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TWI574965B - 二肽基肽酶－ｉｖ抑制劑之新穎結晶型 - Google Patents

二肽基肽酶－ｉｖ抑制劑之新穎結晶型 Download PDF

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TWI574965B
TWI574965B TW101122687A TW101122687A TWI574965B TW I574965 B TWI574965 B TW I574965B TW 101122687 A TW101122687 A TW 101122687A TW 101122687 A TW101122687 A TW 101122687A TW I574965 B TWI574965 B TW I574965B
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以薩 艾若優
陳平
亞倫 摩門特
泰斯菲 比夫杜
大衛達 庫格
菲 信
張炎鋒
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默沙東藥廠
莫克夏普及朵米有限公司
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Description

二肽基肽酶-IV抑制劑之新穎結晶型
本發明係關於二肽基肽酶-IV抑制劑之新穎結晶型。更具體地，本發明係關於(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺醯基)-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氫-2H-吡喃-3-胺之新穎結晶型，該新穎結晶型係二肽基肽酶-IV之有效、長效抑制劑。該等新穎結晶型用於治療及預防二肽基肽酶-IV之抑制劑適用之疾病及病狀，具體而言係2型糖尿病、肥胖及高血壓。本發明進一步係關於包括用於治療2型糖尿病、肥胖及高血壓之本發明之新穎結晶型之醫藥組合物以及製備該等形式及其醫藥組合物之方法。
抑制二肽基肽酶-IV(DP-IV)，使葡萄糖依賴性促胰島素肽(GIP)及高血糖素樣肽1(GLP-1)二者失活之酶)代表治療及預防2型糖尿病(亦稱作非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM))之新穎方式。用於治療2型糖尿病之DP-IV抑制劑之治療潛力已論述於以下文獻中：C.F.Deacon與J.J.Holst，「Dipeptidyl peptidase IV inhibition as an approach to the treatment and prevention of Type 2 diabetes：a historical perspective」Biochem.Biophys.Res.Commun.,294：1-4(2000)；K.Augustyns等人，「Dipeptidyl peptidase IV inhibitors as new therapeutic agents for the treatment of Type 2 diabetes」Expert.Opin.Ther.Patents,13：499-510(2003)；D.J.Drucker，「Therapeutic potential of dipeptidyl peptidase IV inhibitors for the treatment of Type 2 diabetes」Expert Opin.Investig.Drugs,12：87-100(2003)；及M.A.Nauck等人，「Incretins and Their Analogues as New Antidiabetic Drugs,」Drug News Perspect.,16：413-422(2003)。
讓與Merck & Co之WO 2010/056708(2010年5月20日公開)闡述一類胺基四氫吡喃，該胺基四氫吡喃係DP-IV之有效抑制劑且因此用於治療2型糖尿病。(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺醯基)-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氫-2H-吡喃-3-胺具體揭示於WO 2010/056708中。
然而，申請者現已發現(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺醯基)-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物I)之新穎結晶型。
本發明係關於二肽基肽酶-IV(DP-IV)抑制劑(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺醯基)-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氫-2H-吡喃-3-胺(化合物I)之新穎結晶型。某些結晶型在製備(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺醯基)-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氫-2H-吡喃-3-胺之醫藥組合物中具有優勢，例如，便於處理及結晶，便於操作，對應力及投藥穩定。具體而言，其展現諸如應力穩定性等改良之物理化學特性，從而使得其尤其適用於製造多種醫藥劑型。本發明亦係關於含有其新穎形式之醫藥組合物以及使用其作為DP-IV抑制劑來具體而 言用於預防或治療2型糖尿病、肥胖及高血壓之方法。在某些實施例中，本文闡述包括結晶(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺醯基)-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氫-2H-吡喃-3-胺及醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物。
本發明係關於化合物I之結晶(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺醯基)-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氫-2H-吡喃-3-胺： 除非給定具體形式名稱，否則術語「結晶(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺醯基)-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氫-2H-吡喃-3-胺」係指本文所闡述之(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺醯基)-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氫-2H-吡喃-3-胺之所有結晶型。本文所闡述之結晶型以(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺醯基)-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氫-2H-吡喃-3-胺之無水游離鹼形式存在。
