TWI404528B

TWI404528B - 用於治療偏頭痛之苯并雜環之磺醯二胺衍生物之用途

Info

Publication number: TWI404528B
Application number: TW96105363A
Authority: TW
Inventors: Virginia L Smith-Swintosky
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 2006-02-15
Filing date: 2007-02-14
Publication date: 2013-08-11
Also published as: PE20080108A1; TW200738231A; AR059503A1; UY30160A1

Description

用於治療偏頭痛之苯并雜環之磺醯二胺衍生物之用途

本發明申請在2006年2月15日提出的美國暫時申請案60/773,764之優先權,其整份併於本文供參考。

本發明係關於為製造用於治療或預防偏頭痛之藥劑之苯并雜環之磺醯二胺衍生物之用途。

偏頭痛是一種慢性、偶而發作且虛弱體力的臨床情形,其係經由存在持續4至72小時之間的中度至嚴重律動性單側頭痛而診斷出。此外,該頭痛有時伴隨著暫時性感覺(恐光症及恐音症)及/或胃腸(噁心、嘔吐)障礙。偏頭痛可以存在有或沒有預兆。

沒有預兆的偏頭痛是定義為至少五次發作吻合下列標準：(a)該頭痛發作持續4－72小時且該頭痛具有至少兩種下面的特徵：單側位置、律動性質、中度或嚴重強度直接影響每天生活的活動、及經由上樓或類似的日常作息而惡化；(b)頭痛期間至少發生下面其中一種：噁心及/或嘔吐、恐光症或恐音症(頭痛障礙、腦神經痛及面部痛之分類與診斷標準,國際頭痛協會之頭痛分類委員會,Cephalalgia 1988；8 Suppl 7：1－96)。

有預兆的偏頭痛是定義為至少兩次發作伴隨著4種下面特徵之其中3種：(a)一或多個完全可逆的預兆症狀；(b)至少一種預兆症狀是逐漸發展超過四分鐘或依序發作二或多種症狀；(c)沒有預兆的症狀持續超過60分鐘；(d)頭痛是在預兆之前、同時或之後開始,預兆及頭痛之間的自由間隔小於約60分鐘(頭痛障礙、腦神經痛及面部痛之分類與診斷標準,國際頭痛協會之頭痛分類委員會,Cephalalgia 1988；8 Suppl 7：1－96)。

有偏頭痛的病人之臨床情形是經由沒有預兆的偏頭痛(約70%之偏頭痛患者)及有預兆的偏頭痛(約30%之偏頭痛患者)所代表。沒有預兆的偏頭痛也稱為常見的偏頭痛且通常平均持續約18至24小時。發作時的痛經常是單側,但是也可以是兩側交替或雙側。有預兆的偏頭痛可與視力障礙相關且預兆通常逐漸發展超過5－20分鐘且通常持續少於60分鐘。有預兆的偏頭痛可依序與沒有預兆的發作相關。最常見形式的有預兆的偏頭痛是有典型預兆的偏頭痛,也稱為古典的偏頭痛。預兆結束後60分鐘內開始頭痛。其他較不常見形式的偏頭痛存在且包括但不限於有延長預兆的偏頭痛，其係與持續超過60分鐘的預兆症狀相關；沒有頭痛的偏頭痛預兆；有急性發作預兆的偏頭痛；與眩暈、步態障礙及/或喪失知覺相關的腦底偏頭痛；與眼睛麻療、複視及脫垂相關的眼肌麻療偏頭痛；視網膜偏頭痛；及與半身輕癱或半身不遂相關的家族性偏癱性偏頭痛(Migraine.Cognos.Decision Resources,2000)。

用於偏頭痛的醫療管理之藥理介入可以分成兩種概括的策略：預防方式及治療以消除疼痛及相關的綜合症狀或頓挫醫療。

預防性醫療的目標是減少偏頭痛發作的頻率、降低嚴重度及/或縮短發作的持續時間。偏頭痛的預防性治療包括抗痙攣劑、抗憂鬱劑、β 阻滯劑、鈣通道組製劑、非膽固醇抗發炎劑(NSAIDs)、及血清素受體拮抗劑。許多這些藥劑在偏頭痛預防中是在藥物適應症範圍外使用(Migraine.Cognos.Decision Resources,2000)。

根據臨床研究,在抗憂鬱劑及β －阻滯劑分類範圍內的特定藥劑經證明有最大的功效及最佳的副作用效應情形。

在偏頭痛預防中使用的抗痙攣劑包括但不限於妥泰(topiramate)(Ortho－McNeil’s TOPAMAX)、帝拔顛(valproic acid)(Abbott’s DEPAKENE)、地瓦普(divalproex sodium)(Abbott’s DEPAKENE)、及加巴本丁(gabapentin)(Warner－Lambert’s NEURONTIN)。

在偏頭痛預防中使用的抗憂鬱劑包括但不限於三環抗憂鬱劑例如阿密替林(amitriptyline)(Schering’s ETRAFON,ICN’s LIMBITROL,Banyu’s TRYPTANOL,Bayer’s SAROTEN,Roche’s LAROxYL,Astra Zeneca’s ELAVIL,及學名藥)、去甲替林(nortriptyline)(Novartis’PAMELOR,及學名藥)、氯丙咪嗪(clomipramine)(Novartis’ ANAFRANIL,及學名藥)、丙咪嗪(imipramine)(Novartis’ TOFRANIL,及學名藥)、多慮平(doxepin)(Pfizer’s SINEQUAN,及學名藥)；單胺氧化酶抑制劑例如苯乙肼(phenelzine)(Parke－Davis’ NARDIL)；選擇性血清素再攝取抑制劑例如氟苯氧丙胺(fluoxetine)(EliLilly’s PROZAC,SARAFEM及學名藥)、氟瓦胺(fluvoxamine)(Solvay’s LUVOX)、西塔羅(citalopram)(Lundbeck’s CIPRAMIL及Forest’s CELEXA)；及選擇性血清素去甲腎上腺素再攝取抑制劑例如文拉福(venlafaxine)(Wyeth－Ayerst’s EFFEXORXR)。

在偏頭痛預防中使用的β 阻滯劑包括但不限於甲氧乙心安(metoprolol)(Astra Zeneca’s TOPROL－XR,Novartis’ LOPRESSOR,及學名藥)、胺醯心安(atenolol)(Astra Zeneca’s TENORMIN,TEMORETIC,及學名藥)、萘心安(propanolol)(Wyeth－Ayerst’s INDERAL,及學名藥)、噻嗎心安(timolol)(Merck,Sharp and Dohme’s BLOCADREN,Falcon’s TIMOLOL,及學名藥)、及萘肪心安(nadolol)(Bristol－Myers Squibb’s Monarch’s CORGARD/SOLGOL,Dainippon’s NADIC,及學名藥)。

在偏頭痛預防中使用的鈣通道阻滯劑包括但不限於戊脈安(verapamil)(Knoll’s ISOPTIN,Schwarz’s Verelan,Searle’s Covera及CALAN,及學名藥)、羅美心(lomerizine)(從Nippon Organon’s之TERRANAS)、氟苯肉桂嗪(flunarizine)(從Janssen Pharmaceutica之SIBELIUM)、硫氮酮(diltiazem)(Biovail CARDIZEM,及學名藥)、尼莫平(nimodipine)(Bayer,NIMOTOP及ESTEVE)、魯卡心(zucapsaicin)(從Winston Laboratories之Civamide)及多塔心(dotarizine)(從Mylan/Ferrer)。

在偏頭痛預防中使用的非類固醇類抗發炎劑包括但不限於萘普生(naproxen)(Roche Laboratories’ Naprosyn及學名藥)及酮苯丙酸(ketoprofen)(Wyeth－Ayerst’s ORUDIS及ORUVAIL及學名藥)。

在偏頭痛預防中使用的血清素受體拮抗劑包括但不限於必咯芬(pizotifen)(Novartis’s SANOMIGRAN/PIZOTYLINE)、二甲麥角新鹼(methysergicle)(Novartis’SANSERT/DESERIL及學名藥)、及塞庚啶(cyproheptadine)(Merck’s PERIACTIN)。

