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TWI422370B - 用於製備5-聯苯基-4-基-2-甲基戊酸衍生物之方法及中間體 - Google Patents

用於製備5-聯苯基-4-基-2-甲基戊酸衍生物之方法及中間體 Download PDF

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TWI422370B
TWI422370B TW098101721A TW98101721A TWI422370B TW I422370 B TWI422370 B TW I422370B TW 098101721 A TW098101721 A TW 098101721A TW 98101721 A TW98101721 A TW 98101721A TW I422370 B TWI422370 B TW I422370B
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alkyl
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TW098101721A
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David Hook
Bernhard Riss
Daniel Kaufmann
Matthias Napp
Erhard Bappert
Philippe Polleux
Jonathan Medlock
Antonio Zanotti-Gerosa
Original Assignee
Novartis Ag
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Publication date
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Description

用於製備5-聯苯基-4-基-2-甲基戊酸衍生物之方法及中間體
本發明係關於製造NEP抑制劑或其前體藥物之新穎方法，特別是包含γ-胺基-δ-聯苯基-α-甲基烷酸或酸酯主鏈之NEP抑制劑。
內源心房利鈉尿肽(ANP)，亦稱為心房利鈉尿因子(ANF)，係在哺乳動物中具有利尿、利鈉尿及血管鬆弛功能。天然ANF肽係經代謝失活，特別是藉由降解酵素，其已被認為相應於酵素中性內肽酶(NEP,EC 3.4.24.11)，亦負責例如腦啡肽之代謝失活。
於此項技藝中，聯芳基取代之膦酸衍生物係為已知，其可在哺乳動物中作為中性內肽酶(NEP)抑制劑使用，例如作為ANF-降解酵素之抑制劑，以在哺乳動物中延長與加強ANF之利尿、利鈉尿及血管擴張劑性質，其方式是抑制其降解成較不具活性之新陳代謝產物。NEP抑制劑係因此特別可用於治療對中性內肽酶(EC 3.4.24.11)之抑制具回應性之症狀與病症，特別是心血管病症，譬如高血壓，腎機能不全，包括水腫與鹽滯留，肺水腫及鬱血性心衰竭。
關於製備NEP-抑制劑之方法係為已知。US 5 217 996係描述聯芳基取代之4-胺基-丁酸醯胺衍生物，其可在哺乳動物中作為中性內肽酶(NEP)抑制劑使用，例如作為ANF-降解酵素之抑制劑。US 5 217 996係揭示N-(3-羧基-1-酮基丙基)-(4S)-(對-苯基苯基甲基)-4-胺基-(2R)-甲基丁酸乙酯之製備。於製備該化合物時，N-第三-丁氧羰基-(4R)-(對-苯基苯基甲基)-4-胺基-2-甲基-2-丁烯酸乙酯係於鈀/炭存在下氫化。該方法之主要缺點係為此種氫化步驟並非極具選擇性，且產生N-第三-丁氧羰基-(4S)-(對-苯基苯基甲基)-4-胺基-2-甲基丁酸乙酯，為非對映異構物之80:20混合物。再者，製備N-第三-丁氧羰基-(4R)-(對-苯基苯基甲基)-4-胺基-(2)-甲基(2)-丁烯酸乙酯之方法需要D-酪胺酸作為起始物質，其係為非天然胺基酸，且並非易於取得。
因此，本發明之一項目的係為提供一種關於製備化合物N-第三-丁氧羰基(4S)-(對-苯基苯基甲基)-4-胺基-2-甲基丁酸乙酯或其鹽之替代反應途徑，較佳為會避免上文所提及先前技藝方法之缺點之反應途徑。
本發明之進一步目的係為提供在關於製造NEP抑制劑或其前體藥物之方法上之一種替代氫化步驟。特定言之，一項目的係為提供一種關於製造根據式(1)之化合物或其鹽之替代方法
其中R1與R2係互相獨立為氫或氮保護基，且R3為羧基或酯基，較佳為羧基或烷基酯。式(1)化合物可在NEP抑制劑或其前體藥物之製備上作為中間物使用，特別是包含γ-胺基-δ-聯苯基-α-甲基烷酸或酸酯主鏈之NEP抑制劑，較佳為N-(3-羧基-1-酮基丙基)-(4S)-(對-苯基苯基甲基)-4-胺基-(2R)-甲基丁酸乙酯，例如，如在醫藥化學期刊,1995,38,1689中所述者。
又另一項目的係為提供一種關於製造根據式(1-a)與(1-b)之化合物或其鹽之方法，其中R1、R2及R3均如上文定義，具有高非對映異構比例。一項目的較佳係為提供一種方法，關於獲得根據式(1-a)之化合物或其鹽對根據式(1-b)之化合物或其鹽之非對映異構比例為至少80:20，更佳為至少90:10，最佳為(1-a)對(1-b)之比例為至少99:1。一項目的亦為提供一種方法，其中可完全移除根據式(1-b)之化合物或其鹽，且根據式(1-a)之化合物或其鹽可以純形式提供。
根據本發明，關於製造如本文所定義根據式(1)之化合物或其鹽之新穎方法係摘述於圖式1中。
圖式1
意即，使式(8)化合物根據段落A中所述之方法轉化成式(7)化合物或其鹽，其中R1為氫或氮保護基。接著，使如上文所述之式(7)化合物或其鹽根據方法1或2轉化成式(1)化合物或其鹽，其中
-方法1包括
a)段落B中之任一種方法，以使(7)轉化成(4)，
b)段落C中之任一種方法，以使(4)轉化成(2)，及
c)段落C中之任一種方法，以使(2)轉化成(1)；
-方法2包括；
a)段落D中之任一種方法，以使(7)轉化成(3)，與
b)式(3)化合物之轉化成(1)，例如，如歐洲專利申請
案07100451.9或WO2008/083967中所述者。
如下文所討論者，段落A、B、C及D本身亦為本發明之較佳具體實施例。
段落A：式(7)化合物之製備
於一方面，本發明係關於一種製備式(7)化合物或其鹽之方法，
其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為烷基、芳基、芳烷基、環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多個雜原子，譬如氮、氧或硫，而其中此環含有3至8個，譬如4至7個環原子，該方法包括使式(8)化合物或其鹽，
其中R1為氫或氮保護基，與式(13)、(14)或(15)胺或其混合物反應，
其中各R6與各R7係獨立為烷基、芳基、芳烷基、環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多個雜原子，譬如氮、氧或硫，而其中此環含有3至8個，譬如4至7個環原子，且各R8係獨立為烷基、芳基或芳烷基，以獲得式(7)化合物。
獲得式(7)烯胺之反應可不含溶劑，或在任何惰性溶劑中進行，較佳於非質子性溶劑中，譬如鹵化烴類，譬如二氯甲烷；醚類，譬如THF、二甲氧基乙烷或二氧陸圜；或芳族溶劑，譬如苯、氯苯、甲苯、苯基乙烷或二甲苯，或其混合物。溶劑較佳為甲苯或THF。典型上，反應可在0℃至回流下進行，較佳為0至200℃，更佳為20至140℃，又更佳為40至100℃，最佳為60至90℃。
式(13)、(14)及(15)胺類之較佳實例包括Bredereck氏試劑(第三-丁氧基雙(二甲胺基)甲烷}、第三-丁氧基雙(二乙胺基)甲烷、甲氧基雙(二甲胺基)甲烷、第三-戊氧基-雙(二甲胺基)甲烷、參(二甲胺基)甲烷、參(二乙胺基)甲烷及N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(DMFDMA)、N,N-二甲基甲醯胺二乙基縮醛、N,N-二甲基甲醯胺二異丙基縮醛、N,N-二甲基甲醯胺二-第三-丁基縮醛、N,N-二甲基甲醯胺二-第三-戊氧基縮醛或其混合物。
於一項具體實施例中，式(14)胺較佳為Bredereck氏試劑或第三-戊氧基-雙(二甲胺基)甲烷。於另一項具體實施例中，式(13)胺較佳為參(二甲胺基)甲烷。於又另一項具體實施例中，式(15)胺較佳為N,N-二甲基甲醯胺二-第三-丁基縮醛或N,N-二甲基甲醯胺二-第三-戊氧基縮醛。式(13)、(14)或(15)胺或其混合物可以1.0至10當量，較佳為3至10當量，更佳為3至6當量，譬如3當量之量使用。視情況，醇可存在，較佳為烷基醇，譬如1-丁醇、2-丁醇、第三-丁醇或2-甲基-2-丁醇。典型上，醇可以1.0至10當量，較佳為3至10當量，更佳為3至6當量，譬如3當量之量使用。於一項具體實施例中，醇可與(13)一起使用，以當場製造(14)及/或(15)。
此等胺類可購自供應商，譬如Aldrich、Fluka或Acros，或可根據此項技藝中已知之方法，例如，如在Adv. Synth. Catal.,2004,346,1081；有機合成試劑百科全書,2007,DOI：10.1002/9780470842898.rb350.pub2；Tetrahedron Lett.,1983,25,285；有機合成試劑百科全書,2007,DOI：10.1002/047084289X.rt403；Synlett,2006,809；Recueil des travaux chimiques des Pays-Bas,1969,88,289；J. Org. Chem.,1985,50,3573；J. Org. Chem.,1980,45,3986；Chem. Ber.,1968,101,1885；J. Chem. Soc.,Perkin Trans. 2,1985,1669；Angew. Chem.,Int. Ed.,1962,1,331；Chem. Ber,1968,101,41；Chem. Ber,1968,101,51；Liebigs Ann. Chem.,1972,762,62；合成科學,2005,22,795；J. Am. Chem. Soc.,1961,83,2588，或在J. Org. Chem.,1962,27,3664中所述者，或根據本發明段落F中之方法獲得。
於一項具體實施例中，式(8)化合物之轉化成式(7)化合物，如上文所述，係於鹽存在下進行，例如鹼金屬鹽(例如鋰、鈉或鉀之鹽)、鹼土金屬鹽(例如鎂或鈣之鹽)或銨鹽，其中抗衡離子為例如鹵根、碳酸根、胺、過氯酸根、六氟磷酸根或六氟矽酸根。特定言之，鹽係選自六氟磷酸鋰(LiPF6 )、六氟磷酸鈉(NaPF6 )、六氟磷酸鉀(KPF6 )、六氟磷酸銨(NH4 PF6 )、氯化鋰(LiCl)、溴化鋰(LiBr)、氯化鈉(NaCl)、氯化鉀(KCl)、氯化鎂(MgCl2 )、過氯酸鉀(KClO4 )、六氟矽酸鈉(Na2 SiF6 )、鋰胺(LiNH2 )及碳酸鋰(Li2 CO3 )。鹽亦可為離子性液體，譬如四氟硼酸1-丁基-3-甲基咪銼或六氟磷酸1-丁基-3-甲基咪銼。於一項具體實施例中，鹽為六氟磷酸鋰、氯化鋰、氯化鎂或六氟磷酸鉀。
於另一項具體實施例中，式(8)化合物之轉化成式(7)化合物，如上文所述，係於如上文所述之鹽與胺存在下進行。典型上，胺為二級胺，譬如式HNR6R7二級胺，其中R6與R7係獨立如上文關於式13、14或15化合物所定義。特定言之，胺為二苯胺、二異丙基胺、二甲胺或咪唑。視情況，可將鹼添加至式HNR6R7之胺中，以獲得式M-NR6R7之物種，其中M為鹼金屬(例如鋰、鈉、鉀)或鹼土金屬(例如鎂、鈣)，且R6與R7係獨立如上文所定義。特定言之，M為鹼金屬，譬如鋰。於一項具體實施例中，鹼為LHMDS，且胺為二苯胺。
於又進一步具體實施例中，式(8)化合物之轉化成式(7)化合物，如上文所述，係於如上文所述之鹽與冠狀醚存在下進行。特定言之，鹽為六氟磷酸鉀，且冠狀醚為18-冠-6醚。
典型上，在上述具體實施例中，此鹽可關於式(8)化合物以催化量或化學計量使用。特定言之，此鹽可以例如0.1至2當量，特別是0.5至2當量，譬如1至2當量之量使用。
於一項較佳情況中，關於自式(8)化合物或其鹽製備式(7)化合物或其鹽之適當試劑係涉及使式(7)化合物與一種化合物反應，該化合物係藉由將式(18)化合物，
其中R6與R7係獨立如前文定義，與式M-OR8醇化物混合而製成
其中，
X係被定義為陰離子，例如鹵根(例如氯根、溴根、碘根)，磺酸(例如三氟甲烷磺酸、甲烷磺酸、4-甲苯磺酸)之陰離子，烷基硫酸鹽(例如甲基硫酸鹽)之陰離子，四鹵基金屬酸根，例如四氯金屬酸根(例如四氯錳酸根、四氯鋁酸根)，六氟磷酸根、六氟銻酸根、四氟硼酸根、過氯酸根，烷氧根，例如R8O- ，其中R8係如前文定義(例如第三-丁氧根、苯氧根)，羧酸根，三溴根。
M係被定義為鹼金屬(例如鋰、鈉、鉀，特別是鈉、鉀)或鹼土金屬(例如鎂、鈣)。
R8係如前文定義。
R8O係被定義為烷氧基。
反應可不含溶劑或在任何惰性溶劑中進行，如上文所定義。
於一項較佳情況中，係將式M-OR8之醇化物，視情況在溶劑中，例如惰性溶劑，譬如四氫呋喃、甲基四氫呋喃、甲苯，烷類(譬如庚烷、己烷)，或其混合物，添加至根據式(18)之化合物中，視情況於惰性溶劑中。M-OR8典型上係在0.5至1.5當量之範圍內，更佳係在0.8至1.2當量之範圍內使用。
典型上，係將混合物典型上在0℃至回流下攪拌，較佳為0至120℃，更佳為20至80℃。
使混合物與根據式(8)之化合物或其鹽反應，以提供根據式(7)之化合物或其鹽。
於一項較佳情況中，混合物可以1.0至10當量，較佳為3至10當量，更佳為3至6當量，譬如3當量之量使用。典型上，所使用之當量係相對於根據式(18)之化合物。典型上，反應可在0℃至回流下進行，較佳為0至120℃，更佳為20至80℃。
於一項具體實施例中，式M-OR8之醇化物與根據式(18)之化合物之混合物，視情況在如上文所定義之溶劑中，其可如上文所述製成，係與根據式(8)之化合物反應。可將混合物以1.0至10當量，特別是3至10當量，譬如3至6當量，特別是3當量之量添加至(8)中。當醇化物M-OR8與根據式(18)化合物之量並非等莫耳量時，關於(8)所使用混合物之當量係相對於(18)之量。典型上，涉及式M-OR8之醇化物與根據式(18)化合物之混合物，視情況在如上文所定義溶劑中之反應，係在0℃至回流下進行，特別是0至120℃，譬如20至80℃。
式(7)化合物可視情況藉由從混合物移除揮發性物質而被單離成殘留物。餾出物可含有式(13)、(14)或(15)胺或其混合物。在固體係於式(7)化合物形成後存在之情況下，其可視情況例如在蒸餾之前藉過濾移除。固體可含有式(18)化合物。
於進一步較佳情況中，可將根據式(18)之化合物，視情況於式R8O-M醇化物存在下，以式M1X'之鹽處理，其係以陰離子性抗衡離子(X')部份或完全交換根據式(18)化合物之陰離子性抗衡離子(X)，其中X'係如上文關於X所述經定義，且M1為鹼金屬(例如鋰、鈉或鉀)、鹼土金屬(例如鎂或鈣)或銨，以獲得式(18')化合物。
關於此交換之適當試劑包括鹼金屬鹽(譬如鋰、鈉或鉀四氟硼酸鹽或六氟磷酸鹽，甲基硫酸鈉、過氯酸鈉)、鹼土金屬鹽(譬如高氯酸鎂或鈣)、銨鹽(譬如銨四氟硼酸鹽或六氟磷酸鹽)。較佳係使用六氟磷酸鹽或四氟硼酸鹽，更佳係使用六氟磷酸銨或四氟硼酸銨或四氟硼酸鈉。最佳係使用六氟磷酸鹽，較佳為六氟磷酸銨。相對於陰離子性抗衡離子(X)，適當試劑之陰離子性抗衡離子(X')可以催化或化學計量之量使用。
於此種交換後所獲得之混合物可以本身使用，以致混合物含有(18)與(18')兩者，及視情況含有R8O-M。或者，式(X)之陰離子可自混合物移除，例如藉過濾，以致混合物接著含有(18')，及視情況含有R8O-M。
再者，式(18)或(18')化合物或其混合物為關於本發明之適當試劑。根據式(18')之化合物係獨立如根據式(18)之化合物所定義。
因此，於一項較佳情況中，係使式(8)化合物轉化成根據式(7)之化合物，其方式是與式(18)化合物及式R8O-M之醇化物，視情況於式(18')化合物存在下反應。
再者，於一項較佳情況中，係使式(8)化合物轉化成根據式(7)之化合物，其方式是與式(18)化合物及式R8O-M之醇化物，視情況於式(18')化合物與式(13)、(14)或(15)胺或其混合物存在下反應。
視情況，可使式(8)化合物轉化成根據式(7)之化合物，其方式是與式(18)化合物及式R8O-M之醇化物，視情況於式(18')化合物與式(13)、(14)或(15)胺或其混合物存在下，於典型上為式HNR6R7之胺存在下反應，其中R6與R7係獨立如上文所定義。特定言之，胺為二苯胺、二異丙基胺、二甲胺或咪唑。視情況，可將鹼添加至式HNR6R7之胺中，以獲得式M-NR6R7之物種，其中M為鹼金屬(例如鋰、鈉、鉀)或鹼土金屬(例如鎂、鈣)，且R6與R7係獨立如上文所定義。特定言之，M為鹼金屬，譬如鋰。於一項具體實施例中，鹼為LHMDS，而胺為二苯胺。
式(18)或(18')化合物可購自供應商，譬如Aldrich與Fluka，或可根據此項技藝中已知之方法，例如，如在J. Chem. Soc.,Perkin Trans. 1,2001,1586；J. Chem. Soc.,Perkin Trans. 1,1987,845；Synthesis,1977,273；合成科學,2005,22,221；合成通信期刊(Synthetic Communications),1983,785；Recueil des travaux chimiques des Pays-Bas,1969,88,289；Chem. Res. Chinese U.,2005,21,177；Chem. Ber.,1993,126,1859；合成通信期刊(Synthetic Communications)1998,28,1223；J. Org. Chem.,1965,2464；J. Org. Chem.,1970,35,1542；Liebigs Ann. Chem.,1972,762,62；J. Am. Chem. Soc.,1961,83,2588；J. Org. Chem.,1962,27,3664或J. Chem. Soc.,1949,3319中所述者，或根據本發明段落F中之方法獲得。
式R8O-M化合物可購自供應商，譬如Aldrich、BASF、Chemetall GmbH，或可根據熟諳此藝者已知之方法獲得。
施用下列優先性：
關於式(18)或(18')化合物，R6與R7係獨立為烷基、芳基、芳烷基、環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多個雜原子，譬如氮、氧或硫，而其中此環含有3至8個，譬如4至7個環原子。R6最佳為烷基。又更佳情況是，R6為甲基或乙基，且R7為甲基或乙基。X較佳為氯根、甲基硫酸根、四氟硼酸根或六氟磷酸根。X最佳為氯根或六氟磷酸根。於一項較佳情況中，式(18)或(18')化合物較佳為N,N,N,N-四甲基甲銤或N,N,N,N-四乙基甲銤氯化物、N,N,N,N-四甲基甲銤或N,N,N,N-四乙基甲銤六氟磷酸鹽。
關於式R8O-M化合物，R8較佳為烷基，最佳為第三-丁基或澱粉化物。M較佳為鹼金屬，最佳為鈉或鉀。進一步較佳者係為當R8O-M為第三-丁醇鈉(NaOCMe3 )或第三-丁醇鉀(KOCMe3 )或澱粉化鈉(NaOCMe2 Et)或澱粉化鉀(KOCMe2 Et)時。最佳者係為當R8O-M為第三-丁醇鉀或澱粉化鈉時。
段落B：式(4)化合物之製備
根據本發明，使如本文所定義之式(7)化合物轉化成如本文所定義之式(4)化合物之方法係概述於圖式2中。
圖式2
本發明因此係關於如本文中所述之式(7)化合物轉化成如本文中所述之式(4)化合物，根據方法1至9之任一種，其中
方法1包括
a)段落B.1中之任一種方法，以使(7)轉化成(6)，與
b)段落B.2.1中之任一種方法，以使(6)轉化成(4)；
方法2包括
a)段落B.1中之任一種方法，以使(7)轉化成(6)，
b)段落B.2.2中之任一種方法，以使(6)轉化成(5)，及
c)段落B.2.3中之任一種方法，以使(5)轉化成(4)；
方法3包括段落B.3.1中之任一種方法，以使(7)轉化成(4)； 方法4包括
a)段落B.3.2中之任一種方法，以使(7)轉化成(6)，與
b)段落B.2.1中之任一種方法，以使(6)轉化成(4)；
方法5包括
a)段落B.3.2中之任一種方法，以使(7)轉化成(6)，
b)段落B.2.2中之任一種方法，以使(6)轉化成(5)，及
c)段落B.2.3中之任一種方法，以使(5)轉化成(4)；
方法6包括
a)段落B.3.3中之任一種方法，以使(7)轉化成(9)，
b)段落B.4中之任一種方法，以使(9)轉化成(10)，及
c)段落B.4中之任一種方法，以使(10)轉化成(4)；
方法7包括
a)段落B.3.4中之任一種方法，以使(7)轉化成(5)，與
b)段落B.2.3中之任一種方法，以使(5)轉化成(4)；
方法8包括
a)段落B.5.1中之任一種方法，以使(7)轉化成(16)，
b)段落B.5.2中之任一種方法，以使(16)轉化成(6)，
c)段落B.2.2中之任一種方法，以使(6)轉化成(5)，及
d)段落B.2.3中之任一種方法，以使(5)轉化成(4)；
方法9包括
a)段落B.5.1中之任一種方法，以使(7)轉化成(16)，
b)段落B.5.2中之任一種方法，以使(16)轉化成(6)，及
c)段落B.2.1中之任一種方法，以使(6)轉化成(4)；
如本文中所述之式(7)化合物轉化成如本文中所述之式(4)化合物較佳係根據方法1、4或6；特別是方法1或4。
如下文所討論者，段落B.1,B.2.1,B.2.2,B.2.3,B.3.1,B.3.2,B.3.3,B.3.4,B.4,B.5.1及B.5.2本身亦為本發明之較佳具體實施例。
段落B.1：
於另一方面，本發明係關於一種製備式(6)化合物或其互
或其鹽之方法，其中R1為氫或氮保護基，其包括將式(7)化合物或其鹽，
其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為烷基、芳基、芳烷基、環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多個雜原子，譬如氮、氧或硫，而其中此環含有3至8個，譬如4至7個環原子，以酸處理，以獲得式(6)化合物，較佳為式(6-a)化合物。於一項較佳具體實施例中，式(7)之起始化合物或其鹽係根據式(7-a)或其鹽，
其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為烷基、芳基、芳烷基、環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多個雜原子，譬如氮、氧或硫，而其中此環含有3至8個，譬如4至7個環原子，式(7)之起始化合物更佳係根據式(7b)或(7c)或其鹽，最佳係根據式(7-b)或其鹽，
其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為烷基、芳基、芳烷基、環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多個雜原子，譬如氮、氧或硫，而其中此環含有3至8個，譬如4至7個環原子。
式(6)化合物或其鹽，較佳為式(6-a)化合物或其互變異構物，其係根據上述方法獲得，可被單離或作為溶液使用於後續轉變中，例如轉化成如本文所定義之式(4)化合物或其鹽。
於一項較佳具體實施例中，本發明係關於一種製備式(6-a)化合物或其互變異構物
或其鹽之方法，其中R1為氫或氮保護基，其包括將式(7-a)化合物或其鹽，
其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為烷基、芳基、芳烷基、環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多個雜原子，譬如氮、氧或硫，而其中此環含有3至8個，譬如4至7個環原子，以酸處理，以獲得式(6-a)化合物。於一項較佳具體實施例中，式(7-a)之起始化合物或其鹽係根據如上文所定義之式(7-b)。
酸之較佳實例為礦酸水溶液，譬如鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸。最佳為硫酸水溶液。較佳情況是，所採用酸之量係致使反應混合物之pH值為1至7，更佳為2至5之pH值，最佳為2至3之pH值。可使用一種溶劑，較佳為可溶混或部份可溶混於水中者，例如乙腈。視情況，可添加相轉移觸媒，譬如四-正-丁基銨鹵化物，例如溴化四-正-丁基銨。典型上，反應可在-20至30℃下進行，較佳為-20至20℃，更佳為-10至10℃，最佳為0至10℃。
段落B.2： 段落B.2.1：
於另一方面，本發明係關於一種製備式(4)化合物
或其鹽之方法，其中R1為氫或氮保護基，其包括將式(6)化合物，或其鹽或互變異構物，
其中R1為氫或氮保護基，以較佳呈醛形式之還原劑處理，以獲得式(4)化合物。於一項較佳具體實施例中，式(6)之起始化合物或其鹽係根據式(6-a)，
或其鹽，其中R1為氫或氮保護基。於一項較佳具體實施例中，係將式(6-a)化合物，或其鹽或互變異構物，
其中R1為氫或氮保護基，以較佳呈醛形式之還原劑處理，以獲得式(4-a)化合物或其鹽，
其中R1為氫或氮保護基。
還原劑典型上為醛，更佳為不可烯醇化之醛，又更佳為芳基醛，譬如苯甲醛，或三鹵基乙醛，譬如三氯乙醛，又更佳為甲醛，譬如單體性甲醛(藉由例如"裂解"聚甲醛而獲得)、1,3,5-三氧陸圜、聚甲醛或甲醛水溶液(例如37%，在水中)。
較佳情況是，式(6)化合物或其鹽，較佳為式(6-a)化合物或其鹽之還原作用係在7之pH值下進行，更佳為7至14之pH值，最佳為10至11之pH值。使用鹼以保持pH值為7。適當鹼為弱鹼或強鹼或其混合物。較佳情況是，鹼為鹼金屬碳酸鹽，譬如碳酸鉀，或為鹼金屬氫氧化物，譬如氫氧化鈉。鹼最佳為碳酸鉀。於一項較佳具體實施例中，還原作用係以水與有機溶劑之兩相混合物，較佳係於相轉移觸媒譬如氫氧化四丁基銨存在下進行。
段落B.2.2：
在一項特定具體實施例中，如上文所定義之式(6)化合物或其鹽，以還原劑，較佳以氫與過渡金屬觸媒(例如鈀觸媒)之處理，例如，如段落B.3.3中所述者，係導致式(5)化合物或其鹽，
其中R1為氫或氮保護基，或導致式(4)與(5)化合物之混合物。
在另一項特定具體實施例中，如上文所定義之式(6-a)化合物或其鹽，以還原劑，較佳以氫與過渡金屬觸媒(例如鈀觸媒)之處理，例如，如段落B.3.3中所述者，係導致式(5-a)化合物或其鹽，
其中R1為氫或氮保護基，較佳為式(5-b)化合物，
或導致式(4-a)與(5-a)化合物之混合物，較佳為式(4-a)與(5-b)化合物之混合物。
段落B.2.3： 段落B.2.3.1：
於進一步方面，本發明係關於一種製備式(4)化合物
或其鹽之方法，其中R1為氫或氮保護基，該方法包括a)將式(5)化合物或其鹽，
其中R1為氫或氮保護基，以OH-活化劑處理，以獲得式(11)化合物
或其鹽，其中R1為氫或氮保護基，且R4為OH-活化基團；與b)使式(11)化合物或其鹽與鹼反應，以獲得式(4)化合物。
步驟a)與b)本身亦為本發明之具體實施例。
於一項較佳具體實施例中，本發明係關於一種製備式(4-a)化合物
或其鹽之方法，其中R1為氫或氮保護基，該方法包括a)將式(5-a)化合物或其鹽，
其中R1為氫或氮保護基，以OH-活化劑處理，以獲得式(11-a)化合物
或其鹽，其中R1為氫或氮保護基，且R4為OH-活化基團；與b)使式(11-a)化合物或其鹽與鹼反應，以獲得式(4-a)化合物。
步驟a)與b)本身亦為本發明之較佳具體實施例。
段落B.2.3.2：
於一項較佳具體實施例中，式(5)化合物或其鹽(較佳為式(5-a)化合物)之OH-基團轉化成OH-活化基團，係於鹼存在下發生。根據此項較佳具體實施例，OH-基團之活化作用及OH-活化基團之後續脫除係當場發生，而得式(4)化合物或其鹽，較佳為式(5-a)化合物；意即無需單離經OH-活化之式(11)化合物或其鹽，較佳為式(11-a)化合物。
在一項更佳具體實施例中，本發明係關於一種製備式(4-a)化合物
或其鹽之方法，其中R1為氫或氮保護基，其包括將式(5-a)化合物或其鹽，
其中R1為氫或氮保護基，以OH-活化劑，於鹼存在下處理，以獲得式(4-a)化合物。
於上述方法(段落B.2.3.1與B.2.3.2)中，OH-活化劑為任何試劑，其可使羥基轉化成脫離基。適當OH-活化劑之實例為磺酸化劑，譬如甲烷磺醯基-或甲苯磺醯基鹵化物，例如氯化甲烷磺醯或氯化甲苯磺醯。鹼較佳為例如胺，譬如1,8-二氮雙環并[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、2,6-二甲基吡啶、二異丙基乙胺，金屬氫化物，譬如氫化鈉或鉀，或鹼，譬如鋰、鈉或鉀雙(三甲基矽烷基)胺，及丁基鋰。
式(5)化合物，較佳為式(5-a)化合物或其鹽之轉化成式(4)化合物，較佳為式(4-a)化合物或其鹽，亦可如上文方法中所述，於化合物(4)與(5)之混合物，較佳為化合物(4-a)與(5-a)之混合物或其鹽上進行，如圖式3中所示。
圖式3 段落B.2.3.3：
於進一步方面，本發明係關於一種製備式(4)化合物
或其鹽之方法，其中R1為氫或氮保護基，該方法包括a)將式(5)化合物或其鹽，
其中R1為氫或氮保護基，以OH-活化劑處理，以獲得式(11)化合物
或其鹽，其中R1為氫或氮保護基，且R4為OH-活化基團；與b)使式(11)化合物或其鹽轉化成式(12)化合物
或其鹽，其中R1為氫或氮保護基，且R5為脫離基；及c)使式(12)化合物或其鹽與鹼反應，以獲得式(4)化合物。
於一項較佳具體實施例中，本發明係關於一種製備式(4-a)化合物
或其鹽之方法，其中R1為氫或氮保護基，該方法包括a)將式(5-a)化合物或其鹽，
其中R1為氫或氮保護基，以OH-活化劑處理，以獲得式(11-a)化合物
或其鹽，其中R1為氫或氮保護基，且R4為OH-活化基團；與b)使式(11-a)化合物或其鹽轉化成式(12-a)化合物
或其鹽，其中R1為氫或氮保護基，且R5為脫離基；及c)使式(12-a)化合物或其鹽與鹼反應，以獲得式(4-a)化合物。
式(11)或(11-a)化合物之-OR4基團之轉化成脫離基，係為熟諳此藝者所習知之反應，例如，如在Richard C. Larock,"綜合有機轉變：官能基製備法之指引"，第二版，Wiley-VCH Verlag GmbH,2000中所述者，特別是如在其有關聯之章節中所述者；例如，其可利用金屬鹵化物達成，譬如鹼金屬鹵化物或鹼土金屬鹵化物。於一項具體實施例中，金屬鹵化物為例如碘化鈉。
較佳脫離基為鹵基，譬如溴基或碘基。
於步驟c)中，鹼之較佳實例為胺鹼，例如三乙胺。
於一項具體實施例中，根據式(12)化合物(較佳為式(12-a)化合物)之轉化成根據式(4)化合物，較佳為式(4-a)化合物，係於可改變R1身分之試劑存在下進行。於一項具體實施例中，係將根據式(12-a)之化合物，其中R1=H，且R5=I，以鹼(例如三乙胺)與試劑二碳酸二-第三-丁酯處理，以獲得根據式(4-a)之化合物，其中R1=Boc。
段落B.2.3.4：
於進一步方面，本發明係關於一種製備式(4)化合物
或其鹽之方法，其中R1為氫或氮保護基，該方法包括a)使式(5)化合物或其鹽，
其中R1為氫或氮保護基，轉化成式(12)化合物
或其鹽，其中R1為氫或氮保護基，且R5為脫離基；與
b)使式(12)化合物或其鹽與鹼反應，以獲得式(4)化合物。
步驟a)本身亦為本發明之具體實施例。
於一項較佳具體實施例中，本發明係關於一種製備式(4-a)化合物
或其鹽之方法，其中R1為氫或氮保護基，該方法包括a)使式(5-a)化合物或其鹽，
其中R1為氫或氮保護基，轉化成式(12-a)化合物
或其鹽，其中R1為氫或氮保護基，且R5為脫離基；與b)使式(12-a)化合物或其鹽與鹼反應，以獲得式(4-a)化合物。
式(5)或(5-a)化合物之羥基之轉化成脫離基，係為熟諳此藝者所習知之反應，例如，如在Richard C. Larock,"綜合有機轉變：官能基製備法之指引",第二版,Wiley-VCH Verlag GmbH,2000中所述者，特別是如在其有關聯之章節中所述者；例如其可利用PPh3 與I2 達成。
段落B.3： 段落B.3.1：
於另一方面，本發明係關於一種製備式(4)化合物
或其鹽之方法，其中R1為氫或氮保護基，其包括將式(7)化合物，
或其鹽，其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為烷基、芳基、芳烷基、環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多個雜原子，譬如氮、氧或硫，而其中此環含有3至8個，譬如4至7個環原子，以還原劑處理，以獲得式(4)較佳為式(4-a)之化合物。於一項較佳具體實施例中，式(7)之起始化合物或其鹽係根據如上文所定義之式(7-a)或其鹽；起始化合物更佳係根據如上文所定義之式(7-b)或(7-c)或其鹽，起始化合物最佳係根據如上文所定義之式(7-b)或其鹽。
於一項較佳具體實施例中，本發明係關於一種製備式(4-a)化合物
或其鹽之方法，其中R1為氫或氮保護基，其包括將式(7-a)化合物，
或其鹽，其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為烷基、芳基、芳烷基、環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多個雜原子，譬如氮、氧或硫，而其中此環含有3至8個，譬如4至7個環原子，以還原劑處理，以獲得式(4-a)化合物。於一項較佳具體實施例中，式(7)之起始化合物或其鹽係根據如上文所定義之式(7-b)或(7-c)或其鹽，較佳為式(7-b)。
較佳還原劑為氫化物，譬如鹼金屬硼氫化物，例如硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鉀、硼氫化鈣、三乙醯氧基硼氫化鈉、硼氫化四甲基銨或三乙醯氧基硼氫化物，及鹼金屬氫化物，例如氫化鋰鋁、、、或氫化二異丁基鋁。較佳還原劑為三乙醯氧基硼氫化鈉與氫化二異丁基鋁；更佳為氫化二異丁基鋁；最佳為在THF中之氫化二異丁基鋁。反應較佳係在醚性溶劑中進行，譬如THF、二甲氧基乙烷或二氧陸圜；溶劑較佳為THF。典型上，反應可在-78至30℃下進行，較佳為-20至25℃，更佳為15至25℃。
段落B.3.2：
於又另一項具體實施例中，如上文所定義之式(7)化合物或其鹽，以還原劑，較佳以氫與過渡金屬觸媒(例如鈀觸媒)之處理，例如，如段落B.3.3中所述者，可導致如上文所定義之式(6)化合物或其鹽，或可導致式(4)與(6)化合物之混合物。
於又再另一項具體實施例中，如上文所定義之式(7-a)化合物或其鹽，以還原劑之處理，係導致如上文所定義之式(6-a)化合物或其鹽，或導致式(4-a)與(6-a)化合物之混合物。
段落B.3.3：
於進一步具體實施例中，如上文所定義之式(7)化合物或其鹽，以還原劑，較佳以氫與過渡金屬觸媒之處理，可導致式(9)化合物或其鹽，
其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為烷基、芳基、芳烷基、環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多個雜原子，譬如氮、氧或硫，而其中此環含有3至8個，譬如4至7個環原子，或可導致式(4)與(9)化合物之混合物。
於又進一步具體實施例中，如上文所定義之式(7-a)化合物或其鹽，以還原劑，較佳以氫與過渡金屬觸媒之處理，係導致式(9-a)化合物或其鹽，
其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為烷基、芳基、芳烷基、環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多個雜原子，譬如氮、氧或硫，而其中此環含有3至8個，譬如4至7個環原子。於一項具體實施例中，式(9-a)化合物或其鹽係根據式(9-b)，
其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為烷基、芳基、芳烷基、環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多個雜原子，譬如氮、氧或硫，而其中此環含有3至8個，譬如4至7個環原子。於另一項具體實施例中，式(9-a)化合物或其鹽係根據式(9-c)，
其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為烷基、芳基、芳烷基、環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多個雜原子，譬如氮、氧或硫，而其中此環含有3至8個，譬如4至7個環原子。
於一項具體實施例中，式(7)化合物或其鹽，較佳為式(7-a)化合物之還原作用係以氫，於過渡金屬觸媒存在下進行，其中過渡金屬係選自週期表之第9或10族。因此，過渡金屬觸媒包括例如鈷(Co)、銠(Rh)、銥(Ir)、鎳(Ni)、鈀(Pd)及/或鉑(Pt)。此還原作用可於非均相或均相氫化條件下發生，較佳於非均相氫化條件下。特定言之，過渡金屬係選自Pt、Pd或Ir；其中過渡金屬可視情況被例如硫或鉛中毒。經中毒過渡金屬之實例為Pd(S)、Pd(Pb)或Pt(S)。特定言之，過渡金屬觸媒包括在固態擔體上之過渡金屬。過渡金屬在固態擔體上之裝填量為例如1%至10% w/w。固態擔體為例如碳、金屬氧化物(例如氧化鋁、氧化鋯、二氧化鈦或二氧化矽/氧化鋁)、硫酸鹽(例如硫酸鋇)或碳酸鹽(例如碳酸鈣與碳酸鋇)。於一項具體實施例中，過渡金屬觸媒可含有水，例如從0質量%至61質量%含量之水。
於一項具體實施例中，氫化作用係於鹼存在下進行，譬如胺鹼(例如三乙胺)或鹼金屬鹼(例如碳酸銫或碳酸鉀)。
特定言之，過渡金屬為鈀，而固態擔體為例如碳、金屬氧化物(例如氧化鋁、氧化鋯、二氧化鈦或二氧化矽/氧化鋁)、碳酸鹽(例如碳酸鈣與碳酸鋇)或硫酸鹽(例如硫酸鋇)。
於一項具體實施例中，過渡金屬觸媒為Pd觸媒，選自下列組成之組群：於碳上之鈀，譬如1% Pd/C(例如1% Pd/C類型39)、3% Pd/C(例如3% Pd/C類型39)、5% Pd/C(例如5% Pd/C A401102-5、5% Pd/C A401102、5% Pd/C A109047、5% Pd/C A405028、5% Pd/C A405032、5% Pd/C A405038、5% Pd/C A503023、5% Pd/C A503032、5% Pd/C A503038、5% Pd/C A102023、5% Pd/C A102038、5% Pd/C類型374、5% Pd/C類型398、5% Pd/C類型37、5% Pd/C類型87L、5% Pd/C類型487、5% Pd/C類型39、5% Pd/C類型394、5% Pd/C類型487(粉末)、5% Pd/C類型472(粉末)、5% Pd/C類型87L(粉末)、5% Pd/C類型5R394、5% Pd/C類型5R338或5% Pd(S)/C[例如5% Pd(S)/C A103038])或10% Pd/C(例如10% Pd/C類型374、10% Pd/C類型394、10% Pd/C類型87L或10% Pd/C類型37)；於氧化鋁上之鈀，譬如5% Pd/Al2 O3 (例如5% Pd/Al2 O3 A302084-5或5% Pd/Al2 O3 A302011)；於碳酸鈣上之鈀，譬如5% Pd/CaCO3 (例如5% Pd/CaCO3 A303060或5% Pd/CaCO3 類型405)或5% Pd(Pb)/CaCO3 (例如5% Pd(Pb)/CaCO3 A 305060)；於二氧化鈦上之鈀，譬如5% Pd/TiO2 (例如5% Pd/TiO2 C6944)；於硫酸鋇上之鈀，譬如5% Pd/BaSO4 (例如5% Pd/BaSO4 A 308053)；於氧化鋯上之鈀，譬如5% Pd/ZrO2 (例如5% Pd/ZrO2 C7140)；及於二氧化矽/氧化鋁上之鈀，譬如5% Pd/SiO2 /Al2 O3 (例如5% Pd/SiO2 /Al2O3 C7078或5% Pd/SiO2 /Al2 O3 C7079)；其係為市購可得，例如得自Johnson Matthey。
於另一項具體實施例中，過渡金屬觸媒為Pt觸媒，譬如鉑/碳，例如5% Pt/C(例如5% Pt/C B103032、5% Pt/C B103018、5% Pt/C B103014、5% Pt/C B104032、5% Pt/C B 501032、5% Pt/C B109032或5% Pt/C B501018)或5% Pt(S)/C(例如5% Pt(S)/C B106032)；其係為市購可得，例如得自Johnson Matthey。
於另一項具體實施例中，過渡金屬觸媒為Ir觸媒，譬如銥/碳，例如5% Ir/C(例如5% Ir/CC-7750)，或於碳酸鈣上，例如5% Ir/CaCO3 (例如5% Ir/CaCO3 類型30)；其係為市購可得，例如得自Johnson Matthey。
典型上被採用於此方法中之過渡金屬觸媒對受質之量可在1至75重量%之範圍內，較佳為10至50重量%，更佳為20至50重量%。
可使用此項技藝中一般已知之溶劑。較佳溶劑為例如醇溶劑(例如甲醇、乙醇或異丙醇)、醚溶劑(例如四氫呋喃、甲基四氫呋喃或四氫呋喃/水)、芳族溶劑(例如甲苯)或酯溶劑(例如醋酸乙酯或醋酸異丙酯)。於一項具體實施例中，溶劑為乙醇或四氫呋喃。所採用溶劑之量可致使受質之濃度在0.01至1M之範圍內，譬如0.05M，特別是0.1至0.5M或0.1至0.3M。
氫化作用通常係在20℃至100℃之溫度下進行，特別是25℃至75℃，譬如：30℃至75℃，45℃至75℃，25℃至65℃，或25℃至55℃。所施加之氫壓力通常涵蓋範圍為1巴至40巴，譬如3巴至30巴，特別是5巴至30巴，3巴至20巴，或3巴至10巴。
於上文氫化反應中，立體化學可能具有重要性。因此，另一項目的係為提供一種關於製造如上文所定義之根據式(9-b)與(9-c)之化合物或其鹽之方法，其中根據式(9-b)之化合物或其鹽對根據式(9-c)之化合物或其鹽之莫耳比為至少50對50，特別是至少60對40，譬如至少71對29，特別是至少82對18。特定言之，此項目的可利用過渡金屬觸媒達成，譬如Pd或Pt觸媒；例如：鈀/碳，譬如5% Pd/C(例如5% Pd/C A401102-5、5% Pd/C A401102、5% Pd/C A109047、5% Pd/C A503038、5%Pd/C A405028、5%Pd/C A405038、5%Pd/C A503023、5% Pd/C A102023、5% Pd/C類型37、5% Pd/C類型39、5% Pd/C類型394、5% Pd/C類型87L)、5% Pd(S)/C[例如5% Pd(S)/CA103038]、5% Pd/C類型5R394或5% Pd/C類型5R338)、10% Pd/C(例如10% Pd/C類型394或10% Pd/C類型37)、1% Pd/C(例如1% Pd/C類型39)或3% Pd/C(例如3% Pd/C類型39)；於硫酸鋇上之鈀，譬如5% Pd/BaSO4 (例如5% Pd/BaSO4 A308053)；於氧化鋁上之鈀，譬如5% Pd/Al2 O3 (例如5% Pd/Al2 O3 A302084-5)；於碳酸鈣上之鈀，譬如5% Pd/CaCO3 (例如5% Pd/CaCO3 A303060)；於氧化鋯上之鈀，譬如5% Pd/ZrO2 (例如5% Pd/ZrO2 C7140)；或鉑/碳，例如5% Pt/C(例如5% Pt/C B103032、5% Pt/C B103018、5%Pt/C B103014、5% Pt/C B104032、5% Pt/CBb501032、5% Pt/C B109032或5% Pt/C B501018)或5% Pt(S)/C(例如5% Pt(S)/C B106032)；其係為市購可得，例如得自Johnson Matthey。
因此，另一項目的係為提供一種關於製造如上文所定義之根據式(9-b)與(9-c)之化合物或其鹽之方法，其中根據式(9-c)之化合物或其鹽對根據式(9-b)之化合物或其鹽之莫耳比為至少50對50，特別是至少67對33。特定言之，此項目的可利用過渡金屬觸媒達成，譬如Pd或Pt觸媒；例如：鈀/碳，譬如5%Pd/C(例如5%Pd/C A401102-5、5% Pd/C A401102、5% Pd/C A109047、5% Pd/C A405028、5% Pd/C A405032、5% Pd/C A405038、5% Pd/C A503023、5%Pd/C A503032、5% Pd/C A102023、5% Pd/C A102038、5% Pd/C類型374、5% Pd/C類型398、5% Pd/C類型87L或5% Pd/C類型487)、10% Pd/C(例如10% Pd/C類型87L)或5% Pd(S)/C[例如5% Pd(S)/C A103038]；於氧化鋁上之鈀，譬如5% Pd/Al2 O3 (例如5% Pd/Al2 O3 A302084-5或5% Pd/Al2 O3 A302011)；於碳酸鈣上之鈀，譬如5% Pd/CaCO3 (例如5%Pd/CaCO3 類型405)或5% Pd(Pb)/CaCO3 (例如5% Pd(Pb)/CaCO3 A 305060)；於二氧化鈦上之鈀，譬如5% Pd/TiO2 (例如5% Pd/TiO2 C6944)；於二氧化矽/氧化鋁上之鈀，譬如5% Pd/SiO2 /Al2 O3 (例如5% Pd/SiO2 /Al2O3 C7078或5% Pd/SiO2 /Al2 O3 C7079)；或鉑/碳，例如5% Pt/C(例如5% Pt/C B501018)；其係為市購可得，例如得自Johnson Matthey。
段落B.3.4：
於一項具體實施例中，如上文所定義之式(7)化合物或其鹽，以還原劑，較佳以氫化物還原劑之處理，例如，如段落B.3.1中所述者，或如J. Chem. Soc.,Perkin Trans 1,1996,(11),1131中所述者，可導致式(5)化合物或其鹽，
其中R1為氫或氮保護基，或可導致式(4)與(5)化合物之混合物。
於另一項具體實施例中，如上文所定義之式(7-a)化合物或其鹽，以還原劑之處理，係導致如上文所定義之式(5-a)化合物或其鹽，較佳為式(5-b)或其鹽，或導致式(4-a)與(5-a)化合物之混合物，較佳為式(4-a)與(5-b)化合物之混合物。
段落B.3.5：
於另一項具體實施例中，如上文所定義之式(7)化合物或其鹽，以還原劑之處理，例如，如段落B.3.1至B.3.4中所定義者，可導致式(5)與(6)化合物之混合物或其鹽、式(5)與(9)化合物之混合物或其鹽、式(6)與(9)化合物之混合物或其鹽或式(5)、(6)及(9)化合物之混合物或其鹽；其中各混合物可進一步包含如上文所定義之式(4)化合物或其鹽。於一項較佳具體實施例中，如上文所定義之式(7-a)化合物或其鹽，以還原劑之處理，可導致式(5-a)與(6-a)化合物之混合物或其鹽、式(5-a)與(9-a)化合物之混合物或其鹽、式(6-a)與(9-a)化合物之混合物或其鹽或式(5-a)、(6-a)及(9-a)化合物之混合物或其鹽；其中各混合物可進一步包含如上文所定義之式(4-a)化合物或其鹽。
段落B.4：
於另一方面，本發明係關於一種製備式(4)化合物或其鹽之方法，
其中R1為氫或氮保護基，該方法包括使式(9)化合物或其鹽，
其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為烷基、芳基、芳烷基、環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多個雜原子，譬如氮、氧或硫，而其中此環含有3至8個，譬如4至7個環原子，與四級化反應劑及鹼反應，以獲得式(4)化合物。於一項較佳具體實施例中，本發明係關於一種製備式(4-a)化合物或其鹽之方法，
其中R1為氫或氮保護基，該方法包括使式(9-a)化合物或其鹽，
其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為烷基、芳基、芳烷基、環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多個雜原子，譬如氮、氧或硫，而其中此環含有3至8個，譬如4至7個環原子，與四級化反應劑及鹼反應，以獲得式(4)化合物。
於另一方面，本發明係關於一種製備式(4)化合物或其鹽之方法，
其中R1為氫或氮保護基，該方法包括a)使式(9)化合物或其鹽，
其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為烷基、芳基、芳烷基、環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多個雜原子，譬如氮、氧或硫，而其中此環含有3至8個，譬如4至7個環原子，與四級化反應劑反應，以獲得式(10)化合物或其鹽，
其中R1為氫或氮保護基，R6與R7係獨立為烷基、芳基、芳烷基、環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多個雜原子，譬如氮、氧或硫，而其中此環含有3至8個，譬如4至7個環原子，Z- 為鹵根(例如碘根、溴根、氯根)、烷基硫酸根(例如甲基硫酸根)或磺醯基酯(例如三氟甲烷磺酸酯)，且R10為氫、烷基或芳基；與b)使式(10)化合物或其鹽與鹼反應，以獲得式(4)化合物。
於一項較佳具體實施例中，本發明係關於一種製備式(4-a)化合物或其鹽之方法，
其中R1為氫或氮保護基，該方法包括a)使式(9-a)化合物或其鹽，
其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為烷基、芳基、芳烷基、環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多個雜原子，譬如氮、氧或硫，而其中此環含有3至8個，譬如4至7個環原子，與四級化反應劑反應，以獲得式(10-a)化合物或其鹽，
其中R1為氫或氮保護基，R6與R7係獨立為烷基、芳基、芳烷基、環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多個雜原子，譬如氮、氧或硫，而其中此環含有3至8個，譬如4至7個環原子，Z- 為鹵根(例如碘根、溴根、氯根)、烷基硫酸根(例如甲基硫酸根)或磺醯基酯(例如三氟甲烷磺酸酯)，且R10為氫、烷基或芳基；與b)使式(10-a)化合物或其鹽與鹼反應，以獲得式(4-a)化合物。
步驟a)與b)本身亦為本發明之較佳具體實施例。
四級化反應劑一詞係關於能夠使三級胺轉化成四級胺之任何作用劑，例如烷基鹵化物(譬如碘化甲烷、溴化甲烷、氯化甲烷、氯乙烷、溴乙烷或碘化乙烷)、硫酸二烷酯(譬如硫酸二甲酯)、磺酸酯(譬如4-甲磺醯基甲苯與三氟甲烷磺酸甲酯)或式(R10)3 O+ Z- 化合物，其中R10為烷基(譬如甲基或乙基)，且Z- 為四氟硼酸根或六氟磷酸根。烷基化試劑更佳為碘化甲烷或硫酸二甲酯。
於步驟b)中之較佳鹼為例如胺類，譬如三乙胺、吡啶、1,8-二氮雙環并[5.4.0]十一-7-烯(DBU)。亦較佳者為離子性鹼，譬如鹼金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸鉀及碳酸銫)、鹼金屬氫化物(例如NaH)、鹼金屬碳酸氫鹽(例如NaHCO3 )。鹼更佳為NaHCO3 。
使式(9)化合物轉化成式(4)化合物之反應係較佳為"逐步"，其意義是(9)係被四級化，然後以鹼處理。
段落B.5：
段落B.5.1
於另一方面，本發明係關於一種製備式(16)化合物
或其鹽之方法，其中R1為氫或氮保護基，Y為氧，且各R9係獨立為烷基、芳基、芳烷基(例如苄基)或乙醯基，或兩個R9一起形成4至7，較佳為5至6員縮醛環，其包括將式(7)化合物，
或其鹽，其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為烷基、芳基、芳烷基、環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多個雜原子，譬如氮、氧或硫，而其中此環含有3至8個，譬如4至7個環原子，以縮醛形成劑處理，以獲得式(16)化合物。
於一項較佳具體實施例中，本發明係關於一種製備式(16-a)化合物，
或其鹽之方法，其中R1為氫或氮保護基，Y為氧，且各R9係獨立為烷基、芳基、芳烷基(例如苄基)或乙醯基，或兩個R9一起形成4至7，較佳為5至6員縮醛環，該方法包括將式(7-a)化合物，
或其鹽，其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為烷基、芳基、芳烷基、環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多個雜原子，譬如氮、氧或硫，而其中此環含有3至8個，譬如4至7個環原子，以縮醛形成劑處理，以獲得式(16-a)化合物。於一項較佳具體實施例中，式(7-a)之起始化合物或其鹽係根據如上文所定義之式(7b)或(7c)或其鹽，較佳為式(7-b)。
