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TWI568731B - 抗菌之經環戊［ｃ］吡咯取代的３，４－二氫－１ｈ－［１，８］萘啶酮類 - Google Patents

抗菌之經環戊［ｃ］吡咯取代的３，４－二氫－１ｈ－［１，８］萘啶酮類 Download PDF

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TWI568731B
TWI568731B TW101128885A TW101128885A TWI568731B TW I568731 B TWI568731 B TW I568731B TW 101128885 A TW101128885 A TW 101128885A TW 101128885 A TW101128885 A TW 101128885A TW I568731 B TWI568731 B TW I568731B
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杰羅姆 古雷蒙
大衛 林克斯
馬加利 默特
安尼爾 古勒
溫迪 巴拉米
艾瑞克 阿爾努
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健生科學愛爾蘭無限公司
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Description

抗菌之經環戊[C]吡咯取代的3,4-二氫-1H-[1,8]萘啶酮類
本發明係關於抑制FabI酵素活性之新穎的式(I)化合物，其因此可用於治療細菌感染。其進一步係關於包括此等化合物之醫藥組成物，及製備這些化合物之化學方法。
本發明化合物為抑制FabI蛋白之抗細菌化合物，FabI蛋白為脂質生物合成路徑中一種NADH-依賴的烯醯基載體蛋白(ACP)還原酶酵素。脂質合成酶(FAS)涉及整體生物體中飽和脂肪酸之生物合成路徑，但FAS之結構組織在其中卻差異很大。脊椎動物和酵母菌之不同的FAS特性為所有的酵素活性係編碼在一或二條多肽鏈上，且該醯基載體蛋白(ACP)係以複合物的形式存在。相反的，在細菌之FAS中，各合成步驟係由不同的單功能酵素所催化，且ACP為一離散蛋白。因此，可能藉由使用抑制劑阻斷其中一個合成步驟而選擇性抑制細菌的FAS。NADH-依賴的烯醯基-ACP還原酶(Fab I)係涉及牽涉各細菌脂肪酸生物合成循環中四個反應步驟的最後一個步驟。因此，FabI酵素為細菌脂肪酸生物合成之整個合成路徑中的生物合成酵素。
FabI酵素已顯示為構成主要病原，例如大腸桿菌(E.Coli)中之必要標的(Heath等人，J.Biol.Chem. 1995,270,26538；Bergler等人，Eur.J.Biochem. 2000,275,4654)。 因此，抑制FabI之化合物可用作抗細菌劑。
具有FabI酵素抑制活性之化合物已揭示於WO-01/26652、WO-01/26654和WO-01/27103中具有FabI抑制活性之經取代萘啶酮化合物已揭示於WO-03/088897、WO-2007/043835和WO-2008/098374中。國際專利申請案WO 2007/053131揭示了可能用作FabI抑制劑之各種化合物。國際專利申請案WO 2011/061214亦揭示了可能用作FabI抑制劑之各種化合物。然而，這些文件中並未揭示直接與α連接烯烴之羰基基團相連接的稠合雙環基基團。
本發明係關於式(I)化合物 其中A係代表-C≡C-或 鍵係代表單鍵或雙鍵，Z1係代表CH或N；X係代表碳或氮，且當X代表氮時，則鍵係代表單鍵；R1為氫、C1-4烷基或鹵基；R2為氫、C1-4烷基或鹵基；R3為氫、C1-6烷基、羥基或鹵基； R4為氫；鹵基；C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C1-6烷氧基；C1-4烷氧基羰基；胺基羰基；單-或二(C1-4烷基)-胺基羰基；芳基；芳氧基；芳基羰基；芳基磺醯基；雜芳基；經氰基取代之C1-6烷基；經芳基或芳氧基取代之C1-6烷基；或經雜芳基取代之C1-6烷基；芳基為苯基；經一、二或三個各自個別由鹵基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、多鹵基C1-4烷基、多鹵基C1-4烷氧基、氰基、硝基和胺基選出之取代基取代之苯基；雜芳基為呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、異唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、異噻唑基、噻二唑基、二唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、苯并[1,3]間二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲哚基、2,3-二氫-1H-吲哚基、四氫噻吩基或喹啉基，其中各雜芳基可經一或二個獨立地由鹵基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基或苯基選出之取代基取代；或其醫藥上可接受的酸加成鹽。
如前述定義中所用：-鹵基為氟、氯、溴和碘之統稱； -C1-4烷基係定義為具有1至4個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基及其類似基；-C1-6烷基係指包括C1-4烷基和具有5或6個碳原子之其較長鏈的類似物，例如2-甲基丁基、戊基、己基及其類似基；-多鹵基C1-4烷基係定義為經2至6個鹵素原子取代之經多鹵基取代的C1-4烷基(如上文所定義)，例如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基及其類似基。
如說明書中所用，當使用術語「式(I)化合物」時，其係指亦包括式(I)化合物能形成的醫藥上加成鹽及式(I)化合物溶劑化物或式(I)化合物能形成的醫藥上可接受酸加成鹽。
「式(I)化合物」之定義在文中係包括所有式(I)化合物之立體異構物，如純的立體異構物或二或多種立體異構物之混合物。鏡像異構物為相互為不能重疊的鏡像之立體異構物。鏡像異構物對之1：1混合物為外消旋物或外消旋混合物。非對映異構物為非鏡像異構物之立體異構物，亦即其並非鏡像關係。若化合物含有雙經取代環烷基基團，則取代基可為順式或反式組態。因此，本發明包括鏡像異構物、非對映異構物、外消旋物、順式異構物、反式異構物及其混合物。
絕對組態係根據Cahn-Ingold-Prelog系統所定。不對稱碳之組態係定為R或S。其絕對組態未知的解析化合 物可依照其中其旋轉平面偏振光之向位定為(+)或(-)。當鑑別出特定的立體異構物時，其係指該立體異構物實質上無，亦即帶有低於50%，較佳地低於20%，更佳地低於10%，甚更佳地低於5%，特別是低於2%及最佳地低於1%的其他異構物。因此，當式(I)化合物例如被指為(R)時，此係指該化合物實質上無(S)異構物；當式(I)化合物例如被指為E時，此係指該化合物實質上無Z異構物；當式(I)化合物例如被指為順式時，此係指該化合物實質上無反式異構物。
上文或下文之術語「立體異構物」或「立體上異構形式」可交換地使用。
式(I)化合物及用於其製備之中間物的絕對立體化學組態可容易地由熟習本項技術者使用熟知的方法，例如X-光繞射來測定。
某些式(I)化合物亦可以其互變異構物的形式存在，此等形式雖然在上式中未明確地指出，但係希望包括在本發明範圍內。
再者，某些式(I)化合物和用於其製備的某些中間物可以多形性存在。應了解，本發明涵蓋任何具有可用於治療上文所提症狀之特性的多形形式。
如上文所提之醫藥上可接受酸加成鹽係指包括式(I)化合物所能形成，具治療活性的無毒酸加成鹽形式。這些醫藥上可接受的酸加成鹽方便地可藉由將鹼形式以此等適合的酸處理來製得。適合的酸包括，例如無機酸如 氫鹵酸，例如鹽酸或氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸；或有機酸例如乙酸、丙酸、羥乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(亦即乙二酸)、馬來酸、延胡索酸(如琥珀酸)、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己基胺基磺酸、柳酸、對胺基柳酸、帕莫酸及其類似酸。
反之，該鹽形式可藉由以適合的鹼處理轉變為游離鹼形式。
式(I)化合物可以非溶劑化和溶劑化形式存在。術語「溶劑化物」在文中係用於描述包括本發明化合物和一或多個醫藥上可接受溶劑分子，例如水或乙醇之分子組合。當該溶劑為水時，則使用術語「水合物」。
術語「FabI」為本技術領域所認可並係指細菌酵素，該酵素咸信係於涉及各細菌脂肪酸生物合成循環的四個反應之最終步驟用作烯醯基-醯基載體蛋白(ACP)還原酶。此酵素咸信係廣泛地分布於細菌中。
可提及之式(I)化合物包括該等其中：(i)Z1代表CH，而因此式I化合物代表下式： 其中(ii)當R1或R2代表鹵基時，則其較佳地為F或Cl；(iii)R1代表氫或C1-4烷基；及/或(iv)R2代表氫或C1-4烷基。
較佳的式(I)化合物包括該等其中A代表雙鍵(且非叁鍵)之化合物，亦即其較佳的為：A代表
有興趣的式(I)化合物為該等其中應用一或多個下列限制之式(I)化合物：a)R1和R2代表氫；或b)R3代表氫；或c)R3代表氫、鹵基或羥基；或d)R4代表氫或鹵基；或e)R4代表芳基；或f)R4代表C1-6烷基；或g)R4代表芳氧基，或芳基磺醯基；或h)R4代表經芳基取代之C1-6烷基；或i)R4代表雜芳基；或j)R4代表經雜芳基取代之C1-6烷基；或k)雜芳基代表呋喃基、噻吩基、吡唑基、異唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基，或嘧啶基；或l)X代表碳；或m)X代表氮且鍵代表一單鍵。
第一群化合物為式(I)化合物 其中A代表-C≡C-或 鍵代表單鍵或雙鍵，X代表碳或氮，且當X代表氮時，鍵代表單鍵；R1為氫；R2為氫；R3為氫、羥基或鹵基；R4為氫；鹵基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-4烷氧基羰基；胺基羰基；單-或二(C1-4烷基)-胺基羰基；芳基；芳氧基；芳基磺醯基；雜芳基；經氰基取代之C1-6烷基；經芳基取代之C1-6烷基；或經雜芳基取代之C1-6烷基；芳基為苯基；經一個選自鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和氰基之取代基取代之苯基；雜芳基為呋喃基、噻吩基、吡唑基、異唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基，或嘧啶基；其中各雜芳基可經一個選自鹵基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基羰基之取代基取代；或其醫藥上可接受的酸加成鹽。
第二群之式(I)化合物為該等其中A代表-C≡C-之式 (I)化合物。
第三群之式(I)化合物為該等其中 A代表之式(I)化合物。
較佳的式(I)化合物包括該等下列其中之一的化合物： 亦即在環形結上含順式關係之雙環(反式關係應會造成環緊張)，其可為外消旋或單一鏡像異構物。如下文所說明，若對於單一鏡像異構物該立體化學為未知的，則環形結上的對掌性碳可以粗線或虛線(而非楔形)描述。
更佳的式(I)化合物包括該等其中含X之稠合雙環係代表下列其中之一者： 其中在上述之稠合雙環中，該化合物可為如前文所描述之外消旋或單一鏡像異構物。
