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TWI406842B - 表面修飾的奈米粒子及其製造方法 - Google Patents

表面修飾的奈米粒子及其製造方法 Download PDF

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TWI406842B
TWI406842B TW099117168A TW99117168A TWI406842B TW I406842 B TWI406842 B TW I406842B TW 099117168 A TW099117168 A TW 099117168A TW 99117168 A TW99117168 A TW 99117168A TW I406842 B TWI406842 B TW I406842B
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Yuh Jeen Huang
Kuan Yi Chen
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Nat Univ Tsing Hua
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups

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Description

表面修飾的奈米粒子及其製造方法
本發明是關於一種表面修飾的奈米粒子及其製造方法，尤其是一種以具雙烯鍵之酚類化合物表面修飾的奈米粒子及其製造方法。
隨著奈米技術的研發，所製造的產品日益增加與多樣化，並已漸漸深入我們的生活。表面經特定分子修飾的奈米材料，已經廣泛應用在各方面。像是以具磁性的奈米氧化鐵、奈米金、硒化鎘量子點等為載體，利用具特殊功能性的分子，如有機物、脂肪酸、去氧核醣核酸…等修飾載體表面，可應用於藥物投遞、環境分析等特殊目的。
當傳統材料奈米化後，它們的物理、化學性質及生物相容性都會隨著改變。奈米粒子(介於1~100奈米的顆粒或結構材料)可能會經由呼吸、飲食、血管注射、皮膚接觸等途徑進入生物體內。例如懸浮在空氣中的奈米粒子可能被生物體吸入而到達肺臟，或經由受到奈米粒子污染的水或食物進入腸胃道。此外，奈米化的藥物經靜脈注射，或含有奈米粒子的外用藥物及美容品經皮膚接觸，也會進入生物體內。
奈米粒子(特別是非有機奈米材料)被生物體吸收的速率快、排泄慢、停留在體內的時間長。殘留在生物體內的奈米粒子，有些會造成組織發炎、壞死及纖維化，有些會造成粒線體的變形或細胞死亡。
奈米粒子的毒性可能取決於奈米粒子本身材料的特性，包括生物相容性、物理性質、化學性質、機械性質、粒徑的大小與形狀等。另外，奈米粒子進入組織或細胞後，它的溶解度及濃度也會影響毒性的產生。
現在認為奈米粒子導致毒性的機轉，主要與細胞產生過氧化物自由基有關。活性氧化物質(reactive oxygen species,ROS)包括O2 - ,H2 O2 ,· OH等等，其具未成對電子的自由基(free radicals)，因此化性十分活潑，會攻擊體內蛋白質、核酸、脂肪酸等重要分子，而造成生物體氧化性傷害，進而可能導致老化、病變等結果。
由於暴露在奈米粒子的環境中，往往無法發覺，因此亦難以避免。雖然奈米粒子具有廣泛的用途，但是目前對奈米粒子進入人體後的吸收、分佈、代謝、排泄與產生毒性的機轉，尚未完全瞭解。因此，奈米粒子對人體的安全性，是一個急迫且重要的課題。
本發明之目的為提供一種表面修飾的奈米粒子，其可以做為抗氧化劑及/或用降低奈米粒子之毒性。
一種表面修飾的奈米粒子，包括：一奈米粒子，以及一修飾奈米粒子之酚類化合物，其中酚類化合物具有化學式(a)或(b)，
