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TWI585087B - Novel tetrahydropyridine pyrimidine compounds or salts thereof - Google Patents

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TWI585087B
TWI585087B TW104117335A TW104117335A TWI585087B TW I585087 B TWI585087 B TW I585087B TW 104117335 A TW104117335 A TW 104117335A TW 104117335 A TW104117335 A TW 104117335A TW I585087 B TWI585087 B TW I585087B
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hydroxy
trifluoromethyl
compound
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TW104117335A
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TW201617344A (zh
Inventor
Kazuhisa Minamiguchi
Shigeo Okajima
Shinichi Aoki
Masanori Asai
Takahiro Asai
Hiroyoshi Yamanaka
Suguru Dohi
Original Assignee
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Description

新穎四氫吡啶并嘧啶化合物或其鹽
本發明係關於一種作為醫藥、尤其是抗雄激素劑有用之新穎四氫吡啶并嘧啶化合物及其鹽、以及包含該等之醫藥組合物。
攝護腺癌在歐美係男性患病頻率最高之癌，係癌中第二高之死因。即便於日本，隨著飲食生活之歐美化及人口之老齡化，攝護腺癌患者數亦逐年增加。通常攝護腺癌細胞之增生係被雄激素所刺激。因此，於無法切除之進展期攝護腺癌之治療中，藉由外科或化學去勢、及/或抗雄激素劑之投予、即所謂雄激素去除療法而進行治療。藉由外科或化學去勢，體內之雄激素循環水準降低，從而雄激素受體(Androgen receptor，以下有稱為AR之情況)之活性降低。藉由抗雄激素劑之投予，而抑制雄激素對AR之結合，從而AR活性降低。該等治療對大多數患者而言在初期極為有效，但其癌會在數年內復發。該復發攝護腺癌係稱為去勢抵抗性攝護腺癌(Castration resistant prostate cancer：CRPC)。
作為去勢抵抗性攝護腺癌之原因，確認AR基因擴增及過量表現並有報告(非專利文獻1、2)。由於AR之過量表現，即便對去勢治療之超低濃度之雄激素，去勢抵抗性攝護腺癌亦顯示出較高之感受性。即，由於AR之過量表現使AR活化，而引起腫瘤增生。又，AR之突變亦作為去勢抵抗性攝護腺癌之原因被確認並有報告(非專利文獻3~5)。由於AR發生突變，故而除雄激素以外，例如雌激素或目前使用 之抗雄激素劑本身亦作為AR促效劑而發揮作用。
作為最通常使用之抗雄激素劑之比卡魯胺(Bicalutamide)於激素敏感性攝護腺癌中作為針對AR之拮抗劑而顯示出抑制效果。然而，以比卡魯胺為首之雄激素去除療法所使用之抗雄激素劑對去勢抵抗性攝護腺癌並無有效性。其主要原因在於：於去勢抵抗性攝護腺癌中AR過量表現，而AR拮抗劑活性無法充分發揮，及顯示出AR促效劑活性(非專利文獻6、7)。因此，為了抑制去勢抵抗性攝護腺癌所具有之過量表現之AR，而要求具有較現有之抗雄激素劑更強力之AR拮抗劑活性，且不具有AR促效劑作用之抗雄激素劑。進而，抗雄激素劑藉由兼具使AR表現降低之效果，而可成為更有效之去勢抵抗性攝護腺癌之治療劑。
先前，報告有作為類香草素受體1(Vanilloid Receptor 1：VR1)抑制劑之5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶(專利文獻1~3)。專利文獻1中記載有因抑制VR1受體而對疼痛、炎症性痛覺過敏或膀胱過動症及尿失禁有用之二環雜芳胺化合物。又，專利文獻2與3中記載有對炎症性疼痛等之治療有用之二環雜芳胺化合物，且揭示有針對熱痛覺過敏之試驗資料。然而，該等專利文獻1~3中並未報告於5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶之7位具有氰基苯之化合物。此外，並未記載關於抗腫瘤效果之資料，且完全未記載AR拮抗劑活性或AR表現降低作用。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開公報第2006/062981號
[專利文獻2]國際公開公報第2005/066171號
[專利文獻3]國際公開公報第2006/118598號
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Koivisto P等人，「Androgen receptor gene amplification: a possible molecular mechanism for androgen deprivation therapy failure in prostate cancer」, Cancer Res 57:314 - 319, 1997
[非專利文獻2]Gregory CW等人，「Androgen receptor stabilization in recurrent prostate cancer is associated with hypersensitivity to low androgen」, Cancer Res 61：2892 - 2898, 2001
[非專利文獻3]Taplin ME等人，「Mutation of the androgen-receptor gene in metastatic androgen-independent prostate cancer」, N Engl J Med 332：1393 - 1398, 1995
[非專利文獻4]Zhao XY等人，「Glucocorticoids can promote androgen-independent growth of prostate cancer cells through a mutated androgen receptor」, Nat Med 6：703 - 706, 2000
[非專利文獻5]Tan J等人，「Dehydroepiandrosterone activates mutant androgen receptors expressed in the androgen-dependent human prostate cancer xenograft CWR22 and LNCaP cells」, Mol Endocrinol 11：450 - 459, 1997
[非專利文獻6]Charlie D Chen等人，「Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy」, Nature Medicine 10:33 - 39, 2004
[非專利文獻7]Takahito Hara等人，「Novel Mutations of Androgen Receptor: A Possible Mechanism of Bicalutamide Withdrawal Syndrome」, Cancer Res 63：149 - 153, 2003
本發明之課題在於提供一種較以比卡魯胺為首之目前之抗雄激素劑，於去勢抵抗性攝護腺癌中，對過量表現之AR具有較強之拮抗劑活性，並且對AR不顯示促效劑作用，且具有AR表現量之降低作用的新穎四氫吡啶并嘧啶化合物或其藥學上所容許之鹽。
本發明者等人進行銳意探索，結果發現以5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶為基本結構，於4位具有-NHR所表示之基，且於7位具有氰基苯之新穎化合物群。該等化合物群具有對AR之拮抗劑活性，另一方面，不顯示促效劑活性，除具有對AR表現之細胞之有效性，於AR過量表現之細胞中亦具有較強之細胞增生抑制效果。又，該等化合物群除具有對AR之拮抗劑活性外，亦具有使AR表現降低之作用，於去勢抵抗性攝護腺癌之帶癌小鼠模型中顯示抗腫瘤效果。因此，本發明者等人發現，該等化合物群作為用以治療癌之醫藥有效，從而完成本發明。
因此，本發明係提供下述[1]~[22]者。
[1]一種四氫吡啶并嘧啶化合物或其藥學上所容許之鹽，其由下述通式(I)表示： [式中，X表示鹵素原子、或鹵化C1-3烷基；R表示經R1取代且同時可經R2取代之C6-14芳基、或經R1取代且同時可經R2取代之5員或6員之雜芳基；R1表示氫原子、苯基、羥基-C1-6烷基、羥基-C3-7環烷基、可經Ra 取代之C1-6烷氧基、C3-7環烷基胺基磺醯基、3~7員環之單環之雜環烷基磺醯基、鹵化C1-3烷氧基羰基胺基、鹵化C1-3烷基羰基胺基、經羥基-C1-6烷基取代之3~7員之單環之雜環烷烴羰基、或-(CH2)n-C(=O)-NHRf；R2表示氫原子、鹵素原子、或鹵化C1-3烷基；Ra表示C1-6烷基吡唑基、三唑基、四唑基、或C1-6烷基磺醯基哌基；Rf表示鹵化C1-3烷基、羥基-C1-6烷基、羥基-C3-7環烷基、羥基-C3-7環烷基-C1-6烷基、或經Rfa取代之C1-6烷基；Rfa表示C1-6烷基吡唑基、鹵化C1-3烷基噻唑基、二唑基、或鹵化C1-3烷基二唑基；n表示0~3之整數]。
[2]如[1]記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中X為氯原子、溴原子、或三氟甲基。
[3]如[1]或[2]記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中n為0或1。
[4]如[1]至[3]中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R係選自以下之群。
[5]如[1]至[4]中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其 中R1為氫原子、苯基、羥基-乙基、羥基-異丙基、羥基-環丙基、羥基-環丁基、甲氧基、異丙氧基、經甲基吡唑基取代之乙氧基、經三唑基取代之乙氧基、經三唑基取代之2-甲基丙氧基、經四唑基取代之2-甲基丙氧基、經甲磺醯基哌基取代之正丙氧基、環丙基胺基磺醯基、1,4-氧氮雜環庚基磺醯基、2,2,2-三氟乙氧基羰基胺基、2,2,2-三氟乙基羰基胺基、經羥基-異丙基取代之哌啶羰基、或-(CH2)n-C(=O)-NHRf；Rf為2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、羥基-2-甲基丙基、羥基環己基、羥基環丙基甲基、經三氟甲基噻唑基取代之甲基、經甲基噻唑基取代之乙基、經二唑基取代之乙基、或經三氟甲基唑基取代之乙基；n為0或1。
[6]如[1]至[5]中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R係選自以下之群： (式中，R1為氫原子)； (式中， R1表示-(CH2)n-C(=O)-NHRf，Rf表示經Rfa取代之甲基、或經Rfa取代之乙基，Rfa為甲基吡唑基、或二唑基，n為0)； (式中，R1為苯基、羥基-乙基、羥基-異丙基、甲氧基、異丙氧基、經甲基吡唑基取代之乙氧基、或經甲磺醯基哌基取代之正丙氧基)； (式中，R1為羥基-異丙基、羥基-環丙基、羥基-環丁基、異丙氧基、經三唑基取代之乙氧基、經三唑基取代之2-甲基丙氧基、經四唑基取代之2-甲基丙氧基、環丙基胺基磺醯基、2,2,2-三氟乙氧基羰基胺基、2,2,2-三氟乙基羰基胺基、或-(CH2)n-C(=O)-NHRf，R2為氫原子、氟原子、或氯原子，Rf表示2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、經Rfa取代之甲基、或經Rfa取代之乙基； Rfa為三氟甲基噻唑基、二唑基、或三氟甲基二唑基，n為0或1)； (式中，R1為羥基-異丙基、1,4-氧氮雜環庚基磺醯基、或-(CH2)n-C(=O)-NHRf，R2為氫原子、或三氟甲基，Rf為2,2,2-三氟乙基、或經Rfa取代之乙基，Rfa為二唑基，n為0)； (式中，R1為羥基-異丙基、或-(CH2)n-C(=O)-NHRf，Rf為2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、羥基-2-甲基丙基、羥基環己基、羥基環丙基甲基，n為0)；[化9] (式中，R1為-(CH2)n-C(=O)-NHRf，Rf為羥基-2-甲基丙基，n為0)； (式中，R1為-(CH2)n-C(=O)-NHRf，Rf為羥基-2-甲基丙基，n為0)； (式中，R1為-(CH2)n-C(=O)-NHRf，Rf為2,2,2-三氟乙基， n為0)； (式中，R1為經羥基-異丙基取代之哌啶羰基)；或 (式中，R1為經羥基-異丙基取代之哌啶羰基)。
[7]如[1]至[5]中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中X為氯原子、溴原子、或三氟甲基；R為選自以下之群中之基； R1表示氫原子、苯基、羥基-C1-4烷基、羥基-C3-5環烷基、可經Ra取代之C1-4烷氧基、C3-5環烷基胺基磺醯基、7員環之單環之雜環烷基磺醯基、氟-C1-3烷氧基羰基胺基、氟-C1-3烷基羰基胺基、經羥基-C1-4烷基取代之6員之單環之雜環烷烴羰基、或-(CH2)n-C(=O)-NHRf；R2表示氫原子、氟原子、氯原子、或三氟甲基；Ra表示C1-4烷基吡唑基、三唑基、四唑基、或C1-4烷基磺醯基哌基；Rf表示氟-C1-3烷基、羥基-C1-4烷基、羥基-C3-5環烷基、羥基-C3-5環烷基-C1-4烷基、或經Rfa取代之C1-4烷基；Rfa表示C1-4烷基吡唑基、氟-C1-3烷基噻唑基、二唑基、或氟-C1-3烷基二唑基；n表示0或1。
[8]如[7]記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中X為氯原子、溴原子、或三氟甲基； R為選自以下之群中之基； R1表示氫原子、苯基、羥基-乙基、羥基-異丙基、羥基-環丙基、羥基-環丁基、甲氧基、異丙氧基、經甲基吡唑基取代之乙氧 基、經三唑基取代之乙氧基、經三唑基取代之2-甲基丙氧基、經四唑基取代之2-甲基丙氧基、經甲磺醯基哌基取代之正丙氧基、環丙基胺基磺醯基、1,4-氧氮雜環庚基磺醯基、2,2,2-三氟乙氧基羰基胺基、2,2,2-三氟乙基羰基胺基、經羥基-異丙基取代之哌啶羰基、或-(CH2)n-C(=O)-NHRf；R2表示氫原子、氟原子、氯原子、或三氟甲基；Rf表示2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、羥基-2-甲基丙基、羥基環己基、羥基環丙基甲基、經三氟甲基噻唑基取代之甲基、經甲基噻唑基取代之乙基、經二唑基取代之乙基、或經三氟甲基取代之乙基；n表示0或1。
[9]如[8]記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中X為氯原子或三氟甲基；R為選自以下之群中之基； R1表示氫原子、羥基-異丙基、異丙氧基、經四唑基取代之2-甲基丙氧基、經甲磺醯基哌基取代之正丙氧基、1,4-氧氮雜環庚基磺醯基、經羥基-異丙基取代之哌啶羰基、或-(CH2)n-C(=O)-NHRf； R2表示氫原子、或氟原子；Rf表示2,2,2-三氟乙基、羥基-2-甲基丙基、經三氟甲基噻唑基取代之甲基、經二唑基取代之乙基、或經三氟甲基二唑基取代之乙基；n表示0。
[10]如[1]記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其係選自由以下之化合物(1)~(19)所組成之群：(1)4-(4-((1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；(2)4-(4-((4-異丙氧基苯基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；(3)4-(4-((6-氟-5-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；(4)2-氯-4-(4-((6-(2-羥基丙烷-2-基)嗒-3-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)苯甲腈；(5)4-(4-((5-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；(6)2-氯-4-(4-((5-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)苯甲腈；(7)4-(4-((6-(2-羥基丙烷-2-基)嗒-3-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；(8)6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8,-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-N-(2,2,2-三氟乙基)煙鹼醯胺；(9)4-(4-((6-異丙氧基吡啶-3-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；(10)4-(4-((6-(2-甲基-2-(1H-四唑-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)胺基)- 5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；(11)4-(4-((5-(2-甲基-2-(1H-四唑-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；(12)4-(4-((4-(3-(4-(甲磺醯基)哌-1-基)丙氧基)苯基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；(13)4-(4-((5-((1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)磺醯基)噻唑-2-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；(14)6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)嗒-3-甲醯胺；(15)2-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)嘧啶-5-甲醯胺；(16)6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-N-((4-(三氟甲基)噻唑-2-基)甲基)煙鹼醯胺；(17)(R)-N-(1-(1,3,4-二唑-2-基)乙基)-6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)煙鹼醯胺；(18)(R)-6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-N-(1-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)乙基)煙鹼醯胺；(19)4-(4-((5-(4-(2-羥基丙烷-2-基)哌啶-1-羰基)唑-2-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈。
[11]一種抗雄激素劑，其含有如[1]至[10]中任一項記載之四氫吡啶并嘧啶化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。
[12]一種抗腫瘤劑，其含有如[1]至[10]中任一項記載之四氫吡啶并嘧啶化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。
[13]一種醫藥，其含有如[1]至[10]中任一項記載之四氫吡啶并嘧啶化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。
[14]一種醫藥組合物，其含有如[1]至[10]中任一項記載之四氫吡啶并嘧啶化合物或其藥學上所容許之鹽、及藥學上所容許之載體。
[15]一種如[1]至[10]中任一項記載之四氫吡啶并嘧啶化合物或其藥學上所容許之鹽之用途，其用以製造抗雄激素劑。
[16]一種如[1]至[10]中任一項記載之四氫吡啶并嘧啶化合物或其藥學上所容許之鹽之用途，其用以製造抗腫瘤劑。
[17]一種如[1]至[10]中任一項記載之四氫吡啶并嘧啶化合物或其藥學上所容許之鹽之用途，其用以製造醫藥。
[18]如[1]至[10]中任一項記載之四氫吡啶并嘧啶化合物或其藥學上所容許之鹽，其用以用於雄激素活性抑制。
[19]如[1]至[10]中任一項記載之四氫吡啶并嘧啶化合物或其藥學上所容許之鹽，其用以用於腫瘤之治療。
[20]如[1]至[10]中任一項記載之四氫吡啶并嘧啶化合物或其藥學上所容許之鹽，其用以用作醫藥。
[21]一種雄激素活性抑制方法，其包含：向必須該方法之對象投予如[1]至[10]中任一項記載之四氫吡啶并嘧啶化合物或其藥學上所容許之鹽之有效量。
[22]一種腫瘤之治療方法，其包含：向必須該方法之對象投予如[1]至[10]中任一項記載之四氫吡啶并嘧啶化合物或其藥學上所容許之鹽之有效量。
本發明之新穎四氫吡啶并嘧啶化合物或其鹽係對雄激素受體(AR)顯示拮抗劑活性，而對與AR之活化相關之疾病有效。作為與AR之活化相關之疾病，例如可列舉：腫瘤、轉移性骨病、攝護腺肥大症、尋常性座瘡、脂溢症、多毛症、男性脫毛症、性早熟症、男性化症等。作為上述腫瘤，可列舉：攝護腺癌、乳癌、卵巢癌、膀胱癌、 子宮癌、胰腺癌、肝細胞癌等。
於本說明書中，作為「鹵素原子」，可列舉：氟原子、氯原子、溴原子、及碘原子。
於本說明書中，「C1-6烷基」係碳數1~6之直鏈或支鏈狀之烷基，例如可列舉：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、2-甲基丙基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、第三戊基、新戊基、正己基、2,3-二甲基-2-丁基等。又，本說明書中之所謂「C1-4烷基」及「C1-3烷基」，分別指上述所列舉之「C1-6烷基」中碳數1~4及1~3之烷基。
於本說明書中，「鹵化C1-3烷基」係經1~7個上述鹵素原子取代之上述C1-3烷基。作為該「鹵化C1-3烷基」，例如可列舉：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、單氟-正丙基、全氟-正丙基、全氟異丙基等氟-C1-3烷基及氯-C1-3烷基。
於本說明書中，「C6-14芳基」係碳數6~14之芳基，例如可列舉：苯基、萘基、蒽基、菲基、茀基等。
於本說明書中，「雜芳基」係包含選自氧、氮、或硫中之任意雜原子之1~4個雜原子之具有芳香族性之單環或多環之基。作為雜芳基之例，例如可列舉：呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、二唑基、三唑基、四唑基、唑基、二唑基、三嗪基、噻唑基、噻二唑基、異唑基、異噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并[b]噻吩基及苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并唑基等。
於本說明書中，「羥基-C1-6烷基」係經1~3個羥基取代之上述C1-6烷基。作為該「羥基-C1-6烷基」，例如可列舉：羥基甲基、1-羥基乙基、1,2-二羥基乙基、1-羥基丙基、1,2-二羥基丙基、1,2,3-三羥基丙基、1-羥基丁基、2-羥基丙烷-2-基、2-羥基-2-甲基丙基等。
於本說明書中，「C3-7環烷基」係碳數3~7之環狀烷基，例如可列舉：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等。
於本說明書中，「羥基-C3-7環烷基」係經1~3個羥基取代之上述C3-7環烷基。作為該「羥基-C3-7環烷基」，例如可列舉：1-羥基環丙基、2-羥基環丙基、1,2-二羥基環丙基、1,2,3-三羥基環丙基、1-羥基環丁基、1-羥基環戊基、1-羥基環己基、4-羥基環己基等。
於本說明書中，「C1-6烷氧基」係碳數1~6之直鏈狀或支鏈狀之烷氧基，例如可列舉：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、2-甲基丙氧基(異丁氧基)、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、第三戊氧基、新戊氧基、正己氧基、2,3-二甲基-2-丁基氧基等。又，本說明書中之所謂「C1-4烷氧基」及「C1-3烷氧基」，分別指上述所列舉之「C1-6烷氧基」中碳數1~4及1~3之烷氧基。
於本說明書中，「鹵化C1-3烷氧基」係經1~7個上述鹵素原子取代之上述C1-3烷氧基。作為該「鹵化C1-3烷氧基」，例如可列舉：氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、單氟-正丙氧基、全氟-正丙氧基、全氟異丙氧基等氟-C1-3烷氧基及氯-C1-3烷氧基。
於本說明書中，「C3-7環烷基胺基磺醯基」係經1個上述C3-7環烷基取代之具有胺基之磺醯基。作為該「C3-7環烷基胺基磺醯基」，例如可列舉：環丙基胺基磺醯基、環丁基胺基磺醯基、環戊基胺基磺醯基等。
於本說明書中，「雜環烷基」係環狀烷基中，具有1~3個選自 氧、氮、硫中之任意雜原子代替碳之3~7員之單環烷基，例如可列舉：氮丙啶基、氮雜環丁基、吡咯啶基、唑啶基、噻唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、哌基、嗎啉基、硫代嗎啉基、烷基、thazinanyl、氮雜基、二氮雜基、氧氮雜環庚基等。
於本說明書中，「雜環烷基磺醯基」係經上述雜環烷基取代之磺醯基。作為該「雜環烷基磺醯基」，例如可列舉：哌啶-1-基磺醯基、嗎啉基磺醯基、1,4-硫氮雜-4-基磺醯基、1,4-氧氮雜環庚基磺醯基等。
於本說明書中，「鹵化C1-3烷氧基羰基胺基」係經1個鹵化C1-3烷氧基羰基取代之胺基，該「鹵化C1-3烷氧基羰基」係經上述鹵化C1-3烷氧基取代之羰基。作為該「鹵化C1-3烷氧基羰基胺基」，例如可列舉：三氟甲氧基羰基胺基、三氯甲氧基羰基胺基、2-氟乙氧基羰基胺基、2,2-二氟乙氧基羰基胺基、2,2,2-三氟乙氧基羰基胺基等。
於本說明書中，「鹵化C1-3烷基羰基胺基」係經1個上述鹵化C1-3烷基羰基取代之胺基，該「鹵化C1-3烷基羰基」係經上述鹵化C1-3烷基取代之羰基。作為該「鹵化C1-3烷基羰基胺基」，例如可列舉：三氟甲基羰基胺基、三氯甲基羰基胺基、2-氟乙基羰基胺基、2,2-二氟乙基羰基胺基、2,2,2-三氟乙基羰基胺基等。
於本說明書中，「雜環烷烴羰基」係經上述雜環烷基取代之羰基，例如可列舉：4-哌啶-1-羰基、4-哌-1-羰基、氮丙啶-1-羰基、啉-4-羰基等。
於本說明書中，「C1-6烷基吡唑基」係經1個上述C1-6烷基取代之吡唑基。作為該「C1-6烷基吡唑基」，例如可列舉：1-甲基-1H-吡唑-5-基、1-乙基-1H-吡唑-5-基、1-丙基-1H-吡唑-5-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基等。
於本說明書中，「C1-6烷基磺醯基哌基」係經1個C1-6烷基磺醯 基取代之哌基，該「C1-6烷基磺醯基」係經上述C1-6烷基取代之磺醯基。作為該「C1-6烷基磺醯基哌基」，例如可列舉：4-(甲磺醯基)哌-1-基、4-(乙磺醯基)哌-1-基、4-(丙磺醯基)哌-1-基、4-(異丙磺醯基)哌-1-基、4-(甲磺醯基)哌-2-基、4-(甲磺醯基)哌-3-基等。
於本說明書中，「羥基-C3-7環烷基-C1-6烷基」係經1個上述羥基-C3-7環烷基取代之上述C1-6烷基。作為該「羥基-C3-7環烷基-C1-6烷基」，例如可列舉：(1-羥基環丙基)甲基、(1-羥基環丁基)甲基、2-(1-羥基環丙基)乙基、(1,2-二羥基環丙基)甲基、(1,2,3-三羥基環丙基)甲基等。
於本說明書中，「鹵化C1-3烷基噻唑基」係經1個上述鹵化C1-3烷基取代之噻唑基，例如可列舉：4-(三氟甲基)噻唑-2-基、5-(三氟甲基)噻唑-2-基、4-(三氯甲基)噻唑-2-基、4-(2,2,2-三氟乙基)噻唑-2-基等。
於本說明書中，「鹵化C1-3烷基二唑基」係經1個上述鹵化C1-3烷基取代之二唑基，例如可列舉：5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基、5-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4-二唑-2-基、5-(2-氟乙基)-1,3,4-二唑-2-基、4-(三氟甲基)-1,2,3-唑-5-基等。
於本說明書中，作為「藥學上所容許之鹽」，只要為藥學上所容許之鹽之形態，則可為任意者，例如可列舉：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等礦酸鹽；及乙酸鹽、丙酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽等有機酸。
於本說明書中，所謂基可經取代基「取代」，係指如下狀態，即上述基經上述取代基取代，或者未經上述取代基取代。
