[go: up one dir, main page]

TWI421250B - 衍生物及其用於治療神經性疾病之用途 - Google Patents

衍生物及其用於治療神經性疾病之用途 Download PDF

Info

Publication number
TWI421250B
TWI421250B TW100124812A TW100124812A TWI421250B TW I421250 B TWI421250 B TW I421250B TW 100124812 A TW100124812 A TW 100124812A TW 100124812 A TW100124812 A TW 100124812A TW I421250 B TWI421250 B TW I421250B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
amino
dihydro
alkoxy
alkyl
alkylthio
Prior art date
Application number
TW100124812A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201211038A (en
Inventor
Sangamesh Badiger
Murali Chebrolu
Mathias Frederiksen
Philipp Holzer
Konstanze Hurth
Rainer Martin Lueoend
Rainer Machauer
Henrik Moebitz
Ulf Neumann
Rita Ramos
Heinrich Rueeger
Michael Schaefer
Marina Tintelnot-Blomley
Siem Jacob Veenstra
Markus Voegtle
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45468934&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI421250(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of TW201211038A publication Critical patent/TW201211038A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI421250B publication Critical patent/TWI421250B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

衍生物及其用於治療神經性疾病之用途
阿耳滋海默氏病為一種毀壞性神經變性病症。其偶發形式係影響年長人口(在>75歲下，於發生率上之急劇增加)，此外，有伴隨著此疾病在生命之第四或第五個十年間展開之各種家族性形式。病理學上，其特徵為胞外老人斑之存在，及在病患腦部中之胞內神經原纖維纏結。老人斑之核心成份為小的4 kDa澱粉狀蛋白肽。其係藉由大跨膜蛋白質(澱粉狀蛋白先質蛋白質(APP))之蛋白分解處理而產生。APP藉由β-分泌酶(BACE-1)之分裂係釋出可溶性APP-β片段，而99-胺基酸長C-末端仍然保持繫留至細胞膜。此C-末端片段係接著藉由γ-分泌酶(細胞膜多酵素複合物)以蛋白分解方式處理，以產生不同長度之澱粉狀蛋白肽，主要為40與42個胺基酸長(Hardy J,Selkoe DJ(2002) Science；297(5580)：353-356)。
若於病理學症狀下，此等肽之產生係在經增加速率下發生，或若其自腦部之移除係被擾亂，則經增加之腦部澱粉狀蛋白肽濃度會導致形成寡聚物、原纖維及最後斑點(Farris W等人(2007) Am.J Pathol.；171(1)：241-251)。已証實澱粉狀蛋白肽與斑點在腦部中之沉積，係為阿耳滋海默氏病之發病原理中之第一個可度量事件，且其係為關於突觸損失、胞突接合接點及神經元之起端(Grimmer T等人(2009)老化之神經生物學；30(12)：1902-1909)。因大量神經元損失所造成之腦部萎縮係接著為認知力、記憶、方向性及進行每日生活工作之能力上之減弱，意即臨床上明示癡呆症(Okello A等人(2009) Neurology；73(10)：754-760)。
BACE-1，亦稱為Asp2或美嗎普辛(Memapsin) 2，係為被高度地表現於神經元中之跨膜天門冬胺酸蛋白酶。其係與其受質APP共定位於高爾基(Golgi)氏體與細胞內隔室中(Willem M,Lammich S,Haass C(2009) Semin. Cell Dev. Biol；20(2)：175-182)。在老鼠中之剔除研究已証實澱粉狀蛋白肽形成之不存在，而動物為健康且能生育(Ohno M等人(2007) Neurobiol. Dis.；26(1)：134-145)。在APP-過度表現老鼠中BACE-1之基因脫落已証實斑點形成之不存在及認知力不足之逆轉(Ohno M等人(2004) Neuron；41(1)：27-33)。BACE-1含量係在偶發阿耳滋海默氏病患者之腦部中被提高(Hampel H,Shen Y(2009) Scand. J Clin. Lab Invest；69(1)：8-12)。
一起採用，此等發現指出BACE-1之抑制可為關於阿耳滋海默氏病之有利治療策略。
本發明係關於具有BACE抑制活性之新穎衍生物，其製備，其醫藥用途，及包含彼等之藥劑。
更特定言之，於第一方面，本發明係關於下式化合物
其中X為O或S；R1 為氫；氰基；鹵素；(C1-8 )烷基；鹵素-(C1-8 )烷基；(C1-8 )烷氧基；鹵素-(C1-8 )烷氧基；(C1-8 )烷硫基；鹵素-(C1-8 )烷硫基；(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基；(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷氧基；(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷硫基；(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基；(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷氧基；(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷硫基；(C2-8 )烯基；或(C2-8 )炔基；R2 為芳基、雜芳基或非芳族雜環基G1 ，此基團G1 係視情況被1,2,3或4個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：氰基、硝基、胺基、胺基羰基、鹵素、(C1-8 )烷基、鹵素-(C1-8 )烷基、羥基、(C1-8 )烷氧基、鹵素-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷硫基、鹵素-(C1-8 )烷硫基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷硫基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷硫基、(C2-8 )烯基、(C2-8 )炔基、(C2-8 )烯氧基、(C2-8 )炔氧基，及(C3-8 )環烷基、芳基、雜芳基或非芳族雜環基G2 ，此基團G2 係視情況被1,2,3或4個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：氰基、胺基羰基、鹵素、(C1-8 )烷基、鹵素-(C1-8 )烷基、羥基、(C1-8 )烷氧基、鹵素-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷硫基、鹵素-(C1-8 )烷硫基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷硫基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷硫基、(C2-8 )烯基及(C2-8 )炔基；R3 為氫；氰基；鹵素；(C1-8 )烷基；鹵素-(C1-8 )烷基；(C1-8 )烷氧基；鹵素-(C1-8 )烷氧基；(C1-8 )烷硫基；鹵素-(C1-8 )烷硫基；(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基；(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷氧基；(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷硫基；(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基；(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷氧基；(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷硫基；(C2-8 )烯基；或(C2-8 )炔基；R4 為氫；氰基；鹵素；(C1-8 )烷基；鹵素-(C1-8 )烷基；(C1-8 )烷氧基；鹵素-(C1-8 )烷氧基；(C1-8 )烷硫基；鹵素-(C1-8 )烷硫基；(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基；(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷氧基；(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷硫基；(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基；(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷氧基；(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷硫基；(C2-8 )烯基；或(C2-8 )炔基；且R5 為氫；氰基；鹵素；(C1-8 )烷基；鹵素-(C1-8 )烷基；(C1-8 )烷氧基；鹵素-(C1-8 )烷氧基；(C1-8 )烷硫基；鹵素-(C1-8 )烷硫基；(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基；(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷氧基；(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷硫基；(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基；(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷氧基；(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷硫基；(C2-8 )烯基；或(C2-8 )炔基；或 R4 與R5 一起採用為-C(H)=C(H)-C(H)=C(H)-或(C1-8 )伸烷基，於此(C1-8 )伸烷基中，1或2個-CH2 -環員係視情況被雜環成員置換，該成員獨立選自下列組成之組群：-N(H)-、-N[(C1-8 )烷基]-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2 -；R6 為氫；(C1-8 )烷基；鹵素-(C1-8 )烷基；羥基-(C1-8 )烷基；(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基；巰基-(C1-8 )烷基；(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基；胺基-(C1-8 )烷基；N-(C1-8 )烷胺基-(C1-8 )烷基；N,N-二-[(C1-8 )烷基]胺基-(C1-8 )烷基，具有兩個相同或不同(C1-8 )烷基部份基團在N,N-二-[(C1-8 )烷基]胺基部份基團中；(C2-8 )烯基；或(C2-8 )炔基；E1 為-C(R7 )(R8 )-；或-C(R7 )(R8 )-C(R9 )(R10 )-；E2 為-C(R11 )(R12 )-；或-C(R11 )(R12 )-C(R13 )(R14 )-；各R7 與R8 係獨立選自下列組成之組群：氫、氰基、鹵素、(C1-8 )烷基、鹵素-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基及(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基；或 R7 與R8 一起採用為酮基或-CH2 -CH2 -；各R9 與R10 係獨立選自下列組成之組群：氫、氰基、鹵素、(C1-8 )烷基、鹵素-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基及(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基；或 R9 與R10 一起採用為酮基或-CH2 -CH2 -；各R11 與R12 係獨立選自下列組成之組群：氫、氰基、鹵素、(C1-8 )烷基、鹵素-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基及(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基；或 R11 與R12 一起採用為酮基或-CH2 -CH2 -；且各R13 與R14 係獨立選自下列組成之組群：氫、氰基、鹵素、(C1-8 )烷基、鹵素-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基及(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基；或 R13 與R14 一起採用為酮基或-CH2 -CH2 -，呈自由態形式或呈鹽形式。
於第二方面，本發明係關於下式化合物
其中R1 為氫；氰基；鹵素；(C1-8 )烷基；鹵素-(C1-8 )烷基；(C1-8 )烷氧基；鹵素-(C1-8 )烷氧基；(C1-8 )烷硫基；鹵素-(C1-8 )烷硫基；(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基；(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷氧基；(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷硫基；(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基；(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷氧基；(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷硫基；(C2-8 )烯基；或(C2-8 )炔基；R2 為(C3-8 )環烷基、芳基、雜芳基或非芳族雜環基G1 ，此基團G1 係視情況被1至4個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：氰基、胺基羰基、鹵素、(C1-8 )烷基、鹵素-(C1-8 )烷基、羥基、(C1-8 )烷氧基、鹵素-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷硫基、鹵素-(C1-8 )烷硫基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷硫基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷硫基、(C2-8 )烯基、(C2-8 )炔基，及(C3-8 )環烷基、芳基、雜芳基或非芳族雜環基G2 ，此基團G2 係視情況被1至4個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：氰基、胺基羰基、鹵素、(C1-8 )烷基、鹵素-(C1-8 )烷基、羥基、(C1-8 )烷氧基、鹵素-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷硫基、鹵素-(C1-8 )烷硫基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷硫基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷硫基、(C2-8 )烯基及(C2-8 )炔基；R3 為氫；氰基；鹵素；(C1-8 )烷基；鹵素-(C1-8 )烷基；(C1-8 )烷氧基；鹵素-(C1-8 )烷氧基；(C1-8 )烷硫基；鹵素-(C1-8 )烷硫基；(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基；(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷氧基；(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷硫基；(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基；(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷氧基；(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷硫基；(C2-8 )烯基；或(C2-8 )炔基；R4 為氫；氰基；鹵素；(C1-8 )烷基；鹵素-(C1-8 )烷基；(C1-8 )烷氧基；鹵素-(C1-8 )烷氧基；(C1-8 )烷硫基；鹵素-(C1-8 )烷硫基；(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基；(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷氧基；(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷硫基；(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基；(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷氧基；(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷硫基；(C2-8 )烯基；或(C2-8 )炔基；且R5 為氫；氰基；鹵素；(C1-8 )烷基；鹵素-(C1-8 )烷基；(C1-8 )烷氧基；鹵素-(C1-8 )烷氧基；(C1-8 )烷硫基；鹵素-(C1-8 )烷硫基；(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基；(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷氧基；(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷硫基；(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基；(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷氧基；(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷硫基；(C2-8 )烯基；或(C2-8 )炔基；或 R4 與R5 一起採用為-C(H)=C(H)-C(H)=C(H)-或(C1-8 )伸烷基，於此(C1-8 )伸烷基中，1或2個-CH2 -環員係視情況被雜環成員置換，該成員獨立選自下列組成之組群：-N(H)-、-N[(C1-8 )烷基]-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2 -；R6 為氫；(C1-8 )烷基；鹵素-(C1-8 )烷基；羥基-(C1-8 )烷基；(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基；巰基-(C1-8 )烷基；(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基；胺基-(C1-8 )烷基；N-(C1-8 )烷胺基-(C1-8 )烷基；N,N-二-[(C1-8 )烷基]胺基-(C1-8 )烷基，具有兩個相同或不同(C1-8 )烷基部份基團在N,N-二-[(C1-8 )烷基]胺基部份基團中；(C2-8 )烯基；或(C2-8 )炔基；E1 為-C(R7 )(R8 )-；或-C(R7 )(R8 )-C(R9 )(R10 )-；E2 為-C(R11 )(R12 )-；或-C(R11 )(R12 )-C(R13 )(R14 )-；各R7 與R8 係獨立選自下列組成之組群：氫、氰基、鹵素、(C1-8 )烷基、鹵素-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基及(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基；或 R7 與R8 一起採用為酮基或-CH2 -CH2 -；各R9 與R10 係獨立選自下列組成之組群：氫、氰基、鹵素、(C1-8 )烷基、鹵素-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基及(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基；或 R9 與R10 一起採用為酮基或-CH2 -CH2 -；各R11 與R12 係獨立選自下列組成之組群：氫、氰基、鹵素、(C1-8 )烷基、鹵素-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基及(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基；或R11 與R12 一起採用為酮基或-CH2 -CH2 -；且各R13 與R14 係獨立選自下列組成之組群：氫、氰基、鹵素、(C1-8 )烷基、鹵素-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基及(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基；或R13 與R14 一起採用為酮基或-CH2 -CH2 -，呈自由態形式或呈鹽形式。
於第三方面，本發明係關於下式化合物
其中R1 為氫；氰基；鹵素；(C1-8 )烷基；鹵素-(C1-8 )烷基；(C1-8 )烷氧基；鹵素-(C1-8 )烷氧基；(C1-8 )烷硫基；鹵素-(C1-8 )烷硫基；(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基；(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷氧基；(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷硫基；(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基；(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷氧基；(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷硫基；(C2-8 )烯基；或(C2-8 )炔基；R2 為(C3-8 )環烷基、芳基、雜芳基或非芳族雜環基G1 ，此基團G1 係視情況被1至4個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：氰基、鹵素、(C1-8 )烷基、鹵素-(C1-8 )烷基、羥基、(C1-8 )烷氧基、鹵素-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷硫基、鹵素-(C1-8 )烷硫基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷硫基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷硫基、(C2-8 )烯基、(C2-8 )炔基，及(C3-8 )環烷基、芳基、雜芳基或非芳族雜環基G2 ，此基團G2 係視情況被1至4個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：氰基、鹵素、(C1-8 )烷基、鹵素-(C1-8 )烷基、羥基、(C1-8 )烷氧基、鹵素-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷硫基、鹵素-(C1-8 )烷硫基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷硫基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷硫基、(C2-8 )烯基及(C2-8 )炔基；R3 為氫；氰基；鹵素；(C1-8 )烷基；鹵素-(C1-8 )烷基；(C1-8 )烷氧基；鹵素-(C1-8 )烷氧基；(C1-8 )烷硫基；鹵素-(C1-8 )烷硫基；(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基；(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷氧基；(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷硫基；(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基；(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷氧基；(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷硫基；(C2-8 )烯基；或(C2-8 )炔基；R4 為氫；氰基；鹵素；(C1-8 )烷基；鹵素-(C1-8 )烷基；(C1-8 )烷氧基；鹵素-(C1-8 )烷氧基；(C1-8 )烷硫基；鹵素-(C1-8 )烷硫基；(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基；(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷氧基；(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷硫基；(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基；(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷氧基；(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷硫基；(C2-8 )烯基；或(C2-8 )炔基；且R5 為氫；氰基；鹵素；(C1-8 )烷基；鹵素-(C1-8 )烷基；(C1-8 )烷氧基；鹵素-(C1-8 )烷氧基；(C1-8 )烷硫基；鹵素-(C1-8 )烷硫基；(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基；(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷氧基；(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷硫基；(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基；(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷氧基；(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷硫基；(C2-8 )烯基；或(C2-8 )炔基；或 R4 與R5 一起採用為-C(H)=C(H)-C(H)=C(H)-或(C1-8 )伸烷基，於此(C1-8 )伸烷基中，1或2個-CH2 -環員係視情況被雜環成員置換，該成員獨立選自下列組成之組群：-N(H)-、-N[(C1-8 )烷基]-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2 -；R6 為氫；(C1-8 )烷基；鹵素-(C1-8 )烷基；羥基-(C1-8 )烷基；(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基；巰基-(C1-8 )烷基；(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基；胺基-(C1-8 )烷基；N-(C1-8 )烷胺基-(C1-8 )烷基；N,N-二-[(C1-8 )烷基]胺基-(C1-8 )烷基，具有兩個相同或不同(C1-8 )烷基部份基團在N,N-二-[(C1-8 )烷基]胺基部份基團中；(C2-8 )烯基；或(C2-8 )炔基；E1 為-C(R7 )(R8 )-；或-C(R7 )(R8 )-C(R9 )(R10 )-；E2 為-C(R11 )(R12 )-；或-C(R11 )(R12 )-C(R13 )(R14 )-；各R7 與R8 係獨立選自下列組成之組群：氫、氰基、鹵素、(C1-8 )烷基、鹵素-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基及(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基；或 R7 與R8 一起採用為酮基或-CH2 -CH2 -；各R9 與R10 係獨立選自下列組成之組群：氫、氰基、鹵素、(C1-8 )烷基、鹵素-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基及(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基；或 R9 與R10 一起採用為酮基或-CH2 -CH2 -；各R11 與R12 係獨立選自下列組成之組群：氫、氰基、鹵素、(C1-8 )烷基、鹵素-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基及(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基；或 R11 與R12 一起採用為酮基或-CH2 -CH2 -；且各R13 與R14 係獨立選自下列組成之組群：氫、氰基、鹵素、(C1-8 )烷基、鹵素-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基及(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基；或 R13 與R14 一起採用為酮基或-CH2 -CH2 -，呈自由態形式或呈鹽形式。
由於一個或一個以上不對稱性碳原子，其可存在於式I化合物中，故其相應之式I化合物可以純光學活性形式或以光學異構物之混合物形式存在，例如呈外消旋混合物形式。所有此種純光學異構物及其所有混合物，包括外消旋混合物，係為本發明之一部份。
因此，於一項具體實施例中，本發明係關於下式化合物
其中X,E1 ,E2 ,R1 ,R2 ,R3 ,R4 ,R5 及R6 均如前文關於式I所定義，呈自由態形式或呈鹽形式。
因此，於一項具體實施例中，本發明係關於下式化合物
其中X,E1 ,E2 ,R1 ,R2 ,R3 ,R4 ,R5 及R6 均如前文關於式I所定義，呈自由態形式或呈鹽形式。
於本文中使用之"異構物"一詞係指不同化合物，其具有相同分子式，但在原子之排列與組態上不同。亦於本文中使用之"光學異構物"或"立體異構物"術語，係指關於本發明之特定化合物可存在之任何不同立體異構物組態，且包括幾何異構物。應明瞭的是，取代基可在碳原子之對掌中心處被連接。因此，本發明包括該化合物之對掌異構物、非對映異構物或外消旋物。"對掌異構物"為一對立體異構物，其係為彼此之不可重疊鏡像。一對對掌異構物之1:1混合物為"外消旋"混合物。此術語係在適當情況下用以指稱外消旋混合物。"非對映異構物"為立體異構物，其具有至少兩個不對稱原子，但其彼此不為鏡像。絕對立體化學係根據Cahn-Ingold-Prelog R-S系統指定。當化合物為純對掌異構物時，在各對掌性碳上之立體化學可藉由R或S指定。其絕對組態為未知之經解析化合物可被指定為(+)或(-)，依方向(右旋或左旋)而定，其會在鈉D線之波長下旋轉平面偏極光。某些本文中所述之化合物含有一或多個不對稱中心或軸，且因此可導致對掌異構物、非對映異構物及其他立體異構形式，其可以絕對立體化學為觀點，被定義為(R)-或(S)-。本發明係意謂包括所有此種可能之異構物，包括外消旋混合物、光學上純形式及中間物混合物。光學活性(R)-與(S)-異構物可使用對掌性合成單位或對掌性試劑製成，或使用習用技術解析。若化合物含有雙鍵，則取代基可為E或Z組態。若化合物含有二取代環烷基，則環烷基取代基可具有順式-或反式-組態。
式I化合物可以互變異構形式存在。所有此種互變異構物係為本發明之一部份。
式I化合物可以自由態形式或以鹽形式存在，例如呈酸加成鹽形式之鹼性化合物或呈具有鹼之鹽形式之酸性化合物。所有此種自由態化合物與鹽係為本發明之一部份。
於一項具體實施例中，本發明係關於如本文定義之式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie化合物，呈自由態形式。於另一項具體實施例中，本發明係關於如本文定義之式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie化合物，呈鹽形式。於進一步具體實施例中，本發明係關於如本文定義之式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie化合物，呈藥學上可接受之鹽形式。於又再進一步具體實施例中，本發明係關於如本文定義之式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie化合物，呈鹽酸鹽形式。於又再進一步具體實施例中，本發明係關於實例1至151之化合物之任一種，呈自由態形式。於又再進一步具體實施例中，本發明係關於實例1至151之化合物之任一種，呈藥學上可接受之鹽形式。於又再進一步具體實施例中，本發明係關於實例1至151之化合物之任一種，呈鹽酸鹽形式。
於本文中使用之"鹽"或"鹽類"術語，係指本發明化合物之酸加成或鹼加成鹽。"鹽"包括特別是"藥學上可接受之鹽"。於本文中使用之"藥學上可接受鹽"一詞係指會保持本發明化合物之生物有效性與性質，且其典型上在生物上或在其他方面不會是不期望之鹽。在許多情況中，本發明化合物能夠形成酸及/或鹼鹽，此係由於胺基及/或羧基或其類似基團存在。
藥學上可接受之酸加成鹽類可以無機酸類與有機酸類形成，例如醋酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、重碳酸鹽/碳酸鹽、酸性硫酸鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼化物、檸檬酸鹽、乙烷二磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、醛糖酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳酸生物酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、苯乙醇酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/氫磷酸鹽/二氫磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺酸基柳酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟醋酸鹽。可自其衍生鹽之無機酸類，包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸及磷酸。可自其衍生鹽之有機酸類，包括例如醋酸、丙酸、乙醇酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、苯乙醇酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、甲苯磺酸及磺酸基柳酸。藥學上可接受之鹼加成鹽可以無機與有機鹼形成。可自其衍生鹽之無機鹼，包括例如銨鹽，及得自週期表第I至XII欄之金屬。在某些具體實施例中，鹽係衍生自鈉、鉀、鍍、鈣、鎂、鐵、銀、鋅及銅；特別適合鹽包括銨、鉀、鈉、鈣及鎂鹽。
可自其衍生鹽之有機鹼，包括例如一級、二級及三級胺類，經取代之胺類，包括天然生成之經取代胺類、環狀胺類及鹼性離子交換樹脂。某些有機胺類包括異丙胺、苄星(benzathine)、膽鹼酸鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、六氫吡及丁三醇胺。
本發明藥學上可接受之鹽可自母體化合物、鹼性或酸性部份基團，藉習用化學方法合成。一般而言，此種鹽可經由使此等化合物之自由態酸形式，與化學計量之適當鹼(譬如Na、Ca、Mg或K氫氧化物、碳酸鹽、重碳酸鹽或其類似物)反應，或經由使此等化合物之自由態鹼形式，與化學計量之適當酸反應而製成。此種反應典型上係在水中，或於有機溶劑中，或在此兩者之混合物中進行。一般而言，使用非水性媒質，例如在可行之情況中，醚、醋酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈係為所要。其他適當鹽之清單可參閱例如"Remington氏醫藥科學",第20版,Mack出版公司,(Easton,Pa.),(1985)；及由Stahl與Wermuth所著之"醫藥鹽手冊：性質、選擇及用途"(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。
當鹼性基團與酸性基團兩者均存在於相同分子中時，本發明化合物亦可形成內鹽，例如兩性離子性分子。
本發明亦提供本發明化合物之前體藥物，其係於活體內轉化成本發明化合物。前體藥物為活性或不活性化合物，在對病患投予該前體藥物之後，其係經過活體內生理作用，譬如水解作用、新陳代謝作用等，以化學方式改質成為本發明化合物。涉及製造與使用前體藥物之適合性與技術係為熟諳此藝者所習知。前體藥物可在概念上區分成兩種非排外性種類，生物先質前體藥物與載體前體藥物。參閱醫藥化學實務 ，第31-32章(Wermuth編著，大學出版社,San Diego,Calif.,2001)。一般而言，生物先質前體藥物，相較於其相應之活性藥物化合物，係為不活性或具有低活性之化合物，其含有一或多個保護基，且係藉由新陳代謝作用或溶劑分解，被轉化成活性形式。活性藥物形式與任何經釋出之代謝產物兩者應具有可接受地低毒性。
載體前體藥物為含有輸送部份基團之藥物化合物，該基團例如會改善吸收及/或局部輸送至作用位置者。對此種載體前體藥物一般期望的是，在藥物部份基團與輸送部份基團間之鏈結為共價鍵，此前體藥物相較於醫藥化合物係為不活性或較不活性，且任何釋出之輸送部份基團係為可接受地無毒性。關於其中輸送部份基團係意欲加強吸收之前體藥物，典型上輸送部份基團之釋出應為快速。在其他情況中，一般期望利用會提供緩慢釋出之部份基團，例如某些聚合體或其他部份基團，譬如環糊精。載體前體藥物可例如用以改良一或多種下列性質：增加親脂性、增加藥理學作用之延續時間、增加位置專一性、減少毒性與不利反應及/或在藥物配方上之改良(例如安定性、水溶解度、不想要之功能或生理化學性質之抑制)。例如，親脂性可藉由(a)羥基以親脂性羧酸類(例如具有至少一個親脂性部份基團之羧酸)或(b)羧酸基以親脂性醇類(例如具有至少一個親脂性部份基團之醇，例如脂族醇)之酯化作用而被增加。
舉例之前體藥物為例如自由態羧酸類之酯類，與硫醇類之S -醯基衍生物，及醇類或酚類之O -醯基衍生物，其中醯基具有如本文定義之意義。適當前體藥物係經常為可藉由溶劑分解，在生理學條件下轉化成母體羧酸之藥學上可接受酯衍生物，例如低碳烷基酯類、環烷基酯類、低碳烯基酯類、苄基酯類，單-或二-取代之低碳烷基酯類，譬如ω-(胺基單-或二-低碳烷胺基、羧基、低碳烷氧基羰基)-低碳烷基酯類，α-(低碳烷醯基氧基、低碳烷氧基羰基或二低碳烷胺基羰基)-低碳烷基酯類，譬如三甲基乙醯基氧基甲酯，及此項技藝中所習用之類似物。此外，胺類已被遮蔽為芳基羰基氧基甲基取代之衍生物，其係於活體內藉由酯酶分裂，釋出自由態藥物與甲醛(Bundgaard,J. Med. Chem. 2503(1989))。再者，含有酸性NH基團譬如咪唑、醯亞胺、吲哚等之藥物，已經以N-醯氧基甲基遮蔽(Bundgaard,前體藥物之設計 ,Elsevier(1985))。羥基已被遮蔽為酯類與醚類。EP 039,051(Sloan與Little)揭示Mannich-鹼異羥肟酸前體藥物，其製備及用途。
再者，本發明化合物，包括其鹽，亦可以其水合物形式獲得，或包含用於其結晶化作用之其他溶劑。本發明化合物可於本性上或經由設計，形成具有藥學上可接受溶劑(包括水)之溶劑合物；因此，所意欲的是，本發明係包括溶劑化合與未溶劑化合形式兩者。"溶劑合物"一詞係指具有一或多個溶劑分子之本發明化合物(包括其藥學上可接受之鹽)之分子複合物。此種溶劑分子係為常用於醫藥技藝中者，已知其對於接受者為無毒，例如水、乙醇等。"水合物"一詞係指其中溶劑分子為水之複合物。
本發明化合物，包括其鹽、水合物及溶劑合物，可於本性上或經由設計，形成多晶型物。因此，於一項具體實施例中，本發明係關於如本文定義之式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie化合物或其藥學上可接受之鹽，呈結晶形式。
本發明包括所有藥學上可接受之同位素-標識之式I化合物，其中一個或一個以上原子係被具有相同原子序，但原子質量不同於通常在天然中所發現者之一個或一個以上原子置換。此種同位素之實例為以下者，碳，譬如11 C、13 C或14 C，氯，譬如36 Cl，氟，譬如18 F，溴，譬如76 Br，氫，譬如2 H或3 H，碘，譬如123 I、124 I、125 I或131 I，氮，譬如13 N或15 N，氧，譬如15 O、17 O或18 O，磷，譬如32 P，或硫，譬如35 S。同位素-標識之式I化合物可藉由類似在實例中所述之方法，或藉由熟諳此藝者所已知之習用技術，使用適當以同位素方式標識之試劑或起始物質而製成。較重質同位素譬如2 H(D)之併入可對式I化合物提供較大代謝安定性，其可能會造成例如化合物之增加活體內-半生期或降低劑量需要量。某些同位素-標識之式I化合物，例如併入放射性同位素譬如3 H或14 C者，可被使用於藥物或受質-組織分佈研究。具有陽電子發射同位素譬如11 C、18 F、13 N或15 O之式I化合物可用於陽電子發射局部X射線檢法(PET)或單光子發射計算局部X射線檢法(SPECT)研究，例如以檢驗受質-受體佔領。
根據本發明之藥學上可接受溶劑合物包括其中結晶化作用之溶劑可以同位素方式取代者，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
本發明化合物，意即式(I)化合物，其含有能夠充作關於氫鍵之供體及/或受體之基團，能夠形成與適當共晶形成劑之共晶體。此等共晶體可藉已知共晶體形成程序，製自式(I)化合物。此種程序包括研磨、加熱、共昇華、共熔解，或在溶液中，使式(I)化合物與共晶形成劑，在結晶化條件下接觸，及單離藉以形成之共晶體。適當共晶形成劑包括WO 2004/078163中所述者。因此，本發明進一步提供包含式(I)化合物之共晶體。
鹵素表示氟、氯、溴或碘。
鹵化基團或部份基團，譬如鹵烷基，可經單-、多-或全-鹵化。
芳基團、環或部份基團為萘基，或較佳為苯基團、環或部份基團。
雜芳基團、環或部份基團為單環狀芳族5-或6-員結構，於此結構中，1,2,3或4個環員為雜環成員，獨立選自下列組成之組群：氮環員、氧環員及硫環員，譬如呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、三唑基、四唑基、吡基、嗒基、嘧啶基或吡啶基；或雙環狀芳族9-或10-員結構，於此結構中，1,2,3,4或5個環員為雜環成員，獨立選自下列組成之組群：氮環員、氧環員及硫環員。完成雙環狀基團之稠合環可僅含有碳原子，且可為飽和、部份飽和或不飽和。雙環狀之雜芳基係包含至少一個全芳族環，但另一個稠合環可為芳族或非芳族。雙環狀雜芳基之實例包括苯并呋喃基、苯并硫苯基、咪唑并吡啶基、吲唑基、吲哚基、異喹啉基、吡唑并吡定基及喹啉基。雜芳基可經由碳原子或雜原子結合。
於一項具體實施例中，雜芳基為芳族5-或6-員結構，於此結構中，1,2,3或4個環員為雜環成員，獨立選自下列組成之組群：氮環員、氧環員及硫環員。
非芳族雜環基團、環或部份基團為非芳族4-,5-,6-或7-員環狀結構，於此環狀結構中，1,2或3個環員為雜環成員，獨立選自下列組成之組群：氮環員、氧環員及硫環員，譬如一氮四圜基、環氧丙烷基、二氫吡咯基、四氫吡咯基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、六氫吡啶基、六氫吡基、四氫哌喃基、嗎福啉基或全氫一氮七圜基。
具有超過1個碳原子之任何含有非環狀碳之基團或部份基團，係為直鏈或分枝狀。
除非另有定義，否則含有碳之基團、部份基團或分子係包含1至8個、1至6個、1至4個或1或2個碳原子。
"烷氧基"、"烯氧基"及"炔氧基"術語，係個別表示當藉由氧連結時之烷基、烯基及炔基。
在某些具體實施例中，本發明係關於式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie化合物，呈自由態形式或呈鹽形式，其中：
(1) R1 為氫；氰基；鹵素；(C1-8 )烷基；鹵素-(C1-8 )烷基；(C1-8 )烷氧基；鹵素-(C1-8 )烷氧基；(C1-8 )烷硫基；鹵素-(C1-8 )烷硫基；(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基；(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷氧基；(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷硫基；(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基；(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷氧基；(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷硫基；(C2-8 )烯基；或(C2-8 )炔基；
(2) R1 為氫；
(3) R2 為芳基、雜芳基或非芳族雜環基G1 ，此基團G1 係視情況被1,2,3或4個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：氰基、硝基、胺基、胺基羰基、鹵素、(C1-8 )烷基、鹵素-(C1-8 )烷基、羥基、(C1-8 )烷氧基、鹵素-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷硫基、鹵素-(C1-8 )烷硫基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷硫基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷硫基、(C2-8 )烯基、(C2-8 )炔基、(C2-8 )烯氧基、(C2-8 )炔氧基，及(C3-8 )環烷基、芳基、雜芳基或非芳族雜環基G2 ，此基團G2 係視情況被1,2,3或4個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：氰基、胺基羰基、鹵素、(C1-8 )烷基、鹵素-(C1-8 )烷基、羥基、(C1-8 )烷氧基、鹵素-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷硫基、鹵素-(C1-8 )烷硫基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷硫基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷硫基、(C2-8 )烯基及(C2-8 )炔基；
(4) R2 為芳基或雜芳基G1 ，此基團G1 係視情況被1,2,3或4個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：氰基、硝基、胺基、胺基羰基、鹵素、(C1-8 )烷基、鹵素-(C1-8 )烷基、羥基、(C1-8 )烷氧基、鹵素-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷硫基、鹵素-(C1-8 )烷硫基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷硫基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷硫基、(C2-8 )烯基、(C2-8 )炔基、(C2-8 )烯氧基、(C2-8 )炔氧基，及(C3-8 )環烷基、芳基、雜芳基或非芳族雜環基G2 ，此基團G2 係視情況被1,2,3或4個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：氰基、胺基羰基、鹵素、(C1-8 )烷基、鹵素-(C1-8 )烷基、羥基、(C1-8 )烷氧基、鹵素-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷硫基、鹵素-(C1-8 )烷硫基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷硫基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷硫基、(C2-8 )烯基及(C2-8 )炔基；