其中n=1~9，X係選自由NH2 、OH、PH4 、COOH及SH所組成的群組，R1可選自由具有C1-C5的烷基(C1-C5 alkyl group)、芳基(aryl group)、烯基(alkenyl group)、炔基(alkynyl group)、烷氨基(alkylamino group)及烷氧基(alkoxy group)所組成的群組，酚中之碳原子可獨立地為無取代或取代，酚中之碳原子之取代基係選自鹵素(halogen)、具有C1-C5的烷基(C1-C5 alkyl group)、氰基(cyano,CN)、氟甲烷基(trifluoromethyl,CF3 )、烷氨基(alkylamino group)、胺基(amino)及烷氧基(alkoxy group)所組成的群組。
依據本發明之另一實施例，一種表面修飾奈米粒子之方法，包括：提供一奈米粒子；提供一酚類化合物，其具下列化學式(a)或(b)，
其中，n=1~9，X係由選自NH2 、OH、PH4 、COOH及SH所組成的群組，R1可選自由具有C1-C5的烷基(C1-C5 alkyl group)、芳基(aryl group)、烯基(alkenyl group)、炔基(alkynyl group)、烷氨基(alkylamino group)及烷氧基(alkoxy group)所組成的群組，酚中之碳原子可獨立地為無取代或取代，酚中之碳原子之取代基係選自鹵素(halogen)、具有C1-C5的烷基(C1-C5 alkyl group)、氰基(cyano,CN)、氟甲烷基(trifluoromethyl,CF3 )、烷氨基(alkylamino group)、胺基(amino)及烷氧基(alkoxy group)所組成的群組；以及使酚類化合物與奈米粒子於一溶液中共同反應，以得到之一修飾後的奈米粒子。
本發明上述及其他態樣、特性及優勢可由附圖及實施例之說明而可更加了解。
本發明之一目的是提供一種以具雙烯鍵之酚類化合物表面修飾的奈米粒子，其可以做為抗氧化劑及/或用降低奈米粒子之毒性。
奈米粒子之選用：
原則上，本發明之奈米粒子在物理性質方面並無限制。然而在設計奈米粒子時，可對奈米粒子的物理參數進行最佳化，可藉由選擇奈米粒子大小、形狀及材料，以得到期望功效。
在一實施例之中，本發明之奈米粒子之材質為金屬或其氧化物，包含但不限於金、銀、鐵、鈷、鎳、鈦、鋅、錫、銅、鋁或上述金屬氧化物。
在選擇作為醫藥載體之奈米粒子時，可選擇金、銀奈米粒子，其具有低毒性及抗氧化作用，因此適合用於臨床使用。
在多種作為傳遞載體的奈米粒子之中，可選擇具磁性的奈米粒子，其材質舉例而言，包括鐵、鈷、鎳或前述之氧化物。磁性的奈米粒子之優點為可進行檢測及追蹤奈米粒子傳遞載體。
本發明亦可用於其他常見的非金屬奈米粒子之修飾，包含但不限於硒化鎘、二氧化矽及鑽石。
此外，本發明亦適用於有毒的奈米粒子，藉由進行修飾以降低奈米粒子之毒性。舉例而言，有毒的奈米粒子包括，Karlsson等人(Chem.Res.Toxicol.21,1726-1732(2008))以體外模式(in vitro)所研究的金屬氧化物奈米微粒，其發現一般常用之金屬氧化物奈米微粒中，最具毒性的是氧化銅，氧化銅奈米粒子具有極高的細胞性並造成DNA損害。氧化鋅奈米粒子會影響細 胞存活率及造成DNA損害。二氧化鈦奈米粒子則是僅造成DNA損害。
奈米粒子通常指的是介於1~100奈米的顆粒或結構材料，而本文所揭示之奈米粒子可視特定應用而具有任何平均粒徑。如本文所指的平均粒徑係指可藉由習知方法量測之奈米粒子的尺寸，其可包括或不包括含有本發明之酚類化合物。平均粒徑可與奈米粒子中所存在之至少一奈米晶體之數目、形狀、尺寸等有直接關聯，且上述因素可從而改變。一般而言，平均粒徑可為小於100nm。
此外，本發明可用以降低奈米粒子之毒性，這些奈米粒子可能已形成聚合體(aggregate)，而其平均粒徑可大於1微米，其粒徑可界於100nm至100μm。
酚類化合物