本文所闡述之結晶型之一實施例係(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺醯基)-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑- 5(4H)-基]四氫-2H-吡喃-3-胺(型I)。下文進一步闡述型I。
本文所闡述之結晶型之另一實施例係(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺醯基)-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氫-2H-吡喃-3-胺(型II)。下文進一步闡述型II。
本文所闡述之結晶型之又一實施例係(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺醯基)-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氫-2H-吡喃-3-胺(型III)。下文進一步闡述型III。
本文所闡述之結晶型之再一實施例係(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺醯基)-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氫-2H-吡喃-3-胺(型IV)。下文進一步闡述型IV。
本發明之又一實施例提供包括本文所闡述之結晶型中之至少一者之具體藥物物質。「藥物物質」意指活性醫藥成份。可使用物理方法量化藥物物質中之結晶型之量，例如X-射線粉末繞射、固態氟-19魔角旋轉(MAS)核磁共振光譜法、固態碳-13交叉極化魔角旋轉(CPMAS)核磁共振光譜法、固態傅立葉(Fourier)變換紅外光譜法及拉曼(Raman)光譜法。
在一類此實施例中，本發明之結晶型係以約5重量%至約100重量%之藥物物質存在。在第二類此實施例中，本發明之結晶型係以約10重量%至約100重量%之藥物物質存在。在第三類此實施例中，本發明之結晶型係以約25重量 %至約100重量%之藥物物質存在。在第四類此實施例中，本發明之結晶型係以約50重量%至約100重量%之藥物物質存在。在第五類此實施例中，本發明之結晶型係以約75重量%至約100重量%之藥物物質存在。在第六類此實施例中，實質上所有藥物物質均係本發明之結晶型，即，藥物物質實質上係純結晶相。
在另一類此實施例中，至少5重量%之藥物物質係本發明之結晶型。在再一類此實施例中，至少10重量%之藥物物質係本發明之結晶型。在又一類此實施例中，至少15重量%之藥物物質係本發明之結晶型。在另一類此實施例中，至少20重量%之藥物物質係本發明之結晶型。在再一類此實施例中，至少25重量%之藥物物質係本發明之結晶型。在又一類此實施例中，至少30重量%之藥物物質係本發明之結晶型。在另一類此實施例中，至少35重量%之藥物物質係本發明之結晶型。在再一類此實施例中，至少40重量%之藥物物質係本發明之結晶型。在又一類此實施例中，至少45重量%之藥物物質係本發明之結晶型。在另一類此實施例中，至少50重量%之藥物物質係本發明之結晶型。在再一類此實施例中，至少55重量%之藥物物質係本發明之結晶型。在又一類此實施例中，至少60重量%之藥物物質係本發明之結晶型。在另一類此實施例中，至少65重量%之藥物物質係本發明之結晶型。在再一類此實施例中，至少70重量%之藥物物質係本發明之結晶型。在又一類此實施例中，至少75重量%之藥物物質係本發明之結晶 型。在另一類此實施例中，至少80重量%之藥物物質係本發明之結晶型。在再一類此實施例中，至少85重量%之藥物物質係本發明之結晶型。在又一類此實施例中，至少90重量%之藥物物質係本發明之結晶型。在另一類此實施例中，至少95重量%之藥物物質係本發明之結晶型。在再一類此實施例中，至少100重量%之藥物物質係本發明之結晶型。
在含有藥理活性成份之醫藥藥品之製備中，本發明之結晶型展現優於如WO 2010/056708中所闡述之化合物I之非晶型游離鹼之醫藥優勢。具體而言，結晶型之增強的化學及物理穩定性組成在含有藥理活性成份之固體醫藥劑型之製備中之有利特性。
本發明之結晶型展現長效、有效DP-IV抑制特性，其尤其可用於預防或治療2型糖尿病、肥胖及高血壓。
本發明之另一態樣提供用於預防或治療DP-IV抑制劑適用之臨床病狀之方法，該方法包括向需要該預防或治療之患者投與預防或治療有效量之本發明之結晶型或其水合物。該等臨床病狀包含糖尿病(具體而言2型糖尿病)、高血糖症、胰島素抗性及肥胖。
本發明亦提供本發明之化合物I之結晶型在預防或治療DP-IV抑制劑適用之哺乳動物臨床病狀(具體而言，2型糖尿病、高血糖症、胰島素抗性及肥胖)中之用途。
本發明亦提供本發明之化合物I之結晶型在製造藥劑中之用途，該藥劑用於預防或治療DP-IV抑制劑適用之哺乳 動物臨床病狀(具體而言，2型糖尿病、高血糖症、胰島素抗性及肥胖)。
本發明亦提供包括本文所闡述之結晶型以及一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑之醫藥組合物。在一實施例中，醫藥組合物包括治療有效量之活性醫藥成份與醫藥上可接受之賦形劑之混合物，其中活性醫藥成份包括可檢測量之結晶(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺醯基)-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氫-2H-吡喃-3-胺。
在第二實施例中，醫藥組合物包括治療有效量之活性醫藥成份與醫藥上可接受之賦形劑之混合物，其中活性醫藥成份包括約1重量%至約100重量%之結晶(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺醯基)-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氫-2H-吡喃-3-胺。在一類此第二實施例中，該等組合物中之活性醫藥成份包括約5重量%至約100重量%之結晶(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺醯基)-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氫-2H-吡喃-3-胺。在第二類此實施例中，該等組合物中之活性醫藥成份包括約10重量%至約100重量%之結晶(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺醯基)-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氫-2H-吡喃-3-胺。在第三類此實施例中，該等組合物中之活性醫藥成份包括約25重量%至約100重量%之結晶(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺醯基)-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氫-2H-吡喃-3-胺。在第四類此實施例中，該等組合物中之活性醫藥成份包括 約50重量%至約100重量%之結晶(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺醯基)-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氫-2H-吡喃-3-胺。