本發明之四氫吡啶并嘧啶化合物或其鹽之特徵在於：具有5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶骨架，於該骨架之4位具有-NHR(R係如下述)所表示之基，且於7位具有氰基苯，該氰基苯於4位具有氰基， 且於3位具有特定之取代基X(X係如下述)。本發明之四氫吡啶并嘧啶化合物或其鹽係對雄激素受體(AR)具有拮抗劑活性而發揮抗腫瘤效果。另一方面，將5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶骨架代替為5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶或5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡骨架之化合物未發揮上述AR拮抗劑活性或抗腫瘤效果。又，將上述於4位具有氰基且於3位具有取代基X之氰基苯代替為其他氰基苯之化合物未發揮上述效果。
於上述專利文獻1~3中揭示有具有5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶骨架之化合物。然而，於專利文獻1~3中均未揭示於5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶之4位具有-NHR(R係如下述)所示之基，且於7位具有氰基苯之化合物。又，於專利文獻1~3中完全未揭示5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶化合物作為抗腫瘤劑之有用性，進而亦未暗示該化合物之關於AR之效果。
本發明之四氫吡啶并嘧啶化合物係由下述通式(I)表示。
通式(I)中，X表示鹵素原子、或鹵化C1-3烷基。作為X所表示之「鹵素原子」，可列舉：上述之鹵素原子，較佳為氯原子、溴原子。作為X所表示之「鹵化C1-3烷基」，可列舉上述之鹵化C1-3烷基，較佳為三氟甲基。通式(I)中，X較佳為氯原子、溴原子或三氟甲基，更佳為氯原子、或三氟甲基。
通式(I)中，R表示經R1取代且同時可經R2取代之C6-14芳基、或經R1取代且同時可經R2取代之5員或6員之雜芳基。
關於R之上述「經R1取代且同時可經R2取代之C6-14芳基」中之C6-14芳基係上述之C6-14芳基，較佳為苯基。被取代為該「C6-14芳基」之R1之個數為1個，R2之個數為0或1個。
關於R之上述「經R1取代且同時可經R2取代之5員或6員之雜芳基」中之雜芳基係上述之雜芳基。該「5員或6員之雜芳基」較佳為吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒基、三嗪基、噻唑基、噻二唑基、唑基、或二唑基，更佳為吡啶基、嘧啶基、嗒基、噻唑基、唑基、或噻二唑基，進而較佳為吡啶基、或嗒基。被取代為該「5員或6員之雜芳基」之R1之個數為1個，R2之個數為0或1個。
通式(I)中，R較佳為選自以下之群中之基。
R更佳為選自以下之群中之基。
[化19]
R進而較佳為選自以下之群中之基。
通式(I)中之R中，R1表示氫原子、苯基、羥基-C1-6烷基、羥基-C3-7環烷基、可經Ra取代之C1-6烷氧基、C3-7環烷基胺基磺醯基、3~7員環之單環之雜環烷基磺醯基、鹵化C1-3烷氧基羰基胺基、鹵化C1-3烷基羰基胺基、經羥基-C1-6烷基取代之3~7員之單環之雜環烷烴羰基、或-(CH2)n-C(=O)-NHRf。
R1所表示之「羥基-C1-6烷基」係上述之羥基-C1-6烷基，較佳為經1~3個羥基取代之上述C1-4烷基(羥基-C1-4烷基)，更佳為經1~3個羥基取代之乙基(羥基-乙基)、或經1~3個羥基取代之異丙基(羥基-異丙基)。該羥基之個數更佳為1個。進而較佳為該「羥基-C1-6烷基」為1-羥基乙基、或2-羥基丙烷-2-基。
R1所表示之「羥基-C3-7環烷基」係上述之羥基-C3-7環烷基，較佳為經1~3個羥基取代之碳數3~5之環狀烷基(羥基-C3-5環烷基)，更佳為經1~3個羥基取代之環丙基(羥基-環丙基)、或經1~3個羥基取代之環丁基(羥基-環丁基)。該羥基之個數更佳為1個。進而較佳為該「羥基-C3-7環烷基」為1-羥基環丙基、或1-羥基環丁基。
R1所表示之「可經Ra取代之C1-6烷氧基」係經0~3個Ra取代之上述C1-6烷氧基，較佳為經0~3個Ra取代之上述C1-4烷氧基。Ra之數量較佳為0或1個。
Ra表示C1-6烷基吡唑基、三唑基、四唑基、或C1-6烷基磺醯基哌基。Ra所表示之「C1-6烷基吡唑基」係經1個上述C1-6烷基取代之吡唑基，較佳為經1個上述C1-4烷基取代之吡唑基(C1-4烷基吡唑基)，更佳為經1個甲基取代之吡唑基(甲基吡唑基)，進而較佳為1-甲基-1H-吡唑-5-基。Ra所表示之「C1-6烷基磺醯基哌基」係經上述C1-6烷基取代且經1個磺醯基取代之哌基，較佳為經上述C1-4烷基取代且經1個磺醯基取代之哌基(C1-4烷基磺醯基哌基)，更佳為經甲基取代且經1個磺醯基取代之哌基(甲磺醯基哌基)。
該「可經Ra取代之C1-6烷氧基」較佳為甲氧基、異丙氧基、經甲基吡唑基取代之乙氧基、經三唑基取代之乙氧基、經三唑基取代之2-甲基丙氧基、經四唑基取代之2-甲基丙氧基、或經甲磺醯基哌基取代之正丙氧基，更佳為異丙氧基、經三唑基取代之2-甲基丙氧基、經四唑基取代之2-甲基丙氧基、或經甲磺醯基哌基取代之正丙氧基。
R1所表示之「C3-7環烷基胺基磺醯基」係上述之C3-7環烷基胺基磺醯基，較佳為經1個碳數3~5之環狀烷基取代且經胺基取代之磺醯基(C3-5環烷基胺基磺醯基)，更佳為環丙基胺基磺醯基。
R1所表示之「3~7員之單環之雜環烷基磺醯基」係經上述雜環烷基取代之磺醯基，較佳為經7員之單環之雜環烷基取代之磺醯基，更 佳為1,4-氧氮雜環庚基磺醯基。
R1所表示之「鹵化C1-3烷氧基羰基胺基」係上述之鹵化C1-3烷氧基羰基胺基，較佳為經上述氟-C1-3烷氧基取代且經1個羰基取代之胺基(氟-C1-3烷氧基羰基胺基)，更佳為2,2,2-三氟乙氧基羰基胺基。
R1所表示之「鹵化C1-3烷基羰基胺基」係上述之鹵化C1-3烷基羰基胺基，較佳為經上述氟-C1-3烷基取代且經1個羰基取代之胺基(氟-C1-3烷基羰基胺基)，更佳為2,2,2-三氟乙基羰基胺基。
R1所表示之「經羥基-C1-6烷基取代之3~7員之單環之雜環烷烴羰基」係經1個上述羥基-C1-6烷基取代且經3~7員之單環之雜環烷烴取代之羰基，較佳為經1個上述羥基-C1-4烷基取代之6員之單環之雜環烷烴羰基，更佳為經1個上述羥基-異丙基取代之哌啶羰基，進而較佳為4-(2-羥基丙烷-2-基)哌啶羰基。
於關於R1之「-(CH2)n-C(=O)-NHRf」所表示之基中，Rf表示鹵化C1-3烷基、羥基-C1-6烷基、羥基-C3-7環烷基、羥基-C3-7環烷基-C1-6烷基、或經Rfa取代之C1-6烷基。關於n，可列舉0~3之整數，較佳為0或1，更佳為0。
Rf所表示之「鹵化C1-3烷基」係上述之鹵化C1-3烷基，較佳為上述之氟-C1-3烷基，更佳為2,2,2-三氟乙基、或2,2-二氟乙基，進而較佳為2,2,2-三氟乙基。
關於Rf所表示之「羥基-C1-6烷基」，可列舉：上述之羥基-C1-6烷基，較佳為經1~3個羥基取代之C1-4烷基(羥基-C1-4烷基)，更佳為經1~3個羥基取代之2-甲基丙基(羥基-2-甲基丙基)，進而較佳為2-羥基-2-甲基丙基。
Rf所表示之「羥基-C3-7環烷基」係上述之羥基-C3-7環烷基，較佳為經1~3個羥基取代之碳數5~7之環狀烷基(羥基-C5-7環烷基)，更佳為經1~3個羥基取代之環己基(羥基-環己基)，進而較佳為4-羥基環己 基。
Rf所表示之「羥基-C3-7環烷基-C1-6烷基」係上述之羥基-C3-7環烷基-C1-6烷基，較佳為經1~3個羥基取代且經1個碳數3~5之環狀烷基(羥基-C3-5環烷基)取代之上述C1-4烷基(羥基-C3-5環烷基-C1-4烷基)，更佳為經1~3個羥基取代且經1個環丙基(羥基-環丙基)取代之甲基(羥基-環丙基甲基)，進而較佳為(1-羥基環丙基)甲基。
Rf所表示之「經Rfa取代之C1-6烷基」係經1~3個Rfa取代之上述C1-6烷基，較佳為經1~3個Rfa取代之上述C1-4烷基。Rfa之數量較佳為1個。
Rfa表示C1-6烷基吡唑基、鹵化C1-3烷基噻唑基、二唑基、或鹵化C1-3烷基二唑基。Rfa所表示之「C1-6烷基吡唑基」係上述之C1-6烷基吡唑基，較佳為C1-4烷基吡唑基，更佳為甲基吡唑基，進而較佳為1-甲基-1H-吡唑-5-基。Rfa所表示之「鹵化C1-3烷基噻唑基」係上述之鹵化C1-3烷基噻唑基，較佳為經1個上述氟-C1-3烷基取代之噻唑基(氟-C1-3烷基噻唑基)，更佳為經1個三氟甲基取代之噻唑基(三氟甲基噻唑基)，進而較佳為4-(三氟甲基)噻唑-2-基。Rfa所表示之「鹵化C1-3烷基唑基」係上述之鹵化C1-3烷基唑基，較佳為經1個上述氟-C1-3烷基取代之二唑基(氟-C1-3烷基唑基)，更佳為經1個三氟甲基取代之二唑基(三氟甲基唑基)，進而較佳為5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基。
該「經Rfa取代之C1-6烷基」較佳為經1個上述C1-4烷基吡唑基、1個上述氟-C1-3烷基噻唑基、1個二唑基或1個上述氟-C1-3烷基二唑基中之任一者取代之上述C1-4烷基。更佳為經1個上述三氟甲基噻唑基取代之甲基、經1個上述甲基噻唑基取代之乙基、經1個二唑基取代之乙基、或經1個上述三氟甲基二唑基取代之乙基。進而較佳為2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙基、(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)甲基、1-(1,3,4- 二唑-2-基)乙基、1-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)乙基。更佳為(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)甲基。
較佳為通式(I)中：R1為氫原子、苯基、羥基-C1-4烷基、羥基-C3-5環烷基、可經Ra取代之C1-4烷氧基、C3-5環烷基胺基磺醯基、7員之單環之雜環烷基磺醯基、氟-C1-3烷氧基羰基胺基、氟-C1-3烷基羰基胺基、經羥基-C1-4烷基取代之6員之單環之雜環烷烴羰基、或-(CH2)n-C(=O)-NHRf；Ra為C1-4烷基吡唑基、三唑基、四唑基、或C1-4烷基磺醯基哌基；Rf為鹵化C1-3烷基、羥基-C1-4烷基、羥基-C5-7環烷基、羥基-C3-5環烷基-C1-4烷基、或經Rfa取代之C1-4烷基；Rfa為C1-4烷基吡唑基、氟-C1-3烷基噻唑基、二唑基、氟-C1-3烷基二唑基；n為0或1。
更佳為通式(I)中：R1為氫原子、苯基、羥基-乙基、羥基-異丙基、羥基-環丙基、羥基-環丁基、甲氧基、異丙氧基、經甲基吡唑基取代之乙氧基、經三唑基取代之乙氧基、經三唑基取代之2-甲基丙氧基、經四唑基取代之2-甲基丙氧基、經甲磺醯基哌基取代之正丙氧基、環丙基胺基磺醯基、1,4-氧氮雜環庚基磺醯基、2,2,2-三氟乙氧基羰基胺基、2,2,2-三氟乙基羰基胺基、經羥基-異丙基取代之哌啶羰基、或-(CH2)n-C(=O)-NHRf；Rf為2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、羥基-2-甲基丙基、羥基環己基、羥基環丙基甲基、經三氟甲基噻唑基取代之甲基、經甲基噻唑基取代之乙基、經二唑基取代之乙基、或經三氟甲基唑基取代之乙基； n為0或1。
通式(I)中，R2表示氫原子、鹵素原子、或鹵化C1-3烷基。作為該「鹵素原子」，可列舉：上述之鹵素原子，較佳為氟原子、氯原子。作為該「鹵化C1-3烷基」，可列舉：上述之鹵化C1-3烷基，較佳為三氟甲基。R2較佳為氫原子、氟原子、氯原子、或三氟甲基。更佳為氫原子、或氟原子。
通式(I)中，作為經R1取代且同時可經R2取代之C6-14芳基、或經R1取代且同時可經R2取代之5員或6員之雜芳基，可列舉以下：
(式中，R1為氫原子)；
(式中，R1為-(CH2)n-C(=O)-NHRf，Rf為經Rfa取代之C1-6烷基，Rfa為C1-6烷基吡唑基、或二唑基，n為0)；[化23]
(式中，R1為苯基、羥基-C1-4烷基、羥基-C3-7環烷基、或可經Ra取代之C1-6烷氧基，R2為氫原子、鹵素原子、或鹵化C1-3烷基，Ra為C1-6烷基吡唑基、或C1-6烷基磺醯基哌基)；
(式中，R1為上述之羥基-C1-6烷基、羥基-C3-7環烷基、可經Ra取代之C1-6烷氧基、C3-7環烷基胺基磺醯基、鹵化C1-3烷氧基羰基胺基、鹵化C1-3烷基羰基胺基、或-(CH2)n-C(=O)-NHRf，R2為氫原子、或鹵素原子，Ra為三唑基、或四唑基，Rf為鹵化C1-3烷基、經Rfa取代之C1-6烷基，Rfa為鹵化C1-3烷基噻二唑基、二唑基、鹵化C1-3烷基二唑基，n為0或1)；[化25]
(式中，R1為上述之羥基-C1-6烷基、3~7員環之單環之雜環烷基磺醯基、或-(CH2)n-C(=O)-NHRf，R2為氫原子、鹵素原子、或鹵化C1-3烷基，Rf為鹵化C1-3烷基、或經Rfa取代之C1-6烷基，Rfa為二唑基，n為0)；
(式中，R1為上述之羥基-C1-6烷基、或-(CH2)n-C(=O)-NHRf，R2為氫原子、鹵素原子、或鹵化C1-3烷基，Rf為鹵化C1-3烷基、羥基-C1-6烷基、羥基-C3-7環烷基、羥基-C3-7環烷基-C1-6烷基，n為0)；[化27]
(式中，R1為上述之-(CH2)n-C(=O)-NHRf，R2為氫原子、鹵素原子、或鹵化C1-3烷基，Rf為羥基-C1-6烷基，n為0)；
(式中，R1為上述之-(CH2)n-C(=O)-NHRf，R2為氫原子、鹵素原子、或鹵化C1-3烷基，Rf為羥基-C1-6烷基，n為0)；
(式中， R1為上述之-(CH2)n-C(=O)-NHRf，R2為氫原子、鹵素原子、或鹵化C1-3烷基，Rf為鹵化C1-3烷基，n為0)；
(式中，R1為經上述羥基-C1-6烷基取代之3~7員之單環之環雜烷烴羰基，R2為氫原子、鹵素原子、或鹵化C1-3烷基)；或
(式中，R1為經上述羥基-C1-6烷基取代之3~7員之單環之環雜烷烴羰基)。
作為通式(I)中，R、R1及R2之更佳之組合，可列舉以下：
(式中，R1為氫原子)；
(式中，R1表示-(CH2)n-C(=O)-NHRf，Rf表示經Rfa取代之甲基、或經Rfa取代之乙基，Rfa為甲基吡唑基、或二唑基，n為0)；
(式中，R1為苯基、羥基-乙基、羥基-異丙基、甲氧基、異丙氧基、經甲基吡唑基取代之乙氧基、或經甲磺醯基哌基取代之正丙氧基)；
(式中，R1為羥基-異丙基、羥基-環丙基、羥基-環丁基、異丙氧基、經 三唑基取代之乙氧基、經三唑基取代之2-甲基丙氧基、經四唑基取代之2-甲基丙氧基、環丙基胺基磺醯基、2,2,2-三氟乙氧基羰基胺基、2,2,2-三氟乙基羰基胺基、或-(CH2)n-C(=O)-NHRf，R2為氫原子、氟原子、或氯原子，Rf表示2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、經Rfa取代之甲基、或經Rfa取代之乙基；Rfa為三氟甲基噻唑基、二唑基、或三氟甲基二唑基，n為0或1)；
(式中，R1為羥基-異丙基、1,4-氧氮雜環庚基磺醯基、或-(CH2)n-C(=O)-NHRf，R2為氫原子、或三氟甲基，Rf為2,2,2-三氟乙基、或經Rfa取代之乙基，Rfa為二唑基，n為0)；
(式中，R1為羥基-異丙基、或-(CH2)n-C(=O)-NHRf，Rf為2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、羥基-2-甲基丙基、羥基環己基、羥基環丙基甲基，n為0)；
(式中，R1為-(CH2)n-C(=O)-NHRf，Rf為羥基-2-甲基丙基，n為0)；
(式中，R1為-(CH2)n-C(=O)-NHRf，Rf為羥基-2-甲基丙基，n為0)；[化40]
(式中，R1為-(CH2)n-C(=O)-NHRf，Rf為2,2,2-三氟乙基，n為0)；
(式中，R1為經羥基-異丙基取代之哌啶羰基)；或
(式中，R1為經羥基-異丙基取代之哌啶羰基)。
作為通式(I)中，R、R1及R2之進而較佳之組合，可列舉以下：[化43]
(式中，R1為氫原子)；
(式中，R1為異丙氧基、或經甲磺醯基哌基取代之正丙氧基)；
(式中，R1為上述之羥基-異丙基、經四唑基取代之2-甲基丙氧基、或-(CH2)n-C(=O)-NHRf，R2為氫原子或氟原子，Rf為2,2,2-三氟乙基、經三氟甲基噻唑基取代之甲基、經二唑基取代之乙基、經三氟甲基二唑基取代之乙基，n為0)；
(式中，R1為異丙氧基、或經四唑基取代之2-甲基丙氧基)；
(式中，R1為1,4-氧氮雜環庚基磺醯基)；
(式中，R1為上述之羥基-異丙基、或-(CH2)n-C(=O)-NHRf，Rf為上述之羥基-2-甲基丙基，n為0)；
(式中，R1為-(CH2)n-C(=O)-NHRf，Rf為羥基-2-甲基丙基，n為0)；或[化50]
(式中，R1為經羥基-異丙基取代之哌啶羰基)。
於較佳之實施形態中，上述通式(I)中，X為氯原子、溴原子、或三氟甲基；R為選自以下之群中之基；
R1為氫原子、苯基、羥基-C1-4烷基、羥基-C3-5環烷基、可經Ra取代之C1-4烷氧基、C3-5環烷基胺基磺醯基、7員環之單環之雜環烷基磺醯基、氟-C1-3烷氧基羰基胺基、氟-C1-3烷基羰基胺基、經羥基-C1-4烷基取代之6員之單環之雜環烷烴羰基、或-(CH2)n-C(=O)-NHRf；R2為氫原子、氟原子、氯原子、或三氟甲基；Ra為C1-4烷基吡唑基、三唑基、四唑基、或C1-4烷基磺醯基哌基；Rf為氟-C1-3烷基、羥基-C1-4烷基、羥基-C3-5環烷基、羥基-C3-5環烷基-C1-4烷基、或經Rfa取代之C1-4烷基； Rfa為C1-4烷基吡唑基、氟-C1-3烷基噻唑基、二唑基、或氟-C1-3烷基二唑基；n為0或1。
於更佳之實施形態中，上述通式(I)中，X為氯原子、溴原子、或三氟甲基；R為選自以下之群中之基；
R1為氫原子、苯基、羥基-乙基、羥基-異丙基、羥基-環丙基、羥基-環丁基、甲氧基、異丙氧基、經甲基吡唑基取代之乙氧基、經三唑基取代之乙氧基、經三唑基取代之2-甲基丙氧基、經四唑基取代之2-甲基丙氧基、經甲磺醯基哌基取代之正丙氧基、環丙基胺基磺醯基、1,4-氧氮雜環庚基磺醯基、2,2,2-三氟乙氧基羰基胺基、2,2,2-三氟乙基羰基胺基、經羥基-異丙基取代之哌啶羰基、或-(CH2)n-C(=O)-NHRf；R2為氫原子、氟原子、氯原子、或三氟甲基；Rf為2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、羥基-2-甲基丙基、羥基環己基、羥基環丙基甲基、經三氟甲基噻唑基取代之甲基、經甲基噻唑基取代之乙基、經二唑基取代之乙基、或經三氟甲基取代之乙基； n為0或1。
於進而較佳之實施形態中，上述通式(I)中，X為氯原子或三氟甲基；R為選自以下之群中之基；
R1表示氫原子、羥基-異丙基、異丙氧基、經四唑基取代之2-甲基丙氧基、經甲磺醯基哌基取代之正丙氧基、1,4-氧氮雜環庚基磺醯基、經羥基-異丙基取代之哌啶羰基、或-(CH2)n-C(=O)-NHRf；R2為氫原子、或氟原子；Rf為2,2,2-三氟乙基、羥基-2-甲基丙基、經三氟甲基噻唑基取代之甲基、經二唑基取代之乙基、或經三氟甲基二唑基取代之乙基；n為0。
作為本發明中之較佳之四氫吡啶并嘧啶化合物之具體例，可列舉以下之(1)~(19)所記載之化合物。
(1)4-(4-((1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(實施例1)
(2)4-(4-((4-異丙氧基苯基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶- 7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(實施例2)
(3)4-(4-((6-氟-5-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(實施例5)
(4)2-氯-4-(4-((6-(2-羥基丙烷-2-基)嗒-3-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)苯甲腈(實施例6)
(5)4-(4-((5-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(實施例7)
(6)2-氯-4-(4-((5-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)苯甲腈(實施例9)
(7)4-(4-((6-(2-羥基丙烷-2-基)嗒-3-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(實施例10)
(8)6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8,-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-N-(2,2,2-三氟乙基)煙鹼醯胺(實施例11)
(9)4-(4-((6-異丙氧基吡啶-3-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(實施例13)
(10)4-(4-((6-(2-甲基-2-(1H-四唑-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(實施例16)
(11)4-(4-((5-(2-甲基-2-(1H-四唑-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(實施例17)
(12)4-(4-((4-(3-(4-(甲磺醯基)哌-1-基)丙氧基)苯基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(實施例18)
(13)4-(4-((5-((1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)磺醯基)噻唑-2-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(實施例20)
(14)6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)嗒-3-甲醯胺(實施例32)
(15)2-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d] 嘧啶-4-基)胺基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)嘧啶-5-甲醯胺(實施例34)
(16)6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-N-((4-(三氟甲基)噻唑-2-基)甲基)煙鹼醯胺(實施例36)
(17)(R)-N-(1-(1,3,4-二唑-2-基)乙基)-6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)煙鹼醯胺(實施例38)
(18)(R)-6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-N-(1-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)乙基)煙鹼醯胺(實施例40)
(19)4-(4-((5-(4-(2-羥基丙烷-2-基)哌啶-1-羰基)唑-2-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(實施例42)
本發明之四氫吡啶并嘧啶化合物或其鹽可藉由各種方法進行製造。通式(I)所表示之化合物可依據通常公知之方法而進行製造。例如，通式(I)所表示之化合物可依據下述反應步驟式1~6而進行製造。反應步驟式1~6中，X、R、R1、R2Rf、及Ra係與上述含義相同。
反應步驟式1
[化54]
本反應步驟式係根據式(II)而合成通式(I)之反應步驟式。
(步驟1)
本步驟係上述反應步驟式1中所示之式(II)化合物之保護基P之脫保護反應。作為脫保護之方法，可藉由通常公知之方法，例如Protective Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene,John Wiley & Sons(1981年)所記載之方法、或依據其之方法而進行。作為保護基，可列舉：Boc基、苄氧基羰基、及苄基。於使用苄基作為保護基之情形時，作為氫解之觸媒，可列舉：氫氧化鈀、鈀/碳、鉑、雷氏鎳、氧化鉑、銠-氧化鋁等，較佳為鈀/碳。關於試劑之使用量，相對於該式(II)化合物1當量，為0.001~10當量，較佳為0.05~2當量。脫保護反應之溫度為0~100℃，較佳為40~80℃。藉由本步驟而獲得之式 (III)化合物可藉由公知之分離精製方法，例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、再沈澱、層析法等而進行單離精製，或者不進行單離精製而供於下一步驟。
(步驟2)
本步驟係藉由式(III)所表示之胺與式(IV)所表示之經脫離基L1取代之芳香環之親核取代反應，而製造式(V)所表示之化合物之步驟。作為脫離基L1，除氟、氯等鹵素原子外，亦可列舉甲磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基、三氟甲基磺醯氧基等。作為本步驟所使用之溶劑，只要為對反應沒有阻礙者，則無特別限定，例如可列舉：甲苯、乙腈、苯、二烷、THF(Tetrahydrofuran，四氫呋喃)、DMSO(Dimethy sulphoxide，二甲基亞碸)、DMF(Dimethylformamide，二甲基甲醯胺)、吡啶等、或該等之混合溶劑等，較佳為DMSO。關於該反應所使用之式(IV)所表示之芳香環之當量，相對於式(III)所表示之胺1莫耳，為0.1~過量莫耳，較佳為0.5~3莫耳。於該反應中可使用鹼，亦可不使用鹼。於使用鹼之情形時，關於鹼，可列舉：吡啶、DBU、碳酸鉀、碳酸銫、三級胺等，較佳為三乙胺。該親核取代反應之溫度為0~200℃，較佳為0~50℃。藉由本步驟而獲得之式(V)化合物可藉由公知之分離精製方法，例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、再沈澱、層析法等而進行單離精製，或者不進行單離精製而供於下一步驟。
(步驟3)
本步驟係將上述式(V)化合物之游離羥基轉化為脫離基L2之步驟。作為脫離基L2，可列舉與L1相同之基，較佳為鹵素原子。上述轉化反應係於無溶劑下或溶劑中進行。作為本步驟所使用之溶劑，只要為對反應沒有阻礙者，則無特別限定，例如可列舉：DMF、NMP、DMA、甲苯、二氯乙烷、乙腈等。作為該反應所使用之鹼，可列舉：三乙胺、二異丙基乙基胺、N,N-二甲基苯胺、碳酸氫鈉等。關於 該反應所使用之鹵化劑(例如，氧氯化磷、五氯化磷、三溴化磷)之量，相對於該式(V)化合物1莫耳，為0.5~20莫耳，較佳為5~15莫耳。關於該轉化反應之時間，為0.1~48小時，較佳為0.5~24小時。反應溫度為0~200℃，較佳為50~120℃。藉由本步驟而獲得之式(VI)化合物可藉由公知之分離精製方法，例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、再沈澱、層析法等而進行單離精製，或者不進行單離精製而供於下一步驟。
(步驟4)
本步驟係將上述式(VI)化合物、與式(VII)化合物連結而獲得通式(I)之化合物之步驟。本步驟之反應係於各種鹼存在下，於適當之溶劑中，使用金屬觸媒與膦配位子而進行。作為該金屬觸媒，可使用各種具有配位基之金屬複合體，例如可列舉：四三苯基膦鈀(0)、氯化雙(三苯基膦)鈀(II)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、乙酸鈀(II)等。作為膦配位子，可列舉：dppf、Xantphos、XPhos等。作為本步驟之反應所使用之鹼，可列舉：碳酸鉀、碳酸銫、鈉第三丁氧化物等。作為本步驟所使用之溶劑，只要為對反應沒有阻礙者，則無特別限定，例如可列舉：二烷、乙酸乙酯、甲苯等。關於本步驟之反應所使用之金屬觸媒之量，相對於該式(VI)化合物1莫耳，為0.005~10莫耳，較佳為0.01~1莫耳。反應時間為0.1~48小時，較佳為0.5~24小時。反應溫度為0~200℃，較佳為50~120℃。藉由本步驟而獲得之通式(I)之化合物可藉由公知之分離精製方法，例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、再沈澱、層析法等而進行單離精製。
於本步驟之另一方法中，通式(I)所表示之化合物可不使用上述金屬觸媒與膦配位子而僅使用鹼而獲得。作為鹼，可列舉：碳酸鉀等。關於鹼之量，相對於上述式(VI)化合物1莫耳，為0.005~10莫耳，較佳為1.0~5.0莫耳。關於本步驟之反應所使用之溶劑，只要為 對反應沒有阻礙者，則無特別限定，例如可列舉：乙腈或二烷等。反應時間為0.1~48小時，較佳為0.5~24小時。反應溫度為0~200℃，較佳為50~120℃。藉由本步驟而獲得之通式(I)之化合物可藉由公知之分離精製方法，例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、再沈澱、層析法等而進行單離精製。
作為本步驟之又一方法，上述式(VI)化合物與式(VII)化合物之連結亦可於微波照射下進行。於該情形時，鹼可使用本步驟之上述鹼，但亦可不使用。關於本步驟所使用之溶劑，只要為對反應沒有阻礙者，則無特別限定，例如可列舉乙腈等。反應時間為0.01~10小時，較佳為0.1~1小時。反應溫度為0~200℃，較佳為100~200℃。藉由本步驟而獲得之通式(I)之化合物可藉由公知之分離精製方法，例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、再沈澱、層析法等而進行單離精製。