本發明之酚類化合物具有雙重共軛鍵系統，包含酚的苯環結構及雙烯鍵結構，其具良好的電子共振結構，因此可有效清除自由基，例如O2 - ,H2 O2 ,· OH等等。
本發明之酚類化合物具有化學式(a)或(b)，
其中n=1~9。X主要用以修飾奈米粒子之官能基，可包含但不限於NH2 、OH、PH4 、COOH或SH。共軛雙烯鍵與X官能基之間可選擇性存在R1。R1可選自由具有 C1-C5的烷基(C1-C5 alkyl group)、芳基(aryl group)、烯基(alkenyl group)、炔基(alkynyl group)、烷氨基(alkylamino group)及烷氧基(alkoxy group)所組成的群組，酚中之碳原子可獨立地為無取代或取代，酚中之碳原子之取代基係選自鹵素(halogen)、具有C1-C5的烷基(C1-C5 alkyl group)、氰基(cyano,CN)、氟甲烷基(trifluoromethyl,CF3 )、烷氨基(alkylamino group)、胺基(amino)及烷氧基(alkoxy group)所組成的群組。
較佳者，本發明之化合物具有下列化學式(c)或(d)，
亦即上述化合物之R1以酯鍵或是胜肽鍵與共軛雙烯鍵結合，而R2可選自由具有C1-C5的烷基(C1-C5 alkyl group)、芳基(aryl group)、烯基(alkenyl group)、炔基(alkynyl group)、烷氨基(alkylamino group)及烷氧基(alkoxy group)所組成的群組，酚中之碳原子可獨立地為無取代或取代，酚中之碳原子之取代基係選自鹵素(halogen)、具有C1-C5的烷基(C1-C5 alkyl group)、氰基(cyano,CN)、氟甲烷基(trifluoromethyl, CF3 )、烷氨基(alkylamino group)、胺基(amino)及烷氧基(alkoxy group)所組成的群組。
奈米粒子之修飾
本發明之中所述對奈米粒子之修飾，指的是藉由化合物與奈米粒子結合，以增加及/或調整奈米粒子之物性、化性或功能等。
如上述，酚類化合物可具有修飾奈米粒子之官能基，可包含但不限於NH2 、OH、PH4 、COOH或SH。
在一實施例之中，其中酚類化合物可具有SH官能基，例如下列化合物，以與金奈米粒子、銀奈米粒子結合。
此外，在一實施例之中，具有共軛羧基之酚類化合物進行奈米粒子之修飾時，可藉由調整溶液之pH以增加酚類化合物與奈米粒子之結合並避免酚之氫氧基被破壞。詳言之，共軛羧基的pKa值小於4.2，而酚的氫氧基pKa值大約10，因此可藉由調整溶液pH值小於共軛羧基的pKa值(約4.2)，而避免破壞酚的氫氧基。
以下通過具體實施例配合附圖詳加說明，可更容易瞭解本發明的目的、技術內容、特點及所達成的功效，並據以實施，但不能以此限定本發明的保護範圍。
酚類化合物
本發明之一較佳實施例之化合物為(2E ,4E )-5-(4-hydroxyphenyl)penta-2,4-dienoic acid(以下稱為HPPDA)，其結構如下：
結構鑑定1 H NMR(400MHZ,d-acetone)：δ (ppm)5.92(s,Hc ,1H),5.98(s,Hb ,1H),6.85(s,Hd ,1H),6.88(s,Ha ,1H),6.92-7.45(dd,He ,Hf ,4H)
化合物之抗氧化能力
本測試所選用的ROS為H2 O2 ，以測試HPPDA抗氧化能力。實驗分成H2 O2 、HPPDA/H2 O2 、抗壞血酸(ascorbic acid)/H2 O2 三組，其中HPPDA、抗壞血酸各與H2 O2 濃度比為皆為1：1，分別與H2 O2 進行反應後，再定量H2 O2 。控制組(control)為無進行任何反應之H2 O2 。
請參照圖1，結果顯示H2 O2 與抗壞血酸及HPPDA反應之後，其濃度與控制組相較均有下降(#表示相較控制組具顯著差異(p<0.01))，其中抗壞血酸降低的H2 O2 約30μM，而HPPDA所降低的H2 O2 約40μM，表示HPPDA吸收H2 O2 的能力較抗壞血酸為佳。
