TWI436761B - 使用噻唑衍生物之方法 - Google Patents

Description

使用噻唑衍生物之方法

本發明關於使用噻唑衍生物(尤其是替托斯特)與β₂ -腎上腺素能受體激動劑及/或抗發炎性類固醇之組合的方法。

替托斯特(2-(3,4-二乙氧苯基)-4-(2-羧基-6-吡啶基)噻唑；6-[2-(3,4-二乙氧苯基)-1,3-噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸)為一種用來治療多種不同疾病的噻唑衍生物。替托斯特之化學構造提供於式1中(亦見http：//www.who.int/druginformation/voll8num2_2004/propl ist91.pdf)。

替托斯特涉及活體外及活體內之數種活化的嗜中性白血球之特殊功能，包括製造過氧化物(如：美國專利第5,643,932號(RE37,556)，其全部內容併為此文之參考資料)及黏附至內皮細胞(如：美國專利第6,291,487號，其全部內容併為此文之參考資料)。替托斯特在天竺鼠之肺病模型中亦顯示出可改良氣道阻力及尖峰呼氣流速(如：美國專利刊物第2004/0147563號，其全部內容併為此文之參考資料)。再者，在活體外以替托斯特預先處理來自正常自願者之人類全血時可以劑量相關方式遏制由脂多醣(LPS)引起之細胞活素(腫瘤壞死因子α[TNF-α]、介白素1-β[IL-1β]及介白素6[IL-6])之製造(如：美國專利第6,291,487號)，此暗示對活化之單核細胞可能的抑制效果。

替托斯特已被提出可用來治療慢性阻塞性肺病(COPD)及多種其他疾病、病症或病況(如：美國專利刊物第2004/0147563號)，但先前並未分析其與其他藥物間之交互作用。因此，替托斯特並未被建議可用來或與其他藥物一起用來治療，如呼吸疾病、病症或病況。

呼吸疾病、病症或病況之特徵為氣道發炎，其可造成氣道限制(即，減少肺臟功能性體積)或氣道阻塞(即，防礙氣流進出肺臟之流速)。呼吸疾病為美國第3號殺手且為引起1歲以下幼兒死亡之主因。

COPD之特徵為進行性發展氣流受阻(氣道阻塞)(Pauwels R. A.,et al.;Am. J. Respir. Crit. Care Med.,2001(163),1256-1276)。COPD為全世界慢性病發病及死亡率之主因，且在亞洲區中可預見的是由於老年人口及吸煙者增加，未來20年內罹患COPD之患者將快速增加。

習知之呼吸疾病治療法之設計係用來緩和氣道發炎，以減輕氣道限制。一種本技藝之已知之這類方法係涉及投服抗發炎劑(諸如皮質類固醇)，此種抗發炎劑對製造細胞活素具強力抑制效果。然而，大部分之大規模臨床研究顯示出抗發炎性類固醇無法改良罹患COPD之患者的肺功能長期逐步衰退，因而限制其僅能用來短暫減輕呼吸疾病之症狀(Pauwels R. A.,et al.;N. Engl. J. Med.,1999(340),1948-1953;Vestbo J. et al.:Lancet,1999(352),1819-1823;Burge P. S.,et al.;BMJ,2000(320),1297-1303)。

本技藝已知之用於治療氣道發炎的第二種方法係提高胞內環腺苷3',5'-單磷酸(cAMP)之水準。在呼吸疾病中，涉及相關急性支氣管縮小及發炎過程之主要細胞易受cAMP之抑制控制。因此，通常係投服可提高cAMP之水準的化合物來治療氣道發炎及與呼吸疾病相關之氣道限制(Rabe K. F. et al.;Eur Respir J,1995(8),637-342)。

一種已知可用來提高呼吸細胞中之cAMP水準的機制係投服支氣管擴張藥物，諸如β₂ -腎上腺素能受體激動劑，等。這些藥物活化在氣道平滑肌上之受體。一旦被活化後，這些受體刺激腺苷酸環化酶以合成cAMP。因此，β₂ -腎上腺素能受體激動劑(諸如沙丁胺醇(albuterol)(世界衛生組織推薦之名稱為salbutamol)及沙美特羅(salmeterol))為習知之呼吸疾病治療劑。然而，如同抗發炎性類固醇，這些支氣管擴張藥物亦無法改良患有呼吸疾病之患者的肺功能長期惡化，因而限制其僅能用來短暫減輕這些疾病之症狀(Billah M. M. et al.:JPET,2002(302),127-137)。

已知可用來提高呼吸細胞中之cAMP水準的第二種機制係藉由阻斷環核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)來抑制cAMP分裂。可降解cAMP及/或cGMP之PDE酶族群至少有11種。在PDE之形式中，cAMP特異性同功酶PDE4為氣道平滑肌及發炎和免疫活性細胞中之主要成分。然而，據報導，這些藥物亦具不良副作用(例如：噁心、嘔吐及增加胃酸分泌)(Barnes P. J.:N. Engl. J. Med.,2000(343) No. 4,269-280)。

本發明關於治療患者之方法，其包含給予患者治療上有效量之替托斯特。於本發明之一種較佳體系中可將至少一種β₂ -腎上腺素能受體激動劑與替托斯特一起投服。於本發明之另一種較佳體系中，亦可將抗發炎性類固醇與替托斯特及至少一種β₂ -腎上腺素能受體激動劑一起投服。替托斯特，β₂ -腎上腺素能受體激動劑及/或抗發炎性類固醇可同時、分別或依序投服。本發明可用來治療或預防呼吸疾病、病症或病況，諸如慢性阻塞性肺病(COPD)。

需了解，前述之大致說明及下列詳細說明僅用於示範及解釋本發明，而並非如申請專利範圍般用來限制本發明。

附屬之圖形(其併入並構成本專利申請書之一部分)說明本發明之數種較佳體系，並與該描述一起用來解釋本發明之原理。

進行本發明之最佳模式

本發明所考慮之方法包含給予患者治療上有效量之替托斯特(此為美國專利刊物第2004/0147563號(其全部內容併為此文之參考資料))中所描述之噻唑衍生物。本方法之較佳體系進一步包含投服至少一種β₂ -腎上腺素能受體激動劑及選擇性地投服至少一種抗發炎性類固醇。

此文所使用之“治療上有效量”一詞係指足夠刺激患者體內之治療性生理學及藥學反應的活性化合物之量。較佳地，該活性化合物之有效量刺激所需之生理學及藥學反應而不會產生不良作用。

此處定義之患者為任何需要替托斯特或其組合之個人或非人類動物，或任何以替托斯特或其組合為其治療時將令其受惠之個體，包括人類及非人類動物。這類欲接受治療之非人類動物包括所有被馴養及野生之脊椎動物。患者可在治療時具有任一種本發明之活性化合物的穩定狀態血漿水準。

此文所使用之“治療(treatment及treating)”一詞係指治療法之預防性及徵候性模式。

本發明之方法可用來預防或治療疾病、病症或病況，諸如呼吸疾病、病症或病況。呼吸疾病、病症或病況包括肺臟及上呼吸道之過敏性及發炎性疾病。例示之呼吸疾病、病症或病況包括，但不限於：氣喘病(如：過敏性氣喘、支氣管性氣喘、運動引起之氣喘、污染引起之氣喘及冷空氣引起之氣喘)、急性呼吸窘迫症候群、慢性或急性支氣管縮小、慢性阻塞性肺病(COPD)、支氣管炎(如：急性支氣管炎、慢性支氣管炎、阻塞性支氣管炎、痙攣性支氣管炎、過敏性支氣管炎)、肺氣腫、塵肺症、小氣道阻塞、竇炎、支氣管擴張症及鼻炎(例如：季節性或常年性鼻炎)。

本發明之較佳體系包括預防或治療慢性阻塞性肺病(COPD)之方法。COPD常與氣流受阻(氣道阻塞)之進行性發展有關，其中在患者支氣管肺泡灌洗液及痰中發現之發炎細胞為嗜中性白血球。

