TWI429629B - Ｄｐ受體拮抗劑之眼用醫藥組合物 - Google Patents

Description

DP 2 受體拮抗劑之眼用醫藥組合物

本文描述包括至少一種DP₂ 受體拮抗劑化合物之眼用醫藥組合物，及其於治療或預防眼科疾病、病症或病況中的使用方法。

本案主張2009年7月31日所申請的名稱為「OPHTHALMIC PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF DP₂ RECEPTOR ANTAGONISTS」之美國臨時專利申請案第61/230,565號的權益，該案以全文引用的方式併入本文中。

前列腺素具有廣泛活性範圍且對發炎的作用已熟知。前列腺素D₂ (PGD₂ )由肥大細胞、巨噬細胞及Th2淋巴細胞回應於與眼部疾病或病況有關的局部組織損傷及/或發炎及/或感染所產生。PGD₂ 結合至多種受體，包括血栓素型前列腺素類(TP)受體、PGD₂ 受體(DP，亦稱為DP₁ )及表現於Th2細胞上的趨化因子受體同源分子(CRTH2；亦稱為DP₂ )。在Th2淋巴細胞中刺激IL-4、IL-5及IL-13細胞因子產生。此等細胞因子已牽連於眾多生物作用，包括(僅舉例而言)黏液分泌、發炎及/或嗜酸性血球募集。投與哺乳動物之任何眼部組織的包含DP₂ 受體拮抗劑之眼用醫藥組合物用於治療或預防DP₂ 依賴性或DP₂ 介導之疾病或病況。

本文描述包含至少一種DP₂ 受體拮抗劑之眼用醫藥組合物。包含至少一種DP₂ 受體拮抗劑之眼用醫藥組合物呈投與哺乳動物眼睛之形式。眼用醫藥組合物用於治療或預防眼科疾病或病況。在一些實施例中，眼科疾病或病況為眼及/或相關組織的異常狀態。在一些實施例中，眼科疾病或病況為發炎性眼科疾病或病況。在一些實施例中，眼科疾病或病況是由眼過敏反應或感染引起。在一些實施例中，向哺乳動物眼睛投與眼用醫藥組合物以治療或預防眼免疫病症(例如自體免疫病症)；眼增生病症(例如眼內黑色素瘤)；眼與過敏原及/或刺激物接觸；肥大細胞介導之眼科疾病或病況(例如過度產生前列腺素D₂ )；Th2介導之眼科疾病或病況；或其組合。

在一些實施例中，向哺乳動物眼睛投與本文所述之眼用醫藥組合物以治療年齡相關之黃斑部變性、過敏性結膜炎、嗜酸性血球性角膜炎、前段結瘢、眼瞼炎、結膜眼瞼炎、大皰性病症、瘢痕性類天疱瘡、結膜黑色素瘤、結膜炎、與隱形眼鏡相關之巨乳頭性結膜炎、糖尿病性視網膜病變、乾眼病、上鞏膜炎、青光眼、神經膠樣變性、環狀肉芽腫、葛瑞夫茲氏眼病變(Graves' ophthalmopathy)、眼內黑色素瘤、角膜炎、角膜結膜炎、疼痛、瞼裂斑、手術後疼痛、增生性玻璃體視網膜病變、眼翳、結瘢、鞏膜炎、休格連氏症候群(Sjgren's syndrome)、葡萄膜炎、春季角膜結膜炎或其組合。

在一些實施例中，在與過敏原及/或刺激物及/或傳染物(例如病毒)接觸之前或之後向哺乳動物眼睛投與本文所述之眼用醫藥組合物。在一些實施例中，在物理創傷(例如手術)之前或之後向哺乳動物眼睛投與本文所述之眼用醫藥組合物。在一些實施例中，向哺乳動物眼睛投與本文所述之眼用醫藥組合物以治療與眼外表面有關的病況。在一些實施例中，本文所述之眼用醫藥組合物雖然投與哺乳動物眼睛外表面，但隨後滲入眼睛中以治療與眼內部有關之疾病或病況。在其他實施例中，向哺乳動物眼睛投與本文所述之眼用醫藥組合物，以治療與眼接觸或靠近眼的組織；非限制性實例包括淚管、眼瞼、睫毛及/或眼窩。

在一些實施例中，提供眼用醫藥組合物，其包含有效治療DP₂ 依賴性或DP₂ 介導之疾病或病況(例如前列腺素D₂ 依賴性或前列腺素D₂ 介導之疾病或病況)之量的DP₂ 受體拮抗劑化合物及至少一種提供溶液、懸浮液、滴劑、乳液、軟膏、凝膠或插入物的醫藥學上可接受之賦形劑，其中眼用醫藥組合物呈投與哺乳動物眼睛之形式。

在一些實施例中，提供眼用醫藥組合物，其包含有效拮抗哺乳動物眼睛中之DP₂ 受體之量的DP₂ 受體拮抗劑化合物及至少一種提供溶液、懸浮液、滴劑、乳液、軟膏、凝膠或插入物的醫藥學上可接受之賦形劑，其中調配物呈投與哺乳動物眼睛之形式。

在一些實施例中，DP₂ 受體拮抗劑為式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物、代謝物或前藥。在一些實施例中，DP₂ 受體拮抗劑為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物、代謝物或前藥。在一些實施例中，DP₂ 受體拮抗劑為本文揭示之DP₂ 受體拮抗劑。

在一些實施例中，本文所述之眼用醫藥組合物除含DP₂ 受體拮抗劑之外另外包含第二治療劑。在一些實施例中，第二治療劑為抗生素、抗真菌劑、類固醇消炎劑、非類固醇消炎劑、抗病毒劑、α促效劑、β阻斷劑、碳酸酐酶抑制劑、前列腺素、抗血管新生劑、依碳酸氯替潑諾(loteprednol etabonate)、肥大細胞穩定劑、環胞黴素(cyclosporine)、cysLT₁ R拮抗劑、5-LO抑制劑、BLT₁ R拮抗劑、LTA₄ 水解酶抑制劑或FLAP抑制劑化合物。

本文提供治療DP₂ 依賴性或DP₂ 介導之疾病或病況之方法，其包含向有需要之個體眼投與包含治療有效量之DP₂ 受體拮抗劑化合物的眼用醫藥組合物。

在一些實施例中，眼用醫藥組合物呈溶液、懸浮液、滴劑、乳液、軟膏、凝膠或插入物形式。在一些實施例中，眼用醫藥組合物經植入、插入、注射、噴灑、洗滌或其組合投與。

在一些實施例中，在與刺激物及/或過敏原及/或傳染物接觸之前投與眼用醫藥組合物。在一些實施例中，在與刺激物及/或過敏原及/或傳染物接觸之後投與眼用醫藥組合物。

在一些實施例中，向哺乳動物眼睛投與眼用醫藥組合物以減輕或消除眼瘙癢(亦即眼部瘙癢)。在一些實施例中，眼部瘙癢為與刺激物及/或過敏原及/或傳染物接觸的結果。在一些實施例中，眼部瘙癢為任一種本文所述疾病或病況之症狀。在一些實施例中，眼部瘙癢為結膜炎之症狀。在一些實施例中，眼部瘙癢為過敏性結膜炎之症狀。

在一些實施例中，描述治療或預防哺乳動物之眼部瘙癢的方法，其包含向哺乳動物投與本文所述之眼用醫藥組合物。在一些實施例中，眼部瘙癢為過敏症之症狀。在一些實施例中，眼部瘙癢係因與刺激物、過敏原、傳染物或其組合接觸引起。在一些實施例中，眼部瘙癢為過敏性結膜炎之症狀。

在一些實施例中，描述治療或預防哺乳動物之眼部發炎的方法，其包含向哺乳動物投與本文所述之眼用醫藥組合物。在一些實施例中，眼部發炎為過敏症之症狀。在一些實施例中，眼部發炎係因與刺激物、過敏原、傳染物或其組合接觸引起。在一些實施例中，眼部發炎為過敏性結膜炎之症狀。

在一些實施例中，描述治療或預防哺乳動物眼睛發紅、刺激、腫脹、淚腺分泌物或其組合的方法，其包含向哺乳動物投與本文所述之眼用醫藥組合物。在一些實施例中，發紅、刺激、腫脹、淚腺分泌物或其組合為過敏症之症狀。在一些實施例中，發紅、刺激、腫脹、淚腺分泌物或其組合係因與刺激物、過敏原、傳染物或其組合接觸引起。在一些實施例中，發紅、刺激、腫脹、淚腺分泌物或其組合為過敏性結膜炎之症狀。

在一些實施例中，眼用醫藥組合物包含選自以下之賦形劑：pH值調節組分、共溶劑、乳化劑、穿透增強劑、防腐劑系統及潤滑劑、或其組合。在一些實施例中，眼用醫藥組合物另外包含張力調節組分。

在一些實施例中，張力調節組分為硼酸鈉、硼酸、氯化鈉、氯化鉀、甘露糖醇、右旋糖、甘油、丙二醇或其混合物。

在一些實施例中，眼用醫藥組合物呈滴眼劑形式投與。在一些實施例中，眼用醫藥組合物呈眼用軟膏形式投與。

在一些實施例中，以眼用醫藥組合物重量計，DP₂ 受體拮抗劑於眼用醫藥組合物中之濃度為約0.1至約10%。在一些實施例中，以眼用醫藥組合物重量計，DP₂ 受體拮抗劑於眼用醫藥組合物中之濃度為約0.25至約5%。

本文提供提高DP₂ 受體拮抗劑於哺乳動物眼睛中之濃度的方法，其包含向有需要之哺乳動物投與治療有效量之本文所述眼用醫藥組合物。在一些實施例中，哺乳動物患有影響眼的前列腺素D₂ 依賴性或前列腺素D₂ 介導之疾病或病況的至少一種症狀。

一態樣為DP₂ 受體拮抗劑化合物用於製造眼用醫藥組合物之用途。一態樣為DP₂ 受體拮抗劑化合物與第二治療劑(例如FLAP抑制劑化合物)組合製造眼用醫藥組合物之用途。

一態樣為DP₂ 受體拮抗劑化合物用於製造供治療眼科疾病或病況之眼用醫藥組合物的用途。一態樣為DP₂ 受體拮抗劑化合物及第二治療劑(例如FLAP抑制劑化合物)用於製造供治療眼科疾病或病況之眼用醫藥組合物的用途。

在一態樣中，DP₂ 受體涉及眼科疾病、病症或病況的發病機制。在一些實施例中，對哺乳動物之眼科疾病、病症或病況加以治療或預防，包含向哺乳動物眼睛投與包括DP₂ 受體拮抗劑化合物之眼用醫藥組合物。

本文所述化合物、方法及組合物之其他目標、特徵及優勢由以下實施方式將變得顯而易見。然而，應理解，實施方式及特定實例儘管指示特定實施例，但僅為了說明而給出，因為對於熟習此項技術者顯而易見的是，依據此實施方式可在本發明精神及範疇內進行各種變化及潤飾。

前列腺素D₂ (PGD₂ )為環加氧酶及PGD₂ 合成酶使二十碳四烯酸代謝所產生的酸性脂質。PGD₂ 由肥大細胞、巨噬細胞及Th2淋巴細胞回應於局部組織損傷以及回應於過敏性發炎及/或感染所產生。PGD₂ 對眼發揮多種生物作用；此等作用包括低眼壓及對結膜的發炎作用。

DP₂ 之活化與Th2淋巴細胞、嗜酸性血球及嗜鹼性球之趨化性及活化有關。PGD₂ 結合至DP₂ 受體且藉由G_i 依賴性胞內鈣含量升高及環AMP之減少介導其許多作用。在Th2淋巴細胞中，DP₂ 受體活化亦刺激IL-4、IL-5及IL-13細胞因子產生。此等細胞因子已牽連於眾多生物作用，包括(僅舉例而言)免疫球蛋白E產生、黏液分泌及嗜酸性血球募集。

諸如春季角膜結膜炎及異位性角膜結膜炎之慢性過敏性眼病具有威脅視力的後遺症。T細胞、嗜酸性血球及肥大細胞均發現於結膜中，且認為在疾病發病機制中起作用。

DP₂ 受體為治療PGD₂ 依賴性或PGD₂ 介導之眼科疾病、病症或病況提供標靶，該等疾病、病症或病況包括(例如)：年齡相關之黃斑部變性、過敏性結膜炎、嗜酸性血球性角膜炎、前段結瘢、眼瞼炎、結膜眼瞼炎、大皰性病症、瘢痕性類天疱瘡、結膜黑色素瘤、結膜炎、與隱形眼鏡相關之巨乳頭性結膜炎、糖尿病性視網膜病變、乾眼病、上鞏膜炎、青光眼、神經膠樣變性、環狀肉芽腫、葛瑞夫茲氏眼病變、眼內黑色素瘤、角膜炎、角膜結膜炎、疼痛、瞼裂斑、手術後疼痛、增生性玻璃體視網膜病變、眼翳、結瘢、鞏膜炎、休格連氏症候群、葡萄膜炎、異位性角膜結膜炎或春季角膜結膜炎。

本文揭示DP₂ 受體拮抗劑化合物之用途，其用於製造供投與哺乳動物眼睛以治療或預防DP₂ 依賴性或DP₂ 介導之疾病或病況(例如前列腺素D₂ 依賴性或前列腺素D₂ 介導之眼科疾病或病況)的藥物。

在特定實施例中，本文描述包括DP₂ 受體拮抗劑化合物之眼用醫藥組合物，其中眼用醫藥組合物投與哺乳動物眼睛以治療或預防眼科疾病或病況。在一態樣中，眼用醫藥組合物投與眼使DP₂ 受體拮抗劑化合物之全身性吸收最小化。在一態樣中，眼部投與DP₂ 受體拮抗劑化合物提供眼科疾病或病況的局部治療。在一態樣中，以DP₂ 受體拮抗劑化合物局部治療眼科疾病或病況可減少與全身性投與DP₂ 受體拮抗劑化合物有關的可能副作用。

在一態樣中，眼科疾病或病況為前列腺素D₂ 活化DP₂ 受體的結果。在一態樣中，眼科疾病或病況包括(但不限於)眼科免疫病症、眼科增生病症、與過敏原及/或刺激物接觸引起的眼科疾病或病況、眼科肥大細胞病症、感染或其組合。

眼科免疫病症包括(但不限於)年齡相關之黃斑部變性、過敏性結膜炎、嗜酸性血球性角膜炎、前段結瘢、眼瞼炎、結膜眼瞼炎、大皰性病症、瘢痕性類天疱瘡、結膜黑色素瘤、結膜炎、與隱形眼鏡相關之巨乳頭性結膜炎、糖尿病性視網膜病變、乾眼病、上鞏膜炎、青光眼、神經膠樣變性、環狀肉芽腫、葛瑞夫茲氏眼病變、眼內黑色素瘤、角膜炎、角膜結膜炎、疼痛、瞼裂斑、手術後疼痛、增生性玻璃體視網膜病變、眼翳、結瘢、鞏膜炎、休格連氏症候群、葡萄膜炎、春季角膜結膜炎或其組合。

眼科增生病症包括(但不限於)眼內黑色素瘤及結膜黑色素瘤。眼科感染包括細菌(例如金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus))、病毒(例如呼吸道融合性病毒(Respiratory Syntactic Virus，RSV)、披衣菌(chlamydia))或其類似物引起的感染。

在某些情形中，前列腺素D₂ 涉及發炎及/或嗜酸性血球募集。在一態樣中，對DP₂ 受體之拮抗作用可抑制嗜酸性血球之活性及/或遷移、及/或治療眼睛發炎。

在一態樣中，前列腺素D₂ 及/或細胞因子涉及本文所述之眼科疾病或病況的發病機制。在一些情形中，對DP₂ 受體之拮抗作用可減少細胞因子分泌(例如自Th2淋巴細胞分泌)。在一些情形中，對DP₂ 受體之拮抗作用可抑制或減輕與該等眼科疾病或病況相關之症狀。

在一態樣中，前列腺素D₂ 及/或細胞因子(例如介白素4(IL-4)及其類似物)涉及本文所述之眼科疾病或病況的發病機制。在一些情形中，前列腺素D₂ 及/或細胞因子引起黏液素在眼部組織中積聚。在一些情形中，拮抗眼睛中之DP₂ 受體可減少IL-4產生。IL-4減少導致與該等眼科疾病或病況有關的症狀減輕。在一些情形中，減少細胞因子產生可減少或抑制黏液素於眼部組織中之積聚。

在一些情形中，眼睛發炎引起與本文所述之眼科疾病或病況之發病機制有關的淚腺分泌物(例如黏液、黏液素、膿或其類似物)產生。在一些實施例中，投與本文所述之眼用醫藥組合物可減少淚腺分泌物產生。淚腺分泌物(例如黏液產生)減少導致與該等眼科疾病或病況有關的症狀減輕。

在一些實施例中，本文所述之任何眼用醫藥組合物包含DP₂ 受體拮抗劑與第二治療劑之組合，且向眼及/或相關組織投與，且治療、及/或抑制或減輕任何影響眼睛之前列腺素D₂ 介導或前列腺素D₂ 依賴性疾病或病況的症狀。

如本文所用，眼科疾病或病況或病症包括眼睛或與其相關之組織的任何異常狀態。在某些情形中，眼科疾病或病況由以下引起或惡化：免疫病症(例如自體免疫病症)；增生病症；與過敏原及/或刺激物接觸；肥大細胞病症(例如過度產生前列腺素D₂ 及/或細胞因子)；或其組合。

眼科疾病或病況包括(但不限於)年齡相關之黃斑部變性、過敏性結膜炎、嗜酸性血球性角膜炎、前段結瘢、眼瞼炎、結膜眼瞼炎、大皰性病症、瘢痕性類天疱瘡、結膜黑色素瘤、結膜炎、與隱形眼鏡相關之巨乳頭性結膜炎、糖尿病性視網膜病變、乾眼病、上鞏膜炎、青光眼、神經膠樣變性、環狀肉芽腫、葛瑞夫茲氏眼病變、眼內黑色素瘤、角膜炎、角膜結膜炎、疼痛、瞼裂斑、手術後疼痛、增生性玻璃體視網膜病變、眼翳、結瘢、鞏膜炎、休格連氏症候群、葡萄膜炎、異位性角膜結膜炎及春季角膜結膜炎。

在一些實施例中，在與過敏原及/或刺激物及/或傳染物接觸之前或之後向哺乳動物眼睛投與本文所述之眼用醫藥組合物。在一些實施例中，在物理創傷(例如手術)之前或之後投與本文所述之眼用醫藥組合物。在一些實施例中，向眼投與本文所述之眼用醫藥組合物會減輕或消除與過敏原及/或刺激物及/或傳染物接觸引起的眼部瘙癢。