(5) R2 為(C3-8 )環烷基、芳基、雜芳基或非芳族雜環基G1 ，此基團G1 係視情況被1至4個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：氰基、胺基羰基、鹵素、(C1-8 )烷基、鹵素-(C1-8 )烷基、羥基、(C1-8 )烷氧基、鹵素-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷硫基、鹵素-(C1-8 )烷硫基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷硫基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷硫基、(C2-8 )烯基、(C2-8 )炔基，及(C3-8 )環烷基、芳基、雜芳基或非芳族雜環基G2 ，此基團G2 係視情況被1至4個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：氰基、胺基羰基、鹵素、(C1-8 )烷基、鹵素-(C1-8 )烷基、羥基、(C1-8 )烷氧基、鹵素-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷硫基、鹵素-(C1-8 )烷硫基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷硫基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷硫基、(C2-8 )烯基及(C2-8 )炔基；
(6) R2 為(C3-8 )環烷基、芳基、雜芳基或非芳族雜環基G1 ，此基團G1 係視情況被1至4個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：氰基、鹵素、(C1-8 )烷基、鹵素-(C1-8 )烷基、羥基、(C1-8 )烷氧基、鹵素-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷硫基、鹵素-(C1-8 )烷硫基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷硫基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷硫基、(C2-8 )烯基、(C2-8 )炔基，及(C3-8 )環烷基、芳基、雜芳基或非芳族雜環基G2 ，此基團G2 係視情況被1至4個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：氰基、鹵素、(C1-8 )烷基、鹵素-(C1-8 )烷基、羥基、(C1-8 )烷氧基、鹵素-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷硫基、鹵素-(C1-8 )烷硫基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷硫基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷硫基、(C2-8 )烯基及(C2-8 )炔基；
( 7) R2 為(C3-8 )環烷基、芳基或雜芳基G1 ，此基團G1 係視情況被1至4個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：氰基、胺基羰基、鹵素、(C1-8 )烷基、鹵素-(C1-8 )烷基、羥基、(C1-8 )烷氧基、鹵素-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷硫基、鹵素-(C1-8 )烷硫基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷硫基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷硫基、(C2-8 )烯基、(C2-8 )炔基，及(C3-8 )環烷基、芳基或雜芳基G2 ，此基團G2 係視情況被1至4個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：氰基、胺基羰基、鹵素、(C1-8 )烷基、鹵素-(C1-8 )烷基、羥基、(C1-8 )烷氧基、鹵素-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷硫基、鹵素-(C1-8 )烷硫基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷硫基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷硫基、(C2-8 )烯基及(C2-8 )炔基；
(8) R2 為雜芳基G1 ，此基團G1 係視情況被1至4個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：氰基、胺基羰基、鹵素、(C1-8 )烷基、鹵素-(C1-8 )烷基、羥基、(C1-8 )烷氧基、鹵素-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷硫基、鹵素-(C1-8 )烷硫基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷硫基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷硫基、(C2-8 )烯基、(C2-8 )炔基，及(C3-8 )環烷基、芳基或雜芳基G2 ，此基團G2 係視情況被1至4個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：氰基、胺基羰基、鹵素、(C1-8 )烷基、鹵素-(C1-8 )烷基、羥基、(C1-8 )烷氧基、鹵素-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷硫基、鹵素-(C1-8 )烷硫基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷硫基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷硫基、(C2-8 )烯基及(C2-8 )炔基；
( 9) R2 為雜芳基G1 ，此基團G1 係視情況被1或2個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：氰基、胺基羰基、鹵素、(C1-8 )烷基、鹵素-(C1-8 )烷基、羥基、(C1-8 )烷氧基、鹵素-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷硫基、鹵素-(C1-8 )烷硫基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷硫基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷硫基、(C2-8 )烯基、(C2-8 )炔基，及(C3-8 )環烷基、芳基或雜芳基G2 ，此基團G2 係為未經取代；
(10) R2 為雜芳基或芳基，其係視情況被1,2,3或4個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：氰基、硝基、胺基、胺基羰基、鹵素、(C1-8 )烷基、鹵素-(C1-8 )烷基、羥基、(C1-8 )烷氧基、鹵素-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷硫基、鹵素-(C1-8 )烷硫基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷硫基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷硫基、(C2-8 )烯基、(C2-8 )炔基、(C2-8 )烯氧基及(C2-8 )炔氧基；
(11) R2 為雜芳基，其係視情況被1,2,3或4個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：氰基、硝基、胺基、胺基羰基、鹵素、(C1-8 )烷基、鹵素-(C1-8 )烷基、羥基、(C1-8 )烷氧基、鹵素-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷硫基、鹵素-(C1-8 )烷硫基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷硫基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷硫基、(C2-8 )烯基、(C2-8 )炔基、(C2-8 )烯氧基及(C2-8 )炔氧基；
(12) R2 為雜芳基，其係視情況被1,2,3或4個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：氘、氰基、硝基、胺基、胺基羰基、鹵素、(C1-8 )烷基、氘化(C1-8 )烷基、鹵素-(C1-8 )烷基、羥基、(C1-8 )烷氧基、鹵素-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷硫基、鹵素-(C1-8 )烷硫基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷硫基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷硫基、(C2-8 )烯基、(C2-8 )炔基、(C2-8 )烯氧基及(C2-8 )炔氧基；
(13) R2 為雜芳基，其含有1,2或3個氮原子環員，且係視情況被1,2,3或4個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：氘、氰基、硝基、胺基、胺基羰基、鹵素、(C1-8 )烷基、氘化(C1-8 )烷基、鹵素-(C1-8 )烷基、羥基、(C1-8 )烷氧基、鹵素-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷硫基、鹵素-(C1-8 )烷硫基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷硫基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷硫基、(C2-8 )烯基、(C2-8 )炔基、(C2-8 )烯氧基及(C2-8 )炔氧基；
(14) R2 為6-員雜芳基，其含有1,2或3個氮原子環員，且其係視情況被1,2,3或4個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：氰基、硝基、胺基、胺基羰基、鹵素、(C1-8 )烷基、鹵素-(C1-8 )烷基、羥基、(C1-8 )烷氧基、鹵素-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷硫基、鹵素-(C1-8 )烷硫基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷硫基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷硫基、(C2-8 )烯基、(C2-8 )炔基、(C2-8 )烯氧基及(C2-8 )炔氧基；
(15) R2 為6-員雜芳基，其含有1，2或3個氮原子環員，且其係被1,2,3或4個取代基取代，及其中取代基之一係位在相對於醯胺連結基之雜芳基之對位上，且其中取代基係獨立選自下列組成之組群：氰基、硝基、胺基、胺基羰基、鹵素、(C1-8 )烷基、鹵素-(C1-8 )烷基、羥基、(C1-8 )烷氧基、鹵素-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷硫基、鹵素-(C1-8 )烷硫基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷硫基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷硫基、(C2-8 )烯基、(C2-8 )炔基、(C2-8 )烯氧基及(C2-8 )炔氧基；
(16) R2 為6-員雜芳基，其含有1,2或3個氮原子環員，且其係被1,2,3或4個取代基取代，及其中取代基之一係位在相對於醯胺連結基之雜芳基之對位上，且其中取代基係獨立選自下列組成之組群：氰基、鹵素(C1-6 )烷基、(C1-6 )烷氧基及鹵素-(C1-6 )烷基；
(17) R2 為6-員雜芳基，其含有1,2或3個氮原子環員，且其係視情況被1,2,3或4個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：氰基、鹵素(C1-6 )烷基、(C1-6 )烷氧基及鹵素-(C1-6 )烷基；
(18) R2 為吡啶基或吡基，其係視情況被1,2,3或4個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：氰基、硝基、胺基、胺基羰基、鹵素、(C1-8 )烷基、鹵素-(C1-8 )烷基、羥基、(C1-8 )烷氧基、鹵素-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷硫基、鹵素-(C1-8 )烷硫基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷硫基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷硫基、(C2-8 )烯基、(C2-8 )炔基、(C2-8 )烯氧基、(C2-8 )炔氧基，及(C3-8 )環烷基、芳基、雜芳基或非芳族雜環基G2 ，此基團G2 係視情況被1,2,3或4個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：氰基、胺基羰基、鹵素、(C1-8 )烷基、鹵素-(C1-8 )烷基、羥基、(C1-8 )烷氧基、鹵素-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷硫基、鹵素-(C1-8 )烷硫基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷硫基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷硫基、(C2-8 )烯基及(C2-8 )炔基；
(19) R2 為吡啶基或吡基，其係視情況被1,2,3或4個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：氰基、硝基、胺基、胺基羰基、鹵素、(C1-8 )烷基、鹵素-(C1-8 )烷基、羥基、(C1-8 )烷氧基、鹵素-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷硫基、鹵素-(C1-8 )烷硫基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷硫基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷硫基、(C2-8 )烯基、(C2-8 )炔基、(C2-8 )烯氧基、(C2-8 )炔氧基，及(C3-8 )環烷基、芳基或雜芳基G2 ，此基團G2 係為未經取代；
(20) R2 為吡啶基或吡基，其係視情況被1,2,3或4個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：氰基、硝基、胺基、胺基羰基、鹵素、(C1-8 )烷基、鹵素-(C1-8 )烷基、羥基、(C1-8 )烷氧基、鹵素-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷硫基、鹵素-(C1-8 )烷硫基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷硫基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷硫基、(C2-8 )烯基、(C2-8 )炔基、(C2-8 )烯氧基及(C2-8 )炔氧基；
(21) R2 為吡啶基或吡基，其係視情況被1,2,3或4個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：氰基、鹵素(C1-6 )烷基、(C1-6 )烷氧基及鹵素-(C1-6 )烷基；
(22) R2 為吡啶基或吡基，其係視情況被1,2,3或4個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：氘、氰基、鹵素、(C1-6 )烷基、氘化(C1-6 )烷基、(C1-6 )烷氧基及鹵素-(C1-6 )烷基；
(23) R2 為吡啶基，其係視情況被1,2,3或4個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：氰基、鹵素(C1-6 )烷基、(C1-6 )烷氧基及鹵素-(C1-6 )烷基；
(24) R2 為吡基，其係視情況被1,2,3或4個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：氰基、鹵素(C1-6 )烷基、(C1-6 )烷氧基及鹵素-(C1-6 )烷基；
(25) R2 為吡啶基或吡基，其係被1,2,3或4個取代基取代，且其中取代基之一係位在相對於醯胺連結基之吡啶基或吡基之對位上，及其中取代基係獨立選自下列組成之組群：氰基、硝基、胺基、胺基羰基、鹵素、(C1-8 )烷基、鹵素-(C1-8 )烷基、羥基、(C1-8 )烷氧基、鹵素-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷硫基、鹵素-(C1-8 )烷硫基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷硫基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷硫基、(C2-8 )烯基、(C2-8 )炔基、(C2-8 )烯氧基及(C2-8 )炔氧基；
(26) R2 為吡啶基或吡基，其係被1,2,3或4個取代基取代，且其中取代基之一係位在相對於醯胺連結基之吡啶基或吡基之對位上，及其中取代基係獨立選自下列組成之組群：氘、氰基、鹵素、(C1-6 )烷基、氘化(C1-6 )烷基、(C1-6 )烷氧基及鹵素-(C1-6 )烷基；
(27) R2 為吡啶基或吡基，其係被1,2,3或4個取代基取代，且其中取代基之一係位在相對於醯胺連結基之吡啶基或吡基之對位上，及其中取代基係獨立選自下列組成之組群：氰基、鹵素(C1-6 )烷基、(C1-6 )烷氧基及鹵素-(C1-6 )烷基；
(28) R2 為吡啶基或吡基，其係被2,3或4個取代基取代，且其中取代基之一係位於對位上，而取代基之一係位在相對於醯胺連結基之吡啶基或吡基之鄰位上，及其中取代基係獨立選自下列組成之組群：氰基、鹵素(C1-6 )烷基、(C1-6 )烷氧基及鹵素-(C1-6 )烷基；
(29) R2 為吡啶基或吡基，其係被2個取代基取代，且其中取代基之一係位於對位上，而取代基之一係位在相對於醯胺連結基之吡啶基或吡基之鄰位上，及其中取代基係獨立選自下列組成之組群：氰基、鹵素(C1-6 )烷基、(C1-6 )烷氧基及鹵素-(C1-6 )烷基：
(30) R2 為吡啶基或吡基，其係被2個取代基取代，且其中取代基之一係位於對位上，而取代基之一係位在相對於醯胺連結基之吡啶基或吡基之鄰位上，及其中取代基係獨立選自下列組成之組群；氘、氰基、氯基、溴基、(C1-6 )烷基、氘化(C1-6 )烷基、(C1-6 )烷氧基及三氟甲基：
(31) R2 為吡啶基或吡基，其係被2個取代基取代，且其中取代基之一係位於對位上，而取代基之一係位在相對於醯胺連結基之吡啶基或吡基之鄰位上，及其中取代基係獨立選自下列組成之組群；氰基、氯基、溴基、(C1-6 )烷基、(C1-6 )烷氧基及三氟甲基；
(32) R3 為氫；氰基；鹵素；(C1-8 )烷基；鹵素-(C1-8 )烷基；(C1-8 )烷氧基；鹵素-(C1-8 )烷氧基；(C1-8 )烷硫基；鹵素-(C1-8 )烷硫基；(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基；(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷氧基；(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷硫基；(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基；(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷氧基；(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷硫基；(C2-8 )烯基；或(C2-8 )炔基；
(33) R3 為氫；
(34) R4 為氫；氰基；鹵素；(C1-8 )烷基；鹵素-(C1-8 )烷基；(C1-8 )烷氧基；鹵素-(C1-8 )烷氧基；(C1-8 )烷硫基；鹵素-(C1-8 )烷硫基；(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基；(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷氧基；(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷硫基；(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基；(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷氧基；(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷硫基；(C2-8 )烯基；或(C2-8 )炔基；且R5 為氫；氰基；鹵素；(C1-8 )烷基；鹵素-(C1-8 )烷基；(C1-8 )烷氧基；鹵素-(C1-8 )烷氧基；(C1-8 )烷硫基；鹵素-(C1-8 )烷硫基；(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基；(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷氧基；(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷硫基；(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基；(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷氧基；(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷硫基；(C2-8 )烯基；或(C2-8 )炔基；或 R4 與R5 一起採用為-C(H)=C(H)-C(H)=C(H)-或(C1-8 )伸烷基，於此(C1-8 )伸烷基中，1或2個-CH2 -環員係視情況被雜環成員置換，該成員獨立選自下列組成之組群：-N(H)-、-N[(C1-8 )烷基]-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2 -；
(35) R4 為氫；或鹵素；且R5 為氫；或鹵素；
(36) R4 為氫；且R5 為鹵素；
(37) R4 為鹵素；且R5 為氫；
(38) 各R4 與R5 為氫；
(39) R4 為氫；且R5 為氟基或氯基；
(40) R6 為氫；(C1-8 )烷基；鹵素-(C1-8 )烷基；羥基-(C1-8 )烷基；(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基；巰基-(C1-8 )烷基；(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基；胺基-(C1-8 )烷基；N-(C1-8 )烷胺基-(C1-8 )烷基；N,N-二-[(C1-8 )烷基]胺基-(C1-8 )烷基，具有兩個相同或不同(C1-8 )烷基部份基團在N,N-二-[(C1-8 )烷基]胺基部份基團中；(C2-8 )烯基；或(C2-8 )炔基；
(41) R6 為(C1-8 )烷基；或鹵素-(C1-8 )烷基；
(42) R6 為(C1-3 )烷基；或鹵素-(C1-3 )烷基；
(43) R6 為(C1-8 )烷基；或氟-取代之(C1-8 )烷基；
(44) R6 為(C1-3 )烷基；或氟-取代之(C1-3 )烷基；
(45) R6 為甲基、氟基甲基或二-氟基甲基；
(46) R6 為二-氟基甲基；
(47) E1 為-C(R7 )(R8 )-；或-C(R7 )(R8 )-C(R9 )(R10 )-；
(48) E1 為-C(R7 )(R8 )-；
(49) E2 為-C(R11 )(R12 )-；或-C(R11 )(R12 )-C(R13 )(R14 )-；
(50) E2 為-C(R11 )(R12 )-；
(51) 各R7 與R8 係獨立選自下列組成之組群：氫、氰基、鹵素、(C1-8 )烷基、鹵素-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基及(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基；或 R7 與R8 一起採用為酮基或-CH2 -CH2 -；
(52) 各R7 與R8 為氫；
(53) 各R9 與R10 係獨立選自下列組成之組群：氫、氰基、鹵素、(C1-8 )烷基、鹵素-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基及(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基；或 R9 與R10 一起採用為酮基或-CH2 -CH2 -；
(54) 各R11 與R12 係獨立選自下列組成之組群：氫、氰基、鹵素、(C1-8 )烷基、鹵素-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基及(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基；或 R11 與R12 一起採用為酮基或-CH2 -CH2 -；
(55) 各R11 與R12 係獨立選自下列組成之組群：氫、鹵素、(C1-8 )烷基及鹵素-(C1-8 )烷基；
(56) 各R11 與R12 係獨立選自下列組成之組群：氫、(C1-8 )烷基及鹵素-(C1-8 )烷基；
(57) R11 為(C1-8 )烷基，且R12 為鹵素-(C1-8 )烷基；
(58) 　各R11 與R12 係獨立選自下列組成之組群：氫、(C1-3 )烷基及鹵素-(C1-3 )烷基；
(59) 　各R11 與R12 係獨立選自下列組成之組群：氫、甲基、氟基甲基、二氟甲基及三氟甲基；
(60) 　各R11 與R12 係獨立選自下列組成之組群：氫、甲基及三氟甲基；
(61) 　各R11 與R12 為氫；
(62) 各R13 與R14 係獨立選自下列組成之組群：氫、氰基、鹵素、(C1-8 )烷基、鹵素-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基及(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基；或 R13 與R14 一起採用為酮基或-CH2 -CH2 -。
(63) X為O；
(64) X為S。
熟練人員係明瞭的是，具體實施例(1) 至(64) 可獨立地、共同地或以任何組合或亞組合使用，以限制如前文關於式I、Ia、Ib、Ic、Id或Ie化合物所述之本發明範圍。
於一項具體實施例中，本發明係關於下式化合物
其中R2 為雜芳基，其係視情況被1,2,3或4個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：氰基、硝基、胺基、胺基羰基、鹵素、(C1-8 )烷基、鹵素-(C1-8 )烷基、羥基、(C1-8 )烷氧基、鹵素-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷硫基、鹵素-(C1-8 )烷硫基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷硫基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷硫基、(C2-8 )烯基、(C2-8 )炔基、(C2-8 )烯氧基及(C2-8 )炔氧基；R4 為氫；或鹵素；R5 為氫；或鹵素；R6 為(C1-8 )烷基；或鹵素-(C1-8 )烷基；且各R11 與R12 係獨立選自下列組成之組群：氫、甲基、氟基甲基、二氟甲基及三氟甲基；呈自由態形式或呈鹽形式。
於另一項具體實施例中，本發明係關於下式化合物
其中R2 為吡啶基或吡基，其係視情況被1,2,3或4個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群：氰基、硝基、胺基、胺基羰基、鹵素、(C1-8 )烷基、鹵素-(C1-8 )烷基、羥基、(C1-8 )烷氧基、鹵素-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷硫基、鹵素-(C1-8 )烷硫基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷氧基-(C1-8 )烷硫基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷氧基、(C1-8 )烷硫基-(C1-8 )烷硫基、(C2-8 )烯基、(C2-8 )炔基、(C2-8 )烯氧基及(C2-8 )炔氧基；R4 為氫；或鹵素；R5 為氫；或鹵素；R6 為(C1-8 )烷基；或鹵素-(C1-8 )烷基；且各R11 與R12 係獨立選自下列組成之組群：氫、甲基、氟基甲基、二氟甲基及三氟甲基；呈自由態形式或呈鹽形式。
於又再另一項具體實施例中，本發明係關於下式化合物
其中R2 為吡啶基或吡基，其係被1,2,3或4個取代基取代，且其中取代基之一係位在相對於醯胺連結基之吡啶基或吡基之對位上，及其中取代基係獨立選自下列組成之組群：氰基、鹵素(C1-6 )烷基、(C1-6 )烷氧基及鹵素-(C1-6 )烷基；R4 為氫；或鹵素；R5 為氫；或鹵素；R6 為甲基、氟基甲基或二-氟基甲基；且各R11 與R12 係獨立選自下列組成之組群：氫、甲基、氟基甲基、二氟甲基及三氟甲基；呈自由態形式或呈鹽形式。
在特定具體實施例中，本發明係關於一種或一種以上例如所有在後文實例中所提及之式I化合物，呈自由態形式或呈鹽形式。於一項具體實施例中，本發明係關於在後文實例中所提及式I化合物之一，呈自由態形式。於另一項具體實施例中，本發明係關於後文實例中所提及式I化合物之一，呈鹽形式。於進一步具體實施例中，本發明係關於後文實例中所提及式I化合物之一，呈藥學上可接受之鹽形式。於又再進一步具體實施例中，本發明係關於後文實例中所提及式I化合物之一，呈鹽酸鹽形式。
於另一項具體實施例中，本發明係關於本發明化合物或其藥學上可接受之鹽，其係選自：呋喃-2-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；5-溴-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；5-溴-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；5-溴-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；2-甲基-唑-4-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；5-甲基-吡-2-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；5-溴-嘧啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；3-氟-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；2,5-二甲基-唑-4-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-苯基]-醯胺；2-甲基-噻唑-4-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；6-羥基-嗒-3-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；5-氰基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；5-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-吡-2-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；5-(3-甲基-吡唑-1-基)-吡-2-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；3-氯基-5-三氟甲基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；5-甲氧基-吡-2-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-苯基]-醯胺；5-羥基-吡-2-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；4-溴-呋喃-2-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；5-氯-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；5-三氟甲基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；5-三氟甲基-呋喃-3-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；N-[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-4-溴-苯甲醯胺；5-甲基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；N-[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-菸鹼醯胺；5-溴基-3-甲基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；5-甲氧基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-苯基]-醯胺；5-溴-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-氟基甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-苯基]-醯胺；5-溴-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-氟基甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-5-氟苯基]-醯胺；5-溴-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-氟基甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-苯基]-醯胺；5-溴-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-苯基]-醯胺；5-氯-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-苯基]-醯胺；5-氰基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；5-溴基-3-甲基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；5-甲基-吡-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；5-三氟甲基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；3-氯基-5-三氟甲基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；5-氯基-3-甲基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；5-溴-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-氯-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-氯基-3-甲基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-溴基-3-甲基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；3-氯基-5-三氟甲基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-三氟甲基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-甲基-吡-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-甲氧基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-氯-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-溴-嘧啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-5-溴苯基]-醯胺；5-溴-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-5-溴苯基]-醯胺；5-氰基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3，6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-5-溴苯基]-醯胺；5-三氟甲基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-5-溴苯基]-醯胺；5-溴基-3-甲基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-5-溴苯基]-醯胺；5-氯-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-5-溴苯基]-醯胺；5-甲基-吡-2-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-5-溴苯基]-醯胺；2,5-二甲基-唑-4-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-5-溴苯基]-醯胺；2-甲基-唑-4-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-5-溴苯基]-醯胺；5-溴-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-甲基-吡-2-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-氰基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-氯-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-溴基-3-甲基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；吡啶-2,5-二羧酸5-醯胺2-{[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺}；5-溴-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；5-甲氧基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二-氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；5-溴-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3,6-二-甲基-6-三氟甲基-3,6-二-氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-甲氧基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3,6-二-甲基-6-三氟甲基-3,6-二-氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-氰基-嘧啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3,6-二-甲基-6-三氟甲基-3,6-二-氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-溴-嘧啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-氰基-3-甲基-吡啶-2-羧酸[3-((5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-氰基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡-2-羧酸[3-(5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；氰基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-6-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；氰基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-6-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-溴-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-6-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-溴-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-6-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-氰基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-6,6-二甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-溴-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-6,6-二甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-溴-吡啶-2-羧酸[5-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-2,4-二氟-苯基]-醯胺；5-氰基-吡啶-2-羧酸[5-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-2,4-二氟-苯基]-醯胺；5-溴基-3-甲氧基-吡啶-2-羧酸[5-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-2,4-二氟-苯基]-醯胺；5-溴基-3-羥基-吡啶-2-羧酸[5-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-2,4-二氟-苯基]-醯胺；5-氯-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-氟基甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-溴-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-氟基甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-氯-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-氟基甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-4-氟苯基]-醯胺；3,5-二氯-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-氟基甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-氰基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-氟基甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-溴基-3-甲基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-氟基甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-溴基-3-甲基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-氟基甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-氯基-3-甲基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-氟基甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-氯基-4,6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-氟基甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-溴基-3-羥基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-氟基甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-溴基-3-甲氧基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-氟基甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-溴-吡啶-2-羧酸[3-(3-胺基-5-二氟甲基-2,5,6,7-四氫-[1,4]氧氮七圜烯-5-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-溴-吡啶-2-羧酸[3-(3-胺基-5-二氟甲基-2,5,6,7-四氫-[1,4]氧氮七圜烯-5-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-氰基-吡啶-2-羧酸[3-(3-胺基-5-三氟甲基-2,5,6,7-四氫-[1,4]氧氮七圜烯-5-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-溴-吡啶-2-羧酸[3-(3-胺基-5-三氟甲基-2,5,6,7-四氫-[1,4]氧氮七圜烯-5-基)-4-氟苯基]-醯胺；N-(3-(3-胺基-6,6-二氟-5-甲基-2,5,6,7-四氫-1,4-氧氮七圜烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯基甲基吡啶醯胺；5-溴-吡啶-2-羧酸[3-(3-胺基-6,6-二氟-5-甲基-2,5,6,7-四氫-[1,4]氧氮七圜烯-5-基)-4-氟苯基]-醯胺；4-溴-呋喃-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-苯基]-醯胺；6-羥基-嗒-3-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；2-甲基-唑-4-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；2-乙基-唑-4-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；2,5-二甲基-唑-4-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；5-溴基-3-甲氧基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；5-溴基-3-羥基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；5-二氟甲基-吡-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；3,5-二氯-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-氰基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；3,5-二氟-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-溴基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-氯基-4,6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-溴基-4,6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-溴基-3-氯-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-溴-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-溴基-3-羥基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-乙氧基吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-氯-嘧啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-二氟甲基-吡-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-(2,2-二氟-乙氧基)-吡-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；4-溴-呋喃-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-4-氟苯基]-醯胺；吡唑并[1,5-a]吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3二氟甲基-3,6-二氫-2H[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；2-甲基-唑-4-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；2,5-二甲基-唑-4-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-溴基-3-甲氧基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；2-乙基-唑-4-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-二氟甲基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；1-甲基-1H-咪唑-2羧酸[3-(5-胺基-3二氟甲基-3,6-二氫-2H[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；6-羥基-嗒-3-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-(2-氟-乙氧基)-吡-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-氯-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-二氟甲氧基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-氟基甲氧基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-氟基-3-氟-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-氯-吡-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-甲基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-氰基-3-甲基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-羥基-吡-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-甲氧基-吡-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-氰基-4,6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；2-甲基-噻唑-4-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-甲基-噻唑-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；及1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺。