在第三實施例中，醫藥組合物包括治療有效量之活性醫藥成份與醫藥上可接受之賦形劑之混合物，其中活性醫藥成份包括至少1重量%之結晶(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺醯基)-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氫-2H-吡喃-3-胺。在一類此第二實施例中，該等組合物中之活性醫藥成份包括約5重量%之結晶(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺醯基)-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氫-2H-吡喃-3-胺。在第二類此實施例中，該等組合物中之活性醫藥成份包括至少10重量%之結晶(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺醯基)-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氫-2H-吡喃-3-胺。在第三類此實施例中，該等組合物中之活性醫藥成份包括至少25重量%之結晶(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺醯基)-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氫-2H-吡喃-3-胺。在第四類此實施例中，該等組合物中之活性醫藥成份包括至少50重量%之結晶(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺醯基)-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氫-2H-吡喃-3-胺。
本發明之組合物適宜地呈單位劑型，例如錠劑、丸劑、膠囊、粉劑、顆粒劑、無菌溶液或懸浮液、計量氣溶膠或液體噴霧劑、滴劑、安瓿、自動注入裝置或栓劑。組合物 意欲用於經口、非經腸、鼻內、舌下或直腸投與，或藉由吸入或吹入投與。可藉由業內已知方法(例如，如Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，1995中所述)方便地實現本發明組合物之調配。
根據多種因素選擇劑量方案，包含患者之類型、物種、年齡、體重、性別及醫學病狀；欲治療病狀之嚴重程度；投與途徑；及患者之腎臟及肝臟功能。一般熟練醫師、獸醫或臨床醫師可易於確定預防、對抗或阻止病狀進展所需藥物之有效量並開出處方。
當用於所示效應時，本發明之口服劑量將介於約0.01 mg/kg體重/天(mg/kg/天)至約100 mg/kg/天、較佳地0.01 mg/kg/天至10 mg/kg/天且最佳地0.1 mg/kg/天至5.0 mg/kg/天之間。就經口投與而言，較佳地以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100及500毫克活性成份(根據症狀調節劑量)之錠劑形式向欲治療患者提供組合物。藥劑通常含有約0.01 mg至約500 mg活性成份、較佳地約1 mg至約200 mg活性成份。在恒速輸注期間，最佳靜脈內劑量將介於約0.1 mg/kg/分鐘至約10 mg/kg/分鐘之間。本發明之結晶型可呈單一日劑量投與，或總日劑量可依每日兩次、三次或四次之分開劑量投與。然而，(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺醯基)-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氫-2H-吡喃-3-胺係長效DP-IV抑制劑。有利地，本發明之結晶型可呈單一週劑量投與。
此外，本發明之結晶型可呈鼻內形式經由局部使用適宜鼻內媒劑投與，或使用彼等熟習此項技術者熟知之彼等經皮皮膚貼片形式經由經皮途徑投與。當然，對於以經皮遞送系統形式投與而言，在整個劑量療程中，劑量係連續性而非間歇性投與。
在本發明之方法中，本文所闡述之結晶型可形成活性醫藥成份，且通常與根據預期投與形式(即口服錠劑、膠囊、酏劑、糖漿及諸如此類)且配合習知醫藥操作法而適當選擇之適宜醫藥稀釋劑、賦形劑或載劑(在本文中統稱為「載劑」材料)形成混合物形式投與。
例如，對於以錠劑或膠囊形式經口投與而言，活性藥物組份可與口服、無毒、醫藥上可接受之惰性載劑組合，例如乳糖、澱粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、甘露醇、山梨醇及諸如此類；對於以液體形式經口投與而言，口服藥物組份可與任何口服、無毒、醫藥上可接受之惰性載劑組合，例如乙醇、甘油、水及諸如此類。此外，當期望或需要時，亦可將適宜黏合劑、潤滑劑、崩解劑及著色劑納入混合物中。適宜黏合劑包含澱粉、明膠、天然糖類(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然及合成膠(例如阿拉伯膠、黃蓍膠或藻酸鈉)、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟及諸如此類。在該等劑型中所用之潤滑劑包含油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及諸如此類。崩解劑包含(不限於)澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠及諸如 此類。
已發現本發明之化合物I之結晶型在水中具有相對較高溶解度(約2 mg/ml)，從而使得其尤其適於製備需要活性醫藥成份之相當濃縮水溶液之調配物，具體而言係鼻內及靜脈內調配物。
在又一態樣中，本發明提供用於治療及/或預防DP-IV抑制劑適用之臨床病狀之方法，該方法包括向需要該預防或治療之患者投與預防或治療有效量之如上文所定義化合物I之結晶型與用於治療2型糖尿病、肥胖及高血壓之另一藥劑的組合。
本文所闡述之化合物可以諸如酮-烯醇互變異構體等互變異構體形式存在。各互變異構體以及其混合物均涵蓋於結構式I之化合物中。
術語「對映異構體過量%」(縮寫為「ee」)應意指主要對映異構體%減去次要對映異構體%。因此，70%對映異構體過量對應於形成85%之一種對映異構體及15%之另一對映異構體。術語「對應異構體過量」與術語「光學純度」同義。
化合物I可藉由以下方法製得：
中間體1
[(2R,3S)-5-側氧基-2-(2,5-二氟苯基)四氫-2H-吡喃-3-基]胺基甲酸第三丁基酯 步驟A：(1-[甲氧基(甲基)胺基]-1-側氧基戊-4-炔-2-基)胺基甲酸第三丁基酯
向惰性容器中裝填N,N-二苯基甘胺酸乙酯(105.45 kg,394.5 mol)、四丁基溴化銨(14 kg,43.4 mol)及苯磺酸炔丙酯(94.45 kg,481 mol)，然後裝填MTBE(750 kg)。然後添加碳酸銫(精細網目等級，390 kg,1197 mol)並在50℃-60℃下將反應液攪拌1天。然後將批料冷卻至0℃-5℃並緩慢添加水(422 kg)。接下來，添加第三丁基甲基醚(170 kg)並將批料濃縮至473 L-578 L。然後，在室溫以下添加462 kg HCl溶液(存於420 kg水中之43 kg濃HCl)以達到pH=1-2。攪拌7 h後，pH係1.5且分離出有機層並拋棄之。
然後將水層冷卻至5℃-10℃並緩慢添加28% NaOH水溶液(151 kg)直至pH係13。然後，在5℃-10℃下添加Boc2O溶液(136 kg，624 mol，存於243 kg第三丁基甲基醚中)。然後在室溫下將溶液攪拌4 h(pH=8)並緩慢添加17% NaOH水溶液(126 kg)，隨後添加額外之Boc2O溶液(30.7 kg，141 mol，存於60 kg第三丁基甲基醚中)。然後在室溫下將溶液攪拌4 h(pH=9)並緩慢添加17% NaOH水溶液(98 kg)(pH=13)並再攪拌12 h(pH-10)，隨後添加額外之Boc2O(11 kg,50 mol)。在室溫下攪拌4 h後，分離各層(保留水層)並用3% NaOH水溶液(136 kg)萃取有機物。合併水層並添加至第三丁基甲基醚(338 kg)中。然後，添加17% HCl水 溶液(362 kg)直至pH=2。分離各層並用第三丁基甲基醚(420 kg)萃取水層。用10%鹽水(139 kg)洗滌合併之有機物，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至105 L-158 L。用第三丁基甲基醚持續進行恆定體積式蒸餾直至KF=0.4%。