在一些實施例中，向哺乳動物眼睛投與本文所述之眼用醫藥組合物以治療眼科疾病或病況，其中該眼科疾病或病況為結膜炎。在某些情形中，結膜炎由暴露於過敏原引起。在某些情形中，結膜炎由細菌、病毒或披衣菌感染引起。在某些情形中，前列腺素D₂ 及/或細胞因子(例如IL-4)介導與結膜炎有關的一些或所有症狀。在一態樣中，與結膜炎有關之症狀包括(但不限於)血管擴張、水腫、充血。在一些實施例中，向眼投與本文所述之眼用醫藥組合物以治療過敏性結膜炎。在一些實施例中，向眼投與本文所述之眼用醫藥組合物以治療與過敏性結膜炎有關的瘙癢。

在一些實施例中，向哺乳動物眼睛投與本文所述之眼用醫藥組合物以治療或預防眼部瘙癢。在一些實施例中，眼部瘙癢為過敏症之症狀。在一些實施例中，眼部瘙癢為過敏性結膜炎之症狀。在一些實施例中，眼部瘙癢為本文所述之任何疾病或病況之症狀。

在一些實施例中，向哺乳動物眼睛投與本文所述之眼用醫藥組合物以治療眼科疾病或病況，其中該眼科疾病或病況為角膜炎。如本文所用，角膜炎為特徵在於角膜發炎之病症。在某些情形中，前列腺素D₂ 及/或細胞因子(例如IL-4)介導與角膜炎有關的一些或所有症狀(例如血管擴張、水腫、充血)。在某些情形中，對DP₂ 受體之拮抗作用可降低與角膜炎有關之細胞因子(例如IL-4)的濃度。在一些實施例中，拮抗眼睛中之DP₂ 受體可治療角膜炎。

在一些實施例中，向哺乳動物眼睛投與本文所述之眼用醫藥組合物以治療眼科疾病或病況，其中該眼科疾病或病況為角膜結膜炎(亦即結膜炎與角膜炎(亦即角膜發炎)之組合)。在某些情形中，前列腺素D₂ 及/或細胞因子(例如IL-4)介導與角膜炎及結膜炎有關的一些或所有症狀(例如血管擴張、水腫、充血)。在某些情形中，拮抗眼睛中之DP₂ 受體可降低與角膜炎及結膜炎有關的細胞因子濃度。在一些實施例中，拮抗眼睛中之DP₂ 受體可治療角膜結膜炎。在一些實施例中，拮抗眼睛中之DP₂ 受體可治療血管擴張、水腫、充血或其組合。在一些實施例中，拮抗眼睛中之DP₂ 受體可減少與角膜炎及/或結膜炎有關的黏液素積聚。

在一些實施例中，向哺乳動物眼睛投與本文所述之眼用醫藥組合物以治療眼科疾病或病況，其中該眼科疾病或病況為眼瞼炎。如本文所用，眼瞼炎為特徵在於眼瞼邊緣發炎的眼科病症。在某些情形中，前列腺素D₂ 及/或細胞因子(例如IL-4)介導與眼瞼炎有關的一些或所有症狀(例如血管擴張、水腫、充血)。在某些情形中，拮抗眼睛中之DP₂ 受體可降低與眼瞼炎有關的細胞因子濃度。在一些實施例中，拮抗眼睛中之DP₂ 受體可治療眼瞼炎及/或減少與眼瞼炎有關的黏液素積聚。

在一些實施例中，向哺乳動物眼睛投與本文所述之眼用醫藥組合物以治療結膜眼瞼炎(亦即結膜炎與眼瞼炎(亦即眼瞼發炎)之組合)。在某些情形中，前列腺素D₂ 及/或細胞因子介導與眼瞼炎及結膜炎有關的一些或所有症狀(例如血管擴張、水腫、充血)。在某些情形中，拮抗眼睛中之DP₂ 受體可降低與眼瞼炎及結膜炎有關的細胞因子(IL-4)濃度。在一些實施例中，拮抗眼睛中之DP₂ 受體可治療結膜眼瞼炎。在一些實施例中，拮抗眼睛中之DP₂ 受體可治療與結膜眼瞼炎有關的黏液素積聚、血管擴張、水腫、充血或其組合。

在一些實施例中，向哺乳動物眼睛投與本文所述之眼用醫藥組合物以治療鞏膜炎。如本文所用，鞏膜炎為特徵在於鞏膜發炎之病症。在某些情形中，前列腺素D₂ 及/或細胞因子(例如IL-4)介導與鞏膜炎有關的一些或所有症狀(例如血管擴張、水腫、充血)。在某些情形中，拮抗眼睛中之DP₂ 受體可降低與鞏膜炎有關的細胞因子濃度。在一些實施例中，拮抗眼睛中之DP₂ 受體可治療鞏膜炎。

在一些實施例中，向哺乳動物眼睛投與本文所述之眼用醫藥組合物以治療上鞏膜炎。如本文所用，上鞏膜炎為特徵在於上鞏膜發炎之病症。在某些情形中，前列腺素D₂ 及/或細胞因子(例如IL-4)介導與上鞏膜炎有關的一些或所有症狀(例如血管擴張、水腫、充血)。在某些情形中，拮抗眼睛中之DP₂ 受體可降低與上鞏膜炎有關的細胞因子濃度。在一些實施例中，拮抗眼睛中之DP₂ 受體可治療上鞏膜炎。

在一些實施例中，向哺乳動物眼睛投與本文所述之眼用醫藥組合物以治療葡萄膜炎。如本文所用，葡萄膜炎為特徵在於葡萄膜發炎之病症。在某些情形中，前列腺素D₂ 及/或細胞因子(例如IL-4)介導與葡萄膜炎有關的一些或所有症狀(例如血管擴張、水腫、充血、黏液素積聚)。在某些情形中，拮抗眼睛中之DP₂ 受體可降低與葡萄膜炎有關的細胞因子濃度。在一些實施例中，拮抗眼睛中之DP₂ 受體可治療葡萄膜炎。在一些實施例中，拮抗眼睛中之DP₂ 受體可治療血管擴張、水腫、充血或減少黏液素積聚、或其組合。

在一些實施例中，向哺乳動物眼睛投與本文所述之眼用醫藥組合物以治療休格連氏症候群。在某些情形中，休格連氏症候群為自體免疫病症，其中免疫細胞攻擊且破壞產生淚之外分泌腺。在某些情形中，前列腺素D₂ 及/或細胞因子(例如IL-4)介導與休格連氏症候群有關的一些或所有症狀(例如血管擴張、水腫、充血)。在某些情形中，拮抗眼睛中之DP₂ 受體可降低與休格連氏症候群有關的細胞因子濃度。在一些實施例中，拮抗眼睛中之DP₂ 受體可治療休格連氏症候群。在一些情形中，降低DP₂ 受體活性可抑制遷移至淚管之嗜酸性血球之趨化性。

在一些實施例中，向哺乳動物眼睛投與本文所述之眼用醫藥組合物以治療葛瑞夫茲氏眼病變(亦稱為葛瑞夫茲氏甲狀腺相關或甲狀腺功能不足眼窩病變或突眼症)。葛瑞夫茲氏眼病變為影響眼眶之自體免疫發炎病症。在某些情形中，免疫系統識別促甲狀腺激素受體(TSH-R)(一種抗原)且對其進行攻擊。在某些情形中，前列腺素D₂ 及/或細胞因子(例如IL-4)介導與葛瑞夫茲氏眼病變有關的一些或所有症狀(例如血管擴張、水腫、充血)。在某些情形中，抑制前列腺素D₂ 與DP₂ 受體之結合降低與葛瑞夫茲氏眼病變有關的細胞因子濃度。在一些實施例中，抑制DP₂ 受體活性可治療葛瑞夫茲氏眼病變。在一些情形中，降低DP₂ 受體活性可抑制遷移至眼眶之嗜酸性血球之趨化性。在一些實施例中，降低DP₂ 受體活性可治療血管擴張、水腫、充血或其組合。

在一些實施例中，向哺乳動物眼睛投與本文所述之眼用醫藥組合物以治療大皰性病症。在某些情形中，大皰性病症特徵在於形成水皰(亦即在組織細胞之間積聚體液)。在某些情形中，大皰性病症為自體免疫病症。在某些情形中，前列腺素D₂ 及/或細胞因子(例如IL-4)介導與大皰性病症有關的一些或所有症狀(例如誘導血漿自毛細血管滲出至組織中)。在某些情形中，抑制前列腺素D₂ 與DP₂ 受體之結合可降低與大皰性病症有關的細胞因子濃度。在一些實施例中，抑制DP₂ 受體活性可治療大皰性病症。在一些情形中，抑制DP₂ 受體活性會抑制血漿自毛細血管滲出至組織中。在一些情形中，抑制DP₂ 受體活性會抑制與大皰性病症有關之黏液素積聚。

在一些實施例中，向哺乳動物眼睛投與本文所述之眼用醫藥組合物以治療眼結瘢。在某些情形中，瘢痕為過度產生膠原蛋白引起的纖維組織區域。在某些情形中，前列腺素D₂ 及/或細胞因子(例如IL-4)介導與結瘢有關的一些或所有症狀(例如血管擴張、水腫、充血)。在某些情形中，抑制前列腺素D₂ 與DP₂ 受體之結合可降低與結瘢有關的細胞因子濃度。在一些實施例中，抑制DP₂ 受體活性可治療結瘢(例如在手術之前或之後減輕創口部位之發炎)。在一些實施例中，抑制DP₂ 受體活性可治療黏液素積聚及/或纖維組織積聚。

在一些實施例中，向哺乳動物眼睛投與本文所述之眼用醫藥組合物以治療眼睛中之黑色素瘤(例如眼內黑色素瘤及/或結膜黑色素瘤)。在某些情形中，黑色素瘤為黑色素細胞增生病症。在某些情形中，前列腺素D₂ 及/或細胞因子促進黑色素細胞生長。此外，在某些情形中，發炎促進黑色素瘤生長。在某些情形中，前列腺素D₂ 介導與黑色素瘤有關之發炎。在某些情形中，前列腺素D₂ 及/或細胞因子(例如IL-4)介導與黑色素瘤有關的一些或所有症狀(例如血管擴張、水腫、充血)。在某些情形中，抑制前列腺素D₂ 與DP₂ 受體之結合可降低與黑色素瘤有關之細胞因子濃度且減緩及/或抑制與眼內黑色素瘤有關的黑色素細胞生長。在一些實施例中，抑制DP₂ 受體活性可治療眼內黑色素瘤及/或結膜黑色素瘤(例如減少發炎及/或增生)。

在一些實施例中，向哺乳動物眼睛投與本文所述之眼用醫藥組合物以治療眼感染(例如細菌、病毒或披衣菌感染)。在某些情形中，感染引起淚腺分泌物(例如黏液、黏液素、膿或其類似物)產生。在某些情形中，前列腺素D2及/或細胞因子(例如IL-4)介導受感染眼睛中黏液的產生。在某些情形中，抑制DP₂ 受體活性降低與淚腺分泌物有關的細胞因子(例如IL-4)濃度，且減緩及/或抑制與眼部感染有關的黏液產生。在某些情形中，抑制前列腺素D₂ 與DP₂ 受體之結合可減少與眼感染有關的黏液產生。

在一些實施例中，本文所述之任何眼用醫藥組合物包含DP2受體拮抗劑以及任何第二治療劑，且向眼投與以治療本文所述之任何前列腺素D₂ 介導或前列腺素D₂ 依賴性疾病或病況。在一些實施例中，DP₂ 受體拮抗劑化合物與第二治療劑之作用具相加性，亦即DP₂ 受體拮抗劑化合物與第二治療劑之組合投與得到的治療益處比單獨投與任一種化合物大。

DP ₂ 受體拮抗劑

在一態樣中，本文揭示之眼用醫藥組合物包含至少一種DP₂ 受體拮抗劑化合物。在一些實施例中，DP₂ 受體拮抗劑係選自以下文獻中所揭示之化合物：國際專利申請案第PCT/US09/35174號(名稱為Antagonists of Prostaglandin D₂ receptors)；國際專利申請案第PCT/US08/82056號(名稱為Antagonists of PG D₂ receptors)；國際專利申請案第PCT/US08/82082號(名稱為Antagonists of PG D₂ receptors)；國際專利申請案第PCT/US0932495號(名稱為N,N-disubstituted aminoalkylbiphenyl antagonists of prostaglandin D₂ receptors)；國際專利申請案第PCT/US09/32499號(名稱為「N,N-disubstituted aminoalkylbiphenyl antagonists of prostaglandin D₂ receptors」)；國際專利申請案第PCT/US09/33961號(名稱為「Cyclic diaryl ether compounds as antagonists of prostaglandin D₂ receptors」)；國際專利申請案第PCT/US09/38291號(名稱為「Aminoalkylphenyl antagonists of prostaglandin D₂ receptors」)；美國臨時申請案第61/078,311號(名稱為「Heteroalkyl antagonists of prostaglandin D₂ receptors」)；美國臨時申請案第61/101,074號(名稱為「Heteroaryl antagonists of prostaglandin D₂ receptors」)；美國臨時申請案第61/054,093號(名稱為「Tricyclic antagonists of prostaglandin D₂ receptors」)；美國臨時申請案第61/107,638號(名稱為「Tricyclic antagonists of prostaglandin D₂ receptors」)；美國臨時申請案第61/075,242號(名稱為「Cycloaklane[B]indole antagonists of prostaglandin D₂ receptors」)；美國臨時申請案第61/101,964號(名稱為「Heteroaryl antagonists of prostaglandin D₂ receptors」)；美國臨時申請案第61/103,872號(名稱為「Heteroalkyl biphenyl antagonists of prostaglandin D₂ receptors」)；美國臨時申請案第61/115,259號(名稱為「Heterocyclic antagonists of prostaglandin D₂ receptors」)；美國臨時申請案第61/112,044號(名稱為「Cycloaklane[B]azaindole antagonists of prostaglandin D₂ receptors」)；美國臨時申請案第61/147,437號(名稱為「Indolozine compounds as prostaglandin D₂ receptor antagonists」)；美國臨時申請案第61/025,597號；美國臨時申請案第61/110,496號；美國申請案第12/362,439號；國際專利申請案第PCT/US09/49621號；國際專利申請案第PCT/US09/49631號；美國申請案第12/497,343號；國際專利申請案第PCT/US09/58655號；國際專利申請案第PCT/US09/58663號；美國申請案第12/568,571號；國際專利申請案第PCT/US09/44219號；國際專利申請案第PCT/US09/48327號；國際專利申請案第PCT/US09/59256號；國際專利申請案第PCT/US09/59891號；國際專利申請案第PCT/US09/64630號；國際專利申請案第PCT/US09/63439號；國際專利申請案第PCT/US09/63438號；美國申請案第12/613,424號；國際專利申請案第PCT/US2010/22145號；或其醫藥學上可接受之鹽；醫藥學上可接受之溶劑合物；代謝物、前藥或N-氧化物，各案針對該等化合物之揭示內容以引用的方式併入本文中。

在一些實施例中，DP₂ 受體拮抗劑為雷馬曲班(ramatroban)、AMG 009、AMG 853、WO 09/085177之化合物14、AZD1981、AZD8075、AZD5985、ARRY-005、ARRY-006、ARRY-063、ODC9101(OC459)、OC499、OC1768、OC2125、OC2184、QAV680、MLN6095、ACT-129968、ADC3680、SAR398171、S555739、AP768、[2'-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4'-三氟甲基-聯苯-3-基]-乙酸、{3-[2-第三丁基硫基甲基-4-(2,2-二甲基-丙醯基胺基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸、TM30642、TM30643、TM30089、TM27632及TM3170、{2'-[(N-環丙烷羰基-N-乙基-胺基)-甲基]-6-甲氧基-4'-三氟甲基-聯苯-3-基}-乙酸、[2'-[(N-環丙烷羰基-N-乙基-胺基)-甲基]-4'-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-聯苯-3-基]-乙酸、(5-{2-[(N-苯甲氧羰基-N-乙基-胺基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸或{8-[(4-氟-苯磺醯基)-甲基-胺基]-6,7,8,9-四氫-吡啶并[3,2-b ]吲哚-5-基}-乙酸，或其醫藥學上可接受之鹽；醫藥學上可接受之溶劑合物；代謝物、前藥或N-氧化物。

在一些實施例中，DP₂ 受體拮抗劑為具有式(I)結構之化合物、其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或前藥：

其中，R⁴ 　為H、鹵素、-CN、-OH、C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 烷氧基、C₁ -C₄ 氟烷基、C₁ -C₄ 氟烷氧基或C₁ -C₄ 雜烷基；R⁵ 　為H、鹵素、-CN、-NO₂ 、-OH、-OR¹³ 、-SR¹² 、-S(=O)R¹² 、-S(=O)₂ R¹² 、-NHS(=O)₂ R¹² 、-C(=O)R¹² 、-OC(=O)R¹² 、-CO₂ R¹³ 、-OCO₂ R¹³ 、-CH(R¹³ )₂ 、-N(R¹³ )₂ 、-C(=O)N(R¹³ )₂ 、-OC(=O)N(R¹³ )₂ 、-NHC(=O)NH(R¹³ )、-NHC(=O)R¹² 、-NHC(=O)OR¹² 、-C(OH)(R¹³ )₂ 、-C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 氟烷基、C₁ -C₆ 氟烷氧基、C₁ -C₆ 烷氧基或C₁ -C₆ 雜烷基；或R⁵ 　為C₃ -C₁₀ 環烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₁₀ 雜環烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之萘基、經取代或未經取代之單環雜芳基、或經取代或未經取代之雙環雜芳基，其中若R⁵ 經取代，則R⁵ 經1或2個R²¹ 基團取代；R²⁰ 　為C₁ -C₄ 烷基、C₃ -C₆ 環烷基、-CH₂ O-C₁ -C₄ 烷基、-CH₂ O-(經取代或未經取代之苯基)、-CH(CH₃ )-O-(經取代或未經取代之苯基)、-C(CH₃ )₂ -O-(經取代或未經取代之苯基)、-CH₂ OCH₂ -(經取代或未經取代之苯基)、-OC₁ -C₄ 烷基、-O-CH₂ -(經取代或未經取代之苯基)、-O-CH(CH₃ )-(經取代或未經取代之苯基)、-NR¹⁶ C₁ -C₄ 烷基、-NR¹⁶ -CH₂ -(經取代或未經取代之苯基)、或-NR¹⁶ -CH(CH₃ )-(經取代或未經取代之苯基)，其中若R²⁰ 之苯基經取代，則苯基經1或2個R²¹ 基團取代；各R²¹ 係獨立選自鹵素、-OH、-OC₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 烷基及-CF₃ ；R¹⁶ 　為H或C₁ -C₄ 烷基；R¹¹ 　為C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 氟烷基或C₃ -C₆ 環烷基；R¹² 　為C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 雜烷基或C₁ -C₄ 氟烷基；各R¹³ 係獨立選自H、C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 雜烷基及C₁ -C₄ 氟烷基。