較佳"縮醛形成"劑為醇類(例如甲醇、乙醇、異丙醇)、二醇(例如乙二醇、1,3-丙二醇)或原甲酸三烷酯(例如原甲酸二甲酯)。反應通常係於酸存在下進行，例如布朗司特酸(譬如鹽酸、硫酸)或磺酸(譬如4-甲苯磺酸)。樹脂結合之酸類譬如亦為適當酸類。其中藉以當場產生酸之條件(例如氯化乙醯)亦為適當。酸較佳係以催化量使用。較佳係使用礦酸，譬如鹽酸，較佳係於醇存在下，較佳係使用甲醇或乙醇。較佳"縮醛形成"試劑之其他實例係描述於例如標準參考著作之有關聯章節中，譬如P. G. M. Wuts與T. W. Greene,"Greene氏有機合成之保護基",第四版,Wiley,New Jersey,2007。
於另一方面，本發明係關於一種製備式(16)化合物
或其鹽之方法，其中R1為氫或氮保護基，Y為硫，且各R9係獨立為烷基、芳基、芳烷基(例如苄基)或乙醯基，或兩個R9一起形成4至7，較佳為5至6員硫代縮醛環，其包括將式(7)化合物，
或其鹽，其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為烷基、芳基、芳烷基、環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多個雜原子，譬如氮、氧或硫，而其中此環含有3至8個，譬如4至7個環原子，以硫代縮醛形成劑處理，以獲得式(16)化合物。
於一項較佳具體實施例中，本發明係關於一種製備式(16-a)化合物，
或其鹽之方法，其中R1為氫或氮保護基，Y為硫，且各R9係獨立為烷基、芳基、芳烷基(例如苄基)或乙醯基，或兩個R9一起形成4至7，較佳為5至6員硫代縮醛環，該方法包括將式(7-a)化合物，
或其鹽，其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為烷基、芳基、芳烷基、環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多個雜原子，譬如氮、氧或硫，而其中此環含有3至8個，譬如4至7個環原子，以硫代縮醛形成劑處理，以獲得式(16-a)化合物。於一項較佳具體實施例中，式(7-a)之起始化合物或其鹽係根據如上文所定義之式(7b)或(7c)或其鹽，較佳為式(7-b)。
較佳"硫代縮醛形成"劑為硫醇類(例如甲硫醇、乙硫醇、硫酚)或雙硫醇(例如1,2-乙烷雙硫醇、1,3-丙烷雙硫醇)。反應通常係於酸存在下進行，例如布朗司特酸(譬如鹽酸)、路易士酸(譬如三氟化硼或四氯化鈦)或固體承載之酸(譬如)。其中藉以當場產生酸之條件(例如硫化二甲烷-溴複合物)亦為適合。酸較佳係以催化量使用。較佳"硫代縮醛形成"試劑之其他實例係描述於例如標準參考著作之有關聯章節中，譬如P. G. M. Wuts與T. W. Greene,"Greene氏有機合成之保護基"，第四版,Wiley,New Jersey,2007。
段落B.5.2：
於另一方面，本發明係關於一種製備式(6)化合物或其互變異構物，
或其鹽之方法，其中R1為氫或氮保護基，該方法包括移除式(16)化合物或其鹽中之縮醛官能基，
其中R1為氫或氮保護基，Y為氧，且各R9係獨立為烷基、芳基、芳烷基(例如苄基)或乙醯基，或兩個R9一起形成4至7，較佳為5至6員縮醛環，以獲得式(6)化合物。
於另一方面，本發明係關於一種製備式(6-a)化合物或其互變異構物
或其鹽之方法，其中R1為氫或氮保護基，該方法包括移除式(16-a)化合物或其鹽中之縮醛官能基，
其中R1為氫或氮保護基，Y為氧，且各R9係獨立為烷基、芳基、芳烷基(例如苄基)或乙醯基，或兩個R9一起形成4至7，較佳為5至6員縮醛環，以獲得式(6-a)化合物。
關於移除縮醛官能基之適當條件包括水解作用，例如使用酸，於水存在下。適當酸類包括布朗司特酸(譬如鹽酸、醋酸、三氟醋酸、草酸)、路易士酸(譬如三氯化鐵)、磺酸(譬如4-甲苯磺酸)，或當場產生酸之條件(例如碘)，如上文定義。其他條件包括氫化作用(例如Pd/C)[關於例如芳烷基，譬如當R9為芳烷基時]或鹼(譬如氫氧化鈉或碳酸鉀[關於例如二乙醯基縮醛，譬如當R9為乙醯基時，例如烷基乙醯基[R9=-C(=O)烷基]，譬如甲基乙醯基[R9=-C(=O)CH3 ]。關於移除縮醛官能基之較佳作用劑之其他實例係描述於例如標準參考著作之有關聯章節中，譬如P. G. M. Wuts與T. W. Greene,"Greene氏有機合成之保護基"，第四版，Wiley,New Jersey,2007。
於另一方面，本發明係關於一種製備式(6)化合物或其互變異構物，
或其鹽之方法，其中R1為氫或氮保護基，該方法包括移除式(16)化合物或其鹽中之硫代縮醛官能基，
其中R1為氫或氮保護基，Y為硫，且各R9係獨立為烷基、芳基、芳烷基(例如苄基)或乙醯基，或兩個R9一起形成4至7，較佳為5至6員硫代縮醛環，以獲得式(6)化合物。
於另一方面，本發明係關於一種製備式(6-a)化合物或其互變異構物，
或其鹽之方法，其中R1為氫或氮保護基，該方法包括移除式(16-a)化合物或其鹽中之硫代縮醛官能基，
其中R1為氫或氮保護基，Y為硫，且各R9係獨立為烷基、芳基、芳烷基(例如苄基)或乙醯基，或兩個R9一起形成4至7，較佳為5至6員縮醛環，以獲得式(6-a)化合物。
此硫代縮醛官能基之移除較佳係經由以路易士酸處理或藉由氧化作用進行。路易士酸(譬如過氯酸銀、三氯化鐵)或氧化劑(譬如碘、2,3-二氯-5,6-二氰基-對-苯醌(DDQ)、過氧化物、[雙(三氟乙醯氧基)碘基]苯或烷基化劑(譬如碘化甲烷，於水存在下)或汞(II)鹽(譬如二氯化汞、過氯酸汞、氧化汞)}。關於移除硫代縮醛官能基之較佳作用劑之其他實例係描述於例如標準參考著作之有關聯章節中，譬如P. G. M. Wuts與T. W. Greene,"Greene氏有機合成之保護基",第四版,Wiley,New Jersey,2007。
段 落C：式(7)化合物經由式(2)化合物之轉化成式(1)化合物
根據本發明，使如本文所定義之式(7)化合物轉化成如本文所定義之式(1)化合物之方法係概述於圖式4中。
圖式4
因此，於另一方面，本發明係關於一種使如本文中所述之式(7)化合物轉化成如本文中所述之式(1)化合物之方法，該方法包括：
a)段落B中之任一種方法，以使(7)轉化成(4)，
b)段落C.1中之任一種方法，以使(4)轉化成(2)，及
c)段落C.2中之任一種方法，以使(2)轉化成(1)。
如下文所討論者，段落C.1與C.2本身亦為本發明之較佳具體實施例。
段落C.1：式(4)化合物之開環作用
於另一方面，本發明係關於一種製備根據式(2)之化合物，
或其鹽之方法，其中R1與R2係互相獨立為氫或氮保護基，且R3為羧基或酯基，其包括使式(4)化合物
或其鹽，其中R1為氫或氮保護基，與內醯胺開環作用劑反應，以獲得式(2)化合物。
於一項較佳具體實施例中，係將式(4-a)化合物
或其鹽，其中R1為氫或氮保護基，以內醯胺開環作用劑處理，以獲得根據式(2-a)之化合物，
或其鹽，其中R1與R2係互相獨立為氫或氮保護基，且R3為羧基或酯基。
內醯胺開環作用劑之實例為：親核性鹼，譬如鹼金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉或氫氧化鋰)，中性化合物，譬如過氧化氫(譬如鋰過氧化氫)，及酸類。酸類為例如路易士或布朗司特酸，礦酸，譬如硫酸、過氯酸及鹽酸，磺酸，譬如對-甲苯磺酸，或聚合體結合之酸類，譬如Amberlyst。鹽酸較佳係作為內醯胺開環作用劑使用。酸類較佳係於水或醇(譬如甲醇或乙醇)存在下使用。內醯胺開環作用劑可以催化方式或以化學計量方式使用。內醯胺開環作用劑較佳係以1至10當量之量使用。
段落C.2：式(2)化合物之還原作用
本發明主題係關於一種製備根據式(1)之化合物，
或其鹽之方法，其中R1與R2係互相獨立為氫或氮保護基，且R3為羧基或酯基，其包括使根據式(2)之化合物，
或其鹽還原，其中R1與R2係互相獨立為氫或氮保護基，且R3為羧基或酯基，以獲得式(1)化合物。特定言之，R3為羧基、乙酯或甲酯。
較佳情況是，根據式(2-a)之化合物或其鹽，
其中R1、R2及R3均如上文定義，係作為起始化合物使用。若化合物(2-a)或其鹽係作為起始化合物使用，則可獲得根據式(1-a)
與式(1-b)之化合物，
或其鹽，其中R1、R2及R3均如上文定義。於一項較佳具體實施例中，R1=Boc及/或R2=H。在另一項較佳具體實施例中，R3=CO2 H或CO2 Et或CO2 - (羧酸根)。R3最佳=CO2 H。
特定言之，式(1)或(2)化合物，較佳為式(1-a)或(2-a)化合物之基團R3係為CO2 H、CO2 Et或CO2 Me。
於一項具體實施例中，根據式(1-a)或(1-b)之化合物之鹽係在根據本發明所採用之條件下產生(例如R3=CO2 - )。然後，可使此鹽視情況水解，而得自由態酸。較佳鹽為具有鹼金屬(Li、Na、K)或胺類(例如二異丙基乙胺、三乙胺)者。
於一項較佳具體實施例中，式(2)化合物或其鹽，較佳為式(2-a)化合物之還原作用係以氫，於過渡金屬觸媒存在下，較佳於包含有機金屬錯合物與對掌性配位體之過渡金屬觸媒存在下進行。還原作用可於非均相或均相氫化條件下，較佳於均相氫化條件下發生。於一項具體實施例中，非均相或均相氫化作用係於鹼存在下進行，譬如胺鹼(例如三乙胺、iPr2 EtN或1,4-二氮雙環并[2.2.2]辛烷)或鹼金屬鹼(例如LiOH、NaOH或KOH)。於一項具體實施例中，非均相氫化作用係於鹼金屬存在下進行，特別是在醇溶劑(例如iPrOH、EtOH、MeOH)中；例如在乙醇中之KOH。於進一步具體實施例中，氫化作用，特別是均相氫化作用，係於酸存在下進行，譬如甲烷磺酸或四氟硼酸。
一般而言，非均相氫化作用係於過渡金屬觸媒存在下進行，其中過渡金屬係選自週期表之第9或10族。因此，過渡金屬觸媒包括例如鈷(Co)、銠(Rh)、銥(Ir)、鎳(Ni)、鈀(Pd)及/或鉑(Pt)。特定言之，過渡金屬觸媒為固態擔體(譬如碳)上之Pt、Pd或Rh。於一項具體實施例中，過渡金屬觸媒為Pd/碳。
非均相氫化作用係通常在溶劑中進行，譬如醚溶劑(例如ThF)、酯溶劑(例如醋酸異丙酯)或醇溶劑(例如異丙醇、乙醇或甲醇)；特別是醋酸異丙酯與乙醇。
一般而言，均相氫化作用係於過渡金屬觸媒存在下進行，其中過渡金屬係選自週期表之第7、8或9族。因此，過渡金屬觸媒包括例如過渡金屬錳(Mn)、錸(Re)、鐵(Fe)、釕(Ru)、鋨(Os)、鈷(Co)、銠(Rh)及/或銥(Ir)。
於一項較佳具體實施例中，過渡金屬觸媒包含有機金屬錯合物與對掌性配位體。
有機金屬錯合物包含選自週期表第7、8或9族之過渡金屬，例如過渡金屬銠、銥或釕，特別是銠或釕。包含銠之有機金屬錯合物係特別適合。
有機金屬錯合物可包含單一過渡金屬原子。在較佳具體實施例中，錯合物可包含兩個或多個過渡金屬原子，視情況包含金屬-金屬鍵。於一項較佳具體實施例中，兩個金屬原子係經由兩個鹵化物橋接。一般而言，有機金屬錯合物包含一或多個過渡金屬原子與適當非對掌性配位體。
關於有機金屬錯合物之適當非對掌性配位體係通常為σ-供體配位體、σ-供體/π-受體配位體或σ,π-供體/π-受體配位體。關於適當非對掌性配位體之實例係為其中尤其是一氧化碳、鹵化物(例如Cl、I或Br)、膦[例如三環己基膦(PCy3 )]、烯基類(例如cod、nbd、2-metallyl)、炔基類、芳基類(例如吡啶、苯、對甲基異丙基苯)、羰基化物(例如acac、三氟醋酸鹽或二甲基甲醯胺)及其混合物。
關於有機金屬錯合物之較佳非對掌性配位體之實例為：正二烯(nbd)、環辛二烯(cod)、吡啶(pyr)、異丙基甲苯，特別是對甲基異丙基苯與碘化物。
關於有機金屬錯合物之實例為：釕有機金屬錯合物，譬如[RuI2 (對甲基異丙基苯)]2 、[Ru(cod)(2-metallyl)2 ]或[Ru(cod)(OOCCF3 )2 ]；銠有機金屬錯合物，譬如[Rh(nbd)2 BF4 ]或[Rh(cod)2 ]BF4 ；或銥有機金屬錯合物，譬如[(Cy3 P)Ir(pyr)]Cl、[Ir(cod)2 ]BArF或[Ir(cod)2 Cl]2 ；特別是[Ru(cod)(2-metallyl)2 ]、[Ru(cod)(OOCCF3 )2 ]或[RuI2 (對甲基異丙基苯)]2 ；特別是[Rh(NBD)2 ]BF4 、[Ru(COD)(OOCCF3 )2 ]或[RuCl2 (對甲基異丙基苯)2 ]。
於一項具體實施例中，有機金屬錯合物為[Rh(nbd)2 ]BF4 {=雙(正二烯)銠(I)四氟硼酸鹽}。
於另一項具體實施例中，有機金屬錯合物為[RuI2 (對甲基異丙基苯)]2 (=二碘基(對甲基異丙基苯)釕(II)二聚體)：
一般而言，"對掌性配位體"一詞包括任何配位體，其係適合用以建立對掌性有機金屬錯合物，且其包含對掌中心。過渡金屬觸媒包含有機金屬錯合物與對掌性配位體。對掌性配位體包括例如對掌性膦及/或對掌性二環戊二烯鐵。特定言之，對掌性二環戊二烯鐵包含Cp(環戊二烯基)部份基團，其係被對掌性基團譬如對掌性胺、對掌性膦或對掌性烷基取代，例如，如本文中所示者。
在第一項具體實施例中，式(2-a)化合物或其鹽之還原作用係提供包含根據式(1-a)與(1-b)之化合物或其鹽之組合物，其中根據式(1-a)之化合物或其鹽對根據式(1-b)之化合物或其鹽之莫耳比為至少55對45，較佳為至少80對20，更佳為至少96對4，最佳為至少99對1。
於一項具體實施例中，過渡金屬觸媒包含有機金屬錯合物與對掌性配位體，譬如Fenphos配位體、Josiphos配位體、Mandyphos配位體、Walphos配位體、Taniaphos配位體、磷烷配位體、非向性異構物配位體、BoPhoz配位體、QUINAPHOS配位體或其混合物；特定言之，對掌性配位體係選自下列組成之組群：Fenphos配位體、Josiphos配位體、Mandyphos配位體、Walphos配位體、Taniaphos配位體、磷烷配位體、非向性異構物配位體或其混合物。
Josiphos配位體、Walphos配位體、Taniaphos配位體、Mandyphos配位體、Fenphos配位體、磷烷配位體、非向性異構物配位體及BoPhoz配位體係具有下式：
其中R、R'及R"係例如於WO 2006/003196,EP-B1-612758,WO2006/017045,WO2006/117369,WO2007/116081,WO2006/075166,WO2008/101868,WO2006/117369,WO2004/099226,EP0967015,WO2004099226,EP0967015,Chem. Eur. J.,2002,8,843,WO2005/108409,WO2005/056568,EP1582527,US5171892,J. Am. Chem. Soc.,1991,113,8518,WO9315091,EP398132,EP646590,WO9521151,EP612758,EP564406,WO2002/002578,Chem. Rev.,2003,103(8),3029及其中引述之參考資料中所述，且特別是如本文實例中所示。
其中R8與R9係例如於：Boaz,N. W.；Debenham,S. D.；Mackenzie,E. B.；Large,S. E.Org. L ett. 2002 ,4 ,2421；Boaz,N. W.；Debenham,S. D.；Large,S. E.；Moore,M.K.Tetrahedron：Asymmetry 2003 ,14 ,3575；Jia,X.；Li,X.；Lam,W. S.；Kok,S. H. L.；Xu,L.；Lu,G.；Yeung,C.-H.；Chan,A. S. C.Tetrahedron：Asymmetry 2004 ,15 ,2273及Boaz,N. W.；Large,S. E.；Ponasik,J. A.,Jr.；Moore,M. K.；Barnette,T.；Nottingham,W. D.Org. Proces s Res. Dev. 2005 ,9 ,472；Chem. Rev.,2003,103(8),3029中所述者。特定言之,R8與R9為：R8 =Me，R9 =Ph(=MeBoPhoz)；R8 =Me，R9 =對-氟苯基(=對-氟苯基-MeBoPhoz)；R8 =Me，R9 =3,5-二氟苯基(=3,5-F2 C6 H3 -MeBoPhoz)；R8 =Bn，R9 =3,5-二氟苯基(=3,5-F2 C6 H3 -BnBoPhoz)；R8 =Me，R9 =(R)-binol{=(R)-BINOL-MeBoPhoz}；R8 =Me，R9 =(S)-binol{=(S)-BINOL-MeBoPhoz}；R8 =Me，R9 =對-CF3 苯基(=對-CF3 苯基-MeBoPhoz)；R8 =Bn，R9 =Ph(=Bn-BoPhoz)；R8 =Me,R9 =環己基(=Cy-MeBoPhoz)；R8 =Me，R9 =對-氟苯基(=對-F-MeBoPhoz)；R8 =(S)-苯乙基，R9 =Ph{(S)-苯乙基-BoPhoz}；R8 =(R)-苯乙基，R9 =Ph{(S)-苯乙基-BoPhoz}；R8 =(S)-苯乙基，R9 =Me{(S)-苯乙基-MeBoPhoz}；及R8 =(R)-苯乙基，R9 =Me{(R)-苯乙基-MeBoPhoz}；其中BINOL係意謂2,2'-二羥基-1,1'-聯萘。
(R)-N-甲基-N-二苯基膦基-1-[(S)-2-二苯基膦基)二環戊二烯鐵基]乙胺(=(R)MeBoPhoz)
(S)-N-甲基-N-二苯基膦基-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二環戊二烯鐵基]乙胺(=(S)MeBoPhoz)
1-(R)-N-二(3,5-二氟苯基)膦-N-苄基-1-[(S)-二苯基膦基]二環戊二烯鐵基]乙胺=(R)-3,5-F2 C6 H3 -BnBoPhoz
1-(R)-N-二環己基膦-N-甲基-1-[(S)-二苯基膦基]二環戊二烯鐵基]乙胺=(R)-Cy-MeBoPhoz
1-(R)-N-二苯基膦基-N-[(R)-1-苯基乙基]-1-[(S)-2-二苯基膦基]二環戊二烯鐵基乙胺=(R)-苯乙基-(R)-BoPhoz
1-(R)-N-二苯基膦基-N-[(R)-1-苯基乙基]-1-[(R)-2-二苯基膦基]二環戊二烯鐵基乙胺=(R)-苯乙基-(S)-BoPhoz
1-(R)-N-二(4-氟苯基)膦-N-甲基-1-[(S)-二苯基膦基]二環戊二烯鐵基]乙胺=(R)-4-F-C6h4-MeBoPhoz
1-(R)-N-二[(R)-1-苯基乙基]-N-甲基-1-[(S)-二苯基膦基]二環戊二烯鐵基]乙胺=(R)-苯乙基-(R)-MeBoPhoz
1-(R)-N-[(R)-2,2'-二羥基-1,1'-聯萘,二萘基]-N-甲基-1-[(S)-二苯基膦基]二環戊二烯鐵基]乙胺=(R)-BINOL-(R)-MeBoPhoz
1-(R)-N-[(S)-2,2'-二羥基-1,1'-聯萘,二萘基]-N-甲基-1-[(S)-二苯基膦基]二環戊二烯鐵基]乙胺=(S)-BINOL-(R)-MeBoPhoz
1-(R)-N-二(4-氟苯基)膦-N-甲基-1-[(S)-二苯基膦基]二環戊二烯鐵基]乙胺=(R)-對-F-MeBoPhoz
QUINAPHOS配位體係具有下式：
其中R與R'係例如於G. Francio,F. Faraone,W. Leitner,Angew. Chem. Int. Ed.,39,1428(2000),39,1428；Chem. Rev.,2003,103(8),3029中所述，例如R為Ph，且R'為萘基。特定言之，適當QUINAPHOS配位體為例如(Ra ,Sc )-1Np-QUINAPHOS或(Sa ,Rc )-1Np-QUINAPHOS。
適當對掌性配位體之實例為：Mandyphos配位體之實例：
(αR,αR)-2,2'-雙(α-N,N-二甲胺基苯基甲基)-(S,S)-1,1'-雙(二苯基膦基)二環戊二烯鐵(=Mandyphos SL-M001-1)
(αR,αR)-2,2'-雙(α-N,N-二甲胺基苯基甲基)-(S,S)-1,1'-雙(二環己基膦基)二環戊二烯鐵(=Mandyphos SL-M002-1)
(αR,αR)-2,2'-雙(α-N,N-二甲胺基苯基甲基)-(S,S)-1,1'-雙-[二(雙-(3,5-三氟甲基)苯基)-膦基]二環戊二烯鐵(=Mandyphos SL-M003-1)
(αR,αR)-2,2'-雙(α-N,N-二甲胺基苯基甲基)-(S,S)-1,1'-雙[二(3,5-二甲基-4-甲氧苯基)膦基]二環戊二烯鐵(=Mandyphos SL-M004-1)
(αS,αS)-2,2'-雙(α-N,N-二甲胺基苯基甲基)-(R,R)-1,1'-雙[二(3,5-二甲基-4-甲氧苯基)膦基]二環戊二烯鐵(=Mandyphos SL-M004-2)
(αR,αR)-2,2'-雙(α-N,N-二甲胺基苯基甲基)-(S,S)-1,1'-雙[二(3,5-二甲基苯基)膦基]二環戊二烯鐵(=Mandyphos SL-M009-1)
(1R,1'R)-1,1'-雙[雙(3,5-第三-丁基-4-甲氧苯基)膦基]-2,2'-雙[(R)-(二甲胺基)苯基甲基]二環戊二烯鐵(=Mandyphos SL-M010-1)
(αR,αR)-2,2'-雙(α-N,N-二甲胺基苯基甲基)-(S,S)-1,1'-雙[二-(2-甲基苯基)膦基]-二環戊二烯鐵(=Mandyphos SL-M012-1)
Josiphos配位體之實例：
(R)-1-[(S)-2-二苯基膦基)二環戊二烯鐵基]乙基二-第三-丁基膦(=Josiphos SL-J002-1)
(R)-1-[(S)-2-二環己基膦基)二環戊二烯鐵基]乙基二環己基膦(=Josiphos SL-J003-1)
(R)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二環戊二烯鐵基]乙基二(3,5-二甲苯基)膦(=Josiphos SL-J005-1)
(S)-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二環戊二烯鐵基]乙基二(3,5-二甲苯基)膦(=Josiphos SL-J005-2)
(R)-1-[(S)-2-二-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-膦基)二環戊二烯鐵基]乙基二環己基膦(=Josiphos SL-J006-1)
(S)-1-[(S)-2-二-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-膦基)二環戊二烯鐵基]乙基二環己基膦(=Josiphos SL-J006-2)
(R)-1-[(S)-2-二-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-膦基)-二環戊二烯鐵基]乙基二(3,5-二甲基苯基)膦(=Josiphos SL-J008-1)
(R)-1-[(S)-2-二環己基膦基)二環戊二烯鐵基]乙基二-第三-丁基膦(=Josiphos SL-J009-1)
(R)-1-[(S)-2-二(4-三氟甲基苯基)膦基)二環戊二烯鐵基]乙基二-第三-丁基膦(=Josiphos SL-J011-1)
(R)-1-[(SP )-2-[雙(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)膦基]二環戊二烯鐵基}乙基二-第三-丁基膦(=Josiphos SL-J013-1)
(R)-1-[(S)-2-雙(2-甲基苯基)膦基)二環戊二烯鐵基]乙基二(第三-丁基)-膦(=Josiphos SL-J211-1)
(R)-1-[(S)-2-二乙基膦基)二環戊二烯鐵基]乙基二(第三-丁基)-膦(=Josiphos SL-J301-1)
(R)-1-[(S)-2-二-乙基膦基)二環戊二烯鐵基]乙基二-(2-甲基苯基)膦(=Josiphos SL-J302-1)
(R)-1-[(S)-2-雙(4-三氟甲基苯基)膦基)二環戊二烯鐵基]乙基雙(4-三氟甲基)-膦(=Josiphos SL-J403-1)
(R)-1-[(S)-2-雙(3,5-二甲基苯基)膦基)二環戊二烯鐵基]乙基雙(3,5-二甲基苯基)-膦(=Josiphos SL-J408-1)
(R)-1-[(S)-2-雙(3,5-二甲基苯基)膦基)二環戊二烯鐵基]乙基雙[雙-(3,5-三氟-甲基)苯基]-膦(=Josiphos SL-J412-1)
(R)-1-[(S)-2-雙(2-甲氧苯基)膦基)二環戊二烯鐵基]乙基雙(2-甲氧苯基)-膦(=Josiphos SL-J430-1)
(R)-1-[(S)-2-雙(2-異丙氧基苯基)膦基)二環戊二烯鐵基]乙基雙(3,5-二甲基苯基)-膦(=Josiphos SL-J431-1)
(R)-1-[(S)-2-二(第三-丁基)膦基)二環戊二烯鐵基]乙基雙(3,5-二甲基苯基)-膦(=Josiphos SL-J501-1)
(R)-1-[(S)-2-二乙基膦基)二環戊二烯鐵基]乙基雙(2-甲基苯基)-膦(=Josiphos SL-J503-1)
(R)-1-[(S)-2-環己基膦基)二環戊二烯鐵基]乙基雙(2-甲基苯基)-膦(=Josiphos SL-J504-1)
(S)-1-[(R)-2-環己基膦基)二環戊二烯鐵基]乙基雙(2-甲基苯基)-膦(=Josiphos SL-J504-2)
(R)-1-[(S)-2-二-第三-丁基膦基)二環戊二烯鐵基]乙基二環己基膦(=Josiphos SL-J505-1)
(S)-1-[(R)-2-二(第三-丁基)膦基)二環戊二烯鐵基]乙基雙(2-甲基苯基)-膦(=Josiphos SL-J505-2)
(R)-1-[(S)-2-二(第三-丁基)膦基)二環戊二烯鐵基]乙基雙(4-三氟甲基)-膦(=Josiphos SL-J506-1)
Walphos配位體之實例：
(R)-1-[(R)-2-(2.-二苯基膦基苯基)二環戊二烯鐵基]乙基二(雙-3,5-三氟甲基苯基)膦(=Walphos SL-W001-1)
(S)-1-[(S)-2-(2.-二苯基膦基苯基)二環戊二烯鐵基]乙基二(雙-3,5-三氟甲基苯基)膦(=Walphos SL-W001-2)
(R)-1-[(R)-2-(2'-二苯基膦基苯基)二環戊二烯鐵基]乙基二環己基膦(=Walphos SL-W003-1)
(R)-1-[(R)-2-{2'-二(3,5-二甲基-4-甲氧苯基)-膦基苯基}二環戊二烯鐵基]乙基二(雙-3,5-三氟甲基苯基)膦(=Walphos SL-W005-1)
(R)-1-[(R)-2-(2'-二苯基膦基苯基)二環戊二烯鐵基]乙基二(3,5-二甲苯基)膦(=Walphos SL-W006-1)
(R)-1-[(R)-2-(2'-二環己基膦基苯基)二環戊二烯鐵基]乙基二(雙-(3,5-三氟甲基)-苯基)-膦(=Walphos SL-W008-1)
(S)-1-[(S)-2-(2'-二環己基膦基苯基)二環戊二烯鐵基]乙基二(雙-(3,5-三氟甲基)-苯基)-膦(=Walphos SL-W008-2)
(R)-1-[(R)-2-(2.-二-(3,5-二甲苯基)膦基苯基)-二環戊二烯鐵基]乙基二(3,5-二甲苯基)膦(=Walphos SL-W009-1)
(R)-1-[(R)-2-(2'-(二苯基膦基苯基)二環戊二烯鐵基]乙基二(第三-丁基)-膦(=Walphos SL-W012-1)
(R)-1-{(R)-2-[4',5'-二甲氧基-2'-(二苯基膦基)苯基]二環戊二烯鐵基}乙基二(雙-(3,5-三氟甲基)苯基)-膦(=Walphos SL-W021-1)
(R)-1-{(R)-2-[2'-雙(2-甲氧苯基)膦基苯基]二環戊二烯鐵基}乙基二(雙-(3,5-三氟-甲基)苯基)-膦(=Walphos SL-W024-1)
Fenphos配位體之實例：
(R)-(S)-1-(二甲胺基-乙-1-基)-2-二呋喃基膦基-3-二苯基膦基-二環戊二烯鐵(=Fenphos SL-F055-1)
(R)-(S)-1-(二甲胺基-乙-1-基)-2-二乙基膦基-3-雙(2-甲氧苯基)-膦基-二環戊二烯鐵(=Fenphos SL-F056-1)
(R)-(S)-1-(二甲胺基-乙-1-基)-2-雙(3,5-二甲基4-甲氧苯基)膦基-3-二環己基膦基-二環戊二烯鐵(=Fenphos SL-F061-1)
(R)-(S)-1-(二甲胺基-乙-1-基)-2-雙(4-三氟甲基苯基)膦基-3-二環己基膦基-二環戊二烯鐵(=Fenphos SL-F062-1)
(Rc)-(Sp)-(Se)-1,1'-雙[2-(1-N,N-二甲胺基乙基)-1-二環戊二烯鐵基]苯基膦基二環戊二烯鐵(=Fenphos SL-F131-1)
(RC)-(Sp)-(Se)-1-{[2-(1-N,N-二甲胺基乙基)-1-二環戊二烯鐵基]苯基膦基)-2-{[2-(1-N,N-二甲胺基乙基)-1-二環戊二烯鐵基]異丙基膦基}二環戊二烯鐵(=Fenphos SL-F132-1)
(Rc)-(Sp)-(Se)-1-{[2-(1-N,N-二甲胺基乙基)-1-二環戊二烯鐵基]苯基膦基}-2-{[2-(1-N,N-二甲胺基乙基)-1-二環戊二烯鐵基]環己基膦基}二環戊二烯鐵(=Fenphos SL-F133-1)
(Rc)-(Sp)-(Se)-1,1'-雙[2-(1-N,N-二甲胺基乙基)-1-二環戊二烯鐵基]環己基膦基二環戊二烯鐵(=Fenphos SL-F134-1)
(Rc)-(Sp)-(Se)-1,1'-雙[2-(1-N,N-二甲胺基乙基)-1-二環戊二烯鐵基]異丙基膦基二環戊二烯鐵(=Fenphos SL-F135-1)
(Rc)-(Sp)-(Se)-1-{[2-(1-N,N-二甲胺基乙基)-1-二環戊二烯鐵基]苯基膦基}-1‵{二[雙-(3,5-三氟甲基)苯基]-膦基}二環戊二烯鐵(=Fenphos SL-F355-1)
(Rc)-(Sp)-(Se)-1-{[2-(1-N,N-二甲胺基乙基)-1-二環戊二烯鐵基]苯基膦基}-1‵-(二環己基膦基)二環戊二烯鐵(=Fenphos SL-F356-1)
(Rc)-(Sp)-(Se)-1-{[2-(1-N,N-二甲胺基乙基)-1-二環戊二烯鐵基]環己基膦基}-1‵-(二環己基膦基)二環戊二烯鐵(=Fenphos SL-F365-1)
非向性異構物配位體之實例：
(R)-(+)-(6,6i-二甲氧基聯苯基-2,2'-二基)-雙(二苯膦)(=非向性異構物SL-A101-1)
(S)-(6,6'-二甲氧基聯苯基-2,2'-二基)-雙[雙(3,5-二-第三-丁基4-甲氧苯基)膦)(=非向性異構物SL-A109-2)
(S)-(6,6'-二甲氧基聯苯基-2,2'-二基)雙(二異丙基膦)(=非向性異構物SL-A116-2)
(R)-(6,6'-二甲氧基聯苯基-2,2'-二基)雙(二環丁基膦)(=非向性異構物SL-A118-1)
Taniaphos配位體之實例：
(1S)-二苯基膦基-2-[(R)-α-(N,N-二甲胺基)-鄰-二苯基膦基苯基)-甲基]二環戊二烯鐵(=Taniaphos SL-T001-1)
(1R)-二苯基膦基-2-[(S)-α-(N,N-二甲胺基)-鄰-二苯基膦基苯基)-甲基]二環戊二烯鐵(=Taniaphos SL-T001-2)
(R)-1-雙(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)膦基-2-{(R)-(二甲胺基)-[2-(雙(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)膦基)苯基]甲基}二環戊二烯鐵(=Taniaphos SL-T003-1)
(S)-1-二苯基膦基-2-[(S)-羥基-[2-(二苯基膦基)苯基]甲基]二環戊二烯鐵(=Taniaphos SL-T021-2)
磷烷配位體之實例：
2-[(2'R,5'R)-2‵,5‵-二甲基磷烷基]-1-[(R)-二苯基膦基]二環戊二烯鐵(=磷烷SL-P051-1)
1,2-雙[(2S,5S)-2,5-二甲基磷烷基]乙烷(=磷烷SL-P104-2)1,2-雙[(2R,5R)-2,5-二乙基磷烷基]苯(=磷烷SL-P102-1)
(R,R,R,R)-2,3-雙(2,5-二甲基-磷烷基)苯并[b]噻吩(=磷烷SL-P005-1)
關於其他適當對掌性配位體之實例為：
(S)-(6,6'-二甲基聯苯基-2,2'-二基)雙(二環己基膦)(=非向性異構物SL-A132-2)。
其他適當配位體為如下文所定義之BDPP配位體，特別是(S,S)-BDPP。
配位體(S)-C4-TunaPhos之製備係描述於J. Org. Chem.,2000,65,6223(實例4)中。配位體(R)-(+)-BINAP可購自商業來源，譬如Aldrich。BoPhoz與QUINAPHOS配位體可市購得自Johnson Matthey plc(London,United Kingdom)。所有其他上文所提及之配位體(Mandyphos、Josiphos、Walphos等)可市購得自Solvias AG(Basel,Switzerland)。
特定言之，適當對掌性配位體為例如：
SL-M004-1、SL-M004-2、SL-M002-1、SL-M003-1、SL-M009-1、SL-M0010-1、SL-M012-1、SL-J005-1、SL-J505-1、SL-J005-2、SL-J008-1、SL-J009-1、SL-J013-1、SL-J211-1、SL-J301-1、SL-J403-1、SL-J408-1、SL-J412-1、SL-J430-1、SL-J431-1、SL-J501-1、SL-J503-1、SL-J504-1、SL-J505-2、SL-J506-1、SL-F131-1、SL-F132-1、SL-F133-1、SL-F134-1、SL-F135-1、SL-F355-1、SL-F356-1、SL-F365-1、SL-T001-1、SL-T001-2、SL-T003-1、SL-T021-2、(S,S)-BDPP、(R)-MeBoPhoz、(S)-MeBoPhoz、(R)-3,5-F2 C6 H3 -BnBoPhoz、(R)-Cy-MeBoPhoz、(R)-苯乙基-(R)-BoPhoz、(R)-苯乙基-(S)-BoPhoz、SL-W001-1、SL-W005-1、SL-W009-1、SL-W012-1、SL-W024-1、SL-W008-1、SL-A101-1、SL-A109-1、SL-A109-2、SL-A118-1、SL-A116-2、SL-A132-2、SL-P102-1、SL-P005-1、SL-P104-2、(Ra ,Sc )1Np-QUINAPHOS}及/或(Sa ,Rc )1Np-QUINAPHOS}，特別適合對掌性配位體為例如：(R)-Cy-MeBoPhoz；(R)-苯乙基-(S)-BoPhoz；SL-A101-1；SL-A109-2；SL-A116-2；SL-A118-1；SL-A132-2；SL-F131-1；SL-F132-1；SL-F133-1；SL-F134-1；SL-F135-1；SL-F355-1；SL-F356-1；SL-F365-1；SL-J005-2；SL-J505-1；SL-J008-1；SL-J013-1；SL-1301-1；SL-J403-1；SL-J408-1；SL-J430-1；SL-J431-1；SL-J501-1；SL-J504-1；SL-J504-2；SL-J505-2；SL-J506-1；SL-M002-1；SL-M003-1；SL-M004-1；SL-M009-1；SL-M010-1；SL-P051-1；SL-T001-1；SL-T001-2；SL-T003-1；SL-T021-2；(S,S)-BDPP；SL-W001-1；SL-W005-1；SL-W008-1；SL-W008-2；SL-W009-1；SL-W012-1；SL-W021-1；及/或SL-W024-1。
其他特別適合配位體為例如：SL-A1O1-1；SL-F131-1；SL-F132-1；SL-F356-1；SL-J505-1；SL-J008-1；SL-J504-2；SL-J505-2；SL-M010-1；SL-P051-1；(S,S)-BDPP；SL-WOO1-1；SL-W005-1；SL-W008-1；SL-W009-1；SL-W012-1；SL-W021-1
有機金屬錯合物與對掌性配位體之適當組合為例如：
-銠有機金屬錯合物與Fenphos、Walphos、Josiphos或磷烷配位體；特別是[Rh(nbd)2 ]BF4 與Fenphos、Walphos、Josiphos或PhanePhos配位體；譬如Rh(nbd)2 ]BF4 與SL-W005-1、SL-W008-1、SL-F356-1、SL-J008-1、SL-P051-1、SL-W009-1、SL-W001-1、SL-W012-1、SL-W021-1、SL-J505-2或SL-J504-2；特別是Rh(nbd)2 ]BF4 與SL-W008-1、SL-J008-1、SL-P051-1、SL-J505-2或SL-J504-2；
-釕有機金屬錯合物與非向性異構物、Mandyphos或Fenphos配位體；特別是[RuI2 (對甲基異丙基苯)]2 、[Ru(cod)(2-metallyl)2 ]或[Ru(cod)(OOCCF3 )2 ]與非向性異構物、Mandyphos、BDPP、Josiphos或Fenphos配位體；譬如[RuI2 (對甲基異丙基苯)]2 、[Ru(cod)(2-metallyl)2 ]或[Ru(cod)(OOCCF3 )2 ]與SL-A101-1、SL-M010-1、(S,S)-BDPP、SL-J505-1、SL-F131-1、SL-F132-1或SL-F134-1；或
-銥有機金屬錯合物與Fenphos、Walphos或Josiphos配位體；特別是[Ir(cod)Cl]2 與Fenphos、Walphos或Josiphos配位體；譬如[Ir(cod)Cl]2 與SL-F356-1、SL-W024-1或SL-J504-1。
當使用此等組合時，式(2-a)化合物或其鹽之還原作用係提供包含根據式(1-a)與(1-b)之化合物或其鹽之組合物，其中根據式(1-a)之化合物或其鹽對根據式(1-b)之化合物或其鹽之莫耳比為至少55對45，較佳為至少80對20，更佳為至少96對4，最佳為至少99對1。
在第二項具體實施例中，式(2-a)化合物或其鹽之還原作用係提供包含根據式(1-a)與(1-b)之化合物或其鹽之組合物，其中根據式(1-b)之化合物或其鹽對根據式(1-a)之化合物或其鹽之莫耳比為至少55對45，較佳為至少80對20，更佳為至少91對9。
於一項具體實施例中，過渡金屬觸媒包含有機金屬錯合物與對掌性配位體，譬如Fenphos配位體、Josiphos配位體、Mandyphos配位體、Walphos配位體、Taniaphos配位體、磷烷、非向性異構物配位體、BoPhoz配位體、QUINAPHOS配位體或其混合物；特定言之，對掌性配位體係選自下列組成之組群：Josiphos配位體、Mandyphos配位體、Walphos配位體、Taniaphos配位體、非向性異構物配位體、QUINAPHOS配位體或其混合物。
適當對掌性配位體為例如：SL-A132-2、SL-W008-2、SL-A109-2、SL-A109-2、SL-T021-2、SL-T003-1、SL-M003-1、SL-A101-1、SL-J002-1、SL-J504-1、SL-T001-1、SL-J501-1、SL-W008-1、SL-J301-1、SL-F356-1、SL-M004-2、SL-M012-1、SL-J013-1、SL-J211-1、SL-W009-1、SL-J412-1、SL-W012-1、SL-J009-1、SL-J503-1、SL-J506-1、SL-J431-1、SL-J430-1或(Ra ,Sc )1Np-QUINAPHOS；特別是SL-W008-2、SL-J504-1、SL-W009-1、SL-J412-1、SL-J503-1。
有機金屬錯合物與對掌性配位體之組合為例如：
-銠有機金屬錯合物與非向性異構物、Walphos、Taniaphos、Josiphos、MandyphoS或QUINAPHOS配位體；譬如[Rh(nbd)2 ]BF4 或[Rh(Cod)2]BF4與非向性異構物、Walphos、Taniaphos、Josiphos、Mandyphos或QUINAPHOS配位體；特別是[Rh(nbd)2 ]BF4 與SL-W008-2、SL-J504-1、SL-W009-1、SL-J41201或SL-J503-1；
-釕有機金屬錯合物與非向性異構物、Taniaphos、Mandyphos、Walphos、Josiphos或Fenphos配位體；譬如[RuI2 (對甲基異丙基苯)]2 、[Ru(cod)(2-metallyl)2 ]、[RuI2 (對甲基異丙基苯)]2 或[Ru(cod)(OOCCF3 )2 ]與非向性異構物、Taniaphos、Mandyphos、Walphos、Josiphos或Fenphos配位體。又更佳為[RuI2 (對甲基異丙基苯)]2 、[Ru(cod)(2-metallyl)i]、[RuI2 (對甲基異丙基苯)]2 或[Ru(cod)(OOCCF3 )2 ]與SL-A109-2、SL-T021-2、SL-M003-1、SL-W008-1、SL-J301-1、SL-F356-1、SL-M004-2、SL-M012-1、SL-J002-1、SL-1013-1、SL-J211或SL-J503-1；或
-　銥有機金屬錯合物與Walphos或Josiphos配位體；特別是[Ir(cod)Cl]2 與Walphos或Josiphos配位體；譬如[Ir(cod)Cl]2 與SL-W009-1、SL-W012-1或SL-J009-1。
當使用此等組合時，式(2-a)化合物或其鹽之還原作用係提供包含根據式(1-a)與(1-b)之化合物或其鹽之組合物，其中根據式(1-b)之化合物或其鹽對根據式(1-a)之化合物或其鹽之莫耳比為至少55對45，較佳為至少80對20，更佳為至少91對9。
在第三項具體實施例中，式(2-a)化合物或其鹽之還原作用係提供包含根據式(1-a)與(1-b)之化合物或其鹽之組合物，其中根據式(1-a)之化合物或其鹽對根據式(1-b)之化合物或其鹽之莫耳比為至少55對45，較佳為至少80對20，更佳為至少97對3，最佳為至少99對1。
於一項具體實施例中，過渡金屬觸媒包含選自第8或9族之過渡金屬，譬如銠、釕或銥，及對掌性配位體，選自下列組成之組群：BoPhoz配位體、BINAP配位體、BINOL配位體、磷烷配位體、PhanePhos配位體、P-Phos配位體、QUINAPHOS配位體、ProPhoS配位體、BDPP配位體、DIOP配位體、DIPAMP配位體、DuanPhos配位體、NorPhos配位體、BINAM配位體、CatAsium配位體、SimplePHOX配位體、PHOX配位體、ChiraPhos配位體、Ferrotane配位體、BPE配位體、TangPhos配位體、JafaPhos配位體、DuPhos配位體、Binaphane配位體及其混合物。
BoPhoz配位體係具有上述化學式，特別是(R)-4-F-C6 H4 -MeBoPhoz、(R)-BINOL-(R)-MeBoPhoz、(R)-MeBoPhoz、(R)-對-F-MeBoPhoz、(R)-苯乙基-(R)-MeBoPhoz、(S)-BINOL-(R)-MeBoPhoz或(S)-MeBoPhoz。
QUINAPHOS配位體係具有上述化學式，特別是(Ra ,Sc )-1Np-QUINAPHOS或(Sa ,RC )-1Np-QUINAPHOS。
(S)-2-(1-萘基)-8-二苯基膦基-1-(R)-3,5-二氧-4-磷環庚[2,1-a；3,4-a']聯萘-4-基)-1,2-二氫。奎啉=(Ra ，Sc )-1Np-QUINAPHOS
(R)-2-(1-萘基)-8-二苯基膦基-1-(S)-3,5-二氧-4-磷環庚[2,1-a；3,4-a']聯萘-4-基)-1,2-二氫喹啉=(Sa ,Rc )-1Np-QUINAPHOS
BINAP配位體係具有下式：
其中R係例如於R. Noyori,H. Takaya,Acc. Chem. Res.,23345(1990)中所述，例如R為苯基(=BINAP)或甲苯基(=Tol-BINAP)。特定言之，適當BINAP配位體為(R)-BINAP、(R)-Tol-BINAP、(S)-BINAP或(S)-Tol-BINAP。
(R)-2,2'-雙(二-對-甲苯基膦基)-1,1'-聯萘=(R)-Tol-BINAP
(S)-2,2'-雙(二-對-甲苯基膦基)-1,1'-聯萘=(S)-Tol-BINAP
(R)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘=(R)-BINAP
(S)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘=(S)-BINAP
BINOL配位體係具有下式：
其中R係例如於Noyori,R.；Tomino,1.；Tanimoto,Y；Nishizawa,M. J. Am. Chem. Soc,106,6709(1984)；Noyori,R.；Tomino,1.；Yamada,. M.；Nishizawa,M. J. Am. Chem. Soc.,106,6717(1984)中所述，例如為苯基(=BINOL)。特定言之，適當BINOL配位體為例如(R)-BINOL或(S)-BINOL。
PhanePhos配位體係具有下式：
其中Ar係例如於K. Rossen,P. J. Pye,R. A. Reamer,N. N. Tsou,R. P. Volante,P. J. Reider J. Am. Chem. Soc. 119,6207(1997)中所述，例如Ar為Ph(=PhanePhos)、4-Me-C6 H4 (=To1-PhanePhos)、4-MeO-C6 H4 (An-PhanePhos)、3,5-Me2 -C6 H3 (=Xyl-Phanephos)或3,5-Me2 -4-MeO-C6 H2 (=MeO-Xyl-Phanephos)。特定言之，適當PhanePhos配位體為例如(R)-PhanePhos、(R)-Xyl-PhanePhos、(S)-Xyl-PhanePhos、(S)-PhanePhos、(R)-An-PhanePhos、(R)-MeO-Xyl-PhanePhos或(R)-Tol-PhanePhos。
(R)-4,12-雙(二苯基膦基)-[2.2]-對環戊烷=(R)-PhanePhos
(S)-4,12-雙(二苯基膦基)-[2.2]-對環戊烷=(S)-PhanePhos
(R)-4,12-雙(二(3,5-二甲苯基)膦基)-[2.2]-對環戊烷=(R)-Xyl-PhanePhos
(S)-4,12-雙(二(3,5-二甲苯基)膦基)-[2.2]-對環戊烷=(S)-Xyl-PhanePhos
(R)-4,12-雙(二(對-甲苯基1)膦基)-[2.2]-對環戊烷=(R)-Tol-PhanePhos
(R)-4,12-雙(二(對-甲氧苯基)膦基)-[2.2]-對環戊烷=(R)-An-PhanePhos
(R)-4,12-雙(二(對-甲氧基-3,5-二甲基苯基)膦基)-[2.2]-對環戊烷=(R)-MeO-Xyl-PhanePhos
P-Phos配位體係具有下式：
其中Ar係例如於C.-C. Pai,C.-W. Lin,C.-C. Lin,C. -C. Chen,A. S. C. Chan,W. T. Wong,J. Am﹑ Chem. Soc. 122,11513(2000)中所述，例如Ar為Ph(=P-Phos)、4-Me-C6 H4 (=Tol-P-Phos)、4-MeO-C6 H4 (An-P-Phos)、3,5-Me2 -C6 H3 (=Xyl-P-Phos)或3,5-Me2 -4-MeO-C6 H2 (=MeO-Xyl-P-Phos)。特定言之，適當P-Phos配位體為例如(R)-P-Phos、(R)-Xyl-P-Phos、(S)-P-Phos或(S)-Xyl-P-Phos。
(R)-2,2',6,6'-四甲氧基-4,4'-雙(二苯基膦基)-3,3'-聯吡啶=(R)-P-Phos
(S)-2,2',6,6'-四甲氧基-4,4'-雙(二苯基膦基)-3,3'-聯吡啶=(S)-P-Phos
(R)-2,2',6,6'-四甲氧基-4,4'-雙(二(3,5-二甲苯基)膦基)-3,3'-聯吡啶=(R)-Xyl-P-Phos
(S)-2,2',6,6'-四甲氧基-4,4'-雙(二(3,5-二甲苯基)膦基)-3,3'-聯吡啶=(S)-Xy1-P-Phos
ProPhos配位體係具有下式：
其中R與R'係例如於Fryzuk,M. D.；Bosnich,B. J. Am. Chem. soc.,100,5491(1978)中所述，例如R'為Me，且R為Ph。特定言之，ProPhos配位體為例如(R)-ProPhos。
(R)-1,2-雙(二苯基膦基)丙烷=(R)-ProPhos BDPP配位體係具有下式：
其中R係例如於Bakos,J.；Toth,I.；Marko',L. J. Org. Chem.,46,5427(1981)中所述，例如R為Ph。特定言之，適當BDPP配位體為例如(R,R)-BDPP或(S,S)-BDPP。
(2R,4R)-2,4-雙(二苯基膦基)戊烷=(R,R)-BDPP
(2S,4S)-2,4-雙(二苯基膦基)戊烷=(S,S)-BDPP
DIOP配位體係具有下式：
其中R係例如於Kagan,H. B.；Dang,T.P. Chem. Commun. 1971,481；Kagan,H. B.；Dang,T. P. J. Am. Chem. Soc.,94,6429(1972)中所述，例如R為Ph。特定言之，適當DIOP配位體為例如(S,S)DIOP或(R,R)-DIOP。
(4R,5R)-4,5-雙(二苯基膦基-甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧伍圜=(R,R)-DIOP
(4S,5S)-4,5-雙(二苯基膦基-甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧伍圜=(S,S)DIOP
DIPAMP配位體係具有下式：
其中R與R'係例如於Knowles,W. S. Acc. Chem. Res. 16,106(1983)中所述，例如R為Ph，且R'為對甲氧苯基。特定言之，適當DIPAMP配位體為例如(R,R)-DIPAMP。
(R,R)-1,2-乙烷二基雙[(2-甲氧苯基)苯膦]=(R,R)-DIPAMP
DuanPhos配位體係具有下式：
其中R係例如於PCT/US02/35788中所述，例如R為第三-丁基。特定言之，適當DuanPhos配位體為例如(R,R)-DuanPhos。
(1R,1'R,2S,2'S)-2,2'-二-第三-丁基-2,3,2',3'-四氫-1H,1'H-(1,1')雙異磷吲哚基=(R,R)-DuanPhos
NorPhos配位體係具有下式：
其中R係例如於Brunner,H.；Pieronczyk,W.；Schoenhammer,B.；Streng,K.；Bernal,I.；Korp,J. Chem. Ber. 114,1137(1981)中所述，例如R為Ph。特定言之，適當NorPhos配位體為例如(R,R)-Norphos或(S,S)-NorPhos。
(2R,3R)-2,3-雙(二苯基膦基)雙環并[2.2.1]庚-5-烯=(R,R)-NorPhos
(2S,3S)-2,3-雙(二苯基膦基)雙環并[2.2.1]庚-5-烯=(S,S)-NorPhos
BINAM配位體係具有下式：
其中R係例如於F.-Y. Zhang,C.-C. Pai,A. S. C. Chan J. Am. Chem. Soc. 120,5808(1998)中所述，例如R為PR'2 ，其中R'例如為Ph。特定言之，適當BINAM配位體為例如(R)-BINAM-P或(S)-BINAML-P。
(R)-N,N'-雙(二苯基膦基)-1,1'-二萘基-2,2'-二胺=(R)BINAM-P
(S)-N,N'-雙(二苯基膦基)-1,1'-二萘基-2,2'-二胺=(S)BINAM-P
CatASium配位體係具有下式：
其中R、R'及R"係例如於holz,J.；Monsees,A.；Jiao,H.；You,J.；Komarov,I. V.；Fischer,C.；Drauz,K.；Borner,A. J. Org. Chem.,68,1701-1707(2003)；holz,J.；Zayas,O.；Jiao,H.；Baumann,W.；Spannenberg,A.；Monsees,A.；Riermeier,T. H.；Almena,J.；Kadyrov,R.；Borner,A. Chem. Eur. J,12,5001-5013(2006)中所述,例如R為Me,R'為Ph，R"為苄基，且G為O、NMe、N(Me)N(Me)。特定言之，適當CatAsium配位體為例如(R)-CatASium M、(S)-CatASium M、(R)-CatASium MN、(S)-CatASium MN、(R)-CatASium D或(R)-CatASium MNN。
N-苄基-(3R,4R)-雙(二苯基膦基)四氫吡咯=(R)-CatASium D
2,3-雙[(2R,5R)-2,5-二甲基磷烷基]順丁烯二酐=(R)-CatASium M
2,3-雙[(2R,5R)-2,5-二甲基磷烷基]-N-甲基順丁烯二醯亞胺=(R)-CatASium MN
