TWI436999B - 唑啶基抗生素 - Google Patents
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Description
本發明係關於新穎的唑啶基抗生素化合物、含有其之醫藥抗細菌組合物及該等化合物用於製備供治療感染(例如細菌感染)用之藥劑之用途。該等化合物為可有效對抗各種人類及獸類病原體之有用的抗微生物劑，該等病原體尤其包括革蘭氏陽性(Gram positive)及革蘭氏陰性(Gram negative)需氧及厭氧細菌以及分枝桿菌(mycobacteria)。
抗生素之大量使用已對微生物施加選擇性進化壓力，從而產生基於遺傳之抗性機制。現代醫學及社會經濟學行為因產生病原微生物之緩慢生長境況(例如在人造關節中)且因支持長期宿主儲集(例如在免疫受損患者中)而使抗性發展之問題加劇。
在醫院環境下，愈來愈多之金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus
)、肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae
)、腸球菌屬(Enterococcus spp
.)及綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa
)菌株(主要感染源)正變得具有多重耐藥性，且因此難以(甚至不可能)處理：
-金黃色葡萄球菌對β-內醯胺、喹諾酮具抗性且目前甚至對萬古黴素(vancomycin)具抗性；
-肺炎鏈球菌變得對青黴素(penicillin)或喹諾酮抗生素具有抗性且甚至對新大環內酯具抗性；
-腸球菌(Enteroccocci
)具喹諾酮及萬古黴素抗性且β-內醯胺抗生素對此等菌株無效；
-腸桿菌科(Enterobacteriacea
)具頭孢菌素(cephalosporin)及喹諾酮抗性；
-綠膿桿菌(P. aeruginosa
)具β-內醯胺及喹諾酮抗性。
此外，多重耐藥性革蘭氏陰性菌株(諸如腸桿菌科及綠膿桿菌)之發生率正不斷增加，且新出現之生物體(如不動桿菌屬(Acinetobacter spp.
)或艱難梭菌(C. difficile
))(其已在利用當前所用抗生素之治療期間選出)正成為醫院環境下之一個現實問題。因此，對可克服多重耐藥性革蘭氏陰性桿菌(諸如鮑氏不動桿菌(A. baumannii
)、產生ESBL之大腸桿菌(E. coli
)及克雷伯氏桿菌屬(Klebsiella
)種及綠膿桿菌)的新型抗細菌劑存在迫切醫學需要(Clinical Infectious Diseases
(2006),42,657-68)。
此外，正逐漸認識到導致持續感染之微生物為嚴重慢性疾病(如消化性潰瘍或心臟疾病)之病原體或輔因子。
啶-2-酮及喹啉-2-酮抗生素化合物已描述於以下文獻中：WO 2006/134378、WO 2006/137485、WO 2007/138974、WO 2008/006648、WO 2008/009700、WO 2008/071961、WO 2008/071964及WO 2008/071981。
喹啉、啶或喹喏啉螺唑啶酮抗生素化合物已另外描述於WO 2008/026172中。
申請人現已發現對應於下文所述之式I之唑啶基抗生素化合物的新家族。
下文呈現本發明之各種實施例。
i)本發明首先係關於式I之化合物：
其中：R1
表示烷氧基(特別為甲氧基)或鹵素(特別為F)；U及V各獨立地表示CH或N；「----」為一鍵或不存在；W表示CH或N，或當「----」不存在時，W表示CH2
或NH，其限制條件為U、V及W不全表示N；A表示一鍵或CH2
；R2
表示H，或若A為CH2
，則R2
亦可表示OH；m及n各獨立地表示0或1；D表示CH2
或一鍵；G表示苯基，其在間位及/或對位經選自烷基、(C1
-C3
)烷氧基及鹵素(特別為F)之取代基取代一或兩次，其中(C1
-C3
)烷氧基取代基較佳為直鏈(C1
-C3
)烷氧基且處於對位，或G為基團G1
及G2
中之一者：
其中：Z1
、Z2
及Z3
各表示CH，或Z1
及Z2
各表示CH且Z3
表示N，或Z1
表示CH，Z2
表示N且Z3
表示CH或N，或Z1
表示N且Z2
及Z3
各表示CH；且X表示N或CH且Q表示O或S；應瞭解，若m及n各表示0，則A表示CH2
；且係關於式I化合物之鹽(尤其其醫藥學上可接受之鹽)。
以下段落提供關於本發明化合物之各種化學部分的定義，且除非另外明確闡明之定義提供更廣或更窄之定義，否則以下段落內容意欲一致地應用於整個說明書及申請專利範圍中：
單獨或組合使用之術語「烷基」係指含有一至四個碳原子之飽和直鏈或分支鏈烷基。烷基之代表性實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。術語「(C1
-Cx
)烷基」(x為整數)係指含有1至x個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。較佳烷基為甲基及乙基。最佳烷基為甲基。
單獨或組合使用之術語「烷氧基」係指含有一至四個碳原子之直鏈或分支鏈烷氧基。術語「(Cx
-Cy
)烷氧基」(x及y各為整數)係指如上述定義之含有x至y個碳原子之烷氧基。例如，(C1
-C3
)烷氧基含有一至三個碳原子。烷氧基之代表性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基及異丙氧基。較佳為甲氧基及乙氧基。
術語「鹵素」係指氟、氯、溴或碘，較佳係指氟或氯。
在本文中，以波形線中斷之鍵展示所繪基團與分子其餘部分之連接點。舉例而言，以下所繪基團
為3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基。
本發明亦包括經同位素標記、尤其經2
H(氘)標記之式I化合物，該等化合物除一或多個原子各已經具有相同原子序但原子質量不同於常見於自然界中之原子質量之原子置換外，與式I化合物一致。經同位素標記、尤其經2
H(氘)標記之式I化合物及其鹽屬於本發明之範疇。用較重之同位素2
H(氘)取代氫可產生較大之代謝穩定性，從而例如使得活體內半衰期增加或使得劑量需求降低，或可導致對細胞色素P450酶之抑制作用降低，從而例如使得安全概況得到改良。在本發明之一個變型中，式I化合物未經同位素標記，或其僅用一或多個氘原子標記。在一子變型中，式I化合物根本未經同位素標記。經同位素標記之式I化合物可類似於下文所述之方法，但利用合適試劑或起始物質之適當同位素變體來製備。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指無毒、無機或有機酸及/或鹼加成鹽。可參考「Salt selection for basic drugs」,Int.J.Pharm.(1986),33,201-217。
此外，本文所用之術語「室溫」係指25℃之溫度。
除非關於溫度使用，否則在本申請案中置於數值「X」前之術語「約」係指自X減去X之10%擴展至X加上X之10%的區間，且較佳係指自X減去X之5%擴展至X加上X之5%的區間。在溫度之特定情況下，在本申請案中置於溫度「Y」之前的術語「約」係指自溫度Y減去10℃擴展至Y加上10℃之區間，且較佳係指自Y減去5℃擴展至Y加上5℃之區間。
ii)詳言之，本發明係關於式I化合物：其中：R1
表示烷氧基(特別為甲氧基)；V表示CH；U及W各表示CH且「----」為一鍵，或U表示CH，W表示N且「----」為一鍵，或U及W各表示N且「----」為一鍵，或U表示CH，W表示CH2
且「----」不存在；A表示一鍵或CH2
；R2
表示H，或若A為CH2
，則R2
亦可表示OH；m及n各獨立地表示0或1；D表示CH2
或一鍵；G表示苯基，其在間位經選自烷基(特別為甲基)及鹵素(特
別為F)之取代基取代一次且在對位經選自烷基(特別為甲基)及鹵素(特別為F)之取代基取代一次，或G為基團G1
'及G2
'中之一者：
其中Q表示O或S；應瞭解，若m及n各表示0，則A表示CH2
，且係關於上述式I化合物之鹽(尤其其醫藥學上可接受之鹽)。
iii)根據本發明之一項較佳實施例，如以上實施例i)或ii)中定義之式I化合物將為如下情形：R1
為烷氧基或氟(且較佳為(C1
-C3
)烷氧基，尤其為甲氧基或乙氧基，特別為甲氧基)。
iv)本發明之另一項實施例係關於如以上實施例i)、ii)或iii)中定義且「----」為一鍵之式I化合物。
v)根據實施例iv)之一項子實施例，如以上實施例iv)中定義之式I化合物將為如下情形：W為CH。
vi)根據實施例iv)之另一項子實施例，如以上實施例iv)中定義之式I化合物將為如下情形：W為N。
vii)本發明之又一項實施例係關於如以上實施例i)、ii)或iii)中定義且「----」不存在之式I化合物。
viii)根據實施例vii)之一項子實施例，如以上實施例vii)中定義之式I化合物將為如下情形：W為CH2
。
ix)根據實施例vii)之另一項子實施例，如以上實施例vii)中定義之式I化合物將為如下情形：W為NH。
x)本發明之一個主要變型係關於如實施例i)至ix)中任一項所定義且V為CH之式I化合物。
xi)根據主要變型x)之一個子變型，如以上主要變型x)中定義之式I化合物將為如下情形：U為CH。
xii)根據主要變型x)之另一子變型，如以上主要變型x)中定義之式I化合物將為如下情形：U為N。
xiii)本發明之另一主要變型係關於如實施例i)至ix)中任一項所定義且V為N之式I化合物。
xiv)本發明之另一項實施例係關於如以上實施例i)至xiii)中定義且A表示一鍵之式I化合物。
xv)如以上實施例xiv)中定義之式I化合物較佳將為如下情形：m及n各表示1。
xvi)本發明之又一項實施例係關於如以上實施例i)至xiii)中定義且A表示CH2
之式I化合物。
xvii)根據實施例xvi)之一項子實施例，如以上實施例xvi)中定義之式I化合物將為如下情形：m及n各表示0。
xviii)根據實施例xvi)之另一項子實施例，如以上實施例xvi)中定義之式I化合物將為如下情形：m及n中之一者表示0且另一者表示1。
xix)根據實施例xvi)之又一項子實施例，如以上實施例xvi)中定義之式I化合物將為如下情形：m及n各表示1。
xx)本發明之一個主要變型係關於如以上實施例xvi)至xix)中任一項所定義且R2
表示H之式I化合物。
xxi)本發明之另一主要變型係關於如以上實施例xvi)至xix)中任一項所定義且R2
表示OH之式I化合物。
xxii)本發明之又一項實施例係關於如以上實施例i)至xxi)中定義且D表示CH2
之式I化合物。
xxiii)本發明之又一項實施例係關於如以上實施例i)至xxi)中定義且D表示一鍵之式I化合物。
xxiv)本發明之一項主要實施例係關於如以上實施例i)至xxiii)中任一項所定義且G表示式G1
之基團或在關於實施例ii)之實施例中表示基團G1
'之式I化合物。
xxv)如以上實施例xxiv)中定義之式I化合物較佳將為如下情形：Z1
、Z2
及Z3
中之各者(若存在時)表示CH(亦即G表示2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己二烯-6-基)。
xxvi)本發明之另一項主要實施例係關於如以上實施例i)至xxiii)中任一項所定義且G表示式G2
之基團或在關於實施例ii)之實施例中表示基團G2
'之式I化合物。
xxvii)如以上實施例xxvi)中定義之式I化合物較佳將為如下情形：X(若存在時)表示CH(亦即G表示3-側氧基-3,4-二氫-2H
-苯并[1,4]噻嗪-6-基或3-側氧基-3,4-二氫-2H
-苯并[1,4]嗪-6-基)。
xxviii)本發明之又一項主要實施例係關於各如以上實施例i)至xxiii)中任一項所定義且具如下特徵之式I化合物，其中G表示苯基，其在間位及/或對位經獨立地選自(C1
-C4
)烷基、(C1
-C3
)烷氧基及鹵素(特別為F)之取代基取代一或兩次，其中(C1
-C3
)烷氧基取代基(若存在時)較佳為直鏈(C1
-C3
)烷氧基且處於對位，或在關於實施例ii)之實施例中，其中G表示苯基，其在間位經獨立地選自(C1
-C4
)烷基及鹵素(特別為F)之取代基取代一次且在對位經獨立地選自(C1
-C4
)烷基及鹵素(特別為F)之取代基取代一次。
xxix)如以上實施例xxviii)中定義之式I化合物較佳各將為如下情形：G表示苯基，其在間位及/或對位經獨立地選自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基及鹵素(特別為F)之取代基取代一或兩次，其中甲氧基或乙氧基取代基(若存在時)處於對位，或在關於實施例ii)之實施例中，G表示苯基，其在間位經獨立地選自甲基及氟之取代基取代一次且在對位經獨立地選自甲基及氟之取代基取代一次。
xxx)詳言之，如以上實施例xxviii)中定義之式I化合物將為如下情形：G表示3-氟-4-甲基-苯基。
xxxi)根據本發明之一特定變型，如以上實施例i)至xxx)中定義之式I化合物將為如下情形：其立體化學如下所示。
xxxii)根據本發明之另一特定變型，如以上實施例i)至xxx)中定義之式I化合物將為如下情形：其立體化學如下所示。
xxxiii)尤其較佳為如實施例i)或ii)中定義之以下式I化合物：-6-{(R
)-5-[3-羥基-3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H
-喹啉-1-基甲基)-氮雜環丁-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H
-苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-{(R
)-5-[3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H
-喹啉-1-基甲基)-氮雜環丁-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H
-苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-1-{1-[(R
)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己二烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-氮雜環丁-3-基甲基}-7-甲氧基-1H
-喹啉-2-酮；-6-{(R
)-5-[3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H
-喹喏啉-1-基甲基)-氮雜環丁-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H
-苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-((R
)-5-{2-[3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H
-喹啉-1-基甲基)-氮雜環丁-1-基]-乙基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H
-苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-((R
)-5-{2-[3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H
-喹喏啉-1-基甲基)-氮雜環丁-1-基]-乙基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H
-苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-{(R
)-5-[4-(7-甲氧基-2-側氧基-2H
-喹啉-1-基甲基)-哌啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H
-苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-1-{1-[(R
)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己二烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-哌啶-4-基甲基}-7-甲氧基-1H
-喹啉-2-酮；-1-{1-[(R
)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-哌啶-4-基甲基}-7-甲氧基-1H
-喹啉-2-酮；-6-{(R
)-5-[3-(7-甲氧基-2-側氧基-3,4-二氫-2H
-喹啉-1-基甲基)-氮雜環丁-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H
-苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-{(S
)-5-[3-(7-甲氧基-2-側氧基-3,4-二氫-2H
-喹啉-1-基甲基)-氮雜環丁-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H
-苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-{(R
)-5-[3-(7-甲氧基-2-側氧基-3,4-二氫-2H
-喹啉-1-基甲基)-氮雜環丁-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H
-苯并[1,4]嗪-3-酮；-6-{(R
)-5-[3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H
-喹喏啉-1-基甲基)-氮雜環丁-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H
-苯并[1,4]嗪-3-酮；-1-{1-[(R
)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己二烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-氮雜環丁-3-基甲基}-7-甲氧基-1H
-喹喏啉-2-酮；-6-甲氧基-4-{1-[(R
)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H
-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-哌啶-4-基}-4H
-吡啶并[2,3-b
]吡嗪-3-酮；-6-甲氧基-4-{1-[(R
)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H
-苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-哌啶-4-基}-4H
-吡啶并[2,3-b
]吡嗪-3-酮；-6-{(R
)-5-[(R
)-3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H
-喹啉-1-基甲基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H
-苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-{(R
)-5-[3-羥基-3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H
-喹啉-1-基甲基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H
-苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-{(S
)-5-[3-羥基-3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H
-喹啉-1-基甲基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H
-苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-((S
)-5-{2-[3-羥基-3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H