在一些實施例中，R¹¹ 為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CF₃ 、-CH₂ CF₃ 、環丙基、環丁基或環戊基。在一些實施例中，R¹¹ 為-CH₂ CH₃ 或-CH₂ CF₃ 。在一些實施例中，R¹¹ 為-CH₂ CH₃ 。

在一些實施例中，R⁵ 為H、鹵素、-CN、-NO₂ 、-OH、-OR¹³ 、-SR¹² 、-S(=O)R¹² 、-S(=O)₂ R¹² 、-NHS(=O)₂ R¹² 、-C(=O)R¹² 、-OC(=O)R¹² 、-CO₂ R¹³ 、-OCO₂ R¹³ 、-N(R¹³ )₂ 、-C(=O)N(R¹³ )₂ 、-OC(=O)N(R¹³ )₂ 、-NHC(=O)NH(R¹³ )、-NHC(=O)R¹² 、-NHC(=O)OR¹² 、-C(OH)(R¹³ )₂ 、-C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 氟烷基、C₁ -C₄ 氟烷氧基、C₁ -C₄ 烷氧基或C₁ -C₄ 雜烷基；R¹² 為C₁ -C₄ 烷基；各R¹³ 獨立選自H及C₁ -C₄ 烷基。在一些實施例中，R⁵ 為H、-CF₃ 、-CO₂ H、Br、-NH-C(=O)-CH₃ 、-NH-C(=O)-OCH₃ 、-NH-SO₂ CH₃ 、-SCH₃ 、-SO₂ CH₃ 、-NH-(C=O)-CH₃ 、-NH-SO₂ -CH₃ 或-C(CH₃ )₂ -(OH)。

在一些實施例中，R²⁰ 為C₁ -C₄ 烷基、C₃ -C₆ 環烷基、-CH₂ O-C₁ -C₄ 烷基、-CH₂ O-(經取代或未經取代之苯基)、-CH(CH₃ )-O-(經取代或未經取代之苯基)、-C(CH₃ )₂ -O-(經取代或未經取代之苯基)、-CH₂ OCH₂ -(經取代或未經取代之苯基)、-OC₁ -C₄ 烷基、-O-CH₂ -(經取代或未經取代之苯基)、-O-CH(CH₃ )-(經取代或未經取代之苯基)、-NR¹⁶ C₁ -C₄ 烷基、-NR¹⁶ -CH₂ -(經取代或未經取代之苯基)或-NR¹⁶ -CH(CH₃ )-(經取代或未經取代之苯基)，其中若R²⁰ 之苯基經取代，則苯基經1或2個R²¹ 基團取代。

在一些實施例中，R⁴ 為H、F、Cl、Br、-OH、-CH₃ 、-OCH₃ 、-CF₃ 或-OCF₃ ；R⁵ 為H、鹵素、-CN、-NO₂ 、-OH、-S(=O)₂ CH₃ 、-NHS(=O)₂ CH₃ 、-C(=O)CH₃ 、-OC(=O)CH₃ 、-CO₂ H、-CO₂ CH₃ 、-CO₂ CH₂ CH₃ 、-NH₂ 、-C(=O)NH₂ 、-NHC(=O)CH₃ 、-CH₃ 、-CF₃ 、-OCF₃ 、-OCH₃ 、-CH₂ OH或-C(CH₃ )₂ OH。

在一些實施例中，R²⁰ 為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-CH₂ OCH₃ 、-CH₂ O-(經取代或未經取代之苯基)、-CH(CH₃ )-O-(經取代或未經取代之苯基)、-C(CH₃ )₂ -O-(經取代或未經取代之苯基)、-CH₂ OCH₂ -(經取代或未經取代之苯基)，其中若R²⁰ 之苯基經取代，則苯基經1或2個R²¹ 基團取代。

在一些實施例中，各R²¹ 獨立選自F、Cl、Br、-OH、-OCH₂ 、-OCH₂ CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₃ 及-CF₃ 。在一些實施例中，各R²¹ 獨立選自F、Cl、Br、-OH、-OCH₃ 、-CH₃ 及-CF₃ 。

在一些實施例中，R⁴ 為H、F、Cl、Br、-CH₃ 、-OCH₃ 、-CF₃ 或-OCF₃ ；R⁵ 為鹵素、-CH₃ 、-CF₃ 、-OCF₃ 或-OCH₃ 。

在一些實施例中，R²⁰ 為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-CH₂ OCH₃ 、-CH₂ O-(經取代或未經取代之苯基)、-CH(CH₃ )-O-(經取代或未經取代之苯基)、-C(CH₃ )₂ -O-(經取代或未經取代之苯基)、-CH₂ OCH₂ -(經取代或未經取代之苯基)，其中若R²⁰ 之苯基經取代，則苯基經0、1或2個R²¹ 基團取代。

在一些實施例中，R²⁰ 為-CH₃ 、環丙基、-CH₂ OCH₃ 、-CH₂ O-(經取代或未經取代之苯基)、-CH₂ OCH₂ -(經取代或未經取代之苯基)，其中若R²⁰ 之苯基經取代，則苯基經1或2個R²¹ 基團取代。在一些實施例中，R²⁰ 為環丙基。

在一些實施例中，R²⁰ 為-OC₁ -C₄ 烷基、-O-CH₂ -(經取代或未經取代之苯基)或-O-CH(CH₃ )-(經取代或未經取代之苯基)；其中若R²⁰ 之苯基經取代，則苯基經1或2個R²¹ 基團取代。

在一些實施例中，R²⁰ 為-O-CH₂ -(經取代或未經取代之苯基)，其中若R²⁰ 之苯基經取代，則苯基經1或2個R²¹ 基團取代。

在一些實施例中，R²⁰ 為-NR¹⁶ C₁ -C₄ 烷基、-NR¹⁶ -CH₂ -(經取代或未經取代之苯基)或-NR¹⁶ -CH(CH₃ )-(經取代或未經取代之苯基)，其中若R²⁰ 之苯基經取代，則苯基經1或2個R²¹ 基團取代；R¹⁶ 為H、-CH₃ 或-CH₂ CH₃ 。

在一些實施例中，R²⁰ 為-NH-CH₂ -(經取代或未經取代之苯基)，其中若R²⁰ 之苯基經取代，則苯基經1或2個R²¹ 基團取代。在一些實施例中，R²⁰ 為-NH-CH₂ -苯基。

在一些實施例中，R⁴ 為F、Cl、Br、-CH₃ 、-OCH₃ 、-CF₃ 或-OCF₃ 。

在一些實施例中，R⁵ 為F、Cl、Br、-CH₃ 、-CF₃ 、-OCF₃ 或-OCH₃ 。

在一些實施例中，R¹¹ 為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH₂ CF₃ 。

在一些實施例中，各R²¹ 獨立選自F、Cl、Br、-OH、-OCH₃ 、-CH₃ 及-CF₃ 。在一些實施例中，各R²¹ 獨立選自F、Cl、Br、-OH、-OCH₃ 、-OCH₂ CH₃ 、-CH₃ 及-CF₃ 。在一些實施例中，各R²¹ 獨立選自F、Cl及Br。

在一些實施例中，R⁴ 為-OCH₃ 。在一些實施例中，R⁵ 為-CF₃ 。

在一些實施例中，R¹¹ 為-CH₃ 或-CH₂ CH₃ 。在一些實施例中，R¹¹ 為-CH₂ CH₂ 。

在一些實施例中，R⁴ 為H、F、Cl、Br、-OH、-CH₃ 、-OCH₃ 、-CF₃ 或-OCF₃ 。

在一些實施例中，R¹¹ 為環丙基、環丁基或環戊基。

在一些實施例中，R⁵ 為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、硫代嗎啉基、或經取代或未經取代之選自以下的基團：苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、啉基、酞嗪基、喹唑啉基及喹喏啉基，其中若R⁵ 經取代，則R⁵ 經1或2個R²¹ 基團取代。

在一些實施例中，R⁵ 為經取代或未經取代之選自以下之基團：苯基、萘基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、啉基、酞嗪基、喹唑啉基及喹喏啉基，其中若R⁵ 經取代，則R⁵ 經1或2個R²¹ 基團取代。

在一些實施例中，R⁵ 為經取代或未經取代之選自以下之基團：吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基，其中若R⁵ 經取代，則R⁵ 經1或2個R²¹ 基團取代。

在一些實施例中，R⁵ 為經取代或未經取代之吡啶基，其中若R⁵ 經取代，則R⁵ 經1或2個R²¹ 基團取代。

在一些實施例中，R⁴ 為F、Cl、Br、-CH₃ 、-OCH₃ 、-CF₃ 或-OCF₃ ；R¹¹ 為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH₂ CF₃ ；在一些實施例中，R⁴ 為-OCH₃ ；R¹¹ 為-CH₃ 或-CH₂ CH₃ 。

在一些實施例中，R⁵ 為經取代或未經取代之選自以下之基團：吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異拒唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基及異喹啉基，其中若R⁵ 經取代，則R⁵ 經1或2個R²¹ 基團取代。

在一些實施例中，R⁵ 為環丙基、苯基、吡咯啶-1-基、吡唑-1-基、1H -吡唑-4-基、1-甲基-1H -吡唑-4-基、噁唑-2-基、吡啶-2-基、6-乙氧基-吡啶-3-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲氧基-嘧啶-2-基或喹啉-7-基。

在一些實施例中，R⁵ 為吡唑-1-基、1H -吡唑-4-基、1-甲基-1H -吡唑-4-基、噁唑-2-基、吡啶-2-基、6-乙氧基-吡啶-3-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲氧基-嘧啶-2-基或喹啉-7-基。

在一些實施例中，R⁵ 為經取代或未經取代之吡啶-2-基、經取代或未經取代之吡啶-3-基或經取代或未經取代之吡啶-4-基，其中若R⁵ 經取代，則R⁵ 經1或2個R²¹ 基團取代。在一些實施例中，R⁵ 為吡啶-2-基、6-乙氧基-吡啶-3-基、5-氟-吡啶-2-基或5-甲氧基-嘧啶-2-基。在一些實施例中，R⁵ 為吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-3-基、6-乙基-吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、6-乙氧基-吡啶-3-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-2-基、5-乙基-吡啶-2-基、5-甲氧基-嘧啶-2-基或5-乙氧基-嘧啶-2-基。在一些實施例中，R⁵ 為6-乙氧基-吡啶-3-基。

在一些實施例中，DP₂ 受體拮抗劑為[2'-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4'-三氟甲基-聯苯-3-基]-乙酸、{2'-[(N-環丙烷羰基-N-乙基-胺基)-甲基]-6-甲氧基-4'-三氟甲基-聯苯-3-基}-乙酸、[2'-[(N-環丙烷羰基-N-乙基-胺基)-甲基]-4'-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-聯苯-3-基]-乙酸或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或前藥。

在一些實施例中，DP₂ 受體拮抗劑為具有式(II)結構之化合物、其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或前藥：

其中，R² 、R³ 及R⁴ 各獨立為H、F、Cl、Br、I、-CN、-OR¹² 、-C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 氟烷基、C₁ -C₆ 氟烷氧基、C₁ -C₆ 烷氧基或C₁ -C₆ 雜烷基；R⁶ 　為F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂ 、-OH、-O(C₁ -C₆ 烷基)、-S(=O)₂ R¹² 、-N(C₁ -C₄ 烷基)S(=O)₂ R¹² 、-NHS(=O)₂ R¹² 、-S(=O)₂ N(R¹³ )₂ 、-C(=O)R¹² 、-CO₂ (C₁ -C₆ 烷基)、-NH₂ 、-C(=O)NH(R¹³ )、-C(=O)N(R¹³ )₂ 、-OC(=O)NH(R¹³ )、-OC(=O)N(R¹³ )₂ 、-N(C₁ -C₄ 烷基)C(=O)N(R¹³ )₂ 、-NHC(=O)N(R¹³ )₂ 、-NHC(=O)NH(R¹³ )、-N(C₁ -C₄ 烷基)C(=O)R¹² 、-NHC(=O)R¹² 、-NH-C₁ -C₄ 烷基-C(=O)R¹² 、-N(C₁ -C₄ 烷基)C(=O)OR¹² 、-NHC(=O)OR¹² 、C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 氟烷基、C₁ -C₆ 氟烷氧基、C₁ -C₆ 烷氧基、C₁ -C₆ 雜烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₁₀ 雜環烷基、經取代或未經取代之苯基、或經取代或未經取代之含有0-3個選自N、O或S之雜原子的單環或雙環雜芳基；R¹¹ 　為C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基、C₁ -C₆ 雜烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之含有0-3個選自N、O或S之雜原子的單環或雙環雜芳基、經取代或未經取代之-C₁ -C₄ 烷基-苯基、-C₁ -C₆ 伸烷基-N(R¹⁷ )₂ 、-C₁ -C₆ 伸烷基-C(=O)O-R¹⁷ 或-C₁ -C₆ 伸烷基-C(=O)N(R¹⁷ )₂ ；R¹⁷ 為H或C₁ -C₆ 烷基；R¹² 　為C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 雜烷基、C₁ -C₆ 氟烷基、經取代或未經取代之C₃ -C₁₀ 環烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₁₀ 雜環烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之苯甲基、經取代或未經取代之含有0-3個選自N、O或S之雜原子的單環雜芳基、經取代或未經取代之-C₁ -C₄ 烷基-C₃ -C₁₀ 環烷基、經取代或未經取代之-C₁ -C₄ 烷基-苯基、或經取代或未經取代之-C₁ -C₄ 烷基-(含有0至3個選自N、O或S之雜原子的單環雜芳基)；各R¹³ 係獨立選自H、C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 雜烷基、C₁ -C₆ 氟烷基、經取代或未經取代之C₃ -C₁₀ 環烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₁₀ 雜環烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之苯甲基、經取代或未經取代之含有0-3個選自N、O或S之雜原子的單環雜芳基、經取代或未經取代之-C₁ -C₄ 烷基-C₃ -C₁₀ 環烷基、經取代或未經取代之-C₁ -C₄ 烷基-C₂ -C₁₀ 雜環烷基、經取代或未經取代之-C₁ -C₄ 烷基-苯基、及經取代或未經取代之-C₁ -C₄ 烷基-(含有0至3個選自N、O或S之雜原子的單環雜芳基)；或連接至同一N原子之兩個R¹³ 基團與其所連接之N原子一起形成經取代或未經取代之C₂ -C₁₀ 雜環烷基；Y為-S-、-S(=O)-或-S(=O)₂ -。

在一些實施例中，R⁶ 為F、Cl、Br、I、-CN、-NO₂ 、-S(=O)₂ R¹² 、-N(C₁ -C₄ 烷基)S(=O)₂ R¹² 、-NHS(=O)₂ R¹² 、-S(=O)₂ N(R¹³ )₂ 、-C(=O)R¹² 、-CO₂ (C₁ -C₆ 烷基)、-NH₂ 、-C(=O)NH(R¹³ )、-C(=O)N(R¹³ )₂ 、-N(C₁ -C₄ 烷基)C(=O)N(R¹³ )₂ 、-NHC(=O)N(R¹³ )₂ 、-NHC(=O)NH(R¹³ )、-N(C₁ -C₄ 烷基)C(=O)R¹² 、-NHC(=O)R¹² 、-NH-C₁ -C₄ 烷基-C(=O)R¹² 、-N(C₁ -C₄ 烷基)C(=O)OR¹² 、-NHC(=O)OR¹² 、C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 氟烷基、C₁ -C₆ 氟烷氧基、C₁ -C₆ 烷氧基、C₁ -C₆ 雜烷基、經取代或未經取代之C₂ -C₁₀ 雜環烷基、經取代或未經取代之苯基、或經取代或未經取代之含有0-3個選自N、O或S之雜原子的單環雜芳基。

在一些實施例中，R¹¹ 為異丙基、第三丁基、-CH₂ CF₃ 、-CH₂ CO₂ H、-CH₂ CH₂ N(CH₃ )₂ 、苯基、4-氯苯基、苯甲基、苯乙基、噻唑-2-基、5-甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基、吡啶-2-基或喹啉-2-基。

在一些實施例中，R⁶ 為-NO₂ 、-N(C₁ -C₄ 烷基)S(=O)₂ R¹² 、-NHS(=O)₂ R¹² 、-N(R¹³ )₂ 、-N(C₁ -C₄ 烷基)C(=O)N(R¹³ )₂ 、-NHC(=O)N(R¹³ )₂ 、-N(C₁ -C₄ 烷基)C(=O)R¹² 、-NHC(=O)R¹² 、-NH-C₁ -C₄ 烷基-C(=O)R¹² 、-N(C₁ -C₄ 烷基)C(=O)OR¹² 或-NHC(=O)OR¹² 。

在一些實施例中，R⁶ 為-N(C₁ -C₄ 烷基)C(=O)R¹² 或-NHC(=O)R¹² 。

在一些實施例中，R² 、R³ 及R⁴ 各獨立為H、F、Cl、Br、I、-CN、-OCH₃ 、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CHCH₂ 、-CHF₂ 、-CF₃ 、-OCHF₂ 或-OCF₃ 。

在一些實施例中，R² 為H。在一些實施例中，R³ 為H。

在一些實施例中，R⁴ 為H、鹵素、-CN、-OH、C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 氟烷基、C₁ -C₄ 氟烷氧基、C₁ -C₄ 烷氧基或C₁ -C₄ 雜烷基；R⁶ 為-NR¹³ S(=O)₂ R¹² 、-S(=O)₂ N(R¹² )(R¹³ )、-N(R¹² )(R¹³ )、-C(=O)N(R¹² )(R¹³ )、-NHC(=O)N(R¹² )(R¹³ )、-NR¹³ C(=O)R¹² 或-NR¹³ C(=O)OR¹² ；R¹¹ 為C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基、C₁ -C₆ 雜烷基、C₃ -C₆ 環烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之萘基、經取代或未經取代之5員雜芳基、經取代或未經取代之6員雜芳基、或-C₁ -C₄ 烷基-(經取代或未經取代之苯基)；R¹² 為C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 雜烷基、C₁ -C₆ 氟烷基、C₃ -C₆ 環烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之萘基、經取代或未經取代之苯甲基、經取代或未經取代之6員雜芳基、或-C₁ -C₄ 烷基-(經取代或未經取代之苯基)；R¹³ 為H或C₁ -C₄ 烷基；或連接至同一N原子之R¹² 及R¹³ 與其所連接之N原子一起形成經取代或未經取代之C₂ -C₆ 雜環烷基。

在一些實施例中，R⁴ 為H、F、Cl、Br、-OH、C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 氟烷基、C₁ -C₄ 氟烷氧基或C₁ -C₄ 烷氧基。

在一些實施例中，R¹¹ 為C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基、C₃ -C₆ 環烷基、經取代或未經取代之苯基、或-C₁ -C₄ 烷基-(經取代或未經取代之苯基)。

在一些實施例中，R⁴ 為H、F、Cl、Br、-OCH₃ 、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CHCH₂ 、-CHF₂ 、-CF₃ 、-OCHF₂ 或-OCF₃ 。