在偏頭痛管理中的頓挫治療(消除疼動及/或相關的綜合症狀)包括止痛劑及組合、止吐劑、麥角衍生物、非類固醇類抗發炎劑、及三坦類(triptans)。神經肽拮抗劑也曾經被研究(Migraine.Cognos.Decision Resources,2000)。

用於偏頭痛的頓挫醫療之止痛劑及組合(包括與其他藥劑例如止吐劑之組合)包括但不限於阿斯匹靈、醋氨酚(acetaminophen)、撲熱息痛(paracetamol)、麥啶(meperidine)、可待因、氫可酮(hydrocodone)、Novartis’ FIORICET或Forests’ ESGIC或學名藥(醋氨酚與布巴比妥(butalbital)與咖啡因之組合)、FIORINAL或學名藥(阿斯匹靈、巴比妥與咖啡因之組合,Novartis)、MIGPRIV或學名藥(阿斯匹靈與滅吐靈(metoclopramide)之組合；Sanofi－Synthelabo)、MIDRIN/MIDRID或學名藥(醋氨酚與二氯苯宗(dichloralphenazone)之組合；Carnick)、Sanofi－Synthelabo’s PARAMAX或Dolorgiet’s MIGRAENERTON或學名藥(撲熱息痛與滅吐靈之組合)、Abbott’s VICODIN或學名藥(醋氨酚與氫可酮(hydrocodone)之組合)、STADOL NS(丁啡喃(butorphanol)噴鼻劑；Bristol－Myerssquibb)、Boehringer Ingelheim’s LONARID或Pfizer’s MIGRALEVE或學名藥(撲熱息痛與可待因之組合)。

用於偏頭痛的頓挫醫療之止吐劑包括但不限於滅吐靈(SmithKline Beecham’s MAXOLON,Robin’s REGLAN,及學名藥)、哌雙咪酮(domperidone)(Janssen Pharmaceutica’s MOTILIUM,及學名藥)、甲哌氯丙嗪(prochlorperazine)(SmithKline Beecham’s COMPAZINE,及學名藥)、及異丙嗪(promethazine)(Wyeth－Ayerst’s PHENERGAN/MEPERGAN,及學名藥)。

用於偏頭痛的頓挫醫療之麥角衍生物包括但不限於二氫麥角胺(dihydroergotamine)(Novartis DHE－45,MIGRANAL鼻噴劑)、麥角胺(ergotamine)(Lotus Biochemical’s ERGOMAR,及學名藥)、及麥角胺與咖啡因之組合(Novartis’ CAFERGOT,Organon’s WIGRAINE,及學名藥)。

用於偏頭痛的頓挫醫療之非類固醇類抗發炎劑包括但不限於阿斯匹靈、布洛芬(ibuprofen)、二氯芬(diclofenac)(Novartis’ VOLTAREN,及學名藥)、萘普生(naproxen)(Roche’s NAPROSYN,及學名藥)、及酮苯丙酸(ketoprofen)(Wyeth－Ayerst’s ORUDIS及ORUVAIL,及學名藥)。

用於偏頭痛的頓挫醫療之三坦類包括但不限於蘇馬三坦(sumatriptan)(IMITREX/IMIGRAN,來自Glaxo Wellcome)、那瑞三坦(naratriptan)(AMERGE,來自Glaxo Wellcome)、瑞拉三坦(rizatriptan)(MAXALT,來自Merck)、洛密三坦(zolmitriptan)(ZOMIG,來自Astra Zeneca)、伊力三坦(eletriptan)(RELPAX,來自Pfizer)、福瓦三坦(frovatriptan)(MIGUARD,來自Vernalis/Elan/Menarini)及阿莫三坦(almotriptan)(AXERT,來自Pharmacia)。

可以在偏頭痛的預防以及頓挫醫療中使用的神經肽拮抗劑包括但不限於下列藥劑：降鈣素基因相關的肽拮抗劑(從Boehringer Ingelheim之BIBN 4096)及P物質拮抗劑例如達必坦(dapitant)(Aventis’s ERISPANT)、蘭必坦(lanepitant)(Lilly’s LY－303870)及從Fujisawa之FK－888。

用於偏頭痛治療之藥劑必須每日用藥且許多與不欲的副作用相關。例如,使用二甲麥角新鹼(methysergide)會帶來腹膜後纖維化之危險。對於非類固醇類抗發炎劑,達到效應所需的高劑量是其缺點。三環抗憂鬱劑是與多重副作用相關,包括鎮靜作用、體重增加及抗膽鹼能效應包括口乾、視力模糊、便秘、辨識受損、及閉尿。單胺氧化酶抑制劑經常與包括直立性低血壓、高血壓風險、體重增加、失眠及性功能障礙的副作用相關。選擇性血清素再攝取抑制劑的副作用包括噁心、腹瀉、便秘、睡眠受損、性功能障礙、焦慮及血清素徵候群之風險。文拉福(venlafaxine)可能與不欲的心血管效應、鎮靜作用、抗膽鹼能效應、胃腸阻礙及性功能障礙相關。帝拔顛(valproic acid)的副作用包括倦睡、噁心、疲勞、發抖、及體重增加。在許多情形中,副作用是沒有順從及自動停止用藥的原因。此外,任何一種現有預防性抗偏頭痛藥劑所建立的成功機率是約60－70%(Harrison’s Principles of Internal Medicine,eds.Isselbacher et al.,McGraw－Hill,Inc.,New York,1994,p/69)。

仍然存在需求以提供偏頭痛之有效治療及預防。

發明概述

本發明係關於醫療有效量之式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽製造藥劑用於治療及/或預防偏頭痛之用途, 其中R¹ 及R² 是各獨立地選自包括氫及低碳烷基；R⁴ 是選自包括氫及低碳烷基；a是從1至2之整數；是選自由,,,,,及構成之團基；其中b是從0至4之整數；且其中c是從0至2之整數；各R⁵ 是獨立地選自由鹵基、低碳烷基及硝基構成之團基；條件是當是或,則a是1。

本發明還關於醫療有效量之式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽製造藥劑用於治療及/或預防偏頭痛之用途。

舉例證明本發明的是一種治療或預防偏頭痛的方法,其包括將醫療有效量之任何上述揭示的化合物或醫藥組成物投藥至對其有需要的受治療者。

本發明還關於一種用於治療伴隨著偏頭痛之噁心、嘔吐、恐光症及/或恐音症(較佳是對噁心、恐光症及/或恐音症)之方法,其包括將醫療有效量之式(I)或式(II)化合物投藥至對其有需要的受治療者。

在本發明之一個具體實施例中,是一種用於治療及/或預防偏頭痛之方法,其包括用醫療有效量之式(I)或式(II)化合物與抗偏頭痛劑之共同醫療,其中該抗偏頭痛劑是一種預防性藥劑。在本發明之另一個具體實施例中,是一種用於治療及/或預防偏頭痛之方法,其包括用醫療有效量之式(I)或式(II)化合物與抗偏頭痛劑之共同醫療,其中該抗偏頭痛劑是一種使病程終止的藥劑。

在本發明之一個具體實施例中,該抗偏頭痛劑是三坦。較宜該三坦是選自包括蘇馬三坦(sumatriptan)(IMITREX/IMIGRAN,來自Glaxo Wellcome)、那瑞三坦(naratriptan)(AMERGE,來自Glaxo Wellcome)、瑞拉三坦(rizatriptan)(MAXALT,來自Merck)、洛密三坦(zolmitriptan)(ZOMIG,來自Astra Zeneca)、伊力三坦(eletriptan)(RELPAX,來自Pfizer)、福瓦三坦(frovatriptan)(MIGUARD,來自Vernalis/Elan/Menarini)及阿莫三坦(almotriptan)(AXERT,來自Pharmacia)。