向此溶液中添加羰基二咪唑(90 kg,548 mol)並在室溫下攪拌2 h。然後添加(MeO)MeNH2Cl(48 kg,492 mol)並將反應液攪拌6 h。然後將批料冷卻至0℃-5℃並添加水(80 kg)。然後用100 g晶種向該批料加晶種並添加水(450 kg)。在0℃-5℃下將漿液攪拌3 h且然後過濾。在45℃-60℃及真空下將濾餅乾燥2天以獲得(1-[甲氧基(甲基)胺基]-1-側氧基戊-4-炔-2-基)胺基甲酸第三丁基酯。
步驟B：[1-(2,5-二氟苯基)-1-側氧基戊-4-炔-2-基]胺基甲酸第三丁基酯
向惰性容器中裝填二氯甲烷(866 kg)並冷卻至-20℃至-10℃。然後緩慢添加存於THF中之異丙基氯化鎂溶液(2 M 326.1 kg 669 mol)，然後添加1-溴-2,5-二氟苯(120.1 kg622 mol)。在此溫度下保持2 h後，緩慢添加存於THF溶液中之異丙基氯化鎂之額外進料(2 M,58.65 kg,121 mol)並將反應液陳化1 h。然後，在-20℃至-20℃經2 h逐滴添加(1-[甲氧基(甲基)胺基]-1-側氧基戊-4-炔-2-基)胺基甲酸第三丁基酯(70.8 kg,276 mol，存於292 kg二氯甲烷中)之二氯甲烷溶液。然後將混合物升溫至室溫並攪拌10 h。然後在5℃-10℃下將反應液緩慢逆向加至氯化銨水溶液(175.6 kg，存於1550 kg水中)中而中止反應(reverse quench)。然後藉由 添加68 kg濃HCl來將溶液pH調節至約7。然後分離各層並用二氯甲烷(414 kg)萃取水層。然後用Na2SO4乾燥合併之有機物，過濾，用活性碳(10 kg)處理，過濾並濃縮至71 L-141 L。然後實施恆定體積(71 L-141 L)式真空蒸餾(溶劑轉變為正庚烷)以使產物結晶。然後將漿液冷卻至0℃並攪拌2 h。過濾漿液並用正庚烷、2-丙醇且然後用水洗滌濾餅。在真空及40℃-50℃下過夜乾燥固體以獲得[1-(2,5-二氟苯基)-1-側氧基戊-4-炔-2-基]胺基甲酸第三丁基酯。
步驟C：[(1S,2S)-1-(2,5-二氟苯基)-1-羥基戊-4-炔-2-基]胺基甲酸第三丁基酯
在氮氣吹掃下，向經攪拌容器中裝填[1-(2,5-二氟苯基)-1-側氧基戊-4-炔-2-基]胺基甲酸第三丁基酯(35.0 kg,113 mol)、1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(38.0 kg,339 mol)及THF(465 kg)。溶解後，添加氯{[(1R,2R)-(-)-2-胺基-1,2-二苯基乙基](五氟苯基磺醯基)醯胺基}-(對異丙基甲苯)釕(II)(410 g,576 mmol)。用氮氣將容器真空噴布並回填三次。然後，添加甲酸(26.7 kg580 mol)並將反應液加熱至45℃過夜。
然後在真空下將混合物濃縮至210 L-280 L且然後添加第三丁基甲基醚(210 kg)。冷卻至0℃-10℃後，添加0.4% HCl水溶液(52 kg)直至pH=4-6。攪動並分離各層後，用第三丁基甲基醚(87 kg)再次萃取水層。然後用4% NaHCO3水溶液(291 kg)洗滌合併之有機物，且然後用鹽水(216 kg)洗滌。藉由Na2SO4乾燥所得有機物，經由矽膠塞過濾並濃縮至70 L-105 L。然後，添加第三丁基甲基醚(132 kg)，隨後進一步將批料濃縮至KF=0.1%。接下來，添加DMF(133 kg)並進一步將批料濃縮至70 L-105 L。所得165.6 kg DMF溶液含有19.4%[(1S,2S)-1-(2,5-二氟苯基)-1-羥基戊-4-炔-2-基]胺基甲酸第三丁基酯(8.1/1非對映異構體比率及97.9%對映異構體過量)。
步驟D：[(1S,2R)-1-(2,5-二氟苯基)-1-羥基戊-4-炔-2-基]胺基甲酸第三丁基酯
此化合物係藉由遵循闡述於中間體1、步驟C中之相同方法製得。
步驟E：[(1R,2R)-1-(2,5-二氟苯基)-1-羥基戊-4-炔-2-基]胺基甲酸第三丁基酯
此化合物係藉由遵循闡述於中間體1、步驟D中之相同方法製得。
步驟F：[(1R,2S)-1-(2,5-二氟苯基)-1-羥基戊-4-炔-2-基]胺基甲酸第三丁基酯
此化合物係藉由遵循闡述於中間體1、步驟E中之相同方法製得。
步驟G：[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氫-2H-吡喃-3-基]胺基甲酸第三丁基酯
將DMF(70 kg)、1-羥基吡咯啶-2,5-二酮(5.95 kg,51 mol)、四丁基六氟磷酸銨(5.20 kg,13 mol)及NaHCO3(4.50 kg,54 mol)添加至165.6 kg[(1S,2S)-1-(2,5-二氟苯基)-1-羥基戊-4-炔-2-基]胺基甲酸第三丁基酯溶液(19.4 w/w%，存 於DMF中，103 mol)中。用氮氣回填將所得反應混合物真空噴布三次且然後攪拌30 min-40 min。然後，添加氯(環戊二烯基)雙(三苯基膦)釕(II)(823 g,1.13 mol)及三苯基膦(892 g,3.40 mol)且用氮氣回填將反應液真空吹掃三次。然後將反應液加熱至75℃-85℃過夜。添加額外氯(環戊二烯基)雙(三苯基膦)釕(II)(826 g,1.14 mol)及三苯基膦(892 g,3.40 mol)且在75℃-85℃下將反應液再加熱12 h-16 h以完成反應。
冷卻至室溫後，添加水(250 kg)及第三丁基甲基醚(210 kg)。x攪動後，分離各層並用第三丁基甲基醚(2×150 kg)萃取所得水層。x用鹽水(4×220 kg)洗滌合併之有機物。然後用Na2SO4乾燥有機物，過濾並濃縮。使粗製物通過具有第三丁基甲基醚與正庚烷之矽膠塞。然後藉由真空蒸餾及進給正庚烷來將所得溶液溶劑轉變為存於正庚烷中之64 L-128 L漿液。在90℃-110℃下將此漿液加熱至溶解。然後經2 h-3 h將其冷卻至0℃-10℃。然後過濾漿液並在40℃-50℃及真空下乾燥所得濕濾餅以獲得[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氫-2H-吡喃-3-基]胺基甲酸第三丁基酯。
步驟H：[(2R,3R)-2-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氫-2H-吡喃-3-基]胺基甲酸第三丁基酯
此化合物係藉由遵循闡述於中間體1、步驟G中之相同方法製得。
步驟I：[(2S,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氫-2H-吡喃-3-基]胺基甲酸第三丁基酯
此化合物係藉由遵循闡述於中間體1、步驟H中之相同方法製得。
步驟J：[(2S,3R)-2-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氫-2H-吡喃-3-基]胺基甲酸第三丁基酯
此化合物係藉由遵循闡述於中間體1、步驟I中之相同方法製得。
步驟K：[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-羥基四氫-2H-吡喃-3-基]胺基甲酸第三丁基酯