進而作為本步驟之另一方法，上述式(VI)化合物與式(VII)化合物之連結係不使用上述金屬觸媒與膦配位子而使用酸進行。關於上述式(VII)化合物之當量，相對於上述式(VI)化合物1莫耳，為0.1~過量莫耳，較佳為1~10莫耳。作為所使用之酸，可列舉：對甲苯磺酸、樟腦磺酸、鹽酸等。關於酸之量，相對於上述式(VI)化合物1莫耳，為0.005~過量莫耳，較佳為0.1~10莫耳。關於本步驟之反應所使用之溶劑，只要為對反應沒有阻礙者，則無特別限定，例如可列舉：第三丁醇、2-丙醇、THF、二烷等。反應時間為0.1~48小時，較佳為0.1~24小時。反應溫度為0~200℃，較佳為50~180℃。藉由本步驟而獲得之通式(I)之化合物可藉由公知之分離精製方法，例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、再沈澱、層析法等而進行單離精製。
反應步驟式2
[化55]
本反應步驟式可應用於如下情形，即對通式(I)之R進行取代之R1為-(CH2)n-C(=O)-NHRf、或經羥基-C1-6烷基取代之3~7員之單環之含氮雜環烷基。
(步驟5)
本步驟係利用通常公知之方法使式(I')所表示之化合物之酯基水解而獲得式(VIII)所表示之化合物的步驟。上述式(I')中，Ar為C6-14芳基、或者5員或6員之雜芳基，n為0~3之整數，R2係與上述含義相同。式(I')化合物可依據上述反應步驟式1之程序而進行製備。作為保護基P'之脫保護之方法，可藉由通常公知之方法，例如上述Protective Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene,John Wiley & Sons(1981年)所記載之方法、或依據其之方法而進行。作為保護基P'，可列舉：甲基、乙基等。於該情形時，較佳為鹼性條件下之脫保護，作為鹼，可列舉：氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機鹼。關於該鹼之使用量，相對於式(I')化合物1莫耳，為1~100莫耳。作為本步驟所使用之溶劑，只要為對反應沒有阻礙者，則無特別限定，例如可列舉：水、甲醇、乙醇、二乙醚、THF等。反應時間為0.1~100小時，較佳為0.5~24小時。反應溫度為0~120℃，較佳為0~90℃。藉由本步驟而獲得之式(VIII)化 合物可藉由公知之分離精製方法，例如濃縮、減壓乾燥、結晶化、再沈澱、溶劑萃取、層析法等而進行單離精製，或者不進行單離精製而供於下一步驟。
(步驟6)
本步驟係藉由使上述式(VIII)所表示之化合物與式(IX)所表示之胺進行縮合而合成通式(X)所表示之化合物的步驟。式(IX)中之-N(Rf1)(Rf2)所表示之基係-NHRf、或經羥基-C1-6烷基取代之3~7員之單環之含氮雜環烷基。作為本步驟所使用之溶劑，只要為對反應沒有阻礙者，則無特別限定，例如可列舉：DMF、甲苯、二氯甲烷、乙腈、THF、DMSO等，較佳為DMF或甲醇。作為縮合劑，可列舉：DCC、WSC/1-羥基苯并三唑(以下HOBt)、DMT-MM、HATU等，較佳為WSC/HOBt、DMT-MM、或HATU。關於上述縮合劑之當量數，相對於該式(VIII)化合物1當量，分別為0.2~5.0當量，較佳為1.0~1.5當量。又，可視需要而使用DIPEA等鹼。反應溫度為0~100℃，較佳為10~40℃。反應時間為0.1~24小時，較佳為0.5~16小時。藉由本步驟而獲得之式(X)之化合物可藉由公知之分離精製方法，例如濃縮、減壓乾燥、結晶化、再沈澱、溶劑萃取、層析法等而進行單離精製。
反應步驟式3
[化56]
本反應步驟式可應用於如下情形，即對通式(I)之R進行取代之R1為鹵化C1-3烷基羰基胺基。
(步驟7)
本步驟係針對式(I")所表示之化合物之硝基，藉由通常公知之接觸還原法而獲得式(XI)所表示之化合物的步驟。式(I")化合物可依據上述反應步驟式1之程序而進行製備。作為本步驟所使用之溶劑，只要為對反應沒有阻礙者，則無特別限定，例如可列舉：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、第三丁醇、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚、二異丙醚、二乙醚、THF、二烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯等，，較佳為甲醇或乙醇。作為本步驟所使用之觸媒，可列舉：鈀/碳、氫氧化鈀/碳、鉑、雷氏鎳、氧化鉑、銠/氧化鋁等，較佳為鈀/碳。關於該觸媒之當量數，相對於該式(I")化合物1當量，為0.001~10當量，較佳為0.01~5.0當量。還原反應之溫度為0℃~100℃，較佳為20℃~60℃。反應時間為0.1~72小時，較佳為6~72小時。藉由本步驟而獲得之式(XI)之化合物可藉由公知之分離精製方法，例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、再沈澱、層析法等而進行單離精製，或者不進行單離精製而供於下一步驟。
(步驟8)
本步驟係式(XI)所表之化合物與式(XII)所表示之羧酸之醯胺化。Ree2表示鹵化C1-3烷基。作為本步驟所使用之溶劑，只要為對反應沒有阻礙者，則無特別限定，例如可列舉：DMF、甲苯、二氯甲烷、乙腈、THF、DMSO等，較佳為DMF或甲醇。作為本步驟所使用之縮合劑，可列舉：DCC、WSC/HOBt、DMT-MM、HATU等，較佳為WSC/HOBt、DMT-MM、或HATU。關於上述縮合劑之當量數，相對於式(XI)化合物1當量分別為0.2~5.0當量，較佳為1.0~1.5當量。又，可視需要而使用DIPEA等鹼。醯胺化反應之溫度為0~100℃，較佳為10~40℃。反應時間為0.1~24小時，較佳為0.5~16小時。藉由本步驟而獲得之式(XIII)之化合物可藉由公知之分離精製方法，例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、再沈澱、層析法等而進行單離精製。
反應步驟式4
本反應步驟式可應用於如下情形，即對通式(I)之R進行取代之R1為鹵化C1-3烷氧基羰基胺基。Ree2係與上述之Ree2含義相同。
(步驟9)
本步驟係自式(VIII')所表示之化合物獲得式(XV)所表示之化合物之步驟。本步驟係式(VIII')所表示之化合物與式(XIV)所表示之醇之克爾蒂斯重排反應。作為本步驟所使用之鹼，例如可列舉：三乙胺、 N,N-二異丙基胺等。作為鹼之使用量，例如相對於該式(VIII')化合物1當量，為1~10當量。作為迭氮化試劑，可列舉：迭氮化鈉、DPPA等。作為該迭氮化試劑之使用量，相對於該式(VIII')化合物1當量為1~5當量。作為該式(XIV)所表示之醇之使用量，相對於該式(VIII')化合物1當量，通常為1~10當量，較佳為2~5當量。作為本步驟所使用之溶劑，例如可列舉：二氯甲烷、氯仿、THF、甲苯、二烷等。反應溫度為0℃~200℃。反應時間為0~24小時。亦可視需要於微波照射下進行反應。藉由本步驟而獲得之式(XV)之化合物可藉由公知之分離精製方法，例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、再沈澱、層析法等而進行單離精製。
反應步驟式5
本反應步驟式可應用於如下情形，即對通式(I)之R進行取代之R1為可經Ra取代之C1-6烷氧基。-OR3為可經Ra取代之C1-6烷氧基。
(步驟10)
本步驟係式(I''')之保護基P"之脫保護反應。式(I''')化合物可依據 上述反應步驟式1之程度而進行製備。作為所使用之脫保護之方法，可藉由通常公知之方法，例如上述之Protective Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene,John Wiley & Sons(1981年)所記載之方法、或依據其之方法而進行。作為保護基P"，可列舉：苄氧基甲基(BOM)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)、第三丁基、苄基等。於使用苄基作為保護基P"之情形時，作為氫解之觸媒，可列舉：氫氧化鈀、鈀/碳、鉑、雷氏鎳、氧化鉑、銠-氧化鋁等，較佳為鈀/碳。作為本步驟所使用之溶劑，只要為對反應沒有阻礙者，則無特別限定，例如可列舉：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、第三丁醇、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚、二異丙醚、二乙醚、THF、二烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯等，較佳為甲醇或乙醇。關於該觸媒之使用量，相對於該式(I''')化合物1當量，為0.001~10當量，較佳為0.05~2當量。反應溫度為0~100℃，較佳為40~80℃。本步驟中所獲得之式(XVI)所表示之化合物可藉由公知之分離精製方法，例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、再沈澱、層析法等而進行單離精製，或者不進行單離精製而供於下一步驟。
(步驟11)
本步驟係自上述式(XVI)化合物製造式(XVIII)所表示之化合物之方法。本步驟可使用公知之方法，即所謂光延反應(Synthesis,1981,1-28)而進行。關於本步驟所使用之式(XVII)所表示之化合物之量，相對於該式(XVI)化合物1當量，為0.5~5當量，較佳為1~3當量。作為本反應所使用之偶氮化合物，例如可列舉：偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二異丙酯、1,1'-偶氮(N,N-二甲基甲醯胺)等。關於所使用之該偶氮化合物之量，相對於式(XVI)化合物1當量，為1~5當量，較佳為1.1~3當量。作為本步驟所使用之膦化合物，例如可列舉：三苯基膦、三丁基膦等。關於所使用之膦化合物之量，相對於該式(XVI)化合物1當量，為1~5當量，較佳為1.1~3當量。作為本步驟所使用之 溶劑，只要為對反應沒有阻礙者，則無特別限定，例如可列舉：THF、二烷、二乙醚、氯仿、二氯甲烷、甲苯、DMF、二甲基亞碸等，該等溶劑亦可以適當之比例進行混合而使用。反應溫度係自室溫至回流溫度。反應時間為1~4小時。藉由本步驟而獲得之式(XVIII)化合物可藉由公知之分離精製方法，例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、再沈澱、層析法等而進行單離精製。
又，本步驟之反應可使用(氰基亞甲基)三甲基磷烷、(氰基亞甲基)三丁基磷烷(角田試劑)等試劑而進行。關於所使用之上述試劑之量，相對於上述式(XVI)化合物1當量，為1~5當量，較佳為1.1~3當量。作為反應所使用之溶劑，可列舉：本步驟之上述之溶劑。反應溫度係通常自室溫至回流溫度。反應時間為1~48小時。本步驟中所獲得之式(XVIII)所表示之化合物可藉由公知之分離精製方法，例如濃縮、減壓濃縮、再沈澱、溶劑萃取、結晶化、層析法等而進行單離精製。
反應步驟式6
本反應步驟式可應用於對通式(I)之R進行取代之R1為可經Ra取代之C1-6烷氧基中，Ra為C1-6烷基磺醯基哌基之情形。此處，作為C1-6烷氧基，例示正丙基。R7為C1-6烷基。
(步驟12)
本步驟係式(XVIII')所表示之化合物之保護基P'''之脫保護反應。作為所使用之脫保護之方法，可藉由通常公知之方法，例如上述之Protective Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene,John Wiley & Sons(1981年)所記載之方法、或依據其之方法而進行。作為保護基P'''之種類，可列舉：第三丁氧基羰基、對甲氧基苄氧羰基、三苯甲基等，較佳為第三丁氧基羰基。
於保護基P'''為第三丁氧基羰基之情形時，可藉由酸而進行脫保護。此時，作為本步驟所使用之溶劑，只要為對反應沒有阻礙者，則無特別限定，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷、二烷、THF、乙酸乙酯、甲醇、水等。又，此時，作為本步驟所使用之酸，例如可列舉：鹽酸、硫酸等礦酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸等有機酸。反應溫度為0~100℃，較佳為室溫~60℃。反應時間為1~48小時，較佳為1~6小時。藉由本步驟而獲得之式(XIX)所表示之化合物可藉由公知之分離精製方法，例如濃縮、減壓濃縮、再沈澱、溶劑萃取、結晶化、層析法等而進行單離精製、或者不進行單離精製而供於下一步驟。
(步驟13)
本步驟係使用式(XIX)所表示之化合物製造式(XXI)所表示之化合物之方法。本步驟之反應可於非質子性溶劑中，於鹼之存在下，使用式(XX)所表示之磺醯氯而進行。作為所使用之該式(XX)化合物之量，相對於式(XIX)化合物1當量，為0.5~5當量，較佳為1~3當量。作為鹼之種類，可列舉：三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、DMAP、DBU等，較佳為三乙胺。作為本步驟所使用之溶劑，只要為對反應沒 有阻礙者，則無特別限定，例如可列舉：THF、二烷、二乙醚、氯仿、二氯甲烷、甲苯、DMF等，較佳為二氯甲烷。反應溫度為0~100℃，較佳為0~50℃。反應時間為0.5~48小時，較佳為1~6小時。藉由本步驟而獲得之式(XXI)化合物可藉由公知之分離精製方法，例如濃縮、減壓濃縮、再沈澱、溶劑萃取、結晶化、層析法等而進行單離精製。
以上述程序獲得之上述通式(I)所表示之四氫吡啶并嘧啶化合物(以下，有亦稱為「本發明之式(I)化合物」之情況)有根據取代基之種類而產生光學異構物或幾何異構物之情況，但該等均包含於本發明之式(I)化合物中。上述異構物可進行離析，或亦可直接為異構物之混合物。又，於上述通式(I)所表示之四氫吡啶并嘧啶化合物中存在下述所示之互變異構物，但任一種互變異構物均包含於本發明之式(I)化合物中。
進而，本發明之式(I)化合物亦包含水合物所代表之溶劑合物、無晶形(非晶形)或多晶型。
本發明之式(I)化合物可利用通常公知之方法形成鹽。作為本發明之式(I)化合物之鹽之形態，只要為上述藥學上所容許之鹽之形態，則可為任意者。
本發明之式(I)化合物或其鹽可藉由使用通常公知之分離精製方法，例如濃縮、溶劑萃取、過濾、再結晶、各種層析法等而進行單離 精製。
將本發明之式(I)化合物或其藥學上所容許之鹽用作醫藥時，可視預防或治療之目的而採用各種投予形態。作為上述投予形態，可列舉：經口及非經口投予形態，例如經口劑、注射劑、栓劑、塗佈劑、貼附劑等，較佳為採用經口劑。該等之投予形態可藉由各業者所公知慣用之製劑方法而進行製造。
上述醫藥亦可為含有本發明之式(I)化合物或其藥學上所容許之鹽之有效量、及藥學上所容許之載體的醫藥組合物。作為藥學上所容許之載體，可使用慣用作製劑素材之各種有機或無機之載體物質，例如可列舉：固體製劑中之賦形劑、潤滑劑、結合劑、崩解劑、液狀製劑中之溶劑、溶解輔助劑、懸浮劑、等張劑、緩衝劑、穩定劑、pH值調節劑、界面活性劑、濕潤劑、保存劑、鎮靜劑等。又，該醫藥亦可視需要而含有防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、矯味‧矯臭劑等製劑添加物。
作為藥學上所容許之載體及製劑添加物，可為該領域中通常所使用者，例如作為賦形劑，可列舉：乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、微晶纖維素、矽酸等；作為結合劑，可列舉：水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖液、澱粉液、明膠液、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基澱粉、甲基纖維素、乙基纖維素、蟲膠、磷酸鈣、聚乙烯吡咯啶酮等；作為崩解劑，可列舉：乾燥澱粉、海藻酸鈉、瓊脂末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、乳糖等；作為潤滑劑，可列舉：精製滑石、硬酯酸鹽、硼砂、聚乙二醇等；作為著色劑，可列舉：氧化鈦、氧化鐵等；作為矯味‧矯臭劑，可列舉：白糖、橙皮、檸檬酸、酒石酸等。
於製備經口用固體製劑之情形時，向本發明之式(I)化合物或其藥學上所容許之鹽添加賦形劑、及視需要之結合劑、崩解劑、潤滑 劑、著色劑、矯味‧矯臭劑等後，藉由常法而可製造片劑、包衣片劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑等。
於製備經口用液體製劑之情形時，向本發明之式(I)化合物或其藥學上所容許之鹽添加矯味‧矯臭劑、緩衝劑、穩定劑、矯臭劑等，藉由常法而可製造內服液劑、糖漿劑、酒劑等。於該情形時，作為矯味‧矯臭劑，可為上述所列舉者；作為緩衝劑，可列舉檸檬酸鈉等；作為穩定劑，可列舉：黃耆膠、阿拉伯膠、明膠等。
於製備注射劑之情形時，向本發明之式(I)化合物或其藥學上所容許之鹽添加pH值調節劑、緩衝劑、穩定劑、等張劑、局部麻醉劑等，藉由常法而可製造皮下、肌內或靜脈內用注射劑等。於該情形時，作為pH值調節劑及緩衝劑，可列舉：檸檬酸鈉、乙酸鈉、磷酸鈉等；作為穩定劑，可列舉：焦亞硫酸鈉、EDTA、硫代乙醇酸、硫代乳酸等；作為局部麻醉劑，可列舉：鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因等；作為等張劑，可列舉：氯化鈉、葡萄糖等。
於製備栓劑之情形時，向本發明之式(I)化合物或其藥學上所容許之鹽添加業界中公知之製劑用載體，例如聚乙二醇、羊毛脂、可可脂、脂肪酸三酸甘油脂等，進而視需要添加如Tween(註冊商標)之界面活性劑等後，藉由常法而可進行製造。
於製備軟膏、乳霜、凝膠或糊劑等塗佈劑之情形時，向本發明之式(I)化合物或其藥學上所容許之鹽，視需要添加通常使用之基劑、穩定劑、濕潤劑、保存劑等，藉由常法進行混合而製劑化。作為基劑，可列舉：液態石蠟、白凡士林、白蜂蠟、辛基十二烷基醇、石蠟等；作為保存劑，可列舉對羥苯甲酸甲酯、對傘花烴、對羥基苯甲酸丙酯等。
於製備貼附劑之情形時，只要藉由常法，於通常之支持體上塗佈上述軟膏、乳霜、凝膠、糊劑等即可。作為支持體，棉、人造棉、 包含化學纖維之織布、不織布或軟質氯乙烯、聚乙烯、聚胺基甲酸酯等之膜或發泡體片適當。
關於應調配至上述各投予單位形態中之本發明之式(I)化合物或其藥學上所容許之鹽之量，根據應利用其之對象之症狀、體重、年齡、性別、或其劑型等而並不固定，通常每投予單位形態，換算為本發明之式(I)化合物之量，較理想為：若為經口劑，則設為0.05~1000mg；若為注射劑，則設為0.01~500mg；若為栓劑，則設為1~1000mg。又，關於上述投予形態之每天之投予量，根據對象之類別、症狀、體重、年齡、性別等而不同，無法一概而定，通常成人每1天，換算為本發明之式(I)化合物之量，只要設為0.05~5000mg、較佳為0.1~1000mg即可，較佳為將其以1天1次或1天分2~4次左右之方式進行投予。再者，於本發明中，作為本發明之式(I)化合物或其藥學上所容許之鹽，可單獨使用上述化合物或鹽中之任一種，亦可組合任意複數種而使用。
於本說明書中，所謂抗雄激素活性係指抑制雄激素之作用之活性，將具有上述抗雄激素活性之化合物、組合物、或醫藥稱為抗雄激素劑。本發明之式(I)化合物或其藥學上所容許之鹽係作為雄激素受體(AR)拮抗劑而發揮作用，藉由抑制對雄激素之AR之應答而發揮出抗雄激素活性。又，本發明之式(I)化合物或其鹽亦具有使AR表現降低之作用，通過該作用而可帶來抗雄激素活性。本發明之式(I)化合物或其藥學上所容許之鹽發揮出如下效果，即藉由上述抗雄激素活性而抑制各種疾病之產生或進行、腫瘤之產生、進行或者復發腫瘤之進行或復發。
因此，於另一實施形態中，本發明提供一種含有本發明之式(I)化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分之抗雄激素劑。又，本發明提供一種本發明之式(I)化合物或其藥學上所容許之鹽之用途，其用 以製造抗雄激素劑。又，本發明提供一種本發明之式(I)化合物或其藥學上所容許之鹽之用途，其用作抗雄激素劑。又，本發明提供一種本發明之式(I)化合物或其藥學上所容許之鹽之用途，其用作抗雄激素劑。
於又一實施形態中，本發明提供一種含有本發明之式(I)化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分之醫藥。又，本發明提供一種本發明之式(I)化合物或其藥學上所容許之鹽之用途，其用以製造醫藥。又，本發明提供一種本發明之式(I)化合物或其藥學上所容許之鹽之作為醫藥之用途。又，本發明提供一種用以用作醫藥之本發明之式(I)化合物或其藥學上所容許之鹽。
於又一實施形態中，本發明提供一種含有本發明之式(I)化合物或其藥學上所容許之鹽、及藥學上所容許之載體之醫藥組合物。
於較佳之實施形態中，上述醫藥或醫藥組合物係用作抗雄激素劑。又，於較佳之實施形態中，上述醫藥或醫藥組合物係AR之活化相關之疾病之治療劑。又，於較佳之實施形態中，上述醫藥或醫藥組合物係抗腫瘤劑。
再者於另一實施形態中，本發明提供一種雄激素活性抑制方法，其包含將本發明之式(I)化合物或其藥學上所容許之鹽之有效量向對象進行投予之情況。又，本發明提供一種AR之活化相關之疾病之治療方法，其包含將本發明之式(I)化合物或其藥學上所容許之鹽之有效量向對象進行投予之情況。又，本發明提供一種腫瘤之治療方法，其包含將本發明之式(I)化合物或其藥學上所容許之鹽之有效量向對象進行投予之情況。
於本發明之雄激素活性抑制方法、AR之活化相關之疾病之治療方法、及腫瘤之治療方法中，作為上述對象，可列舉：必須上述方法之人類或非人類動物。作為非人類動物，可列舉：猴子、黑猩猩等靈 長類；小鼠、大鼠、倉鼠、豚鼠、狗、貓、牛、馬、綿羊、山羊、豬等哺乳動物，但並不限定於該等。
關於向上述對象投予之本發明之式(I)化合物或其藥學上所容許之鹽的有效量或投予計劃，業者可視上述對象之類別、症狀、體重、年齡、性別等而適當決定。例如於該對象為成人之情形時，通常每天，換算為本發明之式(I)化合物之量，為0.05~5000mg，較佳為0.1~1000mg，且較佳為將其以1天1次或1天分2~4次左右之方式進行投予。
作為上述AR之活化相關之疾病，可列舉：腫瘤、轉移性骨病、攝護腺肥大症、尋常性座瘡、脂溢症、多毛症、男性脫毛症、性早熟症、男性化症等。作為上述腫瘤，例如可列舉：攝護腺癌、乳癌、卵巢癌、膀胱癌、子宮癌、胰腺癌、肝細胞癌等，較佳為攝護腺癌。再者，於上述腫瘤中，亦包含耐性化、復發、或已轉移之腫瘤。因此，作為具體之攝護腺癌之例，除通常之攝護腺癌外，亦可列舉：去勢抵抗性攝護腺癌(CRPC)、激素耐性攝護腺癌(HRPC)、PSA再燃攝護腺癌、紫杉烷抵抗性攝護腺癌、放射線耐性攝護腺癌等，較佳為去勢抵抗性攝護腺癌。
作為既有之抗雄激素劑，例如可列舉：比卡魯胺等，但該等具有對AR之促效劑活性，且該等之效果未長期持續，均於奏效2年至5年後發現癌復發。又，可認為於CRPC中，AR過量表現為復發之主要原因。本發明之式(I)化合物或其鹽具有對AR之強力拮抗劑活性，另一方面，沒有促效劑活性，於AR過量表現之細胞中顯示較強之AR抑制作用。又，本發明之式(I)化合物或其鹽除具有對AR之拮抗劑活性外，亦具有使AR表現降低之作用，因此對CRPC等AR過量表現之癌有效。
[實施例]
於以下藉由實施例、試驗例而對本發明具體地進行說明，但該等係以例示之目的進行記載，而並非限定本發明之範圍者。
<製造實施例>
於以下之實施例中，各種試劑只要無特別記載，則使用市售品。矽膠管柱層析法係使用Moritex公司製造之Purif Pack(註冊商標)SI、Biotage公司製造之KP-Sil(註冊商標)矽膠預填充管柱、或Biotage公司製造之HP-Sil(註冊商標)矽膠預填充管柱。鹼性矽膠管柱層析法係使用Moritex公司製造之Purif Pack(註冊商標)NH或Biotage公司製造之KP-NH(註冊商標)預填充管柱。鹼性矽膠管柱層析法係使用Moritex公司製造之Purif Pack(註冊商標)NH或Biotage公司製造之KP-NH(註冊商標)預填充管柱。
逆相製備HPLC管柱層析法係於下述條件下實施。
管柱：YMC公司製造之YMC-Actus Triart C18, 30×50mm，5μm
UV檢測：254nm
管柱流速：40mL/min
流動相：水/乙腈(0.1%甲酸)
注入量：1.0mL
濃度梯度水/乙腈10%→60%(7分鐘)
1H-NMR圖譜測定係使用AL400(400MHz；日本電子(JEOL))、Mercury400(400MHz；Agilent Technologies)型分光計、或裝備有OMNMR探針(Protasis)之Inova400(400MHz；Agilent Technologies)型分光計。1H-NMR圖譜係以TMS(四甲基矽烷)為內部標準而進行測定，並以δ值(ppm)表示化學位移。化學位移係於括號內表示質子數、吸收圖案、偶合常數(J值)。關於吸收圖案，使用以下之符號：s=單峰、d=雙峰、t=三重峰、q=四重峰、sept=七重峰、dd=雙重雙 峰、dt=雙三重峰、dq=雙四重峰、m=多重峰、br-s=寬單峰。
質譜係使用低解析質量分析計(以下，LRMS)而進行，並利用電灑游離法(以下，ESI)進行測定。
關於化合物之結構式，有使用下述符號之情形：Me=甲基、Et=乙基、tBu=第三丁基、Ph=苯基、Bn=苄基、Ac=乙醯基、Boc=第三丁氧基羰基、TFA=三氟乙酸、MsOH=甲磺酸。
關於溶劑、試劑等，有使用下述縮寫之情形：DMSO=二甲基亞碸；DMF=N,N-二甲基甲醯胺；THF=四氫呋喃；dba=二亞苄基丙酮；dppf=1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵；XantPhos=4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基；Boc2O=二碳酸二第三丁酯；DMAP=4-二甲胺基吡啶；TFA=三氟乙酸；DIPEA=二異丙基乙基胺；DMT-MM=4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎啉鹽酸鹽；HATU=O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽；HOBt=1-羥基苯并三唑；WSC=EDCI=1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺；DBU=1,8-二氮雜雙環[5,4,0]十一碳烯；NMP=N-甲基-2-吡咯啶酮；DMA=二甲基乙醯胺； DCC=N,N'-二環己基碳二醯亞胺；DPPA=疊氮磷酸二苯酯；LDA=二異丙基醯胺鋰。
(參考例1-1)
4-(4-羥基-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
使市售之7-苄基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(12.6g)、10%鈀/碳(2g)及甲酸銨(16.5g)懸浮於甲醇(200mL)中，於60℃下攪拌一夜。反應液係將不溶物進行矽藻土過濾後進行濃縮，不進行精製而用於接下來之反應。使所獲得者與4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(10g)一併懸浮於DMSO(150mL)中，於室溫下攪拌一夜。向反應液添加水(200mL)，將固體過濾分離。進而利用乙酸乙酯100mL進行懸浮洗淨，進行加熱乾燥，藉此獲得標題化合物(7.1g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 12.35(1H,br-s),8.09(1H,S),7.85(1H,d,J=8.0Hz),7.39(1H,s),7.32(1H,d,J=8.0Hz),4.34(2H,s),3.71(2H,t,J=4.0),2.56(2H,t,J=4.0Hz)；LRMS(ESI)m/z 321[M+H]+.
(參考例1-2)
4-(4-氯-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲 腈
使參考例1-1中所獲得之固體(12.3g)懸浮於二氯乙烷(60mL)中，添加氧氯化磷(36mL)與三乙胺(12mL)，於90℃下攪拌30分鐘。將反應液添加至水(300mL)中，藉由利用碳酸鈉調整為pH值7之氯仿(300mL×3次)進行萃取。利用硫酸鎂進行乾燥後，進行濃縮，利用乙酸乙酯進行懸浮洗淨，藉此獲得9.4g(72%)之標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.89(1H,s),7.89(1H,d,J=8.0Hz),7.47(1H,s),7.40(1H,d,J=8.0Hz),4.73(2H,s),3.90(2H,t,J=4.0),2.94(2H,t,J=4.0Hz)；LRMS(ESI)m/z 339[M+H]+.
(參考例1-3)
2-氯-4-(4-氯-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)苯甲腈
將市售之5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇鹽酸鹽(10.0g)、2-氯-4-氟苯甲腈(8.1g)、及三乙胺(22mL)添加至DMSO(183mL)中，於 室溫下攪拌2天。添加水(400mL)，利用濃鹽酸調整為pH值4~6，濾取所析出之固體。利用乙酸乙酯對所獲得之固體進行懸浮洗淨後，進行乾燥，不進行精製而用於接下來之反應。將所獲得之固體(6.4g)於氧氯化磷(15mL)中進行10分鐘回流。減壓下濃縮後，添加水(400mL)，利用碳酸鈉，將水層之pH值調整為8。濾取所析出之固體，進行乾燥後，利用甲苯進行懸浮洗淨，而獲得5.8g(2階段產率47%)之標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.87(1H,s),7.70(1H,d,J=8.9Hz),7.32(1H,d,J=2.3Hz),7.12(1H,dd,J=8.9,2.3Hz),4.66(2H,s),3.83(2H,t,J=5.8Hz),2.90(2H,t,J=5.8Hz)；LRMS(ESI)m/z 306[M+H]+.