在本發明之一個具體實施例中,是一種用於治療及/或預防偏頭痛之方法,其包括用醫療有效量之式(I)或式(II)化合物與選自包括止痛劑、止吐劑、麥角衍生物、非類固醇的抗發炎劑、三坦類、神經肽拮抗劑、抗痙攣劑、抗憂鬱劑、β－阻滯劑、鈣通道阻滯劑及血清素受體拮抗劑的化合物之共同醫療。

在本發明之一個具體實施例中,是苯并雜環之磺醯二胺衍生物為製造藥劑用於治療偏頭痛之用途,其包括用醫療有效量之式(I)或式(II)化合物與選自包括止痛劑、止吐劑、麥角衍生物、非類固醇的抗發炎劑、三坦類及神經肽拮抗劑的化合物之共同醫療。

在本發明之一個具體實施例中,是苯并雜環之磺醯二胺衍生物為製造藥劑用於預防偏頭痛之用途,其包括用醫療有效量之式(I)或式(II)化合物與選自包括抗痙攣劑、抗憂鬱劑、β－阻滯劑、鈣通道阻滯劑、非類固醇的抗發炎劑及血清素受體拮抗劑的化合物之共同醫療。

在本發明之一個具體實施例中,是苯并雜環之磺醯二胺衍生物為製造藥劑用於治療及/或預防偏頭痛之用途,其包括用醫療有效量之式(I)或式(II)化合物與選自包括抗憂鬱劑、β－阻滯劑及三坦類的化合物之共同醫療。

發明之詳細說明

本發明係關於醫療有效量之式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽為製造藥劑用於治療及/或預防偏頭痛/偏頭痛發作之用途其中、a、R¹ 、R² 及R⁴ 是根據文中的定義。更確定地說,本發明係關於降低偏頭痛及/或偶而發作的嚴重度或持續時間的用途。而且,本發明係關於預防再發生偏頭痛或偶而發作之用途。

本發明還關於式(I)或式(II)化合物與一或多種,較宜是一種,抗偏頭痛劑為製造藥劑用於治療及/或預防偏頭痛之用途。

在本文使用時,「偏頭痛」一詞係指一種慢性、偶而發作且虛弱體力的臨床情形,其係經由存在持續4至72小時之間的中度至嚴重律動性單側頭痛而診斷,其包括無預兆的偏頭痛及有預兆的偏頭痛。

在本文使用時,「無預兆的偏頭特徵：單側位置、律動性質、中度或嚴重強度直接影響每天生活的活動、及經由上樓或類似的日常工作而惡化；(b)頭痛期間至少發生下面其中一種：噁心及/或嘔吐、恐光症及恐音症。

在本文使用時,「有預兆的偏頭痛」一詞係指至少兩次發作伴隨著4種下面特徵之其中3種：(a)一或多個完全可逆的預兆症狀；(b)至少一種預兆症狀是逐漸發展超過四分鐘或依序發作二或多種症狀；(c)沒有預兆的症狀持續超過60分鐘；(d)頭痛是在預兆之前、同時或之後開始,預兆及頭痛之間的自由間隔小於約60分鐘。

在本文使用時,「預防」一詞係包括預防偏頭痛發作(頭痛)、降低偏頭痛發作(頭痛)的頻率、降低偏頭痛發作(頭痛)之嚴重度及/或減少偏頭痛發作(頭痛)之持續時間。

在本文使用時,「預防性藥劑」一詞係指任何藥劑其可以用於防止或預防偏頭痛。合適的實例包括但不限於在抗痙攣劑、抗憂鬱劑、β 阻滯劑、鈣通道組製劑、非膽固醇抗發炎劑(NSAIDs)、及血清素受體拮抗劑分類中的藥劑。

在本文使用時,「頓挫劑」一詞係指任何藥劑其可以用於治療偏頭痛。合適的實例包括但不限於在止痛劑及組合、止吐劑、麥角衍生物、非類固醇的抗發炎劑(NSAIDs)、三坦類及神經肽拮抗劑分類中的藥劑。

在本文使用時,「抗偏頭痛劑」一詞係包括任何藥劑其可以用於治療或預防偏頭痛發作(也就是任何藥劑其可以用於治療或預防偏頭痛)。合適的實例包括但不限於在抗痙攣劑、抗憂鬱劑、β 阻滯劑、鈣通道組製劑、非膽固醇抗發炎劑、血清素受體拮抗劑、血清素再攝取抑制劑、血清素去甲腎上腺素再攝取抑制劑、止痛劑、止吐劑、麥角衍生物、三坦類、神經肽拮抗劑及核黃素(維他命B2)分類中的藥劑。

在本文使用時,抗痙攣劑包括但不限於帝拔癲(valproic acid)(通常每日口服劑量是10至60毫克)(Abbott’s DEPAKENE)、地瓦普(divalproex sodium)(通常每日口服劑量是10至60毫克)(Abbott’s DEPAKENE)、及加巴本丁(gabapentin)(通常成人每日口服劑量是300至1800毫克,較低的劑量範圍用於兒童)(Warner－Lambert’s NEURONTIN)。

在本文使用時,抗憂鬱劑包括但不限於三環抗憂鬱劑例如阿密替林(amitriptyline)(通常每日口服醫療劑量是150－300毫克)(Schering’s ETRAFON,ICN’s LIMBITROL,Banyu’s TRYPTANOL,Bayer’s SAROTEN,Roche’s LAROXYL,Astra Zeneca’s ELAVIL,及學名藥)、去甲替林(nortriptyline)(通常每日口服醫療劑量是50－150毫克)(Novartis’ PAMELOR,及學名藥)、氯丙咪嗪(clomipramine)(通常每日口服醫療劑量是100－250毫克)(Novartis’ ANAFRANIL,及學名藥)、丙咪嗪(imipramine)(通常每日口服醫療劑量是150－300毫克)(Novartis’ TOFRANIL,及學名藥)、多慮平(doxepin)(通常每日口服醫療劑量是150－300毫克)(Pfizer’s SINEQUAN,及學名藥)；單胺氧化酶抑制劑例如苯乙肼(phenelzine)(通常每日口服醫療劑量是45－90毫克)(Parke－Davis’ NARDIL)；選擇性血清素再攝取抑制劑例如氟苯氧丙胺(fluoxetine)(通常每日口服醫療劑量是20－60毫克)(Eli Lilly’s PROZAC,SARAFEM及學名藥)、氟瓦胺(fluvoxamine)(通常每日口服醫療劑量是100－300毫克)(Solvay’s LUVOX)、西塔羅(citalopram)(通常每日口服醫療劑量是20－40毫克)(Lundbeck’s CIPRAMIL及Forest’s CELEXA)；及選擇性血清素去甲腎上腺素再攝取抑制劑例如文拉福(venlafaxine)(通常每日口服醫療劑量是125－375毫克)(Wyeth－Ayerst’s EFFEXOR)。

β 阻滯劑包括但不限於甲氧乙心安(metoprolol)(通常每日口服醫療劑量是約200毫克)(Astra Zeneca’s TOPROL－XR,Novartis’ LOPRESSOR,及學名藥)、胺醯心安(atenolol)(通常每日口服醫療劑量是約100毫克)(Astra Zeneca’s TENORMIN,TEMORETIC,及學名藥)、萘心安(propanolol)(通常每日口服醫療劑量是約160毫克)(Wyeth－Ayerst’s INDERAL,及學名藥)、噻嗎心安(timolol)(通常每日口服醫療劑量是約20毫克)(Merck,Sharp and Dohme’s BLOCADREN,Falcon’s TIMOLOL,及學名藥)、及萘肪心安(nadolol)(通常每日口服醫療劑量是約160毫克)(Bristol－Myers Squibb’s Monarch’s CORGARD/SOLGOL,Dainippon’s NADIC,及學名藥)。

鈣通道阻滯劑包括但不限於戊脈安(verapamil)(通常每日口服劑量是120至480毫克)(Knoll’s ISOPTIN,Schwarz’s Verelan,Searle’s Covera及CALAN,及學名藥)、羅美心(lomerizine)(從Nippon Organon’s之TERRANAS)、氟苯肉桂嗪(flunarizine)(從Janssen Pharmaceutica之SIBELIUM)、硫氮酮(diltiazem)(通常每日口服劑量是120至360毫克)(Biovail CARDIZEM,及學名藥)、尼莫平(nimodipine)(通常每日口服劑量是60至240毫克)(Bayer,NIMOTOP及ESTEVE)、魯卡心(zucapsaicin)(從Winston Laboratories之Civamide)及多塔心(dotarizine)(從Mylan/Ferrer)。