在一些實施例中，R¹² 為C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 雜烷基、C₁ -C₆ 氟烷基、C₃ -C₆ 環烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之苯甲基、或-C₁ -C₄ 烷基-(經取代或未經取代之苯基)；R¹³ 為H或-CH₃ 。

在一些實施例中，R⁶ 為-NR¹³ S(=O)₂ R¹² 、-N(R¹² )(R¹³ )、-C(=O)N(R¹² )(R¹³ )、-NHC(=O)N(R¹² )(R¹³ )、-NR¹³ C(=O)R¹² 或-NR¹³ C(=O)OR¹² 。

在一些實施例中，R¹¹ 為C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基、經取代或未經取代之苯基、或-C₁ -C₄ 烷基-(經取代或未經取代之苯基)。

在一些實施例中，R⁴ 為F、Cl、Br、-OCH₃ 、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CHCH₂ 、-CHF₂ 、-CF₃ 、-OCHF₂ 或-OCF₃ 。在一些實施例中，R⁴ 為-OCH₂ 。

在一些實施例中，R⁶ 為-NR¹³ C(=O)R¹² 。

在一些實施例中，R¹² 為C₁ -C₆ 烷基、C₃ -C₆ 環烷基、經取代或未經取代之苯基、或經取代或未經取代之苯甲基。

在一些實施例中，R¹¹ 為-CH₂ CH₃ 、-CH(CH₃ )₂ 、-C(CH₃ )₃ 、-CH₂ CF₃ 、經取代或未經取代之苯基、-C₁ -C₂ 烷基-(經取代或未經取代之苯基)。

在一些實施例中，R¹² 為-CH(CH₃ )₃ 、-C(CH₃ )₃ 、-CH₂ CH(CH₃ )₂ 、-CH₂ C(CH₃ )₃ 、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、經取代或未經取代之苯基、或經取代或未經取代之苯甲基。

在一些實施例中，R¹¹ 為-CH₂ CH₃ 、-CH(CH₃ )₂ 、-C(CH₃ )₃ 或-CH₂ CF₃ ；R¹² 為-CH(CH₃ )₂ 、-C(CH₃ )₃ 、-CH₂ CH(CH₃ )₂ 、-CH₂ C(CH₃ )₃ 、或經取代或未經取代之苯基；R¹³ 為H。

在一些實施例中，R⁴ 為F、Cl、-OCH₃ 、-CF₃ 或-OCF₃ ；R¹¹ 為-C(CH₃ )₃ ；R¹² 為-C(CH₃ )₃ ；R¹³ 為H。

在一些實施例中，DP₂ 受體拮抗劑為{3-[2-第三丁基硫基甲基-4-(2,2-二甲基-丙醯基胺基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或前藥。

在一些實施例中，DP₂ 受體拮抗劑為具有式(III)結構之化合物、其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物、N -氧化物或前藥：

其中，各R¹ 獨立選自H及-CH₃ ；各R^A 係獨立選自H、鹵素、-CN、-OH、-OR¹² 、-N(R¹³ )₂ 、C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 氟烷基、C₁ -C₆ 氟烷氧基、C₁ -C₆ 烷氧基及C₁ -C₆ 雜烷基。

R⁶ 　係選自鹵素、-CN、-NO₂ 、-OH、-OR¹² 、-SR¹² 、-S(=O)R¹² 、-S(=O)₂ R¹² 、-NHS(=O)₂ R¹² 、-N(C₁ -C₆ 烷基)S(=O)₂ R¹² 、-S(=O)₂ N(R¹³ )₂ 、-C(=O)R¹² 、-OC(=O)R¹² 、-CO₂ R¹³ 、-OCO₂ R¹³ 、-N(R¹³ )₂ 、-C(=O)N(R¹³ )₂ 、-OC(=O)N(R¹³ )₂ 、-NHC(=O)N(R¹³ )₂ 、-N(C₁ -C₆ 烷基)C(=O)N(R¹³ )₂ 、-NHC(=O)R¹² 、-N(C₁ -C₆ 烷基)C(=O)R¹² 、-NHC₁ -C₄ 烷基-C(=O)R¹² 、-C₁ -C₄ 烷基-N(R¹³ )₂ 、-C₁ -C₄ 烷基-NHC(=O)R¹² 、-C₁ -C₄ 烷基-NHS(=O)₂ R¹² 、-NHC(=O)OR¹² 、-N(C₁ -C₆ 烷基)C(=O)OR¹² 、C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 氟烷基、C₁ -C₆ 氟烷氧基、C₁ -C₆ 烷氧基、C₁ -C₆ 雜烷基、經取代或未經取代之環烷基及經取代或未經取代之雜環烷基；R¹⁰ 　為-C(=O)R¹⁴ 、-C(=O)OR¹⁵ 或-C(=O)N(R¹⁶ )₂ ；R¹⁴ 　為C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 氟烷基、C₁ -C₆ 雜烷基或C₃ -C₆ 環烷基；或R¹⁴ 　為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之-C₁ -C₄ 烷基-芳基、或經取代或未經取代之-C₁ -C₄ 烷基-雜芳基；R¹⁵ 　為C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 氟烷基、C₁ -C₆ 雜烷基或C₃ -C₆ 環烷基；或R¹⁵ 　為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之-C₁ -C₄ 烷基-芳基、或經取代或未經取代之-C₁ -C₄ 烷基-雜芳基；各R¹⁶ 獨立為H、-CN、C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 氟烷基、C₁ -C₆ 雜烷基或C₃ -C₆ 環烷基；或連接至同一N原子之兩個R¹⁶ 基團與其所連接之N原子一起形成視情況經取代之雜環烷基；或各R¹⁶ 獨立為H、C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 氟烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之-C₁ -C₄ 烷基-芳基、或經取代或未經取代之-C₁ -C₄ 烷基-雜芳基；R¹¹ 　為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之-C₁ -C₄ 烷基-芳基、或經取代或未經取代之-C₁ -C₄ 烷基-雜芳基；或R¹¹ 　為C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 鹵烷基或C₁ -C₆ 雜烷基。

在一些實施例中，各R^A 為H、鹵素、-CN、-OH、C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 氟烷基、C₁ -C₄ 氟烷氧基或C₁ -C₄ 烷氧基；R⁶ 為H、鹵素、-CN、四唑基、-OH、-SR¹³ 、-S(=O)R¹² 、-S(=O)₂ R¹² 、-NHS(=O)₂ R¹² 、-C(=O)R¹² 、-OC(=O)R¹² 、-CO₂ R¹³ 、-N(R¹³ )₂ 、-C(=O)N(R¹³ )₂ 、-NHC(=O)R¹² 、C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 氟烷基、C₁ -C₄ 氟烷氧基、C₁ -C₄ 烷氧基或C₁ -C₄ 雜烷基；R¹⁰ 為-C(=O)C₁ -C₄ 烷基、-C(=O)C₁ -C₄ 氟烷基、-C(=O)C₃ -C₆ 環烷基、-C(=O)(經取代或未經取代之苯基)、-C(=O)(經取代或未經取代之含有1或2個N原子的6員雜芳基)、-C(=O)C₁ -C₂ 烷基-(經取代或未經取代之苯基)、-C(=O)-C₁ -C₂ 烷基-(經取代或未經取代之含有1或2個N原子的6員雜芳基)、-C(=O)C₁ -C₂ 烷基-O-C₁ -C₄ 烷基、-C(=O)-O-C₁ -C₄ 烷基、-C(=O)-O-C₁ -C₂ 烷基-(經取代或未經取代之苯基)、-C(=O)-NR¹⁶ C₁ -C₄ 烷基、或-C(=O)-NR¹⁶ C₁ -C₂ 烷基-(經取代或未經取代之苯基)；R¹¹ 為C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 鹵烷基、C₃ -C₆ 環烷基、或經取代或未經取代之苯甲基；R¹² 為C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 雜烷基或C₁ -C₄ 氟烷基；各R¹³ 係獨立選自H、C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 雜烷基、C₁ -C₄ 氟烷基、或經取代或未經取代之苯甲基；R¹⁶ 為H或C₁ -C₄ 烷基；其中各經取代之苯基或經取代之雜芳基經1或2各R^C 取代，其中各R^C 係獨立選自鹵素、-OH、C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 氟烷基、C₁ -C₄ 氟烷氧基及C₁ -C₄ 烷氧基。

在一些實施例中，R¹⁰ 為-C(=O)C₁ -C₄ 烷基、-C(=O)C₃ -C₆ 環烷基、-C(=O)C₁ -C₂ 烷基-(經取代或未經取代之苯基)、-C(=O)-C₁ -C₂ 烷基-(經取代或未經取代之含有1或2個N原子的6員雜芳基)、-C(=O)-O-C₁ -C₂ 烷基-(經取代或未經取代之苯基)、或-C(=O)-NR¹⁶ C₁ -C₂ 烷基-(經取代或未經取代之苯基)。

在一些實施例中，R¹⁰ 為-C(=O)C₁ -C₄ 烷基、-C(=O)C₃ -C₆ 環烷基、-C(=O)CH₂ -(經取代或未經取代之苯基)、-C(=O)-CH₂ -(經取代或未經取代之含有1或2個N原子的6員雜芳基)、-C(=O)-O-CH₂ -(經取代或未經取代之苯基)、或-C(=O)-NHCH₂ -(經取代或未經取代之苯基)。在一些實施例中，R¹⁰ 為-C(=O)C₁ -C₄ 烷基、-C(=O)C₃ -C₆ 環烷基、-C(=O)CH₂ -(經取代或未經取代之苯基)、-C(=O)-O-CH₂ -(經取代或未經取代之苯基)、或-C(=O)-NHCH₂ -(經取代或未經取代之苯基)。在一些實施例中，R¹⁰ 為-C(=O)-O-CH₂ -(經取代或未經取代之苯基)。在一些實施例中，R¹⁰ 為-C(=O)CH₃ 、-C(=O)CH₂ CH₃ 、-C(=O)環丙基、-C(=O)CH₂ OCH₃ 或-C(=O)CH₂ OCH₂ CH₃ 。

在一些實施例中，各R^A 係獨立選自H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-OCH₃ 、-OCH₂ CH₃ 、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CF₃ 、-CHF₂ 、-CH₂ F及-OCF₃ 。

在一些實施例中，R⁶ 為H、-CF₃ 、-CO₂ H、Br、-NH-C(=O)-CH₃ 、-NH-C(=O)-OCH₃ 、-NH-SO₂ CH₃ 、-SCH₃ 、-SO₂ CH₃ 、-NH-(C=O)-CH₃ 、-NH-SO₂ -CH₃ 或-C(CH₃ )₂ -(OH)。在一些實施例中，R⁶ 為F、Cl、-CH₃ 、-CF₃ 、-OCF₃ 或-OCH₃ 。在一些實施例中，R⁶ 為-CF₃ 。

在一些實施例中，R¹¹ 為C₁ -C₆ 烷基。在一些實施例中，R¹¹ 為-CH₂ CH₃ 。

在一些實施例中，DP₂ 受體拮抗劑為(5-{2-[(N-苯甲氧羰基-N-乙基-胺基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或前藥。

在一些實施例中，DP₂ 受體拮抗劑為具有式(IV)結構之化合物、其醫藥學上可接受之溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽、N -氧化物或前藥：

其中，R¹ 　為L¹ -X¹ ；L¹ 為C₁ -C₆ 烷基；X¹ 為CO₂ H或-CO₂ (C₁ -C₆ 烷基)；各R^A 係獨立選自H、鹵素、-CN、-OH、C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 氟烷基、C₁ -C₆ 氟烷氧基及C₁ -C₆ 烷氧基；R² 　為H或-CH₃ ；R³ 　為H或C₁ -C₆ 烷基；R¹² 　為C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 氟烷基、C₁ -C₆ 雜烷基、視情況經取代之C₃ -C₁₀ 環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之-C₁ -C₆ 烷基-環烷基、視情況經取代之-C₁ -C₆ 烷基-苯基或視情況經取代之-C₁ -C₆ 烷基-雜芳基。

在一些實施例中，R¹² 為C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之萘基或視情況經取代之含有0-3個N原子的雜芳基。

在一些實施例中，R¹² 為視情況經取代之苯基、視情況經取代之萘基、視情況經取代之含有0-3個N原子的單環雜芳基或視情況經取代之含有0-3個N原子的雙環雜芳基。

在一些實施例中，各R^A 係獨立選自H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-OCH₃ 、-CH₃ 及-CF₃ 。在一些實施例中，各R^A 為H。

在一些實施例中，L¹ 為-CH₂ -、-CH(CH₃ )-、-C(CH₃ )₂ -或-CH₂ CH₂ -。在一些實施例中，L¹ 為-CH₂ -或-CH₂ CH₂ -。在一些實施例中，L¹ 為-CH₂ -。在一些實施例中，L₁ 為-CH₂ CH₂ -。

在一些實施例中，R¹² 為經取代或未經取代之苯基，其中若R¹² 經取代，則R¹² 經1或2個選自F、Cl、Br、I、-CN、-NH₂ 、-OH、-NH(CH₃ )、-N(CH₃ )₂ 、-CH₃ 、-CF₃ 、-OCH₃ 及-OCF₃ 之基團取代。在一些實施例中，R¹² 為經取代或未經取代之苯基，其中若R¹² 經取代，則R¹² 經1個選自F、Cl、Br、I、-CN、-NH₂ 、-OH、-NH(CH₃ )、-N(CH₃ )₂ 、-CH₃ 、-CF₃ 、-OCH₃ 及-OCF₃ 之基團取代。在一些實施例中，R¹² 為4-氟苯基。

在一些實施例中，DP₂ 受體拮抗劑為{8-[(4-氟-苯磺醯基)-甲基-胺基]-6,7,8,9-四氫-吡啶并[3,2-b ]吲哚-5-基}-乙酸、(R)-{8-[(4-氟-苯磺醯基)-甲基-胺基]-6,7,8,9-四氫-吡啶并[3,2-b ]吲哚-5-基}-乙酸、(S)-{8-[(4-氟-苯磺醯基)-甲基-胺基]-6,7,8,9-四氫-吡啶并[3,2-b ]吲哚-5-基}-乙酸或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或前藥。在一些實施例中，DP₂ 受體拮抗劑為{8-[(4-氟-苯磺醯基)-甲基-胺基]-6,7,8,9-四氫-吡啶并[3,2-b ]吲哚-5-基}-乙酸或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或前藥。在一些實施例中，DP₂ 受體拮抗劑為(R)-{8-[(4-氟-苯磺醯基)-甲基-胺基]-6,7,8,9-四氫-吡啶并[3,2-b ]吲哚-5-基}-乙酸或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或前藥。在一些實施例中，DP₂ 受體拮抗劑為(S)-{8-[(4-氟-苯磺醯基)-甲基-胺基]-6,7,8,9-四氫-吡啶并[3,2-b ]吲哚-5-基}-乙酸或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或前藥。

上文針對多個變數所述之基團的任何組合涵蓋於本文中。在本發明全文中，基團及其取代基由熟習此項技術者選擇以提供穩定部分及化合物。

在一些實施例中，DP₂ 受體拮抗劑化合物呈醫藥學上可接受之鹽及/或醫藥學上可接受之溶劑合物形式包括於本文所述之調配物中。在一些實施例中，DP₂ 受體拮抗劑化合物呈醫藥學上可接受之鹽形式包括於本文所述之調配物中。在一些實施例中，DP₂ 受體拮抗劑化合物呈游離酸形式或游離鹼形式包括於本文所述之調配物中。

在一些實施例中，本文所述之DP₂ 受體拮抗劑化合物具有一或多個立構中心且各中心以R或S構型獨立存在。本文所述之化合物包括所有非對映異構、對映異構及差向異構形式以及其適當混合物。

組合療法

在一態樣中，本文揭示之醫藥組合物及方法包括其他治療劑。在一態樣中，該其他治療劑為除DP₂ 受體拮抗劑化合物之外的治療劑。

在一態樣中，本文揭示之包括DP₂ 受體拮抗劑化合物之眼用醫藥組合物與選自以下之治療劑共投與(分別或在同一調配物中投與)：抗生素(例如硫酸多黏菌素B(polymyxin B sulfate)/枯草菌素鋅(bacitracin zinc)、多黏菌素B/新黴素(neomycin)/短桿菌素(gramicidin)、多黏菌素B/曲美普林(trimethoprim)、多黏菌素B/枯草菌素、氟喹諾酮(fluoroquinolone)(例如環丙沙星(ciprofloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin))、胺基醣苷(例如妥布黴素(tobramycin)、阿奇黴素(azithromycin)、慶大黴素(gentamicin)、紅黴素(erythromycin)、枯草菌素)；抗真菌劑(例如雙性黴素B(amphotericin B)、伊曲康唑(intraconazole)、氟康唑(fluconazole)、伏立康唑(voriconazole))；類固醇消炎劑(例如乙酸氟米龍(fluorometholone acetate)、乙酸潑尼松龍(prednisolone acetate)、依碳酸氯替潑諾、潑尼松龍磷酸鈉(prednisolone sodium phosphate)、潑尼松龍鈉(prednisolone sodium)、利美索龍(rimexolone)、乙酸氟米龍)；非類固醇消炎劑(例如奈帕芬胺(nepafenac)、酮洛酸胺丁三醇(ketorolac tromethamine)、溴芬酸(bromfenac)、雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)、酮洛酸胺丁三醇(ketorolac tromethamine)、富馬酸酮替芬(ketotifen fumarate))；抗組織胺(例如富馬酸依美斯汀(emedastine difumarate)、鹽酸奧洛他定(olopatadine hydrochloride)、鹽酸依匹斯汀(epinastine HC1)、鹽酸氮卓斯汀(azelastine hydrochloride)、富馬酸酮替芬)；抗病毒劑(例如阿昔洛韋(acyclovir)、阿糖腺苷(vidarabine)、三氟尿苷(trifluridine))；α促效劑(例如安普樂定(apraclonidine)、溴莫尼定(brimonidine)、比馬前列素(bimatoprost))；β阻斷劑(例如鹽酸倍他洛爾(betaxolol hydrochloride)、鹽酸左布諾洛爾(levobunolol hydrochloride)、鹽酸卡替洛爾(carteolol hydrochloride)、美替洛爾(metipranolol)、馬來酸噻嗎洛爾(timolol maleate)、噻嗎洛爾半水合物(timololhemihydrate))；碳酸酐酶抑制劑(例如布林佐胺(brinzolamide)、多佐胺(dorzolamide)、乙醯唑胺(acetazolamide))；縮瞳劑(例如氯化乙醯膽鹼、依可酯(echothiophate))；前列腺素(例如曲沃前列素(travoprost)、比馬前列素、拉坦前列素(latanoprost))；抗血管新生劑(例如哌加他尼鈉(pegaptanib sodium)、來尼珠單抗(ranibizumab)、維替泊芬(verteporfin))；依碳酸氯替潑諾、肥大細胞穩定劑(例如洛度沙胺胺丁三醇(lodoxamide tromethamine)、奈多羅米鈉(nedocromil sodium)、色甘酸鈉(cromolyn sodium)、吡嘧司特鉀(pemirolast potassium))、環胞黴素及白三烯調節劑(例如5-LO抑制劑、FLAP抑制劑化合物、白三烯受體拮抗劑(例如CysLT₁ 受體拮抗劑))。