(參考例2-1)
6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)煙鹼酸甲酯
使參考例1-2中所獲得之化合物(10.0g)、6-胺基煙鹼酸甲酯(4.49g)、Pd(dba)2(1.70g)、dppf(1.64g)、及碳酸銫(24.1g)懸浮於二烷(120mL)中，於氮氣環境下，於80℃下攪拌一夜。將反應液進行放置冷卻後，添加水，將所析出之固體進行濾取，利用矽膠管柱層析法進 行精製，藉此獲得9.42g(70%)之標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.63(1H,s),8.82(1H,s),8.65(1H,s),8.27-8.21(2H,m),7.85(1H,d,J=8.8Hz),7.42(1H,d,J=2.0Hz),7.35(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),4.57(2H,s),3.85-3.80(5H,m),2.91(2H,t,5.2Hz)；LRMS(ESI)m/z 455[M+H]+.
(參考例2-2)
6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)煙鹼酸
使參考例2-1中所獲得之化合物(9.21g)懸浮於甲醇(100mL)中，添加5.0mol/L氫氧化鈉水溶液(11mL)後，於40℃下攪拌一夜。將反應液放置冷卻後，使用5.0mol/L鹽酸而將pH值調整至3附近。將所析出之固體進行濾取，利用蒸餾水進行洗淨後，進行風乾，藉此獲得8.24g(92%)之標題化合物。該化合物係不進行精製而直接用於下一步驟。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.59(1H,s),8.83(1H,d,J=2.0Hz),8.67(1H,s),8.27-8.23(2H,m),7.87(1H,d,J=8.8Hz),7.45(1H,d,J=2.0Hz),7.38(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),4.60(2H,s),3.86(2H,t,J=5.6Hz),2.93(2H,t,J=5.6Hz)；LRMS(ESI)m/z 441[M+H]+.
(參考例3)
2-(6-胺基吡啶-3-基)丙烷-2-醇
使6-胺基煙鹼酸甲酯(5.0g)懸浮於THF(500mL)中，於-78℃下添加甲基鋰後，一面自然升溫一面攪拌15小時。於冰水浴下，向反應混合物添加飽和氯化銨水溶液，利用氯仿/甲醇=5/1萃取3次。與有機層合併，利用無水硫酸鈉進行乾燥。將不溶物進行過濾分離後，進行濃縮乾燥，利用矽膠管柱層析法對所獲得之固體進行精製，藉此獲得標題化合物2.2g(44%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 7.97(1H,d,J=2.4Hz),7.43(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),6.36(1H,d,J=8.8Hz),5.66(2H,br-s),4.82(1H,s),1.36(6H,s)；LRMS(ESI)m/z 153[M+H]+.製造實施例A
2-(6-胺基嗒-3-基)丙烷-2-醇
(步驟1)
6-胺基嗒-3-羧酸乙酯之合成
向乙醇(800mL)慢慢地添加鈉(7.2g)，於室溫下攪拌2小時。確認全部鈉溶解後，添加市售之6-胺基嗒-3-羧酸甲酯(40.0g)，進而 於室溫下攪拌1小時。向反應液滴加氯化氫(4.0mol/L乙酸乙酯溶液，約80mL)，將pH值調整為5左右。將所獲得之反應液進行濃縮乾燥，進而利用蒸餾水進行懸浮洗淨後，進行濾取並進行風乾，藉此獲得標題化合物39.9g(99%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 7.73(1H,d,J=9.2Hz),7.14(2H,br-s),6.77(1H,d,J=9.2Hz),4.29(2H,q,J=7.2Hz),1.29(3H,t,J=7.2Hz)；LRMS(ESI)m/z 168[M+H]+.
(步驟2)
2-(6-胺基嗒-3-基)丙烷-2-醇之合成
依據參考例3，使用步驟1中所獲得之化合物(4.00g)代替6-胺基煙鹼酸甲酯，進行相同之操作，藉此獲得作為油狀物之1.21g(33%)之標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 7.45(1H,d,J=9.2Hz),6.73(1H,d,J=9.2Hz),6.14(2H,br-s),5.12(1H,s),1.41(6H,s)；LRMS(ESI)m/z 154[M+H]+.製造實施例B
6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)嗒-3-羧酸
(步驟1)
6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)嗒-3-羧酸甲酯之合成
依據參考例2-1，使用市售之6-胺基嗒-3-羧酸甲酯(100mg)代替6-胺基煙鹼酸甲酯，進行相同之操作，藉此獲得38mg(28%)之標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 10.39(1H,s),8.65(1H,s),8.48(1H,d,J=9.6Hz),8.16(1H,d,J=9.6Hz),7.86(1H,d,J=8.8Hz),7.44(1H,d,J=2.8Hz),7.37(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),4.60(2H,s),3.91(3H,s),3.85(2H,t,J=6.0Hz),2.97(2H,t,5.6Hz)；LRMS(ESI)m/z 456[M+H]+.
(步驟2)
6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)嗒-3-羧酸之合成
依據參考例2-2，使用步驟1中所獲得之化合物(2.30g)代替參考 例2-1中所獲得之化合物，進行相同之操作，藉此獲得2.04g(91%)之標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 10.32(1H,s),8.64(1H,s),8.45(1H,d,J=9.6Hz),8.13(1H,d,J=9.2Hz),7.86(1H,d,J=8.8Hz),7.44(1H,d,J=2.4Hz),7.37(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),4.60(2H,s),3.85(2H,t,J=5.6Hz),2.97(2H,t,6.0Hz)；LRMS(ESI)m/z 442[M+H]+.製造實施例C
5-((7-4-氰基-3-(三氟甲基)苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)吡-2-羧酸
(步驟1)
5-((7-4-氰基-3-(三氟甲基)苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)吡-2-羧酸甲酯之合成
依據參考例2-1，使用參考例1-2中所獲得之化合物(700mg)，並使用5-胺基吡-2-羧酸甲酯(320mg)代替6-胺基煙鹼酸甲酯，進行相同之操作，藉此獲得360mg(38%)之標題化合物(產率66%)。
1H-NMR(CDCl3)δ 9.99(1H,s),8.99(1H,s),8.79(1H,s),7.70(1H,d,J=8.8Hz),7.56(1H,s),7.09(1H,dd,J=2.6Hz,8.9Hz),4.57(2H,s),4.03(3H,s),3.90(2H,t,J=5.7Hz),2.94(2H,t,5.5Hz)； LRMS(ESI)m/z 456[M+H]+.
(步驟2)
5-((7-4-氰基-3-(三氟甲基)苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)吡-2-羧酸之合成
依據參考例2-2，針對步驟1中所獲得之化合物(360mg)，進行相同之操作，藉此獲得310mg之標題化合物(產率89%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 10.06(1H,br-s),9.39(1H,s),8.92(1H,s),8.70(1H,s),7.89(1H,d,J=8.8Hz),7.47(1H,d,J=2.2Hz),7.40(1H,dd,J=2.7Hz,9.0Hz),4.63(2H,s),3.87(2H,t,J=5.6Hz),2.94(2H,m)；LRMS(ESI)m/z 442[M+H]+.製造實施例D
2-((7-4-氰基-3-(三氟甲基)苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)嘧啶-5-羧酸
(步驟1)
2-胺基嘧啶-5-羧酸甲酯之合成
[化73]
使藉由Synthesis,2002,6,720所記載之方法而合成之3,3-二甲氧基-2-甲氧基羰基丙烯-1-醇‧鈉鹽(3.0g)與胍‧鹽酸鹽溶解於DMF(24mL)，於100℃下攪拌1小時。冷卻至室溫後，添加水，將所析出之固體進行濾取，進行減壓乾燥後，獲得標題化合物720mg(30%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.69(2H,s),7.57(2H,s),3.78(3H,s)；LRMS(ESI)m/z 154[M+H]+.
(步驟2)
2-((7-4-氰基-3-(三氟甲基)苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)嘧啶-5-羧酸甲酯之合成
依據參考例2-1，使用參考例1-2中所獲得之化合物(300mg)，並使用步驟1中所獲得之2-胺基嘧啶-5-羧酸甲酯(164mg)代替6-胺基煙鹼酸甲酯，進行相同之操作，藉此獲得128mg之標題化合物(產率32%)。
1H-NMR(CDCl3)δ 9.11(2H,s),8.94(1H,s),8.01(1H,s),7.71(1H,d,J=8.8Hz),7.23(1H,s),7.07(1H,d,J=8.8Hz),4.63(2H,s), 3.97(3H,s),3.78(2H,t,J=5.7Hz),2.92(2H,t,5.5Hz)；LRMS(ESI)m/z 456[M+H]+.
(步驟3)
2-((7-4-氰基-3-(三氟甲基)苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)嘧啶-5-羧酸之合成
依據參考例2-2，針對步驟2中所獲得之化合物(120mg)，進行相同之操作，藉此獲得114mg之標題化合物(產率99%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 10.65(1H,s),8.94(2H,m),8.82(1H,s),7.88(1H,d,J=8.8Hz),7.43(1H,s),7.36(1H,d,J=9.0Hz),4.69(2H,s),3.78(2H,t,J=5.5Hz),2.77(2H,m)；LRMS(ESI)m/z 442[M+H]+.製造實施例E
5-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-羧酸
[化76]
依據參考例2-1~2-2，使用5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-羧酸乙酯(92mg)代替6-胺基煙鹼酸甲酯，進行相同之操作，藉此獲得141mg之標題化合物(2階段產率72%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.80(1H,s),7.88(1H,d,J=8.4Hz),7.46(1H,br-s),7.39(1H,d,J=8.4Hz),4.62(2H,s),3.88(2H,t,J=5.2Hz),2.97(2H,t,J=5.2Hz)；LRMS(ESI)m/z 448[M+H]+.
實施例1 4-(4-((1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
依據參考例2-1，使用參考例1-2中所獲得之化合物(100mg)，並使用5-胺基-1,2,4-噻二唑(45mg)代替6-胺基煙鹼酸甲酯，使用Pd2(dba)3(30mg)代替Pd(dba)2，使用Xantphos(17mg)代替dppf，進行相同之操作，藉此獲得10mg之標題化合物(產率8%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.88(1H,s),8.31(1H,s),7.71(1H,d,J=8.8Hz),7.26(1H,s),7.10(1H,d,J=8.8Hz),4.59(2H,s),3.89(2H,t,J=5.9Hz),2.96(2H,t,J=5.9Hz)；LRMS(ESI)m/z 404[M+H]+.
實施例2 4-(4-((4-異丙氧基苯基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
使參考例1-2中所獲得之化合物(19mg)與4-異丙氧基苯胺(10mg)溶解於乙腈(1.5mL)中，於微波照射下，於180℃下反應10分鐘。將溶劑濃縮後，利用矽膠管柱層析法進行精製，藉此獲得標題化合物(17mg，60%)。
1H-NMR(CDCl3)δ 8.55(1H,s),7.69(1H,d,J=8.7Hz),7.45-7.36(2H,m),7.24(1H,d,J=2.4Hz),7.06(1H,dd,J=8.7,2.4Hz),6.96-6.88(2H,m),6.31(1H,s),4.53(1H,sept,J=6.1Hz),4.48(2H,s),3.87(2H,t,J=6.1Hz),2.75(2H,t,J=5.7Hz),1.35(6H,d,J=6.1Hz)；LRMS(ESI)m/z 454[M+H]+.
實施例3 4-(4-((4-甲氧基苯基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
使參考例1-2中所獲得之固體(600mg)與對甲氧苯胺(262mg)懸浮於乙腈(12mL)中，於微波照射下，於180℃下攪拌20分鐘。將所獲得之反應液進行濃縮乾燥，利用矽膠管柱層析法進行精製，藉此獲得555mg之標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.89(1H,br-s),8.68(1H,s),7.96(1H,d,J=8.0Hz),7.48-7.42(3H,m),7.37(1H,dd,J=8.0,4.0Hz),6.99(1H,d,J=20.0Hz),4.68(2H,s),3.93(2H,t,J=4.0Hz),3.17(3H,s),2.83(2H,t,4.0Hz)；LRMS(ESI)m/z 426[M+H]+.
實施例4 4-(4-((1,1'-聯苯基)-3-基胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
使參考例1-2中所獲得之固體(100mg)與3-胺基聯苯(125mg)懸浮 於乙腈(2.0mL)中，添加碳酸鉀(182mg)，於80℃下攪拌8小時。將所獲得之反應液進行濃縮乾燥，利用矽膠管柱層析法進行精製，藉此獲得15mg之標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.63(1H,s),8.46(1H,s),7.95(1H,t,J=2.0Hz),7.87(1H,d,J=9.3Hz),7.75(1H,d,J=8.3Hz),7.67-7.62(2H,m),7.51-7.33(7H,m),4.53(2H,s),3.91(2H,t,J=5.6Hz),2.84(2H,t,5.6Hz)；LRMS(ESI)m/z 472[M+H]+.
實施例5 4-(4-((6-氟-5-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
(步驟1)
5-溴-6-氟吡啶-2-胺之合成
使6-氟吡啶-2-胺(2.40g)溶解於乙腈(45mL)，於遮光下，於冰浴冷卻下添加N-溴琥珀醯亞胺(3.81g)，於遮光下，於室溫下攪拌3晝 夜。將反應液進行濃縮乾燥後，利用矽膠管柱層析法，對所獲得之固體進行精製，藉此獲得3.22g(79%)之標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ 7.61(1H,t),6.27(1H,dd,J=8.4,0.8Hz),4.63(2H,br-s)；LRMS(ESI)m/z 191[M+H]+.
(步驟2)
6-胺基-2-氟煙鹼酸甲酯之合成
使步驟1中所獲得之固體(500mg)、乙酸鈀(II)(118mg)、dppf(290mg)、三乙胺(1.1mL)懸浮於甲醇(10mL)、N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中，於一氧化碳環境下(0.4MPa)，於75℃下攪拌18小時。將反應液進行矽藻土過濾後，進行減壓濃縮。使所獲得之油狀物溶解於乙酸乙酯後，利用蒸餾水、飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。將不溶物進行過濾分離後，進行濃縮乾燥，利用矽膠管柱層析法，對所獲得之固體進行精製，藉此獲得133mg(30%)之標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 7.91(1H,dd,J=10.0,8.4Hz),7.22(2H,br-s),6.34(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),3.73(3H,s)；LRMS(ESI)m/z 171[M+H]+.
(步驟3)
2-(6-胺基-2-氟吡啶-3-基)丙烷-2-醇之合成
[化84]
使步驟2中所獲得之固體(200mg)溶解於四氫呋喃(4mL)，於冰浴冷卻下添加甲基溴化鎂(3.0mol/L四氫呋喃溶液，1.96mL)並攪拌5小時。向反應液添加飽和氯化銨水溶液後，利用乙酸乙酯進行萃取。利用蒸餾水、飽和鹽水對有機層進行洗淨，利用無水硫酸鎂進行乾燥。將不溶物過濾分離後，進行減壓濃縮，利用矽膠管柱層析法對所獲得之油狀物進行精製，藉此獲得作為油狀物之32mg(16%)之標題化合物。該化合物係不進行上述精製以上之精製而直接用於下一步驟。
LRMS(ESI)m/z 171[M+H]+.
(步驟4)
4-(4-((6-氟-5-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈之合成
依據參考例2-1，使用步驟3中所獲得之油狀物代替6-胺基煙鹼酸甲酯，進行相同之操作，藉此獲得25mg(30%)之標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.25(1H,s),8.56(1H,s),8.04-7.97(2H, m),7.83(1H,d,J=8.8Hz),7.41(1H,d,J=2.4Hz),7.34(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),5.32(1H,s),4.53(2H,s),3.82(2H,t,J=5.2Hz),2.84(2H,t,5.6Hz),1.44(6H,s)；LRMS(ESI)m/z 473[M+H]+.
實施例6 2-氯-4-(4-((6-(2-羥基丙烷-2-基)嗒 -3-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)苯甲腈
依據參考例2-1，使用參考例1-3中所獲得之固體(1.85g)代替參考例1-2中所獲得之化合物，又，使用製造實施例A中所獲得之油狀物(975mg)代替6-胺基煙鹼酸甲酯，進行相同之操作，藉此獲得650mg(產率25%)之標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.74(1H,s),8.52(1H,s),8.19(1H,d,J=9.2Hz),7.84(1H,d,J=9.6Hz),7.67(1H,d,J=8.8Hz),7.30(1H,d,J=2.4Hz),7.11(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),5.41(1H,s),4.50(2H,s),3.80(2H,t,J=5.2Hz),2.89(2H,t,J=5.2Hz),1.51(6H,s)；LRMS(ESI)m/z 422[M+H]+.
實施例7 4-(4-((5-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
[化87]
依據參考例2-1，使用參考例1-2中所獲得之固體(50mg)，並使用參考例3中所獲得之固體(25mg)代替6-胺基煙鹼酸甲酯，進行相同之操作，藉此獲得17mg(26%)之標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.04(1H,s),8.53(1H,s),8.41(1H,d,J=2.4Hz),8.02(1H,d,J=8.5Hz),7.86(1H,d,J=8.8Hz),7.82(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),7.43(1H,d,J=2.4Hz),7.37(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),5.14(1H,s),4.54(2H,s),3.85(2H,t,J=5.6Hz),2.86(2H,t,5.4Hz),1.45(6H,s)；LRMS(ESI)m/z 455[M+H]+.
實施例8 4-(4-((5-(2-羥基丙烷-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-2-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
(步驟1)
2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-羧酸乙酯之合成
使2-胺基-4-(三氟甲基)噻唑-5-羧酸乙酯(1.0g)溶解於THF，添加Boc2O(1.0g)、DMAP(25mg)，於60℃下攪拌1小時。將反應液進行濃縮乾燥，利用矽膠管柱層析法進行精製，藉此獲得標題化合物(1.14g，80%)。
1H-NMR(CDCl3)δ 8.63(1H,br-s),4.36(2H,q,J=7.1Hz),1.55(9H,s),1.36(3H,t,J=7.1Hz)；LRMS(ESI)m/z 285[M-第三丁基+H]+.
(步驟2)
(5-(2-羥基丙烷-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-2-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
使步驟1中所獲得之化合物(450mg)溶解於THF，於氬氣環境下，於-78℃下滴加甲基鋰(3.0mol/L二乙氧基甲烷溶液；1.76mL)，並攪拌40分鐘。滴加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取，利用飽和鹽水進行洗淨。利用硫酸鈉進行乾燥後進行濃縮，利用矽膠管 柱層析法進行精製，藉此獲得標題化合物(410mg，95%)。
1H-NMR(CDCl3)δ 8.05(1H,br-s),2.36(1H,s),1.71(6H,s),1.51(9H,s)；LRMS(ESI)m/z 271[M-第三丁基+H]+.
(步驟3)
2-(2-胺基-4-(三氟甲基)噻唑-5-基)丙烷-2-醇之合成
使步驟2中所獲得之化合物(250mg)溶解於二氯甲烷(5mL)，添加TFA(1mL)，於0℃下攪拌60小時，於室溫下攪拌7小時。滴加飽和碳酸氫鈉溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。利用硫酸鈉進行乾燥後進行濃縮，利用矽膠管柱層析法進行精製，藉此獲得標題化合物(50mg，29%)。
1H-NMR(CDCl3)δ 4.89(2H,br-s),2.31(1H,s),1.68(6H,s)；LRMS(ESI)m/z 227[M+H]+.
(步驟4)
4-(4-((5-(2-羥基丙烷-2-基)-4-(三氟甲基)噻唑-2-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈之合成
依據參考例2-1，使用步驟3中所獲得之化合物(37mg)代替6-胺基煙鹼酸甲酯，於微波照射下，於150℃下反應25分鐘代替於80℃下攪拌一夜，進行相同之操作，藉此獲得標題化合物(48mg，62%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 11.29(1H,s),8.73(1H,s),7.87(1H,d,J=8.8Hz),7.46(1H,d,J=2.4Hz),7.38(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),6.14(1H,s),4.59(2H,s),3.86(2H,t,J=5.2Hz),2.92(2H,t,J=5.2Hz),1.58(6H,s)；LRMS(ESI)m/z 529[M+H]+.
實施例9 2-氯-4-(4-((5-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)苯甲腈
依據參考例2-1，使用參考例1-3中所獲得之化合物(3.0g)代替參考例1-2中所獲得之化合物，又，使用參考例3中所獲得之化合物(1.59g)代替6-胺基煙鹼酸甲酯，進行相同之操作，藉此獲得標題化合物(1.0g，23%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.04(1H,s),8.53(1H,s),8.42(1H,d,J=2.6Hz),8.03(1H,d,J=8.8Hz),7.83(1H,dd,J=2.6,8.8Hz),7.69(1H,d,J=8.8Hz),7.31(1H,d,J=2.6Hz),7.11(1H,dd,J=2.6,8.8Hz),5.14(1H,s),4.48(2H,s),3.80(2H,t,J=5.7Hz),2.85(2H,t,J= 5.7Hz),1.46(6H,s)；LRMS(ESI)m/z 421[M+H]+.
實施例10 4-(4-((6-(2-羥基丙烷-2-基)嗒 -3-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
依據參考例2-1，使用製造實施例A中所獲得之化合物(30mg)代替6-胺基煙鹼酸甲酯，於微波照射下，於150℃下反應25分鐘代替於80℃下攪拌一夜，進行相同之操作，藉此獲得標題化合物(30mg，36%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.74(1H,s),8.52(1H,s),8.19(1H,d,J=9.2Hz),7.88-7.81(1H,m),7.43(1H,d,J=2.2Hz),7.37(1H,dd,J=2.2,8.8Hz),5.40(1H,s),4.56(2H,s),3.87(2H,t,J=5.7Hz),2.91(2H,t,J=5.7Hz),1.51(6H,s)；LRMS(ESI)m/z 456[M+H]+.
實施例11 6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8,-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-N-(2,2,2-三氟乙基)煙鹼醯胺
[化95]
使參考例2-2中所獲得之化合物(8.24g)與DMT-MM(10.36g)懸浮於甲醇(20mL)、N,N-二甲基甲醯胺(40mL)中，添加2,2,2-三氟乙基胺(3.71g)後，於室溫下攪拌一夜。向反應液添加蒸餾水，利用乙酸乙酯萃取3次。與有機層合併，利用蒸餾水、飽和鹽水進行洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。將不溶物過濾分離後進行濃縮乾燥，利用矽膠管柱層析法，對所獲得之固體進行精製，藉此獲得6.80g(70%)之標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.53(1H,s),9.13(1H,t,J=6.2Hz),8.84-8.81(1H,m),8.64(1H,s),8.27-8.20(1H,m),7.85(1H,d,J=8.8Hz),7.43(1H,d,J=2.6Hz),7.36(1H,dd,J=9.0,2.4Hz),4.57(2H,s),4.15-4.04(2H,m),3.84(2H,t,J=6.0Hz),2.91(2H,t,5.2Hz)；LRMS(ESI)m/z 522[M+H]+.
實施例12 4-(4-((5-(1-羥基環丙基)吡啶-2-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
(步驟1)
1-(6-氯吡啶-3-基)環丙醇之合成
使甲基6-氯煙鹼醯胺(1g)懸浮於二乙醚(20mL)中，於氮氣環境下，於室溫下添加鈦四異丙氧化物(1.76mL)並攪拌30分鐘。將反應溶液冷卻至-78℃後，添加乙基溴化鎂(3M，6.8mL)並於-78℃下攪拌4小時。進而於室溫下攪拌一夜，向反應溶液添加水，利用氯仿萃取3次。利用硫酸鈉進行乾燥後進行濃縮，利用矽膠管柱層析法進行精製，藉此獲得作為油狀物之標題化合物(283mg，29%)。
1H-NMR(CDCl3)δ 9.33(1H,d,J=2.6Hz),7.69(1H,dd,J=8.1,2.6Hz),7.28(1H,d,J=8.1Hz),0.95(4H,t,J=7.3Hz)；LRMS(ESI)m/z 170[M+H]+.
(步驟2)
1-(6-胺基吡啶-3-基)環丙醇之合成
使步驟1中所獲得之化合物(283mg)、二苯甲酮亞胺(363mg)、Pd2(dba)3(76mg)、XantPhos(145mg)及碳酸銫(761mg)溶解於THF(10 mL)，於60℃下攪拌3天。將反應溶液進行過濾後，利用乙酸乙酯對殘渣洗淨後，將濾液進行減壓濃縮。使所獲得之殘渣懸浮於THF(5mL)中，添加2N鹽酸，於室溫下攪拌2小時。向反應溶液添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿萃取3次，利用硫酸鈉進行乾燥後進行濃縮，利用矽膠管柱層析法對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標題化合物(98mg，39%)。
1H-NMR(CDCl3)δ 8.71(1H,d,J=2.3Hz),8.03(1H,dd,J=8.6,2.3Hz),6.50(1H,d,J=8.6Hz),1.22(4H,t,J=7.3Hz)；LRMS(ESI)m/z 151[M+H]+.
(步驟3)
4-(4-((5-(1-羥基環丙基)吡啶-2-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈之合成
依據參考例2-1，使參考例1-2中所獲得之化合物(50mg)與步驟2中所獲得之化合物(27mg)進行反應，藉此獲得標題化合物(9.0mg，13%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.61(1H,s),8.89(1H,d,J=1.9Hz),8.65(1H,s),8.27(1H,dd,J=8.8,1.9Hz),8.22(1H,d,J=9.1Hz),7.86(1H,d,J=9.1Hz),7.43(1H,d,J=2.3Hz),7.36(1H,dd,J=8.8,2.3Hz),4.58(2H,s),3.84(2H,t,J=5.6Hz),2.91(2H,t,J=5.6Hz),1.07 (4H,t,J=7.3Hz)；LRMS(ESI)m/z 453[M+H]+.
實施例13 4-(4-((6-異丙氧基吡啶-3-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
依據參考例2-1，使用6-異丙氧基吡啶-3-胺(54mg)代替6-胺基煙鹼酸甲酯，進行相同之操作，藉此獲得43mg(32%)之標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.64(1H,s),8.35(1H,s),8.28(1H,d,J=2.9Hz),7.85(2H,m),7.43(1H,d,J=2.6Hz),7.36(1H,dd,J=8.8,2.6Hz),6.72(1H,d,J=8.8Hz),5.18(1H,quin,J=6.1Hz),4.49(2H,s),3.88(2H,t,J=5.7Hz),2.76(2H,t,5.5Hz),1.26(6H,d,J=6.2Hz)；LRMS(ESI)m/z 455[M+H]+.
實施例14 4-(4-((4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基)苯基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
[化101]
(步驟1)
2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙醇之合成
使1-甲基-1H-吡唑(3.57g)溶解於THF(50mL)，於-78℃下添加第三丁基鋰(30.5mL，1.6mol/L戊烷溶液)，於氮氣環境下，於-60℃下攪拌30分鐘，於-10℃下攪拌40分鐘。於-10℃下向反應溶液滴加環氧乙烷(2.42g)之THF溶液(50mL)。將反應溶液於室溫下攪拌一夜後，添加飽和氯化銨水溶液，利用氯仿萃取3次。利用硫酸鈉，將有機層進行乾燥後進行濃縮，利用矽膠管柱層析法進行精製，藉此獲得標題化合物(2.42g，45%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 7.24(1H,d,J=1.8Hz),6.02(1H,d,J=1.8Hz),4.76(1H,t,J=5.3Hz),3.71(3H,s),3.60(2H,td,J=6.9,5.3Hz),2.74(2H,t,J=6.9Hz)；LRMS(ESI)m/z 127[M+H]+.
(步驟2)
4-(4-((4-(苄氧基)苯基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈之合成
[化103]
依據參考例2-1，使用4-(苄氧基)苯胺(706mg)代替6-胺基煙鹼酸甲酯，進行相同之操作，藉此獲得標題化合物(1.39g，94%)。
1H-NMR(MeOH-d4)δ 8.30(1H,s),7.76(1H,d,J=9.0Hz),7.47-7.24(9H,m),7.02-6.97(2H,m),5.09(2H,s),4.45(2H,s),3.89(2H,t,J=5.8Hz),2.80(2H,t,J=5.8Hz)；LRMS(ESI)m/z 502[M+H]+.