非類固醇類抗發炎劑包括但不限於阿斯匹靈、布洛芬(ibuprofen)、二氯芬(diclofenac)(通常每日口服劑量是50至200毫克)(Novartis’ VOLTAREN及學名藥)、萘普生(naproxen)(通常每日口服劑量是500至1000毫克)(Roche Laboratories’ Naprosyn及學名藥)及酮苯丙酸(ketoprofen)(通常每日口服劑量是150至300毫克)(Wyeth－Ayerst’s ORUDIS及ORUVAIL及學名藥)。

在本文中使用時,血清素受體拮抗劑包括但不限於必咯芬(pizotifen)(Novartis’s SANOMIGRAN/PIZOTYLINE)、二甲麥角新鹼(methysergide)(Novartis’ SANSERT/DESERIL及學名藥)、及塞庚啶(cyproheptadine)(通常每日口服劑量是4至20毫克)(Merck’s PERIACTIN)。

止痛劑及組合(包括與其他藥劑例如止吐劑之組合)包括但不限於阿斯匹靈、醋氨酚、撲熱息痛(paracetamol)、麥啶(meperidine)、可待因、氫可酮(hydrocadone)、Novartis’ FIORICET或Forests’ ESGIC或學名藥(醋氨酚與布巴比妥(butalbital)與咖啡因之組合)、FIORINAL或學名藥(阿斯匹靈、巴比妥與咖啡因之組合,Novartis)、MIGPRIV或學名藥(阿斯匹靈與滅吐靈(metoclopromide)之組合；Sanofi－Synthelabo)、MIDRIN/MIDRID或學名藥(醋氨酚與二氯苯宗(dichloralphenazone)之組合；Carnick)、Sanofi－Synthelabo’s PARAMAX或Dolorgiet’s MIGRAENERTON或學名藥(撲熱息痛與滅吐靈之組合)、Abbott’s VICODIN或學名藥(醋氨酚與氫可酮之組合)、STADOL NS(丁啡喃(butorphanol)噴鼻劑；Bristol－Myers Squibb)、Boehringer Ingelheim’s LONARID或Pfizer’s MIGRALEVE或學名藥(撲熱息痛與可待因之組合)。

在本文中使用時,止吐劑包括但不限於滅吐靈(通常口服劑量是10至15毫克q.i.d.)(SmithKline Beecham’s MAXOLON,Robin’s REGLAN,及學名藥)、哌雙咪酮(domperidone)(Janssen Pharmaceutica’s MOTILIUM,及學名藥)、甲哌氯丙嗪(prochlorperazine)(通常口服劑量是5至20毫克q.i.d.)(SmithKline Beecham’s COMPAZINE,及學名藥)、及異丙嗪(promethazine)(通常口服劑量是12.5至50毫克)(Wyeth－Ayerst’s PHENERGAN/MEPERGAN,及學名藥)。

麥角衍生物包括但不限於二氫麥角胺(dihydroergotamine)(Novartis DHE－45,MIGRANAL鼻噴劑)、麥角胺(Lotus Biochemical’s ERGOMAR,及學名藥)、及麥角胺與咖啡因之組合(Novartis’ CAFERGOT,Organon’s WIGRAINE,及學名藥)。

三坦類包括但不限於蘇馬三坦(通常醫療口服劑量是約50毫克)(IMITREX/IMIGRAN,Glaxo Wellcome)、那瑞三坦(naratriptan)(通常醫療口服劑量是約2.5毫克)(AMERGE,Glaxo Wellcome)、瑞拉三坦(rizatriptan)(通常醫療口服劑量是5－10毫克)(MAXALT,Merck)、洛密三坦(zolmitriptan)(通常醫療口服劑量是約2.5毫克)(ZOMIG,Astra Zeneca)及較新的三坦類包括但不限於伊力三坦(eletriptan)(RELPAX,Pfizer)、福瓦三坦(frovatriptan)(MIGUARD,Vernalis/Elan/Menarini)及阿莫三坦(almotriptan)(AXERT,Pharmacia)。

在本文中使用時,神經肽拮抗劑包括但不限於下列藥劑：降鈣素基因相關的肽拮抗劑(從Boehringer Ingelheim之BIBN 4096)及P物質拮抗劑例如達必坦(dapitant)(Aventis’s ERISPANT)、蘭必坦(lanepitant)(Lilly’s LY－303870)及從Fujisawa之FK－888。

抗痙攣劑、抗憂鬱劑、β 阻滯劑、鈣通道組製劑、非膽固醇抗發炎劑、血清素受體拮抗劑、止痛劑、止吐劑、麥角衍生物、三坦類、神經肽拮抗劑及本文揭示的其他藥劑之醫療有效劑量範圍及劑量攝生法可以經由從事此項技藝者輕易地決定。例如,民眾可以得到核准販售的藥劑之醫療量及攝生法,例如標示在包裝標籤、標準給藥指引、標準給藥參考例如Physician’s Desk Reference(Medical Economics Company或在http：//www.pdrel.com線上)及其他來源。

在本文使用時,「受治療者」一詞係指動物,較宜是哺乳類,最宜是人類,其係治療、觀察或實驗之標的。

「醫療有效量」一詞在本文使用時,係指活性化合物或藥劑的量,其在組織系統、動物或人類中顯現的生物或醫學回應是研究員、獸醫、醫生或其他臨床者所尋求,其包括被治療的病症或障礙的症狀之預防及/或減輕。其中本發明係關於包括投藥一或多種式(I)化合物及一或多種抗偏頭痛劑之共同醫療,「醫療有效量」係指組合劑的投藥量使得結合的效應能顯現所要的生物或醫學反應。例如,包括投藥式(I)或式(II)化合物及抗偏頭痛劑的共同醫療之醫療有效量,為式(I)或式(II)化合物的量與抗偏頭痛劑的量當同時或依序投藥時是醫療有效的結合效應。而且,從是此項技藝者將可了解在醫療有效量的共同醫療之情形中,例如上述,個別的式(I)、式(II)化合物的量及/或抗偏頭痛劑的量可能有或沒有療效。

在本文使用時,「共同醫療」一詞係指經由投藥一或多種式(I)或式(II)化合物及一或多種抗偏頭痛劑治療對其有需要之受治療者,其中式(I)或式(II)化合物及抗偏頭痛劑是經由任何合適的方法,同時、依序、分開或在單獨的藥劑調配物中投藥。當式(I)或式(II)化合物及抗偏頭痛劑是在分開的給藥形式投藥時,各種化合物每天投藥的給藥次數可以相同或不同。式(I)或式(II)化合物及抗偏頭痛劑可以經由相同或不同的投藥途徑投藥。合適的投藥方法實例包括但不限於口服、靜脈內(iv)、肌肉內(im)、皮下(sc)、經皮及直腸。化合物也可以直接投藥至神經系統,包括但不限於腦內、心室內、腦室內、腦鞘內、腦池內、脊柱內及/或脊柱周圍的投藥途徑,經由配備有或無泵浦裝置的顱內或脊柱內的針及/或導管輸送。式(I)化合物及抗偏頭痛劑可以根據同時或交互攝生法,在醫療過程中的相同或不同次數下,同時在分開或單獨的形式下投藥。

在本發明之一個具體實施例中,R¹ 是選自包括氫及甲基。在本發明之另一個具體實施例中,R² 是選自包括氫及甲基。本發明之再另一個具體實施例中,R¹ 及R² 各是氫或R¹ 及R² 各是甲基。

在本發明之一個具體實施例中,－(CH₂ )a－是選自包括－CH₂ －及－CH₂ －CH₂ －。在本發明之另一個具體實施例中,－(CH₂ )_a －是－CH₂ －。