4,5-雙[(2R,5R)-2,5-二甲基磷烷基]-1,2-二氫-1,2-二甲基-3,6-嗒二酮=(R)-CatASium MNN
2,3-雙[(2S,5S)-2,5-二甲基磷烷基]順丁烯二酐=(S)-CatASium M
2,3-雙[(2S,5S)-2,5-二甲基磷烷基]-N-甲基順丁烯二醯亞胺=(S)-CatASium MN
SimplePHOX配位體係具有下式：
其中R與R'係例如於S. Smidt,F. Menges,A. Pfaltz,Org. Lett. 6,2023(2004)中所述，例如R為環己基，且R'為第三-丁基。特定言之，適當SimplePHOX配位體為例如(S)-Cy-tBu-SimplePHOX。
(S)-4-第三-丁基-2-(2-(二環己基膦氧基)丙-2-基)-4,5-二氫唑=(S)-Cy-tBu-SimplePHOX
PHOX配位體係具有下式：
其中R與R'係例如於A. Lightfoot,P. Schnider,A. Pfaltz,Angew. Chem. In.編著，37,2897(1998)中所述，例如R為Ph，且R'為iPr。特定言之，適當PHOX配位體為例如(S)-iPr-PHOX。
(S)-4-第三-丁基-2-[2-(二苯基膦基)苯基]-2-唑啉=(S)-iPr-PHOX
ChiraPhos配位體係具有下式：
其中R係例如於Fryzuk,M. B.；Bosnich,B. J. Am. Chem. Soc 99,6262(1977)；Fryzuk,M. B. ；Bosnich,B. J. Am. Chem. Soc 101,3043(1979)中所述，例如R為Ph。特定言之，適當ChiraPhos配位體為例如(S,S)-ChiraPhos。
(2S,3S)-(-)-雙(二苯基膦基)丁烷=(S,S)-Chiraphos
Ferrotane配位體係具有下式：
其中R係例如於Berens,U.；Burk,M. J.；Gerlach,A.；hems,W. Angew. Chem.,Int. Ed. Engl. 2000,39,1981(2000)中所述，例如R為甲基或乙基，較佳為乙基。特定言之，適當Ferrotane配位體為例如(S,S)-Et-Ferrotane。
1,1'-雙[(2S,4S)-2,4-二乙基磷烷基)二環戊二烯鐵=(S,S)-Et-Ferrotane
BPE配位體係具有下式：
其中R係例如於Burk,M. J. Acc. Chem. Res,33,363(2000)中所述，例如R為Me或Ph，特定言之，適當BPE配位體為例如(S,S)-Me-BPE或(S,S)-Ph-BPE。
,2-雙[(2S,5S)-2,5-二甲基磷烷基]乙烷=(S,S)-Me-BPE
,2-雙[(2S,5S)-2,5-二苯基磷烷基]乙烷=(S,S)-Ph-BPE
TangPhos配位體係具有下式：
其中R係例如於Tang， W.；Zhang,X. AngeW. Chem.， Int.編著Engl,41,1612(2002)中所述，例如R為第三-丁基。特定言之，適當TangPhos配位體為例如(S,S,R,R)-TangPhos。
(1S,1S'，2R,2R')-1,1'-二-第三-丁基-(2,2')-二磷烷=(S,S,R,R)-TangPhos
JafaPhos配位體係具有下式：
其中R與R'係例如於Jendralla， H.； Paulus， E. Synlett(E.J.Corey特別發行)1997,471中所述，例如R為Ph，且R'為異丙基。特定言之，適當JafaPhos配位體為例如(R)-JafaPhos。
[(R)-1,1'-雙(二苯基膦基)-2,2'-雙(N,N-二異丙基醯胺基)二環戊二烯鐵]=(R)-JafaPhos
DuPhos配位體係具有下式：
其中R係例如於Burk,M. J. Acc. Chem. Res,33,363(2000)中所述，例如R為Me。特定言之，適當DuPhos配位體為例如(R)-MeDuPhos。
1,2-雙[(2R,5R)-2,5-二甲基磷烷基]苯=(R)-MeDuPhos
Binaphane配位體係具有下式：
例如，如Xiao D,Zhang Z,Zhang X.,Org Lett. 1999 Nov 18；1(10)：1679中所述。特定言之，適當Binaphane配位體為例如(R)-Binaphane。
(R,R)-1,2-雙[(R)-4,5-二氫-3H-聯萘并(1,2-c：2',1'-e)磷七圜]苯=(R)-Binaphane
其他適當對掌性配位體與對掌性基團係示於例如Tang,W與Zhang,X,Chem. ReV.,2003,103(8),3029及其中所引述之參考資料中。
上文所提及之配位體可市購得自Johnson Matthey plc(London,United Kingdom)及/或得自Solvias AG(Basel,Switzerland)。
於一項具體實施例中，過渡金屬觸媒包含例如：
-過渡金屬銠，與對掌性配位體，譬如P-Phos、PhanePhos、磷烷、BoPhoz、DIOP、BINAP、CatAsium、TangPhos、JafaPhos、Duphos、BPE、Ferrotane、BINAM、DuanPhos、NorPhos、BDPP、ProPhos、DIPAMP、ChiraPhos配位體或Binaphane配位體。例如，過渡金屬觸媒包含過渡金屬銠，與對掌性配位體，譬如SL-P104-2、SL-P102-1、SL-P005-1、(R)-P-Phos、(S)-P-Phos、(S)-PhanePhos、(R)-PhanePhos、(R)-An-PhanePhos、(R)-MeO-Xyl-PhanePhos、(R)-Xyl-PhanePhos、(R)-Tol-PhanePhos、(S)-MeBoPhoz、(S,S)DIOP、(R,R)DIOP、(S)-BINAP、(S)-Tol-BINAP、(R)-CatASium M、(S)-CatASium M、(R)-CatAsium MN、(S)-CatASium MN、(R)-CatASium D、(R)-CatASium MNN、(S,S,R,R)-TangPhos、(R)-JafaPhos、(R)-MeDuphos、(S,S)-Me-BPE、(S,S)-Ph-BPE、(S,S)-Et-Ferrotane、(S)-BINAM-P、(R)-BINAM-P、(R,R)-DuanPhos、(R,R)-NorPhos、(S,S)-NorPhos、(R,R)-BDPP、(S,S)-BDPP、(R)-ProPhos、(R,R)DIPAMP、(S,S)-Chiraphos或(R)-Binaphane。特別適合之過渡金屬觸媒為例如：[Rh(COD)(SL-P104-2)]O3 SCF3 、[Rh(COD)(SL-P102-1)]BF4 、[Rh(COD)(SL-P005-1)]BF4 、[Rh(COD)(SL-P102-1)]O3 SCF3 、[(R)-P-PhosRh(COD)]BF4 、[(S)-P-Phos Rh(COD)]BF4 、[(R)-PhanePhos Rh(COD)]BF4 、[(S)-PhanePhos Rh(COD)]BF4 、[(R)-Xyl-PhanePhos Rh(COD)]BF4 、[(s)-MeBoPhozRh(COD)]BF4 、[(S,S)DIOP Rh(COD)]BF4 、[(s)-BINAPRh(COD)]BF4 、[(R)-CatAsium M Rh(COD)]BF4 、[(s)-CatASium M Rh(COD)]BF4 、[(R)-CatASium MNRh(COD)]BF4 、[(S)-CatASium MN Rh(COD)]BF4 、[(R)-CatAsium D Rh(COD)]BF4 、[(S,S,R,R)-TangPhos Rh(COD)]BF4 、[(R)-JafaPhos Rh(COD)]BF4 、[(R)-M eDuPhosRh(COD)]BF4 、[(S,S)-Me-BPERh(COD)]BF4 、[(S,S)-Ph-BPERh(COD)]BF4 、[(S,S)-Et-Ferrotane Rh(COD)]BF4 、[(R)-An-PhanePhos Rh(COD)]BF4 、[(R)-CatASium MNN Rh(COD)]BF4 、[(S)-Tol-BINAP Rh(COD)]BF4 、[(S)-BINAM-P Rh(COD)]BF4 、[(R)-BINAM-P Rh(COD)]BF4 、[(R,R)-DuanPhos Rh(COD)]BF4 、[(R)-Binaphane Rh(COD)]BF4 、[(R,R)-NorPhos Rh(COD)]BF4 、[(S,S)-NorPhos Rh(COD)]BF4 、[(R,R)-BDPP Rh(COD)]BF4 、[(S,S)-BDPP Rh(COD)]BF4 、[(R,R)-DIOP Rh(COD)]BF4 、[(R)-ProPhos Rh(COD)]BF4 、[(R,R)-DIPAMP Rh(COD)]BF4 、[(S,S)-ChiraPhos Rh(COD)]BF4 、[(R)-MeO-Xyl-PhanePhos Rh(COD)]BF4 或[(R)-Tol-PhanePhos Rh(COD)]BF4 ；特別是[Rh(COD)(SL-P102-1)]BF4 、[Rh(COD)(SL-P005-1)]BF4 、[Rh(COD)(SL-P102-1)]O3 SCF3 、[(R)-PhanePhos Rh(COD)]BF4 、[(R)Xyl-PhanePhos Rh(COD)]BF4 、[(S,S)-DIOP Rh(COD)]BF4 、[(S)-BINAP Rh(COD)]BF4 、[(R)-CatASium M Rh(COD)]BF4 、[(R)-CatASium MN Rh(COD)]BF4 、[(S)-CatASium MN Rh(COD)]BF4 、[(S,S,R,R)-TangPhos Rh(COD)]BF4 、[(S,S)-Me-BPE Rh(COD)]BF4 、[(S,S)-Ph-BPE Rh(COD)]BF4 、[(R)-An-PhanePhos Rh(COD)]BF4 、[(R)-CatASium MNN Rh(COD)]BF4 、[(S)Tol-BINAP Rh(COD)]BF4 、[(S)-BINAM-P Rh(COD)]BF4 、[(R,R)-DuanPhos Rh(COD)]BF4 、[(R)-Binaphane Rh(COD)]BF4 、[(S,S)-NorPhos Rh(COD)]BF4 、[(R,R)-BDPP Rh(COD)]BF4 、[(S,S)-BDPP Rh(COD)]BF4 、[(R,R)-DIOP Rh(COD)]BF4 、[(R)-ProPhos Rh(COD)]BF4 、[(R,R)-DIPAMP Rh(COD)]BF4 、[(S,S)-ChiraPhos Rh(COD)]BF4 、[(R)-MeO-Xyl-PhanePhos Rh(COD)]BF4 或[(R)-Tol-PhanePhos Rh(COD)]BF4 ；譬如[Rh(COD)(SL-P102-1)]BF4 、[Rh(COD)(SL-P005-1)]BF4 、[(R)PhanePhos Rh(COD)]BF4 、[(R)Xyl-PhanePhos Rh(COD)]BF4 、[(R)CatASium M Rh(COD)]BF4 、[(R)CatASium MN Rh(COD)]BF4 、[(S,S,R,R)TangPhos Rh(COD)]BF4 、[(S,S)Ph-BPE Rh(COD)]BF4 、[(R)An-PhanePhos Rh(COD)]BF4 、[(R,R)DuanPhos Rh(COD)]BF4 、[(S,S)NorPhos Rh(COD)]BF4 或[(R)MeO-Xyl-PhanePhos Rh(COD)]BF4 ；過渡金屬釕，與對掌性配位體，譬如BoPhoz、BINAP、BINOL、PhanePhos、P-phos或 QUINAPHOS配位體。例如，過渡金屬觸媒包含過渡金屬釕，與對掌性配位體，譬如(R)-4-F-C6 H4 -MeBoPhoz、(R)-BINAP、(R)-BINOL-(R)-MeBoPhoz、(R)-MeBoPhoz、(R)-對-F-MeBoPhoz、(R)-PhanePhos、(R)-苯乙基-(R)-MeBoPhoz、(R)-P-PhoS、(R)-Tol-BINAP、(R)-Xyl-Phane Phos、(R)-Xyl-P-Phos、(Ra ,Sc )1Np-QUINAPHOS、(S)-BINAP、(S)-BINOL-(R)-MeBoPhoz、(S)-P-Phos、(S)-Xyl-PhanePhos、(S)-Xyl-P-Phos或(Sa ,Rc )1Np-QUINAPHOS。特別適合之過渡金屬觸媒為例如：[(R)-4-F-C6 H4 -MeBoPhoz Ru(苯)Cl]Cl、[(R)-BINAP RuCl(苯)]Cl、[(R)-BINOL-(R)-MeBoPhoz Ru(苯)Cl]Cl、[(R)-MeBoPhozRuCl(苯)]Cl、[(R)-對-F-MeBoPhoz RuCl(苯)]Cl、[(R)-PhanePhos RuCl2 (dmf)2 ]、[(R)-苯乙基-(R)-MeBoPhoz Ru(苯)Cl]Cl、[(R)-P-Phos RuCl(苯)]Cl、[(R)-Tol-BINAP RuCl(苯)]Cl、[(R)-Xyl-PhanePhos RuCl2 (dmf)2 ]、[(R)-Xyl-P-Phos RuCl2 (dmf)2 ]、[(Ra ,Sc )1Np-QUINAPHOS RuCl2 (dmf)2 ]、[(S)-BINAP RuCl(苯)]Cl、[(S)-BINOL-(R)-MeBoPhoz Ru(苯)Cl]Cl、[(S)-P-Phos RuCl(苯)]Cl、[(S)-Xyl-PhanePhos RuCl2 (dmf)2 ]、[(S)-Xyl-P-Phos RuCl2 (dmf)2 ]、[(Sa ,Rc )1Np-QUINAPHOS RuCl2 (dmf)2 ]、[(R(-P-PhosRu(acac)2 ]、[(R)-Xyl-P-Phos Ru(acac)2 ]或[(R)-Xyl-P-Phos RuCl(苯)]Cl；特別是[(R)-4-F-C6 H4 -MeBoPhoz Ru(苯)Cl]Cl、[(R)-BINAP RuCl(苯)]Cl、[(R)-MeBoPhoz RuCl(苯)]Cl、[(R)-對-F-MeBoPhoz RuCl(苯)]Cl、[(R)-PhanePhos RuCl2 (dmf)2 ]、[(R)-苯乙基-(R)-MeBoPhoz Ru(苯)Cl]Cl、[(R)-P-Phos RuCl(苯)]Cl、[(R)-Tol-BINAP RuCl(苯)]Cl、[(R)-Xyl-P-Phos RuCl2 (dmf)2 ]、[(S)-BINAP RuCl(苯)]Cl、[(S)-BINOL-(R)-MeBoPhoz Ru(苯)Cl]Cl、[(S)-P-Phos RuCl(苯)]Cl、[(S)-Xyl-PhanePhos RuCl2 (dmf)2 ]、[(Sa ,Rc )1Np-QUINAPHOS RuCl2 (dmf)2 ]、[(R)-P-Phos Ru(acac)2 ]、[(R)-Xyl-P-Phos Ru(acac)2 ]或[(R)-Xyl-P-Phos Rucl(苯)]Cl；或-過渡金屬銥，與對掌性配位體，譬如P-phos、BoPhoz、SimplePHOX或PHOX配位體。例如，過渡金屬觸媒包含過渡金屬銥，與對掌性配位體，譬如(S)-P-Phos、(S)-Xyl-P-Phos、(S)-MeBoPhoz、(R)-MeBoPhoz、(S)-Cy-tBu-SimplePHOX或(S)-iPr-PHOX。特別適合之過渡金屬觸媒為例如：[(S)-P-Phos Ir(COD)]Cl、[(S)-Xyl-P-Phos Ir(COD)]Cl、[(S)-MeBoPhoz Ir(COD)]Cl、[(R)-MeBoPhoz Ir(COD)]Cl、[(S)-Cy-tBu-simplePHOX Ir(COD)]BArF或[(S)-iPr-PHOX Ir(COD)]BArF。
當使用此等組合時，式(2-a)化合物或其鹽之還原作用係提供包含根據式(1-a)與(1-b)之化合物或其鹽之組合物，其中根據式(1-a)之化合物或其鹽對根據式(1-b)之化合物或其鹽之莫耳比為至少55對45，較佳為至少80對20，更佳為至少97對3，最佳為至少99對1。
在第四項具體實施例中，式(2-a)化合物或其鹽之還原作用係提供包含根據式(1-a)與(1-b)之化合物或其鹽之組合物，其中根據式(1-b)之化合物或其鹽對根據式(1-a)之化合物或其鹽之莫耳比為至少55對45，較佳為至少70對30，更佳為至少76對24。
於一項具體實施例中，過渡金屬觸媒包含例如：
-過渡金屬銠，與對掌性配位體，譬如PhanePhos、BoPhoz、JafaPhos、CatAsium、BINAM或NorPhos配位體。例如，過渡金屬觸媒包含過渡金屬銠，與對掌性配位體，譬如(S)-PhanePhos、(S)-MeBoPhoz、(R)-JafaPhos、(S)-CatASium M、(R)-BINAM-P或(R,R)-NorPhos。特別適合之過渡金屬觸媒為例如：[(S)-PhanePhos Rh(COD)]BF4 、[(S)-MeBoPhozRh(COD)]BF4 、[(R)-JafaPhos Rh(COD)]BF4 、[(S)-CatASium M Rh(COD)]BF4 、[(R)-BINAM-P Rh(COD)]BF4 或[(R,R)-Nor Phos Rh(COD)]BF4 ；
-過渡金屬釕，與對掌性配位體，譬如PhanePhos、P-Phos、BINOL、QUINAPHOS、BoPhoz或BINAP配位體。例如，過渡金屬觸媒包含過渡金屬釕，與對掌性配位體，譬如(S)-Xyl-PhanePhos、(S)-Xyl-P-Phos、(R)-BINOL-(R)-MeBoPhoz、(Ra ,Sc )1Np-QUINAPHOS或(R)-Tol-BINAP。特別適合之過渡金屬觸媒為例如[(S)Xyl-PhanePhos RuCl2 (dmf)2 ]、[(S)Xyl-P-Phos RuCl2 (dmf)2 ]、[(R)BINOL-(R)-MeBoPhoz Ru(苯)Cl]Cl、[(Ra ,Sc )1Np-QUINAPHOS RuCl2 (dmf)2 ]或[(R)Tol-BINAP RuCl(苯)]Cl；或
-過渡金屬銥，與對掌性配位體，譬如P-Phos或BoPhoz配位體，例如(S)-Xyl-P-Phos或(S)-MeBoPhoz。特別適合之過渡金屬觸媒為例如[(S)-Xyl-P-Phos Ir(COD)]Cl或[(S)-MeBoPhozIr(COD)]Cl。
當使用此等組合時，式(2-a)化合物或其鹽之還原作用係提供包含根據式(1-a)與(1-b)之化合物或其鹽之組合物，其中根據式(1-b)之化合物或其鹽對根據式(1-a)之化合物或其鹽之莫耳比為至少55對45，較佳為至少70對30，更佳為至少76對24。
在進一步較佳具體實施例中，式(2-a)化合物或其鹽之還原作用係提供包含根據式(1-a)與(1-b)之化合物或其鹽之組合物，其中根據式(1-a)之化合物或其鹽對根據式(1-b)之化合物或其鹽之莫耳比為至少88對12，較佳為至少90對10，更佳為至少99對1。
段落D：式(7)化合物經由式(3)化合物之轉化成式(1)化合物
根據本發明，使如本文中所述之式(7)化合物轉化成如本文中所述之式(3)化合物之方法係摘述於圖式5中。
圖式5
因此，於另一方面，本發明係關於如本文中所述之式(7)化合物根據方法1至5之任一種轉化成如本文中所述之式(3)化合物，其中
方法1包括
a)段落B中之任一種方法，使(7)轉化成(5)，與
b)段落D.1中之任一種方法，使(5)轉化成(3)；方法2包括段落D.2中之任一種方法，使(7)轉化成(3)；方法3包括
a)段落B中之任一種方法，使(7)轉化成(6)，
b)段落B中之任一種方法，使(6)轉化成(5)，及
c)段落D.1中之任一種方法，使(5)轉化成(3)；
方法4包括
a)段落B中之任一種方法，使(7)轉化成(6)，與
b)段落D.3中之任一種方法，使(6)轉化成(3)；
方法5包括
a)段落B中之任一種方法，使(7)轉化成(6)，
b)段落B中之任一種方法，使(6)轉化成(4)，及
c)段落D.4中之任一種方法，使(4)轉化成(3)；
特別是根據方法1、2、4或5；特別是根據方法5。
如下文所討論者，段落D.1、D.2、D.3及D.4本身亦為本發明之較佳具體實施例。
段落D.1：式(5)化合物之轉化成式(3)化合物
於進一步方面，本發明係關於一種製備式(3)化合物
或其鹽之方法，其中R1為氫或氮保護基，該方法包括
a)使式(5)化合物或其鹽，
其中R1為氫或氮保護基，轉化成式(12)化合物
或其鹽，其中R1為氫或氮保護基，且R5為脫離基；與b)使式(12)化合物或其鹽與還原劑反應，以獲得式(3)化合物。
步驟a)與b)本身亦為本發明之具體實施例。
於一項較佳具體實施例中，本發明係關於一種製備式(3-a)化合物
或其鹽之方法，其中R1為氫或氮保護基，該方法包括
a)使式(5-b)化合物或其鹽，
其中R1為氫或氮保護基，轉化成式(12-b)化合物
或其鹽，其中R1為氫或氮保護基，且R5為脫離基；與b)使式(12-b)化合物或其鹽與還原劑反應，以獲得式(3)化合物。
典型還原劑係為此項技藝中所習知，且可取自例如標準參考著作之有關聯章節，譬如P. G. M. Wuts與T. W. Greene,"Greene氏有機合成之保護基",第四版,Wiley,New Jersey,2007，及包括：-氫化物(例如氫化鋰鋁、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉)、金屬(例如鋅、二氯化錫、氫化三丁基錫、鋰)、氫化作用(例如氫，與氫化觸媒，譬如Pd/C，例如，如段落B.3.3中所述者)[尤其是當R5=鹵化物時]，-氫化物(例如氫化鋰鋁、硼氫化鈉、氫化二異丁基鋁)或氫化三丁基錫-碘化鈉[尤其是當R5=磺酸鹽時]。
一般而言，此等方法係對鹵化物與磺酸鹽兩者進行。
步驟a)與b)本身亦為本發明之較佳具體實施例。
OH-基團之轉化成脫離基，及以還原劑之後續處理，係為熟諳此藝者所習知之反應，例如，如Richard C. Larock,"綜合有機轉變：官能基製備法之指引"，第二版，Wiley-VCH Verlag GmbH,2000中所述，特別是如其有關聯之章節中所述。較佳脫離基為鹵基，譬如溴基或碘基，或磺酸鹽，譬如甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽或三氟甲烷磺酸鹽。較佳還原劑為例如氫化物(LiAlH4 、NaBH4 )與氫，於氫化觸媒(例如Pd/C)存在下[參閱上文段落B.3.3]。
段落D.2：式(7)化合物之轉化成式(3)化合物
於進一步方面，本發明係關於一種製備式(3)化合物
或其鹽之方法，其中R1為氫或氮保護基，該方法包括將式(7)化合物，
或其鹽，其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為烷基、芳基、芳烷基環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多個雜原子，譬如氮、氧或硫，而其中此環含有3至8個，譬如4至7個環原子，以還原劑處理，以獲得式(3)化合物或其鹽，其中R1為氫或氮保護基，較佳為式(3-a)或(3-b)，更佳為式(3-a)，
於一項較佳具體實施例中，式(7)之起始化合物或其鹽係根據如上文所定義之式(7-a)或其鹽；起始化合物更佳係根據如上文所定義之式(7b)或(7c)或其鹽。
較佳還原劑為例如氫，於非均相氫化觸媒存在下，例如鈀或鉑，於固態擔體上，例如於碳、氧化鋁、碳酸鋇或碳酸鈣上，特別是在碳、氧化鋁或碳酸鋇上。較佳係使用鈀/碳(Pd/C)或鈀/碳酸鈣(Pd/CaCO3 )，其係以鉛中毒(在此項技藝中被稱為Lindlar觸媒)，特別是鈀/碳(Pd/C)。
於一項較佳具體實施例中，式(7-a)化合物或其鹽之還原作用係提供包含根據式(3-a)與(3-b)之化合物或其鹽之組合物，其中根據式(3-a)之化合物或其鹽對根據式(3-b)之化合物或其鹽之莫耳比為至少88對12，較佳為至少90對10，更佳為至少99對1。
段落D.3 ：式(6 )化合物之轉化成式(3 )化合物
於進一步方面，本發明係關於一種製備式(3)化合物
或其鹽之方法，其中R1為氫或氮保護基，該方法包括將式(6)化合物，
或其鹽，其中R1為氫或氮保護基，以還原劑處理，例如，如段落B.3.3中所述，以獲得式(3)化合物或其鹽，其中R1為氫或氮保護基，較佳為如本文所定義之式(3-a)或(3-b)，更佳為如本文所定義之式(3-a)。
於一項較佳具體實施例中，式(6)之起始化合物或其鹽係根據如本文所定義之式(6-a)或其鹽。
於一項較佳具體實施例中，式(6-a)化合物或其鹽之還原作用係提供包含根據式(3-a)與(3-b)之化合物或其鹽之組合物，其中根據式(3-a)之化合物或其鹽對根據式(3-b)之化合物或其鹽之莫耳比為至少88對12，較佳為至少90對10，更佳為至少99對1。
段落D.4：式(4)化合物之還原作用
於進一步方面，本發明係關於一種製備根據式(3)之化合物，
或其鹽之方法，其中R1為氫或氮保護基，其包括使根據式(4)之化合物，
或其鹽還原，其中R1為氫或氮保護基，以獲得式(3)化合物。
較佳情況是，根據式(4-a)之化合物或其鹽，
其中R1為氫或氮保護基，係作為起始化合物使用。若化合物(4-a)或其鹽係作為起始化合物使用，則可獲得如本文所定義之根據式(3-a)與式(3-b)之化合物。
R1較佳為BOC。
於一項較佳具體實施例中，式(4)化合物或其鹽之還原作用係以氫，於過渡金屬觸媒存在下，較佳係於過渡金屬觸媒與對掌性配位體存在下進行。還原作用可於非均相或均相氫化條件下，較佳於均相氫化條件下發生。
於一項具體實施例中，式(4)化合物或其鹽之還原作用係於非均相氫化條件下進行。
一般而言，非均相氫化作用係於過渡金屬觸媒存在下進行，其中過渡金屬係選自週期表之第9或10族。因此，過渡金屬觸媒包括例如鈷(Co)、銠(Rh)、銥(Ir)、鎳(Ni)、鈀(Pd)及/或鉑(Pt)。特定言之，過渡金屬觸媒為Pt、Pd或Rh，較佳係於固態擔體上，譬如碳。於一項具體實施例中，過渡金屬觸媒為Pt/碳(Pt/C)或Pd/碳(Pd/C)。
式(4)化合物或其鹽之非均相氫化作用係提供包含根據式(3-a)與(3-b)之化合物或其鹽之組合物，其中根據(3-b)之化合物或其鹽對根據式(3-a)之化合物或其鹽之莫耳比為至少67對33，較佳為至少85對15。
非均相氫化作用係通常在溶劑中進行，譬如醚溶劑(例如THF)、酯溶劑(例如醋酸異丙酯)或醇溶劑(例如異丙醇、乙醇或甲醇)；特別是醇或酯溶劑，譬如乙醇或醋酸異丙酯。於一項具體實施例中，Pd/C係與乙醇或醋酸異丙酯一起使用，作為溶劑。於另一項具體實施例中，Pt/C係與醋酸異丙酯一起使用，作為溶劑。
一般而言，均相氫化作用係於過渡金屬觸媒存在下進行，其中過渡金屬係選自週期表之第8或9族。因此，過渡金屬觸媒包括例如過渡金屬鐵(Fe)、釕(Ru)、鋨(Os)、鈷(Co)、銠(Rh)及/或銥(Ir)。
於一項較佳具體實施例中，過渡金屬觸媒包含有機金屬錯合物與視情況選用之對掌性配位體。
有機金屬錯合物包含選自週期表第8或9族之過渡金屬，例如過渡金屬銠、銥或釕，特別是銠或釕。有機金屬錯合物可包含單一過渡金屬原子。在較佳具體實施例中，錯合物可包含兩個或多個過渡金屬原子，視情況包含金屬-金屬鍵。於一項較佳具體實施例中，兩個金屬原子係經由兩個鹵化物橋接。一般而言，有機金屬錯合物包含一或多個過渡金屬原子與適當非對掌性配位體。
關於有機金屬錯合物之適當非對掌性配位體係通常為σ-供體配位體、σ-供體/π-受體配位體或σ,π-供體/π-受體配位體。關於適當非對掌性配位體之實例係為其中尤其是一氧化碳、鹵化物(例如Cl、I或Br)、膦[例如三環己基膦(PCy3 )]、烯基類(例如cod、nbd、2-metallyl)、炔基、芳基(例如吡啶、苯、對甲基異丙基苯)、羰基化物(例如acac、三氟醋酸鹽或二甲基甲醯胺)及其混合物。
關於有機金屬錯合物之較佳非對掌性配位體之實例為：正二烯(nbd)、環辛二烯(cod)、吡啶(pyr)、異丙基甲苯，特別是對甲基異丙基苯與碘化物。
關於有機金屬錯合物之實例為：釕有機金屬錯合物，譬如[RuI2 (對甲基異丙基苯)]2 、[Ru(cod)(2-metallyl)2 ]或[Ru(cod)(OOCCF3 )2 ]；銠有機金屬錯合物，譬如[Rh(nbd)2 BF4 ]或[Rh(cod)2 ]BF4 ；或銥有機金屬錯合物，譬如[(Cy3 P)Ir(pyr)]Cl或[Ir(cod)2 Cl]2 ；特別是[Ru(cod)(2-metallyl)2 ]、[Ru(cod)(OOCCF3 )2 ]或[RuI2 (對甲基異丙基苯)]2 ；特別是[Rh(NBD)2 ]BF4 、[Ru(COD)(OOCCF3 )2 ]或[RuCl2 (對甲基異丙基苯)2 ]。
過渡金屬觸媒包含有機金屬錯合物與對掌性配位體。對掌性配位體包含例如對掌性膦及/或對掌性二環戊二烯鐵。特定言之，對掌性二環戊二烯鐵包含Cp-配位體，其係被對掌性基團譬如對掌性胺、對掌性膦或對掌性烷基取代，例如，如本文中所示。
適當對掌性配位體為例如非向性異構物配位體(例如SL-A101-2)、Fenphos配位體(例如SL-F115-1)、Mandyphos配位體(例如SL-M004-2)、Walphos配位體(例如SL-W008-1)、Josiphos配位體(例如SL-J504-1或SL-J002-2)或其混合物。非向性異構物配位體、Fenphos配位體、Mandyphos配位體、Walphos配位體及Josiphos配位體係具有段落C.2中所述之化學式。
適當有機金屬錯合物與對掌性配位體之組合為例如：-銠有機金屬錯合物與Fenphos或Walphos配位體；特別是[Rh(nbd)2 ]BF4 與SL-F115-1或SL-W008-1；或
-釕有機金屬錯合物與非向性異構物、Mandyphos或Josiphos配位體；特別是[RuI2 (對甲基異丙基苯)]2 或[Ru(COD)(OOCCF3 )2 ]與SL-A101-2、SL-M004-2、SL-J504-1或SL-J002-2。
於一項具體實施例中，式(4-a)化合物或其鹽之還原作用係提供包含根據式(3-a)與(3-b)之化合物或其鹽之組合物，其中根據式(3-a)之化合物或其鹽對根據式(3-b)之化合物或其鹽之莫耳比為至少88對12，較佳為至少90對10，更佳為至少99對1。
於另一項具體實施例中，式(4-a)化合物或其鹽之還原作用係提供包含根據式(3-a)與(3-b)之化合物或其鹽之組合物，其中根據式(3-a)之化合物或其鹽對根據式(3-B)之化合物或其鹽之莫耳比為至少53對47，較佳為至少71對29，更佳為至少82對18。
或者，有機金屬錯合物與對掌性配位體之組合為例如：
-銠有機金屬錯合物與Fenphos或Walphos配位體；特別是[Rh(nbd)2 ]BF4 與SL-W008-1。
於另一項具體實施例中，式(4-a)化合物或其鹽之還原作用係提供包含根據式(3-a)與(3-b)之化合物或其鹽之組合物，其中根據式(3-b)之化合物或其鹽對根據式(3-a)之化合物或其鹽之莫耳比為至少73對27。
段落E：
於上文所示之方法中，係涉及數種新穎與本發明化合物。因此，本發明之其他主題為下文所示之化合物。
根據式(2)之化合物，
或其鹽，其中R1與R2係互相獨立為氫或氮保護基，且R3為羧基或酯基，較佳係具有根據式(2-a)之組態，
於式(2)或(2-a)之一項較佳具體實施例中，R1為BOC，及/或R2為H。
於式(2)或(2-a)之一項較佳具體實施例中，R3為CO2 H。
式(4)化合物
或其鹽，其中R1為氫或氮保護基，較佳係具有根據式(4-a)之組態，
於式(4)或(4-a)之一項較佳具體實施例中，R1為BOC或Piv。
式(5)化合物或其鹽，
其中R1為氫或氮保護基，較佳為式(5-a)、(5-b)或(5-c)，更佳為(5-b)，
於式(5)、(5-a)、(5-b)或(5-c)之一項較佳具體實施例中，R1為BOC。
式(6)化合物或其互變異構物，
或其鹽，其中R1為氫或氮保護基，較佳係具有根據式(6-a)之組態，
於式(6)或(6-a)之一項較佳具體實施例中，R1為BOC或Piv。
式(7)化合物或其鹽，
其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為烷基、芳基、芳烷基、環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多個雜原子，譬如氮、氧或硫，而其中此環含有3至8個，譬如4至7個環原子，較佳係具有根據式(7-a)、(7-b)或(7-c)，更佳為(7-b)之組態，
於式(7)、(7-a)或(7-b)之一項較佳具體實施例中，R1為BOC或Piv。
於式(7)、(7-a)或(7-b)之一項較佳具體實施例中，R6為甲基或乙基，及/或R7為甲基或乙基。
式(9-a)化合物或其鹽，
其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為烷基或一起為伸烷基，較佳係具有根據式(9-a)、(9-b)或(9-c)，更佳為(9-b)之組態，
於式(9)、(9-a)、(9-b)或(9-c)之一項較佳具體實施例中，R1為BOC。
於式(9)、(9-a)、(9-b)或(9-c)之一項較佳具體實施例中，R6為甲基，且R7為甲基。
式(10)化合物或其鹽，
其中R1為氫或氮保護基，R6與R7係獨立為烷基、芳基、芳烷基、環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多個雜原子，譬如氮、氧或硫，而其中此環含有3至8個，譬如4至7個環原子，Z- 為鹵根(例如碘根、溴根、氯根)、烷基硫酸根(例如甲基硫酸根)或磺醯基酯(例如三氟甲烷磺酸酯)，且R10為氫、烷基或芳基；較佳係具有根據式(10-a)、(10-b)或(10-c)，更佳為(10-b)之組態，
於式(10)、(10-a)、(10-b)或(10-c)之一項較佳具體實施例中，R1為BOC。
於式(10)、(10-a)、(10-b)或(10-c)之一項較佳具體實施例中，R6為甲基，R7為甲基，及/或R10為甲基。
式(11)化合物
或其鹽，其中R1為氫或氮保護基，且R4為OH-活化基團，較佳係具有根據式(11-a)、(11-b)或(11-c)，更佳為(11-b)之組態，
於式(11)、(11-a)、(11-b)或(11-c)之一項較佳具體實施例中，R1為BOC。
於式(11)、(11-a)、(11-b)或(11-c)之一項較佳具體實施例中，R4為甲烷磺酸鹽。
式(12)化合物
或其鹽，其中R1為氫或氮保護基，且R5為脫離基；較佳為式(12-a)、(12-b)或(12-c)，更佳為(12-b)，
於式(12)、(12-a)、(12-b)或(12-c)之一項較佳具體實施例中，R1為BOC。
於式(12)、(12-a)、(12-b)或(12-c)之一項較佳具體實施例中，R5為鹵化物，較佳為溴化物或碘化物。
式(16)化合物
或其鹽，其中R1為氫或氮保護基，Y為O或S，且各R9係獨立為烷基、芳基、芳烷基或乙醯基。
較佳係具有根據式(16-a)之組態，
於式(16)或(16-a)之一項較佳具體實施例中，R1為BOC。
於式(16)或(16-a)之一項較佳具體實施例中，R9為甲基或乙基。
於式(16)或(16-a)之一項較佳具體實施例中，Y為氧。
一般術語：
於上文與下文所使用之一般定義，除非定義不同，否則係具有下述意義："酯基"一詞包括此項技藝中一般已知之羧基之任何酯；例如基團-COOR，其中R係選自下列組成之組群：C1-6 烷基，譬如甲基、乙基或第三-丁基，C1-6 烷氧基C1-6 烷基，雜環基，譬如四氫呋喃基，C6-10 芳氧基C1-6 烷基，譬如苄氧基甲基(BOM)，矽烷基，譬如三甲基矽烷基、第三-丁基二甲基矽烷基及第三-丁基二苯基矽烷基，桂皮基、烯丙基，C1-6 烷基，其係被鹵素、矽烷基、氰基或C1-6 芳基單-、二-或三取代，其中芳基環係為未經取代或被一、二或三個殘基取代，取代基選自下列組成之組群：C1-7 烷基、C1-7 烷氧基、鹵素、硝基、氰基及CF3 ；或被9-茀基取代之C1-2 烷基。於一項較佳具體實施例中，"酯基"為-COOR，其中R為C1 -6 烷基殘基。特定言之，R為甲基或乙基。
"氮保護基"一詞係包括能夠可逆地保護氮官能基，較佳為胺及/或醯胺官能基之任何基團。氮保護基較佳為胺保護基及/或醯胺保護基。適當氮保護基係習用於肽化學中，且係描述於例如標準參考著作之有關聯章節中，譬如J. F. W. McOmie,"有機化學上之保護基",Plenum出版社,London與New York 1973，於P. G. M. Wuts與T. W. Greene,"Greene氏有機合成之保護基",第四版,Wiley,New Jersey,2007中，於"肽"；第3卷(編輯者：E. Gross與J. Meienhofer),大學出版社,London與New York 1981中，及在"Methoden der Organischen Chemie" (有機化學方法)，Houben Wey1,第4版，第15/1卷,Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974中。
較佳氮保護基一般係包含：C1 -C6 -烷基，較佳為C1 -C4 -烷基，更佳為C1 -C2 -烷基，最佳為C1 -烷基，其係被三烷基矽烷基C1 -C7 -烷氧基(例如三甲基矽烷乙氧基)、芳基(較佳為苯基)或雜環族基團(較佳為四氫吡咯基)單-、二-或三-取代，其中芳基環或雜環族基團係為未經取代，或被一或多個，例如二或三個殘基取代，取代基例如選自下列組成之組群：C1 -C7 -烷基、羥基、C1 -C7 -烷氧基、C2 -C8 -烷醯基-氧基、鹵素、硝基、氰基及CF3 ；芳基-C1-C2-烷氧羰基(較佳為苯基-C1-C2-烷氧羰基，例如苄氧羰基)；C1-10 烯氧基羰基；C1-6 烷羰基(例如乙醯基或三甲基乙醯基)；C6-10 芳基羰基；C1-6 烷氧羰基(例如第三-丁氧羰基)；C6-10 芳基C1-6 烷氧羰基；烯丙基或桂皮基；磺醯基或次磺基；琥珀醯亞胺醯基，矽烷基，例如三芳基矽烷基或三烷基矽烷基(例如三乙基矽烷基)。
較佳氮保護基之實例為乙醯基、苄基、異丙苯基、二苯甲基、三苯甲基、苄氧羰基(CbZ)、9-茀基甲基氧基碳(Fmoc)、苄氧基甲基(BOM)、三甲基乙醯基-氧基-甲基(POM)、三氯乙氧羰基(Troc)、1-金剛烷基氧基羰基(Adoc)、烯丙基、烯丙氧基羰基、三甲基矽烷基、第三-丁基-二甲基矽烷基、三乙基矽烷基(TES)、三異丙基矽烷基、三甲基矽烷乙氧基甲基(SEM)、第三-丁氧羰基(BOC)、第三-丁基、1-甲基-1,1-二甲基苄基、(苯基)甲苯、吡啶基及三甲基乙醯基。最佳氮保護基為乙醯基、苄基、苄氧羰基(Cbz)、三乙基矽烷基(TES)、三甲基矽烷乙氧基甲基(SEM)、第三-丁氧羰基(BOC)、四氫吡咯基甲基及三甲基乙醯基。
更佳氮保護基之實例為三甲基乙醯基、四氫吡咯基甲基、第三-丁氧羰基、苄基及矽烷基，特別是根據式SiR11R12R13之矽烷基，其中R11、R12及R13係互相獨立為烷基或芳基。關於R11、R12及R13之較佳實例為甲基、乙基、異丙基、第三-丁基及苯基。
作為氮保護基之特佳者為三甲基乙醯基與第三-丁氧羰基(BOC)。
烷基係被定義為基團或部份基團，係為直或分枝(一次，或若需要及可能則為多次)碳鏈，且係為尤其是C1 -C7 -烷基，較佳為CI -C4 -烷基。
"C1 -C7 -"一詞係定義具有至高且包含最高7個，尤其是至高且包含最高4個碳原子之部份基團，該部份基團為分枝狀(一或多次)或直鏈狀，且經由末端或非末端碳結合。
環烷基為例如C3 -C7 -環烷基，且為例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。環戊基與環己基係為較佳。
烷氧基為例如C1 -C7 -烷氧基，且為例如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基、異丁氧基、第二-丁氧基、第三-丁氧基，且亦包括相應之戊氧基、己氧基及庚氧基。C1 -C4 烷氧基為較佳。
烷醯基為例如C2 -C8 -烷醯基，且為例如乙醯基[-C(=O)Me]、丙醯基、丁醯基、異丁醯基或三甲基乙醯基。C2 -C5 -烷醯基為較佳，尤其是乙醯基。
鹵基或鹵素較佳為氟基、氯基、溴基或碘基，最佳為氯基、溴基或碘基。
鹵基烷基為例如鹵基C1 -C7 烷基，且特別是鹵基C1 -C4 烷基，譬如三氟甲基、1,1,2-三氟-2-氯乙基或氯甲基。較佳鹵基CI -C7 烷基為三氟甲基。
烯基可為線性或分枝狀烷基，含有一個雙鍵，且包含較佳為2至12個C原子，2至10個C原子為尤佳。特佳者為線性C2-4 烯基。烷基之一些實例為乙基，及丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一基、十二基、十四基、十六基、十八基及二十基之異構物，其每一個含有一個雙鍵。尤佳者為烯丙基。
伸烷基為衍生自C1-7 烷基之二價基團，且係尤其是C2 -C7 -伸烷基，及視情況可被一或多個(例如至高三個)O、NR14或S插入，其中R14為烷基，其每一個可為未經取代，或被一或多個獨立選自例如C1 -C7 -烷基、C1 -C7 -烷氧基-C1 -C7 -烷基或C1 -C7 -烷氧基之取代基取代。
伸烯基為衍生自C2-7 烯基之二價基團，且可被一或多個(例如至高三個)O、NR14或S插入，其中R14為烷基，且係為未經取代，或被一或多個(例如至高三個)取代基取代，取代基較佳獨立選自上文關於伸烷基所提及之取代基。
芳基為基團或基團之一部份，係為例如C6-10 芳基，且較佳為單-或多環狀，尤其是單環狀、雙環狀或三環狀芳基部份基團，具有6至10個碳原子，較佳為苯基，且其可為未經取代，或被一或多個獨立選自例如C1 -C7 -烷基、C1 -C7 -烷氧基-C1 -C7 -烷基或C1 -C7 -烷氧基之取代基取代。
芳烷基一詞係指芳基-C1 -C7 -烷基，其中芳基係如本文定義，且為例如苄基。
羧基一詞係指-CO2 H。
芳氧基係指芳基-O-，其中芳基係如上文定義。
未經取代或經取代之雜環基為單-或多環狀，較佳為單-、雙或三環狀-，最佳為單-、不飽和、部份飽和、飽和或芳族環系統，具有較佳為3至14(更佳為5至14)個環原子，且具有一或多個，較佳為一至四個雜原子，獨立選自氮、氧、硫、S(=O)-或S-(=O)2 ，且係為未經取代，或被一或多個(例如至高三個)取代基取代，取代基較佳獨立選自較佳取代基，其係選自下列組成之組群：鹵基，C1 -C7 -烷基，鹵基-C1 -C7 -烷基，C1 -C7 -烷氧基，鹵基-C1 -C7 -烷氧基，譬如三氟甲氧基，及C1 -C7 -烷氧基-C1 -C7 -烷氧基。當雜環基為芳族環系統時，其亦被稱為雜芳基。
乙醯基為-C(=O)C1 -C7 烷基，較佳為-C(=O)Me。
矽烷基為-SiRR'R"，其中R、R'及R"係互相獨立為C1-7 烷基、芳基或苯基-C1-4 烷基。
磺醯基為(未經取代或經取代)之C1 -C7 -烷基磺醯基，譬如甲磺醯基，(未經取代或經取代)之苯基-或萘基-C1 -C7 -烷基磺醯基，譬如苯基-甲烷磺醯基，或(未經取代或經取代)之苯基-或萘基-磺醯基；其中若存在超過一個取代基，例如一至三個取代基，則取代基係獨立選自氰基、鹵基、鹵基-C1 -C7 烷基、鹵基-C1 C7 -烷氧基-及C1 -C7 -烷氧基。尤佳為C1 -C7 -烷基磺醯基，譬如甲磺醯基，與(苯基-或萘基)-C1 -C7 -烷基磺醯基，譬如苯基甲烷-磺醯基。
次磺基為(未經取代或經取代)之C6-10 芳基-C1 -C7 -烷次磺基或(未經取代或經取代)之C6-10 芳基次磺基，其中若存在超過一個取代基，例如一至四個取代基，則取代基係獨立選自硝基、鹵基、鹵基-C1 C7 烷基及C1 -C7 -烷氧基。
於本文中使用之"非均相"觸媒係指被承載於載體上之觸媒，典型上惟並非必須為包含無機物質之基質，例如多孔性材料，譬如碳、矽及/或氧化鋁。於一項具體實施例中，非均相觸媒為氫化觸媒，特別是段落D.4中所述者。
於本文中使用之"均相"觸媒係指未被承載於載體上之觸媒。於一項具體實施例中，均相觸媒為氫化觸媒，特別是段落D.4中所述者。
"過渡金屬觸媒"一詞係指有機金屬觸媒、有機金屬錯合物或有機金屬錯合物與對掌性配位體。過渡金屬觸媒係特別是在段落C.1、B3.3及D.4中所述者。
"有機金屬錯合物"一詞係指衍生自過渡金屬與一或多種(例如至高四種)非對掌性(不具對掌性)配位體之錯合物；例如，釕有機金屬錯合物，譬如[RuI2 (對甲基異丙基苯)]2 、[Ru(cod)(2-metallyl)2 ]或[Ru(cod)(OOCCF3 )2 ]；銠有機金屬錯合物，譬如[Rh(nbd)2 BF4 ]或[Rh(cod)2 ]BF4 ；或銥有機金屬錯合物，譬如[(Cy3 P)Ir(pyr)]Cl或[Ir(cod)2 Cl]2 。
"有機金屬觸媒"一詞係指衍生自過渡金屬與一或多種(例如至高四種)對掌性配位體之觸媒。
"配位體"一詞係意謂任何化合物，非對掌性或對掌性，其可與過渡金屬形成錯合物。對掌性與非對掌性配位體係特別是段落C.1中所述者。
"觸媒"一詞係意謂會藉由降低關於化學反應之活化能而影響化學反應速率之任何物質。
"粉末"一詞係意謂具有水含量為0至30質量%之觸媒。
"基質對觸媒比例"(S/C)一詞係指起始化合物或其鹽對"過渡金屬觸媒"之莫耳比。
"對掌性"一詞係指在其鏡像配對物上具有不可重疊性質之分子，而"非對掌性"一詞係指可重疊在其鏡像配對物上之分子。
"互變異構物"一詞係特別指本發明化合物之四氫吡咯-2-酮部份基團之烯醇互變異構物。此外，"互變異構物"一詞亦特別指本發明化合物之醛互變異構物，例如式(6)化合物，其中此種化合物可以烯醇或醛形式，或其混合物存在。
於本申請案之化學式中，在C-sp3 上之""一詞，係表示共價鍵，其中該鍵結之立體化學係未經定義。這意謂在C-sp3 上之""一詞，係包括個別對掌中心之(S)組態以及(R)組態。再者，混合物亦被涵蓋，例如對掌異構物之混合物，譬如外消旋物，係被本發明所涵蓋。
於本申請案之化學式中，在C-sp2 上之""一詞，係表示共價鍵，其中該鍵結之立體化學或幾何形狀係未經定義。這意謂在C-sp2 上之""一詞，係包括個別雙鍵之順式(Z)組態以及反式(E)組態。再者，混合物亦被涵蓋，例如雙鍵異構物之混合物係被本發明所涵蓋。
本發明化合物可具有一或多個不對稱中心。
較佳絕對組態係如本文特別指示。
於本申請案之化學式中，在C-sp3 上之""一詞，係表示絕對立體化學，無論是(R)或(S)。
於本申請案之化學式中，在C-sp 3 上之一詞，係表示絕對立體化學，無論是(R)或(S)。
於本申請案之化學式中，一詞表示Csp3 -Csp3 鍵或Csp2 -Csp2 鍵。
鹽係尤其是藥學上可接受之鹽，或一般為本文中所提及任何中間物之鹽，其中鹽不會因熟練人員所易於明瞭之化學理由而被排除在外。其可在可形成鹽基團譬如鹼性或酸性基團存在之情況下形成，其可至少部份以經解離形式存在，例如於水溶液中，在4至10之pH值範圍內，或可尤其是以固體，尤其是結晶形式單離。
此種鹽係例如以酸加成鹽，較佳以有機或無機酸類，自具有鹼性氮原子(例如亞胺基或胺基)之本文中所提及之化合物或任何中間物形成，尤其是藥學上可接受之鹽。適當無機酸類為例如鹵素酸類，譬如鹽酸、硫酸或磷酸。適當有機酸類為例如羧酸、膦酸、磺酸或胺基磺酸，例如醋酸、丙酸、乳酸、反丁烯二酸、琥珀酸、檸檬酸，胺基酸類，譬如麩胺酸或天門冬胺酸，順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、甲基順丁烯二酸、苯甲酸、甲烷-或乙烷-磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1,5-萘-二磺酸、N-環己基胺基磺酸，N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-胺基磺酸，或其他有機質子酸類，譬如抗壞血酸。
於帶負電荷基團存在下，譬如羧基或磺酸基，鹽亦可以鹼形成，例如金屬或銨鹽，譬如鹼金屬或鹼土金屬鹽，例如鈉、鉀、鎂或鈣鹽，或具有氨或適當有機胺類之銨鹽，譬如三級單胺類，例如三乙胺或三(2-羥乙基)胺，或雜環族鹼類，例如N-乙基-六氫吡啶或N,N'-二甲基六氫吡。
當鹼性基團與酸性基團係存在於相同分子中時，本文中所提及之任何中間物亦可形成內鹽。
對於本文中所提及任何中間物之單離或純化目的而言，亦可使用藥學上無法接受之鹽，例如苦味酸鹽或過氯酸鹽。
鑒於呈自由態形式及呈其鹽形式之化合物與中間物間之密切關係，該鹽包括例如可在化合物或其鹽之純化或確認上作為中間物使用之鹽，前文與後文對"化合物"、"起始物質"及"中間物"之任何指稱應明瞭亦指稱其一或多種鹽，或相應之自由態化合物、中間物或起始物質與其一或多種鹽之混合物，其每一個亦意欲包括其中任一種或多種之任何溶劑合物或鹽，按適當與權宜方式，且若並未明確地另有指出時。不同結晶形式可獲得，於是亦被包含在內。
在複數形式被使用於化合物、起始物質、中間物、鹽、醫藥製劑、疾病、病症等之情況下，其係意謂一種(較佳)或多種單一化合物、鹽、醫藥製劑、疾病、病症或其類似事物，在使用單數或不定冠詞("一種(a)"、"一個(an)")之情況中，其並不意欲排除複數，但較佳僅意謂"一個"。
根據本發明之任何內醯胺或其鹽，其中R1為氫，可被轉化成其相應之經保護內醯胺或其鹽，其中R1為如上文所定義之氮保護基，根據此項技藝中已知有機化學之標準方法，特別是參考J. F. W. McOmie,"有機化學上之保護基",Plenum出版社，London與New York 1973，P. G. M. Wuts與T. W. Greene,"Greene氏有機合成之保護基",第四版,Wiley,New Jersey,2007，及Richard C. Larock,"綜合有機轉變：官能基製備法之指引"，第二版，Wiley-VCH Verlag GmbH,2000中所述之習用氮保護基方法，特別是在其有關聯之章節中。
同樣地，根據本發明之任何內醯胺或其鹽，其中R1為氮保護基，可被轉化成其相應之內醯胺或其鹽，其中R1為氫，根據此項技藝中已知有機化學之標準方法，特別是參考上文所提及書籍中所述之習用氮保護基方法，特別是在有關聯之段落中。
段落F：實例
下述實例係用以說明本發明而非限制其範圍，然而其另一方面係表示本發明之反應步驟、中間物及/或方法之較佳具體實施例。
縮寫：
δ　化學位移
μl　微升
Ac　乙醯基
acac　乙醯丙酮
An　對甲氧苯基(4-甲氧苯基)
BArF　肆[3,5-雙(三氟甲基)苯基]硼
BINOL　2,2'-二羥基-1,1'-聯萘
Bn　苄基
Boc　第三-丁氧羰基
BOC2 O　碳酸二-第三-丁酯
COD=cod　環辛二烯
Cp　環戊二烯基
Cy　環己基
DABCO　1,4-重氮雙環并[2.2.2]辛烷
de　非對映異構物過量
dr　非對映異構比例
DMAP　4-(二甲胺基)吡啶
DMF=dmf　N,N-二甲基甲醯胺
DMPU　1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮
DMSO　二甲亞碸
ee　對掌異構物過量
ES　電噴霧
ESI　電噴霧電離作用
Et　乙基
EtOAc　醋酸乙酯
EtOH　乙醇
h　小時
HNMR　質子核磁共振
HPLC　高性能液相層析法
iPr　異丙基
iPrOAc　醋酸異丙酯
iPrOH　異丙醇
IR　紅外線
L　升
LC-MS　液相層析法-質量光譜法
LHMDS　鋰雙(三甲基矽烷基)胺
M　體積莫耳濃度
m/e　質荷比
Me　甲基
2-MeTHF=Me-THF　2-甲基四氫呋喃
MeOH　甲醇
mg　毫克
min　分鐘
ml　毫升
mmol　毫莫耳
mol　莫耳
MS　質量光譜法
nm　毫微米
NMR　核磁共振
NDB=nbd　正二烯
Np　萘基
Pd/C　鈀/碳
Ph　苯基
Piv　三甲基乙醯基
Piv-Cl　氯化三甲基乙醯
ppm　每百萬份之份數
Pt/C　鉑/碳
pyr　吡啶
Rh/C　銠/碳
RT=rt　室溫
tBu　第三-丁基
TFA　三氟醋酸
THF　四氫呋喃
TLC　薄層層析法
TMG　1,1,3,3-四甲基胍
Tol　甲苯
tR 　滯留時間
Xyl　二甲苯
在引用NMR數據時，可使用下列縮寫：s，單重峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；quint.，五重峰；m，多重峰。
實例1：甲基硫酸N,N,N',N'-四甲基甲銤(18，R6=Me，R7=Me)
將N.N-二甲基甲醯胺(7.31克)與硫酸二甲酯(12.60克)之混合物加熱至60℃，歷經4小時。然後添加THF中之二甲胺(100毫升，2M溶液)與甲苯(15毫升)，並將所形成之混合物於回流下攪拌1小時。使反應混合物冷卻至室溫，且分離液相。將下層以無水第三-丁基甲基醚洗滌三次，獲得甲基硫酸N,N,N',N'-四甲基甲銤(18，R6=Me，R7=Me)。1 H NMR(C6 D6 ),7.95(1H),3.70(3H),3.32(6H),3.29(6H).