除了美國專利第5,643,932號、美國專利案第6,291,487號及美國專利刊物第2004/14563號中所揭示之多種不同疾病、病症或病況外，可藉替托斯特預防或治療之其他示範性疾病、病症或病況包括，但不限於：再狹窄、婦科病、骨關節炎、濕疹、狼瘡性腎炎、同種異體移植物腎病、先天性阻塞性腎病、腹腔病、格雷夫司氏病、甲狀腺炎、肌肉萎縮、脊柱肌肉肥大、中樞神經系統(CNS)之髓鞘脫失症、腦脊髓炎、肌炎及移植物抗宿主病(GvHD)。

替托斯特

替托斯特(2-(3,4-二乙氧苯基)-4-(2-羧基-6-吡啶基)噻唑；6-[2-(3,4-二乙氧苯基)-1,3-噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸)為一種用來治療多種不同疾病之噻唑衍生物且描述於美國專利刊物第2004/0147563號中。替托斯特之化學構造提供於式1中。

此文所使用且由本發明式1代表之替托斯特包括其前藥、共軛物或任何將提供替托斯特之活性形式的其他形式。此文所使用之替托斯特進一步欲包括其鹽型(酸性及鹼性二者)、溶劑化物、多晶型物，等。

β₂ -腎上腺素能受體激動劑

此文所使用之“β₂ -腎上腺素能受體激動劑”一詞係指刺激β₂ -腎上腺素能受體之化合物。β₂ -腎上腺素能受體為支氣管平滑肌中之主要受體。一旦活化後，β₂ -腎上腺素能受體刺激腺苷酸環化酶以合成cAMP。本申請案及本技藝中所使用之同等名詞包括“貝他₂ (beta₂ )-激動劑”及“β₂ -激動劑”。此文所使用之β₂ -腎上腺素能受體激動劑一詞包括其外消旋物、立體異構物及其混合物、前藥、共軛物或任何將提供β₂ -腎上腺素能受體激動劑之活性形式的其他形式。再者，此文所使用之任何β₂ -腎上腺素能受體激動劑係欲包括其鹽型(酸性及鹼性二者)、溶劑化物、多晶型物，等。

β₂ -腎上腺素能受體激動劑包括，例如，但不限於：沙丁胺醇(albuterol)(salbutamol)、AR-C68397AA、阿福特羅(arformoterol)、班布特羅(bambuterol)、雙甲苯喘定(bitolterol)、溴沙特羅(broxaterol)、卡布特羅(carbuterol)、CHF-1035、克林布特羅(clenbuterol)、多培沙明(dopexamine)、非諾特羅(fenoterol)、福莫特羅(formoterol)、海索那林(hexoprenaline)、HOKU-81、伊布特羅(ibuterol)、異他林(isoetharine)、異丙腎上腺素(isoprenaline)、KUL-1248、左旋沙丁胺醇(levosalbutamol)、馬布特羅(mabuterol)、美盧群(meluadrine)、間羥喘息定(metaproterenol)、諾洛米羅(nolomirole)、奧西那林(orciprenaline)、匹布特羅(pirbuterol)、普卡特羅(procaterol)、瑞普特羅(reproterol)、利米特羅(rimiterol)、利托群(ritodrine)、沙甲胺醇(salmefamol)、沙美特羅(salmeterol)、西苯納德(sibenadet)、舒特林諾(soterenot)、磺醯特羅(sulfonterol)、TA-2005、特布塔林(terbutaline)、噻拉米時(tiaramide)、妥布特羅(tulobuterol)、腎上腺素、去甲腎上腺素、可爾特羅(colterol)、乙基去甲腎上腺素(ethyinorepinephrine)、異丙腎上腺素(isoproterenol)、間羥喘息定(metaproterenol)、麻黃素、GSK-597901、GSK-159797、GSK-678007、GSK-642444、GSK-159802、(-)-2-[7(S)-[2(R)-羥基-2-(4-羥苯基)乙胺基]-5,6,7,8-四氫-2-萘氧基]-N,N-二甲基乙醯胺氫氯酸鹽一水合物、卡莫特羅(carmoterol)、QAB-149及5-[2-(5,6-二乙基氫茚-2-基胺基)-1-羥乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮、4-羥基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺醯基}乙基]胺基}乙基]-2(3H)-苯並噻唑酮、1-(2-氟-4-羥苯基)-2-[4-(1-苯並咪唑基)-2-甲基-2-丁胺基]乙醇、1-[3-(4-甲氧基苄胺基)-4-羥苯基]-2-[4-(1-苯並咪唑基)-2-甲基-2-丁胺基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-合氧基-4H-1,4-苯並-8-基]-2-[3-(4-N,N-二甲胺苯基)-2-甲基-2-丙胺基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-合氧基-4H-1,4-苯並-8-基]-2-[3-(4-甲氧苯基)-2-甲基-2-丙胺基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-合氧基-4H-1,4-苯並-8-基]-2-[3-(4-正-丁氧苯基)-2-甲基-2-丙胺基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-合氧基-4H-1,4-苯並-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧苯基)-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁胺基}乙醇、5-羥基-8-(1-羥基-2-異丙胺基丁基)-2H-1,4-苯並-3-(4H)-酮、1-(4-胺基-3-氯-5-三氟甲苯基)-2-(第三丁胺基)乙醇及1-(4-乙氧羰胺基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(第三丁胺基)乙醇。

β₂ -腎上腺素能受體激動劑可分類為非選擇性及選擇性β₂ -激動劑。非選擇性β₂ -激動劑係指那些作用在所有類別之α-及β-腎上腺素能受體上的化合物，其包括，但不限於：腎上腺素、去甲腎上腺素、可爾特羅、乙基去甲腎上腺素、異丙腎上腺素、間羥喘息定及麻黃素。選擇性β₂ -激動劑係指那些特異作用在β₂ -腎上腺素能受體上之化合物，包括，但不限於：沙丁胺醇(albuterol)(salbutamol)、AR-C68397AA、阿福特羅、班布特羅、雙甲苯喘定、溴沙特羅、卡布特羅、CHF-1035、克林布特羅、多培沙明、非諾特羅、福莫特羅、海索那林、HOKU-81、伊布特羅、異他林、異丙腎上腺素、KUL-1248、左旋沙丁胺醇、馬布特羅、美盧群、間羥喘息定、諾洛米羅、奧西那林、匹布特羅、普卡特羅、瑞普特羅、利米特羅、利托群、沙甲胺醇、沙美特羅、西苯納德、舒特林諾、磺醯特羅、TA-2005、特布塔林、噻拉米時、妥布特羅、GSK-597901、GSK-159797、GSK-678007、GSK-642444、GSK-159802、(-)-2-[7(S)-[2(R)-羥基-2-(4-羥苯基)乙胺基]-5,6,7,8-四氫-2-萘氧基]-N,N-二甲基乙醯胺氫氯酸鹽一水合物、卡莫特羅、QAB-149及5-[2-(5,6-二乙基氫茚-2-基胺基)-1-羥乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮、4-羥基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺醯基}乙基]胺基}乙基]-2(3H)-苯並噻唑酮、1-(2-氟-4-羥苯基)-2-[4-(1-苯並咪唑基)-2-甲基-2-丁胺基]乙醇、1-[3-(4-甲氧基苄胺基)-4-羥苯基]-2-[4-(1-苯並咪唑基)-2-甲基-2-丁胺基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-合氧基-4H-1,4-苯並-8-基]-2-[3-(4-N,N-二甲氧苯基)-2-甲基-2-丙胺基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-合氧基-4H-1,4-苯並-8-基]-2-[3-(4-甲胺苯基)-2-甲基-2-丙胺基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-合氧基-4H-1,4-苯並-8-基]-2-[3-(4-正-丁氧苯基)-2-甲基-2-丙胺基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-合氧基-4H-1,4-苯並-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧苯基)-1,2,4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁胺基}乙醇、5-羥基-8-(1-羥基-2-異丙胺基丁基)-2H-1,4-苯並-3-(4H)-酮、1-(4-胺基-3-氯-5-三氟甲苯基)-2-(第三丁胺基)乙醇及1-(4-乙氧羰胺基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(第三丁胺基)乙醇。