表面修飾的氧化銅奈米粒子之製備
為進行氧化銅奈米粒子之表面修飾，先以純水溶解奈米粒子，再調整pH值到3左右。接著加入HPPDA反應放置隔夜後，再經過濾、水洗、乾燥所得固體即為修飾後的奈米材料。
毒性測試
毒性測試包括對細胞的存活率影響、發炎反應之測定及抗氧化性之分析，標的細胞為人類肺腺上皮細胞(Human lung adenocarcinoma epithelial cell line,A549 cell line)，暴露藥物時間為24小時。
(1)在細胞存活率方面：
請參照圖2，其顯示氧化銅與經HPPDA修飾之氧化銅(fCuO)的細胞毒性測試。分別暴露CuO與fCuO細胞24小時後之細胞存活率。數據結果與控制組相比具顯著差異，其中#表示p<0.01；*表示p<0.05。此外，氧化銅(CuO)與經HPPDA修飾之氧化銅(fCuO)在濃度大於5μg/cm2 時，具有顯著差異，##表示p<0.01；**表示p<0.05。結果顯示，細胞存活率隨著所暴露氧化銅濃度上升而降低，尤其當微粒濃度超過20μg/cm2 時，細胞存活率不到10%。但是若暴露之微粒為經HPPDA修飾之氧化銅(fCuO)時，細胞存活率皆維持在93~100%左右。顯示氧化銅的高細胞致死毒性，可經HPPDA修飾後而大幅降低。實驗數據為四重複結果，控制組為未暴露微粒之細胞。
(2)IL-8分泌表現：
請參照圖3，其顯示氧化銅(CuO)與經HPPDA修飾之氧化銅(fCuO)刺激細胞發炎反應測試。分別暴露CuO與fCuO於A549 細胞24小時後，細胞分泌介白質素Interleukin-8(IL-8)濃度。實驗數據為四重複結果，控制組為未暴露微粒之細胞。數據結果與控制組相比具顯示差異，#表示p<0.01；*表示p<0.05。此外，氧化銅(CuO)與經HPPDA修飾之氧化銅(fCuO)在濃度大於5μg/cm2 時，具有顯著差異，##表示p<0.01；**表示p<0.05。
結果顯示，氧化銅暴露濃度越高，其刺激細胞產生IL-8的量也越多，特別是當微粒濃度<10μg/cm2 ，其刺激的傾向更為顯著。但若暴露對象為經HPPDA修飾之氧化銅(fCuO)，即使微粒濃度增加，其所刺激細胞產生IL-8量與控制組相較，也沒有明顯的增加趨勢。因此可得知，經HPPDA修飾之後，氧化銅刺激細胞產生發炎反應的傾向可獲得明顯的改善。
(3)抗ROS表現：
請參照圖4，其顯示CuO與fCuO對A549細胞產生細胞內ROS分析。分別暴露CuO與fCuO於A549細胞24小時後，用DCFH-DA染劑，定量細胞內ROS之生成。實驗數據為二重複結果，控制組為未暴露微粒之細胞。*表示數據結果與控制組相比具顯著差異(p<0.05)。而**表示CuO與fCuO相較具顯著差異(p<0.05)。X軸為控制組的螢光強度，定為100%，對照組的螢光強度與控制組相較。Y軸則為微粒暴露濃度。由結果可得知，微粒濃度越高，CuO誘發產生細胞內ROS的量也越高。但是經HPPDA修飾後，其產生細胞內ROS的性質可獲得明顯的改善。
綜合上述，本發明之表面修飾的奈米粒子具有低細胞毒性及抗氧化性，在環境、醫藥、材料、化妝品等的應用上都具有發展潛力。舉例而言，本發明可作為奈米載體，用以消除人體血管壁、組織細胞中活性抗氧化物質傷害等等。此外本發明之表面修飾奈米粒子之方法，可用於廢棄奈米材料之後處理，減少對環境與生物的衝擊。
以上所述之實施例僅是為說明本發明之技術思想及特點，其目的在使熟習此項技藝之人士能夠瞭解本發明之內容並據以實施，當不能以之限定本發明之專利範圍，即大凡依本發明所揭示之精神所作之均等變化或修飾，仍應涵蓋在本發明之專利範圍內。
圖1至圖4為圖式顯示依據本發明一實施例之實驗結果。

Claims (18)