於另一項具體實施例中，本發明係關於本發明化合物或其藥學上可接受之鹽，其係選自：呋喃-2-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；5-溴-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；5-溴-吡啶-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；5-溴-吡啶-2-羧酸[3-((S)-5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；2-甲基-唑-4-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；5-甲基-吡-2-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；5-溴-嘧啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；3-氟-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；2,5-二甲基-唑-4-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-苯基]-醯胺；2-甲基-噻唑-4-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；6-羥基-嗒-3-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；5-氰基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；5-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-吡-2-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；5-(3-甲基-吡唑-1-基)-吡-2-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；3-氯基-5-三氟甲基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；5-甲氧基-吡-2-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-苯基]-醯胺；5-羥基-吡-2-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；4-溴-呋喃-2-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；5-氯-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；5-三氟甲基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；5-三氟甲基-呋喃-3-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；N-[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-4-溴-苯甲醯胺；5-甲基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；N-[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-菸鹼醯胺；5-溴基-3-甲基-吡啶-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；5-甲氧基-吡啶-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；5-溴-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-氟基甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-苯基]-醯胺；5-溴-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-氟基甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-5-氟苯基]-醯胺；5-溴-吡啶-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-氟基甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；5-溴-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-苯基]-醯胺；5-氯-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-苯基]-醯胺；5-氰基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；5-溴基-3-甲基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；5-甲基-吡-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；5-三氟甲基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；3-氯基-5-三氟甲基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；5-氯基-3-甲基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；5-溴-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-氯-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-氯基-3-甲基-吡啶-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-溴基-3-甲基-吡啶-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；3-氯基-5-三氟甲基-吡啶-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-三氟甲基-吡啶-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-甲基-吡-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-甲氧基-吡啶-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-氯-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-溴-嘧啶-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-5-溴苯基]-醯胺；5-溴-吡啶-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-5-溴苯基]-醯胺；5-氰基-吡啶-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-5-溴苯基]-醯胺；5-三氟甲基-吡啶-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-5-溴苯基]-醯胺；5-溴基-3-甲基-吡啶-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-5-溴苯基]-醯胺；5-氯-吡啶-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-5-溴苯基]-醯胺；5-甲基-吡-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-5-溴苯基]-醯胺；2,5-二甲基-唑-4-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-5-溴苯基]-醯胺；2-甲基-唑-4-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-5-溴苯基]-醯胺；5-溴-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-甲基-吡-2-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-氰基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-氯-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-溴基-3-甲基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；吡啶-2,5-二羧酸5-醯胺2-{[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺}；5-溴-吡啶-2-羧酸[3-((3R*,6R*)-5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；5-甲氧基-吡啶-2-羧酸[3-((3R*,6R*)-5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；5-溴-吡啶-2-羧酸[3-((3R*,6R*)-5-胺基-3,6-二-甲基-6-三氟甲基-3,6-二-氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-甲氧基-吡啶-2-羧酸[3-((3R*,6R*)-5-胺基-3,6-二-甲基-6-三氟甲基-3,6-二-氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-氰基-嘧啶-2-羧酸[3-((3R*,6R*)-5-胺基-3,6-二-甲基-6-三氟甲基-3,6-二-氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-溴-嘧啶-2-羧酸[3-((3R,6R)-5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-氰基-3-甲基-吡啶-2-羧酸[3-((3R,6R)-5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-氰基-吡啶-2-羧酸[3-((3R,6R)-5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡-2-羧酸[3-((3R,6R)-5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；氰基-吡啶-2-羧酸[3-((3R*,6R*)-5-胺基-3-二氟甲基-6-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；氰基-吡啶-2-羧酸[3-((3R*,6S*)-5-胺基-3-二氟甲基-6-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-溴-吡啶-2-羧酸[3-((3R*,6R*)-5-胺基-3-二氟甲基-6-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-溴-吡啶-2-羧酸[3-((3S*,6R*)-5-胺基-3-二氟甲基-6-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-氰基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-6,6-二甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-溴-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-6,6-二甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-溴-吡啶-2-羧酸[5-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-2,4-二氟-苯基]-醯胺；5-氰基-吡啶-2-羧酸[5-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-2,4-二氟-苯基]-醯胺；5-溴基-3-甲氧基-吡啶-2-羧酸[5-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-2,4-二氟-苯基]-醯胺；5-溴基-3-羥基-吡啶-2-羧酸[5-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-2,4-二氟-苯基]-醯胺；5-氯-吡啶-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-氟基甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-溴-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-氟基甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-氯-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-氟基甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-4-氟苯基]-醯胺；3,5-二氯-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-氟基甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-氰基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-氟基甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-溴基-3-甲基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-氟基甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-溴基-3-甲基-吡啶-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-氟基甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-氯基-3-甲基-吡啶-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-氟基甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-氯基-4,6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-氟基甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-溴基-3-羥基-吡啶-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-氟基甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-溴基-3-甲氧基-吡啶-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-氟基甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-溴-吡啶-2-羧酸[3-((S)-3-胺基-5-二氟甲基-2,5,6,7-四氫-[1,4]氧氮七圜烯-5-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-溴-吡啶-2-羧酸[3-((S)-3-胺基-5-二氟甲基-2,5,6,7-四氫-[1,4]氧氮七圜烯-5-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-氰基-吡啶-2-羧酸[3-(3-胺基-5-三氟甲基-2,5,6,7-四氫-[1,4]氧氮七圜烯-5-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-溴-吡啶-2-羧酸[3-(3-胺基-5-三氟甲基-2,5,6,7-四氫-[1,4]氧氮七圜烯-5-基)-4-氟苯基]-醯胺；N-(3-(3-胺基-6,6-二氟-5-甲基-2,5,6,7-四氫-1,4-氧氮七圜烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯基甲基吡啶醯胺；5-溴-吡啶-2-羧酸[3-(3-胺基-6,6-二氟-5-甲基-2,5,6,7-四氫-[1,4]氧氮七圜烯-5-基)-4-氟苯基]-醯胺；4-溴-呋喃-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-苯基]-醯胺；6-羥基-嗒-3-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；2-甲基-唑-4-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；2-乙基-唑-4-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；2,5-二甲基-唑-4-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；5-溴基-3-甲氧基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；5-溴基-3-羥基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；5-二氟甲基-吡-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-苯基]-醯胺；3,5-二氯-吡啶-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-氰基-吡啶-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；3,5-二氟-吡啶-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-溴基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-氯基-4,6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-溴基-4,6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-溴基-3-氯-吡啶-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-溴-吡啶-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-溴基-3-羥基-吡啶-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-乙氧基吡啶-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-氯-嘧啶-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-二氟甲基-吡-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-(2,2-二氟-乙氧基)-吡-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；4-溴-呋喃-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；吡唑并[1,5-a]吡啶-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3二氟甲基-3,6-二氫-2H[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；2-甲基-唑-4-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；2,5-二甲基-唑-4-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-溴基-3-甲氧基-吡啶-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；2-乙基-唑-4-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-二氟甲基-吡啶-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；1-甲基-1H-咪唑-2羧酸[3-((R)-5-胺基-3二氟甲基-3,6-二氫-2H[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；6-羥基-嗒-3-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-(2-氟-乙氧基)-吡-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-氯-吡啶-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-二氟甲氧基-吡啶-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-氟基甲氧基-吡啶-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-氯基-3-氟-吡啶-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-氯-吡-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-甲基-吡啶-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-氰基-3-甲基-吡啶-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-羥基-吡-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-甲氧基-吡-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-氰基-4,6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；2-甲基-噻唑-4-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；5-甲基-噻唑-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺；及1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺。
於一項具體實施例中，本發明係關於5-氰基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺或其藥學上可接受之鹽。於另一項具體實施例中，本發明係關於5-氰基-吡啶-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺或其藥學上可接受之鹽。於又再另一項具體實施例中，本發明係關於5-氰基-吡啶-2-羧酸[3-((S)-5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺或其藥學上可接受之鹽。
於更焦距方面，本發明係關於5-氰基-吡啶-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺之結晶形式或其藥學上可接受之鹽。於另一項具體實施例中，本發明係關於5-氰基-吡啶-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺之結晶形式，當使用CuKα 輻射度量時，其具有具至少一個、兩個或三個吸收峰之X-射線粉末繞射圖樣，具有選自8.3,10.8,16.6,18.9,21.5,22.2,23.3,25.4及28.5之折射2θ(θ)值之角度，更特別是其中該數值可加上或減去0.2°2θ。於進一步具體實施例中，本發明係關於5-氰基-吡啶-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺之結晶形式，當使用CuKα 輻射度量時，其具有實質上與圖1中所示之X-射線粉末繞射圖樣相同之X-射線粉末繞射圖樣。關於詳細說明，參閱實例152。
於進一步方面，本發明係關於一種製備呈自由態形式或呈鹽形式之式I化合物之方法，其包括
a)下式化合物
其中R1 ,R3 ,R4 ,R5 ,R6 ,E1 及E2 均如關於式I所定義，呈自由態形式或呈鹽形式，與下式化合物之反應
其中R2 係如關於式I所定義，且L為脫離基，呈自由態形式或呈鹽形式，
b)所形成化合物之選用還原作用、氧化作用或其他官能基化作用，
c)視情況所存在之任何保護基之分裂，及
d)回收可如此獲得之呈自由態形式或呈鹽形式之式I化合物。
反應可根據習用方法達成，例如實例中所述者。
反應混合物之處理及可如此獲得化合物之純化，可根據已知程序進行。
鹽可以已知方式製自自由態化合物，且反之亦然。
式I化合物亦可藉由其他習用方法製成，該方法為本發明之進一步方面，例如實例中所述者。
式II與III起始物質係為已知，或可根據習用程序，自已知之化合物開始而製成，例如實例中所述者。
後文經常被稱為"本發明之藥劑"之呈自由態形式或呈藥學上可接受鹽形式之式I化合物，當於活體外或於活體內測試時，係顯示有價值之藥理學性質，因此可用於藥劑中。
例如，本發明之藥劑為天門冬胺酸蛋白酶之抑制劑，且可用於治療或預防涉及藉由此種酵素處理之症狀、疾病或病症。特定言之，本發明之藥劑會抑制β-分泌酶，及因此為β-澱粉狀蛋白之產生以及後續聚集成寡聚物與原纖維。
本發明之藥劑針對蛋白酶之抑制性質可在如後文所述之試驗中評估。
試驗1：人類BACE-1之抑制
將0.1至10 nM濃度下之重組BACE-1(胞外功能部位，被表現於桿狀病毒中，且使用標準方法純化)與不同濃度下之待測化合物在室溫下，於含有0.1% CHAPS之10至100 mM醋酸鹽緩衝劑，pH 4.5中培養1小時。添加衍生自APP序列且含有適當螢光團-淬滅子對之合成螢光淬滅之肽受質至最後濃度為1至5 μM，且在螢光上之增加係於微板分光螢光計中，在適當激發/發射波長下，於1分鐘間隔下記錄5至30分鐘。IC50 值係計算自BACE-1活性之抑制百分比，作為待測化合物濃度之函數。
試驗2：人類BACE-2之抑制
將0.1至10 nM濃度下之重組BACE-2(胞外功能部位，被表現於桿狀病毒中，且使用標準方法純化)與不同濃度下之待測化合物在室溫下，於含有0.1% CHAPS之10至100 mM醋酸鹽緩衝劑，pH 4.5中培養1小時。添加衍生自APP序列且含有適當螢光團-淬滅子對之合成肽受質至最後濃度為1至5 μM，且在螢光上之增加係於微板分光螢光計中，在適當激發/發射波長下，於1分鐘間隔下記錄5至30分鐘。IC50 值係計算自BACE-2活性之抑制百分比，作為待測化合物濃度之函數。
試驗3：人類組織蛋白酶D之抑制
將重組組織蛋白酶D(以前組織蛋白酶D被表現於桿狀病毒中，使用標準方法純化，且藉由在甲酸鈉緩衝劑pH 3.7中培養而活化)與不同濃度下之待測化合物在室溫下，於適當pH下之甲酸鈉或醋酸鈉緩衝劑中，在pH 3.0至5.0之範圍內培養1小時。添加合成肽受質Mca-Gly-Lys-Pro-Ile-Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Lys(DNP)-D-Arg-NH2 至最後濃度為1至5 μM，且在螢光上之增加係於微板分光螢光計中，在325毫微米之激發與400毫微米下之發射下，於1分鐘間隔下記錄5至30分鐘。IC50 值係計算自組織蛋白酶D-活性之抑制百分比，作為待測化合物濃度之函數。
試驗4：澱粉狀蛋白肽1-40之細胞釋出之抑制
將中國大頰鼠卵巢細胞以澱粉狀蛋白先質蛋白質之基因轉染。將細胞在8000個細胞/井之密度下覆蓋至96-井微滴定板中，且於含有10% FCS之DMEM細胞培養基中培養24小時。將待測化合物在不同濃度下添加至細胞中，並將細胞於待測化合物存在下培養24小時。收集上層清液，且澱粉狀蛋白肽1-40之濃度係使用最先進技術之免疫檢測技術測定，例如夾層ELISA、均勻時間解析螢光(HTRF)免疫檢測或電化學發光免疫檢測。化合物之功效係計算自澱粉狀蛋白肽釋出之抑制百分比，作為待測化合物濃度之函數。
本發明之藥劑係在至少一種上述試驗中測試。本發明藥劑之比活性係描述於實例67中。
於本文中使用之"藥學上可接受之載劑"一詞包括任何及所有溶劑、分散媒質、塗層、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗細菌劑、抗真菌劑)、等滲劑、吸收延遲劑、鹽類、防腐劑、藥物、藥物安定劑、黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、增甜劑、矯味劑、染料等，及其組合，如熟諳此藝者所已知者(參閱，例如Remington氏醫藥科學，第18版Mack印刷公司,1990,第1289-1329頁)。除非達到任何習用載劑係與活性成份不相容之程度，否則其在治療或醫藥組合物中之用途係意欲被涵蓋在內。
本發明化合物之"治療上有效量"一詞係指本發明化合物之量，其會引出病患之生物學或醫學回應，例如酵素或蛋白質活性之降低或抑制，或改善病徵、減輕症狀、減緩或延遲疾病進展或預防疾病等。在一項非限制性具體實施例中，"治療上有效量"一詞係指本發明化合物之量，當被投予病患時，其係有效(1)至少部份減輕、抑制、預防及/或改善症狀或病症或疾病，該症狀或病症或疾病係(i)藉由BACE-1所媒介，或(ii)與BACE-1活性有關聯，或(iii)其特徵為BACE-1之活性(正常或異常)；或(2)降低或抑制BACE-1之活性。在另一項非限制性具體實施例中，"治療上有效量"一詞係指本發明化合物之量，當被投予細胞或組織或非細胞生物物質或培養基時，其係有效達至少部份降低或抑制BACE-1之活性。如上文具體實施例中關於BACE-1所示之"治療上有效量"一詞之意義，亦藉由相同方式，適用於任何其他有關聯之蛋白質/肽/酵素，譬如BACE-2或組織蛋白酶D。
於本文中使用之"病患"一詞係指動物。典型上，動物為哺乳動物。病患亦指例如靈長類動物(例如人類，男性或女性)、乳牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔子、大白鼠、老鼠、魚、鳥類等。於某些具體實施例中，病患為靈長類動物。在又其他具體實施例中，病患為人類。
於本文中使用之"抑制"、"抑制作用"或"進行抑制"術語，係指降低或壓抑特定症狀、徵候或病症或疾病，或於生物學活性或過程之基線活性上顯著降低。
於本文中使用之任何疾病或病症之"治療"、"進行治療"或"治療作業"術語，於一項具體實施例中，係指改善該疾病或病症(意即減緩或遏制或降低該疾病或其至少一種臨床徵候之發展)。於另一項具體實施例中，"治療"、"進行治療"或"治療作業"係指減輕或改善至少一種身體參數，包括可能無法由病患識別者。於又另一項具體實施例中，"治療"、"進行治療"或"治療作業"係指調制疾病或病症，於身體上(例如可識別徵候之安定化作用)、生理學上(例如身體參數之安定化作用)或兩者。於又另一項具體實施例中，"治療"、"進行治療"或"治療作業"係指預防或延遲疾病或病症之展開或發展或進展。
於本文中使用之病患係"有需要"治療，若此種病患係於生物學上、醫學上或於生命品質上得利於此種治療時。
於本文中使用之本發明之"藥劑"一詞，係可與本發明之"化合物"一詞交換地使用，且自其意義上沒有差異。
於本文中使用之"一種"、"一個"、"該"之術語，及在本發明之內文中(尤其是在請求項之內文中)所使用之類似術語，係欲被解釋為涵蓋單數與複數兩者，除非本文另有指出，或明顯地與內文牴觸。本文中所提供之任何與所有實例或舉例之語文(例如"譬如")之使用，係意欲僅只是更良好地說明本發明，並非提出對於另外請求之本發明範圍之限制。
由於本發明之藥劑針對蛋白酶之抑制性質，故其可用於治療或預防多種無能為力的精神病學、精神病、神經病或血管狀態，譬如血管系統或神經系統之症狀、疾病或病症，其中β-澱粉狀蛋白產生或聚集係扮演一項角色，或以BACE-2(β-位置APP-分裂酵素2)或組織蛋白酶D之抑制，其係為胃蛋白酶-型天門冬胺醯基蛋白酶與β-分泌酶之接近同系物，及BACE-2或組織蛋白酶D表現與較具腫瘤細胞生瘤性或轉移可能性之關聯性為基礎，作為抗癌藥劑，譬如在與腫瘤細胞有關聯之轉移過程之壓抑中。血管系統或神經系統之症狀、疾病或病症係以下列為例，且包括而不限於焦慮病症，譬如具有或未具有空室恐怖之恐懼病症，未具有恐懼病症病歷之空室恐怖，動物或其他特定恐怖症，包括社會恐怖症、社會焦慮病症、焦慮、強迫觀念與強迫行為病症，壓力病症，包括創傷後或急性壓力病症，或一般性或物質所引致之焦慮病症；神經官能症；發作；癲癇，尤其是部份發作，發展至續發性一般性發作之簡單、複雜或部份發作，或一般性發作[不存在(典型或非典型)、肌陣攣、陣攣、緊張、緊張-陣攣或無緊張發作]；搐搦；偏頭痛；情感病症，包括抑鬱或兩極病症，例如單一偶發事件或復發主要抑鬱病症、主要抑鬱、心境惡劣病症、心情惡劣、抑鬱病症NOS、兩極I或兩極II躁狂病症或循環精神病症；精神病症，包括精神分裂症或抑鬱；神經變性，例如由於大腦絕血而發生之神經變性；神經系統之急性、外傷性或慢性變性過程，譬如巴金生氏病、Down氏徵候簇，癡呆症，例如老年癡呆症、具有Lewy氏體之癡呆症或額骨-顳骨癡呆症，認知病症，認知力減弱，例如溫和認知力減弱、記憶力減弱，澱粉狀蛋白神經病、末梢神經病、阿耳滋海默氏病、Gerstmann-Straeussler-Scheinker徵候簇，Niemann-Pick疾病，例如Niemann-Pick類型C疾病，腦部發炎，腦部、脊髓或神經損傷，例如外傷性腦部傷害(TBI)、神經創傷或腦部創傷，血管澱粉樣變性病、伴隨著澱粉樣變性病之腦出血、亨丁頓氏舞蹈症、肌萎縮性側索硬化、多發性硬化或脆性X徵候簇；羊搔癢症；大腦澱粉狀蛋白血管病；腦病，例如傳染性海綿狀腦病；中風；注意力病症，例如注意力不足活動過度病症；杜萊德氏徵候簇；語言能力病症，包括口吃；廿四小時節律之病症，例如在遭受時差反應或輪班工作之作用之病患中；疼痛；感受傷害；癢症；嘔吐，包括急性、延遲性或預期性嘔吐，譬如因化學療法或放射所引致之嘔吐、動暈或手術後噁心或嘔吐；進食病症，包括神經性厭食或貪食神經質；月經前徵候簇；肌肉痙攣或痙攣狀態，例如在截癱病患中；聽覺病症，例如耳鳴或與老化有關聯之聽覺損害；尿失禁；青光眼；包涵體肌炎；或物質相關病症，包括物質濫用或依賴性，包括物質譬如醇戒除病症。本發明之藥劑亦可用於增強認知力，例如在患有癡呆症狀譬如阿耳滋海默氏病之病患中；作為麻醉前用藥，或較小醫療介入，譬如內腔鏡檢法，包括胃內腔鏡檢法；或作為配位體，例如放射配位體或陽電子發射局部X射線檢法(PET)配位體。
對上文指出之適應徵而言，適當藥劑係依例如所採用作為活性醫藥成份之化合物、宿主、投藥模式，症狀、疾病或病症之性質與嚴重性，或所想要之作用而改變。但是，一般而言，在動物中之令人滿意之結果可於日服劑量為約0.1至約100，較佳為約1至約50毫克/公斤動物體重下獲得。在較大哺乳動物例如人類中，所需要之日服劑量係在約0.5至約2000，較佳為約2至約200毫克本發明藥劑之範圍內，可合宜地例如以分離劑量投予，一天至高四次，或呈持續釋出形式。
本發明之藥劑可藉任何習用途徑投予，特別是以經腸方式，較佳為以經口方式，例如呈片劑或膠囊形式，或以非經腸方式，例如呈可注射溶液或懸浮液形式。
於進一步方面，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含本發明之藥劑作為活性醫藥成份，伴隨著至少一種藥學上可接受之載劑或稀釋劑，且視情況伴隨著其他輔助物質，譬如細胞色素P450酵素之抑制劑、會防止活性醫藥成份藉由細胞色素P450降解之藥劑、會改良或增強活性醫藥成份之藥物動力學之藥劑、會改良或增強活性醫藥成份之生物利用率之藥劑等等，例如葡萄柚汁液、酮康唑(ketoconazole)，或較佳為利托那伯(ritonavir)。此種組合物可以習用方式製造，例如藉由混合其成份。單位劑型含有例如約0.1至約1000，較佳為約1至約500毫克本發明之藥劑。
例如，對於臨床前動物研究，本發明之化合物，譬如5-氰基-吡啶-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-4-氟苯基]-醯胺，可在具有0.1% Tween80之0.5%甲基纖維素溶液中被調配成懸浮液。
此外，本發明之醫藥組合物可以固體形式構成(包括而不限於膠囊、片劑、丸劑、顆粒、粉末或栓劑)，或呈液體形式(包括而不限於溶液、懸浮液或乳化液)。可使醫藥組合物接受習用醫藥操作，譬如滅菌，及/或可含有習用惰性稀釋劑、潤滑劑或緩衝劑，以及佐劑，譬如防腐劑、安定劑、潤濕劑、乳化劑及緩衝劑等。
典型上，醫藥組合物為片劑或明膠膠囊，包含活性成份，以及
a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、花楸醇、纖維素及/或甘胺酸；
b)潤滑劑，例如矽石、滑石粉、硬脂酸、其鎂或鈣鹽及/或聚乙二醇；關於片劑亦為
c)黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、西黃著樹膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯基四氫吡咯酮；若需要時
d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽或起泡混合物；及/或
e)吸收劑、著色劑、矯味劑及增甜劑。
片劑可根據此項技藝中已知之方法，經薄膜塗覆或腸溶性物質塗覆。
供口服投藥之適當組合物包含有效量之本發明化合物，呈片劑、錠劑、水性或油性懸浮液、可分散粉末或顆粒、乳化液、硬或軟膠囊或糖漿或酏劑形式。欲供口服使用之組合物係根據此項技藝中已知關於製造醫藥組合物之任何方法製成，且此種組合物可含有一或多種作用劑，選自下列組成之組群：增甜劑、矯味劑、著色劑及防腐劑，以提供藥學上優雅且美味之製劑。片劑可含有活性成份與適用於製造片劑之無毒性藥學上可接受之賦形劑混合。此等賦形劑為例如惰性稀釋劑，譬如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化與崩解劑，例如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑係為未經塗覆或藉已知技術塗覆，以延遲在胃腸道中之分解與吸收，於是提供涵蓋較長時期之持續作用。例如，可採用時間延遲物質，譬如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。供口服使用之配方可以硬明膠膠囊呈現，其中活性成份係與惰性固體稀釋劑混合，例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土，或作成軟明膠膠囊，其中活性成份係與水或油媒質混合，例如花生油、液態石蠟或橄欖油。
某些可注射組合物為等滲水溶液或懸浮液，而栓劑係有利地製自脂肪乳化液或懸浮液。該組合物可經滅菌及/或含有佐劑，譬如防腐、安定化、潤濕或乳化劑，溶解促進劑、調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑。此外，其亦可含有其他治療上有價值之物質。該組合物係個別根據習用混合、粒化或塗覆方法製成，且含有約0.1-75%，或含有約1-50%之活性成份。
供經皮塗敷之適當組合物，包含有效量之本發明化合物與適當載劑。適合經皮傳輸之載劑包括可被吸收之藥理學上可接受之溶劑，以幫助通過宿主之皮膚。例如，經皮裝置係呈繃帶形式，其包含背襯構件，儲器，其含有化合物，視情況具有載劑，選用之一種速率控制障壁，以傳輸該化合物至宿主之皮膚，在受控且預定速率下，歷經長期時間，及使該裝置固定至皮膚之設置。
供局部塗敷至例如皮膚與眼睛之適當組合物，包括水溶液、懸浮液、軟膏、乳膏、凝膠或可噴霧配方，例如供藉由氣溶膠或其類似物傳輸。此種局部傳輸系統係特別適於真皮塗敷，例如關於皮膚癌之處理，例如在防曬乳、化妝水、噴霧劑等上之預防用途。因此，其係特別適合局部上之用途，包括此項技藝中所習知之美容用配方。此種可含有增溶劑、安定劑、滲透性增強劑、緩衝劑及防腐劑。
當使用於本文中時，局部應用亦可關於吸入或鼻內應用。其可合宜地以乾粉形式(單獨，作成混合物，例如具有乳糖之乾摻合物，或混合之成份粒子，例如具有磷脂)，自乾粉吸入器，或氣溶膠噴霧呈現形式，自加壓容器、泵、噴霧器、霧化器或霧化罐傳輸，使用或未使用適當推進劑。
本發明進一步提供包含本發明化合物作為活性成份之無水醫藥組合物與劑型，因為水可促進某些化合物之降解。
本發明之無水醫藥組合物與劑型可使用無水或含有低水份之成份及低水份或低濕度條件製備。無水醫藥組合物可在致使保持其無水性質下製備與儲存。因此，無水組合物係使用已知會防止曝露至水之材料包裝，以致使其可被包含在適當調配套件中。適當包裝材料之實例，包括但不限於不透氣密封箔、塑膠、單位劑量容器(例如小玻瓶)、氣泡包裝及片條包裝。
本發明進一步提供醫藥組合物與劑型，其包含一或多種會降低作為活性成份之本發明化合物將被分解之速率之作用劑。此種藥劑，其於本文中係稱為"安定劑"，包括但不限於抗氧化劑，譬如抗壞血酸、pH緩衝劑或鹽緩衝劑等。
根據前文，於進一步方面，本發明係關於本發明之藥劑，供作為藥劑使用，例如用於治療或預防神經病或血管症狀、疾病或病症，其中β-澱粉狀蛋白產生或聚集係扮演一項角色，或用於壓抑與腫瘤細胞有關聯之轉移過程。於進一步具體實施例中，本發明係關於本發明之藥劑，供使用於治療藉由BACE-1、BACE-2或組織蛋白酶D活性所媒介之疾病或病症。於一項具體實施例中，本發明係關於本發明之藥劑，供使用於治療阿耳滋海默氏病。
於進一步方面，本發明係關於本發明藥劑作為藥劑中之活性醫藥成份之用途，例如用於治療或預防神經病或血管症狀、疾病或病症，其中β-澱粉狀蛋白產生或聚集係扮演一項角色，或用於壓抑與腫瘤細胞有關聯之轉移過程。於進一步具體實施例中，本發明係關於本發明藥劑作為藥劑中之活性醫藥成份之用途，後述藥劑係用於治療或預防藉由BACE-1、BACE-2或組織蛋白酶D活性所媒介之疾病或病症。於一項具體實施例中，本發明係關於本發明藥劑作為藥劑中之活性醫藥成份之用途，後述藥劑係用於治療或預防阿耳滋海默氏病。
於進一步方面，本發明係關於本發明之藥劑於藥劑製造上之用途，後述藥劑係用於治療或預防神經病或血管症狀、疾病或病症，其中β-澱粉狀蛋白產生或聚集係扮演一項角色，或用於壓抑與腫瘤細胞有關聯之轉移過程。於進一步具體實施例中，本發明係關於本發明之藥劑於藥劑製造上之用途，後述藥劑係用於治療或預防藉由BACE-1、BACE-2或組織蛋白酶D活性所媒介之疾病或病症。於一項具體實施例中，本發明係關於本發明之藥劑於藥劑製造上之用途，後述藥劑係用於治療或預防阿耳滋海默氏病。