β₂ -腎上腺素能受體激動劑亦可分類為長效性或短效性。“長效性”係指藥物作用在支氣管上之效果可持續約6小時或更久且在某些個案中可持續至多約12小時。“短效性”係指藥物作用在支氣管上之效果少於約6小時。

本發明所考量之β₂ -腎上腺素能受體激動劑的特殊較佳體系包括沙丁胺醇或沙美特羅。於另一較佳體系中，該β₂ -腎上腺素能受體激動劑為羥萘甲酸沙美特羅。

抗發炎性類固醇

此文所使用之“抗發炎性類固醇”一詞為本技藝所熟知且係指減少或預防發炎之化合物並包括其立體異構物及其混合物、酯類、前藥、共軛物或任何其他將提供抗發炎活性之形式。此文所使用之抗發炎性類固醇亦欲包括其鹽型(酸性及鹼性二者)、溶劑化物、多晶型物，等。

抗發炎性類固醇之實例包括，但不限於：皮質類固醇、二丙酸艾可美松(alcolmetasone dipropionate)、倍氯米松(beclomethasone)、布地奈德(budesonide)、丙酸布替可特(butixocort propionate)、環索奈德(ciclesonide)、三甲基乙酸氯可托龍(clocortolone pivalate)、地夫可特(deflazacort)、地塞米松(dexamethasone)、軟脂酸地塞米松(dexamethasone palmitoate)、磷酸鈉地塞米松(dexamethasone sodium phosphate)、丙酸地潑羅酮(deprodone propionate)、非美松龍(fimexolone)、丙酮化氟新龍(fluocinolone acetonide)、氟新諾能(fluocinonide)、氟尼縮鬆(flunisolide)、氟替卡松(fluticasone)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、丙酸鹵倍他索(halobetasol propionate)、醋酸鹵潑尼松(halopredone acetate)、鹵米松(halometasone)、氫化可體松(hydrocortisone)、醋丙氫化可體松(hydrocortisone aceponate)、醋酸氫化可體松(hydrocortisone acetate)、琥珀酸鈉氫化可體松(hydrocortisone sodium succinate)、普丁酸氫化可體松(hydrocortisone probutate)、依磺酸氯替潑諾(loteprednol etabonate)、甲基潑尼松龍(methylprednisolone)、醋丙甲基潑尼松龍(methylprednisolone aceponate)、磺庚甲基甲基潑尼松龍(methylprednisolone suleptanate)、莫米松(mometasone)、萘非可特(naflocort)、潑尼松(prednisone)、潑尼松龍(prednisolone)、法尼酸潑尼松龍(prednisolone farnesylate)、磷酸鈉潑尼松龍(prednisolone sodium phosphate)、潑尼卡酯(prednicarbate)、利美索龍(rimexolone)、羅氟奈德(rofleponide)、曲安西龍(triamcinolone)(例如芬丙酮化合物)、替潑尼旦(tipredane)、6α,9β-二氟-17α-[(2-呋喃羰基)氧基]-11β-羥基-16α-甲基-3-合氧基-雄-1,4-二烯-17b-羧硫代酸S-氟甲酯、6α,9β-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-合氧基-17β-丙醯氧基-雄-1,4-二烯-17β-羧硫代酸S-(2-合氧基-四氫呋喃-3S-基)酯、RPR-106541及5T-126(SSP-Torii)。

甲基潑尼松龍及潑尼松為口服及注射形式之抗發炎性皮質類固醇；其可自多個有商標及無商標之製藥公司取得。二丙酸倍氯米松係以用於吸入之霧狀滴形式，由葛蘭素克萊公司(GlaxoSmithKline)以及Beconase之商品名出售。丙酸氟替卡松係由葛蘭素克萊公司以之商品名出售。丙酮化曲安西龍係以鼻噴霧及霧狀滴形式，由Rhone-Poulenc Roher公司以之商品名出售。氟尼縮鬆係以鼻用溶液形式，由羅氏公司以及Nasarel^TM 之商品名出售。地塞米松係以磷酸鈉鹽形式，由Medeva製藥公司，以磷酸Dexacort^TM 之商品名出售。糠酸莫米松係以一水合物之鼻用製劑形式，由仙靈公司(Schering Corp)以之商品名出售。布地奈德為另一種用於治療肺病之吸入型皮質類固醇。布地奈德係以在裝置內之粉末形式，由Astra製藥,L.P.公司以Pulmicort之商品名出售。所有這些藥物及鼻用製劑或口服或注射配方均可在由Medical Economics Corporation,Inc,of New Jersey,USA所出版之1999年版之醫師用藥參考(Physicians' Desk)(PDR)中找到。

本發明所考量之抗發炎性類固醇的特殊較佳體系包括氟替卡松。於本發明之另一較佳體系中，該抗發炎性類固醇為丙酸氟替卡松。

活性化合物之製備方法

如上述，本發明之活性化合物亦可以，如：其鹽類之形式及/或溶劑化物(如：水合物)，及/或其N-氧化物，等形式存在。

該活性化合物之鹽型包括其鹼鹽及酸加成鹽。於本發明之較佳體系中，該鹽可為“藥學上可接受之鹽”，與該活性化合物之游離形式相較下，其賦予該活性化合物改良之藥物動力學性質。該活性化合物之藥學上可接受之鹽型亦可先賦予該活性化合物其先前所未擁有之令人滿意的藥物動力學性質且甚至可對該活性化合物在體內之治療活性的藥物動力學有正面影響。

可受有利影響之活性化合物的藥物動力學性質包括，如：該活性化合物轉運通過細胞膜的方式，而此可直接且正面影響該活性化合物之吸收、分佈、生物轉化及排泄。

本發明之活性化合物的鹽型可藉習知方法製備。當該活性化合物含有酸性基團時，其合適之鹽可經由將化合物與足夠量之合適的鹼反應以提供對應之鹼加成鹽。這類鹼之實例為鹼金屬氫氧化物，包括氫氧化鉀、氫氧化鈉及氫氧化鋰；鹼土金屬氫氧化物，諸如氫氧化鋇及氫氧化鈣；鹼金屬錞鹽(如：乙醇鉀及丙醇鈉)；及多種不同之有機鹼，諸如六氫吡啶、二乙醇胺及N-甲基麩醯胺。這類實例亦包括本發明之活性化合物的鋁鹽。

因此，該活性化合物之藥學上可接受之鹼鹽包括，但不限於：鋁、銨、鈣、酮、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳、亞錳、鉀、鈉及鋅鹽。

或者，可藉由以足夠量之藥學上可接受之有機或無機酸處理該活性化合物之游離鹼型來形成酸加成鹽。其實例包括，但不限於：氫鹵化物，諸如氫氯化物、氫溴化物、氫碘化物；其他礦物酸及其對應之鹽類，諸如硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽，等；烷基-及一芳基磺酸鹽，諸如乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽及苯磺酸鹽；及其他有機酸和其對應之鹽類，諸如醋酸鹽、酒石酸鹽、順-丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽，等。

因此，本發明之活性化合物之藥學上可接受之酸加成鹽包括，但不限於：醋酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、精胺酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(besylate)、硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、二氫磷酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、反-丁烯二酸鹽、半乳糖酸鹽(來自黏酸)、半乳糖醛酸鹽、葡糖庚酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、甘油磷酸鹽、半琥珀酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、碘化物、羥基乙磺酸鹽、異-丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、順-丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、間磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、一氫磷酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯基醋酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽及酞酸鹽。

如上述，本發明之活性化合物亦包括其立體異構物。“立體異構物”一詞係指具相同分子式且其原子排列次序相同但在空間中之排列方式不同的化合物。立體異構物包括鏡像體(亦稱為光學異構物，其為鏡像且具相等但相反之特殊旋轉的立體異構物)及非鏡像立體異構物(非鏡像之立體異構物)。