在一些實施例中，本文揭示之包含DP₂ 受體拮抗劑化合物的眼用醫藥組合物與抗生素共投與(分別或在同一調配物中投與)。抗生素包括(但不限於)硫酸多黏菌素B/枯草菌素鋅、多黏菌素B/新黴素/短桿菌素、多黏菌素B/曲美普林、多黏菌素B/枯草菌素、氟喹諾酮(例如環丙沙星、莫西沙星、氧氟沙星、加替沙星、左氧氟沙星)、胺基醣苷(例如妥布黴素、阿奇黴素、慶大黴素、紅黴素、枯草菌素)。

在一些實施例中，本文揭示之包含DP₂ 受體拮抗劑化合物的眼用醫藥組合物與抗真菌劑共投與(分別或在同一調配物中投與)。抗真菌劑包括(但不限於)雙性黴素B、伊曲康唑、氟康唑及伏立康唑。

在一些實施例中，本文揭示之包含DP₂ 受體拮抗劑化合物的眼用醫藥組合物與類固醇消炎劑共投與(分別或在同一調配物中投與)。類固醇消炎劑包括(但不限於)倍他米松(betamethasone)、潑尼松(prednisone)、阿氯米松(alclometasone)、醛固酮、安西奈德(amcinonide)、倍氯米松(beclometasone)、倍他米松、布地奈德(budesonide)、環索奈德(ciclesonide)、氯倍他索(clobetasol)、氯倍他松(clobetasone)、氯可托龍(clocortolone)、氯潑尼醇(cloprednol)、皮質酮、可的伐唑(cortivazol)、地夫可特(deflazacort)、去氧皮質甾酮(deoxycorticosterone)、地奈德(desonide)、去羥米松(desoximetasone)、去氧皮質酮(desoxycortone)、地塞米松(dexamethasone)、雙氟拉松(diflorasone)、雙氟可龍(diflucortolone)、二氟潑尼酯(difluprednate)、氟氯龍(fluclorolone)、氟氫皮質酮(fludrocortisone)、氟氫縮松(fludroxycortide)、氟米松(flumetasone)、氟尼縮松(flunisolide)、膚輕鬆(fluocinolone acetonide)、乙酸氟輕鬆(fluocinonide)、氟可丁(fluocortin)、氟可龍(fluocortolone)、氟米龍(fluorometholone)、氟培龍(fluperolone)、氟潑尼定(fluprednidene)、氟替卡松(fluticasone)、福莫可他(formocortal)、氯氟舒松(halcinonide)、鹵米松(halometasone)、氫皮質酮/皮質醇、乙酸丙酸氫皮質酮(hydrocortisone aceponate)、丁丙酸氫皮質酮(hydrocortisone buteprate)、丁酸氫皮質酮(hydrocortisone butyrate)、氯替潑諾(loteprednol)、甲羥松(medrysone)、甲潑尼松(meprednisone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、醋丙甲潑尼龍(methylprednisolone aceponate)、糠酸莫美他松(mometasone furoate)、帕拉米松(paramethasone)、潑尼卡酯(prednicarbate)、潑尼松/潑尼松龍、利美索龍、硫氫可的松(tixocortol)、曲安西龍(triamcinolone)及烏倍他索(ulobetasol)。

在一些實施例中，本文揭示之包含DP₂ 受體拮抗劑化合物的眼用醫藥組合物與非類固醇消炎劑(NSAID)共投與(分別或在同一調配物中投與)。NSAID包括(但不限於)奈帕芬胺、酮洛酸(ketorolac)、溴芬酸、雙氯芬酸(diclofenac)、酮洛酸、酮替芬。

在一些實施例中，本文揭示之包含DP₂ 受體拮抗劑化合物的眼用醫藥組合物與抗組織胺共投與(分別或在同一調配物中投與)。在一些實施例中，抗組織胺包括(但不限於)胺來呫諾(amelexanox)、阿司咪唑(astemizole)、阿紮他定(azatadine)、氮卓斯汀(azelastine)、阿伐斯丁(acrivastine)、溴苯那敏(brompheniramine)、西替利嗪(cetirizine)、左旋西替利嗪(levocetirizine)、乙氟利嗪(efletirizine)、氯芬尼拉明(chlorpheniramine)、克立馬丁(clemastine)、賽克利嗪(cyclizine)、卡瑞斯汀(carebastine)、賽庚啶(cyproheptadine)、卡比沙明(carbinoxamine)、去羧乙氧基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)、杜亞拉明(doxylamine)、二甲吡茚(dimethindene)、艾巴斯啶(ebastine)、依匹斯汀、乙氟利嗪(efletirizine)、非索非那定(fexofenadine)、羥嗪(hydroxyzine)、酮替芬、洛拉他定(loratadine)、左卡巴司汀(levocabastine)、咪唑斯汀(mizolastine)、美喹他嗪(mequitazine)、米安色林(mianserin)、諾柏斯汀(noberastine)、美克利嗪(meclizine)、諾司咪唑(norastemizole)、奧洛他定(olopatadine)、匹庫馬特(picumast)、吡拉明(pyrilamine)、普敏太定(promethazine)、特非那定(terfenadine)、曲吡那明(tripelennamine)、替美斯汀(temelastine)、三甲潑拉嗪(trimeprazine)及曲普利啶(triprolidine)。在一些實施例中，抗組織胺包括(但不限於)依美斯汀、奧洛他定、依匹斯汀、氮卓斯汀、酮替芬。

在一些實施例中，本文揭示之包含DP₂ 受體拮抗劑化合物的眼用醫藥組合物與抗病毒劑共投與(分別或在同一調配物中投與)。抗病毒劑包括(但不限於)阿昔洛韋、阿糖腺苷、三氟尿苷。

在一些實施例中，本文揭示之包含DP₂ 受體拮抗劑化合物的眼用醫藥組合物與α促效劑共投與(分別或在同一調配物中)。α促效劑包括(但不限於)安普樂定、溴莫尼定、比馬前列素。

在一些實施例中，本文揭示之包含DP₂ 受體拮抗劑化合物的眼用醫藥組合物與β阻斷劑共投與(分別或在同一調配物中投與)。β阻斷劑包括(但不限於)倍他洛爾、布諾洛爾、卡替洛爾、美替洛爾、噻嗎洛爾。

在一些實施例中，本文揭示之包含DP₂ 受體拮抗劑化合物的眼用醫藥組合物與碳酸酐酶抑制劑共投與(分別或在同一調配物中投與)。碳酸酐酶抑制劑包括(但不限於)布林佐胺、多佐胺、乙醯唑胺。

在一些實施例中，本文揭示之包含DP₂ 受體拮抗劑化合物的眼用醫藥組合物與縮瞳劑共投與(分別或在同一調配物中投與)。縮瞳劑包括(但不限於)氯化乙醯膽鹼、依可酯。

在一些實施例中，本文揭示之包含DP₂ 受體拮抗劑化合物的眼用醫藥組合物與前列腺素共投與(分別或在同一調配物中投與)。前列腺素包括(但不限於)曲沃前列素、比馬前列素、拉坦前列素。

在一些實施例中，本文揭示之包含DP₂ 受體拮抗劑化合物的眼用醫藥組合物與抗血管新生劑共投與(分別或在同一調配物中投與)。抗血管新生劑包括(但不限於)哌加他尼鈉、來尼珠單抗、維替泊芬。

在一些實施例中，本文揭示之包含DP₂ 受體拮抗劑化合物的眼用醫藥組合物與依碳酸氯替潑諾共投與(分別或在同一調配物中投與)。

在一些實施例中，本文揭示之包含DP₂ 受體拮抗劑化合物的眼用醫藥組合物與肥大細胞穩定劑共投與(分別或在同一調配物中投與)。肥大細胞穩定劑包括(但不限於)洛度沙胺胺丁三醇、奈多羅米鈉、色甘酸鈉、吡嘧司特鉀。

在一些實施例中，本文揭示之包含DP₂ 受體拮抗劑化合物的眼用醫藥組合物與環胞黴素共投與(分別或在同一調配物中投與)。

在一些實施例中，本文揭示之包含DP₂ 受體拮抗劑化合物的眼用醫藥組合物與白三烯調節劑共投與(分別或在同一調配物中投與)。白三烯調節劑包括(但不限於)5-脂肪加氧酶(5-LO)抑制劑、5-脂肪加氧酶活化蛋白(FLAP)抑制劑化合物及白三烯受體拮抗劑(例如CysLT₁ 受體拮抗劑)。

在一些實施例中，第二治療劑為選自以下之白三烯受體拮抗劑：CysLT₁ /CysLT₂ 雙受體拮抗劑及CysLT₁ 受體拮抗劑。CysLT₁ 受體拮抗劑包括(但不限於)紮魯司特(zafirlukast)、孟魯司特(montelukast)、普侖司特(prankulast)及其衍生物或類似物。

在一些實施例中，第二治療劑為5-LO抑制劑。5-LO抑制劑包括(但不限於)齊留通(zileuton)。

在一些實施例中，第二治療劑為FLAP抑制劑化合物。在一些實施例中，FLAP抑制劑係選自以下文獻中所述之化合物：美國專利申請案第11/538,762號(作為US 7,405,302頒佈)；美國專利申請案第12/131,828號；美國專利申請案第11/553,946號(作為2007/0105866公開)；美國專利申請案第11/925,841號；美國專利申請案第12/089,706號；美國專利申請案第12/089,707號；美國專利申請案第12/092,570號；美國專利申請案第11/744,555號(作為2007/0219206公開)；美國專利申請案第11/746,010號(作為2007/0225285公開)；美國專利申請案第11/745,387號(作為2007/0244128公開)；美國專利申請案第12/257,876號；美國專利申請案第61/055,887號；美國專利申請案第61/055,899號；國際專利申請案第PCT/US07/86188號；第WO 07/047207號；第WO07/056021號；第WO07/056220號；第WO07/056228號；國際專利申請案第PCT/US08/62310號；國際專利申請案第PCT/US08/062793號；國際專利申請案第PCT/US08/62580號；國際專利申請案第PCT/US2008/052960號；國際專利申請案第PCT/US08/81190號；國際專利申請案第PCT/US08/76225號；該等各文獻以全文引用的方式併入本文中。

在一些實施例中，第二治療劑為選自以下之FLAP抑制劑：MK886(亦稱為3-[3-第三丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-5-異丙基-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸)；MK591(亦稱為3-[3-第三丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸)；及DG031(亦稱為BAY X1005；環戊基-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-乙酸)；化合物A(3-[3-第三丁基硫基-1-[4-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-苯甲基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸)；化合物B(3-[3-第三丁基硫基-1-[4-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-苯甲基]-5-(5-甲基-吡嗪-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸)；化合物C(3-{5-((S)-1-乙醯基-2,3-二氫-1H-吲哚-2-基甲氧基)-3-第三丁基硫基-1-[4-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-苯甲基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸)；化合物D(3-[3-第三丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯甲基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸)；化合物E(3-[3-第三丁基硫基-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-苯甲基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸)；化合物F(3-[3-第三丁基硫基-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-苯甲基]-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸)；化合物G(2-[3-第三丁基硫基-1-[4-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-苯甲基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基甲基]-2-乙基-丁酸)；化合物H(3-[3-第三丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯甲基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸)；化合物I(3-[5-((S)-1-乙醯基-吡咯啶-2-基甲氧基)-3-第三丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸)；及化合物J(3-[3-第三丁基硫基-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-苯甲基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基-丙酸)、化合物K(3-{5-((S)-1-乙醯基-2,3-二氫-1H-吲哚-2-基甲氧基)-3-第三丁基硫基-1-[4-(5-乙氧基-嘧啶-2-基)-苯甲基]-1H-吲哚-2-基}-2,2-二甲基-丙酸)或其醫藥學上可接受之鹽或N-氧化物。

在一些實施例中，第二治療劑為選自以下文獻中所述之化合物的FLAP抑制劑：美國專利第4,929,626號；第4970215號；第5,081,138號；第5,095,031號；第5,204,344號；第5,126,354號；第5,221,678號；第5,229,516號；第5,272,145號；第5,283,252號；第5,288,743號；第5,292,769號；第5,304,563號；第5,399,699號；第5,459,150號；第5,512,581號；第5,597,833號；第5,668,146號；第5,668,150號；第5,691,351號；第5,714,488號；第5,783,586號；第5,795,900號及第5,843,968號，各文獻針對該等FLAP抑制劑之揭示內容以引用的方式併入本文中。

在一態樣中，本文所述之DP₂ 受體拮抗劑化合物與第二治療劑化合物組合用於治療本文所述之任何眼科疾病或病況。在一些實施例中，DP₂ 受體拮抗劑與第二治療劑化合物於本文所述任何眼用醫藥組合物中之量的比率為約20:1至約1:20。在一些情形中，DP₂ 受體拮抗劑化合物與第二治療劑化合物於本文所述任何眼用醫藥組合物中之量的比率為約20:1、約15:1、10:1、約8:1、約6:1、約5:1、約4:1、約2:1、約1:1、約1:2、約1:4、約1:5、約1:6、約1:8、約1:10、約1:15或約1:20。

在一些實施例中，DP₂ 受體拮抗劑化合物及其他治療劑在同一醫藥組合物中。在一些實施例中，DP₂ 受體拮抗劑化合物及其他治療劑在各別醫藥組合物中。在一些實施例中，DP₂ 受體拮抗劑化合物及其他治療劑同時投與。在一些實施例中，DP₂ 受體拮抗劑化合物及其他治療劑在不同時間投與。

化合物之其他形式

在一些實施例中，治療劑(例如DP2受體拮抗劑及/或第二治療劑)呈醫藥學上可接受之鹽形式存在於眼用醫藥組合物中。在一些實施例中，由治療劑與酸反應獲得醫藥學上可接受之鹽。在一些其他實施例中，由治療劑與鹼反應獲得醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，治療劑呈醫藥學上可接受之鹽形式用於製備本文所述之眼用醫藥組合物。在其他實施例中，治療劑呈游離酸或游離鹼形式用於製造本文所述之眼用醫藥組合物。醫藥學上可接受之鹽的類型包括(但不限於)：(1)由游離鹼形式之化合物與醫藥學上可接受之無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、偏磷酸及其類似物)或有機酸(諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、三氟乙酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、4,4'-亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸、丁酸、苯基乙酸、苯基丁酸、丙戊酸及其類似酸)反應形成之酸加成鹽；(2)當母化合物中存在之酸性質子由金屬離子(例如鹼金屬離子(例如鋰、鈉、鉀)、鹼土離子(例如鎂或鈣)或鋁離子)置換時形成之鹽。在一些情形中，治療劑與諸如(但不限於)乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、緩血酸胺、N-甲基葡糖胺、二環己基胺、參(羥甲基)甲胺之有機鹼反應。在其他情形中，治療劑與諸如(但不限於)精胺酸、離胺酸及其類似酸之胺基酸形成鹽。與包括酸性質子之化合物形成鹽所用的可接受之無機鹼包括(但不限於)氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉及其類似鹼。在一些實施例中，本文揭示之化合物的醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽。

在一些實施例中，本文揭示之治療劑具有一或多個立構中心且各中心以R或S構型獨立存在。本文所述之化合物包括所有非對映異構、對映異構及差向異構形式以及其適當混合物。

在一些實施例中，本文揭示之治療劑上的位點易進行多種代謝反應。因此，在代謝反應的位置併入適當取代基將使代謝途徑減少、最小化或消除。在特定實施例中，降低或消除芳族環對代謝反應之敏感性的適當取代基為(僅舉例而言)鹵素、氚或烷基。

在一些實施例中，本文所述之化合物經同位素標記(例如標記放射性同位素)或藉由另一其他方式(包括(但不限於)使用發色團或螢光部分、生物發光標記或化學發光標記)標記。在一些實施例中，本文所述之化合物經同位素標記，經同位素標記之化合物與本文呈現之多個化學式及結構所列舉之彼等化合物相同，只是一或多個原子經原子質量或質量數不同於一般天然存在之原子質量或質量數的原子置換。在一些實施例中，一或多個氫原子經氘置換。在一些實施例中，本文所述之化合物上的代謝位點經氘化。在一些實施例中，以氘取代因較大代謝穩定性而獲得特定治療優勢，諸如增加活體內半衰期或降低劑量需要。

特定術語

除非另外說明，否則本案(包括說明書及申請專利範圍)中所用之以下術語具有下文給出之定義。必需注意，如本說明書及隨附申請專利範圍中所用，除非上下文另有明確說明，否則單數形式「一」及「該」包括複數個指示物。在本案中，除非另外說明，否則使用「或」或「及」意謂「及/或」。此外，使用術語「包括(including)」(以及其他形式，諸如「include」、「includes」及「included」)不具有限制性。

「烷氧基」係指(烷基)O-，其中烷基如本文所定義。

「烷基」係指脂族烴基。烷基可為飽和或不飽和的。在一態樣中，烷基係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。

「環烷基」係指單環脂族、非芳族基團，其中形成環之各原子(亦即骨架原子)為碳原子。環烷基包括(例如)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。

「鹵基」、「鹵素」或「鹵化物」意謂氟、氯、溴或碘。

「氟烷基」係指一或多個氫原子經氟原子置換之烷基。在一態樣中，氟烷基係選自-CF₃ 、-CHF₂ 、-CH₂ F、-CH₂ CF₃ 及-CF₂ CF₃ 。

「氟烷氧基」係指(氟烷基)O-，其中氟烷基如本文所定義。

「雜烷基」係指一或多個烷基骨架原子係選自除碳之外的原子(例如氧、氮(例如NH或N烷基)、硫或其組合)的烷基。在一態樣中，雜烷基係指一或多個烷基骨架原子為氧、氮或硫之烷基。在另一態樣中，雜烷基係指一或多個烷基骨架原子為氧之烷基。

「6員雜芳基」包括吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基及三嗪基。

「芳基」係指苯基或萘基。在一些實施例中，芳基為苯基。

術語「鹵烷基」係指一或多個氫原子經一或多個鹵素原子置換之烷基。在一態樣中，鹵烷基為C₁ -C₄ 鹵烷基。

術語「雜芳基」或「雜芳族」係指包括一或多個選自氮、氧及硫之環雜原子的芳基。芳族雜環基之實例為吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、啉基、吲唑基、吲哚嗪基、酞嗪基、噠嗪基、三嗪基、異吲哚基、喋啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋呫基、苯并呋呫基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喏啉基、啶啶基及呋喃并吡啶基。衍生自上文所列基團之上述基團在可能時可為C連接或N連接的。在一態樣中，雜芳基為C₁ -C₁₀ 雜芳基。在另一態樣中，雜芳基為C₂ -C₉ 雜芳基。在一些情形中，雜芳基在環中包括至少一個N原子。在一些情形中，雜芳基在環中包括1或2個N原子。在一些情形中，雜芳基在環中包括1至4個選自O、N及S之雜原子。在一態樣中，單環雜芳基為C₁ -C₅ 雜芳基。在一態樣中，雙環雜芳基為C₅ -C₁₀ 雜芳基。