在式(I)化合物中，其較佳的為：(i)至少有一個非代表氫之R3或R4取代基存在； (ii)其中一個R3和R4(例如R3)係代表氫、羥基或鹵基(例如氟)而另一個R3和R4(例如R4)係代表非氫之取代基；(iii)R3代表氫、羥基或鹵基(例如氟)及最佳地代表氫(亦即R3基本上不存在)；(iv)R4代表非氫之取代基(亦即有一R4取代基存在，且非代表氫)；(v)R4代表與X相連接之非氫取代基，其中任一上述可聚集一起或組合。例如，可將(iii)、(iv)及/或(v)組合，提供如下特佳的式(I)化合物： 其中R4係代表非氫之取代基。R4(本處和他處)可代表之特佳取代基包括：(i)視需要經取代之芳基；(ii)視需要經取代之雜芳基(iii)經芳基或雜芳基取代之C1-6烷基(其後二個芳基和雜芳基基團本身係視需要如文中所定義經取代)；(iv)芳氧基(其中芳基基團係視需要如文中所定義經取代)；(v)芳基磺醯基(其中芳基基團係視需要如文中所定義經取代)；(vi)未經取代之C1-6烷基(例如乙基、甲基、異丙基)；(vii)二(C1-4烷基)胺基羰基(例如-C(O)N(CH3)2)； (viii)胺基羰基(-C(O)NH2)；(ix)C1-4烷氧基羰基(例如-C(O)O-CH2CH3)；(x)鹵基(例如氟)；(xi)C2-6炔基(例如-C≡C)；(xii)C1-6烷氧基(例如-OCH3)。
特佳的，R4基團含有一芳香基，且因此上述之(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)為特佳的。
當R4係代表上述(i)之情況時，則芳基基團較佳地為未取代或經一或二個(例如一個)選自C1-4烷氧基、鹵基、C1-4烷基或氰基(例如-OCH3、氯、氟、甲基或氰基)取代基取代之苯基。
當R4係代表上述(ii)之情況時，則雜芳基基團為含一至四個雜原子之單環5-或6-員環，例如噻吩基(例如2-或3-噻吩基)、吡啶基(例如4-吡啶基或3-吡啶基)、吡唑基(例如5-吡唑基、4-吡唑基或1-吡唑基)、呋喃基(例如2-或3-呋喃基)、噻唑基(例如2-噻唑基)、異唑基(例如4-異唑基)、吡咯基(例如1-吡咯基)、三唑基(例如1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基或1,2,4-三唑-2-基)、噻二唑基(例如1,3,4-噻二唑-2-基)、嘧啶基(例如5-嘧啶基)、四唑基(例如1,2,3,4-四唑-2-基、1,2,3,4-四唑-1-基)、咪唑基(例如2-咪唑基)。此等雜芳基基團可為未取代或經一或二個(例如二個，或較佳地一個)選自鹵基、氰基、C1-4烷基(例如C1-2烷基)、C1-4烷氧基(例如C1-2烷氧基)和C1-4烷基羰基(例如C1-2烷基羰基)例如-OCH3、甲基、鹵基(例如 氯)、氰基和-C(O)-CH3之取代基取代。
當R4係代表上述(iii)之情況時，則較佳地C1-6烷基基團為甲基，亦即經芳基(例如苯基，例如未取代之苯基)或雜芳基(例如含一或二個(例如一個)雜原子之5-或6-員單環雜芳基，而形成噻吩基基團，例如2-噻吩基基團；且此雜芳基基團較佳地為未取代)取代之-CH3。
當R4係代表上述(iv)或(v)之情況時，芳基較佳地為未取代之苯基，而因此R4基團為-O-苯基或-S(O)2-苯基。
最佳地，R4基團係代表上述(i)或(ii)，亦即芳基或雜芳基。甚佳地，R4係代表上述(i)，特別是未取代之苯基。
式(I)化合物一般可藉由將式(II)之中間物與式(III)之中間物，在至少一種反應惰性的溶劑中及視需要在至少一種適合的偶合劑及/或適合的鹼之存在下反應來製備，該方法進一步視需要包括將式(I)化合物轉變為其加成鹽，及/或製備其立體化學異構物形式。
其方便地可藉由添加有效量之反應促進劑活化式(III)之羧酸。此等反應促劑進之非限定實例包括羰基二咪唑、N,N’-二環己基-碳二亞胺或1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺、羥基苯并三唑、苯并三唑基-氧基三(二甲基胺基)-六氟磷酸鏻、四吡咯啶-六氟磷酸鏻、溴三吡咯啶六氟磷酸鏻或其功能衍生物。
式(I)化合物亦可藉由將式(II)之中間物與式(IV)之中間物反應來製備，其中Y係代表羥基或鹵基。反應可在反應惰性的溶劑，例如二氯甲烷或二甲基甲醯胺中及視需在適合的鹼，例如二異丙基乙基-胺(DIPEA)之存在下進行。
式(I)化合物，其中A代表-C(R2)=C(R1)-，亦可藉由將式(V)之中間物與式(VI)之中間物，
其中Xa1代表適合的離去基團，例如適合的鹵基基團(例如氯、碘及特別是溴)且其他整數係如上文所定義，於反應適合的反應條件下，例如於金屬催化劑偶合反應條件(例如貴金屬偶合反應條件，其中該貴金屬為例如鈀-基底)，特別是於赫克反應(Heck reaction)條件，使用較佳地鈀-基底催化劑例如乙酸鈀、肆(三苯基膦基)鈀(0)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)或其類似物(較佳地，該催化劑為乙酸鈀)，例如視需要於適合的溶劑(例如乙腈或其類似物)、鹼(例如胺 鹼，如N,N-二異丙基胺或其類似物)及配體(例如三苯基膦、三-O-甲苯基膦或其類似物)之存在下反應來製備。此反應可密封試管及/或於微波中進行。
起始物和某些中間物為已知的化合物且可從市面上購得或可根據本項技術一般已知的習用反應製程來製備。
對於其中Z1係代表CH之化合物，中間物(III)和(IV)可如文中所述來製備，或根據本項技術一般已知之習用反應製程來製備。對於其中Z1代表N之對應的中間物，亦為如此。然而，此等化合物亦可依照下列流程來製備：
條件：a)NBS,ACN，回流，3 h,70%；b)LiAlH4 1M之THF溶液，THF,5℃至RT,o.n.,20%；c)PBr3,DCM,RT,o.n.,90%；f)丙二酸二甲酯，NaOMe溶於MeOH,MeOH,RT,o.n.,25%；g)NaOH,MeOH，回流，4h,HCl，回流，o.n.；h)DIEA,Pd(OAc)2，三-O-甲苯基膦，ACN,DMF,μw,180℃,25 min。
如上文所述的方法所製備的式(I)化合物可合成鏡像 異構物之外消旋混合物形式，其可依照技術中已知的解析過程將彼此分離。該等以外消旋形式所得到的式(I)化合物可藉由與適合的對掌性酸轉變為對應的非對映異構性鹽形式。隨後將該非對映異構性鹽形式，例如以選擇性或部分結晶分離，且藉由鹼將鏡像異構物從其釋放出。另一種分離式(I)化合物之鏡像異構形式的方法係包括使用對掌固定性之液相層析。該純的立體化學異構物形式亦可從適合起始物之對應的純立體化學異構物形式來衍生，其前提為該反應係以立體特異性發生。較佳地，若特定的立體異構物為所欲的，則該化合物應以立體特異性之製備方法來合成。這些方法有利地應運用鏡像異構上純的起始物。
文中所述的化合物，如藥學實例1中所驗證為FabI酵素之抑制劑。有鑑於這些FabI酵素抑制性質，文中所述的化合物可用於治療細菌感染。例如，這些化合物可用於治療細菌感染，例如上呼吸道感染(例如中耳炎、細菌性氣管炎、急性會厭炎、甲狀腺炎)、下呼吸道(例如膿胸、肺膿腫)、心(例如感染性心內膜炎)；胃腸道(例如分泌性腹瀉、脾膿腫、腹膜後膿腫)、CNS(例如腦膿腫)、眼睛(例如眼瞼炎、結膜炎、角膜炎、眼內炎、隔膜前和眼眶蜂窩性組織炎、淚囊炎)、腎及尿道(例如附睪炎、腎內和腎周圍膿腫、中毒性休克症候群)、皮膚(例如膿皰病、毛囊炎、皮膚膿腫、蜂窩性組織炎、傷口感染、細菌性肌炎)及骨骼和關節(例如敗血性關節炎、骨髓炎)。 此外，該等化合物可用於與已知的抗生素組合。
因此，本發明亦關於式(I)化合物用作為醫藥，特別是用於治療細菌感染，特別是由表現FabI酵素之細菌所造成的細菌感染。因此，本發明化合物可用於製造醫藥供治療細菌感染，特別是由表現FabI酵素之細菌所造成的細菌感染。
另外，本發明係提供治療細菌感染之方法，其包括投予有此需要之對象一式(I)之FabI酵素抑制化合物。
需要治療之對象係具有細菌感染或已暴露在感染性細菌中，其症狀可藉由投予治療上有效量之本發明化合物來減緩。例如，需要治療之對象可具有感染，其可投予式(I)化合物作為治療。在另外的實例中，需要治療之對象可具有開放傷口或燒傷，其可投予式(I)化合物作為預防劑。典型地，可用於治療存有細菌感染之對象。
此對象可具有由炭疽桿菌(Bacillus anthracis)、檸檬酸菌屬(Citrobacter sp.)、大腸桿菌(Escherichia coli)、土倫病法蘭西斯氏菌(Francisella tularensis)、流感嗜血桿菌(Haemophilus influenza)、單核細胞增多性李斯特菌(Listeria mono-cytogenes)、卡他性莫拉克氏球菌(Moraxella catarrhalis)、結核分支桿菌(Mycobacterium tuberculosis)、腦膜炎雙球菌(Neisseria meningitidis)、奇異變形桿菌(Proteus mirabilis)、普通變形桿菌(Proteus vulgaris)、沙門氏菌屬(Salmonella sp.)、沙雷氏菌屬(Serratia sp.)、志賀菌屬(Shigella sp.)、嗜麥芽窄食單胞 菌(Stenotrophomonas maltophilia)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)或表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)所造成之感染。較佳地，係用於治療該對象(預防性或治療性)由表現FabI酵素之細菌所造成的細菌感染。
術語「治療」，如文中所用，係指療效、減緩和預防性治療，包括減退、減輕、抑制此術語所應用之疾病進程或預防疾病、病症或症狀，或一或多個此等疾病、病症或症狀之癥狀。
本發明化合物之「治療上有效量」為當投予需要治療之對象時，其改善該對象之預後，例如延緩發病及/或降低該對象一或多個與細菌感染有關的癥狀嚴重度之量。此揭示化合物投予一對象之量將依照特定的疾病、給藥模式及該對象之特質，例如一般的健康狀況、其他疾病、年齡、性別、基因型、體重和對藥物的耐受性而定。依照這些和其他因素，熟習技術者應能決定適當的劑量。
化合物可以數個生物分析之一進行試驗，以測定賦予藥理功效所需之化合物的濃度。
另外，本發明係提供包括至少一種醫藥上可接受載劑和治療上有效量之式(I)化合物的醫藥組成物。
為了製備本發明之醫藥組成物，係將有效量之鹼或酸加成鹽形式的特定化合物(作為活性成份)與至少一種醫藥上可接載劑緊密混合物，該載劑依照給藥所欲的製 備物型式可為廣泛的各種形式。這些醫藥組成物所欲地為適合(較佳地)口服給藥、直腸給藥、經皮給藥或非經腸注射之單位劑型。
例如在製備口服劑型之組成物中，就口服液體製備物例如懸浮液、糖漿、酏劑和溶液之情況，可使用任何常用的液體醫藥載劑，例如水、甘油、油類、醇類和其類似物；就散劑、丸劑、膠囊和定劑的情況為固體載劑例如澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、結著劑、崩解劑及其類似物。因為其給藥容易，錠劑和膠囊代表最有利的口服單位劑型，在此情況下顯然係應用固體醫藥載劑。就非經腸注射組成物，雖然可包括其他的成份用以增進活性成份的溶解度，但醫藥載劑主要係包括無菌水。可注射溶液可例如，藉由使用包括食鹽水溶液、葡萄糖溶液或二者混合物之醫藥載劑來製備。亦可藉由使用適合的液體載劑、懸浮劑及其類似物製備可注射懸浮液。在適合經皮給藥的組成物中，醫藥載劑可視需要包括促穿透劑及/或適合的濕潤劑，視需要與較小比例之適合的添加劑組合，其中該添加劑對皮膚不會引起顯著的有害效應。該添加劑可經選擇以便於幫助活性成份施予至皮膚及/或幫助製備所欲的組成物。這些局部的組成物可以各種方式給藥，例如透皮貼布、滴劑或軟膏。式(I)化合物之加成鹽，由於其增加水溶性優於對應的鹼型式，明顯地更適合製備水性組成物。
將本發明醫藥組成物調配成容易給藥和劑量一致的 單位劑型為特別有利。「單位劑型」如文中所用係指適合用作單位劑量之物理上離散單位，各單位含有經計算產生所欲治療效果之預定量的活性成份結合所需的醫藥載劑。此等單位劑型之實例有錠劑(包括刻痕或膜衣錠)、膠囊、丸劑、栓劑、散袋劑、片劑、可注射溶液或懸浮液、茶匙劑、湯匙劑及其類似物，和其分開多層劑。