本發明之活性化合物亦包括其酯類。“酯”一詞係指自酯化反應(其中羧酸透過喪失一個水分子來與醇反應)製造之活性化合物。

藥學組成物、調和物及投藥方法

本發明之藥學組成物包含上述之任何一或多種活性化合物。根據欲給予患者之載體的性質及預期效果，藥學組成物亦可包含藥學上可接受之載體。

此文所使用之“載體”一詞包括可接受之稀釋劑、賦形劑、佐劑、載劑、助溶劑、黏性修改劑、保存劑及其他已知之用於提供該欲給予患者之最終藥學組成物較佳性質的作用劑。

更具體地說，本發明所考量之載體包括：酸化及烷化劑以取得所需或預定之pH；抗微生物劑(包括抗菌劑、抗黴菌劑及抗原蟲劑)；保護藥學組成物之成分不被破壞或降解的抗氧化劑；維持所需pH之緩衝劑；維持離子強度之螫合劑；分散及懸浮劑；乳化劑；賦形劑；保存劑；安定劑；糖；及界面活性劑。這些不同類別之載體之治療上可接受之實例為本技藝之技術熟習人士所已知且特殊實例討論於下。

於本發明之一較佳體系中，該方法包含投服一種下列組合：1)替托斯特及沙丁胺醇；2)替托斯特及羥萘甲酸沙美特羅；3)替托斯特、沙丁胺醇及丙酸氟替卡松；及4)替托斯特、羥萘甲酸沙美特羅及丙酸氟替卡松。

若此文所使用之活性化合物之組合與單獨投服活性化合物相較下可促進生理學及藥學反應，則該組合可能為“較有效”。或者，若該組合與單獨投服活性化合物相較下可產生相同程度之生理學及藥學反應，且當產生與單獨投服活性化合物相同程度之反應時，組合中之各活性化合物所需之劑量較低則該活性化合物之組合可能為“較有效”。最後，若此組合與單獨投服活性化合物相較下可產生額外之生理學及藥學反應，則此活性化合物之組合可能“較有效”。

本發明之活性化合物可根據欲治療之疾病、病症或病況的性質而藉由任何合適途徑投服。例如：該化合物可製成經控制釋出之製劑或立即釋出之製劑，以糖漿、錠劑、膠囊或藥片，等形式經口投服。或者，本發明之化合物可以乾燥粉末、溶液、分散液，等形式經由吸入投服。該化合物亦可以乳膏、油膏、塗劑、鼻噴霧、霧狀滴，等形式局部投服。最後，該化合物或者可用於非經腸胃道、皮內、皮下、肌肉內或靜脈內注射。

藥學調和物可藉由藥學技藝中所已知之任何方法製備。一般而言，該調和物可藉由將活性化合物與液態載體或精細分割之固態載體或此二者均勻且密切地結合來製備，然後，若需要時，將產品塑形成所需之調和物。

適合口服之本發明的調和物可以包含預定量之活性化合物的不連續單位形式(諸如膠囊、扁囊劑或錠劑)呈現。該調和物可為粉末或顆粒；在水性或非水性液體中之溶液或懸浮液；或為水包油液態乳劑或油包水液態乳劑。該活性化合物可以大丸劑、糖果劑或糊劑呈現。

口服組成物通常包括惰性稀釋性或食用載體。該活性化合物可與賦形劑合併。口服組成物亦可利用作為漱口水之流體載體製備，其中在流體載體中之該活性化合物係經口服用並漱口後吐出或吞下。組成物亦可包含藥學上相容之結合劑及/或輔助物質作為其一部分。結合劑可包括，例如：微晶型纖維素、西黃蓍膠或明膠。賦形劑可包括，例如：澱粉或乳糖。亦可加入崩散劑，諸如藻酸或玉米粉。亦可加入潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或滑動劑，諸如膠狀二氧化矽。最後，可在口服組成物中加入香料，諸如薄荷、水楊酸甲酯或橘子香料。

當口服組成物為糖漿形式時，該調和物通常係由在液態載體中之化合物或鹽的懸浮液或溶液所組成。液態載體之實例為乙醇、花生油、橄欖油、甘油或水。

當該組成物為錠劑之形式時可使用任何例行用於製備固態調和物之藥學載體，包括：硬脂酸鎂、白土、滑石粉、明膠、刺槐、硬脂酸、澱粉、乳糖及蔗糖。錠劑可經由選擇性地與一或多種輔助成分一起壓製或塑型來製造。壓製之錠劑可經由將活性化合物在合適之機器中壓成自由流動之形式(諸如粉末或顆粒)，再選擇性地與結合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、界面活性劑或分散劑混合來製備。塑型之錠劑可經由將以惰性液態稀釋劑濕潤之粉狀化合物的混合物在合適之機器中塑型來製備。可選擇性地將錠劑進行塗覆或做記號且可經過調配以使其中之活性化合物緩慢或受控制地釋出。

當該組成物為膠囊之形式時，任何例行之包膠法(例如：硬或軟膠囊殼)均適用。

在經控制釋出之調和物中可使用可生物降解及/或生物相容之聚合物，諸如乙烯醋酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯及聚乳酸。

用於吸入投服之典型組成物為溶液、懸浮液或乳劑之形式，其可以乾燥粉末形式投服或可為利用習知推進劑(諸如氟化羥，如：三氯氟甲烷)投服之霧狀滴形式。乾燥粉末形式之組成物可含有合適之粉末基質(載體)，諸如乳糖或澱粉且可以用於吸入器或吹藥器之不同初級包裝系統呈現(如：膠囊及藥筒或發疱藥)。

調和物之包裝可為適合用於遞送單位劑量或複數劑量之包裝。在遞送複數劑量之情況中，該調和物可為經預先計量或使用時計量。乾燥粉末吸入器被分成三組：1)單一劑量，2)數個單位劑量及3)複數劑量裝置。

在單一劑量吸入器方面，單一劑量可由製造者稱重後填入小容器中(其通常為硬膠囊)。膠囊係取自分隔之盒或容器中並插入吸入器之貯藏區。接著，打開膠囊或以大頭針或刀片穿孔，以使部分吸入之空氣流通過膠囊來承載粉末或使粉末在吸入期間通過穿孔自膠囊中釋出。吸入後，將空膠囊自吸入器中移出。

某些膠囊吸入器具有貯存庫，自此處將個別膠囊移至容納室，並在容納室中將膠囊穿孔及排空。其他膠囊吸入器具有旋轉貯存庫，其中具有可與空氣導管排成一致之膠囊室以釋出劑量。

發疱藥吸入器提供較膠囊吸入器為佳之藥物濕度防護。粉末之出口係經由將覆蓋物及發疱藥鋁箔穿孔或去除覆蓋鋁箔來取得。

複數劑量吸入器通常不包含預先測量好其量之粉末調和物。其通常係由容器及由患者操作之劑量測量構造所組成。該容器県帶藉由體積位移而個別分隔之複數劑量。不同之劑量測量構造存有(包括)可旋轉之膜或盤、可旋轉之圓筒容器及可旋轉之平頭截體，其均具有必須充填來自容器之粉末的空洞。其他複數劑量裝置具有測量滑座或測量活塞，其中帶有局部或周圍凹進處以將一定量之粉末自容器移至遞送室或空氣導管中。

除了透過乾燥粉末吸入器施藥外，本發明之組成物可以水溶液或懸浮液之形式投服或可以霧狀滴之形式從加壓之包裝中遞送出。適合用於吸入之霧狀滴組成物可為懸浮液或溶液之形式且通常含有活性成分及合適之推進劑(諸如氟碳或含氫之氯氟烴或其混合物)。該霧狀滴組成物可不含賦形劑或可選擇性地含有額外之調和物賦形劑(如：油酸或卵磷脂)及共溶劑(如：乙醇)。加壓之調和物通常被保留在以閥門蓋住之金屬罐內，此金屬罐係配入一帶有吹口之促動器中。