-喹啉-1-基甲基)-吡咯啶-1-基]-乙基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H
-苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-((R
)-5-{2-[3-羥基-3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H
-喹啉-1-基甲基)-吡咯啶-1-基]-乙基}-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H
-苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-4-{1-[(R
)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己二烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-哌啶-4-基}-6-甲氧基-4H
-吡啶并[2,3-b
]吡嗪-3-酮；-6-甲氧基-4-(1-{2-[(S
)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H
-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基}-哌啶-4-基)-4H
-吡啶并[2,3-b
]吡嗪-3-酮；-4-{1-[(R
)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-哌啶-4-基}-6-甲氧基-4H
-吡啶并[2,3-b
]吡嗪-3-酮；-6-甲氧基-4-(1-{2-[(R
)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H
-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基}-哌啶-4-基)-4H
-吡啶并[2,3-b
]吡嗪-3-酮；以及其鹽(尤其其醫藥學上可接受之鹽)。xxxiv)本發明之另一目標因此係關於如實施例i)或ii)中定義之以下式I化合物：-6-{(R
)-5-[3-羥基-3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H
-喹啉-1-基甲基)-氮雜環丁-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H
-苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-{(R
)-5-[3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H
-喹啉-1-基甲基)-氮雜環丁-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H
-苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-1-{1-[(R
)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己二烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-氮雜環丁-3-基甲基}-7-甲氧基-1H
-喹啉-2-酮；-6-{(R
)-5-[3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H
-喹喏啉-1-基甲基)-氮雜環丁-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H
-苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-((R
)-5-{2-[3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H
-喹啉-1-基甲基)-氮雜環丁-1-基]-乙基}-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H
-苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-((R
)-5-{2-[3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H
-喹喏啉-1-基甲基)-氮雜環丁-1-基]-乙基}-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H
-苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-{(R
)-5-[4-(7-甲氧基-2-側氧基-2H
-喹啉-1-基甲基)-哌啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H
-苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-1-{1-[(R
)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己二烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-哌啶-4-基甲基}-7-甲氧基-1H
-喹啉-2-酮；-1-{1-[(R
)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-哌啶-4-基甲基}-7-甲氧基-1H
-喹啉-2-酮；-6-{(R
)-5-[3-(7-甲氧基-2-側氧基-3,4-二氫-2H
-喹啉-1-基甲基)-氮雜環丁-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H
-苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-{(S
)-5-[3-(7-甲氧基-2-側氧基-3,4-二氫-2H
-喹啉-1-基甲基)-氮雜環丁-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H
-苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-{(R
)-5-[3-(7-甲氧基-2-側氧基-3,4-二氫-2H
-喹啉-1-基甲基)-氮雜環丁-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H
-苯并[1,4]嗪-3-酮；-6-{(R
)-5-[3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H
-喹喏啉-1-基甲基)-氮雜環丁-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H
-苯并[1,4]嗪-3-酮；-1-{1-[(R
)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己二烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-氮雜環丁-3-基甲基}-7-甲氧基-1H
-喹喏啉-2-酮；-6-甲氧基-4-{1-[(R
)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H
-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-哌啶-4-基}-4H
-吡啶并[2,3-b
]吡嗪-3-酮；-6-甲氧基-4-{1-[(R
)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H
-苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-哌啶-4-基}-4H
-吡啶并[2,3-b
]吡嗪-3-酮；-6-{(R
)-5-[(R
)-3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H
-喹啉-1-基甲基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H
-苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-{(R
)-5-[(R
)-3-羥基-3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H
-喹啉-1-基甲基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H
-苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-{(R
)-5-[(S
)-3-羥基-3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H
-喹啉-1-基甲基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H
-苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-{(S
)-5-[(R
)-3-羥基-3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H
-喹啉-1-基甲基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H
-苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-{(S
)-5-[(S
)-3-羥基-3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H
-喹啉-1-基甲基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H
-苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-((S
)-5-{2-[(R
)-3-羥基-3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H
-喹啉-1-基甲基)-吡咯啶-1-基]-乙基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H
-苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-((S
)-5-{2-[(S
)-3-羥基-3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H
-喹啉-1-基甲基)-吡咯啶-1-基]-乙基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H
-苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-((R
)-5-{2-[(R
)-3-羥基-3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H
-喹啉-1-基甲基)-吡咯啶-1-基]-乙基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H
-苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-6-((R
)-5-{2-[(S
)-3-羥基-3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H
-喹啉-1-基甲基)-吡咯啶-1-基]-乙基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H
-苯并[1,4]噻嗪-3-酮；-4-{1-[(R
)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己二烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-哌啶-4-基}-6-甲氧基-4H
-吡啶并[2,3-b
]吡嗪-3-酮；-6-甲氧基-4-(1-{2-[(S
)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H
-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基}-哌啶-4-基)-4H
-吡啶并[2,3-b
]吡嗪-3-酮；-4-{1-[(R
)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-哌啶-4-基}-6-甲氧基-4H
-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮；-6-甲氧基-4-(1-{2-[(R
)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H
-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基}-哌啶-4-基)-4H
-吡啶并[2,3-b
]吡嗪-3-酮；以及其鹽(尤其其醫藥學上可接受之鹽)。
xxxv)本發明尤其係關於選自列於實施例xxxiii)中之化合物的式I化合物之群，該等化合物群此外可對應於實施例iii)至xxxii)中之一者，而且對應於該等化合物之鹽(尤其其醫藥學上可接受之鹽)。
xxxvi)本發明亦係關於選自列於實施例xxxiv)中之化合物的式I化合物之群，該等化合物群此外可對應於實施例iii)至xxxii)中之一者，而且對應於該等化合物之鹽(尤其其醫藥學上可接受之鹽)。
根據本發明(亦即根據實施例i)至xxxvi)中任一項)之式I化合物適用作人類及獸類醫學中之化學治療活性化合物，且適用作用於保存無機及有機材料、尤其各種有機材料(例如聚合物、潤滑劑、油漆、纖維、皮革、紙張及木材)之物質。
本發明之式I化合物尤其針對細菌及類細菌生物體具有活性。因此，其特別適合於在人類及獸類醫學中用於預防及化學治療由此等病原體引起之局部及全身性感染以及與細菌感染相關之病症，該等病症包含與肺炎鏈球菌、流行性感冒桿菌(Haemophilus influenzae
)、黏膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis
)、金黃色葡萄球菌、糞腸球菌(Enterococcus faecalis
)、屎腸球菌(E. faecium
)、酪黃腸球菌(E. casseliflavus
)、表皮葡萄球菌(S. epidermidis
)、溶血性葡萄球菌(S. haemolyticus
)或消化鏈球菌屬(Peptostreptococcus spp.
)感染相關之肺炎、中耳炎、竇炎、支氣管炎、扁桃腺炎及乳突炎；與釀膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes
)、C及G群鏈球菌、白喉棒狀桿菌(Corynebacterium diphtheriae
)或溶血放線桿菌(Actinobacillus haemolyticum
)感染相關之咽炎、風濕熱及絲球體腎炎；與人肺炎黴漿菌(Mycoplasma pneumoniae
)、嗜肺性退伍軍人桿菌(Legionella pneumophila
)、肺炎鏈球菌、流行性感冒桿菌或肺炎衣原體(Chlamydia pneumoniae
)感染相關之呼吸道感染；由金黃色葡萄球菌、溶血性葡萄球菌、糞腸球菌、屎腸球菌、堅韌腸球菌(E. durans
)(包括對諸如(但不限於)β-內醯胺、萬古黴素、胺基糖苷、喹諾酮、氯黴素、四環素及大環內酯之已知抗細菌劑具有抗性之菌株)引起之包括心內膜炎及骨髓炎之血液及組織感染；與金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌(亦即表皮葡萄球菌、溶血性葡萄球菌等)、釀膿鏈球菌、無乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae
)、C-F群鏈球菌(微小菌落鏈球菌)、草綠色鏈球菌(viridans streptococci
)、極小棒狀桿菌(Corynebacterium minutissimum
)、梭菌屬(Clostridium spp.
)或翰斯勒巴東氏菌(Bartonella henselae
)感染相關之無併發症之皮膚與軟組織感染及膿腫以及產褥熱；與金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌屬或腸球菌屬感染相關之無併發症之急性尿道感染；尿道炎及子宮頸炎；與沙眼衣原體(Chlamydia trachomatis
)、杜克雷嗜血桿菌(Haemophilus ducreyi
)、梅毒螺旋體(Treponema pallidum
)、解脲支原體(Ureaplasma urealyticum
)或奈瑟氏淋病雙球菌(Neiserria gonorrheae
)感染相關之性傳播疾病；與金黃色葡萄球菌(食物中毒及毒性休克症候群)或A、B及C群鏈球菌感染相關之毒素疾病；與幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori
)感染相關之潰瘍；與回歸熱疏螺旋體(Borrelia recurrentis
)感染相關之全身性發熱症候群；與伯氏疏螺旋體(Borrelia burgdorferi
)感染相關之萊姆病(Lyme disease)；與沙眼衣原體、淋病雙球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌、流行性感冒桿菌或李氏菌屬(Listeria spp.
)感染相關之結膜炎、角膜炎及淚囊炎；與鳥分枝桿菌(Mycobacterium avium
)或細胞內分枝桿菌(Mycobacterium intracellulare
)感染相關之散播性鳥分枝桿菌複合體(MAC)疾病；由結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis
)、麻瘋分枝桿菌(M. leprae
)、副結核桿菌(M. paratuberculosis
)、肯沙士分枝桿菌(M. kansasii
)或龜分枝桿菌(M. chelonei
)引起之感染；與空腸曲桿菌(Campylobacter jejuni
)感染相關之胃腸炎；與隱胞子蟲屬(Cryptosporidium spp.
)感染相關之腸內原蟲感染；與草綠色鏈球菌感染相關之齒源性感染；與百日咳博德氏桿菌(Bordetella pertussis
)感染相關之持續性咳嗽；與產氣莢膜芽胞梭菌(Clostridium perfringens
)或擬桿菌屬(Bacteroides spp.
)感染相關之氣性壞疽；及與幽門螺旋桿菌或肺炎衣原體感染相關之動脈粥樣硬化或心血管疾病。
本發明之式I化合物另外適用於製備用以治療由諸如大腸桿菌(E. coli
)、肺炎克雷伯氏桿菌(Klebsiella pneumoniae
)及其他腸桿菌科、不動桿菌屬(包括鮑曼不動桿菌(Acinetobacter baumanii
))、嗜麥芽窄食單胞菌(Stenothrophomonas maltophilia
)、腦膜炎雙球菌(Neisseria meningitidis
)、仙人掌桿菌(Bacillus cereus
)、炭疽桿菌(Bacillus anthracis
)、難養芽胞梭菌(Clostridium difficile
)、棒狀桿菌屬(Corynebacterium spp.
)、痤瘡丙酸桿菌(Propionibacterium acnes
)及擬桿菌屬(bacteroide spp.
)之細菌介導之感染的藥劑。
本發明之式I化合物另外適用於治療由三日瘧原蟲(Plasmodium malaria
)、惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum
)、弓形蟲(Toxoplasma gondii
)、卡氏肺孢子蟲(Pneumocystis carinii
)、布氏錐蟲(Trypanosoma brucei
)及利什曼原蟲屬(Leishmania spp.