「雜環烷基」或「雜脂環」基團係指包括至少一個選自氮、氧及硫之雜原子的環烷基。雜環烷基之實例為吡咯啶基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、噁唑啶酮基、四氫哌喃基、二氫哌喃基、四氫硫哌喃基、N-哌啶基、N-嗎啉基、N-硫代嗎啉基、噻噁烷基、哌嗪基、氮丙啶基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、高哌啶基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、噁氮呯基、二氮呯基、噻氮呯基、1,2,3,6-四氫吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-哌喃基、4H-哌喃基、二噁烷基、1,3-二氧雜環戊烷基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫雜環戊烷基、二氫哌喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚基、3H-吲哚基及喹嗪基。在一些實施例中，雜環烷基係選自噁唑啶酮基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基及吲哚啉基。術語雜脂環亦包括所有環形式的碳水化合物，包括(但不限於)單醣、二醣及寡醣。在一態樣中，雜環烷基為C₂ -C₁₀ 雜環烷基。在另一態樣中，雜環烷基為C₄ -C₁₀ 雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基在環中包括1至2個選自O、S及N之雜原子。

術語「視情況經取代」或「經取代」意謂所提及之基團可經一或多個個別且獨立選自以下之其他基團取代：鹵素、-OH、-CN、C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 氟烷基、C₁ -C₄ 烷氧基、C₁ -C₄ 氟烷氧基、-NH₂ 、-NH(C₁ -C₄ 烷基)、-N(C₁ -C₄ 烷基)₂ 及C₁ -C₄ 雜烷基。在一些情形中，經取代基團經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、-OH、-OC₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 雜烷基、C₁ -C₄ 氟烷基及-OC₁ -C₄ 氟烷基。舉例而言，在一些實施例中，所提及之經取代基團經至少一個選自以下之基團取代：鹵素、-OH、-CN、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CF₃ 、-OCH₃ 、-OCH₂ CH₃ 及-OCF₃ 。在一些情形中，所提及之經取代基團經1或2個上述基團取代。

「前藥」係指活體內轉化成母藥之藥劑。在一些情形中，前藥因其可能比母藥易於投與而通常為適用的。舉例而言，前藥經口服可具生物可利用性，而母藥則不能。前藥在醫藥組合物中亦可能具有比母藥改良之溶解度。前藥之實例(非限制性)為羧酸之化合物，含有呈酯(「前藥」)形式投與且接著水解代謝成羧酸之化合物。在一些實施例中，前藥為烷基酯前藥。在一些實施例中，前藥為C₁ -C₄ 烷基酯前藥。在一些實施例中，前藥為甲酯或乙酯前藥。前藥之另一實例可為結合至酸基之短肽(聚胺基酸)，其中肽經代謝以暴露活性部分。前藥一般為藥物前驅物，其在投與個體且隨後吸收之後經由某種過程(諸如藉由代謝途徑轉化)而轉化成具活性或更具活性之物質。一些前藥在前藥上具有使其活性較低及/或賦予藥物溶解性或一些其他特性的化學基團。前藥之化學基團經分解及/或修飾後，產生活性藥物。前藥因在一些情形中比母藥易於投與而通常為適用的。在某些實施例中，本文所述化合物之前藥經口服而具生物可利用性，但母藥則不能。此外，在一些實施例中，在醫藥組合物中，本文所述化合物之前藥具有比母藥改良之溶解度。本文所述化合物之前藥形式(其中前藥活體內代謝產生如本文所述之衍生物)包括於申請專利範圍之範疇內。實際上，一些本文所述化合物為另一種衍生物或活性化合物之前藥。

術語「個體」或「患者」可互換使用。如本文所用，「個體」或「患者」意謂任何哺乳動物。在一些實施例中，哺乳動物為人類。在一些實施例中，哺乳動物為非人類的靈長類，諸如黑猩猩，及其他猿及猴物種。在一些實施例中，哺乳動物為農畜，諸如牛、馬、綿羊、山羊或豬。在一些實施例中，哺乳動物為家畜，諸如家兔、犬或貓。在一些實施例中，哺乳動物為實驗室動物，包括鼠類，諸如大鼠、小鼠及天竺鼠，及其類似物。

如本文所用之術語「治療」及其他文法同義詞包括減緩、緩解、抑制、減輕、改善病症、疾病或病況及/或該病症、疾病或病況之症狀、延遲其發作、阻止其進展及/或誘導其消退。術語亦包括預防性處理病症、疾病或病況。術語進一步包括實現任何治療益處。治療益處意謂根除或改善所治療之潛在病症、疾病或病況，及/或根除或改善與潛在病症、疾病或病況有關的一或多種生理症狀，從而在個體中觀測到改善。

如本文所用之術語「預防」及其他文法同義詞包括抑制(阻止或中止)病症、疾病或病況之發展，及/或抑制(阻止或中止)病症、疾病或病況的進一步進展。此等術語欲包括防治。為達成防治益處，向處於發展特定病症、疾病或病況之風險中的個體、或報導病症、疾病或病況之一或多種生理症狀之個體、或處於病症、疾病或病況之復發風險中的個體投與本文揭示之調配物。

如本文所用之術語「有效量」或「治療有效量」係指實現所要結果(例如所治療之疾病、病症或病況的一或多種症狀減輕至一定程度)的藥劑(例如DP₂ 受體拮抗劑化合物)投與量。在某些情形中，結果為減少及/或減緩疾病的至少一種病徵、症狀或起因、或對生物系統的任何其他所要改變。

如本文所用之術語「投與」及其類似術語係指用於使DP₂ 受體拮抗劑能夠傳遞至所要生物作用部位(例如眼科疾病或病況之部位)之方法。此等方法包括表面局部投與DP₂ 受體拮抗劑化合物至眼睛之任何適合方法。

如本文所用之「眼用醫藥組合物」係指呈適於投與哺乳動物眼睛之形式的醫藥組合物。除非另外說明，否則眼用醫藥組合物包含DP₂ 受體拮抗劑。

如本文所用之術語「眼」包括(但不限於)眼睛之外表面及內部、與眼接觸之血管、眼眶及眼窩、眼周圍的表皮表面及組織、眼瞼、睫毛及眼周圍的脂肪沈積物。

眼用醫藥組合物

在一些實施例中，本文揭示之眼用醫藥組合物促進DP₂ 受體拮抗劑化合物傳遞至眼、或其相關組織，以對眼部組織產生局部作用(亦即作用限於眼睛或其相關組織)。在某些情形中，局部投與DP₂ 受體拮抗劑化合物可減少或消除與全身性投與DP₂ 受體拮抗劑有關的副作用。

在一些實施例中，DP₂ 受體拮抗劑調配為供投與哺乳動物眼睛之眼用醫藥組合物。在一些實施例中，眼用醫藥組合物調配為溶液、懸浮液(例如水性懸浮液)、軟膏、凝膠、乳霜、脂質體、類脂囊泡(niosome)、藥質體(pharmacosome)、奈米粒子或其組合。在一些實施例中，眼用醫藥組合物經由植入、插入(例如經由不溶性插入物或可溶性插入物)、注射、噴灑、洗滌或其組合來投與哺乳動物眼睛。

在一些實施例中，包含DP₂ 受體拮抗劑之眼用醫藥組合物調配為溶液、懸浮液、乳霜、洗劑、軟膏及/或凝膠。在一實施例中，眼用醫藥組合物呈施於哺乳動物眼睛(或其相關組織)的滴眼劑形式投與。在一實施例中，眼用醫藥組合物呈可施於哺乳動物(包括人類)之眼(或其相關組織)的洗眼劑形式投與哺乳動物眼睛。

溶液及懸浮液

在一些實施例中，本文揭示之眼用醫藥組合物呈適於投與哺乳動物眼睛之溶液形式。在一些實施例中，本文揭示之眼用醫藥組合物呈適於投與哺乳動物眼睛之懸浮液形式。在某些情形中，眼用溶液或懸浮液亦可使眼部組織再水合，且因此尤其適用於治療或預防特徵在於水合作用損失或減少之眼科疾病或病況。

乳霜及洗劑

在一些實施例中，本文揭示之眼用醫藥組合物呈適於投與哺乳動物眼睛之乳霜形式。在某些情形中，乳霜為包括分散於水包油乳液或油包水乳液中之DP₂ 受體拮抗劑化合物的半固體(例如軟固體或黏稠液體)調配物。在一些實施例中，本文揭示之眼用醫藥組合物呈適於投與哺乳動物眼睛之洗劑形式。在某些實施例中，洗劑為流動性乳液(例如水包油乳液或油包水乳液)。在一些實施例中，眼用洗劑或乳霜包含疏水性組分。在一些實施例中，洗劑或乳霜之疏水性組分來自動物(例如羊毛脂、魚肝油及龍涎香)、植物(例如紅花子油、蓖麻油、椰子油、棉籽油、鯡魚油、棕櫚仁油、棕櫚油、花生油、大豆油、菜籽油、亞麻仁油、米糠油、松油、芝麻油或葵花籽油)或石油(例如礦物油或石油膏)。

在某些情形中，洗劑及乳霜在眼科疾病或病況中具有「乾燥」作用(例如眼及/或其相關組織滲出之一些或所有液體混溶於軟膏中)，且因此適用於特徵在於滲出體液之眼科疾病或病況。

軟膏

在一些實施例中，本文揭示之眼用醫藥組合物呈適於投與哺乳動物眼睛之軟膏形式。在某些情形中，軟膏為在體溫(包括眼及/或其相關組織之溫度)下軟化或熔融之半固體製劑。在某些情形中，軟膏使組織再水合且因此適用於特徵在於損失水份之眼科疾病或病況。

凝膠

在一些實施例中，本文揭示之眼用醫藥組合物呈適於投與哺乳動物眼睛之凝膠形式。在某些情形中，凝膠為由大有機分子分散於液體中之分散液組成的半固體(或半剛性)系統。在某些情形中，凝膠具水溶性且使用溫水或生理食鹽水移除。在某些情形中，凝膠使組織再水合且因此適用於特徵在於損失水份之眼科疾病或病況。

眼部可接受之傳遞裝置

在一些實施例中，本文揭示之眼用醫藥組合物經由可插入眼與眼瞼之間或插入結膜囊中之裝置投與哺乳動物眼睛，其中該裝置釋放包含DP₂ 拮抗劑化合物之眼用醫藥組合物。在一些實施例中，眼用醫藥組合物釋放至浸洗角膜表面之淚液中，或直接釋放至角膜本身，一般使固體物品與角膜密切接觸。本文揭示之眼用醫藥組合物及本文揭示之方法可使用任何適合裝置(例如eyegate施藥器)。

眼部可接受之可注射長效製劑(Depot Preparation)

在一些實施例中，眼用醫藥組合物經由可注射長效製劑投與。如本文所用，長效製劑為在哺乳動物眼睛或其相關組織(例如鞏膜)中注射之控制釋放調配物。舉例而言，長效製劑皮下、肌肉內、玻璃體內或結膜下注射。DP₂ 受體拮抗劑與控制釋放基質之比率及所採用基質之種類控制藥物釋放速率。

在一些實施例中，藉由形成DP₂ 受體拮抗劑於生物可降解聚合物中之微膠囊化基質(亦稱為微膠囊基質)調配長效製劑。在一些實施例中，將DP₂ 受體拮抗劑截留於脂質體或微乳液中來調配長效製劑。

眼部可接受之賦形劑

用於投與眼睛之眼用醫藥組合物具有眼用可接受之張力。在某些情形中，淚液之等張值等於0.9%氯化鈉溶液之等張值。在某些情形中，約0.6%至約1.8%氯化鈉等效物之等張值適於向眼投與。在某些情形中，本文揭示之用於投與眼睛之眼用醫藥組合物具有約200至約600 mOsm/L之容積滲透濃度。在一些實施例中，本文揭示之用於投與眼睛之眼用醫藥組合物具低張性且因此需要添加適於獲得適當張力範圍的任何物質。調節張力之眼用可接受之物質包括(但不限於)氯化鈉、氯化鉀、硫代硫酸鈉、亞硫酸氫鈉及硫酸銨。

用於投與眼睛之眼用醫藥組合物具有眼用可接受之澄清度。在某些情形中，缺乏適合澄清度之調配物干擾眼的適當功能。眼用可接受之澄清劑之實例包括(但不限於)聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80及其類似物。

在一些實施例中，用於投與哺乳動物眼睛之眼用醫藥組合物包含眼用可接受之黏度增強劑。在某些情形中，黏度增強劑提高本文揭示之調配物保留於眼睛中之時間。在某些情形中，提高本文揭示之調配物保留於眼睛中之時間可增加藥物吸收及作用。黏膜黏附聚合物之非限制性實例包括羧甲基纖維素、卡波姆(carbomer)(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯醯胺、聚卡波菲(polycarbophil)、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸鈉及聚葡萄糖。

在一些實施例中，用於投與眼睛之眼用醫藥組合物投與或傳遞至眼後段(例如視網膜、脈絡膜、玻璃體及視神經)。在一些實施例中，用於投與哺乳動物眼睛之眼用醫藥組合物包含增溶劑，例如硫酸葡聚糖及/或環糊精。可使用之硫酸葡聚糖包括(但不限於)硫酸聚葡萄糖、硫酸環糊精及β-1,3-硫酸葡聚糖(天然的及其衍生物)、或可暫時結合至且保留於含有纖維母細胞生長因子(FGF)之組織的任何化合物，其改良藥物之穩定性及/或溶解度，及/或其改良眼用醫藥組合物之滲透及眼部吸收。可用作增溶劑之環糊精衍生物包括(但不限於)α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精、羥乙基β-環糊精、羥丙基γ-環糊精、羥丙基β-環糊精、硫酸化β-環糊精、硫酸化α-環糊精、磺酸丁基醚β-環糊精。

用於投與哺乳動物眼睛之眼用醫藥組合物以任何適合方式調配。涵蓋可用於本文所揭示之DP₂ 受體拮抗劑化合物的任何適合技術、載劑及/或賦形劑。關於本文所述之用於投與眼睛之調配物的概述，參看Kaur,I.P.,Kanwar,M.,Drug Dev Industrial Pharmacy ,2002,28,473-493；Lang,J.C.,Adv Drug Delivery Rev .,1995,16,39-43；Remington: The Science and Practice of Pharmacy,第19版(Easton,Pa.: Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.及Lachman,L.編，Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第7版(Lippincott Williams & Wilkins1999)，該等揭示內容以引用的方式併入本文中。

在一些實施例中，以眼用醫藥組合物重量計，本文所述之任何眼用醫藥組合物包含約0.1至約25%、約0.1至約20%、約0.1至約15%、約0.1至約10%、約0.1至約5%、或約0.1至約1%的DP₂ 受體拮抗劑。

給藥

在某些實施例中，本文揭示投與哺乳動物眼睛以治療或預防眼科疾病或病況(亦即防治性及/或治療性處理)之眼用醫藥組合物。在某些情形中，此用途之有效量將視疾病、病症或病況之嚴重程度及過程、先前療法、個體之健康狀態及對藥物之反應、及治療醫師之判斷而定。在一些實施例中，劑量為每公斤哺乳動物約0.001重量%至約10重量%。

本文所述之化合物視情況投與眼的任何部分，一般稱為「眼部投與」。對眼進行眼部投藥涵蓋(但不限於)眼內注射、視網膜下注射、玻璃體內注射、眼周投與、結膜下注射、球後注射、前房內注射(包括注射至前室或玻璃體室中)、結膜下注射或植入眼用溶液、眼用懸浮液、眼用軟膏、眼用植入物及眼用插入物、眼內溶液、使用離子導入療法、併入手術沖洗溶液中、及包裹療法(僅舉例而言，插入穹窿中之飽和棉拭子)。

投與本文揭示之眼用醫藥組合物一般導致DP₂ 受體拮抗劑化合物與角膜直接接觸，其中至少一部分DP₂ 受體拮抗劑通過角膜。在某些情形中，本文揭示之眼用醫藥組合物在眼睛中具有約2至約24小時，更通常約4至約24小時且最通常約6至約24小時之有效滯留時間。

適用眼用醫藥組合物呈水溶液、懸浮液或溶液/懸浮液形式，其可呈滴眼劑形式存在。可經由固定量之滴劑將所要劑量投與眼睛中。舉例而言，對於25 μl之滴劑體積，投與1-6滴滴劑將傳遞25-150 μl眼用醫藥組合物。水性眼用醫藥組合物通常含有約0.01%至約50%、約0.1%至約20%、約0.2%至約10%或約0.5%至約5%(重量/體積)的DP₂ 受體拮抗劑化合物。

在一些實施例中，在眼科疾病或病況未改善的情況下，向哺乳動物眼睛長期(亦即延長之時間段，包括個體的整個生命持續時間)投與本文揭示之眼用醫藥組合物。在一些實施例中，在眼科疾病或病況改善的情況下，連續給予眼用醫藥組合物；或者，在某個時間段(亦即「藥物假期」)暫時減少DP₂ 受體拮抗劑之投與劑量或暫時停藥。在一些實施例中，藥物假期持續2天至1年，包括其間的所有整數。在一些實施例中，藥物假期期間的劑量降幅為約10%至約100%，包括其間的所有整數。

在一些實施例中，在眼科疾病或病況改善的情況下，以維持劑量投與眼用醫藥組合物。在一些實施例中，在眼科疾病或病況改善的情況下，以降低之頻率或降低之劑量投與眼用醫藥組合物。

在一實施例中，眼用醫藥組合物係針對立即釋放DP₂ 受體拮抗劑化合物加以調配。在一些實施例中，DP₂ 受體拮抗劑自眼用醫藥組合物立即釋放，或在1分鐘內、或在5分鐘內、或在10分鐘內、或在15分鐘內、或在30分鐘內、或在60分鐘內或在90分鐘內釋放。

在一實施例中，眼用醫藥組合物係針對延遲(或控制)釋放DP₂ 受體拮抗劑加以調配。在一些實施例中，DP₂ 受體拮抗劑化合物自眼用醫藥組合物釋放的時間段超過15分鐘、或30分鐘、或1小時、或4小時、或6小時、或12小時、或18小時、或1天、或2天、或3天、或4天、或5天、或6天、或7天、或10天、或12天、或14天、或18天、或21天、或25天、或30天、或45天、或2個月或3個月或4個月或5個月或6個月或9個月或1年。

實例

此等實例僅為說明之目的提供，且不欲限制本文提供之申請專利範圍的範疇。

實例1：合成[2'-[(環丙烷羰基-乙基-胺基)-甲基]-4'-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-聯苯-3-基]-乙酸