於進一步方面，本發明係關於一種在需要治療、預防或壓抑之病患中治療或預防神經病或血管症狀、疾病或病症(其中β-澱粉狀蛋白產生或聚集係扮演一項角色)或壓抑與腫瘤細胞有關聯之轉移過程之方法，此方法包括對此種病患投予有效量之本發明藥劑。於一項具體實施例中，本發明係關於一種在病患中調制BACE-1、BACE-2或組織蛋白酶D活性之方法，其中此方法包括對該病患投予治療上有效量之本發明藥劑。於另一項具體實施例中，本發明係關於一種在需要治療或預防之病患中治療或預防藉由BACE-1、BACE-2或組織蛋白酶D活性所媒介疾病之方法，此方法包括對此種病患投予有效量之本發明藥劑。於又另一項具體實施例中，本發明係關於一種在需要治療或預防之病患中治療或預防阿耳滋海默氏病之方法，此方法包括對此種病患投予有效量之本發明藥劑。
本發明之藥劑可以單獨活性醫藥成份，或以具有至少一種例如有效治療或預防神經病或血管症狀、疾病或病症(其中β-澱粉狀蛋白產生或聚集係扮演一項角色)或壓抑與腫瘤細胞有關聯轉移過程之其他活性醫藥成份之組合投藥。此種醫藥組合可呈單位劑型之形式，此單位劑型包含預定量之至少兩種活性成份之每一種，伴隨著至少一種藥學上可接受之載劑或稀釋劑。或者，醫藥組合可呈包裝形式，個別地包含至少兩種活性成份，例如適合共同或個別投予至少兩種活性成份之包裝或分散裝置，其中此等活性成份係個別地經安排。於進一步方面，本發明係關於此種醫藥組合。
於進一步方面，本發明因此係關於一種醫藥組合，其包含治療上有效量之本發明藥劑與第二種藥物，供同時或相繼投藥。
於一項具體實施例中，本發明係提供一種產物，其包含本發明藥劑之化合物與至少一種其他治療劑，作成合併製劑，供同時、個別或相繼使用於療法上。於一項具體實施例中，此療法為治療藉由BACE-1、BACE-2或組織蛋白酶D活性所媒介之疾病或症狀。
於一項具體實施例中，本發明係提供一種醫藥組合物，其包含本發明之藥劑與另一種治療劑。視情況，醫藥組合物可包含如上述之藥學上可接受之賦形劑。
於一項具體實施例中，本發明係提供一種套件，其包含兩種或多種個別醫藥組合物，其中至少一種含有本發明之藥劑。於一項具體實施例中，該套件包含用以個別地保留該組合物之裝置，譬如容器、經區分之瓶子或經區分之箔袋。此種套件之實例為氣泡包裝，如典型上用於片劑、膠囊等之包裝者。本發明之套件可用於投予不同劑型，例如口腔與非經腸，供投予個別組合物，在不同劑量間隔下，或供針對彼此調節個別組合物。為幫助順應性，本發明之套件典型上係包含關於投藥之指示。
在本發明之組合療法中，本發明之藥劑與另一種治療劑可由相同或不同製造者製造及/或調配。再者，本發明化合物與另一種治療劑可被合在一起成為組合療法：(i)對於醫師，在釋出組合產物之前(例如在包含本發明化合物與另一種治療劑之套件之情況中)；(ii)藉由醫師本身(或在醫師指導下)，於投藥之前不久；(iii)在病患本身中，例如在本發明化合物與另一種治療劑之相繼投藥期間。因此，本發明係提供本發明之藥劑用於治療藉由BACE-1、BACE-2或組織蛋白酶D活性所媒介之疾病或症狀，其中藥劑係被製備以供與另一種治療劑一起投藥。本發明亦提供利用另一種治療劑以治療藉由BACE-1、BACE-2或組織蛋白酶D活性所媒介之疾病或症狀，其中藥劑係與本發明之藥劑一起投藥。
本發明亦提供本發明之藥劑供使用於治療藉由BACE-1、BACE-2或組織蛋白酶D活性所媒介疾病或症狀之方法中，其中本發明之藥劑係被製成以供與另一種治療劑一起投藥。本發明亦提供另一種治療劑供使用於治療藉由BACE-1、BACE-2或組織蛋白酶D活性所媒介疾病或症狀之方法中，其中另一種治療劑係被製成以供與本發明之藥劑一起投藥。本發明亦提供本發明之藥劑供使用於治療藉由BACE-1、BACE-2或組織蛋白酶D活性所媒介疾病或症狀之方法中，其中本發明之藥劑係與另一種治療劑一起投藥。本發明亦提供另一種治療劑供使用於治療藉由BACE-1、BACE-2或組織蛋白酶D活性所媒介疾病或症狀之方法中，其中另一種治療劑係與本發明之藥劑一起投藥。
本發明亦提供利用本發明之藥劑以治療藉由BACE-1、BACE-2或組織蛋白酶D活性所媒介之疾病或症狀，其中病患已於先前(例如在24小時內)以另一種治療劑治療。本發明亦提供利用另一種治療劑以治療藉由BACE-1、BACE-2或組織蛋白酶D活性所媒介之疾病或症狀，其中病患已於先前(例如在24小時內)以本發明之藥劑治療。
於一項具體實施例中，本發明係關於本發明之化合物併用另一種治療劑，其中另一種治療劑係選自：
(a)乙醯膽鹼酯酶抑制劑，譬如多臬佩吉(donepezil)(AriceptTM )、利發史替明(rivastigmine)(ExelonTM )及雪花蓮胺(RazadyneTM )；
(b)麩胺酸酯拮抗劑，譬如美漫汀(memantine)(NamendaTM )；
(c)抗抑鬱藥物，用於低心情與刺激性，譬如西塔洛蘭(citalopram)(CelexaTM )、氟西汀(fluoxetine)(ProzacTM )、帕羅辛(paroxeine)(PaxilTM )、色他林(sertraline)(ZoloftTM )及搓唑酮(trazodone)(DesyrelTM )；
(d)解焦慮劑，用於焦慮、不安寧、口語干擾行為及抵抗性，譬如羅拉吉片(lorazepam)(AtivanTM )與氧吉片(oxazepam)(SeraxTM )；
(e)抗精神病藥物，用於幻覺、妄想、攻擊行為、激動、敵意及不合作，譬如阿利吡拉唑(aripiprazole)(AbilifyTM )、氯氮平(clozapine)(ClozarilTM )、鹵哌啶酮(HaldolTM )、歐蘭雜平(olanzapine)(ZyprexaTM )、奎爾替平(quetiapine)(SeroquelTM )、瑞培里酮(risperidone)(RisperdalTM )及吉普拉西酮(ziprasidone)(GeodonTM )；
(f)心情安定劑，譬如胺甲醯氮(TegretolTM )與二維丙若斯(divalproex)(DepakoteTM )；
(g)菸鹼酸α-7催動劑；
(h)mGluR5拮抗劑；
(i)H3催動劑；及
(j)澱粉狀蛋白治療疫苗。
下述實例係說明本發明，而非將其限制。
 實例 縮寫
ACN　乙腈
AcOH　醋酸
aq　水溶液
Boc　第三-丁氧羰基
t-Bu　第三-丁基
t-BuOH　第三-丁醇
DAST　三氟化二乙胺基硫(Et2 N)2 SF3
DIPEA　二異丙基乙胺
DMSO　二甲亞碸
EDC　1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽
eq　當量
Et3 N　三乙胺
Et2 O　乙醚
EtOAc　醋酸乙酯
EtOH　乙醇
h　小時
Hex　己烷
HOAt　1-羥基-7-氮-苯并三唑
HOBT　羥基-苯并三唑
HPLC　高性能液相層析法
LCMS　具有質量光譜之液相層析法
MeOH　甲醇
min　分鐘
MS　質量光譜法
NMR　核磁共振光譜法
PE　石油醚
PPh3　三苯膦
Rf 　滯留因數(TLC)
Rt　滯留時間
TBME　第三-丁基-甲基-醚
TFA　三氟醋酸
THF　四氫呋喃
TLC　薄層層析法
UPLC　超性能液相層析法
一般層析資訊 HPLC方法H1(Rt H1 )：
HPLC-管柱尺寸：3.0 x 30毫米
HPLC-管柱類型：Zorbax SB-C18，1.8微米
HPLC-溶離劑：A)水+0.05份體積-% TFA；B) ACN+0.05份體積-% TFA
HPLC-梯度液：30-100% B，在3.25分鐘內，流率=0.7毫升/分鐘
HPLC方法H2(Rt H2 )：
HPLC-管柱尺寸：3.0 x 30毫米
HPLC-管柱類型：Zorbax SB-C18，1.8微米
HPLC-溶離劑：A)水+0.05份體積-% TFA；B) ACN+0.05份體積-% TFA
HPLC-梯度液：0-100% B，在3.25分鐘內，流率=0.7毫升/分鐘
LCMS方法H3(Rt H3 )：
HPLC-管柱尺寸：3.0 x 30毫米
HPLC-管柱類型：Zorbax SB-C18，1.8微米
HPLC-溶離劑：A) 水+0.05份體積-%TFA，B) ACN+0.05份體積-% TFA
HPLC-梯度液：10-100 %B，在3.25分鐘內，流率=0.7毫升/分鐘
LCMS方法H4(Rt H4 )：
HPLC-管柱尺寸：3.0 x 30毫米
HPLC-管柱類型：Zorbax SB-C8，1.8微米
HPLC-溶離劑：A)水+0.05份體積-% TFA，B) ACN+0.05份體積-% TFA
HPLC-梯度液：10-95% B，在2.00分鐘內，95% B，2.00分鐘，流率=0.7毫升/分鐘
UPLC方法H5(Rt H 5 )：
HPLC-管柱尺寸：2.1 x 50毫米
HPLC-管柱類型：Acquity UPLC HSS T3 C18，1.7微米
HPLC-溶離劑：A)水+0.1份體積-% TFA，B)ACN+0.1份體積-% TFA
HPLC-梯度液：5-100% B，在1.5分鐘內，流率=1.0毫升/分鐘
LCMS方法H6(Rt H 6 )：
HPLC-管柱尺寸：3.0 x 30毫米
HPLC-管柱類型：Zorbax SB-C18，1.8微米
HPLC-溶離劑：A)水+0.05份體積-% TFA；B) ACN+0.05份體積-% TFA
HPLC-梯度液：40-100% B，在3.25分鐘內，流率=0.7毫升/分鐘
LCMS方法H7(Rt H 7 )：
HPLC-管柱尺寸：3.0 x 30毫米
HPLC-管柱類型：Zorbax SB-C18，1.8微米
HPLC-溶離劑：A)水+0.05份體積-% TFA；B) ACN+0.05份體積-% TFA
HPLC-梯度液：50-100% B，在3.25分鐘內，流率=0.7毫升/分鐘
LCMS方法H8(Rt H8 ) ：
HPLC-管柱尺寸：4.0 x 20毫米
HPLC-管柱類型：Mercury MS Synergi，2微米
HPLC-溶離劑：A)水+0.1份體積-%甲酸，B)ACN
HPLC-梯度液：0.5分鐘，30% B，30-95%B，在1分鐘內，0.9分鐘，95%B，流率=2.0毫升/分鐘
HPLC-柱溫：30℃
LCMS方法H9(Rt H9 )：
HPLC-管柱尺寸：4.0 x 20毫米
HPLC-管柱類型：Mercury MS Synergi，2微米
HPLC-溶離劑：A)水+0.1份體積-%甲酸，B)ACN
HPLC-梯度液：0.5分鐘，70% B，70-100% B，在1分鐘內，0.6分鐘，70% B，流率=2.0毫升/分鐘
HPLC-柱溫：30℃
實例1：呋喃-2-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-苯基]-醯胺鹽酸鹽
a) 2-胺基-2-(3-溴苯基)-丙腈
使1-(3-溴苯基)-乙酮(10克，50毫莫耳)、NH4 Cl(6.4克，100毫莫耳)及KCN(6.5克，100毫莫耳)之混合物溶於氨(200毫升)中。將溶液於室溫下攪拌3天。以乙醚(3 x 300毫升)萃取混合物。將有機相以水與鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮，產生標題化合物(亦含有一部份未反應之起始物質)。1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )：7.84(s,1H),7.59(d,1H),7.48(d,1H),7.28(m,1H),1.75(s,3H)。
b) 2-胺基-2-(3-溴苯基)-丙酸鹽酸鹽
於室溫下，將2-胺基-2-(3-溴苯基)-丙腈(10克，44毫莫耳)添加至濃鹽酸(100毫升)中。使混合物回流過夜，然後在真空中濃縮，而得粗產物，將其以EtOAc洗滌，而產生純標題化合物。1 H-NMR(400 MHz,CD3 OD)：7.62(m,2H),7.48(m,2H),1.82(s,3H)。
c) 2-胺基-2-(3-溴苯基)-丙-1-醇
於室溫下，將NaBH4 (38克，1.125莫耳)添加至2-胺基-2-(3-溴苯基)-丙酸鹽酸鹽(105克，375毫莫耳)在無水THF中之漿液內。於0℃下，逐滴添加BF3 -O(C2 H5 )2 (158克，1.125莫耳)。使混合物溫熱至室溫，攪拌三天，以1M NaOH水溶液使反應淬滅，在真空中濃縮，以移除THF，並以EtOAc(3 x 300毫升)萃取。將有機相以1M NaOH水溶液洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，產生標題化合物，將其使用於下一反應步驟，無需進一步純化。1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )：7.61(s,1H),7.35(m,2H),7.21(m,1H),3.58(q,2H),1.42(s,3H)。
d) N-[1-(3-溴苯基)-2-羥基-1-甲基-乙基]-2-氯-乙醯胺
將氯化2-氯乙醯(2.24克，19.8毫莫耳)在0℃下逐滴添加至2-胺基-2-(3-溴苯基)-丙-1-醇(3.8克，16.5毫莫耳)、K2 CO3 (4.55克，33毫莫耳)及二氯甲烷(40毫升)之懸浮液中。使混合物溫熱至室溫，歷經大約3小時期間，以1N鹽酸與鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中蒸發，而產生粗製標題化合物。1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )：7.43(m,2H),7.23(m,2H),4.10-4.03(m,4H),1.71(s,3H)。
e) 5-(3-溴苯基)-5-甲基-嗎福啉-3-酮
使粗製N-[1-(3-溴苯基)-2-羥基-1-甲基-乙基]-2-氯-乙醯胺(70克，230毫莫耳)溶於第三-丁醇(1升)中。將溶液以部份第三-丁醇鉀(52克，460毫莫耳)處理。使混合物回流30分鐘，於冷卻後，以水使反應淬滅，並蒸發。使殘留物溶於EtOAc(500毫升)中，且以水與鹽水洗滌。使有機相以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮，而產生粗製標題化合物。使粗產物於矽膠上藉層析純化(PE/EtOAc=20:1至1:1)，而得標題化合物，呈灰色固體形式。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：8.66(s,1H),7.60(s,1H),7.48(d,1H),7.44(d,1H),7.34(t,1H),4.02(s,2H),3.92(d,1H),3.68(d,1H),1.38(s,3H)。
f) 5-(3-溴苯基)-5-甲基-嗎福啉-3-硫酮
於室溫下，將5-(3-溴苯基)-5-甲基-嗎福啉-3-酮(18克，67毫莫耳)在無水THF中之溶液以一份Lawesson氏試劑(27克，67毫莫耳)處理。使混合物回流2小時。標題化合物係於矽膠上藉層析(PE/EtOAc=30:1至10:1)獲得。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：11.08(s,1H),7.50(m,2H),7.35(m,2H),4.36(s,2H),4.00(m,1H),3.73(m,1H),1.51(s,3H)。
g)5-(3-溴苯基)-5-甲基-5,6-二氫-2H-[1,4] -3-基胺
於5-(3-溴苯基)-5-甲基-嗎福啉-3-硫酮(5克，17.5毫莫耳)在MeOH/NH3 (110毫升)中之溶液內，在室溫下，添加t-BuOOH(28毫升，65%)與NH4 OH(47毫升，25%)。將混合物攪拌過夜，以Na2 S2 O3 水溶液使反應淬滅，在真空中濃縮，以移除甲醇溶液，並以EtOAc(3 x 30毫升)萃取。使有機相以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮，獲得粗產物，使其藉製備型HPLC純化[管柱：Venusil XBP-C18，250 x 21.2毫米，10微米；注射體積：10毫升/注射；流動相：CH3 CN/H2 O=10至35%(0.1%甲酸)梯度液，歷經15分鐘，以95% CH3 CN洗滌4分鐘，回復至10%平衡，歷經4分鐘]，而得標題化合物，呈甲酸鹽形式。1 H-NMR(300 MHz,DMSO-d6 )：9.99(s,1H),8.39(s,1H),7.65(s,1H),7.55(d,1H),7.47(d,1H),7.39(t,1H),4.46(s,2H),4.05(d,1H),3.85(d,1H),1.55(s,3H)。
h)[5-(3-溴苯基)-5-甲基-5,6-二氫-2H-[1,4] -3-基]-胺甲基酸第三-丁酯
使5-(3-溴苯基)-5-甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]-3-基胺(4.73克，15毫莫耳)與二氯甲烷之混合物冷卻至0℃，以(Boc)2 O(4.26克，19.5毫莫耳)與DIPEA(2.91克，22.5毫莫耳)處理，並在室溫下攪拌17小時。逐滴添加300毫升水，分離液相，以二氯甲烷萃取水相兩次，且將合併之有機相以1M HCl水溶液與水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下蒸發，產生標題化合物。1 H-NMR(500 MHz,DMSO-d6 )：9.58(br,1H),7.62(s,1H),7.40-7.25(m,3H),4.50-4.30(m,2H),3.75-3.35(m,2H),1.45(s,3H),1.41(s,9H)；MS：369,371[(M+H)+ ]。
i)[5-(3-疊氮基-苯基)-5-甲基-5,6-二氫-2H-[1,4] -3-基]-胺甲基酸第三-丁酯
使[5-(3-溴苯基)-5-甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]-3-基]-胺甲基酸第三-丁酯(5.03克，12.67毫莫耳)、疊氮化鈉(1.647克，25.3毫莫耳)、抗壞血酸鈉(0.125克，0.63毫莫耳)、碘化銅(0.241克，1.27毫莫耳)及(1R,2R)-N,N'-二甲基-環己烷-1,2-二胺(0.270克，1.90毫莫耳)溶於乙醇(17.7毫升)與水(7.6毫升)中。將混合物於N2 及90℃下攪拌4小時，然後倒入1M KHCO3 水溶液中。以EtOAc萃取混合物，並將有機相以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下蒸發。使殘留物於矽膠上藉層析純化(環己烷/EtOAc=7:3)，產生標題化合物。1 H-NMR(500 MHz,DMSO-d6 )：9.57(br,1H),7.38(m,1H),7.24(d,1H),7.18(br,1H),7.0(br,1H),4.50-4.30(m,2H),3.75-3.35(m,2H),1.41(s,9H),1.36(s,3H)；MS：332[(M+H)+ ]。
j)[5-(3-胺基-苯基)-5-甲基-5,6-二氫-2H-[1,4] -3-基]-胺甲基酸第三-丁酯
將[5-(3-疊氮基-苯基)-5-甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]-3-基]-胺甲基酸第三-丁酯(497毫克，1.50毫莫耳)在EtOAc(37毫升)中之溶液使用Lindlar觸媒氫化(10小時，室溫)。經過矽藻土過濾混合物，並使濾液在減壓下蒸發，產生標題化合物，呈無色固體形式。1 H-NMR(500 MHz,DMSO-d6 )；9.57(br,1H),6.97(br,1H),6.55(s,1H),6.52(d,1H),6.45(br,1H),5.08(br,2H),4.40-4.30(m,2H),3.75-3.45(m,2H),1.47(s,3H),1.39(s,9H)；MS：306[(M+H)+ ]。
k)(5-{3-[(呋喃-2-羰基)-胺基]-苯基}-5-甲基-5,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-胺甲基酸第三-丁酯
於N2 及0℃下，使[5-(3-胺基-苯基)-5-甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]-3-基]-胺甲基酸第三-丁酯(264毫克，0.865毫莫耳)、呋喃-2-羧酸(107毫克，0.951毫莫耳)及HOBT(172毫克，1.124毫莫耳)溶於二氯甲烷中。添加DIPEA(112毫克，0.865毫莫耳)與EDC(182毫克，0.951毫莫耳)。將混合物在0℃下攪拌10分鐘，然後，使其溫熱至室溫，在室溫下攪拌17小時，以1M KHCO3 水溶液使反應淬滅，並以二氯甲烷萃取。將有機相以水與鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使殘留物於矽膠上藉層析純化(環己烷/EtOAc)，產生標題化合物，呈無色固體形式。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：9.86(br,1H),9.27(br,1H),7.83(d,1H),7.69(m,2H),7.30(m,2H),7.15(dd,1H),6.65(m,1H),4.40-4.30(m,2H),3.75-3.55(m,2H),1.52(s,3H),1.44(s,9H)；MS：400[(M+H)+ ]。
l)呋喃-2-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-苯基]-醯胺鹽酸鹽
將(5-{3-[(呋喃-2-羰基)-胺基]-苯基}-5-甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-胺甲基酸第三-丁酯(39.9毫克，0.1毫莫耳)在二氯甲烷中之溶液，以二氧陸圜中之4M HCl(40當量)處理。使混合物溫熱至40℃，歷經10小時，接著在減壓下蒸發，產生標題化合物(鹽酸鹽)，呈無色固體形式。1 H-NMR(500 MHz,DMSO-d6 )：10.65(1H,NH+ ),10.31(s,1H),9.14(br,1H),8.52(br,1H),7.95(s,1H),7.82(s,1H),7.77(d,1H),7.40(m,2H),7.18(d,1H),6.72(m,1H),4.59(s,2H),3.87(dd,2H),1.64(s,3H)；MS：300[(M+H)+ ]。
實例2：5-溴-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-苯基]-醯胺鹽酸鹽
a)(5-{3-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-胺基]-苯基}-5-甲基-5,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-胺甲基酸第三-丁酯
於N2 及0℃下，使[5-(3-胺基-苯基)-5-甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]-3-基]-胺甲基酸第三-丁酯(264毫克，0.865毫莫耳)、5-溴-吡啶-2-羧酸(192毫克，0.951毫莫耳)及HOBT(172毫克，1.124毫莫耳)溶於二氯甲烷中。添加DIPEA(112毫克，0.865毫莫耳)與EDC(182毫克，0.951毫莫耳)。將混合物在0℃下攪拌10分鐘，然後，使其溫熱至室溫，在室溫下攪拌17小時，以1M KHCO3 水溶液使反應淬滅，並以二氯甲烷萃取。將有機相以水與鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使殘留物於矽膠上藉層析純化(環己烷/EtOAc)，產生標題化合物，呈無色固體形式。1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 ,81℃)：10.32(1H,NH),9.30(br,1H),8.81(s,1H),8.29(dd,1H),8.08(d,1H),7.81(m,2H),7.33(m,1H),7.19(d,1H),4.40-4.30(m,2H),3.75-3.55(m,2H),1.53(s,3H),1.45(s,9H)；MS：489[(M+H)+ ]。
b)5-溴-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-苯基]-醯胺鹽酸鹽
將(5-{3-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-胺基]-苯基}-5-甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-胺甲基酸第三-丁酯(44.4毫克，0.1毫莫耳)在二氯甲烷中之溶液，以二氧陸圜中之4M HCl(40當量)處理。使混合物溫熱至40℃，歷經10小時，接著在減壓下蒸發，產生標題化合物(鹽酸鹽)，呈無色固體形式。1 H-NMR(500 MHz,DMSO-d6 )：10.70(s,1H),10.62(s,1H),9.14(s,1H),8.87(d,1H),8.52(s,1H),8.34(dd,1H),8.11(d,1H),7.96(m,2H),7.43(t,1H),7.21(d,1H),4.59(s,2H),3.88(m,2H),1.65(s,3H)；MS：389[(M+H)+ ]。
實例3至30： 表1中所列示之化合物係藉由類似實例1與2中所使用之程序製成。
外消旋(5-{3-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-胺基]-苯基}-5-甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-胺甲基酸第三-丁酯係藉製備型對掌性HPLC(管柱：CHIRACEL OD-PREP；溶劑：庚烷/乙醇/甲醇=90:5:5；流率：1毫升/分鐘；在210毫微米下之偵測)而被分離成純對掌異構物。將此等對掌異構物以二氧陸圜中之4M HCl處理，以獲得對掌異構上純化合物3與4。實例3：[α]D =-50.0°,c=0.519%(MeOH).實例4：[α]D =+58.1°,c=0.498%(MeOH)。
實例29與30可藉由類似程序獲得。
實例31：5-溴-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-氟基甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-苯基]-醯胺
a) 2-(3-溴苯基)-2-硝基-丙烷-1,3-二醇
將1-溴基-3-硝基甲基-苯(6.82克，31.6毫莫耳)、福馬林(35%，5.22毫升，66.3毫莫耳)及Et3 N(2.2毫升，15.78毫莫耳)之混合物在50℃下加熱1小時，以水稀釋，並以TBME萃取。將有機相以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及蒸發。使殘留物自TBME/己烷結晶，產生標題化合物，呈無色固體形式。TLC(己烷/EtOAc=2:1)：Rf =0.2；HPLC：RtH2 =3.117分鐘；1 H-NMR(400 MHz,CD3 OD)：7.61-7.54(m,2H),7.39-7.34(m,2H),4.40(d,2H),4.35(d,2H)；MS：298,300[(M+Na)+ ]。
b) 2-胺基-2-(3-溴苯基)-丙烷-1,3-二醇
使2-(3-溴苯基)-2-硝基-丙烷-1,3-二醇(6.79克，24.59毫莫耳)在100毫升EtOH中之溶液，於5克阮尼-Ni存在下氫化。當氫之吸收已停止時，使混合物經過矽藻土過濾，並使濾液於矽膠上層析(EtOAc/MeOH/25% NH3 水溶液，5%)，而得標題化合物，呈無色固體形式。TLC(EtOAc/MeOH/25% NH3 水溶液,5%)：Rf =0.24；HPLC：RtH2 =2.354分鐘；1 H-NMR(400 MHz,CD3 OD)：7.73(s,1H),7.50(d,1H),7.44(d,1H),7.29(t,1H),3.79(d,2H),3.72(d,2H)；MS：246,248[(M+H)+ ]。
c) N-[1-(3-溴苯基)-2-羥基-1-羥甲基-乙基]-2-氯-乙醯胺
在0℃下，於2-胺基-2-(3-溴苯基)-丙烷-1,3-二醇(3.5克，14.22毫莫耳)、30毫升THF及30毫升10% Na2 CO3 水溶液之經攪拌懸浮液中，逐滴添加氯化氯乙醯(1.472毫升，18.5毫莫耳)，歷經10分鐘期間。將混合物攪拌1小時，以水稀釋，並以EtOAc萃取。將有機相以1N NaOH水溶液、10%Na2 CO3 水溶液及鹽水洗滌。於矽膠上層析(EtOAc/己烷50-30%)，獲得標題化合物，呈無色固體形式。TLC(己烷/EtOAc=1:1)：Rf =0.21；HPLC：RtH2 =2.926分鐘；1 H-NMR(400 MHz,CD3 OD)：7.58(s,1H),7.44(d,1H),7.37(d,1H),7.29(t,1H),4.91(s,2H),4.07(d,2H),4.00(d,2H)；MS：322,324,326[(M+H)+ ]。
d) 5-(3-溴苯基)-5-羥甲基-嗎福啉-3-酮
將N-[1-(3-溴苯基)-2-羥基-1-羥甲基-乙基]-2-氯-乙醯胺(3.24克，10.04毫莫耳)與35毫升t-BuOH之懸浮液，以第三-丁醇鉀(1.127克，10.04毫莫耳)處理。將混合物於回流下加熱1小時，並以10毫升1N HCl中和。添加水與TBME，且濾出沉澱物。分離濾液之有機相，以硫酸鈉脫水乾燥，及在矽膠上層析(EtOAc/MeOH 1-2%)，而得標題化合物，呈無色固體形式。TLC(EtOAc/MeOH 1%)：Rf =0.23；HPLC：RtH2 =2.839分鐘；1 H-NMR(400 MHz,CD3 OD)：7.70(s,1H),7.53-7.47(m,2H),7.35(t,1H),4.17(s,2H),4.08(d,1H),3.98(d,1H),3.91(d,1H),3.87(d,1H)；MS：287,289[(M+H)+ ]。
e) 5-(3-溴苯基)-5-氟基甲基-嗎福啉-3-酮
使5-(3-溴苯基)-5-羥甲基-嗎福啉-3-酮(2.6克，9.09毫莫耳)與120毫升二氯甲烷之懸浮液冷卻至0℃。逐滴添加DAST(1.26毫升)。將混合物攪拌過夜，傾倒在50毫升10% Na2 CO3 水溶液與冰上，並以二氯甲烷萃取。使萃液以硫酸鈉脫水乾燥，且蒸發。於矽膠上層析(EtOAc/己烷=1:1)，獲得標題化合物，呈無色固體形式。TLC(己烷/EtOAc=1:1)：Rf =0.31；HPLC：RtH2 =3.13分鐘；1 H-NMR(400 MHz,CD3 OD)：7.71(s,1H),7.56(d,1H),7.52(d,1H),7.38(t,1H),4.77(d,2H),4.20(s,2H),4.11(d,1H),3.95(d,1H)；MS：289,291[(M+H)+ ]。
f) 5-(3-溴苯基)-5-氟基甲基-嗎福啉-3-硫酮
將5-(3-溴苯基)-5-氟基甲基-嗎福啉-3-酮(1.52克，5.28毫莫耳)與Lawesson氏試劑(2.14克，5.28毫莫耳)在21毫升THF中之混合物，於50℃下加熱1小時，然後蒸發。使殘留物於矽膠上層析(環己烷/EtOAc=15:1)，而得標題化合物，呈無色泡沫物形式。TLC(己烷/EtOAc=3:1)：Rf =0.21；HPLC：RtH2 =3.49分鐘；1 H-NMR(400 MHz,CD3 OD)：7.65(s,1H),7.58(d,1H),7.47(d,1H),7.39(t,1H),4.87(s,2H),4.63(d,1H),4.50(s,2H),4.02(d,1H)；MS：304,306[(M+H)+ ]。
g)[5-(3-溴苯基)-5-氟基甲基-5,6-二氫-2H-[1,4] -3-基]-胺甲基酸第三-丁酯
於5-(3-溴苯基)-5-氟基甲基-嗎福啉-3-硫酮(200毫克，0.658毫莫耳)在5毫升7M NH3 /MeOH中之溶液內，添加氫過氧化第三-丁烷(80%，0.818毫升，6.58毫莫耳)，接著為1.7毫升25%NH4 OH水溶液。2小時後，以飽和Na2 S2 O3 水溶液使混合物淬滅，並以EtOAc萃取。將萃液以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發。使粗製5-(3-溴苯基)-5-氟基甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]-3-基胺(189毫克，0.658毫莫耳)溶於4毫升二氯甲烷中。將溶液以DIPEA(0.172毫升，0.987毫莫耳)與Boc2 O(187毫克，0.855毫莫耳)處理。14小時後，將混合物以二氯甲烷稀釋，並以水、1N HCl及鹽水洗滌。使有機相以硫酸鈉脫水乾燥，且蒸發。使殘留物於矽膠上層析(環己烷/EtOAc=6:1)，產生標題化合物。TLC(己烷/EtOAc=6:1)：Rf =0.20；HPLC：RtH 1 =2.380分鐘；1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )：7.56-6.98(m,4H；寬廣信號，此係由於旋轉異構物所致),4.80-3.60(m,6H),1.42(br,9H)；MS：387,389[(M+H)+ ]。
h)[5-(3-疊氮基-苯基)-5-氟基甲基-5,6-二氫-2H-[1,4] -3-基]-胺甲基酸第三-丁酯
將[5-(3-溴苯基)-5-氟基甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]-3-基]-胺甲基酸第三-丁酯(114毫克，0.295毫莫耳)、NaN3 (77毫克，1.18毫莫耳)、CuI(11毫克，0.059毫莫耳)、抗壞血酸鈉(12毫克，0.059毫莫耳)、N,N'-二甲基-環己烷-1,2-二胺(13毫克，0.089毫莫耳)、1.5毫升EtOH及0.6毫升水之懸浮液於N2 及90℃下攪拌1小時。經過矽藻土過濾混合物，並使濾液於矽膠上層析(環己烷/EtOAc=6:1)，產生標題化合物，呈無色泡沫物形式。TLC(己烷/EtOAc=3:1)：Rf =0.33；HPLC：RtH 1 =2.258分鐘；1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )：7.40-6.88(m,4H；寬廣信號，此係由於旋轉異構物所致),4.75-3.60(m,6H),1.42(br,9H)；MS：350[(M+H)+ ]。
i)(5-{3-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-胺基]-苯基}-5-氟基甲基-5,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-胺甲基酸第三-丁酯
使[5-(3-疊氮基-苯基)-5-氟基甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]-3-基]-胺甲基酸第三-丁酯(56毫克，0.161毫莫耳)在2毫升EtOAc中之溶液，於Lindlar觸媒(11毫克)存在下氫化3小時。經過矽藻土過濾混合物，並蒸發濾液。使粗製[5-(3-胺基-苯基)-5-氟基甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]-3-基]-胺甲基酸第三-丁酯(50毫克，0.155毫莫耳)溶於2毫升二氯甲烷中。添加5-溴-吡啶-2-羧酸(34.4毫克，0.170毫莫耳)、HOBT(30.9毫克，0.17毫莫耳)及EDC(32.6毫克，0.17毫莫耳)在2毫升二氯甲烷中之混合物，接著添加三乙胺(0.054毫升)。將混合物攪拌4小時，以5% NaHCO3 水溶液處理，並以二氯甲烷萃取兩次。使有機相以MgSO4 脫水乾燥，且蒸發。使殘留物於矽膠上層析(EtOAc/環己烷=1:4)，產生標題化合物。TLC(己烷/EtOAc=3:1)：Rf =0.16；HPLC：RtH1 =2.763分鐘；1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )：9.80(br,1H),8.60(d,1H),8.11(d,1H),7.98(d,1H),7.77(br,1H),7.73(d,1H),7.33(br,1H),7.15(d,1H),4.75-3.65(m,6H),1.60(br；較少之旋轉異構物tBu),1.42(br；主要之旋轉異構物tBu)；MS：507,509[(M+H)+ ]。
j) 5-溴-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-氟基甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-苯基]-醯胺
將(5-{3-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-胺基]-苯基}-5-氟基甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-胺甲基酸第三-丁酯(48毫克，0.095毫莫耳)於2毫升在MeOH中之3N HCl內之溶液，於40℃下攪拌2小時。蒸發混合物，並使殘留物於矽膠上藉層析，以二氯甲烷與2-10% MeOH/NH4 OH(0.5%)之梯度液純化，產生標題化合物，呈無色泡沫物形式。TLC(二氯甲烷/MeOH/25% NH4 OH水溶液=90:9:1)：Rf =0.28；HPLC：RtH1 =2.755分鐘；1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )：8.58(d,1H),8.10(d,1H),7.96(dd,1H),7.76(s,1H),7.71(d,1H),7.31(t,1H),7.21(d,1H),4.55-4.33(m,2H),4.13-3.95(m,3H),3.65(d,1H),4.0-3.3(br,NH2 )；MS：407,409[(M+H)+ ]。
實例32： 表2中所列示之化合物係藉由類似實例31中所使用之程序,自1-溴基-3-氯基-5-硝基甲基-苯開始而製成。
實例33：5-溴-吡啶-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-氟基甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-苯基]-醯胺
a)(R)-[5-(3-胺基-苯基)-5-氟基甲基-5,6-二氫-2H-[1,4] -3-基]-胺甲基酸第三-丁酯
將740毫克(2.118毫莫耳)[5-(3-疊氮基-苯基)-5-氟基甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]-3-基]-胺甲基酸第三-丁酯(實例31h)在5毫升THF與5毫升EtOH中之溶液，於35毫克10% Pd-C存在下，在氫下攪拌。3小時後，將混合物於矽藻土上過濾，濃縮，及自EtOAc/己烷結晶，獲得米黃色固體。外消旋產物係於Chiralpak AD-H 250 x 4.6毫米管柱上，經由製備型HPLC，使用庚烷/EtOH 1:1作為溶離劑而分離。所要之化合物為較緩慢溶離之(R)-對掌異構物。TLC：Rf(己烷/EtOAc 2:1)=0.15.HPLC：RtH4 =1.764分鐘；ESIMS[M+H]+ =324.1 H-NM R(CDCl3,360 MHz,寬廣信號，此係由於位阻旋轉所致)10.5(br,1H),7.12(br,1H),6.69(d,1H),6.59(br d,1H),4.8-4.0(m,8H),1.48(br s,9H)。
b)((R)-5-{3-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-胺基]-苯基}-5-氟基甲基-5,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-胺甲基酸第三-丁酯
於105毫克(0.325毫莫耳)(R)-[5-(3-胺基-苯基)-5-氟基甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]-3-基]-胺甲基酸第三-丁酯、72毫克(0.357毫莫耳)5-溴-吡啶-2-羧酸、57毫克(0.422毫莫耳)HOAt及82毫克(0.812毫莫耳) Et3 N在3毫升DCM中之0℃下經攪拌溶液內，添加81毫克(0.422毫莫耳)EDC.HCl。18小時後，將混合物以EtOAc稀釋，並以水、5% NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌。於矽膠上層析(己烷/EtOAc 3:1)，獲得所要之產物，為無色固體。
TLC：Rf(己烷/EtOAc 2:1)=0.31。
HPLC：RtH4 =2.481分鐘；ESIMS[M+H]+ =507/509(1 Br)；1 H-NMR(360 MHz,CDCl3,僅主要之旋轉異構物)：9.80(br s,1H),8.61(s,1H),8.13(d,1H),7.87(dd,1H),7.77(br s,1H),7.73(d,1H),7.35(br,1H),7.15(t,1H),4.90-4.20(m,5H),4.15(d,1H),3.75(br,1H),1.45(br s,9H)。
c) 5-溴-吡啶-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-氟基甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-苯基]-醯胺
將117毫克(0.231毫莫耳)((R)-5-{3-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-胺基]-苯基}-5-氟基甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-胺甲基酸第三-丁酯於2毫升在二氧陸圜中之4N HCl內之溶液，於45℃下攪拌過夜。使混合物濃縮，並自EtOAc/己烷結晶，產生標題化合物，為無色結晶。
Rf(DCM/[MeOH/NH3水溶液,25%；9:1:0.1)=0.15
HPLC：RtH3 =2.786分鐘；ESIMS[M+H]+ =407/409(1 Br)；1 H-NMR(600 MHz,DMSO-d6)：δ 10.81(s,1H),10.78(s,1H),8.88(s,1H),8.65(s,1H),8.36(d,1H),8.10(d,1H),8.00(d,1H),7.48(t,1H),7.28(d,1H),4.89(d,2H,CH2F),4.62(s,2H),4.10(d,1H),4.01(d,1H)。
實例34：5-溴-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-苯基]-醯胺鹽酸鹽
a)1-(3-溴苯基)-2,2-二氟-乙酮
使1-溴基-3-碘-苯(22.5克，90毫莫耳，Aldrich)溶於THF中，並冷卻至-78℃。添加nBuLi(69.8毫升，90毫莫耳)，歷經15分鐘，並將反應物於-78℃下攪拌30分鐘。逐滴添加二氟-醋酸乙酯(16.59毫升，153毫莫耳，Aldrich)，且持續攪拌3小時。於完成後，藉由添加329毫升2M HCl溶液使反應淬滅，並使反應物溫熱至室溫，分離液相，且以Et2 O萃取水相。將有機相以水與鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使殘留物藉由自動化管柱層析純化(環己烷/醋酸乙酯)，產生標題化合物，為黃色油。1 H-NMR(360 MHz,DMSO-d6 )：8.18(s,1H),8.02(m,2H),7.61(t,1H),7.21(t,1H,CHF2 )；GC/MS：234[(M+H)+ ]。
b)[1-(3-溴苯基)-2,2-二氟-亞乙基]-胺甲基酸第三-丁酯
將1-(3-溴苯基)-2,2-二氟-乙酮(15.36克，65.4毫莫耳)與N-boc-亞胺基(三苯基)磷烷(27.1克，71.9毫莫耳)在甲苯中於N2 下加熱75小時。於完成後，在減壓下移除揮發性物質，並添加457毫升己烷。將反應物加熱至回流，冷卻下來，且濾出所形成之沉澱物。蒸發濾液，產生粗產物，使其藉管柱層析純化(環己烷/TBME)。獲得黃色油，為產物。1 H-NMR(360 MHz,DMSO-d6 )：8.02(m,1H),7.85(m,1H),7.55(m,2H),7.20(t,1H,CHF2 )；MS：234[(M+H-Boc)+ ]。
c)[1-(3-溴苯基)-1-二氟甲基-烯丙基]-胺甲基酸第三-丁酯
使[1-(3-溴苯基)-2,2-二氟-亞乙基]-胺甲基酸第三-丁酯(9.09克，27.2毫莫耳)溶於甲苯中，並於N2 下冷卻至-20℃。使用注射泵，添加乙烯基溴化鎂(42.5毫升，34.0毫莫耳)(每小時1當量)。1.25小時後，無起始物質留下，且將218毫升半飽和NH4 Cl溶液添加至反應物中。以TBME萃取產物。將有機相以水與鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使殘留物藉由自動化管柱層析純化(環己烷/TBME)，產生標題化合物，為帶黃色油。1 H-NMR(600 MHz,DMSO-d6 )：7.81(br,1H,NH),7.52(m,2H),7.35(m,2H),6.48(t,1H,CHF2 ),5.45(d,1H),5.15(d,1H),1.32(s,9H)；MS：362[(M+H)+ ]。
d)[1-(3-溴苯基)-2,2-二氟-1-羥甲基-乙基]-胺甲基酸第三-丁酯
使[1-(3-溴苯基)-1-二氟甲基-烯丙基]-胺甲基酸第三-丁酯(7.88克，21.76毫莫耳)溶於218毫升二氯甲烷與73毫升甲醇中。添加NaHCO3(2.74克，32.6毫莫耳)，並使反應混合物冷卻至-78℃。將溶液以O3 處理30分鐘(直到反應混合物轉變成藍色為止)。氣體停止，且持續攪拌15分鐘。將反應物以氧與氮沖洗，直到顏色消失為止。以三份添加NaBH4(2.47克，65.3毫莫耳)，並持續攪拌30分鐘。於-78℃下。使反應物溫熱至0℃，且傾倒在435毫升1M HCl溶液上。以TBME萃取產物。將有機相以水與鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮，產生標題化合物，為綠色油。1 H-NMR(600 MHz,DMSO-d6 )：7.49(m,2H),7.38(br,1H,NH),7.32(m,2H),6.37(t,1H,CHF2 ),5.20(br,1H),3.95(m,1H),3.86(br,1H),1.32(s,9H)；MS：366[(M+H)+ ]。
e) 2-胺基-2-(3-溴苯基)-3,3-二氟-丙-1-醇鹽酸鹽
使[1-(3-溴苯基)-2,2-二氟-1-羥甲基-乙基]-胺甲基酸第三-丁酯(8.408克，22.96毫莫耳)溶於105毫升在二氧陸圜中之4N HCl內。將反應物攪拌45分鐘。於完成後，在減壓下移除揮發性物質，而產生白色固體。1 H-NMR(360 MHz,DMSO-d6 )：9.30(br,3H,NH3 + ),7.85(s,1H),7.70(d,1H),7.60(d,1H),7.49(t,1H),6.63(t,1H,CHF2 ),6.03(br,1H),4.05(m,2H)；MS：266[(M+H)+ ]。
f) N-[1-(3-溴苯基)-2,2-二氟-1-羥甲基-乙基]-2-氯-乙醯胺
將2-胺基-2-(3-溴苯基)-3,3-二氟-丙-1-醇鹽酸鹽(6.5克，24.43毫莫耳)置於60毫升2M Na2 CO3 水溶液與60毫升二氯甲烷之間，並在強烈攪拌下冷卻至0℃。然後，將在8毫升二氯甲烷中稀釋之氯化氯乙醯(2.94毫升，36.6毫莫耳)逐滴添加至兩相溶液中。在添加完成後，將反應物於室溫下攪拌30分鐘，於完成後，添加10毫升MeOH，且持續攪拌10分鐘。接著添加TBME與水。分離液相，並以TBME萃取水相。將有機相以水與鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮，產生標題化合物，為灰白色固體。1 H-NMR(360 MHz,DMSO-d6 )：8.72(s,1H),7.53(m,2H),7.35(m,2H),6.48(t,1H,CHF2 ),5.39(t,1H),4.18(m,2H),3.10(s,2H)；MS：342[(M+H)+ ]。
g)5-(3-溴苯基)-5-二氟甲基-嗎福啉-3-酮
將N-[1-(3-溴苯基)-2,2-二氟-1-羥甲基-乙基]-2-氯-乙醯胺(8.10克，23.65毫莫耳)與第三-丁醇鉀(5.31克，47.3毫莫耳)在118毫升第三-丁醇中加熱至95℃，歷經30分鐘。於完成後，添加水，並使反應物蒸發。將殘留物置於醋酸乙酯與水之間。分離液相，且以醋酸乙酯萃取水相兩次。將有機相以水與鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮，產生標題化合物，為灰白色固體。1 H-NMR(360 MHz,DMSO-d6 )：9.13(s,1H,NH),7.78(s,1H),7.59(m,2H),7.42(t,1H),6.48(t,1H,CHF2 ),4.28(d,1H),4.10(m,2H),3.92(m,1H)；MS：306[(M+H)+ ]。
h)5-(3-溴苯基)-5-二氟甲基-嗎福啉-3-硫酮
使5-(3-溴苯基)-5-二氟甲基-嗎福啉-3-酮(6.10克，19.93毫莫耳)溶於63毫升無水吡啶中，並添加P2 S5 (5.32克，23.91毫莫耳)。將混合物加熱至80℃，歷經2小時。於完成後，將混合物置於醋酸乙酯與1H HCl溶液之間。分離液相，且將有機相以1N HCl、飽和NaHCO3 溶液及鹽水洗滌。合併有機相，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮，產生標題化合物，為灰白色固體。1 H-NMR(360 MHz,DMSO-d6 )：8.60(s,1H,NH),7.80-7.35(m,4H),6.54(t,1H,CHF2 ),4.45(m,2H),4.28(d,1H),4.12(d,1H)；MS：322[(M+H)+ ]。
i) 5-(3-溴苯基)-5-二氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4] -3-基胺
使5-(3-溴苯基)-5-二氟甲基-嗎福啉-3-硫酮(7.49克，23.25毫莫耳)溶於36毫升在甲醇中之7N NH3 內，並於室溫下攪拌18小時。於完成後，在減壓下移除揮發性物質，產生標題化合物。1 H-NMR(360 MHz,DMSO-d6 )：7.80(s,1H),7.52(m,2H),7.33(m,1H),6.25(br,2H,NH2 ),6.04(t,1H,CHF2 ),4.15-3.90(m,2H),3.72(d,1H),3.45(d,1H)；MS：305[(M+H)+ ]。