在經攪拌容器中，向64.0 kg(206 mol)[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氫-2H-吡喃-3-基]胺基甲酸第三丁基酯中添加第三丁基甲基醚(500 kg)。溶解後，將溶液冷卻至0℃-5℃並添加10 M硼烷-二甲硫複合物溶液(39 kg,515 mol)。在此溫度下攪拌1 h-3 h後，緩慢添加水(35 kg)並在0℃-10℃下將溶液攪拌2 h。然後添加3% NaHCO3水溶液(900 kg)及1% NaOH水溶液(582 kg)。接下來，在0℃-10℃下經1 h逐份添加NaBO3‧4H2O(115.6 kg,751 mol)。在室溫下過夜攪拌反應液後，在0℃-10℃下經1 h逐份添加額外NaBO3‧4H2O(25.7 kg,167 mol)。然後在室溫下將反應液再攪拌6 h。
然後用乙酸乙酯(230 kg)萃取反應液並依次用3% NaHCO3水溶液(500 kg)及鹽水(376 kg)洗滌所得有機物。用乙酸乙酯(2×325 kg)進一步萃取合併之水層。然後在50℃-60℃下用活性碳(14.4 kg)將有機物處理2 h。過濾後，然後濃縮有機物並將其溶劑轉變成正庚烷以形成結晶 漿液。然後過濾此漿液並用正庚烷洗滌濾餅。然後在50℃-60℃下將此濕濾餅溶解於乙酸乙酯(99 kg)中。然後添加正庚烷(251 kg)並將批料冷卻至0℃。然後過濾所得漿液並用正庚烷洗滌濾餅。然後在40℃-50℃及真空下乾燥固體以獲得[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-羥基四氫-2H-吡喃-3-基]胺基甲酸第三丁基酯。
步驟L：[(2R,3R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-羥基四氫-2H-吡喃-3-基]胺基甲酸第三丁基酯
此化合物係藉由遵循闡述於中間體1、步驟K中之相同方法製得。
步驟M：[(2S,3R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-羥基四氫-2H-吡喃-3-基]胺基甲酸第三丁基酯
此化合物係藉由遵循闡述於中間體1、步驟L中之相同方法製得。
步驟N：[(2S,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-羥基四氫-2H-吡喃-3-基]胺基甲酸第三丁基酯
此化合物係藉由遵循闡述於中間體1、步驟M中之相同方法製得。
步驟O：[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-側氧基四氫-2H-吡喃-3-基]胺基甲酸第三丁基酯
在攪拌容器中，向46.8 kg(142 mol)[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-羥基四氫-2H-吡喃-3-基]胺基甲酸第三丁基酯中添加乙腈(150 kg)、乙酸(50 kg)及水(25 kg)。在室溫下溶解後，將溶液冷卻至0℃並在氮氣下添加存於水(50 kg)中之 RuCl3‧3H2O(250 g,956 mmol)。然後，在氮氣下每1.5 h分六份添加NaBrO3(11.7 kg,77.5 mol)。在0℃下攪拌6 h後，在0℃下經30 min添加2-丙醇(31 kg)。然後，在此溫度下經5 h添加水(720 kg)。過夜攪拌所得漿液，過濾並用水洗滌濾餅。然後在真空及40℃-60℃下乾燥固體以獲得[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-側氧基四氫-2H-吡喃-3-基]胺基甲酸第三丁基酯。
中間體2
2-(甲基磺醯基)-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5-苯磺酸鎓步驟A：(3Z)-3-[(二甲基胺基)亞甲基]-4-側氟基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯
用存於THF(472 kg)中之DMF-DMA(103 kg,864 mol)處理存於THF(133 kg)中之3-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(53.4 kg,288 mol)溶液並在65℃-70℃及氮氣下加熱20 h。冷卻溶液，在減壓下蒸發並在蒸餾下將溶劑轉變成環己烷。然後過濾所得漿液，用環己烷且然後用水洗滌濾餅。在真空及35℃-40℃下乾燥固體以獲得(3Z)-3-[(二甲基胺基)亞甲基]-4-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯。
步驟B：6a-羥基-3a,4,6,6a-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酸第三丁基酯
在35℃-45℃下，經2 h經由逐滴添加向存於甲苯(251 kg) 中之(3Z)-3-[(二甲基胺基)亞甲基]-4-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(58.2 kg,242 mol)溶液中添加水合肼(14.6 kg,290 mol)。然後在此溫度下將混合物攪拌10 h。然後將批料冷卻至0℃-10℃並將漿液攪拌6 h。然後過濾此漿液並用正庚烷洗滌濾餅。然後在真空及35℃-50℃下過夜乾燥固體以獲得6a-羥基-3a,4,6,6a-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酸第三丁基酯。
步驟C：4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酸第三丁基酯
在0℃下，經2 h向存於二氯甲烷(669 kg)中之6a-羥基-3a,4,6,6a-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酸第三丁基酯(47.0 kg,207 mol)溶液中逐滴添加甲苯-4-硫酸單水合物(3.7 kg,20 mol，存於38 kg MeOH中)之甲醇溶液。然後在此溫度下將反應液陳化4 h。然後，添加5% NaHCO3水溶液(91 kg)並在室溫下攪拌30 min。然後分離各層並用二氯甲烷(312 kg)萃取水層。用5%鹽水(190 kg，然後483 kg)洗滌合併之有機物，用活性碳(2.7 kg)處理並過濾。用Na2SO4乾燥所得有機物，過濾並濃縮至71 L-118 L。然後添加正庚烷(238 kg)並將批料進一步濃縮至188 L-235 L。將漿液冷卻至10℃-20℃，過濾並用正庚烷洗滌濾餅。在真空及40℃-50℃下過夜乾燥固體以獲得4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酸第三丁基酯。
步驟D：2-(甲基磺醯基)-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-甲酸第三丁基酯
用氮氣回填將存於2-甲基四氫呋喃(384 kg)中之4,6-二氫 吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酸第三丁基酯(30.0 kg,143 mol)溶液真空吹掃三次。然後，添加三乙胺(25.0 kg,247 mol)並將批料冷卻至-10℃-5℃。然後，經2h緩慢添加甲磺醯氯(21.4 kg,187 mol)。在室溫下攪拌1h後，在5℃-15℃下逐滴添加水(150 kg)。隨後添加1 N HCl溶液直至pH係7。分離所得層並用2-甲基四氫呋喃(106 kg)萃取水層。用飽和鹽水(2×150 kg)洗滌合併之有機物，用Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮至60 L-90 L。
