229、5250694、5276157、5110930、5122608、5206368、4925944、4921961、4959476、5103009、4816588、4757146、4798619、4766218、5001254、5021078、4723011、4709036、4658030、4608079、4719303、4562257、4518780、4474962、4623726、4750978、4638068、4439607、4459408、4459409、4460776、4125727及4758667；與EP-A 0 041 623。
根據本發明之較佳實施例，依類似於闡述於EP-A 0 041 623、US 4,518,780或EP-A 0 144 595中之方法，將化合物(I)轉化成除草性咪唑啉酮(III)。
根據該等實施例，藉由諸如與乙酸酐反應之已知方法，先將化合物(I)轉化成相應的酸酐。
在一項實施例中，化合物(III)之製法為：
(i)　如上所述製備化合物(I)，其中Y為OH；
(ii-1)　將化合物(I)轉化成酸酐(VI)，
(ii-2)　令酸酐(VI)與通式(VII)之2-胺基烷烴羧醯胺反應，產生醯胺(VIII)，H2 N-CR4 R5 -CONH2 (VII)，其中R4 與R5 係如通式(III)，
其中符號係如通式(III)，及
(ii-3)　使醯胺(VIII)縮合，產生除草性咪唑啉酮(III)。
以一鍋法反應進行步驟(ii-2)與(ii-3)。
在一項實施例中，類似EP-A 0 322 616之實例10中所揭示之步驟進行步驟(ii-2)。於諸如乙腈之極性非質子型溶劑中，令化合物(I)(經取代之2-胺基烷烴羧醯胺(VI))與三級胺(三乙胺較佳)反應，產生銨鹽(VIII)，其可酸化為酸(VIII)。
替代性製程揭示於US 4,518,780及EP-A 0 144 595中。在後一項文獻中，揭示了添加選自吡啶、甲基吡啶、喹啉及二甲基吡啶之氮鹼，以改良反應之位置選擇性，亦即增加2-加成產物量。
在步驟(ii-3)之一項實施例中，類似EP 0 322 616之實例11，令較佳呈銨鹽形式(R6 為HNR3 )之醯胺基化合物(VIII)於甲醇中與鹼金屬甲醇鹽(較佳為NaOCH3 )反應。使所得懸浮液保持於回流下，直至完全轉化。冷卻後，酸化該混合物，獲得呈銨鹽形式(酸化至pH約4)或呈游離酸形式(酸化至)之化合物(III)。
在另一較佳實施例中，在鹼之水溶液(通常基於(VIII)計之3至100當量)存在下，令獲自步驟(ii-2)之反應混合物與甲醇(通常基於(VIII)計之2至100當量)反應，該鹼較佳係選自MOH與MOCH3 ，其中M為鹼金屬，較佳為Na或K，特定言之Na。
反應係於20至120℃，較佳於40至90℃之溫度下進行。反應可於大氣壓或加壓下進行，於所需反應溫度下形成之壓力下較佳。反應時間通常為1至8h，較佳為1至5h。
可藉由標準方法分離產物(III)。在較佳實施例中，添加水，並蒸餾出有機溶劑。可將殘質溶於水中並酸化，隨即沉澱出化合物(III)。過濾後，可進一步純化粗產物，例如與水攪拌或再結晶。
在另一實施例中，化合物(III)之製法為：
(i)　如上所述製備化合物(I)，其中Y為OH；
(ii-1)　將化合物(I)轉化成酸酐(VI)，
(ii-2)　令酸酐(VI)與胺基甲腈(IX)反應，獲得醯胺基腈化合物(X)
H2 N-CR4 R5 -CN(IX)，其中R4 與R5 係如通式(III)，
其中R4 、R5 及R6 係如通式(III)，
(ii-3)　水解化合物(X)中之腈基，產生醯胺(VIII)，
其中符號具有如通式(III)之相同含意及
(ii-4)　縮合醯胺(VIII)，產生除草性咪唑啉酮(III)。
可如上所述製備酸酐(VI)。
步驟(ii-2)中所使用之胺基甲腈(IX)可自商品購得或可藉由技術中已知之方法製得。通常每當量化合物(VI)使用0.8至1.2當量胺基腈(IX)，較佳使用0.95至1.1當量。
該反應係於較佳選自芳香烴(以甲苯、三甲基苯較佳)、氯化芳香烴(諸如氯苯、二氯苯)、氯化烴(諸如1,2-二氯乙烷、二氯甲烷)、乙酸、及其混合物之溶劑中進行。