用於吸入投服之藥物宜具有經控制之顆粒大小。用於吸入支氣管系統之理想的顆粒大小通常為1-10微米，宜為2-5微米。尺寸超過20微米之顆粒在吸入小氣這時通常太大。為了取得這些顆粒尺寸，可藉習知方法(諸如微粒化)將該活性化合物之顆粒尺寸減小。所需之部分可藉由分類或篩選分離出。較佳地，該顆粒為結晶型。

加壓之霧狀滴組成物通常係填入配有閥門(尤其是計量閥門)之金屬罐內。金屬罐可隨意地外覆塑膠物質(如：氟碳聚合物)。金屬罐可配入適用於口腔遞送之促動器中。

用於鼻部遞送之典型組成物包括那些上述用於吸入者且進一步包括為溶液或懸浮液形式之非經加壓組成物，該溶液或懸浮液係在惰性載劑(諸如水)中並選擇性地加上可藉鼻泵投服之習知賦形劑(諸如緩衝劑、抗微生物劑、黏膜黏附劑、張力修改劑及黏性修改劑)。

典型之皮膚及透皮調和物包含習知之水性或非水性載劑。例如：該載劑可為乳膏、油膏、塗劑或糊膏或可為摻有藥品之膏藥、貼布或膜。

用於非經腸胃道、皮內或皮下施藥之典型組成物可包括無菌稀釋劑(諸如水、生理食鹽水溶液、固定之油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成之溶劑)。該組成物亦可包括抗菌劑(諸如苄基醇或對羥基過苯甲酸甲酯)、抗氧化劑(諸如抗壞血酸或亞硫酸鈉)、螫合劑(諸如乙二胺四醋酸)及緩衝劑(諸如醋酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽)。組成物亦可包括用於調節張力之作用劑(諸如氯化鈉或右旋糖)及用於調節pH之作用劑(包括：酸，諸如氫氯酸或鹼，諸如氫氧化鈉)。該組成物可封存在安瓿、拋棄式注射筒或由玻璃或塑膠製成之複數劑量小瓶中。

適合注射用之藥學組成物包括無菌水溶液或分散液及用於即時製備無菌注射溶液或分散液的無菌粉末。在靜脈內投服方面，合適之載體包括生理食鹽水、制菌水或磷酸鹽緩衝之生理食鹽水。在所有情況中，該組成物應為無菌且應為達到容易注射之程度的流體。其在製造及貯存條件下應穩定且應以防止微生物(細菌及黴菌)之污染作用的方式保存。載體可為溶劑或分散介質，如：水、乙醇、多元醇(如：甘油、丙二醇及液態聚乙二醇，等)及其合適之混合物。適當之流動性可，如：藉由使用塗層(諸如卵磷脂)來維持，在分散液之情況中則藉由維持所需之顆粒大小及藉由使用界面活性劑來維持。預防微生物之作用可藉由多種不同之抗菌劑及抗黴菌劑(如：對羥基過苯甲酸酯、氯丁醇、酚、抗壞血酸、硫柳汞，等)來達成。在許多情況中，該組成物包括等張劑，例如：糖類、多元醇(諸如甘露醇、山梨糖醇)或氯化鈉。延長注射組成物之吸收可藉由在組成物中包含延遲吸收之作用劑(例如：一硬脂酸鋁及明膠)來取得。

無菌注射溶液可經由在合適之溶劑中併入所需量之活性化合物並依需要加入一種上述成分或其組合，再進行無菌過濾來取得。一般而言，分散液係經由將活性化合物併入無菌載劑中製備，該無菌載劑中含有基礎分散介質及所需之其他上述成分。用於無菌注射溶液的粉末可利用真空乾燥及冷凍乾燥法(其產生來自含有活性成分與任何所需成分之預先無菌過濾溶液的粉末)來製備。

本發明之組成物可為單位劑型，例如錠劑、膠囊或計量之霧狀滴劑量，如此可給予患者單一劑量。

當然，取得所需療效時所需要之各活性化合物之量將隨該特定化合物、投服途徑、受治療之個體及欲治療之特定疾病、病症或病況而有不同。在組合療法中，由於該活性化合物之個別作用可能互相正面影響並加强，因此，與單獨投服個別化合物時之慣用劑量相較下，組合投服活性化合物時所使用之個別劑量可能降低。因此，可執行標準之實驗測試以鑑定額外之治療上有效劑量。

一般而言，各用於口服之劑量單位中可包含約0.3毫克至約100毫克之本發明的活性化合物。各用於非經腸胃道投服之劑量單位可包含約0.1毫克至約100毫克之活性化合物。各用於鼻內投服之劑量單位可包含每次活化時約1微克至約400微克之活性化合物。乾燥粉末吸入劑量可包含每一劑量單位約1微克至約1000微克之活性化合物。典型之調和物適合包含約0.001%至約5.0%之本發明活性化合物。

於本發明之一較佳體系中，可給予患者每劑量約25毫克至約100毫克之替托斯特。於另一較佳體系中，可投服每劑量約25毫克至約75毫克之替托斯特。而於另一較佳體系中，可投服每劑量約50毫克之替托斯特。於另一較佳體系中，可經口投服替托斯特。

β₂ -腎上腺素能受體激動劑之投服劑量可為每劑量約25微克至約800微克。於本發明之一較佳體系中，可投服每劑量約90微克至約720微克之β₂ -腎上腺素能受體激動劑。於另一較佳體系中，可在90分鐘之期間內投服約720微克之β₂ -腎上腺素能受體激動劑。而於另一較佳體系中，可投服每劑量約90微克之β₂ -腎上腺素能受體激動劑。β₂ -腎上腺素能受體激動劑可經由吸入投服。於一特殊較佳體系中，該β₂ -腎上腺素能受體激動劑為沙丁胺醇。於另一佳體系中，該β₂ -腎上腺素能受體激動劑為羥萘甲酸沙美特羅。可投服之羥萘甲酸沙美特羅的劑量為每劑量約50微克至約200微克。於另一較佳體系中，可投服每劑量約50微克之羥萘甲酸沙美特羅。

抗發炎性類固醇之投服劑量可為每劑量約25微克至2000微克。於本發明之一較佳體系中，可投服每劑量約50微克至約1000微克之抗發炎性類固醇。於另一較佳體系中，可投服每劑量約250微克之抗發炎性類固醇。該抗發炎性類固醇可藉由吸入投服。於一特殊之較佳體系中，該抗發炎性類固醇可為丙酸氟替卡松。

該活性化合物可每天投服一至六次。於本發明之一較佳體系中係一天投服一或二次之活性化合物。

該活性化合物可以個別、二元或三重(或更多)之劑型一起投服，或者，其可以不同調和物之形式投服。其可同時投服或可在接近之時間內投服或在相隔較久之時間投服(諸如當早上投服一或二種化合物時，其他化合物係在傍晚投服)。因此，例如：本發明之β₂ -腎上腺素能受體激動劑及抗發炎性類固醇可一起調配成二元劑型而將該替托斯特調配成個別劑型，此二種劑型可同時、分別或依序投服。此組合可預防性地使用或在症狀開始後使用。在某些情況中，可使用該組合來預防呼吸疾病、病症或病況之進展或遏制呼吸功能衰退。

於本發明之一較佳體系中，所有活性化合物可同時投服或在很接近之時間內投服。

根據本發明之活性化合物可以供口服之組成物的形式投服，或藉由吸入劑(尤其是乾燥粉末吸入劑)之協助吸入遞送。例如：替托斯特可經口投服，而β₂ -腎上腺素能受體激動劑及抗發炎性類固醇可經由吸入投服。然而，任何其他形式或施藥法均可能使用。

下列敘述係用於說明本發明且不欲在任何方面限制(表明或暗示)本發明之範圍。此處所附之申請專利範圍係用於詳述本發明，表達其所考量之範圍及指出其特殊處。

方法

下列方法用於下述研究中。

血液之收集及分析

收集血液以測定替托斯特、沙丁胺醇及丙酸氟替卡松之濃度。在治療前抽取給藥前之血液基線收集。在給藥前及給藥後收集藥物動力學(PK)血液樣本。自各個體抽取共約70毫升之血液以供PK分析。