(步驟3)
4-(4-((4-羥基苯基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈之合成
使步驟2中所獲得之化合物(1.39g)、10%鈀/碳(50%含水，300mg)、甲酸銨(872mg)懸浮於甲醇(30mL)中，於60℃下攪拌一夜。將反應液過濾後，利用氯仿-甲醇對殘渣進行洗淨後，添加水，利用氯仿-甲醇(3：1)萃取4次。利用硫酸鈉進行乾燥後進行濃縮，而獲得標題化合物(971mg，85%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.25(1H,br-s),8.43(1H,s),8.33(1H,s),7.87(1H,d,J=8.8Hz),7.46-7.30(4H,m),6.73(1H,d,J=8.3Hz),4.48(2H,s),3.88(2H,t,J=5.6Hz),2.75(2H,t,J=5.6Hz)；LRMS(ESI)m/z 412[M+H]+.
(步驟4)
4-(4-((4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基)苯基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈之合成
使步驟3中所獲得之化合物(802mg)、氰基亞甲基三丁基磷烷(角田試劑，565mg)、步驟1中所獲得之2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙醇(246mg)溶解於甲苯(10mL)-四氫呋喃(8mL)，於95℃下攪拌一夜。將溶劑濃縮後，利用矽膠管柱層析法進行精製，藉此獲得標題化合物(724mg，71%)。
1H-NMR(CDCl3)δ 8.55(1H,s),7.69(1H,d,J=8.8Hz),7.47-7.39(3H,m),7.24(1H,d,J=2.4Hz),7.06(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),6.96-6.90(2H,m),6.32(1H,br-s),6.14(1H,d,J=1.5Hz),4.49(2H,s),4.22(2H,t,J=6.6Hz),3.89(3H,s),3.87(2H,t,J=5.6Hz),3.13(2H,t,J=6.6Hz),2.76(2H,t,J=5.6Hz)；LRMS(ESI)m/z 520[M+H]+.
實施例15 4-(4-((6-(2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)吡啶-3-基)胺基)-5,6-二氫吡啶 并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
(步驟1)
2-(2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)-5-硝基吡啶之合成
使2-氯-5-硝基吡啶(300mg)溶解於THF，於0℃下添加氫化鈉(151mg，60%)並攪拌10分鐘，進而添加2-(1H-1,2,3三唑-1-基)乙醇後，於0℃下攪拌2小時。向反應溶液添加水後，利用乙酸乙酯萃取3次，利用水及飽和鹽水對有機層進行洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥後進行濃縮。利用矽膠管柱層析法，對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標題化合物(376mg，90%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.05(1H,d,J=2.9Hz),8.47(1H,dd,J=9.2,2.9Hz),8.20(1H,s),7.73(1H,s),7.07(1H,d,J=9.2Hz),4.87-4.78(4H,m)；LRMS(ESI)m/z 236[M+H]+.
(步驟2)
6-(2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)吡啶-3-胺之合成
[化108]
使步驟1中所獲得之化合物(270mg)溶解於甲醇(8mL)後，添加10%鈀/碳(135mg，50%含水)，於氫氣環境下，以大氣壓攪拌一夜。利用Hyflo Super-Cel將反應溶液進行過濾後，將溶劑進行濃縮，藉此獲得作為無色油狀物之標題化合物(200mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.11(1H,d,J=1.0Hz),7.70(1H,d,J=1.0Hz),7.46(1H,d,J=2.9Hz),6.97(1H,dd,J=8.4,2.9Hz),6.49(1H,d,J=8.4Hz),4.77(2H,s),4.70(2H,t,J=5.3Hz),4.48(2H,t,J=5.3Hz)；LRMS(ESI)m/z 206[M+H]+.
(步驟3)
4-(4-((6-(2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙氧基)吡啶-3-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈之合成
依據參考例2-1，使參考例1-2中所獲得之化合物(50mg)與步驟2中所獲得之化合物(36mg)進行反應，藉此獲得標題化合物(28mg，37%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.69(1H,s),8.38(1H,s),8.33(1H,d,J=2.6Hz),8.19(1H,s),7.92(1H,dd,J=8.8,2.6Hz),7.87(1H,d,J=8.8 Hz),7.73(1H,s),7.44(1H,d,J=2.2Hz),7.38(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),6.79(1H,d,J=8.8Hz),4.79(2H,t,J=5.2Hz),4.65(2H,t,J=5.2Hz),4.51(2H,s),3.89(2H,t,J=5.6Hz),2.78(2H,t,J=5.6Hz)；LRMS(ESI)m/z 508[M+H]+.
實施例16 4-(4-((6-(2-甲基-2-(1H-四唑-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
(步驟1)
2-甲基-2-(1H-四唑-1-基)丙烷-1-醇之合成
使2-胺基-2-甲基丙烷-1-醇(30g)、原甲酸三乙酯(64.8g)及迭氮化鈉(26.3g)懸浮於乙酸(150mL)中，於回流條件下攪拌一夜。向反應溶液添加濃鹽酸(40mL)，利用過濾，將所產生之不溶物去除。針對濾液，利用減壓濃縮將溶劑去除後，利用矽膠管柱層析法，對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得固體。使所獲得之固體懸浮於甲苯中後進行過濾，利用甲苯進行洗淨後，於減壓下進行乾燥，藉此獲得標題化 合物(28.5g，60%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.39(1H,s),5.24(1H,t,J=5.6Hz),3.59(2H,d,J=5.6Hz),1.56(6H,s)；LRMS(ESI)m/z 143[M+H]+.
(步驟2)
6-(2-甲基-2-(1H-四唑-1-基)丙氧基)吡啶-3-胺之合成
依據實施例15之步驟1、步驟2，使用步驟1中所獲得之2-甲基-2-(1H-四唑-1-基)丙烷-1-醇(2.82g)代替2-(1H-1,2,3三唑-1-基)乙醇，進行相同之操作，藉此獲得標題化合物(3.84g，2階段產率86%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.54(1H,s),7.42(1H,d,J=2.9Hz),6.96(1H,dd,J=8.8,2.9Hz),6.46(1H,d,J=8.8Hz),4.79(2H,br-s),4.40(2H,s),1.72(6H,s)；LRMS(ESI)m/z 235[M+H]+.
(步驟3)
4-(4-((6-(2-甲基-2-(1H-四唑-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈之合成
依據參考例2-1，使參考例1-2中所獲得之化合物(2.0g)與步驟2中所獲得之化合物(1.52g)進行反應，藉此獲得標題化合物(1.49g，47%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.60(1H,s),8.68(1H,s),8.39(1H,s),8.27(1H,d,J=2.7Hz),7.92(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),7.87(1H,d,J=8.8Hz),7.44(1H,d,J=2.5Hz),7.38(1H,dd,J=9.1,2.5Hz),6.75(1H,d,J=9.1Hz),4.57(2H,s),4.50(2H,br-s),3.89(2H,t,J=5.6Hz),2.77(2H,t,J=5.6Hz),1.76(6H,s)；LRMS(ESI)m/z 537[M+H]+.
實施例17 4-(4-((5-(2-甲基-2-(1H-四唑-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
(步驟1)
2-溴-5-(2-甲基-2-(1H-四唑-1-基)丙氧基)吡啶之合成
使實施例16之步驟1中所獲得之2-甲基-2-(1H-四唑-1-基)丙烷-1- 醇(3.27g)、6-溴吡啶-3-醇(4.00g)、及氰基亞甲基三丁基磷烷(角田試劑，9.99g)溶解於甲苯(100mL)，於回流下攪拌一夜。將溶劑濃縮後，利用矽膠管柱層析法進行精製，藉此獲得標題化合物(5.08g，74%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.60(1H,s),8.08(1H,d,J=3.3Hz),7.53(1H,d,J=8.8Hz),7.36(1H,dd,J=8.8,3.3Hz),4.39(2H,s),1.76(6H,s)；LRMS(ESI)m/z 298[M+H]+.
(步驟2)
(5-(2-甲基-2-(1H-四唑-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
使步驟1中所獲得之化合物(4g)、胺基甲酸第三丁酯(4.72g)、Pd2(dba)3(1.23g)、XantPhos(2.33g)及鈉第三丁氧化物(2.58g)溶解於二烷(100mL)，於回流下攪拌一夜。向反應溶液添加水，利用氯仿萃取3次，利用硫酸鈉進行乾燥後進行濃縮，利用矽膠管柱層析法，對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標題化合物(3.36g，74%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.59(1H,s),9.58(1H,br-s),7.89(1H,d,J=3.0Hz),7.66(1H,d,J=9.1Hz),7.33(1H,dd,J=9.1,3.0Hz),4.32(2H,s),1.75(6H,s),1.44(9H,s)；LRMS(ESI)m/z 335[M+H]+.
(步驟3)
5-(2-甲基-2-(1H-四唑-1-基)丙氧基)吡啶-2-胺之合成
[化117]
使步驟2中所獲得之化合物(185mg)溶解於4N鹽酸-二烷溶液(3mL)，於回流下攪拌一夜。向反應溶液添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用氯仿萃取3次，利用硫酸鈉進行乾燥後進行濃縮，藉此獲得作為黃色油狀物質之標題化合物(130mg，100%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.60(1H,s),7.56(1H,d,J=3.0Hz),7.01(1H,dd,J=8.9,3.0Hz),6.36(1H,d,J=8.9Hz),5.52(2H,br-s),4.18(2H,s),1.76(6H,s)；LRMS(ESI)m/z 235[M+H]+.
(步驟4)
4-(4-((5-(2-甲基-2-(1H-四唑-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈之合成
依據參考例2-1，使參考例1-2中所獲得之化合物(1.6g)與步驟3中所獲得之化合物(1.14g)進行反應，藉此獲得標題化合物(0.80g，32%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.62(1H,s),9.02(1H,s),8.49(1H,s),8.01(1H,d,J=3.1Hz),7.99(1H,d,J=9.1Hz),7.86(1H,d,J=8.8Hz), 7.46-7.34(3H,m),4.53(2H,br-s),4.37(2H,s),3.85(2H,t,J=5.7Hz),2.84(2H,t,J=5.7Hz)1.77(6H,s)；LRMS(ESI)m/z 537[M+H]+.
實施例18 4-(4-((4-(3-(4-(甲磺醯基)哌 -1-基)丙氧基)苯基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
(步驟1)
4-(3-(4-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)苯氧基)丙基)哌-1-羧酸第三丁酯之合成
依據實施例14(步驟4)，使用4-(3-羥基丙基)哌-1-羧酸第三丁酯(65mg)代替2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙醇，進行相同之操作，藉此獲 得標題化合物(140mg，92%)。
1H-NMR(CDCl3)δ 8.61(1H,s),7.69(1H,d,J=8.8Hz),7.34-7.31(1H,m),7.29-7.22(2H,m),7.06(2H,dd,J=8.8,2.7Hz),6.70(1H,d,J=8.3,2.2Hz),6.50(1H,s),4.49(2H,s),4.05(2H,t,J=6.2Hz),3.87(2H,t,J=5.6Hz),3.48-3.38(4H,m),2.79(2H,t,J=5.6Hz),2.54(2H,t,J=7.2Hz),2.46-2.35(4H,m),2.04-1.92(2H,m)；LRMS(ESI)m/z 638[M+H]+.
(步驟2)
4-(4-((4-(3-(4-(甲磺醯基)哌-1-基)丙氧基)苯基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈之合成
向步驟1中所獲得之化合物(140mg)添加10%鹽酸-甲醇溶液，於50℃下攪拌3小時後，將溶劑進行濃縮，藉此獲得脫Boc體(132mg)。使所獲得之固體之一部分(30mg)懸浮於二氯甲烷中，依序添加三乙胺(22μL)及甲烷磺醯氯(5μL)後，於室溫下攪拌2小時。向反應溶液添加水，利用氯仿萃取3次後，利用硫酸鈉進行乾燥後進行濃縮，利用矽膠管柱層析法進行精製，藉此獲得標題化合物(6.7mg，21%)。
1H-NMR(CDCl3)δ 8.54(1H,s),7.68(1H,d,J=8.8Hz),7.45-7.36(2H,m),7.23(1H,d,J=2.7Hz),7.06(1H,dd,J=8.8,2.7Hz), 6.95-6.89(2H,m),6.32(1H,s),4.48(2H,s),4.03(2H,t,J=6.1Hz),3.87(2H,t,J=5.7Hz),3.72(1H,q,J=7.0Hz),3.30-3.23(4H,m),2.83-2.73(2H,m),2.78(3H,s),2.63-2.55(5H,m),2.02-1.93(2H,m)；LRMS(ESI)m/z 616[M+H]+.
實施例19 6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-N-環丙基吡啶-3-磺醯胺
(步驟1)
6-氯-N-環丙基吡啶-3-磺醯胺之合成
使6-氯吡啶-3-磺醯氯(300mg)、三乙胺(0.59mL)溶解於二氯甲烷(6mL)，添加環丙基胺(121mg)及二甲胺基吡啶(5mg)並於室溫下攪拌一夜。向反應溶液添加水，利用氯仿萃取3次後，利用硫酸鈉進行乾燥後進行濃縮，藉此獲得標題化合物(442mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.78(1H,d,J=2.6Hz),8.24(1H,br-s),8.20(1H,dd,J=8.4,2.6Hz),7.81(1,d,J=8.4Hz),2.25-2.17(1H, m),0.56-0.49(2H,m),0.40-0.36(2H,m)；LRMS(ESI)m/z 233[M+H]+.
(步驟2)
6-胺基-N-環丙基吡啶-3-磺醯胺之合成
使步驟1中所獲得之化合物(200mg)溶解於乙醇(2mL)，添加28%氨水(2mL)，於微波照射下，於140℃下攪拌1小時。將反應溶液進行濃縮，利用矽膠管柱層析法，對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標題化合物(90mg，2階段產率66%)。
1H-NMR(CDCl3)δ 8.27(1H,d,J=2.2Hz),7.65(1H,dd,J=8.8,2.6Hz),7.60(1H,d,J=2.6Hz),6.87(2H,s),6.52(1H,d,J=8.8Hz),2.13-2.05(1H,m),0.52-0.45(2H,m),0.39-0.33(2H,m)；LRMS(ESI)m/z 214[M+H]+.
(步驟3)
6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-N-環丙基吡啶-3-磺醯胺之合成
依據參考例2-1，使參考例1-2中所獲得之化合物(50mg)與步驟2中所獲得之化合物(38mg)進行反應，藉此獲得標題化合物(21mg，28%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.74(1H,s),8.68(1H,s),8.67(1H,dd,J=2.6,0.8Hz),8.33(1H,dd,J=8.8,0.8Hz),8.12(1H,dd,J=8.8,2.6Hz),7.95(1H,d,J=2.8Hz),7.88(1H,d,J=8.8Hz),7.45(1H,d,J=2.2Hz),7.39(1H,dd,J=8.8,2.8Hz),4.61(2H,s),3.86(2H,t,J=5.8Hz),2.94(2H,t,J=5.8Hz),2.24-2.15(1H,m),0.57-0.49(2H,m),0.43-0.36(2H,m)；LRMS(ESI)m/z 516[M+H]+.
實施例20 4-(4-((5-((1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)磺醯基)噻唑-2-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
(步驟1)
N-(5-((1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)磺醯基)噻唑-2-基)乙醯胺之合成
[化127]
使2-(乙醯基胺基)-1,3-噻唑-5-磺醯氯(200mg)溶解於DMF(5mL)，添加1,4-氧雜氮雜環庚烷鹽酸鹽(170mg)與DIPEA(424μL)，於室溫下攪拌6小時。向反應液添加氯化銨水溶液，將析出物進行濾取，藉此獲得標題化合物(200mg，79%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 13.03(1H,br-s),8.31(1H,s),3.99-3.95(4H,m),3.71-3.58(4H,m),2.52(3H,s),2.16-2.10(2H,m)；LRMS(ESI)m/z 306[M+H]+.
(步驟2)
5-((1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)磺醯基)噻唑-2-胺之合成
使步驟1中所獲得之化合物(183mg)溶解於乙醇(4mL)，添加4.0mol/L鹽酸(二烷溶液；1.2mL)並於70℃下攪拌4.5小時。將反應液進行濃縮，於冰浴冷卻下添加氨水，將析出物進行濾取，藉此獲得標題化合物(110mg，70%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 7.88(2H,br-s),7.45(1H,s),3.67-3.64(4H,m),3.39-3.27(4H,m),1.84-1.78(2H,m)；LRMS(ESI)m/z 264[M+H]+.
(步驟3)
4-(4-((5-((1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)磺醯基)噻唑-2-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈之合成
依據參考例2-1，使用步驟2中所獲得之化合物(47mg)代替6-胺基煙鹼酸甲酯，於微波照射下，於150℃下反應30分鐘代替於80℃下攪拌一夜，進行相同之操作，藉此獲得標題化合物(10mg，12%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 11.97(1H,br-s),8.81(1H,s),8.03(1H,s),7.87(1H,d,J=8.8Hz),7.45(1H,d,2.0Hz),7.38(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),4.61(2H,s),3.86(2H,t,5.6Hz),3.69-3.63(4H,m),3.42-3.30(4H,m),2.94(2H,t,5.6Hz),1.84-1.78(2H,m)；LRMS(ESI)m/z 566[M+H]+.
實施例21 2,2,2-三氟乙基(6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8,-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)吡啶-3-基)胺基甲酸酯
[化130]
使參考例2-2中所獲得之化合物(100mg)、疊氮磷酸二苯酯(188mg)、2,2,2-三氟乙醇(68mg)、N,N-二異丙基乙基胺(88mg)懸浮於二烷(2.5mL)中，於微波照射下，於125℃下攪拌2小時。將所獲得之反應液進行濃縮乾燥，利用矽膠管柱層析法進行精製，藉此獲得5.8mg(2.4%)之標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 10.24(1H,s),9.08(1H,s),8.51(1H,s),8.42(1H,s),8.07(1H,d,J=9.2Hz),7.89-7.82(2H,m),7.43(1H,d,J=1.8Hz),7.36(1H,dd,J=8.8,2.6Hz),4.79(2H,q,J=9.2Hz),4.53(2H,s),3.84(2H,t,J=5.9Hz),2.85(2H,t,5.1Hz)；LRMS(ESI)m/z 538[M+H]+.
實施例22 2-(6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)吡啶-3-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺
(步驟1)
2-(6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)吡啶-3-基)乙酸之合成
依據參考例2-1~2-2，使用2-(6-胺基吡啶-3-基)乙酸乙酯(175mg)代替6-胺基煙鹼酸甲酯，進行相同之操作，藉此獲得標題化合物(94mg，2階段產率26%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.73(1H,br-s),8.64(1H,s),8.27(1H,d,J=1.1Hz),8.03(1H,d,J=8.8Hz),7.89(1H,d,J=8.8Hz),7.84(1H,dd,J=8.8,1.1Hz),7.45(1H,d,J=2.1Hz),7.39(1H,dd,J=8.8,2.1Hz),4.60(2H,s),3.88(2H,t,J=5.2Hz),3.66(2H,s),2.91(2H,t,J=5.2Hz)；LRMS(ESI)m/z 455[M+H]+.
(步驟2)
2-(6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)吡啶-3-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙醯胺之合成
依據實施例11，使用步驟1中所獲得之化合物(30mg)代替參考例2-2中所獲得之化合物，進行相同之操作，藉此獲得標題化合物(29mg，83%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.10(1H,br-s),8.79(1H,t,J=6.2Hz),8.54(1H,s),8.20(1H,d,J=2.2Hz),8.07(1H,d,J=8.4Hz),7.87(1H,d,J=8.8Hz),7.66(1H,dd,J=8.4,2.4Hz),7.44(1H,d,J=2.2Hz),7.37(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),4.55(2H,s),3.98-3.82(4H,m),3.52(2H,s),2.88(2H,t,J=5.5Hz)；LRMS(ESI)m/z 536[M+H]+.
實施例23 N-(6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)吡啶-3-基)-3,3,3-三氟丙醯胺
(步驟1)
4-(4-((5-硝基吡啶-2-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
依據參考例2-1，使用5-硝基吡啶-2-胺(986mg)代替6-胺基煙鹼酸甲酯，進行相同之操作，藉此獲得810mg(31%)之標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 10.11(1H,s),9.14(1H,d,J=2.9Hz),8.71(1H,s),8.54(1H,dd,J=9.3,2.7Hz),8.27(1H,d,J=9.5Hz),7.86(1H,d,J=8.8Hz),7.43(1H,d,J=2.2Hz),7.37(1H,dd,J=8.8,2.6Hz),4.61(2H,s),3.84(2H,t,J=5.7Hz),2.94(2H,t,5.7Hz)；LRMS(ESI)m/z 442[M+H]+.
(步驟2)
4-(4-((5-胺基吡啶-2-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
使步驟1中所獲得之化合物(100mg)、10%鈀/碳(10mg)懸浮於甲醇(2.0mL)中，於氫氣環境下，於室溫下攪拌2天。將所獲得之懸浮液進行矽藻土過濾，將濾液進行濃縮乾燥，藉此獲得12mg(13%)之標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.67(1H,s),8.40(1H,s),7.86(1H,d,J=8.8Hz),7.72(1H,d,J=2.9Hz),7.67(1H,d,J=8.8Hz),7.43(1H,d,J=2.6Hz),7.36(1H,dd,J=8.8,2.6Hz),7.00(1H,dd,J=8.6,2.7Hz),5.12(2H,s),4.49(2H,s),3.85(2H,t,J=5.9Hz),2.78(2H,t,5.5 Hz)；LRMS(ESI)m/z 412[M+H]+.
(步驟3)
N-(6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)吡啶-3-基)-3,3,3-三氟丙醯胺
依據實施例11，使用3,3,3-三氟丙酸(7.0mg)代替6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)煙鹼酸，使用步驟3中所獲得之化合物(15mg)代替2,2,2-三氟乙基胺，進行相同之操作，藉此獲得2.8mg(15%)之標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 10.51(1H,s),9.14(1H,s),8.57(1H,d,J=2.6Hz),8.53(1H,s),8.12(1H,d,J=8.8Hz),7.91(1H,dd,J=8.8,2.6Hz),7.86(1H,d,J=8.8Hz),7.43(1H,d,J=2.6Hz),7.37(1H,dd,J=9.0,2.4Hz),4.54(2H,s),3.85(2H,t,J=5.8Hz),3.53(2H,q,J=11.2Hz),2.86(2H,t,5.5Hz)；LRMS(ESI)m/z 522[M+H]+.
實施例24 6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-N-(2,2,2-三氟乙基)嗒 -3-甲醯胺
[化138]
依據實施例11，使用製造實施例B中所獲得之化合物(5.0mg)代替參考例2-2中所獲得之化合物，使用HATU(8.6mg)、DIPEA(8.1μL)代替DMT-MM，進行相同之操作，藉此獲得標題化合物(1.22mg)(產率21%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.53(1H,t,J=6.5Hz),8.62(1H,s),8.49-8.42(2H,m),8.15(1H,d,J=9.6Hz),7.85(1H,d,J=8.9Hz),7.45(1H,s),7.36(1H,d,J=8.9Hz),4.59(2H,s),4.09(2H,m),3.85(2H,t,J=5.5Hz),2.96(2H,m)；LRMS(ESI)m/z 523[M+H]+.
實施例25 3-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三 -6-甲醯胺
(步驟1)
6-溴-1,2,4-三-3-胺之合成
[化140]
使1,2,4-三-3-胺(5.00g)溶解於乙腈(45mL)、蒸餾水(75mL)，於遮光下，於冰浴冷卻下添加N-溴琥珀醯亞胺(10.0g)，於遮光下，於室溫下攪拌一夜。向反應液添加蒸餾水(100mL)，利用乙酸乙酯(150mL)萃取3次。與所獲得之有機層合併，利用飽和鹽水進行洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。將不溶物進行過濾分離後，進行濃縮乾燥，藉此獲得2.64g(產率29%)之標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.38(1H,s),7.45(2H,br-s)；LRMS(ESI)m/z 175[M+H]+.
(步驟2)
3-胺基-1,2,4-三-6-羧酸甲酯之合成
依據實施例5之步驟，使用本實施例之步驟1中所獲得之化合物(1.0g)代替實施例5之步驟1中所獲得之化合物，進行相同之操作，藉此獲得728mg(產率83%)之標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.64(1H,s),3.85(3H,s)；LRMS(ESI)m/z 155[M+H]+.
(步驟3)
3-胺基-N-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三-6-甲醯胺之合成
使步驟2中所獲得之化合物(100mg)溶解於甲醇(6.5mL)，添加2N氫氧化鈉水溶液(4mL)並攪拌3小時。使用2N鹽酸而使pH值為4，其後於減壓下進行濃縮乾燥。使所獲得之殘渣與2,2,2-三氟乙基胺(102μL)溶解於DMF(3mL)與甲醇(3mL)之混合溶液，添加DMT-MM並攪拌一整夜。向反應液添加蒸餾水，利用乙酸乙酯萃取3次。與有機層合併，利用蒸餾水、飽和鹽水進行洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。將不溶物過濾分離後進行濃縮乾燥，利用矽膠管柱層析法進行精製，藉此獲得標題化合物(56mg)(產率39%)。
LRMS(ESI)m/z 222[M+H]+.
(步驟4)
3-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三-6-甲醯胺之合成
依據參考例2-1，使用參考例1-2中所獲得之化合物(30mg)，並使用步驟3中所獲得之化合物(23mg)代替6-胺基煙鹼酸甲酯，於微波照 射下，於140℃下攪拌30分鐘代替於80℃下攪拌一夜。其後，進行相同之操作，藉此獲得32mg之標題化合物(產率70%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.62(1H,t,J=6.4Hz),8.99(1H,s),8.79(1H,s),8.28(1H,s),7.85(1H,d,J=8.8Hz),7.41(1H,s),7.36(1H,dd,J=8.8,2.6Hz),4.68(2H,s),4.14(2H,m),3.79(2H,m),2.81(2H,t,J=5.5Hz)；LRMS(ESI)m/z 524[M+H]+.
實施例26 2-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺
(步驟1)
2-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-羧酸乙酯之合成
依據參考例2-1，使用2-胺基-4-(三氟甲基)噻唑-5-羧酸乙酯(341mg)代替6-胺基煙鹼酸甲酯，於微波照射下，於150℃下反應30分鐘代替於80℃下攪拌一夜，進行相同之操作，藉此獲得標題化合物(670mg，100%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.59(1H,s),7.79(1H,d,8.8Hz),7.40(1H,d,2.4Hz),7.33(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),4.43(2H,s),4.19(2H,q,7.0Hz),3.79(2H,t,J=5.9Hz),2.80(2H,t,J=5.9Hz),1.25(3H,t,J=7.0Hz)；LRMS(ESI)m/z 543[M+H]+.
(步驟2)
2-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-羧酸之合成
使步驟1中所獲得之化合物(670mg)懸浮於乙醇(10mL)中，添加2.0mol/L氫氧化鈉水溶液(4.8mL)並於60℃下攪拌6小時。將反應液濃縮後，利用蒸餾水進行稀釋，使用2.0mol/L鹽酸而將pH值調整至5附近。將析出物進行濾取，藉此獲得標題化合物(275mg，45%)。
LRMS(ESI)m/z 515[M+H]+.
(步驟3)
2-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶- 4-基)胺基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成
依據實施例11，使用步驟2中所獲得之化合物(40mg)代替參考例2-2中所獲得之化合物，使用HOBt(13mg)、WSC(16mg)代替DMT-MM，進行相同之操作，藉此獲得標題化合物(11mg，24%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 12.02(1H,s),9.43(1H,t,J=6.2Hz),8.83(1H,s),7.88(1H,d,J=8.8Hz),7.48(1H,d,J=2.4Hz),7.40(1H,dd,J=2.4,8.8Hz),4.63(2H,s),4.11-4.01(2H,m),3.88(2H,t,J=5.7Hz),2.96(2H,t,J=5.7Hz)；LRMS(ESI)m/z 596[M+H]+.