)引起之原蟲感染。
對病原體所呈現之列舉應僅作為實例來解釋而決不帶有任何限制性。
根據本發明(亦即根據以上實施例i)至xxxvi)中任一項)之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於製備藥劑，並且適用於預防或治療(且特別適用於治療)細菌感染。
因此，本發明之一態樣係關於如實施例i)至xxxvi)中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備用以預防或治療(且特別為用以治療)細菌感染之藥劑。本發明之另一態樣係關於如實施例i)至xxxvi)中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於預防或治療(且特別為用於治療)細菌感染。
因此，如實施例i)至xcv)中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於製備藥劑，且適用於預防或治療(且特別為適用於治療)選自由以下組成之群之細菌感染：呼吸道感染、中耳炎、腦膜炎、皮膚與軟組織感染(有併發症或無併發症)、肺炎(包括醫院獲得性肺炎)、菌血症、心內膜炎、腹腔內感染、胃腸道感染、難養芽胞梭菌感染、泌尿道感染、性傳播感染、異物感染、骨髓炎、萊姆病、局部感染、眼部感染、結核病及熱帶病(例如瘧疾)，且特別適用於預防或治療(尤其適用於治療)選自由以下組成之群之細菌感染：呼吸道感染、中耳炎、腦膜炎、皮膚與軟組織感染(有併發症或無併發症)、肺炎(包括醫院獲得性肺炎)及菌血症。
除人類以外，亦可使用式I化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)來治療其他物種(如豬、反芻動物、馬、狗、貓及家禽)之細菌感染。
本發明亦係關於式I化合物之藥理學上可接受之鹽及組合物與調配物。
在適當且有利時，應將本文中(且特別為上文呈現之實施例中)對式I化合物之任何提及之處理解為亦指該等化合物之鹽(且尤其其醫藥學上可接受之鹽)。
本發明之醫藥組合物含有至少一種式I化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)作為活性劑且視情況含有載劑及/或稀釋劑及/或佐劑，且亦可含有其他已知抗生素。
式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用作藥劑，例如呈用於經腸或非經腸投藥之醫藥組合物形式。
醫藥組合物之製備可以應為任何熟習此項技術者所熟悉之方式(參見例如Remington,The Science and Practice of Pharmacy
，第21版(2005)，第5部分，「Pharmaceutical Manufacturing」[Lippincott Williams & Wilkins出版])，藉由將所述式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽視情況組合其他治療上有價值之物質連同合適、無毒、惰性、治療上相容之固體或液體載劑材料及(若需要時)常見醫藥佐劑製成草本投藥形式來實現。
本發明之另一態樣係關於一種用於預防或治療(且特別為用於治療)患者之細菌感染之方法，其包含向該患者投與醫藥活性量的如實施例i)至xxxvi)中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
此外，對式I化合物(無論對該等化合物自身抑或其鹽、含有該等化合物或其鹽之組合物、該等化合物或其鹽之用途等)所指出之任何優先選擇及(子)實施例在加以必要的修正下適用於式I之具體實施例化合物。
此外，式I化合物亦可用於清潔之目的，例如用於自外科儀器移除病原性微生物及細菌或使一房間或一區域無菌。對於該等目的而言，式I化合物可含於溶液或噴霧調配物中。
式I化合物可根據本發明使用下文所述之程序來製備。
在整個說明書及實例中使用以下縮寫。
DCM二氯甲烷
DIPEA N,N
-二異丙基乙胺
DMAP 4-二甲胺基吡啶
DMF N,N
-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
EA 乙酸乙酯
ESI 電子噴霧電離
eq. 當量
ether 乙醚
Et 乙基
EtOH 乙醇
Fmoc 9-茀基甲氧基羰基
Hex 己烷
Hept 庚烷
HV 高真空條件
KHMDS 雙(三甲基矽烷)胺基鉀
LC 液相層析
MCPBA 間氯過苯甲酸
Me 甲基
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
MS 質譜分析
Ms 甲磺醯基(mesyl)
n-BuLi 正丁基鋰
Nf 九氟丁烷磺醯基
NMO N-甲基嗎啉-N
-氧化物
Ns 3-硝基苯磺醯基
org. 有機
Pd/C 鈀/碳
Pd(OH)2
/C 二氫氧化鈀/碳
Ph 苯基
Pyr 吡啶
rac 外消旋
rt 室溫
sat. 飽和
TBAF 氟化四丁基銨
TBDMS 第三丁基二甲基矽烷基
TBDPS 第三丁基二苯基矽烷基
TBME 第三丁基甲基醚
TEA 三乙胺
Tf 三氟甲烷磺醯基(triflyl)
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
TLC 薄層層析
Ts 對甲苯磺醯基
一般反應技術1(胺之烷基化)：
在0℃與+80℃之間，在諸如THF、DMF或DMSO之溶劑中，在無機鹼(諸如K2
CO3
)或有機鹼(諸如TEA)存在下，使適當之胺衍生物與含有基團Y1
、Y2
或Y3
之適當衍生物反應，其中Y1
、Y2
及Y3
各獨立地表示OMs、ONf、ONs、OBs、OTf、OTs、Cl、Br或I。其他詳情可見於Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functional Group Preparations
；第2版，R. C. Larock,Wiley-VC;New York,Chichester,Weinheim,Brisbane,Singapore,Toronto,(1999). Section Amines，第779頁中。
一般反應技術2(胺基保護基之移除)：
藉由經由貴金屬催化劑(例如Pd/C或Pd(OH)2
/C)發生氫解來脫除胺基甲酸苄酯之保護基。在酸性條件(諸如於有機溶劑(諸如MeOH或二烷)中之HCl，或純TFA或稀釋於諸如DCM之溶劑中之TFA)下移除Boc基團。移除胺保護基之其他一般方法已描述於T.W. Greene,P.G.M. Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis
，第三版(1999),494-653(出版者：John Wiley and Sons,Inc.,New York,N.Y.)中。
一般反應技術3(羥基保護基之移除)：
在0℃與+40℃之間，於THF中使用諸如TBAF之氟陰離子源，或在0℃與+40℃之間於MeCN中使用HF，或使用酸性條件(諸如於THF/MeOH中之AcOH或於MeOH中之HCl)來移除矽烷基醚基團。移除TBDMS及TBDPS基團之其他方法分別於T.W. Greene,P.G.M. Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis
，第三版(1999),133-139及142-143(出版者：John Wiley and Sons,Inc.,New York,N.Y.)中給出。移除醇保護基之其他一般方法描述於T.W. Greene,P.G.M. Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis
，第三版(1999),23-147(出版者：John Wiley and Sons,Inc.,New York,N.Y.)中。在烷基羧基保護基之特例中，游離醇可藉由諸如K2
CO3
之無機鹼在諸如MeOH之溶劑中的作用來獲得。
一般反應技術4(醇之活化)：
在-10℃與室溫之間，在諸如TEA、DIPEA或吡啶之有機鹼存在下，在諸如DCM、THF或吡啶之無水非質子性溶劑中，使醇與BsCl、MsCl、NfCl、NsCl、TfCl或TsCl反應。或者，亦可使醇與Ms2
O或Tf2
O反應。可藉由在諸如丙酮之溶劑中使經活化之醇與NaI或NaBr反應來使經活化之中間物進一步轉化為其相應碘基或溴基衍生物。
一般反應技術5(醇之氧化)：
可經由分別在斯文(Swern)(參見D. Swern等人，J. Org. Chem
.(1978),43,2480-2482)或戴斯-馬丁(Dess-Martin)(參見D.B. Dess及J.C. Martin,J. Org. Chem
.(1983),48,4155)條件下氧化使醇轉化為其相應醛或酮。
一般反應技術6(順式-二羥基化)：
二醇係藉由在諸如丙酮-水或DCM-水混合物之水性溶劑中，在諸如NMO之共氧化劑存在下，使用催化量之四氧化鋨使相應乙烯系衍生物二羥基化而獲得(參見Cha,J.K.Chem. Rev
.(1995),95,1761-1795)。如Chem. Rev
.(1994),94,2483中所述，對掌性順式-二醇係藉由在水/2-甲基-2丙醇混合物中，在甲磺醯胺存在下使用AD-混合物α或AD-混合物β而獲得。誘導之意義依賴於AD混合物中所含之對掌性配位基(AD-混合物α中基於二氫奎寧之配位基或AD-混合物β中基於二氫奎尼丁之配位基)。
一般反應技術7(醇之保護)：
以矽烷基醚(通常為TBDMS或TBDPS醚)形式來保護醇。在+10℃與+40℃之間，在諸如DCM或DMF之溶劑中，在諸如咪唑或TEA之鹼存在下，使醇與所需矽烷基氯化物試劑(TBDMSCl或TBDPSCl)反應。引入其他醇保護基之其他策略已描述於T.W. Greene,P.G.M. Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis
，第三版(1999),23-147(出版者：John Wiley and Sons,Inc.,New York,N.Y.)中。
一般反應技術8(雙鍵之氫化)：
經由貴金屬催化劑(諸如Pd/C或鉑)或經由阮尼(Raney)鎳使溶解於諸如MeOH、EA或THF之溶劑中之不飽和衍生物氫化。在該反應結束時，濾除催化劑且於壓力下蒸發濾液。或者，該還原反應可藉由使用Pd/C及作為氫源之甲酸銨進行催化轉移氫化而進行。
式I化合物之製備：
式I化合物可藉由下文給出之方法、藉由實例中給出之方法或藉由類似方法來製造。儘管最佳反應條件可隨所使用之特定反應物或溶劑而變化，但該等條件可由熟習此項技術者藉由常規最佳化程序來確定。
下文部分a)至f)描述用於製備式I化合物之一般方法。在此等部分中，除非另外指出，否則通用基團或整數m、n、R1
、R2
、A、B、D、U、V、W、G及Q以及視情況存在之鍵「----」係如對於式I所定義。所使用之其他縮寫在實驗部分中定義。在某些情況下，通用基團U、V、W、R2
及G可能與以下程序及流程中所說明之組合不一致，且因此將需要使用保護基。保護基之使用在此項技術中係熟知的(例如參見「Protective Groups in Organic Synthesis」，T.W. Greene,P.G. M. Wuts,Wiley-Interscience,1999)。a)式I化合物可藉由遵循一般反應技術1使式II化合物
與式III化合物
(其中Y1
為諸如溴或碘之鹵素或基團OSO2
Ra
，其中Ra
為烷基、CF3
或甲苯基且p為1或2)反應來製造。
b)式I化合物可藉由遵循一般反應技術1使式IV化合物
與式V化合物
(其中Y2
為諸如溴或碘之鹵素或基團OSO2
Ra
，其中Ra
為烷基、CF3
或甲苯基)反應來獲得。
c)A為CH2
且R2
為OH之式I化合物可藉由在60℃與140℃之間，在諸如DMF之極性溶劑中，在Cs2
CO3
或NaH存在下使如以上部分b)中定義之式IV化合物與式VI化合物反應來獲得。
d)W為N且「----」為一鍵之式I化合物可藉由以下程序來獲得：使式VII化合物
與式CHOCOORb
之化合物(其中Rb
為烷基)或與溴乙酸烷基酯在諸如K2
CO3
之鹼存在下反應，隨後在諸如於熱甲苯中之AcOH的酸性介質中環化並藉由用MnO2
或H2
O2
處理而芳構化。
e)此外，式I化合物可藉由使式VIII化合物
與式IX化合物
G-Xa
IX
(其中Xa
表示OTf或諸如氯、溴或碘之鹵素)反應來獲得。該反應可在關於2-唑啶酮或醯胺之金屬催化N
-芳化所述的條件下進行，詳言之在Cs2
CO3
存在下使用CuI及1,1,1-參(羥甲基)乙烷(Org. Lett.