在測定替托斯特及丙酸氟替卡松之濃度方面，將5毫升血液收集入綠帽(替托斯特)或淡紫色帽(丙酸氟替卡松)真空集血管(tube)(含有肝素抗凝血劑)中。將各管輕輕倒轉3至4次並置於冰浴中不超過15分鐘。將各管在冷藏離心機(4℃)中，在每分鐘2000-3000迴轉(rpm)下旋轉10分鐘。將分離出之血漿均分在二個聚丙烯管中並貯存在-20℃或更低之溫度下。移出一管用於分析，另一管則貯存在-20℃或更低之溫度下直到研究結束。

在測定沙丁胺醇之濃度方面，將5毫升血液收集入紅帽真空集血管中。讓各管在室溫凝結30分鐘。將各管在冷藏離心機(4℃)中，在2000-3000rpm下旋轉至少10分鐘。將分離出之血清均分在二個聚丙烯管中並貯存在-20℃或更低之溫度下。移出一管用於分析，另一管則貯存在-20℃或更低之溫度下直到研究結束。

藥物動力學之評估

讓個體休息並仰臥≧3分鐘後進行12導聯心電圖(ECGs)。除了篩選及治療前之基線(第0天)測量外亦在治療期間之特殊時點記錄ECGs。將所有用於此分析之12導聯ECG監控器進行校正及標準化。記錄心室率、PR區間(心電圖之P波開始及QRS區間開始之間所經過的時間，相當於通過心房之電氣活動)、QRS區間(電脈衝通過心室之活動)、QT/QTc區間(QT區間係測量心臟電周期中Q波開始及T波結束之間的時間；QTc為藉Fridericia's公式[QTcF]及Bazett's公式[QTcB]測定之校正過之QT區間)及全部之ECG說明(正常或不正常)。當適用時，在收集任何血液樣本前記錄測量值。為各次ECG準備至少三份原始複本(一份給ECG現場、一份給發起人、一份給ECG提供者)。檢查者需為各原始ECG簽名並記錄日期。ECG係由eResearch Technologies公司(賓州費城)重新判讀。

收集血液樣本以測定篩選、基線(第0天)及治療期間之特殊時點之血清鉀水準。

在個體坐下來≧3分鐘後測量生命跡象(心臟速率及收縮血壓)。除了篩選及基線(第0天)外，亦在治療期間之特殊時點記錄生命跡象。適用時，在收集任何血液樣本前記錄測量值。

肺功能試驗(PFTs)

在整個研究中進行肺功能試驗以監控個體之呼吸狀態。經由肺量計收集流量曲線。在任何肺量計試驗前6小時停止使用可必()(Boehringer Ingleheim Pharmaceuticals,Inc.,Ridgefield CT)(其係依需要在如下述之研究中用於短效急救)。在篩選、基線(第0天)及治療期間之特殊時點進行肺量計試驗。各個體可具有至多5個在任何研究時點之肺量計讀值。肺量計讀數係利用來自核心供應者，Quantum研究公司(Louisville，CO)之設備進行。記錄所有肺量計讀值並送至Quantum研究公司分析。

在肺量計讀值方面，依下述記錄最大奮力呼氣。選擇最高之可接受的1秒內用力呼氣容積(FEV1)值作為指定試驗部分之“最佳”者。若有二或多個FEV₁ 值同為最高值，則使用那些奮力呼氣之FEV₁ 及用力肺活量(FVC)的總和。若二次奮力呼氣間之二種狀況相等，則根據奮力呼氣之日期及時間的先後排列，記錄自該先進行之奮力呼氣所得的數值。

實例1：將替托斯特及沙丁胺醇一起給予罹患慢性阻塞性肺病(COPD)之患者。

在此實例中檢查投服替托斯特與沙丁胺醇之組合的效果。

此研究為在27位患有COPD之患者中進行之多中心、隨機化、雙盲、安慰劑對照的、交叉、複數劑量的門診患者研究。在基線測量前，所有個體接受28天之吸入性皮質類固醇及/或長效性支氣管擴張劑及/或連續氧療法(每日≧16小時)的沖失處理和7天之口服β₂ -腎上腺素能受體激動劑及/或口服茶鹼鹽之沖失處理。讓隨機選擇之個體接受8-天之每日一次(QD)口服安慰劑或替托斯特50毫克口服劑量(2x25毫克錠劑)之給藥。在研究第8天，經由計算劑量之吸入器(MDI)及保存室(，葛蘭素克萊公司，Reseach Triangle Park，NC)給予4個連續之吸入性沙丁胺醇劑量(每一次噴藥為90微克沙丁胺醇底質)，在90分鐘之期間內每30分鐘給一次藥，劑量為90微克+90微克+180微克+360微克，全部劑量為720微克(沙丁胺醇底質)或8次噴藥。

患者進入7天之沖失處理期(研究之第9至15天)然後轉跨至替換之治療臂(安慰劑或替托斯特50毫克口服劑量)。在研究之第23天，重複進行吸入性沙丁胺醇之多次給藥。

在第1-6天及17-21天時指示實驗對象就在進食早餐前服用其口服之研究藥物(安慰劑或替托斯特50毫克口服劑量)QD加8盎司水。分配在安慰劑治療臂之實驗對象接受二個安慰劑錠劑QD。第7、8、16、22及23天，實驗對象在研究工作人員在場時於診療處服用其口服藥物(安慰劑或替托斯特50毫克)。

在整個研究中，除了收集PK樣本之研究日子、於診療處服用數個吸入性沙丁胺醇劑量及/或進行肺量計試驗之日子外可依需要使用吸入霧狀滴來進行短效急救。在所有收集PK樣本之研究日子時，在PK抽血前6小時停止使用。另外，在研究第8和23天(於診療處服用數個吸入性沙丁胺醇劑量)時，在PK評估前6小時及臨床診視之整個過程中停止使用可必。在肺量計試驗前6小時停止使用可必。可必吸入霧狀滴之建議劑量為每天四次，每次吸入二次霧狀滴。在此研究中，允許實驗對象依需要服用額外之吸入劑；然而，在24小時內吸入劑之總數不可超過12。在第1次使用前及未使用霧狀滴超過24小時的情況中，讓實驗對象進行三次“試驗-噴霧”。

在篩選時給予沙丁胺醇可逆性挑戰試驗。沙丁胺醇可逆性挑戰包含下列三步驟：(1)實驗對象進行測量FEV₁ 之基線肺量計試驗；(2)實驗對象接受二次吸入性沙丁胺醇之噴氣，間隔時間為3至5分鐘；及(3)接受第二劑吸入性沙丁胺醇後30分鐘，實驗對象進行測量FEV₁ 之第二次肺量計試驗。

在第8及第23天，在0小時(噴藥1次)、30分鐘(噴藥1次)、1小時(噴藥2次)及1.5小時(噴藥4次)給予數個吸入性沙丁胺醇劑量。在給藥前及各連續之吸入性沙丁胺醇劑量(5、25、35、55、65、85、95及115分鐘)後每5及25分鐘和175、235、295及355分鐘進行肺功能試驗及脈動式測氧評估。第8及第23天不評估可逆性，因流量-體積曲線係在上述指出之間隔時間評估。

肺功能試驗之結果透露出在替托斯特組中之患者的呼吸狀態測量值持續高於安慰劑組之患者。例如：在替托斯特治療組中，自穩定狀態之FEV₁ 基線測量值至第8/23天之測量值的平均變化為0.16至0.34升，在安慰劑組中為0.13至0.29升(表1，第3圖)。這些差異顯示出為統計上有意義。

^a 基線之定義如下：穩定狀態(給藥前)基線=在第1期中之第8天(投服吸入性沙丁胺醇前)或第2期中之第23天所取得之最後一個未省去之給藥前數值。第0天基線=在第1期中之第0天或第2期中之第16天所取得之最後一個未省去之給藥前數值。