j) [5-(3-溴苯基)-5-二氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4] -3-基]-胺甲基酸第三-丁酯
於N2 及0℃下，使5-(3-溴苯基)-5-二氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]-3-基胺(6.12克，20.06毫莫耳)溶於100毫升ACN中。然後添加Boc2 O(5.69克，26.1毫莫耳)、DIPEA(5.25毫升，30.1毫莫耳)及DMAP(0.25克，2.01毫莫耳)，並移除冰浴。將反應物在室溫下攪拌90分鐘。於完成後，將反應物以水稀釋，且以二氯甲烷萃取。將有機相以1N HCl、飽和NaHCO3 水溶液、水及鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使殘留物藉由自動化管柱層析純化(環己烷/TBME)，產生標題化合物，為褐色固體。1 H-NMR(360 MHz,DMSO-d6 )：9.97(s,1H,NH),7.80(s,1H),7.55(m,2H),7.35(m,1H),6.17(t,1H,CHF2 ),4.62(d,1H),4.41(d,1H),4.22(d,1H),3.75(d,1H),1.45(s,9H)；MS：405[(M+H)+ ]。
k)[5-(3-疊氮基-苯基)-5-二氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4] -3-基]-胺甲基酸第三-丁酯
使[5-(3-溴苯基)-5-二氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]-3-基]-胺甲基酸第三-丁酯(2.25克，5.55毫莫耳)、疊氮化鈉(2.89克，44.4毫莫耳)、抗壞血酸鈉(0.440克，2.22毫莫耳)、碘化銅(0.423克，2.22毫莫耳)及外消旋-反式-N,N'-二甲基-環己烷-1,2-二胺(0.790克，5.55毫莫耳)溶於乙醇(76.6毫升)與水(33.0毫升)中。將混合物於N2 及70℃下攪拌30分鐘。於完成後，添加己烷/醋酸乙酯1/1，並將反應混合物於矽膠上過濾。蒸發濾液，且使殘留物於矽膠上藉層析純化(環己烷/TBME 9/1，以獲得疊氮化物，稍後為己烷/醋酸乙酯2/1至1/1，以獲得苯胺，為副產物)，產生標題化合物。1 H-NMR(360 MHz,CDCl3 )：7.42(m,1H),7.25(m,2H),7.07(m,1H),5.97(t,1H,CHF2 ),4.80(d,1H),4.65(d,1H),4.25(d,1H),3.80(d,1H),1.55(s,9H)；MS：368[(M+H)+ ]。
l)[5-(3-胺基-苯基)-5-二氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4] -3-基]-胺甲基酸第三-丁酯
使[5-(3-疊氮基-苯基)-5-二氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]-3-基]-胺甲基酸第三-丁酯(1.71克，4.65毫莫耳)在22毫升乙醇與12毫升THF中之溶液以Pd/C(10%)氫化(3小時，室溫)。經過矽藻土過濾混合物，並蒸發濾液，且使殘留物於矽膠上藉層析純化(環己烷/醋酸乙酯)，產生標題化合物，為無色固體。
1 H-NMR(360 MHz,CDCl3 )：7.22(m,1H),6.92(m,1H),6.84(m,1H),6.70(m,1H),5.95(t,1H,CHF2 ),4.92(m,1H),4.73(m,1H),4.32(m,1H),3.95(m,1H),1.53(s,9H)；MS：342[(M+H)+ ]。
m)(5-{3-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-胺基]-苯基}-5-二氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-胺甲基酸第三-丁酯
根據實例51m)中所述之程序，使[5-(3-胺基-苯基)-5-二氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]-3-基]-胺甲基酸第三-丁酯與5-溴-吡啶-2-羧酸偶合。1 H-NMR(360 MHz,CDCl3 )：9.92(s,1H,NH),8.73(s,1H),8.24(d,1H),8.10(d,1H),7.88(m,2H),7.45(m,1H),7.31(m,1H),5.92(t,1H,CHF2 ),4.84(d,1H),4.65(d,1H),4.31(d,1H),3.96(d,1H),1.52(s,9H)；MS：525[(M+H)+ ]。
n) 5-溴-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-苯基]-醯胺鹽酸鹽
根據實例51n)中所述之程序，使(5-{3-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-胺基]-苯基}-5-二氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-胺甲基酸第三-丁酯去除保護。1 H-NMR(500 MHz,DMSO-d6 )：10.85(s,1H),10.25(s,1H),9.65(br,1H),8.90(s,1H),8.67(br,1H),8.35(m,1H),8.09(d,1H),7.99(m,2H),7.50(t,1H),7.30(d,1H),6.70(t,1H,CHF2 ),4.63(m,2H),4.38(m,1H),4.05(m,1H)；MS：425[(M+H)+ ]。
實例35至41： 表3中所列示之化合物係藉由類似實例34中所使用之程序製成。
實例42：5-溴-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-4-氟苯基]-醯胺鹽酸鹽
a) 1-(5-溴基-2-氟苯基)-乙酮
使17.78毫升(126毫莫耳)二異丙基胺在375毫升THF中之溶液冷卻至-78℃。逐滴添加BuLi在己烷中之1.6M溶液(79毫升，126毫莫耳)。15分鐘後，逐滴添加20克4-溴基-1-氟基苯(114毫莫耳)，同時保持溫度低於-60℃。於-70℃下攪拌2.5小時後，添加13.22毫升二氟醋酸乙酯。使混合物溫熱至-40℃，然後藉由將混合物傾倒至1M HCl上使反應淬滅。以石油醚萃取混合物，以MgSO4 .H2 O脫水乾燥，濃縮，及藉管柱層析純化(矽膠；己烷/5-15% TBME)，而得所要之產物，為黃色液體。1 H-NMR(CDCl3 ,360 MHz)：8.09(dd,1H),7.82-7.77(m,1H),7.17(t,1H),6.45(t,1H,CHF2 )
b) 1-(5-溴基-2-氟苯基)-1-二氟甲基-烯丙基]-胺甲基酸第三-丁酯
將16克(63.2毫莫耳) 1-(5-溴基-2-氟苯基)-乙酮與26.3克(69.6毫莫耳)N-第三-丁氧羰基-三苯基亞胺基磷烷之混合物在甲苯中於90℃下加熱18小時。將混合物以己烷研製，並過濾，以移除氧化三苯膦。使濾液於矽膠上藉層析純化(己烷/1-5% TBME)，獲得11.37克(32.3毫莫耳)所要之產物，為稍微不純黃色油。TLC：Rf(己烷/EtOAc 6:1)=0.65。
使產物溶於100毫升THF中，並冷卻至-78℃。逐滴添加乙烯基溴化鎂(48毫升在THF中之1M溶液)，同時並未使反應溫度超過-60℃。將混合物在-70℃下攪拌1小時，然後使其溫熱至0℃。以10%氯化銨水溶液使反應淬滅，且以TBME萃取。將有機層以鹽水洗滌，以活性炭與MgSO4.H2O處理，並於矽藻土上過濾。使濾液濃縮，及自己烷結晶，而得所要之產物，為無色結晶。
HPLC：RtH1 =3.575分鐘；ESIMS[M+Na]+ =402/404(1 Br)；1 H-NMR(CDCl3 ,360 MHz)：7.57(dd,1H),7.51-7.45(m,1H),7.00(dd,1H),6.49(t,1H,CHF2 ),6.21(dd,1H),5.59(d,1H),5.40(dd,1H),5.25(br,1H),1.40(br s,9H)。
c)[1-(5-溴基-2-氟苯基)-2,2-二氟-1-羥甲基-乙基]-胺甲基酸第三-丁酯
使10.99克(28.9毫莫耳)1-(5-溴基-2-氟苯基)-1-二氟甲基-烯丙基]-胺甲基酸第三-丁酯與3.84克(43.4毫莫耳)碳酸氫鈉在200毫升DCM與80毫升MeOH中之懸浮液冷卻至-78℃。引進O3 在氧氣中之混合物，直到藍色持續為止。過量臭氧係藉由使氧氣起泡經過，歷經10分鐘而被移除。以三份固體添加NaBH4(2.187克，57.8毫莫耳)，將混合物於-78℃下攪拌10分鐘，然後使其溫熱至0℃。30分鐘後，將混合物傾倒在冰冷1N HCl上，且以TBME萃取。將有機相以1N HCl、鹽水洗滌，以MgSO4.H2O脫水乾燥，及蒸發。使粗產物自己烷結晶，而得所要之產物，為無色結晶。
TLC：Rf(己烷/EtOAc 4:1)=0.29。
HPLC：RtH1 =3.000分鐘；ESIMS[M+Na]+ =406/408(1 Br)；1 H-NMR(DMSO-d6,360 MHz)：7.60-7.49(m,2H),7.42(br s,1H),7.180(dd,1H),6.49(t,1H,CHF2 ),5.27(br s,1H),3.90(br s,2H),1.35(br s,9H)。
d)N-[1-(5-溴基-2-氟苯基)-2,2-二氟-1-羥甲基-乙基]-2-氯-乙醯胺
將10.22克(26.6毫莫耳)[1-(5-溴基-2-氟苯基)-2,2-二氟-1-羥甲基-乙基]-胺甲基酸第三-丁酯於133毫升在二氧陸圜中之4N HCl內之懸浮液，於室溫下攪拌兩小時。使混合物蒸發，獲得2-胺基-2-(5-溴基-2-氟苯基)-3,3-二氟-丙-1-醇之鹽酸鹽。
HPLC：RtH3 =2.550分鐘；ESIMS[M+H]+ =284,286(1 Br)；
使粗產物溶於63毫升DCM與63毫升10%碳酸鈉水溶液中，並激烈攪拌，伴隨著冰冷卻。逐滴添加3.34毫升(42毫莫耳)氯化氯乙醯在10毫升DCM中之溶液。移除冰浴，且持續攪拌1小時。將混合物以TBME與水稀釋。使有機相以MgSO4.H2O脫水乾燥，及在矽膠上經由層析純化(己烷/25-33% EtOAc)，而得所要之產物，為稍微不純樹脂。
HPLC：RtH3 =3.336分鐘；ESIMS[M+H]+ =360/362/364(1 Br,1 Cl)；1 H-NMR(DMSO-d6,360 MHz)：8.78(s,1H),7.62-7.53(m,2H),7.19(dd,1H),6.53(t,1H,CHF2 ),5.43(t,1H),4.27-4.02(m,4H)。
e) 5-(5-溴基-2-氟苯基)-5-二氟甲基-嗎福啉-3-酮
將9.59克(26.2毫莫耳)N-[1-(5-溴基-2-氟苯基)-2,2-二氟-1-羥甲基-乙基]-2-氯-乙醯胺在134毫升第三-丁醇中之溶液,以3.58克KOtBu處理。將混合物於回流下加熱3小時。於冷卻下來後，以EtOAc與1N HCl稀釋混合物。將有機相以鹽水洗滌，以MgSO4.H2O脫水乾燥，過濾，及蒸發。獲得產物，為無色結晶(TBME/己烷)。
TLC：Rf(己烷/EtOAc 2:1)=0.29。
HPLC：RtH3 =2.950分鐘；ESIMS[M+H]+ =324/326(1 Br)；1 H-NMR(CDCl3,360 MHz)：7.61-7.55(m,2H),7.09(dd,1H),6.80(br,1H),6.35(t,1H,CHF2),4.37-4.17(m,4H)。
f) 5-(5-溴基-2-氟苯基)-5-二氟甲基-嗎福啉-3-硫酮
使7.34克(22.65毫莫耳)5-(5-溴基-2-氟苯基)-5-二氟甲基-嗎福啉-3-酮與5.19克(12.46毫莫耳) Lawesson氏試劑在73毫升THF中之混合物回流1小時。使混合物濃縮，並自DCM/己烷結晶，且自EtOH再結晶，而產生所要之產物，為無色結晶。
HPLC：RtH3 =3.370分鐘；ESIMS[M+H]+ =340/342(1 Br)；1 H-NMR(DMSO-d6,360 MHz)：11.40(s,1H),7.77-7.70(m,1H),7.63(dd,1H),7.37(dd,1H),6.35(t,1H,CHF2),4.50(d,1H),4.44(d,1H),4.29(d,1H),4.10(d,1H)。
g) 5-(5-溴基-2-氟苯基)-5-二氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4] -3-基胺
將6.14克(18.05毫莫耳)5-(5-溴基-2-氟苯基)-5-二氟甲基-嗎福啉-3-硫酮在77毫升7M NH3/MeOH中之溶液，於室溫下攪拌6小時。使混合物蒸發，並於矽膠上層析純化(DCM/1-5% MeOH，接著為DCM/MeOH/NH3水溶液95:4.5:0.5)，而得所要之產物，為帶黃色樹脂。
HPLC：RtH3 =2.477分鐘；ESIMS[M+H]+ =323/325(1 Br)；1 H-NMR(DMSO-d6,360 MHz)：7.99(dd,1H),7.62-7.56(m,1H),7.22(dd,1H),6.31(br,2H),6.12(t,1H,CHF2),4.25(d,1H),4.05(d,1H),3.94(d,1H),3.75(d,1H)。
h)[5-(5-溴基-2-氟苯基)-5-二氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4] -3-基]-胺甲基酸第三-丁酯
於6.38克(19.75毫莫耳)5-(5-溴基-2-氟苯基)-5-二氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]-3-基胺在100毫升THF中之冰冷溶液內，添加5.60克(25.67毫莫耳)Boc2O與5.17毫升(29.6毫莫耳)DIPEA。將混合物在室溫下攪拌4小時。然後，將混合物以TBME稀釋，並以5% NaHCO3水溶液洗滌。使有機相以MgSO4.H2O脫水乾燥，過濾，及濃縮。於矽膠上藉層析純化(己烷/5-20% EtOAc)，獲得所要之產物，為無色固體。
TLC：Rf(己烷/EtOAc 9:1)=0.27。
HPLC：RtH1 =3.299分鐘；ESIMS[M+H]+ =423/425(1 Br)；1 H-NMR(CDCl3，360 MHz)：7.81(dd,1H),7.50-7.44(m,1H),7.00(dd,1H),6.12(t,1H,CHF2),4.83(d,1H),4.60(d,1H),4.37(dd,1H),3.94(d,1H),1.52(s,9H)。
i) [5-(5-疊氮基-2-氟苯基)-5-二氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4] -3-基]-胺甲基酸第三-丁酯
於7.27克(17.18毫莫耳)[5-(5-溴基-2-氟苯基)-5-二氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]-3-基]-胺甲基酸第三-丁酯與2.443克(17.18毫莫耳)反式-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺在237毫升EtOH中之溶液內，添加8.93克(137毫莫耳)疊氮化鈉與1.361克(6.87毫莫耳)抗壞血酸鈉在102毫升水中之溶液。使混合物脫氣，並來到氮大氣下。添加CuI(1.309克，6.87毫莫耳)，且將混合物在70℃下加熱。最初形成之懸浮液轉變成均質藍色溶液。使混合物冷卻至室溫，以水與TBME稀釋。將有機相以鹽水洗滌，並以MgSO4.H2O脫水乾燥。使粗產物於矽膠上藉層析純化(己烷/5-8% TBME)，而得所要之產物，為無色固體。
HPLC：RtH1 =3.173分鐘；ESIMS[M+H]+ =386；1 H-NMR(CDCl3,360 MHz,信號變寬，此係由於旋轉異構物所致)：7.39-7.44(m,1H),7.15-7.06(m,1H),7.05-6.98(m,1H),6.14(t,1H,CHF2),4.80(d,1H),4.60(d,1H),4.39(d,1H),3.97(d,1H),1.52(s,9H)。
j)[5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-二氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4] -3-基]-胺甲基酸第三-丁酯
將4.89克(12.69毫莫耳)[5-(5-疊氮基-2-氟苯基)-5-二氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]-3-基]-胺甲基酸第三-丁酯在64毫升EtOH與17毫升THF中之溶液，以1.1克10% Pd-C處理，並於氫大氣下攪拌，直到起始物質已被消耗為止。將混合物以DCM稀釋，且於矽藻土上過濾。使產物於矽膠上藉層析純化(己烷/25-50% EtOAc)，而得所要之產物，為無色泡沫物。
HPLC：RtH3 =2.778分鐘；ESIMS[M+H]+ =360；1 H-NMR(CDCl3,360 MHz,光譜並非可判讀，此係由於旋轉異構物所致)：7.1-6.1(m,~4H),5.0-4.9(m,~4H),1.52(br s,9H)。
k)(5-{5-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-胺基]-2-氟苯基}-5-二氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-胺甲基酸第三-丁酯
於325毫克(0.952毫莫耳)[5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-二氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]-3-基]-胺甲基酸第三-丁酯、212毫克(1.047毫莫耳)5-溴-吡啶-2-羧酸、168毫克(1.238毫莫耳)HOAt及0.34毫升(2.38毫莫耳)Et3 N在5毫升DCM中之溶液內，添加237毫克(1.24毫莫耳)EDC.HCl。將混合物攪拌過夜。以EtOAc稀釋混合物，並以水、1N HCl、鹽水及5% NaHCO3 水溶液洗滌。使有機相以MgSO4 .H2O脫水乾燥，過濾，及在矽膠上藉層析純化(己烷/14-18% EtOAc)，而得所要之產物，為無色泡沫物。
TLC：Rf(己烷/EtOAc 3:1)=0.35。
HPLC：RtH1 =3.127分鐘；ESIMS[M+H]+ =525/527(1 Br)；1 H-NMR(CDCl3,360 MHz)：9.90(br s,1H),8.72(d,1H),8.23(d,1H),8.09(dd,1H),7.94-7.86(m,2H),7.47(t,1H),7.38-7.28(m,3H),5.92(t,1H,CHF2),4.87(d,1H),4.67(d,1H),4.6-4.45(br,1H),4.34(d,1H),4.00(d,1H),1.56(br s,9H)。
l) 5-溴-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-4-氟苯基]-醯胺
將100毫克(0.184毫莫耳)(5-{5-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-胺基]-2-氟苯基}-5-二氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-胺甲基酸第三-丁酯於1.4毫升在二氧陸圜中之4N HCl內之溶液，於50℃下攪拌。15分鐘後，添加0.3毫升在MeOH中之3N HCl，並將目前均勻溶液攪拌3小時。使混合物濃縮，且自EtOH/TBME結晶，產生標題化合物。
HPLC：RtH3 =2.857分鐘；ESIMS[M+H]+ =443/445；1 H-NMR(600 MHz,DMSO-d6)：δ 10.93(s,1H),9.78(s,1H),8.89(s,1H),8.77(s,1H),8.35(d,1H),8.11-8-06(m,3H),7.39(t,1H),6.79(t,1H,CHF2),4.70(d,1H),4.64(d,1H),4.34(d,1H),4.17(d,1H)。
實例43至49： 表4中所列示之化合物係藉由類似實例42中所使用之程序製成。
關於對掌異構上純化合物，外消旋先質[5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-二氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]-3-基]-胺甲基酸第三-丁酯(實例42j))係於Chiralpak AD-H 250 x 4.6毫米管柱上，經由製備型HPLC，使用超臨界CO2/EtOH 9:1作為溶離劑而分離。所要之化合物為較緩慢溶離之(R)-對掌異構物。對掌異構物過量=99.7%；[α]D =-109.7°(c=1,CHCl3 )。
實例50：5-氯-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-4-氟苯基]-醯胺
a) 2-(3-溴苯基)-2-第三-丁氧羰基胺基-3,3,3-三氟-丙酸乙酯
將5.66克(20毫莫耳)1-溴基-3-碘-苯在25毫升THF中之溶液，於-20℃下攪拌。添加異丙基氯化鎂(12.1毫升，22.0毫莫耳)在THF中之1.82M溶液，並將混合物在0℃下攪拌1小時。使混合物冷卻至-78℃，且添加5.38克(20毫莫耳)2-[(E)-第三-丁氧羰基亞胺基]-3,3,3-三氟-丙酸乙酯在50毫升THF中之溶液，歷經2小時期間。20分鐘後，以5% NH4 Cl水溶液使混合物淬滅。以TBME萃取混合物。使有機相以Na2SO4脫水乾燥，過濾，及蒸發。於矽膠上經由層析純化(環己烷/0-14% EtOAc)，獲得所要之產物，為無色樹脂。
TLC：Rf(己烷/EtOAc 6:1)=0.37。
HPLC：RtH1 =3.704分鐘；ESIMS[M+Na]+ =448/450(1 Br)；1 H-NMR(CDCl3,360 MHz)：7.69(s,1H),7.57(d,1H),7.49(d,1H),7.31(t,1H),5.70(br s,1H),4.37(q,2H),1.42(br s,9H),1.30(t,3H)。
b)[1-(3-溴苯基)-2,2,2-三氟-1-羥甲基-乙基]-胺甲基酸第三-丁酯
於5克(11.73毫莫耳)2-(3-溴苯基)-2-第三-丁氧羰基胺基-3,3,3-三氟-丙酸乙酯在50毫升甲苯中之-7℃下經攪拌溶液內，添加58.7毫升DibalH在甲苯中之1.7M溶液。將混合物在室溫下攪拌過夜，並以酒石酸水溶液使反應淬滅。以EtOAc萃取混合物，且將有機相以鹽水洗滌，以MgSO4.H2O脫水乾燥，及蒸發。於矽膠上經由層析純化(環己烷/15-50% TBME)，獲得所要之產物，為無色樹脂。
TLC：Rf(己烷/EtOAc 3:1)=0.35
HPLC：RtH1 =3.155分鐘；ESIMS[M+Na]+ =406/408(1 Br)；1 H-NMR(CDCl3,360MHz)：7.54(s,1H),7.45(d,1H),7.35(d,1H),7.23(t,1H),5.38(s,1H),4.28-4.12(m,3H),1.38(br s,9H)。
c)[2-(3-溴苯基)-2-第三-丁氧羰基胺基-3,3,3-三氟-丙氧基]-醋酸乙酯
並利用注射泵，將1.87毫升(15.17毫莫耳)重氮醋酸乙酯在8毫升DCM中之溶液添加至2.01克(5.23毫莫耳)[1-(3-溴苯基)-2,2,2-三氟-1-羥甲基-乙基]-胺甲基酸第三-丁酯與46毫克(0.105毫莫耳)Rh2 (OAc)2 在34毫升DCM中之經攪拌溶液內，歷經3.5小時期間。30分鐘後，使混合物蒸發，並於矽膠上層析(環己烷/0-20% TBME)，而得被重氮甲酸酯寡聚物污染之所要產物。
HPLC：RtH1 =3.752分鐘；ESIMS[M+Na]+ =492/494(1 Br)；1 H-NMR(CDCl3,360 MHz)：7.67(s,1H),7.51(d,1H),7.46(d,1H),7.28(t,1H),6.28(s,不純物),6.05(br s,1H),4.35-4.10(m,5H),3.85(br,1H),1.40(br s,9H),1.35(t,3H)。
d)[2-胺基-2-(3-溴苯基)-3,3,3-三氟-丙氧基]-醋酸乙酯
將1.4克(2.47毫莫耳)[2-(3-溴苯基)-2-第三-丁氧羰基胺基-3,3,3-三氟-丙氧基]-醋酸乙酯在5毫升DCM中之溶液，以3.74毫升4N HCl/二氧陸圜處理。於靜置過夜後，使混合物蒸發，溶於EtOAc中，並以10% NaHCO3水溶液洗滌。將有機相以鹽水洗滌，以Na2SO4脫水乾燥，及在矽膠上經由層析純化(環己烷/10-15% EtOAc)，而得所要之產物，為無色樹脂。
TLC：Rf(己烷/EtOAc 3:1)=0.30。
HPLC：RtH1 =2.316分鐘；ESIMS[M+H]+ =370/372(1 Br)；1 H-NMR(CDCl3,360 MHz)：7.77(s,1H),7.51(d,1H),7.43(d,1H),7.19(t,1H),4.16(q,2H),4.05(s,2H),3.98(d,1H),3.79(d,1H),1.21(t,3H)。
e) 5-(3-溴苯基)-5-三氟甲基-嗎福啉-3-酮
將598毫克(1.616毫莫耳)[2-胺基-2-(3-溴苯基)-3,3,3-三氟-丙氧基]-醋酸乙酯在5.4毫升甲苯與2.7毫升TFA中之溶液，於回流溫度下加熱5小時。使已冷卻下來之混合物蒸發，溶於EtOAc中，以5% NaHCO3水溶液洗滌，以Na2SO4脫水乾燥，並蒸發，而得基本上純標題化合物，為無色固體。
TLC：Rf(己烷/EtOAc 3:1)=0.13。
HPLC：RtH1 =2.099分鐘；ESIMS[M+H]+ =324/326(1 Br)；1 H-NMR(CDCl3,360 MHz)：7.68(s,1H),7.63(d,1H),7.48(d,1H),7.39(t,1H),6.70(br s,1H),4.41(d,1H),4.38(d,1H),4.25(d,1H),3.95(d,1H)。
f)[5-(3-胺基-苯基)-5-三氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4] -3-基]-胺甲基酸第三-丁酯
標題化合物係藉由關於42e)之轉化成42j)所述之方法獲得。
TLC：Rf(己烷/EtOAc 1:1)=0.16。
HPLC：RtH4 =2.214分鐘；ESIMS[M+H]+ =360；1 H-NMR(CD3OD,360 MHz)：7.00(t,1H),6.86(s,1H),6.78(d,1H),6.60(d,1H),4.52(d,1H),4.40(d,1H),4.03(d,1H),3.88(d,1H)。
g)(5-{5-[(5-氯-吡啶-2-羰基)-胺基]-2-氟苯基}-5-三氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-胺甲基酸第三-丁酯
於56毫克(0.156毫莫耳)[5-(3-胺基-苯基)-5-三氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]-3-基]-胺甲基酸第三-丁酯、27毫克(0.171毫莫耳)5-氯-吡啶-2-羧酸、27.6毫克(0.203毫莫耳)HOAt及0.054毫升(0.39毫莫耳)Et3N在1毫升DCM中之溶液內，添加33毫克(0.171毫莫耳)EDC.HCl。18小時後，將混合物以EtOAc稀釋，以水、1N HCl、鹽水及5% NaHCO3水溶液洗滌，使有機相以MgSO4.H2O脫水乾燥，過濾，及在矽膠上藉層析純化(己烷/14-18% EtOAc)，而得所要之產物，為無色泡沫物。
TLC：Rf(己烷/EtOAc3:1)=0.34。
HPLC：RtH4 =2.871分鐘；ESIMS[M+Na]+ =521/523(1 Cl)；1 H-NMR(CDCl3,360 MHz)：8.51(d,1H),8.19(d,1H),7.85-7.80(m,3H),7.36(t,1H),7.25(d,1H),4.68(d,1H),4.57(d,1H),4.15(d,1H),4.03(d,1H),1.50(br s,9H)。
h) 5-氯-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-4-氟苯基]-醯胺
將68毫克(0.136毫莫耳)(5-{5-[(5-氯-吡啶-2-羰基)-胺基]-2-氟苯基}-5-三氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-胺甲基酸第三丁酯於2毫升在二氧陸圜中之4N HCl內之溶液，在40℃下攪拌過夜。使混合物濃縮，並自EtOAc/己烷結晶，產生標題化合物，為無色結晶。
HPLC：RtH3 =2.927分鐘；ESIMS[M+H]+ =399/401(1 Cl)；1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 10.60(s,1H),8.19(dd,1H),8.14(d,1H),8.10(s,1H),7.87(d,1H),7.38(d,1H),7.33(d,1H),6.27(br s,1H),4.12(d,1H),4.04(d,1H),3.94(d,1H),3.93(d,1H)。
實例51：5-溴-嘧啶-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-5-溴苯基]-醯胺鹽酸鹽
a) 1-(3-溴基-5-硝基-苯基)-乙醇
當以固體添加3-溴基-5-硝基-苯甲醛(9.20克，40毫莫耳)時，將TiCl4 (9.48克，50毫莫耳)與溴化甲基鎂(20.80毫升，52毫莫耳，在THF中之2.5M溶液)在THF(400毫升)中之溶液，於-30℃下攪拌。將混合物在-30℃下攪拌1小時。當反應並未完成時，使反應物冷卻至-78℃，且添加0.65當量溴化甲基鎂與0.625當量TiCl4 ，並持續於-30℃下攪拌。再一次重複此程序，添加0.325當量溴化甲基鎂與0.313當量TiCl4 。在完全轉化後，使反應物冷卻至-78℃，且藉由添加500毫升冷水使反應淬滅。添加500毫升二氯甲烷，並使反應物溫熱至室溫，分離液相，且以二氯甲烷萃取水相兩次。將有機相以水與鹽水洗滌，合併，及以Na2 SO4 脫水乾燥。在減壓下移除揮發性物質。使粗產物藉由自動化管柱層析純化(環己烷/醋酸乙酯)，產生標題化合物，為帶黃色油。1 H-NMR(360 MHz,CDCl3 )：8.20(s,1H),8.10(s,1H),7.78(s,1H),4.95(q,1H),1.45(d,3H)。
b) 1-(3-溴基-5-硝基-苯基)-乙酮
使1-(3-溴基-5-硝基-苯基)-乙醇(12.84克，52.2毫莫耳)溶於二氧陸圜(245毫升)中，並添加二氧化錳(31.8克，365毫莫耳)。使反應物回流17小時。過濾反應物，且於減壓下移除溶劑，產生標題化合物，為黃色固體。1 H-NMR(500 MHz,DMSO-d6 )：8.64(s,1H),8.58(s,1H),8.53(s,1H),2.70(s,3H)；GC/MS：243[(M)+ ]。
c) 2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[1-(3-溴基-5-硝基-苯基)-亞乙-(E)-基]-醯胺
將1-(3-溴基-5-硝基-苯基)-乙酮(11.6克，47.5毫莫耳)、(R)-(+)-第三-丁烷亞磺醯基醯胺(6.34克，52.3毫莫耳)及Ti(OEt)4 (24.64毫升，119毫莫耳)在62毫升THF中混合，並回流2.5小時。使反應物冷卻，且藉由添加冰與水小心地使反應淬滅。濾出白色沉澱物，並以醋酸乙酯萃取含水混合物。將有機相以水與鹽水洗滌，合併，及以Na2 SO4 脫水乾燥。在減壓下移除揮發性物質。使粗產物藉由自動化管柱層析純化(環己烷/醋酸乙酯)，產生標題化合物，為黃色油。1 H-NMR(500 MHz,DMSO-d6 )：8.58(s,1H),8.55(s,1H),8.43(s,1H),2.79(s,3H),1.24(s,9H)；MS：347[(M+H)+ ]；[α]D =+54.5°(c=0.481%在氯仿中)。
d) 2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(R)-(3-溴基-5-硝基-苯基)-氰基-甲基-甲基]-醯胺
使得自前一步驟之磺酸亞胺(12.48克，35.9毫莫耳)與CsF(6.01克，39.5毫莫耳)溶於己烷(287毫升)與THF(72毫升)中，並冷卻至-50℃。逐滴添加TMSCN(3.92克，39.5毫莫耳)，且將反應物在0℃下攪拌4小時。使反應物冷卻至-78℃，並藉由添加720毫升飽和NH4 Cl溶液使反應淬滅。以醋酸乙酯萃取產物。將有機相以水與鹽水洗滌，合併，及以Na2 SO4 脫水乾燥。在減壓下移除揮發性物質。使粗產物藉由自動化管柱層析純化(環己烷/醋酸乙酯)，產生標題化合物，為黃褐色固體。1 H-NMR(500 MHz,CDCl3 )：8.43(s,2H),8.13(s,1H),4.19(s,NH,1H),2.05(s,3H),1.30(s,9H)；MS：374[(M+H)+ ]；[α]D =+3.2°(c=0.497%在氯仿中)
e)(R)-2-胺基-2-(3-溴基-5-硝基-苯基)-丙酸鹽酸鹽
使2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[(R)-(3-溴基-5-硝基-苯基)-氰基-甲基-甲基]-醯胺(4.87克，13.0毫莫耳)懸浮於215毫升濃HCl(12.1M)中，並回流4小時。添加甲苯兩次，且在減壓下移除揮發性物質，產生灰白色固體。1 H-NMR(360 MHz,MeOD)：8.60(s,1H),8.44(s,1H),8.18(s,1H),2.05(s,3H)；MS：289[(M+H)+ ]。
f)(R)-2-胺基-2-(3-溴基-5-硝基-苯基)-丙-1-醇
使(R)-2-胺基-2-(3-溴基-5-硝基-苯基)-丙酸(8.41克，25.8毫莫耳)懸浮於無水THF(39毫升)中，並冷卻至0℃。添加THF中之BH3 (103毫升，103毫莫耳，1M，在THF中)，且將反應物於室溫下攪拌1小時。將反應物傾倒在NaHCO3 (固體，26克，12當量)、78克冰及155毫升醋酸乙酯上，並於室溫下攪拌20分鐘，分離液相。將有機相以水與鹽水洗滌，合併，及以Na2 SO4 脫水乾燥。在減壓下移除揮發性物質，產生標題化合物，為褐色油。1 H-NMR(360 MHz,DMSO-d6 )：8.40(s,1H),8.25(s,1H),8.18(s,1H),4.95(t,1H),3.55(m,1H),3.38(m,1H),1.33(s,3H)；MS：275[(M+H)+ ]。
g)N-[(R)-1-(3-溴基-5-硝基-苯基)-2-羥基-1-甲基-乙基]-2-氯-乙醯胺
於N2 下，使(R)-2-胺基-2-(3-溴基-5-硝基-苯基)-丙-1-醇(6.27克，22.79毫莫耳)溶於DMF(230毫升)中，並添加K2 CO3 (7.87克，57毫莫耳)與DIPEA(3.98毫升，22.79毫莫耳)。使混合物冷卻至0℃，且逐滴添加氯-氯化乙醯(2.83克，25.07毫莫耳)。將反應物在0℃下攪拌19小時。於完成後，將反應物置於水(2.3升)與甲苯(2.3升)之間。將有機相以水與鹽水洗滌，合併，及以Na2 SO4 脫水乾燥。在減壓下移除揮發性物質。使粗產物藉由自動化管柱層析純化(環己烷/醋酸乙酯)，產生標題化合物，為無色油。1 H-NMR(360 MHz,DMSO-d6 )：8.51(1H,NH),8.28(s,1H),8.12(s,1H),7.93(s,1H),5.25(t,1H),4.15(d,2H),3.62(m,2H),1.62(s,3H)；MS：351[(M+H)+ ]。
h)(R)-5-(3-溴基-5-硝基-苯基)-5-甲基-嗎福啉-3-酮
於N2 下，使N-[(R)-1-(3-溴基-5-硝基-苯基)-2-羥基-1-甲基-乙基]-2-氯-乙醯胺(4.45克，10.76毫莫耳)與KOtBu(2.414克，21.52克)懸浮於55毫升第三-丁醇中，並加熱至100℃，歷經30分鐘。於完成後，將水添加至反應物中，且在減壓下移除第三-丁醇。將產物以醋酸乙酯自殘留水相萃取。將有機相以水與鹽水洗滌，合併，及以Na2 SO4 脫水乾燥。在減壓下移除揮發性物質。使粗產物藉由自動化管柱層析純化(環己烷/醋酸乙酯)，產生標題化合物，為黃褐色固體。1 H-NMR(360 MHz,DMSO-d6 )：8.88(1H,NH),8.35(s,1H),8.28(s,1H),8.14(s,1H),4.16(m,1H),4.06(s,2H),3.74(m,1H),1.50(s,3H)；MS：316[(M+H)+ ]。
i)(R)-5-(3-溴基-5-硝基-苯基)-5-甲基-嗎福啉-3-硫酮
將(R)-5-(3-溴基-5-硝基-苯基)-5-甲基-嗎福啉-3-酮(2.60克，7.84毫莫耳)與Lawesson氏試劑(2.54克，6.27毫莫耳)在80℃下攪拌2小時。於減壓下移除揮發性物質，並使粗產物混合物藉由自動化管柱層析純化(環己烷/醋酸乙酯)，產生標題化合物，為黃色泡沫物。1 H-NMR(360 MHz,DMSO-d6 )：11.28(1H,NH),8.38(s,1H),8.22(s,1H),8.17(s,1H),4.44(m,1H),4.22(d,1H),3.81(m,1H),1.60(s,3H)；MS：331[(M+H)+ ]。
j)(R)-5-(3-溴基-5-硝基-苯基)-5-甲基-5,6-二氫-2H-[1,4] -3-基胺
使(R)-5-(3-溴基-5-硝基-苯基)-5-甲基-嗎福啉-3-硫酮(2.86克，7.77毫莫耳)溶於甲醇中之7M NH3(50毫升)內。添加第三-丁基過氧化氫(9.41毫升，78毫莫耳)與氫氧化氨(25%溶液，21.2毫升，136毫莫耳)，並將反應物於室溫下攪拌2小時。於完成時，將50毫升半飽和Na2 S2 O3 溶液添加至反應物中，且以醋酸乙酯萃取產物。將有機相以水與鹽水洗滌，合併，及以Na2 SO4 脫水乾燥。在減壓下移除揮發性物質，產生標題化合物，為帶黃色固體。1 H-NMR(360 MHz,DMSO-d6 )：8.34(s,1H),8.25(s,1H),8.12(s,1H),5.85(br,2H),4.01(m,1H),3.80(m,1H),3.55(m,1H),1.38(s,3H)；MS：314[(M+H)+ ]。
k)[(R)-5-(3-溴基-5-硝基-苯基)-5-甲基-5,6-二氫-2H-[1,4] -3-基]-胺甲基酸酸第三-丁酯
於N2 下，使(R)-5-(3-溴基-5-硝基-苯基)-5-甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]-3-基胺(1.74克，5.10毫莫耳)溶於40毫升二氯甲烷中，並冷卻至0℃。添加Boc2 O(1.45克，6.63毫莫耳)與DIPEA(1.34毫升，7.65毫莫耳)，並將反應物在室溫下攪拌18小時。將100毫升水添加至反應物中。將有機相以水與鹽水洗滌，合併，及以Na2 SO4 脫水乾燥。在減壓下移除揮發性物質。使粗產物藉由自動化管柱層析純化(環己烷/醋酸乙酯)，產生標題化合物，為白色泡沫物。1 H-NMR(360 MHz,DMSO-d6 )：9.76(s,1H,NH),8.32(s,1H),8.27(s,1H),8.17(s,1H),4.60(d,1H),4.38(d,1H),3.94(d,1H),3.48(d,1),1.44(s,9H),1.38(s,3H)；MS：414[(M+H)+ ]。
l)[(R)-5-(3-胺基-5-溴苯基)-5-甲基-5,6-二氫-2H-[1,4] -3-基]-胺甲基酸第三-丁酯
使[(R)-5-(3-溴基-5-硝基-苯基)-5-甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]-3-基]-胺甲基酸第三-丁酯(930毫克，2.13毫莫耳)溶於5毫升甲醇中。添加阮尼鎳，並使反應物於室溫下氫化1.5小時。將反應物於矽藻土上過濾，以二氯甲烷/甲醇(9/1)洗滌。在減壓下移除揮發性物質，產生標題化合物，為白色固體。1 H-NMR(360 MHz,DMSO-d6 )：9.60(br,1H),6.72(s,1H),6.64(s,1H),6.55(s,1H),5.40(br,2H),4.38(m,2H),3.65(m,2H),1.44(s,12H)；MS：384[(M+H)+ ]；[α]D =-172.9°(c=0.441%在甲醇中)
m)((R)-5-{3-溴基-5-[(5-溴-嘧啶-2-羰基)-胺基]-苯基}-5-甲基-5,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-胺甲基酸第三-丁酯
於N2 及0℃下，使[(R)-5-(3-胺基-5-溴苯基)-5-甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]-3-基]-胺甲基酸第三-丁酯(33毫克，0.082毫莫耳)、5-溴-嘧啶-2-羧酸(18毫克，0.090毫莫耳)及HOBT(16毫克，0.106毫莫耳)溶於二氯甲烷中。添加DIPEA(10.54毫克，0.082毫莫耳)與EDC(17毫克，0.090毫莫耳)。將混合物在0℃下攪拌10分鐘，然後使其溫熱至室溫，在室溫下攪拌17小時，以1M KHCO3 水溶液使反應淬滅，並以二氯甲烷萃取。將有機相以水與鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使殘留物藉由自動化管柱層析純化(環己烷/醋酸乙酯)，產生標題化合物，為黃褐色泡沫物。MS：569[(M+H)+ ]。
n) 5-溴-嘧啶-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-5-溴苯基]-醯胺鹽酸鹽
於密閉反應小玻瓶中，使((R)-5-{3-溴基-5-[(5-溴-嘧啶-2-羰基)-胺基]-苯基}-5-甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-胺甲基酸第三-丁酯(22毫克，0.039毫莫耳)在二氧陸圜中之4M HCl(0.8毫升，80當量)內之溶液溫熱至40℃，歷經24小時。於完成後，在減壓下移除揮發性物質，產生標題化合物(鹽酸鹽)，呈無色固體形式。1 H-NMR(500 MHz,DMSO-d6 )：11.05(s,1H),10.61(s,1H,NH+ ),9.25(s,2H),9.19(s,1H),8.58(s,1H),8.26(s,1H),7.89(s,1H),7.44(s,1H),4.59(m,2H),3.91(m,2H),1.63(s,3H)；MS：470[(M+H)+ ]。
實例52至59： 表5中所列示之化合物係藉由類似實例51中所使用之程序製成。
實例60至65： 表6中所列示之化合物係藉由類似實例51(步驟a)與b))與1(步驟c)至1))中所使用之程序製成。使用5-溴基-2-氟-苯甲醛代替3-溴基-5-硝基-苯甲醛。
實例66：5-溴-吡啶-2-羧酸[3-((3R*,6R*)-5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-苯基]-醯胺鹽酸鹽
a) 2-[2-(3-溴苯基)-2-酮基-乙氧基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙酸甲酯
於3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙酸甲酯(22.94克，133毫莫耳)在CH2 Cl2 (400毫升)中之溶液內，添加三氟醋酸銠(II)二聚體(0.439克，0.667毫莫耳)。於冷卻至0℃後，添加已溶於CH2 Cl2 (100毫升)中之1-(3-溴苯基)-2-重氮基乙酮(15.0克，66.7毫莫耳)之溶液，歷經2小時期間。使反應混合物濃縮，且於矽膠(甲苯)上急驟式層析後，獲得標題化合物，為黃色油：TLC(甲苯/EtOAc 10:1)：Rf=0.45；HPLC RtH5 =1.352分鐘；1 H NMR(360 MHz,CDCl3 )：δ 8.15(s,1H),7.94(d,1H),7.76(d,1H),7.40(t,1H),4.87(s,2H),3.89(s,3H),1.72(s,3H)；ESIMS：386,388[(M+NH4 )+ ]。
b) 2-[2-(3-溴苯基)-2-羥基-丙氧基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙酸甲酯
於2-[2-(3-溴苯基)-2-酮基-乙氧基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙酸甲酯(6.6克，17毫莫耳)在甲苯(120毫升)中之溶液內，在氬氣及-78℃下，添加AlMe3 在庚烷中之2M溶液(17毫升，34毫莫耳)，且於-78℃下攪拌0.5小時後，添加MeLi在Et2 O中之1.6M溶液(21.3毫升，34毫莫耳)，歷經40分鐘期間。於-78℃下攪拌0.5小時後，將反應混合物添加至冷NaH2 PO4 水溶液中，並以EtOAc萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。使粗產物於矽膠上藉急驟式層析純化(甲苯至甲苯/EtOAc 10:1)，以提供標題化合物之非對映異構混合物，為黃色油：TLC(甲苯/EtOAc 10:1)：Rf=0.34與0.37；HPLC RtH5 =1.359分鐘；1 H NMR(360 MHz,CDCl3 )：δ 7.69(m,1H),7.43(m,2H),7.25(t,1H),3.86(s,3H),3.68(m,2H),3.43與3.33(s,1H),1.63與1.61(s,3H),1.58(s,3H)；ESIMS：402,404[(M+NH4 )+ ]。
c) 2-[2-疊氮基-2-(3-溴苯基)-丙氧基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙酸甲酯
於2-[2-(3-溴苯基)-2-羥基-丙氧基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙酸甲酯(5.1克，11.92毫莫耳)在甲苯(50毫升)中之溶液內，添加疊氮化三甲基矽烷(3.95毫升，29.8毫莫耳)，並在0℃下添加BF3 -Et2 O(4.53毫升，35.8毫莫耳)。將反應混合物於25℃下攪拌2天，且在40℃下另外一天。藉由反應混合物之緩慢添加至冷NH4 OH水溶液中，小心地使反應淬滅。以EtOAc萃取產物，並將合併之有機層以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。使粗產物於矽膠上藉急驟式層析純化(甲苯至甲苯/EtOAc 10:1)，以提供標題化合物之非對映異構混合物，為淡黃色油：TLC(甲苯/EtOAc 10:1)：Rf=0.69；HPLC RtH5 =1.560分鐘；1 H NMR(360 MHz,CDCl3 )：δ 7.65(s,1H),7.48(d,1H),7.41(d,1H),7.27(t,1H),3.87與3.85(s,3H),3.76(m,2H),1.78與1.75(s,3H),1.65與1.61(s,3H)；ESIMS：427,429[(M+NH4 )+ ]。
d) 2-[2-胺基-2-(3-溴苯基)-丙氧基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙酸甲酯
於2-[2-疊氮基-2-(3-溴苯基)-丙氧基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙酸甲酯(4.2克，9.22毫莫耳)在THF-H2 O 3:1(48毫升)中之溶液內，添加銦(2.116克，18.43毫莫耳)，接著為4N HCl水溶液，歷經20分鐘期間，並於25℃下攪拌1小時。將反應混合物添加至10% K2 CO3 水溶液中，且以EtOAc萃取產物。將合併之有機層以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。使粗產物於經NEt3 減活化之矽膠上藉由急驟式層析純化(己烷/EtOAc2:1至EtOAc)，以提供標題化合物之非對映異構混合物，為黃色油：TLC(EtOAc)：Rf=0.46；HPLCRtH5 =0.999分鐘；1 H NMR(360 MHz,CDCl3 )：δ7.73(s,1H),7.47(d,1H),7.41(d,1H),7.24(t,1H),3.84與3.83(s,3H),3.59(s,2H),1.61與1.59(s,3H),1.52與1.51(s,3H)；ESIMS：384,386[(M+H)+ ]。
e)(2R*,5R*)-5-(3-溴苯基)-2,5-二甲基-2-三氟甲基-嗎福啉-3-酮與(2S*,5R*)-5-(3-溴苯基)-2,5-二甲基-2-三氟甲基-嗎福啉-3-酮
於2-[2-胺基-2-(3-溴苯基)-丙氧基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙酸甲酯(2.7克，6.89毫莫耳)在CH2 Cl2 (40毫升)中之溶液內，在氬氣及0-5℃下，添加AlMe3 在庚烷中之2M溶液(10.33毫升，20.66毫莫耳)。於25℃下攪拌1小時後，將反應混合物以套管加入冷1N HCl水溶液中。以CH2 Cl2 萃取產物，並將合併之有機層以5% NaHCO3 水溶液洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發。使粗產物於矽膠上藉急驟式層析純化(己烷/EtOAc 4:1 至1：1)，以提供(2R*,5R*)-非對映異構物，為白色結晶：TLC(己烷/EtOAc 3:1)：Rf=0.34；HPLC RtH5 =1.262分鐘；1 H NMR(360 MHz,CDCl3 )：δ 7.55(s,1H),7.52(m,1H),7.32(m,2H),6.61(s,1H),4.04(s,2H),1.67(s,3H),1.58(s,3H)；ESIMS：352,354[(M+H)+ ]，與(2S*,5R*)-非對映異構物，為白色結晶：TLC(己烷/EtOAc 3:1)：Rf=0.16；HPLC RtH5 =1.230分鐘；1 H NMR(360 MHz,CDCl3 )：δ 7.57(s,1H),7.52(d,1H),7.37(d,1H),7.32(t,1H),6.45(s,1H),4.11(dd,1H),3.83(dd,1H),1.7(s,3H),1.72(s,3H)；ESIMS：352,354[(M+H)+ ]。