實例2：對-甲苯磺酸N,N,N',N'-四甲基甲銤(18,R6=Me，R7=Me)
使氯化對-甲苯磺醯(20.0克)與二甲基甲醯胺(38.3克)之混合物在室溫下靜置2小時。然後，將混合物在120℃下攪拌2小時。接著，使混合物冷卻至室溫，並藉過濾移除沉澱物。以丙酮稀釋母液，且使混合物冷卻至0℃。過濾獲得對-甲苯磺酸N,N,N',N'-四甲基甲銤(18，R6=Me，R7=Me)，為白色結晶。1 H NMR(D2 O),7.65-7.60(2H),7.39(1H),7.30-7.25(2H),3.14(6H),3.05(6H),2.31(3H).
所獲得結晶之X-射線結構係示於圖1中。
結晶數據 [在100(2)K下記錄]
實驗式　C12 H20 N2 O3 S
式量　272.36
晶系　單斜晶系
空間群　Cc
晶胞參數　a=7.998(2)
b=14.331(2)
c=11.953(2)
α=90°
β=103.615(4)°
γ=90°
單位晶胞之體積　1331.5(4) 3
Z*　4
經計算之密度　1.359毫克米-3
* (不對稱單位在單位晶胞中之數目)
實 例3：六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基甲銤(18，R6=Me，R7=Me)
將甲基硫酸N,N,N',N'-四甲基甲銤(3克)添加至水(25毫升)中，並使所形成之混合物冷卻至0℃。然後，將此混合物添加至六氟磷酸銨(4.6克)在水(25毫升)中之經冷卻溶液內。接著藉過濾收集經如此形成之沉澱物。將沉澱物以冷水(2 x 10毫升)，然後以乙醚(10毫升)洗滌。於真空中乾燥，獲得六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基甲銤(18，R6=Me，R7=Me)，為白色固體。1 H NMR(DMSO-d6),7.90(1H),3.26(6H),3.14(6H).
實例4：甲基硫酸N,N,N',N'-四乙基甲銤(18，R6=Et，R7=Et)
將N.N-二乙基甲醯胺(30克)與硫酸二甲酯(37.5克)之混合物加熱至50℃，歷經4小時。然後添加二乙胺(32.6克)與甲苯(20毫升)之混合物，並將所形成之混合物於回流下攪拌1小時。使反應混合物冷卻至室溫，且分離液相。將下層以乙醚洗滌十次，獲得甲基硫酸N,N,N',N'-四乙基甲銤(18，R6=Et，R7=Et)。1 H NMR(DMSO-d6),7.26(1H),3.51(8H),3.42(3H),1.24(12H)ppm.
實例5：四氟硼酸N,N,N',N'-四乙基甲銤(18，R6= Et，R7=Et)
將甲基硫酸N,N,N',N'-四乙基甲銤(4克)添加至水(25毫升)中，並使所形成之混合物冷卻至0℃。然後，將此混合物添加至四氟硼酸銨(3.15克)在水(25毫升)中之經冷卻溶液內。接著以二氯甲烷萃取混合物。移除二氯甲烷，獲得四氟硼酸N,N,N',N'-四乙基甲銤(18，R6=Et，R7=Et)，為白色固體。1 H NMR(DMSO-d6),7.80(1H),3.70-3.40(8H),1.40-1.33(12H).
所獲得結晶之X-射線結構係示於圖2中。
結晶數據 [在100(2)K下記錄]
實驗式　C9 H21 BF4 N2
式量　244.09
晶系　單斜晶系
空間群　P21/c
晶胞參數　a=9.738(2)
b=8.580(2)
c=15.519(2)
α=90°
β=100.840(6)°
γ=90°
單位晶胞之體積　1273.5(4) 3
Z*　4
經計算之密度　1.273毫克米-3
*(不對稱單位在單位晶胞中之數目)
實例6：六氟磷酸N,N,N',N'-四乙基甲銤(18，R6=Et，R7=Et)
將甲基硫酸N,N,N',N'-四乙基甲銤(4克)添加至水(25毫升)中，並使所形成之混合物冷卻至0℃。然後，將此混合物添加至六氟磷酸銨(4.9克)在水(25毫升)中之經冷卻溶液內。藉過濾收集所形成之沉澱物。接著，將沉澱物以冷水(2 x 10毫升)，然後以乙醚(10毫升)洗滌。於真空中乾燥，獲得六氟磷酸N,N,N',N'-四乙基甲銤(18，R6=Et，R7=Et)，為黃色固體。1 H NMR(DMSO-d6),7.92(1H),3.85-3.54(8H),1.45-1.38(12H).
實例7：甲基硫酸1-四氫吡咯-1-基亞甲基-吡咯錠(18，R6/R7=四氫吡咯基)
將N-甲醯基四氫吡咯(100克)與硫酸二甲酯(126克)之混合物加熱至80℃，歷經4小時。然後添加四氫吡咯(71克)與甲苯(100毫升)之混合物，並將所形成之混合物於回流下攪拌1小時。使反應混合物冷卻至室溫，且分離液相。使下層在真空中濃縮，及以二乙基酯研製。藉過濾收集沉澱物，並使用醋酸乙酯再結晶，獲得甲基硫酸1-四氫吡咯-1-基亞甲基-吡咯錠(18，R6/R7=四氫吡咯基)。1 H NMR(DMSO-d6),8.28(1H),3.90-3.85(4H),3.68-3.62(4H),3.38(3H),1.99-1.90(4H),1.86-1.77(4H).
實例8：六氟磷酸1-四氫吡咯-1-基亞甲基-吡咯錠(18，R6/R7= 四氫吡咯基
將甲基硫酸1-四氫吡咯-1-基亞甲基-吡咯錠(5克)添加至水(25毫升)中，並使所形成之混合物冷卻至0℃。然後，將此混合物添加至六氟磷酸銨(6.2克)在水(25毫升)中之經冷卻溶液內。藉過濾收集所形成之沉澱物。將沉澱物以冷水(2 x 10毫升)，接著以乙醚(10毫升)洗滌。於真空中乾燥，獲得六氟磷酸1-四氫吡咯-1-基亞甲基-吡咯錠(18，R6/R7=四氫吡咯基)，為白色固體。熔點229-231℃。1 H NMR(DMSO-d6),8.25(1H),3.91-3.83(4H),3.67-3.60(4H),1.99-1.90(4H),1.86-1.77(4H).
實例9：氯化N,N,N',N'-四異丙基甲銤(18，R6=iPr，R7=iPr)
將氯化磷醯(10.58克)與乙醚(50毫升)之混合物在0℃下攪拌10分鐘。然後，逐滴添加乙醚(20毫升)中之二異丙基甲醯胺(8.91克)，歷經10分鐘期間。接著，將所形成之混合物於室溫下攪拌30分鐘。使所形成之沉澱物沉降，並移除上層清液。然後，將二氯甲烷(60毫升)添加至混合物中。接著在0℃下，逐滴添加二氯甲烷(20毫升)中之二異丙基胺(6.98克)，歷經10分鐘。然後，使混合物在室溫下溫熱，且再攪拌1.5小時。添加乙醚(30毫升)，及藉過濾移除所形成之沉澱物。在真空中濃縮母液。添加丙酮(30毫升)，並過濾混合物。接著，使母液在真空中濃縮，隨後以乙醚(30毫升)結晶，而得氯化N,N,N',N'-四異丙基甲銤(18，R6=iPr，R7=iPr)。1 H NMR(DMSO-d6),7.49(1H),4.15-3.95(4H),1.33(12H),1.31(12H).
實例10：六氟磷酸N,N,N',N'-四異丙基甲銤(18，R6=iPr，R7=iPr)
於-78℃下，將N,N-二異丙基甲醯胺(10克)在無水二氯甲烷(40毫升)中之混合物添加至氯化磷醯(11.8克)在二氯甲烷(100毫升)中之溶液內。將所形成之混合物於-78℃下攪拌30分鐘。然後，使反應混合物溫熱至室溫，並再攪拌2小時。接著，使混合物冷卻至0℃。於此混合物中，逐滴添加二異丙基胺(10.9毫升)與三乙胺(10.7毫升)在二氯甲烷(50毫升)中之溶液內，歷經30分鐘期間。然後，使反應混合物慢慢溫熱至室溫，且再攪拌2小時。接著在真空中濃縮混合物。添加水(25毫升)，及使所形成之混合物冷卻至0℃。然後，將此混合物添加至六氟磷酸銨(14.9克)在水(25毫升)中之經冷卻溶液內。藉過濾收集所形成之沉澱物。將沉澱物以冷水(2 x 10毫升)，接著以乙醚(10毫升)洗滌。使此物質在真空中乾燥，然後自丙酮再結晶，而得六氟磷酸N,N,N',N'-四異丙基甲銤(18，R6=iPr，R7=iPr)，為無色固體。1 H NMR(DMSO-d6),7.48(1H),4.15-4.00(4H),1.36-1.29(24H).
實例11：四氟硼酸N,N,N',N'-四異丙基甲銤(18，R6=iPr，R7=iPr)
於-78℃下，將N,N-二異丙基甲醯胺(10克)在無水二氯甲烷(40毫升)中之混合物添加至氯化磷醯(11.9克)在二氯甲烷(100毫升)中之溶液內。然後，使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌2小時。接著，使混合物冷卻至0℃。於此混合物中，逐滴添加二異丙基胺(7.8克)與三乙胺(10.8毫升)在二氯甲烷(50毫升)中之溶液，歷經30分鐘期間。然後，使反應混合物慢慢溫熱至室溫，且再攪拌2小時。將反應混合物以氫氧化鈉水溶液(20毫升，2M)與飽和四氟硼酸鈉(13.2克)洗滌，及以二氯甲烷萃取。使有機層脫水乾燥(MgSO4 )，接著在真空中濃縮。使殘留物溶於丙酮中。添加乙醚與戊烷之混合物(4：1，20.5毫升)，然後過濾獲得四氟硼酸N,N,N',N'-四異丙基甲銤(18，R6=iPr，R7=iPr)。1 H NMR(DMSO-d6),7.48(1H),4.15-3.95(4H),1.35-1.30(24H).
實例12：六氟磷酸二異丙基(六氫吡啶-1-基亞甲基)銨(18，R6=iPr，R7=六氫吡啶基)
於-78℃下，將N,N-二異丙基甲醯胺(5克)在無水二氯甲烷(40毫升)中之混合物添加至氯化磷醯(5.9克)在二氯甲烷(100毫升)中之溶液內。將所形成之混合物於-78℃下攪拌30分鐘。然後，使反應混合物溫熱至室溫，並再攪拌2小時。接著，使混合物冷卻至0℃。於此混合物中，逐滴添加六氫吡啶(3.3克)與三乙胺(3.92克)在二氯甲烷(50毫升)中之溶液，歷經30分鐘期間。然後，使反應混合物慢慢溫熱至室溫，且再攪拌2小時。接著在真空中濃縮混合物。然後添加水(25毫升)，及使所形成之混合物冷卻至0℃。接著，將此混合物添加至六氟磷酸銨(6.3克)在水(25毫升)中之經冷卻溶液內。藉過濾收集沉澱物。將沉澱物以冷水(2 x 10毫升)，然後以乙醚(10毫升)洗滌。使此物質在真空中乾燥，接著自丙酮再結晶，而得六氟磷酸二異丙基(六氫吡啶-1-基亞甲基)銨(18，R6=iPr，R7=六氫吡啶基)，為無色固體。熔點239-240℃。1 H NMR(DMSO-d6),7.83(1H),4.30-3.80(2H),3.64-3.59(4H),1.63-1.71(6H),1.30-1.24(12H).
所獲得結晶之X-射線結構係示於圖3中。
結晶數據 [在100(2)R下記錄]
實驗式　C12 H25 F6 N2 P
式量　342.31
晶系　斜方
空間群　P212121
晶胞參數　a=9.315(2)
b=12.051(2)
c=14.134(2)
α=90°
β=90°
γ=90°
單位晶胞之體積　1586.6(5) 3
Z*　4
經計算之密度　1.433毫克米-3
*(不對稱單位在單位晶胞中之數目)
實例13：參(嗎福啉基)甲烷(13，R6/R7=嗎福啉基)
將原甲酸三乙酯(62.2克)、嗎福啉(54.5克)及冰醋酸(1.26克)之混合物在180℃下攪拌5小時。在此段期間內，連續地藉蒸餾移除所形成之乙醇。使反應混合物留置，以冷卻至室溫過夜。過濾所形成之沉澱物，並以庚烷洗滌。將固體使用甲苯再結晶，而得參(嗎福啉基)甲烷,13(R6/R7=嗎福啉)。1 H NMR(CDCl3 ),3.66-3.60(12H),3.26(1H),2.80-2.70(12H).
實例14：參(二甲胺基)甲烷(13，R6=Me，R7=Me)、第三-丁氧基-雙(二甲胺基)甲烷(14，R6=Me，R7=Me，R8=tBu)及N,N-二甲基甲醯胺二-第三 -丁基縮醛(15，R6=Me，R7=Me，R8=tBu)
方法1
將甲基硫酸N,N,N',N'-四甲基甲銤(5克)(根據實例1製成,X=MeSO4 )添加至第三-丁醇鉀在THF中之溶液(23.6毫升，1M)內。然後，將混合物於60℃下攪拌1小時。接著於氬氣下過濾反應混合物。然後，使母液在真空中濃縮，而得含有13、14及15(R6=Me，R7=Me，R8=tBu)之殘留物(1.60克)。1 H NMR(C6 D6 )：1.08,1.16,1.24,2.29,2.33,3.02,4.06,5.00.13(R6=Me；R7=Me)、14(R6=Me,R7=Me,R8=tBu)、15(R6=Me,R7=Me,R8=Me)之相對量係藉由個別在3.02、4.06及5.00ppm下之信號積分而測得。
方法2
將對-甲苯磺酸N,N,N',N'-四甲基甲銤(500毫克)(根據實例2製成，X=4-MePhSO3 )添加至第三-丁醇鉀在THF中之溶液(1.8毫升，1M)內。然後，將混合物在50℃下攪拌1小時。接著於氬氣下過濾反應混合物。然後，使母液在真空中濃縮，而得含有13、14及15(R6=Me，R7=Me，R8=tBu)之殘留物。
方法3
將六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基甲銤(500毫克)(根據實例3製成,X=PF6 )添加至第三-丁醇鉀在THF中之溶液(2毫升，1M)內。然後，將混合物在50℃下攪拌1小時。接著於氬氣下過濾反應混合物。然後，使母液在真空中濃縮，而得含有13、14及15(R6=Me，R7=Me，R8=tBu)之殘留物。
實例15：參(二乙胺基)甲烷(13，R6=Et，R7=Et)、第三-丁氧基-雙(二乙胺基)甲烷(14，R6=Et，R7=Et，R8=tBu)及N,N二乙基甲醯胺二-第三-丁基縮醛(15，R6=Et，R7=Et，R8=tBu)
方法1
將甲基硫酸N,N,N',N'-四乙基甲銤(5克)(根據實例4製成，X=MeSO4 )添加至第三-丁醇鉀在THF中之溶液(18.7毫升，1M)內。然後，將所形成之混合物於60℃下攪拌1小時。於氬氣下過濾反應混合物，接著，使母液在真空中濃縮，而得含有13、14及15(R6=Et，R7=Et，R8=tBu)之殘留物(1.31克)。1 H NMR(C6 D6 )：0.55-0.59,0.81-0.85,0.98-1.06,1.19,1.24,2.46-2.52,2.64-2.80,3.04-3.09,3.80,4.56,5.18.13(R6=Et；R7=Et)、14(R6=Et，R7=Et，R8=tBu)、15(R6=Et，R7=Et，R8=tBu)之相對量係藉由個別在3.80、4.56及5.18ppm下之信號積分而測得。
方法2
將四氟硼酸N,N,N',N'-四乙基甲銤(500毫克)(根據實例5製成，X=BF4 )添加至第三-丁醇鉀在THF中之溶液(2.05毫升，1M)內。然後，將混合物在50℃下攪拌1小時。接著於氬氣下過濾反應混合物。然後，使母液在真空中濃縮，而得含有13、14及15(R6=Et，R7=Et，R8=tBu)之殘留物。
方法3
將六氟磷酸N,N,N',N'-四乙基甲銤(500毫克)(根據實例6製成，X=PF6 )添加至第三-丁醇鉀在THF中之溶液(1.66毫升，1M)內。然後，將混合物在50℃下攪拌1小時。接著於氬氣下過濾反應混合物。然後，使母液在真空中濃縮，而得含有13、14及15(R6=Et，R7=Et，R8=tBu)之殘留物。
實例16-1：(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)
方法1
將1克(S)-2-聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(8-a，R1=Boc)與0.7毫升參(二甲胺)甲烷(13，R6=Me，R7=Me)(Aldrich，#221058)在甲苯(5毫升)中之混合物，於115℃下加熱16小時。使混合物在真空中濃縮，獲得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)，當藉hplc測定時。
方法2
於1克(S)-2-聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(8-a，R1=Boc)在5毫升甲苯中之溶液內，添加3克參(二甲胺基)甲烷(13，R6=Me，R7=Me)(Aldrich，#221058)與1毫升第三-丁醇。將混合物在80℃下攪拌24小時，在濃縮至乾涸後，產生幾乎純(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)，當藉hplc測定時。
方法3
於200毫克(S)-2-聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(8-a，R1=Boc)與0.49毫升參(二甲胺基)甲烷(13，R6=Me，R7=Me)(Aldrich，#221058)之混合物中，添加第三-丁醇(0.21毫升)。將混合物在80℃下攪拌24小時，在濃縮至乾涸後，產生(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)，當藉hplc測定時。
方法4
於200毫克(S)-2-聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(8-a，R1=Boc)與0.49毫升參(二甲胺基)甲烷(13，R6=Me，R7=Me)(Aldrich，#221058)之混合物中，添加異丁醇(0.21毫升)。將混合物在80℃下攪拌24小時，在濃縮至乾涸後，產生(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)，當藉hplc測定時。
方法5
於200毫克(S)-2-聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(8-a，R1=Boc)與0.49毫升參(二甲胺基)甲烷(13，R6=Me，R7=Me)(Aldrich，#221058)之混合物中，添加異丙醇(0.17毫升)。將混合物在80℃下攪拌24小時，在濃縮至乾涸後，產生(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)，當藉hplc測定時。
方法6
於200毫克(S)-2-聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(8-a，R1=Boc)與0.49毫升參(二甲胺基)甲烷(13，R6=Me，R7=Me)(Aldrich，#221058)之混合物中，添加二甲氧基乙烷(0.2毫升)。將混合物在80℃下攪拌24小時，在濃縮至乾涸後，產生(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)，當藉hplc測定時。
方法7
將第三-丁醇(0.67克)添加至1.65克參(二甲胺基)甲烷(13，R6=Me，R7=Me)(Aldrich，#221058)中，並將所形成之混合物在80℃下攪拌1小時。添加(S)-2-聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(8-a，R1=Boc)(1.00克)，且將所形成之混合物在80℃下加熱8小時。使反應混合物冷卻至室溫，及在真空中濃縮。使用甲苯之共沸蒸餾作用，獲得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)，當藉hplc測定時。
方法8
將1克(S)-2-聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(8-a，R1=Boc)添加至10克含有13、14及15(R6=Me，R7=Me，R8=CMe2 Et)(根據實例36方法1製成)之混合物，並加熱至80℃。2小時後，顯示反應已完成，及在真空下濃縮，產生(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)，當藉hplc測定時。
方法9
將甲基硫酸N,N,N',N'-四甲基甲銤(302毫克)(根據實例1製成)添加至第三-丁醇鉀在THF中之1M溶液(1.14毫升)內。然後，將所形成之混合物在50℃下攪拌1小時。接著添加(S)-2-聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(8-a，R1=Boc)(100毫克)，並將混合物在60℃下攪拌3小時。然後，使混合物冷卻至室溫，且藉由添加10毫升醋酸異丙酯稀釋。接著，使混合物經過矽膠過濾，及在真空中濃縮，獲得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)，當藉hplc測定時。
方 法10
將對-甲苯磺酸N,N,N',N'-四甲基甲銤(1.93克)(根據實例2製成)添加至第三-丁醇鉀在THF中之1M溶液(5.69毫升)內。然後，將所形成之混合物在50℃下攪拌1小時。接著添加(S)-2-聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(8-a，R1=Boc)(500毫克)，並將混合物在60℃下攪拌10小時。然後，使混合物冷卻至室溫，且藉由添加10毫升醋酸異丙酯稀釋。接著，使混合物經過矽膠過濾，及在真空中濃縮，獲得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)，當藉hplc測定時。
方法11
將六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基甲銤(1.75克)(根據實例3製成)添加至第三-丁醇鉀在THF中之1M溶液(5.69毫升)內。然後，將所形成之混合物在50℃下攪拌1小時。接著添加(S)-2-聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(8-a，R1=Boc)(500毫克)，並將混合物在60℃下攪拌1小時。然後，使混合物冷卻至室溫，且藉由添加10毫升醋酸異丙酯稀釋。接著，使混合物經過矽膠過濾，及在真空中濃縮，獲得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)，當藉hplc測定時。
方法12
75毫升1,2-二甲氧基乙烷中之10克(S)-2-聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(8-a，R1=Boc)。添加17.8毫升第三-丁氧基-雙(二甲胺基)甲烷(14，R6=Me，R7=Me，R8=tBu)(Fluka#20425)，並將混合物在75℃下攪拌過夜。使混合物在真空中濃縮，獲得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)，當藉hplc測定時。
方法13
將(S)-2-聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(8-a，R1=Boc)(1克)之混合物與含有13、14及15(R6=Me，R7=Me，R8=tBu)(根據實例14方法1製成)之混合物於80℃下加熱4小時。然後，使混合物冷卻至室溫，並藉由添加10毫升醋酸異丙酯稀釋。接著，使混合物經過矽膠過濾，及在真空中濃縮，獲得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)，當藉hplc測定時。
方法14
將10克(S)-2-聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(8-a，R1=Boc)與52克第三-丁氧基-雙(二甲胺基)甲烷(14，R6=Me，R7=Me，R8=tBu)之混合物在80℃下加熱4小時。使混合物在真空中濃縮，獲得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)，當藉hplc測定時。
方法15
將2克(S)-2-聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(8-a，R1=Boc)與8.7毫升甲氧基-雙(二甲胺)甲烷(14，R6=Me，R7=Me，R8=Me)(Fluka#64875)之混合物在80℃下加熱40小時。接著在真空中濃縮混合物。使殘留物溶於醋酸異丙酯中，並通過Kieselgel。使濾液濃縮，獲得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)，當藉hplC測定時。
方法16
將1克(S)-2-聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(8-a，R1=Boc)與1.2毫升N,N-二甲基甲醯胺二異丙基縮醛(15，R6=Me，R7=Me，R8=iPr)(Aldrich#178535)之混合物在105℃下加熱過夜。添加另一份之N,N-二甲基甲醯胺二異丙基縮醛(15，R6=Me，R7=Me，R8=iPr)，並將混合物在105℃下攪拌2天。接著，使混合物濃縮，獲得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)，當藉hplc測定時。
方法17
於0.2克(S)-2-聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(8-a，R1=Boc)在0.7毫升四氫呋喃中之溶液內，添加0.4克參(二甲胺基)甲烷(13，R6=Me，R7=Me)(Aldrich，#221058)與0.17毫升第三-丁醇。將混合物在80℃下攪拌8小時，在濃縮至乾涸後，產生(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)，當藉hplc測定時。
方法18
將1克(S)-2-聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(8-a，R1=Boc)與3.4毫升N,N-二甲基甲醯胺二-第三-丁基縮醛(15，R6=Me，R7=Me，R8=tBu)(Aldrich#358800)之混合物在50℃下加熱過夜。接著，使混合物濃縮，獲得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)，當藉hplc測定時。
方法19
將7克(S)-2-聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(8-a，R1=Boc)添加至5.6克含有13、14及15(R6=Me，R7=Me，R8=CMe2 Et)(根據實例36方法2製成)之混合物中，並加熱至85℃。將所形成之混合物在此溫度下攪拌48小時。接著，使混合物在真空中濃縮，獲得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)，當藉hplc測定時。
方法20
將7克(S)-2-聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(8-a，R1=Boc)添加至7.5克含有13、14及15(R6=Me，R7=Me，R8=CMe2 Et)(根據實例36方法2製成)之混合物中，並加熱至85℃。將所形成之混合物在此溫度下攪拌48小時。接著，使混合物在真空中濃縮，獲得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)，當藉hplc測定時。
方法21
將7克(S)-2-聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(8-a，R1=Boc)添加至11.3克含有13、14及15(R6=Me，R7=Me，R8=CMe2 Et)(根據實例36方法2製成)之混合物中，並加熱至85℃。將所形成之混合物在此溫度下攪拌24小時。接著，使混合物在真空中濃縮，獲得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)，當藉hplc測定時。
方法22
將7克(S)-2-聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(8-a，R1=Boc)添加至18.8克含有13、14及15(R6=Me，R7=Me，R8=CMe2 Et)(根據實例36方法2製成)之混合物中，並加熱至85℃。將所形成之混合物在此溫度下攪拌24小時。接著，使混合物在真空中濃縮，獲得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)，當藉hplc測定時。
方法23
將六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基甲銤(350毫克)(根據實例3製成)添加至第三-丁醇鉀在THF中之1M溶液(1.1毫升)內。然後，將所形成之混合物在室溫下攪拌1小時。接著添加(S)-2-聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(8-a，R1=Boc)(100毫克)，並將混合物加熱至55℃。然後，將混合物在此溫度下攪拌3小時。接著，使混合物冷卻至室溫，且藉由添加5毫升醋酸異丙酯稀釋。然後，使混合物經過矽膠過濾，及在真空中濃縮，獲得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)，當藉hplc測定時。
方法24
將甲基硫酸N,N,N',N'-四甲基甲銤(302毫克)(根據實例1製成)添加至第三-丁醇鉀在THF中之1M溶液(1.1毫升)內。然後，將所形成之混合物在50℃下攪拌1小時。接著，使混合物冷卻至室溫。然後添加(S)-2-聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(8-a，R1=Boc)(302毫克)，接著，將混合物攪拌過夜。然後，使混合物在真空中濃縮，獲得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)，當藉hplc測定時。
方法25
將對-甲苯磺酸N,N,N',N'-四甲基甲銤(1.9克)(根據實例2製成)添加至第三-丁醇鉀在THF中之1M溶液(5.7毫升)內。接著，將所形成之混合物在50℃下攪拌1小時。然後，使混合物冷卻至室溫。接著添加(S)-2-聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(8-a，R1=Boc)(500毫克)，然後，將混合物攪拌過夜。接著，使混合物在真空中濃縮，獲得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)，當藉hplc測定時。
方法26
將六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基甲銤(1.75克)(根據實例3製成)添加至第三-丁醇鉀在THF中之1M溶液(5.7毫升)內。接著，將所形成之混合物在50℃下攪拌1小時。然後，使混合物冷卻至室溫。接著添加(S)-2-聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(8-a，R1=Boc)(500毫克)，然後，將混合物攪拌過夜。接著，使混合物在真空中濃縮，獲得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)，當藉hplc測定時。
HPLC方法(實例16-1方法1-26)
管柱：X-BRIDGE C18；150 x 3.0毫米；3.5微米。流動相A(0.1% NH3 (32%)在水中)；流動相B(乙腈)。梯度液：0分鐘(20% B)；3分鐘(40% B)；5分鐘(40% B)；7分鐘(50% B)；11分鐘(50% B)；13分鐘(80% B)；16分鐘(80% B)；16.1分鐘(20% B)；20分鐘(20% B)。流率：1.4毫升分鐘-1 。波長：210或254毫微米。溫度60±2℃。
滯留時間：
8-a(R1=Boc)：10.4分鐘
7-a(R1=Boc；R6=Me；R7=Me)：11.0分鐘
實例16-2：(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)之處理/純化
(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)可自反應直接使用，或可按需要而定純化。可進行此視情況選用之純化步驟，以移除例如溶劑、試劑及/或自該試劑產生之產物。
方法1
根據實例16-1方法14製成之7-a(R1=Boc；R6=Me；R7=Me)(0.2克，在2毫升醋酸異丙酯中)之溶液。添加活性炭(約50毫克)，並將混合物於室溫下攪拌1小時。過濾此混合物，及在真空中濃縮，獲得7-a(R1=Boc；R6=Me；R7=Me)，當藉hplc測定時。如關於實例16-2方法7之光譜數據。
方法2
根據實例16-1方法14製成之7-a(R1=Boc；R6=Me；R7=Me)(0.2克，在2毫升醋酸異丙酯中)之溶液。添加活性炭(約50毫克)，並將混合物於回流下攪拌1小時。過濾此混合物，及在真空中濃縮，獲得7-a(R1=Boc；R6=Me；R7=Me)，當藉hplc測定時。如關於實例16-2方法7之光譜數據。
方法3
根據實例16-1方法14製成之7-a(R1=Boc；R6=Me；R7=Me)(0.2克，在2毫升醋酸異丙酯中)之溶液。使混合物通過矽藻土墊。然後在真空中濃縮濾液，獲得7-a(R1=Boc；R6=Me；R7=Me)，當藉hplc測定時。如關於實例16-2方法7之光譜數據。
方法4
根據實例16-1方法14製成之7-a(R1=Boc；R6=Me；R7=Me)(0.2克，在2毫升醋酸異丙酯中)之溶液。使混合物通過Kieselgel墊。然後在真空中濃縮濾液，獲得7-a(R1=Boc；R6=Me；R7=Me)，當藉hplc測定時。如關於實例16-2方法7所報告之光譜數據。
方法5
使根據實例16-1方法14製成之11克7-a(R1=Boc；R6=Me；R7=Me)溶於15毫升醋酸異丙酯中。使混合物通過Kieselgel墊，並以醋酸異丙酯(5 x 20毫升)洗滌。使濾液在真空中濃縮，獲得7-a(R1=Boc；R6=Me；R7=Me)，當藉hplc測定時。如關於實例16-2方法7之光譜數據。
方法6
於根據實例16-2方法5製成之9克7-a(R1=Boc；R6=Me；R7=Me)中，添加甲苯(50毫升)。然後於真空中移除溶劑。添加另一份之甲苯(3 x 50毫升)，並使溶劑於真空中連續移除，獲得7-a(R1=Boc；R6=Me；R7=Me)，當藉hplc測定時。如關於實例16-2方法7之光譜數據。
方法7
於根據實例16-2方法6製成之9克7-a(R1=Boc；R6=Me；R7=Me)中，添加庚烷(15毫升)。於真空中移除溶劑。添加醋酸乙酯(5毫升)，並將混合物加熱至50℃。添加庚烷(10毫升)。然後，使混合物冷卻至室溫，接著在真空中濃縮，獲得7-a(R1=Boc；R6=Me；R7=Me)。關於7-b(R1=Boc；R6=Me；R7=Me)：Rf 0.49(醋酸乙酯)之光譜數據。δH (400MHz；DMSO)1.48(9H),2.63(2H),2.79(1H),2.93(6H),3.06(1H),4.19(1H),6.96(1H),7.32(3H),7.44(2H),7.63(4H)；m/z(ES+)407.1([MH+ ,71%),351(100),307(41).
HPLC方法(實例16-2方法1-7)
管柱：X-BRIDGE C18；150 x 3.0毫米；3.5微米。流動相A(0.1%NH3 (32%)在水中)；流動相B(乙腈)。梯度液：0分鐘(20% B)；3分鐘(40% B)；5分鐘(40% B)；7分鐘(50% B)；11分鐘(50% B)；13分鐘(80% B)；16分鐘(80% B)；16.1分鐘(20% B)；20分鐘(20% B)。流率：1.4毫升分鐘-1 。波長：210或254毫微米。溫度60±2℃。
滯留時間：
8-a(R1=Boc)：　10.4分鐘
7-a(R1=Boc；R6=Me；R7=Me)：　11.0分鐘
實例17：(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二乙胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Et，R7=Et)
方法1
將(S)-2-聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(8-a，R1=Boc)(1.41克)、第三-丁氧基-雙(二乙胺基)甲烷(14，R6=Et，R7=Et，R8=tBu)(3.76克，根據實例15製成)之混合物在80℃下加熱1小時。然後，以10毫升醋酸異丙酯稀釋混合物，並經過矽膠過濾。接著在真空中濃縮濾液，及連續地以二甲苯(3 x 10毫升)、甲苯(3 x 10毫升)、醋酸異丙酯(3 x 10毫升)及乙醚(3 x 10毫升)共沸。使此物質在真空中乾燥，而得1.54克(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二乙胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Et，R7=Et)。Rf 0.41(醋酸乙酯). δH (400MHz,C6 D6 )0.59(6H),1.63(9H),2.37(2H),2.44(4H),2.59(1H),3.50(1H),4.46(1H),7.10-7.29(6H),7.42-7.45(4H).
方法2
將甲基硫酸N,N,N',N'-四乙基甲銤(1.91克，根據實例4製成)添加至第三-丁醇鉀在THF中之1M溶液(5.69毫升)內。接著，將所形成之混合物在50℃下攪拌1小時。然後添加(S)-2-聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(8-a，R1=Boc)(500毫克)，並將混合物在60℃下攪拌1小時。接著，使混合物冷卻至室溫，且藉由添加10毫升醋酸異丙酯稀釋。然後，使混合物經過矽膠過濾，及在真空中濃縮，獲得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二乙胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Et，R7=Et)。如關於實例17方法1之光譜數據。
方法3
將四氟硼酸N,N,N',N'-四乙基甲銤(347毫克，根據實例5製成)添加至第三-丁醇鉀在THF中之1M溶液(1.14毫升)內。然後，將所形成之混合物在50℃下攪拌1小時。接著添加(S)-2-聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(8-a，R1=Boc)(100毫克)，並將混合物在60℃下攪拌1小時。然後，使混合物冷卻至室溫，且藉由添加10毫升醋酸異丙酯稀釋。接著，使混合物經過矽膠過濾，及在真空中濃縮，獲得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二乙胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Et，R7=Et)。如關於實例17方法1之光譜數據。
方法4
將六氟磷酸N,N,N',N'-四乙基甲銤(430毫克，根據實例6製成)添加至第三-丁醇鉀在THF中之1M溶液(1.14毫升)內。然後，將所形成之混合物在50℃下攪拌1小時。接著添加(S)-2-聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(8-a，R1=Boc)(100毫克)，並將混合物在60℃下攪拌1小時。然後，使混合物冷卻至室溫，且藉由添加10毫升醋酸異丙酯稀釋。接著，使混合物經過矽膠過濾，及在真空中濃縮，獲得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二乙胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Et，R7=Et)。如關於實例17方法1之光譜數據。
方法5
將六氟磷酸N,N,N',N'-四乙基甲銤(430毫克)(根據實例6製成)添加至第三-丁醇鉀在THF中之1M溶液(1.1毫升)內。然後，將所形成之混合物在室溫下攪拌1小時。接著添加(S)-2-聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(8-a，R1=Boc)(100毫克)，並將混合物加熱至55℃。然後，將混合物在此溫度下攪拌3小時。接著，使混合物冷卻至室溫，且藉由添加5毫升醋酸異丙酯稀釋。然後，使混合物經過矽膠過濾，及在真空中濃縮，獲得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二乙胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Et，R7=Et)。如關於實例17方法1之光譜數據。
方法6
將甲基硫酸N,N,N',N'-四乙基甲銤(1.9克)(根據實例4製成)添加至第三-丁醇鉀在THF中之1M溶液(5.7毫升)內。接著，將所形成之混合物在50℃下攪拌1小時。然後，使混合物冷卻至室溫。接著添加(S)-2-聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(8-a，R1=Boc)(500毫克)，然後，將混合物攪拌過夜。接著，使混合物在真空中濃縮，獲得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二乙胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Et，R7=Et)。如關於實例17方法1之光譜數據。
方法7
將六氟磷酸N,N,N',N'-四乙基甲銤(430毫克)(根據實例6製成)添加至第三-丁醇鉀在THF中之1M溶液(1.1毫升)內。接著，將所形成之混合物在50℃下攪拌1小時。然後，使混合物冷卻至室溫。接著添加(S)-2-聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(8-a，R1=Boc)(100毫克)，然後，將混合物攪拌過夜。接著，使混合物在真空中濃縮，獲得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Et，R7=Et)。如關於實例17方法1之光譜數據。
方法8
將四氟硼酸N,N,N',N'-四乙基甲銤(347毫克)(根據實例5製成)添加至第三-丁醇鉀在THF中之1M溶液(1.1毫升)內。接著，將所形成之混合物在50℃下攪拌1小時。然後，使混合物冷卻至室溫。接著添加(S)-2-聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(8-a，R1=Boc)(100毫克)，然後，將混合物攪拌過夜。接著，使混合物在真空中濃縮，獲得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Et，R7=Et)。如關於實例17方法1之光譜數據。
方法9
將四氟硼酸N,N,N',N'-四乙基甲銤(347毫克)(根據實例5製成)添加至第三-丁醇鉀在THF中之1M溶液(1.1毫升)內。接著，將所形成之混合物在50℃下攪拌1小時。然後，使混合物冷卻至室溫。接著添加(S)-2-聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(8-a，R1=Boc)(100毫克)與六氟磷酸銨(約1毫克)，然後，將混合物攪拌過夜。接著，使混合物在真空中濃縮，獲得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基)-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Et，R7=Et)。如關於實例17方法1之光譜數據。
實例18:(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-四氫吡咯-1-基-亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6/R7=四氫吡咯基)
方法1
將甲基硫酸1-四氫吡咯-1-基亞甲基吡咯錠(18.5克，根據實例7製成)與第三-丁醇鉀(6.3克)在甲苯(40毫升)中之混合物攪拌1小時。添加(S)-2-聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(8-a，R1=Boc)(5克)，並將混合物加熱至80℃。1.5小時後，使混合物冷卻至室溫，以醋酸異丙酯稀釋，及經過矽膠過濾，而得(7-a，R1=Boc，R6/R7=四氫吡咯基)。藉層析純化(醋酸異丙酯)，獲得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-四氫吡咯-1-基-亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6/R7=四氫吡咯基)。Rf 0.32(醋酸乙酯).δH (400MHz,DMSO)1.50(9H),1.80(4H),2.62(1H),2.71(1H),2.82(1H),3.06(1H),3.46(4H),4.19(1H),7.19(1H),7.34(2H),7.36(1H),7.46(2H),7.62(2H),7.65(2H). m/z(ES+)433([MH]+ ,100%),377(64),333(36).
方法2
將六氟磷酸1-四氫吡咯-1-基亞甲基-吡咯錠(424毫克，根據實例8製成)與第三-丁醇鉀(1M，在THF中，1.1毫升)之混合物在50℃下攪拌1小時。添加(S)-2-聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(8-a，R1=Boc)(0.1克)，並將混合物加熱至60℃。1.5小時後，使混合物冷卻至室溫，以醋酸異丙酯稀釋，及經過矽膠過濾，獲得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-四氫吡咯-1-基-亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6/R7=四氫吡咯基)。如關於實例18方法1之光譜數據。
方法3
將甲基硫酸1-四氫吡咯-1-基亞甲基吡咯錠(380毫克，根據實例7製成)與第三-丁醇鈉(0.1毫升)在甲苯中之混合物攪拌過夜。添加(S)-2-聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(8-a，R1=Boc)(100毫克)，並將混合物加熱至80℃。4小時後，使混合物冷卻至室溫，及在真空中濃縮，獲得(7-a，R1=Boc，R6/R7=四氫吡咯基)。如關於實例18方法1之光譜數據。
方法4
將六氟磷酸1-四氫吡咯-1-基亞甲基-吡咯錠(424毫克)(根據實例8製成)添加至第三-丁醇鉀在THF中之1M溶液(1.1毫升)內。然後，將所形成之混合物在室溫下攪拌1小時。接著添加(S)-2-聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(8-a，R1=Boc)(100毫克)，並將混合物加熱至55℃。然後，將混合物在此溫度下攪拌3小時。接著，使混合物冷卻至室溫，且藉由添加5毫升醋酸異丙酯稀釋。然後，使混合物經過矽膠過濾，及在真空中濃縮，獲得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-四氫吡咯-1-基-亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6/R7=四氫吡咯基)。如關於實例18方法1之光譜數據。
方法5
將六氟磷酸1-四氫吡咯-1-基亞甲基-吡咯錠(424毫克)(根據實例8製成)添加至第三-丁醇鉀在THF中之1M溶液(1.1毫升)內。接著，將所形成之混合物在50℃下攪拌1小時。然後，使混合物冷卻至室溫。接著添加(S)-2-聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(8-a，R1=Boc)(100毫克)，然後，將混合物攪拌過夜。接著，使混合物在真空中濃縮，獲得((R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-四氫吡咯-1-基-亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6/R7=四氫吡咯基)。如關於實例18方法1之光譜數據。
實例19：(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二異丙基胺基-亞甲-(E)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=iPr，R7=iPr)
方法1
將第三-丁醇鉀在THF中之1M溶液(11.7毫升)添加至六氟磷酸二異丙基(六氫吡啶-1-基亞甲基)銨(5克，根據實例12製成)中。接著，將所形成之混合物在50℃下攪拌1小時。然後，將(S)-2-聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(8-a，R1=Boc)(1克)添加至反應物中，並將所形成之混合物在室溫下攪拌1小時。以醋酸異丙酯稀釋混合物，及經過矽膠過濾。使殘留物在真空中濃縮，接著藉管柱層析純化(醋酸乙酯)，而得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二異丙基胺基-亞甲-(E)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=iPr，R7=iPr)。Rf 0.55(醋酸乙酯).1 H NMR(DMSO-d6),7.65-7.62(2H),7.61-7.58(2H),7.47-7.42(2H),7.37-7.31(1H),7.29-7.25(2H),7.01(1H),4.28-4.20(1H),3.84-3.70(2H),3.07-3.01(1H),2.82-2.73(1H),2.71-2.63(1H)2.49-2.44(1H),1.49(9H),1.13-1.08(12H).