(2006),8,5609-5612)，或在K3
PO4
存在下使用Pd(OAc)2
及DPEphos來進行，且若有必要，則隨後根據一般反應技術2移除保護基PG0
。
f)W為CH2
或NH且「----」不存在之式I化合物可藉由遵循一般反應技術8使「----」為一鍵之相應式I化合物氫化，或藉由在諸如EtOH之溶劑中使用NaBH4
使「----」為一鍵之相應式I化合物還原來獲得。
若需要時，如此獲得之式I化合物可轉化為其鹽，且特別為轉化為其醫藥學上可接受之鹽。
此外，每當式I化合物係以對映異構體混合物形式獲得時，該等對映異構體均可使用熟習此項技術者已知之方法來分離：例如藉由形成非對映異構體鹽且進行分離，或藉由於對掌性固定相(諸如Regis Whelk-O1(R,R)(10μm)管柱、Daicel ChiralCel OD-H(5-10μm)管柱或Daicel ChiralPak IA(10μm)或AD-H(5μm)管柱)上進行HPLC來達成。典型對掌性HPLC條件為溶離劑A(EtOH，在諸如三乙胺、二乙胺之胺存在或不存在之情況下)與溶離劑B(己烷)之等位溶劑混合物(isocratic mixture)，在0.8mL/min至150mL/min之流動速率下。每當式I化合物係以非對映異構體混合物形式獲得時，該等非對映異構體均可利用矽膠層析、HPLC及結晶技術之適當組合來分離。
式II至式IX化合物之製備：
式II化合物可如下文流程1中所述來製備。
在流程1中，Y3
為諸如溴或碘之鹵素或基團OSO2
Ra
，其中Ra
為烷基、CF3
或甲苯基，且PG1
為諸如Cbz、Boc或Fmoc之胺基保護基。
式I-1化合物(其中A為CH2
或一鍵且R2
為H，或若A為CH2
，則R2
亦可為OH)可與式IV化合物反應(一般反應技術1)。隨後可移除中間物I-2中之胺基保護基(一般反應技術2)以產生式II化合物。「----」不存在之式I-2及式II化合物可藉由使「----」為一鍵之式I-2及式II化合物氫化，或藉由在諸如EtOH之溶劑中使用NaBH4
使「----」為一鍵之式I-2及式II化合物還原來獲得。
式III化合物可如下文流程2中所述來製備。
在流程2中，PG2
表示諸如C(O)Rb
之醇保護基，其中Rb
為烷基或TBDMS或TBDPS。
式III化合物可由相應式II-2之醇在醇官能活化(一般反應技術4)後獲得。式II-2之醇可藉由在諸如KHDMS或第三丁醇鋰(lithiumtert
-butylate)之鹼存在下，使式II-1之環氧化物與式GNHCOOR(其中R表示烷基或苄基)之胺基甲酸酯的陰離子反應，隨後脫除醇保基(一般反應技術3)來獲得。或者，式II-1之環氧化物在LiClO4
存在下與式GNH2
之胺反應，且所得胺基醇衍生物與CDI反應，且遵循一般合成方法3移除醇保護基，得到式II-2之中間物。
「----」為一鍵之式IV化合物為市售的(U=V=W=CH；R1
=MeO或F)或可根據已知程序製備(例如U=N，V=N，W=CH；U=CH，V=N，W=CH；U=N，V=CH，W=N；U=N，V=CH，W=CH；U=CH，V=CH，W=N且R1
=OMe；參見WO 2008/009700、WO 2006/134378及J
.Heterocycl
.Chem
.(1986),23(2),501-504)。U=V=W=CH且「----」不存在之式IV化合物可根據WO 2006/134378或類似於WO 2006/090272來製備。
式V化合物可如下文流程3中所述來製備。
在流程3中，PG3
表示諸如TBDMS或TBDPS之醇保護基。
式III-1化合物可與式III化合物反應(一般反應技術1)。可移除式III-2之中間物中之醇保護基(一般反應技術3)。所得式III-3之醇衍生物可隨後轉化為其相應的活化之式V中間物(一般反應技術4)。
式VI化合物可如下文流程4中所述來製備。
式IV-1之醇(亦即流程3之式III-3化合物，其中A為一鍵)可被氧化為其相應的式IV-2之酮類似物(一般反應技術5)。此等酮隨後可經由與碘化三甲鋶發生直接環氧化反應，或相繼經由與亞甲基三苯基磷烷發生維蒂希反應(Wittig reaction)，隨後用MCPBA使式IV-3之中間物環氧化而轉化為相應的式VI之環氧化物衍生物。
式VII化合物可如下文流程5中所述來製備。
在流程5中，Xb
表示諸如溴或氯之鹵素。
式V-1之硝基衍生物可與式V-2之中間物反應。所得式V-3之中間物可隨後藉由利用諸如Pd/C或阮尼鎳之貴金屬催化劑進行氫化而還原為相應的式VII之胺衍生物。用於硝基還原之其他方法係於Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functional Group Preparations；
第二版，R. C. Larock,Wiley-VC;New York,Chichester,Weinheim,Brisbane,Singapore,Toronto,(1999). Section Amines；第821頁中給出。
式VIII化合物可如下文流程6中所述來製備。
在流程6中，p表示1或2。
此外，式II中間物可遵循一般反應技術1與烯丙基溴或高烯丙基溴反應。隨後可依序地遵循一般反應技術6使式VI-1之中間物二羥基化，遵循一般反應技術4活化為單甲磺酸酯，且在諸如K2
CO3
之鹼存在下，於諸如MeOH或TEA之溶劑中使環閉合。所得式VI-2之環氧化物可與疊氮化鈉反應，接著利用諸如Pd/C之貴金屬催化劑進行氫化，或在水存在下與PPh3
進行反應。所得中間物胺可隨後用氯甲酸苄基酯或氯甲酸烷基酯轉化為其相應之胺基甲酸酯，且式VIII之唑啶酮可在用NaH處理後獲得。
一些式IX化合物為市售的(例如如下化合物，其中G=G2
，Q=O且Z=N：CAS 337463-99-7；G=G2
，Q=S且Z=CH：CAS 6376-70-1；G=G2
，Q=O且Z=CH：CAS 7652-29-1)。
G為G2
、Z為N、Q為S且Xa
為Cl之式IX化合物可如下文流程7中所概述來獲得。
此外，根據WO 2008/065198製備的式VII-1之溴基衍生物可與溴乙醯溴反應，且所得式VII-2之衍生物可隨後在NaOMe存在下與硫乙酸鈉反應，產生G為G2
、Z為N、Q為S且Xa
為Cl之式IX化合物。
G為G2
、X為CH、Q為O或S且Y4
為OTf之式IX化合物與G為G1
、Z1
、Z2
及Z3
中之各者為CH且Y4
為OTf之彼等式IX化合物可遵循一般反應技術4，由相應之醇前驅體(Xa
為OH)及Tf2
O獲得。後面的化合物為市售的(CAS 53412-38-7；CAS 10 288-72-9)或可如EP 106 816中所述來製備。
某些中間物之製備：
式I-1化合物可如下文流程8中所述來獲得。
式I-1化合物可採用一般反應技術4由相應的式VIII-1或式VIII-4之醇獲得(參見流程8)。式VIII-1之起始醇為市售的。式VIII-4之起始醇可由式VIII-1之醇在氧化(一般反應技術5)後，與亞甲基三苯基磷烷發生維蒂希反應，緊接著進行順式-二羥基化(一般反應技術6)來獲得。
p為1且PG2
為C(O)Rb
(Rb
為烷基)之式II-1化合物為市售的。p為2且PG2
為TBDMS之式II-1化合物可根據WO 2007/144423或EP 518672製備。
式III-1化合物可藉由保護式VIII-1化合物之醇官能基(一般反應技術7)且移除胺基保護基(一般反應技術2)來獲得。
式IV-1化合物對應於A為一鍵之式III-3化合物。
Xb
為溴、R1
為甲氧基或氟且U為N或CH之式V-1化合物為市售的。
式V-2化合物可由Y2
為諸如碘之鹵素或OSO2
Ra
(其中Ra
為烷基、CF3
或甲苯基)之式V化合物藉由與NaN3
反應，隨後在水存在下以PPh3
還原來獲得。
本發明之特定實施例描述於以下實例中，該等實例係用來更詳細地說明本發明，而非以任何方式限制其範疇。
所有溫度係以℃表述。化合物係以1
H-NMR(300MHz)(Varian Oxford)或以1
H-NMR(400MHz)(Bruker Advance 400)表徵。化學位移δ係以相對於所用溶劑之ppm給出；多重性：s=單峰，d=雙重峰，t=三重峰，q=四重峰，p=五重峰，hex=六重峰，hep=七重峰，m=多重峰，br.=寬峰，耦合常數係以Hz給出。或者，化合物係以LC-MS(配有Agilent 1100二元泵、DAD及ELSD之Sciex API 2000或配有Agilent 1200二元泵、DAD及ELSD之Agilent四極MS 6140)、以TLC(來自Merck之TLC板，矽膠60 F254
)或以熔點表徵。藉由矽膠60A層析來純化化合物。用於CC之NH4
OH為25%水溶液。
HPLC係在諸如快速解析zorbax SB C18(1.8μm)管柱或快速解析zorbax Eclipse Plus C18(1.8μm)管柱之固定相上進行。HPLC之典型條件為溶離劑A(水：乙腈95:5，以及0.1%之甲酸，在5mmol/L甲酸銨存在或不存在下)與溶離劑B(乙腈：水95:5，以及0.1%之甲酸，在5mmol/L甲酸銨存在或不存在下)之梯度，流動速率為0.8mL/min至5mL/min。外消旋體可如上文所述分離為其對映異構體。對掌性HPLC之較佳條件為：ChiralPak AD(4.6×250mm，5μm)管柱，使用溶離劑A(EtOH，在量例如為0.1%之二乙胺存在下)與溶離劑B(己烷)之等位溶劑混合物(例如比率為10/90)，在室溫下，流動速率為例如0.8mL/min。
程序A：Boc去保護：
將經Boc保護之胺(1mmol)溶解於DCM(5mL)中且用Et3
SiH(視情況選用；0.2mL，1.1當量)及TFA(2mL)處理。在室溫下攪拌混合物1h，在真空下濃縮且溶解於DCM/水性NH4
OH中。用水洗滌有機層，用MgSO4
乾燥且在減壓下濃縮。
程序B：以碘化物將胺烷基化：
將胺(1mmol)、碘化物(1mmol)及DIPEA(1.1mmol)於無水DMSO中之溶液加熱至70℃直至反應完全(1-3天)。在冷卻後，添加水及EA且分離各相。再用EA萃取水層兩次且將所合併之有機層用水(3×)及鹽水洗滌，用MgSO4
乾燥且在減壓下濃縮。隨後藉由CC純化殘餘物。
程序C：以甲磺酸酯將胺烷基化：
將胺(1.0-2.3mmol)、甲磺酸酯(1mmol)及DIPEA(1.1mmol)於無水DMSO中之溶液加熱至70℃直至反應完全(2-5天)。在冷卻後，添加水及EA且分離各相。再用EA萃取水層兩次且將所合併之有機層用水(3×)及鹽水洗滌，用MgSO4
乾燥且在減壓下濃縮。隨後藉由CC純化殘餘物。
製
備A：6-((
S
)-5-碘甲基-2-側氧基-
唑啶-3-基)-4
H
-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
A.i. 6-((S)-3-氯-2-羥基-丙胺基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
將6-胺基-4H
-苯并[1,4]噻嗪-3-酮(18.0g，100mmol；市售)及Ca(OTf)2
(0.5當量)於MeCN(800mL)中之懸浮液在50℃下加熱1h。添加(S
)-表氯醇(18.5g，200mmol)並在室溫下攪拌混合物72h且在45℃下攪拌24h。在減壓下移除揮發性物質。在已作水性處理及用EA萃取後，使標題中間物自EA中結晶出來，得到米色固體(17.38g，產率64%)。MS(ESI,m/z):273.2[M+H+
]。
A.ii. 6-((S)-5-氯甲基-2-側氧基-
唑啶-3-基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
將中間物A.i(39.3g，144mmol)及CDI(28.0g，1.2當量)於THF(1L)中之溶液在50℃下加熱隔夜。在減壓下濃縮該混合物且在EA與水之間進行分配。再用EA萃取水層一次且將所合併之有機層用MgSO4
乾燥並濃縮。藉由CC(EA/Hept為2:1，EA)純化殘餘物以產生呈米色固體之標題中間物(34.2g，產率79%)。MS(ESI,m/z):299.1[M+H+
]。
A.iii. 6-((S)-5-碘甲基-2-側氧基-
唑啶-3-基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮
：
將中間物A.ii(14.0g，46.9mmol)及NaI(3當量)於2-丁酮(150mL)中之混合物在85℃下加熱2天。在冷卻至室溫後，混合物用10% Na2
S2
O3
水溶液(300mL)及乙醚/EA(150mL)稀釋。劇烈攪拌該混合物10分鐘並過濾。將固體用水及乙醚澈底洗滌且在高真空條件下乾燥，得到淡米色固體。分離所合併之濾液的各相且用鹽水洗滌有機相，用MgSO4
乾燥並濃縮，得到淡米色固體。合併兩過程之固體，得到呈淡米色固體之標題混合物(15.0g，產率82%)。MS(ESI,m/z):391.4[M+H+
]。
製備B：(
S
)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己二烯-6-基)-5-碘甲基-
唑啶-2-酮：
B.i. (S)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己二烯-6-基)-5-羥甲基-
唑啶-2-酮：
將(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己二烯-6-基)-胺基甲酸苯甲酯(13.0g，45.6mmol)於THF(220mL)中之溶液冷卻至-78℃，然後逐滴滴加正丁基鋰(29.5mL之於己烷中之2.36M溶液，1.1當量)。將混合物在-78℃下攪拌1h且隨後溫至-15℃。在該溫度下逐滴滴加(S)
-丁酸縮水甘油酯(7.37g，1.1當量)。在室溫下攪拌該混合物隔夜。添加Cs2
CO3
(一刮勺尖)且在40℃下加熱該混合物直至完全轉化。將該混合物用EA稀釋且用飽和NH4
Cl水溶液及水洗滌。用MgSO4
乾燥有機層並濃縮。藉由CC(Hex/EA 2:1，1:1)純化殘餘物，得到呈灰色固體之標題中間物(7.04g，產率62%)。1
H NMR(DMSO-d6
)δ:7.13(d,J=2.5Hz,1H),6.96(dd,J=2.5,8.9Hz,1H),6.86(d,J=8.9Hz,1H),5.16(t,J=5.8Hz,1H),4.70-4.50(m,1H),4.30-4.10(m,4H),4.10-3.90(m,1H),4.80-4.70(m,1H),4.70-4.60(m,1H),4.60-4.50(m,1H)。
B.ii. 甲磺酸(S)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己二烯-6-基)-2-側氧基-
唑啶-5-基甲酯：
冷卻中間物B.i(7.0g，27.9mmol)於DCM(140mL)中之溶液至0℃。添加DIPEA(5.70mL，1.2當量)及MsCl(2.40mL，1.1當量)且在0℃下攪拌混合物1h。用DCM稀釋該混合物並用水洗滌。用MgSO4
乾燥有機相且濃縮，得到呈無色固體之標題中間物(9.0g，產率98%)。MS(ESI,m/z):330.3[M+H+
]。
B.iii.(S)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己二烯-6-基)-5-碘甲基-
唑啶-2-酮
：
將中間物B.ii(9.0g，27.3mmol)及NaI(16.4g，4當量)於丙酮(150mL)中之混合物回流加熱20h。蒸發溶劑且用水/DCM萃取殘餘物。將有機層以鹽水洗滌，用MgSO4
乾燥且在減壓下濃縮。用乙醚/EA濕磨殘餘物，得到呈灰白色固體之標題化合物(6.91g，產率70%)。1
H NMR(CDCl3
)δ:7.07(d,J=2.6Hz,1H),6.98(dd,J=9.1,2.6Hz,1H),6.85(d,J=8.9Hz,1H),4.68(m,1H),4.24(s,4H),4.10(t,J=9.1Hz,1H),3.72(dd,J=9.1,5.9Hz,1H),3.46(m,1H),3.33(m,1H)。MS(ESI,m/z):362.2[M+H+
]。
製備C：6-[(
R
)-5-(2-碘-乙基)-2-側氧基-
唑啶-3-基]-4
H