若不使用乙酸作為主要溶劑時，則宜添加0.5至4當量，較佳1至3當量(基於化合物(I)計)。改良開環反應選擇性(2-位置相對3-位置)之其他適宜添加劑列於EP-A 0 144 555中，且包括吡啶、4-甲基吡啶、2-甲基吡啶及喹啉。
該反應通常於約40至約120℃，較佳於約60至約100℃之溫度下進行。反應時間通常為約1至約3h。
在較佳實施例中，將酸酐(VI)溶於溶劑且使其達到反應溫度，並逐漸添加胺基腈(IX)。反應完全後，冷卻，可藉由標準方法分離腈化物(X)。
然而在較佳實施例中，未分離化合物(X)，反而將反應混合物直接用於隨後腈之水解步驟(步驟ii-3)。
在典型製程中，在通常約30℃至120℃，較佳50℃至90℃之溫度下，添加稍過量(例如，基於(X)計之1.1至1.5當量)之強無機酸(以硫酸較佳(濃度較佳為30至98%))與水(例如2至10當量)。進一步攪拌該混合物直至完全轉化。反應時間通常為1至8h，較佳為1至5h。
可藉由標準方法處理與分離，諸如水溶液(例如呈其銨鹽形式)。在較佳實施例中，直接將反應混合物用於隨後之縮合步驟(ii-4)。
在替代性實施例中，依例如EP-A 0 144 595與US 4,518,780中所揭示，藉由與NaOH/H2 O2 水溶液之反應水解腈基團。
可如上述，由醯胺基化合物(VIII)縮合成除草性咪唑啉酮。
以上所有方法特別適用於製備其中Z與Z1 為H，R6 為H，R4 為CH3 且R5 為CH(CH3 )2 之通式(III)化合物，即甲氧咪草煙。
藉由下列實例闡述本發明，但並不限制本發明。
實例 比較實例1 5-(甲氧基甲基)-2,3-吡啶二羧酸之製法(根據EP-A 0 548 532之實例3)
在氮氣下，將25%甲醇鈉之甲醇溶液(270g,1.25mol)與[(5,6-二羧基-3-吡啶基)-甲基]三甲基溴化銨、二甲基酯(Ia)(347g,1.00mol)之甲醇溶液(650ml)的混合物回流加熱1小時。添加水(1L)與氫氧化鈉(80.0g，2.0mol)，並蒸餾該反應混合物直至反應釜達100-105℃。將該反應混合物冷卻至室溫，以硫酸處理，以調整pH至1.5與2之間的數值，並過濾獲得固體。以水洗滌該固體，並於真空乾燥箱中乾燥，獲得呈白色固體之標題產物(mp 161-162℃)，經HPLC分析其純度大於99%。
在該反應之第一步驟(5-甲基之甲氧化反應)中不存在水，故需要對起始物進行費力的乾燥或固體分離製程。因此該方法較不適於工業級應用。
比較實例2 自[5,6-(二羧酸二鈉-3-吡啶基)甲基]三甲基銨溴化物製得5-(甲氧基甲基)吡啶-2,3-二羧酸二鈉鹽(根據EP-A 0 747 360之實例3)
在壓力反應器中，於120℃下加熱含[(5,6-二羧酸二鈉-3-吡啶基)甲基]三甲基銨溴化物(5.0g，13.8mmol)與25重量%甲醇鈉之甲醇溶液(4.46g，20.7mmol NaOCH3 )的混合物之75g甲醇溶液21小時。將該反應冷卻至室溫，以水處理，並濃縮至最終重量為55.03g。藉由LC分析法(30% CH3 CN，0.77M H3 PO4 )分析5.0g樣品。蒸發其餘反應溶液至乾，產生固體殘質，其經NMR分析法鑒定。
儘管溫度較高，但反應時間仍然比本發明方法長得多。
實例1 5-(甲氧基甲基)-2,3-吡啶二羧酸之製法
將含有約40重量%水之溴化物(IIa)(0.41mol)溶於甲醇中。在35℃下，於30分鐘內添加NaOH水溶液，另攪拌該混合物15分鐘。於45℃下，以20分鐘時間添加含NaOCH3 之甲醇溶液。
將反應混合物轉移至Parr壓力反應器中，並加熱至反應溫度(80至100℃)。於約60℃下，閉合反應器，此時於反應溫度下所產生的壓力達到約40至45Psi。不施加外壓。
6至8h後，冷卻該混合物並根據已知步驟進行處理。
例如：將反應混合物冷卻至室溫，以硫酸處理使pH調整至1.5與2之間的數值，並過濾獲得固體。以水洗滌該固體並於真空乾燥箱中乾燥，獲得呈白色固體之標題產物(mp 161至162℃)，藉由HPLC分析知其純度大於99%。
依類似方法，進行表1中所示之實例2至17。