對於口服給藥，本發明之醫藥組成物可採用固體劑型，例如錠劑(可吞食和可嚼食形式二者)、膠囊，藉由習用方法以醫藥上可接受賦形劑和載劑例如結著劑(例如預明膠化玉米澱粉、聚乙烯吡咯酮、羥基丙基甲基纖維素及其類似物)、填充劑(例如乳糖、微晶纖維素、磷酸鈣及其類似物)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石、矽氧及其類似物)、崩解劑(例如馬鈴薯澱粉、乙醇酸澱粉鈉及其類似物)、濕潤劑(例如月桂基硫酸鈉)及其類似物來製備。此等錠劑亦可以本項技術熟知之方法塗膜。
口服給藥之液體製備物可採用例如溶液或懸浮液之形式，或其可調配為乾燥產品，於使用前與水及/或另外的適合液體載劑混合。此等液體製備物可以習用的方法，視需要以醫藥上可接受添加劑例如懸浮劑(例如山梨醇糖漿、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素或氫化食用油脂)、乳化劑(例如卵磷酯或刺槐膠)、非水性載劑(例如杏仁油、油性酯類或乙醇)、甜味劑、風味劑、遮蔽劑和防腐劑(例如對-羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)來製備。
可用於本發明醫藥組成物之醫藥上可接受甜味劑較佳地係包括至少一種強力甜味劑例如阿斯巴甜(aspartame)、醋磺內酯鉀(acesulfame potassium)、環己基胺基磺酸鈉(sodium cyclamate)、阿力甜(alitame)、二氫查爾酮(dihydrochalcone)甜味劑、莫納林(monellin)、甜菊苷(stevioside)、三氯蔗糖(sucralose)(4,1',6'-三氯-4,1',6'-三去氧半乳果寡糖)，或較佳地糖精、糖精鈉或鈣，及視需要至少一種填充甜味劑例如山梨醇、甘露醇、果糖、蔗糖、麥芽糖、異麥芽酮糖醇(isomalt)、葡萄糖、氫化葡萄糖糖漿、木糖醇、焦糖或蜂蜜。強力甜味劑方便地係以低濃度使用。例如，就糖精鈉的情況，該濃度可在最終調配物之約0.04%至0.1%(重量/體積)的範圍。填充甜味劑有效地係以範圍從約10%至約35%，較佳地10%至15%(重量/體積)之較大濃度來使用。
在低劑量調配物中可遮蔽苦味成份之醫藥上可接受風味劑較佳地為水果風味劑，例如櫻桃、覆盆子、黑醋栗或草莓風味劑。二種風味劑之組合可產生非常良好的結果。在高劑量調配物中，可能需要較強的醫藥上可接受風味劑，例如焦糖巧克力、沁薄荷(Mint Cool)、夢幻(Fantasy)及其類似物。各風味劑可以範圍從約0.05%至1%(重量/體積)之濃度存在最終的組成物中。有利地係使用該等強力風味劑之組合。較佳地係使用在調配的環境中不會經歷任何改變或喪失風味之風味劑。
式(I)化合物可經調配供藉由注射，方便地靜脈內、 肌肉內或皮下注射，例如以團注或連續靜脈內輸注以非經腸給藥。注射之調配物可以單位劑型存在，例如安瓶或包括添加防腐劑之多劑量容器。其可採用懸浮液、溶液或油基或水性媒劑之乳液形式，並可含有調配劑例如等張劑、懸浮劑、安定劑及/或分散劑。另一種選擇，活性成份可以散劑的形式存在供使用前與適合的媒劑，例如無菌、無熱源水混合。
式(I)化合物亦可調配成直腸組成物，例如栓劑或保留灌腸劑，例如含有習用的栓劑基底例如可可脂及/或其他甘油酯。
熟習治療與抑制FabI酵素相關的抗菌疾病之技術者應能從下文所示之試驗結果容易地決定式(I)化合的治療上有效量。一般而言，預計治療上有效劑量應從約0.001 mg/kg至約50 mg/kg體重，更佳地從約0.01 mg/kg至約10 mg/kg所欲治療病患體重。適當的係將治療上有效劑量以二或多個亞劑量之形式於一整天以適當的時間間隔給藥。該亞劑量可調配成單位劑型，例如每單位劑型各含有約0.1至1000 mg，更特別是約1至500 mg的活性成份。
如熟習本項技術者所熟知的，給藥之精確劑量和頻率係依照所用之特定式(I)化合物、所欲治療之特定症狀、所欲治療特定症狀之嚴重度、特定病患之年齡、體重及一般的身體狀況以及病患可能進行的其他醫療而定。再者，顯然依照治療病患之反應及/或依照開立本發 明化合物處方之醫師的評估，該「治療上有效量」可減少或增加。上文所提及之每日劑量範圍因此僅為指導準則。
式(I)化合物，無論是用於上述適應症或其他適應症可能具有比先前技術已知化合物更有效、毒性更低、作用更長、更強效、產生較低副作用、更容易吸收，及/或具有更佳藥物動力學特性(例如較高口服生物可利用性及/或較低廓清率)之優點，及/或具有優於先前技術已知化合物之其他有用的藥理、生理或化學性質。
例如，式(I)化合物可能具有良好或改良的熱動力學溶解度之優點(例如相較於先前技術中已知的化合物；及例如以已知的方法及/或文中所述的方法來測定)。式(I)化合物亦可具有廣效的抗細菌活性之優點(例如相較於先前技術中已知的化合物，更廣效的抗細菌活性；及例如以已知的方法及/或文中所述的方法來測定)。式(I)化合物，亦可具有良好或改良的活體內藥物動力學及口服生物可利用性之優點。例如，本發明化合物可適用於靜脈調配物/給劑且因此當以靜脈給藥時，可展現改良的活體內功效。
實驗部分 縮寫
「DMF」係定義為N,N-二甲基甲醯胺，「DCM」或「CH2Cl2」係定義為二氯甲烷，「MeOH」係定義為甲醇， 「EtOH」係定義為乙醇，「MgSO4」係定義為硫酸鎂，而「THF」係定義為四氫呋喃，「AcOEt」或「EtOAc」係定義為乙酸乙酯，「DIPEA」係定義為二異丙基乙基胺，「EDCI」係定義為N'-(乙基亞胺羰基)-N,N-二甲基-1,3-丙二胺單鹽酸鹽，「HOBT」係定義為1-羥基-1H-苯并三唑，「DIPA」係定義為二異丙基胺，「K2CO3」係定義為碳酸鉀，「TFA」係定義為三氟乙酸，「NH4OH」係定義為氫氧化銨，「NaHCO3」係定義為碳酸氫鈉，「Et2O」係定義為乙醚，「Na2SO4」係定義為硫酸鈉，「CH3CN」係定義為乙腈，「NaOH」係定義為氫氧化鈉，「n-BuLi」係定義為正丁基鋰，「i-PrOH」係定義為異丙醇，「Pd(OAc)2」係定義為乙酸鈀，「DMA」係定義為二甲基乙醯胺，「Et3N」係定義為三乙胺。
立體化學表現
式(I)化合物如下所示具有至少二個不對稱碳，其中該不對稱碳係以*來辨別： 由於在二個稠合的五員環系中之環張力，僅可製備「順式」形式而非「反式」形式。
各上述之「順式」化合物係由二種鏡像異構物之外消旋混合物所組成，且粗黑鍵和虛線鍵已用於指出此相對的立體化學組態。
若此「順式」化合物係分離成其二種個別的鏡像異構物，則單一鏡像異構物之立體化學組態係如相對立體化學所示，指定為R*或S*。因此，指定為(R*,S*)之單一鏡像異構物可具有絕對(R,S)組態或(S,R)組態。若單一鏡像異構物中特定對掌性碳之絕對立體化學為已知，該粗黑和虛線鍵可以楔形鍵替代，指出該化合物為具有已知絕對立體化學之單一鏡像異構物。
A.中間物之合成 實例A.1
攪拌6-溴-3,4-二氫-1H-[1,8]萘啶-2-酮(1.0 g,4.4 mmol)、丙烯酸第三-丁酯(2.56 ml,17.62 mmol)和N,N-二 異丙基乙基胺(1.46 ml,8.81 mmol)於乙腈(20 ml)和DMF(7 ml)中之溶液並以氮氣脫氣10分鐘。加入三-鄰-甲苯基膦(0.27 g,0.88 mmol)和乙酸鈀(II)(47%於Pd上)(0.099 g,0.44 mol)並將生成的混合物微波(1600 W,180℃,35分鐘)。將反應混合物蒸發至乾，置於DCM/甲醇(8/2)(50 ml)混合物中處理，經由矽藻土(celite)短墊過濾並以DCM清洗。將有機層以水清洗，乾燥(MgSO4)，過濾並蒸發至乾。將殘餘物置於冷乙醇(10 ml)中處理並於5℃攪拌5分鐘，將沉澱濾出，以冷乙醇(3 ml)清洗並於真空下乾燥，得到950 mg中間物(1)。
將中間物(1)(4.1 g,14.95 mmol)溶於三氟乙酸(23.2 ml)於DCM(41 ml)中之混合物。將反應於室溫攪拌30分鐘。將反應混合物於減壓下濃縮。將生成的固體以乙醚濕磨，過濾並於真空下乾燥，得到3.97 g的中間物(2)。
將中間物(2)於HCl之二烷(4 M,48 ml)混合物中濕磨至隔夜，將固體濾出，以乙醚清洗並於真空下乾燥，得到3.7 g的中間物(3)。
實例A.2
攪拌烯丙基-丙-2-炔基-胺甲酸第三-丁酯(CAS 147528-20-9,45 g,0.23 mol)、羰基鈷(17.5 g,46.1 mmol)和1,1,3,3-四甲基-2-硫脲(36.6 g,0.277 mol)於甲苯(1.8 L)中之溶液及在殺菌釜中於CO壓力下(2-3巴)以70℃加熱5小時。將生成的混合物經由矽藻土短墊過濾並蒸發至乾。將殘餘物置於DCM中處理並經由矽藻土短墊過濾，以便於得到澄清的溶液。將其蒸發至乾得到85.7 g的粗殘餘物。將其以製備式液相層析於(矽膠20-45μm,1000 g,移動相(DCM/AcOEt梯度從95/5至80/20)純化。收集純的溶離份並蒸發溶劑，得到36.5 g的中間物(4)。
將中間物(4)(37.6 g,0.168 mol)和鈀10%碳(7.5 g)於乙酸乙酯(750 ml)中之混合物在密閉的容器反應器中於室溫以3巴氫化30分鐘。將生成的混合物經由矽藻土短墊過濾並蒸發至乾，得到38.2 g的中間物(5)。
將n-BuLi 1.6M之己烷溶液(64 ml,0.102 mol)於-20℃、N2氣壓下逐滴加到二異丙基胺(14.3 ml,0.102 mol)之無水THF(140 mL)溶液中，然後將混合物於-20℃攪拌20分鐘。然後於-78℃加入中間物(5)(19.1 g,84.8 mmol)之無水THF(190 mL)溶液並將生成的混合物於-78℃攪 拌1小時。於-78℃加入N-苯基-三氟甲烷磺醯亞胺(36.4 g,0.102 mol)之無水THF(110 mL)溶液及然後讓混合物達到室溫並攪拌至隔夜。將混合物蒸發至乾。將殘餘物置於DCM中處理，以NaHCO3水溶液清洗，乾燥(MgSO4)並蒸發至乾，得到27.7 g的中間物(6)。
將中間物(6)(9.3 g,26.0 mmol)和苯基硼酸(3.81 g,31.2 mmol)於碳酸鉀2M(26 ml)和乙二醇二甲醚(93 ml)溶液中之溶液通入N2歷時10分鐘，然後加入肆三苯基膦-鈀(3.0 g,2.6 mmol)。將此密閉的反應器使用一多模腔微波CEM Mars系統，以範圍從0至400W輸出功率於80℃加熱30分鐘。將生成的溶液冷卻至室溫，加入水和EtOAc，將有機層分離，以水然後鹽水清洗，乾燥(MgSO4)並蒸發至乾。以快速層析於矽膠上(330g,15-40μm，庚烷/EtOAc從100/0至80/20)將殘餘物純化。收集純的溶離份並蒸發至乾，得到4.3 g的中間物(7)。
將三氟乙酸(44 ml)逐滴加到中間物(7)(14.5 g,50.8 mmol)之CH2Cl2(44 ml)溶液中。將生成的溶液於室溫攪拌30 min然後將混合物冷卻至5℃。緩慢地加入NaOH 3N直到混合物為鹼性，將其以CH2Cl2萃取二次。將組合的 有機層以NaOH 3N然後水清洗，以MgSO4乾燥並蒸發，得到8.8 g的中間物(8)之外消旋化合物。
將中間物(8)純化並以對掌式SFC於(CHIRALPAK AD-H 5μm 250x20 mm)上解析。移動相(0.3%異丙基胺，73% CO2,27% iPrOH)。收集純的溶離份並移除溶劑，得到3.9 g的中間物(10)(R*,S*)([α]D 20=-53.19°(589 nm,c 0.3365 w/v %,DMF,20℃))及4 g的中間物(9)(S*,R*)([α]D 20=+38.6°(589 nm,c 0.285 w/v%,DMF,20℃))。
中間物(9)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.43(d,J=7.6 Hz,2 H),7.32(t,J=7.6 Hz,2 H),7.20-7.26(m,1 H),6.07(d,J=2.0 Hz,1 H),3.30-3.39(m,1 H),2.77-2.94(m,4 H),2.66(dd,J=3.0,11.1 Hz,1 H),2.58(dd,J=3.0,11.1 Hz,1 H),2.46(d,J=15.7 Hz,1 H).