-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
C.i.(2R)-第三丁基-二甲基-(2-環氧乙基-乙氧基)-矽烷及(2S)-4-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-丁烷-1,2-二醇：
標題中間物係類似於Kishi等人，Org. Lett
.(2005),7,3997(中間物S2-3)經由對(RS
)-第三丁基-二甲基-(2-環氧乙基-乙氧基)-矽烷(根據J. Org. Chem
.(2008),73,1093製得)作水解動力學解析來製備。在CC(Hept/EA 2:1)後分離出兩種化合物。
第一溶離化合物：(2R
)-第三丁基-二甲基-(2-環氧乙基-乙氧基)-矽烷(無色油；25.3g，產率48%)：1
H NMR(CDCl3
)δ:3.77(t,J=6.4Hz,2H),3.04(m,1H),2.78(m,1H),2.51(dd,J=5.0,2.9Hz,1H),1.74(m,2H),0.90(d,J=0.6Hz,9H),0.06(s,6H)。
第二溶離化合物：(2S
)-4-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-丁烷-1,2-二醇(無色油；24.9g，產率43%)：1
H NMR(CDCl3
)δ:3.89(m,3H),3.62(s,1H),3.53(m,1H),3.42(br. s,1H),2.29(m,1H),1.70(m,2H),0.90(s,9H),0.09(s,6H)。
C.ii. 6-[(R)-4-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-2-羥基-丁胺基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
在80℃下加熱6-胺基-4H
-苯并[1,4]噻嗪-3-酮(10.68g，59.3mmol；市售)及(2R
)-第三丁基-二甲基-(2-環氧乙基-乙氧基)-矽烷(步驟C.i之第一溶離化合物，12.0g，59.3mmol)於9-1 EtOH/H2
O(320mL)中之溶液2天。在減壓下濃縮該混合物。可藉由添加Et2
O/MeOH，隨後過濾來移除殘餘之起始苯胺。在減壓下濃縮含有產物之濾液，得到棕色油狀之標題中間物(18.8g，產率83%)，其按原樣用於下一步驟中。MS(ESI,m/z):383.2[M+H+
]。
C.iii. 6-{(R)-5-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙基]-2-側氧基-
唑啶-3-基}-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
在50℃下加熱中間物C.ii(23.5g，49.1mmol)及CDI(9.57g，1.2當量)於THF中之溶液隔夜。在減壓下濃縮該混合物且在EA與水之間進行分配。再用EA萃取水層一次且將所合併之有機層用MgSO4
乾燥並濃縮。藉由CC(DCM/MeOH/NH4
OH 1000:50:4)純化殘餘物，得到呈無色固體之標題中間物(8.4g，產率42%)。MS(ESI,m/z):409.3[M+H+
]。
C.iv. 6-[(R)-5-(2-羥基-乙基)-2-側氧基-
唑啶-3-基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
在0℃下用TBAF(於THF中之1M溶液，24.7mL，1.2當量)處理中間物C.iii(8.4g，20.6mmol)於THF(50mL)中之溶液。在0℃下攪拌溶液6h。使該混合物分配於水與EA之間且用EA(3×)萃取水相。將所合併之有機層以水與鹽水洗滌，用MgSO4
乾燥並濃縮。用Et2
O/EA濕磨殘餘物，得到呈灰白色固體之標題中間物(4.79g，產率79%)。MS(ESI,m/z):295.5[M+H+
]。
C.v. 甲磺酸2-[(R)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-
唑啶-5-基]-乙酯：
將中間物C.iv(4.7g，16.0mmol)及DIPEA(7.54mL，2.9當量)於無水DCM(80mL)中之溶液冷卻至0℃且以MsCl(1.50mL，1.2當量)逐滴處理。在0℃下攪拌所得混合物1h。添加水及DCM且分離各相。將有機層以MgSO4
乾燥且在減壓下濃縮。藉由CC(DCM/MeOH/NH4
OH 1000:50:4)純化殘餘物，得到呈灰白色固體之標題中間物(5.80g，產率98%)。MS(ESI,m/z):373.4[M+H+
]。
C.vi. 6-[(R)-5-(2-碘-乙基)-2-側氧基-
唑啶-3-基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
在85℃下加熱中間物C.v(3.5g，9.4mmol)及NaI(4.23g，3當量)於2-丁酮(35mL)中之懸浮液隔夜。冷卻後，用乙醚/EA(20mL)稀釋該混合物且用10% Na2
S2
O3
水溶液(60mL)處理。在攪拌10分鐘後，分離各相且用EA洗滌水層。將所合併之有機層以水(2×)洗滌，利用MgSO4
乾燥且在減壓下濃縮。用Et2
O/EA濕磨殘餘物，得到呈灰白色固體之標題化合物(3.52g，產率93%)。MS(ESI,m/z):405.0[M+H+
]。
製備D：(
S
)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-碘甲基-
唑啶-2-酮：
D.i. (S)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-羥甲基-
唑啶-2-酮：
逐滴滴加氯甲酸苄基酯(1.70g，1.41mL，1當量)以處理3-氟-4-甲基-苯胺(市售；1.25g，10mmol)、飽和NaHCO3
水溶液(10mL)及丙酮(10mL)之混合物。在CO2
析出停止後，使混合物分配於EA與飽和NaHCO3
水溶液之間，利用MgSO4
乾燥有機層且在減壓下濃縮。使所得胺基甲酸苄基酯溶解於THF(50mL)中且在氬氣下冷卻至-78℃。逐滴滴加正丁基鋰(2.5M於己烷中，6.45mL，1.1當量)，且在彼溫度下攪拌所得溶液1h。隨後將反應物溫至-15℃，在該溫度下逐滴滴加(S
)-丁酸縮水甘油酯(1.69mL，1.1當量)。在室溫下攪拌該混合物隔夜。添加一刮勺尖Cs2
CO3
，且在室溫下攪拌該混合物3h。添加NH4
Cl及EA且分離各相。再用EA萃取水相一次且將所合併之有機萃取物用飽和NH4
Cl水溶液洗滌若干次，接著用鹽水洗滌，經由Na2
SO4
乾燥並濃縮。用EA濕磨所得橙色固體，得到呈淡黃色固體之標題中間物(1.18g，產率53%)。MS(ESI,m/z):226.3[M+H+
]。
D.ii. 甲磺酸(S)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-側氧基-
唑啶-5-基甲酯
：
將中間物D.i(4.70g，20.9mmol)於DCM(200mL)中之溶液冷卻至0℃。添加DIPEA(9.9mL，2.9當量)及MsCl(2.0mL，1.2當量)並在0℃下攪拌混合物1h。用DCM稀釋該混合物且用水洗滌。用MgSO4
乾燥有機相且濃縮。用乙醚濕磨殘餘物以獲得呈黃色固體之標題中間物(6.37g，產率100%)。1
H NMR(CDCl3
)δ:7.36(dd,J=11.7,2.3Hz,1H),7.13(m,2H),4.91(m,1H),4.46(m,2H),4.13(t,J=9.1Hz,1H),3.92(dd,J=9.1,6.2Hz,1H),3.10(s,3H),2.25(d,J=1.8Hz,3H)。MS(ESI,m/z):330.3[M+H+
]。
D.iii. (S)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-碘甲基-
唑啶-2-酮：
將中間物D.ii(6.30g，20.8mmol)及NaI(12.5g，4當量)於丙酮(100mL)中之混合物回流加熱3h。蒸發溶劑且用水/DCM萃取殘餘物。用鹽水洗滌有機層，經由MgSO4
乾燥且在減壓下濃縮。用乙醚/EA濕磨殘餘物，得到呈淡粉色固體之標題混合物(6.3g，產率91%)。MS(ESI,m/z):335.8[M+H+
]。
製備E：甲磺酸(
S
)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2
H
-苯并[1,4]
嗪-6-基)-
唑啶-5-基甲酯：
E.i. 6-[(S)-3-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-2-羥基-丙胺基]-4H-苯并[1,4]
嗪-3-酮：
向第三丁基-二甲基-((S
)-1-環氧乙基甲氧基)-矽烷(市售；4.25g，22.6mmol)於MeCN(70mL)中之溶液中添加LiClO4
(7.20g，3當量)。隨後添加6-胺基-4H
-苯并[1,4]嗪-3-酮(市售；3.70g，1當量)，且將混合物在50℃下攪拌6h。在減壓下移除溶劑且藉由CC(DCM/MeOH/NH4
OH 1000/25/2)純化殘餘物，得到呈淡棕色泡沫之標題中間物(5.25g，產率66%)。MS(ESI,m/z):353.3[M+H+
]。
E.ii. 6-[(S)-5-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-2-側氧基-
唑啶-3-基]-4H-苯并[1,4]
嗪-3-酮：
在50℃下加熱中間物E.i(10.24g，29mmol)及CDI(9.71g，2當量)於THF(140mL)中之溶液2h。在減壓下濃縮該混合物且在EA與水之間進行分配。用水及鹽水洗滌有機層，經由MgSO4
乾燥，濃縮且用Et2
O濕磨，得到呈淡黃色固體之標題中間物(6.30g，產率57%)。MS(ESI,m/z):379.2[M+H+
]。
E.iii
.6-((S)-5-羥甲基-2-側氧基- 唑啶-3-基)-4H-苯并[1,4] 嗪-3-酮：
在0℃下，用TBAF(1M於THF中，16.6mL)處理中間物E.ii(6.30g，16.6mmol)於THF(15mL)中之懸浮液。在0℃下攪拌該溶液3h，且隨後分配於水與EA之間。利用EA(3×)萃取水相。將所合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4
乾燥且濃縮。用EA濕磨殘餘物，得到呈無色固體之標題中間物(3.49g，產率79%)。MS(ESI,m/z):265.5[M+H+
]。
E.iv. 甲磺酸(S)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]
嗪-6-基)-
唑啶-5-基甲酯：
將中間物E.iii(4.93g，18.7mmol)於無水DCM(110mL)中之懸浮液用DIPEA(12.0mL，3.75當量)處理，且將混合物冷卻至0℃。分批添加Ms2
O(4.88g，1.5當量)。在0℃下攪拌所得混合物15分鐘。添加水且繼續在室溫下攪拌15分鐘。過濾沈澱產物，用水及DCM洗滌。用DCM/MeOH/NH4
OH(1000/25/2)濕磨所得固體以獲得呈無色固體之標題化合物(3.785g，產率60%)。1
H NMR(DMSO-d6
)δ:10.72(s,1H),7.29(dd,J=2.1,0.6Hz,1H),6.94(m,2H),4.95(m,1H),4.52(s,2H),4.49(m,2H),4.11(t,J=9.1Hz,1H),3.73(m,2H),3.23(s,3H)。MS(ESI,m/z):343.3[M+H+
]。
製備F：6-((
R
)-5-碘甲基-2-側氧基-
唑啶-3-基)-4
H
-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
F
.i. 6-((R)-3-氯-2-羥基-丙胺基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
將6-胺基-4H
-苯并[1,4]噻嗪-3-酮(18.39g，102mmol；市售)及(R
)-表氯醇(8.0mL，1當量)於9-1 EtOH/H2
O(450mL)中之溶液在80℃下加熱隔夜。在減壓下濃縮該混合物。可藉由添加Et2
O/EA接著過濾來移除殘餘之起始苯胺。在減壓下濃縮含有產物之濾液，得到呈米色固體之標題中間物(22.52g，產率81%)，其按原樣用於下一步驟中。MS(ESI,m/z):273.2[M+H+
]。
F.ii. 6-((R)-5-氯甲基-2-側氧基-
唑啶-3-基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
將中間物F.i(22.0g，81.0mmol)及CDI(15.7g，1.2當量)於THF(500mL)中之溶液在50℃下加熱隔夜。在減壓下濃縮該混合物且分配於DCM與水之間。再用DCM萃取水層一次且將所合併之有機層用0.5M HCl(2×)及水洗滌，經MgSO4
乾燥且濃縮。用DCM/MeOH濕磨殘餘物，得到呈黃色固體之標題中間物(8.79g，產率36%)。MS(ESI,m/z):299.1[M+H+
]。
F.iii. 6-((R)-5-碘甲基-2-側氧基-
唑啶-3-基)-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
將中間物F.ii(8.75g，29mmol)及NaI(13.17g，3當量)於2-丁酮(75mL)中之混合物在85℃下加熱4天。在冷卻至室溫後，用10% Na2
S2
O3
水溶液(150mL)及乙醚/EA(75mL)稀釋該混合物。劇烈攪拌該混合物10分鐘並過濾。將固體用水及乙醚澈底洗滌且在高真空條件下乾燥，得到灰白色固體(9.27g，產率81%)。1
H NMR(DMSO-d6
)δ:10.56(s,1H),7.31(m,2H),7.12(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),4.71(m,1H),4.14(t,J=9.1Hz,1H),3.59(m,3H),3.31(s,2H)。MS(ESI,m/z):390.9[M+H+
]。
製備G：6-[(S)-5-(2-碘-乙基)-2-側氧基-
唑啶-3-基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
G.i. 甲苯-4-磺酸(S)-4-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-2-羥基-丁酯：
向已冷卻至0℃之(2S
)-4-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-丁-1,2-二醇(23.9g，108mmol；製備C步驟C.i中之第二溶離化合物)及DMAP(2.65g，0.2當量)於DCM(80mL)中之溶液中添加TEA(43.8mL，2.9當量)及TsCl(20.7g，1.1當量)於DCM(15mL)中之溶液。在室溫下攪拌該混合物5h，傾倒於飽和NaHCO3
水溶液上且用DCM萃取。將有機層經MgSO4
乾燥且濃縮。藉由CC(Hept/EA 2:1)純化殘餘物，得到無色油狀之標題中間物(31.3g，產率77%)。1
H NMR(CDCl3
)δ:7.80(d,J=7.6Hz,2H),7.34(d,J=7.6Hz,2H),4.02(m,3H),3.80(m,2H),2.45(s,3H),1.70(m,2H),1.27(m,1H),0.87(s,9H),0.05(s,6H)。
G.ii. (2S)-第三丁基-二甲基-(2-環氧乙基-乙氧基)-矽烷：
向中間物G.i(31.1g，83.1mmol)於THF(350mL)中之溶液中添加2M NaOH(35mL)且在室溫下劇烈攪拌該混合物3h。將該混合物溶解於1M NaOH(200mL)中且用TBME(2×)萃取。將所合併之有機層用水及鹽水洗滌，經MgSO4
乾燥且濃縮。藉由Kugelrohr蒸餾(約70℃，於0.1毫巴下)純化所得油，得到無色油狀之標題中間物(14.7g，產率87%)。1