將所得粗製物溶解於2-甲基四氫呋喃(381 kg)中並裝填存於THF中之第三丁醇鉀(805 g，存於6.6 kg THF中)溶液。在室溫及氮氣下攪拌1 h後，添加額外之存於THF中之第三丁醇鉀(329 g，存於3.0 kgTHF中)並攪拌1 h。解析法分析表明2-(甲基磺醯基)-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-甲酸第三丁基酯係主要區域異構體，因此然後添加飽和鹽水(154 kg)。簡單攪動後，分離各層並用飽和鹽水(2×155 kg)洗滌有機物。然後用2-甲基四氫呋喃(103 kg)萃取合併之廢料水層。用活性碳(8.75 kg)處理合併之有機物，過濾並用Na2SO4乾燥。然後將此部分過濾並濃縮至60 L-90 L。然後在40℃-50℃下加熱此漿液以溶解固體並添加正庚烷(34 kg)。冷卻至室溫保持2 h-4 h後，添加正庚烷(156 kg)並然後在0℃-5℃下將漿液陳化2 h-4h。過濾漿液並用正庚烷洗滌濾餅。在真空及45℃-55℃下乾燥固體以獲得2-(甲基磺醯基)-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-甲酸第三丁基酯。
步驟E：1-(甲基磺醯基)]-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-甲酸第三丁基酯
此化合物係藉由遵循闡述於中間體1、步驟D中之相同方法製得。
步驟F：2-(甲基磺醯基)-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5-苯磺酸鎓
向存於乙酸異丙酯(289 kg)中之2-(甲基磺醯基)-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-甲酸第三丁基酯(32.1 kg,111 mol)之溶液中添加苯磺酸(35.35 kg,223 mol)。在室溫下將反應液攪拌3天且然後冷卻至0℃-10℃並再攪拌1 h。過濾所得漿液並用乙酸異丙酯洗滌濾餅。在真空及室溫下過夜乾燥固體以獲得2-(甲基磺醯基)-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5-苯磺酸鎓。
(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺醯基)-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氫-2H-吡喃-3-胺
步驟A：{(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺醯基)-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氫-2H-吡喃-3-基}胺基甲酸第三丁基酯
向容器中裝填N,N-二甲基乙醯胺(520.6 kg)、2-(甲基磺 醯基)-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5-苯磺酸鎓(中間體2，30.0 kg,86.8 mol)及[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-側氧基四氫-2H-吡喃-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(中間體1，31.2 kg,95.3 mol)。在室溫下溶解後，將溶液冷卻至0℃-10℃並每40 min分四等份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(24 kg,113 mol)。然後將反應液升溫至室溫並再攪拌5 h。然後將溶液冷卻至5℃-15℃並經1 h-2 h添加水(672 kg)。過濾所得漿液並依次用N,N-二甲基乙醯胺、水(兩次)且然後正庚烷洗滌濾餅。然後在真空及40℃-60℃下乾燥固體以獲得{(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺醯基)-2,6二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氫-2H-吡喃-3-基}胺基甲酸第三丁基酯。
步驟B：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺醯基)-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氫-2H-吡喃-3-胺
在氮氣下將苯磺酸(32.95 kg,271 mol)溶解於二氯甲烷(1020 kg)中。然後，添加880 g水以使得溶液KF係0.2%。接下來，經30 min分三等份添加{(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氯苯基)-5-[2-(甲基磺醯基)-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氫-2H-吡喃-3-基}胺基甲酸第三丁基酯(38.4 kg,100 mol)。然後在室溫下過夜陳化反應液。接下來，經1 h添加水(733 kg)並將反應液快速攪拌1 h。然後分離各層，拋棄所得有機層。向水層中裝填二氯甲烷(510 kg)，隨後裝填三乙胺(22.4 kg,592 mol)。攪動後，分離各層並用二氯甲烷(510 kg)萃取水層。用7% NaHCO3水溶液(2×410 kg)及 5%鹽水(386 kg)洗滌合併之有機物。然後用Na2SO4乾燥有機物，過濾並用活性碳(6.2 kg C-941)處理。過濾掉碳並在真空下將濾液濃縮至154 L-193 L。然後將此溶液加熱至30℃-35℃以溶解固體(可添加額外二氯甲烷以溶解固體)。接下來，添加乙酸異丙酯(338 kg)並在室溫下將溶液攪拌1.5 h。然後，用正庚烷(159 kg)逐滴裝填容器並攪拌3 h。然後過濾漿液並用正庚烷洗滌濾餅。然後藉由以下方式再次將此濕濾餅重結晶：將其溶解於二氯甲烷中並如前所述添加乙酸異丙酯及正庚烷，過濾並用正庚烷洗滌。然後在真空及40℃-50℃下過夜乾燥固體以獲得結晶(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺醯基)-2,6二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氫-2H-吡喃-3-胺，用冷2：1EtOAc/己烷洗滌以獲得灰白色固體形式之標題化合物。1H NMR(500 MHz,CD3OD)：1.71(q,1H,J=12 Hz),2.56-2.61(m,1H),3.11-3.18(m,1H),3.36-3.40(m,1H),3.48(t,1H,J=12 Hz),3.88-3.94(m,4H),4.30-4.35(m,1H),4.53(d,1H,J=12 Hz),7.14-7.23(m,2H),7.26-7.30(m,1H),7.88(s,1H)。LC-MS：399.04[M+1]。
型I
藉由在乙酸乙酯中使化合物I之非晶型游離鹼直接結晶來產生型I。下文展示XRPD、ssNMR、DSC、TGA及IR之表徵結果。
型II
藉由在室溫下於1：1之乙酸異丙酯及庚烷中使型I重結晶 來產生結晶型II。使用XRPD、ssNMR、DSC、TGA及IR表徵型II。型II至型I之轉化較慢但可在所有使用50-50晶種之轉換實驗中觀察到，包含DCM-庚烷，25℃，經2天；IPAc，25℃，經17 h；IPAc，60℃，經1天；H2O，60℃，經2週零3天；NMP-水1-1，35℃經3天。型I與型II之間具有雙變性關係，且在13℃以上型I係最穩定相。
型III
藉由將型I溶解於MeOH中並蒸發溶劑、隨後加熱至140℃並恒溫10 min來產生型III。此相相對於型I及型II亞穩定且其表徵受限於可用樣品之量。藉由XRPD及DSC分析型III。