中間物(10)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.43(d,J=7.6 Hz,2 H),7.32(t,J=7.6 Hz,2 H),7.20-7.26(m,1 H),6.07(d,J=2.0 Hz,1 H),3.30-3.39(m,1 H),2.77-2.94(m,4 H),2.66(dd,J=3.0,11.1 Hz,1 H),2.58(dd,J=3.0, 11.1 Hz,1 H),2.46(d,J=15.7 Hz,1 H).
實例A.3
將中間物(6)(44.4 g,111.82 mmol)和3-噻吩硼酸(17.17 g,134.19 mmol)於碳酸鉀2M(112 ml)和乙二醇二甲醚(444 ml)中之溶液，於開放的容器中通入N2歷時10分鐘，然後加入肆三苯基膦鈀(12.92 g,223.65 mmol)。將溶液使用一多模腔微波CEM MARS系統，以範圍從0至400W輸出功率於78℃加熱1小時。將溶液冷卻至室溫，加入水和EtOAc。將混合物經由矽藻土墊過濾。將有機層分離，以水然後鹽水清洗，以MgSO4乾燥並蒸發至乾。將殘餘物以製備式液相層析於(矽膠20-45μm,1000 g，移動相(80%庚烷，20% AcOEt))上純化。收集純的溶離份並濃縮，得到16g的中間物(11)。
將三氟乙酸(14.37 ml,186.47 mmol)加到中間物(11)(5.72 g,18.65 mmol)之CH2Cl2(57 ml)溶液中。將反應混合物於室溫攪拌3小時。於0℃加入K2CO3(10%水溶液，50 ml)及然後K2CO3固體，將溶液鹼化。以水清洗將有機層分離，乾燥(MgSO4)並蒸發至乾。將殘餘物以製備式液相層析於(矽膠20-45μm,1000 g，移動相(1% NH4OH,93% DCM,7% MeOH))純化。收集純的溶離份並濃縮， 得到12 g的中間物(12)。
將中間物(12)純化並以對掌式SFC於(CHIRALPAK AD-H 5μm 250x20 mm)上解析。移動相(0.3%異丙基胺，80% CO2,20%甲醇)。收集純的溶離份並移除溶劑，得到5.8 g的中間物(14)(R*,S*)([α]D 20=-12.4°(589 nm,c 0.5 w/v%,DCM,20℃))及5.6 g的中間物(13)(S*,R*)([α]D 20=+9.43°(589 nm,c 0.35 w/v%,DCM,20℃))。
中間物(13)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.49(dd,J=2.5,5.0 Hz,1 H),7.31(d,J=5.0 Hz,1 H),7.29(d,J=2.5 Hz,1 H),5.88(d,J=1.9 Hz,1 H),3.28-3.33(br.s.,1 H),2.75-2.87(m,4 H),2.61(dd,J=2.8,10.7 Hz,1 H),2.54(dd,J=3.3,10.9 Hz,1 H),2.40-2.15(m,2 H).
中間物(14)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.49(dd,J=2.5,5.0 Hz,1 H),7.31(d,J=5.0 Hz,1 H),7.29(d,J=2.5 Hz,1 H),5.88(d,J=1.9 Hz,1 H),3.28-3.33(br.s.,1 H),2.75-2.87(m,4 H),2.61(dd,J=2.8,10.7 Hz,1 H),2.54(dd,J=3.3,10.9 Hz,1 H),2.40-2.15(m,2 H).
實例A.4
將中間物(6)(108 g,0.302 mol)和吡啶-4-硼酸(49.5 g,0.363 mol)於碳酸鉀水溶液2M(302 ml,0.604 mol)和乙二醇二甲醚(1.1 L)中之溶液通入N2歷時5分鐘，然後加入肆三苯基-膦鈀(34.9 g,0.030 mol)，將混合物使用一多模腔微波(CEM Mars 5)，以範圍從0至800W輸出功率於78℃加熱1小時，冷卻至室溫，加入水和EtOAc，將有機層分離，以水然後鹽水清洗，以MgSO4乾燥並蒸發至乾。將殘餘物以製備式液相層析於(矽膠15-40μm,300 g，移動相(0.1% NH4OH,97% DCM,3% iPrOH)純化。收集純的溶離份並移除溶劑，得到47.6 g的中間物(15)。
將中間物(16)純化並以層析於Chiralpak AD上(20μm,2000g,110 mm)以750 ml/min之流速解析。移動相為甲醇100%。收集純的溶離份並蒸發至乾，得到18.7 g的中間物(18)(R*,S*)(([α]D 20=+55.75°(589 nm,c 0.339 w/v%,DMF,20℃))及20.7 g的中間物(17)(S*,R*)(([α]D 20=-68.38°(589 nm,c 0.253 w/v%,DMF,20℃))。
中間物(17)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.52(d,J=6.0 Hz,2 H),7.41(d,J=6.0 Hz,2 H),6.50(s,1 H),3.36-3.61(m,4 H),2.81-3.02(m,3 H),2.61-2.53(m,1 H),1.36(s,9 H)
中間物(18)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.52(d,J=6.0 Hz,2 H),7.41(d,J=6.0 Hz,2 H),6.50(s,1 H),3.36-3.61(m,4 H),2.81-3.02(m,3 H),2.61-2.53(m,1 H),1.36(s,9 H)
實例A.5
將中間物(18)(24.8 g,86.6 mmol)於5℃加到HCl之二烷(4 M,108 ml)溶液中，然後將混合物於室溫攪拌90分鐘。將沉澱濾出，以Et2O清洗並於真空下以70℃乾燥，得到21.1 g的中間物(19)。
中間物(20)係由中間物(17)開始，類似地製備。
實例A.6
反應係以4批各0.5g的6-溴-3,4-二氫-1H-[1,8]萘啶-2-酮所完成。攪拌6-溴-3,4-二氫-1H-[1,8]萘啶-2-酮(0.5 g,2.20mmol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(0.67 g,2.64 mmol)和乙酸 鉀(0.648 g,6.61 mmol)之DMF(5 ml)和CH3CN(10 ml)溶液並以氮脫氣10分鐘。加入1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)(0.161 g,0.22mmol)並將生成的混合物使用微波(Biotage initiator 60)，以範圍從0至400W輸出功率於120℃加熱40分鐘。將混合物蒸發至乾，將殘餘物置於DCM和水中處理，經由矽藻土短墊過濾。將濾液之有機層分離，以水清洗，乾燥(MgSO4)並蒸發至乾。將殘餘物置於EtOH中處理，過濾並乾燥，得到0.36 g的中間物(21)。
將中間物(21)(1.0 g,3.65 mmol)、丙炔酸第三丁酯(0.426 ml,3.04 mmol)、氧化銀(I)(1.06 g,4.56 mmol)和K2CO3(0.84 g,6.08 mmol)於CH3CN(10 ml)和DMF(5ml)中之溶液通入N2，然後加入乙酸鈀(II)(47% Pd)(0.034 g,0.152 mmol)並使用單模微波(Biotage initiator 60)以範圍從0至400W的輸出功率於100℃加熱20分鐘。加入水和EtOAc，將混合物經由矽藻土短墊過濾，將有機層分離，以水然後鹽水清洗，乾燥(MgSO4)並蒸發至乾。將得到的殘餘物以快速層析於矽膠上純化(15-40μm，濾心30g，從CH2Cl2至CH2Cl2/CH3OH/NH4OH：98.5/1.5/0.1)。收集純的溶離份並蒸發至乾，得到0.037g的中間物(22)。
將中間物(22)(0.053 g,0.195 mmol)溶於TFA/DCM溶液(0.37 ml/0.5 ml)。將反應混合物於室溫攪拌30分鐘。將反應混合物於減壓下濃縮。將產生的固體以Et2O濕磨，過濾並於真空下乾燥(80℃)，得到0.032 g的中間物(23)。
實例A.7
微波條件：Biotage,90℃,25分鐘，預攪拌30秒後減低。攪拌溴苯(0.228ml,2.64mmol)、順式-2-第三丁基氧基-羰基-六氫吡咯并[3.4]吡咯(0.6 g,2.82 mmol)和第三丁醇鈉(0.624 g,6.5 mmol)之甲苯(以分子篩額外乾燥)(15 ml)溶液並以氮脫氣10分鐘。加入叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.198 g,0.216 mmol)和2-(二第三-丁基膦基)聯苯(0.065 g,0.216 mmol)並將生成的混合物依上述微波條件微波。加入水和EtOAc，將有機層分離及然後乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。將得到的殘餘物以快速層析於矽膠上純化(15-40μ,40 g，庚烷/EtOAc 80/20)。收集純的溶離份並濃縮，得到中間物(24)。
將TFA(4.54 ml,58.95 mmol)加到中間物(24)(1.7 g,5.9 mmol)之DCM(15 ml)溶液中。將反應混合物於室溫攪拌2小時，加入水和DCM，加入K2CO3(10%水溶液)鹼化並將有機層分離，以水清洗，乾燥(MgSO4)及蒸發至乾，得到中間物(25)為油狀物。
下列化合物係使用與實例A.7相同之製程，藉由分別以2-溴噻吩、2-溴苯甲醚、2-溴-1-甲基苯、2-溴-1-氯苯、3-溴吡啶、2-溴噻唑、4-溴-1-氯苯或3-溴-1-氯苯取代溴苯所製造。
實例A.8
於N2下反應。於-20℃將n-BuLi(1.6M之己烷溶液)(3.33 ml,5.33 mmol)逐滴加到DIPA(0.749 ml,5.33 mmol)之THF(8 ml)溶液中，然後將混合物於-20℃攪拌 20分鐘。然後於-78℃加入中間物(4)(1.0 g,4.44 mmol)之THF(10 ml)溶液並將生成的混合物於-78℃攪拌30分鐘。於-78℃加入N-苯基三氟-甲磺醯胺醯(1.74 g,4.88 mmol)之THF(6 ml)溶液，然後讓混合物達到室溫並攪拌至隔夜。將混合物濃酸並將殘餘物以快速層析於矽膠上(40 g,15-40 μm，庚烷/EtOAc 70/30)純化。收集純的溶離份並蒸發至乾，得到中間物(34)。
於氮氣下反應。微波條件：Biotage initiator 60,80℃,20分鐘。將中間物(34)(0.42g,0.881mmol)和噻吩-2-硼酸(0.135 g,1.06 mmol)於K2CO3(2 M,0.88 ml)和乙二醇二甲醚(4 ml)中之溶液通入N2歷時10分鐘，然後加入肆(三苯基-膦)鈀(0)(0.102 g,0.088 mmol)。將混合物依上述微波條件微波，冷卻至室溫，加入水和EtOAc，將有機層分離，以水然後鹽水清洗，乾燥(MgSO4)並蒸發至乾。將殘餘物以快速層析於矽膠上(10 g,15-40μm，庚烷100至庚烷/EtOAc 80/20)純化。收集純的溶離份並蒸發至乾，得到中間物(35)。
將中間物(35)(0.226 g,0.776 mmol)於TFA(0.7 ml)和DCM(4ml)中之混合物在室溫攪拌1小時，然後將反應混合物倒至K2CO3(10%水溶液)中並以DCM萃取。將有機層 分離，以水清洗，乾燥(MgSO4)並蒸發至乾，得到中間物(36)。
下列化合物係使用與實例A.8b/A.8c相同之製程，藉由分別以2-甲氧基苯基-硼酸或甲酸取代噻吩-2-硼酸所製造。
實例A.9
微波條件：Biotage,120℃,30分鐘。將順式-2-第三-丁基氧基羰基六氫吡咯并[3.4]吡咯(0.027 g,0.13 mmol)、2-溴-丙烷(0.018 mL,0.19 mmol)和三乙胺(0.088 ml,0.64 mol)於DMF(0.2 ml)中之混合物依上述微波條件微波。加入水和EtOAc，將有機層分離，以EtOAc萃取水層二次，將組合的有機層以水和鹽水清洗，乾燥(MgSO4)並蒸發至乾，得到中間物(37)。
將TFA(0.62 ml,8.02 mmol)加入中間物(37)(0.204 g,0.8 mmol)之DCM(2 ml)溶液中。將反應混合物於室溫攪拌3小時，加入水和DCM，加入K2CO3 10%鹼化，加入 NaCl固體使其飽和並將有機層分離，以水清洗，乾燥(MgSO4)並蒸發至乾，得到中間物(38)為油狀物。