步驟1：(3-溴-4-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯

向乙醇(240 mL)中之(3-溴-4-甲氧基-苯基)-乙酸(24 g，97.9 mmol)中添加亞硫醯氯(78 mL，107.7 mmol)，且反應物在室溫下攪拌1.5小時。藉由分析型LCMS發現無起始物質後，添加飽和NaHCO₃ (水溶液)直至反應物呈鹼性。混合物以二氯甲烷萃取2次，且合併之有機層以水洗滌，經硫酸鎂乾燥、過濾且濃縮，獲得標題化合物。

步驟2：[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-苯基]-乙酸乙酯

在氮氣下，將(3-溴-4-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯(27.4 g，100.3 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(25.47 g，100.3 mmol)及乙酸鉀(24.6 g，250.8 mmol)合併於1,4-二噁烷(250 mL)中。溶液以氮氣淨化，接著添加(1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II)(4.10 g，5.02 mmol)，且將反應物加熱至110℃隔夜。混合物經矽藻土過濾且分配於EtOAc與鹽水之間。分離水層且以EtOAc萃取2次，且乾燥且濃縮合併之有機層。藉由矽膠層析法(己烷中之20-60% EtOAc)純化殘餘物，獲得標題化合物。

步驟3：5-溴-2-碘苯甲醛

在-78℃下，經5分鐘向四氫呋喃(40 mL)中之5-溴-2-碘苯甲腈(7.49 g，24.2 mmol)中添加氫化二異丁基鋁(1.0 M，含於己烷中；24.2 mL，24.2 mmol)，且使反應物升溫至室溫且藉由分析型TLC監測。在室溫下攪拌隔夜後，起始物質仍存在，因此使混合物冷卻至0℃且再添加氫化二異丁基鋁(1.0 M，含於己烷中；10.0 mL，10.0 mmol)。在室溫下攪拌2小時後，藉由分析型TLC發現無起始物質，因此混合物以新鮮硫酸鈉飽和水溶液小心地淬滅，且以乙酸乙酯稀釋。劇烈攪拌混合物1小時，接著經矽藻土過濾。濃縮濾液，且所得油狀物靜置固化。將固體在二氯甲烷及1 N鹽酸水溶液中劇烈攪拌，且分離水層且以二氯甲烷萃取。合併之有機層經硫酸鎂乾燥、過濾且濃縮，獲得標題化合物。

步驟4：(5-溴-2-碘-苯甲基)-乙基-胺

向含有5-溴-2-碘-苯甲醛(5.0 g，16.1 mmol)之甲醇(20 mL)中添加乙胺(2 M，含於甲醇中；16 mL，24.0 mmol)，隨後添加乙酸(1.0 mL，17.8 mmol)，且混合物在室溫下攪拌30分鐘。接著經5分鐘添加氰基硼氫化鈉(2.0 g，31.8 mmol)，且反應物在室溫下攪拌過週末。濃縮混合物，且在乙酸乙酯與碳酸氫鈉飽和水溶液之間分配。以乙酸乙酯萃取水層，且合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(二氯甲烷中之0-5%甲醇)純化殘餘物，獲得標題化合物。

步驟5：(5-溴-2-碘-苯甲基)-乙基-胺基甲酸第三丁酯

二氯甲烷(30 mL)中之(5-溴-2-碘-苯甲基)-乙基-胺(4.05 g，11.9 mmol)在室溫下以二碳酸二第三丁酯(3.12 g，14.3 mmol)處理隔夜。混合物以二氯甲烷稀釋，以水及鹽水洗滌，且經硫酸鎂乾燥，接著過濾且濃縮，獲得標題化合物。

步驟6：{4'-溴-2'-[(第三丁氧羰基-乙基-胺基)-甲基]-6-甲氧基-聯苯-3-基}-乙酸乙酯

在氮氣下，將(5-溴-2-碘-苯甲基)-乙基-胺基甲酸第三丁酯(2.0 g，4.54 mmol)、[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-乙酸乙酯(1.67 g，5.21 mmol)及碳酸鉀(1.57 g，11.4 mmol)在DME:H₂ O(2:1)中合併。混合物以氮氣淨化，接著添加肆(三苯膦)鈀(0)(0.150 g，0.13 mmol)，且將反應物加熱至80℃持續36小時。在藉由分析型LCMS發現無起始物質後，使混合物冷卻至室溫且以二氯甲烷及水稀釋。分離水層且以二氯甲烷萃取，且合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(己烷中之0-100%乙酸乙酯)純化殘餘物，獲得標題化合物。

步驟7：[2'-[(第三丁氧羰基-乙基-胺基)-甲基]-6-甲氧基-4'-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-聯苯-3-基]-乙酸乙酯

在N₂ 下，將{4'-溴-2'-[(第三丁氧羰基-乙基-胺基)-甲基]-6-甲氧基-聯苯-3-基}-乙酸乙酯(1.55 g，3.06 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(1.0 g，3.9 mmol)及乙酸鉀(0.901 g，6.5 mmol)在1,4-二噁烷(12 mL)中合併。溶液以氮氣淨化，接著添加(1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II)(0.125 g，0.15 mmol)，且將反應物加熱至55℃隔夜。藉由分析型LCMS監測反應，且完成後，混合物經矽藻土過濾且在乙酸乙酯與鹽水之間分配。分離水層且以乙酸乙酯萃取2次，且乾燥且濃縮合併之有機層。藉由矽膠層析法(己烷中之乙酸乙酯梯度)純化殘餘物，獲得標題化合物。

步驟8：[2'-[(第三丁氧羰基-乙基-胺基)-甲基]-4'-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-聯苯-3-基]-乙酸乙酯

在氮氣下，將5-溴-2-乙氧基吡啶(0.235 g，1.16 mmol)、[2'-[(第三丁氧羰基-乙基-胺基)-甲基]-6-甲氧基-4'-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-聯苯-3-基]-乙酸乙酯(0.500 g，0.903 mmol)及碳酸鉀(0.313 g，2.3 mmol)在DME(5 mL)及水(2.5 mL)中合併。混合物以氮氣淨化，接著添加肆(三苯膦)鈀(0)(0.052g，0.045 mmol)，且將反應物加熱至85℃持續6小時。藉由分析型LCMS發現無起始物質後，使混合物冷卻至室溫且以乙酸乙酯及水稀釋。分離水層且以乙酸乙酯萃取，且合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(己烷中之0-40%乙酸乙酯)純化殘餘物，獲得標題化合物。

步 驟9：[4'-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2'-乙基胺基甲基-6-甲氧基-聯苯-3-基]-乙酸乙酯鹽酸鹽

二氯甲烷(3 mL)中之[2'-[(第三丁氧羰基-乙基-胺基)-甲基]-4'-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-聯苯-3-基]-乙酸乙酯(0.404 g，0.736 mmol)在室溫下以1,4-二噁烷中之4 N鹽酸(2.5 mL，10 mmol)處理，直至藉由分析型LCMS發現完全轉化。濃縮混合物獲得標題化合物。

步驟10：[2'-[(環丙烷羰基-乙基-胺基)-甲基]-4'-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-聯苯-3-基]-乙酸乙酯

向二氯甲烷(4 mL)中之[4'-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2'-乙基胺基甲基-6-甲氧基-聯苯-3-基]-乙酸乙酯鹽酸鹽(0.357 g，0.736 mmol)及N ,N -二異丙基乙胺(0.75 mL，4.3 mmol)中添加環丙烷甲醯氯(0.074 mL，0.814 mmol)，且在室溫下攪拌反應物。藉由分析型LCMS發現無起始物質後，混合物以二氯甲烷及水稀釋，且水層以二氯甲烷萃取。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，且藉由矽膠層析法(己烷中之乙酸乙酯梯度)純化殘餘物，獲得標題化合物。

步驟11：[2'-[(環丙烷羰基-乙基-胺基)-甲基]-4'-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-聯苯-3-基]-乙酸

四氫呋喃(5 mL)及水中之[2'-[(環丙烷羰基-乙基-胺基)-甲基]-4'-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-聯苯-3-基]-乙酸乙酯(0.296 g，0.573 mmol)以氫氧化鋰(0.090 g，2.14 mmol)處理，且反應物在室溫下攪拌。當藉由分析型LCMS發現反應完成時，混合物以1 N鹽酸水溶液酸化，且以乙酸乙酯萃取3次。乾燥且濃縮合併之有機層，且殘餘物藉由製備型HPLC純化，獲得標題化合物。

實例2：[2'-[(環丙烷羰基-乙基-胺基)-甲基]-4'-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-聯苯-3-基]-乙酸之替代合成

步驟1：(3-溴-4-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯

向乙醇(240 mL)中之(3-溴-4-甲氧基-苯基)-乙酸(24 g，97.9 mmol)中添加亞硫醯氯(78 mL，107.7 mmol)且反應物在室溫下攪拌1.5小時。藉由分析型LCMS發現無起始物質後，添加飽和碳酸氫鈉(水溶液)直至反應物具有鹼性pH值。混合物以二氯甲烷萃取2次，且合併之有機層以水洗滌，經硫酸鎂乾燥、過濾且濃縮，獲得標題化合物。

步驟2：[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-苯基]-乙酸乙酯

在氮氣下，將(3-溴-4-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯(27.4 g，100.3 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(25.47 g，100.3 mmol)及乙酸鉀(24.6 g，250.8 mmol)合併於1,4-二噁烷(250 mL)中。溶液以氮氣淨化，接著添加(1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II)(4.10 g，5.02 mmol)，且將反應物加熱至110℃隔夜。混合物經矽藻土過濾且分配於乙酸乙酯與鹽水之間。分離水層且以乙酸乙酯萃取2次，且將合併之有機層(硫酸鎂)乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(己烷中之20-60%乙酸乙酯)純化殘餘物，獲得標題化合物。

步驟3：2-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-吡啶

在氮氣下，將5-溴-2-乙氧基吡啶(25.0 g，123.7 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(34.6 g，148.5 mmol)及乙酸鉀(36.5 g，371.9 mmol)在1,4-二噁烷(250 mL)中合併。溶液以氮氣淨化，接著添加(1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵)-二氯鈀(II)(0.750 g，0.92 mmol)，且將反應物加熱至80℃持續16小時。冷卻且濃縮混合物，且在乙酸乙酯與水之間分配。分離水層且以乙酸乙酯萃取2次，且合併之有機層以硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(己烷中之0-15%乙酸乙酯)純化殘餘物，獲得標題化合物。

步驟4：5-溴-2-碘苯甲醛

四氫呋喃(140 mL)中之5-溴-2-碘苯甲腈(25.2 g，81.8 mmol)冷卻至-78℃，且經10分鐘添加氫化二異丁基鋁(1.0 M，含於己烷中；115 mL，115 mmol)，且使反應物升溫至室溫且攪拌隔夜。分析型LCMS指示起始物質消耗，因此混合物以乙酸乙酯及甲醇小心地淬滅。1.5小時後，濃縮溶液，接著以二氯甲烷稀釋。添加1 N鹽酸水溶液，且在將反應物劇烈攪拌1小時時形成沈澱物。濾出沈澱物，且蒸發濾液，接著以二氯甲烷及己烷濕磨，促使更多沈澱物形成。過濾混合物，且擱置有機部分，同時將合併之沈澱物懸浮於四氫呋喃及6 N鹽酸(水溶液)中。反應物劇烈攪拌1小時，此時分析型TLC指示產物完全形成。反應物以二氯甲烷萃取，且與先前之有機部分合併。混合物經硫酸鎂乾燥，接著過濾，蒸發且藉由矽膠層析法(己烷中之0-15%二氯甲烷)純化，獲得標題化合物。

步驟5：(5-溴-2-碘-苯甲基)-乙基-胺

向甲醇(60 mL)中之5-溴-2-碘-苯甲醛(15.0 g，48.3 mmol)中添加乙胺(2.0 M，含於甲醇中；48 mL，72.0 mmol)，隨後添加乙酸(3.0 mL，53.4 mmol)，且混合物在室溫下攪拌30分鐘，此後形成沈澱物。接著分三份添加氰基硼氫化鈉(6.00 g，95.4 mmol)，且沈澱物消失。反應物在室溫下攪拌24小時，接著以碳酸氫鈉飽和水溶液淬滅。蒸發所得混合物，接著以二氯甲烷稀釋，且以水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(二氯甲烷中之0-4%甲醇)純化殘餘物，獲得標題化合物。

步驟6：環丙烷甲酸(5-溴-2-碘-苯甲基)-乙醯胺

(5-溴-2-碘-苯甲基)-乙胺(5.0 g，14.7 mmol)與N,N -二異丙基乙胺(5.12 mL，29.4 mmol)一起溶解於二氯甲烷(75 mL)中。溶液冷卻至0℃，且添加環丙烷甲醯氯(1.41 mL，15.4 mmol)。反應藉由分析型LCMS監測，且在15分鐘後，添加水且分離各層。有機層以硫酸鎂乾燥，接著過濾且濃縮，獲得標題化合物，其未經進一步純化即使用。

步驟7：{4'-溴-2'-[(環丙烷羰基-乙基-胺基)-甲基]-6-甲氧基-聯苯-3-基}-乙酸乙酯

在氮氣下，將環丙烷甲酸(5-溴-2-碘-苯甲基)-乙醯胺(6.0 g，14.7 mmol)、[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-乙酸乙酯(5.2 g，16.2 mmol)及碳酸鉀(5.09 g，36.8 mmol)在DME(50 mL)及水(20 mL)中合併。混合物以氮氣淨化，接著添加肆(三苯膦)鈀(0)(0.85 g，0.74 mmol)，且將反應物加熱至75℃。反應藉由分析型LCMS監測，且再添加一份酸酯(0.500 g，1.56 mmol)以推進反應完成。當起始物質消耗完時，混合物冷卻至室溫，且以乙酸乙酯及水稀釋。分離水層且以乙酸乙酯萃取，且合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(己烷中之0-25%乙酸乙酯)純化殘餘物，獲得標題化合物。

步驟8：[2'-[(環丙烷羰基-乙基-胺基)-甲基]-4'-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-聯苯-3-基]-乙酸乙酯

在N₂ 氛圍下，將{4'-溴-2'-[(環丙烷羰基-乙基-胺基)-甲基]-6-甲氧基-聯苯-3-基}-乙酸乙酯(14.5 g，30.6 mmol)與2-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-吡啶(9.1 g，36.5 mmol)及碳酸鉀(10.7 g，77.4 mmol)一起溶解於DME(100 mL)及水(50 mL)中。混合物以N₂ 淨化，接著添加肆(三苯膦)鈀(0)(0.500 g，0.43 mmol)，且將反應物加熱至80℃。反應藉由分析型LCMS監測，且當起始物質消耗完時，混合物冷卻至室溫，且以乙酸乙酯及水稀釋。分離水層且以乙酸乙酯萃取，且合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(己烷中之0-35%乙酸乙酯)純化殘餘物，獲得標題化合物。

步驟9：[2'-[(環丙烷羰基-乙基-胺基)-甲基]-4'-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-聯苯-3-基]-乙酸

將四氫呋喃(150 mL)及水(75 mL)中之[2'-[(環丙烷羰基-乙基-胺基)-甲基]-4'-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-聯苯-3-基]-乙酸乙酯(32.7 g，63.3 mmol)以氫氧化鋰(8.0 g，190.6 mmol)處理，且反應物在室溫下攪拌隔夜。當藉由分析型LCMS發現反應完成時，混合物以1 N鹽酸水溶液酸化至pH 3，且以二氯甲烷萃取2次。合併之有機層經硫酸鎂乾燥且濃縮，獲得呈灰白色泡沫形式之標題化合物。

步驟10：[2'-[(環丙烷羰基-乙基-胺基)-甲基]-4'-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-聯苯-3-基]-乙酸鈉鹽

[2'-[(環丙烷羰基-乙基-胺基)-甲基]-4'-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-聯苯-3-基]-乙酸(26.0 g，53.2 mmol)溶解於乙醇(180 mL)中，添加氫氧化鈉(53.2 mL，1 N水溶液)且反應物在室溫下攪拌1小時。過濾溶液以移除固體雜質，接著濃縮。殘餘物溶解於水(約150 mL)中，接著冷凍且凍乾，獲得標題化合物。

實例3：DP ₂ 受體拮抗劑化合物之調配物

在一態樣中，藉由將DP₂ 受體拮抗劑化合物溶解於10%β-羥丙基環糊精(BHPC)水溶液中來製備包括DP₂ 受體拮抗劑化合物之水性眼用溶液。

實例4：DP ₂ 受體拮抗劑化合物之溶液

將1.5 g DP₂ 受體拮抗劑化合物溶解於25 mL PBS緩衝液中。向溶液中添加硼酸(50 mg)，隨後添加100 μL氯化苯甲烴銨。向混合物中添加聚乙烯醇(1.5 mL)及聚山梨醇酯(1 mL)，且使用1 N鹽酸或1 N氫氧化鈉將pH值調整至pH 7.1。溶液之最終體積以生理食鹽水調整至100 mL。

實例5：DP ₂ 受體拮抗劑化合物之溶液(不含防腐劑)

將1.5 g DP₂ 受體拮抗劑化合物溶解於25 mL檸檬酸鹽緩衝液中。向溶液中添加甘露糖醇(50 mg)，隨後添加泰洛沙泊(tyloxapol)(1 mL)，且使用1 N鹽酸或1 N氫氧化鈉將pH值調整至6.9。溶液之最終體積以生理食鹽水調整至100 mL。

實例6：DP ₂ 受體拮抗劑化合物之軟膏

將1.5 g DP₂ 受體拮抗劑化合物溶解於1.5 mL礦物油中。向混合物中添加白凡士林(500 mg)，隨後添加氯丁醇(10 μL)。將軟膏填充於無菌管中。

實例7：DP ₂ /CRTH2結合檢定

經由使用[³ H]PGD₂ 之放射性配位體結合檢定評估化合物結合至人類DP₂ 受體之能力。將穩定表現重組人類DP₂ 之HEK293細胞再懸浮於含有1 mM DTT之10 mM Hepes(7.4)中，溶解且以75,000×g離心以使膜集結。將膜再懸浮於含有1 mM DTT及10%甘油之10 mM Hepes(7.4)中，直至每毫升約5 mg蛋白質。在室溫下，將膜(每孔2-10 μg蛋白質)與檢定緩衝液(50 mM Hepes、10 mM MnCl₂ 、1 mM EDTA、加或減0.2%人類血清白蛋白，pH 7.4)中之1 nM[³ H]PGD₂ 及測試化合物一起在96孔培養盤中培育60分鐘。經由Whatman GF/C玻璃纖維濾板、藉由快速過濾終止反應。濾板在室溫下在0.33%聚乙烯亞胺中預浸30分鐘，接著在洗滌緩衝液(50 mM Hepes，0.5 M NaCl pH 7.4)中洗滌，隨後採集。採集後，濾板以1 ml冷洗滌緩衝液洗滌3次，接著乾燥。接著向板中添加閃爍體，且在Packard TopCount(Perkin Elmer)上測定過濾器上保留之放射性。在10 μM PGD₂ 存在下根據總放射性結合減去非特異性結合測定特異性結合。使用GraphPad prism分析之藥物滴定曲線測定IC₅₀ 。