型IV
藉由在1：1 THF-水中溶解型I並蒸發溶劑來產生型IV。無水型IV相對於型I及型II亞穩定且因此其表徵受限於可用樣品之量。使用XRPD、DSC及TGA分析型IV。
X-射線粉末繞射
X-射線粉末繞射研究廣泛用於表徵分子結構、結晶性及多態性。在具有PW3040/60控制臺之Philips Analytical X'Pert PRO X-射線繞射系統上生成化合物I之結晶型之固相之X-射線粉末繞射圖案。將PW3373/00陶瓷Cu LEF X-射線管K-α射線用作源。繞射峰位置用矽(內部標準物)作參考，矽之2θ值為28.443度。在環境條件下分析實驗。
本文所闡述之結晶型之相純度係具有以上X-射線粉末繞射及DSC物理特徵之形式之至少約5%。在一實施例中，相 純度係具有以上固態物理特徵之形式之至少約10%。在第二實施例中，相純度係具有以上固態物理特徵之形式之至少約25%。在第三實施例中，相純度係具有以上固態物理特徵之形式之至少約50%。在第四實施例中，相純度係具有以上固態物理特徵之形式之至少約75%。在第五實施例中，相純度係具有以上固態物理特徵之形式之至少約90%。在第六實施例中，本發明之結晶型實質上係具有以上固態物理特徵之純淨相形式。術語「相純度」意指特定形式相對於特定結晶型之固態純度，如藉由本申請案中所闡述之固態物理方法所測定。
圖1係化合物I之型I之具有表1中列示之所選d-間距的X-射線粉末繞射(XRPD)圖案。
結晶(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺醯基)-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氫-2H-吡喃-3-胺(型I)之特徵在於在其X-射線粉末繞射圖案中具有至少四個選自由以下組成之群之峰：10.3±0.1 2θ、12.7±0.1 2θ、14.6±0.1 2θ、16.1±0.1 2θ、17.8±0.1 2θ、19.2±0.1 2θ、22.2±0.1 2θ、24.1±0.1 2θ及26.9±0.1 2θ。結晶型1之特徵 在於在其X-射線粉末繞射圖案中具有以下四個峰：17.8±0.1 2θ、19.2±0.1 2θ、22.2±0.1 2θ及24.1±0.1 2θ。結晶型1之特徵可在於在圖3之其X-射線粉末繞射圖案中具有以下四個峰。
圖6係化合物I之型II之具有表2中列示之所選d-間距的X-射線粉末繞射(XRPD)圖案。
結晶(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺醯基)-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氫-2H-吡喃-3-胺(型II)之特徵可在於在其X-射線粉末繞射圖案中具有至少四個選自由以下組成之群之峰：7.5±0.1 2θ、15.0±0.1 2θ、16.2±0.1 2θ、20.9±0.1 2θ、22.0±0.1 2θ、27.0±0.1 2θ、27.6±0.1 2θ、33.3±0.1 2θ。結晶型II之特徵可在於在其X-射線粉末繞射圖案中具有以下四個峰：20.9±0.1 2θ、22.0±0.1 2θ、27.0±0.1 2θ及27.6±0.1 2θ。結晶型II之特徵可在於圖6之X-射線粉末繞射圖案。
圖11係化合物I之型III之具有表3中列示之所選d-間距的X-射線粉末繞射(XRPD)圖案。
結晶(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺醯基)-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氫-2H-吡喃-3-胺(型III)之特徵可在於在其X-射線粉末繞射圖案中具有至少四個選自由以下組成之群之峰：14.5±0.1 2θ、15.9±0.1 2θ、17.3±0.1 2θ、18.7±0.1 2θ、19.5±0.1 2θ、19.5±0.1 2θ、21.2±0.1 2θ、22.0±0.1 2θ及23.2±0.1 2θ。結晶型III之特徵可在於在其X-射線粉末繞射圖案中具有以下四個峰：19.5±0.1 2θ、21.2±0.1 2θ、22.0±0.1 2θ及23.2±0.1 2θ。結晶型III之特徵可在於圖11之X-射線粉末繞射圖案。
圖14係化合物I之型IV之具有表4中列示之所選d-間距的X-射線粉末繞射(XRPD)圖案。
結晶(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺醯基)-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氫-2H-吡喃-3-胺 (型IV)之特徵可在於在其X-射線粉末繞射圖案中具有至少四個選自由以下組成之群之峰：8.1±0.1 2θ、10.6±0.1 2θ、16.0±0.1 2θ、16.9±0.1 2θ、19.5±0.1 2θ、21.3±0.1 2θ、23.3±0.1 2θ及25.4±0.1 2θ。結晶型IV之特徵可在於在其x-射線粉末繞射圖案中具有以下四個峰：16.9±0.1 2θ、19.5±0.1 2θ、21.3±0.1 2θ及23.3±0.1 2θ。結晶型IV之特徵可在於圖14之X-射線粉末繞射圖案。
ssNMR光譜
在使用Bruker 4 mm H/F/X BB雙共振CPMAS探針之Bruker AV400 NMR光譜儀上記錄固態碳-13核磁共振光譜。利用10 Hz下之質子/碳-13可變幅值交叉極化(VACP)以3 ms之接觸時間來收集光譜。用於獲取數據之其他實驗參數係100 kHz之質子90度脈衝、100 kHz下之SPINAL64去耦、5 s之脈衝遲延及1024次掃描之信號平均化。將魔角旋轉(MAS)速率設定為10 kHz。在傅立葉轉換(Fourier Transformation)之前對光譜施用10 Hz之洛倫茲譜線拓寬(Lorentzian line broadening)。以TMS標度使用甘胺酸之羰基碳(176.70 ppm.)作為第二參考來報告化學位移。
結晶型I之特徵可進一步在於圖4之核磁共振(NMR)光譜。圖4係化合物I之型I之具有表5中列示之所選峰的ssNMR光譜。
結晶型II之特徵可進一步在於圖9之核磁共振(NMR)光譜。圖9係化合物I之型II之具有表6中列示之所選峰的ssNMR光譜。
IR光譜
使用衰減全反射(ATR)獲得紅外光譜。將樣品直接置於ATR-FTIR採樣裝置上並使用Nicolet Nexus 670FTIR光譜儀記錄紅外光譜。
圖5係化合物I之型I之IR光譜。結晶型I之特徵可進一步在於圖5之IR光譜。
圖10係化合物I之型II之IR光譜。結晶型II之特徵可進一步在於圖10之IR光譜。
除以上所闡述之X-射線粉末繞射圖案外，藉助差示掃描量熱(DSC)曲線及熱重分析(TGA)曲線進一步分析本發明 化合物I之結晶型之特徵。
DSC
使用TA Instruments DSC 2910或DSC2000獲取差示掃描量熱數據。取2 mg至6 mg樣品於盤中稱重並加蓋。然後將此盤加蓋並置於量熱計測定槽中之樣品位置處。將空盤置於參考位置處。關閉量熱計測定槽並使氮氣流通過該測定槽。設定加熱程式，以10℃/min之加熱速率將樣品加熱至約250℃之溫度。使用Universal Analysis 2000 3.9A版分析數據。取觀察到熱事件之溫度範圍以上及以下之基線溫度點之間計算熱事件之積分值。所報告之數據係起始溫度、峰溫度及焓。
結晶型I之特徵可進一步在於圖3之差示掃描量熱(DSC)曲線。結晶型II之特徵可進一步在於圖8之差示掃描量熱(DSC)曲線。結晶型III之特徵可進一步在於圖13之差示掃描量熱(DSC)曲線。結晶型IV之特徵可進一步在於圖16之差示掃描量熱(DSC)曲線。
TGA