^b 第8/23天=第1期中之第8天或第2期中之第23天。

^c 吸入性沙丁胺醇係在第0分鐘(噴藥1次)、30分鐘(噴藥1次)、60分鐘(噴藥2次)及90分鐘(噴藥4次)投服。給藥後5分鐘、35分鐘、65分鐘及95分鐘所取得之數值係在投服吸入性沙丁胺醇後5分鐘取得。

同樣地，在初次給予吸入性沙丁胺醇後，除了給藥後5分鐘之時間點外，替托斯特組於任何時間點處之FVC自基線測量值至第8/23天測量值之平均變化均較安慰劑組為高。在替托斯特治療組中，FVC自穩定狀態基線至第8/23天的平均變化為0.27至0.53升，在安慰劑治療組中為0.15至0.43升(表2)。再者，這些差異顯示出為統計上有意義。

^a 基線之定義如下：穩定狀態(給藥前)基線=在第1期中之第8天(投服吸入性沙丁胺醇前)或第2期中之第23天所取得之最後一個未省去之給藥前數值。第0天基線=在第1期中之第0天或第2期中之第16天所取得之最後一個未省去之給藥前數值。

^b 第8/23天=第1期中之第8天或第2期中之第23天。

^c 吸入性沙丁胺醇係在第0分鐘(噴藥1次)、30分鐘(噴藥1次)、60分鐘(噴藥2次)及90分鐘(噴藥4次)投服。給藥後5分鐘、35分鐘、65分鐘及95分鐘所取得之數值係在投服吸入性沙丁胺醇後5分鐘取得。

再者，雖然此研究並無能力偵側到FEV₁ 或FVC之改良差異，但探索性重複量值分析顯示出當將吸入性沙丁胺醇與替托斯特組合時之可能效果。從第8/23天之沙丁胺醇挑戰期間之平均FEV₁ 或FVC值較大的證據可明白：與單獨之吸入性沙丁胺醇相較下，吸入性沙丁胺醇與替托斯特之組合的作用效果較佳且作用期間延長(表3及4)。由於肺功能試驗之測量僅至多進行至投服吸入性沙丁胺醇後6小時，因此無法得知此效果將可持續多久。這些計算提供證據顯示出組合療法之效果超過添加劑且吸入性沙丁胺醇與替托斯特組合時可能加強效果。

CI=信賴區間。

^a 基線之定義如下：穩定狀態(給藥前)基線=在第1期中之第8天(投服吸入性沙丁胺醇前)或第2期中之第23天所取得之最後一個未省去之給藥前數值。第0天基線=在第1期中之第0天或第2期中之第16天所取得之最後一個未省去之給藥前數值。

^b p值係衍生自對治療比較(替托斯特對安慰劑)之估計值(其係基於LS平均值)進行的Student t-檢定。

^c LS平均值為來自重複測量ANOVA(項目為順序、個體(順序)、期間及治療)之經調整的平均值。

^d 吸入性沙丁胺醇係在第0分鐘(噴藥1次)、30分鐘(噴藥1次)、60分鐘(噴藥2次)及90分鐘(噴藥4次)投服。給藥後5分鐘、35分鐘、65分鐘及95分鐘所取得之數值係在投服吸入性沙丁胺醇後5分鐘取得。

CI=信賴區間。

^a 基線之定義如下：穩定狀態(給藥前)基線=在第1期中之第8天(投服吸入性沙丁胺醇前)或第2期中之第23天所取得之最後一個未省去之給藥前數值。第0天基線=在第1期中之第0天或第2期中之第16天所取得之最後一個未省去之給藥前數值。

^b p值係衍生自對治療比較(替托斯特對安慰劑)之估計值(其係基於LS平均值)進行的Student t-檢定。

^c LS平均值為來自重複測量ANOVA(項目為順序、個體(順序)、期間及治療)之經調整的平均值。

^d 吸入性沙丁胺醇係在第0分鐘(噴藥1次)、30分鐘(噴藥1次)、60分鐘(噴藥2次)及90分鐘(噴藥4次)投服。給藥後5分鐘、35分鐘、65分鐘及95分鐘所取得之數值係在投服吸入性沙丁胺醇後5分鐘取得。

在均伴隨使用相當高劑量之吸入性沙丁胺醇之口服替托斯特及安慰劑組間並未觀察到在心跳速率、收縮血壓、血清鉀或QT間期方面具有臨床上有意義之變化。再者，在不良情況中，在均伴隨使用吸入性沙丁胺醇之口服替托斯特及安慰劑組間在臨床上並未觀察到血清化學、血液學或尿液檢查中有意義之差異。這些結果證明包含替托斯特及沙丁胺醇之組合療法在患者體內之安全性。

綜合本研究之結果證明替托斯特與沙丁胺醇之組合對增強COPD患者之肺功能而言為安全而有效之療法。再者，此結果顯示當將化合物以組合療法之一部分的形式投服時較單獨投服化合物更有效。因此，替托斯特與沙丁胺醇之組合對呼吸疾病、病症或病況展現有效之治療。

實例2：將替托斯特、羥萘甲酸沙美特羅及丙酸氟替卡松共同給予COPD患者。

在此實例中檢查投服替托斯特、羥萘甲酸沙美特羅及丙酸氟替卡松之組合的效果。

此研究為在COPD患者中進行之多中心、隨機化、雙盲、安慰劑對照的、並行組、門診患者、與口服安慰劑或50毫克替托斯特(2x25毫克錠劑)一起投服之Advair250/50(丙酸氟替卡松及羥萘甲酸沙美特羅，葛蘭素克萊公司，Reseach Triangle Park，NC)的相1B研究。所有個體接受最少28天之短效吸入性皮質類固醇、長效性支氣管擴張劑及/或連續氧療法(每日≧16小時)的沖失處理和最少7天之β₂ -激動劑及/或口服茶鹼鹽之沖失處理。在給藥之第1天前將患者隨機分配至二個治療臂(口服替托斯特50毫克或安慰劑)的其中之一，並根據由Otsuka Maryland Research Institute(OMRI) Biostatistics Department所提供之電腦選出的隨機碼，以1：1分配在二組中。隨機選擇係利用中央IVRS系統進行並橫跨研究中心集中化。

在治療第1期，個體接受7天之50毫克替托斯特或安慰劑口服劑量。在治療第2期之第8至35天，將吸入性Advair250/50伴隨加入治療法中。

指示實驗對象在所有研究治療日子中於進食早餐後立即服用其口服之研究藥物(替托斯特50毫克或安慰劑) QD加8盎司水。分配在安慰劑組之實驗對象接受二個安慰劑錠劑QD。分配在替托斯特組之實驗對象接受2x25毫克替托斯特錠劑QD。研究第1-7、14、21、28及35天，實驗對象在研究工作人員在場時於診療處服用其口服研究藥物(替托斯特50毫克或安慰劑)。

在第8及35天間之全部研究日子中，除了第14、21、28及35天於診療處在研究工作人員在場時於診療處投服藥物外，實驗對象自行投服吸入性Advair250/50。每日投服Advair250/50二次(BID)。早晨之劑量與口服劑量(替托斯特50毫克或安慰劑)之時間相一致。傍晚之劑量係在12小時後服用。服藥次數記錄於實驗對象之日記中。

研究期間由贊助者提供可必(Boehringer Ingleheim Pharmaceuticals,Inc.,Ridgefield,CT)以用於短效急救。在任何PFTs前6小時停止使用。係以計算好劑量之吸入劑形式供應。其各確實從閥門中提供21微克之異丙托溴銨及120微克之硫酸沙丁胺醇並從噴嘴處遞送18微克之異丙托溴銨及103微克之硫酸沙丁胺醇(相當於90微克之沙丁胺醇基底質)。之劑量為每天四次，每次吸入二次。在此研究中，允許實驗對象依需要投服額外之吸入劑；然而，24小時內之吸入劑總數不可超過12。在第1次使用吸入劑前及未使用霧狀滴超過24小時的情況中，建議讓實驗對象進行三次“試驗-噴霧”。