方法2
將四氟硼酸N,N,N',N'-四異丙基甲銤(2.13克，根據實例11製成)添加至第三-丁醇鉀在THF中之1M溶液(5.69毫升)內。然後，將所形成之混合物在50℃下攪拌1小時。接著添加(S)-2-聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(8-a，R1=Boc)(500毫克)，並將混合物在60℃下攪拌1小時。然後，使混合物冷卻至室溫，且藉由添加10毫升醋酸異丙酯稀釋。接著，使混合物經過矽膠過濾，及在真空中濃縮，獲得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二異丙基胺基-亞甲-(E)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=iPr，R7=iPr)。如關於實例19方法1之光譜數據。
實例20：(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基-亞甲(E/Z)-基]-1-(2,2-二甲基丙醯基)四氫吡咯 -2-酮(7-a，R1=Piv，R6=Me，R7=Me)
將(S)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2,2-二甲基-丙醯基)-四氫吡咯-2-酮(8-a，R1=Piv)(1.0克，3毫莫耳)與第三-丁氧基-雙(二甲胺基)甲烷(14，R6=Me，R7=Me，R8=tBu)(Fluka#20425)(5.5克)之混合物在80℃下攪拌17小時。然後，使混合物冷卻至室溫，並在真空中濃縮。接著，使殘留物溶於醋酸異丙酯中，且經過Kieselgel過濾。使濾液在真空中濃縮，獲得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基-亞甲(E/Z)-基]-1-(2,2-二甲基丙醯基)四氫吡咯-2-酮(7-a，R1=Piv，R6=Me，R7=Me)。δH (400MHz；DMSO)1.31(9H),2.57(1H),2.70(1H),2.81(1H)2.98(6H),3.00(1H),4.40(1H),7.06(1H),7.33(3H),7.45(2H),7.60(2H),7.65(2H).m/z(ES+)391([MH]+ ，100%).
實例21：(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-羥基亞甲-(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(6-a，R1=Boc)。
方法1
使(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)(1克，2.5毫莫耳)溶於THF(5毫升)中，並冷卻至0℃。添加鹽酸水溶液(37%；0.2毫升)，接著為水(2.1毫升)。將混合物於室溫下攪拌1.5小時。分離液相，並使有機相脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，獲得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-羥基亞甲-(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(6-a，R1=Boc)。δH (400MHz,DMSO)1.51(9H),2.40(1H),2.50(1H),2.67(1H),3.11(1H),4.34(1H),7.26(3H),7.42(2H),7.58(4H),10.27(1H)；δH (400MHz；CDCl3 )1.53,1.76-1.80,1.88-1.96,2.27-2.33,2.35-2.43,2.49-2.61,2.80-2.86,3.00-3.11,3.16-3.21,3.51-3.54,3.65-3.70,4.25-4.36,7.15-7.20,7.26-7.30,7.34-7.39,7.46-7.53,9.74(0.4H),9.75(0.2H),10.86(0.4H).m/z(+)380([MH]+ ,5%),324(100).
方法2
使(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Et，R7=Et)(1克)溶於THF(6.9毫升)中，並冷卻至10-15℃。添加濃硫酸(0.09毫升)在水(3毫升)中之溶液。將混合物於室溫下攪拌1.5小時。分離液相，且以醋酸異丙酯萃取水相。使合併之有機相脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，獲得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-羥基亞甲-(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(6-a，R1=Boc)。Rf 0.49(醋酸乙酯)。如關於實例21方法1之光譜數據。
方法3
於60℃下，使(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Et，R7=Et)(32.5克)溶於THF(190毫升)中。然後，使混合物冷卻至10-15℃。添加1M硫酸水溶液(96毫升)，歷經30分鐘期間，獲得溶液pH 2。將混合物於室溫下攪拌0.5小時。分離液相，並以1M碳酸鉀溶液(50毫升)洗滌有機相。分離液相。使有機相脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，獲得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-羥基亞甲-(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(6-a，R1=Boc)。Rf 0.49(醋酸乙酯)。如關於實例21方法1之光譜數據。
實例22：烯醇形式：(R)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2,2-二甲基丙醯基)-3-[1-羥基亞甲-(E,Z)-基]四氫吡咯-2-酮(6-a，R1=Piv)
使(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Piv，R6=Me，R7=Me)(927毫克)溶於THF(5毫升)中，並冷卻至10℃。添加鹽酸(1M；2.6毫升)，接著為水(2.1毫升)。將混合物於室溫下攪拌17小時。以醋酸乙酯(5毫升)稀釋混合物，且分離液相。將有機相以水、鹽水洗滌，然後脫水乾燥(MgSO4 )。在真空中濃縮，獲得(R)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2,2-二甲基丙醯基)-3-[1-羥基亞甲-(E,Z)-基]四氫吡咯-2-酮(6-a，R1=Pib)。δH (400MHz；DMSO)1.31(9H),2.43(1H),2.50(2H),3.01(1H),4.53(1H),7.28(2H),7.35(1H),7.45(2H),7.61(2H),7.64(2H)；m/z(ES+)364([MH]+ ,100%).
實例23：(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(4-a，R1=Boc)
方法1
將(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)(7克)添加至THF(210毫升)中，並使所形成之混合物冷卻至-78℃。添加氫化二異丁基鋁(109毫升，103毫莫耳；0.95M，在THF中)，歷經1.5小時。然後於混合物中，添加Rochelle氏鹽(430毫升；1.2M，在水中)，且將混合物激烈攪拌。添加醋酸乙酯(400毫升)，及分離液相。在真空中濃縮有機相。使所形成之殘留物溶於醋酸乙酯(20毫升)中，並以鹽水(20毫升)洗滌。分離液相。接著，使有機相在真空中濃縮。添加乙醚(50毫升)，過濾，及使濾液濃縮，獲得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(4-a，R1=Boc)。
粗製(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(4-a，R1=Boc)可視情況藉管柱層析純化，以3：1庚烷/醋酸乙酯溶離。1 H NMR：δH (400 MHz, CDCl3 )1.62(9H),2.56(1H),2.60(1H),2.70(1H),3.26(1H),4.43(1H),5.45(1H),6.17(1H),7.26(2H),7.34(1H),7.44(2H),7.54(2H),7.57(2H)；m/z(+ESI)381([MNa]+ ,7%),364([MH]+ ,12),308(100),264(10).
(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(4-a，R1=Boc)為結晶性固體，且可以單晶X-射線分析與X-射線粉末圖樣作特徵鑒定。在X-射線繞射圖樣中之反射顯示下列晶格間平面間隔(以[o ]表示之平均2θ係以±0.2之誤差範圍顯示)：2θ，以[o ]表示：4.7,9.3,10.5,13.3,13.9,15.3,16.9,18.0,18.6,19.6,20.9,21.8,22.9,23.3,27.5,28.1,30.7,34.9。在X-射線繞射圖樣中之最強烈反射顯示下列晶格間平面間隔(以[o ]表示之平均2θ係以±0.2之誤差範圍顯示)：2θ，以[o ]表示：4.6,10.5,13.3,13.9,16.9,18.6,19.6,20.9。利用Bruker D8 Advance繞射計，使用Cu-Kα放射所取得之數據。
所獲得結晶之X-射線結構係示於圖4中。關於此測定之單晶係得自作為溶劑之甲醇/水。
結晶數據 [在100(2)K下記錄]
實驗式　C23 H25 NO3
式量　363.44
晶系　單斜晶系
空間群　P21
晶胞參數　a=11.512(2)
b=9.197(2)
c=19.002(3)
α=90°
β=94.737(7)°
γ=90°
單位晶胞之體積　2005.0(6)
Z*　4
經計算之密度　1.204毫克米-3
*(不對稱單位在單位晶胞中之數目)
方法2
於0℃下，將(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)(100毫克，0.25毫莫耳)添加至THF(0.5毫升)中。然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(111毫克，0.50毫莫耳)。將混合物攪拌1小時，接著在室溫下攪拌過夜。添加水(5毫升)，然後以甲苯萃取。使有機相脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，獲得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(4-a，R1=Boc)。如關於實例23方法1之光譜數據。
實例24：(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(4-a，R1=Boc)
方法1
使粗製(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)(67.5克)溶於THF(340毫升)中，並冷卻至0℃。添加鹽酸(37%；13.1毫升)，接著為水(143.4毫升)。將混合物於室溫下攪拌2小時。分離液相。於有機相中，添加甲醛溶液(37%，在水中；138毫升)。分次添加碳酸鉀(31.8克)，歷經4小時。添加1%四-正-丁基氫氧化銨溶液(14.2毫升)，接著為氫氧化鈉溶液(30%，在水中)，直到pH 10.5為止。將混合物攪拌2小時。分離液相。以水(100毫升)洗滌有機相，並添加亞硫酸氫鈉(20克)。添加甲苯(100毫升)與氯化鈉溶液(20%；50毫升)。分離液相。將有機相以氯化鈉溶液(20%；50毫升)萃取，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中濃縮，獲得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(4-a，R1=Boc)(63克)。此物質可按下述再結晶：於50℃下，使粗製(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(4-a，R1=Boc)(58.4克)溶於甲醇(525毫升)中。添加水(175毫升)，且使混合物冷卻至0℃。藉過濾收集固體，及將濾餅以甲醇(53毫升)與水(18毫升)之混合物洗滌。然後，使固體在真空中乾燥，獲得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(4-a，R1=Boc)。如實例23之光譜數據。
方法2 羧酸第三-丁酯(4-a，R1=Boc)。如實例23中之光譜數據。
HPLC方法(實例24)
管柱：X-BRIDGE C18；150 x 3.0毫米；3.5微米。流動相A(0.1% NH3 (32%)在水中)；流動相B(乙腈)。梯度液：0分鐘(20% B)；3分鐘(40% B)；5分鐘(40% B)；7分鐘(50% B)；11分鐘(50% B)；13分鐘(80% B)；16分鐘(80% B)；16.1分鐘(20% B)；20分鐘(20% B)。流率：1.4毫升分鐘-1 。波長：210或254毫微米。溫度60±2℃。
滯留時間：
6-a(R1=Boc)：2.62分鐘
7-a(R1=Boc；R6=Me；R7=Me)：11.0分鐘
4-a(R1=Boc)：12.0分鐘
實例25：(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(4-a，R1=Boc)與(3R/S,5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-羥甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(5-a，R1=Boc)
使粗製(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)(66.7克)溶於THF(340毫升)中，並冷卻至10℃。添加硫酸(96%；6.9毫升)，接著為水(152毫升)。將混合物在室溫下攪拌0.5小時。分離液相。將有機相添加至甲醛溶液(37%，在水中；138毫升)中。添加1%四-正-丁基氫氧化銨溶液(14.2毫升)。分次添加碳酸鉀(27.8克)，歷經0.5小時。添加氫氧化鈉溶液(15.1克)，歷經3小時，保持pH 10.5。分離液相。將有機相以水(100毫升)，然後以亞硫酸氫鈉溶液(21.4克)洗滌。添加甲苯(100毫升)與氯化鈉溶液(50毫升)。分離液相。將有機相以氯化鈉溶液(20%；50毫升)萃取，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中濃縮，獲得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(4-a，R1=Boc)(63克)。此物質可按下述再結晶：於50℃下，使粗製(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(4-a，R1=Boc)(58.4克)溶於甲醇(525毫升)中。添加水(175毫升)，且使混合物冷卻至0℃。藉過濾收集固體，及將濾餅以甲醇(53毫升)與水(18毫升)之混合物洗滌。接著，使固體在真空中乾燥，獲得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-
方法1
使10毫升THF中之2.0克粗製(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-羥基亞甲-(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(6-a，R1=Boc)接受與5.0克37%甲醛水溶液及0.7克碳酸鈉反應。在室溫下攪拌1小時後，移除水相。將有機相以甲苯稀釋，以水洗滌，及濃縮至乾涸，而產生油狀殘留物。然後，使後者接受矽膠層析(100克矽膠Merck)，以醋酸乙酯與異丙酯之混合物1:1溶離，以分離(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(4-a，R1=Boc)與(3R/S,5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-羥甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(5-a，R1=Boc)。
如實例23關於(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(4-a，R1=Boc)之光譜數據。
關於(3R/S,5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-羥甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(5-a，R1=Boc)之光譜數據：δH (400MHz,DMSO)1.51(9H),1.89(1H),1.98(1H),2.55(1H),2.85(1H),3.50-2.62(2H),4.24-4.30(1H),4.45(1H),7.28-7.34(3H),7.41-7.45(2H),7.58-7.63(4H)；m/z(ES+)382([MH]+ ,9%),326(100),282(12).
方法2
於室溫下，將1克(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-羥基亞甲-(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(6-a，R1=Boc)添加至THF(2.5毫升)中。然後添加37%甲醛溶液(1.3毫升)。接著分次添加碳酸鉀(0.28克)，然後，將所形成之混合物在室溫下攪拌72小時。接著添加水(1毫升)與亞硫酸氫鈉溶液(0.5毫升)。分離液相，並使有機相脫水乾燥(MgSO4 )。在真空中濃縮混合物，獲得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(4-a，R1=Boc)與20%(5-a，R1=Boc)(藉nmr)。如關於實例25方法1之光譜數據。
方法3
將已溶於50毫升THF中之7.4克(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-羥基亞甲-(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(6-a，R1=Boc)與4.4克37%甲醛水溶液、0.13克氫氧化四丁基銨40%溶液及40毫升碳酸鉀1M溶液混合在一起。在40℃下攪拌1小時後，分離兩相。將有機相以50毫升甲苯稀釋，及在真空下濃縮至約20毫升。將殘留物再一次以85毫升甲苯稀釋。添加2.4-二氮雙環十一烯，接著使用0.42克氯化甲烷磺醯。在室溫下1小時後，添加10毫升水，並使混合物以數滴硫酸酸化。移除水相，將有機相以10毫升水洗滌，及在真空下濃縮至乾涸。於50℃下，使殘留物溶於100毫升甲醇中，且在相同溫度下以25毫升水飽和。然後，使此懸浮液冷卻至0℃，過濾，以12毫升甲醇/水2:1洗滌，及在真空下乾燥，而產生(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(4-a，R1=Boc)。如關於實例25方法1之光譜數據。
方法4
將碳酸鉀溶液在水中之混合物(1M，2.3毫升)、氫氧化四丁基銨溶液(40%，0.01毫升)及甲醛溶液(37%，在水中，0.32毫升)添加至(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-羥基亞甲-(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(6-a，R1=Boc)中。將所形成之混合物迅速地攪拌，並加熱至50℃。4小時後，使混合物冷卻至室溫，及在真空中濃縮。Rf (醋酸乙酯)：0.77(4-a，R1=Boc)；0.44(5-a，R1=Boc)。如關於實例25方法1之光譜數據。
方法5
於(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-羥基亞甲-(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(6-a，R1=Boc)在THF(3.8克)(根據實例21方法3製成)中之溶液內，添加碳酸鉀(2.8克，在20毫升水中)、氫氧化四丁基銨溶液(40%，0.03克)及甲醛溶液(37%，在水中，2.2毫升)，獲得pH 11之溶液。然後，將混合物在45℃下攪拌2小時。接著，使混合物冷卻至室溫，並分離液相。將有機相以甲苯(20毫升)稀釋，且以亞硫酸氫鈉溶液(20毫升，40%)，然後以鹽水(20毫升)洗滌。接著，使有機相脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，獲得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(4-a，R1=Boc)。如關於實例25方法1之光譜數據。
方法6
於(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-羥基亞甲-(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(6-a，R1=Boc)在THF(3.8克)(根據實例21方法3製成)中之溶液內，添加碳酸鉀(2.8克，在20毫升水中)、氫氧化四丁基銨溶液(40%，0.03克)及三氯乙醛(4.4克)，獲得pH 11之溶液。然後，將混合物在45℃下攪拌2小時。接著，使混合物冷卻至室溫，並分離液相。將有機相以甲苯(20毫升)稀釋，且以亞硫酸氫鈉溶液(20毫升，40%)，然後以鹽水(20毫升)洗滌。接著，使有機相脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，獲得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(4-a，R1=Boc)。如關於實例25方法1之光譜數據。
方法7
於(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-羥基亞甲-(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(6-a，R1=Boc)在THF(3.8克)(根據實例21方法3製成)中之溶液內，添加碳酸鉀水溶液(0.2毫升，1M)、氫氧化四丁基銨溶液(40%，0.07克)及甲醛溶液(37%，在水中，2.2毫升)，獲得pH 8之溶液。然後，將混合物在45℃下攪拌2小時。接著，使混合物冷卻至室溫，並分離液相。將有機相以甲苯(20毫升)稀釋，且以亞硫酸氫鈉溶液(20毫升，40%)，然後以鹽水(20毫升)洗滌。接著，使有機相脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，獲得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(4-a，R1=Boc)。如關於實例25方法1之光譜數據。
方法8
於(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-羥基亞甲-(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(6-a，R1=Boc)在THF(3.8克)(根據實例21方法3製成)中之溶液內，添加1M甲酸鈉水溶液(20毫升)、氫氧化四丁基銨溶液(40%，0.07克)及甲醛溶液(37%，在水中，2.2毫升)，獲得pH 7之溶液。然後，將混合物在45℃下攪拌4小時。接著，使混合物冷卻至室溫，並分離液相。將有機相以甲苯(20毫升)稀釋，且以亞硫酸氫鈉溶液(20毫升，40%)，然後以鹽水(20毫升)洗滌。接著，使有機相脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，獲得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(4-a，R1=Boc)。如關於實例25方法1之光譜數據。
方法9
於(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-羥基亞甲-(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(6-a，R1=Boc)在THF(3.8克)(根據實例21方法3製成)中之溶液內，添加1M醋酸鈉水溶液(20毫升)、氫氧化四丁基銨溶液(40%，0.07克)及甲醛溶液(37%，在水中，2.2毫升)，獲得pH8之溶液。然後，將混合物在45℃下攪拌4小時。接著，使混合物冷卻至室溫，並分離液相。將有機相以甲苯(20毫升)稀釋，且以亞硫酸氫鈉溶液(20毫升，40%)，然後以鹽水(20毫升)洗滌。接著，使有機相脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，獲得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(4-a，R1=Boc)。如關於實例25方法1之光譜數據。
方法10
於3.79克(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-羥基亞甲-(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(6-a，R1=Boc)在四氫呋喃(0.4M溶液)中之混合物內，添加碳酸鉀(20毫升，在水中之1M溶液)與氫氧化四丁基銨(0.07毫升，40重量%，在水中)。然後，將甲醛(2.2毫升，37重量%，在水中)添加至混合物中。將所形成之混合物在45℃下攪拌2小時。分離液相。以甲苯(20毫升)稀釋有機相。接著，將有機相以亞硫酸氫鈉溶液(20毫升，40重量%，在水中)，然後以鹽水(5毫升)洗滌。接著，使已分離之有機相脫水乾燥(MgSO4 )，及在減壓下濃縮，獲得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(4-a，R1=Boc)，當藉hplc測定時。
方法11
於3.79克(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-羥基亞甲-(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(6-a，R1=Boc)在四氫呋喃(0.4M溶液)中之混合物內，添加碳酸鉀(20毫升，在水中之1M溶液)與氫氧化四丁基銨(0.07毫升，40重量%，在水中)。然後，將甲醛(2.2毫升，37重量%，在水中)添加至混合物中。藉由添加氫氧化鈉溶液(1M，在水中)，將混合物之pH值調整至pH14。將所形成之混合物在45℃下攪拌2小時。分離液相。以甲苯(20毫升)稀釋有機相。接著，將有機相以亞硫酸氫鈉溶液(20毫升，40重量%，在水中)，然後以鹽水(5毫升)洗滌。接著，使已分離之有機相脫水乾燥(MgSO4 )，及在減壓下濃縮，獲得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(4-a，R1=Boc)，當藉hplc測定時。
方法12
將200毫克(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-羥基亞甲-(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(6-a，R1=Boc)添加至四氫呋喃(2毫升)中。將碳酸氫鈉(1.05毫升，在水中之1M溶液)與氫氧化四丁基銨(3.5微升，40重量%，在水中)添加至混合物中。然後，將甲醛(0.12毫升，37重量%，在水中)添加至混合物中。將所形成之混合物在45℃下攪拌2小時。分離液相。以甲苯(5毫升)稀釋有機相。接著，將有機相以亞硫酸氫鈉溶液(5毫升，40重量%，在水中)，然後以鹽水(5毫升)洗滌。接著，使已分離之有機相脫水乾燥(MgSO4 )，及在減壓下濃縮，獲得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(4-a，R1=Boc)，當藉hplc測定時。
方法13
將200毫克(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-羥基亞甲-(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(6-a，R1=Boc)添加至四氫呋喃(2毫升)中。將碳酸銫(1.05毫升，在水中之1M溶液)與氫氧化四丁基銨(3.5微升，40重量%，在水中)添加至混合物中。然後，將甲醛(0.12毫升，37重量%，在水中)添加至混合物中。將所形成之混合物在45℃下攪拌2小時。分離液相。以甲苯(5毫升)稀釋有機相。接著，將有機相以亞硫酸氫鈉溶液(5毫升，40重量%，在水中)，然後以鹽水(5毫升)洗滌。接著，使已分離之有機相脫水乾燥(MgSO4 )，及在減壓下濃縮，獲得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(4-a，R1=Boc)，當藉hplc測定時。
方法14
將200毫克(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-羥基亞甲-(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(6-a，R1=Boc)添加至四氫呋喃(2毫升)中。將碳酸鈉(1.05毫升，在水中之1M溶液)與氫氧化四丁基銨(3.5微升，40重量%，在水中)添加至混合物中。然後，將甲醛(0.12毫升，37重量%，在水中)添加至混合物中。將所形成之混合物在45℃下攪拌2小時。分離液相。以甲苯(5毫升)稀釋有機相。接著，將有機相以亞硫酸氫鈉溶液(5毫升，40重量%，在水中)，然後以鹽水(5毫升)洗滌。接著，使已分離之有機相脫水乾燥(MgSO4 )，及在減壓下濃縮，獲得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(4-a，R1=Boc)，當藉hplc測定時。
方法15
將200毫克(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-羥基亞甲-(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(6-a，R1=Boc)添加至四氫呋喃(2毫升)中。將碳酸鉀(1.05毫升，在水中之1M溶液)與氫氧化四丁基銨(3.5微升，40重量%，在水中)添加至混合物中。然後，將甲醛(0.12毫升，37重量%，在水中)添加至混合物中。將所形成之混合物在45℃下攪拌2小時。分離液相。以甲苯(5毫升)稀釋有機相。接著，將有機相以亞硫酸氫鈉溶液(5毫升，40重量%，在水中)，然後以水(5毫升)洗滌。接著，使已分離之有機相脫水乾燥(MgSO4 )，及在減壓下濃縮，獲得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(4-a，R1=Boc)，當藉hplc測定時。
方法16
將200毫克(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-羥基亞甲-(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(6-a，R1=Boc)添加至四氫呋喃(2毫升)中。接著添加二甲亞碸(1毫升)。將碳酸鉀(1.05毫升，在水中之1M溶液)與氫氧化四丁基銨(3.5微升，40重量%，在水中)添加至混合物中。然後，將甲醛(0.12毫升，37重量%，在水中)添加至混合物中。將所形成之混合物在45℃下攪拌2小時。分離液相。以甲苯(5毫升)稀釋有機相。接著，將有機相以亞硫酸氫鈉溶液(5毫升，40重量%，在水中)，然後以水(5毫升)洗滌。接著，使已分離之有機相脫水乾燥(MgSO4 )，及在減壓下濃縮，獲得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(4-a，R1=Boc)，當藉hplc測定時。
方法17
將200毫克(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-羥基亞甲-(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(6-a，R1=Boc)添加至四氫呋喃(2毫升)中。接著添加1-甲基-2-四氫吡咯酮(1毫升)。將碳酸鉀(1.05毫升，在水中之1M溶液)與氫氧化四丁基銨(3.5微升，40重量%，在水中)添加至混合物中。然後，將甲醛(0.12毫升，37重量%，在水中)添加至混合物中。將所形成之混合物在45℃下攪拌2小時。分離液相。以甲苯(5毫升)稀釋有機相。接著，將有機相以亞硫酸氫鈉溶液(5毫升，40重量%，在水中)，然後以水(5毫升)洗滌。接著，使已分離之有機相脫水乾燥(MgSO4 )，及在減壓下濃縮，獲得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(4-a，R1=Boc)，當藉hplc測定時。
方法18
將200毫克(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-羥基亞甲-(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(6-a，R1=Boc)添加至四氫呋喃(2毫升)中。接著添加1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(1毫升)。將碳酸鉀(1.05毫升，在水中之1M溶液)與氫氧化四丁基銨(3.5微升，40重量%，在水中)添加至混合物中。然後，將甲醛(0.12毫升，37重量%，在水中)添加至混合物中。將所形成之混合物在45℃下攪拌2小時。分離液相。以甲苯(5毫升)稀釋有機相。接著，將有機相以亞硫酸氫鈉溶液(5毫升，40重量%，在水中)，然後以水(5毫升)洗滌。接著，使已分離之有機相脫水乾燥(MgSO4 )，及在減壓下濃縮，獲得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(4-a，R1=Boc)，當藉hplc測定時。
方法19
於200毫克(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-羥基亞甲-(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(6-a，R1=Boc)在四氫呋喃(2毫升)中之混合物內，添加甲醛(0.12毫升，37重量%，在水中)與氫氧化四丁基銨(3.5微升，40重量%，在水中)。藉由添加碳酸鉀溶液(1M，在水中)，將混合物之pH值調整至pH 9。將所形成之混合物在45℃下攪拌2小時。分離液相。以甲苯(5毫升)稀釋有機相。接著，將有機相以亞硫酸氫鈉溶液(5毫升，40重量%，在水中)，然後以水(5毫升)洗滌。接著，使已分離之有機相脫水乾燥(MgSO4 )，及在減壓下濃縮，獲得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(4-a，R1=Boc)，當藉hplc測定時。
方法20
將200毫克(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-羥基亞甲-(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(6-a，R1=Boc)添加至乙腈(2毫升)中。將碳酸鉀(1.05毫升，在水中之1M溶液)與氫氧化四丁基銨(3.5微升，40重量%，在水中)添加至混合物中。然後，將甲醛(0.12毫升，37重量%，在水中)添加至混合物中。將所形成之混合物在45℃下攪拌2小時。分離液相。以甲苯(5毫升)稀釋有機相。接著，將有機相以亞硫酸氫鈉溶液(5毫升，40重量%，在水中)，然後以水(5毫升)洗滌。接著，使已分離之有機相脫水乾燥(MgSO4 )，及在減壓下濃縮，獲得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(4-a，R1=Boc)，當藉hplc測定時。
方法21
將200毫克(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-羥基亞甲-(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(6-a，R1=Boc)添加至丙酮(2毫升)中。將碳酸鉀(1.05毫升，在水中之1M溶液)與氫氧化四丁基銨(3.5微升，40重量%，在水中)添加至混合物中。然後，將甲醛(0.12毫升，37重量%，在水中)添加至混合物中。將所形成之混合物在45℃下攪拌2小時。分離液相。以甲苯(5毫升)稀釋有機相。接著，將有機相以亞硫酸氫鈉溶液(5毫升，40重量%，在水中)，然後以水(5毫升)洗滌。接著，使已分離之有機相脫水乾燥(MgSO4 )，及在減壓下濃縮，獲得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(4-a，R1=Boc)，當藉hplc測定時。
方法22
將200毫克(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-羥基亞甲-(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(6-a，R1=Boc)添加至第三-丁醇(2毫升)中。將碳酸鉀(1.05毫升，在水中之1M溶液)與氫氧化四丁基銨(3.5微升，40重量%，在水中)添加至混合物中。然後，將甲醛(0.12毫升，37重量%，在水中)添加至混合物中。將所形成之混合物在45℃下攪拌2小時。以水(5毫升)與醋酸乙酯(5毫升)稀釋混合物。分離液相。接著，將有機相以亞硫酸氫鈉溶液(5毫升，40重量%，在水中)，然後以水(5毫升)洗滌。接著，使已分離之有機相脫水乾燥(MgSO4 )，及在減壓下濃縮，獲得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(4-a，R1=Boc)，當藉hplc測定時。
方法23
將200毫克(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-羥基亞甲-(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(6-a，R1=Boc)添加至四氫呋喃(2毫升)中。將碳酸鉀(1.05毫升，在水中之1M溶液)與氫氧化四丁基銨(3.5微升，40重量%，在水中)添加至混合物中。然後，將甲醛(0.10毫升，37重量%，在水中)添加至混合物中。將所形成之混合物在45℃下攪拌2小時。分離液相。以醋酸乙酯(5毫升)稀釋有機相。接著，將有機相以亞硫酸氫鈉溶液(5毫升，40重量%，在水中)，然後以水(5毫升)洗滌。接著，使已分離之有機相脫水乾燥(MgSO4 )，及在減壓下濃縮，獲得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(4-a，R1=Boc)，當藉hplc測定時。
方法24
將200毫克(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-羥基亞甲-(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(6-a，R1=Boc)添加至四氫呋喃(2毫升)中。將碳酸鉀(1.05毫升，在水中之1M溶液)與氫氧化四丁基銨(3.5微升，40重量%，在水中)添加至混合物中。然後，將甲醛(0.16毫升，37重量%，在水中)添加至混合物中。將所形成之混合物在45℃下攪拌2小時。分離液相。以醋酸乙酯(5毫升)稀釋有機相。接著，將有機相以亞硫酸氫鈉溶液(5毫升，40重量%，在水中)，然後以水(5毫升)洗滌。接著，使已分離之有機相脫水乾燥(MgSO4 )，及在減壓下濃縮，獲得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(4-a，R1=Boc)，當藉hplc測定時。
HPLC方法(實例25方法1-24)
管柱：X-BRIDGE C18；150 x 3.0毫米；3.5微米。流動相A(0.1% NH3 (32%)在水中)；流動相B(乙腈)。梯度液：0分鐘(20% B)；3分鐘(40% B)；5分鐘(40% B)；7分鐘(50% B)；11分鐘(50% B)；13分鐘(80% B)；16分鐘(80% B)；16.1分鐘(20% B)；20分鐘(20% B)。流率：1.4毫升分鐘-1 。波長：210或254毫微米。溫度60±2℃。
滯留時間：
6-a(R1=Boc)：2.62分鐘
5-a(R1=Boc)：8.39分鐘
4-a(R1=Boc)：12.0分鐘
實例26：(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(4-a，R1=Boc)
將50克(S)-2-聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(8-a，R1=Boc)與261克Bredereck氏試劑(14，R6=Me，R7=Me，R8=tBu)在80℃下攪拌24小時，然後在真空下濃縮，而產生67.5克黏稠殘留物。使後者溶於340毫升THF中，並與13.1毫升在143毫升水中之鹽酸37%混合，在室溫下攪拌1小時後，移除下層水相，且添加150.2克甲醛37%水溶液，接著於20-25℃下，以30克碳酸鉀分次添加。再一次攪拌3小時後，移除水相。將殘留有機相以100毫升甲苯稀釋，以50毫升鹽水洗滌，及在真空下濃縮，留下58.4克黏稠殘留物。
於50℃下，使後者溶於525毫升甲醇中，並在相同溫度下以175毫升水飽和。使所形成之懸浮液冷卻至0℃，過濾，以收集結晶，以60毫升甲醇/水2:1洗滌，及在真空下乾燥，而產生(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(4-a，R1=Boc)之白色結晶。如實例23中之光譜數據。
HPLC方法(實例26)
管柱：X-BRIDGE C18；150 x 3.0毫米；3.5微米。流動相A(0.1% NH3 (32%)在水中)；流動相B(乙腈)。梯度液：0分鐘(20% B)；3分鐘(40% B)；5分鐘(40% B)；7分鐘(50% B)；11分鐘(50% B)；13分鐘(80% B)；16分鐘(80% B)；16.1分鐘(20% B)；20分鐘(20% B)。流率：1.4毫升分鐘-1 。波長：210或254毫微米。溫度60±2℃。
滯留時間：
6-a(R1=Boc)：　2.62分鐘
8-a(R1=Boc)：　10.4分鐘
7-a(R1=Boc；R6=Me；R7=Me)：　11.0分鐘
4-a(R1=Boc)：　12.0分鐘
實例27：(R)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2,2-二甲基丙醯基)-3-亞甲基四氫吡咯-2-酮(4-a，R1=Piv)
於室溫下，使(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-羥基亞甲-(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(6-a，R1=Piv)(680毫克)溶於THF(3.5毫升)中。添加甲醛溶液(1.8毫升，37%，在水中)，接著分次添加碳酸鉀(388毫克)。然後，將混合物攪拌70小時。接著添加水(1毫升)與亞硫酸氫鈉溶液(0.5毫升)。分離液相，並使有機相脫水乾燥(MgSO4 )。使粗製物質藉層析純化(庚烷/醋酸乙酯10:1)，而得(R)-5-聯苯-4-基甲基-1-(2,2-二甲基丙醯基)-3-亞甲基四氫吡咯-2-酮(4-a，R1=Piv)。δH (400MHz,DMSO)1.34(9H),2.55-2.64(2H),2.70(1H),3.26(1H),4.59(1H),5.55(1H),5.98(1H),7.26(2H),7.34(1H),7.44(2H),7.53-7.58(4H).m/z(ES+)348([MH]+ ,100%).
實例28：(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞甲基四氫吡咯-2-酮(4-a，R1=H)
使(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(4-a，R1=Boc)(509毫克)溶於二氯甲烷(10毫升)中。使混合物冷卻至0℃，並添加三氟醋酸(0.5毫升)。然後，將混合物攪拌2小時，接著以飽和碳酸鈉溶液(20毫升)萃取。分離液相。使有機相脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮，而得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞甲基四氫吡咯-2-酮(4-a，R1=H)。δH (400MHz,DMSO)2.47(1H),2.68(1H),2.74(1H),2.87(1H),3.87(1H),5.22(1H),5.64(1H),7.33(3H),7.45(2H),7.60(2H),7.65(2H),8.32(1H)；Mz(+)264([MH]+ ,100%)；m/z(+ESI)264([MH]+ ,100%).
(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞甲基四氫吡咯-2-酮(4-a,R1=H)為結晶性固體,且可以X-射線粉末圖樣作特徵鑒定。在X-射線繞射圖樣中之反射顯示下列晶格間平面間隔(以[°]表示之平均2θ係以±0.2之誤差範圍顯示)：2θ,以[°]表示：7.1,13.3,13.7,14.5,16.6,17.7,18.2,19.4,21.4,22.5,,23.6,24.0,26.5,27.6,29.1,29.9.利用Bruker D8 Advance繞射計,使用Cu-Kα放射所取得之數據。
HPLC方法(實例28)
管柱：X-BRIDGE C18；150x3.0毫米；3.5微米。流動相A(0.1%NH3 (32%)在水中)；流動相B(乙腈)。梯度液：0分鐘(20%B)；3分鐘(40%B)；5分鐘(40%B)；7分鐘(50%B)；11分鐘(50%B)；13分鐘(80%B)；16分鐘(80%B)；16.1分鐘(20%B)；20分鐘(20%B)。流率：1.4毫升分鐘-1 。波長：210或254毫微米。溫度60±2℃。
滯留時間：
4-a(R1=H)：　5.70分鐘
4-a(R1=Boc)：　12.0分鐘
實例29：(3R/S,5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-二甲氧基甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(16-a，R1=Boc，R9=Me，R9=Me，Y=O)
使1.1克(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)溶於12毫升甲醇中。添加甲醇中之HCl(藉由氣態HCl之進料管至甲醇而製成；HCl含量之測定係以重量比施行)，直到達成pH值為2止。將所形成之黃色溶液再攪拌4小時，然後，藉由添加10%碳酸鈉水溶液使反應淬滅，獲得pH值高於7。在以二氯甲烷萃取後，使合併之有機相以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸。使所形成之黃色油藉管柱層析純化，而得(3R/S,5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-二甲氧基甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(16-a，R1=Boc，R9=Me，R9=Me)，為非對映異構物之88:12混合物[個別為(3S)：(3R)非對映異構物之比例]。1 H NMR(CDCl3 )：關於非對映異構物之混合物之數據：1.62,1.64,1.89,2.02,2.26,2.40,2.69,2、81,2.92,3.14,3.20,3.39,3.44,3.47,3.52,4.29,4.40,4.69,7.27-7.39,7.46,7.56-7.62。藉由在3.39ppm與3.44ppm(個別為主要與較少非對映異構物)或3.47ppm與3.52ppm(個別為主要與較少非對映異構物)下之信號對積分所測得之非對映異構物之比例。
(3R/S,5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-二甲氧基甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(16-a，R1=Boc，R9=Me，R9=Me)，為非對映異構物之88:12混合物[個別為(3S)：(3R)非對映異構物之比例]，可自第三-丁基甲基醚再結晶，而得(3S,5S)-5-聯苯A-基甲基-3-二甲氧基甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(16-a，R1=Boc，R9=Me，R9=Me)。
所獲得結晶之X-射線結構係示於圖5a中。
結晶數據[在120(2)R下記錄]
實驗式　C25 H31 NO5
式量　425.51
晶系　斜方
空間群　P212121
晶胞參數　a=6.645(2
b=15.761(4)
c=22.439(6)
α=90°
β=90°
γ=90°
單位晶胞之體積　2350.1(11) 3
Z*　4
經計算之密度　1.203毫克米-3
*(不對稱單位在單位晶胞中之數目)
(3R/S,5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-二甲氧基甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(16-a，R1=Boc，R9=Me，R9=Me)，為非對映異構物之88:12混合物[個別為(3S)：(3R)非對映異構物之比例]，可自醋酸乙酯/庚烷再結晶，而得(3S,5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-二甲氧基甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(16-a，R1=Boc，R9=Me，R9=Me)。
所獲得結晶之X-射線結構係示於圖5b中。
結晶數據 [在100(2)K下記錄]
實驗式　C25 H31 NO5
式量　425.51
晶系　斜方
空間群　P212121
晶胞參數　a=6.638(3)
b=15.746(6)
c=22.420(8)
α=90°
β=90°
γ=90°
單位晶胞之體積　2343.4(16)
Z*　4
經計算之密度　1.206毫克米-3
*(不對稱單位在單位晶胞中之數目)
實例30：碘化((3R/S,5S)-5-聯苯-4-基甲基-1-第三-丁氧羰基-2-酮基-四氫吡咯-3-基甲基)三甲基銨(10-a，R1=Boc，R6=Me， R7=Me，RI0=Me
將(3R/S，5S)-聯苯-4-基甲基-3-二甲胺基甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(9-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)(108毫克)(根據NMR分析，非對映異構物(3S)：(3R)之比例，85：15)以4毫升甲醇稀釋，然後添加328微升碘化甲烷。接著，將反應混合物於室溫下攪拌17小時。然後，使混合物濃縮至乾涸，而得碘化((3R/S，5S)-5-聯苯-4-基甲基-1-第三-丁氧羰基-2-酮基-四氫吡咯-3-基甲基)三甲基銨(10-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me，R10=Me).1 H NMR(DMSO)：1.51(9H),1.98(1H),2.18(1H),3.00(1H),3.08(1H),3.13(9H),3.38-3.43(2H),3.72(1H),4.25(1H),7.38(1H),7.42(2H),7.48(2H),7.67(4H). m/z：423([M]+ ,100%). IR(在CH2 Cl2 中之溶液,ν/公分-1 )：3040；1781；1742；1724；1487；1371；1298；1277；1150；985。根據NMR，非對映異構物(3S)：(3R)之比例為85:15。
實例31：(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(4-a，R1=Boc)
將粗製(3R/S,5S)-聯苯-4-基甲基-3-二甲胺基甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(9-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)(13.8克)以40毫升甲醇稀釋，然後添加16.9毫升碘化甲烷。接著，將反應混合物在室溫下攪拌過夜，隨後濃縮至乾涸。接著，將30毫升飽和NaHCO3 溶液與15毫升二氯甲烷添加至殘留物中。將所形成之乳化液於室溫下攪拌10小時。然後分離有機層，以水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。將殘留物使用管柱層析純化(戊烷/第三-丁基甲基醚=8:2至7:3)，而得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(4-a，R1=Boc)。如實例23中之光譜數據。
HPLC方法(實例31)
管柱：X-BRIDGE C18；150 x 3.0毫米；3.5微米。流動相A(0.1%NH3 (32%)在水中)；流動相B(乙腈)。梯度液：0分鐘(20%B)；3分鐘(40%B)；5分鐘(40%B)；7分鐘(50%B)；11分鐘(50%B)；13分鐘(80%B)；16分鐘(80%B)；16.1分鐘(20%B)；20分鐘(20%B)。流率：1.4毫升分鐘-1 。波長：210或254毫微米。溫度60±2℃。
滯留時間：
9-b(R1=Boc；R6=Me；R7=Me)：　10.5分鐘
9-c(R1=Boc；R6=Me；R7=Me)：　11.0分鐘
4-a(R1=Boc)：　12.0分鐘
實例32：(R)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-亞甲基戊酸(2-a，R1=Boc， R2=H，R3=CO 2 H)
於室溫下，使(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(4-a，R1=Boc)(27.7克)溶於THF(270毫升)中。添加四丁基溴化銨(0.24克)，接著使用水(10毫升)。然後，使混合物冷卻至10℃。添加氫氧化鋰(7.3克)在水(92毫升)中之溶液，歷經2小時。添加磷酸(37克，85%)，直到pH 3為止。接著分離液相，將有機相以甲苯(100毫升)稀釋，並以鹽水洗滌。分離液相。然後，在真空中濃縮有機相。於80℃下，使殘留物溶於乙腈(350毫升)中，及以共沸方式蒸餾。添加另外之乙腈(150毫升)，且使混合物冷卻至0℃。藉過濾收集固體，及乾燥，而得(R)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-亞甲基戊酸(2-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)(25.7克)。δH (400MHz，DMSO)1.30(9H),2.29(1H),2.50(1H),2.75(2H),3.91(8H),5.62(1H),6.09(1H),6.66(1H),7.28(2H),7.33(1H),7.44(2H),7.56(2H),7.63(2H).
(R)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-亞甲基戊酸(2-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)為結晶性固體。在X-射線繞射圖樣中之反射顯示下列晶格間平面間隔(以[o ]表示之平均2θ係以±0.2之誤差範圍顯示)：2θ，以[o ]表示：4.4,6.2,8.6,9.0,9.9,12.5,13.4,13.8,14.1,16.0,17.8,18.4,19.3,20.8,21.7,22.2,23.1,24.6,25.0,25.7,27.6。在X-射線繞射圖樣中之最強烈反射顯示下列晶格間平面間隔(以[o ]表示之平均2θ係以±0.2之誤差範圍顯示)：2θ，以[o ]表示：4.3,6.2,8.6,9.9,12.5,13.4,16.0,17.8,18.4,19.3.利用Bruker D8 Advance繞射計,使用Cu-Kα放射所取得之數據。
HPLC方法(實例32)
管柱：X-BRIDGE C18；150x3.0毫米；3.5微米。流動相A(0.1% NH3 (32%)在水中)；流動相B(乙腈)。梯度液：0分鐘(20%B)；3分鐘(40%B)；5分鐘(40%B)；7分鐘(50%B)；11分鐘(50%B)；13分鐘(80%B)；16分鐘(80%B)；16.1分鐘(20%B)；20分鐘(20%B)。流率：1.4毫升分鐘-1 。波長：210或254毫微米。溫度60±2℃。
滯留時間：
2-a(R1=Boc；R2=H；R3=CO2 H)：　2.40分鐘
4-a(R1=Boc)：　12.0分鐘
實例33：(R)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-亞甲基戊酸(2-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO 2 H)
於室溫下，將210克(S)-2-聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(8-a，R1=Boc)添加至1285克(2000毫升)含有式13、14、15化合物(其中，R6=Me，R7=Me，R8=tBu)之混合物中。將溶液加熱至80-85℃，並攪拌約15小時。使溶液於真空(90℃，30毫巴)下濃縮，而產生殘留物。(所收集之餾出物，含有式13、14、15化合物(其中，R6=Me，R7=Me，R8=tBu)，可在適當情況下，視情況重複利用於後續反應中)。使殘留物溶於1430毫升四氫呋喃中。然後添加已在638毫升水中稀釋之37.8克硫酸。接著，將混合物在10-15℃下激烈攪拌。在此段期間內，按需要而定，藉由添加另一份之硫酸，保持pH在pH 2-3之範圍內。1小時後，移除下層水相，且將殘留有機相以約6克飽和碳酸鉀溶液洗滌。然後添加1194克碳酸鉀溶液(1M溶液)，接著為3.94克氫氧化四丁基銨溶液(40%)與133克甲醛水溶液(37%)。將此混合物加熱至40-45℃，及大肆攪拌約2小時。然後移除水相。於殘留有機相中，添加300毫升水。接著添加97克亞硫酸鈉溶液(40%)，同時保持溫度低於40℃。然後移除水相，並以600毫升新的水置換。藉由蒸餾(夾套50℃，100-200毫巴)移除THF，以提供白色懸浮液。在50℃下添加1500毫升甲苯。再一次移除下層水相，且將殘留有機相以約200毫升水洗滌。使後者於真空下部份濃縮，以藉由共沸蒸餾作用移除任何水，同時將餾出物以新的甲苯置換。然後在20-25℃下，小心地添加54克二氮雙環十一烯(DBU)以及17克氯化甲烷磺醯。於攪拌一小時後，添加約300毫升水，接著為1.4克濃硫酸，以降低pH至6-7。移除水相，且將殘留有機相以300毫升水洗滌。添加600毫升水，及在減壓下藉蒸餾移除溶劑，而產生白色懸浮液。然後添加約1500毫升THF，接著為已溶於300毫升水中之57克氫氧化鋰。將混合物在10-15℃下大肆攪拌約2小時。然後小心地添加100克磷酸(58%)，以調整pH至3-4。接著添加約300毫升甲苯，並移除水相。將殘留有機相以200毫升鹽水洗滌，及在真空下濃縮至一半原先體積。將殘留物以300毫升THF稀釋，並過濾。然後，THF係藉蒸餾被乙腈置換，同時在真空下藉蒸餾保持體積恒定。在移除大部份THF後，所要之產物結晶獲致濃稠漿液。使後者冷卻至0℃，且藉過濾回收固體。使後者在真空及50℃下乾燥，而產生(R)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-亞甲基戊酸(2-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)。如實例32之光譜數據。
HPLC方法(實例33)
管柱：X-BRIDGE C18；150 x 3.0毫米；3.5微米。流動相A(0.1% NH3 (32%)在水中)；流動相B(乙腈)。梯度液：0分鐘(20% B)；3分鐘(40% B)；5分鐘(40% B)；7分鐘(50% B)；11分鐘(50% B)；13分鐘(80% B)；16分鐘(80% B)；16.1分鐘(20% B)；20分鐘(20% B)。流率：1.4毫升分鐘-1 。波長：210或254毫微米。溫度60±2℃。
滯留時間：
2-a(R1=Boc；R2=H；R3=CO2 H)：2.40分鐘
6-a(R1=Boc)：2.62分鐘
5-a(R1=Boc)：8.39分鐘
8-a(R1=Boc)：10.4分鐘
7-a(R1=Boc；R6=Me；R7=Me)：11.0分鐘
4-a(R1=Boc)：12.0分鐘
實例34：(3R,5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(3-a，R1=Boc)與(3S,5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(3-b，RI=Boc)
方法1
使1.3克(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)溶於40毫升醋酸乙酯中。於添加0.3克10% Pd/C(Engelhard 4505)後，將系統以氫沖洗數次，接著於20℃及4巴氫下攪拌5天。使所形成之反應混合物經過細胞絨過濾，及濃縮至乾涸，產生(3R,5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(3-a，R1=Boc)與(3S,5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(3-b，R1=Boc)。非對映異構物比例33:67(3-a，R1=Boc：3-b，R1=Boc)，當藉hplc測定時。
方法2
將(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)添加至四氫呋喃中，以達成受質濃度為0.05M。將三乙胺(1當量)添加至混合物中。然後，將5% Pd/C A102023(25% w/w)添加至混合物中。接著，將混合物於氫大氣下加壓至20巴。將混合物在40℃下攪拌3小時。然後過濾混合物，以移除觸媒，及在減壓下濃縮。非對映異構物比例為39:61(3-a，R1=Boc：3-b，R1=Boc)，當藉hplc測定時。
一般程序(方法3-8)
於環境溫度下，將(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)添加至四氫呋喃、甲醇或醋酸異丙酯中，以達成受質濃度為0.05M、0.167M或0.25M。然後，將非均質觸媒(25質量%，相對於7-a)添加至混合物中。接著，將混合物於氫大氣下加壓至20巴。將混合物在40℃、45℃、55℃或65℃下攪拌1.5或3小時。然後過濾混合物，以移除觸媒，及在減壓下濃縮。
方法3
觸媒：5% Pd(S)/C A103038；四氫呋喃；0.05M；55℃；3小時。非對映異構物比例29:71(3-a，R1=Boc：3-b，R1=Boc)，當藉hplc測定時。
方法4
觸媒：5% Pd/C類型39；甲醇；0.05M；55℃；3小時。非對映異構物比例42:58(3-a，R1=Boc：3-b，R1=Boc)，當藉hplc測定時。
方法5
觸媒：5% Pd(S)/C A103038；四氫呋喃；0.167M；40℃；1.5小時。非對映異構物比例14:86(3-a，R1=Boc：3-b，R1=Boc)，當藉hplc測定時。
方法6
觸媒：5% Pd(S)/C A103038；四氫呋喃；0.167M；40℃；3小時。非對映異構物比例21:79(3-a，R1=Boc:3-b，R1=Boc)，當藉hplc測定時。
方法7
觸媒：5% Pd/C類型37；醋酸異丙酯；0.167M；65℃；3小時。非對映異構物比例34:66(3-a，R1=Boc：3-b，R1=Boc)，當藉hplc測定時。
方法8
觸媒：5% Pd/C類型39；四氫呋喃；0.25M；65℃；3小時。非對映異構物比例39:61(3-a，R1=Boc：3-b，R1=Boc)，當藉hplc測定時。
方法9
於環境溫度下，將1.3克(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)添加至醋酸乙酯(40毫升)中。將0.3克10%鈀/碳(Engelhard 4505)與水(0.3毫升)添加至混合物中。接著，將混合物於氫大氣下加壓至4巴。將混合物於環境溫度及4巴氫壓力下攪拌4天。然後過濾混合物，以移除觸媒，及在減壓下濃縮。接著，使殘留物藉管柱層析純化(醋酸乙酯/己烷，70:30)，而得(3R,5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(3-a，R1=Boc)與(3S,5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(3-b，R1=Boc)。非對映異構物比例67:33(3-a，R1=Boc：3-b，R1=Boc)，當藉hplc測定時。
方法10
於環境溫度下，將1.3克(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)添加至醋酸乙酯(40毫升)中。將0.3克Lindlar觸媒(得自Aldrich)添加至混合物中。接著，將混合物於氫大氣下加壓至2巴。將混合物於環境溫度及2巴氫壓力下攪拌3天。然後過濾混合物，以移除觸媒，及在減壓下濃縮。接著，使殘留物藉管柱層析純化(醋酸乙酯/己烷，70:30)，而得(3R,5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(3-a，R1=Boc)與(3S,5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(3-b，R1=Boc)。非對映異構物比例99.2:0.8(3-a，R1=Boc：3-b，R1=Boc)，當藉hplc測定時。
方法11
於環境溫度下，將1.3克(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)添加至醋酸乙酯(40毫升)中。將0.3克10%鈀/碳(Engelhard 4505)添加至混合物中。接著，將混合物於氫大氣下加壓至2巴。將混合物於環境溫度及2巴氫壓力下攪拌3天。然後過濾混合物，以移除觸媒，及在減壓下濃縮。接著，使殘留物藉管柱層析純化(醋酸乙酯/己烷，70:30)，而得(3R,5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(3-a，R1=Boc)與(3S,5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(3-b，R1=Boc)。非對映異構物比例88.8:11.2(3-a，R1=Boc：3-b，R1=Boc)，當藉hplc測定時。
方法12
於環境溫度下，將1.3克(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)添加至醋酸乙酯(40毫升)中。將0.3克10%鈀/碳(Engelhard 4505)與一滴氫氧化鈉水溶液添加至混合物中。接著，將混合物於氫大氣下加壓至4巴。將混合物於環境溫度及4巴氫壓力下攪拌4天。然後過濾混合物，以移除觸媒，及在減壓下濃縮。接著，使殘留物藉管柱層析純化(醋酸乙酯/己烷，70:30)，而得(3R,5S)-5。聯苯-4-基甲基-3-甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(3-a，R1=Boc)與(3S,5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(3-b，R1=Boc)。非對映異構物比例76:24(3-a，R1=Boc：3-b，R1=Boc)，當藉hplc測定時。
HPLC方法1(實例34方法1、9、10、11及12)
管柱：X-BRIDGE C18；150 x 3.0毫米；3.5微米。流動相A(0.1% NH3 (32%)在水中)；流動相B(乙腈)。梯度液：0分鐘(20% B)；3分鐘(40% B)；5分鐘(40% B)；10分鐘(70% B)，11分鐘(70% B)，13分鐘(80% B)，16分鐘(80% B)，16.1分鐘(20% B)，19分鐘(20% B)。流率：1.4毫升分鐘-1 。波長：210或254毫微米。溫度55±2℃。
滯留時間：
7-a(R1=Boc；R6=Me；R7=Me)：　9.6分鐘
3-a與3-b(R1=Boc)：　10.3分鐘
HPLc方法2(實例34方法1、9、10、11及12)
管柱：chiralpak AD-RH，150 x 2.6毫米，5.0微米。流動相A(水)；流動相B(乙腈)。恒定組成：0分鐘(80% B)；15分鐘(80% B)。流率：0.5毫升分鐘-1 。波長：210毫微米。
滯留時間：
3-a，R1=Boc：　6.3分鐘
3-b，R1=Boc：　6.9分鐘
HPLC方法3(實例34方法2-8)
管柱：AD-RH chiralpak；150 x 4.6毫米。流動相A(水)；流動相B(乙腈)。恒定組成：0分鐘(20% B)；15分鐘(20% B)。流率：0.5毫升分鐘-1 。波長210毫微米。柱溫40℃。
滯留時間：
(3-a，R1=Boc)：　6.2分鐘
(3-b，R1=Boc)：　6.8分鐘
實例35：參(二甲胺基)甲烷(13，R6=Me，R7=Me)、第三-丁氧基-雙(二甲胺基)甲烷(14，R6=Me，R7=Me，R8=tBu)及N,N二甲基甲醯胺二-第三-丁基縮醛(15，R6=Me，R7=Me，R8=tBu)
方法1
將1.01克N,N-二甲基甲醯胺二-第三-丁基縮醛(15，R6=Me，R7=Me，R8=tBu)(Aldrich#358800)與0.73克參(二甲胺基)甲烷(13，R6=Me，R7=Me)(Aldrich，#221058)之混合物在室溫下攪拌過夜。使所形成之混合物冷卻至室溫，獲得含有13、14及15(R6=Me，R7=Me，R8=Me)之溶液，當藉nmr測定時(如實例14方法1中之光譜數據)。
方法2
將1.01克N,N-二甲基甲醯胺二-第三-丁基縮醛(15，R6=Me，R7=Me，R8=tBu)(Aldrich#358800)與0.73克參(二甲胺基)甲烷(13，R6=Me，R7=Me)(Aldrich，#221058)之混合物於45℃下加熱4小時。使所形成之混合物冷卻至室溫，獲得含有13、14及15(R6=Me，R7=Me，R8=Me)之溶液，當藉nmr測定時(如實例14方法1中之光譜數據)。
方法3
將1.01克N,N-二甲基甲醯胺二-第三-丁基縮醛(15，R6=Me，R7=Me，R8=tBu)(Aldrich#358800)與0.73克參(二甲胺基)甲烷(13，R6=Me，R7=Me)(Aldrich，#221058)之混合物於80℃下加熱1小時。使所形成之混合物冷卻至室溫，獲得含有13、14及15(R6=Me，R7=Me，R8=Me)之溶液，當藉nmr測定時(如實例14方法1中之光譜數據)。
實例36：參(二甲胺基)甲烷(13，R6=Me，R7=Me)、第三-戊氧基-雙(二甲胺基)甲烷(14，R6=Me，R7=Me，R8=CMe 2 Et)及N,N-二甲基甲醯胺二-第三-戊氧基縮醛(15，R6=Me，R7=Me，R8=CMe 2 Et)
方法1
將57.5克氯化N,N,N,N-四甲基甲銤添加至93克澱粉化鈉在甲苯中之40%溶液內。將所形成之混合物於室溫下攪拌48小時。然後過濾混合物，並以甲苯(22克)洗滌濾餅，而得含有13、14及15(R6=Me，R7=Me，R8=CMe2 Et)之溶液。使濾液之試樣在真空中濃縮。1 H NMR(C6 D6 )：0.81-0.84,0.92-0.98,1.02,1.10,1.20,1.30-1.34,1.47-1.62,2.29,2.33,3.02,4.06,5.02.13(R6=Me；R7=Me)、14(R6=Me，R7=Me，R8=tBu)、15(R6=Me，R7=Me，R8=Me)之相對量係藉由個別在3.02、4.06及5.02ppm下之信號積分而測得。
方法2
將41克氯化N,N,N,N-四甲基甲銤添加至67克澱粉化鈉在甲苯中之40%溶液內。將所形成之混合物於室溫下攪拌48小時。過濾此混合物 並以甲苯(2 x 10毫升)洗滌濾餅。然後，將混合物稀釋至總體積為100毫升，而得含有13、14及15(R6=Me，R7=Me，R8=CMe2 Et)之溶液。如關於實例36方法1之光譜數據。
實例37：(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸二異丙基乙基銨鹽(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 - [NHiPr2 Et]+ )
將1克(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)添加至乙醇(10毫升)中。然後添加二異丙基乙胺(0.454毫升)，並將混合物在室溫下攪拌30分鐘。接著，使混合物在真空中濃縮，獲得(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸二異丙基乙基銨鹽(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 - [NHiPr2 Et]+ )。1 H NMR(DMSO-d6)：0.95-0.98(15H),1.04(3H),1.32(9H),1.36(1H),1.74(1H),2.38-2.49(3H),2.67(2H),2.99(2H),3.66(1H),6.29與6.70(1H),7.23-7.25(2H),7.33-7.37(1H),7.42-7.46(2H),7.55-7.57(2H),7.62-7.64(2H).