下列化合物係使用與實例A.9相同之製程，藉由分別以溴丙炔、苯磺醯氯或2-噻吩基甲基甲磺酸酯取代2-溴丙烷所製造。
實例A.10
於N2下反應。於-78℃將BuLi(1.6M之己烷溶液)(4.8 ml,7.70 mmol)逐滴加到噻唑(0.5 ml,7.05 mmol)之Et2O(5 ml)溶液中，然後將混合物攪拌30分鐘。加入中間物(5)(1.44 g,6.41mmol)之Et2O(7 ml)溶液，然後攪拌混合物並使其達到室溫2小時。加入水及EtOAc，將有機層分離，以水然後鹽水清洗，乾燥(MgSO4)並蒸發至乾。將得到的殘餘物以快速層析於矽膠上純化(50 g,15-40μm，庚烷/EtOAc 80/20至庚烷/EtOAc 50/50)。收集純的溶離份並蒸發至乾，得到中間物(44)。
將中間物(44)(1.05 g,3.38 mmol)於HCl(37%之H2O溶液)(7ml)中之混合物於密封試管中使用單模微波 (Biotage initiator EXP 60)以範圍從0至400W的輸出功率於140℃加熱1小時。將反應混合物倒入K2CO3(10%水溶液)，將有機層分離，乾燥(MgSO4)並蒸發至乾，得到0.23g的殘餘物(1)。將水層蒸發至乾，將固體懸浮於DCM並攪拌10分鐘。將懸浮液過濾並將濾液蒸發至乾，得到0.29 g的殘餘物(2)。將殘餘物(1)和(2)組合進行純化，其係以快速層析於矽膠上進行(15-40μm,30 g，從CH2Cl2至CH2Cl2/CH3OH/NH4OH：90/10/1)。收集純的溶離份並蒸發至乾，得到0.42 g的中間物(45)。
實例A.11
將二乙胺基三氟化硫(1.24 ml,10.12 mmol)逐滴加到於5℃冰浴上冷卻的中間物(5)(0.570 g,2.53 mmol)之DCM(6 ml)溶液中，將混合物於5℃攪拌1小時即然後於室溫攪拌至隔夜。將混合物於0℃冷卻並加入NaHCO3使其飽和。以CH2Cl2萃取有機層，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到中間物(46)。
將TFA(0.39 ml,5.12 mmol)加到中間物(46)(0.146 g,0.51 mmol)之DCM(1.5 ml)溶液中。將反應混合物於室溫攪拌3小時，加入水和DCM，加入K2CO3(10%水溶液)鹼 化並將有機層分離，以水清洗，乾燥(MgSO4)並蒸發至乾，得到中間物(47)為油狀物。
實例A.12
將中間物(7)(0.3g,1.05mmol)和Pd/C10%無水(0.06 g)於MeOH(15 ml)中之混合物於室溫及大氣壓下氫化2小時。將反應混合物經由矽藻土短墊過濾，以DCM清洗並將濾液蒸發至乾，得到中間物(48)。
將中間物(48)(0.286 g,0.995 mmol)和TFA(0.9 ml)於DCM(6ml)中之混合物於室溫攪拌30分鐘，然後將反應混合物倒入K2CO3(10%水溶液)並以DCM萃取。將有機層分離，以水清洗，乾燥(MgSO4)並蒸發至乾，得到中間物(49)。
實例A.13
於N2下反應。微波條件：Biotage initiator 60,80℃,20分鐘。將中間物(38)(0.45 g,1.26 mmol)和2-氯苯基硼酸(0.236 g,1.51mmol)於K2CO3(2 M,1.26 ml)和乙二醇二甲醚(5 ml)中之溶液通入N2歷時10分鐘，然後加入肆(三苯基膦)鈀(0)(0.146 g,0.126 mmol)。將混合物依上述微 波條件微波，冷卻至室溫，加入水和DCM，將有機層分離，以水清洗，乾燥(MgSO4)並蒸發至乾。將殘餘物以製備式液相層析於(矽膠5μm,150 x 30.0 mm)上純化。移動相(100% DCM)。收集所欲的溶離份並蒸發溶劑，得到的中間物(50)。
將中間物(50)(0.3 g,0.938 mmol)和TFA(0.9 ml)於DCM(6 ml)中之混合物在室溫攪拌30分鐘，然後將反應混合物倒入K2CO3(10%水溶液)中並以DCM萃取。將有機層分離，以水清洗，乾燥(MgSO4)並蒸發至乾，得到中間物(51)。
下列化合物係使用與實例A.13相同之製程，藉由分別以2-甲基苯基硼酸、1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸頻哪醇酯、呋喃-2-硼酸、2-氟苯基-硼酸、呋喃-3-硼酸、2-氰基苯基硼酸、5-二甲基異唑-4-硼酸、吡啶-3-硼酸、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡唑、苯甲基溴化鋅、2-氯吡啶-3-硼酸、嘧啶基-5-硼酸頻哪醇酯、1-boc-吡唑-4-硼酸頻哪醇酯、5-甲基呋喃-2-硼酸或4-甲氧基-3-吡啶基硼酸取代2-氯苯基硼酸所製作。
實例A.14
將中間物(34)(2.798 mmol)、乙酸鈀(II)、乙酸鈀(47% Pd)(0.14 mmol)、K2CO3(4.198 mmol)、三甲基乙酸(0.84 mmol)和三環己基四氟硼酸鏻(0.196 mmol)置於密封試管中通入N2。加入噻唑(4.198 mmol)和DMA(10 ml)並將反應混合物於100℃加熱至隔夜。加入水和EtOAc，將有機層分離，以水和鹽水清洗，乾燥(MgSO4)並蒸發至乾。將得到的殘餘物以快速層析於矽膠上純化(濾心30g,15-40μm，庚烷/EtOAc 80/20至庚烷/EtOAc 60/40)。收集純的溶離份並蒸發至乾，得到中間物(67)。
將中間物(67)(0.24 g,0.821 mmol)之TFA(0.8 ml)和DCM(5 ml)溶液於室溫攪拌30分鐘，然後將反應混合物倒入K2CO3(10%水溶液)並以DCM萃取。將有機層分離，以水清洗，乾燥(MgSO4)並蒸發至乾，得到0.1 g的中間物(68)。
實例A.15
將Pd(OAc)2(1.3 mg,0.0056 mmol)於氮氣壓下加到中間物(34)(0.1 g,0.28 mmol)、1,3-雙(二苯基膦基)丙烷(4.6 mg,0.011 mmol)和乙酸鉀(0.041 g,0.42 mmol)之EtOH(0.25 ml)和THF(2 ml)溶液中。將混合物物置於不銹鋼殺菌釜中於5巴的一氧化氮下於100℃攪拌18小時，得到中間物(69)。
將中間物(69)(0.2 g,0.711 mmol)於HCl(4M之二烷溶液)(2 ml)中之混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後將其蒸發至乾，得到0.13 g的中間物(70)。
實例A.16
將Pd(OAc)2(25 mg,0.112 mmol)於氮氣壓下加到中間物(34)(2.0 g,5.6 mmol)、1,3-雙(二苯基膦基)丙烷(92 mg,0.22 mmol)和乙酸鉀(0.82 g,8.4 mmol)之EtOH(5 ml)和THF(40 ml)溶液中，然後將混合物物置於不銹鋼殺菌釜中於5巴的一氧化氮下於100℃攪拌18小時。將反應混合物倒入水和EtOAc中，將有機層以水然後鹽水清洗，乾燥(MgSO4)，過濾並蒸發至乾。將得到的殘餘物以快速層析於矽膠上純化(15-40μm,40g，庚烷/EtOAc 90/10至庚烷/EtOAc 70/30)。收集純的溶離份並蒸發至乾，得到0.61 g的中間物(71)。
將中間物(71)(0.3 g,1.18 mmol)、二甲基胺之THF溶液(2 M,1.18 ml,2.37 mmol)、EDCI(0.27 g,1.42 mmol)、HOBt(0.19 g,6.21 mmol)和三乙胺(0.25 ml,1.78 mmol)於DCM(3 ml)和THF(3 ml)中之混合物在室溫攪拌至隔夜。加入水和DCM，將有機層分離，乾燥(MgSO4)並蒸發至乾，得到0.37 g的中間物(72)。
將中間物(72)(0.37 g,1.32 mmol)之HCl(4M之二烷溶液)(4 ml)溶液於室溫攪拌30分鐘，然後將反應混合物倒入K2CO3(10%水溶液)並以DCM萃取。將有機層分離，以水清洗，乾燥(MgSO4)並蒸發至乾，得到中間物(73)。
實例A.17
將中間物(71)(0.3 g,1.18 mmol)、1,1,1,3,3,3-六甲基二矽氮烷(0.23 g,1.42 mmol)、EDCI(0.27 g,1.42 mmol)、HOBt(0.19 g,6.21 mmol)和三乙胺(0.25 ml,1.78 mmol)於DCM(3 ml)和THF(3 ml)中之混合物於室溫攪拌至隔夜。加入水和DCM，將有機層分離，乾燥(MgSO4)並蒸發至乾。將得到的殘餘物以快速層析於矽膠上純化(15-40μm,10 g，從CH2Cl2至CH2Cl2/CH3OH/NH4OH：94/6/0.1)。收集純的溶離份並蒸發至乾，得到0.16g的中間物(74)。
將中間物(74)(0.16 g,0.634 mmol)之HCl(4M之二烷溶液)(2 ml)溶液於室溫攪拌30分鐘，然後將其蒸發至乾，得到0.1 g的中間物(75)。
實例A.18
攪拌中間物(34)(0.2 g,0.56 mmol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(0.171 g,0.67mmol)和乙酸鉀(0.165 g,1.68 mmol)之1,4-二烷(2 ml)溶液並以N2脫氣10分鐘。加入1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(0.041 g,0.056 mmol)並 將反應混合物使用單模微波(Biotage Initiator EXP 60)以範圍從0至400 W的輸出功率於100℃加熱20分鐘。加入水和EtOAc，將有機層分離，以水然後鹽水清洗，乾燥(MgSO4)並蒸發至乾。將得到的殘餘物以快速層析於矽膠上純化(10g,15-40μm，庚烷/EtOAc 85/15至庚烷/EtOAc 70/30)。收集純的溶離份並蒸發至乾，得到中間物(76)。
攪拌中間物(76)(0.45 g,1.34 mmol)和2-溴-5-甲基-1,3,4-噻二唑(0.288 g,1.61 mmol)於K2CO3(2 M,1.34 mL,2.69 mmol)和乙二醇二甲醚(5ml)中之溶液並以N2脫氣10分鐘。加入肆(三苯基膦)鈀(0)(0.155 g,0.134 mmol)並將反應混合物使用單模微波(Biotage Initiator EXP 60)以範圍從0至400 W的輸出功率於150℃加熱5分鐘。加入水和EtOAc，將有機層分離，以鹽水清洗，乾燥(MgSO4)並蒸發至乾。將得到的殘餘物以快速層析於矽膠上純化(濾心30 g,15-40μm,DCM至DCM/MeOH/NH4OH：98/2/0.1)。收集純的溶離份並蒸發至乾，得到中間物(77)。
將中間物(77)(0.14 g,0.455 mmol)之HCl(4M之二烷溶液)(2 ml)溶液於室溫攪拌30分鐘，然後將反應混合物倒入K2CO310%水溶液中並以DCM萃取。將有機層分 離，以水清洗，乾燥(MgSO4)並蒸發至乾，得到81 mg的中間物(78)。
實例A.19
將BuLi(1.6M之己烷溶液)(4.2 ml,6.66 mmol)於-78℃氮氣下逐滴加到1-甲基咪唑(0.53 ml,6.66 mmol)之THF(5 ml)溶液中，然後將生成的混合物於0℃攪拌1小時。將反應混合物冷卻至-78℃，加入中間物(5)(1.0 g,4.44 mmol)之THF(10 ml)溶液。將混合物於-78℃攪拌2小時，然後使其達到室溫並攪拌至隔夜。加入水和EtOAc，將有機層分離，以水和鹽水清洗，乾燥(MgSO4)並蒸發至乾。將得到的殘餘物以快速層析於矽膠上純化(15-40μm,30 g，從CH2Cl2至CH2Cl2/CH3OH/NH4OH：95/5/0.1)。收集純的溶離份並蒸發至乾，得到0.54 g的中間物(79)。
將中間物(79)(0.54 g,1.76 mmol)之HCl(37%之H2O溶液)(5 ml)溶液於密封試管中使用單模微波(Biotage Initiator EXP 60)以範圍從0至400 W的輸出功率於140℃加熱1小時。將反應混合物蒸發至乾，得到0.47 g的中間物(80)。
實例A.20