*將NaOH加至(II)，隨後於真空下移除H2 O。添加MeOH，然後汽提(II)，分成兩份。添加NaOMe，隨即運行Parr高溫/高壓。
可觀察到，較高溫度與較長反應時間可改良轉化率。另外，較高量之鹼可改良轉化率。
對比於比較實例，本發明方法可在大量水存在下進行。
實例18 [(5,6-二羧基-3-吡啶基)甲基]三甲基銨溴化物，二甲基醚(IIa)之合成法 a) 5-(溴甲基)-2,3-吡啶二羧酸二甲基酯(Va)之合成法(50%轉化率)
將218.4g(1.0mol)化合物(Va)溶解於1139.0g 1,2-二氯乙烷(EDC)中，並添加160.0g水，且加熱至72℃(低於回流溫度約1-2℃)。在72℃下，於2h內添加含14.4g(0.075mol)2,2'-偶氮雙(2-甲基丁腈)(Vazo 67)之160.0g EDC溶液。30分鐘後，在添加約375.0g NaOH水溶液(15%)控制pH下(pH 5-7)，以2h時間添加143.8g(0.9mol)溴。攪拌該混合物1h以完成反應(HPLC分析)。在冷卻至40℃後，分離相。
b)　化合物(IIa)之合成法
添加288.1g(1.0mol)化合物(IIIa)與含二溴及三溴化副產物之3359.0g EDC(獲自步驟a之有機相，包含未反應之化合物(IIa)與更高溴化副產物)之混合物。加熱該混合物至30℃，並將容器抽真空至200mbar。
於40℃下，在2h期間將70.9g(1.2mol)三甲基胺(TMA)加至氣相中(密閉系統)。再攪拌該混合物1小時(以HPLC檢測轉化率：溶液中之化合物(IIIa)<0.1%)。
於50-55℃(370-250mbar)下，過量的TMA與轉移至步驟2之EDC(質量：EDC質量之40%)(1344g)一起蒸餾出來。餾出液之pH為<9。噴灑630.0g水至容器壁，以溶解固體，並將該混合物轉移至下一個容器。隨後攪拌該混合物0.25h，並於40℃下分離得到下層有機相。添加320.4g EDC。攪拌該混合物，並於40℃下分離下層有機相。以320.4g EDC重複反萃取(40℃)。將2次反萃取之有機相與第一次有機相合併，並循環用於下一批溴化反應(在添加用於另一循環之50%新鮮化合物(IIa)後)。
重複進行步驟a)與b)六次。在最後一次循環時，在步驟a)中不添加化合物(IVa)且在步驟b)中添加0.8mol TMA。
化合物(IIa)之總轉化率為96.6%。化合物(IIa)之收率(經7次循環)為77.4%，純度>95%(如HPLC所測)。

Claims (17)

  1. 一種製造通式(I)2,3-雙取代-5-甲氧基甲基吡啶之方法， 其中Z 為H或鹵素；Z1 為H、鹵素、CN或NO2 ；Y 為OM，及M 為鹼金屬或鹼土金屬，該方法包含下列步驟：(i)於約75至110℃之溫度及壓力下，在密閉容器中，令通式(II)化合物於甲醇/H2 O混合物(其包含至少20重量% H2 O(基於水及溴化物(II)之總量計))中，與包含MOCH3 及/或MOH(其中M為鹼金屬或鹼土金屬)之鹼反應， 其中Q 為三級脂族或環狀、飽和、部份不飽和或芳香族胺；Z 為H或鹵素；Z1 為H、鹵素、CN或NO2 ； Y1 與Y2 各自獨立地為OR1 、NR1 R2 、或當在一起時，Y1 Y2 為-O-、-S-或NR3 -；R1 與R2 各自獨立地為H；視需要經C1 -C4 烷氧基或苯基取代之C1 -C4 烷基，該苯基視需要經一至三個C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基或鹵素原子取代；或視需要經一至三個C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基或鹵素原子取代之苯基；R3 為H或C1 -C4 烷基。