實施例27 6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-N-(2,2-二氟乙基)煙鹼醯胺
依據實施例11，使用2,2-二氟乙基胺代替2,2,2-三氟乙基胺，使 用HATU、DIPEA代替DMT-MM，進行相同之操作，藉此獲得標題化合物(產率58%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.48(1H,s),8.90(1H,t,J=5.8Hz),8.80(1H,s),8.62(1H,s),8.25-8.16(2H,m),7.84(1H,d,J=8.9Hz),7.42(1H,s),7.35(1H,d,J=8.9Hz),6.10(1H,t,J=56Hz),4.56(2H,s),3.83(2H,t,J=5.5Hz),3.66(2H,m),2.90(2H,m)LRMS(ESI)m/z 504[M+H]+.
實施例28 6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-N-(2,2-二氟乙基)嗒 -3-甲醯胺
依據實施例11，使用製造實施例B中所獲得之化合物(5.0mg)代替參考例2-2中所獲得之化合物，使用2,2-二氟乙基胺代替2,2,2-三氟乙基胺，使用HATU(8.6mg)、DIPEA(8.1μL)代替DMT-MM，進行相同之操作，藉此獲得標題化合物(3.52mg)(產率62%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 10.22(1H,br-s),9.26(1H,t,J=6.2Hz),8.62(1H,s),8.44(1H,d,J=9.6Hz),8.14(1H,d,J=8.9Hz),7.85(1H,d,J=8.9Hz),7.43(1H,s),7.36(1H,d,J=8.9Hz),6.14(1H,t,J=56Hz),4.59(2H,s),3.85(2H,m),3.73(2H,m),2.96(2H,m)；LRMS(ESI)m/z 505[M+H]+.
實施例29 6-((7-(3-氯-4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-N-((1r,4r)-4-羥基環己基)嗒 -3-甲醯胺
(步驟1)
6-((7-苄基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)嗒-3-羧酸甲酯之合成
依據參考例2-1，使用6-胺基嗒-3-羧酸甲酯(353mg)代替6-胺基煙鹼酸甲酯，使用市售之7-苄基-4-氯-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶(500mg)代替參考例1-2中所獲得之化合物，進行相同之操作，藉此獲得標題化合物(267mg，37%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.56(1H,s),8.52(1H,d,J=9.5Hz),8.17(1H,d,J=9.5Hz),7.37(1H,s),7.59-7.32(5H,m),3.93(3H,s),3.68(2H,s),3.50(2H,s),2.83(2H,t,J=5.5Hz),2.74(2H,t,J=5.5Hz)；LRMS(ESI)m/z 377[M+H]+.
(步驟2)
6-((7-(3-氯-4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)嗒-3-羧酸甲酯之合成
依據參考例1-1，使用2-氯-4-氟苯甲腈(322mg)代替4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈，並使用步驟1中所獲得之化合物(260mg)，進行相同之操作，藉此獲得標題化合物(34mg，12%)。
1H-NMR(CDCl3)δ 9.01(1H,d,J=8.8Hz),8.70(1H,s),8.24(1H,d,J=8.8Hz),7.56(1H,d,J=8.8Hz),7.40(1H,s),7.07(1H,d,J=2.4Hz),6.94(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),4.52(2H,s),4.06(3H,s),3.87(2H,t,J=5.2Hz),3.04(2H,t,J=5.2Hz)；LRMS(ESI)m/z 422[M+H]+.
(步驟3)
6-((7-(3-氯-4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)嗒-3-羧酸之合成
使用步驟2中所獲得之化合物(34mg)，藉由與參考例2-2相同之方法而獲得標題化合物(27mg，82%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 10.33(1H,br-s),8.65(1H,s),8.47(1H,d,J=9.3Hz),8.16(1H,d,J=9.3Hz),7.70(1H,d,J=8.8Hz),7.33(1H,d,J=2.4Hz),7.13(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),4.55(2H,s),3.82(2H,t,J=5.6Hz),2.97(2H,t,J=5.6Hz)；LRMS(ESI)m/z 408[M+H]+.
(步驟4)
6-((7-(3-氯-4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-N-((1r,4r)-4-羥基環己基)嗒-3-甲醯胺之合成
依據實施例11，使步驟3中所獲得之化合物與反式-4-胺基環己醇進行反應，藉此獲得標題化合物(5.6mg，50%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 10.14(1H,br-s),8.67(1H,d,J=8.7Hz),8.63(1H,s),8.41(1H,d,J=9.5Hz),8.12(1H,d,J=9.5Hz),7.70(1H,d,J=8.7Hz),7.33(1H,d,J=2.2Hz),7.13(1H,dd,J=8.7,2.2Hz),4.60-4.52(3H,m),3.84-3.74(3H,m),2.95(2H,t,J=5.3Hz),1.90-1.75(4H,m),1.56-1.45(2H,m),1.33-1.18(3H,m)；LRMS(ESI)m/z 505[M+H]+.
實施例30 6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-N-((1-羥基環丙基)甲基)嗒 -3-甲醯胺
依據實施例11，使用製造實施例B中所獲得之化合物(20mg)與1-(胺基甲基)環丙醇(34mg)，進行相同之操作，藉此獲得標題化合物(3.6mg，16%)。
1H-NMR(CDCl3)δ 9.00(1H,d,J=9.2Hz),8.74(1H,s),8.38(1H,t,J=5.8Hz),8.31(1H,d,J=9.2Hz),8.25-8.08(1H,m),7.72(1H,d,J=8.8Hz),7.27(1H,d,J=2.6Hz),7.10(1H,dd,J=8.8,2.6Hz),7.36(1H,dd,J=8.8,2.3Hz),4.57(2H,s),3.92(2H,t,J=5.6Hz),3.69(2H,d,J=5.8Hz),3.00(2H,t,J=5.6Hz),0.95-0.89(2H,m),0.77-0.70(2H,m)；LRMS(ESI)m/z 511[M+H]+.
實施例31 2-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-N-(2,2,2-三氟乙基)異煙鹼醯胺
(步驟1)
2-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)異煙鹼酸之合成
依據參考例2-1~2-2，使用2-胺基異煙鹼酸乙酯(135mg)代替6-胺基煙鹼酸甲酯，進行相同之操作，藉此獲得標題化合物(147mg，2階段產率45%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.35(1H,s)8.62(2H,s),8.48(1H,d,J=5.0Hz),7.86(1H,d,J=8.9Hz),7.47(1H,dd,J=5.0,1.1Hz),7.43(1H,d,J=2.0Hz),7.36(1H,dd,J=8.9,2.0Hz),4.57(2H,s),3.85(2H,t,J=5.4Hz),2.90(2H,t,J=5.4Hz)；LRMS(ESI)m/z 441[M+H]+.
(步驟2)
2-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-N-(2,2,2-三氟乙基)異煙鹼醯胺之合成
[化158]
使步驟1中所獲得之化合物(25mg)與2,2,2-三氟乙基胺(11mg)溶解於DMF(1mL)，添加HATU(43mg)及二異丙基乙基胺(40μL)，於室溫下攪拌3小時。向反應溶液添加水後，利用乙酸乙酯萃取3次，利用水及飽和鹽水將有機層洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥後進行濃縮。利用矽膠管柱層析法，對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標題化合物(22mg，73%)。
1H-NMR(CDCl3)δ 8.90(1H,s),8.74(1H,s),8.43(1H,d,J=5.1Hz),7.70(1H,d,J=8.8Hz),7.45(1H,s),7.40(1H,dd,J=5.1,1.5Hz),7.25(1H,d,J=2.6Hz),7.08(1H,dd,J=8.8,2.6Hz),6.71(1H,t,J=5.9Hz),4.53(2H,s),4.18(2H,m),3.89(2H,t,J=5.8Hz),2.89(2H,t,J=5.8Hz)；LRMS(ESI)m/z 522[M+H]+，
實施例32 6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)嗒 -3-甲醯胺
依據實施例11，使用製造實施例B中所獲得之化合物(20mg)代替參考例2-2中所獲得之化合物，使用1-胺基-2-甲基丙烷-2-醇(4mg)代替2,2,2-三氟乙基胺，使用HATU(26mg)、DIPEA(15μL)代替DMT-MM，進行相同之操作，藉此獲得標題化合物(4.2mg，18%)。
1H-NMR(CD3OD)δ 8.81(1H,d,J=9.2Hz),8.65(1H,s),8.22(1H,d,J=9.2Hz),7.79(1H,d,J=8.8Hz),7.41(1H,d,J=2.6Hz),7.32(1H,dd,J=2.6,8.8Hz),4.64-4.54(3H,m),3.93(2H,t,J=5.5Hz),3.47(2H,s),3.02(2H,t,J=5.5Hz),1.26(6H,s)；LRMS(ESI)m/z 513[M+H]+.
實施例33 5-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)吡 -2-甲醯胺
依據實施例11，使用製造實施例C中所獲得之化合物(10mg)代替參考例2-2中所獲得之化合物，使用1-胺基-2-甲基丙烷-2-醇(8mg)代替2,2,2-三氟乙基胺，進行相同之操作，藉此獲得標題化合物。(6.4mg，55%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 10.04(1H,br-s),9.35(1H,s),8.92(1H,s),8.67(1H,s),8.29(1H,t,J=6.2Hz),7.88(1H,d,J=8.9Hz),7.46(1H,d,J=2.2Hz),7.39(1H,dd,J=2.2,8.9Hz),4.72(1H,s),4.62(2H,s), 3.87(2H,t,J=5.5Hz),3.34-3.30(2H,m),2.94(2H,t,J=5.5Hz),1.12(6H,s)；LRMS(ESI)m/z 513[M+H]+.
實施例34 2-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)嘧啶-5-甲醯胺
依據實施例11，使用製造實施例D中所獲得之化合物(5mg)代替參考例2-2中所獲得之化合物，使用1-胺基-2-甲基丙烷-2-醇(4mg)代替2,2,2-三氟乙基胺，進行相同之操作，藉此獲得標題化合物(3.2mg，53%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 10.42(1H,br-s),8.95(2H,s),8.77(1H,s),8.42(1H,t,J=6.2Hz),7.88(1H,d,J=8.9Hz),7.43(1H,d,J=2.1Hz),7.36(1H,dd,J=2.1,8.9Hz),4.67(2H,s),4.56(1H,s),3.79(2H,t,J=5.5Hz),3.24(2H,d,J=6.2Hz),2.77(2H,t,J=5.5Hz),1.11(6H,s)；LRMS(ESI)m/z 513[M+H]+.
實施例35 5-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-N-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙基)-1,3,4-噻二唑-2-甲醯胺
[化162]
(步驟1)
2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲磺酸乙酯之合成
使實施例14之步驟1中所獲得之2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙醇(537mg)及三乙胺(0.89mL)溶解於氯仿(10mL)，於0℃下滴加甲磺醯氯(0.4mL)。將反應溶液於室溫下攪拌6小時後，向反應溶液添加水，利用氯仿萃取3次，利用硫酸鈉進行乾燥後進行濃縮。利用矽膠管柱層析法，對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得作為無色油狀物質之標題化合物(930mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ 7.42(1H,d,J=1.7Hz),6.14(1H,d,J=1.7Hz),4.44(2H,t,J=6.7Hz),3.85(3H,s),3.11(2H,t,J=6.7Hz),2.95(3H,s)；LRMS(ESI)m/z 205[M+H]+.
(步驟2)
2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙烷胺之合成
[化164]
使步驟1中所獲得之化合物(443mg)溶解於DMF，添加迭氮化鈉(705mg)並於60℃下攪拌3小時。向反應溶液添加水後，利用乙酸乙酯萃取3次，利用水及飽和鹽水將有機層洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥後進行濃縮。使所獲得之殘渣溶解於甲醇(8mL)後添加10%鈀/碳(50mg，50%含水)，於氫氣環境下，以大氣壓攪拌一夜。利用Hyflo Super-Cel將反應溶液進行過濾後，將溶劑進行濃縮，藉此獲得標題化合物(180mg，76%)。
1H-NMR(CDCl3)δ 7.42(1H,J=1.7Hz),6.10(1H,d,J=1.7Hz),3.84(3H,s),3.57(2H,t,J=7.1Hz),2.90(2H,t,J=7.1Hz)；LRMS(ESI)m/z 126[M+H]+.
(步驟3)
5-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-N-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙基)-1,3,4-噻二唑-2-甲醯胺之合成
使步驟2中所獲得之化合物(17mg)與製造實施例E中所獲得之化合物(30mg)溶解於DMF，添加EDC‧HCl(25mg)及1-羥基苯并三唑(18mg)並於室溫下攪拌一夜。向反應溶液添加水後，利用乙酸乙酯萃取3次，利用水及飽和鹽水將有機層洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥後進行濃縮。利用矽膠管柱層析法，對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標題化合物(17mg，46%)。
1H-NMR(CDCl3)δ 8.32(1H,s),7.70(1H,d,J=8.8Hz),7.49(1H,t,J=5.9Hz),7.39(1H,d,J=1.8Hz),7.24(1H,d,J=2.4Hz),7.09(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),6.11(1H,d,J=1.8Hz),4.59(2H,s),3.91-3.71(4H,m),3.83(3H,s),3.07-2.94(4H,m)；LRMS(ESI)m/z 555[M+H]+.
實施例36 6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-N-((4-(三氟甲基)噻唑-2-基)甲基)煙鹼醯胺
依據實施例11，使用參考例2-2中所獲得之化合物(30mg)，並使用(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)甲烷胺鹽酸鹽(16mg)代替2,2,2-三氟乙基胺，添加HATU(39mg)、DIPEA(18mg)代替DMT-MM，進行相同之操 作，藉此獲得20mg之標題化合物(產率48%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.53(1H,m),8.84(1H,s),8.64(1H,s),8.41(1H,s),8.24(2H,m),8.11(1H,s),7.86(1H,d,J=8.8Hz),7.43(1H,d,J=2.2Hz),7.37(1H,d,J=8.8Hz),4.78(2H,d,J=6.2Hz),4.58(2H,s),3.84(2H,t,J=5.7Hz),2.92(2H,t,5.5Hz)；LRMS(ESI)m/z 605[M+H]+.
實施例37 (R)-N-(1-(1,3,4- 二唑-2-基)乙基)-2-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺
(步驟1)
(R)-(1-肼基喹喔啉-1-氧代丙烷-2-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
使Boc-D-丙胺酸甲酯(2.0g)溶解於乙醇(50mL)，添加肼一水合 物(0.6mL)並攪拌一整夜。反應結束後，添加乙酸乙酯、水並進行分配。利用飽和鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。將不溶物過濾分離後進行濃縮乾燥，利用矽膠管柱層析法，對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得500mg(產率25%)之標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.96(1H,br-s),6.83(1H,d,J=7.7Hz),4.16(2H,br-s),3.91(1H,t,7.2Hz),1.36(9H,s),1.13(3H,d,J=7.0Hz)；LRMS(ESI)m/z 204[M+H]+.
(步驟2)
(R)-(1-(1,3,4-二唑-2-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯之合成
使步驟1中所獲得之化合物溶解於原甲酸三乙酯(11mL)，於150℃下攪拌一整夜。反應後，藉由矽膠管柱層析法進行精製，而獲得標題化合物(960mg)(產率82%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.15(1H,s),7.62(1H,m),4.87(1H,m),1.45(3H,d,J=7.1Hz),1.38(9H,s)；LRMS(ESI)m/z 157[M-第三丁基+H]+.
(步驟3)
(R)-1-(1,3,4-二唑-2-基)乙烷胺之合成
[化170]
使步驟2中所獲得之化合物(200mg)溶解於1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(4.7mL)，於微波照射下，於150℃下攪拌1小時。冷卻後，於減壓下進行濃縮，而獲得油狀之標題化合物(96mg)(產率91%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.13(1H,s),4.18(1H,m),2.12(2H,br-s),1.38(3H,d,J=6.8Hz)；LRMS(ESI)m/z 114[M+H]+.
(步驟4)
(R)-N-(1-(1,3,4-二唑-2-基)乙基)-2-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲醯胺之合成
依據實施例11，使用實施例26(步驟2)中所獲得之化合物(45mg)代替參考例2-2中所獲得之化合物，使用步驟3中所獲得之(R)-1-(1,3,4-二唑-2-基)乙烷胺(17mg)代替2,2,2-三氟乙基胺，進行相同之操作，藉此獲得29mg之標題化合物(產率55%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.38(1H,d,J=6.8Hz),9.19(1H,s),8.74(1H,s),8.11(1H,s),7.84(1H,d,J=8.9Hz),7.43(1H,s),7.36(1H,d, J=8.9Hz),5.33(1H,t,J=7.2Hz),4.56(2H,s),3.84(2H,t,J=5.5Hz),2.90(2H,m),1.55(3H,d,J=7.5Hz)；LRMS(ESI)m/z 610[M+H]+.
實施例38 (R)-N-(1-(1,3,4- 二唑-2-基)乙基)-6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)煙鹼醯胺
依據實施例11，使用參考例2-2中所獲得之化合物(30mg)，並使用實施例37之步驟3中所獲得之化合物(15mg)代替2,2,2-三氟乙基胺，進行相同之操作，藉此獲得12mg之標題化合物(產率33%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.50(1H,s),9.18-9.11(2H,m),8.80(1H,s),8.62(1H,s),8.24-8.17(2H,m),7.84(1H,d,J=8.9Hz),7.42(1H,s),7.35(1H,d,J=8.9Hz),5.42(1H,m),4.56(2H,s),3.83(2H,t,J=5.5Hz),2.90(2H,m),1.60(3H,d,J=6.8Hz)；LRMS(ESI)m/z 536[M+H]+.
實施例39 (R)-N-(1-(1,3,4- 二唑-2-基)乙基)-5-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-1,3,4-噻二唑-2-甲醯胺
[化173]
依據實施例11，使用製造實施例E中所獲得之化合物代替參考例2-2中所獲得之化合物，使用實施例37之步驟3中所獲得之化合物代替2,2,2-三氟乙基胺，進行相同之操作，藉此獲得標題化合物(產率44%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.74(1H,d,J=7.5Hz),9.15(1H,s),8.77(1H,s),8.10(1H,s),7.84(1H,d,J=8.9Hz),7.43(1H,s),7.36(1H,d,J=8.9Hz),5.41(1H,m),4.59(2H,s),3.85(2H,t,J=5.5Hz),2.94(2H,m),1.62(3H,d,J=7.5Hz)；LRMS(ESI)m/z 543[M+H]+.
實施例40 (R)-6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-N-(1-(5-(三氟甲基)-1,3,4- 二唑-2-基)乙基)煙鹼醯胺
(步驟1)
(R)-(1-側氧基-1-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼基喹喔啉)丙烷-2-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
使實施例37之步驟1中所獲得之化合物(400mg)溶解於乙腈(10mL)，添加DIPEA(0.77mL)。於氮氣環境下向-45℃進行冷卻，並添加三氟乙酸酐(0.56mL)。將該混合液慢慢地升溫，於室溫下攪拌30分鐘。藉由減壓濃縮而將溶劑去除後，添加乙酸乙酯、水並進行分配。利用飽和鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。將不溶物過濾分離後進行濃縮乾燥，利用矽膠管柱層析法，對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得236mg(產率40%)之標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ 4.90(1H,m),4.28(1H,m),1.46(9H,s),1.42(3H,d,J=7.0Hz)；LRMS(ESI)m/z 243[M-第三丁基+H]+.
(步驟2)
(R)-(1-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯之合成
向步驟1中所獲得之化合物(230mg)之乙腈懸浮液(7.7mL)添加DIPEA(780μL)與三苯基膦(830mg)，於室溫下攪拌5分鐘。添加六氯乙烷(420mg)並於室溫下攪拌一整夜。將溶劑於減壓下蒸餾去除，向 殘渣添加乙酸乙酯與水並進行分配。萃取後利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。將不溶物過濾分離後進行濃縮乾燥，利用矽膠管柱層析法，對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得142mg之標題化合物(產率65%)。
1H-NMR(CDCl3)δ 5.18-5.11(2H,m),1.80-1.60(3H,m),1.45(9H,s)
(步驟3)
(R)-1-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)乙烷胺之合成
使步驟2中所獲得之化合物(140mg)溶解於1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(2.5mL)，於微波照射下，於150℃下攪拌1小時。冷卻後，於減壓下進行濃縮，而獲得油狀之標題化合物(99mg，產率99%)。
1H-NMR(CDCl3)δ 4.47-4.36(3H,m),1.63(3H,d,J=7.0Hz)
(步驟4)
(R)-6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-N-(1-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)乙基)煙鹼醯胺之合成
[化178]
依據實施例11，使用步驟3中所獲得之化合物代替2,2,2-三氟乙基胺，進行相同之操作，藉此獲得標題化合物(41%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.53(1H,br-s),9.22(1H,d,J=7.3Hz),8.82(1H,s),8.64(1H,s),8.25-8.15(2H,m),7.86(1H,d,J=9.0Hz),7.44(1H,d,J=2.4Hz),7.36(1H,dd,J=9.0Hz,2.4Hz),5.50(1H,dq,J=7.3Hz,7.1Hz),4.58(2H,s),3.85(2H,m),2.92(2H,m),1.66(3H,d,J=7.1Hz)；LRMS(ESI)m/z 604[M+H]+
實施例41 4-(4-((4-(4-(2-羥基丙烷-2-基)哌啶-1-羰基) 唑-2-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
(步驟1)
2-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)唑-4-羧酸乙酯之合成
依據參考例2-1，使用2-胺基唑-4-羧酸乙酯(387mg)代替6-胺基煙鹼酸甲酯，於微波照射下，於160℃下反應20分鐘代替於80℃下攪拌一夜，進行相同之操作，藉此獲得標題化合物(570mg，60%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.30(1H,s),7.95(1H,s),7.69(1H,d,8.9Hz),7.23(1H,d,J=2.4Hz),7.07(1H,dd,J=2.4,8.9Hz),4.47-4.34(4H,m),3.74(2H,t,5.5Hz),2.96(2H,t,J=5.5Hz),1.39(3H,t,J=7.2Hz)；LRMS(ESI)m/z 459[M+H]+.
(步驟2)
2-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)唑-4-羧酸之合成
使用步驟1中所獲得之化合物(550mg)，使之懸浮於乙醇(10mL)中，添加2.0mol/L氫氧化鈉水溶液(4.8mL)並於60℃下攪拌6小時。將反應液進行濃縮後，利用蒸餾水進行稀釋，使用2.0mol/L鹽酸而將 pH值調整至5附近。將所析出之固體進行濾取，藉此獲得標題化合物(495mg，96%)。
LRMS(ESI)m/z 431[M+H]+.
(步驟3)
4-(4-((4-(4-(2-羥基丙烷-2-基)哌啶-1-羰基)唑-2-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈之合成
依據實施例11，使用步驟2中所獲得之化合物(15mg)代替參考例2-2中所獲得之化合物，使用2-(哌啶-4-基)丙烷-2-醇(6mg)代替2,2,2-三氟乙基胺，使用HATU(20mg)、DIPEA(12μL)代替DMT-MM，進行相同之操作，藉此獲得標題化合物(4.8mg，25%)。
1H-NMR(CD3OD)δ 8.40(1H,s),7.99(1H,br-s),7.95-7.85(1H,m),7.77(1H,d,J=8.8Hz),7.38(1H,d,J=2.3Hz),7.29(1H,dd,J=2.3,8.8Hz),4.75-4.60(2H,m),4.48(2H,br-s),3.84-3.80(2H,m),3.32-3.24(2H,m),2.90-2.65(3H,m),1.95-1.80(2H,m),1.66-1.58(1H,m),1.41-1.25(2H,m),1.17(6H,s)；LRMS(ESI)m/z 556[M+H]+.
實施例42 4-(4-((5-(4-(2-羥基丙烷-2-基)哌啶-1-羰基) 唑-2-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
(步驟1)
2-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)唑-5-羧酸乙酯之合成
依據參考例2-1，使用2-胺基唑-5-羧酸乙酯(276mg)代替6-胺基煙鹼酸甲酯，於微波照射下，於160℃下反應25分鐘代替於80℃下攪拌一夜，進行相同之操作，藉此獲得標題化合物(180mg，27%)。
1H-NMR(CDCl3)δ 8.28(1H,s),7.68-7.77(3H,s),7.23(1H,d,2.6Hz),7.08(1H,dd,J=2.6,8.8Hz),4.45-4.36(4H,m),3,75(2H,t,5.7Hz),2.98(2H,t,J=5.7Hz),1.39(3H,t,J=7.2Hz)；LRMS(ESI)m/z 459[M+H]+.
(步驟2)
2-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶- 4-基)胺基)唑-5-羧酸之合成
依據實施例41之步驟2，使用本實施例之步驟1中所獲得之化合物(180mg)代替實施例41之步驟1中所獲得之化合物，進行相同之操作，藉此獲得標題化合物(137mg，81%)。
LRMS(ESI)m/z 431[M+H]+.
(步驟3)
4-(4-((5-(4-(2-羥基丙烷-2-基)哌啶-1-羰基)唑-2-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈之合成
依據實施例11，使用步驟2中所獲得之化合物(25mg)代替參考例2-2中所獲得之化合物，使用2-(哌啶-4-基)丙烷-2-醇(10mg)代替2,2,2-三氟乙基胺，使用HOBt(10mg)、WSC(13mg)代替DMT-MM，進行相 同之操作，藉此獲得標題化合物(8.6mg，27%)。
1H-NMR(CDCl3)δ 8.26(1H,s),7.69(1H,d,J=8.8Hz),7.60(1H,s),7.29-7.21(1H,m),7.07(1H,dd,J=2.2,8.8Hz),4.75-4.60(2H,m),4.42(2H,s),3.75(2H,t,J=5.7Hz),3.06-2.92(2H,m),1.94-1.86(2H,m),1.61(2H,dt,J=2.9,12.1Hz),1.39-1.16(9H,m)；LRMS(ESI)m/z 556[M+H]+.
實施例43 4-(4-((5-(4-(2-羥基丙烷-2-基)哌啶-1-羰基)-1,3,4- 二唑-2-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
(步驟1)
5-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-1,3,4-二唑-2-羧酸乙酯之合成
依據參考例2-1，使用5-胺基-1,3,4-二唑-2-羧酸乙酯(418mg)代替6-胺基煙鹼酸甲酯，於微波照射下，於150℃下反應30分鐘代替於80℃下攪拌一夜，進行相同之操作，藉此獲得標題化合物(120mg，15%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.59(1H,s),7.88(1H,d,8.8Hz),7.46(1H,d,2.6Hz),7.38(1H,dd,J=2.6,8.8Hz),4.55(2H,s),4.40(2H,q,7.0Hz),3.83(2H,t,J=5.9Hz),2.80(2H,t,J=5.9Hz),1.34(3H,t,J=7.0Hz)；LRMS(ESI)m/z 460[M+H]+.
(步驟2)
4-(4-((5-(4-(2-羥基丙烷-2-基)哌啶-1-羰基)-1,3,4-二唑-2-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈之合成
使步驟1中所獲得之化合物(30mg)溶解於乙醇(2mL)、THF(2mL)，添加1.0mol/L氫氧化鈉水溶液(130μL)並於室溫下攪拌5分鐘。將反應液進行冰浴冷卻，使用1.0mol/L鹽酸而將pH值調整至5附近後，進行濃縮乾燥。使所獲得之固體溶解於甲醇(1mL)、DMF(1mL)，添加2-(哌啶-4-基)丙烷-2-醇(11mg)與DMT-MM(21mg)，於室溫下攪拌整夜。向反應液添加2-(哌啶-4-基)丙烷2-醇(10mg)與DMT- MM(88mg)，於室溫下進而攪拌6小時。向反應液添加水，將析出物進行濾取，利用矽膠管柱層析法對所獲得之固體進行精製，藉此獲得標題化合物(5.0mg，14%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.56(1H,br-s),7.87(1H,d,J=8.8Hz),7.46(1H,d,J=2.2Hz),7.38(1H,dd,J=2.2,8.8Hz),4.69-4.43(4H,m),4.20(1H,s),3.81(2H,t,J=5.7Hz),3.17-3.04(1H,m),2.85-2.61(3H,m),1.80(2H,t,J=12.8Hz),1.57-1.45(1H,m),1.31-1.12(2H,m),1.03(6H,s)；LRMS(ESI)m/z 557[M+H]+.