f)(2S*,5R*)-5-(3-溴苯基)-2,5-二甲基-2-三氟甲基-嗎福啉-3-硫酮
於(2R*,5R*)-5-(3-溴苯基)-2,5-二甲基-2-三氟甲基-嗎福啉-3-酮(2.48克，7.0毫莫耳)在甲苯(25毫升)中之溶液內，添加六甲基二矽氧烷(2.7毫升，12.7毫莫耳)與五硫化二磷(1.878克，4.23毫莫耳)，並將反應混合物於回流下加熱16小時。於冷反應混合物中，添加丙酮(10毫升)與20% K2 CO3 水溶液，且將混合物於25℃下攪拌1小時。以EtOAc萃取產物，並將合併之有機層以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物自二異丙基醚結晶，以提供經純化之標題化合物，為白色結晶：TLC(己烷/EtOAc 3:1)：Rf=0.55；HPLC RtH5 =1.408分鐘；1 H NMR(360 MHz,CDCl3 )：δ 8.51(s,1H),7.53(d,1H),7.48(s,1H),7.34(t,1H),7.28(d,1H),4.07(m,2H),1.79(s,3H),1.71(s,3H)；ESIMS：368,370[(M+H)+ ]。
g)(2R*,5R*)-5-(3-溴苯基)-2,5-二甲基-2-三氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4] -3-基胺
於(2S*,5R*)-5-(3-溴苯基)-2,5-二甲基-2-三氟甲基-嗎福啉-3-硫酮(2.5克，6.79毫莫耳)在THF(25毫升)中之溶液內，添加濃NH4 OH水溶液(10.7毫升，170毫莫耳)與H2 O中之80%第三-丁基過氧化氫(4.25毫升，33.9毫莫耳)，並將反應混合物於25℃下攪拌3小時。於添加另外4.25毫升在H2 O中之80%第三-丁基過氧化氫後，將反應混合物於25℃下攪拌過夜。於0-10℃下，將反應混合物慢慢添加至濃偏亞硫酸氫鈉溶液中，且於添加20% K2 CO3 水溶液後，以EtOAc萃取產物。將合併之有機層以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。將粗製標題產物以本身使用於下一轉變。使少量藉由急驟式層析純化，並以Et2 O中之1N HCl轉移至其鹽酸鹽中，以提供標題化合物，為白色固體：TLC(EtOAc/MeOH 9:1)：Rf=0.60；HPLC RtH5 =1.024分鐘；1 H NMR(600 MHz,DMSO-d6 )：δ11.55(s,1H),9.54(d,2H),7.74(s,1H),7.60(d,1H),7.51(d,1H),7.42(t,1H),4.15(d,1H),4.06(d,1H),1.75(s,3H),1.66(s,3H)；ESIMS：351,353[(M+H)+ ]。
h)[(2R*,5R*)-5-(3-溴苯基)-2,5-二甲基-2-三氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4] -3-基]-胺甲基酸第三-丁酯
於(2R*,5R*)-5-(3-溴苯基)-2,5-二甲基-2-三氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]-3-基胺(1.5克，4.27毫莫耳)在乙腈(30毫升)中之溶液內，添加Boc2 O(1.86克，8.54毫莫耳)與NEt3 (1.79毫升，12.8毫莫耳)，並將反應混合物於25℃下攪拌4小時。將反應混合物添加至NaH3 PO4 水溶液中，且以EtOAc萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物於矽膠上藉急驟式層析純化(己烷至己烷/EtOAc1:1)，以提供標題化合物，為淡黃色油：TLC(己烷/EtOAc 3:1)：Rf=0.57；HPLC RtH5 =1.549分鐘；1 H NMR(360 MHz,CDCl3 )：δ7.50(m,2H),7.30(m,2H),4.04(s,2H),1.69(s,3H),1.64(s,3H),1.57(s,9H)；ESIMS：451,453[(M+H)+ ]。
i)[(2R*,5R*)-5-(3-疊氮基-苯基)-2,5-二甲基-2-三氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4] -3-基]-胺甲基酸第三-丁酯
於[(2R*,5R*)-5-(3-溴苯基)-2,5-二甲基-2-三氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]-3-基]-胺甲基酸第三-丁酯(1.1克，2.39毫莫耳)在EtOH-H2 O 2:1(15毫升)中之溶液內，在氬氣下，添加NaN3 (0.62克，9.5毫莫耳)、反式-N,N-二甲基環己-1,2-二胺(0.075毫升，0.48毫莫耳)、抗壞血酸鈉(0.084克，0.48毫莫耳)及CuI(0.091克，0.48毫莫耳)，並將所形成之反應混合物在70℃下加熱45分鐘。將反應混合物添加至飽和NH4 Cl水溶液中，且以EtOAc萃取。將合併之有機層以5% NaHCO3 水溶液與鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。獲得粗製標題產物，為黃色油，且以本身使用於下一轉變：TLC(甲苯/EtOAc 10:1)：Rf=0.53；HPLC RtH5 =1.532分鐘；1 H NMR(360 MHz,CDCl3 )：δ7.44(t,1H),7.15(d,1H),7.06(d,1H),6.98(s,1H),4.04(m,2H),1.69(s,3H),1.63(s,3H),1.57(s,9H)；ESIMS：412,414[(M+H)+ ]。
j)[(2R*,5R*)-5-(3-胺基-苯基)-2,5-二甲基-2-三氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]- -3-基]-胺甲基酸第三-丁酯
將[(2R*,5R*)-5-(3-疊氮基-苯基)-2,5-二甲基-2-三氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]-3-基]-胺甲基酸第三-丁酯(0.82克，1.92毫莫耳)在EtOH(10毫升)中之溶液，於10% Pd-C(0.1克)存在下，在氫大氣及25℃下攪拌1.5小時。於矽藻土上濾出觸媒，蒸發，並使殘留油於矽膠上藉急驟式層析純化(己烷/EtOAc 10:1至1:2)，以提供標題化合物，為無色泡沫物：TLC(己烷/EtOAc 1:1)：Rf=0.43；HPLC RtH5 =1.082分鐘；1 H NMR(360 MHz,CDCl3 )：δ 10.94(s,1H),7.21(t,1H),6.74(d,1H),6.67(d,1H),6.66(s,1H),4.01(s,2H),3.78(寬廣s,2H),1.68(s,3H),1.65(s,3H),1.57(s,9H)；ESIMS：386,388[(M+H)+ ]。
k)((2R*,5R*)-5-{3-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-胺基]-苯基}-2,5-二甲基-2-三-氟基甲基-5,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-胺甲基酸第三-丁酯
於[(2R*,5R*)-5-(3-胺基-苯基)-2,5-二甲基-2-三氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]-3-基]-胺甲基酸第三-丁酯(0.1克，0.253毫莫耳)在DMF(2.5毫升)中之溶液內，添加5-溴-吡啶-2-羧酸(78毫克，0.379毫莫耳)、EDC(0.074克，0.379毫莫耳)、HOAt(0.053克，0.379毫莫耳)及DIPEA(0.083克，0.632毫莫耳)，並將反應混合物於25℃下攪拌2小時。在DMF之蒸發後，使殘留物溶於NaH2 PO4 溶液中，且以EtOAc萃取。將合併之有機層以5%NaHCO3 溶液與鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物自二異丙基醚結晶，以提供標題化合物，為白色結晶性固體：TLC(己烷/EtOAc 1:1)：Rf=0.61；HPLC RtH5 =1.565分鐘；1 H NMR(360 MHz,CDCl3 )：)：δ 11.01(s,1H),9.92(s,1H),8.71(dd,1H),8.21(d,1H),8.10(dd,1H),7.87(s,1H),7.73(d,1H),7.46(t,1H),7.18(d,1H),4.10(m,2H),1.75(s,3H),1.67(s,3H),1.58(s,9H)；ESIMS：571,573[(M+H)+ ]。
1) 5-溴-吡啶-2-羧酸[3-((3R*,6R*)-5-胺基-3,6-二甲基-6-三-氟基甲 基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-苯基]-醯胺鹽酸鹽
使((2R*,5R*)-5-{3-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-胺基]-苯基}-2,5-二甲基-2-三氟-甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-胺甲基酸第三-丁酯(0.113克，0.194毫莫耳)溶於THF(1毫升)與4N HCl(5毫升)中，並將反應混合物於25℃下攪拌2小時，且在40℃下3小時。於減壓下移除溶劑，並將所形成之殘留物以Et2 O研製，以提供標題化合物，為白色非晶質固體：TLC(EtOAc/MeOH 9:1)：Rf=0.56；HPLC RtH5 =1.147分鐘；1 H NMR(600 MHz,DMSO-d6 )：δ 11.45(s,1H),10.81(s,1H),9.74(d,2H),8.88(dd,1H),8.34(dd,1H),8.10(d,1H),8.01(d,1H),7.95(s,1H),7.46(t,1H),7.27(d,1H),4.13(d,1H),4.05(d,1H),1.81(s,3H),1.69(s,3H)；ESIMS：471,473[(M+H)+ ]。
實例67： 表7中所列示之化合物可藉由類似實例66中所使用之程序製成。
實例68至70： 表8中所列示之化合物可藉由類似實例66中所使用之程序，自氯化5-溴基-2-氟-苯甲醯開始而製成。
實例71：5-溴-嘧啶-2-羧酸[3-((3R,6R)-5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-4-氟苯基]-醯胺鹽酸鹽
a) 2-(5-溴基-2-氟苯基)-丙-2-醇
低於-50℃，於二異丙基胺(57.3毫升，402毫莫耳)在THF(500毫升)中之溶液內，在氬氣下，添加nBuLi在己烷中之1.6M溶液(260毫升，416毫莫耳)。於-75℃下攪拌30分鐘後，添加4-溴基-1-氟基苯(31.1毫升，277毫莫耳)，同時保持溫度低於-70℃。在-75℃下攪拌2小時後，低於-65℃，添加丙酮(41.2毫升，554毫莫耳)，並將反應混合物在-75℃下攪拌1小時，溫熱至-50℃，且傾倒在10% NH4 Cl水溶液上。以TBME萃取混合物，將有機相以KHSO4 水溶液、飽和NaHCO3 溶液及鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物自己烷結晶，以提供標題化合物，為白色結晶：TLC：Rf(己烷-EtOAc 3:1)=0.45；HPLC RtH5 =1.045分鐘；1 H NMR(360 MHz,CDCl3 )：δ 7.74(dd,1H),7.36(m,1H),6.93(dd,1H),2.04(d,1H),1.63(s,6H)。
b) 4-溴基-1-氟基-2-異丙烯基-苯
於2-(5-溴基-2-氟苯基)-丙-2-醇(119.7克，498毫莫耳)在CH2 Cl2 (50毫升)中之溶液內，添加對苯二酚(2.74克，24.9毫莫耳)與250毫升85% H3 PO4 。將所形成之反應混合物在50℃下攪拌3.5小時。將混合物傾倒在冰水上，並以CH2 Cl2 萃取。將有機相以2N NaOH水溶液與水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物溶於己烷中，並經過矽膠填充柱過濾，於600毫巴下濃縮後，獲得標題化合物，為無色油：TLC：Rf(己烷)=0.52；HPLC RtH5 =1.416分鐘；1 H NMR(360 MHz,CDCl3 )：δ 7.43(dd,1H),7.37(m,1H),6.94(dd,1H),5.27(d,2H),2.13(s,3H)。
c)(S)-2-(5-溴基-2-氟苯基)-丙烷-1,2-二醇
在0℃下，於K3 Fe(CN)6 (186克，561毫莫耳)、K2 CO3 (78克，561毫莫耳)、(DHQ)2 -PHAL(1.311克，1.674毫莫耳)及K2 OsO2 (OH)4 (0.378克，1毫莫耳)在t-BuOH-H2 O 1:1(1600毫升)中之懸浮液內，添加4-溴基-1-氟基-2-異丙烯基-苯(36克，167毫莫耳)，並將反應混合物在0℃下攪拌14小時。於0-5℃下小心添加Na2 S2 O5 (100克)後，將反應混合物攪拌1小時，然後以EtOAc萃取。將合併之萃液以5% NaS3 O3 溶液與鹽水洗滌，以MgSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得標題化合物，為白色固體：TLC：Rf(己烷-EtOAc 1:1)=0.46；HPLC RtH5 =0.767分鐘；1 H NMR(360 MHz,CDCl3 )：δ 7.71(dd,1H),7.27(m,1H),6.83(dd,1H),3.85(d,1H),3.62(d,1H),2.94(s,3H),2.01(s,1H),1.43(s,3H)；ESIMS：266,268[(M+NH4 )+ ]。
d)(S)-2-(5-溴基-2-氟苯基)-2-甲基-環氧乙烷
於(S)-2-(5-溴基-2-氟苯基)-丙烷-1,2-二醇(37.35克，150毫莫耳)在CH2 Cl2 (400毫升)中之溶液內，在氬氣下，添加NEt3 (41.8毫升，300毫莫耳)，並在0-5℃下，逐滴添加氯化甲烷磺醯(12.8毫升，165毫莫耳)。於0-5℃下攪拌0.5小時後，將反應混合物添加至冷1N HCl中，且以CH2 Cl2 萃取。將合併之萃液以1N HCl、H2 O及飽和NaHCO3 溶液洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製甲烷磺酸鹽溶於TBME(500毫升)與200毫升2N NaOH水溶液中，且於25℃下攪拌2小時後，以TBME萃取混合物。將合併之萃液以NaH2 PO4 溶液與鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，以提供(S)-對掌異構物，為無色油：78% ee(Chiralpak AS-H 1218，己烷-EtOH 97:3，0.4毫升/分鐘)；TLC：Rf(己烷-EtOAc 3:1)=0.69；HPLC RtH5 =1.186分鐘；1 H NMR(360 MHz,CDCl3 )：δ7.46(dd,1H),7.30(m,1H),6.83(dd,1H),2.88(d,1H),2.72(d,1H),1.59(s,3H)。
e)(S)-1-疊氮基-2-(5-溴基-2-氟苯基)-丙-2-醇
於(S)-2-(5-溴基-2-氟苯基)-2-甲基-環氧乙烷(51.85克，224毫莫耳)在EtOH(800毫升)中之溶液內，添加NaN3 (36.8克，531毫莫耳)、NH4 Cl(60.6克，1122毫莫耳)及18-冠-6醚(59.8克，224毫莫耳)，並將反應混合物於回流下加熱6小時。過濾反應混合物，及濃縮至其體積之一半。以EtOAc萃取殘留油。將合併之萃液以飽和NaHCO3 溶液與鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，以提供標題化合物，為淡黃色油：TLC：Rf(己烷-EtOAc 1:1)=0.70；HPLC RtH3 =1.115分鐘；1 H NMR(360 MHz,CDCl3 )：δ7.72(dd,1H),7.32(m,1H),6.85(dd,1H),3.73(d,1H),3.51(d,1H),2.44(s,1H),1.50(s,3H)。
f)(S)-1-胺基-2-(5-溴基-2-氟苯基)-丙-2-醇
於LiAlH4 (4.65克，122毫莫耳)在THF(250毫升)中之懸浮液內，在氬氣及0-5℃下，添加已溶於THF(150毫升)中之(S)-1-疊氮基-2-(5-溴基-2-氟苯基)-丙-2-醇(33.4克，122毫莫耳)之溶液，歷經30分鐘期間。於0-5℃下攪拌1小時後，藉由小心添加水(4.7毫升)、4N NaOH(4.7毫升)及水(14.1毫升)使反應淬滅。並於25℃下再一次攪拌3小時。使白色懸浮液以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使經固化產物自TBME-己烷再結晶，以提供標題化合物，為米黃色結晶：98% ee(Chiralpak AD-H 己烷-EtOH 75-25+0.05% NEt3 )；TLC：Rf(CH2 Cl2 -MeOH 10:1)=0.10；HPLC RtH5 =0.558分鐘；ESIMS：248,250[(M+H)+ ]；1 H NMR(360 MHz,CDCl3 )：δ 7.76(dd,1H),7.25(m,1H),6.82(dd,1H),4.16(br s,1H),3.19(d,1H),2.72(d,1H),1.44(s,3H),0.95(br s,2H)。
g) N-[(S)-2-(5-溴基-2-氟苯基)-2-羥基-丙基]-2-硝基-苯磺醯胺
於(S)-1-胺基-2-(5-溴基-2-氟苯基)-丙-2-醇(34.7克，140毫莫耳)在THF(400毫升)中之溶液內，在0-5℃下，添加氯化2-硝基-苯磺醯(34.9克，154毫莫耳)，然後為1N NaOH水溶液，歷經0.5小時期間。將反應混合物於20℃下攪拌2小時。以TBME稀釋反應混合物，並以水與NaH2 PO4 溶液及鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，在自TBME-己烷結晶後，提供標題化合物，為米黃色結晶：TLC：Rf(甲苯-EtOAc 3:1)=0.51；HPLC RtH5 =1.118分鐘；ESIMS：450,452[(M+NH4 )+ ]；1 H NMR(360 MHz,CDCl3 )：δ 7.98(m,1H),7.81(m,1H),7.65(m,2H),7.59(dd,1H),7.24(m,1H),6.79(dd,1H),5.60(t,1H),4.16(br s,1H),3.55(dd,1H),3.44(dd,1H),2.51(s,1H),1.51(s,3H)。
h)(R)-2-(5-溴基-2-氟苯基)-2-甲基-1-(2-硝基-苯磺醯基)-氮丙啶
在0-5℃下，於N-[(S)-2-(5-溴基-2-氟苯基)-2-羥基-丙基]-2-硝基-苯磺醯胺(20.8克，48毫莫耳)在CH2 Cl2 (400毫升)中之溶液內，添加PPh3 (19.2克，72.4毫莫耳)與偶氮二羧酸二乙酯(11.6毫升，72.4毫莫耳)。將反應混合物於25℃下攪拌24小時，並濃縮。於矽膠上層析純化(己烷-EtOAc 20:1至2：1)後，獲得標題化合物，為黃色油：TLC：Rf(甲苯-EtOAc 3:1)=0.69；HPLC RtH5 =1.308分鐘；1 H NMR(360 MHz,CDCl3 )：δ 8.31(m,1H),7.28(m,3H),7.60(dd,1H),7.42(m,1H),6.91(dd,1H),3.24(s,1H),2.81(s,1H),2.06(s,3H)。
i)(R)-2-[(R)-2-(5-溴基-2-氟苯基)-2-(2-硝基-苯磺醯胺基)-丙氧基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙酸乙酯
於NaH(2.53克，60%，在礦油中，63毫莫耳)在DMF(160毫升)中之懸浮液內，在氬氣下，逐滴添加(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙酸乙酯(11.99克，63毫莫耳)，且於20℃下攪拌0.5小時後，添加(R)-2-(5-溴基-2-氟苯基)-2-甲基-1-(2-硝基-苯磺醯基)-氮丙啶(21.85克，52.6毫莫耳)。使反應物於25℃下保持16小時。將混合物添加至冷2N HCl水溶液中，並以TBME萃取產物。將合併之有機層以飽和NaHCO3 溶液與鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留固體自TBME-己烷再結晶，以提供標題化合物，為黃色結晶：TLC：Rf(己烷-EtOAc 1:1)=0.59；HPLC RtH5 =1.444分鐘；ESIMS：618,620[(M+NH4 )+ ]；1 H NMR(360 MHz,CDCl3 )：δ 7.83(dd,1H),7.61(m,3H),7.48(dd,1H),7.27(m,1H),6.73(s,1H),6.60(dd,1H),4.33(m,2H),3.84(s,2H),1.84(s,3H),1.57(s,3H),1.33(t,3H)。
j)(R)-2-[(R)-2-(5-溴基-2-氟苯基)-2-(2-硝基-苯磺醯胺基)-丙氧基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙醯胺
將(R)-2-[(R)-2-(5-溴基-2-氟苯基)-2-(2-硝基-苯磺醯胺基)-丙氧基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙酸乙酯(26.6克，44.2毫莫耳)在MeOH中之7N NH3 (75毫升)內之溶液，於50℃下攪拌16小時。在減壓下移除溶劑，並使殘留固體自Et2 O再結晶，而得標題化合物，為黃色結晶：TLC：Rf(己烷-EtOAc 1:1)=0.35；HPLC RtH5 =1.184分鐘；ESIMS：589,591[(M+NH4 )+ ]；1 H NMR(360 MHz,CDCl3 )：δ 7.85(d,1H),7.64(m,3H),7.44(d,1H),7.41(dd,1H),7.26(m,1H),6.68(br s,1H),6.57(dd,1H),6.19(s,1H),5.54(br s,1H),4.24(d,1H),3.93(d,1H),1.79(s,3H),1.67(s,3H)。
k) N-[(R)-1-(5-溴基-2-氟苯基)-2-((R)-1-氰基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-1-甲基-乙基]-2-硝基-苯磺醯胺
於(R)-2-[(R)-2-(5-溴基-2-氟苯基)-2-(2-硝基-苯磺醯胺基)-丙氧基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙醯胺(20.83克，35.6毫莫耳)在CH2 Cl2 (300毫升)中之溶液內，在氬氣下，添加NEt3 (12.5毫升，89毫莫耳)，並於0-5℃下添加三氟醋酸酐(6.15毫升，42.7毫莫耳)。於25℃下攪拌4小時後，將反應混合物添加至冷NaHCO3 溶液中，且以CH2 Cl2 萃取產物。將合併之萃液以冷0.1N HCl水溶液、水及飽和NaHCO3 溶液洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，以提供標題化合物，為黃色油，將其以本身使用於下一步驟：TLC：Rf(己烷-EtOAc 1:1)=0.73；HPLC RtH5 =1.364分鐘；ESIMS：571,573[(M+NH4 )+ ]；1 H NMR(360 MHz,CDCl3 )：δ 7.89(d,1H),7.62(ddd,1H),7.57(ddd,1H),7.52(m,2H),7.29(m,1H),6.58(dd,1H),6.19(s,1H),4.17(s,2H),1.81(s,3H),1.72(s,3H)。
l)(2R,5R)-5-(5-溴基-2-氟苯基)-2,5-二甲基-2-三氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4] -3-基胺
於N-[(R)-1-(5-溴基-2-氟苯基)-2-((R)-1-氰基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-1-甲基-乙基]-2-硝基-苯磺醯胺(6.54克，11.8毫莫耳)與N-乙醯基-半胱胺酸(2.4克，26.0毫莫耳)在MeOH(80毫升)中之溶液內，添加K2 CO3 (3.62克，26.0毫莫耳)，並將反應混合物在80℃下加熱16小時。於移除溶劑後，使殘留物溶於水中，且以EtOAc萃取。將合併之萃液以飽和NaHCO3 溶液與鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，於矽膠上層析純化(己烷-EtOAc 10:1至1:2，含有0.03% NEt3 )後，提供標題化合物，為黃色油：TLC：Rf(己烷-EtOAc 1:1)=0.58；HPLCRtH5 =0.843分鐘；ESIMS：369,371[(M+H)+ ]；1 H NMR(360 MHz,CDCl3 )：δ7.66(dd,1H),7.35(m,1H),6.91(dd,1H),3.97(m,2H),1.53(s,3H),1.49(s,3H)。
m)(2R,5R)-5-(2-氟苯基)-2,5-二甲基-2-三氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4] -3-基胺
使(2R,5R)-5-(5-溴基-2-氟苯基)-2,5-二甲基-2-三氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]-3-基胺(1.66克，4.5毫莫耳)與醋酸鈉(0.369克，4.5毫莫耳)在MeOH(50毫升)中之溶液，於10% Pd-C上，在50℃下氫化6小時。於矽藻土上濾出觸媒，並使濾液濃縮。使殘留物溶於飽和NaHCO3 溶液中，且以EtOAc萃取。將合併之萃液以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，以提供標題化合物，為無色油：TLC：Rf(己烷-EtOAc 1:1)=0.19；HPLC RtH5 =0.777分鐘；ESIMS：291[(M+H)+ ]；1 H NMR(360 MHz,CDCl3 )：δ7.41(dt,1H),7.26(m,1H),7.11(t,1H),7.05(dd,1H),4.11(dd,1H),3.94(dd,1H),1.54(s,3H),1.49(s,3H)。
n)(2R,5R)-5-(2-氟基-5-硝基-苯基)-2,5-二甲基-2-三氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4] -3-基胺
在冰水冷卻下，於(2R,5R)-5-(2-氟苯基)-2,5-二甲基-2-三氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]-3-基胺(1.035克，3.57毫莫耳)在H2 SO4 (6毫升)中之溶液內，分次添加KNO3 (0.379克，3.74毫莫耳)。將反應混合物於25℃下攪拌2小時，以水稀釋，並於冷卻下以K2 CO3 鹼化。以EtOAc萃取產物。將合併之萃液以飽和NaHCO3 溶液與鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。於矽膠上經由層析純化(己烷-EtOAc 4:1至1:1，含有0.05% NEt3 )，獲得標題化合物，為淡黃色油：TLC：Rf(己烷-EtOAc 1:1)=0.50；HPLC RtH5 =0.749分鐘)；ESIMS：336[(M+H)+ ]；1 H NMR(360 MHz,CDCl3 )：δ8.48(dd,1H),8.14(m,1H),7.15(dd,1H),4.20(br s,2H),4.04(dd,1H),3.91(dd,1H),1.54(s,3H),1.49(s,3H)。
o)[(2R,5R)-5-(2-氟基-5-硝基-苯基)-2,5-二甲基-2-三氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4] -3-基]-胺甲基酸第三-丁酯
於(2R,5R)-5-(2-氟基-5-硝基-苯基)-2,5-二甲基-2-三氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]-3-基胺(1.14克，3.4毫莫耳)在ACN(20毫升)中之溶液內，添加Boc2 O(0.891克，4.08毫莫耳)與NEt3 (0.72毫升，5.1毫莫耳)，並將混合物於25℃下攪拌16小時。使反應混合物蒸發，且使殘留油於矽膠上藉層析純化(己烷-EtOAc 20:1至7:3)，在自Et2 O-己烷結晶後，獲得標題化合物，為米黃色結晶：TLC：Rf(己烷-EtOAc 3:1)=0.37；HPLC RtH5 =1.355分鐘)；ESIMS：436[(M+H)+ ]；1 H NMR(360 MHz,CDCl3 )：δ11.04(br s,1H),8.24(m,2H),7.30(dd,1H),4.41(dd,1H),4.11(dd,1H),1.68(s,3H),1.51(s,9H),1.49(s,3H)。
p)[(2R,5R)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-2,5-二甲基-2-三氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4] -3-基]-胺甲基酸第三-丁酯
使[(2R,5R)-5-(2-氟基-5-硝基-苯基)-2,5-二甲基-2-三氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]-3-基]-胺甲基酸第三-丁酯(0.98克，2.25毫莫耳)在異丙醇-THF 2:1(24毫升)中之溶液，於5% Pd-C上，在50℃下氫化4小時。於矽藻土上濾出觸媒，並使濾液濃縮，在自TBME-己烷結晶後，提供標題化合物，為米黃色結晶：TLC：Rf(己烷-EtOAc 1:1)=0.42；HPLC RtH5 =0.955分鐘)；ESIMS：406[(M+H)+ ]；1 H NMR(360 MHz,CDCl3 )：δ 6.82(dd,1H),6.52(m,2H),4.30(dd,1H),3.97(dd,1H),3.06(br s,2H),1.58(s,3H),1.48(s,3H),1.46(s,9H)。
q )((2R,5R)-5-{5-[(5-溴-嘧啶-2-羰基)-胺基]-2-氟苯基}-2,5-二-甲基-2-三氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-胺甲基酸第三-丁酯
於[(2R,5R)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-2,5-二甲基-2-三氟甲基-5,6-二-氫-2H-[1,4]-3-基]-胺甲基酸第三-丁酯(76毫克，0.187毫莫耳)在DMF(2毫升)中之溶液內，添加5-溴基吡啶-2-羧酸(47毫克，0.225毫莫耳)、EDC.HCl(48毫克，0.244毫莫耳)、HOAt(29毫克，0.206毫莫耳)及DIPEA(0.08毫升，0.469毫莫耳)，並使反應混合物於25℃下保持16小時。濃縮混合物，使殘留物溶於EtOAc中，且以飽和NaHCO3 溶液與鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在矽膠上藉層析純化(己烷-EtOAc 20:1至1:1)，以提供標題化合物，為淡黃色泡沫物：HPLC RtH5 =1.297分鐘)；ESIMS：590,592[(M+H)+ ]；1 H NMR(360 MHz,CDCl3 )：δ 10.98(br s,1H),9.71(br s,1H),8.94(s,2H),7.89(m,1H),7.49(dd,1H),7.12(dd,1H),4.38(d,1H),4.04(d,1H),1.66(s,3H),1.56(s,3H),1.52(s,9H)。
r) 5-溴-嘧啶-2-羧酸[3-((3R,6R)-5-胺基-3,6-二甲基-6-三氟-甲基 -3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-4-氟苯基]-醯胺鹽酸鹽
將((2R,5R)-5-{5-[(5-溴-嘧啶-2-羰基)-胺基]-2-氟苯基}-2,5-二-甲基-2-三氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-胺甲基酸第三-丁酯(90毫克，0.153毫莫耳)在二氧陸圜中之4N HCl(1毫升)內之溶液，於40-45℃下攪拌6小時。濃縮混合物，並使殘留物自Et2 O結晶，產生標題化合物，為米黃色固體：HPLC RtH5 =0.837分鐘)；ESIMS：490,492[(M+H)+ ]；1 H NMR(600 MHz,DMSO-d6 )：11.61(br s,1H),11.14(br s,1H),9.61(br s,2H),9,26(s,2H),7.98(d,1H),7.90(d,1H),7.32(dd,1H),4.31(d,1H),4.10(d,1H),1.72(s,3H),1.62(s,3H)。
實例72至74： 表9中所列示之化合物可藉由類似實例71中所使用之程序製成。
實例75：5-氰基-吡啶-2-羧酸[3-((3R*,6R*)-5-胺基-3-二氟甲基-6-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-4-氟苯基]-醯胺鹽酸鹽
a) N-[1-(5-溴基-2-氟苯基)-2,2-二氟-1-羥甲基-乙基]-2-氯-丙醯胺
使[1-(5-溴基-2-氟苯基)-2,2-二氟-1-羥甲基-乙基]-胺甲基酸第三-丁酯[實例42步驟c)](2.21克，5.75毫莫耳)溶於20毫升在二氧陸圜中之HCl溶液4莫耳/升內，並於室溫下攪拌60分鐘。使反應混合物蒸發，獲得白色固體，使其直接溶於15毫升二氯甲烷中。添加20毫升Na2 CO3 水溶液(10% w/w)，且使乳化液冷卻至0-5℃。逐滴添加外消旋氯化2-氯-丙醯(787毫克，6.20毫莫耳)，並使反應混合物慢慢溫熱至室溫。30分鐘後，分離液層，且以二氯甲烷洗滌。合併有機層，以Na2 SO4 脫水乾燥，及蒸發。使粗產物於矽膠管柱上藉由以庚烷/EtOAc 3/1->2/1溶離而純化，獲得632毫克第一個溶離與619毫克第二個溶離之非對映異構物。
第一個溶離之非對映異構物之分析數據：HPLC RtH1 =2.403分鐘；ESIMS[M+H]+ =374,376(1 Br)；1 H-NMR(CDCl3 ,360 MHz)：7.56-7.46(m,2H),7.39(dd,1H),7.06(dd,1H),6.35(t,J=54 Hz,1H),4.64-4.56(dd,1H),4.40-4.29(m,1H),4.21-4.14(m,1H),4.07-4.00(dd,1H),1.86(d,3H)。
第二個溶離之非對映異構物之分析數據：HPLC RtH1 =2.409分鐘；ESIMS[M+H]+ =374,376(1 Br)1 H-NMR(CDCl3 ,360 MHz)：7.46-7.38(m,1H),7.36(s,1H),7.31(dd,1H),6.95(dd,1H),6.23(t,J=54 Hz,1H),4.53-4.44(dd,1H),4.30-4.20(m,1H),4.11-4.03(m,1H),4.01-3.95(dd,1H),1.77(d,3H)。
b) 5-(5-溴基-2-氟苯基)-5-二氟甲基-2-甲基-嗎福啉-3-酮
將N-[1-(5-溴基-2-氟苯基)-2,2-二氟-1-羥甲基-乙基]-2-氯-丙醯胺第一個溶離之非對映異構物(442毫克，1.180毫莫耳)在4.4毫升乙腈中之溶液，以氫氧化鉀(86毫克，1.298毫莫耳)處理，並攪拌過夜。添加另外之氫氧化鉀(26毫克，0.472毫莫耳)，且將反應混合物再攪拌一個晚上。最後，使反應混合物於1N HCl與EtOAc之間作分液處理。分離液層，以鹽水與EtOAc洗滌。使合併之有機層以MgSO4 .H2 O脫水乾燥，並蒸發。使粗產物自TBME結晶，獲得251毫克標題化合物，為白色結晶。
HPLC：RtH1 =2.221分鐘；ESIMS[M+H]+ =338,340(1 Br)；1 H-NMR(DMSO-d6,360 MHz)：8.96(s,1H),7.82(m,1H),7.73-7.65(m,1H),7.30(dd,1H),6.59(t,J=54 Hz,1H),4.46(d,1H),4.23-4.15(dd,1H),3.89-3.80(m,1H),1.33(d,3H)。
c) 5-(5-溴基-2-氟苯基)-5-二氟甲基-2-甲基-嗎福啉-3-硫酮
於5-(5-溴基-2-氟苯基)-5-二氟甲基-2-甲基-嗎福啉-3-酮(659毫克，1.949毫莫耳)在6.6毫升吡啶中之溶液內，添加五硫化磷(433毫克，1.949毫莫耳)，並將混合物加熱至80℃，歷經120分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，且於0.1N NaOH與EtOAc之間作分液處理。分離液層，以鹽水與EtOAc洗滌。使合併之有機層以MgSO4 .H2 O脫水乾燥，並蒸發，而得704毫克標題化合物，為非對映異構混合物。
HPLC：RtH1 =2.961分鐘；ESIMS[M+H]+ =354,356(1 Br),RtH1 =3.007分鐘；ESIMS[M+H]+ =354,356(1 Br)；非對映異構混合物之1 H-NMR(DMSO-d6,360 MHz)：11.32與11.26(s,1H),7.82-7.71與7.59(m,2H),7.45-7.33(m,1H),6.72與6.63(t,J=54 Hz,1H),4.62-4.41與4.04-3.95(m,3H),1.62與1.51(d,3H)。
d)[5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-二氟甲基-2-甲基-5,6-二氫-2H-[1,4] -3-基]-胺甲基酸第三-丁酯
此化合物係藉由如關於實例42步驟g)至j)所述之類似順序，得自5-(5-溴基-2-氟苯基)-5-二氟甲基-2-甲基-嗎福啉-3-硫酮，為非對映異構混合物(白色泡沫物)。
HPLC：RtH3 =2.793分鐘；ESIMS[M+H]+ =374；Rf(己烷/EtOAc 1/1)：0.40(異構物1,主要光點),0.47(異構物2,較少光點)；非對映異構混合物之1 H-NMR(CDCl3 ,360 MHz,寬廣信號，此係由於旋轉異構物所致)：11.00與11.96(s,1H),7.01-7.89(m,1H),6.76-6.62(m,2H),6.32(t,J=54 Hz,1H),4.66-3.92(m,3H),3.70(s,2H),1.59-1.56(s,12H)。
e)(5-{5-[(5-氰基-吡啶-2-羰基)-胺基]-2-氟苯基}-5-二氟甲基-2-甲基-5,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-胺甲基酸第三-丁酯
使[5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-二氟甲基-2-甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]-3-基]-胺甲基酸第三-丁酯(140毫克，0.375毫莫耳)、5-氰基-2-吡啶羧酸(83毫克，0.562毫莫耳)及HOAT(92毫克，0.675毫莫耳)在2毫升DMF中之溶液冷卻至0-5℃。添加EDC(108毫克，0.562毫莫耳)，接著為DIPEA(97毫克，0.750毫莫耳)。使反應混合物溫熱至室溫。135分鐘後，使混合物於飽和NaHCO3 水溶液與EtOAc之間作分液處理。分離液層，以飽和NaHCO3 水溶液、鹽水及EtOAc洗滌。使合併之有機層以MgSO4 .H2 O脫水乾燥，並蒸發。使粗產物於矽膠管柱上藉由以己烷/EtOAc 3/1->2/1溶離而純化，獲得標題化合物，為非對映異構混合物(白色泡沫物)。
Rf(己烷/EtOAc 2/1)：0.36(異構物1),0.30(異構物2)；HPLC：RtH3 =2.870分鐘；ESIMS[M+H]+ =504；非對映異構混合物之1 H-NMR(CDCl3 ,360MHz,寬廣信號，此係由於旋轉異構物所致)：11.14與11.07(s,1H),9.93(s,1H),8.95與8.92(s,1H),8.50-8.42(m,1H),8.26與8.24(d,1H),8.16-7.97(m,1H),7.79-7.74(m,1H),7.28-7.12(m,1H),6.36(t,J=54 Hz,1H),4.72-3.94(m,3H),1.67-1.43(m,12H)。
f) 5-氰基-吡啶-2-羧酸[3-((3R*,6R*)-5-胺基-3-二氟甲基-6-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-4-氟苯基]-醯胺鹽酸鹽
於(5-{5-[(5-氰基-吡啶-2-羰基)-胺基]-2-氟苯基}-5-二氟甲基-2-甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-胺甲基酸第三-丁酯(170毫克，0.338毫莫耳)在1.95毫升二氯甲烷中之溶液內，添加0.65毫升TFA。在溶液已經攪拌45分鐘後，使其在室溫下蒸發。使殘留物溶於EtOAc中，並以飽和NaHCO3 水溶液萃取。分離液層，以鹽水與EtOAc洗滌。蒸發合併之有機層。使粗產物於矽膠管柱上藉由以CH2 Cl2 /0.5-3% EtOH：NH3 9:1溶離而純化，獲得第一個與第二個溶離之異構物。使各異構物個別地溶於THF中，且添加0.1毫升在乙醚中之1N HCl。使混合物蒸發，獲得35.8毫克第一個溶離與43.5毫克第二個溶離之異構物，為其相應之鹽酸鹽。
第一個溶離之異構物5-氰基-吡啶-2-羧酸[3-((3R*,6R*)-5-胺基-3-二氟甲基-6-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺鹽酸鹽之分析數據：HPLC：RtH3 =2.774分鐘；ESIMS[M+H]+ =404；1 H-NMR(DMSO,600 MHz)：11.06(s,1H),10.90(s,1H),9.57(s,1H),9.22(s,1H),8.85(s,1H),8.61(d,1H),8.30(d,1H),8.17-8.13(m,1H),8.09-8.04(m,1H),7.41(t,1H),6.81(t,J=54 Hz,1H),4.81(d,1H),4.46(d,1H),4.04(d,1H),1.57(d,3H)。
實例76：5-氰基-吡啶-2-羧酸[3-((3R*,6S*)-5-胺基-3-二氟甲基-6-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-4-氟苯基]-醯胺鹽酸鹽
於(5-{5-[(5-氰基-吡啶-2-羰基)-胺基]-2-氟苯基}-5-二氟甲基-2-甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-胺甲基酸第三-丁酯[實例75步驟e)](170毫克，0.338毫莫耳)在1.95毫升二氯甲烷中之溶液內，添加0.65毫升TFA。於溶液已經攪拌45分鐘後，使其在室溫下蒸發。使殘留物溶於EtOAc中，並以飽和NaHCO3 水溶液萃取。分離液層，以鹽水與EtOAc洗滌。蒸發合併之有機層。使粗產物於矽膠管柱上藉由以CH2Cl2/0.5-3% EtOH：NH3 9:1溶離而純化，獲得第一個與第二個溶離之異構物。使各異構物個別地溶於THF中，且添加0.1毫升在乙醚中之1N HCl。使混合物蒸發，獲得35.8毫克第一個溶離與43.5毫克第二個溶離之異構物，為其相應之鹽酸鹽。
第二個溶離之異構物5-氰基-吡啶-2-羧酸[3-((3R*,6S*)-5-胺基-3-二氟甲基-6-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺鹽酸鹽之分析數據：HPLC：RtH3 =2.746分鐘；ESIMS[M+H]+ =404；1 H-NMR(DMSO,600 MHz)：11.17(s,1H),11.05(s,1H),9.71(s,1H),9.22(s,1H),8.92(s,1H),8.60(d,1H),8.31(d,1H),8.16-8.10(m,1H),8.08-8.02(m,1H),7.40(t,1H),6.77(t,J=54 Hz,1H),4.86(d,1H),4.34(d,1H),4.13(d,1H),1.50(d,3H)。
實例77：5-溴-吡啶-2-羧酸[3-((3R*,6R*)-5-胺基-3-二氟甲基-6-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-4-氟苯基]-醯胺鹽酸鹽
a)(5-{5-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-胺基]-2-氟苯基}-5-二氟甲基-2-甲基-5,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-胺甲基酸第三-丁酯
此化合物係以如關於實例75步驟e)所述之類似方式，製自5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-二氟甲基-2-甲基-5,6-二氫-2H-[1,4] -3-基]-胺甲基酸第三-丁酯[實例75步驟d)]。
Rf(己烷/EtOAc 3/1)：0.26(異構物1),0.22(異構物2)；HPLC：RtH3 =3.137分鐘；ESIMS[M+H]+ =557/559；非對映異構混合物之1 H-NMR(CDCl3 ,360 MHz,寬廣信號，此係由於旋轉異構物所致)：11.04與10.97(s,1H),9.79(s,1H),8.63-8.57(m,1H),8.13-8.06(m,1H),8.03-7.45(m,3H),7.16-7.00(m,1H),6.24(t,J=54 Hz,1H),4.62-3.86(m,3H),1.56-1.34(m,12H)。
b) 5-溴-吡啶-2-羧酸[3-((3R*,6R*)-5-胺基-3-二氟甲基-6-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-4-氟苯基]-醯胺鹽酸鹽
使(5-{5-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-胺基]-2-氟苯基}-5-二氟甲基-2-甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-胺甲基酸第三-丁酯(179毫克，0.321毫莫耳)溶於二氧陸圜中之HCl溶液4莫耳/升(2.4毫升，9.63毫莫耳)內，並以共溶劑添加0.1毫升在甲醇中之HCl溶液3莫耳/升。將密封反應容器加熱至50℃，歷經120分鐘。蒸發混合物；使其殘留物溶於EtOAc中，且以飽和NaHCO3 水溶液萃取。分離液層，以鹽水與EtOAc洗滌。蒸發合併之有機層。使粗產物於矽膠管柱上藉由以CH2 Cl2 /0.5-2% EtOH：NH3 9:1溶離而純化，以獲得第一個與第二個溶離之異構物。使各異構物個別地溶於THF中，並添加0.1毫升在乙醚中之1N HCl。使混合物蒸發，獲得37.0毫克第一個溶離與54.3毫克第二個溶離之異構物，為其相應之鹽酸鹽。
第一個溶離之異構物5-溴-吡啶-2-羧酸[3-((3R*,6R*)-5-胺基-3-二氟甲基-6-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺鹽酸鹽之分析數據：HRLC：RtH3 =2.910分鐘；ESIMS[M+H]+ =457/459；1 H-NMR(DMSO,600 MHz)：10.93(s,1H),10.91(s,1H),9.63(s,1H),8.94(s,1H),8.88(s,1H),8.35(d,1H),8.15-8.04(m,3H),7.39(dd,1H),6.81(t,J=54 Hz,1H),4.81(d,1H),4.48(d,1H),4.05(d,1H),1.58(d,3H)。
實例78：5-溴-吡啶-2-羧酸[3-((3R*,6S*)-5-胺基-3-二氟甲基-6-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-4-氟苯基]-醯胺鹽酸鹽
使(5-{5-[(5-溴-吡啶-2-羰基)-胺基]-2-氟苯基}-5-二氟甲基-2-甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-胺甲基酸第三-丁酯[實例77步驟a)](179毫克，0.321毫莫耳)溶於二氧陸圜中之HCl溶液4莫耳/升(2.4毫升，9.63毫莫耳)內，並以共溶劑添加0.1毫升在甲醇中之HCl溶液3莫耳/升。將密封反應容器加熱至50℃，歷經120分鐘。蒸發混合物；使其殘留物溶於EtOAc中，且以飽和NaHCO3 水溶液萃取。分離液層，以鹽水與EtOAc洗滌。蒸發合併之有機層。使粗產物於矽膠管柱上藉由以CH2 Cl2 /0.5-2% EtOH：NH3 9:1溶離而純化，以獲得第一個與第二個溶離之異構物。使各異構物個別地溶於THF中，並添加0.1毫升在乙醚中之1N HCl。使混合物蒸發，獲得37.0毫克第一個溶離與54.3毫克第二個溶離之異構物，為其相應之鹽酸鹽。
