TWI421072B

TWI421072B - 控制支氣管收縮病狀之方法

Info

Publication number: TWI421072B
Application number: TW100129712A
Authority: TW
Inventors: Sunil Bhaskaran; Mohan Vishwaraman
Original assignee: Indus Biotech Private Ltd
Priority date: 2011-08-19
Filing date: 2011-08-19
Publication date: 2014-01-01
Also published as: TW201309289A

Description

控制支氣管收縮病狀之方法

本發明係關於如過敏性鼻炎、哮喘及慢性阻塞性肺病(COPD)之支氣管收縮病狀之控制。支氣管收縮病狀係藉由投予包含五聚A型原花青素、三聚原花青素及四聚原花青素，視情況連同醫藥賦形劑之組成物來控制。

兒茶素為屬於類黃酮族之多酚植物代謝物。兒茶素之分子式及重量為C₁₅ H₁₄ O₆ 及290 g/mol。兒茶素及表兒茶素為差向異構體，其中(-)-表兒茶素及(+)-兒茶素為自然界中發現之最常見的光學異構體。原花青素或縮合單寧(condensed tannin)為構築嵌段為(+)-兒茶素及(-)-表兒茶素之類黃酮寡聚物。其大量存在於植物界中之果實、樹皮、葉子及種子中，在其中其提供保護作用以避免光、氧化及捕食者之影響。原花青素可見於許多植物中，主要見於蘋果、松樹皮、肉桂皮、荔枝果皮、花生、葡萄籽、可可、葡萄皮、山桑、蔓越橘、黑醋栗、綠茶及紅茶中。

基於連續單體單元之間的鍵聯，將原花青素歸類為A型、B型或C型多酚。一般而言，原花青素之連續單體單元之間的鍵聯處於『上一』單元之第4位與『下一』單元之第8位之間，從而產生B型原花青素。或者，鍵聯可存在於『上一』單元之C₄ 與下一單元之C₆ 之間，從而產生C型原花青素。B型及C型多酚大量見於許多植物來源中。當連續單體單元在『上一』單元之C2及C4與下一單元之C7位置之氧及C⁶ /C⁸ 位置(分別)之間藉由醚鍵連接時，形成A型原花青素。

支氣管收縮病狀之特徵在於呼吸能力明顯降低以及咳嗽及喘鳴之症狀。此病狀會對在支氣管與肺泡之間輸送空氣的氣道或細支氣管產生不良影響。細支氣管發炎及細支氣管外之平滑肌之鉗制使肺內或肺外之空氣通道減小。

過敏性鼻炎為最常見之慢性呼吸道疾病。其影響生活品質、生產力且伴發諸如哮喘之併發病狀。過敏性鼻炎之症狀包括鼻漏、鼻充血、鼻塞及鼻瘙癢，其由與如細菌、病毒、動物寄生蟲、粉塵、花粉、化學製品、食物、藥物、煙霧等之過敏原接觸觸發。哮喘為具有氣道限制、黏液產生及過敏反應之類似慢性支氣管收縮病狀。

慢性阻塞性肺病(COPD)為特徵為具有咳嗽伴有黏液、喘鳴、呼吸急促、疲勞、頻發呼吸道感染等症狀之慢性支氣管炎之另一種肺病。尚無法治癒COPD。一些用於治療COPD之藥物治療為使氣管變寬之支氣管擴張藥，諸如異丙托銨(ipratropium)、噻托銨(tiotropium)、沙美特羅(salmeterol)或福莫特羅(formoterol)；及減輕肺部發炎之吸入類固醇。

Bhaskaran等人(US 2011/0039923 A1)揭示一種包含濃度在約55% w/w至約99% w/w範圍內之五聚原花青素類黃酮、濃度各在約0.5% w/w至約35% w/w範圍內之三聚體及四聚體的組成物。此文獻亦揭示一種由植物來源，亦即肉桂、荔枝及花生屬製備該組成物之方法。此外，此文獻教示該組成物用於治療及控制HIV感染、AIDS及流感病毒感染之用途。然而，此文獻並未暗示或教示該組成物用於治療、預防及控制支氣管收縮病狀之用途。

WO2007053641 A2教示A型原花青素會抑制細胞系中之COX-2基因轉錄。基於此細胞系實驗，可推斷及推測在活體內病狀中之潛在消炎作用。然而，此文獻並未啟發或表明A型原花青素在治療、預防及控制支氣管收縮病狀，亦即過敏性鼻炎、哮喘及COPD中之作用。如此文獻所討論抑制COX-2酶合成對於白三烯分泌無意義。白三烯為支氣管收縮病狀，亦即過敏性鼻炎、哮喘及COPD中涉及細支氣管或氣道發炎之介體。此外，抑制COX-2酶可能對支氣管收縮病狀具有不良作用，此係因為其會抑制前列腺素E2(PGE2)分泌。根據Simmons等人(2004)，在哮喘及其他肺部病狀中PGE2具有支氣管保護作用。舉例而言，阿司匹靈誘發之哮喘可能因由去除PGE2(氣道中COX-2之主要產物)之抑制影響所引起的白三烯自發炎性細胞之釋放增加而觸發。此外，近來科學研究顯示抑制COX-2具有明顯不良之心臟血管副作用，此會使得自市場撤回最暢銷之經認可的COX-2抑制劑藥物，如Vioxx。因此，WO2007053641 A2並未激發或教示熟習此項技術者研究A型原花青素用於治療、預防及控制支氣管收縮病狀，亦即過敏性鼻炎、哮喘及COPD。

因此，本發明係關於一種控制支氣管收縮病狀之方法，該方法包含向有需要之個體投予包含五聚A型原花青素、三聚原花青素及四聚原花青素，視情況連同一或多種醫藥賦形劑之組成物的行為。

本發明係關於一種控制支氣管收縮病狀之方法，該方法包含向有需要之個體投予包含五聚A型原花青素、三聚原花青素及四聚原花青素，視情況連同一或多種醫藥賦形劑之組成物的行為。

在本發明之一個具體實例中，支氣管收縮病狀係選自包含過敏性鼻炎、哮喘及慢性阻塞性肺病或其任何組合之群。

在本發明之另一具體實例中，五聚A型原花青素之濃度在約55% w/w至約99% w/w之範圍內，三聚原花青素及四聚原花青素之濃度各在約0.5% w/w至約35% w/w之範圍內；且醫藥賦形劑之濃度在約0.5% w/w至約99.9% w/w之範圍內。

在本發明之又一具體實例中，五聚A型原花青素之濃度在約80% w/w至約90% w/w之範圍內，三聚原花青素及四聚原花青素之濃度各在約0.5% w/w至約20% w/w之範圍內。

在本發明之另一具體實例中，醫藥賦形劑係選自包含以下之群：膠狀物、成粒劑、黏合劑、潤滑劑、崩解劑、甜味劑、添加劑、溶劑、滑動劑、防黏劑、抗靜電劑、界面活性劑、抗氧化劑、界面活性劑、黏度增強劑、植物纖維素材料著色劑、調味劑、塗佈劑、增塑劑、防腐劑、懸浮劑、乳化劑、抗靜電劑及滾圓劑(spheronization agent)或其任何組合。

在本發明之另一具體實例中，將組成物調配成選自包含以下之群的劑型：錠劑、糖衣錠(troche)、口含錠、水性或油性懸浮液、軟膏、貼片、凝膠、洗劑、牙粉、膠囊、乳液、乳霜、噴霧、滴劑、可分散性散劑或顆粒劑、硬或軟凝膠膠囊中之乳液、糖漿、酏劑、鼻用噴霧、吸入器、噴霧器、靜脈內注射劑、靜脈內溶液、肌肉內注射劑、肌肉內儲槽劑(depot)、皮下注射劑、經皮注射劑、植物藥、營養藥物及食物或其任何組合。

在本發明之另一具體實例中，組成物以每公斤個體體重約1 mg至約100 mg範圍內之劑量投予。

在本發明之另一具體實例中，組成物呈噴霧形式以每公斤個體體重約1 μg至約25 μg範圍內之劑量投予。

在本發明之另一具體實例中，個體為哺乳動物，包括(但不限於)人類。

在本發明之一個具體實例中，術語控制包括預防及治療疾病病狀或病症或有害作用或副作用。該術語亦涵蓋維持疾病病狀或病症或有害作用或副作用之最佳狀態及防止其進一步發展。

本發明係關於一種在有需要之個體中控制支氣管收縮病狀之方法，其中該方法包含投予醫藥學有效量之包含五聚A型原花青素、原花青素之三聚體及四聚體，視情況連同醫藥學上可接受之賦形劑之組成物的步驟。

在本發明之又一具體實例中，五聚原花青素類黃酮之濃度在約80% w/w至約99% w/w之範圍內，原花青素類黃酮之三聚體及四聚體之濃度各在約0.5% w/w至約20% w/w之範圍內。

在本發明之另一具體實例中，該賦形劑係選自包含以下之群：膠狀物、成粒劑、黏合劑、潤滑劑、崩解劑、甜味劑、添加劑、溶劑、滑動劑、防黏劑、抗靜電劑、界面活性劑、抗氧化劑、界面活性劑、黏度增強劑、植物纖維素材料著色劑、調味劑、塗佈劑、增塑劑、防腐劑、懸浮劑、乳化劑、抗靜電劑及滾圓劑或其任何組合。

在本發明之另一具體實例中，將該組成物調配成選自包含以下之群的各種劑型：錠劑、糖衣錠、口含錠、水性或油性懸浮液、液體、軟膏、貼片、凝膠、洗劑、牙粉、膠囊、乳液、乳霜、噴霧、滴劑、可分散性散劑或顆粒劑、硬或軟凝膠膠囊中之乳液、糖漿、酏劑、鼻用噴霧、吸入器、噴霧器、靜脈內注射劑、靜脈內溶液、肌肉內注射劑、肌肉內儲槽劑、皮下注射劑、經皮注射劑、植物藥、營養藥物及食物或其任何組合。

在本發明之一個具體實例中，該組成物係用於預防、治療及控制如過敏性鼻炎、哮喘及慢性阻塞性肺病(COPD)之支氣管收縮病狀。

在本發明之另一具體實例中，活動本質上可為治療、控制或預防。

在本發明之另一具體實例中，組成物之單體單元係選自兒茶素之群，較佳為兒茶素或表兒茶素。

在本發明之另一具體實例中，將此組成物投予動物及人類。

藉助於以下實施例進一步詳細闡述本發明。然而，此等實施例不應視為限制本發明之範疇。

實施例

實施例1：本發明組成物之藥物動力學研究

在健康大鼠中研究本發明組成物之藥物動力學參數以測定本發明組成物之生體可用率。對重約150 gm至200 gm之雄性Swiss Wistar大鼠以每公斤體重約100 mg經口投予單一劑量之本發明組成物。在0、5、15、30、60、90、120、150、180分鐘藉由後眼眶穿刺抽取血液。藉由在約4℃下以約10000 rpm離心血液約20分鐘來獲得血漿。已開發出下文所述之逆相HPLC方法以偵測血漿中之本發明組成物。

管柱：150×4.6 mm C-18逆相5μ

注射體積：約20 μl

UV偵測波長：約280 nm

移動相：650.1%甲酸水溶液及35乙腈等度溶劑

流速：1 ml/min

本發明組成物顯示血漿半衰期(T_1/2 )為約4小時且最大血漿濃度(C_max )為約109.213 μg/ml。

實施例2：本發明組成物之活體內肺部抗原誘發之敏化研究

在敏化天竺鼠中測試本發明組成物針對抗原誘發之支氣管收縮之預防活性。將雄性Duncan Hartley源性天竺鼠(400±50 g)用經口投予之本發明組成物以每公斤個體體重約100 mg之劑量預先處理。在預處理之後一小時，由腹膜內注射卵白蛋白(0.5 μg)敏化天竺鼠。在敏化之前約10分鐘注射吲哚美辛(Indomethacin)(約10 mg/kg)、美吡拉敏(Mepyramine)(約2 mg/kg)及普萘洛爾(Propanolol)(約100 mg/kg)之混合液以阻斷支氣管阻斷之其他介體。使敏化動物麻醉且進行人工換氣。

在經媒劑處理之動物中，抗原攻毒使氣管內壓力(ITP)之增加在由完全氣管阻塞引起之最大可能的支氣管收縮之約45%至約85%之範圍內。用本發明組成物預先處理之動物顯示卵白蛋白誘發之支氣管收縮明顯受抑制。

n=5；使用單因子ANOVA，隨後使用頓納特氏多重比較測試(Dunnett's Multiple Comparison test)進行資料分析；與媒劑對照組相比，*P<0.05及***P<0.001。

在投予本發明組成物1小時之後觀測到血壓及心率無變化。用標準藥物菲尼酮處理在投予之後5分鐘會降低血壓。

n=5；使用單因子ANOVA，隨後使用頓納特氏多重比較測試進行資料分析；與媒劑對照組相比，*P<0.05。

如表1及表2中所示之肺部抗原誘發之敏化研究的結果描述本發明組成物在不誘發任何副作用之情況下在治療支氣管收縮病狀中之直接益處。因此，本發明組成物在治療如過敏性鼻炎、哮喘及慢性阻塞性肺病(COPD)之支氣管收縮病狀中有效。

實施例3：本發明組成物之調配物

將包含濃度在約55% w/w至約99% w/w範圍內之A型五聚原花青素類黃酮、濃度各在約0.5% w/w至約35% w/w範圍內之原花青素類黃酮之三聚體及四聚體的本發明組成物藉由與約2% w/w微晶纖維素、約0.5% w/w交聯聚維酮及約0.2% w/w硬脂酸鎂摻合而調配至膠囊中。將此混合物填充於膠囊中。

實施例4：本發明組成物之鼻用噴霧調配物

將約1.025 g包含濃度在約55% w/w至約99% w/w範圍內之A型五聚原花青素類黃酮、濃度各在約0.5% w/w至約35% w/w範圍內之原花青素類黃酮之三聚體及四聚體的本發明組成物與約961.53 ml生理食鹽水、約0.0871 mg薄荷腦及約38.46 ml乙醇混合，加以攪動得到澄清溶液。將此混合物滅菌，經由約0.04微米過濾器過濾且填充於鼻用噴霧瓶中。鼻用噴霧噴一下傳遞約100 μl調配物，其等於約100 μg本發明組成物。

本發明組成物之類似調配物係藉由添加選自包含以下之群的適當賦形劑來製備：成粒劑、黏合劑、潤滑劑、崩解劑、甜味劑、滑動劑、防黏劑、抗靜電劑、界面活性劑、抗氧化劑、膠狀物、塗佈劑、著色劑、調味劑、塗佈劑、增塑劑、防腐劑、懸浮劑、乳化劑、添加劑、溶劑、界面活性劑、黏度增強劑、抗靜電劑、植物纖維素材料及滾圓劑或其任何組合。而且，調配物之類型係選自包含以下之群：錠劑、糖衣錠、口含錠、水性或油性懸浮液、軟膏、貼片、凝膠、洗劑、牙粉、膠囊、乳液、乳霜、噴霧、滴劑、可分散性散劑或顆粒劑、硬或軟凝膠膠囊中之乳液、糖漿、酏劑、鼻用噴霧、吸入器、噴霧器、靜脈內注射劑、靜脈內溶液、肌肉內注射劑、肌肉內儲槽劑、皮下注射劑、經皮注射劑、植物藥、營養藥物及食物或其任何組合。視投藥途徑而定，使用不同賦形劑/載體。熟習此項技術者可知曉選擇本發明組成物之適合調配物以治療、預防及控制支氣管收縮病狀。

實施例5：過敏性鼻炎患者中之軼事研究(Anecdotal Study)

進行一項旨在評估本發明組成物對2個患有常年性過敏性鼻炎(PAR)之患者及1個患有季節性過敏性鼻炎(SAR)之患者之功效的研究。對患有PAR之患者1每天兩次，每次噴約兩至三下，每噴一下包含100 μg本發明組成物之鼻用噴霧調配物。此等於每公斤個體體重5 μg至20 μg本發明組成物。患有PAR之患者2及患有SAR之患者3接受約350 mg本發明組成物之膠囊，每天兩次，等於每公斤個體體重每天約10 mg至25 mg。進行該治療持續2個月時間。基於在研究期開始及結束時獲取之患者報導結果分析本發明組成物之功效。

症狀嚴重程度之量表(0-不受干擾；1-幾乎完全不受干擾；2-略受干擾；3-受中等干擾；4-受相當多干擾；5-很受干擾；6-極其受干擾)。

投予本發明組成物之所有患者均報導過敏性鼻炎症狀顯著減輕及有即刻效果。如由表3中簡要鼻結膜炎症生活品質問卷之患者報導結果所見，患者亦報導總體生活品質有改良。因此，本發明組成物適用於治療及控制季節性及常年性過敏性鼻炎。

實施例6：哮喘患者中之軼事研究

進行一項旨在評估本發明組成物對2個患有慢性哮喘之患者之功效的研究。給予個體劑量為約350 mg之本發明組成物之膠囊，每天兩次，持續3個月，等於每公斤個體體重每天約10 mg至25 mg。基於在研究期開始及結束時獲取之患者報導結果分析本發明組成物之功效。

症狀嚴重程度之量表(0-不存在；1-幾乎注意不到；2-輕微；3-中等；4-強烈；5-極其強烈)。

兩個患者皆報導在用本發明組成物治療之後哮喘發作數減少。報導在進行日常活動、運動及睡眠時哮喘症狀明顯減少。一個患者亦報導對舒解劑吸入器之需要減少。因此，本發明組成物適用於治療、預防及控制哮喘。

本發明展示醫藥學有效量之包含濃度在約55% w/w至約99% w/w範圍內之A型五聚原花青素類黃酮、濃度各在約0.5% w/w至約35% w/w範圍內之原花青素類黃酮之三聚體及四聚體、視情況連同醫藥學上可接受之賦形劑之組成物用於控制支氣管收縮病狀的用途。

Claims

一種組成物的用途，其係用於製造用以控制有需要之個體的支氣管收縮病狀的醫藥品，該組成物係由五聚A型原花青素、三聚原花青素及四聚原花青素所組成，視情況連同一或多種醫藥賦形劑。
如申請專利範圍第1項之用途，其中該支氣管收縮病狀係選自包含過敏性鼻炎、哮喘及慢性阻塞性肺病或其任何組合之群。
如申請專利範圍第1項之用途，其中該五聚A型原花青素之濃度在55% w/w至99% w/w之範圍內，該三聚原花青素及該四聚原花青素之濃度各在0.5% w/w至35% w/w之範圍內；且該醫藥賦形劑之濃度在0.5% w/w至99.9% w/w之範圍內。
如申請專利範圍第3項之用途，其中該五聚A型原花青素之濃度在80% w/w至90% w/w之範圍內，該三聚原花青素及該四聚原花青素之濃度各在0.5% w/w至20% w/w之範圍內。
如申請專利範圍第1項之用途，其中該醫藥賦形劑係選自包含以下之群：膠狀物、成粒劑、黏合劑、潤滑劑、崩解劑、甜味劑、添加劑、溶劑、滑動劑、防黏劑、抗靜電劑、界面活性劑、抗氧化劑、黏度增強劑、植物纖維素材料著色劑、調味劑、塗佈劑、增塑劑、防腐劑、懸浮劑、乳化劑及滾圓劑(spheronization agent)或其任何組合。
如申請專利範圍第1項之用途，其中該醫藥品經調配成選自包含以下之群的劑型：錠劑、糖衣錠、口含錠、水性或油性懸浮液、軟膏、貼片、凝膠、洗劑、牙粉、膠囊、乳液、乳霜、噴霧、滴劑、可分散性散劑或顆粒劑、硬或軟凝膠膠囊中之乳液、糖漿、酏劑、鼻用噴霧、吸入器、噴霧器、靜脈內注射劑、靜脈內溶液、肌肉內注射劑、肌肉內儲槽劑(depot)、皮下注射劑、經皮注射劑、植物藥、營養藥物及食物或其任何組合。
如申請專利範圍第1項之用途，其中該醫藥品以每公斤該個體體重1mg至100mg範圍內之劑量投予。
如申請專利範圍第1項之用途，其中該醫藥品呈噴霧形式以每公斤該個體體重1μg至25μg範圍內之劑量投予。
如申請專利範圍第1項之用途，其中該個體為哺乳動物，包括(但不限於)人類。