實施例44 2-溴-4-(4-((5-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)苯甲腈
(步驟1)
6-((7-苄基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)煙鹼酸甲酯之合成
依據參考例2-1，使市售之7-苄基-4-氯-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶(5.37g)、6-胺基煙鹼酸甲酯(3.45g)、Pd(dba)2(1.19g)、dppf(1.15g)、及碳酸鉀(5.70g)懸浮於1,2-二甲氧基乙烷(100mL)中，於氮氣環境下，於83℃下攪拌一小時。將反應液進行放置冷卻後，添加水(400mL)，將所析出之固體進行濾取，利用甲醇/水(3/1，60mL)進行懸浮洗淨後，利用甲苯(60mL)進行懸浮洗淨，進行加熱乾燥，藉此獲得標題化合物(5.18g，產率67%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.39(1H,s),8.84(1H,s),8.57(1H,s),8.32(1H,d,J=8.0Hz),8.26(1H,dd,J=8.0,4.0Hz),7.40-7.20(5H,m),3.86(3H,s),3.69(2H,s),3.48(2H,s),2.80-2.70(4H,m)；LRMS(ESI)m/z 376[M+H]+。
(步驟2)
2-(6-((7-苄基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)吡啶-3-基)丙烷-2-醇之合成
於氮氣環境下，使步驟1中所獲得之化合物(5.0g)懸浮於THF(16mL)中，於冰浴冷卻下，歷時5分鐘滴加1mol/L甲基溴化鎂THF溶液(47mL)。滴加結束後升溫至室溫，直接於該溫度下攪拌3.5小時。再次將反應容器進行冰浴冷卻，於20℃以下添加2mol/L鹽酸(24mL)。利用矽藻土將不溶物去除，利用硫酸鎂，將分層中所獲得之油層進行 乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾去除。向所獲得之油狀物添加間二甲苯(25mL)，於冰浴冷卻下進行攪拌，使固體晶析。將所析出之沈澱物進行濾取後，進行加熱乾燥而獲得標題化合物(2.44g，產率49%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.78(1H,s),8.44(1H,s),8.40(1H,d,J=4.0Hz),8.07(1H,d,J=8.0Hz),7.82(1H,dd,J=8.0,4.0Hz),7.40-7.25(5H,m),5.14(1H,s),3.68(2H,s),3.43(2H,s),2.80-2.65(4H,m),1.45(6H,s)；LRMS(ESI)m/z 376[M+H]+
(步驟3)
2-(6-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)吡啶-3-基)丙烷-2-醇之合成
使步驟2中所獲得之化合物(1.0g)溶解於乙醇(10mL)，添加10%鈀/碳(50%潤濕品，600mg)並於氫氣環境下，於60℃下攪拌7小時。利用矽藻土將不溶物進行過濾分離，將母液進行濃縮。向所獲得之油狀物添加甲基異丁基酮(12mL)，進行冷卻，使沈澱物析出。將固體濾取後，於減壓下進行加熱乾燥，將所析出之不溶物進行濾取，藉此獲得標題化合物(576mg，產率76%)。
(步驟4)
2-溴-4-(4-((5-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)苯甲腈之合成
[化194]
使步驟3中所獲得之化合物(20mg)、2-溴-4-氟苯甲腈(21mg)、碳酸鉀(15mg)溶解於DMSO(0.2mL)，於微波照射下，於125℃下攪拌25分鐘。利用逆相製備HPLC管柱層析法，對反應混合物進行精製，將所獲得之餾分進行減壓濃縮，藉此獲得作為白色非晶之標題化合物(15mg，46%)。
1H-NMR(CDCl3)δ 8.67(1H,s),8.47(1H,d,J=8.8Hz),8.42(1H,d,J=2.6Hz),7.87(1H,dd,J=8.8,2.6Hz),7.51(1H,d,J=8.8Hz),7.36(1H,br-s),7.17(1H,d,J=2.6Hz),6.89(1H,dd,J=8.8,2.6Hz),4.45(2H,s),3.81(2H,t,J=5.9Hz),2.83(2H,t,J=5.7Hz),1.62(6H,s)；LRMS(ESI)m/z 465[M+H]+。
實施例45 2-氯-4-(4-((4-氟-5-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)苯甲腈
(步驟1)4-氟-5-碘吡啶-2-胺之合成
使4-氟吡啶-2-胺(1.20g)溶解於乙腈(24mL)，於遮光及冰浴冷卻下添加N-碘代丁二醯亞胺(2.41g)後，於室溫下攪拌整夜。將所獲得之反應液進行濃縮，利用矽膠管柱層析法進行精製，藉此獲得作為淡黃色固體之132mg(5%)之標題化合物。
(步驟2)
6-胺基-4-氟吡啶-3-羧酸乙酯之合成
使步驟1中所獲得之化合物(132mg)、乙酸鈀(II)(31mg)、dppf(77mg)、及三乙胺(0.23mL)懸浮於乙醇(26mL)中，於一氧化碳環境下(0.5MPa)，於60℃下攪拌兩整夜。將反應液進行減壓濃縮後，添加乙酸乙酯(20mL)、蒸餾水(20mL)，進行矽藻土過濾。利用蒸餾水、飽和鹽水將有機相進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。將不溶物過濾分離後進行濃縮乾燥，利用矽膠管柱層析法，對所獲得之固體進行精製，藉此獲得作為灰白色固體之67mg(66%)之標題化合物。
(步驟3)
6-((7-(3-氯-4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺 基)-4-氟煙鹼酸乙酯之合成
使參考例1-3中所獲得之化合物(139mg)、步驟2中所獲得之化合物(60mg)、Pd2(dba)3(30mg)、XantPhos(38mg)、及碳酸銫(318mg)懸浮於二烷(1.2mL)中，於氮氣環境下，於80℃下攪拌4小時。將反應液放置冷卻後進行矽藻土過濾，將濾液進行濃縮。利用矽膠管柱層析法，對所獲得之固體進行精製，藉此獲得作為淡黃色固體之14mg(9%)之標題化合物。
(步驟4)
2-氯-4-(4-((4-氟-5-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)苯甲腈之合成
使步驟3中所獲得之化合物(14mg)溶解於THF(1.4mL)，於冰浴冷卻下添加甲基溴化鎂(3mol/L二乙醚溶液，0.11mL)，於室溫下攪 拌1小時。向反應液添加飽和氯化銨水溶液(3mL)，利用氯仿萃取3次。與有機相合併，利用硫酸鎂進行乾燥後，將不溶物過濾分離，之後進行減壓濃縮。利用逆相製備HPLC管柱層析法，對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得作為黃色固體之2.1mg(16%)之標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ 8.70(1H,s),8.47(1H,d,J=11.0Hz),8.37(1H,d,J=14.3Hz),7.53(1H,d,J=8.8Hz),7.45(1H,br-s),6.99(1H,d,J=2.6Hz),6.85(1H,dd,J=8.8,2.6Hz),4.47(2H,s),3.81(2H,t,J=5.9Hz),2.83(2H,t,J=5.7Hz),1.67(6H,s)；LRMS(ESI)m/z 439[M+H]+。
實施例46 2-氯-4-(4-((6-氟-5-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)苯甲腈
(步驟1)
6-胺基-2-氟煙鹼酸乙酯之合成
依據實施例5之步驟2，使用乙醇代替甲醇，進行相同之操作，藉此獲得標題化合物。
(步驟2)
6-((7-(3-氯-4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-2-氟煙鹼酸乙酯
依據參考例2-1，使用參考例1-2中所獲得之化合物與步驟1中所獲得之化合物，進行相同之操作，藉此獲得標題化合物。
(步驟3)
2-氯-4-(4-((6-氟-5-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)苯甲腈
依據實施例45之步驟4，使用步驟3中所獲得之化合物(30mg)，進行相同之操作，藉此獲得作為白色固體之標題化合物(4.2mg， 14%)。
1H-NMR(CDCl3)δ 8.70(1H,s),8.39(1H,dd,J=8.4,1.8Hz),8.06(1H,dd,J=10.6,8.4Hz),7.53(1H,d,J=8.8Hz),7.00(1H,d,J=2.6Hz),6.85(1H,dd,J=8.8,2.6Hz),4.47(2H,s),3.81(2H,t,J=5.7Hz),2.80(2H,t,J=5.7Hz),1.65(6H,s)；LRMS(ESI)m/z 439[M+H]+。
實施例47 4-(4-((4-氟-5-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
依據實施例46，使用依據實施例5之步驟2，使用4-氟吡啶-2-胺代替6-氟吡啶-2-胺而合成之6-胺基-4-氟煙鹼酸乙酯，又，使用參考例1-2中所獲得之化合物代替參考例1-3中所獲得之化合物，進行相同之操作，藉此獲得作為白色固體之標題化合物(21.3mg，20%)。
1H-NMR(CDCl3)δ 8.70(1H,s),8.47(1H,d,J=11.0Hz),8.37(1H,d,J=14.3Hz),7.70(1H,d,J=8.4Hz),7.45(1H,br-s),7.25(1H,d,J=2.6Hz),7.08(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),4.47(2H,s),3.80(2H,t,J=6.0Hz),2.83(2H,t,J=5.8Hz),1.67(6H,s)；LRMS(ESI)m/z 473[M+H]+.
實施例48 5-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基) 胺基)-N-(2,2-二氟乙基)甲基吡啶醯胺
(步驟1)
5-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)吡啶-3-基)吡啶甲酸之合成
依據參考例2-1~2-2，使用5-胺基吡啶甲酸甲酯(540mg)代替6-胺基煙鹼酸甲酯，進行相同之操作，藉此獲得標題化合物(496mg，2階段產率38%)。
(步驟2)
5-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-N-(2,2-二氟乙基)吡啶-3-基)甲基吡啶醯胺之合成
[化207]
依據實施例11，使用步驟1中所獲得之化合物(40mg)代替參考例2-2中所獲得之化合物，使用HATU(69mg)、DIPEA(63μL)代替DMT-MM，使用2,2-二氟乙基胺代替2,2,2-三氟乙基胺，進行相同之操作，藉此獲得標題化合物(24mg)(產率52%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.13(br-s,1H),8.97(d,J=2.2Hz,1H),8.94(t,J=6.2Hz,1H),8.55(s,1H),8.41(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),8.02(d,J=8.6Hz,1H),7.88(d,J=9.1Hz,1H),7.45(brd,J=2.2Hz,1H),7.39(dd,J=9.1,2.2Hz,1H),5.94-6.33(m,1H),4.57(s,2H),3.90(brt,J=5.5Hz,2H),3.63-3.74(m,2H),3.25(br-s,1H),2.87(t,J=5.5Hz,2H)；LRMS(ESI)m/z 504[M+H]+.
實施例49 6-((7-(3-氯-4-氰基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-N-(2,2,2-三氟乙基)嗒 -3-甲醯胺
依據實施例29，使實施例29之步驟3中所獲得之化合物(9.0 mg)、與2,2,2-三氟乙基胺(4.4mg)進行反應，藉此獲得標題化合物(7.0mg，65%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 10.27(br-s,1H),9.58(t,J=6.6Hz,1H),8.65(s,1H),8.47(d,J=9.5Hz,1H),8.18(d,J=9.5Hz,1H),7.70(d,J=9.0Hz,1H),7.33(d,J=2.4Hz,1H),7.13(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),4.56(s,2H),4.06-4.17(m,2H),3.82(t,J=5.6Hz,2H),2.97(brt,J=5.6Hz,2H)；LRMS(ESI)m/z 489[M+H]+.
實施例50 4-(4-((5-氟-6-(2-甲基-2-(1H-四唑-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
依據實施例15，使用2-氯-3-氟-5-硝基吡啶(100mg)代替2-氯-5-硝基吡啶，及使用實施例16之步驟1中所獲得之2-甲基-2-(1H-四唑-1-基)丙烷-1-醇(97mg)代替2-(1H-1,2,3三唑-1-基)乙醇，進行相同之操作，藉此獲得標題化合物(40mg，49%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.59(s,1H),8.82(br-s,1H),8.43(s,1H),8.14(d,J=2.2Hz,1H),8.05(dd,J=12.1,2.2Hz,1H),7.87(d,J=8.8Hz,1H),7.44(d,J=2.6Hz,1H),7.38(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),4.67(s,2H),4.52(s,2H),3.88(t,J=5.7Hz,2H),2.78(brt,J=5.5Hz,2H),1.77(s,6H)；LRMS(ESI)m/z 555[M+H]+.
實施例51 4-(4-((5-氟-6-(2-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
(步驟1)
2-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙酸乙酯之合成
使2-疊氮基-2-甲基丙酸乙酯(3.1g)溶解於甲苯(190mL)，添加乙炔基三甲基矽烷(13mL)並於130℃下攪拌36小時。將反應液進行濃縮乾燥後，利用矽膠管柱層析法，對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得粗體之油狀物(2.16g)。使所獲得之油狀物溶解於THF(20mL)，添加1.0mol/L四丁基氟化銨THF溶液(9.8mL)，於室溫下攪拌15小時後，添加1.0mol/L四丁基氟化銨THF溶液(3.0mL)並於室溫下攪拌7小時。向反應混合物添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取，利用無水硫酸鈉進行乾燥。將不溶物過濾分離後進行濃縮乾燥，利用矽膠管柱層析法，對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標題化合物(500 mg，42%)。
(步驟2)
2-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙烷-1-醇之合成
使步驟1中所獲得之化合物(420mg)溶解於THF(10mL)，於冰浴冷卻下添加氫氧化鋁鋰(130mg)之THF溶液(10mL)。於冰浴冷卻下攪拌2小時後，滴加水(132μL)、1.0mol/L氫氧化鈉水溶液(132μL)、水(400μL)。將反應液進行矽藻土過濾後，利用乙酸乙酯進行洗淨。將濾液進行濃縮乾燥，利用矽膠管柱層析法，對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標題化合物(240mg，74%)。
(步驟3)
4-(4-((5-氟-6-(2-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈之合成
依據實施例15，使用2-氯-3-氟-5-硝基吡啶(100mg)代替2-氯-5- 硝基吡啶，及使用步驟2中所獲得之2-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙烷-1-醇(80mg)代替2-(1H-1,2,3三唑-1-基)乙醇，進行相同之操作，藉此獲得標題化合物(54mg，66%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.82(br-s,1H),8.43(s,1H),8.26(s,1H),8.17(d,J=2.1Hz,1H),8.05(dd,J=12.3,2.1Hz,1H),7.87(d,J=8.8Hz,1H),7.71(s,1H),7.44(d,J=2.1Hz,1H),7.38(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),4.66(s,2H),4.52(br-s,2H),3.89(t,J=5.6Hz,2H),2.78(brt,J=5.6Hz,2H),1.73(s,6H)；LRMS(ESI)m/z 554[M+H]+.
實施例52 4-(4-((5-氯-6-(2-甲基-2-(1H-四唑-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
依據實施例15，使用2,3-二氯-5-硝基吡啶(100mg)代替2-氯-5-硝基吡啶，及使用實施例16之步驟1中所獲得之2-甲基-2-(1H-四唑-1-基)丙烷-1-醇(88mg)代替2-(1H-1,2,3三唑-1-基)乙醇，進行相同之操作，藉此獲得標題化合物(33mg，39%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.58(s,1H),8.79(s,1H),8.44(s,1H),8.30(d,J=2.5Hz,1H),8.22(d,J=2.2Hz,1H),7.87(d,J=8.8Hz,1H),7.44(d,J=2.2Hz,1H),7.39(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),4.64(s,2H),4.52(br-s,2H),3.89(t,J=5.6Hz,2H),2.78(brt,J=5.6Hz,2H),1.79 (s,6H)；LRMS(ESI)m/z 571[M+H]+.
實施例53 2-氯-4-(4-((5-(2-甲基-2-(1H-四唑-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)苯甲腈
依據實施例17之步驟4，使用實施例17之步驟3中所獲得之化合物(42mg)，並使用參考例1-3中所獲得之化合物(50mg)代替參考例1-2中所獲得之化合物，進行相同之操作，藉此獲得標題化合物(27mg，33%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.61(s,1H),8.97(br-s,1H),8.47(s,1H),7.97-8.02(m,2H),7.67(d,J=9.2Hz,1H),7.40(dd,J=9.0,3.1Hz,1H),7.29(d,J=2.2Hz,1H),7.09(dd,J=9.2,2.2Hz,1H),4.45(br-s,2H),4.36(s,2H),3.78(t,J=5.6Hz,2H),2.80(brt,J=5.6Hz,2H),1.77(s,6H)；LRMS(ESI)m/z 503[M+H]+.
實施例54 2-氯-4-(4-((4-甲氧基苯基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)苯甲腈
[化216]
使參考例1-3中所獲得之固體(5.0mg)、4-甲氧基苯胺(11g)、(+)-10-樟腦磺酸(3.8mg)懸浮於2-丙醇(1mL)中，於微波照射下，於120℃下攪拌1小時。於氮氣流下，將反應液進行濃縮乾燥後，利用逆相製備HPLC管柱層析法，對殘渣進行精製，將所獲得之餾分進行減壓濃縮，藉此獲得標題化合物(1.7mg，26%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.54(1H,s),7.52(1H,d,J=9.2Hz),7.41(2H,brd,J=8.8Hz),6.99(1H,s),6.93(2H,d,J=8.8Hz),6.84(1H,brd,J=9.2Hz),6.34(1H,br-s),4.45(2H,s),3.82(3H,s),3.78-3.84(2H,m),2.73(2H,br-s)；LRMS(ESI)m/z 392[M+H]+.
實施例55 2-氯-4-(4-((3-甲氧基苯基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)苯甲腈
使參考例1-3中所獲得之固體(12mg)、3-甲氧基苯胺(15mg)、(+)-10-樟腦磺酸(5.3mg)懸浮於第三丁醇(1mL)中，於微波照射下， 於115℃下攪拌45分鐘。於氮氣流下，將反應液進行濃縮乾燥後，利用逆相製備HPLC管柱層析法，對殘渣進行精製，將所獲得之餾分進行減壓濃縮，藉此獲得標題化合物(5.5mg，36%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.80(1H,s),7.52(1H,d,J=9.2Hz),7.45-7.58(2H,m),7.07(1H,brd,J=9.2Hz),6.99(1H,s),6.85(1H,d,J=7.1Hz),6.72(1H,d,J=7.2Hz),6.48(1H,br-s),4.45(2H,s),3.84(3H,s),3.78-3.84(2H,m),2.67-2.84(2H,m)；LRMS(ESI)m/z 392[M+H]+.
實施例56 2-氯-4-(4-((6-氟-5-(1-羥基環丁基)吡啶-2-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)苯甲腈
(步驟1)
1-(6-氯-2-氟-3-吡啶基)環丁醇之合成
將2-氯-6-氟吡啶(910mg)之THF(15mL)溶液冷卻至-78℃後，滴 加LDA(2mol/L THF溶液，5.2mL)。將反應液於-78℃下攪拌45分鐘後，滴加環丁酮(480mg)，將反應液於-78℃下攪拌90分鐘。向反應液添加乙酸乙酯及水，利用飽和氯化銨水溶液、飽和鹽水，依序對有機層進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。將不溶物過濾分離後，進行濃縮乾燥，利用矽膠管柱層析法對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得作為無色油狀物質之標題化合物(1.5g)。
(步驟2)
1-(6-胺基-2-氟-3-吡啶基)環丁醇之合成
使步驟1中所獲得之化合物(200mg)、氧化銅(I)(30mg)懸浮於NMP(2mL)及28%氨水之混合溶劑中，於微波照射下，於110℃下攪拌2小時。將溶劑減壓流去後，利用矽膠管柱層析法，對殘渣進行精製，藉此獲得標題化合物(8.4mg，4.6%)。
(步驟3)
2-氯-4-(4-((6-氟-5-(1-羥基環丁基)吡啶-2-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)苯甲腈之合成
依據參考例2-1，使用參考例1-3中所獲得之固體(7.2mg)代替參考例1-2中所獲得之化合物，又，使用步驟2中所獲得之化合物(4.2mg)代替6-胺基煙鹼酸甲酯，藉此獲得作為黃色非晶之標題化合物(2.0mg，19%)。
1H-NMR(CDCl3)δ 8.71(1H,s),8.40(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),7.86(1H,dd,J=11.0,8.1Hz),7.53(1H,d,J=8.1Hz),7.00(1H,d,J=2.2Hz),6.85(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),4.48(2H,s),3.75-3,86(2H,m),2.76-2.86(2H,m),2.56-2.72(2H,m),2.33-2.48(2H,m),2.07-2.22(2H,m)；LRMS(ESI)m/z 451[M+H]+.
實施例57 4-(4-((2-羥基丙烷-2-基)苯基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
(步驟1)
4-(4-((4-乙醯基苯基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈之合成
[化223]
使參考例1-2中所獲得之化合物(8.2mg)、1-(4-胺基苯基)乙酮(8.3mg)、(+)-10-樟腦磺酸(2.9mg)懸浮於第三丁醇(1mL)中，於微波照射下，於135℃下攪拌90分鐘。於氮氣流下，將反應液進行濃縮乾燥後，利用逆相製備HPLC管柱層析法，對殘渣進行精製，將所獲得之餾分進行減壓濃縮，藉此獲得標題化合物(7.9mg，75%)。
(步驟2)
4-(4-((2-羥基丙烷-2-基)苯基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈之合成
於室溫下，向步驟1中所獲得之化合物(2.5mg)之THF(0.5mL)溶液添加甲基溴化鎂(2M THF溶液，0.1mL)，將反應液於室溫下攪拌15分鐘。於氮氣流下，將反應液進行濃縮乾燥後，利用逆相製備HPLC管柱層析法，對殘渣進行精製，將所獲得之餾分進行減壓濃縮，藉此獲得作為白色固體之標題化合物(1.8mg，69%)。
1H-NMR(CDCl3)δ 8.60(1H,s),7.70(1H,d,J=8.8Hz),7.53 (4H,s),7.24(1H,d,J=2.0Hz),7.07(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),6.42(1H,s),4.51(2H,s),3.89(2H,t,J=5.6Hz),2.78(2H,t,J=5.6Hz),1.61(6H,s)；LRMS(ESI)m/z 454[M+H]+.
實施例58 4-(4-((1-羥基乙基)苯基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
於室溫下，向實施例57(步驟1)中所獲得之化合物(1.7mg)之甲醇(0.5mL)溶液添加四氫硼酸鈉(3mg)，將反應液於室溫下攪拌15分鐘。於氮氣流下將反應液進行濃縮乾燥後，利用逆相製備HPLC管柱層析法，對殘渣進行精製，將所獲得之餾分進行減壓濃縮，藉此獲得作為白色固體之標題化合物(1.6mg，94%)。
1H-NMR(CDCl3)δ 8.60(1H,s),7.70(1H,d,J=8.8Hz),7.53-7.60(2H,m),7.38-7.46(2H,m),7.20-7.30(1H,m),7.03-7.13(1H,m),6.42(1H,d,9.2Hz),4.88-4.98(1H,m),4.51(2H,s),3.85-3.93(2H,m),2.75-2.85(2H,m),1.49-1.56(3H,m)；LRMS(ESI)m/z 440[M+H]+.
比較例1 N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-((4-氟苯基)磺醯基)-2-羥基-2-甲基丙醯胺(比卡魯胺)
利用J.Org.Chem.,2003,68(26)：10181-2所記載之方法進行合成。
比較例2 4-(4-((4-異丙氧基苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
(步驟1)
6-苄基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇之合成
向1-苄基-4-側氧基哌啶-3-羧酸乙酯鹽酸鹽(5.31g)添加甲醛鹽酸鹽(1.67g)及鈉甲氧化物(30mL，28%甲醇溶液)，於85℃下攪拌整夜。向反應溶液添加水後，利用氯仿萃取5次，利用硫酸鈉進行乾燥後進行濃縮，藉此獲得標題化合物(3.16g，77%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 7.81(1H,s),7.32-7.23(5H,m),3.58(2H,s),3.09(2H,s),2.58(2H,t,J=5.7Hz),2.43(2H,t,J=5.7Hz)；LRMS(ESI)m/z 242[M+H]+.
(步驟2)
(4-(4-羥基-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈之合成
使步驟1中所獲得之化合物(3.16g)溶解於甲醇(8mL)後，添加10%鈀/碳(600mg，50%含水)及甲酸銨(4.13g)，於60℃下攪拌兩天。利用Hyflo Super-Cel將反應溶液進行過濾後，利用甲醇及DMSO將反應溶液洗淨後，將濾液之甲醇減壓蒸餾去除。向所獲得之溶液添加4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(2.70g)，於40℃下攪拌兩天。向反應溶液添加水後，利用乙酸乙酯萃取3次，利用水及飽和鹽水將有機層洗淨。利用硫酸鈉，對所獲得之溶液進行乾燥後，進行減壓濃縮，藉此獲得標題化合物(4.03g，44%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.07(1H,s),7.85(1H,d,J=8.9Hz),7.34 (1H,d,J=2.2Hz),7.28(1H,dd,J=8.9,2.2Hz),4.20(2H,s),3.75(2H,t,J=5.6Hz),2.72(2H,t,J=5.6Hz)；LRMS(ESI)m/z 321[M+H]+.
(步驟3)
(4-(4-氯-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈之合成
使步驟2中所獲得之化合物(1.82g)溶解於1,2-二氯乙烷(10mL)後，添加氧氯化磷(5.3mL)及三乙胺(1.73mL)，於90℃下攪拌2小時。將反應溶液注入冰水中，仔細添加固體之碳酸鉀而進行中和。利用氯仿，對所獲得之溶液萃取3次，利用硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法，對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標題化合物(1.09g，57%)。
LRMS(ESI)m/z 339[M+H]+.
(步驟4)
4-(4-((4-異丙氧基苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈之合成
[化231]
使步驟3中所獲得之化合物(60mg)溶解於乙腈(1.5mL)，添加4-異丙氧基苯胺(40mg)，於微波照射下，於180℃下攪拌30分鐘。向反應溶液添加飽和碳酸氫鈉水溶液後，利用氯仿萃取3次，利用硫酸鈉，將有機層進行乾燥後進行濃縮。利用矽膠管柱層析法，對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標題化合物(82mg，100%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.57(1H,s),7.69(1H,d,J=8.8Hz),7.41-7.37(2H,m),7.23(1H,d,J=2.6Hz),7.10(1H,dd,J=8.8,2.6Hz),6.95-6.90(2H,m),6.30(1H,b-rs),4.55(1H,sept,J=6.1Hz),4.30(2H,s),3.82(2H,t,J=5.9Hz),3.06(2H,t,J=5.9Hz),1.36(6H,d,J=6.1Hz)；LRMS(ESI)m/z 454[M+H]+.
比較例3 4-(3-((4-異丙氧基苯基)胺基)-5,6-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
(步驟1)
2-氯-3-肼基喹喔啉吡之合成
使2,3-二氯吡(25g)溶解於乙醇(500mL)，添加肼一水合物(16.7mL)，於回流下攪拌1個半小時。向反應溶液添加水，將所析出之固體進行濾取後，於減壓下進行乾燥。使所獲得之固體自乙醇進行再結晶，藉此獲得作為白色結晶之標題化合物(18.12g，74%)。
(步驟2)
8-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡之合成
將步驟1中所獲得之化合物(8g)與原甲酸三乙酯(32mL)之混合物於回流下攪拌4小時。將反應液冷卻至室溫後，將所析出之固體進行過濾後，利用乙醇進行洗淨，並於減壓下進行乾燥，藉此獲得標題化合物(8.10g，95%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.53(1H,s),8.62(1H,d,J=4.6Hz),7.76(1H,d,J=4.6Hz)；LRMS(ESI)m/z 155[M+H]+.
(步驟3)
5,6,-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7(8H)-羧酸第三丁酯之合成
使步驟2中所獲得之化合物(8.10g)、氧化鉑(IV)及10%鈀/碳(2g，50%含水)溶解於甲醇(8mL)後，於氫氣環境下，於50psi(Parr)下攪拌34小時。利用Hyflo Super-Cel將反應溶液進行過濾後，將溶劑進行濃縮，藉此獲得油狀物，使所獲得之油狀物溶解於二氯甲烷(200mL)，添加N,N-二異丙基乙基胺(10mL)及二碳酸二第三丁酯(11.4g)，於室溫下攪拌3小時。向反應溶液添加飽和碳酸氫鈉水溶液後，利用氯仿萃取3次，利用硫酸鈉，將有機層進行乾燥後進行濃縮。利用矽膠管柱層析法，對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標題化合物(2.55g，22%)。
1H-NMR(CDCl3)δ 8.15(1H,s),4.84(2H,s),4.09(1H,t,J=5.5Hz),3.88(1H,t,J=5.5Hz),1.50(9H,s)；LRMS(ESI)m/z 225[M+H]+.