此反應係在無水的條件中於氬氣壓下進行並以TLC監控(矽膠，石油醚/乙酸乙酯1/1,UV/PMA)。逐滴(5 min)將正丁基鋰2.5M之己烷溶液(4.28 ml,10.7 mmol)於-20℃加到二異丙基胺(1.51 ml,10.7 mmol)之THF(16 ml)溶液中。將混合物於-20℃攪拌15分鐘，然後冷卻至-78℃。於-78℃加入中間物(95)(2.00 g,8.88 mmol)之THF(20 ml)溶液(5 min)。將混合物於-78℃攪拌2小時。於-78℃加入2-[N,N-雙(三氟甲基-磺醯基)胺基]吡啶(3.50 g,9.77 mmol)之THF(12.5 ml)溶液(5分鐘)。然後讓混合物回溫至室溫並攪拌17小時。將混合物於50℃攪拌4小時。加入飽和的氯化銨水溶液(100 ml)使混合物驟冷並以乙酸乙酯(3 x 100 ml)萃取。將組合的有機層乾燥(硫酸鈉)，過濾並濃縮。將二氯甲烷(50 ml)加到所得到的殘餘物中(6.07 g)，然後將混合物過濾，得到1.30 g的白色固體。將濾液濃縮及然後以快速管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：石油醚/乙酸乙酯100/0至60/40)。收集產物溶離份並蒸發溶劑，得到1.02 g的中間物(81)。
此反應係於氬氣壓下進行並以TLC監控(矽膠，石油醚/乙酸乙酯8/2,UV/PMA)。將5-乙醯基-2-噻吩基硼酸 (0.057 g,0.336 mmol)和2M碳酸鉀水溶液(0.280 ml,0.560 mmol)加到中間物(81)(0.100 g,0.280 mmol)之1,2-二甲氧乙烷(5 ml)溶液中。將混合物通入氬氣並加入肆(三苯基膦)鈀(0)(0.032 g,0.028 mmol)。然後將混合物於80℃加熱至隔夜。將混合物冷卻至室溫及然後加入水(10 ml)和乙酸乙酯(10 ml)。將有機層分離，以水(10 ml)和鹽水(10 ml)清洗，乾燥(硫酸鈉)，過濾並於真空下蒸發至乾。將殘餘物以管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：石油醚/乙酸乙酯8/2)。收集所欲的溶離份並蒸發溶劑，得到0.076 g的中間物(82)。
此反應係在無水的條件中於氬氣壓下進行並以TLC監控(矽膠，二氯甲烷/甲醇9/1,UV)。將氯化氫4M之二烷溶液(3.33ml,13.3mmol)加到中間物(82)(0.444 g,1.33mmol)之二烷(9 ml)溶液中。將反應混合物於室溫攪拌70小時及然後濃縮至乾，得到0.370 g的中間物(83)。
下列化合物係使用與實例A.20b/A.20c相同之製程，藉由分別以4-甲基噻吩-2-硼酸、2-氯噻吩-3-硼酸、4-甲基-3-噻吩-硼酸、2-乙醯基-3-噻吩硼酸、5-氰基噻吩-2-硼酸、5-氯-噻吩-2-硼酸、5-甲基噻吩-2-硼酸頻哪醇酯、3-甲基-噻吩-2-硼酸頻哪醇酯或3-甲氧基噻吩-2-硼酸頻哪醇酯取代5-乙醯基-2-噻吩基硼酸所製造。
實例A.21
此反應係在無水的條件中於氬氣壓下進行並以TLC監控(矽膠，溶離劑：石油醚/乙酸乙酯9/1,PMA)。將甲基鋰1.6M之乙醚(3.29 ml,5.26 mmol)溶液於0℃加到碘化銅(I)(0.794 g,4.17 mmol)之THF(5.0 ml)懸浮液中。1小時後，於0℃以導管加入中間物(81)(0.355 g,0.993 mmol)之THF(2.1 ml)溶液，以THF(2.1 ml)沖洗。將混合物於室溫下攪拌至隔夜。以飽和的NH4Cl水溶液(14 ml)使混合物驟冷並蒸發至乾。將殘餘物以管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：戊烷/乙酸乙酯95/5)。收集產物溶離份並蒸發溶劑，得到0.180 g的中間物(93)。
此反應係在無水的條件中於氬氣壓下進行並以TLC監控(矽膠，溶離劑：石油醚/乙酸乙酯9/1,PMA)。將氯化氫4M之二烷溶液(2.02 ml,8.06 mmol)加到中間物(93)(0.180 g,0.806 mmol)之1,4-二烷(4.3 ml)溶液中，將溶液於室溫攪拌65小時及然後濃縮至乾，得到0.141 g的中間物(94)(110%)。
實例A.22
此氫化作用係在無水的條件中進行並以TLC監控(矽膠，石油醚/乙酸乙酯50/50，顯影劑：UV/PMA)。將中間物(4)(6.93 g,31.0 mmol)之THF(180 ml)溶液於室溫(大氣壓)以鈀碳10重量%承載量(1.65 g)作為催化劑氫化15小時。於矽藻土上(clarcel)將催化劑濾出，以二氯甲烷(50 ml)沖洗濾餅並將組合的濾液於減壓下濃縮至乾。將得到的殘餘物(7.26 g)以管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：石油醚/乙酸乙酯80/20至50/50)。收集產物溶離份並蒸發溶劑，得到6.70 g的中間物(95)。
此反應係在無水的條件中於氬氣壓下進行並以TLC監控(矽膠，溶離劑：石油醚/乙酸乙酯6/4,DCIP)。將三氯化鑭鋰複合物0.6M之THF溶液(3.70 ml,2.22 mmol)加到中間物(95)(0.500 g,2.22 mmol)之THF(15 ml)溶液 中。將混合物於室溫攪拌1小時，然後冷卻至0℃。逐滴加入乙基溴化鎂1.0M之THF溶液(2.66 ml,2.66 mmol)並讓反應混合物升溫至室溫及攪拌18小時。加入飽和的NH4Cl水溶液(50 ml)使混合物驟冷並以乙酸乙酯(3 x 50 ml)萃取。將組合的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。將得到的殘餘物(0.635 g)以管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：石油醚/乙酸乙酯9/1至7/3)。收集產物溶離份並蒸發溶劑。將得到的殘餘物(0.410 g)以管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：石油醚/乙酸乙酯8/2)。收集產物溶離份並蒸發溶劑，得到0.235 g的中間物(96)。
此反應係在無水的條件中於氬氣壓下進行並以1H NMR監控。將HCl之二烷溶液(4 M,2.30 ml,9.20 mmol)加到中間物(96)(0.235 g,0.920 mmol)之二烷(2 ml)溶液中。將反應混合物於60℃攪拌18小時。冷卻至室溫後，於玻璃交上將沉澱濾出並以乙醚(20 ml)清洗，得到0.126 g的固體。將濾液濃縮至乾，得到0.077 g的殘餘物。將固體和殘餘物組合並溶於二烷(2 ml)。加入4M HCl之二烷溶液(2.30 ml,9.20 mmol)及將混合物於60℃攪拌24小時，然後於100℃攪拌72小時。將反應混合物濃縮至乾，得到0.158 g的中間物(97)。
實例A.23
此反應係在無水的條件中於氬氣壓下進行並以TLC監控(矽膠，溶離劑：石油醚/乙酸乙酯1/1,PMA)。於30分鐘期間分次將硼氫化鈉(0.893 g,23.6 mmol)於0℃加入中間物(95)(2.66 g,11.8 mmol)之MeOH(60 ml)溶液中。將反應混合物於0℃攪拌1小時及然後濃縮至乾。將殘餘物以乙酸乙酯(200 ml)稀釋並以水(100 ml)、1M鹽酸水溶液(100 ml)和鹽水(100 ml)清洗。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮，得到2.27 g的中間物(98)。
此反應係在無水的條件中於氬氣壓下進行並以TLC監控(矽膠，溶離劑：石油醚/乙酸乙酯1/1,PMA)。逐滴將甲磺醯氯(0.930 ml,11.9 mmol)於0℃加入中間物(98)(2.27 g,9.98 mmol)和三乙胺(4.17 ml,29.9 mmol)之DCM(50 ml)溶液中。將反應混合物於室溫攪拌1小時並濃縮至乾。將殘餘物以乙酸乙酯(200 ml)稀釋並以水(100 ml)、1M鹽酸水溶液(100 ml)和鹽水(100 ml)再次清洗。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。將得到的殘餘物(2.52 g)以管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：石油醚/乙酸乙酯，8/2至5/5)。收集產物溶離份並蒸發溶劑，得到2.39 g的中間物(99)。
此反應係在無水的條件中於氬氣壓下進行並以TLC監控(矽膠，溶離劑：石油醚/乙酸乙酯，8/2，茚三酮/PMA)。將中間物(99)(0.300 g,0.982 mmol)溶於DMF(3 ml)並將混合物冷卻至0℃。加入吡咯(0.102 ml,1.47 mmol)和氫化鈉60%之礦物油分散液(0.0589 g,1.47 mmol)，並將反應混合物於室溫攪拌18小時。將反應混合物以乙酸乙酯(50 ml)稀釋並以水清洗(2 x 50 ml)，然後以鹽水(3 x 50 ml)清洗。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。將得到的殘餘物(0.290 g)以管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：石油醚/乙酸乙酯，98/2至95/5，然後90/10)。收集產物溶離份並蒸發溶劑，得到0.175 g的中間物(100)。
此反應係在無水的條件中於氬氣壓下進行並以TLC監控(矽膠，溶離劑：石油醚/乙酸乙酯，6/4,PMA)。將4M HCl之二烷溶液(1.58 ml,6.33 mmol)加到中間物(100)(0.175 g,0.633 mmol)之二烷(3 ml)溶液中。將反應混合物於50℃攪拌2小時並濃縮至乾，得到0.135 g的中間物(101)。
下列化合物係使用與實例A.23c/A.23d相同之製程，藉由分別以四唑、吡唑、1,2,4-三唑、1,2,3-三唑或酚取代吡咯所製造。
實例A.24
此反應係在無水的條件中於氬氣壓下進行並以TLC監控(矽膠，溶離劑：石油醚/乙酸乙酯，8/2，茚三酮/PMA)。將甲醇鈉25重量%之甲醇溶液(0.449 ml,1.96 mmol)加到中間物(99)(0.300 g,0.982 mmol)之MeOH(4 ml)溶液中。將混合物回流攪拌20小時。將反應混合物濃縮至乾。將殘餘物以乙酸乙酯(50 ml)稀釋並以水(50 ml)，然後以鹽水(50 ml)清洗。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。將得到的殘餘物以管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：石油醚/乙酸乙酯，100/0至97/3，然後1/1)。收集產物溶離份並蒸發溶劑，得到0.182 g的中間物(109)。
此反應係在無水的條件中於氬氣壓下進行並以TLC監控(矽膠，溶離劑：石油醚/乙酸乙酯，8/2，茚三酮/PMA)。將4M HCl之二烷溶液(1.88 ml,7.54 mmol)加到中間物(109)(0.182 g,0.754 mmol)之二烷(4 ml)溶液中。將反應混合物於室溫攪拌18小時，然後於50℃攪拌2小時。將反應混合物濃縮至乾，得到0.139 g的中間物(110)。
某些用於製備最終化合物之中間化合物可從市面上購得。
B.最終化合物之合成 實例B.1
將中間物(3)(9.4 g,36.9 mmol)、中間物(9)(8.2 g,44.3 mmol)、EDCI(8.5 g,44.3 mmol)、羥基苯并三唑(6.0 g,44.3 mmol)和三乙胺(15.4 ml,0.111 mmol)於CH2Cl2(160 ml)和THF(160 ml)中之混合物於室溫攪拌至隔夜。加入水(175 ml)，將沉澱濾出，以水/EtOH清洗(50 ml)。將固體懸浮於EtOH(50 ml)並攪拌15分鐘。將生成的懸浮液過濾並於真空下以70℃乾燥，得到7.3 g的化合物(14)為白色粉末(mp=266℃),([α]D 20=-105.1°(589 nm,c 0.1275 w/v%,CH2Cl2,20℃)。 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.64(d,J=7.6 Hz,1 H),8.33(dd,J=1.7,9.6 Hz,1 H),8.04(d,J=17.3 Hz,1 H),7.48(d,J=7.6 Hz,2 H),7.31-7.42(m,3 H),7.23-7.28(m,1 H),6.99(t,J=15.0 Hz,1 H),6.20(d,J=6.0 Hz,1 H),3.38-4.04(m,5 H),3.09-3.21(m,1 H),2.85-3.04(m,3 H),2.55-2.67(m,3 H).