實例38：(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸三乙基銨鹽(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 - [NHEt3 ]+ )
將1克(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)添加至乙醇(10毫升)中。然後添加三乙胺(0.264毫升)，並將混合物在室溫下攪拌30分鐘。接著，使混合物在真空中濃縮，獲得(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸三乙基銨鹽(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 -[NHEt3 ]+ )。1 H NMR(DMSO-d6)：0.95(9H),1.04(3H),1.32(9H),1.36(1H),1.74(1H),2.38-2.50(7H),2.67(2H),3.65(1H),6.29與6.70(1H),7.23-7.25(2H),7.33-7.37(1H),7.43-7.48(2H),7.55-7.57(2H),7.62-7.64(2H).
實例39：(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸鈉鹽(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO 2 - Na + )
將1克(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸(R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)添加至乙醇(10毫升)中。然後添加甲醇鈉(141毫克)，並將混合物在室溫下攪拌30分鐘。接著，使混合物在真空中濃縮，而得(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸鈉鹽(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 - Na+ )。1 H NMR(DMSO-d6)：0.91(3H),1.29(1H),1.34(9H),1.61(1H),2.12(1H),2.68-2.81(2H),3.60(1H),7.25-7.27(2H),7.32-7.36(1H),7.43-7.47(2H),7.55-7.57(2H),7.64-7.66(2H),7.76(1H).
實例40：(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO 2 H)、(2S,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸(1-b，R1=Boc，R2=H，R3=CO 2 H)，
方法1
將20毫克(R)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-亞甲基戊酸(2-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)添加至乙醇(400微升)中。然後添加10%鈀/碳(2毫克，50%經水潤濕，Degussa型E101 NE/W)。將環境壓力下之氫氣施加至混合物中。將混合物於環境溫度及壓力下攪拌過夜。接著，於矽藻土上過濾混合物，並以乙醇(2 x 0.5毫升)洗滌。然後，使混合物在真空中濃縮，而得(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)與(2S,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸(1-b，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)。1 H NMR(CDCl3 )：1.11-1.16,1.21與1.33,1.39-1.53,1.70-1.92,2.32-2.81,3.72-3.97,4.44-4.50,6.41與6.56,7.16-7.49,10.84.
方法2
將20毫克(R)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-亞甲基戊酸(2-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)添加至醋酸異丙酯(400微升)中。然後添加10%鈀/碳(2毫克，50%經水潤濕，Degussa型E101 NE/W)。將環境壓力下之氫氣施加至混合物中。將混合物於環境溫度及壓力下攪拌過夜。接著，於矽藻土上過濾混合物，並以醋酸異丙酯(2 x 0.5毫升)洗滌。然後，使混合物在真空中濃縮，而得(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)與(2S,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸(1-b，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)。如實例40方法1中之光譜數據。
方法3
將20毫克(R)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-亞甲基戊酸(2-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)添加至醋酸異丙酯(400微升)中。然後添加10%鉑/碳(2毫克)。將環境壓力下之氫氣施加至混合物中。將混合物於環境溫度及壓力下攪拌過夜。接著，於矽藻土上過濾混合物，並以醋酸異丙酯(2 x 0.5毫升)洗滌。然後，使混合物在真空中濃縮，而得(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)與(2S,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸(1-b，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)。如實例40方法1中之光譜數據。
方法4
將20毫克(R)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-亞甲基戊酸(2-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)添加至醋酸異丙酯(400微升)中。然後添加5%銠/碳(2毫克)。將環境壓力下之氫氣施加至混合物中。將混合物於環境溫度及壓力下攪拌過夜。接著，於矽藻土上過濾混合物，並以醋酸異丙酯(2 x 0.5毫升)洗滌。然後，使混合物在真空中濃縮，而得(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸(1-a，R1=Bo c，R2=H，R3=CO2 H)與(2S,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸(1-b，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)。如實例40方法1中之光譜數據。
實例41：(R)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-亞甲基戊酸鉀鹽(2-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO 2 K)
於室溫下，將500毫克(R)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-亞甲基戊酸(2-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)添加至乙醇(5毫升)中。將2.6毫升在乙醇溶液中之0.5M氫氧化鉀添加至混合物中，歷經5分鐘期間。將所形成之混合物於室溫下攪拌1小時。然後在減壓下移除溶劑。將甲苯(10毫升)添加至混合物中。接著在減壓下移除溶劑，而得(R)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-亞甲基戊酸鉀鹽(2-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 K)。1 H NMR(DMSO)：1.35(9H),2.24-2.37(2H),2.67-2.84(2H),3.69-3.80(1H),5.04(1H),5.79(1H),7.12-7.17,7.23-7.35,7.42-7.46,7.54-7.57,7.62-7.67.
實例42：(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸
鉀鹽(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO 2 K)與(2S,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸鉀鹽(1-b，R1=Boc，R2=H，R3=CO 2 K)
方法1
將100毫克(R)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-亞甲基戊酸鉀鹽(2-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 R)(根據實例42中之程序製成)添加至乙醇(1毫升)中。然後添加10%鈀/碳(10毫克，50%經水潤濕，Degussa型E101 NE/W)。將環境壓力下之氫氣施加至混合物中。將混合物於環境溫度及壓力下攪拌過夜。接著，於矽藻土上過濾混合物，並以乙醇(2 x 1毫升)洗滌。然後，使混合物在真空中濃縮，而得(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸鉀鹽(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 K)與(2S,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸鉀鹽(1-b，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 K)。1 H NMR(CDCl3 )：1.06-1.12,1.31-1.36,1.80-1.93,2.25-2.49,2.62-2.92,3.74-4.08,4.81與5.27,6.20與6.54,7.24-7.57.
方法2
將100毫克(R)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-亞甲基戊酸鉀鹽(2-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 R)(根據實例42中之程序製成)添加至醋酸異丙酯(1毫升)中。然後添加10%鈀/碳(10毫克，50%經水潤濕，Degussa型E101 NE/W)。將環境壓力下之氫氣施加至混合物中。將混合物於環境溫度及壓力下攪拌過夜。接著，於矽藻土上過濾混合物，並以醋酸異丙酯(2 x 1毫升)洗滌。然後，使混合物在真空中濃縮，而得(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸鉀鹽(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 K)與(2S,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸鉀鹽(1-b，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 K)。如實例42方法1中之光譜數據。
方法3
將100毫克(R)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-亞甲基戊酸鉀鹽(2-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 K)(根據實例42中之程序製成)添加至醋酸異丙酯(1毫升)中。然後添加10%鉑/碳(10毫克)。將環境壓力下之氫氣施加至混合物中。將混合物於環境溫度及壓力下攪拌過夜。接著，於矽藻土上過濾混合物，並以醋酸異丙酯(2 x 1毫升)洗滌。然後，使混合物在真空中濃縮，而得(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸鉀鹽(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 K)與(2S,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸鉀鹽(1-b，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 K)。如實例42方法1中之光譜數據。
方法4
將100毫克(R)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-亞甲基戊酸鉀鹽(2-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 K)(根據實例42中之程序製成)添加至醋酸異丙酯(1毫升)中。然後添加5%銠/碳(10毫克)。將環境壓力下之氫氣施加至混合物中。將混合物於環境溫度及壓力下攪拌過夜。接著，於矽藻土上過濾混合物，並以醋酸異丙酯(2 x 1毫升)洗滌。然後，使混合物在真空中濃縮，而得(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸鉀鹽(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 K)與(2S,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸鉀鹽(1-b，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 K)。如實例42方法1中之光譜數據。
實例43：(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO 2 H)、(2S,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸(1-b，R1=Boc，R2=H，R3=CO 2 H)、(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸鹽(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO 2 - )或(2S,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸鹽(1-b，R1=Boc，R2=H，R3=CO 2 - )
一般程序1
將有機金屬觸媒(C)與(R)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-亞甲基戊酸(2-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)之混合物添加至溶劑(S)(實例43之表中所示溶劑之體積及身分)中，以達成實例43之表中所示2-a(R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)之濃度及如實例43之表中所示之S/C比例。
視情況及根據實例43之表，添加劑(D)可在此階段下添加。添加劑之身分與量係示於實例43之表中。欲被使用添加劑之量係相對於所使用(R)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-亞甲基戊酸(2-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)之莫耳數。
然後，將氫氣施加至含有混合物之容器中(溫度、時間及壓力係示於實例43之表中)。
於減壓下移除揮發性物質，且所形成之殘留物係藉hplc分析，以測定(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)或(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 - )對(1h，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)或(1-b，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 - )之比例。
一般程序2
將溶劑(S)(實例43之表中所示溶劑之體積及身分)添加至有機金屬錯合物(A)與對掌性配位體(L)之混合物中。將混合物於室溫下攪拌0.5小時。然後添加溶劑(實例43之表中所示溶劑之體積及身分)中之(R)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-亞甲基戊酸(2-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)。2-a(R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)之最後濃度係示於實例43之表中。S/C比例係示於實例43之表中。在有機金屬錯合物內之每金屬原子之對掌性配位體之比例係示於實例43之表中。
然後，將氫氣施加至含有混合物之容器中(溫度、時間及壓力係示於實例43之表中)。
於減壓下移除揮發性物質，且所形成之殘留物係藉hplc分析，以測定(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)或(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 - )對(1-b，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)或(1-b，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 - )之比例。
一 般程序3
將溶劑(S)(0.244毫升，實例43之表中所示溶劑之身分)中之(R)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-亞甲基戊酸(2-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)添加至含有有機金屬觸媒(C)之容器中。添加另外之溶劑(實例43之表中所示之身分)，以獲得實例43之表中所示2-a((R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)之最後濃度。S/C比例係示於實例43之表中。
視情況及根據實例43之表，添加劑(D)可在此階段下添加。添加劑之身分與量係示於實例43之表中。欲被使用添加劑之量係相對於所使用(R)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-亞甲基戊酸(2-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)之莫耳數。
然後，將混合物在實例43之表中所示之溫度及壓力下攪拌，歷經一段亦在實例43之表中所指示之時間。
粗製反應溶液係藉hplc分析，以測定(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)或(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 - )對(1-b，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)或(1-b，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 - )之比例。
一般程序4
將有機金屬錯合物(A)與對掌性配位體(L)添加至乙醇(0.041毫升)與二氯乙烷(0.135毫升)之混合物中。將混合物攪拌0.5小時。然後在減壓下移除溶劑。將溶劑(S)(0.244毫升，實例43之表中所示溶劑之身分)中之(R)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-亞甲基戊酸(2-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)添加至含有有機金屬錯合物(A)與對掌性配位體(L)之容器中。添加另外之溶劑(實例43之表中所示之身分)，以獲得實例43之表中所示2-a(R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)之最後濃度。S/C比例係示於實例43之表中。在有機金屬錯合物內之每金屬原子之對掌性配位體之比例係示於實例43之表中。
視情況及根據實例43之表，添加劑(D)可在此階段下添加。添加劑之身分與量係示於實例43之表中。欲被使用添加劑之量係相對於所使用(R)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-亞甲基戊酸(2-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)之莫耳數。
將氫氣施加至含有混合物之容器中(溫度、時間及壓力係示於實例43之表中)。
粗製反應溶液係藉hplc分析，以測定(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)或(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 - )對(1-b，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)或(1-b，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 - )之比例。
一般程序5
於容器A中，將溶劑(S)(實例43之表中所示溶劑之體積及身分)添加至有機金屬錯合物(A)與對掌性配位體(L)之混合物中。將混合物於室溫下攪拌15分鐘。
於容器B中，將溶劑(S)(實例43之表中所示溶劑之體積及身分)添加至(R)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-亞甲基戊酸(2-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)中。
將容器A與容器B之內容物轉移至容器C(空)。2-a(R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)之最後濃度係示於實例43之表中。S/C比例係示於實例43之表中。在有機金屬錯合物內之每金屬原子之對掌性配位體之比例係示於實例43之表中。
然後，將氫氣施加至容器C中(溫度、時間及壓力係示於實例43之表中)。
粗製反應溶液係藉hplc分析，以測定(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)或(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 - )對(1-b，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)或(1-b，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 - )之比例。
一般程序6
於容器A中，將溶劑(S)(實例43之表中所示溶劑之體積及身分)添加至有機金屬錯合物(A)與對掌性配位體(L)之混合物中。將混合物於室溫下攪拌0.5小時。
將混合物轉移至含有(R)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-亞甲基戊酸(2-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)與視情況選用(如實例43之表中所示)之4-重氮雙環并[2.2.2]辛烷(實例43之表中所示之量)之容器B。所使用1,4-重氮雙環并[2.2.2]辛烷之量係相對於所使用(R)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-亞甲基戊酸(2-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)之莫耳數。2-a(R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)之最後濃度係示於實例43之表中。S/C比例係示於實例43之表中。在有機金屬錯合物內之每金屬原子之對掌性配位體之比例係示於實例43之表中。
視情況及根據實例43之表，可將甲烷磺酸在此階段下添加至容器B中。所使用甲烷磺酸之量係相對於所使用(R)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-亞甲基戊酸(2-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)之莫耳數，且係示於實例43之表中。
然後於實例43之表中所示溫度、時間及壓力下，將氫氣施加至容器B及其內容物中。
粗製反應溶液係藉hplc分析，以測定(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)或(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 - )對(1-b，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)或(1-b，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 - )之比例。
一般程序7
於容器A中，將溶劑(S)(如實例43之表中所示溶劑之體積及身分)添加至有機金屬錯合物(A)與對掌性配位體(L)之混合物中。將氫氣(1巴)施加至容器A中，並將混合物於環境溫度下攪拌5分鐘。
於容器B中，將溶劑(實例43之表中所示溶劑之體積及身分)添加至(R)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-亞甲基戊酸(2-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)中。
將容器A與容器B之內容物轉移至容器C(空)。2-a(R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)之最後濃度係示於實例43之表中。S/C比例係示於實例43之表中。在有機金屬錯合物內之每金屬原子之對掌性配位體之比例係示於實例43之表中。
然後，將氫氣施加至容器C及其內容物中(溫度、時間及壓力係示於實例43之表中)。
粗製反應溶液係藉hplc分析，以測定(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)或(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 - )對(1-b，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)或(1-b，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 - )之比例。
一般程序8
於容器A中，將溶劑(S)(實例43之表中所示溶劑之體積及身分)添加至有機金屬錯合物(A)與對掌性配位體(L)之混合物中。將混合物於室溫下攪拌15分鐘。
於容器B中，將溶劑(實例43之表中所示溶劑之體積及身分)添加至(R)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-亞甲基戊酸(2-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)中。將混合物在70℃下加熱0.5小時。
將容器A與容器B之內容物轉移至容器C(空)。2-a(R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)之最後濃度係示於實例43之表中。S/C比例係示於實例43之表中。在有機金屬錯合物內之每金屬原子之對掌性配位體之比例係示於實例43之表中。
然後，將氫氣施加至容器C中(溫度、時間及壓力係示於實例43之表中)。
粗製反應溶液係藉hplc分析，以測定(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)或(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 - )對(1-b，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)或(1-b，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 - )之比例。
HPLC方法1 (根據實例43，一般程序1或2進行之反應)。
管柱：Chiralpak QD-AX；150 x 4.6毫米；5微米。流動相A：甲醇，0.05% AcOH(v/v)，0.01% NH4 OAc(m/v)。恒定組成：0分鐘(100%A)；15分鐘(100%A)。流率0.8毫升分鐘-1 。波長：254毫微米。柱溫：環境(20-25℃)。
滯留時間：
(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)： 8.3分鐘
(1-b，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)：　5.0分鐘
(2-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)：　5.7分鐘
HPLC方法2 (根據實例43，一般程序3、4、5、6、7或8進行之反應)。
管柱：Chiralpak QD-AX；150 x 4.6毫米；5微米。流動相A：甲醇，0.05%AcOH(v/v)，0.01% NH4 OAc(m/v)。恒定組成：0分鐘(100%A)；20分鐘(100% A)。流率：0.8毫升分鐘-1 。波長：220毫微米。柱溫：25℃。
滯留時間：
(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)：　5.0分鐘
(1-b，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)：　5.8分鐘
(2-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)：　8.4分鐘
為達實例43之目的，係施用下列縮寫：
有機金屬觸媒(C)
C-1=[Rh(COD)(SL-P005-1)]BF4 =[Rh(COD)(L-38)]BF4
C-2=[Rh(COD)(SL-P102-1)]O3 SCF3 =[Rh(COD)(L-40)]O3 SCF3
C-3=[Rh(COD)(SL-P102-1)]BF4 =[Rh(COD)(L-40)]BF4
C-4=[Rh(COD)(SL-P104-2)]O3 SCF3 =[Rh(COD)(L-41)]O3 SCF3
C-5=[(S)MeBoPhoz Rh(COD)]BF4 =[(L-55)Rh(COD)]BF4
C-6=[(R)4-F-C6H4-MeBoPhoz Ru(苯)Cl]Cl=[(L-60)Ru(苯)Cl]Cl
C-7=[(R)苯乙基-(R)-MeBoPhoz Ru(苯)Cl]Cl=[(L-61)Ru(苯)Cl]Cl
C-8=(R)BINOL-(R)-MeBoPhoz Ru(苯)Cl]Cl=[(L-62)Ru(苯)Cl]Cl
C-9=[(S)BINOL-(R)-MeBoPhoz Ru(苯)Cl]Cl=[(L-63)Ru(苯)Cl]Cl
C-10=[(R)MeBoPhoz RuCl(苯)]Cl=[(L-54)RuCl(苯)]Cl
C-11=[(R)對-F-MeBoPhoz RuCl(苯)]Cl=[(L-64)RuCl(苯)]Cl
C-12=[(S)MeBoPhoz Ir(COD)]Cl=[(L-55)Ir(COD)]Cl
C-13=[(R)MeBoPhoz Ir(COD)]Cl=[(L-54)Ir(COD)]Cl
C-14=[(R,R)BDPP Rh(COD)]BF4 =[(L-65)Rh(COD)]BF4
C-15=[(S,S)BDPP Rh(COD)]BF4 =[(L-66)Rh(COD)]BF4
C-16=[(R)Binam-P Rh(COD)]BF4 =[(L-67)Rh(COD)]BF4
C-17=[(S)Binam-P Rh(COD)]BF4 =[(L-68)Rh(COD)]BF4
C-18=[(R)Tol-BINAP RuCl(苯)]Cl=[(L-69)RuCl(苯)]Cl
C-19=[(S)Tol-BINAP Rh(COD)]BF4 =[(L-70)Rh(COD)]BF4
C-20=[(R)Binap RuCl(苯)]Cl=[(L-71)(苯)]Cl
C-21=[(S)Binap RuCl(苯)]Cl=[(L-72)(苯)]Cl
C-22=[(S)BINAP Rh(COD)]BF4 =[(L-72)Rh(COD)]BF4
C-23=[(R)Binaphane Rh(COD)]BF4 =[(L-73)Rh(COD)]BF4
C-24=[(S,S)Me-BPE Rh(COD)]BF4 =[(L-74)Rh(COD)]BF4
C-25=[(S,S)Ph-BPE Rh(COD)]BF4 =[(L-75)Rh(COD)]BF4
C-26=[(R)CatASium D Rh(COD)]BF4 =[(L-76)Rh(COD)]BF4
C-27=[(R)CatASium M Rh(COD)]BF4=[(L-77)Rh(COD)]BF4
C-28=[(R)CatASium MN Rh(COD)]BF4 =[(L-78)MN Rh(COD)]BF4
C-29=[(R)CatASium MNN Rh(COD)]BF4 =[(L-79)MNN Rh(COD)]BF4
C-30=[(S)CatASium M Rh(COD)]BF4 =[(L-80)M Rh(COD)]BF4
C-31=[(S)CatASium MN Rh(COD)]BF4 =[(L-81)Rh(COD)]BF4
C-32=[(S,S)ChiraPhos Rh(COD)]BF4 =[(L-82)Rh(COD)]BF4
C-33=[(R,R)DIOP Rh(COD)]BF4 =[(L-83)Rh(COD)]BF4
C-34=[(S,S)DIOP Rh(COD)]BF4 =[(L-84)Rh(COD)]BF4
C-35=[(R,R)DIPAMP Rh(COD)]BF4 =[(L-85)Rh(COD)]BF4
C-36=[(R,R)DuanPhos Rh(COD)]BF4 =[(L-86)Rh(COD)]BF4
C-37=[(R)MeDuPhos Rh(COD)]BF4 =[(L-87)Rh(COD)]BF4
C-38=[(S,S)Et-Ferrotane Rh(COD)]BF4 =[(L-88)Rh(COD)]BF4
C-39=[(R,R)NorPhos Rh(COD)]BF4 =[(L-89)Rh(COD)]BF4
C-40=[(S,S)NorPhos Rh(COD)]BF4 =[(L-90)Rh(COD)]BF4
C-41=[(R)PhanePhos Rh(COD)]BF4 =[(L-91)Rh(COD)]BF4
C-42=[(S)PhanePhos Rh(COD)]BF4 =[(L-92)Rh(COD)]BF4
C-43=[(R)Xyl-PhanePhos Rh(COD)]BF4 =[(L-92)Rh(COD)]BF4
C-44=[(R)Xyl-PhanePhos RuCl2 (dmf)2 ]=[(L-93)RuCl2 (dmf)2 ]
C-45=[(S)Xyl-PhanePhos RuCl2 (dmf)2 ]=[(L-94)RuCl2 (dmf)2 ]
C-46=[(R)PhanePhos RuCl2 (dmf)2 ]=[(L-91)RuCl2 (dmf)2 ]
C-47=[(R)AN-PhanePhos Rh(COD)]BF4 =[(L-96)Rh(COD)]BF4
C-48=[(R)MeO-Xyl-PhanePhos Rh(COD)]BF4 =[(L-97)Rh(COD)]BF4
C-49=[(R)Tol-PhanePhos Rh(COD)]BF4 =[(L-95)Rh(COD)]BF4
C50=[(S)iPr-PHOX Ir(COD)]BArF=[(L-98)Ir(COD)]BArF
C-51=[(S)Cy-tBu-SIMPLEPHOX Ir(COD)]BArF=[(L-99)1r(COD)]BArF
C-52=[(R)P-Phos Rh(COD)]BF4 =[(L-100)Rh(COD)]BF4
C-53=[(S)P-Phos Rh(COD)]BF4 =[(L-101)Rh(COD)]BF4
C-54=[(R)Xyl-P-Phos RuCl2 (dmf)2 )=[(L-102)RuCl2 (dmf)2 ]
C-55=[(S)Xyl-P-Phos RuCl2 (dmf)2 ]=[(L-103)RuCl2 (dmf)2 ]
C-56=[(S)P-Phos RuCl(苯)]Cl=[(L-101)RuCl(苯)]Cl
C-57=[(R)P-PhosRuCl(苯)]Cl=[(L-100)RuCl(苯)]Cl
C-58=[(R)P-Phos Ru(acac)2 ]=[(L-100)Ru(acac)2 ]
C-59=[(R)Xyl-P-Phos Ru(acac)2 ]=[(L-102)Ru(acac)2 ]
C-60=[(R)Xyl-P-Phos RuCl(苯)]Cl=[(L-102)RuCl(苯)]Cl
C-61=[(S)P-Phos Ir(COD)]C1=[(L-101)Ir(COD)]Cl
C-62=[(S)Xyl-P-Phos Ir(COD)]Cl=[(L-103)Ir(COD)]Cl
C-63=[(R)ProPhos Rh(COD)]BF4=[(L-104)Rh(COD)]BF4
C-64=[(Ra ,Sc )1Np-QUINAPhos RuCl2 (dmf)2 ]=[(L-105)RuCl2 (dmf)2]
C-65=[(Sa ，Rc )1Np-QUINAPhos RuCl2 (dmf)2 ]=[(L-106)RuCl2 (dmf)2 ]
C-66=[(S,S,R,R)TangPhos Rh(COD)]BF4 =[(L-107)Rh(COD)]BF4
C-67=[(R)-JafaPhos Rh(COD)]BF4 =[(L-108)Rh(COD)]BF4
有機金屬錯合物(A)
A-1=[Ir(COD)Cl]2
A-2=[Rh(NBD)2 ]BF4
A-3=[Ru(COD)(2-metallyl)2 ]
A-4=[Ru(COD)(OOCCF3 )2 ]
A-5=[RuI2 (對甲基異丙基苯)]2
A-6=[(Cy3 P)Ir(pyr)]Cl
A-7=[Rh(COD)2 ]BF4
對掌性配位體(L)
L-1=非向性異構物SL-A101-1
L-2=非向性異構物SL-A109-2
L-3=非向性異構物SL-A116-2
L-4=非向性異構物SL-A118-1
L-5=非向性異構物SL-A132-2
L-6=Fenphos SL-F131-1
L-7=Fenphos SL-F132-1
L-8=Fenphos SL-F133-1
L-9=Fenphos SL-F134-1
L-10=Fenphos SL-F135-1
L-11=Fenphos SL-F355-1
L-12=Fenphos SL-F356-1
L-13=Fenphos SL-F365-1
L-14=Josiphos SL-J005-2
L-15=Josiphos SL-J008-1
L-16=Josiphos SL-J009-1
L-17=Josiphos SL-J013-1
L-18=Josiphos SL-J211-1
L-19=Josiphos SL-J301-1
L-20=Josiphos SL-J403-1
L-21=Josiphos SL-J408-1
L-22=Josiphos SL-J412-1
L-23=Josiphos SL-J430-1
L-24=Josiphos SL-J431-1
L-25=Josiphos SL-J501-1
L-26=Josiphos SL-J503-1
L-27=Josiphos SL-J504-1
L-28=Josiphos SL-J504-2
L-29=Josiphos SL-J505-2
L-30=Josiphos SL-J506-1
L-31=Mandyphos SL-M002-1
L-32=Mandyphos SL-M003-1
L-33=Mandyphos SL-M004-1
L-34=Mandyphos SL-M004-2
L-35=Mandyphos SL-M009-1
L-36=Mandyphos SL-M010-1
L-37=Mandyphos SL-M012-1
L-38=磷烷基SL-P005-1
L-39=磷烷基SL-P051-1
L-40=磷烷基SL-P102-1
L-41=磷烷基SL-P104-2
L-42=Taniaphos SL-T001-1
L-43=Taniaphos SL-T001-2
L-44=Taniaphos SL-T003-1
L-45=Taniaphos SL-T021-2
L-46=Walphos SL-W001-1
L-47=Walphos SL-W005-1
L-48=Walphos SL-W008-1
L-49=Walphos SL-W008-2
L-50=Walphos SL-W009-1
L-51=Walphos SL-W012-1
L-52=Walphos SL-W021-1
L-53=Walphos SL-W024-1
L-54=(R)-MeBophoz
L-55=(S)-MeBophoz
L-56=(R)-3,5-F2C6H3-BnBophoz
L-57=(R)-Cy-MeBophoz
L-58=(R)-苯乙基-(R)-Bophoz
L-59=(R)-苯乙基-(S)-Bophoz
L-60=(R)-4-F-C6H4-MeBophoz
L-61=(R)-苯乙基-(R)-MeBophoz
L-62=(R)-BINOL-(R)-MeBophoz
L-63=(S)-BINOL-(R)-MeBophoz
L-64=(R)-對-F-MeBophoz
L-65=(R,R)-BDPP
L-66=(S,S)-BDPP
L-67=(R)BINAM-P
L-68=(S)-BINAM-P
L-69=(R)-Tol-BINAP
L-70=(S)-Tol-BINAP
L-71=(R)-BINAP
L-72=(S)-BINAP
L-73=(R)-Binaphane
L-74=(S,S)-Me-BPE
L-75=(S,S)-Ph-BPE
L-76=(R)-CatASium D
L-77=(R)-CatASium M
L-78=(R)-CatASium MN
L-79=(R)-CatASium MNN
L-80=(S)-CatASium M
L-81=(S)-CatASium MN
L-82=(S,S)-ChiraPhos
L-83=(R,R)-DIOP
L-84=(S,S)-DIOP
L-85=(R,R)-DIPAMP
L-86=(R,R)-DuanPhos
L-87=(R)-MeDuPhos
L-88=(S,S)-Et-Ferrotane
L-89=(R,R)-NorPhos
L-90=(S,S)-NorPhos
L-91=(R)-PhanePhos
L-92=(S)-PhanePhos
L-93=(R)-Xyl-PhanePhos
L-94=(S)-Xyl-PhanePhos
L-95=(R)-Tol-PhanePhos
L-96=(R)-An-PhanePhos
L-97=(R)-MeO-Xyl-PhanePhos
L-98=(S)-iPr-PHOX
L-99=(S)-Cy-tBu-SIMPLEPHOX
L-100=(R)-P-Phos
L-101=(S)-P-Phos
L-102=(R)-Xyl-P-Phos
L-103=(S)-Xyl-P-Phos
L-104=(R)-ProPhos
L-105=(Ra ,Sc )-1Np-QUINAPHOS
L-106=(Sa ,Rc )-1Np-QUINAPHOS
L-107=(S,S,R,R)TangPhos
L-108=(R)-JafaPhos(=(R)-(+)-1,1'-雙(二苯基膦基)-2,2'-雙(N,N-二異丙基醯胺基)二環戊二烯鐵)
溶劑(S)
S-1：乙醇
S-2：甲醇
S-3：乙醇/異丙醇(1:1)
S-4：乙醇/三氟乙醇/2-甲基四氫呋喃(48:47:5)
S-5：　乙醇/異丙醇(18:1)
S-6：　三氟乙醇/乙醇(1:1)
S-7：　2-甲基四氫呋喃/乙醇(5:95)
S-8：　異丙醇
S-9：　二氯乙烷
S-10：　醋酸乙酯
S-11：　四氫呋喃
S-12：　2-甲基四氫呋喃
S-13：　乙醇/水(7:3)
添加劑(D)
D-1：　四氟硼酸醚化物
D-2：　甲烷磺酸
D-3：1,4-重氮雙環并[2.2.2]辛烷
D-4：　三乙胺
D-5：　乙醇鉀
D-6：　二異丙基乙胺
D-7：　1,1,3,3-四甲基胍
D-8：　甲醇鈉
實例44：(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO 2 H)
關於特定反應，在以實例43中所示之表內所指示之反應時間後，可視情況例如在減壓下移除溶劑。然後，可將殘留物使用於後續轉變中。
方法1
將乙醇(1.2毫升)添加至得自實例43方法351之反應濃縮液(240毫克)中。將混合物加熱至回流。添加水(0.6毫升)與醋酸(43微升)。使混合物冷卻至0℃，並於此溫度下攪拌1小時。藉過濾收集固體，且以乙醇-水混合物(2毫升，2:1)洗滌。然後，使固體在真空下乾燥，而得(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)。非對映異構物之比例99.8:0.2(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H：1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)，得自hplc。
方法2
將醋酸異丙酯(1.5毫升)添加至得自實例43方法351之反應濃縮液(240毫克)中。添加已溶於水(1.3毫升)中之檸檬酸(145毫克)。分離液相。以水(1.5毫升)洗滌有機相。然後分離液相。接著，使有機相在真空中濃縮，而得(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)與(2S,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸(1-b，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)。非對映異構物之比例97.7:2.3(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H：1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)，得自hplc。
視情況，得自一般程序1與2之物質可接著及重複再結晶，例如藉由按照一般程序3。
方法3
將得自實例44方法2之174毫克(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)在醋酸異丙酯(350微升)中之混合物加熱，以獲得溶液。添加庚烷(700微升)。使混合物冷卻至0℃，並於此溫度下攪拌1小時。藉過濾收集固體，且以醋酸異丙酯：庚烷混合物(1毫升，1:2)洗滌。然後，使固體在真空下乾燥，而得(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)。非對映異構物之比例99.9:0.1(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H：1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)，得自hplc。
根據方法1、2或3之反應進行係與在實例41中所示之反應期間是否使用添加劑(例如鹼)無關。於鹼不存在下施行之反應亦可隨後根據方法1、2或3中所示之方法進行。或者，其可根據WO2008/031567例如實例2或3中所述之方法進行。
HPLC方法(根據實例44方法1、2或3進行之反應)
管柱：Daicel QN-AX；150 x 4.6毫米；5微米。流動相A：甲醇-乙醇(1:1)，0.1% AcOH(v/v)，0.1% NH4 OAc(m/v)。恒定組成：0分鐘(100% A)；20分鐘(100% A)。流率：0.5毫升分鐘-1 。波長：254毫微米。柱溫：10℃。
滯留時間：
(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)：7.8分鐘
(1-b，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)：10.3分鐘
(2-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)：14.3分鐘
實例45：(3R,5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(3-a，R1=Boc)與(3S,5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(3-b，R1=Boc)
方法1
將乙醇(1毫升)添加至100毫克(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(4-a，R1=Boc)與10%鈀/碳(10毫克，50%經水潤濕，Degussa型E101 NE/W)之混合物中。將氫氣施加至混合物中。將混合物於環境溫度及壓力下攪拌24小時。然後，於矽藻土上過濾混合物，並以乙醇(2 x 0.5毫升)洗滌。接著，使混合物在真空中濃縮，而得(3R,5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(3-a，R1=Boc)與(3S,5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(3-b，R1=Boc)。非對映異構物比例20：80(3-a，R1=Boc：3-b，R1=Boc)，當藉hplc測定時。在WO/2008/083967中所述之光譜數據，例如實例14與18。
方法2
將醋酸異丙酯(1毫升)添加至100毫克(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(4-a，R1=Boc)與10%鈀/碳(10毫克，50%經水潤濕，Degussa型E101 NE/W)之混合物中。將氫氣施加至混合物中。將混合物於環境溫度及壓力下攪拌24小時。然後，於矽藻土上過濾混合物，並以醋酸異丙酯(2x0.5毫升)洗滌。接著，使混合物在真空中濃縮，而得(3R,5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(3-a，R1=Boc)與(3S,5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(3-b，R1=Boc)。非對映異構物比例15:85(3-a，R1=Boc)：3-b，R1=Boc)，當藉hplc測定時。在WO/2008/083967中所述之光譜數據，例如實例14與18。
方法3
將醋酸異丙酯(1毫升)添加至100毫克(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(4-a，R1=Boc)與10%鉑/碳(10毫克)之混合物中。將氫氣(環境壓力)施加至混合物中。將混合物於環境溫度及壓力下攪拌4小時。然後，於矽藻土上過濾混合物，並以醋酸異丙酯(2x0.5毫升)洗滌。接著，使混合物在真空中濃縮，而得(3R,5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(3-a，R1=Boc)與(3S,5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(3-b，R1=Boc)。非對映異構物比例33:67(3-a，R1=Boc：3-b，R1=Boc)，當藉hplc測定時。在WO/2008/083967中所述之光譜數據，例如實例14與18。
方法4
將醋酸異丙酯(1毫升)添加至100毫克(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(4-a，R1=Boc)與10%銠/碳(10毫克)之混合物中。將氫氣(環境壓力)施加至混合物中。將混合物於環境溫度及壓力下攪拌50小時。然後，於矽藻土上過濾混合物，並以醋酸異丙酯(2 X 0.5毫升)洗滌。接著，使混合物在真空中濃縮，而得(3R,5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(3-a，R1=Boc)與(3S,5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(3-b，R1=Boc)。非對映異構物吡例21：79(3-a，R1=Boc：3-b，R1=Boc)，當藉hplc測定時。在WO/2008/083967中所述之光譜數據，例如實例14與18。
HPLC方法1(方法1-4)
管柱：AD-RH Chiralpak；150 x 4.6毫米。流動相A(水)；流動相B(乙腈)。恒定組成：0分鐘(20%B)；15分鐘(20%B)。流率：0.5毫升分鐘-1 。波長210毫微米。柱溫：40℃。
滯留時間：
(3-a，R1=Boc)：　6.2分鐘
(3-b，R1=Boc)：　6.8分鐘
HPLC方法2(方法1-4)
管柱：Zorbax SB-C18；150 x 3.0毫米；3.5微米。流動相A(0.01M KH2 PO4 在水中)；流動相B(乙腈)。梯度液：0分鐘(30%B)；10分鐘(80%B)；15分鐘(80%B)；15.1分鐘(30%B)；18分鐘(30%B)。流率：1.0毫升分鐘-1 。波長：210毫微米。溫度50℃。
滯留時間：
(4-a，R1=Boc)：　9.8分鐘
(3-a，R1=ocC；3-b，R1=Boc)：　10.1分鐘
實例46：(3R,5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(3-a，R1=Boc)與(3S,5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(3-b，R1=Boc)
關於方法1-7之一般程序
於0.5毫莫耳(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(4-a，R1=Boc)在甲醇或乙醇(5毫升)中之混合物內，在環境溫度下，添加有機金屬錯合物(50或100之S/C比例)與對掌性配位體(1.1當量，在有機金屬錯合物內之每金屬原子)在甲醇或乙醇(5毫升)中之溶液。於環境溫度下施加20巴之氫壓力，歷經20小時。然後於真空中移除溶劑，以提供其相應之產物。試樣係藉hplc分析，以測定(3R,5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(3-a，R1=Boc)對(3S,5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(3-b，R1=Boc)之比例。在WO/2008/083967中所述之光譜數據，例如實例14與18。
方法1
對掌性配位體{(S)-(-)-(6,6'-二甲氧基聯苯基-2,2'-二基)-雙(二苯膦)=(S)-Ph-MeOBIPHEP=SL-Al01-2}；有機金屬錯合物{二氯(對甲基異丙基苯)釕(II)二聚體}；乙醇。非對映異構物比例82:18(3-a，R1=Boc：3-b，R1=Boc)，當藉hplc測定時。
方法2
對掌性配位體{(αS,αS)-2,2'-雙(α-N,N-二甲胺基苯基甲基)-(R,R)-1,1'-雙[二(3,5-二甲基-4-甲氧苯基)膦基]二環戊二烯鐵=(S)-(R)-NMe2 -P(3,5-Me-4-MeOPh)2 -Mandyphos=SL-M004-2}；有機金屬錯合物{二氯(對甲基異丙基苯)釕(II)二聚體}；乙醇。非對映異構物比例82:18(3-a，R1=Boc：3-b，R1=Boc)，當藉hplc測定時。
方法3
對掌性配位體{(R)-1-[(S)-2-二-環己基膦基)二環戊二烯鐵基]乙基二-(2-甲基苯基)膦=(R)-(S)-Cy2 PF-P°Tol2 =SL-J504-1}；有機金屬錯合物{二氯(對甲基異丙基苯)釕(II)二聚體}；甲醇。非對映異構物比例53:47(3-a，R1=Boc：3-b，R1=Boc)，當藉hplc測定時。
方法4
對掌性配位體{(R,R)-2,2"-雙[(S)-1-(二芳基膦基)乙基]-1,1"-雙二環戊二烯鐵=SL-F115-1)；有機金屬錯合物{四氟硼酸雙(正二烯)銠(I))；甲醇。非對映異構物比例71:29(3-a，R1=Boc：3-b，R1=Boc)，當藉hplc測定時。
方法5
對掌性配位體{(S-1-[(R)-2-二苯基膦基二環戊二烯鐵基]乙基二-第三-丁基膦=(S)-(R)-PPF-PtBu2 =SL-J002-2}；有機金屬錯合物{雙(三氟乙醯氧基)(1,5-環辛二烯)釕(II)}；甲醇。非對映異構物比例56:44(3-a，R1=Boc：3-b，R1=Boc)，當藉hplc測定時。
方法6
對掌性配位體{(R)-1-[(R)-2-(2'-二環己基膦基苯基)二環戊二烯鐵基]乙基二(雙-(3,5-三氟甲基)苯基)膦=(R)-(R)-cy2 PPhFCHCH3 P(3,5-CF3 Ph)2 =SL-W008-1-1}；有機金屬錯合物{四氟硼酸雙(正二烯)銠(I)}；甲醇。非對映異構物比例27:73(3-a，R1=Boc：3-b，R1=Boc)，當藉hplc測定時。
方法7
對掌性配位體{(S-1-[(R)-2-二苯基膦基二環戊二烯鐵基]乙基二-第三-丁基膦=(S)-(R)-PPF-PtBu2 =SL-J002-2}；有機金屬錯合物{二氯(對甲基異丙基苯)釕(II)二聚體}；甲醇。非對映異構物比例61:39(3-a，R1=Boc：3-b，R1=Boc)，當藉hplc測定時。
HPLC方法(方法1-7)
管柱：Gemini C6苯基；150 x 3.0毫米；3.0微米。流動相A(0.01M KH2 PO4 在水中)；流動相B(甲醇)。梯度液：0分鐘(40% B)；5分鐘(70% B)；12分鐘(70% B)；13分鐘(80% B)；21分鐘(80% B)；21.1分鐘(40% B)；25分鐘(40% B)。流率：0.7毫升分鐘-1 。波長：210毫微米。溫度50℃。
滯留時間：
(4-a，R1=Boc)：12.3分鐘
(3-a，R1=Boc)：12.9分鐘
(3-b，R1=Boc)：13.2分鐘
實例47：(3R/S,5S)-聯苯-4-基甲基-3-二甲胺基甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(9-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)
關於方法1-178之一般程序
將溶劑添加至含有(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)之容器中，以達成如實例47(方法1-178)之表中所示之最後濃度。
視情況及根據此表，添加劑可在此階段下添加。添加劑之身分與量係示於實例47(方法1-178)之表中。欲被使用添加劑之量係相對於所使用(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)之莫耳數。
然後添加觸媒。所使用觸媒之類型與量係示於實例47(方法1-178)之表中。
於實例47(方法1-178)之表中所示之壓力下，將氫氣施加至含有混合物之容器中。然後，將混合物在實例47(方法1-178)之表中所示之溫度及壓力下攪拌，歷經一段亦在實例47(方法1-178)之表中所指示之時間。
光譜數據：1 H NMR(DMSO).9-b(R1=Boc，R6=Me，R7=Me)：7.66(m,4H),7.47(t,J=7.8,2H)；7.39-7.26(m,3H)；4.25(m,1H)；3.04(dd,J=3.7,13.1,1H)；2.91(m,1H)；2.6(m,1H)；2.46(dd,J=4.1,12.2,1H)；2.27(m,1H)；2.08(s,6H)；1.95(m,1H)；1.78(m,1H)；1.51(s,9H).9-c(R1=Boc,R6=Me,R7=Me)可分離之信號在1.51,1.62,2.08,2.17,3.28ppm下。
HPLC方法 (實例47方法1-178)
管柱：X-BRIDGE；75 x 4.6毫米；3.5微米。流動相A(0.1% NH3 (32%)在水中)；流動相B(乙腈)。梯度液：0分鐘(40% B)；1分鐘(40% B)；15分鐘(70% B)；18分鐘(70% B)；19分鐘(40% B)；20分鐘(40% B)。流率：1毫升分鐘-1 。波長：254毫微米。柱溫：10℃。
滯留時間
9-b(R1=Boc，R6=Me，R7=Me)：　9.4分鐘
9-c(R1=Boc，R6=Me，R7=Me)：　10.4分鐘
7-a(R1=Boc)：　11.5分鐘
4-a(R1=Boc)：　14.1分鐘
3-a(R1=Boc)與3-b(R1=Boc)：　14.9分鐘
實例48：(3R/S,5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-羥甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(5-a，R1=Boc)
使含有(3R,5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(3-a，R1=Boc)、(3S,5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(3-b，R1=Boc)及(3R/S,5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-羥甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(5-a，R1=Boc)之得自實例69之殘留物藉管柱層析純化，以醋酸乙酯-庚烷(1:1)溶離，獲得(3R/S,5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-羥甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(5-a，R1=Boc)，個別為(3S,5S)：(3R,5S)非對映異構物之62:38混合物，當藉NMR測定時。1 H NMR(DMSO)：1.49-1.51,1.67-1.72,1.81-1.85,1.93-2.04,2.56-2.63,2.72-2.77,2.81-2.85,3.03-3.06,3.28-3.32,3.46-3.52,3.57-3.63,4.17-4.27,4.72-4.74,4.94-4.96,7.30-7.36,7.43-7.46,7.62-7.66.
實例49：(3R/S,5S)-5-聯苯-4-基甲基-2-酮基-3-(甲苯-4-磺醯氧基甲基)-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(11-a，R1=Boc，R4=甲苯磺醯基)
方法1
於室溫下，將20毫克(3R/S,5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-羥甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(5-a，R1=Boc)(根據實例48製成)添加至氯仿(5毫升)中。將三乙胺(11微升)添加至混合物中。接著，將4-甲苯磺酸酐(20.5毫克)添加至混合物中。然後，將混合物於室溫下攪拌20小時。於減壓下移除揮發性物質，並使所形成之粗製物質藉管柱層析純化，以庚烷-醋酸乙酯(2:1)溶離，而得(3R/S,5S)-5-聯苯-4-基甲基-2-酮基-3-(甲苯-4-磺醯氧基甲基)-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(11-a，R1=Boc，R4=甲苯磺醯基)，為非對映異構物之69:31混合物，當藉NMR測定時。1 H NMR(CDCl3 )：1.51-1.53,1.67-1.80,2.08-2.17,2.36,2.64-2.79,3.01與3.33,3.89-4.16,4.20-4.36,7.15-7.69.
方法2
於室溫下，將100毫克(3R/S,5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-羥甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(5-a，R1=Boc)(根據實例48製成)添加至氯仿(3毫升)中。將三乙胺(110微升)添加至混合物中。接著，將4-甲苯磺酸酐(128毫克)添加至混合物中。然後，將混合物於室溫下攪拌20小時。將醋酸乙酯(2毫升)添加至混合物中。以飽和碳酸氫鈉溶液(2 x 1毫升)洗滌混合物。使有機相脫水乾燥(MgSO4 )，及在減壓下濃縮。藉管柱層析純化，以庚烷-醋酸乙酯(2:1)溶離，獲得(3R/S,5S)-5-聯苯-4-基甲基-2-酮基-3-(甲苯-4-磺醯氧基甲基)-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(11-a，R1=Boc，R4=甲苯磺醯基)。LC-MS(+ES)：480([MH-C4 H8 ]+,100%)、553([MNH4 ]+ ,55)、1088([2M+NH4 ]+ ,20).