在本發明之一個具體實施例中,R⁴ 是選自由氫及甲基構成之團基,較宜R⁴ 是氫。

在本發明之一個具體實施例中,a是1。

在本發明之一個具體實施例中,b是從0至2之整數。在本發明之另一個具體實施例中,c是從0至2之整數。在本發明之另一個具體實施例中,b是從0至1之整數。在本發明之另一個具體實施例中,c是從0至1之整數。在本發明之再另一個具體實施例中,b及c之總和是從0至2之整數,較宜是從0至1之整數。在本發明之另一個具體實施例中,b是從0至2之整數且c是0。

在本發明之一個具體實施例中,選自由,,,及成之團基。在本發明之另一個具體實施例中,是選自由,及構成之團基。

在本發明之一個具體實施例中,是選自由2－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧芑基)、2－(苯并[1,3]二茂基)、3－(3,4－二氫－苯并[1,4]二吖庚因基)、2－(6－氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二氧芑基)、2－(6－氟－2,3－二氫－苯并[1,4]二氧芑基)、2－(基)、2－(5－氟－2,3－二氫－苯并[1,4]二氧芑基)、2－(7－氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二氧芑基)、2－(6－氯－苯并[1,3]二茂基)、2－(7－硝基－2,3－二氫－苯并[1,4]二氧芑基)、2－(7－甲基－2,3－二氫－苯并[1,4]二氧芑基)、2－(5－氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二氧芑基)、2－(6－溴－2,3－二氫－苯并[1,4]二氧芑基)、2－(6,7－二氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二氧芑基)、2－(8－氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二氧芑基)、2－(2,3－二氫－萘并[2,3－b][1,4]二氧芑基)及2－(4－甲基－苯并[1,3]二茂基)構成之團基。

在本發明之另一個具體實施例中,是選自由2－(苯并[1,3]二茂基)、2－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧芑基)、2－(6－氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二氧芑基)、2－(7－氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二氧芑基)、2－(7－甲基－2,3－二氫－苯并[1,4]二氧芑基)、2－(6－溴－2,3－二氫－苯并[1,4]二氧芑基)及2－(6,7－二氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二氧芑基)構成之團基。在本發明之另一個具體實施例中,是選自由2－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧芑基)、2－(7－甲基－2,3－二氫－苯并[1,4]二氧芑基)及2－(6－溴－2,3－二氫－苯并[1,4]二氧芑基)構成之團基。

在本發明之一個具體實施例中,R⁵ 是選自由鹵基及低碳烷基構成之團基。在本發明之另一個具體實施例中,R⁵ 是選自氯、氟、溴及甲基。

在本發明之一個具體實施例中,在式(I)化合物中的立體中心是S－組態。在本發明之另一個具體實施例中,在式(I)化合物中的立體中心是R－組態。

在本發明之一個具體實施例中,式(I)化合物是存在為對掌異構性豐富的混合物,其中%對掌異構性豐富度(%ee)是大於約75%,較宜大於約90%,更宜大於約95%,最宜大於約98%。

本發明之其他具體實施例,包括彼等其中取代基選擇用於本文定義的一或多個變數之取代基(也就是R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、X－Y及A)是從本文定義的整個名單獨立地選擇成為任何獨立的取代基或取代基之任何子集。

在本發明方法中使用的本發明代表性化合物是列在下面表1。本發明之其他化合物是列在表3,在下面表1及2中,標題「立體性」之欄位是定義連接在星號鍵的雜環碳原子之立體組態。沒有列出指定時,化合物是製備成立體組態之混合物,當列出「R」或「S」指定時,立體組態是根據立體異構性豐富的起始物質。

在本文使用時,除非另外說明,「鹵基」係指氯、溴、氟及碘。

在本文使用時,除非另外說明,「烷基」一詞不論是單獨或作為取代基之一部份使用,包括直鏈及支鏈。例如,烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基等。除非另外說明,「低碳」當與烷基一起使用時,係指碳鏈含1－4個碳原子。

在本文使用時,除非另外說明,「烷氧基」係指上述直鏈或支鏈烷基之氧醚基。例如,甲氧基、乙氧基、正丙氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正己氧基等。

在本文使用時,符號「^＊」係指存在立體異構中心。

當一個特定基是「經取代」(例如烷基、芳基等),該基可有一或多個取代基,較宜從一至五個取代基,更宜從一至三個取代基,最宜從一至兩個取代基,獨立地選自取代基之名單。

關於取代基,「獨立地」一詞係指當可能有一個以上的此基時,此取代基彼此可相同或不同。

在整份說明書使用的標準命名中,指明側鏈的末端部份先說明,隨後是朝向連接點之相鄰官能基,據此,例如,「苯基－烷基－胺基－羰基－烷基」取代基係指下式基

下列是在本說明書特別是在圖示及實例中使用的縮寫：DCC＝二環己基碳化二亞胺DCE＝二氯乙烷DCM＝二氯甲烷DIPEA或DIEA＝二異丙基乙基胺DMF＝N,N－二甲基甲醯胺DMSO＝二甲亞碸EDC＝乙基碳化二亞胺Et₃ N或TEA＝三乙胺Et₂ O＝乙醚EA或EtOAc＝醋酸乙酯EtOH＝乙醇IPA＝2－丙醇Hept＝庚烷HOBT＝1－羥基苯并三唑HPLC＝高壓液體層析法LAH＝氫化鋁鋰M或MeOH＝甲醇NMR＝核磁共振Pd－C＝在碳上的鈀觸媒RP HPLC＝逆相高壓液體層析法RT或rt＝室溫TEA＝三乙胺TFA＝三氟醋酸THF＝四氫呋喃TLC＝薄層層析法

當根據本發明之化合物有至少一個對掌中心時,其可據此存在為對掌異構物,當化合物有二或多個對掌中心時,其可據此存在為非對掌異構物,當然全部這些異構物及其混合物都包括在本發明之範圍內,而且,化合物之部份結晶形式可存在為多晶形物且也包括在本發明之範圍內,此外,部份化合物可與水或常用有機溶劑形成溶劑化物(例如水合物),且這些溶劑化物也包括在本發明之範圍內。

在藥劑中使用時,本發明化合物之鹽類係指無毒的「藥學上可接受的鹽類」。但是,其他鹽類可以用在製備根據本發明之化合物或其藥學上可接受的鹽類。化合物之合適的藥學上可接受的鹽類包括酸加成鹽,其可經由例如將化合物之溶液與藥學上可接受的酸例如氫氯酸、硫酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、醋酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸之溶液混合而形成。而且,當本發明化合物帶有一個酸性基團時,其合適的藥學上可接受的鹽類包括鹼金屬鹽類,例如鈉或鉀鹽；鹼土金屬鹽類,例如鈣或鎂鹽；及與合適的有機配體形成的鹽類,例如四級銨鹽。據此,代表性的藥學上可接受的鹽類包括下列：醋酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、依地酸鈣、右旋樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二氫氯化物、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、依拉酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷胺酸鹽、乙醇醯阿散酸鹽、己基間苯二酚酸鹽、海巴胺(hydrabamine)、溴酸鹽、氯酸鹽、羥基萘酸鹽、碘化物、異氰酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴、硝酸甲酯、硫酸甲酯、黏酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N－甲基還原葡糖胺銨鹽、油酸鹽、巴莫酸鹽(雙羥萘酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、鹼式醋酸鹽、琥珀酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽、三乙基碘及戊酸鹽。