實例B.2
將中間物(14)(5.8 g,30.32 mmol)、中間物(3)(7.72 g,30.32 mmol)、1-羥基苯并三唑(4.92 g,36.38 mmol)、EDCI(6.97 g,36.38 mmol)和三乙胺(14.71 mL,106.12 mmol)於CH2Cl2(100 ml)和THF(100 ml)中之溶液於室溫攪拌至隔夜。將混合物倒入水中。將沉澱濾出並以EtOH清洗二次，及於真空下以65℃乾燥。將此沉澱由EtOH結晶，過濾並於真空下以62℃乾燥，得到9.02 g的化合物(44)為白色粉末，(mp=264℃)([α]D 20=+170.12°(589 nm,c 0.2075 w/v%,CH2Cl2,20℃))。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.63(d,J=4.5 Hz,1 H),8.32(d,J=5.1 Hz,1 H),8.03(d,J=10.6 Hz,1 H),7.52(dd,J=2.8,4.8 Hz,1 H),7.41(br.s.,1 H),7.36(dd,J=4.8,9.3 Hz,2 H),6.98(dd,J=9.1,15.7 Hz,1 H), 6.01(br.s.,1 H),3.35-4.03(m,5 H),2.94-3.21(m,2 H),2.90(q,J=7.9 Hz,3 H),2.52-2.62(m,2 H).
實例B.3
將中間物(19)(21.1 g,81.4 mmol)、中間物(3)(17.3 g,67.8 mmol)、1-羥基苯并三唑(11.0 g,81.4 mmol)、EDCI(15.6 g,81.4 mmol)和三乙胺(47 ml,0.339 mol)於CH2Cl2(350 ml)和THF(350 ml)中之溶液在室溫攪拌至隔夜。於混合物中加入水。將沉澱濾出，以水/EtOH然後EtOH清洗並於真空下以70℃乾燥，得到12.7 g的化合物(40)為白色粉末(mp=271℃)([α]D 20=+116.08°(589 nm,c 0.2145 w/v%,CH2Cl2,20℃))。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.63(d,J=5.1 Hz,1 H),8.52(d,J=5.6 Hz,2 H),8.33(d,J=6.1 Hz,1 H),8.03(d,J=13.6 Hz,1 H),7.41-7.46(d,J=15.7 Hz,2 H),7.38(d,J=4.0 Hz,1 H),6.98(dd,J=11.6,15.7 Hz,1 H),6.53(d,J=8.1 Hz,1 H),3.37-4.04(m,5 H),2.86-3.22(m,5 H),2.58-2.70(m,2 H).
化合物(41)係依照相同製程藉由中間物(20)與中間物(3)之反應類似地製備。 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.63(d,J=5.1 Hz,1 H),8.52(d,J=5.6 Hz,2 H),8.33(d,J=6.1 Hz,1 H),8.03(d,J=13.6 Hz,1 H),7.41-7.46(d,J=15.7 Hz,2 H),7.38(d,J=4.0 Hz,1 H),6.98(dd,J=11.6,15.7 Hz,1 H),6.53(d,J=8.1 Hz,1 H),3.37-4.04(m,5 H),2.86-3.22(m,5 H),2.58-2.70(m,2 H).
([α]D 20=-115.85°(589 nm,c 0.183 w/v%,CH2Cl2,20℃))。
實例B.4
此反應係於Ar-氣壓下進行並以TLC監控(矽膠，CH2Cl2/甲醇/三乙胺95/5/0.1,UV/PMA)。將1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺(.HCl)(1.70 g,8.87 mmol)加到中間物(3)(2.02 g,7.39 mmol)、粗的順式六氫-環戊[c]吡咯-5(1H)酮(1.85 g,maximal 8.89 mmol)、1-羥基苯并三唑單水合物(1.36 g,8.87 mmol)和N-乙基二異丙基胺(6.32 ml,36.9 mmol)於DMF(75 ml)中之混合物中。將混合物於室溫下攪拌18小時至隔夜。將混合物於減壓下濃縮，以二氯甲烷(150 ml)稀釋並以飽和的NaHCO3水溶液(100 ml)清洗。將水層以二氯甲烷(2 x 150 ml)反萃取。將組合的有機層以鹽水清洗(400 ml)，乾燥(Na2SO4)，過濾並於減壓下濃縮至乾。將得到的殘餘物以快速管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：二氯甲烷/甲醇100/0至94/6)。收集產物溶離份並蒸發溶劑。將鹼性水層再次以二氯甲烷(3 x 300 ml) 萃取。將組合的有機層以鹽水(900 ml)清洗，乾燥(Na2SO4)，過濾並減壓下濃縮至乾。將得到的殘餘物以快速管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：二氯甲烷/甲醇100/0至94/6)。收集產物溶離份並蒸發溶劑。將所欲的殘餘物組合，得到1.58 g的中間物(111)。
此反應係在無水的條件中於氬氣壓下進行並以TLC監控(矽膠，二氯甲烷/甲醇95/5,UV/PMA)。將三氯化鑭氯化鋰複合物0.6M之THF溶液(2.38 ml,1.43 mmol)加到中間物(111)(0.464 g,1.43 mmol)之THF(18 ml)懸浮液中。將混合物於室溫攪拌1小時，然後冷卻至0℃。逐滴加入苯基溴化鎂1.0M之THF溶液(3.57 ml,3.57 mmol)。攪拌反應混合物並升溫至室溫3天。逐滴加入另外的苯基溴化鎂1.0 M之THF溶液(2.85 ml,2.85 mmol,2當量)。將混合物於室溫另再攪拌2天。加入飽和的氯化銨水溶液(30 ml)使混合物驟冷並以EtOAc(3 x 30 ml)萃取。將組合的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並於減壓下濃縮至乾。將得到的殘餘物(0.801 g)以快速管柱層析於矽膠上純化(溶離劑：CH2Cl2/MeOH 100/0至95/5)。將收集的產物溶離份之溶劑蒸發。將殘餘物以乙醚(2 x 3 ml)濕磨，及然後於真空下乾燥，得到0.077 g的化合物(71)。
實例B.5
將中間物(23)(0.032 g,0.097 mmol)、中間物(8)(0.032 g,0.145 mmol)、EDCI(0.022 g,0.0116 mmol)、HOBT(0.016 g,0.116 mmol)和三乙胺(0.049 ml,0.349 mmol)於DCM(1 ml)和THF(1 ml)中之混合物於室溫攪拌至隔夜。加入水，並以DCM萃取混合物，將有機層分離，以水清洗，乾燥(MgSO4)並蒸發至乾。將殘餘物從EtOH結晶，將固體濾出，以EtOH清洗並乾燥(真空70℃)，得到0.015 g的化合物(73)。
表F-1係列出根據其中一個上述實例所製備的化合物。
C.化合物鑑定 C1. LCMS
對於本發明化合物之LCMS-定性，係使用下列方法。
通用製程A
LC測量係使用UPLC(超效液相層析)Acquity(Waters)系統來進行，其包括帶有脫氣器之雙幫浦、自動取樣器、二極體陣列偵測器(DAD)和下列各方法中所指之管柱，該管柱係保持在40℃的溫度。液流係由管柱帶至MS偵測器。MS偵測器係配置有電噴灑離子化來源。毛係針管之電壓為3 kV而來源溫度係於Quattro上(Waters之三重四極桿質譜儀)維持在130℃。使用氮作為霧化氣體。數據取得係以Waters-Micromass MassLynx-Openlynx數據系統來進行。
通用製程B
HPLC測量係使用Alliance HT 2795(Waters)系統來進行，其包括帶有脫氣器之四幫浦、自動取樣器、二極體陣列偵測器(DAD)和下列各方法中所指之管柱，該管柱係保持在40℃的溫度。液流係由管柱被分開至MS光譜儀。MS偵測器係配置有電噴灑離子化來源。毛係針管之電壓為3 kV而來源溫度係於LCT上(Waters之Time of Flight ZsprayTM質譜儀)維持在100℃。使用氮作為霧化氣體。數據取得係以Waters-Micromass MassLynx-Openlynx數據系統來進行。
方法1
除了通用製程A之外：逆相UPLC係於Waters Acquity BEH(橋聯乙基矽氧烷/矽氧雜化)C18管柱(1.7 μm,2.1 x 100 mm)上以0.35 ml/min之流速來進行。應用二個移動相(移動相A：95% 7 mM乙酸銨/5%乙腈；移動相B：100%乙腈)來進行梯度條件：於3.5分鐘內從90% A和10% B(保持0.5分鐘)至8% A和92% B，保持2 min並於0.5 min內回到最初的條件，保持1.5分鐘。使用2 μl之注射體積。正電和負電離子化模式之錐孔電壓為20 V。質譜係使用0.1秒的掃描間距於0.2秒內從100掃描至1000所獲得。
方法2
除了通用製程A之外：逆相UPLC係於Waters Acquity BEH(橋聯乙基矽氧烷/矽氧雜化)C18管柱(1.7 μm,2.1 x 100 mm)上以0.345 ml/min之流速來進行。應用二個移動相(移動相A：95% 7 mM乙酸銨/5%乙腈；移動相B：100%乙腈)來進行梯度條件：於2.18分鐘內從84.2% A和15.8% B(保持0.49分鐘)至10.5% A和89.5% B，保持1.94 min並於0.73 min內回到最初的條件，保持0.73分鐘。使用2 μl之注射體積。正電和負電離子化模式之錐孔電壓為20 V。質譜係使用0.1秒的掃描間距於0.2秒內從100掃描至1000所獲得。
方法3
除了通用製程B之外：逆相UPLC係於Waters X-bridge C18管柱(3.5 μm,4.6 x 100 mm)上以0.8 ml/min之流速來進行。應用二個移動相(移動相A：100% 7 mM乙酸銨；移動相B：100%乙腈)來進行梯度條件：於4.5分鐘內從80% A和20% B(保持0.5分鐘)至90% B，90% B進行4分鐘並以最初條件再平衡3分鐘。使用5 μl之注射體積。正電和負電離子化模式之錐孔電壓為20 V。質譜係使用0.3秒的掃描間距於0.4秒內從100掃描至1000所獲得。
方法4
除了通用製程B之外：逆相UPLC係於Waters X-bridge C18管柱(5 μm,3.9 x 100 mm)上以0.8 ml/min之流速來進行。應用三個移動相(移動相A：100% 7 mM乙酸銨；移動相B：100%乙腈；移動相C：0.2%甲酸+99.8%超純水))來進行梯度條件：於4.5分鐘內從50% A和50% C(保持1.5分鐘)至10% A，80% B和10% C，保持4分鐘並以最初條件再平衡3分鐘。使用5 μl之注射體積。正電和負電離子化模式之錐孔電壓為20 V。質譜係使用0.3秒的掃描間距於0.4秒內從100掃描至1000所獲得。
方法5
HPLC測量係使用HPLC 1100/1200(Agilent)系統來進行，其包括帶有脫氣器之四幫浦、自動取樣器、二極體陣列偵測器(DAD)和下列各方法中所指之管柱，該管柱係保持在室溫。MS偵測器係配置有電噴灑-APCI離子化 來源。使用氮作為霧化氣體。數據取得係以Chemstation數據系統來進行。
逆相UPLC係於Nucleosil C18管柱(3 μm,3 x 150 mm)上以0.42 ml/min之流速來進行。應用二個移動相(移動相A：水/TFA(0.1%)；移動相B：100%乙腈)來進行梯度條件：從98% A進行3分鐘，於12分鐘內至100% B，100% B進行5分鐘，然後於2分鐘內回到98% A，並以98% A再平衡6分鐘。使用2 μl之注射體積。毛細管電壓為2 kV，高壓放電係保持在1 μA且來源溫度係維持在250℃。可變電壓係用於碎裂器。質譜係於電噴灑離子化和APCI正電模式中從100掃描至1100 amu所獲得。
C2.熔點
就許多的化合物，係以由帶有線性溫度梯度之加熱板、滑動指標和攝氏溫標所組成之Kofler熱板所得來。
就許多的化合物，熔點係使用示差掃描熱量分析儀(DSC)所測定。以10℃/分鐘之溫度梯度由25℃開始測量熔點。最大溫度為350℃。
就許多的化合物，熔點係使用Büchi熔點B-560所得來。加熱介質為金屬塊。樣本的熔點係以放大透鏡和大光度對比以肉眼觀察。熔點係以3或10℃/分鐘之溫度梯度來測量。最大溫度為300℃。
其餘的熔點係使用開放的毛細管所測定。
D.藥理學實例 D.1 FabI酵素抑制作用：金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)FabI酵素抑制分析