實例50：[(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯]六氟磷酸鉀(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)
將第三-丁醇鉀溶液(16毫升，0.5M，在四氫呋喃中)添加至2.46克六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基甲銤(18，R6=Me，R7=Me)(根據實例3製成)中。將所形成之混合物加熱至60℃，並於此溫度下攪拌1小時。使所形成之混合物冷卻至環境溫度。將1克(S)-2-聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(8-a，R1=Boc)添加至混合物中。將所形成之混合物於環境溫度下攪拌20小時。接著，以水(20毫升)與甲苯(20毫升)稀釋混合物。然後分離液相。將有機相以飽和碳酸鈉溶液(2 x 20毫升)，接著以鹽水(20毫升)洗滌。使有機相脫水乾燥(MgSO4 )，及在減壓下濃縮。使殘留物藉管柱層析純化，以己烷中之40%醋酸乙酯溶離。於濃縮後，將乙醚添加至殘留物中，並藉過濾收集所形成之固體，及乾燥。1 H NMR(CDCl3 )：1.57-1.59,2.57-2.63,2.68-2.71,2.79-2.84,3.00,3.24-3.28,4.30-4.34,7.17,7.30-7.60.19F NMR(CDCl3 )：-74.9ppm.
所獲得結晶之X-射線結構係示於圖6中。關於此測定之單晶係得自作為溶劑之第三-丁基甲基醚。
結晶數據 [在120(2)K下記錄]
實驗式　C27.5 H36 F3 K0.5 N2 O3.5 P0.5
式量　542.62
晶系　三斜晶系
空間群　P1
晶胞參數　a=15.089(9)
b=17.068(10)
c=18.798(12)
α=88.79(4)°
β=67.67(3)°
γ=72.63(4)°
單位晶胞之體積　4251(4)
Z*　6
經計算之密度　1.272毫克米-3
*(不對稱單位在單位晶胞中之數目)
實例51：(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基] -2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)
關於方法1-35之一般程序
將(S)-2-聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(8-a，R1=Boc)(以實例51(方法1-35)之表中所示之毫莫耳量)添加至陰離子鹽(實例51(方法1-35)之表中所示之身分與量)中。視情況添加溶劑(實例51(方法1-35)之表中所示之體積及身分)。添加Bredereck氏試劑[參(二甲胺基)甲烷(13，R6=Me，R7=Me)、第三-丁氧基-雙(二甲胺基)甲烷(14，R6=Me，R7=Me，R8=tBu)及N,N-二甲基甲醯胺二-第三-丁基縮醛(15，R6=Me，R7=Me，R8=tBu)](實例51(方法1-35)之表中所示之體積)。然後，將混合物於環境溫度下攪拌3小時，而得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)或其鹽。溶液係藉TLC(50%醋酸乙酯在己烷中)分析。RF 0.21(7-a之鹽，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)；RF 0.27(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)；RF 0.68(8-a，R1=Boc).
方法36
將(S)-2-聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(8-a，R1=Boc)(2毫莫耳)添加至六氟磷酸鉀(1當量)與18-冠-6醚(1當量)中。添加Bredereck氏試劑[參(二甲胺基)甲烷(13，R6=Me，R7=Me)、第三-丁氧基-雙(二甲胺基)甲烷(14，R6=Me，R7=Me，R8=tBu)及N,N-二甲基甲醯胺二-第三-丁基縮醛(15，R6=Me，R7=Me，R8=tBu)](4毫升)。然後，將混合物於環境溫度下攪拌3小時，而得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)或其鹽。溶液係藉TLC(50%醋酸乙酯在己烷中)分析。RF 0.21(7-a之鹽，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)；RF 0.27(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)；RF 0.68(8-a，R1=Boc).
實例52：(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)
方法1
將第三-丁氧化鋰(2.8當量，2.8毫莫耳，在THF中之1M溶液)與六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基甲銤(18，R6=Me，R7=Me)(3當量，3毫莫耳)之混合物在60℃下攪拌1小時。然後，使混合物冷卻至室溫。接著，將混合物以四氫呋喃稀釋至總體積為5毫升。然後，將(S)-2-聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(8-a，R1=Boc)(1當量，1毫莫耳)添加至混合物中。接著，將混合物於室溫下攪拌3小時。於減壓下移除揮發性物質。將醋酸乙酯(20毫升)添加至混合物中。分離液相，並將有機相以飽和碳酸鈉溶液(2 x 20毫升)與鹽水(20毫升)洗滌。使有機相脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在減壓下濃縮，而得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)或其鹽。溶液係藉TLC(50%醋酸乙酯在己烷中)分析。RF 0.21(7-a之鹽，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)；RF 0.27(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)；RF 0.68(8-a，R1=Boc).
方法2
將第三-丁氧化鋰(2.8當量，2.8毫莫耳，在THF中之1M溶液)與氯化N,N,N',N'-四甲基甲銤(18，R6=Me，R7=Me)(3當量，3毫莫耳)之混合物在60℃下攪拌1小時。然後，使混合物冷卻至室溫。接著，將混合物以四氫呋喃稀釋至總體積為5毫升。然後，將(S)-2-聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(8-a，R1=Boc)(1當量，1毫莫耳)添加至混合物中。接著，將混合物於室溫下攪拌3小時。於減壓下移除揮發性物質。將醋酸乙酯(20毫升)添加至混合物中。分離液相，並將有機相以飽和碳酸鈉溶液(2 x 20毫升)與鹽水(20毫升)洗滌。使有機相脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在減壓下濃縮，而得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)或其鹽。溶液係藉TLC(50%醋酸乙酯在己烷中)分析。RF 0.21(7-a之鹽，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)；RF 0.27(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)；RF 0.68(8-a，R1=Boc).
方法3
將第三-丁醇鉀(2.8當量，2.8毫莫耳，在THF中之1M溶液)與氯化N,N,N',N'-四甲基甲銤(18，R6=Me，R7=Me)(3當量，3毫莫耳)之混合物在60℃下攪拌1小時。然後，使混合物冷卻至室溫。接著，將混合物以四氫呋喃稀釋至總體積為5毫升。然後，將(S)-2-聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(8-a，R1=Boc)(1當量，1毫莫耳)與氯化鋰(1當量，1毫莫耳)添加至混合物中。接著，將混合物於室溫下攪拌3小時。於減壓下移除揮發性物質。將醋酸乙酯(20毫升)添加至混合物中。分離液相，並將有機相以飽和碳酸鈉溶液(2 x 20毫升)與鹽水(20毫升)洗滌。使有機相脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在減壓下濃縮，而得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)或其鹽。溶液係藉TLC(50%醋酸乙酯在己烷中)分析。RF 0.21(7-a之鹽，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)；RF 0.27(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)；RF 0.68(8-a，R1=Boc).
實例53：(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)
方法1
將351毫克(S)-2-聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(8-a，R1=Boc)(1當量，1毫莫耳)與六氟磷酸鋰(1當量)添加至四氫呋喃(10毫升)中。將N,N-二甲基甲醯胺二-第三-丁基縮醛(15，R6=Me，R7=Me，R8=tBu)(3當量)與二甲胺(0.5當量)添加至混合物中。將混合物在室溫下攪拌3小時。於減壓下移除揮發性物質。然後添加醋酸乙酯(20毫升)。將混合物以飽和碳酸鈉溶液(2 x 20毫升)，接著以鹽水(20毫升)洗滌。使有機層脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在減壓下濃縮，而得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)或其鹽。溶液係藉TLC(50%醋酸乙酯在己烷中)分析。RF 0.21(7-a之鹽，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)；RF 0.27(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)；RF 0.68(8-a，R1=Boc).
關於方法2-6之一般程序
將351毫克(S)-2-聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(8-a，R1=Boc)(1當量，1毫莫耳)與六氟磷酸鋰(1當量)添加至四氫呋喃(10毫升)中。將參(二甲胺基)甲烷(13，R6=Me，R7=Me)(1.5當量，2當量或3當量)與N,N-二甲基甲醯胺二-第三-丁基縮醛(15，R6=Me，R7=Me，R8=tBu)、二異丙基胺或二苯胺(1當量，1.5當量，3當量或4當量)添加至混合物中。將混合物在室溫下攪拌3小時。於減壓下移除揮發性物質。然後添加醋酸乙酯(20毫升)。將混合物以飽和碳酸鈉溶液(2 x 20毫升)，接著以鹽水(20毫升)洗滌。使有機層脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在減壓下濃縮，而得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)或其鹽。溶液係藉TLC(50%醋酸乙酯在己烷中)分析。RF 0.21(7-a之鹽，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)；RF 0.27(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)；RF 0.68(8-a，R1=Boc).
方法2
參(二甲胺基)甲烷(13，R6=Me，R7=Me)(1.5當量)；N,N-二甲基甲醯胺二-第三-丁基縮醛(15，R6=Me，R7=Me，R8=tBu)(1.5當量)
方法3
參(二甲胺基)甲烷(13，R6=Me，R7=Me)(3當量)；二異丙基胺(3當量)
方 法4
參(二甲胺基)甲烷(13，R6=Me，R7=Me)(3當量)；二苯胺(3當量)
方法5
參(二甲胺基)甲烷(13，R6=Me，R7=Me)(2當量)；二苯胺(4當量)
方法6
參(二甲胺基)甲烷(13，R6=Me，R7=Me)(3當量)；二苯胺(1當量)
實例54：(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)
關於方法1-8之一般程序
使351毫克(S)-2-聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(8-a，R1=Boc)與六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基甲銤(18，R6=Me，R7=Me)(0.1或1當量)溶於10毫升溶劑(四氫呋喃、四氫呋喃中之1%二氧陸圜、四氫呋喃中之5%二氧陸圜、四氫呋喃中之20%二氧陸圜、含有50莫耳%N,N,N',N'-四甲基乙二胺之二氧陸圜或四氫呋喃)中。將520微升參(二甲胺基)甲烷(13，R6=Me，R7=Me)添加至混合物中。接著，將第三丁醇(1當量或3當量)添加至混合物中。將所形成之混合物於環境溫度下攪拌3小時。然後在減壓下移除揮發性物質。將醋酸乙酯(20毫升)添加至混合物中。接著，以飽和碳酸鈉溶液(2 x 20毫升)，然後以鹽水洗滌混合物。使有機相脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在減壓下濃縮，而得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)或其鹽。溶液係藉TLC(50%醋酸乙酯在己烷中)分析。RF 0.21(7-a之鹽，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)；RF 0.27(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)；RF 0.68(8-a，R1=Boc).
方法1
六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基甲銤(18，R6=Me，R7=Me)：1當量；第三丁醇(3當量)；溶劑：四氫呋喃
方法2
六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基甲銤(18，R6=Me，R7=Me)：1當量；第三丁醇(1當量)；溶劑：四氫呋喃
方法3
六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基甲銤(18，R6=Me，R7=Me)：0.1當量；第三丁醇(1當量)；溶劑：四氫呋喃中之1%二氧陸圜
方法4
六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基甲銤(18，R6=Me，R7=Me)：0.1當量；第三丁醇(1當量)；溶劑：四氫呋喃中之5%二氧陸圜
方法5
六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基甲銤(18，R6=Me，R7=Me)：0.1當量；第三丁醇(1當量)；溶劑：四氫呋喃中之10%二氧陸圜
方法6
六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基甲銤(18，R6=Me，R7=Me)：0.1當量；第三丁醇(1當量)；溶劑：四氫呋喃中之20%二氧陸圜
方法7
六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基甲銤(18，R6=Me，R7=Me)：0.1當量；第三丁醇(1當量)；溶劑：二氧陸圜
方法8
六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基甲銤(18，R6=Me，R7=Me)：0.1當量；第三丁醇(3當量)；溶劑：含有50莫耳% N,N,N',N'-四甲基乙二胺之四氫呋喃
實例55：(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)
關於方法1-3之一般程序
將351毫克(1毫莫耳)(S)-2-聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(8-a，R1=Boc)與氯化鎂(0.1、1或2當量)添加至四氫呋喃(10毫升)中。將混合物於室溫下攪拌。添加參(二甲胺基)甲烷(13，R6=Me，R7=Me)(3當量)與第三丁醇(3當量)。將混合物在室溫下攪拌3小時。於減壓下移除揮發性物質。添加醋酸乙酯(2 x 20毫升)。將混合物以飽和碳酸鈉溶液(2 x 20毫升)與鹽水(20毫升)洗滌。使有機相脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在減壓下濃縮，而得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)或其鹽。溶液係藉TLC(50%醋酸乙酯在己烷中)分析。RF 0.21(7-a之鹽，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)；RF 0.27(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)；RF 0.68(8-a，R1=Boc).
方法1
氯化鎂(0.1當量)
方法2
氯化鎂(1當量)
方法3
氯化鎂(2當量)
實例56：(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)
將LHMDS(在THF中之1M溶液，2毫升，2毫莫耳)添加至二苯胺(340毫克，2毫莫耳)與六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基甲銤(492毫克，2毫莫耳)在四氫呋喃(2毫升)中之混合物內。接著，將混合物於室溫下攪拌0.5小時。藉由添加四氫呋喃(5毫升)稀釋混合物。然後，將(S)-2-聯苯-4-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(8-a，R1=Boc)(351毫克，1毫莫耳)添加至混合物中。將混合物於室溫下攪拌15分鐘。於減壓下移除揮發性物質。將醋酸乙酯(20毫升)添加至混合物中。將混合物以飽和碳酸鈉溶液(2 x 20毫升)與鹽水(20毫升)洗滌。使有機相脫水乾燥(Na2 CO3 )，及在減壓下濃縮，而得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)或其鹽。溶液係藉TLC(50%醋酸乙酯在己烷中)分析。RF O.21(7-a之鹽，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)；RF 0.27(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)；RF 0.68(8-a，R1=Boc).
實例57：(S)-1苄基-5-聯苯-4-基甲基-四氫吡咯-2-酮(8-a，R1=苄基)
將2.51克(S)-5-聯苯-4-基甲基-四氫吡咯-2-酮(8-a，R1=H)與氫化鈉(312毫克，13毫莫耳)添加至四氫呋喃中，並攪拌。添加溴化苄(1.43毫升)，且將所形成之混合物攪拌4小時。於減壓下移除揮發性物質。將醋酸乙酯(50毫升)添加至混合物中。將有機相以飽和碳酸鈉溶液(2 x 40毫升)與鹽水(40毫升)洗滌。使有機相脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在減壓下濃縮。使殘留物藉管柱層析純化(60%醋酸乙酯在己烷中)，而得(S)-1-苄基-5-聯苯-4-基甲基-四氫吡咯-2-酮(8-a，R1=苄基)。1 H NMR(DMSO)：1.6-1.9(2H),2.1(2H),2.6(1H),3.0(1H),3.5-3.7(1H),4.2(1H),4.8(1H),7.1-7.7(14H).
實例58：參(二甲胺基)甲烷(13，R6=Me，R7=Me)、第三-丁氧基-雙(二甲胺基)甲烷(14，R6=Me，R7=Me，R8=tBu)及N,N-二甲基甲醯胺二-第三-丁基縮醛(15，R6=Me，R7=Me，R8=tBu)
關於方法1-39之一般程序
於室溫下，將參(二甲胺基)甲烷(13，R6=Me，R7=Me)(0.1當量或0.25當量或0.5當量或0.75當量或0.9當量)添加至N,N-二甲基甲醯胺二-第三-丁基縮醛(15，R6=Me，R7=Me，R8=tBu)(0.1當量或0.25當量或0.5當量或0.75當量或0.9當量)中。視情況將六氟磷酸鉀(0當量或0.2當量或1當量)添加至混合物中。視情況將氯化鋰(0當量或1當量)添加至混合物中。接著，將所形成之混合物於室溫下或於高溫(45℃或60℃或80℃)下攪拌，歷經所設定之時間(1小時或2小時或4小時或16小時或18小時或21小時)，而得參(二甲胺基)甲烷(13，R6=Me，R7=Me)、第三-丁氧基-雙(二甲胺基)甲烷(14，R6=Me，R7=Me，R8=tBu)及N,N-二甲基甲醯胺二-第三-丁基縮醛(15，R6=Me，R7=Me，R8=tBu)之混合物。如實例14方法1之光譜數據。
實例59：(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸甲酯(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO 2 Me)
將根據WO/2008/031567中之實例2製成之2克(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)添加至2.55克碳酸銫中。然後添加二甲基甲醯胺(4毫升)。接著添加碘化甲烷(0.55毫升)，並將混合物於室溫下攪拌16小時。添加水(10毫升)與醋酸異丙酯(10毫升)。分離液相。以醋酸異丙酯(2 x 10毫升)洗滌水相。將合併之有機相以20%氯化鈉水溶液(15毫升)洗滌，然後脫水乾燥(MgSO4 )。使混合物在減壓下濃縮，而得(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸甲酯(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 Me)。1 H NMR(CDCl3 )：1.18(3H),1.41(9H),1.51(1H),1.95(1H),2.66(1H),2.85(2H),3.70(3H),3.94(1H),4.36(1H),7.25(2H),7.35(1H),7.45(2H),7.53(2H),7.59(2H).
實例60：(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸甲酯(1-a,R1=Boc，R2=H，R3=CO 2 Me)與(2S,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸甲酯(1-b，R1=Boc,R2=H，R3=CO 2 Me)
將根據WO/2008/031567中之實例3製成之2克(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)與(2S,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)，非對映異構物之比例個別為80:20比例，添加至2.55克碳酸銫中。然後添加二甲基甲醯胺(4毫升)。接著添加碘化甲烷(0.55毫升)，並將混合物於室溫下攪拌16小時。添加水(10毫升)與醋酸異丙酯(10毫升)。分離液相。以醋酸異丙酯(2 x 10毫升)洗滌水相。將合併之有機相以20%氯化鈉水溶液(15毫升)洗滌，然後脫水乾燥(MgSO4 )。使混合物在減壓下濃縮，而得(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸甲酯(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 Me)與(2S,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸甲酯(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 Me)，個別為非對映異構物之80:20混合物。
1 H NMR(CDCl3 )：1.17-1.20,1.25-1.26,1.41,1.46-1.63,1.76-1.85,1.92-1.99,2.51-2.59,2.61-2.71,2.76-2.85,3.70,3.83-3.99,4.09-4.40,7.25-7.28,7.33-7.37,7.43-7.47,7.53-7.55,7.59-7.61.非對映異構物之比例80:20(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 Me：1-b，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 Me)，藉由在1.76-1.85(1-b，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 Me)與1.92-1.99(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 Me)下之信號積分。
實例61：(R)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-亞甲基戊酸甲酯(2-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO 2 Me)
將根據實例33製成之30克(R)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-亞甲基戊酸(2-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)添加至38.4克碳酸銫中。然後添加二甲基甲醯胺(50毫升)。接著添加碘化甲烷(8.26毫升)，並將混合物於室溫下攪拌16小時。添加水(1200毫升)與醋酸異丙酯(120毫升)。分離液相。以醋酸異丙酯(2 x 120毫升)洗滌水相。將合併之有機相以20%氯化鈉水溶液(180毫升)洗滌，然後脫水乾燥(MgSO4 )。使混合物在減壓下濃縮，而得(R)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-亞甲基戊酸甲酯(2-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 Me)。1 H NMR(CDCl3 )：1.40(9H),2.38(1H),2.61(1H),2.86(1H),2.91(1H),3.78(3H),4.07(1H),4.52(1H),5.64(1H),6.25(1H),7.29(2H),7.35(1H),7.45(2H),7.55(2H),7.59(2H).
實例62：(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸乙酯(1-a，R1=Boc，R2==H，R3=CO 2 Et)
將根據WO/2008/031567中之實例2製成之2克(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)添加至2.55克碳酸銫中。然後添加二甲基甲醯胺(4毫升)。接著添加碘化乙烷(0.55毫升)，並將混合物於室溫下攪拌16小時。添加水(10毫升)與醋酸異丙酯(10毫升)。分離液相。以醋酸異丙酯(2 x 10毫升)洗滌水相。將合併之有機相以20%氯化鈉水溶液(15毫升)洗滌，然後脫水乾燥(MgSO4 )。使混合物在減壓下濃縮，而得(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸乙酯(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 Et)。1 H NMR(CDCl3 )：1.18(3H),1.27(3H),1.42(9H),1.49(1H),1.95(1H),2.62(1H),2.85(2H),3.94(1H),4.16(2H),4.36(1H),7.26(2H),7.35(1H),7.45(2H),7.55(2H),7.59(2H).
實例63：(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸乙酯(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO 2 Et)與(2S,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸乙酯(1-b，R1=Boc，R2=H，R3= CO 2 Et)
將根據WO/2008/031567中之實例3製成之2克(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)與(2S,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)，非對映異構物之比例個別為80:20比例，添加至2.55克碳酸銫中。然後添加二甲基甲醯胺(4毫升)。接著添加碘化乙烷(0.55毫升)，並將混合物於室溫下攪拌16小時。添加水(10毫升)與醋酸異丙酯(10毫升)。分離液相。以醋酸異丙酯(2 x 10毫升)洗滌水相。將合併之有機相以20%氯化鈉水溶液(15毫升)洗滌，然後脫水乾燥(MgSO4 )。使混合物在減壓下濃縮，而得(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸乙酯(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 Et)與(2S,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸乙酯(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 Et)，個別為非對映異構物之80:20混合物。1 H NMR(CDCl3 )：1.16-1.20,1.25-1.29,1.42,1.47-1.52,1.56-1.62,1.76-1.84,1.92-1.98,2.48-2.57,2.58-2.67,2.77-2.88,3.77-4.01,4.10-4.18,4.32-4.41,7.26-7.28,7.33-7.37,7.43-7.47,7.53-7.55,7.59-7.60.非對映異構物之比例80:00(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 Et：1-b，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 Et)，藉由在1.76-1.84(1-b，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 Et)與1.92-1.98(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 Et)下之信號積分。
實例64：(R)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-亞甲基戊酸乙酯(2-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO 2 Et)
將根據實例33製成之30克(R)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-亞甲基戊酸(2-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)添加至38.4克碳酸銫中。然後添加二甲基甲醯胺(50毫升)。接著添加碘化乙烷(8.26毫升)，並將混合物於室溫下攪拌16小時。添加水(1200毫升)與醋酸異丙酯(120毫升)。分離液相。以醋酸異丙酯(2 x 120毫升)洗滌水相。將合併之有機相以20%氯化鈉水溶液(180毫升)洗滌，然後脫水乾燥(MgSO4 )。使混合物在減壓下濃縮，而得(R)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-亞甲基戊酸乙酯(2-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 Et)。1 H NMR(CDCl3 )：1.31(3H),1.40(9H),2.37(1H),2.59(1H),2.84(1H),2.93(1H),4.06(1H),4.24(2H),4.56(1H),5.62(1H),6.25(1H),7.29(2H),7.35(1H),7.45(2H),7.54(2H),7.59(2H).
實例65：(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸乙酯(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO 2 Et)與(2S,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸乙酯(1-b，R1=Boc，R2=H，R3=CO 2 Et)
方法1
於容器A中，將409毫克(R)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-亞甲基戊酸乙酯(2-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 Et)添加至乙醇(9毫升)中。於容器B中，將14.9毫克[Rh(NBD)2 ]BF4 與39.6毫克(R)-1-[(R)-2-(2'-二環己基膦基苯基)-二環戊二烯鐵基]乙基二(雙-(3,5-三氟甲基)苯基)-膦(=Walphos SL-W008-1)添加至乙醇(3毫升)中。將容器B之內容物於室溫下攪拌0.5小時。然後，將容器A與容器B之內容物轉移至容器C。將容器C以氫(20巴)滌氣，接著於氫大氣下，在20巴下加壓。將混合物攪拌16小時。於減壓下移除揮發性物質。殘留物係藉hplc分析，以測定(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸乙酯(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 Et)對(2S,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸乙酯(1-b，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 Et)之比例。非對映異構物比例50.2：49.8(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=COEt：1-b，R1=Boc，R2=H，R3=COEt)，當藉hplc測定時。
方法2
於容器A中，將409毫克(R)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-亞甲基戊酸乙酯(2-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 Et)添加至乙醇(9毫升)中。於容器B中，將17.4毫克[Ru(COD)(CF3 CO2 )2 ]與44.2毫克(αR,αR)-2,2'-雙(α-N,N-二甲胺基苯基甲基)-(S,S)-1,1'-雙[二(3,5-二甲基-4-甲氧苯基)膦基]二環戊二烯鐵(=Mandyphos SL-M004-1)添加至二氯乙烷(3毫升)中。將容器B之內容物在50℃下攪拌0.5小時。於減壓下，在容器B中自混合物移除揮發性物質。接著，將乙醇(3毫升)添加至容器B中。然後，將容器A與容器B之內容物轉移至容器C。將容器C以氫(20巴)滌氣，接著於氫大氣下，在20巴下加壓。將混合物攪拌16小時。於減壓下移除揮發性物質。殘留物係藉hplc分析，以測定(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸乙酯(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 Et)對(2S,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸乙酯(1-b，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 Et)之比例。非對映異構物比例25.5:74.5(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=COEt：1-b，R1=Boc，R2=H，R3=COEt)，當藉hplc測定時。
一般程序(實例65方法3-12)
將有機金屬錯合物(A)與對掌性配位體(L)添加至乙醇(0.041毫升)與二氯乙烷(0.135毫升)之混合物中。在所使用有機金屬錯合物內之每金屬原子之對掌性配位體之比例為1.20:1。S/C比例為25。將混合物攪拌0.5小時。然後移除溶劑。將乙醇或二氯乙烷(0.244毫升)中之(R)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-亞甲基戊酸(2-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 Et)添加至含有有機金屬錯合物(A)與對掌性配位體(L)之容器中。添加另外之溶劑，以獲得2-a(R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)之最後濃度為84mM。
將20巴下之氫氣施加至含有混合物之容器中。將混合物於20巴氫壓力及室溫下攪拌16小時。
反應溶液係藉hplc分析，以測定(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 Et)與(1-b，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 Et)之比例。
方法3
對掌性配位體{(2S,4S)-2,4-雙(二苯基膦基)戊烷=(S,S)-BDPP}；有機金屬錯合物{雙(三氟乙醯氧基)(1,5-環辛二烯)釕(II)}；溶劑：乙醇。非對映異構物比例85:15((1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 Et)：(1-b，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 Et)，當藉hplc測定時。
方法4
對掌性配位體{(R)-1-[(S)-2-二-第三-丁基膦基)二環戊二烯鐵基]乙基二環己基膦=SL-J505-1}；有機金屬錯合物{雙(三氟乙醯氧基)(1,5-環辛二烯)釕(II)}；溶劑：乙醇。非對映異構物比例71：29((1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 Et)：(1-b，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 Et)，當藉hplc測定時。
方法5
對掌性配位體{(1S)-二苯基膦基-2-[(R)-α-(N,N-二甲胺基)-鄰-二苯基膦基苯基]-甲基}二環戊二烯鐵=SL-TOO1-1}；有機金屬錯合物{雙(三氟乙醯氧基)(1,5-環辛二烯)釕(II)}；溶劑：乙醇。非對映異構物比例70:30((1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 Et)：(1-b，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 Et)，當藉hplc測定時。
方法6
對掌性配位體{(R)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二環戊二烯鐵基]乙基二(3,5-二甲苯基)膦=SL-J005-1}；有機金屬錯合物{雙(三氟乙醯氧基)(1,5-環辛二烯)釕(II)}；溶劑：乙醇。非對映異構物比例67：33((1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 Et)：(1-b，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 Et)，當藉hplc測定時。
方法7
對掌性配位體{(S)-(-)-(6,6'-二甲氧基聯苯基-2,2'-二基)-雙(二苯膦)=(S)-Ph-MeOBIPHEP=SL-A101-2}；有機金屬錯合物{[Ir(COD)2}BArF}；溶劑：二氯乙烷。非對映異構物比例63：37((1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 Et)：(1-b，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 Et)，當藉hplc測定時。
方法8
對掌性配位體{(S)-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二環戊二烯鐵基]乙基二(3,5-二甲苯基)膦=SL-J005-2}；有機金屬錯合物{四氟硼酸雙(正二烯)銠(1)}；溶劑：乙醇。非對映異構物比例58:42((1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 Et)：(1-b，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 Et)，當藉hplc測定時。
方法9
對掌性配位體{(R)-1-[(R)-2-(2.-二苯基膦基苯基)二環戊二烯鐵基]乙基二(雙-3,5-三氟甲基苯基)膦=SL-W001-1}；有機金屬錯合物{四氟硼酸雙(正二烯)銠(1)}；溶劑：乙醇。非對映異構物比例31:69((1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 Et)：(1-b，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 Et)，當藉hplc測定時。
方法10
對掌性配位體{(S)-1-[(S)-2-(2'-二環己基膦基苯基)二環戊二烯鐵基]乙基二(雙-(3,5-三氟甲基)苯基)-膦=SL-W008-2}；有機金屬錯合物{四氟硼酸雙(正二烯)銠(I)}；溶劑：乙醇。非對映異構物比例16:84((1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 Et)：(1-b，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 Et)，當藉hplc測定時。
方法11
對掌性配位體{(R)-1-[(S)-2-二苯基膦基)二環戊二烯鐵基]乙基二-第三-丁基膦=SL-J002-1}；有機金屬錯合物{四氟硼酸雙(正二烯)銠(1)}；溶劑：乙醇。非對映異構物比例2:98((1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 Et)：(1-b，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 Et)，當藉hplc測定時。
方法12
對掌性配位體{(R)-1-[(S)-2-二乙基膦基)二環戊二烯鐵基]乙基二(第三-丁基)-膦=SL-J301-1}；有機金屬錯合物{四氟硼酸雙(正二烯)銠(1)}；溶劑：乙醇。非對映異構物比例5:95((1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 Et)：(1-b，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 Et)，當藉hplc測定時。
HPLC方法(實例65方法1-12)
管柱：Chiralcel OJ-RH；150 x 4.6毫米；5微米。流動相A(水)；流動相B(乙腈)。恒定組成：0分鐘(60% B)；15分鐘(60% B)。流率：0.8毫升分鐘-1 。波長254毫微米。柱溫：10℃。
滯留時間：
1-b(R1=Boc，R2=H，R3=CO2 Et)：9.8分鐘
1-a(R1=Boc，R2=H，R3=CO2 Et)：10.8分鐘
2-a(R1=Boc，R2=H，R3=CO2 Et)：15.2分鐘
實例66：(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-羥基亞甲-(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(6-a，R1=Boc)
於氬氣下，使0.05克(3R/S,5S)。5-聯苯-4-基甲基-3-二甲氧基甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(16-a，R1=Boc，R9=Me，R9=Me，Y=O)溶於1毫升丙酮中。然後添加15毫克水與40毫克amberlyst15。將混合物攪拌3天，接著過濾，及在真空中濃縮，而得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-羥基亞甲-(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(6-a，R1=Boc)，當藉hplc測定時。
HPLC方法
管柱：X-BRIDGE C18；150 x 3.0毫米；3.5微米。流動相A(0.1% NH3 (32%)在水中)；流動相B(乙腈)。梯度液：0分鐘(20% B)；3分鐘(40% B)；5分鐘(40% B)；7分鐘(50% B)；11分鐘(50% B)；13分鐘(80% B)；16分鐘(80% B)；16.1分鐘(20% B)；20分鐘(20% B)。流率：1.4毫升分鐘-1 。波長：210或254毫微米。溫度60℃。
滯留時間
2-a(R1=Boc，R2=H，R3=CO2 H)：　2.3分鐘
6-a(R1=Boc)：　2.5分鐘
4-a(R1=H)：　5.6分鐘
5-a(R1=Boc)：　8.3分鐘
8-a(R1=Boc)：　10.3分鐘
9-b(R1=Boc，R6=Me，R7=Me)：　10.4分鐘
9-c(R1=Boc，R6=Me，R7=Me)：　10.9分鐘
4-a(R1=Boc)：　11.9分鐘
實例67：(3R/S,5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-(雙-丁基硫基-甲基)-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(16-a，R1=Boc，R9=nBu，R9=nBu，Y=S)
將0.5克5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基-亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)添加至5毫升正-丁烷-1-硫醇中。於添加0.2克對-甲苯磺酸後，將混合物於25℃下攪拌6天，接著加熱至60℃，歷經16小時。然後，藉由添加5毫升8%重碳酸鹽水溶液使混合物淬滅，並在減壓下，於40℃下蒸餾出任何殘留正-丁烷-1-硫醇。將水相各以5毫升醋酸乙酯萃取3次，且使合併之有機相在減壓及40℃下蒸發至乾涸。使殘留物藉管柱層析純化(庚烷：醋酸乙酯75：25)，而得(3R/S,5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-(雙-丁基硫基-甲基)-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(16-a，R1=Boc，R9=nBu，R9=nBu，Y=S)。所測得C-3非對映異構物之比例為70:30(個別為(3S,5S)：(3R,5S)非對映異構物)。1 H NMR(CDCl3 )：關於非對映異構物之混合物之數據：0.86-0.96(6H),1.32-1.47(4H),1.50-1.68(4H),1.62(9H),1.94-2.30(2H),2.48-2.74(4H),2.80-2.89(2H),3.10-3.16(1H),3.55-3.59(1H,較少立體異構物),4.23-4.31(1H,較少立體異構物),4.30(1H),4.38(1H,較少立體異構物),4.43-4.47(1H),7.27-7.30(2H),7.32-7.40(1H),7.44-7.50(2H),7.56-7.65(4H).
實例68：(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-羥基亞甲-(E/Z)-基]-2-酮基- 四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(6-a，R1=Boc)
使0.101克(0.19毫莫耳)(3R/S,5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-(雙-丁基硫基-甲基)-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(16-a，R1=Boc，R9=nBu，R9=nBu，Y=S)溶於1.6毫升乙腈與0.4毫升水之混合物中。於添加0.115克HgCl2 與0.048克碳酸鈣後，將此懸浮液攪拌過夜。將乙醚(10毫升)與18%氯化銨水溶液(5毫升)添加至混合物中。然後過濾混合物，並分離液相。將有機相以水與鹽水洗滌，接著在減壓下濃縮，而得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-羥基亞甲-(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(6-a，R1=Boc)。藉 hplc(關於實例66之hplc方法)分析之物質。
實例69：(3R,5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(3-a，R1=Boc)與(3S，5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(3-b，R1=Boc)
於22℃下，將0.24克(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-羥基亞甲-(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(6-a，R1=Boc)添加至醋酸乙酯(10.8毫升)與甲醇(1.2毫升)之混合物中。將0.1克10%鈀/碳(Engelhard 4505)添加至混合物中，伴隨著水(0.3毫升)。以氫沖洗混合物，接著在22℃及4巴氫壓力下攪拌五天。然後經過細胞絨過濾混合物，及在減壓下濃縮，而得(3R,5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(3-a，R1=Boc)、(3S,5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(3-b，R1=Boc)及(3R/S,5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-羥甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(5-a，R1=Boc)，當藉hplc測定時。如實例66與實例71所示之HPLC條件。
實例70：(3R/S,5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-羥甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(5-a，R1=Boc)
於室溫下，將99毫克(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-羥基亞甲-(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(6-a，R1=Boc)添加至甲苯(0.25毫升)與水(0.25毫升)之混合物中。然後添加四丁基溴化銨(19.7毫克)。接著，使混合物冷卻至0℃。然後添加硼氫化鈉(20.8毫克)，並將所形成之混合物在0℃下攪拌1小時。接著，使混合物溫熱至室溫，且攪拌過夜。然後，將水(10毫升)與甲苯(10毫升)添加至混合物中。分離液相。以水(10毫升)洗滌有機相，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，而得(3R/S,5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-羥甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(5-a，R1=Boc)，當藉LC-MS偵測時。m/z(+ESI)：266(10%),282(2),310(20),326(100),366(15),382([MH+ ],8).1 H NMR(DMSO)：1.22-1.52,1.59-1.65,1.80-1.87,1.94-2.03,2.10-2.18,2.57-2.89,3.02-3.11,3.15-3.30,3.34-3.44,3.46-3.66,3.67-3.79,3.82-3.93,4、16-4.38,4.63-4.69,4.72-4.77,4.93-5.00,5.14-5.27,5.40-5.63,5.66-5.78,6.23-6.29,6.63-6.29,6.63-6.67,7.12-7.20,7.23-7.37,7.43-7.47,7.55-7.68.
實例71：(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-羥基亞甲-(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(6-a，R1=Boc)
方法1
將100毫克(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)添加至乙醇(0.5毫升)中。將160毫克碳酸銫添加至混合物中。將30毫克鈀/碳(10%裝填量，50%經水潤濕，Degussa E101 NE/W)添加至混合物中。將氫氣施加至混合物中。然後，將混合物於環境溫度及壓力下攪拌過夜。接著過濾觸媒，並使混合物在減壓下濃縮。殘留物係藉hplc分析，以確認(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-羥基亞甲-(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(6-a，R1=Boc)。
方法2
將189毫克(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(7-a，R1=Boc，R6=Me，R7=Me)添加至乙醇(0.5毫升)中。將108微升2,6-二甲基吡啶添加至混合物中。將57毫克鈀/碳(10%裝填量，50%經水潤濕，Johnson Matthey類型39)添加至混合物中。將氫氣施加至混合物中。然後，將混合物於環境溫度及壓力下攪拌過夜。接著過濾觸媒，並使混合物在減壓下濃縮。殘留物係藉hplc分析，以確認(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-羥基亞甲-(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(6-a，R1=Boc)。
HPLC方法1(實例71)
管柱：Zorbax Extend C18；150 x 4.6毫米；3.5微米。流動相A(0.1% NH3 (32%)在水中)；流動相B(乙腈)；流動相C(甲醇)。梯度液：0分鐘(5% B；50% C)；1分鐘(5% B；50% C)；5分鐘(5% B；75% C)；15分鐘(5% B；75% C)；15.1分鐘(5% B；50% C)；18分鐘(5% B；50% C)。流率：1.2毫升分鐘-1 。波長：254毫微米。柱溫：10℃。
滯留時間：
6-a(R1=Boc)：　4.1分鐘
9-b(R1=Boc，R6=Me，R7=Me)：　9.9分鐘
9-c(R1=Boc，R6=Me，R7=Me)：　10.5分鐘
4-a(R1=Boc)：　11.2分鐘
7-a(R1=Boc)：　11.5分鐘
3-a(R1=Boc)：　12.1分鐘
3-b(R1=Boc)：　12.5分鐘
HPLC方法2(實例71)
管柱：X-BRIDGE；150 x 3.0毫米；3.5微米。流動相A(0.1% NH3 (32%)在水中)；流動相B(乙腈)。梯度液：0分鐘(20% B)；3分鐘(40% B)；5分鐘(40% B)；7分鐘(50% B)；11分鐘(50% B)；13分鐘(80% B)；16分鐘(80% B)；16.1分鐘(20% B)；20分鐘(20% B)。流率：1.4毫升分鐘-1 。波長：254毫微米。柱溫：60℃。
滯留時間
6-a(R1=Boc)：2.6分鐘
9-b(R1=Boc，R6=Me，R7=Me)：10.7分鐘
9-C(R1=Boc，R6=Me，R7=Me)：11.2分鐘
4-a(R1=Boc)：12.2分鐘
3-a(R1=Boc)與3-b(R1=Boc)：12.8分鐘
實例72：(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸乙酯(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO 2 Et)與(2S,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸乙酯(1-b，R1=Boc，R2=H，R3=CO 2 Et)
於環境溫度下，將500毫克(R)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-亞甲基戊酸乙酯(2-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 Et)添加至乙醇(5毫升)中。接著，將三乙胺(170毫升)添加至混合物中。然後添加50毫克鈀/碳(10%，50%經水潤濕，DegussaE101 NE/w)。將環境壓力下之氫氣施加至混合物中。接著，將混合物在環境溫度及壓力下攪拌過夜。然後過濾混合物，及在減壓下濃縮，而得(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸乙酯(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 Et)與(2S,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸乙酯(1-b，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 Et)。如實例63中之光譜數據。非對映異構物之比例70:30(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 Et：1-b，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 Et)，當藉hplc(如實例65中之hplc方法)測定時。
實例73：(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸甲酯(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO 2 Me)與(2S,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸甲酯(1-b，R1=Boc，R2=H，R3=CO 2 Me)
於環境溫度下，將500毫克(R)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-亞甲基戊酸甲酯(2-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 Me)添加至乙醇(5毫升)中。接著，將三乙胺(176毫升)添加至混合物中。然後添加50毫克鈀/碳(10%，50%經水潤濕，Degussa E101 NE/W)。將環境壓力下之氫氣施加至混合物中。接著，將混合物在環境溫度及壓力下攪拌過夜。然後過濾混合物，及在減壓下濃縮，而得(2R,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸甲酯(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 Me)與(2S,4S)-5-聯苯-4-基-4-第三-丁氧羰基胺基-2-甲基戊酸甲酯(1-b，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 Me)。如實例60中之光譜數據。非對映異構物之比例66:34(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 Me：1-b，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 Me)，藉由在1.76-1.85(1-b，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 Me)與1.92-1.99(1-a，R1=Boc，R2=H，R3=CO2 Me)下之信號積分。
實例74：(3R/S,5S)-5-聯苯-4-基甲基-2-酮基-3-(甲苯-4-磺醯氧基甲基)-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(11-a，R1=Boc，R4=甲苯磺醯基)與(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(4-a，R1=Boc)
於室溫下，將20毫克(3R/S,5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-羥甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(5-a，R1=Boc)(根據實例48製成)添加至氯仿(5毫升)中。將三乙胺(11毫升)添加至混合物中。接著，將4-甲苯磺酸酐(20.5毫克)添加至混合物中。然後，將混合物於回流下攪拌20小時。添加醋酸乙酯(1毫升)與水(1毫升)。分離液相。在減壓下濃縮有機相。接著，使殘留物藉管柱層析純化，以庚烷-醋酸乙酯(1:1)溶離，而得(3R/S,5S)-5-聯苯-4-基甲基-2-酮基-3-(甲苯-4-磺醯氧基甲基)-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(11-a，R1=Boc，R4=甲苯磺醯基)與(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(4-a，R1=Boc)。如關於實例49方法1之(3R/S,5S)-5-聯苯-4-基甲基-2-酮基-3-(甲苯-4-磺醯氧基甲基)-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(11-a，R1=Boc，R4=甲苯磺醯基)之光譜數據。如關於實例23方法1之(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(4-a，R1=Boc)之光譜數據。
實例75：(3R/S,5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-碘基甲基-四氫吡咯-2-酮(12-a，R1=H，R5=I)
將根據實例49方法2製成之122毫克(3R/S,5S)-5-聯苯-4-基甲基-2-酮基-3-(甲苯-4-磺醯氧基甲基)-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(11-a，R1=Boc，R4=甲苯磺醯基)添加至乙腈(3毫升)中。接著，將碘化鈉(105毫克)添加至混合物中。將所形成之混合物於回流下加熱過夜。然後，使混合物在減壓下濃縮。藉管柱層析純化，以醋酸乙酯-庚烷(1:1)溶離，獲得(3R/S,5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-碘基甲基-四氫吡咯-2-酮(12-a，R1=H，R5=I)。1 H NMR(CDCl3 )：2.13(2H),2.69(2H),2.82(1H),3.28(1H),3.35(1H),3.85(1H),5.84(1H),7.17(2H),7.28(1H),7.37(2H),7.49(4H).