H NMR(CDCl3
)δ:3.77(t,J=6.4Hz,2H),3.04(m,1H),2.78(m,1H),2.51
(dd,J=5.0,2.9Hz,1H),1.74(m,2H),0.90(d,J=0.6Hz,9H),0.06(s,6H)。
G
.iii
.6
-[(S)-4-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-2-羥基-丁胺基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
將6-胺基-4H
-苯并[1,4]噻嗪-3-酮(8.0g，44.5mmol；市售)及中間物G.ii(9.0g，1當量)於9-1 EtOH/H2
O(250mL)中之溶液在80℃下加熱2天。在減壓下濃縮該混合物。可藉由添加Et2
O/MeOH，隨後過濾來移除殘餘之起始苯胺。在減壓下濃縮含有產物之濾液，得到棕色油狀之標題中間物(14.58g，產率86%)，其按原樣用於下一步驟中。MS(ESI,m/z):383.2[M+H+
]。
G
.iv
.6-{(S)-5-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙基]-2-側氧基- 唑啶-3-基}-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
將中間物G.iii(14.5g，37.9mmol)及CDI(8.60g，1.4當量)於THF(180mL)中之溶液在50℃下加熱隔夜。在減壓下濃縮該混合物且分配於EA與水之間。再利用EA萃取水層一次並將所合併之有機層經MgSO4
乾燥且濃縮。藉由CC(DCM/MeOH/NH4
OH 1000:50:4)純化殘餘物，得到呈無色固體之標題中間物(5.56g，產率36%)。MS(ESI,m/z):409.3[M+H+
]。
G.v. 6-[(S)-5-(2-羥基-乙基)-2-側氧基-
唑啶-3-基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
在0℃下，用TBAF(於THF中之1M溶液，16.3mL，1.2當量)處理中間物G.iv(5.50g，13.6mmol)於THF(30mL)中之溶液。在0℃下攪拌該溶液6h。使該混合物分配於水與EA之間且用EA(3×)萃取水相。將所合併之有機層用水(3×)及鹽水洗滌，經MgSO4
乾燥且濃縮。利用Et2
O/EA濕磨殘餘物，得到呈灰白色固體之標題中間物(3.08g，產率77%)。MS(ESI,m/z):295.5[M+H+
]。
G.vi. 甲磺酸2-[(S)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-
唑啶-5-基]-乙酯：
將中間物G.v(3.0g，10.2mmol)及DIPEA(4.8mL，2.9當量)於無水DCM(50mL)中之溶液冷卻至0℃且逐滴滴加MsCl(0.96mL，1.2當量)進行處理。在0℃下攪拌所得混合物1h。添加水及DCM且分離各相。利用MgSO4
乾燥有機層且在減壓下濃縮。利用乙醚濕磨殘餘物，得到呈灰白色固體之標題中間物(3.64g，產率96%)。MS(ESI,m/z):373.4[M+H+
]。
G.vii. 6-[(S)-5-(2-碘-乙基)-2-側氧基-
唑啶-3-基]-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
將中間物G.vi(2.5g，6.7mmol)及NaI(3.02g，3當量)於2-丁酮(25mL)中之懸浮液在85℃下加熱隔夜。在冷卻後，將混合物用乙醚/EA(20mL)稀釋且用10% Na2
S2
O3
水溶液(60mL)處理。在攪拌10分鐘後，分離各相且用EA洗滌水層。將所合併之有機層用水(2×)洗滌，經MgSO4
乾燥且在減壓下濃縮。利用Et2
O/EA濕磨殘餘物，得到呈淡橙色固體之標題中間物(2.11g，產率78%)。1
H NMR(DMSO-d6
)δ:10.55(s,1H),7.30(m,2H),7.04(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),4.68(m,1H),4.10(t,J=8.8Hz,1H),3.70(dd,J=8.8,6.7Hz,1H),3.41(s,2H),3.29(m,2H),2.23(m,2H)。MS(ESI,m/z):405.1[M+H+
]。
實例1：6-{(
R
)-5-[3-羥基-3-(7-甲氧基-2-側氧基-2
H
-喹啉-1-基甲基)-氮雜環丁-1-基甲基]-2-側氧基-
唑啶-3-基}-4
H
-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
1.i. 3-羥基-3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲基)-氮雜環丁-1-甲酸第三丁酯：
將氧雜-5-氮雜螺[2.3]己烷-5-甲酸第三丁酯(69mg，根據WO 2007/044515製備)於DMF(1mL)中之溶液添加至7-甲氧基-2(1H
)-喹啉酮(60mg；市售)及Cs2
CO3
(223mg，2當量)於DMF(2mL)中之懸浮液中。在80℃下攪拌該反應混合物10天。在減壓下移除溶劑且使殘餘物分配於水與EA之間。利用EA萃取水層。將所合併之有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾，蒸發且藉由CC(DCM-MeOH 19:1至9:1)純化，得到黃色油狀之標題中間物(12mg，產率10%)。MS(ESI,m/z):361.3[M+H+
]。
1.ii. 1-(3-羥基-氮雜環丁-3-基甲基)-7-甲氧基-1H-喹啉-2-酮：
由中間物1.i(12mg)起始且採用程序A，獲得黃色油狀之標題中間物(8mg，產率92%)。1
H NMR(DMSO-d6
)δ:7.61(d,J=9.4Hz,1H),7.39(m,2H),6.81(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),6.48(d,J=9.4Hz,1H),4.65(s,2H),3.86(s,4H)。
1.iii. 6-{(R)-5-[3-羥基-3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲基)-氮雜環丁-1-基甲基]-2-側氧基-
唑啶-3-基}-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
由中間物1.ii(8mg)與製備A之化合物起始，且採用程序B，獲得呈無色固體之標題化合物(4mg，產率22%)。1
H NMR(CDCl3
)δ:7.86(s,1H),7.71Cd,J=9.4Hz,1H),7.53(d,J=8.5Hz,1H),7.42(m,2H),7.29(d,J=8.5Hz,1H),6.97(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),6.89(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),6.60(d,J=9.4Hz,1H),6.31(s,1H),4.65(m,3H),4.08(t,J=8.8Hz,1H),3.87(m,4H),3.58(m,3H),3.41(s,2H),3.08(m,2H),2.87(dd,J=5.9,3.5Hz,2H)。MS(ESI,m/z):522.9[M+H+
]。
實例2：6-{(
R
)-5-[3-(7-甲氧基-2-側氧基-2
H
-喹啉-1-基甲基)-氮雜環丁-1-基甲基]-2-側氧基-
唑啶-3-基}-4
H
-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
2.i. 3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲基)-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯：
用NaH(111mg；於油中之50%分散液)處理7-甲氧基-2(1H
)-喹啉酮(405mg；市售)於DMF(10mL)中之懸浮液。在室溫下攪拌該混合物30分鐘，然後添加3-[[(甲磺醯基)氧基]甲基]-1-氮雜環丁烷甲酸第三丁酯(674mg；根據WO 02/066470製備)於DMF(2mL)中之溶液。在100℃下加熱該混合物隔夜。使反應混合物分配於EA與水之間。用MgSO4
乾燥有機相，在減壓下濃縮且藉由CC(Hept/EA 2:1至0:1)純化。分離出呈無色泡沫之第二溶離化合物(350mg，產率44%)。1
H NMR(CDCl3
)δ:7.59(d,J=9.4Hz,1H),7.48(d,J=8.5Hz,1H),6.83(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),6.76(d,J=2.3Hz,1H),6.52(d,J=9.4Hz,1H),4.5(br.,2H),3.95(m,4H),3.91(s,3H),3.04(m,1H),1.42(s,9H)。MS(ESI,m/z):345.2[M+H+
]。
2.ii. 3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲基)-氮雜環丁烷
：
由中間物2.i(350mg)起始且採用程序A，獲得呈淡黃色泡沫之標題中間物(200mg，產率80%)。1
H NMR(CDCl3
)δ:7.58(d,J=9.4Hz,1H),7.45(d,J=9.1Hz,1H),6.81(m,2H),6.52(d,J=9.4Hz,1H),4.51(d,J=7.0Hz,2H),3.91(s,3H),3.60(m,4H),2.27(m,1H)。
2.iii. 6-{(R)-5-[3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲基)-氮雜環丁-1-基甲基]-2-側氧基-
唑啶-3-基}-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
由中間物2.ii(65mg)與製備A之化合物起始，且採用程序B，獲得呈米色泡沫之標題化合物(28mg，產率21%)。MS(ESI,m/z):507.0[M+H+
]。
實例3：1-{1-[(
R
)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己二烯-6-基)-2-側氧基-
唑啶-5-基甲基]-氮雜環丁-3-基甲基}-7-甲氧基-1
H
-喹啉-2-酮：
由中間物2.ii(65mg)與製備B之化合物(106mg)起始，且採用程序B，獲得呈米色泡沫之標題化合物(30mg，產率23%)。1
H NMR(CDCl3
)δ:7.59(d,J=9.4Hz,1H),7.46(d,J=9.1Hz,1H),7.08(d,J=2.6Hz,1H),7.00(m,1H),6.83(m,3H),6.52(d,J=9.4Hz,1H),4.47(dd,J=6.7,1.8Hz,2H),4.24(s,4H),3.92(m,3H),3.81(m,1H),3.25(m,2H),2.77(s,2H)。MS(ESI,m/z):478.0[M+H+
]。
實例4：6-{(
R
)-5-[3-(7-甲氧基-2-側氧基-2
H
-喹喏啉-1-基甲基)-氮雜環丁-1-基甲基]-2-側氧基-
唑啶-3-基}-4
H
-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
4.i. 3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H-喹喏啉-1-基甲基)-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯：
採用實例2步驟2.i之程序，但由7-甲氧基-2(1H
)-喹喏啉酮(1.00g；根據WO 2006/134378製備)及3-[[(甲磺醯基)氧基]甲基]-1-氮雜環丁烷甲酸第三丁酯(1.65g，根據WO 02/066470製備)起始，分離出黃色油狀之第二溶離化合物(700mg，產率35%)。MS(ESI,m/z):346.2[M+H+
]。
4.ii. 3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H-喹喏啉-1-基甲基)-氮雜環丁烷：
由中間物4.i(700mg)起始且採用程序A，獲得呈橙色泡沫之標題中間物(400mg，產率80%)。MS(ESI,m/z):246.4[M+H+
]。
4.iii. 6-{(R)-5-[3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H-喹喏啉-1-基甲基)-氮雜環丁-1-基甲基]-2-側氧基-
唑啶-3-基}-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
由中間物4.ii(90mg)與製備A之化合物(157mg)起始，且採用程序B，獲得呈棕色固體之標題化合物(20mg，產率11%)。1
H NMR(DMSO-d6
)δ:10.54(d,J=0.6Hz,1H),8.03(s,1H),7.73(d,J=9.7Hz,1H),7.30(m,2H),6.98(m,2H),4.41(d,J=6.4Hz,2H),3.99(d,J=0.6Hz,1H),3.89(s,3H),3.68(m,1H),3.42(s,2H),3.06(m,2H),2.68(m,2H)。MS(ESI,m/z):508.2[M+H+
]。
實例5：6-((
R
)-5-{2-[3-(7-甲氧基-2-側氧基-2
H
-喹啉-1-基甲基)-氮雜環丁-1-基]-乙基}-2-側氧基-
唑啶-3-基}-4
H
-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
由中間物2.ii(65mg)與製備C之化合物(118mg)起始，且採用程序B，獲得呈米色泡沫之標題化合物(47mg，產率34%)。MS(ESI,m/z):521.4[M+H+
]。
實例6：6-((
R
)-5-{2-[3-(7-甲氧基-2-側氧基-2
H
-喹喏啉-1-基甲基)-氮雜環丁-1-基]-乙基}-2-側氧基-
唑啶-3-基)-4
H
-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
由中間物4.ii(90mg)與製備C之化合物(148mg)起始，且採用程序B，獲得呈米色泡沫之標題化合物(54mg，產率28%)。MS(ESI,m/z):522.3[M+H+
]。
實例7：6-{(
R
)-5-[4-(7-甲氧基-2-側氧基-2
H
-喹啉-1-基甲基)-哌啶-1-基甲基]-2-側氧基-
唑啶-3-基}-4
H
-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
7.i. 4-(7-甲氧基-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲基)-哌啶-1-甲酸第三丁酯：
採用實例2步驟2.i之程序，但由7-甲氧基-2(1H
)-喹啉酮(350mg；市售)及4-[[(甲磺醯基)氧基]甲基]-1-哌啶甲酸第三丁酯(645mg；市售)起始，分離出呈無色泡沫之第二溶離化合物(227mg，產率30%)。MS(ESI,m/z):373.3[M+H+
]。
7.ii. 4-(7-甲氧基-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲基)-哌啶：
由中間物7.i(327mg)起始且採用程序A，獲得呈無色泡沫之標題中間物(210mg，產率88%)。1
H NMR(CDCl3
)δ:7.59(d,J=9.4Hz,1H),7.47(m,1H),6.82(m,2H),6.53(d,J=9.4Hz,1H),4.18(m,2H),3.91(s,3H),3.10(m,2H),2.55(td,J=12.3,2.6Hz,2H),2.06(s,2H),1.67(m,2H),1.42(m,2H)。