FabI酵素抑制分析係於半區、384-孔微量滴定盤中進行。以40-μl含100 mM NaADA,pH 6.5(ADA=N-[2-乙醯胺基]-2亞胺二乙酸)、250 μM巴豆醯基-CoA、625 μM NADH和50 μg/ml金黃色葡萄球菌ATCC 29213 FabI之分析混合物來評估化合物。抑制劑典型地係於50至0.39 μM之範圍內變化。將反應混合物於室溫培養30分鐘並藉由加入200 mM Tris緩衝液(pH 9.0)產生pH-移位而停止反應。藉由測量於340之吸收度變化來監測NADH之 消耗量。比較樣本讀數與負向(無化合物)和正向(無酵素)對照組之讀數，測定化合物之酵素活性的抑制百分比。以最小平方法擬合最佳擬合曲線。由此得到造成50%酵素活性抑制之IC50-值(以μg/ml表示)。
D.2活體外試驗化合物對抗各種細菌株之抗菌活性之方法 製備敏感性試驗之細菌懸浮液
使用下列細菌：金黃色葡萄球菌ATCC 29213、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)ATCC 700788和大腸桿菌ATCC 35218。用於此研究之細菌係於含100 ml米勒亨頓培養液(Mueller-Hinton broth)(Difco cat.nr.0757-17)溶於無菌去離子水之燒瓶中，震盪下於37℃生長至隔 夜。將儲存液於-70℃儲存直到使用。
細菌係於含5%羊血之胰化酪蛋白-大豆洋菜培養基盤(Becton Dickinson cat.nr.254053)於35℃有氧的條件下培養18-24小時(第一繼代)。對於第二繼代，新鮮的米勒亨頓培養液係以5-10個菌落接種並於35℃有氧的條件下生長至隔夜直到達到混濁(達到對數期)。然後將細菌懸浮液調整至0.5 McFarland密度並進一步以米勒亨頓培養液稀釋1：100。將其用作接種物。
細菌藥物敏感性試驗：IC 90 測定
MIC分析係藉由微量液基稀釋法以96-孔格式(平底微量滴定盤)含二倍連續稀釋化合物最終體積0.1 ml之米勒亨頓培養液來進行，並以5x105 CFU/ml之細菌來接種(根據CLSI指南之標準接種物大小)。抑制劑典型地係在63至0.49 μM之範圍內變化。分析之最終的DMSO濃度為1.25%(最大可耐受DMSO濃度=6%)。就人類血清於化合物抗金黃色葡萄球菌之活性的效應進行試驗之分析中，係將人類血清以10%的最終濃度加入。將滴定盤於35℃培養16-20小時。在培養終了時，以螢光定量細菌之生長。就此，將刃天青(resazurin)加到所有的孔槽中並再培養滴定盤。培養時間係依照細菌的類型而定。顏色從藍色變成粉紅色係顯示細菌生長。於電腦控制的螢光計(Fluoroskan Ascent FL,Labsystems)以激發光波長540 nm和發射光波長590 nm讀取螢光。根據標準法計算化合物所達到生長抑制%。IC90(以μg/ml表示)係定義為細 菌生長之90%抑制的濃度。同時對一組參照化合物進行試驗作為QC驗證。
細胞毒性分析
化合物之細胞毒性係使用MTT分析來評估。將生長於96-孔盤的人類HelaM細胞暴露於試驗化合物之連續稀釋液(最終體積0.2 ml)並於37℃和5% CO2下培養72小時。抑制劑典型地係在25至0.8 μM之範圍內變化。分析中最終的DMSO濃度為0.5%。加入MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-聯苯溴化四銼，一種四唑)並僅在活細胞中還原成紫色的甲(formazan)。加入100 μl 2-丙醇使甲結晶溶解。藉由測量還原的甲(在540 nm和690 nm為紫色)之吸收度來測量細胞之存活性。540 nm之吸收度自動減去於690 nm所測量的吸收度，以消除非特異性吸收之效應。根據標準法計算化合物所達成的細胞毒性百分比。細胞毒性係記錄為CC50，為造成細胞存活率50%下降之濃度。
實例E E.1熱穩定性
pH溶解度之定性係於環境溫度以4天的期間來進行。進行飽和溶解度研究以便於測定在特定緩衝溶液中之最大溶解度。將化合物加到個別的緩衝溶液中直到達到飽和點。接著將燒瓶於環境溫度下震盪4天。4天後，將溶液過濾並注射在UPLC上及使用一般的HPLC法測定濃度。
結果
NT=未試驗
E.2抗微生物之效力譜
依照臨床與實驗室標準協會(CLSI)抗好氧菌(CLSI M07-A8)方法，藉由微量液基稀釋法以針對大多數微生物之陽離子調整的米勒亨頓培養液(CA-MHB)測定最小抑制濃度(MIC)。但是流感嗜血桿菌係使用嗜血桿菌試驗培 養基(HTM)，而肺炎鏈球菌係使用含3%溶離馬血之CA-MHB。由內部J&J培養存保中心得到臨床的分離株。若可能，可試驗ATCC標準株。個別的微生物之說明可參見表格。大多數的鏈球菌分離株係於2005-2009間從美國和歐洲所收集，但亦有來自拉丁美洲和亞太地區，其代表各種表型(MRSA,LZD-R S.aureus,VRSA,VISA)、基因型(US100,US300，不同的SCCmec型)、實驗室產生的金黃色葡萄球菌輸出突變種和ATCC菌株，以及各種凝固酶陰性的鏈球菌。
用於敏感性分析之質性對照微生物有金黃色葡萄球菌ATCC 29213和金黃色葡萄球菌ATCC 43300。敏感性分析之接種物密度係經標準化得到約5x105 CFU/mL之最終接種物。
化合物之儲存溶液係於DMSO中製備成1 mg/mL之濃度。采福適(Linezolid)係於DMSO中製備成2 mg/mL之濃度。萬古黴素(Vancomycin)和達托黴素(daptomycin)係於水中製備成2 mg/mL。依照所試驗的微生物之敏感性，所有的化合物儲存溶液係於CA-MHB中稀釋，得到二倍稀釋之範圍。
MIC培養液係測定為在35℃-37℃培養16-24小時後(物種依賴)防止可見生長之藥物最低濃度。對於洋菜稀釋液，MIC係定義為，相較於在無氧對照盤中之生長，在試驗盤中有明顯生長降低現象發生之濃度。MIC50和MIC90值係測定為分別抑制50%和90%菌株生長之抗生 素的濃度。
結果(當可取得時)
E.3活體內藥物動力學及口服生可利用性
實例之化合物的活體內藥物動力學及口服生物可利用性係於小鼠中在靜脈內(i.v.)團注和口服(p.o.)給藥後進行評估。就i.v.和p.o.溶液調配物，係將化合物溶於20% HP-β-CD溶液。調配物的pH為pH 4左右。所有的i.v.調配物皆為等張的。
結果
E.4活體內功效
藉由治療腹腔感染的小鼠研究抗細菌化合物之活體內功效的概念係於1911年導入用於奧普托辛(optochin)對抗肺炎鏈球菌(Morgenroth and Levy,1911)。此模型之普及係因其使用容易、實驗期短、可重複和療效指標(end-point)簡單。
方法
使用甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌株ATCC 29213感染雌性瑞士白色小鼠。在感染前一天接種腦心浸液(BHI)培養液細菌培養，於37℃培養至隔夜並以新鮮的BHI培養液稀釋至所欲的濃度。於腹部側下方進行~108-109聚落形成單位(CFU)之I.p.注射。接種後，將小鼠豢養在其籠中每天觀察感染跡象進展或死亡。就小鼠之治療，係使用p.o.和i.v.二種路徑且各小鼠係個別以管餵或以i.v.注射來治療。於此模型中進行溶液和懸浮二種試驗。用於監控感染期間之參數和治療效應為感染後動 物死亡或存活超過3天。因死亡亦可能係由於毒性副作用，所以納入以高劑量試驗化合物治療之3隻小鼠的無感染對照組。
結果
在使用溶液口服和i.v.給劑後，金黃色葡萄球菌(ATCC 29213)感染之腹膜炎模型中活體內抗細菌活性

Claims (17)

  1. 一種式(I)化合物 其中 A係代表-C≡C-或 鍵係代表單鍵或雙鍵，Z1係代表CH或N；X係代表CH2、CH或NH，且當X代表NH時，則鍵代表單鍵；R1為氫、C1-4烷基或鹵基；R2為氫、C1-4烷基或鹵基；R3為氫、C1-6烷基、羥基或鹵基；R4為氫；鹵基；C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C1-6烷氧基；C1-4烷氧基羰基；胺基羰基；單-或二(C1-4烷基)-胺基羰基；芳基；芳氧基；芳基羰基；芳基磺醯基；雜芳基；經氰基取代之C1-6烷基；經芳基或芳氧基取代之C1-6烷基；或經雜芳基取代之C1-6烷基；芳基為苯基；經一、二或三個各自個別由鹵基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、多鹵基C1-4烷基、多鹵基C1-4烷氧基、氰基、硝基和胺基選出之取代基取代之苯基；雜芳基為呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、異唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、異噻唑基、噻二 唑基、二唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、苯并[1,3]間二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲哚基、2,3-二氫-1H-吲哚基、四氫噻吩基或喹啉基，其中各雜芳基可經一或二個各自獨立地由鹵基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基或苯基選出之取代基取代；或其醫藥上可接受的酸加成鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中：Z1係代表CH；R1為氫或C1-4烷基；R2為氫或C1-4烷基。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中A代表-C≡C-或 鍵係代表單鍵或雙鍵，X代表CH2、CH或NH，且當X代表NH時，則鍵代表單鍵；R1為氫；R2為氫；R3為氫、羥基或鹵基；R4為氫；鹵基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-4烷氧基羰基；胺基羰基；單-或二(C1-4烷基)-胺基羰基；芳基；芳氧基；芳基磺醯基；雜芳基；經氰基取代之C1-6烷基；經芳基或芳氧基取代之C1-6烷基；或經雜芳基取代之 C1-6烷基；芳基為苯基；經一個由鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和氰基選出之取代基取代之苯基；雜芳基為呋喃基、噻吩基、吡唑基、異唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基或嘧啶基，其中各雜芳基可經一個鹵基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基羰基選出之取代基取代；或其醫藥上可接受的酸加成鹽。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R1為氫且R2為氫。
  5. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R3代表氫。
  6. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R4為芳基。
  7. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R4為雜芳基。
  8. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R4為經芳基取代之C1-6烷基。
  9. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中X代表NH，且鍵代表一單鍵。
  10. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中A代表
  11. 一種化合物，其係選自下述： ，或其藥學上可接受之鹽類。
  12. 一種醫藥組成物，係包括醫藥上可接受載劑和治療有效量之如申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物。
  13. 一種製備如申請專利範圍第12項之醫藥組成物之方法，其中該治療有效量之如申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物係與醫藥上可接受載劑緊密混合。
  14. 如申請專利範圍第1或2項之式(I)化合物，係用作醫藥。
  15. 如申請專利範圍第1或2項之式(I)化合物，係用於治療細菌感染。
  16. 如申請專利範圍第15項之化合物，其中該細菌感染係由表現FabI酵素之細菌所造成。
  17. 一種製備如申請專利範圍第1項之式(I)化合物之方法：(i)係藉由將式(II)中間物與式(III)中間物反應， (ii)就其中A代表-C(R2)=C(R1)-之式(I)化合物，係藉由將式(V)中間物與式(VI)中間物反應， 其中Xa1代表適合的離去基團且其他整數係如申請專利範圍第1項所定義；或；若需要；將式(I)化合物轉變為醫藥上可接受酸加成鹽，或反之，將式(I)化合物之酸加成鹽以鹼轉變為游離鹼。
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