  2. 如請求項1之方法，其包含下列步驟：(i-1)在自由基引發劑存在下，令通式(IV)化合物與溴，於包含水相與有機相之溶劑混合物中反應， 其中該有機相包含選自1,2-二氯乙烷、氯苯、1,2-二氯苯、1,3-二氯苯、1,4-二氯苯及四氯甲烷之溶劑，且其中該水相之pH值為3至<8，以獲得3-溴甲基-5,6-雙取代吡啶化合物(V)， 其中符號Z、Z1 、Y1 及Y2 具有如請求項1之通式(II)中所 示之含意，但Y1 及Y2 不為OH；及(i-2)於約0至100℃之溫度下，令通式(V)溴化合物與三級胺Q，於溶劑中反應，獲得銨鹽(II)，及(i-3)在約75至110℃之溫度及壓力下，於密閉容器內，令銨鹽(II)於甲醇/H2 O混合物中反應，其包括與包含MOCH3 與MOH(其中M為鹼金屬)之鹼反應。
  3. 如請求項1或2之方法，其中該通式(II)化合物為通式(IIa)化合物
  4. 如請求項1或2之方法，其中甲醇對化合物(II)之比例介於0.5-25：1之間。
  5. 如請求項1或2之方法，其中該鹼為MeOM與MOH之混合物。
  6. 如請求項1或2之方法，其中該鹼為MeOM。
  7. 如請求項5之方法，其中MeOM對化合物(II)之莫耳比介於1-10：1之間。
  8. 如請求項6之方法，其中MeOM對化合物(II)之莫耳比介於1-10：1之間。
  9. 如請求項1或2之方法，其中該鹼為MOH。
  10. 如請求項5之方法，其中MOH對化合物(II)之莫耳比介於0.5-10：1之間。
  11. 如請求項8之方法，其中MOH對化合物(II)之莫耳比介於0.5-10：1之間。
  12. 如請求項1或2之方法，其中添加的總鹼量對溴化物(II)之莫耳比為3-7：1。
  13. 如請求項1或2之方法，其中該反應溫度介於約75與110℃之間。
  14. 如請求項1或2之方法，其係於1.01至5.00bar之壓力下進行。
  15. 一種製備通式(III)除草性咪唑啉酮化合物之方法， 其中Z、Z1 係如請求項1之通式(I)中所定義；R4 為C1 -C4 烷基；R5 為C1 -C4 烷基、C3 -C6 環烷基、或當R4 與R5 及其等所附接之原子一起時，代表視需要經甲基取代之C3 -C6 環烷基，且R6 為氫；通式-N=C(低碳數烷基)2 基團；視需要經下列基團中之一者取代之C1 -C12 烷基：C1 -C3 烷氧基、鹵素、羥基、C3 -C6 環烷基、芐基氧、呋喃基、苯基、鹵苯基、低碳數烷基苯基、低碳數烷氧基苯基、硝基苯基、羧基、低碳數烷氧 基羰基、氰基或三-低碳數烷基銨；視需要經下列基團中之一者取代之C3 -C12 烯基：C1 -C3 烷氧基、苯基、鹵素或低碳數烷氧基羰基；或經兩個C1 -C3 烷氧基或兩個鹵素原子取代之C3 -C12 烯基；視需要經一或二個C1 -C3 烷基取代之C3 -C6 環烷基；或陽離子；該方法包含下列步驟：(i)如請求項1或2製備通式(I)化合物，(ii)將通式(I)化合物轉化成除草性通式(III)化合物。
  16. 如請求項15之方法，其包含下列步驟：(i)如請求項1或2製備化合物(I)，其中Y為OH；(ii-1)將化合物(I)轉化成酸酐(VI)， 其中Z及Z1 係如請求項15之通式(III)中所定義，(ii-2)令酸酐(VI)與通式(VII)2-胺基烷烴羧醯胺反應，產生醯胺(VIII)，H2 N-CR4 R5 -CONH2 (VII)，其中R4 及R5 係如請求項15之通式(III)中所定 義， 其中符號R4 、R5 、R6 、Z及Z1 係如請求項15之通式(III)中所定義，及(ii-3)使醯胺(VIII)縮合，產生除草性咪唑啉酮(III)。
  17. 如請求項15之方法，其包含下列步驟：(i)如請求項1或2製備化合物(I)，其中Y為OH；(ii-1)將化合物(I)轉化成酸酐(VI)， (ii-2)令酸酐(VI)與胺基甲腈(IX)反應，獲得醯胺基腈化合物(X)，H2 N-CR4 R5 -CN(IX)其中R4 與R5 係如請求項15之通式(III)中所定義， 其中符號R4 、R5 、R6 、Z及Z1 係如請求項15之通式(III)中所定義；(ii-3)水解化合物(X)中之腈基，產生醯胺(VIII)， 其中符號R4 、R5 、R6 、Z及Z1 具有如請求項15之通式(III)中之相同含意，及(ii-4)使醯胺(VIII)縮合，產生除草性咪唑啉酮(III)。
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