可以在製備藥學上可接受的鹽類中使用的代表性酸及鹼包括下列：酸包括醋酸、2,2－二氯醋酸、醯基化的胺基酸、己二酸、藻朊酸、抗壞血酸、L－天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4－乙醯胺基苯甲酸、(＋)－樟腦酸、樟腦磺酸、(＋)－(1S)－樟腦－10－磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己胺基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷－1,2－二磺酸、乙磺酸、2－羥基－乙磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、右旋葡糖酸、右旋葡萄糖醛酸、左旋－谷胺酸、α－酮基－戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、氫氯酸、(＋)－L－乳酸、(±)－DL－乳酸、乳糖醛酸、馬來酸、(－)－L－蘋果酸、丙二酸、(±)DL－扁桃酸、甲磺酸、萘－2－磺酸、萘－1,5－二磺酸、1－羥基－2－萘酸、菸鹼酸、檸檬酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、巴莫酸、磷酸、左旋－焦谷胺酸、水楊酸、4－胺基－水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、丹寧酸、(＋)－左旋酒石酸、硫氰酸、p－甲苯磺酸及十一碳烯酸；且鹼包括氨、左旋精胺酸、苄胺、乙二苄胺、氫氧化鈣、膽鹼、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2－(二乙胺基)－乙醇、乙醇胺、乙二胺、N－甲基－還原葡糖胺、海巴胺、1H－咪唑、左旋－賴胺酸、氫氧化鎂、4－(2－羥基乙基)－嗎福啉、六氫吡、氫氧化鉀、1－(2－羥基乙基)－吡咯啶、二級胺、氫氧化鈉、三乙醇胺、胺基丁三醇及氫氧化鋅。

式(I)化合物可根據圖示1概述的方法製備。

據此,將經適當取代的式(X)化合物,其係一種已知的化合物或經由已知方法製備的化合物,與磺醯二胺反應,其係一種已知的化合物,較宜其中磺醯二胺之存在量是約2至約5當量,在有機溶劑例如THF、二烷中,較宜在約50℃至約100℃範圍之升溫下,更宜在約迴流溫度下進行,得到對應的式(Ia)化合物。

或者是,將經適當取代的式(X)化合物,其係一種已知的化合物或經由已知方法製備的化合物,與經適當取代的式(XI)化合物反應,其係一種已知的化合物或經由已知方法製備的化合物,在鹼例如TEA、DIPEA、吡啶及其相類物等存在下,在有機溶劑例如DMF、DMSO及其相類物中進行,得到對應的式(I)化合物。

其中是的式(X)化合物可根據圖示2概述的方法製備。

據此,將經適當取代的式(XII)化合物,其係一種已知的化合物或經由已知方法(例如根據圖示3之說明)製備的化合物,與NH₄ OH反應,其係一種已知的化合物,視需要在有機溶劑例如乙腈及其相類物中進行,得到對應的式(XIII)化合物。

式(XIII)化合物與適當選擇的還原劑,例如LAH及其相類物等,在有機溶劑例如THF、乙醚及其相類物中反應,得到對應的式(Xa)化合物。

其中是的式(X)化合物可根據圖示3概述的方法製備。

據此,將經適當取代的式(XIV)化合物,其係一種已知的化合物或經由已知方法製備的化合物,與NH₄ OH在偶合劑例如DCC及其相類物等存在下反應,視需要在有機溶劑例如乙腈及其相類物中進行,得到對應的式(XV)化合物。

式(XV)化合物與適當選擇的還原劑,例如LAH及其相類物等,在有機溶劑例如THF、乙醚及其相類物中反應,得到對應的式(Xb)化合物。

其中是且其中a是2的式(X)化合物可根據圖示4概述的方法製備。

據此,將經適當取代的式(XVI)化合物,其中J¹ 是合適的釋離基例如Br、Cl、I、甲苯磺醯基、甲磺醯基、三氟甲基磺醯基及其相類物等,其係一種已知的化合物或經由已知方法(例如經由活化對應的化合物其中J¹ 是OH)製備的化合物,與氰化物例如氰化鉀、氰化鈉及其相類物等在有機溶劑例如DMSO、DMF、THF及其相類物中反應,得到對應的式(XVII)化合物。

根據已知的方法將式(XVII)化合物還原,例如經由與合適的還原劑例如LAH、硼烷及其相類物等反應,得到對應的式(Xc)化合物。

其中是且其中a是1的式(X)化合物可根據圖示5概述的方法製備。

據此,根據已知的方法將經適當取代的式(XVIII)化合物活化,其係一種已知的化合物或經由已知方法製備的化合物,得到對應的式(XIX)化合物,其中J² 是合適的釋離基例如甲苯磺醯基、Cl、Br、I、甲磺醯基、三氟甲基磺醯基及其相類物等。

式(XIX)化合物與酞醯亞胺鹽例如酞醯亞胺鉀、酞醯亞胺鈉及其相類物等在有機溶劑例如DMF、DMSO、乙腈及其相類物中反應,較宜在從50℃至約200℃範圍之升溫下,更宜在約迴流溫度下進行,得到對應的式(XX)化合物。

式(XX)化合物與已知的化合物之N₂ H₄ 在有機溶劑例如乙醇、甲醇及其相類物中反應,較宜在從約50℃至約100℃範圍之升溫下,更宜在約迴流溫度下進行,得到對應的式(Xd)化合物。

從事此項技藝者將可了解其中是選自的式(X)化合物,可以根據已知的方法或例如根據上面圖示2至5概述的方法,經由選擇並用對應的萘基稠合的化合物代替苯并稠合的起始物質而類似地製備。

從事此藝者還可了解其中需求式(X)化合物之單一對掌異構物(或對掌異構物之混合物其中一種對掌異構物含量豐富)時,上面圖示1至5說明之方法可經由使用對應的單一對掌異構物(或對掌異構物之混合物其中一種對掌異構物含量豐富)代替適當的起始物質進行。

從事此藝者還可了解其中本發明之一個反應步驟可以在多種溶劑或溶劑系統中進行時,該反應步驟也可以在合適的溶劑或溶劑系統之混合物中進行。

當用於製備根據本發明化合物之方法產生立體異構物之混合物時,這些異構物可經由方便的技術例如製備級層析法分離。化合物可製備為外消旋物形式,或可經由立體特異性合成或經由解離而製備個別的對掌異構物。化合物可例如經由標準技術解離成其成份對掌異構物,例如經由與光學活性酸例如(－)－二－對－甲苯醯基－D－酒石酸及/或(＋)－二－對－甲苯醯基－L－酒石酸之鹽形成而形成非對掌異構物對,隨後經由逐步結晶及再生自由態鹼。解離化合物也可經由形成非對掌異構性酯類或醯胺類,隨後經由層析分離並去除對掌性輔劑,或者是,使用對掌性HPLC管柱解離。

在用於製備本發明化合物之任何方法中,可能需要及/或必要保護相關分子上的敏性或反應性基此可經由傳統的保護基達成,例如揭示在Protective Groups in Organic Chemistry ,ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973及T.W.Greene & P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis ,John Wiley & Sons,1991,保護基可在方便的後續階段使用此項技藝中的已知方法去除。

本發明還包括含一或多種式(I)化合物與藥學上可接受的載劑之醫藥組成物。製備含有本發明說明的一或多種化合物作為活性成份的醫藥組成物,可以根據傳統醫藥混合技術將化合物或化合物群與藥學載劑密切混合。決定於所要的投藥路徑(例如口服、不經腸道),該載劑可以有多種不同的形式。據此,對於液體口服製劑例如懸浮液、酏劑及溶液,合適的載劑及添加劑包括水、乙二醇、油、醇、調味劑、防腐劑、安定劑、染色劑等；對於固體口服製劑例如粉劑、膠囊劑及片劑,合適的載劑及添加劑包括澱粉、糖、稀釋劑、粒化劑、潤滑劑、黏著劑、分解劑等。固體口服製劑也可以用例如糖的物質包衣或腸包衣用以調節吸附的主要位置。對於不經腸道投藥,載劑通常包括無菌的水及添加使增加溶解度或防腐性的其他成份。注射的懸浮液或溶液也可以利用水性載劑以及適當的添加劑製備。