7.iii. 6-{(R)-5-[4-(7-甲氧基-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲基)-哌啶-1-基甲基]-2-側氧基-
唑啶-3-基}-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
由中間物7.ii(70mg)與製備A之化合物(110mg)起始，且採用程序B，獲得呈淡黃色泡沫之標題化合物(53mg，產率38%)。1
H NMR(DMSO-d6
)δ:10.53(s,1H),7.80(d,J=9.4Hz,1H),7.63(d,J=8.8Hz,1H),7.30(m,2H),7.12(m,1H),6.90(m,2H),6.40(d,J=9.4Hz,1H),4.15(m,2H),4.02(m,1H),3.87(s,3H),3.43(s,2H),2.60(m,2H),1.99(m,2H),1.50(m,2H),1.35(m,2H)。MS(ESI,m/z):535.5[M+H+
]。
實例8：1-{1-[(
R
)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己二烯-6-基)-2-側氧基-
唑啶-5-基甲基]-哌啶-4-基甲基}-7-甲氧基-1
H
-喹啉-2-酮：
由中間物7.ii(70mg)與製備B之化合物(102mg)起始，且採用程序B，獲得呈淡黃色泡沫之標題化合物(48mg，產率37%)。1
H NMR(DMSO-d6
)δ:7.79(d,J=9.4Hz,1H),7.63(d,J=8.5Hz,1H),7.10(d,J=2.6Hz,1H),6.88(m,4H),6.40(d,J=9.4Hz,1H),4.21(m,6H),4.03(d,J=1.8Hz,2H),3.87(s,3H),2.60(m,2H),1.98(s,3H),1.50(m,2H),1.35(m,2H)。MS(ESI,m/z):506.3[M+H+
]。
實例9：1-{1-[(
R
)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-側氧基-
唑啶-5-基甲基]-哌啶-4-基甲基}-7-甲氧基-1
H
-喹啉-2-酮：
由中間物7.ii(70mg)與製備D之化合物(94mg)起始，且採用程序B，獲得呈淡黃色泡沫之標題化合物(30mg，產率24%)。MS(ESI,m/z):480.3[M+H+
]。
實例10：6-{(
R
)-5-[3-(7-甲氧基-2-側氧基-3,4-二氫-2
H
-喹啉-1-基甲基)-氮雜環丁-1-基甲基]-2-側氧基-
唑啶-3-基}-4
H
-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
10.i. 3-(7-甲氧基-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲基)-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯：
採用實例2步驟2.i之程序，但由3,4-二氫-7-甲氧基-2(1H
)-喹啉酮(根據WO 2006/134378製備；886mg)及3-[[(甲磺醯基)氧基]甲基]-1-氮雜環丁烷甲酸第三丁酯(1459mg；根據WO 02/066470製備)起始，分離出無色油狀之標題化合物(1223mg，產率71%)。1
H NMR(DMSO-d6
)δ:7.07(dd,J=7.9,0.6Hz,1H),6.54(m,2H),4.18(d,J=7.3Hz,2H),3.94(t,J=8.5Hz,2H),3.77(m,5H),2.81(m,2H),2.62(m,2H),1.43(s,9H)。MS(ESI,m/z):347.2[M+H+
]。
10.ii. 3-(7-甲氧基-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲基)-氮雜環丁烷：
由中間物10.i(1223mg)起始且採用程序A，獲得無色油狀之標題中間物(565mg，產率65%)。MS(ESI,m/z):247.5[M+H+
]。
10.iii. 6-{(R)-5-[3-(7-甲氧基-2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基甲基)-氮雜環丁-1-基甲基]-2-側氧基-
唑啶-3-基}-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
由中間物10.ii(110mg)與製備A之化合物(191mg)起始，且採用程序B，獲得呈淡黃色泡沫之標題化合物(74mg，產率32%)。MS(ESI,m/z):509.1[M+H+
]。
實例11：6-{(
S
)-5-[3-(7-甲氧基-2-側氧基-3,4-二氫-2
H
-喹啉-1-基甲基)-氮雜環丁-1-基甲基]-2-側氧基-
唑啶-3-基}-4
H
-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
由中間物10.ii(110mg)與製備F之化合物(191mg)起始，且採用程序B，獲得呈淡黃色泡沫之標題化合物(75mg，產率33%)。1
H NMR(DMSO-d6
)δ:10.53(s,1H),7.30(m,2H),7.09(m,2H),6.62(d,J=2.3Hz,1H),6.56(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),4.61(s,1H),4.02(m,3H),3.72(m,3H),3.42(s,2H),3.29(m,7H),2.95(m,2H),2.70(m,5H)。MS(ESI,m/z):509.1[M+H+
].
實例12：6-{(
R
)-5-[3-(7-甲氧基-2-側氧基-3,4-二氫-2
H
-喹啉-1-基甲基)-氮雜環丁-1-基甲基]-2-側氧基-
唑啶-3-基}-4
H
-苯并[1,4]
嗪-3-酮：
由中間物10.ii(110mg)與製備E之化合物(160mg)起始，且採用程序C，獲得呈淡黃色泡沫之標題化合物(50mg，產率23%)。MS(ESI,m/z):493.1[M+H+
]。
實
例13：6-{(
R
)-5-[3-(7-甲氧基-2-側氧基-2
H
-喹喏啉-1-基甲基)-氮雜環丁-1-基甲基]-2-側氧基-
唑啶-3-基}-4
H
-苯并[1,4]
嗪-3-酮：
由中間物4.ii(90mg)與製備E之化合物(125mg)起始，且採用程序C，獲得呈棕色固體之標題化合物(20mg，產率11%)。MS(ESI,m/z):492.2[M+H+
]。
實例14：1-{1-[(
R
)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己二烯-6-基)-2-側氧基-
唑啶-5-基甲基]-氮雜環丁-3-基甲基}-7-甲氧基-1
H
-喹喏啉-2-酮：
由中間物4.ii(90mg)與製備B之化合物(135mg)起始，且採用程序B，獲得呈棕色泡沫之標題化合物(22mg，產率12%)。MS(ESI,m/z):479.3[M+H+
]。
實例15：6-甲氧基-4-{1-[(
R
)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2
H
-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-
唑啶-5-基甲基]-哌啶-4-基}-4
H
-吡啶并[2,3-
b
]吡嗪-3-酮：
15.i. 4-(6-甲氧基-3-硝基-吡啶-2-基胺基)-哌啶-1-甲酸第三丁酯：
在60℃下加熱4-胺基-1-第三丁氧基羰基-哌啶(市售；6.7g，35mmol)、2-氯-6-甲氧基-3-硝基-吡啶(1當量)及K2
CO3
(1當量)於MeCN(100mL)及DMF(30mL)中之混合物3h。過濾該混合物且在真空下濃縮。將殘餘物溶解於1:1之乙醚/水中，用MgSO4
乾燥有機相且濃縮。以EA濕磨殘餘物且過濾，得到4.5g純產物。濃縮濾液且藉由CC(Hept/EA 9:1、4:1、2:1)純化以獲得另外的4g產物。總計獲得8.5g(產率70%)黃色固體。1
H NMR(CDCl3
)δ:8.62(m,1H),8.31(d,J=9.4Hz,1H),6.07(d,J=9.1Hz,1H),4.32(m,1H),4.05(m,2H),3.95(s,3H),3.02(s,2H),2.10(m,2H),1.60(s,3H),1.47(m,9H)。
15.ii. 4-(3-胺基-6-甲氧基-吡啶-2-基胺基)-哌啶-1-甲酸第三丁酯：
利用10% Pd/C使中間物15.i(8.45g)於EtOH/EA(1:1；300mL)中之溶液氫化4h。濾除催化劑，在減壓下蒸發濾液且藉由CC(Hept/EA 1:2)純化殘餘物以獲得紫色固體(5.4g，產率70%)。MS(ESI,m/z):323.3[M+H+
]。
15.iii. 4-[3-(乙氧羰基甲基-胺基)-6-甲氧基-吡啶-2-基胺基]-哌啶-1-甲酸第三丁酯：
將中間物15.ii(5.38g)、溴乙酸乙酯(2.9g)、K2
CO3
(4.6g)於DMF/MeCN(1:2，120mL)中之懸浮液在室溫下攪拌隔夜。過濾該反應混合物且在減壓下蒸發濾液。將殘餘物溶解於EA/MeOH(19:1，200mL)中且用水洗滌。用MgSO4
乾燥有機相，過濾，在減壓下濃縮且藉由CC(Hept/EA，先為2:1隨後為1:1)純化，得到深色油(5.29g，產率77%)。MS(ESI,m/z):409.4[M+H+
]。
15.iv. 4-(6-甲氧基-3-側氧基-3H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-4-基)-哌啶-1-甲酸第三丁酯：
將中間物15.iii(5.26g)於甲苯(240mL)中之溶液用AcOH(1mL)處理且使該混合物在N2
下回流隔夜。在減壓下濃縮該反應混合物且將殘餘物溶解於DCM(200mL)中並在室溫下用MnO2
(21.2g)處理6h
。過濾該反應混合物且在減壓下蒸發濾液並藉由CC(Hept(EA，先為2:1隨後為1:1)純化，得到米色固體(2.3g，產率49%)。1
H NMR(DMSO-d6
)δ:8.11(d,J=8.5Hz,1H),8.07(s,1H),6.83(d,J=8.5Hz,1H),5.42(m,1H),4.11(m,2H),3.93(s,3H),2.77(m,4H),1.63(m,2H),1.40(s,9H)。MS(ESI,m/z):361.4[M+H+
]。
15.v. 6-甲氧基-4-哌啶-4-基-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮：
由中間物15.iv(2.30g)起始且採用程序A，在CC(DCM/MeOH 19:1,隨後為9:1+1% NH4
OH)後，獲得呈黃色固體之標題中間物(223mg，產率13%)。MS(ESI,m/z):261.2[M+H+
]。
15.vi. 6-甲氧基-4-{1-[(R)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-
唑啶-5-基甲基]-哌啶-4-基}-4H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮：
由中間物15.v(101mg)與製備A之化合物(167mg)起始，且採用程序B，獲得呈米色固體之標題化合物(71mg，產率35%)。1
H NMR(DMSO-d6
)δ:10.57(d,J=0.6Hz,1H),8.11(d,J=8.5Hz,1H),8.05(s,1H),7.33(m,2H),7.14(m,H),6.83(d,J=8.5Hz,1H),4.85(m,1H),4.03(s,1H),3.91(s,3H),3.76(m,1H),3.44(s,3H),3.08(m,2H),2.93(m,2H),2.73(m,2H),2.27(m,2H),1.16(m,2H)。MS(ESI,m/z):523.1[M+H+
]。
實例16：6-甲氧基-4-{1-[(
R
)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2
H
-苯并[1,4]
嗪-6-基)-
唑啶-5-基甲基]-哌啶-4-基}-4
H
-吡啶并[2,3-
b
]吡嗪-3-酮：
由中間物15.v(100mg)與製備E之化合物(145mg)起始，且採用程序C，獲得呈米色固體之標題化合物(64mg，產率32%)。1
H NMR(DMSO-d6
)δ:10.72(s,1H),8.11(d,J=8.5Hz,1H),8.05(s,1H),7.33(t,J=1.5Hz,1H),6.97(d,J=1.5Hz,2H),6.83(d,J=8.5Hz,1H),5.25(m,1H),4.83(m,1H),4.54(m,2H),4.05(m,1H),3.92(s,3H),3.75(m,1H),3.07(m,2H),2.92(m,2H),2.72(d,J=5.6Hz,2H),2.27(m,2H),1.59(m,2H)。MS(ESI,m/z):507.2[M+H+
]。
實例17：6-{(
R
)-5-[(
R
)-3-(7-甲氧基-2-側氧基-2
H
-喹啉-1-基甲基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-側氧基-
唑啶-3-基}-4
H
-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
17.i. (S)-3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯：
採用實例2步驟2.i之程序，但由7-甲氧基-2(1H
)-喹啉酮(根據WO 2006/134378製備；500mg)及3-[[(甲磺醯基)氧基]甲基]-1-吡咯啶甲酸第三丁酯(797mg；根據J. Med. Chem
.(1999),42,677-690製備)起始，分離出無色油狀之第二溶離化合物(240mg，產率23%)。1
H NMR(CDCl3
)δ:7.60(d,J=9.4Hz,1H),7.48(d,J=8.8Hz,1H),6.81(m,2H),6.53(d,J=9.4Hz,1H),3.91(m,3H),3.52(m,2H),3.35(m,2H),2.76(m,1H),1.89(m,4H),1.45(m,9H)。
17.ii. (S)-7-甲氧基-1-吡咯啶-3-基甲基-1H-喹啉-2-酮：
由中間物17.i(220mg)起始且採用程序A，獲得無色油狀之標題中間物(120mg，產率75%)。1
H NMR(CDCl3
)δ:7.62(d,J=9.4Hz,1H),7.49(d,J=8.8Hz,1H),6.84(m,2H),6.53(d,J=9.4Hz,1H),4.41(m,1H),4.19(m,1H),3.92(s,3H),3.48(s,1H),3.28(m,1H),3.02(m,3H),2.80(m,1H),2.01(m,1H),1.78(m,1H)。
17.iii. 6-{(R)-5-[(R)-3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-側氧基-
唑啶-3-基}-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
由中間物17.ii(100mg)與製備A之化合物(151mg)起始，且採用程序B，獲得呈米色固體之標題化合物(8mg，產率4%)。MS(ESI,m/z):521.2[M+H+
]。
實例18：6-{(
R
)
-5-[(
RS
)-3-羥基-3-(7-甲氧基-2-側氧基-2
H
-喹啉-1-基甲基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-側氧基-
唑啶-3-基}-4
H
-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
18.i.