第二個溶離之異構物5-溴-吡啶-2-羧酸[3-((3R*,6S*)-5-胺基-3-二氟甲基-6-甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺鹽酸鹽之分析數據：HPLC：RtH3 =2.916分鐘；ESIMS[M+H]+ =457/459；1 H-NMR(DMSO,600 MHz)：11.03(s,2H),9.70(s,1H),8.91(s,1H),8.88(s,1H),8.34(d,1H),8.13-8.08(m,2H),8.04-8.00(m,1H),7.38(dd,1H),6.77(t,J=54 Hz,1H),4.86(d,1H),4.34(d,1H),4.13(d,1H),1.50(d,3H)。
實例79：5-氰基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-6,6-二甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-4-氟苯基]-醯胺
a) 2-(5-溴基-2-氟苯基)-2-二氟甲基-1-(2-硝基-苯磺醯基)-氮丙啶
使2-胺基-2-(5-溴基-2-氟苯基)-3,3-二氟-丙-1-醇(13.04克，45.9毫莫耳)[實例42步驟d)]溶於261毫升乙腈中，添加氯化2-硝基苯磺醯(22.38克，101毫莫耳)與碳酸氫鉀(13.79克，138毫莫耳)。將混合物加熱至80℃，並攪拌過夜。於此段時間後，使反應混合物冷卻下降，並於飽和NaHCO3 水溶液與TBME之間作分液處理。分離液層，以鹽水與TBME洗滌。使合併之有機層以MgSO4 .H2 O脫水乾燥，且蒸發。使粗產物於矽膠管柱上藉由以己烷/二氯甲烷2/1->1/2溶離而純化，獲得7.71克標題化合物，為白色結晶。
HPLC：RtH1 =3.309分鐘；ESIMS[M+Na]+ =473,475(1 Br)；1 H-NMR(CDCl3 ,360 MHz)：8.33-8.26(m,1H),7.87-7.78(m,3H),7.76(dd,1H),7.60-7.53(m,1H),7.05(t,1H),6.22(t,J=54 Hz,1H),3.42(s,1H),3.28(s,1H)。
b) 2-[2-(5-溴基-2-氟苯基)-3,3-二氟-2-(2-硝基-苯磺醯胺基)-丙氧基]-2-甲基-丙酸第三-丁酯
在室溫下，於α-羥基異丁酸第三-丁酯(533毫克，3.32毫莫耳)在4.5毫升DMF與0.75毫升THF中之溶液內，分次添加(133毫克，3.32毫莫耳)氫化鈉。在反應混合物已經攪拌15分鐘後，添加2-(5-溴基-2-氟苯基)-2-二氟甲基-1-(2-硝基-苯磺醯基)-氮丙啶(1克，2.22毫莫耳)之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌150分鐘，並以NH4 Cl水溶液使反應淬滅。添加TBME，分離液層，以鹽水與TBME洗滌。使合併之有機層以MgSO4 .H2 O脫水乾燥，且蒸發。使粗產物於矽膠管柱上藉由以己烷/EtOAc 6/1->5/1溶離而純化，獲得1.10克標題化合物，為淡黃色樹脂。
HPLC：RtH7 =3.471分鐘；ESIMS[M+Na]+ =633,635(1 Br)；1 H-NMR(CDCl3 ,360 MHz)：7.94(dd,1H),7.82(dd,1H),7.68(t,1H),7.57(d,1H),7.49(t,1H),7.42(s,1H),7.37-7.32(m,1H),6.90(dd,1H),6.72(t,J=54 Hz,1H),4.02(d,1H),3.94(d,1H),1.58(s,9H),1.47(s,3H),1.45(s,3H)。
c) 5-(5-溴基-2-氟苯基)-5-二氟甲基-2,2-二甲基-4-(2-硝基-苯磺醯基)-嗎福啉-3-酮
於2-[2-(5-溴基-2-氟苯基)-3,3-二氟-2-(2-硝基-苯磺醯胺基)-丙氧基]-2-甲基-丙酸第三-丁酯(1.10克，1.80毫莫耳)在8毫升二氯甲烷中之溶液內，添加4毫升三氟醋酸。在反應混合物已經於室溫下攪拌60分鐘後，使其蒸發，獲得1.10克白色固體。使此固體直接溶於10毫升二氯甲烷與N-甲基嗎福啉(546毫克，5.40毫莫耳)之混合物中，接著逐滴添加氯甲酸乙酯(293毫克，2.70毫莫耳)。於反應混合物已經在室溫下攪拌150分鐘後，使反應混合物於TBME與飽和NaHCO3 水溶液之間作分液處理。分離液層，以1N HCl、鹽水及TBME洗滌。使合併之有機層以MgSO4 .H2 O脫水乾燥，並蒸發。使粗產物自TBME/己烷結晶，獲得822毫克標題化合物，為白色結晶。
HPLC：RtH6 =3.087分鐘；ESIMS[M+H]+ =537,539(1 Br)；1 H-NMR(CDCl3 ,360 MHz)：8.15(d,1H),7.82-7.70(m,2H),7.65(dd,1H),7.61-7.53(m,2H),7.18(t,J=54 Hz,1H),7.09(dd,1H),4.49(d,1H),4.25(d,1H),1.56(s,3H),1.40(s,3H)
d) 5-(5-溴基-2-氟苯基)-5-二氟甲基-2,2-二甲基-嗎福啉-3-酮
於5-(5-溴基-2-氟苯基)-5-二氟甲基-2,2-二甲基-4-(2-硝基-苯磺醯基)-嗎福啉-3-酮(6.29克，11.71毫莫耳)與硫基乙醇酸(1.83克，19.90毫莫耳)在63毫升DMF中之溶液內，添加碳酸鉀(6.47克，46.8毫莫耳)。將反應混合物加熱至60℃。120分鐘後，添加另外之硫基乙醇酸(324毫克，3.51毫莫耳)。30分鐘後，使反應混合物冷卻至室溫，並於EtOAc與水之間作分液處理。分離液層，以飽和NaHCO3 水溶液、鹽水及EtOAc洗滌。使合併之有機層以MgSO4 .H2 O脫水乾燥，且蒸發。使粗產物自TBME/己烷結晶，獲得3.14克標題化合物，為白色結晶。
HPLC：RtH1 =2.476分鐘；ESIMS[M+H]+ =352,354(1 Br)；1 H-NMR(DMSO-d6,360 MHz)：8.94(s,1H),7.76-7.65(m,2H),7.32(dd,1H),6.55(t,J=54 Hz,1H),4.20(d,1H),4.08(d,1H),1.37(s,3H),1.28(s,3H)。
e) 5-二氟甲基-5-(2-氟苯基)-2,2-二甲基-嗎福啉-3-酮
使5-(5-溴基-2-氟苯基)-5-二氟甲基-2,2-二甲基-嗎福啉-3-酮(3.14克，8.92毫莫耳)與醋酸鈉(1.46克，17.83毫莫耳)懸浮於100毫升甲醇與10毫升THF中。最後，添加10% Pd/炭(315毫克)，並將反應混合物在室溫下以氫(氣瓶)處理。60分鐘後，將反應混合物於矽藻土上過濾，且蒸發。使殘留物於Na2 CO3 水溶液與EtOAc之間作分液處理。分離液層，以鹽水與EtOAc洗滌。使合併之有機層以MgSO4 .H2 O脫水乾燥，並蒸發，而得2.42克標題化合物，為白色固體。
HPLC：RtH3 =3.008分鐘；ESIMS[M+H]+ =274；1 H-NMR(DMSO-d6,360 MHz)：8.87(s,1H),7.56(t,1H),7.53-7.45(m,1H),7.36-7.24(m,2H),6.54(t,J=54 Hz,1H),4.19(d,1H),4.09(d,1H),1.37(s,3H),1.27(s,1H)。
f) 5-二氟甲基-5-(2-氟苯基)-2,2-二甲基-嗎福啉-3-硫酮
於5-二氟甲基-5-(2-氟苯基)-2,2-二甲基-嗎福啉-3-酮(2.41克，8.82毫莫耳)與六甲基二矽氧烷(2.58克，15.88毫莫耳)在甲苯中之溶液內，添加五硫化二磷(2.35克，10.58毫莫耳)。將反應混合物加熱至100℃，並攪拌過夜。在反應混合物已經冷卻至室溫後，添加23毫升丙酮與33毫升K2 CO3 水溶液(10% w/w)。將此混合物攪拌90分鐘，然後於水與EtOAc之間作分液處理。分離液層，以0.1N NaOH、鹽水及EtOAc洗滌。合併有機層，以MgSO4 .H2 O脫水乾燥，及蒸發。使粗產物自TBME/己烷結晶，獲得2.28克標題化合物，為白色結晶。
HPLC：RtH3 =3.503分鐘；ESIMS[M+H]+ =290；1 H-NMR(DMSO-d6,360 MHz)：11.13(s,1H),7.55-7.42(m,2H),7.37-7.28(m,2H),6.61(t,J=54 Hz,1H),4.19(dd,2H),1.60(s,3H),1.48(s,3H)。
g) 5-二氟甲基-5-(2-氟苯基)-2,2-二甲基-5,6-二氫-2H-[1,4] -3-基胺
使5-二氟甲基-5-(2-氟苯基)-2,2-二甲基-嗎福啉-3-硫酮(2.50克，8.64毫莫耳)溶於甲醇中之NH3 溶液7莫耳/升(40.7毫升，285毫莫耳)內。將密封反應容器加熱至80℃，歷經7小時，接著，使溫度降低至70℃，並將反應混合物攪拌過夜。使反應混合物蒸發，且於矽膠管柱上藉由以CH2 Cl2 /1-4% EtOH：NH3 9:1溶離而純化，獲得2.09克標題化合物，為灰白色固體。
HPLC：RtH3 =2.575分鐘；ESIMS[M+H]+ =273；1 H-NMR(DMSO-d6,360 MHz)：7.78(t,1H),7.41-7.32(m,1H),7.26-7.11(m,2H),6.14(s,2H),6.11(t,J=54 Hz,1H),4.11(dd,1H),3.87(d,1H),1.39(s,3H),1.24(s,3H)。
h) 5-氰基-吡啶-2-羧酸[3-(5-胺基-3-二氟甲基-6,6-二甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-4-氟苯基]-醯胺
此化合物係藉由如關於實例98步驟h)至l)所述之類似順序，得自5-二氟甲基-5-(2-氟苯基)-2,2-二甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]-3-基胺。惟在萃取後，並未使此鹼轉化成鹽酸鹽。替代地使自由態鹼自2-丙醇結晶，而得標題化合物，為白色結晶。
HPLC：RtH3 =2.818分鐘；ESIMS[M+H]+ =418；1 H-NMR(DMSO,600 MHz)：10.84(s,1H),9.20(s,1H) 8.58(d,1H),8.28(d,1H),8.14-8.10(m,1H),7.85-7.80(m,1H),7.18(t,1H),6.13(s,2H),6.13(t,J=54 Hz,1H),4.04(d,1H),3.87(d,1H),1.38(s,3H),1.26(s,3H)。
實例80： 表10中所列示之化合物可藉由類似實例79中所使用之程序，於最後步驟中，使用二氧陸圜中之4N HCl製成。
實例81至84： 表11中所列示之化合物可藉由類似實例34中所述之程序，自1,5-二溴基-2,4-二氟-苯開始而製成。
實例85：5-氯-吡啶-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-氟基甲基-3，6-二氫-2H-[1，4] -3-基)-4-氟苯基]-醯胺鹽酸鹽
a) 4-溴基-1-氟基-2-硝基甲基-苯
將4-溴基-1-氟基-2-溴基甲基-苯(5克，18.66毫莫耳)與AgNO2 (3.45克，22.39毫莫耳)之混合物在62毫升TBME中攪拌7小時。將暗色混合物於矽藻土上過濾，以TBME洗滌，並蒸發。使粗產物於矽膠上藉層析純化(庚烷/EtOAc 20/1)，以提供標題化合物，為黃色油。
TLC(己烷：EE/9:1) Rf0.3
HPLC：RtH4 =2.449分鐘；1 H-NMR(CDCl3 ,360 MHz)：7.64-7.58(m,2H),7.12(t,1H),5.50(s,2H)。
b) 2-(5-溴基-2-氟苯基)-2-硝基-丙烷-1,3-二醇
將4-溴基-1-氟基-2-硝基甲基-苯(7.75克，33.1毫莫耳)、甲醛(35%，水溶液)(5.47毫升，69.5毫莫耳)及Et3 N(2.3毫升，16.56毫莫耳)之溶液在66毫升二氧陸圜中攪拌3小時。以鹽水稀釋溶液，並以TBME萃取。將有機層以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及蒸發。使粗產物於矽膠上藉層析純化(庚烷/EtOAc 3/1)，以提供標題化合物，為白色固體。
TLC(己烷：EE/2:1) Rf0.24
HPLC：RtH4 =2.070分鐘；ESIMS[M+Na]+ =316,318(1 Br)；1 H-NMR(DMSO,360 MHz)：7.65-7.60(m,1H),7.55(dd,1H),7.75(dd,1H),5.50(s,2H),4.20(br t,4H)。
c) 2-胺基-2-(5-溴基-2-氟苯基)-丙烷-1,3-二醇
將2-(5-溴基-2-氟苯基)-2-硝基-丙烷-1,3-二醇(7克，23.8毫莫耳)在35毫升AcOH中之溶液逐滴添加至鋅(9.34克，143毫莫耳)在35毫升AcOH中之混合物內，同時溫度不會上升高於40℃。將混合物攪拌1小時，於矽藻土上過濾，並以MeOH洗滌。蒸發濾液，以水稀釋，且以TBME洗滌。以2N NaOH與NH3 (25%，水溶液)使水層鹼化，以NaCl飽和，並以EtOAc萃取。將有機層以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及蒸發，以提供標題化合物，為灰白色固體。
TLC(EE：MeOH/19:1+1% NH3(25%,水溶液))Rf0.38
HPLC：RtH2 =2.332分鐘；ESIMS[M+H]+ =246,266(1 Br)；1 H-NMR(DMSO,360 MHz)：7.82(dd,1H),7.50-7.42(m,1H),7.09(dd,1H),4.71(br s,2H),3.36(dd,4H),2.20(br s,2H)。
d)N-[1-(5-溴基-2-氟苯基)-2-羥基-1-羥甲基-乙基]-2-氯-乙醯胺
將氯-氯化乙醯(6.39毫升，80毫莫耳)在10毫升ACN中之溶液逐滴添加至2-胺基-2-(5-溴基-2-氟苯基)-丙烷-1,3-二醇(5.3克，20毫莫耳)與K2 CO3 (11.1克，80毫莫耳)在90毫升ACN中之混合物內，同時溫度不會上升高於35℃。將混合物攪拌2小時。添加MeOH(40毫升，99毫莫耳)，且在攪拌5分鐘後，將混合物於矽藻土上過濾，並以MeOH洗滌。以檸檬酸溶液(10%，水溶液)使濾液酸化(pH 4-5)，且部份蒸發。以EtOAc萃取殘留水層。將有機層以NaHCO3 溶液(10%，水溶液)與鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及蒸發，以提供標題化合物，為灰白色固體。
TLC(己烷：EE/1:1)Rf0.23
HPLC：RtH4 =1.966分鐘；ESIMS[M+H]+ =340,342(1 Br)；1 H-NMR(DMSO,360 MHz)：8.19(s,1H),7.47(dd,1H),7.10(dd,1H),5.00(t,2H),4.19(s,2H),3.98-3.81(m,4H)。
e) 5-(5-溴基-2-氟苯基)-5-羥甲基-嗎福啉-3-酮
使N-[1-(5-溴基-2-氟苯基)-2-羥基-1-羥甲基-乙基]-2-氯-乙醯胺(6.34克，18.62毫莫耳)與第三-丁醇鉀(2.09克，18.62毫莫耳)在62毫升t-BuOH中之混合物回流30分鐘。添加19毫升1N HCl與水，並以EtOAc萃取水層。將有機層以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及蒸發。使粗產物於己烷/EtOAc中再結晶，以提供標題化合物，為灰白色固體。
TLC(己烷：EE/1:2) Rf 0.25
HPLC：RtH4 =1.885分鐘；ESIMS[M+H]+ =304,306(1 Br)；1 H-NMR(DMSO,360 MHz)：8.49(s,1H),7.62-7.56(m,2H),7.21(dd,1H),5.25(t,1H),4.15(d,1H),4.02(s,2H),3.91(d,1H),3.79-3.62(m,2H)。
f) 5-(5-溴基-2-氟苯基)-5-氟基甲基-嗎福啉-3-酮
於5-(5-溴基-2-氟苯基)-5-羥甲基-嗎福啉-3-酮(1.6克，5.26毫莫耳)在30毫升THF中之溶液內，逐滴添加三氟化二乙胺基硫(0.97毫升，7.34毫莫耳)，並攪拌2小時。將無色溶液慢慢添加至冰冷Na2 CO3 溶液(10%，水溶液)中，且以TBME萃取。將有機層以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及蒸發。使粗產物於矽膠上藉層析純化(庚烷/EtOAc 3/1)，以提供標題化合物，為微黃色固體。
TLC(己烷：EE/1:1) Rf 0.43
HPLC：RtH4 =2.136分鐘；ESIMS[M+H]+ =306,308(1 Br)；1 H-NMR(CDCl3 ,360 MHz)：7.50-7.40(m,2H),6.95(dd,1H),6.55(s,1H),4.86-4.58(m,2H),4.22-4.11(m,2H),4.07-3.98(m,2H)。
g)[5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-氟基甲基-5,6-二氫-2H-[1,4] -3-基]- 胺甲基酸第三-丁酯
此化合物係藉由如關於實例42步驟g)至j)所述之類似順序，得自5-(5-溴基-2-氟苯基)-5-氟基甲基-嗎福啉-3-酮。
TLC(己烷：EE/1:1) Rf 0.38
HPLC：RtH2 =2.778分鐘；ESIMS[M+H]+ =342；1 H-NMR(DMSO,360 MHz,寬廣信號，此係由於旋轉異構物所致)：9.79(s,1H),6.82(br t,1H),6.70-6.62(m,1H),6.51-6.43(m,1H),4.92(s,2H),4.70-4.38(m,4H),3.95-3.81(m,2H),1.43(s,9H)。
h)[(R)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-氟基甲基-5,6-二氫-2H-[1,4] -3-基]-胺甲基酸第三-丁酯
外消旋產物[5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-氟基甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]-3-基]-胺甲基酸第三-丁酯係於Chiralpak AD 20微米5x 50x100毫米(5x SMB管柱)上,經由製備型HPLC分離(流率：65毫升/分鐘；偵測UV：220毫微米)。所要之化合物為較緩慢溶離之(R)-對掌異構物。
純度：99.0% ee
[α]D =-140°(c=1,CHCl3 )。
i)((R)-5-{5-[(5-氯-吡啶-2-羰基)-胺基]-2-氟苯基}-5-氟基甲基-5,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-胺甲基酸第三-丁酯
使[(R)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-氟基甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]-3-基]-胺甲基酸第三-丁酯(75毫克，0.22毫莫耳)、5-氯-吡啶-2-羧酸(38.1毫克，0.242毫莫耳)、HOAt(38.9毫克，0.286毫莫耳)、EDC(63.2毫克，0.33毫莫耳)及Et3 N(77微升，0.549毫莫耳)溶於CH2 Cl2 中，並攪拌14小時。蒸發溶液，且使粗產物於矽膠上藉層析純化(庚烷/EtOAc 6/1)，以提供標題化合物，為白色固體。
TLC(己烷：EE/2:1) Rf 0.46
HPLC：RtH1 =2.668分鐘；ESIMS[M+H]+ =481,483(1C1)；1 H-NMR(DMSO,360 MHz,寬廣信號，此係由於旋轉異構物所致)：9.79(br s,1H),8.50(s,1H),8.29(d,1H),7.90-7.85(m,1H),7.81(dd,1H),7.65-7.55(br m,1H),7.10-7.00(m,1H),4.75-4.45(br m,4H),4.19(d,1H),3.91-3.81(1H),1.46(br s,9H)。
j) 5-氯-吡啶-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-氟基甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-4-氟苯基]-醯胺鹽酸鹽
將((R)-5-{5-[(5-氯-吡啶-2-羰基)-胺基]-2-氟苯基}-5-氟基甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-胺甲基酸第三-丁酯(106毫克，0.22毫莫耳)、4N HCl/二氧陸圜(1.1毫升，4.41毫莫耳)及3N HCl/MeOH在CH2 Cl2 中之溶液，於室溫下攪拌15小時，並在40℃下2小時，以完成轉化。使黃色溶液蒸發，且溶於MeOH中。添加TBME，並濾出白色沉澱物，以提供標題化合物。
HPLC：RtH2 =3.033分鐘；ESIMS[M+H]+ =381,383(1 C1)；1 H-NMR(DMSO,360 MHz)：11.90(s,1H),11.85(br s,1H),9.50(br s,1H),8.83-8.80(m,1H),8.25-8.15(m,2H),8.10-8.01(m,2H),7.40-7.32(m,2H),5.08-4.97(m,1H),4.95-4.82(m,1H),4.71-4.60(m,1H),4.20-4.10(m,1H)。
實例86至95： 表12中所列示之化合物可藉由類似實例85中所使用之程序，使用外消旋[5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-氟基甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]-3-基]-胺甲基酸第三-丁酯[實例85步驟g)]或[(R)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-氟基甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]-3-基]-胺甲基酸第三-丁酯[實例85步驟g)]製成。
實例96：5-溴-吡啶-2-羧酸[3-((S)-3-胺基-5-二氟甲基-2,5,6,7-四氫-[1,4]氧氮七圜烯-5-基)-4-氟苯基]-醯胺鹽酸鹽
a) 1-(5-溴基-2-氟苯基)-2,2-二氟-乙酮
使二異丙基胺(17.77毫升，126毫莫耳)在320毫升THF中之溶液冷卻至-75℃，並來到N2 大氣下。添加BuLi在己烷中之1.6M溶液(79毫升，126毫莫耳)。當LDA溶液已再一次冷卻下降時，添加1-氟基-4-溴苯。使反應溫度保持低於-60℃。2.5小時後，迅速地添加二氟醋酸乙酯(15.60克，126毫莫耳)，且於15分鐘後，使反應混合物溫熱至-40℃。15分鐘後，藉由將其傾倒在冰冷1N HCl上，使混合物淬滅。以石油醚(沸點40-60℃)萃取混合物，並使萃液以MgSO4 .H2 O脫水乾燥。於矽膠上以己烷/TBME 9/1->6/1層析，獲得22.1克黃色液體。
Rf(己烷/EtOAc 6/1)=0.28
1 H-NMR(CDCl3 ,360 MHz)：8.09(dd,1H),7.79(ddd,1H),7.17(t,1H),6.44(t,J=45 Hz,1H)。
b)[1-(5-溴基-2-氟苯基)-2,2-二氟-亞乙-(Z)-基]-胺甲基酸第三-丁酯
將1-(5-溴基-2-氟苯基)-2,2-二氟-乙酮(16.0克，63.2毫莫耳)與N-(三苯基亞正膦基)-胺甲基酸1,1-二甲基乙酯(CAS 68014-21-1)(26.3克，69.6毫莫耳)在12毫升甲苯中之懸浮液，於100℃下攪拌2天。此懸浮液變得透明。於稍微冷卻後，添加己烷，直到氧化三苯膦之結晶化作用開始為止。過濾混合物，並使濾液於矽膠上藉層析，以己烷/TBME 1-5%純化，獲得11.37克標題化合物，為黃色液體。
Rf(己烷/EtOAc 6/1)=0.65
1 H-NMR(DMSO-d6,360 MHz)：7.88(dd,1H),7.71(br,1H),7.47(t,1H),6.88(br t,J=54 Hz,1H),1.29(br s,9H)。
c)[1-(5-溴基-2-氟苯基)-1-二氟甲基-丁-3-烯基]-胺甲基酸第三-丁酯
於[1-(5-溴基-2-氟苯基)-2,2-二氟-亞乙-(Z)-基]-胺甲基酸第三-丁酯(9.61克，27.3毫莫耳)在114毫升THF中之溶液內，在-75°下，逐滴添加THF中之烯丙基氯化鎂溶液2莫耳/升(15.0毫升，30毫莫耳)。並未使反應溫度超過-60℃。10分鐘後，以10% NH4 Cl水溶液使反應淬滅，且以TBME萃取。將有機相以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及蒸發。使粗產物於矽膠上，以1-5% TBME/己烷層析，獲得10.39克標題化合物。
HPLC：RtH3 =3.449分鐘；ESIMS[M+Na]+ =416,418(1 Br)；1 H-NMR(CDCl3 ,360 MHz)：7.45(dd,1H),7.35(ddd,1H),6.88(dd,1H),6.28(t,J=54 Hz),1H),5.72-5.60(m,1H),5.13(d,1H),5.12(d,1H),5.00(br s,1H),3.00-2.80(m,2H),1.32(br s,9H)。
d)[1-(5-溴基-2-氟苯基)-1-二氟甲基-3-羥基-丙基]-胺甲基酸第三-丁酯
使[1-(5-溴基-2-氟苯基)-1-二氟甲基-丁-3-烯基]-胺甲基酸第三-丁酯(5.11克，12.96毫莫耳)與NaHCO3 (1.63克，19.44毫莫耳)在90毫升DCM與30毫升MeOH中之懸浮液冷卻至-75℃。引進O3 在氧氣中之混合物，直到藍色持續為止。過量臭氧係藉由使氧氣起泡經過，歷經10分鐘而被移除。以三份固體添加NaBH4 (0.981克，25.9毫莫耳)。將混合物在-75℃下攪拌10分鐘，然後使其溫熱至0℃。30分鐘後，將混合物傾倒在冰冷1N HCl上，且以TBME萃取。將有機相以1N HCl、鹽水洗滌，以MgSO4 .H2 O脫水乾燥，及蒸發。於矽膠上層析(己烷/15-35% EtOAc)，提供4.75克標題化合物，為無色樹脂。
HPLC：RtH6 =2.359分鐘；ESIMS[M+Na]+ =420,422(1 Br)；1 H-NMR(DMSO-d6,360 MHz)：7.68(br,1H),7.60-7.54(m,1H),7.47(dd,1H),7.20(dd,1H),6.57(t,J=54 Hz,1H),4.77(t,1H),3.52-3.34(m,2H),2.29(br s,2H),1.36(br,s,9H)。
e) N-[1-(5-溴基-2-氟苯基)-1-二氟甲基-3-羥基-丙基]-2-氯-乙醯胺
使[1-(5-溴基-2-氟苯基)-1-二氟甲基-3-羥基-丙基]-胺甲基酸第三-丁酯(4.75克，11.93毫莫耳)溶於89毫升在二氧陸圜中之4N HCl內。將混合物攪拌1小時，並蒸發，而得4.2克白色固體。使固體懸浮於60毫升ACN中，且添加K2 CO3 (6.59克，7.7毫莫耳)。使經攪拌之懸浮液冷卻至0℃，並逐滴添加氯化氯乙醯(4.04克，35.8毫莫耳)。將混合物於25℃下攪拌過夜。以TBME稀釋混合物，以水與鹽水洗滌，以MgSO4 .H2 O脫水乾燥，及蒸發，而得5.25克粗製二醯基化產物。使此粗製中間物溶於60毫升MeOH中，並添加K2 CO3 (330毫克，2.39毫莫耳)。30分鐘後，使反應混合物於水與TBME之間作分液處理。分離液層，且以鹽水與TBME洗滌。使合併之有機層以MgSO4 .H2 O脫水乾燥，並蒸發。使粗產物於矽膠管柱上藉由以己烷/EtOAc 4/1->3/1->2/1溶離而純化。合併純溶離份，且蒸發，而得3.81克標題化合物，為無色樹脂。
HPLC：RtH3 =3.097分鐘；ESIMS[M+Na]+ =374,376(1 Br)；1 H-NMR(CDCl3 ,360 MHz)：8.56(br,s,1H),7.53(dd,1H),7.49-7.43(m,1H),6.99(dd,1H),6.79(t,J=54 Hz,1H),4.14-4.02(m,3H),3.88-3.79(m,1H),2.45(t,2H),1.19(d,1H)。
f) 5-(5-溴基-2-氟苯基)-5-二氟甲基-[1,4]氧氮七圜-3-酮
於第三-丁酸鉀(1.63克，14.52毫莫耳)在555毫升t-BuOH中之回流溶液內，逐滴添加N-[1-(5-溴基-2-氟苯基)-1-二氟甲基-3-羥基-丙基]-2-氯-乙醯胺(2.72克，7.26毫莫耳)在45毫升THF中之溶液，歷經40分鐘期間。使反應混合物冷卻下降，並以1N HCl使反應淬滅。添加EtOAc，且將有機層以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及蒸發。使粗產物自DCM/TBME結晶，以提供標題化合物，為白色結晶。
HPLC：RtH3 =2.989分鐘；ESIMS[M+H]+ =338,340(1 Br)；1 H-NMR(DMSO-d6,360 MHz)：8.38(s,1H),7.70-7.63(m,2H),7.29(dd,1H),6.20(t,J=54 Hz,1H),4.17(d,1H),4.04(d,1H),3.80-3.73(m,1H),3.45-3.34(m,1H),2.73-2.56(m,2H)。
g)[5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-二氟甲基-2,5,6,7-四氫-[1,4]氧氮七圜烯-3-基]-胺甲基酸第三-丁酯
此化合物係藉由如關於實例75步驟c)與實例42步驟g)至j)所述之類似順序，得自5-(5-溴基-2-氟苯基)-5-二氟甲基-[1,4]氧氮七圜-3-酮,為無色泡沫物。
HPLC：RtH3 =2.410分鐘；ESIMS[MH+H2 O]+ =392，RtH3 =2.595分鐘；ESIMS[MH]+ =374；1 H-NMR(CDCl3 ,360 MHz,寬廣信號，此係由於旋轉異構物所致)：11.09(s,1H),6.96-6.88(dd,1H),6.71-6.62(m,2H),6.11(t,J=54 Hz,1H),4.47-4.25(m,2H),3.89-3.80(m,1H),3.74-3.55(m,3H),2.79-2,69(m,1H),2.65-2.50(m,1H),1.58(s,9H)。
h)[(S)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-二氟甲基-2,5,6,7-四氫-[1,4]氧氮七圜烯-3-基]-胺甲基酸第三-丁酯
外消旋[5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-二氟甲基-2,5,6,7-四氫-[1,4]氧氮七圜烯-3-基]-胺甲基酸第三-丁酯(1.62克，4.04毫莫耳)係於Chiralpak AD 20微米4x50x100(4x SMB管柱)管柱上，經由VWR製備型HPLC系統分離；溶離劑：庚烷/乙醇70/30；流率=65毫升/分鐘；在220毫微米下之UV偵測。因此，獲得754毫克所要之標題化合物((S)-異構物)，為第一個溶離之異構物。純度：>99.5% ee。
1 H-NMR(CDCl3 ,360 MHz,寬廣信號，此係由於旋轉異構物所致)：11.08(s,1H),6.96-6.88(dd,1H),6.71-6.63(m,2H),6.11(t,J=54 Hz,1H),4.47-4.26(m,2H),3.89-3.81(m,1H),3.80-3.56(m,3H),2.78-2.70(m,1H),2.64-2.51(m,1H),1.58(s,9H)。
αD =-166.5°(c=1,溶劑=CHCl3 )
i) ((S)-5-{5-[(5-氰基-吡啶-2-羰基)-胺基]-2-氟苯基}-5-二氟甲基-2,5,6,7-四氫-[1,4]氧氮七圜烯-3-基)-胺甲基酸第三-丁酯
使[(S)-5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-二氟甲基-2,5,6,7-四氫-[1,4]氧氮七圜烯-3-基]-胺甲基酸第三-丁酯(51.2毫克，0.137毫莫耳)、5-氰基-2-吡啶羧酸(30.5毫克，0.206毫莫耳)及HOAT(33.6毫克，0.247毫莫耳)在0.6毫升DMF中之溶液冷卻至0-5℃。添加EDC(39.4毫克，0.206毫莫耳)與DIPEA(35.4毫克，0.274毫莫耳)。使所形成之溶液溫熱至室溫過夜。然後，使反應混合物於飽和NaHCO3 水溶液與EtOAc之間作分液處理。分離液層，以飽和NaHCO3 水溶液、鹽水及EtOAc洗滌。使合併之有機層以MgSO4 .H2 O脫水乾燥，並蒸發。使粗產物於矽膠管柱上藉由以己烷/EtOAc 3/1->1.5/1溶離而純化，獲得67.7毫克標題化合物，為無色樹脂。
HPLC：RtH1 =2.492分鐘；ESIMS=[M+H]+504；1 H-NMR(CDCl3 ,360 MHz,寬廣信號，此係由於旋轉異構物所致)：11.10(s,1H),9.85(s,1H),8.86(s,1H),8.35(d,1H),8.28-8.19(m,1H),8.14(dd,1H),7.32-7.25(m,1H),7.10(t,1H),6.08(t,J=54 Hz,1H),4.43-4.15(m,2H),3.80-3.71(m,1H),3.59-3.42(m,1H),2.74-2.65(m,1H),2.62-2.47(m,1H),1.49(s,9H)。
j) 5-溴-吡啶-2-羧酸[3-((S)-3-胺基-5-二氟甲基-2,5,6,7-四氫-[1,4]氧氮七圜烯-5-基)-4-氟苯基]-醯胺鹽酸鹽
使((S)-5-{5-[(5-氰基-吡啶-2-羰基)-胺基]-2-氟苯基}-5-二氟甲基-2,5,6,7-四氫-[1,4]氧氮七圜烯-3-基)-胺甲基酸第三-丁酯(67.7毫克，0.134毫莫耳)溶於0.75毫升二氯甲烷與0.25毫升三氟醋酸中。將溶液攪拌45分鐘，接著在室溫下蒸發。使殘留物溶於EtOAc中，並以飽和NaHCO3 水溶液萃取。將液層以鹽水與EtOAc洗滌。使合併之有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，且蒸發。使粗產物溶於THF中，添加0.2毫升在乙醚中之HCl溶液1莫耳/升，並蒸發混合物。使殘留物自乙醇與TBME結晶，獲得48毫克標題化合物，為白色結晶。
HPLC：RtH3 =2.629分鐘；ESIMS[M+H]+ =404.0；1 H-NMR(DMSO,600 MHz)：11.11(s,1H),10.20(s,1H)9.75(s,1H),9.22(s,1H),8.78(s,1H),8.60(d,1H),8.30(d,1H),8.12-8.07(m,1H),8.01-7.97(m,1H),7.35(dd,1H),6.55(t,J=54 Hz,1H),4.77(d,1H),4.52(d,1H),3.89-3.83(m,1H),3.50-3.39(m,1H),2.79-2.68(m,2H)。
實例97： 表13中所列示之化合物可藉由類似實例96中所使用之程序，於步驟j)中，使用二氧陸圜中之4N HCl製成。
實例98：5-氰基-吡啶-2-羧酸[3-(3-胺基-5-三氟甲基-2,5,6,7-四氫-[1,4]氧氮七圜烯-5-基)-4-氟苯基]-醯胺鹽酸鹽
a)[2,2,2-三氟-1-(2-氟苯基)-亞乙-(Z)-基]-胺甲基酸第三-丁酯
將1-(2-氟苯基)-2,2,2-三氟-乙酮(CAS 124004-75-7)(17.0克，88毫莫耳)與N-(三苯基亞正膦基)-胺甲基酸1,1-二甲基乙酯(CAS 68014-21-1)(36.7克，97毫莫耳)在17毫升甲苯中之懸浮液，於120℃下攪拌18小時。此懸浮液變得透明。於冷卻後，添加己烷，直到氧化三苯膦之結晶化作用開始為止。過濾混合物，並使濾液於矽膠上藉層析，以1-5% TBME/己烷純化，而產生11.37克黃色液體。
Rf(己烷/TBME 95/5)=0.18
HPLC：RtH6 =3.168分鐘；ESIMS[M+Na]+ =314，1 H-NMR(CDCl3,360 MHz)：7.59-7.52(m,1H),7.42-7.35(m,1H),7.30-7.18(m,2H),1.31(s,9H)。
b)[1-(2-氟苯基)-1-三氟甲基-丁-3-烯基]-胺甲基酸第三-丁酯
於[2,2,2-三氟-1-(2-氟苯基)-亞乙-(Z)-基]-胺甲基酸第三-丁酯(16.63克，57.1毫莫耳)在170毫升THF中之溶液內，在-75°下，逐滴添加THF中之烯丙基氯化鎂溶液2莫耳/升(31.4毫升，62.8毫莫耳)。並未使反應溫度超過-60℃。30分鐘後，以10% NH4 Cl水溶液使反應淬滅，且以TBME萃取。將有機相以鹽水洗滌，以MgSO4.H2 O脫水乾燥，及蒸發。使粗產物於矽膠上，以己烷/TBME95/5層析，獲得18.52克標題化合物。
HPLC：RtH3 =3.296分鐘；ESIMS[M+Na]+ =356；1 H-NMR(CDCl3 ,360 MHz)：7.49(t,1H),7.41-7.33(m,1H),7.19(t,1H),7.14-7.06(dd,1H),5.92-5.78(m,2H),5.30-5.19(m,2H),3.37-3.18(br,m,2H),1.40(br,s,9H)。
c)[1-(2-氟苯基)-3-羥基-1-三氟甲基-丙基]-胺甲基酸第三-丁酯
使[[1-(2-氟苯基)-1-三氟甲基-丁-3-烯基]-胺甲基酸第三-丁酯(9.27克，27.8毫莫耳)與NaHCO3 (3.50克，41.7毫莫耳)在168毫升DCM與56毫升MeOH中之懸浮液冷卻至-75℃。引進O3 在氧氣中之混合物，直到藍色持續為止。過量臭氧係藉由使氧氣起泡經過，歷經10分鐘而被移除。以兩份添加固體NaBH4 (2.10克，55.6毫莫耳)。將混合物在-75℃下攪拌10分鐘，然後使其溫熱至0℃。30分鐘後，將混合物傾倒在冰冷1N HCl上，且以TBME萃取。將有機相以1N HCl、鹽水洗滌，以MgSO4 .H2 O脫水乾燥，及蒸發。自己烷結晶，提供7.83克標題化合物，為白色結晶。
HPLC：RtH1 =2.738分鐘；ESIMS[M+Na]+ =360；1 H-NMR(DMSO-d6,360 MHz)：7.82(br,s,1H),7.46-7.35(m,2H),7.27-7.17(m,2H),4.79(t,1H),3.51-3.36(m,2H),2.48-2,31(m,2H),1.32(br,s,9H)。
d)2-氯-N-[1-(2-氟苯基)-3-羥基-1-三氟甲基-丙基]-乙醯胺
使[1-(2-氟苯基)-3-羥基-1-三氟甲基-丙基]-胺甲基酸第三-丁酯(7.83克，23.21毫莫耳)溶於116毫升在二氧陸圜中之4N HCl內。將混合物攪拌1小時，並蒸發，而得6.42克白色固體。使固體溶於65毫升二氯甲烷與吡啶(11.3毫升，139毫莫耳)中。使溶液冷卻至-15℃，且逐滴添加氯化氯乙醯(5.50克，48.7毫莫耳)。使溫度保持低於-5℃。然後，使混合物溫熱至室溫。40分鐘後，使反應混合物於1N HCl與TBME之間作分液處理。分離液層，以鹽水與TBME洗滌。使合併之有機層以MgSO4 .H2 O脫水乾燥，並蒸發。使粗產物於矽膠上藉由以己烷/EtOAc 3/1->2/1溶離而純化，獲得5.46克二醯基化及O-醯基化產物之混合物。使此混合物溶於80毫升二氯甲烷中。添加DIPEA(15.8毫升，90.70毫莫耳)，且使反應混合物冷卻至-75℃，及逐滴添加氯化氯乙醯(9.89克，87.57毫莫耳)。然後，將混合物攪拌15分鐘，未使用冷卻浴。使反應混合物於1N HCl與TBME之間作分液處理。分離液層，以鹽水與TBME洗滌。使合併之有機層以MgSO4 .H2 O脫水乾燥，並蒸發。使粗產物於矽膠管柱上藉由以己烷/EtOAc3/1溶離而純化，獲得3.71克二醯基化之化合物。
為獲得標題化合物，使二醯基化之化合物溶於50毫升MeOH中，並添加K2 CO3 (657毫克，4.76毫莫耳)。45分鐘後，使反應混合物於水與TBME之間作分液處理。分離液層，以鹽水與TBME洗滌。使合併之有機層以MgSO4 .H2 O脫水乾燥，且蒸發。使粗產物於矽膠管柱上藉由以己烷/EtOAc 3/1->2/1->1.5/1溶離而純化，獲得1.77克標題化合物，為黃色樹脂。
HPLC：RtH3 =2.889分鐘；ESIMS[M+H]+ =314；1 H-NMR(DMSO-d6,360 MHz)：9.10(br,s,1H),7.48-7.39(m,2H),7.27-7.17(m,2H),4.77(br,t,1H),4.25(dd,2H),3.54-3.40(m,2H),2.72-2.61(m,1H),2.58-2.48(m,1H)
e) 5-(2-氟苯基)-5-三氟甲基-[1,4]氧氮七圜-3-酮
於第三-丁酸鉀(1.31克，11.29毫莫耳)在43毫升t-BuOH中之回流溶液內，逐滴添加2-氯-N-[1-(2-氟苯基)-3-羥基-1-三氟甲基-丙基]-乙醯胺(1.77克，5.64毫莫耳)在35毫升THF中之溶液，歷經60分鐘期間。使反應混合物冷卻下降，並以1N HCl使反應淬滅。添加EtOAc，且將有機層以鹽水洗滌，以MgSO4 .H2 O脫水乾燥，及蒸發。使粗產物於矽膠管柱上藉由以己烷/EtOAc 3/1->2.5/1溶離而純化，獲得1.19克標題化合物，為白色結晶。
HPLC：RtH3 =2.943分鐘；ESIMS[M+H]+ =278；1 H-NMR(CDCl3,360MHz)：7.58(t,1H),7.51-7.44(m,1H),7.33-7.27(m,1H),7.18(dd,1H),6.47(br,s,1H),4.16(dd,2H),4.00-3.91(m,1H),3.82-3.72(m,1H),3.19-3.11(m,1H),2.81-2.68(m,1H)。
f) 5-(2-氟苯基)-5-三氟甲基-[1,4]氧氮七圜烷-3-硫酮
於5-(2-氟苯基)-5-三氟甲基-[1,4]氧氮七圜-3-酮(1.19克，4.29毫莫耳)在15毫升THF中之溶液內，添加Lawesson氏試劑(955毫克，2.36毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。然後，使混合物於Na2 CO3 水溶液(2莫耳/升)與TBME之間作分液處理。分離液層，以Na2 CO3 水溶液(2莫耳/升)、鹽水及TBME洗滌。使合併之有機層以MgSO4 .H2 O脫水乾燥，並蒸發。使粗產物於矽膠管柱上藉由以己烷/EtOAc95/5->90/10溶離而純化，獲得1.25克標題化合物，為黃色樹脂。
HPLC：RtH3 =2.620分鐘；ESIMS[M+H]+ =294；1 H-NMR(CDCl3,360 MHz)：8.42(br,s,1H),7.54-7.45(m,2H),7.35-7.27(m,1H),7.20(dd,1H),4.54(dd,2H),4.05-3.97(m,1H),3.84-3.74(m,1H),3.17-3.08(m,1H),2.85-2.73(m,1H)。
g) 5-(2-氟苯基)-5-三氟甲基-2,5,6,7-四氫-[1,4]氧氮七圜烯-3-基胺
使5-(2-氟苯基)-5-三氟甲基-[1,4]氧氮七圜烷-3-硫酮(1.25克，4.26毫莫耳)溶於甲醇中之NH3 溶液7莫耳/升(27毫升，128毫莫耳)內。將密封反應容器在室溫下攪拌過夜。使反應混合物蒸發，溶於TBME中，並以1N HCl萃取。分離液層，以水與TBME洗滌。將水層合併，藉由添加固體K2 CO3 鹼化，且以二氯甲烷萃取四次。使合併之CH2 Cl2 層以MgSO4 .H2 O脫水乾燥，並蒸發，而得1.12克標題化合物，為白色結晶。
HPLC：RtH3 =2.475分鐘；ESIMS[M+H]+ =277；1 H-NMR(CDC13,360 MHz)：7.50(t,1H),7.32-7.23(m,1H),7.09(t,1H),7.04-6.96(m,1H),4.62(br,s,2H),3.95(m,2H),3.76(d,1H),3.73-3.63(m,1H),2.92-2.84(m,1H),2.46-2.34(m,1H)。
h)5-(2-氟基-5-硝基-苯基)-5-三氟甲基-2,5,6,7-四氫-[1,4]氧氮七圜烯-3-基胺
於5-(2-氟苯基)-5-三氟甲基-2,5,6,7-四氫-[1,4]氧氮七圜烯-3-基胺(1.12克，4.05毫莫耳)在12毫升濃硫酸(95%)中之溶液內，以兩份添加硝酸鉀(533毫克，5.27毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後，將其傾倒在冰水上，並添加TBME。 分離液層，以水與TBME洗滌。以固體Na2 CO3 使合併之水層鹼化，且以EtOAc萃取。使EtOAc層以MgSO4 .H2O脫水乾燥，並蒸發，而得1.29克標題化合物，為白色固體。
HPLC： RtH3 =2.433分鐘；ESIMS[M+H]+ =322；1 H-NMR(DMSO-d6，360 MH z)：8.47(dd，1H)，8.39-8.31(m，1H)，7.58(dd，1H)，6.48(br，s，2H)，4.23(d，1H)，3.96(d，1H)，3.93-3.85(m，1H)，3.55-3.45(m，1H)，2.85-2.76(m，1H)，2.61-2.53(m，1H)。
i)[5-(2-氟基-5-硝基-苯基)-5-三氟甲基-2，5，6，7-四氫-[1，4]氧氮七圜烯-3-基]-胺甲基酸第三-丁酯
於5-(2-氟基-5-硝基-苯基)-5-三氟甲基-2，5，6，7-四氫-[1，4]氧氮七圜烯-3-基胺(1.29克，4.02毫莫耳)在10毫升二氯甲烷與15毫升THF中之懸浮液內，添加DIPEA(779毫克，6.02毫莫耳)與二碳酸二-第三-丁酯(1.14克，5.22毫莫耳)。將反應混合物攪拌過夜，然後加熱至40℃，歷經24小時。添加另外之DIPEA(104毫克，0.8毫莫耳)與二碳酸二-第三-丁酯(175毫克，0.8毫莫耳)。將混合物於40℃下再攪拌8小時。接著，使反應混合物蒸發，且於矽膠管柱上藉由以己烷/TBME9/1->7/1溶離而純化，獲得1.69克標題化合物，為白色泡沫物。
HPLC：RtH1 =3.445分鐘；ESIMS=[M-tBu]+ 366；1 H-NMR(CDCl3 ,360 MHz)：8.41-8.34(m,1H),8.30-8.24(m,1H),7.39(br,s,1H),7.28(t,1H),5.12(d,1H),4.52(d,1H),3.90-3.78,(m,2H),3.05-2.97(m,1H),2.71-2.59(m,1H),1.53(s,9H)。
j)[5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-三氟甲基-2,5,6,7-四氫-[1,4]氧氮七圜烯-3-基]-胺甲基酸第三-丁酯
使[5-(2-氟基-5-硝基-苯基)-5-三氟甲基-2,5,6,7-四氫-[1,4]氧氮七圜烯-3-基]-胺甲基酸第三-丁酯(1.69克，4.01毫莫耳)在10毫升乙醇與10毫升THF中之溶液來到氮大氣下，並添加500毫克5% Pd/炭。然後，將反應混合物於氫大氣(氣瓶)下攪拌6小時。接著，將其在矽藻土上過濾，且蒸發。使粗產物自己烷/TBME結晶，獲得1.38克標題化合物，為白色結晶。
HPLC：RtH3 =3.006分鐘；ESIMS=[M+H]+ 392；1 H-NMR(CDCl3 ,360 MHz,寬廣信號，此係由於旋轉異構物所致)：7.01-6.86(m,1H),6.76-6.62(m,2H),4.96(d,1H),4.58(d,1H),4.31-4.18(dd,1H),4.03-3.73(m,2H),3.69(s,1H),3.57(s,1H),3.13-2.90(dd,1H),2.70-2.46(m,1H),1.58(s,9H)。
k)(5-{5-[(5-氰基-吡啶-2-羰基)-胺基]-2-氟苯基}-5-三氟甲基-2,5,6,7-四氫-[1,4]氧氮七圜烯-3-基)-胺甲基酸第三-丁酯
使[5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-三氟甲基-2,5,6,7-四氫-[1,4]氧氮七圜烯-3-基]-胺甲基酸第三-丁酯(50毫克，0.128毫莫耳)、5-氰基-2-吡啶羧酸(28.4毫克，0.192毫莫耳)及HOAT(31.3毫克，0.230毫莫耳)在0.5毫升DMF中之溶液冷卻至0-5℃。添加EDC(36.7毫克，0.192毫莫耳)與DIPEA(33毫克，0.256毫莫耳)。使所形成之溶液溫熱至室溫過夜。然後，使反應混合物於飽和NaHCO3 水溶液與EtOAc之間作分液處理。將液層以飽和NaHCO3 水溶液、鹽水及EtOAc洗滌。使合併之有機層以MgSO4 .H2 O脫水乾燥，並蒸發。使粗產物於矽膠管柱上藉由以己烷/EtOAc 4/1->3/1溶離而純化，獲得63.3毫克標題化合物，為白色固體。
HPLC：RtH1 =2.426分鐘；ESIMS=[M+H2 O]+ 540，RtH1 =3.177分鐘；ESIMS=[M+H]+ 522；1 H-NMR(CDCl3 ,360 MHz,寬廣信號，此係由於旋轉異構物所致)：9.75(s,1H),8.83(s,1H),8.35(d,1H),8.14(dd,1H),8.03-7.95(m,1H),7.48-7.39(m,1H),7.06(t,1H),4.94(d,1H),4.46(d,1H),4.19(s,1H),3.92-3.63(m,2H),3.08-2.85(m,1H),2.69-2.43(m,1H),1.42(s,9H)。
l) 5-氰基-吡啶-2-羧酸[3-(3-胺基-5-三氟甲基-2,5,6,7-四氫-[1,4]氧氮七圜烯-5-基)-4-氟苯基]-醯胺鹽酸鹽
使(5-{5-[(5-氰基-吡啶-2-羰基)-胺基]-2-氟苯基}-5-三氟甲基-2,5,6,7-四氫-[1,4]氧氮七圜烯-3-基)-胺甲基酸第三-丁酯(63.3，0.121毫莫耳)溶於0.68毫升二氯甲烷與0.23毫升三氟醋酸中。將溶液攪拌45分鐘，然後在室溫下蒸發。使殘留物溶於EtOAc中，並以飽和NaHCO3 水溶液萃取。將液層以鹽水與EtOAc洗滌。使合併之有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，且蒸發。使粗產物溶於THF中，添加0.3毫升在乙醚中之HCl溶液1莫耳/升，及蒸發混合物。使殘留物自經潤濕之乙醇與TBME結晶，獲得52.4毫克標題化合物，為白色結晶。