製備本發明的醫藥組成物時,根據傳統醫藥混合技術將作為活性成份的本發明之一或多種化合物與藥學載劑密切混合,決定於所要的投藥路徑,該載劑可以有多種不同的形式。在製備口服給藥形式之組成物時,可以使用任何常用的醫藥介質。據此,對於液體口服製劑,例如懸浮液、酏劑及溶液,合適的載劑及添加劑包括水、乙二醇、油、醇、調味劑、防腐劑、安定劑、染色劑等；對於固體口服製劑例如粉劑、膠囊劑、囊片、膠囊錠及片劑,合適的載劑及添加劑包括澱粉、糖、稀釋劑、粒化劑、潤滑劑、黏著劑、分解劑等。因為其投藥容易,片劑及膠囊劑代表最有利的口服給藥單元形式,在此情形下,明顯是使用固體醫藥載劑。如果需要時,可以經由標準技術將片劑糖包衣或腸包衣。對於不經腸道的藥劑,載劑通常包括無菌的水,雖然可以添加其他成份,例如用於輔助溶解度或防腐之目的。也可以製備注射的懸浮液,在此情形下,可以使用合適的液體載劑、懸浮劑等。本文的醫藥組成物之每個給藥單元例如片劑、膠囊劑、粉劑、注射劑、茶匙劑等將含有需要輸送上述有效劑量之活性成份的量。本文的醫藥組成物之每個給藥單元例如片劑、膠囊劑、粉劑、注射劑、茶匙劑等將含有從約0.1－1000毫克且可以在從約0.01－150.0毫克/公斤/天之劑量下給予,較宜從約0.1至100毫克/公斤/天,更宜從約0.5－50毫克/公斤/天,更宜從約1.0－25.0毫克/公斤/天或其中的任何範圍。但是決定於病人的需求、所要治療的病情之嚴重度及使用的化合物,可以改變劑量。可以使用每日投藥或在一段時間後投藥。

較宜這些組成物是在單元給藥形式,例如片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、粒劑、無菌不經腸道的溶液或懸浮液、計量的噴霧劑或液體噴霧劑、滴劑、瓿劑、自動注射器裝置或栓劑；供口服、不經腸道、鼻內、舌下或直腸用藥,或經由吸入或吹入用藥。或者是,組成物可存在為合適每週一次或每月一次用藥之形式；例如可順應成活性化合物之不溶解的鹽,例如癸酸鹽,提供儲積製劑供肌肉內注射。對於製備固體組成物例如片劑,是將主要活性成份與醫藥載劑例如傳統製造片劑的成份例如玉米澱粉、乳糖、蔗糖、甘露醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或膠體及其他醫藥稀釋劑例如水混合,形成含本發明化合物或其藥學上可接受的鹽的均勻混合物之固體預調製組成物。當提到這些預調製組成物是均勻時,係指活性成份平均分散在整個組成物使得組成物容易再分成同等有效的給藥形式例如片劑、丸劑及膠囊劑。然後將此固體預調製組成物再分成上述形式之給藥形式,其中含從0.1至約1000毫克本發明之活性成份。新穎組成物之片劑或丸劑可包衣或混合而提供得到延長活性的優點之給藥形式。例如,片劑或丸劑可含內部給藥及外部給藥成份,後者是以封套形式包覆前者。兩種成份可用腸溶性層隔離,其係在胃中作為阻止分解並容許內部成份完整進入十二指腸或延遲釋放。多種物質可作為此腸溶性層或包衣使用,此種物質包括多種聚合酸與此物質例如蟲膠、鯨蠟醇及醋酸纖維素酯。

其中可以摻混本發明之新穎組成物供口服或經由注射投藥之液體形式包括水性溶液、適當調味的漿液、水性或油性懸浮液、及用食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油以及酏劑及類似的藥學媒劑之調味懸浮液。用於水性懸浮液之合適的分散或懸浮劑,包括合成及天然的膠體例如西黃蓍膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯基－吡咯酮或明膠。

本發明方法也可以使用含有本文中定義的任何化合物及藥學上可接受的載劑之醫藥組成物進行。該醫藥組成物可含有約0.1毫克及1000毫克之間的化合物,較宜約50至500毫克,且可以調製成合適用於選擇的投藥模式之任何形式。載劑包括需要且惰性的醫藥賦形劑,包括但不限於黏著劑、懸浮劑、潤滑劑、調味劑、甜化劑、防腐劑、染劑及塗料。合適用於口服投藥之組成物包括固體形式,例如片劑、丸劑、囊片、膠囊劑(各包括立即釋放、定時釋放及持續釋放的調配物)、粒劑及粉劑,及液體形式,例如溶液、漿劑、酏劑、乳液、及懸浮液。可用於不經腸道投藥的形式包括無菌的溶液、乳液及懸浮液。

本發明化合物有利於在單一每日劑量下投藥,或將總每日劑量分成每天二、三或四次劑量下投藥。而且,本發明化合物可以在從事一般此項技藝者熟知的經由局部使用合適的鼻內媒劑在鼻內形式或經由經皮的皮膚貼布投藥。為了在經皮輸送的系統形式投藥,在整個給藥攝生法中的投藥劑量當然是連續而不是間斷。

例如,對於在片劑或膠囊劑形式之口服投藥,活性藥劑成份可以與口服無毒的藥學上可接受的惰性載劑例如乙醇、甘油、水等結合。而且,當必要或需要時,合適的黏著劑、潤滑劑、分解劑及染色劑也可以摻混至混合物中。合適的黏著劑包括但不限於澱粉、明膠、天然糖類例如葡萄糖或β－乳糖、玉米甜化劑、天然及合成膠例如阿拉伯膠、黃著膠或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉等。分解劑包括但不限於澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。

液體是在適當調味的懸浮劑或分散劑中形成,例如合成及天然膠例如黃蓍膠、阿拉伯膠、甲基纖維素等。用於不經腸道投藥時,需要無菌的懸浮液及溶液。當需要靜脈內投藥時,是使用通常含有合適的防腐劑之等滲性製劑。

不論是需要治療或預防偏頭痛時,本發明化合物可以在任何上述的組成物並根據此項技藝中建立的給藥攝生法投藥。

此產品之每日劑量可以在每個成人每天從0.01至l50毫克/公斤之廣大範圍內變化。對於口服投藥,組成物較宜在含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250、500及1000毫克活性成份之片劑形式提供,供根據症狀調整需要治療的病人之劑量。藥劑之有效量通常是在每天從約0.01毫克/公斤至約1500毫克/公斤體重之劑量範圍供應。該範圍較宜是每天從約0.1至約100.0毫克/公斤體重,更宜是每天從約0.5毫克/公斤至約50毫克/公斤,再更宜是每天從約1.0至約25.0毫克/公斤體重。此化合物可以在每天1至4次之攝生法下投藥。

從事此項技藝者可以容易地決定最適化的投藥劑量,且將隨著使用的特定化合物、投藥模式、製劑強度及疾病情形之進展而改變。此外,與被治療的特定病人相關的因子,包括病人年齡、體重、飲食及投藥時間,將導致需要調整劑量。

從事此項技藝者將可了解使用合適、已知且普遍接受的細胞及/或動物模式之活體內及試管內試驗,可預期受測試的化合物治療或預防特定症狀之能力。

從事此項技藝者也可了解人體臨床試驗,包括第一次在人體、劑量範圍及功效試驗,在健康實驗者及/或罹患特定疾病者,可以根據在臨床及醫學技藝中熟知的方法完成。

實例1

((3,4－二氫－2H－苯并[b][1,4]二庚因－3－基)甲基)磺醯二胺(化合物#3)

將兒茶酚(5.09克,46.2毫莫耳)及碳酸鉀在乙腈中混合並迴流加熱1小時。加入2－氯甲基－3－氯－1－丙烯(5.78克,46.2毫莫耳)並將反應持續迴流24小時。使溶液冷卻至室溫並過濾。將過濾液蒸發並將殘留物用水稀釋並用乙醚萃取(3次)。將合併的有機溶液經由MgSO₄ 乾燥並濃縮。層析(2%乙醚在己烷中)後得到3－亞甲基－3,4－二氫－2H－苯并[b][1,4]二庚因之無色油。