實例76：(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧 酸第三-丁酯(4-a，R1=Boc)
將5毫克(3R/S,5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-碘基甲基-四氫吡咯-2-酮(12-a，R1=H，R5=I)添加至甲苯(1毫升)中。接著，將4-(二甲胺基)吡啶(0.1毫克)與三乙胺(1微升)添加至混合物中。將混合物加熱至70℃。然後，將二碳酸二-第三-丁酯(2毫克)添加至混合物中。將混合物在70℃下攪拌1小時。使混合物在減壓下濃縮。添加醋酸乙酯(1毫升)與水(1毫升)。分離液相。使有機相在減壓下濃縮，而得(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(4-a，R1=Boc)。如關於實例23方法1之光譜數據。
實例77：(3R,5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基四氫吡咯-2-酮(3-a，R1=H)與(3S，5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基四氫吡咯-2-酮(3-b，R1=H)
於環境溫度下，將4毫克(3R/S,5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-碘基甲基-四氫吡咯-2-酮(12-a，R1=H，R5=I)添加至乙醇(1毫升)中。接著，將三乙胺(5毫升)添加至混合物中。然後添加0.4毫克鈀/碳(10%，50%經水潤濕，Degussa E101 NE/W)。將環境壓力下之氫氣施加至混合物中。接著，將混合物在環境溫度及壓力下攪拌過夜。然後過濾混合物，及在減壓下濃縮，而得(3R,5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基四氫吡咯-2-酮(3-a，R1=H)與(3S,5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-甲基四氫吡咯-2-酮(3-b，R1=H)。非對映異構物之比例22:88(3-a，R1=H對3-b，R1=H)，當藉nmr測定時。如關於WO/2008/083967中之實例6之3-a(R1=H)之光譜數據。如關於WO/2008/083967中之實例47之3-b(R1=H)之光譜數據。
圖1顯示N,N,N',N'-四甲基甲銤對-甲苯磺酸鹽之X-射線結構。
圖2顯示N,N,N',N'-四乙基甲銤四氟硼酸鹽之X-射線結構。
圖3顯示六氟磷酸二異丙基(六氫吡啶-1-基亞甲基)銨之X-射線結構。
圖4顯示(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-亞甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(4-a，R1=Boc)之X-射線結構。
圖5a顯示(3R/S,5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-二甲氧基甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(16-a，R1=Boc，R9=Me，R9=Me)之X-射線結構。
圖5b顯示(3R/S,5S)-5-聯苯-4-基甲基-3-二甲氧基甲基-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯(16-a，R1=Boc，R9=Me，R9=Me)之X-射線結構。
圖6顯示[(R)-5-聯苯-4-基甲基-3-[1-二甲胺基亞甲(E/Z)-基]-2-酮基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯]六氟磷酸鉀(7-a，R1=BOC ，R6=Me，B7=Me)之X-射線結構。
(無元件符號說明)

Claims (88)

  1. 一種製備式(7)化合物或其鹽之方法， 其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為C1 -C7 -烷基、C6 -C10 -芳基、C6 -C10 -芳C1 -C7 -烷基、C3 -C7 -環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多個選自氮、氧或硫之雜原子，其中此環含有3至8個或4至7個環原子，該方法包括使式(8)化合物或其鹽， 其中R1為氫或氮保護基，-與式(13)、(14)或(15)胺 及視情況選用之鹽反應，該鹽係選自鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽或離子性液體；-或與一種化合物反應，該化合物係藉由將式(18)化合 物， 與式M-O-R8之醇化物混合，且視情況將該化合物以鹽M1X'處理而製成；-或與其混合物反應；其中各R6與各R7係獨立為C1 -C7 -烷基、C6 -C10 -芳基、C6 -C10 -芳C1 -C7 -烷基、C3 -C7 -環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多個選自氮、氧或硫之雜原子，其中此環含有3至8個或4至7個環原子，且各R8係獨立為C1 -C7 -烷基、C6 -C10 -芳基或C6 -C10 -芳C1 -C7 -烷基；X與X'係獨立為陰離子，其係選自鹵根、磺酸之陰離子、C1 -C7 -烷基硫酸鹽之陰離子，四鹵基金屬酸根六氟磷酸根、六氟銻酸根、四氟硼酸根、過氯酸根，烷氧根R8-O- ，其中R8係如前文定義，羧酸根或三溴根；M為鹼金屬或鹼土金屬；且M1為鹼金屬、鹼土金屬或銨；以獲得式(7)化合物。
  2. 一種製備式(6)化合物或其互變異構物或其鹽之方法， 其中R1為氫或氮保護基，其包括將式(7)化合物或其鹽， 其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為C1 -C7 -烷基、C6 -C10 -芳基、C6 -C10 -芳C1 -C7 -烷基、C3 -C7 -環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多個選自氮、氧或硫之雜原子，其中此環含有3至8個或4至7個環原子，以酸處理，以獲得式(6)化合物。
  3. 一種製備式(4)化合物或其鹽之方法 其中R1為氫或氮保護基，其包括將式(6)化合物，或其鹽或互變異構物， 其中R1為氫或氫保護基，以呈醛形式之還原劑處理，以獲得式(4)化合物。
  4. 一種製備式(5)化合物或其鹽之方法， 其中R1為氫或氮保護基，其包括將式(6)化合物，或其鹽或互變異構物， 其中R1為氫或氮保護基，以還原劑處理，以獲得式(5)化合物。
  5. 一種製備式(4)化合物或其鹽之方法 其中R1為氫或氮保護基， 該方法包括a)將式(5)化合物或其鹽， 其中R1為氫或氮保護基，以選自磺酸化劑、甲烷磺醯基鹵化物或甲苯磺醯基鹵化物之OH-活化劑處理，以獲得式(11)化合物 或其鹽，其中R1為氫或氮保護基，且R4為OH-活化基團，其中該OH-活化基團選自磺醯基、甲磺醯基或甲苯磺醯基；與b)使式(11)化合物或其鹽與鹼反應，以獲得式(4)化合物。
  6. 一種製備式(4)化合物或其鹽之方法 其中R1為氫或氮保護基，該方法包括 將式(5)化合物或其鹽， 以選自磺酸化劑、甲烷磺醯基鹵化物或甲苯磺醯基鹵化物之OH-活化劑，於鹼存在下處理。
  7. 一種製備式(4)化合物或其鹽之方法 其中R1為氫或氮保護基，其包括將式(7)化合物， 或其鹽，其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為C1 -C7 -烷基、C6 -C10 -芳基、C6 -C10 -芳C1 -C7 -烷基、C3 -C7 -環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多個選自氮、氧或硫之雜原子，其中此環含有3至8個或4至7個環原子， 以氫化物還原劑處理，以獲得式(4)化合物。
  8. 一種製備式(6)化合物或其鹽之方法 其中R1為氫或氮保護基，其包括將式(7)化合物， 或其鹽，其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為C1 -C7 -烷基、C6 -C10 -芳基、C6 -C10 -芳C1 -C7 -烷基、C3 -C7 -環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多個選自氮、氧或硫之雜原子，其中此環含有3至8個或4至7個環原子，以還原劑處理，以獲得式(6)化合物。
  9. 一種製備式(9)化合物或其鹽之方法 其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為C1 -C7 -烷基、C6 -C10 -芳基、C6 -C10 -芳C1 -C7 -烷基、C3 -C7 -環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多個選自氮、氧或硫之雜原子，其中此環含有3至8個或4至7個環原子，其包括以還原劑使式(7)化合物或其鹽之雙鍵還原， 其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為C1 -C7 -烷基、C6 -C10 -芳基、C6 -C10 -芳C1 -C7 -烷基、C3 -C7 -環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多個選自氮、氧或硫之雜原子，其中此環含有3至8個或4至7個環原子，以獲得式(9)化合物。
  10. 如請求項9之方法，其中還原反應係以氫，於過渡金屬觸媒存在下，其中過渡金屬係選自週期表之第9或10族，其係選自鈷(Co)、銠(Rh)、銥(Ir)、鎳(Ni)、鈀(Pd)及/或鉑(Pt)；及視情況於鹼存在下進行。
  11. 如請求項10之方法，其中該過渡金屬係選自Pd、Pt或Ir。
  12. 如請求項11之方法，其中觸媒係選自：於碳上之鈀、於氧化鋁上之鈀、於碳酸鈣上之鈀、於二氧化鈦上之鈀、於硫酸鋇上之鈀、於氧化鋯上之鈀、於二氧化矽/氧化鋁上之 鈀、於碳上之鉑、於碳上之銥及於碳酸鈣上之銥。
  13. 一種製備式(5)化合物或其鹽之方法， 其中R1為氫或氮保護基，該方法包括將式(7)化合物或其鹽， 其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為C1 -C7 -烷基、C6 -C10 -芳基、C6 -C10 -芳C1 -C7 -烷基、C3 -C7 -環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多個選自氮、氧或硫之雜原子，其中此環含有3至8個或4至7個環原子，以氫化物還原劑處理。
  14. 一種製備式(4)化合物或其鹽之方法， 其中R1為氫或氮保護基， 該方法包括使式(9)化合物或其鹽， 其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為C1 -C7 -烷基、C6 -C10 -芳基、C6 -C10 -芳C1 -C7 -烷基、C3 -C7 -環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多個選自氮、氧或硫之雜原子，其中此環含有3至8個或4至7個環原子，與四級化劑及鹼反應，以獲得式(4)化合物，該四級化劑係能夠使三級胺轉化成四級胺之試劑，且選自C1 -C7 -烷基鹵化物、硫酸二C1 -C7 -烷酯、磺酸酯或式(R10)3 O+ Z- 化合物，其中R10為C1 -C7 -烷基，且Z- 為四氟硼酸根或六氟磷酸根。
  15. 一種製備式(4)化合物或其鹽之方法， 其中R1為氫或氮保護基，該方法包括a)使式(9)化合物或其鹽， 其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為C1 -C7 -烷基、C6 -C10 -芳基、C6 -C10 -芳C1 -C7 -烷基、C3 -C7 -環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多個選自氮、氧或硫之雜原子，其中此環含有3至8個或4至7個環原子，與四級化劑反應，以獲得式(10)化合物或其鹽，該四級化劑係能夠使三級胺轉化成四級胺之試劑，且選自C1 -C7 -烷基鹵化物、硫酸二C1 -C7 -烷酯、磺酸酯或式(R10)3 O+ Z- 化合物，其中R10為C1 -C7 -烷基，且Z- 為四氟硼酸根或六氟磷酸根， 其中R1為氫或氮保護基，R6與R7係獨立為C1 -C7 -烷基、C6 -C10 -芳基、C6 -C10 -芳C1 -C7 -烷基、C3 -C7 -環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多個選自氮、氧或硫之雜原子，其中此環含有3至8個或4至7個環原子，Z- 選自鹵根、C1 -C7 -烷基硫酸根或選自甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽或三氟 甲烷磺酸鹽之磺醯基，且R10為氫、C1 -C7 -烷基或C6 -C10 -芳基；與b)使式(10)化合物或其鹽與鹼反應，以獲得式(4)化合物。
  16. 一種製備式(16)化合物或其鹽之方法 其中R1為氫或氮保護基，Y為氧，且各R9係獨立為C1 -C7 -烷基、C6 -C10 -芳基、C6 -C10 -芳C1 -C7 -烷基或乙醯基，或兩個R9一起形成4至7或5至6員縮醛環，其包括將式(7)化合物， 或其鹽，其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為C1 -C7 -烷基、C6 -C10 -芳基、C6 -C10 -芳C1 -C7 -烷基、C3 -C7 -環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多個選自氮、氧或硫之雜原子，其中此環含有3至8個或4至7個環原子，以選自由醇類、二醇及原甲酸三烷酯組成之群之縮醛形成 劑處理，以獲得式(16)化合物。
  17. 一種製備式(16)化合物或其鹽之方法 其中R1為氫或氮保護基，Y為硫，且各R9係獨立為C1 -C7 -烷基、C6 -C10 -芳基、C6 -C10 -芳C1 -C7 -烷基或乙醯基，或兩個R9一起形成4至7或5至6員縮醛環，其包括將式(7)化合物， 或其鹽，其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為C1 -C7 -烷基、C6 -C10 -芳基、C6 -C10 -芳C1 -C7 -烷基、C3 -C7 -環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多個選自氮、氧或硫之雜原子，其中此環含有3至8個或4至7個環原子，以選自由硫醇類及二硫醇組成之群之硫代縮醛形成劑處理，以獲得式(16)化合物。
  18. 一種製備式(6)化合物或其互變異構物或其鹽之方法， 其中R1為氫或氮保護基，該方法包括移除式(16)化合物或其鹽中之縮醛官能基， 其中R1為氫或氮保護基，Y為氧，且各R9係獨立為C1 -C7 -烷基、C6 -C10 -芳C1 -C7 -烷基或乙醯基，或兩個R9一起形成4至7或5至6員縮醛環，以獲得式(6)化合物。
  19. 一種製備式(6)化合物或其互變異構物或其鹽之方法， 其中R1為氫或氮保護基，該方法包括移除式(16)化合物或其鹽中之硫代縮醛官能基， 其中R1為氫或氮保護基，Y為硫，且各R9係獨立為C1 -C7 -烷基、C6 -C10 -芳基、C6 -C10 -芳C1 -C7 -烷基或乙醯基，或兩個R9一起形成4至7或5至6員縮醛環，以獲得式(6)化合物。
  20. 一種製備根據式(2)之化合物或其鹽之方法， 其中R1與R2係互相獨立為氫或氮保護基，且R3為羧基-COOH或酯基-COOR，其中R係選自由以下組成之群：C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、雜環基、C6-10 芳氧基C1-6 烷基、矽烷基、桂皮基、烯丙基、C1-6 烷基，其係被鹵素、矽烷基、氰基或C6-10 芳基單-、二-或三取代，其中該C6-10 芳基環係未經取代或經一、二或三個殘基取代，取代基選自下列組成之組群：C1-7 烷基、C1-7 烷氧基、鹵素、硝基、氰基及CF3 ；或被9-茀基取代之C1-2 烷基，其包括使式(4)化合物 或其鹽，其中R1為氫或氮保護基，與內醯胺開環作用劑反應，以獲得式(2)化合物，該內醯胺開環作用劑選自以下組成之群：鹼金屬氫氧化物、過氧化氫、路易士或布朗司特酸、礦酸、磺酸或聚合體結合之酸類。
  21. 一種製備根據式(1)之化合物或其鹽之方法， 其中R1與R2係互相獨立為氫或氮保護基，且R3為羧基-COOH或酯基-COOR，其中R係選自由以下組成之群：C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、雜環基、C6-10 芳氧基C1-6 烷基、矽烷基、桂皮基、烯丙基、C1-6 烷基，其係被鹵素、矽烷基、氰基或C6-10 芳基單-二-或三取代，其中該C6-10 芳基環係未經取代或經一、二或三個殘基取代，取代基選自下列組成之組群：C1-7 烷基、C1-7 烷氧基、鹵素、硝基、氰基及CF3 ；或被9-茀基取代之C1-2 烷基，其包括使根據式(2)之化合物， 或其鹽還原，其中R1與R2係互相獨立為氫或氮保護基，且R3為羧基-COOH或酯基-COOR，其中R係選自由以下組成之群：C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、雜環基、C6-10 芳氧基C1-6 烷基、矽烷基、桂皮基、烯丙基、C1-6 烷基，其係被鹵素、矽烷基、氰基或C6-10 芳基單-、二-或三取代，其中該C6-10 芳基環係未經取代或經一、二或三個殘基取代，取代基選自下列組成之組群：C1-7 烷基、C1-7 烷氧基、鹵素、硝基、氰基及CF3 ；或被9-茀基取代之C1-2 烷基，以獲得式(1)化合物。
  22. 如請求項21之方法，其中還原反應係以氫，於過渡金屬觸媒存在下，視情況於鹼或酸存在下進行，其中該過渡金屬係選自週期表之第7、8或9族且選自錳(Mn)、錸(Re)、鐵(Fe)、釕(Ru)、鋨(Os)、鈷(Co)、銠(Rh)及/或銥(Ir)。
  23. 如請求項22之方法，其中該過渡金屬觸媒包含(i)有機金屬錯合物，其包括選自週期表第7、8或9族且選自錳(Mn)、錸(Re)、鐵(Fe)、釕(Ru)、鋨(Os)、鈷(Co)、銠(Rh)及/或銥(Ir)之過渡金屬及選自σ-供體配位體、σ-供體/π-受體配位體或σ,π-供體/π-受體配位體之非對掌性配位體，與(ii)對 掌性配位體。
  24. 如請求項23之方法，其中該過渡金屬係選自銠、釕及銥。
  25. 如請求項23之方法，其中該有機金屬錯合物係選自下列組成之組群：[RuI2 (對甲基異丙基苯)]2 、[Ru(cod)(2-metallyl)2 ]、[Ru(cod)(OOCCF3 )2 ]、[Rh(nbd)2 BF4 ]、[Rh(cod)2 ]BF4 [(Cy3 P)Ir(pyr)]Cl、[Ir(cod)2 ]BArF及[Ir(cod)2 Cl]2 。
  26. 如請求項23之方法，其中該有機金屬錯合物係[Rh(NBD)2 ]BF4或[RuCl2 (對甲基異丙基苯)2 ]。
  27. 如請求項23至26中任一項之方法，其中該對掌性配位體係選自Fenphos配位體、Josiphos配位體、BDPP配位體、Mandyphos配位體、Walphos配位體、Taniaphos配位體、磷烷配位體、非向性異構物配位體、BoPhoz配位體、QUINAPHOS配位體或其混合物。
  28. 如請求項27之方法，其中該對掌性配位體係選自BoPhoz(R)-Cy-MeBoPhoz；BoPhoz(R)-苯乙基-(S)-BoPhoz；非向性異構物SL-A101-1；非向性異構物SL-A109-2；SL-A116-2；非向性異構物SL-A118-1；非向性異構物SL-A132-2；Fenphos SL-F131-1；Fenphos SL-F132-1；Fenphos SL-F133-1；Fenphos SL-F134-1；Fenphos SL-F135-1；Fenphos SL-F355-1；Fenphos SL-F356-1；Fenphos SL-F365-1；Josiphos SL-J005-2；SL-J505-1；Josiphos SL-J008-1；Josiphos SL-J013-1；Josiphos SL-J301-1；Josiphos SL-J403-1；Josiphos SL-J408-1；Josiphos SL-J430-1；Josiphos SL-J431-1；Josiphos SL-J501-1；Josiphos SL-J504-1；Josiphos SL-J504-2；Josiphos SL-J505-2；Josiphos SL-J506-1；Mandyphos SL-M002-1；Mandyphos SL-M003-1；Mandyphos SL-M004-1；Mandiphos SL-M009-1；Mandiphos SL-M010-1；磷烷SL-P051-1；Taniaphos SL-T001-1；Taniaphos SL-T001-2；Taniaphos SL-T003-1；Taniaphos SL-T021-2；(S,S)-BDPP；Walphos SL-W001-1；Walphos SL-W005-1；Walphos SL-W008-1；Walphos SL-W008-2；Walphos SL-W009-1；Walphos SL-W012-1；Walphos SL-W021-1；或Walphos SL-W024-1。
  29. 如請求項23之方法，其中該有機金屬錯合物包括銠，且其中對掌性配位體係選自Fenphos、Walphos、Josiphos或磷烷配位體。
  30. 如請求項29之方法，其中該有機金屬錯合物係[Rh(nbd)2 ]BF4 且該對掌性配位體係選自Walphos SL-W005-1、Walphos SL-W008-1、Fenphos SL-F356-1、Josiphos SL-J008-1、磷烷SL-P051-1、Walphos SL-W009-1、Walphos SL-W001-1、Walphos SL-W012-1、Walphos SL-W021-1、Josiphos SL-J505-2或Josiphos SL-J504-2。
  31. 如請求項30之方法，其中該有機金屬錯合物係Rh(nbd)2 ]BF4 且該對掌性配位體係選自Walphos SL-W008-1、Josiphos SL-J008-1、磷烷SL-P051-1、Josiphos SL-J505-2或Josiphos SL-J504-2。
  32. 如請求項23之方法，其中該有機金屬錯合物與對掌性配位體係選自：- 釕有機金屬錯合物，與非向性異構物、Mandyphos或Fenphos配位體或- 銥有機金屬錯合物，與Fenphos、Walphos或Josiphos配 位體。
  33. 如請求項32之方法，其中：-該釕有機金屬錯合物係選自[RuI2 (對甲基異丙基苯)]2 、[Ru(cod)(2-metallyl)2 ]或[Ru(cod)(OOCCF3 )2 ]且該對掌性配位體係選自非向性異構物、Mandyphos、BDPP、Josiphos或Fenphos配位體；且-該銥有機金屬錯合物係[Ir(cod)Cl]2 且該對掌性配位體係選自Fenphos、Walphos或Josiphos配位體。
  34. 如請求項33之方法，其中：-該釕有機金屬錯合物係選自[RuI2 (對甲基異丙基苯)]2 、[Ru(cod)(2-metallyl)2 ]或[Ru(cod)(OOCCF3 )2 ]且該對掌性配位體係選自非向性異構物SL-A101-1、Mandyphos SL-M010-1、(S,S)-BDPP、Josiphos SL-J505-1、Fenphos SL-F131-1、Fenphos SL-F132-1或Fenphos SL-F134-1；且-該銥有機金屬錯合物係[Ir(cod)Cl]2 且該對掌性配位體係選自Fenphos SL-F356-1、Walphos SL-W024-1或Josiphos SL-J504-1。
  35. 如請求項22之方法，其中該過渡金屬觸媒係包含選自銠、釕或銥之過渡金屬，與對掌性配位體。
  36. 如請求項35之方法，其中該對掌性配位體為BoPhoz配位體、BINAP配位體、BINOL配位體、磷烷配位體、PhanePhos配位體、P-Phos配位體、QUINAPHOS配位體、ProPhos配位體、BDPP配位體、DIOP配位體、DIPAMP配位體、DuanPhos配位體、NorPhos配位體、BINAM配位體、CatAsium配位體、 SimplePHOX配位體、PHOX配位體、ChiraPhos配位體、Ferrotane配位體、BPE配位體、TangPhos配位體、JafaPhos配位體、DuPhos配位體、Binaphane配位體或其混合物。
  37. 如請求項35之方法，其中該過渡金屬觸媒包含過渡金屬銠，與對掌性配位體，其係選自磷烷、P-Phos、PhanePhos、BoPhoz、DIOP、BINAP、CatAsium、TangPhos、JafaPhos、Duphos、BPE、Ferrotane、BINAM、DuanPhos、NorPhos、BDPP、ProPhos、DIPAMP、ChiraPhos及Binaphane配位體。
  38. 如請求項37之方法，其中該對掌性配位體係選自SL-P104-2、SL-P102-1、SL-P005-1、(R)-P-Phos、(S)-P-Phos、(S)-PhanePhos、(R)-PhanePhos、(R)-An-PhanePhos、(R)-MeO-Xyl-PhanePhos、(R)-Xyl-PhanePhos、(R)-Tol-PhanePhos、(S)-MeBoPhoz、(S,S)-DIOP、(R,R)-DIOP、(S)-BINAP、(S)-Tol-BINAP、(R)-CatASium M、(S)-CatASium M、(R)-CatASium MN、(S)-CatASium MN、(R)-CatASium D、(R)-CatASium MNN、(S,S,R,R)-TangPhos、(R)-JafaPhos、(R)-MeDuphos、(S,S)-Me-BPE、(S,S)-Ph-BPE、(S,S)-Et-Ferrotane、(S)-BINAM-P、(R)-BINAM-P、(R,R)-DuanPhos、(R,R)-NorPhos、(S,S)-NorPhos、(R,R)-BDPP、(S,S)-BDPP、(R)-ProPhos、(R,R)-DIPAMP、(S,S)-Chiraphos或(R)-Binaphane。
  39. 如請求項35至38中任一項之方法，其中該過渡金屬觸媒係選自[Rh(COD)(SL-P104-2)]O3 SCF3 、[Rh(COD)(SL-P102-1)]BF4 、[Rh(COD)(SL-P005-1)]BF4 、[Rh(COD)(SL-P102-1)]O3 SCF3 、[(R)-P-Phos Rh(COD)]BF4 、[(S)-P-Phos Rh(COD)]BF4 、[(R)-PhanePhos Rh(COD)]BF4 、[(S)-PhanePhos Rh(COD)]BF4 、[(R)-Xyl-PhanePhos Rh(COD)]BF4 、[(S)-MeBoPhoz Rh(COD)]BF4 、[(S,S)-DIOP Rh(COD)]BF4 、[(S)-BINAP Rh(COD)]BF4 、[(R)-CatASium M Rh(COD)]BF4 、[(S)-CatASium M Rh(COD)]BF4 、[(R)-CatASium MN Rh(COD)]BF4 、[(S)-CatASium MN Rh(COD)]BF4 、[(R)-CatASium D Rh(COD)]BF4 、[(S,S,R,R)-TangPhos Rh(COD)]BF4 、[(R)-JafaPhos Rh(COD)]BF4 、[(R)-MeDuPhos Rh(COD)]BF4 、[(S,S)-Me-BPE Rh(COD)]BF4 、[(S,S)-Ph-BPE Rh(COD)]BF4 、[(S,S)-Et-Ferrotane Rh(COD)]BF4 、[(R)-An-PhanePhos Rh(COD)]BF4 、[(R)-CatASium MNN Rh(COD)]BF4 、[(S)-Tol-BINAP Rh(COD)]BF4 、[(S)-BINOL-P Rh(COD)]BF4 、[(R)-BINOL-P Rh(COD)]BF4 、[(R,R)-DuanPhos Rh(COD)]BF4 、[(R)-Binaphane Rh(COD)]BF4 、[(R,R)-NorPhos Rh(COD)]BF4 、[(S,S)-NorPhos Rh(COD)]BF4 、[(R,R)-BDPP Rh(COD)]BF4 、[(S,S)-BDPP Rh(COD)]BF4 、[(R,R)-DIOP Rh(COD)]BF4 、[(R)-ProPhos Rh(COD)]BF4 、[(R,R)-DIPAMP Rh(COD)]BF4 、[(S,S)-ChiraPhos Rh(COD)]BF4 、[(R)-MeO-Xyl-PhanePhos Rh(COD)]BF4 或[(R)-Tol-PhanePhos Rh(COD)]BF4 。
  40. 如請求項39之方法，其中該過渡金屬觸媒係選自[Rh(COD)(SL-P102-1)]BF4 、[Rh(COD)(SL-P005-1)]BF4 、[(R)PhanePhos Rh(COD)]BF4 、[(R)Xyl-PhanePhos Rh(COD)]BF4 、[(R)CatASium M Rh(COD)]BF4 、[(R)CatASium MN Rh(COD)]BF4 、[(S,S,R,R)TangPhos Rh(COD)]BF4 、[(S,S)Ph-BPE Rh(COD)]BF4 、[(R)An-PhanePhos Rh(COD)]BF4 、[(R,R)DuanPhos Rh(COD)]BF4 、[(S,S)NorPhos Rh(COD)]BF4 或[(R)MeO-Xyl-PhanePhos Rh(COD)]BF4 。
  41. 如請求項35之方法，其中該過渡金屬觸媒包含：-過渡金屬釕，與對掌性配位體，其係選自BoPhoz、BINAP、BINOL、PhanePhos、P-Phos及QUINAPHOS配位體或-過渡金屬銥，與對掌性配位體，其係選自P-Phos、BoPhoz、SimplePHOX及PHOX配位體。
  42. 如請求項40之方法，其中該過渡金屬觸媒包含：-過渡金屬釕，與對掌性配位體，其係選自(R)-4-F-C6 H4 -MeBoPhoz、(R)-BINAP、(R)-BINOL-(R)-MeBoPhoz、(R)-MeBoPhoz、(R)-對-F-MeBoPhoz、(R)-PhanePhos、(R)-苯乙基-(R)-MeBoPhoz、(R)-P-Phos、(R)-Tol-BINAP、(R)-Xyl-PhanePhos、(R)-Xyl-P-Phos、(Ra ,Sc )1Np-QUINAPHOS、(S)-BINAP、(S)-BINOL-(R)-MeBoPhoz、(S)-P-Phos、(S)-Xyl-PhanePhos、(S)-Xyl-P-Phos或(Sa ,Rc )1Np-QUINAPHOS；或-過渡金屬銥，與對掌性配位體，其係選自(S)-P-Phos、(S)-Xyl-P-Phos、(S)-MeBoPhoz、(R)-MeBoPhoz、(S)-Cy-tBu-SimplePHOX或(S)-iPr-PHOX。
  43. 如請求項35或41之方法，其中該過渡金屬觸媒係選自[(R)-4-F-C6 H4 -MeBoPhoz Ru(苯)Cl]Cl、[(R)-BINAP RuCl(苯)]Cl、[(R)-BINOL-(R)-MeBoPhoz Ru(苯)Cl]Cl、[(R)-MeBoPhoz RuCl(苯)]Cl、[(R)-對-F-MeBoPhoz RuCl(苯)]Cl、[(R)-PhanePhos RuCl2 (dmf)2 ]、[(R)-苯乙基-(R)-MeBoPhoz Ru(苯)Cl]Cl、[(R)-P-Phos RuCl(苯)]Cl、[(R)-Tol-BINAP RuCl(苯)]Cl、[(R)-Xyl-PhanePhos RuCl2 (dmf)2 ]、[(R)-Xyl-P-Phos RuCl2 (dmf)2 ]、[(Ra ,Sc )1Np-QUINAPHOS RuCl2 (dmf)2 ] 、[(S)-BINAP RuCl(苯)]Cl、[(S)-BINOL-(R)-MeBoPhoz Ru(苯)Cl]Cl、[(S)-P-Phos RuCl(苯)]Cl、[(S)-Xyl-PhanePhos RuCl2 (dmf)2 ]、[(S)-Xyl-P-Phos RuCl2 (dmf)2 ]、[(Sa ,Rc )1Np-QUINAPHOS RuCl2 (dmf)2 ]、[(R)-P-Phos Ru(acac)2 ]、[(R)-Xyl-P-Phos Ru(acac)2 ]或[(R)-Xyl-P-Phos RuCl(苯)]Cl。
  44. 如請求項43之方法，其中該過渡金屬觸媒係選自[(R)-4-F-C6 H4 -MeBoPhoz Ru(苯)Cl]Cl、[(R)-BINAP RuCl(苯)]Cl、[(R)-MeBoPhoz RuCl(苯)]Cl、[(R)-對-F-MeBoPhoz RuCl(苯)]Cl、[(R)-PhanePhos RuCl2 (dmf)2 ]、[(R)-苯乙基-(R)-MeBoPhoz Ru(苯)Cl]Cl、[(R)-P-Phos RuCl(苯)]Cl、[(R)-Tol-BINAP RuCl(苯)]Cl、[(R)-Xyl-P-Phos RuCl2 (dmf)2 ]、[(S)-BINAP RuCl(苯)]Cl、[(S)-BINOL-(R)-MeBoPhoz Ru(苯)Cl]Cl、[(S)-P-Phos RuCl(苯)]Cl、[(S)-Xyl-PhanePhos RuCl2 (dmf)2 ]、[(Sa ,Rc )1Np-QUINAPHOS RuCl2 (dmf)2 ]、[(R)-P-Phos Ru(acac)2 ]、[(R)-Xyl-P-Phos Ru(acac)2 ]、[(R)-Xyl-P-Phos RuCl(苯)]Cl、[(S)-P-Phos Ir(COD)]Cl、[(S)-Xyl-P-Phos Ir(COD)]Cl、[(S)-MeBoPhoz Ir(COD)]Cl、[(R)-MeBoPhoz Ir(COD)]Cl、[(S)-Cy-tBu-simplePHOX Ir(COD)]BArF或[(S)-iPr-PHOX Ir(COD)]BArF。
  45. 一種製備式(3)化合物或其鹽之方法 其中R1為氫或氮保護基，該方法包括 a)使式(5)化合物或其鹽， 其中R1為氫或氮保護基，轉化成式(12)化合物 或其鹽，其中R1為氫或氮保護基，且R5為脫離基，其係選自鹵基、溴基、碘基、磺酸基、甲苯磺酸酯、甲烷磺酸酯及三氟甲烷磺酸酯；與b)使式(12)化合物或其鹽與還原劑反應，以獲得式(3)化合物。
  46. 一種製備式(3)化合物或其鹽之方法 其中R1為氫或氮保護基，該方法包括將式(7)化合物， 或其鹽，其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為C1 -C7 -烷基、C6 -C10 -芳基、C6 -C10 -芳C1 -C7 -烷基、C3 -C7 -環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多個選自氮、氧或硫之雜原子，其中此環含有3至8個或4至7個環原子，以還原劑處理，以獲得式(3)化合物或其鹽，其中R1為氫或氮保護基。
  47. 一種製備式(3)化合物或其鹽之方法 其中R1為氫或氮保護基，該方法包括將式(6)化合物， 或其鹽，其中R1為氫或氮保護基，以還原劑處理，以獲得式(3)化合物或其鹽，其中R1為氫 或氮保護基。
  48. 一種製備根據式(3)之化合物或其鹽之方法， 其中R1為氫或氮保護基，其包括使根據式(4)之化合物， 或其鹽還原，其中R1為氫或氮保護基，以獲得式(3)化合物。
  49. 一種方法，其係使式(7)化合物或其鹽， 其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為C1 -C7 -烷基、C6 -C10 -芳基、C6 -C10 -芳C1 -C7 -烷基、C3 -C7 -環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多個選自氮、氧或硫之雜原子，其中此環含有3至8個或4至7個環原子，轉化成式(4)化合物或其鹽， 其中R1為氫或氮保護基，根據方法1至9之任一種：其中方法1包括a)根據請求項2中所定義之方法，使式(7)化合物轉化成式(6)化合物，與b)根據請求項3中所定義之方法，使式(6)化合物轉化成式(4)化合物；方法2包括a)根據請求項2中所定義之方法，使式(7)化合物轉化成式(6)化合物，b)根據請求項4中所定義之方法，使式(6)化合物轉化成式(5)化合物，及c)根據請求項5或6中所定義之方法，使式(5)化合物轉化成式(4)化合物；方法3包括根據請求項7中所定義之方法，使式(7)化合物轉化成式(4)化合物；方法4包括a)根據請求項8中所定義之方法，使式(7)化合物轉化成式(6)化合物，與 b)根據請求項3中所定義之方法，使式(6)化合物轉化成式(4)化合物；方法5包括a)根據請求項8中所定義之方法，使式(7)化合物轉化成式(6)化合物，b)根據請求項4中所定義之方法，使式(6)化合物轉化成式(5)化合物，及c)根據請求項5或6中所定義之方法，使式(5)化合物轉化成式(4)化合物；方法6包括a)根據請求項9中所定義之方法，使式(7)化合物轉化成式(9)化合物，與b)根據請求項14或15中所定義之方法，使式(9)化合物轉化成式(4)化合物；方法7包括a)根據請求項13中所定義之方法，使式(7)化合物轉化成式(5)化合物，與b)根據請求項5或6中所定義之方法，使式(5)化合物轉化成式(4)化合物；方法8包括a)根據請求項16中所定義之方法，使式(7)化合物轉化成式(16)化合物，b)根據請求項18中所定義之方法，使式(16)化合物轉化成式(6)化合物， c)根據請求項4中所定義之方法，使式(6)化合物轉化成 式(5)化合物，及d)根據請求項5或6中所定義之方法，使式(5)化合物轉化成式(4)化合物；方法9包括a)根據請求項16或17中所定義之方法，使式(7)化合物轉化成式(16)化合物，b)根據請求項18中所定義之方法，使式(16)化合物轉化成式(6)化合物，及c)根據請求項3中所定義之方法，使式(6)化合物轉化成式(4)化合物。
  50. 如請求項49之方法，其係使式(7)化合物或其鹽轉化成式(4)化合物或其鹽，其中該式(7)化合物具有根據式(7-a)之組態， 且該式(4)化合物具有根據式(4-a)之組態，
  51. 一種方法，其係使式(7)化合物或其鹽， 其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為C1 -C7 -烷基、C6 -C10 -芳基、C6 -C10 -芳C1 -C7 -烷基、C3 -C7 -環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多個氮、氧或硫之雜原子，其中此環含有3至8個或4至7個環原子，轉化成式(2)化合物或其鹽， 其中R1與R2係互相獨立為氫或氮保護基，且R3為羧基-COOH或酯基-COOR，其中R係選自由以下組成之群：C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、雜環基、C6-10 芳氧基C1-6 烷基、矽烷基、桂皮基、烯丙基、C1-6 烷基，其係被鹵素、矽烷基、氰基或C6-10 芳基單-、二-或三取代，其中該C6-10 芳基環係未經取代或經一、二或三個殘基取代，取代基選自下列組成之組群：C1-7 烷基、C1-7 烷氧基、鹵素、硝基、氰基及CF3 ；或被9-茀基取代之C1-2 烷基，其包括以下步驟 a)根據請求項49或50中所定義之方法，使式(7)化合物轉化成式(4)化合物，與b)根據請求項20中所定義之方法，使式(4)化合物轉化成式(2)化合物。
  52. 如請求項51之方法，其係使式(7)化合物或其鹽轉化成式(2)化合物或其鹽，其中該式(7)化合物具有根據式(7-a)之組態， 且該式(2)化合物具有根據式(2-a)之組態，
  53. 如請求項51或52之方法，其係使式(7)化合物或其鹽轉化成式(2)化合物或其鹽，其中該式(7)化合物係根據以下方法製成，該方法包括使式(8)化合物或其鹽， 其中R1為氫或氮保護基，-與式(13)、(14)或(15)胺 及視情況選用之鹽反應，該鹽係選自鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽或離子性液體；-或與一種化合物反應，該化合物係藉由將式(18)化合物， 與式M-O-R8醇化物混合，且視情況將該化合物以鹽M1X'處理而製成；-或與其混合物反應；其中各R6與R7係獨立為C1 -C7 -烷基、C6 -C10 -芳基、C6 -C10 -芳C1 -C7 -烷基、C3 -C7 -環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多個選自氮、氧或硫之雜原子，其中此環含有3至8個或4至7個環原子，且各R8係獨立為C1 -C7 -烷基、C6 -C10 -芳基或C6 -C10 -芳C1 -C7 -烷基；X與X'係獨立為陰離子，其係選自鹵根、磺酸之陰離子、C1 -C7 -烷基硫酸鹽之陰離子，四鹵基金屬酸根六氟磷酸 根、六氟銻酸根、四氟硼酸根、過氯酸根，烷氧根R8-O- ，其中R8係如前文定義，羧酸根或三溴根；M為鹼金屬或鹼土金屬；且M1為鹼金屬、鹼土金屬或銨；以獲得式(7)化合物。
  54. 一種方法，其係使式(4)化合物或其鹽， 其中R1為氫或氮保護基，轉化成式(1)化合物或其鹽， 其中R1與R2係互相獨立為氫或氮保護基，且R3為羧基-COOH或酯基-COOR，其中R係選自由以下組成之群：C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、雜環基、C6-10 芳氧基C1-6 烷基、矽烷基、桂皮基、烯丙基、C1-6 烷基，其係被鹵素、矽烷基、氰基或C6-10 芳基單-、二-或三取代，其中該C6-10 芳基環係未經取代或經一、二或三個殘基取代，取代基選自下列組成之組群：C1-7 烷基、C1-7 烷氧基、鹵素、硝基、 氰基及CF3 ；或被9-茀基取代之C1-2 烷基，其包括以下步驟a)根據請求項20中所定義之方法，使式(4)化合物轉化成式(2)化合物，與b)根據請求項21中所定義之方法，使式(2)化合物轉化成式(1)化合物。
  55. 如請求項54之方法，其係使式(4)化合物或其鹽轉化成式(1)化合物或其鹽，其中該式(4)化合物具有根據式(4-a)之組態， 且該式(1)化合物具有根據式(1-a)之組態，
  56. 如請求項55或56之方法，其係使式(4)化合物或其鹽轉化成式(1)化合物或其鹽，其中該式(4)化合物係根據請求項49或50中所定義之方法製成，其係藉由使式(7)化合物或其鹽轉化成式(4)化合物或其鹽。
  57. 一種方法，其係使式(8)化合物或其鹽， 其中R1為氫或氮保護基，轉化成式(1)化合物或其鹽 其中R1與R2係互相獨立為氫或氮保護基，且R3為羧基-COOH或酯基-COOR，其中R係選自由以下組成之群：C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、雜環基、C6-10 芳氧基C1-6 烷基、矽烷基、桂皮基、烯丙基、C1-6 烷基，其係被鹵素、矽烷基、氰基或C6-10 芳基單-、二-或三取代，其中該C6-10 芳基環係未經取代或經一、二或三個殘基取代，取代基選自下列組成之組群：C1-7 烷基、C1-7 烷氧基、鹵素、硝基、氰基及CF3 ；或被9-茀基取代之C1-2 烷基，其包括以下步驟a)根據請求項1中所定義之方法，使式(8)化合物轉化成式(7)化合物，b)根據請求項49或50中所定義之方法，使式(7)化合物轉化成式(4)化合物，及 c)根據請求項54或55中所定義之方法，使式(4)化合物轉化成式(1)化合物。
  58. 如請求項54之方法，其係使式(8)化合物或其鹽轉化成式(1)化合物或其鹽，其中該式(1)化合物具有根據式(1-a)之組態，
  59. 一種方法，其係使式(7)化合物或其鹽， 其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為C1 -C7 -烷基、C6 -C10 -芳基、C6 -C10 -芳C1 -C7 -烷基、C3 -C7 -環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多個選自氮、氧或硫之雜原子，其中此環含有3至8個或4至7個環原子，轉化成式(6)化合物或其鹽， 其中R1為氫或氮保護基，根據方法1或2：方法1包括根據請求項2或8中所定義之方法，使式(7)化合物轉化成式(6)化合物；方法2包括a)根據請求項16或17中所定義之方法，使式(7)化合物轉化成式(16)化合物，與b)根據請求項18或19中所定義之方法，使式(16)化合物轉化成式(6)化合物。
  60. 如請求項59之方法，其係使式(7)化合物或其鹽轉化成式(6)化合物或其鹽，其中該式(7)化合物具有根據式(7-a)之組態， 且該式(6)化合物具有根據式(6-a)之組態，
  61. 一種方法，其係使式(7)化合物或其鹽， 其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為C1 -C7 -烷基、C6 -C10 -芳基、C6 -C10 -芳C1 -C7 -烷基、C3 -C7 -環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多個選自氮、氧或硫之雜原子，其中此環含有3至8個或4至7個環原子，轉化成式(5)化合物或其鹽， 其中R1為氫或氮保護基，根據方法1或3之任一種：方法1包括a)根據請求項2或8中所定義之方法，使式(7)化合物轉化成式(6)化合物，與 b)根據請求項4中所定義之方法，使式(6)化合物轉化成式(5)化合物；方法2包括根據請求項13中所定義之方法，使式(7)化合物轉化成式(5)化合物；方法3包括a)根據請求項16或17中所定義之方法，使式(7)化合物轉化成式(16)化合物，b)根據請求項18中所定義之方法，使式(16)化合物轉化成式(6)化合物，及c)根據請求項4中所定義之方法，使式(6)化合物轉化成式(5)化合物。
  62. 如請求項61之方法，其係使式(7)化合物或其鹽轉化成式(5)化合物或其鹽，其中該式(7)化合物具有根據式(7-a)之組態， 且該式(5)化合物具有根據式(5-b)之組態，
  63. 一種方法，其係使式(7)化合物或其鹽， 其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為C1 -C7 -烷基、C6 -C10 -芳基、C6 -C10 -芳C1 -C7 -烷基、C3 -C7 -環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多個選自氮、氧或硫之雜原子，其中此環含有3至8個或4至7個環原子，轉化成式(3)化合物或其鹽， 其中R1為氫或氮保護基，根據方法1至4之任一種：方法1包括a)根據請求項61中所定義之方法，使式(7)化合物轉化成式(5)化合物，與b)根據請求項45中所定義之方法，使式(5)化合物轉化成式(3)化合物；方法2包括根據請求項46中所定義之方法，使式(7)化合物轉化成式(3)化合物；方法3包括a)根據請求項59中所定義之方法，使式(7)化合物轉化 成式(6)化合物，與b)根據請求項47中所定義之方法，使式(6)化合物轉化成式(3)化合物；方法4包括a)根據請求項59中所定義之方法，使式(7)化合物轉化成式(6)化合物b)根據請求項3中所定義之方法，使式(6)化合物轉化成式(4)化合物，及c)根據請求項48中所定義之方法，使式(4)化合物轉化成式(3)化合物。
  64. 如請求項63之方法，其係使式(7)化合物或其鹽轉化成式(3)化合物或其鹽，其中該式(7)化合物具有根據式(7-b)之組態， 且該式(3)化合物具有根據式(3-a)之組態，
  65. 如請求項64之方法，其中式(7)化合物係根據請求項1中所定義之方法製成。
  66. 一種根據式(2)之化合物， 或其鹽，其中R1與R2係互相獨立為氫或氮保護基，且R3為羧基-COOH或酯基-COOR，其中R係選自由以下組成之群：C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、雜環基、C6-10 芳氧基C1-6 烷基、矽烷基、桂皮基、烯丙基、C1-6 烷基，其係被鹵素、矽烷基、氰基或C6-10 芳基單-、二-或三取代，其中該C6-10 芳基環係未經取代或經一、二或三個殘基取代，取代基選自下列組成之組群：C1-7 烷基、C1-7 烷氧基、鹵素、硝基、氰基及CF3 ；或被9-茀基取代之C1-2 烷基。
  67. 如請求項66之化合物，其係具有根據式(2-a)之組態，
  68. 一種式(4)化合物 或其鹽，其中R1為氫或氮保護基。
  69. 如請求項68之化合物，其係具有根據式(4-a)之組態，
  70. 一種式(5)化合物或其鹽， 其中R1為氫或氮保護基。
  71. 如請求項70之化合物，其係具有根據式(5-a)、(5-b)或(5-c)之組態，
  72. 一種式(6)化合物或其互變異構物， 或其鹽，其中R1為氫或氮保護基。
  73. 如請求項72之化合物，其係具有根據式(6-a)之組態，
  74. 一種式(7)化合物或其鹽， 其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為C1 -C7 -烷基、C6 -C10 -芳基、C6 -C10 -芳C1 -C7 -烷基、C3 -C7 -環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多個選自氮、氧或硫之雜原子，其中此環含有3至8個或4至7個環原子。
  75. 如請求項74之化合物，其係具有根據式(7-a)、(7-b)或(7-c)之組態，
  76. 一種式(9-a)化合物或其鹽， 其中R1為氫或氮保護基，且R6與R7係獨立為C1 -C7 -烷基或一起為C2 -C7 -伸烷基。
  77. 如請求項76之化合物，其係具有根據式(9-a)、(9-b)或(9-c)之組態，
  78. 一種式(10)化合物或其鹽， 其中R1為氫或氮保護基，R6與R7係獨立為C1 -C7 -烷基、C6 -C10 -芳基、C6 -C10 -芳C1 -C7 -烷基、C3 -C7 -環烷基，或R6與R7伴隨著彼等所連接之氮一起形成環，此環可為飽和或不飽和，且可視情況含有一或多個選自氮、氧或硫之雜原子，其中此環含有3至8個或4至7個環原子，Z- 為鹵根、C1 -C7 -烷基硫酸根或磺醯基酯，且R10為氫、C1 -C7 -烷基或C6 -C10 -芳基。
  79. 如請求項78之化合物，其係具有根據式(10-a)、(10-b)或(10-c)之組態，
  80. 一種式(11)化合物 或其鹽，其中R1為氫或氮保護基，且R4為OH-活化基團，其中該OH-活化基團選自磺醯基、甲磺醯基或甲苯磺醯基。
  81. 如請求項80之化合物，其係具有根據式(11-a)、(11-b)或(11-c)之組態，
  82. 一種式(12)化合物 或其鹽，其中R1為氫或氮保護基，且R5為脫離基，其係選自鹵基、溴基、碘基、磺酸基、甲苯磺酸酯、甲烷磺酸酯及三氟甲烷磺酸酯。
  83. 如請求項82之化合物，其係具有根據式(12-a)、(12-b)或(12-c)之組態，
  84. 一種式(16)化合物 或其鹽，其中R1為氫或氮保護基Y為O或S，且各R9係獨立為C1 -C7 -烷基、C6 -C10 -芳基、C6 -C10 -芳C1 -C7 -烷基或乙醯基。
  85. 如請求項84之化合物，其係具有根據式(16-a)之組態，
  86. 一種如請求項66至85中任一項之化合物之用途，其係用於合成包含γ-胺基-δ-聯苯基-α-甲基烷酸或酸酯主鏈之NEP-抑制劑或其前體藥物。
  87. 如請求項86之用途，其中該NEP-抑制劑為N-(3-羧基-1-酮基丙基)-(4S)-對-苯基苯基甲基)-4-胺基-(2R)-甲基丁酸，或其鹽 或前體藥物。
  88. 如請求項86之用途，其中該NEP-抑制劑前體藥物為N-(3-羧基-1-酮基丙基)-(4S)-(對-苯基苯基甲基)-4-胺基-(2R)-甲基丁酸乙酯，或其鹽。
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Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR070176A1 (es) * 2008-01-17 2010-03-17 Novartis Ag Procesos de sintesis de inhibidores de nep, compuestos intermediarios y uso de los mismos en la sintesis
US8450496B2 (en) * 2009-03-24 2013-05-28 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of propionic acid derivatives
ES2602902T3 (es) 2009-05-28 2017-02-22 Novartis Ag Derivados aminopropiónicos sustituidos como inhibidores de neprilisina
CN102448928B (zh) 2009-05-28 2014-10-01 诺华股份有限公司 作为中性溶酶(neprilysin)抑制剂的取代的氨基丁酸衍生物
BR112012006406A2 (pt) 2009-09-23 2016-04-12 Novartis Ag "processo para a fabrição de n-acilbifenil alanina"
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
WO2011088797A1 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Novartis Ag Intermediates of neutral endopeptidase inhibitors and preparation method thereof
KR101476937B1 (ko) * 2010-08-23 2014-12-24 노파르티스 아게 Ｎｅｐ 억제제의 제조를 위한 중간체의 제조 방법
CA2806501A1 (en) * 2010-08-23 2012-03-01 Novartis Ag New process for the preparation of intermediates useful for the manufacture nep inhibitors
CN103080077B (zh) * 2010-08-23 2015-06-10 诺华股份有限公司 用于制造nep抑制剂的中间体的制备工艺
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
CA2819153A1 (en) 2010-12-15 2012-06-21 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
HRP20151115T1 (en) 2010-12-15 2015-11-20 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Neprilysin inhibitors
US8449890B2 (en) 2011-02-17 2013-05-28 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
KR101854874B1 (ko) 2011-02-17 2018-05-04 세라밴스 바이오파마 알앤디 아이피, 엘엘씨 네프릴리신 억제제로서 치환된 아미노부티릭 유도체
CN103596928B (zh) 2011-05-31 2017-02-15 施万生物制药研发Ip有限责任公司 脑啡肽酶抑制剂
EP2714660B1 (en) 2011-05-31 2018-09-26 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Neprilysin inhibitors
WO2012166389A1 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
TWI560172B (en) 2011-11-02 2016-12-01 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Neprilysin inhibitors
ES2609810T3 (es) 2012-05-31 2017-04-24 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Inhibidores de neprilisina donadores de óxido nítrico
CN104470521B (zh) 2012-06-08 2017-04-12 施万生物制药研发Ip有限责任公司 脑啡肽酶抑制剂
PT2864292T (pt) 2012-06-08 2017-07-10 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Inibidores de neprisilina
KR102104954B1 (ko) 2012-08-08 2020-04-27 세라밴스 바이오파마 알앤디 아이피, 엘엘씨 네프릴리신 억제제
TR201808541T4 (tr) 2013-02-14 2018-07-23 Novartis Ag Nep (nötr endopeptidaz) inhibitörleri olarak ikame edilmiş bisfenil butanoik fosfonik asit türevleri.
EP2956445A1 (en) 2013-02-14 2015-12-23 Novartis AG Substituted bisphenyl butanoic acid derivatives as nep inhibitors with improved in vivo efficacy
WO2014138053A1 (en) 2013-03-05 2014-09-12 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Neprilysin inhibitors
EP3068770B1 (en) * 2013-11-15 2019-10-23 F.Hoffmann-La Roche Ag Processes for the preparation of pyrimidinylcyclopentane compounds
AU2015210983B2 (en) 2014-01-30 2018-10-04 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Neprilysin inhibitors
CA2934898A1 (en) 2014-01-30 2015-08-06 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc 5-biphenyl-4-heteroarylcarbonylamino-pentanoic acid derivatives as neprilysin inhibitors
WO2016074651A1 (en) 2014-11-14 2016-05-19 Zentiva, K.S. A method for the preparation, isolation and purification of pharmaceutically applicable forms of ahu-377
EP3489213B1 (de) * 2014-12-19 2021-04-28 Basf Se Zusammensetzung zur verwendung in einem verfahren zur herstellung optisch aktiver carbonylverbindungen
SG11201706308RA (en) 2015-02-11 2017-09-28 Theravance Biopharma R&D Ip Llc (2s,4r)-5-(5'-chloro-2'-fluorobiphenyl-4-yl)-4-(ethoxyoxalylamino)-2-hydroxymethyl-2-methylpentanoic acid as neprilysin inhibitor
TW201632493A (zh) * 2015-02-13 2016-09-16 諾華公司 新穎方法
EP3259255B1 (en) 2015-02-19 2020-10-21 Theravance Biopharma R&D IP, LLC (2r,4r)-5-(5'-chloro-2'-fluorobiphenyl-4-yl)-2-hydroxy-4-[(5-methyloxazole-2-carbonyl)amino]pentanoic acid
CN106146351B (zh) * 2015-04-03 2020-09-11 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 制备联芳基取代的4-氨基-丁酸或其衍生物的方法
CN105061263B (zh) * 2015-08-11 2017-03-15 苏州楚凯药业有限公司 一种nep抑制剂中间体的制备方法
CN105152980B (zh) * 2015-09-11 2017-03-29 浙江永宁药业股份有限公司 N‑叔丁氧羰基‑（4s）‑（对苯基苯基甲基）‑4‑氨基‑（2r）‑甲基丁酸的手性制备方法
WO2017051326A1 (en) 2015-09-23 2017-03-30 Novartis Ag New processes and intermediates useful in synthesis of nep inhibitors
JO3771B1 (ar) 2015-12-10 2021-01-31 Novartis Ag متوسطات لتحضير ساكوبيتريل وتحضيرها
WO2017097275A1 (en) 2015-12-11 2017-06-15 Zentiva, K.S. Solid forms of (2r,4s)-5-(biphenyl-4-yl)-4-[(3-carboxypropionyl)amino]-2- -methylpentanoic acid ethyl ester, its salts and a preparation method
HUE055546T2 (hu) 2016-03-08 2021-12-28 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Kristályos (2S,4R)-5-(5'-klór-2-fluor-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-(etoximetil)-4-(3-hidroxi izoxazol-5-karboxamido)-2-metilpentánsav és alkalmazásaik
JP6944473B2 (ja) 2016-07-05 2021-10-06 ノバルティス アーゲー 初期サクビトリル中間体のための新規な方法
JP6945619B2 (ja) 2016-08-17 2021-10-06 ノバルティス アーゲー Ｎｅｐ阻害剤合成のための新規な方法および中間体
JP7138106B2 (ja) 2016-12-23 2022-09-15 ノバルティス アーゲー 初期サクビトリル中間体のための新規な方法
EP3421455B1 (en) * 2017-06-29 2019-03-27 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Improved process for the preparation of chiral 3-amino-piperidins, useful intermediates for the preparation of tofacitinib
CN109912508B (zh) * 2019-04-30 2022-08-12 上海天慈国际药业有限公司 一种右美托咪定及其盐酸盐的制备方法
CN110878039A (zh) * 2019-12-18 2020-03-13 株洲千金药业股份有限公司 一种沙库巴曲缬沙坦钠杂质的制备方法
CN115611857B (zh) * 2022-09-09 2024-05-31 上海伍夫科技有限公司 一种2-甲基-5-（1-甲基吡咯烷-2-基）吡啶的制备方法
CN115772088A (zh) * 2022-12-28 2023-03-10 海门瑞一医药科技有限公司 一种叔丁氧基（双二甲胺基）甲烷的制备方法
CN117510376A (zh) * 2023-10-17 2024-02-06 四川新迪生物制药有限公司 一种手性联芳基取代的4-氨基-丁酸及其衍生物的制备方法
WO2025164594A1 (ja) * 2024-01-29 2025-08-07 高砂香料工業株式会社 ルテニウム－ジホスフィン－カルボキシラート錯体及びその製造方法
CN118239990B (zh) * 2024-05-28 2025-03-14 北京元延医药科技股份有限公司 不对称氢化催化合成药物的稀有贵金属和手性膦的配合物

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0555175A1 (en) * 1992-01-22 1993-08-11 Ciba-Geigy Ag Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3164237D1 (en) 1980-12-23 1984-07-19 Air Ind Thermo-electrical plants
US5250552A (en) 1991-05-09 1993-10-05 Warner-Lambert Company 3-[thiazolidinone, oxazolidinone, imidazolidinone]-indoles as antiinflammatory agents
US5250522A (en) 1992-10-09 1993-10-05 Ciba-Geigy Corporation Phosphono/biaryl substituted amino acid derivatives
FR2688503B1 (fr) 1992-03-16 1994-05-06 Synthelabo Procede de preparation de derives de 2-(tetrazol-5-yl)-[1,1'-biphenyle].
EP0550313A1 (fr) 1991-12-30 1993-07-07 Synthelabo Nouveaux dérivés de 2-(tétrazol-5-yl)-(1,1'-biphényle), leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse
US5412102A (en) 1994-05-27 1995-05-02 Syntex (U.S.A.) Inc. Processes for preparing 1-butyl-2-[2'-(2H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-ylmethyl]-1H-indole-3-carboxylic acid
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
GB0402262D0 (en) 2004-02-02 2004-03-10 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
AR057882A1 (es) * 2005-11-09 2007-12-26 Novartis Ag Compuestos de accion doble de bloqueadores del receptor de angiotensina e inhibidores de endopeptidasa neutra
EP1903027A1 (en) 2006-09-13 2008-03-26 Novartis AG Process for preparing biaryl substituted 4-amino-butyric acid or derivatives thereof and their use in the production of NEP inhibitors
ES2602566T3 (es) * 2007-01-12 2017-02-21 Novartis Ag Proceso para preparar ácido 5-bifenil-4-amino-2-metil pentanoico
EP2148886B1 (en) 2007-05-10 2014-02-19 R & D Biopharmaceuticals Gmbh Tubulysine derivatives
AR070176A1 (es) * 2008-01-17 2010-03-17 Novartis Ag Procesos de sintesis de inhibidores de nep, compuestos intermediarios y uso de los mismos en la sintesis
WO2011088797A1 (en) * 2010-01-22 2011-07-28 Novartis Ag Intermediates of neutral endopeptidase inhibitors and preparation method thereof
CA2806501A1 (en) * 2010-08-23 2012-03-01 Novartis Ag New process for the preparation of intermediates useful for the manufacture nep inhibitors
KR101476937B1 (ko) * 2010-08-23 2014-12-24 노파르티스 아게 Ｎｅｐ 억제제의 제조를 위한 중간체의 제조 방법

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0555175A1 (en) * 1992-01-22 1993-08-11 Ciba-Geigy Ag Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
T. Katoh et al,"Synthetic Studies on Quinocarcin and Its Related Compounds. 3. Synthesis of S-Substituted- and 3,5-Disubstituted-2-formylpyrrolidine Derivatives, the Key D-Ring Fragments of Enantiomeric Pairs of Quinocarcin and lo-Decarboxyquinocarcin", Tetrahedron, 1994, 50(21):6221-6238. *

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Publication number Publication date
US9227934B2 (en) 2016-01-05
KR20100119867A (ko) 2010-11-11
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