外消旋-3-羥基-3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯：
將7-甲氧基-1H
-喹啉-2-酮(650mg，3.7mmol)及1-氧雜-5-氮雜-螺[2.4]庚烷-5-甲酸第三丁酯(1當量，市售)於DMF(10mL)中之溶液用Cs2
CO3
(1當量)處理且在70℃下加熱隔夜。使混合物分配於EA與水之間，用水及鹽水洗滌有機相，經MgSO4
乾燥且濃縮。藉由CC(EA/Hept 1:1，EA)純化產物，得到淡黃色油狀之所需中間物(650mg，產率47%)。1
H NMR(CDCl3
)δ:7.70(d,J=9.4Hz,1H),7.52(d,J=8.5Hz,1H),6.87(m,2H),6.60(d,J=9.4Hz,1H),4.59(m,1H),4.45(m,1H),3.89(s,3H),3.49(m,6H),1.40(br. s,9H)。
18.ii.
外消旋-1-(3-羥基-吡咯啶-3-基甲基)-7-甲氧基-1H-喹啉-2-酮 ：
由中間物18.i(600mg)起始且採用程序A，獲得無色油狀之標題中間物(440mg，產率100%)。1
H NMR(CDCl3
)δ:7.67(d,J=9.4Hz,1H),7.47(d,J=8.8Hz,1H),7.25(m,1H),6.85(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),6.55(d,J=9.4Hz,1H),4.56(m,2H),3.88(s,3H),3.21(m,5H),2.01(m,2H)。
18.iii. 6-{(R)-5-[(RS)-3-羥基-3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H-喹啉-1-基甲基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-側氧基-
唑啶-3-基}-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
由中間物18.ii(100mg)與製備A之化合物(142mg)起始，且採用程序B，獲得呈米色固體之標題中間物(41mg，產率21%)。MS(ESI,m/z):537.2[M+H+
]。
實例19：6-{(
S
)-5-[(
R
S
)-3-羥基-3-(7-甲氧基-2-側氧基-2
H
-喹啉-1-基甲基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-側氧基-
唑啶-3-基}-4
H
-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
由中間物18.ii(100mg)與製備F之化合物(142mg)起始，且採用程序B，獲得呈米色固體之標題化合物(31mg，產率16%)。MS(ESI,m/z):537.2[M+H+
]。
實例20：6-((
S
)-5-{2-[(
RS
)-3-羥基-3-(7-甲氧基-2-側氧基-2
H
-喹啉-1-基甲基)-吡咯啶-1-基]-乙基}-2-側氧基-
唑啶-3-基}-4
H
-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
由中間物18.ii(100mg)與製備G之化合物(147mg)起始，且採用程序B，獲得呈灰色固體之標題化合物(10mg，產率5%)。MS(ESI,m/z):551.2[M+H+
]。
實例21：6-((
R
)-5-{2-[(
RS
)-3-羥基-3-(7-甲氧基-2-側氧基-2
H
-喹啉-1-基甲基)-吡咯啶-1-基]-乙基}-2-側氧基-
唑啶-
3-基}-4
H
-苯并[1,4]噻嗪-3-酮：
由中間物18.ii(100mg)與製備C之化合物(147mg)起始，且採用程序B，獲得呈米色固體之標題化合物(47mg，產率23%)。MS(ESI,m/z):551.2[M+H+
]。
實例22：4-{1-[(
R
)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己二烯-6-基)-2-側氧基-
唑啶-5-基甲基]-哌啶-4-基}-6-甲氧基-4
H
-吡啶并[2,3-
b
]吡嗪-3-酮：
由中間物15.v(143mg)與製備B之化合物(218mg)起始，且採用程序B，獲得呈米色固體之標題化合物(82mg，產率30%)。MS(ESI,m/z):494.2[M+H+
]。
實例23：6-甲氧基-4-(1-{2-[(
S
)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2
H
-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-
唑啶-5-基]-乙基}-哌啶-4-基)-4
H
-吡啶并[2,3-
b
]吡嗪-3-酮：
由中間物15.v(130mg)與製備G之化合物(222mg)起始，且採用程序B，獲得呈米色固體之標題化合物(201mg，產率75%)。MS(ESI,m/z):537.2[M+H+
]。
實例24：4-{1-[(
R
)-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-側氧基-
唑啶-5-基甲基]-哌啶-4-基}-6-甲氧基-4
H
-吡啶并[2,3-
b
]吡嗪-3-酮：
由中間物15.v(143mg)與製備D之化合物(202mg)起始，且採用程序B，獲得呈米色固體之標題化合物(41mg，產率16%)。MS(ESI,m/z):468.2[M+H+
]。
實例25：6-甲氧基-4-(1-{2-[(
R
)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2
H
-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-
唑啶-5-基]-乙基}-哌啶-4-基)-4
H
-吡啶并[2,3-
b
]吡嗪-3-酮：
由中間物15.v(130mg)與中間物C.v(204mg)起始，且採用程序C，獲得呈米色固體之標題化合物(137mg，產率51%)。MS(ESI,m/z):537.2[M+H+
]。
實驗方法：
根據「Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically」,認可標準，第7版,Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI)Document M7-A7,Wayne,PA,USA,2006中給出之描述藉由微量稀釋法於經陽離子調節之米勒-海頓培養液(Mueller-Hinton Broth)中測定最小抑制濃度(MIC，mg/l)。
結果：
相對於數種革蘭氏陽性及革蘭氏陰性細菌(諸如金黃色葡萄球菌、糞腸球菌、肺炎鏈球菌、黏膜炎莫拉氏菌、鮑曼不動桿菌、大腸桿菌或綠膿桿菌)測試所有實例化合物。
典型抗細菌測試結果於下表中給出(MIC，以mg/l表示)。
Claims (14)
- 一種式I之化合物：
- 如請求項1之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1 表示(C1 -C4 )烷氧基；V表示CH；U及W各表示CH且「----」為一鍵，或U表示CH，W表示N且「----」為一鍵，或U及W各表示N且「----」為一鍵，或U表示CH，W表示CH2 且「----」不存在；A表示一鍵或CH2 ；R2 表示H，或若A為CH2 ，則R2 亦可表示OH；m及n各獨立地表示0或1；D表示CH2 或一鍵；G表示苯基，其在間位經選自(C1 -C4 )烷基及鹵素之取代基取代一次且在對位經選自(C1 -C4 )烷基及鹵素之取代基取代一次，或G為基團G1 '及G2 '中之一者：
- 如請求項1或2之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為甲氧基。
- 如請求項1或2之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中「----」為一鍵。
- 如請求項1或2之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中「----」不存在。
- 如請求項1或2之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A表示一鍵。
- 如請求項1或2之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A表示CH2 。
- 如請求項7之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 表示OH。
- 如請求項1或2之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G為下式之基團：
- 如請求項1或2之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自以下化合物：6-{(R )-5-[3-羥基-3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H -喹啉-1-基甲基)-氮雜環丁-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；6-{(R )-5-[3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H -喹啉-1-基甲基)-氮雜環丁-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；1-{1-[(R )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己二烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-氮雜環丁-3-基甲基}-7-甲氧基-1H -喹啉-2-酮；6-{(R )-5-[3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H -喹喏啉-1-基甲基)-氮雜環丁-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；6-((R )-5-{2-[3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H -喹啉-1-基甲基)-氮雜環丁-1-基]-乙基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；6-((R )-5-{2-[3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H -喹喏啉-1-基甲基)-氮雜環丁-1-基]-乙基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；6-{(R )-5-[4-(7-甲氧基-2-側氧基-2H -喹啉-1-基甲基)-哌啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；1-{1-[(R )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己二烯-6- 基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-哌啶-4-基甲基}-7-甲氧基-1H -喹啉-2-酮；1-{1-[(R )-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-哌啶-4-基甲基}-7-甲氧基-1H -喹啉-2-酮；6-{(R )-5-[3-(7-甲氧基-2-側氧基-3,4-二氫-2H -喹啉-1-基甲基)-氮雜環丁-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；6-{(S )-5-[3-(7-甲氧基-2-側氧基-3,4-二氫-2H -喹啉-1-基甲基)-氮雜環丁-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；6-{(R )-5-[3-(7-甲氧基-2-側氧基-3,4-二氫-2H -喹啉-1-基甲基)-氮雜環丁-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]嗪-3-酮；6-{(R )-5-[3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H -喹喏啉-1-基甲基)-氮雜環丁-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]嗪-3-酮；1-{1-[(R )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己二烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-氮雜環丁-3-基甲基}-7-甲氧基-1H -喹喏啉-2-酮；6-甲氧基-4-{1-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-哌啶-4-基}-4H -吡啶并[2,3-b ]吡嗪-3-酮；6-甲氧基-4-{1-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]嗪-6-基)-唑啶-5-基甲基]-哌啶-4-基}- 4H -吡啶并[2,3-b ]吡嗪-3-酮；6-{(R )-5-[(R )-3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H -喹啉-1-基甲基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；6-{(R )-5-[3-羥基-3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H -喹啉-1-基甲基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；6-{(S )-5-[3-羥基-3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H -喹啉-1-基甲基)-吡咯啶-1-基甲基]-2-側氧基-唑啶-3-基}-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；6-((S )-5-{2-[3-羥基-3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H -喹啉-1-基甲基)-吡咯啶-1-基]-乙基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；6-((R )-5-{2-[3-羥基-3-(7-甲氧基-2-側氧基-2H -喹啉-1-基甲基)-吡咯啶-1-基]-乙基}-2-側氧基-唑啶-3-基)-4H -苯并[1,4]噻嗪-3-酮；4-{1-[(R )-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己二烯-6-基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-哌啶-4-基}-6-甲氧基-4H -吡啶并[2,3-b ]吡嗪-3-酮；6-甲氧基-4-(1-{2-[(S )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基}-哌啶-4-基)-4H -吡啶并[2,3-b ]吡嗪-3-酮；4-{1-[(R )-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-側氧基-唑啶-5-基甲基]-哌啶-4-基}-6-甲氧基-4H -吡啶并[2,3-b ]吡嗪-3- 酮；6-甲氧基-4-(1-{2-[(R )-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H -苯并[1,4]噻嗪-6-基)-唑啶-5-基]-乙基}-哌啶-4-基)-4H -吡啶并[2,3-b ]吡嗪-3-酮；及其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1或2之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係作為藥劑。
- 一種醫藥組合物，其含有作為活性成分的如請求項1至10中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種治療惰性賦形劑。
- 一種如請求項1至10中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備供預防或治療細菌感染用之藥劑。
- 如請求項1或2之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於預防或治療細菌感染。
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