使用Perkin Elmer機型TGA 7獲取熱重分析數據。在氮氣流下且使用10℃/min之加熱速率(最大溫度為約250℃)進行實驗。天平自動歸零後，將5 mg至20 mg樣品添加至鉑盤中，熔爐升溫並開始加熱程式。藉由儀器自動收集重量/溫度數據。藉由選擇儀器軟體內之δY函數並選擇欲計算之重量損失間之溫度來分析結果。報告重量損失直至開始分解/蒸發。結晶型I之特徵可進一步在於圖2之熱重分析 (TGA)曲線。結晶型II之特徵可進一步在於圖7之熱重分析(TGA)曲線。結晶型III之特徵可進一步在於圖12之熱重分析(TGA)曲線。結晶型IV之特徵可進一步在於圖15之熱重分析(TGA)曲線。
根據以上所闡述之方法藉由DSC及TGA分析型I之代表性樣品。型I顯示一吸熱曲線(藉由熱台顯微鏡證實之型I之熔化)，其中T開始=173.48℃，T峰=175.32℃，且△H=82.28 J/g(圖3)。熱重分析展現在室溫與型I之熔點之間具有較小重量損失(圖2)。
根據以上所闡述之方法藉由DSC(圖8)及TGA(圖7)分析型II之代表性樣品。DSC曲線中之第一吸熱曲線與型II之熔化有關，其中T開始=144.75℃，T峰=147.59℃，且△H=23.41 J/g(圖11)。第一吸熱曲線後係在約150℃下產生型I之重結晶事件，且最終在T開始=170.18℃、T峰=172.95℃及△H=57.45 J/g下型I發生熔化。TG分析展現在室溫與型I熔化之間具有最小重量損失(捕獲溶劑)。
型III之DSC(圖13)顯示與型III之熔化有關之一吸熱曲線，其中T開始=164.30℃，T峰=169.38℃，且△H=23.41 J/g。熱重分析(圖12)展示在初始材料中具有約1%w/w之殘餘溶劑，藉由在140℃下加熱並保持10 min移除該殘餘溶劑。
型IV之DSC(圖16)顯示與型IV之熔化有關之一吸熱曲線，其中T開始=171.25℃，T峰=172.30℃，且△H=84.64 J/g。使用TGA觀察到直至熔化時具有小於1%之重量損失(圖15)。
圖1係化合物I之結晶型I之X-射線繞射圖案。
圖2係化合物I之結晶型I之熱重分析(TGA)曲線。
圖3係化合物I之結晶型I之差示掃描量熱(DSC)曲線。
圖4係化合物I之結晶型I之固態NMR光譜。
圖5係化合物I之結晶型II之IR光譜。
圖6係化合物I之結晶型II之X-射線繞射圖案。
圖7係化合物I之結晶型II之熱重分析(TGA)曲線。
圖8係化合物I之結晶型II之差示掃描量熱(DSC)曲線。
圖9係化合物I之結晶型II之固態NMR光譜。
圖10係化合物I之結晶型II之IR光譜。
圖11係化合物I之結晶型III之X-射線繞射圖案。
圖12係化合物I之結晶型III之熱重分析(TGA)曲線。
圖13係化合物I之結晶型III之差示掃描量熱(DSC)曲線。
圖14係化合物I之結晶型IV之X-射線繞射圖案。
圖15係化合物I之結晶型IV之熱重分析(TGA)曲線。
圖16係化合物I之結晶型IV之差示掃描量熱(DSC)曲線。

Claims (12)

  1. 一種化合物I之結晶(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺醯基)-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氫-2H-吡喃-3-胺(型I)， 其特徵在於在其X-射線粉末繞射圖案中具有至少四個選自由以下組成之群之峰：10.3±0.1 2θ、12.7±0.1 2θ、14.6±0.1 2θ、16.1±0.1 2θ、17.8±0.1 2θ、19.2±0.1 2θ、22.2±0.1 2θ、24.1±0.1 2θ及26.9±0.1 2θ。
  2. 如請求項1之結晶(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺醯基)-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氫-2H-吡喃-3-胺(型I)，其特徵在於在其X-射線粉末繞射圖案中具有以下四個峰：17.8±0.1 2θ、19.2±0.1 2θ、22.2±0.1 2θ及24.1±0.1 2θ。
  3. 如請求項1或2之結晶(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺醯基)-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氫-2H-吡喃-3-胺(型I)，其特徵在於顯示位於175.32℃或約175.32℃之最大吸熱峰之差示掃描量熱(DSC)溫譜圖。
  4. 如請求項1或2之結晶(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺醯基)-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氫 -2H-吡喃-3-胺(型I)，其特徵在於特徵為在室溫與熔點之間具有不顯著重量損失之熱重分析(TGA)溫譜圖。
  5. 一種化合物I之結晶(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺醯基)-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氫-2H-吡喃-3-胺(型I)， 其特徵在於具有位於163.6、157.9、128.9、124.3及119.0ppm之化學位移之固態碳-13核磁共振(NMR)光譜。
  6. 如請求項5之結晶(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺醯基)-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氫-2H-吡喃-3-胺，其特徵在於具有位於163.6、157.9、128.9、124.3、119.0、90.1、73.2、59.9、48.6及42.6ppm之化學位移之固態碳-13核磁共振(NMR)光譜。
  7. 如請求項5或6之結晶(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺醯基)-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氫-2H-吡喃-3-胺，其特徵進一步在於顯示位於175.32℃或約175.32℃之最大吸熱峰之差示掃描量熱(DSC)溫譜圖。
  8. 如請求項5或6之結晶(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2- (甲基磺醯基)-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氫-2H-吡喃-3-胺，其特徵進一步在於特徵為在室溫與熔點之間具有不顯著重量損失之熱重分析(TGA)溫譜圖。
  9. 一種如請求項1或5之結晶之用途，其作為活性成份用於製造用於治療哺乳動物之2型糖尿病之藥劑。
  10. 一種醫藥組合物，其係二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制劑，其包括含有如請求項1或5之結晶(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲基磺醯基)-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氫-2H-吡喃-3-胺之藥物物質及醫藥上可接受之載劑。
  11. 如請求項10之醫藥組合物，其中該藥物物質中存在至少50重量%之該結晶。
  12. 如請求項10之醫藥組合物，其中該藥物物質中存在至少5重量%之該結晶。
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