  1. 一種表面修飾的奈米粒子，包含：一奈米粒子；以及一修飾該奈米粒子之酚類化合物，其中該酚類化合物具有化學式(a)、(b)、(c)或(d)， 其中n=1~9，X係選自由NH2 、OH、PH4 、COOH及SH所組成的群組，R1及R2係選自由具有C1-C5的烷基(C1-C5 alkyl group)、芳基(aryl group)、烯基(alkeny group)、炔基(alkynyl group)、烷氨基(alkylamino group)及烷氧基(alkoxy group)所組成的群組，酚中之碳原子可獨立地為無取代或取代，酚中之碳原子之取代基係選自鹵素(halogen)、具有C1-C5的烷基(C1-C5 alkyl group)、氰基(cyano,CN)、氟甲烷基(trifluoromethyl,CF3 )、烷氨基(alkylamino group)、胺基(amino)及烷氧基(alkoxy group)所組成的群組。
  2. 如請求項1所述之表面修飾的奈米粒子，其中該奈米粒子之材質為金屬或其氧化物。
  3. 如請求項2所述之表面修飾的奈米粒子，其中該奈米粒子之 材質為金或銀。
  4. 如請求項3所述之表面修飾的奈米粒子，其中該酚類化合物具有下列化學式：
  5. 如請求項2所述之表面修飾的奈米粒子，其中該奈米粒子由選自鐵、鈷、鎳、鈦、鋅、錫、銅、鋁及上述金屬氧化物所組成群組之材質所製。
  6. 如請求項1所述之表面修飾的奈米粒子，其中該奈米粒子由選自硒化鎘、二氧化矽及鑽石所組成群組之材質所製。
  7. 如請求項1所述之表面修飾的奈米粒子，其中該酚類化合物具有下列化學式；
  8. 一種表面修飾奈米粒子之方法，包括：提供一奈米粒子； 提供一酚類化合物，其具下列化學式(a)、(b)、(c)或(d)， 其中，n=1~9，X係由選自NH2 、OH、PH4 、COOH及SH所組成的群組，R1及R2係選自由具有C1-C5的烷基(C1-C5 alkyl group)、芳基(aryl group)、烯基(alkenyl group)、炔基(alkynyl group)、烷氨基(alkylamino group)及烷氧基(alkoxy group)所組成的群組，酚中之碳原子可獨立地為無取代或取代，酚中之碳原子之取代基係選自鹵素(halogen)、具有C1-C5的烷基(C1-C5 alkyl group)、氰基(cyano,CN)、氟甲烷基(trifluoromethyl,CF3 )、烷氨基(alkylamino group)、胺基(amino)及烷氧基(alkoxy group)所組成的群組；以及使該酚類化合物與該奈米粒子於一溶液中共同反應，以得到之一修飾後的奈米粒子。
  9. 如請求項8所述之表面修飾奈米粒子之方法，其中該奈米粒子之材質為金屬或其氧化物。
  10. 如請求項9所述之表面修飾奈米粒子之方法，其中該奈米 粒子之材質為金或銀。
  11. 如請求項10所述之表面修飾奈米粒子之方法，其中該酚類化合物具有下列化學式：
  12. 如請求項9所述之表面修飾奈米粒子之方法，其中該奈米粒子由選自鐵、鈷、鎳、鈦、鋅、錫、銅、鋁及上述金屬氧化物所組成群組之材質所製。
  13. 如請求項8所述之表面修飾奈米粒子之方法，其中該奈米粒子由選自硒化鎘、二氧化矽及鑽石所組成群組之材質所製。
  14. 如請求項8所述之表面修飾奈米粒子之方法，其中該酚類化合物具有下列化學式：
  15. 如請求項14所述之表面修飾奈米粒子之方法，其中該溶液之pH值小於該酚類化合物之COOH基之pKa值。
  16. 如請求項8所述之表面修飾奈米粒子之方法，其中該奈米粒子之直徑為小於100nm。
  17. 如請求項8所述之表面修飾奈米粒子之方法，其中該奈米粒子之直徑為界於100nm及100μm之間。
  18. 如請求項8所述之表面修飾奈米粒子之方法，係用以降低該奈米粒子之毒性。
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