實例8：DP ₁ 結合檢定

經由使用DP₁ 選擇性合成配位體[³ H]BWA868C的放射性配位體膜結合檢定評估化合物結合至人類DP1受體之能力。將封裝之人類血小板(Biological Specialty Corporation)再懸浮於6個體積Hepes/HBSS緩衝液(含有10 mM Hepes、1 mM DTT之漢克平衡鹽溶液(Hanks Balanced Salt Solution，HBSS))中，溶解且以75,000 xg離心以使膜集結。將膜再懸浮於Hepes/HBSS緩衝液中，直至每毫升約12 mg蛋白質。在室溫下，在96孔培養盤中將膜(每孔20 μg蛋白質)用檢定緩衝液(50 mM Hepes、10 mM MnCl₂ 、1 mM EDTA、加或減0.2%人類血清白蛋白，pH 7.4)中之2 nM[³ H]BWA868C及測試化合物培育60分鐘。經由Whatman GF/C玻璃纖維濾板、藉由快速過濾終止反應。濾板在室溫下在0.33%聚乙烯亞胺中預浸30分鐘，接著在洗滌緩衝液(50 mM Hepes，0.5 M NaCl pH 7.4)中洗滌，隨後採集。採集後，濾板以1 ml冷洗滌緩衝液洗滌3次，接著乾燥。接著向板中添加閃爍體，且在Packard TopCount(Perkin Elmer)上測定過濾器上保留之放射性。在10 μM BW A868C存在下根據總放射性結合減去非特異性結合測定特異性結合。使用GraphPad稜鏡分析之藥物滴定曲線測定IC₅₀ 。

實例7及實例8中測試之化合物的代表性資料呈現於下表中。

A=小於0.3 μM；B=大於0.3 μM但小於1 μM；C=大於1 μM。

實例9：過敏性結膜炎大鼠模型

過敏性結膜炎大鼠模型用於測試表面局部投與DP₂ 受體拮抗劑化合物至眼睛時，對形成過敏性結膜炎之影響。在第1天，在雄性韋斯大鼠(wistar rat)(250-350 g)所有四隻腳墊中注射含有卵白蛋白(OVA，1 mg)、明礬(2 mg)及10¹⁰ 個殺死之百日咳博多氏桿菌(B. pertussis)細胞之0.6 mL生理食鹽水致敏化。5天後，在背部10個部位皮下追加注射1 ml含有OVA(0.5 mg)之生理食鹽水。第14天至第42天，每日使用微量移液管將生理食鹽水中之OVA(10 mg/ml，5 μl)滴注至兩側眼睛中進行局部致敏化。在第14天至第42天(適當時)，以全身或眼部DP₂ 受體拮抗劑處理大鼠。在選定之日期，在OVA處理之後，計算20分鐘期間的抓眼行為頻率。在第14天、第21天、第28天、第35天、及第42天，在OVA攻毒後24小時，將大鼠麻醉，且移除結膜，且以10%中性緩衝福馬林(formalin)固定。將4 μm厚度之額面切片染色，計算嗜酸性血球數。以DP₂ 受體拮抗劑化合物局部處理眼睛後，記錄其對抓眼行為之抑制作用及結膜嗜酸性血球數且使用Graphpad Prizm繪圖。

實例10：過敏性結膜炎天竺鼠模型

過敏性結膜炎天竺鼠模型用於測試表面局部投與DP2受體拮抗劑至眼睛時，對形成過敏性結膜炎之影響。實驗開始時，4-8週齡的雄性哈氏天竺鼠(Hartley Guinea pig)(300-500 g)經由腹膜內注射卵白蛋白[0.5 ml含於Imject明礬中之100 μg/ml溶液]致敏化。在淋巴結附近皮下額外注射0.5 ml卵白蛋白(OVA)溶液(Muise等人，2002)。致敏後21天，天竺鼠接受眼部攻毒。簡言之，將動物緊縛於毛巾內且以側臥式體位置放。在每隻眼睛表面局部施用10 μl生理食鹽水或OVA(2.5%生理食鹽水溶液)，隨後手動強迫眨眼2-3次。在第23天再重複此程序。在第23天攻毒後90分鐘評估發紅(使用0-3之等級)、水腫(使用0-3之等級)及出膿(使用0-4之等級)的臨床評分。在第23天攻毒後的第一段30分鐘觀測且記錄搔/抓反應(使用0-3之等級)。在第21-23天，使用上述程序，以每隻眼300 ng之濃度(含於PBS媒劑中)，以表面局部施用法投與DP2拮抗劑(化合物2；{2'-[(N-環丙烷羰基-N-乙基-胺基)-甲基]-6-甲氧基-4'-三氟甲基-聯苯-3-基}-乙酸)。亦藉由胃管強飼在0.5%甲基纖維素或水中製備之化合物2(10 mg/kg)，評估經口投藥法。對平均值±平均值標準誤差繪圖且使用Graphpad Prizm進行單因子ANOVA分析。

圖 3 顯示表面局部投與化合物2可在眼部抗原攻毒後顯著減少發紅、出膿及累積臨床評分。眼部水腫及搔/抓反應顯示減輕的趨勢。經口投與化合物2未能影響任何終點。

實例11：眼感染RSV之小鼠模型

使用眼感染呼吸道融合性病毒(RSV)之小鼠模型測試眼部施用DP₂ 受體拮抗劑化合物對RSV誘發之眼部免疫病理學的影響(Bitko V等人，J. Virol. 2007;81(2):783-90；Bitko V等人，Nat. Med. 2005;11(1):50-5)。各小鼠眼以60 ng DP₂ 受體拮抗劑化合物或2 μl體積之媒劑(無菌生理食鹽水)表面處理。DP₂ 受體拮抗劑化合物在病毒接種後滴注40分鐘，接著在整個方案持續期間(14天)每日滴注一次。

將病毒及抑制劑滴入眼睛中。 6至8週齡的雌性BALB/c小鼠購自Charles River Laboratories。RSV(長鏈，血清型A)生長於HEp-2細胞上，且在蔗糖層上純化直至10¹¹ PFU之濃度(Bitko等人，Nat. Med . 11:50-55,2005)。在即將使用之前，在磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中進行稀釋，直至根據需要達到最終濃度10⁴ PFU/2 μL。以類似方式稀釋之蔗糖溶液用於假感染對照小鼠中。藉由腹膜內注射戊巴比妥(pentobarbital)(50 mg/kg)麻醉小鼠，且將2 μL PBS中之病毒滴入角膜表面且藉由閉合眼瞼按摩吸收。接種當天認為是第0天。在第0天接種RSV後40分鐘及接著每天即將施用2 μL之前，將DP₂ 受體拮抗劑化合物在PBS中稀釋至60 ng/2 μL。

實驗持續時間： 每天目測眼睛，且在RSV接種後之以下每一天加以採集：第2天、第4天、第6天、第8天、第9天、第10天、第12天、第14天=總共8個時間點。各資料點使用3隻動物，亦即24隻小鼠以DP₂ 受體拮抗劑化合物處理且24隻小鼠以媒劑對照物處理(研究中總共使用48隻小鼠)。

眼部病理學 　眼部疾病以裂隙燈生物顯微鏡評估(Bitko V等人，J. Virol . 2007;81(2):783-90)15；Girgis等人，Invest. Ophthal. Vis. Sci. 44:1591-1597,2003)。病理學以0至5之等級如下評分：0=眼清澈；1=眼角略微發紅；2=中度發紅及感染；3=結膜及角膜感染伴睫狀充血；4=大範圍感染，一般伴有一些黏液；5=最大範圍感染，伴有黏液。以讀取者對所給予之處理不知情的編碼方式檢驗眼。記錄眼睛中黏性殘餘物或黏液素的存在。在所有觀測日(亦即RSV攻毒後第2-14天)記錄眼部施用DP₂ 受體拮抗劑化合物後的病理學評分。治療有效性DP₂ 受體拮抗劑化合物清除所感染眼的黏性殘餘物及黏液素積累。

介白素-4(IL-4)量測。 眼組織使用polytron均質機在1-3 ml溶解緩衝液(0.5% Triton-X-100、15 mM Tris Cl pH 7.4)中均質化。均質物在4℃下以10,000 xg離心10分鐘，且上清液在-80℃下冷凍，隨後針對IL-4提取進行處理。上清液樣品解凍且用最終體積10%冰冷甲醇沈澱，在冰上保持30分鐘，接著以10,000 xg離心15分鐘。如上文所述之眼提取物用於測定提取物中之IL-4含量。

RSV RNA及蛋白質： 如上文所述在不同日使用西方墨點及活病毒檢定(溶菌斑形成單位；pfu)檢定眼部組織之RSV。IL-5藉由RT-PCR定量。量測眼及肺中之RSV RNA及蛋白質(Urnowey等人，BMC Microbiol. 6:26,2006)。

眼感染最終傳遞至肺，引起標準呼吸道感染。在一些情形中，眼充當RSV進入肺之入口。因此，關注的是監測肺感染以測定眼部施用DP₂ 受體拮抗劑化合物是否對病毒複製及肺中病毒量具有任何作用。採集小鼠肺組織，製成均質物且分析病毒效價及西方墨點(Matsuse H等人，Allergology International 2007;56:165-169；Bitko V等人，J. Virol. 2007;81(2):783-90)。

統計分析 。對病理學評分及眼部IL-4濃度進行二因子ANOVA，隨後使用GraphPad Prism軟體(GraphPad Software,San Diego,CA)進行邦弗朗尼事後分析(bonferroni post hoc analysis)。

DP2拮抗劑(化合物2；{2'-[(N-環丙烷羰基-N-乙基-胺基)-甲基]-6-甲氧基-4'-三氟甲基-聯苯-3-基}-乙酸)降低(A)RSV眼病理學及(B)眼IL4誘導(參看圖4)。

實例12：小鼠亞慢性煙燻模型中之組合療法

將BALB/c小鼠分組且在籠中適應環境24小時(第0天)。對照組暴露於空氣且測試組每天暴露於來自7支未過濾香煙的煙霧，持續8天(第1天至第8天)。第1天開始將DP₂ 受體拮抗劑5-{2-[(N-苯甲氧羰基-N-乙基-胺基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(化合物1；10 mg/kg，每天1次)單獨或與FLAP抑制劑化合物H(3-(3-(第三丁基硫基)-1-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯甲基)-5-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-2,2-二甲基丙酸)(30 mg/kg，每天2次)組合投與直至第13天。在第14天，測試支氣管肺泡灌洗液(BALF)中流入之細胞、細胞因子、趨化因子(例如KC、IL-17、MIP-2、IL-6)、黏液素及/或蛋白質。亦檢驗肺組織學。圖1 說明DP₂ 受體拮抗單獨或與FLAP抑制組合對BALF中存在的總細胞、嗜中性血球及淋巴細胞數目的影響。圖2 說明DP₂ 受體拮抗劑單獨或與FLAP抑制劑組合對BALF中存在之黏液素的影響。在亞慢性煙燻小鼠模型中，DP₂ 受體拮抗劑化合物與FLAP抑制劑化合物之組合對BALF中之黏液素分泌物的影響具相加性，亦即化合物1與化合物H之組合降低BALF中之黏液素的量超過各單獨化合物。在一態樣中，表面局部投與DP₂ 受體拮抗劑(單獨或與FLAP抑制劑化合物組合)至眼睛之作用對眼睛之影響(例如依據機械論所預期)與BALF中觀測到的影響相同。

實例13：評估表面局部投與DP ₂ 受體拮抗劑至眼對減少過敏性結膜炎之病徵及症狀的作用的臨床試驗

進行單中心、雙盲、隨機化、雙向交叉、安慰劑對照研究以評估結膜過敏原攻毒(CAC)之後表面局部投與DP₂ 受體拮抗劑化合物至過敏性結膜炎(AC)個體之眼的安全性及功效。各個體將接受活性物治療(例如向眼投與DP₂ 受體拮抗劑化合物之表面局部用調配物)或安慰劑。

任何性別之18-65歲的10名個體參與研究。所有個體應具有眼部過敏症(過敏性結膜炎或鼻結膜炎)病史。其過敏狀態應依據以下確認：(1)針對季節性或終年性過敏原的陽性皮膚點刺測試，(2)針對相同抗原之陽性眼部過敏原攻毒。

任何個體均不應患有青光眼、前或後葡萄膜炎、臨床意義上之眼瞼炎、濾泡性結膜炎、虹膜炎或乾眼病；糖尿病性視網膜病變、或進行性視網膜疾病；存在活動性眼部感染；眼部疱疹感染陽性病史。先前經全身性投與或眼部投與皮質類固醇治療或任何全身性投與或眼部投與之肥大細胞穩定劑治療(隨機分組之前2週內)之個體；隨機分組之前4週罹患上呼吸道感染之個體，或在6個月內經歷眼部手術或具有視網膜剝落病史之個體亦排除在外。具有生育可能之女性個體必需備有陰性尿妊娠測試證明文件且在研究過程期間必需實施醫學上核准之避孕形式。自各個體獲得書面知情同意書。

結膜過敏原攻毒(CAC)方案

獲得患者的人口史、病史及用藥史。合格患者將以該患者先前在皮膚測試後呈陽性反應之過敏原雙向進行CAC。以10分鐘間隔在遞增濃度下滴注過敏原直至觀測到陽性反應。患者及醫師接著將在CAC後3、7及20分鐘以及12小時評估眼部發炎之病徵及症狀：眼部瘙癢、流淚及發紅/灼痛感(各症狀使用5點等級，0=無症狀至4=無能)。患者症狀評分為患者評定的個別評分之總和。確立誘導患者症狀評分(如依據0至20分鐘AUC症狀評分所度量)變化30%之過敏原濃度(PD 30)。各患者接著將在交叉研究第一階段之第1天接受PD 30濃度之過敏原攻毒，且在交叉研究第二階段之第1天再次接受PD 30濃度之過敏原攻毒。各患者將在過敏原攻毒後立即接受治療(活性物或安慰劑)。交叉研究之兩個階段將由7天洗脫期分隔。

研究之主要終點為治療組患者症狀評分(0至20分鐘AUC症狀評分)相較於安慰劑組患者症狀評分的不同。次要終點包括患者及醫師所評估之個別眼部病徵及症狀、患者之整體評估、醫師之整體評估、安全性及耐受性、鼻症狀、及淚腺分泌物中之生物標記。

本文所述之實例及實施例係出於說明之目的，且熟習此項技術者想到的多種潤飾或變化欲包括於本案之精神及範圍及隨附申請專利範圍之範疇內。本文所用之章節標題僅出於組織目的且不應解釋為限制所述之標的。

圖1 說明DP₂ 受體拮抗單獨或與FLAP抑制組合對小鼠亞慢性煙燻模型之BALF中存在的總細胞、嗜中性血球及淋巴細胞數目的影響。

圖2 說明DP₂ 受體拮抗劑單獨或與FLAP抑制劑組合對BALF中存在之黏液素的影響。

圖3 說明表面局部投與DP2受體拮抗劑至眼對過敏性結膜炎天竺鼠模型中過敏性結膜炎之形成的影響。

圖4 說明DP2受體拮抗劑對眼感染RSV之小鼠模型中RSV眼病理學及眼IL4誘導的影響。

(無元件符號說明)

Claims (15)

1. 一種{3-[2-第三丁基硫基甲基-4-(2,2-二甲基-丙醯基胺基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸或是其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備用於治療或預防哺乳動物之眼科疾病或病況之藥物。
2. 如請求項1之用途，其中該藥物呈適於投與哺乳動物眼睛之形式。
3. 如請求項2之用途，其中該藥物呈眼用溶液、眼用懸浮液、眼用滴劑、眼用乳液、眼用軟膏、眼用凝膠或眼用插入物形式。
4. 如請求項2之用途，其中該藥物經由植入、插入、注射、噴灑、洗滌或其組合投與哺乳動物眼睛。
5. 如請求項1之用途，其中該眼科疾病或病況為免疫病症；增生病症；與過敏原及/或刺激物接觸；肥大細胞介導之疾病或病況；Th2淋巴細胞介導之疾病或病況；感染，或其組合。
6. 如請求項1之用途，其中該眼科疾病或病況為年齡相關之黃斑部變性、過敏性結膜炎、嗜酸性血球性角膜炎、前段結瘢、眼瞼炎、結膜眼瞼炎、大皰性病症、瘢痕性類天疱瘡、結膜黑色素瘤、結膜炎、與隱形眼鏡相關之巨乳頭性結膜炎、糖尿病性視網膜病變、乾眼病、上鞏膜炎、青光眼、神經膠樣變性、環狀肉芽腫、葛瑞夫茲氏眼病變(Graves' ophthalmopathy)、眼內黑色素瘤、角膜炎、角膜結膜炎、疼痛、瞼裂斑、手術後疼痛、增生 性玻璃體視網膜病變、眼翳、結瘢、鞏膜炎、休格連氏症候群(Sjögren's syndrome)、葡萄膜炎、春季角膜結膜炎或其組合。
7. 如請求項1之用途，其中該眼科疾病或病況為眼部瘙癢或眼部發炎。
8. 如請求項1之用途，係用於治療或預防哺乳動物眼睛發紅、刺激、腫脹、淚腺分泌物或其組合。
9. 如請求項1至8中任一項之用途，其中該治療或預防法進一步包括使用第二治療劑。
10. 如請求項9之用途，其中該第二治療劑為抗生素、抗真菌劑、類固醇消炎劑、非類固醇消炎劑、抗病毒劑、α促效劑、β阻斷劑、碳酸酐酶抑制劑、前列腺素、抗血管新生劑、依碳酸氯替潑諾(loteprednol etabonate)、肥大細胞穩定劑、環胞黴素(cyclosporine)或白三烯調節劑。
11. 如請求項9之用途，其中該第二治療劑為選自5-脂肪加氧酶(5-LO)抑制劑、5-脂肪加氧酶活化蛋白(FLAP)抑制劑及白三烯受體拮抗劑之白三烯調節劑。
12. 如請求項1之用途，其中該藥物包含至少一種醫藥學上可接受之賦形劑，其係選自pH調節組分、共溶劑、乳化劑、穿透增強劑、防腐劑系統及潤滑劑、或其組合。
13. 如請求項1之用途，其中該藥物另外包含張力調節組分。
14. 如請求項13之用途，其中該張力調節組分為硼酸鈉、硼 酸、氯化鈉、氯化鉀、甘露糖醇、右旋糖、甘油、丙二醇或其混合物。
15. 如請求項1之用途，其中以該藥物重量計，{3-[2-第三丁基硫基甲基-4-(2,2-二甲基-丙醯基胺基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸或是其醫藥學上可接受之鹽於該藥物中之濃度為0.1%至10%。