肺功能試驗之結果透露出在替托斯特組中之患者的呼吸狀態測量值持續高於安慰劑組之患者。例如：利用第1天之基線，與安慰劑組相較下，替托斯特組中之FEV₁ 水準之改良程度為統計上有意義。與安慰劑組相較下，除了第3天外，前7天(伴隨投服Advair250/50之前)之所有時間點及第14至第35天(伴隨投服Advair250/50之後)之所有時間點中，替托斯特組中之谷FEV₁ 水準之改良程度為統計上有意義(第1圖)。在峯FEV₁ 及平均FEV₁ 方面，與安慰劑組相較下，第7、21及28天時替托斯特組中之FEV₁ 水準之改良程度為統計上有意義，而在第14及35天時，替托斯特組中之FEV₁ 水準之改良程度係接近統計上有意義(第2圖)。

另外，雖然此分析並無能力偵側到FEV₁ 中之改良的差異，但探索性重複量值分析顯示出當吸入性丙酸氟替卡松加沙美特羅(Advair250/50)與替托斯特組合時之可能效果。在第8至35天伴隨投服Advair250/50之期間，從平均FEV₁ 值較大的證據中可明白：與單獨之吸入性Advair250/50相較下，吸入性Advair250/50與替托斯特之組合的作用效果較佳且作用期間延長(表5及6)。這些計算提供明顯證據顯示出組合療法之效果超過添加劑且吸入性羥萘甲酸沙美特羅及丙酸氟替卡松與替托斯特組合時可能加強效果。再者，此研究支持並延伸實例1(其檢查替托斯特加累積之沙丁胺醇劑量的效果)之結果。

CI=信賴區間。

^a 基線之定義如下：給藥前基線第1天=第1天之最後一個未省去之給藥前數值。給藥前基線第7天=第7天之最後一個未省去之給藥前數值。

^b 替托斯特組中之實驗對象在第1至7天接受50毫克口服替托斯特QD且在第8至35天接受50毫克口服替托斯特QD+Advair Diskus^® 250/50 BID。安慰劑組中之實驗對象在第1至7天接受口服安慰劑錠劑QD且在第8至35天接受口服安慰劑錠劑+Advair Diskus^® 250/50。

^c LS平均值為來自ANCOVA模型(治療為主效應而基線為共變數)之經調整的平均值。

^d 估算之治療效果為二個LS平均值間之差異。

^b p-值係衍生自對治療比較(替托斯特對安慰劑)之估計值(其係基於LS平均值)進行的Student t-檢定

CI=信賴區間。

^a 給藥前基線第1天=第1天之最後一個未省去之給藥前數值。給藥前基線第7天=第7天之最後一個未省去之給藥前數值。

^b 替托斯特組中之實驗對象在第1至7天接受50毫克口服替托斯特QD且在第8至35天接受50毫克替托斯特QD+Advair250/50 BID。安慰劑組中之實驗對象在第1至7天接受口服安慰劑錠劑QD且在第8至35天接受口服安慰劑錠劑+Advair250/50。

^c LS平均值為來自ANCOVA模型(治療為主效應而基線為共變數)之經調整的平均值。

^d 估算之治療效果為二個LS平均值間之差異。

^b p-值係衍生自對治療比較(替托斯特對安慰劑)之估計值(其係基於LS平均值)進行的Student t-檢定。

在均伴隨使用及與Advair250/50組合之口服替托斯特及安慰劑組間並未觀察到在心跳速率、收縮血壓、血清鉀或QT間期方面具有臨床上有意義之變化。再者，在不良情況中，在均伴隨使用吸入性Advair250/50之口服替托斯特及安慰劑組間並未觀察到在血清化學、血液學或尿液檢查方面具有臨床上意義之差異。這些結果證明包含替托斯特、羥萘甲酸沙美特羅及丙酸氟替卡松之組合療法在患者體內之安全性。

綜合本分析之結果證明替托斯特、羥萘甲酸沙美特羅及丙酸氟替卡松之組合對增強COPD患者之支氣管擴張反應而言為安全而有效之療法。再者，此結果顯示當將化合物以組合療法之一部分的形式投服時較單獨投服化合物更有效。因此，替托斯特、羥萘甲酸沙美特羅及丙酸氟替卡松之組合對呼吸疾病、病症或病況展現有效之治療。

本技藝之技術熟習人士可由考量此處所揭示之專利說明書及實行本發明而明白本發明之其他較佳體系。本專利說明書及實例係僅欲被視為示範，本發明之範疇及精神係由下列申請專利範圍指明。

工業應用性

本發明可用來治療或預防呼吸疾病、病症或病況，諸如慢性阻塞性肺病(COPD)。

第1圖為顯示替托斯特及安慰劑組之谷FEV₁ 從基線(給藥前第1天)開始的平均變化圖形。

第2圖為顯示替托斯特及安慰劑組之峰FEV₁ 從基線(給藥前第1天)開始的平均變化圖形。

第3圖為顯示替托斯特及安慰劑組之FEV₁ 的平均變化圖形。

Claims (15)

1. 一種選自(1)替托斯特(tetomilast)和沙丁胺醇(albuterol)、(2)替托斯特和羥萘甲酸沙美特羅(salmeterol xinafoate)、(3)替托斯特、沙丁胺醇及丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)或(4)替托斯特、羥萘甲酸沙美特羅及丙酸氟替卡松之組合於製造用於預防或治療呼吸疾病、病症或病況的藥物上之用途。
2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該替托斯特、沙丁胺醇或羥萘甲酸沙美特羅及丙酸氟替卡松係欲同時、分別或依序投服。
3. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該替托斯特係欲經口投服。
4. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該沙丁胺醇或羥萘甲酸沙美特羅及丙酸氟替卡松係欲經由吸入投服。
5. 如申請專利範圍第1項之用途，其中係欲投服每劑量約25毫克至約100毫克之替托斯特。
6. 如申請專利範圍第1項之用途，其中係欲投服每劑量約25微克至約800微克之沙丁胺醇或羥萘甲酸沙美特羅。
7. 如申請專利範圍第1項之用途，其中係欲投服每劑量約25毫克至約100毫克之替托斯特及每劑量約25微克至約800微克之羥萘甲酸沙美特羅。
8. 如申請專利範圍第1項之用途，其中係欲投服每劑量約25毫克至約100毫克之替托斯特及每劑量約25微克至約800微克之沙丁胺醇。
9. 如申請專利範圍第1項之用途，其中係欲投服每劑量約25微克至約2000微克之丙酸氟替卡松。
10. 如申請專利範圍第1項之用途，其中係欲投服每劑量約25毫克至約100毫克之替托斯特及每劑量約25微克至約2000微克之丙酸氟替卡松。
11. 如申請專利範圍第1項之用途，其中係欲投服每劑量約25毫克至約100毫克之替托斯特、每劑量約25微克至約800微克之羥萘甲酸沙美特羅及每劑量約25微克至約2000微克之丙酸氟替卡松。
12. 如申請專利範圍第1至11項中任一項之用途，其中該呼吸疾病、病症或病況係選自氣喘病、急性呼吸窘迫症候群、慢性或急性支氣管縮小、慢性阻塞性肺病(COPD)、支氣管炎、肺氣腫、塵肺症、小氣道阻塞、竇炎、支氣管擴張症或鼻炎。
13. 如申請專利範圍第1至11項中任一項之用途，其中該呼吸疾病為慢性阻塞性肺病(COPD)。
14. 如申請專利範圍第1至11項中任一項之用途，其中欲接受給藥之患者將具有穩定狀態之替托斯特的血漿水準。
15. 一種用於預防或治療呼吸疾病、病症或病況之藥學組成物，其包含如申請專利範圍第1項所述之組合，其中替托斯特之量係介於約25毫克至約100毫克，沙丁胺醇或羥萘甲酸沙美特羅之量係介於約25微克至約800微克，且丙酸氟替卡松之量係介於約25微克至約2000微克。