(步驟4)
3-溴-5,6,-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7(8H)-羧酸第三丁酯之合成
使步驟3中所獲得之化合物(1g)溶解於氯仿(20mL)，於0℃下添加碳酸氫鈉(688mg)及N-溴琥珀醯亞胺(873mg)，於室溫下攪拌兩個 半小時。向反應溶液添加水後，利用氯仿萃取3次，利用硫酸鈉，將有機層進行乾燥後進行濃縮。利用矽膠管柱層析法，對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標題化合物(693mg，51%)。
LRMS(ESI)m/z 303[M+H]+.
(步驟5)
4-(3-溴-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈之合成
使步驟4中所獲得之化合物(53mg)溶解於氯仿(2mL)，添加三氟乙酸(0.2mL)，於室溫下攪拌一夜。將反應溶液於減壓下進行濃縮，藉此獲得油狀物，使所獲得之油狀物溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)，添加碳酸銫(111mg)及4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(64mg)，於200℃下攪拌2小時。向反應溶液添加水後，利用乙酸乙酯萃取3次，利用水及飽和鹽水將有機層洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥後進行濃縮。利用矽膠管柱層析法，對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標題化合物(19mg，30%)。
LRMS(ESI)m/z 372[M+H]+.
(步驟6)
4-(3-((4-異丙氧基苯基)胺基)-5,6-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈之合成
使步驟5中所獲得之化合物(19mg)溶解於二烷(1mL)，添加4-異丙氧基苯胺(12mg)及4N-鹽酸-二烷(64μL)，於微波照射下，於180℃下攪拌20分鐘。向反應溶液添加飽和碳酸氫鈉水溶液後，利用氯仿萃取3次，利用硫酸鈉，將有機層進行乾燥後進行濃縮。利用矽膠管柱層析法，對所獲得之殘渣進行精製，藉此獲得標題化合物(13mg，57%)。
1H-NMR(CDCl3)δ 7.71(1H,d,J=8.8Hz),7.29(1H,s),7.18-7.12(3H,m),7.03(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),6.88-6.79(2H,m),4.66(2H,s),4.45(1H,sept,J=6.1Hz),3.83(4H,br-s),1.31(6H,d,J=6.1Hz)；LRMS(ESI)m/z 443[M+H]+.
比較例4 7-(3-氯吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
利用專利文獻1或3所記載之方法進行合成。
比較例5 3-氯-4-(4-((5-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)苯甲腈
將實施例44之步驟3中所獲得之化合物(74mg)、3-氯-4-氟苯甲腈(40mg)、碳酸鈉(82mg)添加至DMSO(2mL)，於120℃下反應3小時。將不溶物進行過濾後，利用逆相製備HPLC管柱層析法而獲得標題化合物(26mg，24%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.92(1H,s),8.52(1H,s),8.42(1H,d,J=2.4Hz),8.07(1H,d,J=8.8Hz),8.01(1H,d,J=2.4Hz),7.84(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),7.79(1H,dd,J=8.4,2.0Hz),7.36(1H,d,J=8.4Hz),5.14(1H,s),4.26(2H,s),3.53(2H,t,J=5.6Hz),2.90(2H,t,J=5.6Hz),1.46(6H,s)；LRMS(ESI)m/z 421[M+H]+.
比較例6 3-氯-5-(4-((5-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)苯甲腈
[化241]
將實施例44之步驟3中所獲得之化合物(74mg)、3-氯-5-氟苯甲腈(40mg)、碳酸鈉(82mg)添加至DMSO(2mL)，於120℃下反應15小時。將不溶物進行過濾後，利用逆相製備HPLC管柱層析法而獲得標題化合物(17mg，產率15%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.99(1H,s),8.53(1H,s),8.42(1H,d,J=2.4Hz),8.04(1H,d,J=8.4Hz),7.83(1H,dd,J=8.8,2.8Hz),7.51(1H,s),7.43(1H,t,J=2.4Hz),7.26(1H,s),5.13(1H,s),4.40(2H,s),3.73(2H,t,J=5.6Hz),2.85(2H,t,J=5.6Hz),1.46(6H,s)；LRMS(ESI)m/z 421[M+H]+.
比較例7 2-氯-6-(4-((5-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)苯甲腈
將實施例44之步驟3中所獲得之化合物(74mg)、2-氯-6-氟苯甲腈(40mg)、碳酸鈉(82mg)添加至DMSO(2mL)，於120℃下反應3小時。 將不溶物進行過濾後，利用逆相製備HPLC管柱層析法而獲得標題化合物(18mg，產率16%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.01(1H,s),8.52(1H,s),8.43(1H,d,J=2.4Hz),8.04(1H,d,J=8.8Hz),7.84(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),7.62(1H,t,J=8.4Hz),7.27(2H,t,J=8.4Hz),5.14(1H,s),4.31(2H,s),3.66(2H,t,J=5.6Hz),2.94(2H,t,J=5.6Hz),1.46(6H,s)；LRMS(ESI)m/z 421[M+H]+.
比較例8 6-((7-(2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-N-(2,2,2-三氟乙基)煙鹼醯胺
(步驟1)
6-((7-苄基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)煙鹼酸之合成
使實施例44之步驟1中所獲得之化合物(150mg)懸浮於甲醇(1mL)、6mol/L氫氧化鈉水溶液(0.2mL)中，於微波照射下，於120℃下反應10分鐘。繼而，添加5N-HCl(0.24mL)，將所析出之固體進行濾取並進行乾燥，而獲得淡褐色之目標物(120mg，83%)。該所獲得之目標物係不進行精製而用於接下來之反應。
(步驟2)
6-((7-苄基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-N-(2,2,2-三氟乙基)煙鹼醯胺之合成
將步驟1中所獲得之化合物(120mg)添加至DMF(3mL)，添加DIPEA(N,N-二異丙基乙基胺，76μL)、HATU(162mg)。繼而添加2,2,2-三氟乙烷胺(43mg)，於室溫下攪拌2小時。繼而，於冰浴冷卻下，添加水(3mL)並攪拌1小時。所析出之固體係進行濾取、乾燥，而獲得標題化合物(70mg，產率92%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.28(1H,s),9.14(1H,t,J=6.4Hz),8.23(1H,s),8.54(1H,s),8.29(1H,d,J=8.8Hz),8.22(1H,d,J=8.8Hz),7.40-7.30(5H,m),4.13-4.09(2H,m),3.68(2H,s),3.46(2H,s),2.76-2.72(4H,m)；LRMS(ESI)m/z 443[M+H]+.
(步驟3)
6-((5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-N-(2,2,2-三氟乙基)煙鹼醯胺
使步驟2中所獲得之化合物(640mg)溶解於乙醇(30mL)，添加10%鈀/碳(50%潤濕品，300mg)，並於氫氣環境下，於70℃下攪拌5小時。利用矽藻土將不溶物進行過濾分離，將母液進行濃縮。向所獲得之粗產物添加甲基異丁基酮(1mL)、己烷(1mL)，使固體析出。將固體進行濾取後，進行乾燥，藉此獲得標題化合物(440mg，產率86%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.16-9.10(2H,m),8.80(1H,s),8.52(1H,s),8.24(1H,d,J=8.8Hz),8.20(1H,d,J=8.8Hz),4.13-4.04(2H,m),3.71(2H,s),2.94(2H,t,J=5.6Hz),2.62-2.60(2H,m)；LRMS(ESI)m/z 353[M+H]+.
(步驟4)
6-((7-(2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-N-(2,2,2-三氟乙基)煙鹼醯胺之合成
將步驟3中所獲得之化合物(74mg)、2-氟-5-(三氟甲基)苯甲腈(50mg)、碳酸鈉(82mg)添加至DMSO(2mL)，於120℃下反應3小時。將不溶物進行過濾後，利用逆相製備HPLC管柱層析法而獲得標題化合物(31mg，28%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.56(1H,s),9.12(1H,t,J=6.4Hz),8.84(1H,t,J=5.6Hz),8.67(1H,s),8.30-8.20(3H,m),7.61(1H,d,J=8.8Hz),7.48(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),6.23(2H,s),4.23(2H,t,J=6.4Hz),4.20-4.05(2H,m),3.23(2H,t,J=6.4Hz)；LRMS(ESI)m/z 522[M+H]+.
比較例9 6-((7-(2-氰基-5-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-N-(2,2,2-三氟乙基)煙鹼醯胺
將比較例8之步驟3中所獲得之化合物(74mg)、2-氟-4-(三氟甲基)苯甲腈(50mg)、碳酸鈉(82mg)添加至DMSO(2mL)，於120℃下反應3小時。將不溶物進行過濾後，利用逆相製備HPLC管柱層析法而獲得標題化合物(32mg，產率29%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.57(1H,s),9.13(1H,t,J=6.4Hz),8.85(1H,s),8.69(1H,s),8.24(2H,S),7.94(1H,d,J=8.0Hz),7.87(1H,s),7.22(1H,d,J=8.8Hz),6.12(2H,s),4.26(2H,t,J=6.4Hz),4.18- 4.06(2H,m),3.24(2H,t,J=6.4Hz)；LRMS(ESI)m/z 522[M+H]+.比較例10
6-((7-(3-氰基-2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-N-(2,2,2-三氟乙基)煙鹼醯胺
將比較例8之步驟3中所獲得之化合物(148mg)、3-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(100mg)、碳酸鈉(164mg)添加至DMSO(2mL)，於120℃下反應15小時。將不溶物進行過濾後，利用逆相製備HPLC管柱層析法而獲得標題化合物(18mg，產率17%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.41(1H,s),9.14(1H,t,J=6.4Hz),8.86(1H,d,J=2.4Hz),8.62(1H,s),8.31(1H,d,J=8,4Hz),8.25(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),8.05-8.00(1H,m),7.95-7.85(2H,m),4.18-4.06(4H,m),3.29(2H,t,J=5.6Hz),2.92(2H,t,J=5.6Hz)；LRMS(ESI)m/z 522[M+H]+.
比較例11
4-(4-((5-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)苯甲腈
使實施例44之步驟3中所獲得之化合物(20mg)、4-氟苯甲腈(11mg)、碳酸鉀(15mg)溶解於DMSO(0.2mL)，於微波照射下，於125℃下攪拌25分鐘。利用逆相製備HPLC管柱層析法，對反應混合物進行精製，而獲得標題化合物(4.4mg，16%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.67(1H,s),8.47(1H,d,J=8.4Hz),8.42(1H,d,J=2.2Hz),7.86(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),7.56(2H,d,J=9.2Hz),6.97(2H,d,J=9.2Hz),4.46(2H,s),3.82(2H,t,J=5.7Hz),2.82(2H,t,J=5.7Hz),1.62(6H,s)；LRMS(ESI)m/z 387[M+H]+.<生物評價試驗>
試驗例1：對AR之拮抗劑活性
利用以下之方法，評價對AR之拮抗劑活性。使用Nucleofector(註冊商標)Kit R(Lonza)作為轉染試劑，使用Amaxa(Lonza)，將pMMTV-luc載體(具有小鼠乳癌病毒末端重複序列(Murine Mouse mammary Virus Long Terminal Repeat)作為雄激素響應成分之報導質體)與pEX-hAR載體(人類之雄激素受體之表現載體：CMV啟動子之控制下表現人類AR基因)轉染至COS-7細胞(ATCC)中。將經轉染之COS-7細胞以於包含經活性碳處理之胎牛血清(以下，DCC-FBS)10%之無酚紅RPMI1640(以下，評價培養基)中成為1.5×104/well之方式接種至透明底部96孔微量板(BD)中，並培養一夜。向該培養物添加包含二氫睪固酮(DHT)之評價培養基(DHT之最終濃度為1nmol/L)、與包含實施例化合物或比較例化合物之評價培養基(該實施例化合物或比較例化 合物之最終濃度為5、14、41、123、370、1111、3333、或10000nmol/L)，培養24小時後，對轉錄活性值進行測定。轉錄活性係利用Bright-GloTM螢光素酶檢測系統(Luciferase Assay System)(Promega)進行測定。將基於1nmol/L DHT之轉錄活性值設為100%，將僅評價培養基之轉錄活性值設為0%，藉由羅吉斯回歸，由所測得之轉錄活性算出50%轉錄活性抑制濃度(IC50值)。
將結果示於第1表。本發明化合物與比卡魯胺(比較例1)相比，亦顯示出同等以上之對AR之拮抗劑活性。另一方面，專利文獻1及3所記載之比較例4之化合物未顯示出本發明之實施例化合物所顯現之對AR之拮抗劑活性。又，關於比較例2之具有5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶骨架之化合物、比較例3之具有5,6,7,8-四氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡骨架之化合物、及比較例4之專利文獻2~3所記載之化合物，係與實施例之具有5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶骨架之化合物不同，未顯示出對AR之拮抗劑活性。此外，比較例5~10所記載之雖具有取代基X但具有與本發明化合物不同之氰基苯之化合物亦未顯示出對AR之拮抗劑活性。進而，比較例11所記載之不具有取代基X之化合物亦未顯示出對AR之拮抗劑活性。
試驗例2：雄激素依存性攝護腺癌細胞增生抑制活性
將雄激素受體基因擴增之人類攝護腺癌細胞LNCaP(非專利文獻5)以於包含DCC-FBS 5%之無酚紅RPMI1640(以下，評價培養基)中成為4.0×103/well之方式接種於透明底部96孔微量板(BD)，並培養一夜。向該培養物添加包含DHT之評價培養基(DHT之最終濃度10
nmol/L)、與包含實施例化合物或比較例化合物之評價培養基(該實施例或比較例化合物之最終濃度為10、30、100、300、1000、3000、10000、或30000nmol/L)，培養72小時後，對活細胞數進行測定。活細胞數係使用Cell Counting Kit-8(同仁化學研究所)而進行測定。將基於10nmol/L DHT之細胞增生活性值設為100%，將僅評價培養基之細胞增生活性設為0%，藉由羅吉斯回歸，自所測得之活細胞數算出50%增生抑制濃度(GI50值)。
將結果示於第2表。實施例化合物與比卡魯胺(比較例1)相比，顯示同等以上之雄激素依存性攝護腺癌細胞增生抑制活性。
試驗例3：對AR之促效劑活性
將AR陽性人類攝護腺癌細胞VCaP(In Vivo 15：163-168,2001)以於包含DCC-FBS 5%之無酚紅RPMI1640(以下，評價培養基)中成為1.5×104/well之方式接種於透明底部96孔微量板(BD)，並培養一夜。 向該培養物添加包含實施例化合物或比較例化合物之評價培養基(該實施例或比較例化合物之最終濃度為2、5、14、41、123、370、1111、3333、或10000nmol/L)，培養72小時後，對活細胞數進行測定(試驗群)。作為對照，僅添加評價培養基而進行培養，對活細胞數進行測定(對照群)。活細胞數係利用CellTiter-GloTMLuminescent Cell Viability Assay(Promega)進行測定。以僅評價培養基之活細胞數為基準，自所測得之活細胞數算出實施例或比較例化合物之細胞增生率。
細胞增生率(%)=(試驗群之活細胞數-對照群之活細胞數)/(對照群之活細胞數)×100
考慮僅評價培養基之活細胞數之誤差，於所評價之9種濃度中之細胞增生率於任意濃度中超過10%之情形時，判斷為有對AR之促效劑活性。
將結果示於第3表。與比卡魯胺(比較例1)不同，本發明化合物未顯示對AR之促效劑活性。
試驗例4：雄激素受體表現量之降低作用之評價
將AR陽性人類攝護腺癌細胞LNCaP以於包含5%FBS之RPMI1640(以下，評價培養基)中成為3.5×105/well之方式接種於6孔微量板(BD)，並培養一夜。將包含實施例化合物或比較例化合物之評價培養基以實施例化合物或比較例化合物之最終濃度成為10000nmol/L之方式添加至該培養物，並培養48小時。於48小時培養後將培養基去除，利用PBS(Phosphate Buffered Saline，磷酸鹽緩衝液)將細胞洗淨後，添加裂解液(Lysis beffer)(向M-PER添加Protease Inhibitor Cocktail)0.1mL，於4℃下靜置20分鐘，使細胞裂解後，將細胞溶液進行離心分離，將上清液作為細胞裂解液(Cell Lysate)進行回收。使細胞裂解液之蛋白質濃度一致，進行SDS-PAGE，使用抗AR抗體(SANTACRUZ公司，N-20)而進行西方墨點法(Western Blotting)。使用Super Signal West Pico Substrate(Thermo Scientific)作為檢測試劑，利用LAS-3000(FUJIFILM)對抗體反應帶(抗AR受體)進行定量。於該定量中，於與評價培養基對照群相比，LNCaP之AR表現降低50%以上之情形時，判斷為有AR表現降低作用。
將結果示於第4表。將AR表現降低作用為50%以上之情形以「降低」表示。關於比較例1~4，於10μM中AR表現降低作用未達10%而完全未顯現作用，但對於本發明化合物而言，於10μM中確認有50%以上之AR表現降低作用。
試驗例5：去勢耐性攝護腺癌活體內(in vivo)模型中之抗腫瘤作用之評價
基於論文(Clin Cancer Res,2001 7：2941-8)報告，自AR陽性人類攝護腺癌細胞LNCaP建立去勢耐性攝護腺癌LNCaP-Xeno-IL-6細胞(於上述論文中報告為LNCaP-IL-6+細胞)，並用於活體內試驗。將LNCaP-Xeno-IL-6細胞移植至雄裸小鼠皮下，於腫瘤體積成為大約200mm3時，進行去勢處理。去勢後，僅將介質(0.5%HPMC)連續2週進行經口投予，或者將懸浮於介質中之實施例化合物連續2週進行經口投予。實施例化合物係對照暴露量而進行投予。記錄投予2週後之腫瘤體積，基於下述式，將相對於僅介質之投予群之平均腫瘤體積之評價 化合物投予群的平均腫瘤體積作為T/C(%)算出。
T/C(%)=(評價化合物群之平均腫瘤體積)/(介質投予群之平均腫瘤體積)
將結果示於第5表。本發明化合物係於去勢抵抗性攝護腺癌活體內模型中顯示抗腫瘤效果。

Claims (17)

  1. 一種四氫吡啶并嘧啶化合物或其藥學上所容許之鹽，其由下述通式(I)表示： [式中，X表示鹵素原子、或鹵化C1-3烷基；R表示經R1取代且同時可經R2取代之C6-14芳基、或者經R1取代且同時可經R2取代之5員或6員之雜芳基，上述雜芳基包含選自N、O、S中之1~4個雜原子；R1表示氫原子、苯基、羥基-C1-6烷基、羥基-C3-7環烷基、可經Ra取代之C1-6烷氧基、C3-7環烷基胺基磺醯基、3~7員環之單環之雜環烷基磺醯基、鹵化C1-3烷氧基羰基胺基、鹵化C1-3烷基羰基胺基、經羥基-C1-6烷基取代之3~7員之單環之雜環烷烴羰基、或-(CH2)n-C(=O)-NHRf，上述雜環烷基磺醯基與上述雜環烷烴羰基中之雜環烷基包含選自N、O、S中之1~3個雜原子；R2表示氫原子、鹵素原子、或鹵化C1-3烷基；Ra表示C1-6烷基吡唑基、三唑基、四唑基、或C1-6烷基磺醯基哌基；Rf表示鹵化C1-3烷基、羥基-C1-6烷基、羥基-C3-7環烷基、羥基-C3-7環烷基-C1-6烷基、或經Rfa取代之C1-6烷基； Rfa表示C1-6烷基吡唑基、鹵化C1-3烷基噻唑基、二唑基、或鹵化C1-3烷基二唑基；n表示0~3之整數]。
  2. 如請求項1之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中X為氯原子、溴原子、或三氟甲基。
  3. 如請求項1之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中n為0或1。
  4. 如請求項1之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R係選自以下之群，
  5. 如請求項1之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R1為氫原子、苯基、羥基-乙基、羥基-異丙基、羥基-環丙基、羥基-環丁基、甲氧基、異丙氧基、經甲基吡唑基取代之乙氧基、經三唑基取代之乙氧基、經三唑基取代之2-甲基丙氧基、經四唑基取代之2-甲基丙氧基、經甲磺醯基哌基取代之正丙氧基、環丙基胺基磺醯基、1,4-氧氮雜環庚基磺醯基、2,2,2-三氟乙氧基羰基胺基、2,2,2-三氟乙基羰基胺基、經羥基-異丙基取代之哌啶羰基、或-(CH2)n-C(=O)-NHRf；Rf為2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、羥基-2-甲基丙基、羥基環己基、羥基環丙基甲基、經三氟甲基噻唑基取代之甲基、經 甲基噻唑基取代之乙基、經二唑基取代之乙基、或經三氟甲基唑基取代之乙基；n為0或1。
  6. 如請求項1之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R係選自以下之群： (式中，R1為氫原子)； (式中，R1表示-(CH2)n-C(=O)-NHRf，Rf表示經Rfa取代之甲基、或經Rfa取代之乙基，Rfa為甲基吡唑基、或二唑基，n為0)； (式中，R1為苯基、羥基-乙基、羥基-異丙基、甲氧基、異丙氧基、經 甲基吡唑基取代之乙氧基、或經甲磺醯基哌基取代之正丙氧基)； (式中，R1為羥基-異丙基、羥基-環丙基、羥基-環丁基、異丙氧基、經三唑基取代之乙氧基、經三唑基取代之2-甲基丙氧基、經四唑基取代之2-甲基丙氧基、環丙基胺基磺醯基、2,2,2-三氟乙氧基羰基胺基、2,2,2-三氟乙基羰基胺基、或-(CH2)n-C(=O)-NHRf，R2為氫原子、氟原子、或氯原子，Rf表示2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、經Rfa取代之甲基、或經Rfa取代之乙基；Rfa為三氟甲基噻唑基、二唑基、或三氟甲基二唑基，n為0或1)； (式中，R1為羥基-異丙基、1,4-氧氮雜環庚基磺醯基、或-(CH2)n-C(=O)-NHRf，R2為氫原子、或三氟甲基，Rf為2,2,2-三氟乙基、或經Rfa取代之乙基， Rfa為二唑基，n為0)； (式中，R1為羥基-異丙基、或-(CH2)n-C(=O)-NHRf，Rf為2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、羥基-2-甲基丙基、羥基環己基、羥基環丙基甲基，n為0)； (式中，R1為-(CH2)n-C(=O)-NHRf，Rf為羥基-2-甲基丙基，n為0)； (式中，R1為-(CH2)n-C(=O)-NHRf， Rf為羥基-2-甲基丙基，n為0)； (式中，R1為-(CH2)n-C(=O)-NHRf，Rf為2,2,2-三氟乙基，n為0)； (式中，R1為經羥基-異丙基取代之哌啶羰基)；或 (式中，R1為經羥基-異丙基取代之哌啶羰基)。
  7. 如請求項1之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中X為氯原子、溴原子、或三氟甲基；R為選自以下之群中之基； R1表示氫原子、苯基、羥基-C1-4烷基、羥基-C3-5環烷基、可經Ra取代之C1-4烷氧基、C3-5環烷基胺基磺醯基、7員環之單環之雜環烷基磺醯基、氟-C1-3烷氧基羰基胺基、氟-C1-3烷基羰基胺基、經羥基-C1-4烷基取代之6員之單環之雜環烷烴羰基、或-(CH2)n-C(=O)-NHRf；R2表示氫原子、氟原子、氯原子、或三氟甲基；Ra表示C1-4烷基吡唑基、三唑基、四唑基、或C1-4烷基磺醯基哌基；Rf表示氟-C1-3烷基、羥基-C1-4烷基、羥基-C3-5環烷基、羥基-C3-5環烷基-C1-4烷基、或經Rfa取代之C1-4烷基；Rfa表示C1-4烷基吡唑基、氟-C1-3烷基噻唑基、二唑基、或氟-C1-3烷基二唑基；n表示0或1。
  8. 如請求項7之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中X為氯原子、溴原子、或三氟甲基；R為選自以下之群中之基；[化15] R1表示氫原子、苯基、羥基-乙基、羥基-異丙基、羥基-環丙基、羥基-環丁基、甲氧基、異丙氧基、經甲基吡唑基取代之乙氧基、經三唑基取代之乙氧基、經三唑基取代之2-甲基丙氧基、經四唑基取代之2-甲基丙氧基、經甲磺醯基哌基取代之正丙氧基、環丙基胺基磺醯基、1,4-氧氮雜環庚基磺醯基、2,2,2-三氟乙氧基羰基胺基、2,2,2-三氟乙基羰基胺基、經羥基-異丙基取代之哌啶羰基、或-(CH2)n-C(=O)-NHRf；R2表示氫原子、氟原子、氯原子、或三氟甲基；Rf表示2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、羥基-2-甲基丙基、羥基環己基、羥基環丙基甲基、經三氟甲基噻唑基取代之甲基、經甲基噻唑基取代之乙基、經二唑基取代之乙基、或經三氟甲基取代之乙基；n表示0或1。
  9. 如請求項8之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中X為氯原子或三氟甲基；R為選自以下之群中之基；[化16] R1表示氫原子、羥基-異丙基、異丙氧基、經四唑基取代之2-甲基丙氧基、經甲磺醯基哌基取代之正丙氧基、1,4-氧氮雜環庚基磺醯基、經羥基-異丙基取代之哌啶羰基、或-(CH2)n-C(=O)-NHRf；R2表示氫原子、或氟原子；Rf表示2,2,2-三氟乙基、羥基-2-甲基丙基、經三氟甲基噻唑基取代之甲基、經二唑基取代之乙基、或經三氟甲基二唑基取代之乙基；n表示0。
  10. 如請求項1之化合物或其藥學上所容許之鹽，其係選自由以下之化合物(1)~(19)所組成之群：(1)4-(4-((1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；(2)4-(4-((4-異丙氧基苯基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；(3)4-(4-((6-氟-5-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；(4)2-氯-4-(4-((6-(2-羥基丙烷-2-基)嗒-3-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)苯甲腈； (5)4-(4-((5-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；(6)2-氯-4-(4-((5-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)苯甲腈；(7)4-(4-((6-(2-羥基丙烷-2-基)嗒-3-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；(8)6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8,-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-N-(2,2,2-三氟乙基)煙鹼醯胺；(9)4-(4-((6-異丙氧基吡啶-3-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；(10)4-(4-((6-(2-甲基-2-(1H-四唑-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；(11)4-(4-((5-(2-甲基-2-(1H-四唑-1-基)丙氧基)吡啶-2-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；(12)4-(4-((4-(3-(4-(甲磺醯基)哌-1-基)丙氧基)苯基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；(13)4-(4-((5-((1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基)磺醯基)噻唑-2-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈；(14)6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)嗒-3-甲醯胺；(15)2-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)嘧啶-5-甲醯胺；(16)6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-N-((4-(三氟甲基)噻唑-2-基)甲基)煙鹼醯胺；(17)(R)-N-(1-(1,3,4-二唑-2-基)乙基)-6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)煙鹼醯 胺；(18)(R)-6-((7-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)胺基)-N-(1-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)乙基)煙鹼醯胺；(19)4-(4-((5-(4-(2-羥基丙烷-2-基)哌啶-1-羰基)唑-2-基)胺基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(8H)-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈。
  11. 一種抗雄激素劑，其含有如請求項1至10中任一項之四氫吡啶并嘧啶化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。
  12. 一種抗腫瘤劑，其含有如請求項1至10中任一項之四氫吡啶并嘧啶化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。
  13. 一種醫藥，其含有如請求項1至10中任一項之四氫吡啶并嘧啶化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。
  14. 一種醫藥組合物，其含有如請求項1至10中任一項之四氫吡啶并嘧啶化合物或其藥學上所容許之鹽、及藥學上所容許之載體。
  15. 一種如請求項1至10中任一項之四氫吡啶并嘧啶化合物或其藥學上所容許之鹽之用途，其用以製造抗雄激素劑。
  16. 一種如請求項1至10中任一項之四氫吡啶并嘧啶化合物或其藥學上所容許之鹽之用途，其用以製造抗腫瘤劑。
  17. 一種如請求項1至10中任一項之四氫吡啶并嘧啶化合物或其藥學上所容許之鹽之用途，其用以製造醫藥。
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