HPLC：RtH3 =2.814分鐘；ESIMS[M+H]+ =422；1 H-NMR(DMSO,600 MHz)：11.15(s,1H),10.73(s,1H),9.95(s,1H),9.22(s,1H),8.95(s,1H),8.60(d,1H),8.29(d,1H),8.12-8.06(m,2H),7.40(dd,1H),4.76(d,1H),4.49(d,1H),3.98-3.93(m,1H),3.69-3.62(m,1H),2.99-2.92(s,寬廣,2H)。
實例99： 表14中所列示之化合物可藉由類似實例97中所使用之程序，於步驟1)中，使用二氧陸圜中之4N HCl製成。
實例100：N-(3-(3-胺基-6,6-二氟-5-甲基-2,5,6,7-四氫-1,4-氧氮七圜烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯基甲基吡啶醯胺
a) 3-(5-溴基-2-氟苯基)-2,2-二氟-3-羥基丙酸乙酯
於5-溴基-2-氟基苯甲醛(10.0克，49.2毫莫耳)在無水DMF(14毫升)中之冰冷溶液內，添加銦粉末(8.48克，73.7毫莫耳)，並攪拌15分鐘。將無水DMF(10毫升)中之溴基二氟醋酸乙酯(9.48毫升[14.98克]，73.7毫莫耳)添加至所形成之反應混合物中，且使反應混合物之溫度溫熱至室溫(30℃)。持續攪拌24小時。反應混合物之TLC分析顯示產物形成。將反應混合物以飽和NH4 Cl水溶液處理，並藉由以水、鹽水洗滌，將粗產物以醋酸乙酯(500毫升)萃取，且使有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥。濃縮有機層，並使粗產物於矽膠上藉管柱層析，使用己烷中之4%醋酸乙酯純化，以獲得標題化合物，為無色濃稠液體。產量=12.0克(75%)。TLC(5%醋酸乙酯在己烷中：Rf=0.2)，1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ) δ 7.75-7.68(m,1H),7.52-7.45(m,1H),6.98(t,1H,J=7 Hz),5.52(dt,1H,J=10 Hz,4 Hz),4.37(q,2H,J=5 Hz),2.9(d,1H),1.35(t,3H)。
b) 1-(5-溴基-2-氟苯基)-2,2-二氟丙烷-1,3-二醇
在0℃下，於3-(5-溴基-2-氟苯基)-2,2-二氟-3-羥基丙酸乙酯(20.0克，61.3毫莫耳)在MeOH(160毫升)中之溶液內，分次添加NaBH4 (7.0克，184.2毫莫耳)，歷經30分鐘期間。於0℃下持續攪拌1小時，且藉TLC監測反應。於起始物質完全消耗時，使反應物質在減壓下濃縮，並以飽和氯化銨溶液處理。使粗製反應物質溶於醋酸乙酯中，且將有機層以鹽水(15毫升)洗滌，接著以無水Na2 SO4 脫水乾燥。使有機層在減壓下濃縮，以提供具有足夠純度之標題化合物。產量=17克(97%)。TLC(50%醋酸乙酯在己烷中)：Rf=0.32)，LCMS：RtH8 =0.665,[M-H]+ =283.0,283.9，1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ) δ 7.76-7.70(m,1H),7.51-7.42(m,1H),6.90(t,1H,J=8.0 Hz),5.42(dd,1H,J=8.2 Hz,4.0 Hz),4.15-3.81(m,2H),3.0(s,1H),2.26(s,1H)。
c) 1-(5-溴基-2-氟苯基)-3-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-2,2-二氟丙-1-醇
在0℃下，於1-(5-溴基-2-氟苯基)-2,2-二氟丙烷-1,3-二醇(17.0克，59.8毫莫耳)在無水DCM(200毫升)中之冰冷溶液內，添加咪唑(12.2克，179.2毫莫耳)，並攪拌15分鐘。將氯化第三-丁基二甲基矽烷(13.5克，89.5毫莫耳)分次添加至所形成之反應混合物中，歷經30分鐘之期間，並持續攪拌2小時。藉TLC分析監測反應。將反應混合物中所形成之固體藉過濾分離，且使濾液在減壓下濃縮，以獲得粗產物，使其在矽膠上藉管柱層析純化，使用己烷之2%醋酸乙酯作為溶離劑，以提供標題化合物，為無色液體。產量=19克(80%)。TLC(20%醋酸乙酯在己烷中)：Rf=0.75)，LCMS：RtH8 =2.09,[M+H]+ =399.0，1 H NMR(300 MHz,CDCl3 ) δ 7.77-7.69(m,1H),7.48-7.39(m,1H),6.96(t,1H,J=9 Hz),5.41(dt,1H,J=14 Hz,3.4 Hz),4.1-3.8(m,2H),3.22(d,1H,J=5.2 Hz),0.93(s,9.1H),0.16(s,6H)。
d) 1-(5-溴基-2-氟苯基)-3-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-2,2-二氟丙-1-酮
使1-(5-溴基-2-氟苯基)-3-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-2,2-二氟丙-1-醇(19.0克，毫莫耳)與重鉻酸吡錠(90.0克，239.2毫莫耳)在二氯甲烷(200毫升)中之混合物，於恒定攪拌下回流16小時。經過矽藻土墊過濾觸媒，並使濾液在減壓下濃縮，以獲得褐色濃稠物質。使粗產物於矽膠上藉管柱層析，以己烷中之1%醋酸乙酯純化，以獲得標題化合物，為無色油。產量=17.0克(90%)。TLC(10%醋酸乙酯在己烷中)：Rf=0.56)，LCMS：RtH8 =1.917,[M+H]+ =396.7,398.6,1 H NMR(300 MHz,CDCl3 ) δ 7.91-7.85(m,2H),7.71-7.62(m,1H),7.08(t,1H,J=8.5 Hz),4.12(t,1H,J=11.5 Hz),0.83(s,9H),0.4(6H)。
e) N-(1-(5-溴基-2-氟苯基)-3-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-2,2-二氟亞丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯基醯胺
於1-(5-溴基-2-氟苯基)-3-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-2,2-二氟丙-1-酮(16.0克，40.4毫莫耳)在無水THF(350毫升)中之溶液內，添加Ti(OEt)4 (16.7毫升，80.4毫莫耳)與2-甲基-2-丙烷磺醯胺(5.8克，48.4毫莫耳)，並回流16小時。在減壓下濃縮反應混合物，且使粗製殘留物於矽膠上藉管柱層析，以己烷中之3%醋酸乙酯直接純化，以提供標題化合物，為無色液體。產量=13.1克(65.5%)。TLC(10%醋酸乙酯在己烷中)：Rf=0.2)，LCMS RtH8 =2.29[M+H]+ =499.9，501.8，1 H NMR(300 MHz,CDCl3 ) δ 7.48-7.29(m,2H),6.98(m,1H),4.10(t,1H),1.23(d,9H),0.96(d,9H),0.5(d,6H)。
f) N-(2-(5-溴基-2-氟苯基)-4-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-3,3-二氟丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯基醯胺
在-25℃下，於N-(1-(5-溴基-2-氟苯基)-3-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-2,2-二氟-亞丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯基醯胺(12克，24.04毫莫耳)在乙醚(120毫升)中之溶液內，添加CH3 MgBr(3M，在乙醚中)(41毫升，120毫莫耳)。使反應混合物來到0℃，並保持30分鐘。使反應混合物再一次冷卻至-35℃，且藉由逐滴添加飽和氯化銨溶液使反應淬滅。分離有機層，並以鹽水洗滌，且以無水硫酸鈉脫水乾燥。使粗製化合物於矽膠上藉管柱層析，以己烷中之8%醋酸乙酯純化，以提供標題化合物，為無色液體。產量=8.8克(71%)。TLC(20%醋酸乙酯在己烷中)：Rf=0.33)，LCMS：RtH8 =2.161[M+H]+ =516.1,519.0，1 H NMR(300 MHz,CDCl3 ) δ 7.71-7.62(m,1H),7.44-7.38(m,1H),7.0-6.84(m,1H),4.82(d,1H),4.05-3.9(m,2H),2.06(s,3H),1.25(s,9H),0.9(s,9H),0.11(s,6H)。
g) 3-胺基-3-(5-溴基-2-氟苯基)-2,2-二氟丁-1-醇
於N-(2-(5-溴基-2-氟苯基)-4-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基)-3,3-二氟丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯基醯胺(8.8克，17.08毫莫耳)在無水MeOH(60毫升)中之溶液內，將乾燥HCl氣體在-22℃下滌氣30分鐘。使反應混合物在減壓下濃縮，並於冷卻下以NH4 OH溶液鹼化。將產物以二氯甲烷萃取，以鹽水洗滌，以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮，以提供標題化合物，為無色濃稠液體。產量=4.4克(88%)。TLC(50%醋酸乙酯在己烷中)：Rf=0.35)，LCMS：RtH8 =0.118[M+H]+ =298.0,299.9，1 H NMR(300 MHz,CDCl3 ) δ 7.68-7.59(m,1H),7.48-7.39(m,1H),6.99(dd,1H,J=9 Hz,4.5 Hz),4.1-3.69(m,3H),1.8(s,3H)。
h) N-(2-(5-溴基-2-氟苯基)-3,3-二氟-4-羥基丁-2-基)-2-氯乙醯胺
於3-胺基-3-(5-溴基-2-氟苯基)-2,2-二氟丁-1-醇(3.1克，10.4毫莫耳)在DCM(60毫升)中之冰冷溶液內，添加Na2 CO3 水溶液(2.74克，25.8毫莫耳，在7.0毫升H2 O中)，並攪拌10分鐘。然後，將氯化氯乙醯(0.986毫升，11.4毫莫耳)添加至所形成之反應混合物中，且在0℃下持續攪拌30分鐘。在藉TLC分析，新的產物形成時，將MeOH(17毫升)中之K2 CO3 (1.5克，10.4毫莫耳)添加至反應混合物中，並於室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物以DCM稀釋，分離有機層，且連續以水與鹽水溶液洗滌，以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮，以提供標題化合物，為無色膠質。產量=3.3克(78.5%)。
TLC(50%醋酸乙酯在己烷中)：Rf=0.55)，LCMS：RtH9 =1.287[M+H]+ =374.0,375.9，1 H NMR(300 MHz,CDCl3 ) δ 8.28(s,1H),7.53-7.38(m,2H),6.92(dd,1H,J=11 Hz,7.5 Hz),4.11-3.78(m,2H),2.49(t,1H,J=7.4 Hz),2.08(d,3H)。
i) 5-(5-溴基-2-氟苯基)-6,6-二氟-5-甲基-1,4-氧氮七圜-3-酮
在室溫下，於t-BuOK(0.36克，3.2毫莫耳)在t-BuOH(10毫升)中之溶液內，添加N-(2-(5-溴基-2-氟苯基)-3,3-二氟-4-羥基丁-2-基)-2-氯乙醯胺(1.0克，2.6毫莫耳)、t-BuOH(10毫升)，並加熱至回流溫度，歷經1小時30分鐘。反應混合物係藉TLC分析監測。使反應混合物在減壓下濃縮，且使用2N HCl調整pH至~2。添加醋酸乙酯，以萃取產物，將有機層以水、鹽水溶液洗滌，接著以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使粗製化合物(0.9克)進行於下一步驟無需純化。LCMS：RtH8 =1.616[M+H]+ =337.8,339.9(56%)；1.482[M+H]+ =675.1,676.8(34%)。
j) 5-(5-溴基-2-氟苯基)-6,6-二氟-5-甲基-1,4-氧氮七圜烷-3-硫酮
在室溫下，於5-(5-溴基-2-氟苯基)-6,6-二氟-5-甲基-1,4-氧氮七圜-3-酮(2.0克，5.93毫莫耳)在THF(25毫升)中之溶液內，添加Lawesson氏試劑(2.87克，7.1毫莫耳)，並加熱至回流溫度，歷經16小時。使反應混合物在減壓下濃縮，且於矽膠上藉管柱層析，使用己烷中之4%醋酸乙酯直接純化，以提供標題化合物，為無色膠質。產量=1.0克(50%)。LCMS：RtH8 =1.75[M+H]+ =354.8,355.7，1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ7.86(s,1H),7.59-7.41(m,2H),7.02(m,1H),4.81(dt,J=3 Hz,16 Hz),4.55(d,1H),4.1-3.95(m,2H),1.92(s,3H)。
k) 5-(5-溴基-2-氟苯基)-6,6-二氟-5-甲基-1,4-氧氮七圜-3-亞胺
將5-(5-溴基-2-氟苯基)-6,6-二氟-5-甲基-1,4-氧氮七圜烷-3-硫酮(1.0克，2.83毫莫耳)與10% NH3 /MeOH(25毫升)之混合物，在密封管中，於室溫下攪拌24小時。
使反應混合物濃縮，並於矽膠上藉管柱層析，以5% MeOH、氯仿中之2% NH3 純化，以提供標題化合物，為淡褐色膠質。產量=1.1克。LCMS：RtH8 =0.146[M+H]+ =337.0,339.0，1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δ7.87(dd,1H,J=2.5 Hz,6.4 Hz),7.53-7.45(m,1H),7.09(dd,1H,J=5.1 Hz,9.2 Hz),6.08(s,2H),4.32-4.11(m,3H),3.97-3.83(m,1H),1.88(d,3H)。
l) 5-(5-溴基-2-氟苯基)-6,6-二氟-5-甲基-1,4-亞氧氮七圜-3-基胺基甲酸第三-丁酯
在0℃下，於5-(5-溴基-2-氟苯基)-6,6-二氟-5-甲基-1,4-氧氮七圜-3-亞胺(1.1克，3.2毫莫耳)在無水THF(15毫升)中之溶液內，添加二異丙基乙胺(0.84毫升，4.8當量)，並攪拌15分鐘。將焦碳酸二-第三丁酯(0.98毫升，4.2當量)添加至反應混合物中，且攪拌2小時。使反應混合物濃縮，及使粗產物於矽膠上藉管柱層析，以己烷中之8%醋酸乙酯純化。產量=950毫克(67%)。TLC(20%醋酸乙酯在己烷中)：Rf=0.75)，LCMS：RtH 8 =1.781[M+H-Boc]+ =337.0,339.0，1 H NMR(300 MHz,CDCl3 ) δ 10.9(s,1H),7.61-7.39(m,2H),7.03-6.95(m,1H),4.42-4.21(m,2H),4.03-3.81(m,2H),1.93(s,3H),1.51(s,9H)。
m) 5-(5-疊氮基-2-氟苯基)-6,6-二氟-5-甲基-2,5,6,7-四氫-1,4-氧氮七圜烯-3-基胺基甲酸第三-丁酯
於5-(5-溴基-2-氟苯基)-6,6-二氟-5-甲基-1,4-亞氧氮七圜-3-基胺基甲酸第三-丁酯(1.72克，3.94毫莫耳)與反式-N,N'-二甲基環己烷1,2-二胺(0.62毫升，3.94毫莫耳)在乙醇(60毫升)中之溶液內，添加NaN3 (2.05克，31.5毫莫耳)、(+)-L-抗壞血酸鈉(0.312克，1.57毫莫耳)在水(16毫升)中之溶液。使反應混合物以氬脫氣15分鐘。將Cu(I)(0.3克，1.57毫莫耳)添加至反應混合物中，並加熱至70℃，歷經5分鐘。
使反應混合物在減壓下濃縮，以醋酸乙酯稀釋，以鹽水洗滌，並使有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使粗製反應物質於矽膠上藉管柱層析，以己烷中之8%-40%醋酸乙酯純化，以提供標題化合物，伴隨著其相應之胺。產量=胺(0.62克，36%)；疊氮化物(0.32克，22%)。TLC(在己烷中之10%醋酸乙酯，對於疊氮化物)：Rf=0.5；(在己烷中之50%醋酸乙酯，對於胺；Rf=0.4)。使疊氮化物(620毫克，1.5毫莫耳)在氣瓶壓力下，於10% Pd/C(50毫克)存在下，在醋酸乙酯(10毫升)中，於室溫下，以H2 氣體氫化1小時。使用短矽藻土床過濾觸媒，並使濾液在減壓下濃縮，以提供胺產物，為無色膠質。產量=575毫克(99%)。
疊氮化物： LCMS：RtH8 =1.683[M+H]+ =399.9，1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ) δ 10.89(s,1H),7.21-6.95(m,3H),4.41-4.22(m,2H),4.05-3.80(m,2H),1.98(s,3H),1.25(s,9H)；胺： LCMS：RtH8 =0.38[M+H-Boc]+ =374.2,274.2，1 H NMR(400 MHz,CDCl3 ) δ 10.62(s,1H),6.91-6.83(m,1H),6.72-6.6.67(m,1H),6.64-6.59(m,1H),4.41-4.4.15(m,2H),4.03-3.85(m,4H),1.90(s,3H),1.49(s,9H)。
n) 5-(5-(5-氯基甲基吡啶醯胺基)-2-氟苯基)-6,6-二氟-5-甲基-2,5,6,7-四氫-1,4-氧氮七圜烯-3-基胺基甲酸第三-丁酯
於5-氯-吡啶-2-羧酸(0.085克，0.54毫莫耳)在無水DMF(3.0毫升)中之溶液內，添加Et3 N(0.22毫升，1.6毫莫耳)與EDCI(0.128毫克，0.81毫莫耳)及HOAt(0.11克，0.81毫莫耳)以及5-(5-胺基-2-氟苯基)-6,6-二氟-5-甲基-2,5,6,7-四氫-1,4-氧氮七圜烯-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.201克，0.54毫莫耳)，並於室溫下攪拌24小時。在反應完成時，將反應混合物倒入經迅速地攪拌之冰冷水中，以獲得沉澱物。產量=220毫克(80%)。TLC(30%醋酸乙酯在己烷中)：Rf=0.4，LCMS：RtH8 =1.78[M+H-Boc]+ =413.0,414.8，1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ10.89(s,1H),9.91(s,1H),8.6(s,1H),8.22(d,1H,J=9.3 Hz),7.90(dd,2H,J=10.2 Hz,3.1 Hz),7.69(d,1H),7.11(t,1H),4.44-4.21(m,2H),3.93-4.18(m,2H),1.98(s,3H),1.49(s,9H)。
o) N-(3-(3-胺基-6,6-二氟-5-甲基-2,5,6,7-四氫-1,4-氧氮七圜烯-5-基)-4-氟苯基)-5-氯基甲基吡啶醯胺
將5-(5-(5-氯基甲基吡啶醯胺基)-2-氟苯基)-6,6-二氟-5-甲基-2,5,6,7-四氫-1,4-氧氮七圜烯-3-基胺基甲酸第三-丁酯(0.210克，0.41毫莫耳)在HCl中之10%二氧陸圜內之溶液，於密封管中，在55℃下加熱5小時。使反應混合物在減壓下濃縮，以2%甲醇性氨鹼化，並於矽膠上藉管柱層析，以MeOH/DCM(3:97)純化，以獲得標題化合物，為灰白色固體。產量=0.08克(50%)。TLC(20%甲醇在氯仿中)：Rf=0.35,熔點=190-193℃LCMS：RtH8 =0.39[M+H]+ =412.8,415.0，1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ8.79(d,1H),8.23-8.12(m,2H),8.07-8.02(dd,1H,J=9.6 Hz,3.4 Hz),7.85(dt,1H,J=8.5 Hz,2.6 Hz),7.10(dd,1H,J=12.2 Hz,7.6 Hz),5.98(s,2H),4.29-4.08(m,3H),3.98-3.85(m,1H),1.76(s,3H)。
實例101： 表15中所列示之化合物可藉由類似實例100中所使用之程序製成。
實例102至110： 表16中所列示之化合物係藉由類似實例34中所使用之程序製成
實 例111至151： 表17中所列示之化合物係藉由類似實例42中所使用之程序製成。
關於對掌異構上純化合物，外消旋先質[5-(5-胺基-2-氟苯基)-5-二氟甲基-5,6-二氫-2H-[1,4]-3-基]-胺甲基酸第三-丁酯(實例42j))係於Chiralpak AD-H 250 x 4.6毫米管柱上，經由製備型HPLC分離，使用超臨界CO2/EtOH 9:1作為溶離劑。所要之化合物為較緩慢溶離之(R)-對掌異構物。對掌異構物過量=99.7%；[α]D =-109.7°(c=1,CHCl3 )。
實例152：結晶性5-氰基-吡啶-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4] -3-基)-4-氟苯基]-醯胺
使5-氰基-吡啶-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺溶於EtOAc中，添加異丙醇，並使所形成之溶液於減壓下濃縮。重複此程序，直到大部份產物已結晶為止。
所形成之結晶性物質係藉由XRPD分析，且十個最具特徵性之吸收峰係示於表18中(亦參閱圖1)。
X-射線粉末繞射(XRPD)分析係使用Brucker D8 Advance x-射線繞射儀進行。在約30 kV與40 mA下，於下列條件下採取度量：
掃描速率(連續掃描)：0.3秒/步階(等於107.1秒步階時間)
步階大小：0.017°(2θ)
Soller狹縫　2.5°
狹縫(從左至右)：V12(可改變),6毫米抗散射狹縫
X-射線繞射圖樣係在2°與40°(2θ)之間以CuKα 輻射記錄，以供整體圖樣之確認。
結晶性物質亦藉由示差掃描卡計法，使用PerkinElmer DSC7分析，且已發現具有熔解之展開在約227℃(227.46℃)下。
中間物之製備
經取代之酸結構單位係為市購可得或可如文獻中所述或以類似方式製成，例如WO 2005063738,WO 2009091016,WO 2010047372,Bioorg. Med. Chem. 2001,9,2061-2071，或可如後文所述製成。
酸-1：5-氰基-4,6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-羧酸 a) 5-溴基-4,6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-羧酸
將2.16克(0.00毫莫耳)5-溴基-3-甲基-吡啶-2-羧酸在36毫升D2O(99.96% D)中之懸浮液，以4毫升NaOD在D2O中之40%溶液處理。將均勻溶液在100毫升鐵弗龍容器中，以Synthos 3000微波裝置加熱。將混合物在160℃下加熱5小時，並冷卻下來。產物之1H-NMR與MS分析顯示氘化作用已進展至高程度。僅少量之四氘衍生物存在。以2N HCl使反應混合物酸化至pH3，且以EtOAc萃取。使有機相以MgSO4.H2O脫水乾燥，並蒸發，而得標題化合物，為白色固體，純足夠以供進一步轉變。
HPLC：RtH2 =2.829分鐘；ESIMS[M+H]+ =221,223(1Br,5D)；
b) 5-溴基-4,6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-羧酸第三-丁酯
使1.65克(7.46毫莫耳)5-溴基-4,6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-羧酸之溶液與兩滴DMF溶於17毫升DCM中。逐滴添加氯化草醯(1.3毫升，14.9毫莫耳)。氣體之展開立即開始。於25℃下攪拌2小時後，使混合物蒸發，溶於甲苯中，並再一次蒸發。使殘留褐色樹脂溶於3毫升THF中，且添加至14毫升(22.39毫莫耳)BuLi(1.6M，在己烷中)在24毫升t-BuOH中之經攪拌溶液內。1小時後，將混合物傾倒在10% NH4Cl水溶液上，並以TBME萃取。將有機層以鹽水洗滌，以MgSO4.H2O脫水乾燥，及蒸發。於矽膠上層析(己烷/EtOAc 9:1)，提供標題化合物，為無色液體。
HPLC：RtH1 =3.002分鐘；ESIMS[M+H]+ =277,279(1Br,5D)；1 H-NMR(CDCl3 ,360 MHz)：1.65(s,9H)。
c) 5-氰基-4,6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-羧酸第三-丁酯
於氮大氣下，使1.41克(5.09毫莫耳)5-溴基-4,6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-羧酸第三-丁酯、0.418克(3.56毫莫耳) Zn(CN)2、0.033克Zn粉末(0.509毫莫耳)及0.265克(0.254毫莫耳) Pd2(dba)3.CHCl3之混合物懸浮於14毫升DMF中。添加tBu3P在二氧陸圜中之0.25M溶液(4.0毫升，1.02毫莫耳)，並將混合物在60℃下攪拌16小時。於冷卻後，將混合物以TBME稀釋，於矽藻土上過濾，且以鹽水洗滌三次。使粗產物於矽膠上藉管柱層析純化(己烷/EtOAc 5-15%)，而得標題化合物，為灰白色固體。
HPLC：RtH3 =3.275分鐘；ESIMS[M+Na]+ =246(5D)；1 H-NMR(CDCl3 ,360 MHz)：1.68(s,9H)；Ft-IR：2231公分-1 (CN)。
d) 5-氰基-4,6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-羧酸
於825毫克(3.69毫莫耳)5-氰基-4,6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-羧酸第三-丁酯在5.1克(37毫莫耳)1,3-二甲氧基苯中之溶液內，添加8.3毫升TFA，並攪拌6.5小時。將反應混合物以甲苯稀釋，且蒸發。使殘留物溶於甲苯中，並蒸發(2x)。使產物自TBME/己烷結晶，而得標題化合物，為白色粉末。
HPLC：RtH2 =2.397分鐘；ESIMS[M+H]+ =168(5D)；1 H-NMR(CDCl3 ,360 MHz)：未經氘化之不純物。
酸-2：5-氯基-4,6-二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-羧酸
標題化合物係藉由如酸-1步驟a)至b)之類似程序製成。
HPLC：RtH2 =2.820分鐘；ESIMS[M+H]+ =177(5D)；1 H-NMR(D2 O,360 MHz)：未經氘化之不純物。
酸-3：5-氰基-3-甲基-吡啶-2-羧酸
標題化合物係藉由類似酸-1之程序，以5-溴基-3-甲基-吡啶-2-羧酸代替經氘化之衍生物[酸-1步驟a)]開始而製成。
Rf(己烷/EtOAc 6:1)=0.28
1 H-NMR(CDCl3 ,360 MHz)：8.09(dd,1H),7.79(ddd,1H),7.17(t,1H),6.44(t,J=45 Hz,1H)。
式I化合物之生物學活性
前文實例之化合物係在前文所述之試驗1中顯示下列IC50 值：
前文實例之某些化合物係在前文所述之試驗4中顯示下列IC50 值：
圖1係顯示關於當使用CuKα 輻射度量時之5-氰基-吡啶-2-羧酸[3-((R)-5-胺基-3-二氟甲基-3,6-二氫-2H-[1,4]-3-基)-4-氟苯基]-醯胺之結晶形式之X-射線粉末繞射圖樣。關於詳細說明，參閱實例152。
(無元件符號說明)

Claims (10)

  1. 一種選自由下列組成的群之化合物 或其藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其具有下式：
  3. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其具有下式：
  4. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其具有下式：
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其係呈自由態形式。
  6. 如請求項1至4中任一項之化合物，其係呈藥學上可接受之鹽形式。
  7. 如請求項1至4中任一項之化合物，其係呈鹽酸鹽形式。
  8. 如請求項2至4中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其係作為藥劑使用。
  9. 如請求項2至4中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，其係用於治療阿耳滋海默氏病。
  10. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至7中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，作為活性成份，及醫藥載劑或稀釋劑。
TW100124812A 2010-07-13 2011-07-13 衍生物及其用於治療神經性疾病之用途 TWI421250B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36370210P 2010-07-13 2010-07-13
US201161432058P 2011-01-12 2011-01-12
US201161435088P 2011-01-21 2011-01-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201211038A TW201211038A (en) 2012-03-16
TWI421250B true TWI421250B (zh) 2014-01-01

Family

ID=45468934

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW100124812A TWI421250B (zh) 2010-07-13 2011-07-13 衍生物及其用於治療神經性疾病之用途

Country Status (31)

Country Link
US (2) US20120302558A1 (zh)
EP (1) EP2483255B1 (zh)
JP (1) JP5128019B1 (zh)
KR (2) KR101391041B1 (zh)
CN (1) CN102666507B (zh)
AU (1) AU2011278825B2 (zh)
BR (1) BR112012004154A2 (zh)
CA (1) CA2771928C (zh)
CO (1) CO6501189A2 (zh)
DK (1) DK2483255T3 (zh)
EA (1) EA020008B1 (zh)
EC (1) ECSP12011692A (zh)
ES (1) ES2442905T3 (zh)
HR (1) HRP20140011T1 (zh)
IL (1) IL218034A0 (zh)
IN (1) IN2012DN01269A (zh)
MA (1) MA33509B1 (zh)
MX (1) MX2012002439A (zh)
MY (1) MY150939A (zh)
NZ (1) NZ598137A (zh)
PE (1) PE20121617A1 (zh)
PH (1) PH12012500361A1 (zh)
PL (1) PL2483255T3 (zh)
PT (1) PT2483255E (zh)
RS (1) RS53096B (zh)
SG (1) SG178311A1 (zh)
SI (1) SI2483255T1 (zh)
TN (1) TN2012000067A1 (zh)
TW (1) TWI421250B (zh)
WO (1) WO2012006953A1 (zh)
ZA (1) ZA201200880B (zh)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103936690B (zh) 2005-10-25 2016-06-08 盐野义制药株式会社 氨基二氢噻嗪衍生物
RU2476430C2 (ru) 2007-04-24 2013-02-27 Сионоги Энд Ко., Лтд. Производные аминодигидротиазина, замещенные циклической группой
WO2008133273A1 (ja) 2007-04-24 2008-11-06 Shionogi & Co., Ltd. アルツハイマー症治療用医薬組成物
ES2738123T3 (es) 2008-06-13 2020-01-20 Shionogi & Co Derivado heterocíclico que contiene azufre que tiene actividad inhibitoria de ß-secretasa
US10028753B2 (en) 2008-09-26 2018-07-24 Relievant Medsystems, Inc. Spine treatment kits
WO2010036865A2 (en) 2008-09-26 2010-04-01 Relievant Medsystems, Inc. Systems and methods for navigating an instrument through bone
WO2010047372A1 (ja) 2008-10-22 2010-04-29 塩野義製薬株式会社 Ｂａｃｅ１阻害活性を有する２－アミノピリミジン－４－オンおよび２－アミノピリジン誘導体
SG174402A1 (en) 2009-03-23 2011-10-28 Glenmark Pharmaceuticals Sa Fused pyrimidine-dione derivatives as trpa1 modulators
AU2010227225A1 (en) 2009-03-23 2011-09-15 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. Furopyrimidinedione derivatives as TRPA1 modulators
AR077328A1 (es) * 2009-07-24 2011-08-17 Novartis Ag Derivados de oxazina y su uso en el tratamiento de trastornos neurologicos
WO2011044187A1 (en) 2009-10-08 2011-04-14 Schering Corporation Iminothiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
UA108363C2 (uk) 2009-10-08 2015-04-27 Похідні імінотіадіазиндіоксиду як інгібітори bace, композиція на їх основі і їх застосування
EP2485920B1 (en) 2009-10-08 2016-04-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as bace-1 inhibitors, compositions, and their use
WO2011071135A1 (ja) 2009-12-11 2011-06-16 塩野義製薬株式会社 オキサジン誘導体
US8927721B2 (en) 2010-10-29 2015-01-06 Shionogi & Co., Ltd. Naphthyridine derivative
WO2012057247A1 (ja) 2010-10-29 2012-05-03 塩野義製薬株式会社 縮合アミノジヒドロピリミジン誘導体
EA201391029A1 (ru) * 2011-01-12 2014-01-30 Новартис Аг Производные оксазина и их применение при лечении неврологических нарушений
US8524897B2 (en) * 2011-01-12 2013-09-03 Novartis Ag Crystalline oxazine derivative
CN103403001B (zh) 2011-01-13 2016-08-17 诺瓦提斯公司 杂环衍生物及其在神经性疾病治疗中的应用
US20140128385A1 (en) * 2011-01-13 2014-05-08 Novartis Ag Bace-2 inhibitors for the treatment of metabolic disorders
US8815841B2 (en) * 2011-02-18 2014-08-26 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4-Oxazepines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
EP2694489B1 (en) 2011-04-07 2017-09-06 Merck Sharp & Dohme Corp. C5-c6 oxacyclic-fused thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
EP2694521B1 (en) 2011-04-07 2015-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolidine-fused thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
RU2013150349A (ru) 2011-04-13 2015-05-20 Мерк Шарп И Доум Корп. 5-замещенные иминотиазины и их моно- и диоксиды в качестве ингибиторов васе, содержащие их композиции и их применение
JPWO2012147763A1 (ja) 2011-04-26 2014-07-28 塩野義製薬株式会社 オキサジン誘導体およびそれを含有するｂａｃｅ１阻害剤
KR20140054295A (ko) 2011-08-22 2014-05-08 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Bace 억제제로서의 2-스피로-치환된 이미노티아진 및 그의 모노- 및 디옥시드, 조성물 및 그의 용도
US8338413B1 (en) 2012-03-07 2012-12-25 Novartis Ag Oxazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
US10588691B2 (en) 2012-09-12 2020-03-17 Relievant Medsystems, Inc. Radiofrequency ablation of tissue within a vertebral body
US9556135B2 (en) 2012-10-12 2017-01-31 Amgen, Inc. Amino-dihydrothiazine and amino-dioxido dihydrothiazine compounds as beta-secretase antagonists and methods of use
EP2912035A4 (en) 2012-10-24 2016-06-15 Shionogi & Co DERIVATIVES OF DIHYDROOXAZINE OR OXAZEPINE HAVING BACE1 INHIBITING ACTIVITY
CN104870000A (zh) 2012-12-20 2015-08-26 默沙东公司 作为bace抑制剂的c5,c6氧杂环稠合的亚胺基噻嗪二氧化物化合物,组合物及其用途
US9489376B2 (en) * 2013-01-02 2016-11-08 International Business Machines Corporation Identifying confidential data in a data item by comparing the data item to similar data items from alternative sources
CN105061305A (zh) * 2015-08-31 2015-11-18 河南师范大学 一步合成3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的方法
CN107723290A (zh) * 2017-08-14 2018-02-23 蔡祥胜 一种重组人卵细胞透明带zp3蛋白及其制备方法
CN112250580A (zh) * 2020-10-28 2021-01-22 上海昂卓新材料科技有限公司 一种2-硝基-2-取代苯基丙烷-1,3-二醇的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101687827A (zh) * 2007-04-24 2010-03-31 盐野义制药株式会社 环状基团取代的氨基二氢噻嗪衍生物
US20100160290A1 (en) * 2007-04-24 2010-06-24 Shionogi & Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating alzheimer's disease
TW201111373A (en) * 2009-08-19 2011-04-01 Hoffmann La Roche 3-amino-5-phenyl-5,6-dihydro-2H-[1,4]oxazine derivatives

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT72878B (en) 1980-04-24 1983-03-29 Merck & Co Inc Process for preparing mannich-base hydroxamic acid pro-drugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents
TW385308B (en) 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
JP2007524596A (ja) 2003-02-28 2007-08-30 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 共結晶医薬組成物
BRPI0418212A (pt) 2003-12-29 2007-04-27 Banyu Pharma Co Ltd composto ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, ativador da glicocinase, e, medicamentos para a terapia e/ou prevenção da diabete, e da obesidade
PE20060692A1 (es) * 2004-09-21 2006-07-19 Lilly Co Eli Inhibidores bace
CN103936690B (zh) * 2005-10-25 2016-06-08 盐野义制药株式会社 氨基二氢噻嗪衍生物
GB0713686D0 (en) * 2007-07-13 2007-08-22 Addex Pharmaceuticals Sa New compounds 2
BRPI0906962B8 (pt) 2008-01-18 2021-05-25 Eisai R&D Man Co Ltd composto de aminodiidrotiazina fundido
WO2010047372A1 (ja) 2008-10-22 2010-04-29 塩野義製薬株式会社 Ｂａｃｅ１阻害活性を有する２－アミノピリミジン－４－オンおよび２－アミノピリジン誘導体
AR077328A1 (es) * 2009-07-24 2011-08-17 Novartis Ag Derivados de oxazina y su uso en el tratamiento de trastornos neurologicos

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101687827A (zh) * 2007-04-24 2010-03-31 盐野义制药株式会社 环状基团取代的氨基二氢噻嗪衍生物
US20100160290A1 (en) * 2007-04-24 2010-06-24 Shionogi & Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating alzheimer's disease
TW201111373A (en) * 2009-08-19 2011-04-01 Hoffmann La Roche 3-amino-5-phenyl-5,6-dihydro-2H-[1,4]oxazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ES2442905T3 (es) 2014-02-14
US20120302558A1 (en) 2012-11-29
CO6501189A2 (es) 2012-08-15
BR112012004154A2 (pt) 2017-05-30
PT2483255E (pt) 2014-01-22
EP2483255A4 (en) 2013-01-09
AU2011278825A1 (en) 2012-03-01
JP2013508314A (ja) 2013-03-07
EP2483255B1 (en) 2013-10-16
MA33509B1 (fr) 2012-08-01
RS53096B (sr) 2014-06-30
CA2771928A1 (en) 2012-01-19
ZA201200880B (en) 2012-08-29
PE20121617A1 (es) 2012-12-14
ECSP12011692A (es) 2012-03-30
PL2483255T3 (pl) 2014-03-31
WO2012006953A1 (en) 2012-01-19
MY150939A (en) 2014-03-14
TN2012000067A1 (en) 2013-09-19
KR101391041B1 (ko) 2014-05-07
MX2012002439A (es) 2012-04-10
JP5128019B1 (ja) 2013-01-23
CN102666507A (zh) 2012-09-12
EA020008B1 (ru) 2014-07-30
US20120172359A1 (en) 2012-07-05
CN102666507B (zh) 2014-09-17
NZ598137A (en) 2014-06-27
KR20120068839A (ko) 2012-06-27
IN2012DN01269A (zh) 2015-05-15
DK2483255T3 (da) 2014-01-20
TW201211038A (en) 2012-03-16
HK1168091A1 (zh) 2012-12-21
KR20130016195A (ko) 2013-02-14
SG178311A1 (en) 2012-03-29
SI2483255T1 (sl) 2014-02-28
KR101265451B1 (ko) 2013-05-22
EA201200176A1 (ru) 2012-09-28
PH12012500361A1 (en) 2012-01-19
CA2771928C (en) 2013-08-06
EP2483255A1 (en) 2012-08-08
IL218034A0 (en) 2012-04-30
AU2011278825B2 (en) 2012-09-20
HRP20140011T1 (hr) 2014-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI421250B (zh) 衍生物及其用於治療神經性疾病之用途
US8207164B2 (en) Oxazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
US8338413B1 (en) Oxazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
EP2663559B1 (en) Oxazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
EP2766358B1 (en) Novel oxazine derivatives and their use in the treatment of disease
EP2663561B1 (en) Novel heterocyclic derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
KR20120102795A (ko) 피라진 유도체 및 신경계 장애의 치료에서의 그의 용도
HK1166314B (zh) 恶嗪衍生物及其作为bace抑制剂用於治疗神经障碍的用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees