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TWI410620B - 耐氧化指示劑大分子 - Google Patents

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TWI410620B
TWI410620B TW095126241A TW95126241A TWI410620B TW I410620 B TWI410620 B TW I410620B TW 095126241 A TW095126241 A TW 095126241A TW 95126241 A TW95126241 A TW 95126241A TW I410620 B TWI410620 B TW I410620B
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cas
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benzomethyl
macromolecule
anthracene
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TW095126241A
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Kandace Marie Merical
Arthur E Colvin
Mark Alan Mortellaro
Original Assignee
Sensors For Med & Science Inc
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Description

耐氧化指示劑大分子
本發明係關於一種耐氧化指示劑大分子。特定言之，本發明係關於一種耐超氧化物螢光指示劑聚合物大分子，其對諸如超氧化物、過氧自由基等之反應性氧物質具有改良之耐受性。
在各種疾病之治療中不同人體病症之非侵入式即時監控極其重要且有用。在治療糖尿病中，血糖含量之非侵入式即時監控尤為關鍵。已開發且嘗試各種方法。最近，一種新技術得以開發，其包括以併入指示劑大分子(諸如蒽酸衍生物)之偵測器來量測該指示劑大分子之螢光因血糖含量變化所致之變化。此技術描述於(例如)美國專利第6,304,766、6,330,464、6,344,360、6,400,974、6,711,423、6,794,195及6,800,451號中，其以引用的方式全部併入本文中。
本發明者已發現該等指示劑大分子之螢光會在植入動物體後隨時間流逝而減弱。螢光信號之此損失歸因於由反應性氧物質("ROS")引起之氧化，該等反應性氧物質包括已知在活體內存在之超氧化物、過氧化物及其他ROS。咸信該等ROS產生自通常因植入而引起之發炎期間的吞噬細胞，且會將該等ROS氧化指示劑大分子之螢光組份予以氧化。儘管此等ROS通常具有高至數秒之半衰期，但其因小尺寸而極迅速擴散穿過多孔聚合物大分子且通常經一段時間即會使100微米厚之螢光指示劑大分子完全失活。因此，需開發一種能耐受包括超氧化物之ROS所引起之氧化性破壞而且在富含ROS之環境中維持螢光性的指示劑大分子。
本發明在一態樣中係關於一種用於在活體內之水環境中偵測分析物是否存在或測其濃度的可植入式裝置，該裝置包括包含以下各物之共聚物之大分子：a)一或多種指示劑組份單體，其以單獨形式並不具有足夠之水溶性以允許其應用於水環境中以供偵測該分析物之存在或濃度；b)一或多種親水單體；及c)一或多種催化抗氧化劑單體；使得該大分子能夠在水環境中偵測該分析物之存在或濃度。
本發明在另一態樣中係關於一種用於在活體內具有水環境之樣本中偵測分析物是否存在或測其濃度的方法，該方法包含：a)將樣本曝露至包括指示劑大分子之可植入式裝置，該大分子包含以下各物之共聚物：i)一或多種指示劑組份單體，其以單獨形式並不具有足夠之水溶性以允許其應用於水環境中以供偵測該分析物之存在或濃度；ii)一或多種親水單體；及iii)一或多種催化抗氧化劑單體； 使得所得大分子能夠在水環境中偵測該分析物之存在或濃度，且其中該指示劑大分子具有可偵測品質，當將該大分子曝露於該分析物時該品質以濃度依賴性方式變化；及b)量測該可偵測品質中之任何變化以藉此確定該樣本中該分析物之存在或濃度。
在另一態樣中，本發明係關於一種能夠顯示準分子效應之可植入式裝置，該裝置包括包含以下各物之共聚物的大分子：a)一或多種能形成準分子之單體，當該等單體之分子相對於彼此適當定向時能夠顯示準分子效應；及b)一或多種包含催化抗氧化劑之其他單體；使得所得大分子顯示該準分子效應。
在另一態樣中，本發明係關於一種用於在活體內之樣本中偵測分析物是否存在或測其濃度的方法，該方法包含：a)將樣本曝露至包括指示劑大分子之可植入式裝置，該大分子包含以下各物之共聚物：i)一或多種指示劑組份單體，當該等單體之分子相對於彼此適當定向時能夠顯示準分子效應，且該等單體亦能夠偵測分析物之存在或濃度；及ii)一或多種包含催化抗氧化劑之其他單體；使得所得大分子顯示該準分子效應，且其中該指示劑大分子具有可偵測品質，當將該大分子曝露至該分析物時該品質以濃度依賴性方式變化；及b)量測該可偵測品質中之任何變化以藉此確定該樣本中該分析物之存在或濃度。
在另一態樣中，本發明係關於一種用於在活體內之水環境中偵測分析物是否存在或測其濃度的可植入式裝置，該裝置包括包含以下各物之共聚物的大分子：a)一或多種指示劑組份單體，其以單獨形式並不具有足夠之水溶性以允許其應用於水環境中以供偵測該分析物之存在或濃度；及b)一或多種親水單體；使得大分子能夠在水環境中偵測該分析物之存在或濃度，且其中將至少一催化抗氧化劑連接至該大分子。
根據本發明，將催化抗氧化劑併入可植入式指示劑大分子中以賦予其保護而免於被反應性氧物質氧化。已知許多此等抗氧化劑，其中包括當以與可氧化物質相比較低濃度存在時能顯著延遲或防止該等物質氧化的任何物質。此不僅包括諸如抗壞血酸、生育酚、尿酸、麩胱甘肽及沙連－錳錯合物(Salen－Manganese complexes)(見Baker,等人 ,Eukarion,Inc,Bedford,Mass,The Journal of Pharm.and Exp.Therapeutics,第284卷,No.1,第215頁)之物質，且亦包括酶系統(例如超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、麩胱甘肽過氧化物酶)及用以螯合能夠產生HO'之金屬的蛋白(例如轉鐵蛋白、鐵蛋白、血漿銅藍蛋白、凝血酵素、結合球蛋白及白蛋白)。
在一較佳實施例中，催化抗氧化劑為超氧化物歧化酶擬似物。超氧化物歧化酶("SOD")為天然存在酶，其催化高度反應性超氧化物之歧化反應生成反應性較低之過氧化氫及氧。當SOD為蛋白時，其易受蛋白酶之攻擊。其併入聚合物結構中亦相對較大且宿主免疫系統可將其作為外來蛋白物質而鑑別出。舉例而言，市售SOD通常分離自牛紅血球且為具有約32,500之分子量的均二聚體。在另一方面，已開發若干有機分子以模擬SOD之超氧化物歧化活性。將該等分子稱為超氧化物歧化酶擬似物("SODm")，且揭示於(例如)美國專利第6,214,817、6,180,620號，美國核準公開案2004/0116332及Udipi等人(J.Biomed Mater Res,51,549－60(2000))中，以引用的方式其將全部併入本文中。
在本發明中，將催化抗氧化劑併入指示劑大分子中以提供對ROS、包括超氧化物所引起之氧化性破壞具有耐受性的大分子。催化抗氧化劑較佳藉由催化抗氧化劑單體、指示劑組份單體及親水性單體之共聚作用來併入。藉由將催化抗氧化劑化合物共價連接至可聚合單體單元來將催化抗氧化劑重新設計為可聚合催化抗氧化劑單體。可聚合單體單元較佳為親水性的，但此並非總必要。此重新設計之一實例展示如下。在一較佳實施例中，本發明之耐氧化指示劑大分子包含一或多種以下各物的共聚物：指示劑組份單體，該等單體以單獨形式並不具有足夠之水溶性以允許其應用於水環境中以供偵測該分析物之存在或濃度；一或多種親水性單體，使得該大分子能夠在水環境中偵測該分析物之存在或濃度；及一或多種催化抗氧化劑單體，使得該大分子能夠在ROS激發環境中偵測該分析物之存在或濃度。
在一較佳實施例中，催化抗氧化劑單體包含超氧化物歧化酶擬似物，其為用於超氧化物歧化反應之非蛋白性催化劑。超氧化物歧化酶擬似物單體為具有使得該單體可與至少一其他單體共聚合之反應性官能基的超氧化物歧化酶擬似物。
抗氧化劑單體與指示劑組份單體之共聚合作用提供所得指示劑大分子對氧化性破壞之最大耐受性。分散遍佈於指示劑大分子中之抗氧化劑部分能有效地降解可擴散至指示劑大分子中之ROS。藉由共聚合作用而於指示劑大分子中將抗氧化劑固定後可使抗氧化劑對涉及發炎及ROS之正常治療方法的干擾減到最少。另一方面，藉由抗氧化劑分子之化學活化而將抗氧化劑連接至指示劑大分子並且共價連接至大分子係屬於本發明之範疇內(但並非較佳者，因為此僅能在指示劑大分子之表面部分上提供有限之保護)。與藉由抗氧化劑分子之化學活化來將抗氧化劑連接至指示劑大分子相比，抗氧化劑單體與指示劑組份單體之共聚合作用可減少製造步驟，且實現生產成本之節約。與藉由抗氧化劑分子之化學活化來將抗氧化劑連接至指示劑大分子相比，共聚合作用允許對於抗氧化劑部分及指示劑部分之比例有更多之控制，且允許在指示劑大分子中具有更高濃度之抗氧化劑部分。
如何將抗氧化劑轉化成抗氧化劑單體將係極其明顯的。
一種與SODm相關之此流程展示如下：
除上文所示SODm外，許多其他SODm為已知的且得以應用於本發明。包括如下實例：
適合之指示劑組份包括不溶或微溶於水中之指示劑分子，且其分析物至少微溶於水中。適合之分析物包括葡萄糖、果糖及其他鄰二醇；α－羥基酸；β－酮酸；氧；二氧化碳；各種離子，諸如鋅、鉀、氫(pH量測法)、碳酸根；毒素、礦物質、激素等。應瞭解，在本文中應用之指示劑組份單體的範疇內包括兩種或兩種以上個別單體(至少一者在水環境中不可充分溶解以便充分起作用)之混合物，該等單體當併入本發明之大分子時充當指示劑。
已知許多該等指示劑組份。舉例而言，在美國專利5,503,770中所描述適用於偵測醣類，諸如葡萄糖，但微溶乃至不溶於水之化合物。其他類指示劑包括在美國專利6,344,360中所揭示之鑭系元素螯合劑；聚芳族烴及其衍生物；在美國專利6,800,451中所揭示之指示劑，該專利描述具有兩個識別元件能夠區分葡萄糖與干擾α-羥基酸或β-二酮等之指示劑。
本發明之指示劑組份通常將具有可偵測品質，當大分子曝露於待量測之分析物時該品質以濃度依賴性方式變化。已知許多該等品質且其可用於本發明中。舉例而言，該指示劑可包括發光(螢光或磷光)或化學發光部分，以吸光為主之部分等。該指示劑可包括能量供體部分及能量受體部分，其各別經分隔開而於大分子與分析物互相作用時有可偵測之變化。該指示劑可包括螢光團及淬滅劑，經組態以使得當無分析物存在時藉由淬滅劑來淬滅螢光團。在該種情況下，當分析物存在時，指示劑進行構型變化，該變化導致淬滅劑自螢光團移動到足夠遠之距離以便發射螢光。相反，可組態螢光團及淬滅劑而使得在無分析物存在時，兩者充分分離且螢光團發射螢光；當與分析物交互作用時，將螢光團及淬滅劑移至足夠接近以便引起淬滅。在已公開美國申請案US 2002/0094586中，構型變化概念已更詳盡地描述，該專利申請案以引用的方式併入本文中。
其他可偵測部分包括螢光經由光誘導電子轉移或誘導效應受分析物交互作用影響的該等部分。該等部分包括在美國專利6,344,360中所揭示之鑭系元素螯合劑；聚芳族烴及其衍生物；香豆素；BODIPY7(Molecular Probes,Eugene,OR)；1－二甲胺基萘－5－磺醯；兒茶酚等。另一類部分包括當指示劑化合物與分析物交互作用時吸光光譜變化的部分，包括茜素紅等。另一類部分包括螢光經接近效應而得以調節之彼等部分，例如，諸如1－二甲胺基萘－5－磺醯/4－二甲胺基偶氮苯－4－磺醯等之能量供體/受體對。
可偵測品質較佳為可偵測光學或光譜變化，諸如吸收特徵(例如，吸收率及/或光譜位移)、螢光衰變時間(藉由時域或頻域量測法所測定)、螢光強度、螢光各向異性或偏振上之變化；發射光譜之光譜位移；時間解析各向異性衰變中之變化(藉由時域或頻域量測法所測定)等。
適合之親水單體應具有足夠親水性以克服疏水指示劑組份單體之總和，使得所得指示劑大分子能夠在水環境中發揮作用。極多種親水單體適用於本發明中乃係極其明顯的。舉例而言，適合之親水單體包括甲基丙烯醯胺、甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸、丙烯酸、二甲基丙烯醯胺、TMAMA、聚乙烯、多醣、聚醯胺、聚胺基酸、親水矽烷或矽氧烷等，以及兩個或兩個以上不同單體之混合物。
對於某一應用而言適當之親水單體將根據許多因素而變化，該等因素包括預定操作溫度、鹽度、pH、其他溶質之存在及特性、離子強度等。親水單體或指示劑大分子之親水性程度可藉由添加額外官能組份諸如離子(例如磺酸根、第四胺、羧酸根等)、極性部分(例如羥基、巰基、胺、羰基、醯胺等)、鹵素等來增加將係極其顯而易見的。
應瞭解，本文所用單體之莫耳比視所需之特定應用而定可大範圍變化。親水單體：指示劑組份單體之較佳比例範圍為約2：1至約1000：1，更佳約5：1至約50：1。
通常可僅藉由至少一指示劑組份單體，與至少一親水單體及與抗氧化劑單體之共聚合來合成本發明之指示劑大分子。最佳聚合條件(時間、溫度、催化劑等)將根據特定反應物及最終產品之用途而變化，且可易於藉由普通熟習此項技術者來建立。
應瞭解，本發明之指示劑大分子可具有任何所需之水溶性程度。舉例而言，美國專利6,794,195之實例1及2之指示劑大分子係極可溶性的，易於溶解於水溶液中。另一方面，含有(例如)親水單體HEMA(甲基丙烯酸羥乙基酯)或其他普通水凝膠組份之指示劑大分子可具有不可溶之親水性。
若必要，則可溶性指示劑大分子可直接用於溶液中。另一方面，若所需應用有此必要，則可將指示劑大分子固定(諸如藉由機械夾帶、共價或離子連接或其他方式)至不可溶解表面或諸如玻璃、塑料、聚合材料等之基質上或中。當將指示劑大分子夾在例如另一聚合物中時，夾帶材料較佳應對分析物具有足夠滲透性以使分析物與大分子中之指示劑組份之間具有合適的交互作用。
對本發明之指示劑大分子而言存在許多應用。舉例而言，可將指示劑大分子用作指示劑分子用於偵測血液、組織、尿等中葡萄糖之低含量(sub－level)或高含量(supra－level)，因此提供有價值之訊息以供診斷或監控該等疾病，如糖尿病及腎上腺功能不全。
當指示劑大分子併入螢光指示劑取代基時，在此項可利用本發明之大分子之技術中各種偵測技術亦為已知。舉例而言，可將本發明之大分子用於螢光感應裝置中(例如美國專利第5,517,313號)。
美國專利5,517,313，其揭示內容以引用的方式併入本文中，其描述一螢光感應裝置，該裝置中可將本發明之大分子用以測定液體介質中之分析物(諸如葡萄糖或其他鄰二醇化合物)之存在或濃度。該感應裝置包含一含螢光指示劑分子之基質(下文為"螢光基質")的分層陣列，一高通濾光器及一光電偵測器。在此裝置中，一光源、較佳一發光二極體("LED")至少部分位於該指示劑材料內，或在波導管中(其上安置指示劑基質)使得光源之入射光引起指示劑分子發射螢光。該高通濾光器使所發射光到達光電偵測器，而濾出光源之散射入射光。
可藉由諸如葡萄糖或其他順式二醇化合物之分析物之局部存在來調整、例如減弱或增強美國專利5,517,313中所描述之裝置中所用的指示劑分子的螢光性。在美國專利5,517,313中所描述之感應器中，含有指示劑分子之材料對分析物而言為可滲透的。因此，分析物可自周圍測試介質擴散至材料中，藉此影響指示劑分子所發射之螢光。光源、含指示劑分子之材料、高通濾光器及光電偵測器經組態使得指示劑分子所發射之螢光的至少一部分衝擊光電偵測器，產生一電訊號，該訊號指示周圍介質中之分析物(例如葡萄糖)之濃度。
根據使用本發明之指示劑大分子之其他可能的實施例，感應裝置亦描述於美國專利第5,910,661、5,917,605及5,894,351號中，其全部以引用的方式併入本文中。
本發明之大分子可用於可植入式裝置，例如用於連續監控活體內之分析物(諸如血液或組織葡萄糖含量)。合適之裝置描述於(例如)美國專利第6,330,464、5,833,603、6,002,954及6,011,984號中，其全部以引用的方式併入本文中。
本發明之大分子具有獨特優勢。舉例而言，樣本之吸光率與吸收劑之濃度及樣本光路長度兩者直接成比例。因此，在以吸光率為基礎之檢定中，顯然對吸光率之所給水平而言，若吸收劑濃度在很大程度上增加，則樣品光路長度可在很大程度上降低。在濃度上所需之增加可藉由降低親水單體：指示劑組份單體之比來完成。實際上，本發明使更多吸收劑組份之濃度局部化至有限空間內，藉此增加每單位厚度之吸光率。因此本發明另外允許當進行以吸光率為基礎之檢定時使用更小裝備。亦顯然對任何以光學為基礎之檢定、包括以螢光為基礎之檢定而言，在大程度上增加指示劑組份之局部濃度的能力提供若干優勢。舉例而言，指示劑組份之較高局部濃度可允許利用較薄層之指示劑大分子，該較薄層之指示劑大分子接著可在大程度上減少大分子對分析物之存在或濃度的響應時間。另外，其可導致激發光之較高消光，當在組織系統或生理溶液中運行時該消光可恰當降低自發螢光之入射。舉例而言，當與以螢光為基礎之大分子一起運行時，未經吸收之激發光可與(例如)可存在於組織中或生理溶液中之NADH、色胺酸、酪胺酸等相互作用，導致彼等部分之不當干擾螢光發射。具有高局部濃度之高吸收指示劑組份可降低該等不當干擾性發射。另外，當在組織或生理溶液中使用以吸光率為基礎之大分子時，需降低源輻射量，該輻射以潛在變化量經周圍組織或液體中之諸如膽紅素之組份反射。因此，具有高局部濃度之高吸收指示劑組份可降低彼不當影響。
如美國專利6,794,195中所描述，本發明亦可用於準分子形成之系統中。藉助於背景知識，當將兩個具有芳族結構之平面分子(諸如通常具有螢光團之分子)集中至其π電子軌道瓣可重疊之點時，對某些物質而言隨後可出現共振條件，其中自重疊處之共振導致能量有利且穩定之雜化軌道(對偶)結構。該等兩個平面分子定向為共平面組態，如三明治上之兩片麵包，而其電子雲重疊於兩者之間。對螢光平面物質而言，與親本物質相比發射發生在大體上較低能量之波長上。能形成該等有利共振組態之分子已知為準分子。如本文所用，準分子效應指準分子之所得特徵較長波長發射。
典型形成準分子之聚芳族烴之某些實例包括蒽及芘。存在許多其他實例。一實例為蒽衍生物(包括酸酯)，即美國專利第6,794,195號之實例1及2中所用的指示劑組份。儘管蒽已知用以在溶液中形成準分子，但須能夠將分子集中至足夠高含量以便觀察任何準分子特點。在實例1及2之蒽衍生物情況下，分子不可溶於水且不足以溶於諸如甲醇之溶劑中以觀察準分子特徵。在美國專利6,794,195中，蒽衍生物單體之相對濃度以在共聚物中與親水單體成500：1、400：1、200：1、100：1、50：1、25：1、15：1及接著5：1之比例增加。除5：1之比例外，所有均在417 nm上具有蒽衍生物之特徵藍光發射，突然出現綠光發射。該綠光發射為準分子雜化之發射且該發射已向低場移動約100＋奈米(－515－570 nm，綠光)。整體溶液之濃度無需高，因為平面物質之間的距離藉由沿聚合物主鏈放置而非在3－D空間中之可溶性濃度而受到控制。
如美國專利6,794,195中所述，準分子發射區域並未對分析物濃度之變化作出響應，但對所分析系統之所有其他方面作出響應，諸如激發強度、溫度及pH。因此咸信併入SODm之本發明的指示劑大分子可作為指示劑與內部參考。舉例而言，理想參考方案為其中指示劑波長(意即受分析物影響之波長)上之發射強度在光學上使用選擇帶通濾光器除以準分子波長上之發射強度者。所得值校正影響螢光發射特性之干擾因素，諸如藉由(例如)氧而引起之螢光淬滅、pH上之位移及誤差、動力因素及影響LED強度之位移、周圍溫度之偏移等。
應易於瞭解顯示準分子效應之本發明之大分子將適於水與非水環境。因此，彼等大分子以及組份單體(準分子形成之單體及其他單體)之範圍視所需應用而定可自親水性至疏水性。
又，當將本發明之準分子大分子用以偵測分析物之存在或濃度時，大分子可直接用於溶液中，或可如上所述固定。
本發明之大分子可在無過量實驗之情況下，由熟習此項技術者使用易知之反應機制及試劑來製備。
適合之較佳指示劑組份單體包括：9,10-雙[N-(2-二羥基苯甲基)-N-[2-(2-甲基丙烯醯氧基乙氧基)乙胺基]甲基]蒽；9,10-雙[N-(2-二羥基苯甲基)-N-[3-(甲基丙烯醯胺基)丙胺基]甲基]蒽；9,10-雙[N-(2(5,5-二甲基-[1,3,2]二氧雜-2-基)苯甲基)-N-[2-(2-甲基丙烯醯氧基乙氧基)乙胺基]甲基)蒽；9,10-雙[N-(2-(5,5-二甲基-[1,3,2]二氧雜-2-基)苯甲基-N-[3-(甲基丙烯醯胺基)丙胺基]甲基)蒽；9-[[N-甲基丙烯醯基胺丙基-N-(鄰-二羥基苯甲基)胺基]-甲基]蒽；9-[N-(2-二羥基苯甲基)-N-[2-(2-甲基丙烯醯氧基乙氧基)-乙胺基]甲基]-10-[N-[2-二羥基苯甲基]]-N-[2-(2-羥 乙氧基)乙胺基]甲基]蒽；9-[N-[2-(5,5-二甲基-[1,3,2]二氧雜-2-基)苯甲基]-N-[2-(2-甲基丙烯醯氧基乙氧基)乙胺基]甲基]-10-[N-[2-(5,5-二甲基-[1,3,2]二氧雜-2-基)苯甲基]-N-[2-(2-羥乙氧基)-乙胺基]甲基]蒽；α,α'-雙[N-(2-(5,5-二甲基-[1,3,2]二氧雜-2-基)苯甲基-N-[3-(甲基丙烯醯胺基)丙胺基]-1,4-二甲苯；9-[N-(2-二羥基苯甲基)-N-[3-(甲基丙烯醯胺基)丙胺基]甲基]-10-[N-[2-二羥基苯甲基)-N-[2-(羧乙基)胺基]甲基]蒽；9-[N-(2-二羥基苯甲基)-N-[3-(甲基丙烯醯胺基)丙胺基]甲基]-10-[N-[2-二羥基苯甲基)-N-[6-(環己烷甲醯胺基)己胺基]甲基]蒽；及9-[N-[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜基)苯甲基]-N-[3-(甲基丙烯醯胺基)丙胺基]甲基]-10-[N--[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜基)苯甲基]-N-[2-(羧乙基)胺基]甲基]蒽。
認為催化抗氧化劑向可植入式感應器之併入賦予該裝置兩種直接保護。一種保護指示劑，另一種保護整體聚合材料之特性。
經移植、受攻擊之感應器之化學分析展示曝露於ROS導致指示劑系統遭受氧化，導致葡萄糖調節減少。
經移植、受攻擊之感應器之分析亦展示自由基對感應器之材料的特性之直接影響。當接枝物及感應器材料係由接 枝區域中之HEMA共聚物及下部PMMA外殼聚合組成時，兩者材料均曝露於周圍植入(活體內)環境中。該等反應性氧物質亦引起所存在聚合物的不當額外交聯。額外交聯引起聚合基質之密度增加，導致材料機械特性之深度變化(如通常具有藉由任何方法所增加之交聯)。自ROS所增加之交聯使感應器結構之經曝露聚合物變得更緻密及更脆，且因此易受脆性破裂影響。在大分子指示劑基質中所增加之交聯亦藉由改變孔徑及孔隙率來改變多孔基質內的光學及擴散特性。併入材料中之催化抗氧化劑可保護材料之機械特性以及防護螢光訊號之損失。
實例1
以下工作實例利用以下合成流程：
SOD甲基丙烯醯胺單體 之合成以市售化合物I 及V 開始。中間物II、VI、VII及VIII 之合成根據US 6,214,817 B1中所描述之方法來完成，該專利以引用的方式併入本文中。其他中間物之製備如下所述。
中間物III 之合成：將化合物II (29.4 g,128 mmol)懸浮於無水乙醇(800 mL)中且冷卻至0℃。以小份方式向該懸浮液添加氫化鈉(9.66 g,256 mmol)，在0℃下將混合物攪拌一小時，接著使其加熱至室溫。繼續攪拌3小時，接著加熱混合物至回流隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，添加丙酮(100 mL)且將溶液加熱至回流，歷時一小時。在真空下濃縮反應混合物以移除乙醇及丙酮。將所得白色固體懸浮於乙酸乙酯(600 mL)及飽和碳酸氫鈉溶液(150 mL)中。在室溫下攪拌兩相混合物30分鐘。將有機層分離且在真空下移除溶劑以得到化合物III ，其為白色粉末(14 g,63%)：1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ 7.43(s,2H),4.85(s,2 H),4.65(s,4H)。
中間物IV 之合成：將無水DMSO(18.06 mL,254.3 mmol)與無水二氯甲烷(126 mL)混合，接著以乾冰/丙酮浴將其冷卻至－60℃。在－60℃及氬氣下將三氟乙酸酐(32 mL,230 mmol)逐滴添加至DMSO反應混合物中。2小時後，添加III (14 g，80.7 mmol)之DMSO(47 mL)溶液且在－40℃至－50℃下維持反應溶液另外2小時。接著添加三乙胺(59.1 mL，424 mmol)。30分鐘後，將反應混合物緩慢加熱至室溫且接著另外攪拌2小時。添加鹽酸(2M ，60 mL)，攪拌20分鐘，接著添加水(350 mL)及二氯甲烷(400 mL)。分離該等層且以更多二氯甲烷(2×400 mL)萃取水層。以飽和NaCl溶液洗滌經組合之有機溶液，經硫酸鈉乾燥，接著在真空下移除溶劑。藉由矽膠急驟層析法以二氯甲烷溶離，隨後以二氯甲烷中2%之甲醇溶離來純化粗黃色固體。分離呈黃色粉末狀之化合物IV (9.78 g,71%)。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)δ 10.1(s,2 H),8.2(s,2 H)。
合成SODm ：將化合物VIII (3.19 g,7.98 mmol)懸浮於無水乙醇(80 mL)中且在氬氣下攪拌10分鐘。在30分鐘間隔下添加兩等份粉末狀KOH(2.08 g,31.5 mmol)且連續攪拌1小時。添加MnCl2 (1.05 g,8.33 mmol)且將懸浮液再攪拌一小時。接著添加化合物IV (1.34 g,7.88 mmol)且在氬氣下攪拌溶液隔夜。接著將橙色懸浮液加熱至60℃隔第二夜，截止至此時TLC分析展示無起始材料及單一新點。使該溶液冷卻至室溫，添加甲醇(3.5 mL)且冷卻溶液至0℃。以小份方式添加NaBH4 (0.67 g,17.7 mmol)，將懸浮液在0℃下攪拌1小時，接著使其恢復至室溫。HPLC分析展示僅80%還原，此時添加更多NaBH4 (60 mg,1.6 mmol)且連續攪拌1小時。添加水(10 mL)以中止反應且在真空下移除溶劑。將殘餘物溶解於水(75 mL)中，以二氯甲烷(4×75 mL)萃取且在真空下移除所組合之有機溶液。藉由矽膠60急驟層析法以三氯甲烷溶離，隨後以三氯甲烷中1－3%之甲醇溶離來純化粗糙材料。分離呈灰白色粉末狀之SODm(3.17g,78%)。ESI MS mz/481(M－Cl)＋ ,392(M－Cl－HCl)＋ ,223(M－2 Cl)2 ＋ 。
合成SODm胺 ：在經烘箱乾燥之燒瓶中將來自新開啟之瓶中的2－巰基乙醇(0.608 g,7.88 mmol)溶解於無水、以氬氣所充氣之乙醇(40 mL)中且接著以氬氣球形瓶罩住。在冰水浴中冷卻溶液，接著藉由吸管逐滴添加乙醇乙氧化鈉(ethanolic sodium ethoxide)(3.2 mL,8.58 mmol,1.1當量)。在冰浴中連續攪拌40分鐘，接著在室溫下同時在氬氣流下連續攪拌4.5小時。在0℃下將該溶液逐滴(經由添加漏斗)添加於SODm(2.03 g,3.93 mmol)之無水DMF(40 mL)溶液中。使反應混合物在室溫下氬氣流下攪拌隔夜。在真空下移除溶劑，且添加水(100 mL)至殘餘物中，接著以三氯甲烷(4×100 mL)萃取。在真空下移除三氯甲烷且藉由矽膠60急驟層析法以二氯甲烷溶離，且接著以二氯甲烷中1－10%之甲醇溶離來純化粗材料。分離呈黃色粉末狀之SODm胺(1.34 g,61%)。FAB MS：m/z 557 M＋ ,522(M－Cl)＋ 。
合成SOD甲基丙烯醯胺 ：將SODm胺(1.19 g,2.14 mmol)稱重裝於經烘箱乾燥之燒瓶中。添加二氯甲烷(120 mL)且在氬氣下攪拌溶液。立刻添加三乙胺(0.60 mL,4.3 mmol,2.0當量)。接著藉由玻璃吸管經約3分鐘逐滴添加甲基丙烯醯氯(340微升，3.50 mmol,1.6當量)。接著在室溫氬氣球形瓶下攪拌溶液3小時，截止至此時HPLC分析展示初始材料完全消耗且出現新峰。以水(3×120 mL)洗滌二氯甲烷溶液且在真空下移除溶劑以得到黃色固體(1.55 g)。藉由矽膠60急驟層析法以二氯甲烷溶離，隨後以二氯甲烷中1－5 %之甲醇溶離來純化粗糙材料。分離呈淡黃色粉末狀之SOD甲基丙烯醯胺(0.917 g,68%產率)。FAB MS：m/z 625 M＋ ,590(M－Cl)＋ 。
製備具有SOD甲基丙烯醯胺之HEMA平板凝膠
根據以下程序將SOD甲基丙烯醯胺指示劑單體併入HEMA平板凝膠中。
製備HEA： 3000 μL不含抑制劑之HEMA 120 μL丙烯酸，Aldrich(147230－100G，批號21311HB)6.2 μL EGDMA,Aldrich(335681－100，批號10701DB)
製備2%之VAZO： 15.1 mg VAZO,WAKO(VA－044)755 μL水，Fluka(95305)
製備HEA中之指示劑： 7.0 mg羧基指示劑；9－[N－(2－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜基)苯甲基]－N－[3－(甲基丙烯醯胺基)丙胺基]甲基]－10－[N－－[2－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜基)苯甲基]－N－[2－(羧乙基)胺基]甲基]蒽，製備方法描述於(例如)美國專利6,800,451之實例12中，其以引用的方式併入本文中500 μL HEA(見上文)
製備具有1% w/v SOD甲基丙烯醯胺之平板 1.8 mg內部合成之SOD甲基丙烯醯胺(批號127－31A)180 μL HEA中之指示劑(見上文)420 μL Fluka水(#95305)1)混合三種反應物且在N2 下充氣2分鐘2)添加20.1 μL 2% VAZO(見上文)3)填充3個100微米之平板模(該等模由夾在兩個玻璃載片之間的100微米填隙片構建而成)。4)將所有平板在60℃及100% RH下聚合18小時。接著在PBS中洗滌所得白色凝膠隔夜。5)最後，將白色凝膠浸透於PBS中之飽和二氯化錳溶液中隔夜，且接著放置於PBS溶液中貯藏直至使用。
實例2
經研磨平板凝膠(Ground Slab Gels)上之細胞色素C檢定以下檢定經設計以測試聚合材料耐超氧化物自由基且因此保護材料之指示劑單體組份之特性。在溶液中明確確定以數量表示O2 － 產生之細胞色素C的還原( J.BiOl.Chem., 1969, 244(22 ) ,6049；A m.J.Respir.Crit.Care Med. 1997,156 ,140－145)。超氧化物自由基還原細胞色素C，導致在550 nm上之吸光率增加。
細胞色素c(氧化態)＋O2 － → 細胞色素c(還原態)＋O2
超氧化物歧化酶(SOD)或SOD擬似物藉由淨化O2 － 來抑制細胞色素C之還原。以"細胞色素C抑制%"之數量表示淨化能力且藉由比較缺少SOD或SOD擬似物之對照來計算。
具有黃嘌呤氧化酶之黃嘌呤經由以下反應來用以產生超氧化物自由基(O2 － )：黃嘌呤＋O2 ＋H2 O尿酸＋O2 － ＋H＋
溶液：細胞色素C原料： 17.3 mg細胞色素C(來自馬心臟)2 mL蒸餾去離子水
試劑混合液("RC")： 800 uL細胞色素C原料9.2 mL PBS(1 mM EDTA)
黃嘌呤原料： 0.0076 g黃嘌呤1 mL 1.5M NaOH 19 mL 蒸餾去離子水
黃嘌呤工作溶液： 4.2 mL黃嘌呤原料14.77 mL蒸餾去離子水1.025 mL 1.2M HCl 105 uL 1.5M NaOH →所量測pH(使用pH計)＝7.46 →[X]＝0.525 mM
XOD溶液： 40 uL XOD懸浮液(18 mg prot/mL,0.6 U/mg)2 mL蒸餾去電離子水(冷)→[XOD]＝0.22 U/mL
2X－PBS： 來自Aldrich之2個PBS封包1 L蒸餾水0.0195 g二鈉EDTA 0.6245 g三鈉EDTA
製備凝膠： 根據以下所描述之程序聚合具有及不具有SODm之平板。在該實驗中，使用含有1及5% SODm之平板。將每一平板凝膠類型之三或四個1 cm2 100 um片研磨(使用標準組織研磨機)於精細懸浮液中且在1.5 mL微型離心機管中懸浮於僅1 mL PBS(無EDTA)中。
檢定程序： 1.在使用之前立即製備氧化劑溶液：氧化劑溶液： 250 uL黃嘌呤工作溶液775 uL 2X－PBS 25 uL XOD溶液
2.設置三個測試管：1)僅細胞色素C(陰性對照) 1 mL PBS(無EDTA)300 uL RC溶液50 uL PBS(具有1 mM EDTA)2)溶液反應(陽性對照) 1 mL PBS(無EDTA)300 uL RC溶液3)經研磨凝膠
1 mL PBS(無EDTA)
300 uL RC溶液
3.以經研磨凝膠(管3)開始，渦流混合，接著向管3添加50 uL氧化劑溶液，隨後向管2添加。
4.藉由連續倒置5分鐘來混合所有三個管。
5.在5分鐘後，離心所有3個樣本6分鐘。記錄總反應(混合+離心)時間。
6.對來自每個管子之上清液使用1 cm光路長度石英比色皿來進行吸收光譜分析。
7.在以下波長監控吸光率：a=540 nm,b=560 nm,c=550 nm
8.如下計算550 nm峰之絕對量(Absolute Magnitude)：Abs.Magn.=c-[(a+b)/2]
9.如下計算凝膠中之細胞色素C抑制%：抑制%=100-[(Abs.Magn.管3/Abs.Magn.管2)×100]
結果：
圖1中之數據顯示細胞色素C還原之抑制藉由SODm單體經共聚合內含於平板材料中而在極大程度上增加。
圖1說明實例2中所描述之實驗的結果，其顯示細胞色素C藉由經SODm 聚合之平板凝膠、黃嘌呤-黃嘌呤氧化酶超氧化物產生劑還原之抑制%。

Claims (51)

  1. 一種用於在活體內之水環境中偵測分析物是否存在或偵測其濃度的可植入式裝置，該裝置包括一種大分子，其包含以下各單體之共聚物：a)一或多種指示劑組份單體；b)一或多種親水單體；及c)一或多種催化抗氧化劑單體；使得該大分子能夠在水環境中偵測該分析物之存在或濃度，其中該指示劑組份單體係選自：一種N-(鄰 -二羥基苯甲基)胺甲基蒽衍生物、9,10-雙[N-(2-二羥基苯甲基)-N-[2-(2-甲基丙烯醯氧基乙氧基)乙胺基]甲基]蒽、9,10-雙[N-(2-二羥基苯甲基)-N-[3-(甲基丙烯醯胺基)丙胺基]甲基]蒽、9,10-雙[N-(2(5,5-二甲基-[1,3,2]二氧雜-2-基)苯甲基)-N-[2-(2-甲基丙烯醯氧基乙氧基)乙胺基]甲基)蒽、9,10-雙[N-(2-(5,5-二甲基-[1,3,2]二氧雜-2-基)苯甲基-N-[3-(甲基丙烯醯胺基)丙胺基]甲基)蒽、9-[[N-甲基丙烯醯基胺丙基-N-(鄰-二羥基苯甲基)胺基]-甲基]蒽、9-[N-(2-二羥基苯甲基)-N-[2-(2-甲基丙烯醯氧基乙氧基)-乙胺基]甲基]-10-[N-[2-二羥基苯甲基]]-N-[2-(2-羥乙氧基)乙胺基]甲基]蒽、9-[N-[2-(5,5-二甲基-[1,3,2]二氧雜-2-基)苯甲基]-N-[2-(2-甲基丙烯醯氧基乙氧基)乙胺基]甲基]-10-[N-[2-(5,5-二甲基-[1,3,2]二氧雜-2-基)苯甲基]-N-[2-(2-羥乙氧基)-乙胺基]甲基]蒽、α,α'-雙[N-(2-(5,5-二甲基-[1,3,2]二氧雜-2-基)苯甲基-N-[3-(甲基丙烯醯胺基)丙胺基]-1,4-二甲苯、9-[N-(2-二羥基苯甲基)-N-[3-(甲基丙烯醯胺基)丙胺基]甲基]-10-[N-[2-二羥基苯甲基)-N-[2-(羧乙基)胺基]甲基]蒽、9-[N-(2-二羥基苯甲基)-N-[3-(甲基丙烯醯胺基)丙胺基]甲基]-10-[N-[2-二羥基苯甲基)-N-[6-(環己烷甲醯胺基)己胺基]甲基]蒽、9-[N-[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜基)苯甲基]-N-[3-(甲基丙烯醯胺基)丙胺基]甲基]-10-[N--[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜基)苯甲基]-N-[2-(羧乙基)胺基]甲基]蒽或其組合，該親水單體係選自：甲基丙烯醯胺、甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸、丙烯酸、二甲基丙烯醯胺、TMAMA、聚乙烯、多醣、聚醯胺、聚胺基酸、親水矽烷、矽氧烷或其組合，且該催化抗氧化劑單體係選自：CAS RN 218791-21-0：、CAS RN 218791-27-6：、 CAS RN 218791-28-7：、CAS RN 301664-32-4：、CAS RN 301664-47-1：、CAS RN 311767-56-3：、CAS RN 311767-57-4：、 CAS RN 311767-59-6：、CAS RN 330626-36-3：、CAS RN 330626-39-6：、CAS RN 330626-40-9：、CAS RN 330626-41-0：、 CAS RN 330626-42-1：、CAS RN 330626-43-2：、CAS RN 330626-45-4：、CAS RN 330626-47-6：、CAS RN 330626-49-8：、 CAS RN 330626-51-2：、CAS RN 330626-52-3：、CAS RN 330626-53-4：、CAS RN 330626-54-5：、 CAS RN 330626-55-6：、CAS RN 330626-56-7：、CAS RN 330626-57-8：、CAS RN 330626-58-9：、 CAS RN 330626-59-0：、CAS RN 330626-60-3：、CAS RN 330626-61-4：、CAS RN 330626-62-5：、CAS RN 330626-63-6：、 CAS RN 330626-64-7：、CAS RN 330626-65-8：、CAS RN 330626-66-9：、CAS RN 330626-67-0：、CAS RN 330626-68-1：、 CAS RN 330626-69-2：、CAS RN 330626-70-5：、CAS RN 330626-71-6：、CAS RN 330626-72-7：、CAS RN 330626-73-8：、 CAS RN 330626-74-9：、CAS RN 330626-75-0：、CAS RN 330626-76-1：、CAS RN 331718-71-9：、 CAS RN 331718-72-0：或其組合。
  2. 如請求項1之可植入式裝置，其中該大分子能夠藉由光學變化而偵測。
  3. 如請求項1之可植入式裝置，其中該指示劑組份單體包含N-(鄰 -二羥基苯甲基)胺甲基蒽衍生物。
  4. 如請求項3之可植入式裝置，其中該親水單體包含[3-(甲基丙烯醯胺基)-丙基]三甲基銨氯化物。
  5. 如請求項1之可植入式裝置，其中親水單體：指示劑組份單體之莫耳比為約2：1至約1000：1。
  6. 如請求項5之可植入式裝置，其中該親水單體：指示劑組份單體之比例為約5：1至約50：1。
  7. 如請求項6之可植入式裝置，其中該親水單體：指示劑組份單體之比例為約5：1。
  8. 如請求項1之可植入式裝置，其中該所偵測之分析物係選自由鄰二醇、α-羥基酸、β-酮酸、氧、二氧化碳、鋅、鉀、氫或碳酸根離子、毒素、礦物質及激素組成之群。
  9. 如請求項8之可植入式裝置，其中該所偵測之分析物為包含醣類之鄰二醇。
  10. 如請求項9之可植入式裝置，其中該醣類為葡萄糖。
  11. 如請求項1之可植入式裝置，其中：i)親水單體：指示劑組份單體之莫耳比為約2：1至約15：1；ii)該指示劑組份單體包含9-[[N-甲基丙烯醯胺基丙基-N-(鄰 -二羥基苯甲基)胺基]甲基]蒽；iii)該親水單體包含[3-(甲基丙烯醯胺基)丙基]三甲基銨氯化物；及iv)該大分子顯示準分子效應。
  12. 如請求項1之可植入式裝置，其中該親水單體之親水性經添加官能組份而增加。
  13. 如請求項12之可植入式裝置，其中該官能組份係選自由離子、極性部分、鹵素及其組合物組成之群。
  14. 如請求項13之可植入式裝置，其中該離子係選自由磺酸根、第四胺、羧酸根及其組合組成之群。
  15. 如請求項13之可植入式裝置，其中該極性部分係選自由羥基、巰基、胺、羰基、醯胺及其組合組成之群。
  16. 一種能夠顯示準分子效應之可植入式裝置，該裝置包括一種大分子，其包含以下各單體之共聚物：a)一或多種準分子形成之單體，該等單體之分子當相對於彼此適當定向時能夠顯示準分子效應；及b)一或多種催化抗氧化劑單體；使得該所得大分子顯示該準分子效應，其中該準分子形成之單體係選自：N-[3-(甲基丙烯醯胺基)丙基]-3,4-二 羥基-9,10-二氧代-2-蒽磺醯胺、α,α-雙[N-[2-(5,5-二甲基-[1,3,2]二氧雜-2-基)苯甲基]-N-[3-(甲基丙烯醯胺基)丙胺基]-1,4-二甲苯、9-[[N-甲基丙烯醯胺基丙基-N-(鄰 -二羥基苯甲基)胺基]-甲基]蒽、9-[N-[2-(5,5-二甲基-[1,3,2]二氧雜-2-基)苯甲基]-N-[3-(甲基丙烯醯胺基)丙胺基]甲基]-10-[N-[2-(5,5-二甲基-[1,3,2]二氧雜-2-基)苯甲基]-N-[2-(2-羥乙氧基)-乙胺基]甲基]蒽、9-[N-(2-二羥基苯甲基)-N-[3-(甲基丙烯醯胺基)-丙胺基]甲基]-10-[N-(2-苯甲基)-N-[2-(2-羥乙氧基)乙胺基]甲基]蒽、9,10-雙[N-[2-(5,5-二甲基-[1,3,2]二氧雜-2-基)苯甲基]-N-[3-(甲基丙烯醯胺基)丙胺基]甲基]蒽、9,10-雙[N-(2-二羥基苯甲基)-N-[3-(甲基丙烯醯胺基)丙胺基]甲基蒽、9-[N-[2-(5,5-二甲基-[1,3,2]二氧雜-2-基)苯甲基]-N-[2-(2-甲基丙烯醯氧基乙氧基)乙胺基]甲基]-10-[N-[2-(5,5-二甲基-[1,3,2]二氧雜-2-基)苯甲基]-N-[2-(2-羥乙氧基)-乙胺基]甲基]蒽、9-[N-(2-二羥基苯甲基)-N-[2-(2-甲基丙烯醯氧基乙氧基)-乙胺基]甲基]-10-[N-(2-二羥基苯甲基)-N-[2-(2-羥乙氧基)乙胺基]甲基]蒽、9,10-雙[N-[2-(5,5-二甲基-[1,3,2]二氧雜-2-基)苯甲基]-N-[2-(2-甲基丙烯醯氧基乙氧基)乙胺基]甲基]蒽、9,10-雙[N-(2-二羥基苯甲基)-N-[2-(2-甲基丙烯醯氧基乙氧基)乙胺基]甲基]蒽、9-[N-(2-二羥基苯甲基)-N-[3-(甲基丙烯醯胺基)丙胺基]甲基]-10-[N-(2-二羥基苯甲基)-N-[2-(羧乙基)胺基]甲基]蒽、9- [N-(2-二羥基苯甲基)-N-[3-(甲基丙烯醯胺基)丙胺基]甲基]-10-[N-(2-二羥基苯甲基)-N-[6-(環己烷甲醯胺基)己胺基]甲基]蒽、9-[N-[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜基)苯甲基]-N-[3-(甲基丙烯醯胺基)丙胺基]甲基]-10-[N--[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜基)苯甲基]-N-[2-(羧乙基)胺基]甲基]蒽、及其鹽或衍生物，且該催化抗氧化劑單體係選自：CAS RN 218791-21-0：、CAS RN 218791-27-6：、CAS RN 218791-28-7：、CAS RN 301664-32-4：、 CAS RN 301664-47-1：、CAS RN 311767-56-3：、CAS RN 311767-57-4：、CAS RN 311767-59-6：、CAS RN 330626-36-3：、 CAS RN 330626-39-6：、CAS RN 330626-40-9：、CAS RN 330626-41-0：、CAS RN 330626-42-1：、CAS RN 330626-43-2：、 CAS RN 330626-45-4：、CAS RN 330626-47-6：、CAS RN 330626-49-8：、CAS RN 330626-51-2：、CAS RN 330626-52-3：、 CAS RN 330626-53-4：、CAS RN 330626-54-5：、CAS RN 330626-55-6：、CAS RN 330626-56-7：、 CAS RN 330626-57-8：、CAS RN 330626-58-9：、CAS RN 330626-59-0：、CAS RN 330626-60-3：、 CAS RN 330626-61-4：、CAS RN 330626-62-5：、CAS RN 330626-63-6：、CAS RN 330626-64-7：、CAS RN 330626-65-8：、 CAS RN 330626-66-9：、CAS RN 330626-67-0：、CAS RN 330626-68-1：、CAS RN 330626-69-2：、CAS RN 330626-70-5：、 CAS RN 330626-71-6：、CAS RN 330626-72-7：、CAS RN 330626-73-8：、CAS RN 330626-74-9：、CAS RN 330626-75-0：、 CAS RN 330626-76-1：、CAS RN 331718-71-9：、CAS RN 331718-72-0：或其組合。
  17. 如請求項16之可植入式裝置，其中該大分子能夠偵測分析物之存在或濃度。
  18. 如請求項17之可植入式裝置，其中：a)該準分子形成之單體以單獨形式並不具有足夠之水溶性以允許其應用於水環境中以供偵測該分析物之存在或濃度；及 b)該催化抗氧化劑單體為親水單體；使得該大分子能夠在水環境中偵測該分析物之存在或濃度。
  19. 如請求項17之可植入式裝置，其中該準分子效應在反應該分析物之存在或濃度變化時，大體上不改變。
  20. 如請求項19之可植入式裝置，其中i)催化抗氧化劑單體：準分子形成之單體的莫耳比為約2：1至約15：1；ii)該準分子形成之單體包含N-(鄰 -二羥基苯甲基)胺甲基蒽衍生物；及iii)該催化抗氧化劑單體包含[3-(甲基丙烯醯胺基)丙基]三甲基銨氯化物。
  21. 如請求項1之可植入式裝置，其中該指示劑組份單體係選自由以下各物組成之群：α,α-雙[N-[2-(5,5-二甲基-[1,3,2]二氧雜-2-基)苯甲基]-N-[3-(甲基丙烯醯胺基)丙胺基]-1,4-二甲苯；及其鹽或衍生物。
  22. 一種用於在活體內之水環境中偵測分析物是否存在或偵測其濃度的可植入式裝置，該裝置包括一種大分子，其包含以下各單體之共聚物：a)一或多種指示劑組份單體，其以單獨形式並不具有足夠之水溶性以允許其應用於水環境中以供偵測該分析物之存在或濃度；及b)一或多種親水單體； 使得該大分子能夠在水環境中偵測該分析物之存在或濃度，且其中將至少一催化抗氧化劑連接至該大分子，其中該指示劑組份單體係選自：一種N-(鄰 -二羥基苯甲基)胺甲基蒽衍生物、9,10-雙[N-(2-二羥基苯甲基)-N-[2-(2-甲基丙烯醯氧基乙氧基)乙胺基]甲基]蒽、9,10-雙[N-(2-二羥基苯甲基)-N-[3-(甲基丙烯醯胺基)丙胺基]甲基]蒽、9,10-雙[N-(2(5,5-二甲基-[1,3,2]二氧雜-2-基)苯甲基)-N-[2-(2-甲基丙烯醯氧基乙氧基)乙胺基]甲基)蒽、9,10-雙[N-(2-(5,5-二甲基-[1,3,2]二氧雜-2-基)苯甲基-N-[3-(甲基丙烯醯胺基)丙胺基]甲基)蒽、9-[[N-甲基丙烯醯基胺丙基-N-(鄰-二羥基苯甲基)胺基]-甲基]蒽、9-[N-(2-二羥基苯甲基)-N-[2-(2-甲基丙烯醯氧基乙氧基)-乙胺基]甲基]-10-[N-[2-二羥基苯甲基]]-N-[2-(2-羥乙氧基)乙胺基]甲基]蒽、9-[N-[2-(5,5-二甲基-[1,3,2]二氧雜-2-基)苯甲基]-N-[2-(2-甲基丙烯醯氧基乙氧基)乙胺基]甲基]-10-[N-[2-(5,5-二甲基-[1,3,2]二氧雜-2-基)苯甲基]-N-[2-(2-羥乙氧基)-乙胺基]甲基]蒽、α,α'-雙[N-(2-(5,5-二甲基-[1,3,2]二氧雜-2-基)苯甲基-N-[3-(甲基丙烯醯胺基)丙胺基]-1,4-二甲苯、9-[N-(2-二羥基苯甲基)-N-[3-(甲基丙烯醯胺基)丙胺基]甲基]-10-[N-[2-二羥基苯甲基)-N-[2-(羧乙基)胺基]甲基]蒽、9-[N-(2-二羥基苯甲基)-N-[3-(甲基丙烯醯胺基)丙胺基]甲基]-10-[N-[2-二羥基苯甲基)-N-[6-(環己烷甲醯胺基)己胺基]甲基]蒽、9-[N-[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜基)苯甲基]-N-[3-(甲基丙 烯醯胺基)丙胺基]甲基]-10-[N--[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜基)苯甲基]-N-[2-(羧乙基)胺基]甲基]蒽或其組合，且該親水單體係選自：甲基丙烯醯胺、甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸、丙烯酸、二甲基丙烯醯胺、TMAMA、聚乙烯、多醣、聚醯胺、聚胺基酸、親水矽烷、矽氧烷或其組合。
  23. 如請求項22之可植入式裝置，其中該催化抗氧化劑係以共價方式連接至該大分子。
  24. 如請求項22之可植入式裝置，其中該催化抗氧化劑包含超氧化物歧化酶擬似物。
  25. 一種用於在活體內之水環境中偵測分析物是否存在或偵測其濃度的大分子，該大分子包含以下各單體之共聚物：a)一或多種指示劑組份單體；b)一或多種親水單體；及c)一或多種催化抗氧化劑單體；使得該大分子能夠在水環境中偵測該分析物之存在或濃度，其中該指示劑組份單體係選自：一種N-(鄰 -二羥基苯甲基)胺甲基蒽衍生物、9,10-雙[N-(2-二羥基苯甲基)-N-[2-(2-甲基丙烯醯氧基乙氧基)乙胺基]甲基]蒽、9,10-雙[N-(2-二羥基苯甲基)-N-[3-(甲基丙烯醯胺基)丙胺基]甲基]蒽、9,10-雙[N-(2(5,5-二甲基-[1,3,2]二氧雜-2-基)苯甲基)-N-[2-(2-甲基丙烯醯氧基乙氧基)乙胺基]甲基)蒽、9,10-雙[N-(2-(5,5-二甲基-[1,3,2]二氧雜-2-基)苯甲基-N-[3-(甲基丙烯醯胺基)丙胺基]甲基)蒽、9-[[N-甲基丙烯醯基胺丙基-N-(鄰-二羥基苯甲基)胺基]-甲基]蒽、9-[N-(2-二羥基苯甲基)-N-[2-(2-甲基丙烯醯氧基乙氧基)-乙胺基]甲基]-10-[N-[2-二羥基苯甲基]]-N-[2-(2-羥乙氧基)乙胺基]甲基]蒽、9-[N-[2-(5,5-二甲基-[1,3,2]二氧雜-2-基)苯甲基]-N-[2-(2-甲基丙烯醯氧基乙氧基)乙胺基]甲基]-10-[N-[2-(5,5-二甲基-[1,3,2]二氧雜-2-基)苯甲基]-N-[2-(2-羥乙氧基)-乙胺基]甲基]蒽、α,α'-雙[N-(2-(5,5-二甲基-[1,3,2]二氧雜-2-基)苯甲基-N-[3-(甲基丙烯醯胺基)丙胺基]-1,4-二甲苯、9-[N-(2-二羥基苯甲基)-N-[3-(甲基丙烯醯胺基)丙胺基]甲基]-10-[N-[2-二羥基苯甲基)-N-[2-(羧乙基)胺基]甲基]蒽、9-[N-(2-二羥基苯甲基)-N-[3-(甲基丙烯醯胺基)丙胺基]甲基]-10-[N-[2-二羥基苯甲基)-N-[6-(環己烷甲醯胺基)己胺基]甲基]蒽、9-[N-[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜基)苯甲基]-N-[3-(甲基丙烯醯胺基)丙胺基]甲基]-10-[N--[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜基)苯甲基]-N-[2-(羧乙基)胺基]甲基]蒽或其組合，該親水單體係選自：甲基丙烯醯胺、甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸、丙烯酸、二甲基丙烯醯胺、TMAMA、聚乙烯、多醣、聚醯胺、聚胺基酸、親水矽烷、矽氧烷或其組合，且該催化抗氧化劑單體係選自： CAS RN 218791-21-0：、CAS RN 218791-27-6：、CAS RN 218791-28-7：、CAS RN 301664-32-4：、CAS RN 301664-47-1：、CAS RN 311767-56-3：、 CAS RN 311767-57-4：、CAS RN 311767-59-6：、CAS RN 330626-36-3：、CAS RN 330626-39-6：、CAS RN 330626-40-9：、 CAS RN 330626-41-0：、CAS RN 330626-42-1：、CAS RN 330626-43-2：、CAS RN 330626-45-4：、CAS RN 330626-47-6：、 CAS RN 330626-49-8：、CAS RN 330626-51-2：、CAS RN 330626-52-3：、CAS RN 330626-53-4：、 CAS RN 330626-54-5：、CAS RN 330626-55-6：、CAS RN 330626-56-7：、CAS RN 330626-57-8：、 CAS RN 330626-58-9：、CAS RN 330626-59-0：、CAS RN 330626-60-3：、CAS RN 330626-61-4：、 CAS RN 330626-62-5：、CAS RN 330626-63-6：、CAS RN 330626-64-7：、CAS RN 330626-65-8：、CAS RN 330626-66-9：、 CAS RN 330626-67-0：、CAS RN 330626-68-1：、CAS RN 330626-69-2：、CAS RN 330626-70-5：、CAS RN 330626-71-6：、 CAS RN 330626-72-7：、CAS RN 330626-73-8：、CAS RN 330626-74-9：、CAS RN 330626-75-0：、CAS RN 330626-76-1：、 CAS RN 331718-71-9：、CAS RN 331718-72-0：或其組合。
  26. 如請求項25之大分子，其中該大分子能夠藉由光學變化而偵測。
  27. 如請求項25之大分子，其中該指示劑組份單體包含N-(鄰 -二羥基苯甲基)胺甲基蒽衍生物。
  28. 如請求項27之大分子，其中該親水單體包含[3-(甲基丙烯醯胺基)-丙基]三甲基銨氯化物。
  29. 如請求項25之大分子，其中親水單體：指示劑組份單體之莫耳比為約2：1至約1000：1。
  30. 如請求項29之大分子，其中該親水單體：指示劑組份單體之比例為約5：1至約50：1。
  31. 如請求項30之大分子，其中該親水單體：指示劑組份單體之比例為約5：1。
  32. 如請求項25之大分子，其中該所偵測之分析物係選自由 鄰二醇、α-羥基酸、β-酮酸、氧、二氧化碳、鋅、鉀、氫或碳酸根離子、毒素、礦物質及激素組成之群。
  33. 如請求項32之大分子，其中該所偵測之分析物為包含醣類之鄰二醇。
  34. 如請求項33之大分子，其中該醣類為葡萄糖。
  35. 如請求項25之大分子，其中：i)親水單體：指示劑組份單體之莫耳比為約2：1至約15：1；ii)該指示劑組份單體包含9-[[N-甲基丙烯醯胺基丙基-N-(鄰 -二羥基苯甲基)胺基]-甲基]蒽；iii)該親水單體包含[3-(甲基丙烯醯胺基)丙基]三甲基銨氯化物；及iv)該大分子顯示準分子效應。
  36. 如請求項25之大分子，其中該親水單體之親水性經添加官能組份而增加。
  37. 如請求項36之大分子，其中該官能組份係選自由離子、極性部分、鹵素及其組合物組成之群。
  38. 如請求項37之大分子，其中該離子係選自由磺酸根、第四胺、羧酸根及其組合組成之群。
  39. 如請求項37之大分子，其中該極性部分係選自由羥基、巰基、胺、羰基、醯胺及其組合組成之群。
  40. 一種能夠顯示準分子效應之大分子，該大分子包含以下各單體之共聚物：a)一或多種準分子形成之單體，該等單體之分子當相 對於彼此適當定向時能夠顯示準分子效應；及b)一或多種催化抗氧化劑單體；使得該所得大分子顯示該準分子效應，其中該準分子形成之單體係選自：N-[3-(甲基丙烯醯胺基)丙基]-3,4-二羥基-9,10-二氧代-2-蒽磺醯胺、α,α-雙[N-[2-(5,5-二甲基-[1,3,2]二氧雜-2-基)苯甲基]-N-[3-(甲基丙烯醯胺基)丙胺基]-1,4-二甲苯、9-[[N-甲基丙烯醯胺基丙基-N-(鄰 -二羥基苯甲基)胺基]-甲基]蒽、9-[N-[2-(5,5-二甲基-[1,3,2]二氧雜-2-基)苯甲基]-N-[3-(甲基丙烯醯胺基)丙胺基]甲基]-10-[N-[2-(5,5-二甲基-[1,3,2]二氧雜-2-基)苯甲基]-N-[2-(2-羥乙氧基)-乙胺基]甲基]蒽、9-[N-(2-二羥基苯甲基)-N-[3-(甲基丙烯醯胺基)-丙胺基]甲基]-10-[N-(2-苯甲基)-N-[2-(2-羥乙氧基)乙胺基]甲基]蒽、9,10-雙[N-[2-(5,5-二甲基-[1,3,2]二氧雜-2-基)苯甲基]-N-[3-(甲基丙烯醯胺基)丙胺基]甲基]蒽、9,10-雙[N-(2-二羥基苯甲基)-N-[3-(甲基丙烯醯胺基)丙胺基]甲基蒽、9-[N-[2-(5,5-二甲基-[1,3,2]二氧雜-2-基)苯甲基]-N-[2-(2-甲基丙烯醯氧基乙氧基)乙胺基]甲基]-10-[N-[2-(5,5-二甲基-[1,3,2]二氧雜-2-基)苯甲基]-N-[2-(2-羥乙氧基)-乙胺基]甲基]蒽、9-[N-(2-二羥基苯甲基)-N-[2-(2-甲基丙烯醯氧基乙氧基)-乙胺基]甲基]-10-[N-(2-二羥基苯甲基)-N-[2-(2-羥乙氧基)乙胺基]甲基]蒽、9,10-雙[N-[2-(5,5-二甲基-[1,3,2]二氧雜-2-基)苯甲基]-N-[2-(2-甲基丙烯醯氧基乙氧基) 乙胺基]甲基]蒽、9,10-雙[N-(2-二羥基苯甲基)-N-[2-(2-甲基丙烯醯氧基乙氧基)乙胺基]甲基]蒽、9-[N-(2-二羥基苯甲基)-N-[3-(甲基丙烯醯胺基)丙胺基]甲基]-10-[N-(2-二羥基苯甲基)-N-[2-(羧乙基)胺基]甲基]蒽、9-[N-(2-二羥基苯甲基)-N-[3-(甲基丙烯醯胺基)丙胺基]甲基]-10-[N-(2-二羥基苯甲基)-N-[6-(環己烷甲醯胺基)己胺基]甲基]蒽、9-[N-[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜基)苯甲基]-N-[3-(甲基丙烯醯胺基)丙胺基]甲基]-10-[N--[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜基)苯甲基]-N-[2-(羧乙基)胺基]甲基]蒽、及其鹽或衍生物，且該催化抗氧化劑單體係選自：CAS RN 218791-21-0：、CAS RN 218791-27-6：、CAS RN 218791-28-7：、 CAS RN 301664-32-4：、CAS RN 301664-47-1：、CAS RN 311767-56-3：、CAS RN 311767-57-4：、CAS RN 311767-59-6：、 CAS RN 330626-36-3：、CAS RN 330626-39-6：、CAS RN 330626-40-9：、CAS RN 330626-41-0：、CAS RN 330626-42-1：、 CAS RN 330626-43-2：、CAS RN 330626-45-4：、CAS RN 330626-47-6：、CAS RN 330626-49-8：、CAS RN 330626-51-2：、 CAS RN 330626-52-3：、CAS RN 330626-53-4：、CAS RN 330626-54-5：、CAS RN 330626-55-6：、 CAS RN 330626-56-7：、CAS RN 330626-57-8：、CAS RN 330626-58-9：、CAS RN 330626-59-0：、 CAS RN 330626-60-3：、CAS RN 330626-61-4：、CAS RN 330626-62-5：、CAS RN 330626-63-6：、CAS RN 330626-64-7：、 CAS RN 330626-65-8：、CAS RN 330626-66-9：、CAS RN 330626-67-0：、CAS RN 330626-68-1：、CAS RN 330626-69-2：、 CAS RN 330626-70-5：、CAS RN 330626-71-6：、CAS RN 330626-72-7：、CAS RN 330626-73-8：、CAS RN 330626-74-9：、 CAS RN 330626-75-0：、CAS RN 330626-76-1：、CAS RN 331718-71-9：、CAS RN 331718-72-0：或其組合。
  41. 如請求項40之大分子，其中該大分子能夠偵測分析物之 存在或濃度。
  42. 如請求項41之大分子，其中：a)該準分子形成之單體以單獨形式並不具有足夠之水溶性以允許其應用於水環境中以供偵測該分析物之存在或濃度；及b)其另外包含親水單體；使得該大分子能夠在水環境中偵測該分析物之存在或濃度。
  43. 如請求項41之大分子，其中該準分子效應在反應該分析物之存在或濃度變化時，大體上不改變。
  44. 如請求項42之大分子，其中i)親水單體：準分子形成之單體的莫耳比為約2：1至約15：1；ii)該準分子形成之單體包含N-(鄰 -二羥基苯甲基)胺甲基蒽衍生物；及iii)該親水單體包含[3-(甲基丙烯醯胺基)丙基]三甲基銨氯化物。
  45. 如請求項42之大分子，其中該親水單體之親水性經添加官能組份而增加。
  46. 如請求項45之大分子，其中該官能組份係選自由離子、極性部分、鹵素及其組合組成之群。
  47. 如請求項46之大分子，其中該離子係選自由磺酸根、第四胺、羧酸根及其組合組成之群。
  48. 如請求項46之大分子，其中該極性部分係選自由羥基、 巰基、胺、羰基、醯胺及其組合組成之群。
  49. 一種用於在活體內之水環境中偵測分析物是否存在或偵測其濃度的大分子，該大分子包含以下各單體之共聚物：a)一或多種指示劑組份單體，其以單獨形式並不具有足夠之水溶性以允許其應用於水環境中以供偵測該分析物之存在或濃度；及b)一或多種親水單體；使得該大分子能夠在水環境中偵測該分析物之存在或濃度，且其中將至少一催化抗氧化劑連接至該大分子，其中該指示劑組份單體係選自：一種N-(鄰 -二羥基苯甲基)胺甲基蒽衍生物、9,10-雙[N-(2-二羥基苯甲基)-N-[2-(2-甲基丙烯醯氧基乙氧基)乙胺基]甲基]蒽、9,10-雙[N-(2-二羥基苯甲基)-N-[3-(甲基丙烯醯胺基)丙胺基]甲基]蒽、9,10-雙[N-(2(5,5-二甲基-[1,3,2]二氧雜-2-基)苯甲基)-N-[2-(2-甲基丙烯醯氧基乙氧基)乙胺基]甲基)蒽、9,10-雙[N-(2-(5,5-二甲基-[1,3,2]二氧雜-2-基)苯甲基-N-[3-(甲基丙烯醯胺基)丙胺基]甲基)蒽、9-[[N-甲基丙烯醯基胺丙基-N-(鄰-二羥基苯甲基)胺基]-甲基]蒽、9-[N-(2-二羥基苯甲基)-N-[2-(2-甲基丙烯醯氧基乙氧基)-乙胺基]甲基]-10-[N-[2-二羥基苯甲基]]-N-[2-(2-羥乙氧基)乙胺基]甲基]蒽、9-[N-[2-(5,5-二甲基-[1,3,2]二氧雜-2-基)苯甲基]-N-[2-(2-甲基丙烯醯氧基乙氧基)乙胺基]甲基]-10-[N-[2-(5,5-二甲基-[1,3,2] 二氧雜-2-基)苯甲基]-N-[2-(2-羥乙氧基)-乙胺基]甲基]蒽、α,α'-雙[N-(2-(5,5-二甲基-[1,3,2]二氧雜-2-基)苯甲基-N-[3-(甲基丙烯醯胺基)丙胺基]-1,4-二甲苯、9-[N-(2-二羥基苯甲基)-N-[3-(甲基丙烯醯胺基)丙胺基]甲基]-10-[N-[2-二羥基苯甲基)-N-[2-(羧乙基)胺基]甲基]蒽、9-[N-(2-二羥基苯甲基)-N-[3-(甲基丙烯醯胺基)丙胺基]甲基]-10-[N-[2-二羥基苯甲基)-N-[6-(環己烷甲醯胺基)己胺基]甲基]蒽、9-[N-[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜基)苯甲基]-N-[3-(甲基丙烯醯胺基)丙胺基]甲基]-10-[N--[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜基)苯甲基]-N-[2-(羧乙基)胺基]甲基]蒽或其組合，且該親水單體係選自：甲基丙烯醯胺、甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸、丙烯酸、二甲基丙烯醯胺、TMAMA、聚乙烯、多醣、聚醯胺、聚胺基酸、親水矽烷、矽氧烷或其組合。
  50. 如請求項49之大分子，其中該催化抗氧化劑係以共價方式連接至該大分子。
  51. 如請求項49之大分子，其中該催化抗氧化劑包含超氧化物歧化酶擬似物。
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