MS(ESI)：163.2(M＋H^＋ )¹ H NMR(300 MHz,CDCl₃ ),δ：6.94(m,4H),5.07(s,2H),4.76(s,4H)。

將3－亞甲基－3,4－二氫－2H－苯并[b][1,4]二庚因(5.00克,30.8毫莫耳)溶解在無水THF(100毫升)。在0℃加入硼烷－THF(1.0 M於THF,10.3毫升)。將反應在室溫攪拌5小時。加入胺基磺酸(6.97克,61.6毫莫耳)。將反應迴流加熱過夜。使反應冷卻至室溫並加入氫氧化鈉水溶液(3.0 M,100毫升)。將反應用醋酸乙酯(3x100毫升)萃取。將合併的有機溶液經由MgSO₄ 乾燥。將溶液在減壓下濃縮並經由層析(2%至8%甲醇在二氯甲烷中)後得到((3,4－二氫－2H－苯并[b][1,4]二庚因－3－基)甲基)胺之無色油。

MS(ESI)：180.1(M＋H^＋ )¹ H NMR(300 MHz,DMSO),δ：6.92(m,4H),4.21(m,2H),4.07(m,2H),3.33(寬峰,2H),3.16(d,J＝4 Hz,1H),2.72(d,J＝4 Hz,1H),2.30(m,1H)。

將((3,4－二氫－2H－苯并[b][1,4]二庚因－3－基)甲基)胺(2.90克,16.2毫莫耳)及磺醯二胺(3.11克,32.4毫莫耳)在無水二烷(60毫升)中混合並迴流加熱過夜。加入氯仿並經由過濾將沈澱物去除。將過濾液在減壓下濃縮並經由層析(2%至8%丙酮在二氯甲烷中)後得到標題化合物之灰色固體。

258.8(M＋H^＋ )¹ H NMR(300 MHz,DMSO),δ：6.92(m,4H),6.71(寬峰,1H),6.59(寬峰,2H),4.19(m,2H),4.04(m,2H),3.00(m,2H),2.39(m,1H)。

實例2

N－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧芑－2－基甲基)－磺醯二胺(化合物#1)

將外消旋性2,3－二氫－苯并[1,4]二氧芑－2－基甲基胺(4.4克,26毫莫耳)及磺醯二胺(5.1克,53毫莫耳)在1,4－二烷(100毫升)中混合並迴流加熱2小時。使反應冷卻至室溫,將少量的固體過濾並丟棄。將過濾液在真空蒸發並使用快速管柱層析法(DCM：甲醇－10：1)純化殘留物後得到白色固體。將固體從DCM中再結晶,得到標題化合物之白色固體。

熔點：97.5－98.5℃元素分析理論值：C,44.25；H,4.95；N,11.47；S,13.13元素分析實驗值：C,44.28；H,4.66；N,11.21；S,13.15¹ H NMR(DMSO d6),δ：6.85(m,4H),6.68(bd s,3H,NH),4.28(m,2H),3.97(dd,J＝6.9,11.4 Hz,1H),3.20(m,1H),3.10(m,1H)。

實例3

(苯并[1,3]二茂－2－基甲基)磺醯二胺(化合物#2)

將兒茶酚(10.26克,93.2毫莫耳)、甲醇鈉(25重量%在甲醇中,40.3克,186毫莫耳)及二氯醋酸甲酯(13.3克,93.2毫莫耳)在無水甲醇(100毫升)中混合。將溶液迴流加熱過夜。使反應冷卻至室溫,經由加入濃氫氯酸酸化,然後在減壓下將體積減少至約50毫升。加入水並將混合物用乙醚萃取(3x100毫升)。將合併的有機溶液經由MgSO₄ 乾燥,濃縮成棕色固體,並層析(2%醋酸乙酯在己烷中)後得到苯并[1,3]二茂－2－羧酸甲酯之無色油。

MS(ESI)：195.10(M＋H^＋ )¹ H NMR(300 MHz,CDCl₃ ),δ：6.89(寬峰,4H),6.29(s,1H),4.34(q,J＝7 Hz,2H),1.33(t,J＝7 Hz,3H)。

在苯并[1,3]二茂－2－羧酸甲酯(7.21克,40.0毫莫耳)中加入氫氧化銨(29%在水中,10毫升)及足夠的乙腈使混合物均勻(~5毫升)。將溶液在室溫攪拌2小時後加入蒸餾水。苯并[1,3]二茂－2－羧酸醯胺沈澱為白色固體,經由過濾收集且使用時不再純化。

MS(ESI)：160.00(M＋H^＋ )¹ H NMR(300 MHz,DMSO),δ：7.99(s,寬峰,1H),7.72(s,寬峰,1H),6.94(m,2H),6.86(m,2H),6.30(s,1H)。

將苯并[1,3]二茂－2－羧酸醯胺(5.44克,32.9毫莫耳)溶解在四氫呋喃(THF,100毫升)。將氫化鋁鋰(LAH,1M於THF中,39.5毫升,39.5毫莫耳)緩慢添加至在室溫之溶液中。將反應在室溫攪拌24小時。加入蒸餾水破壞過量的LAH。加入氫氧化鈉水溶液(3.0 M,100毫升)並將溶液用醋酸乙酯(3x100毫升)萃取。將合併的有機溶液用水清洗並經由MgSO₄ 乾燥。將溶劑蒸發後得到C－苯并[1,3]二茂－2－基－甲基胺之無色油。

MS(ESI)：152.1(M＋H^＋ )¹ H NMR(300 MHz,CDCl₃ ),δ：6.87(m,4H),6.09(t,J＝4 Hz,1H),3.13(d,J＝4 Hz,2H)。

將C－苯并[1,3]二茂－2－基－甲基胺(2.94克,19.4毫莫耳)及磺醯二胺(3.74克,38.9毫莫耳)在無水二烷(50毫升)中混合並將溶液迴流加熱過夜。將反應濃縮並將殘留物層析(2%至10%丙酮在二氯甲烷中),得到標題化合物之白色固體。

MS(ESI)：230.0(M＋H^＋ )¹ H NMR(300 MHz,CDCl₃ ),δ：6.87(m,4H),6.25(t,J＝4 Hz,1H),4.79(寬峰,1H),4.62(寬峰,1H),3.64(d,J＝4 Hz,2H)。

實例4

(2S)－(－)－N－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧芑－2－基甲基)－磺醯二胺(化合物#4)

將兒茶酚(13.2克,0.12莫耳)及碳酸鉀(16.6克,0.12莫耳)在DMF(250毫升)中攪拌並加入(2R)－甲苯磺酸縮水甘油酯(22.8克,0.10莫耳)並將反應在60℃攪拌24小時。將反應冷卻至室溫並用冰水(1升)稀釋並用乙醚萃取(4次)。將合併的有機溶液用10%碳酸鉀清洗3次,用水清洗1次,用鹽水清洗1次並在真空蒸發後得到白色固體,其經由快速管柱層析法(DCM：甲醇－50：1)純化後得到((2S)－2,3－二氫－苯并[1,4]二氧芑－2－基)－甲醇之固體。

將固體(13.3克,68毫莫耳)溶解在吡啶(85毫升),冷卻至0℃,加入對－甲苯磺醯氯(13.0克,68毫莫耳)並將反應混合物在室溫攪拌20小時。將反應用乙醚(1升)及1N HCl(1.2升)稀釋。將有機層分離並用1N HCl(500毫升)清洗2次,用水(150毫升)清洗4次,用鹽水清洗1次,乾燥(MgSO₄ )並在真空蒸發後得到白色固體,其經由快速管柱層析法(庚烷：醋酸乙酯－2：1)純化後得到甲苯－4－磺酸(2S)－2,3－二氫－苯并[1,4]二氧芑－2－基甲酯之白色固體。

將白色固體與酞醯亞胺鉀(14.4克,78毫莫耳)在DMF(250毫升)中混合並迴流加熱1小時，冷卻至室溫並倒入激烈攪拌的水(1.5升)中並攪拌30分鐘。將白色固體過濾並將固體用水、2% NaOH清洗數次，再度用水清洗並放置空氣乾燥而得到(2S)－2－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧芑－2－基甲基)－異吲哚－1,3－二酮之白色粉末狀固體。

將粉末狀白色固體與肼(2.75克,86毫莫耳)在EtOH(225毫升)中混合並加熱迴流2小時,冷卻至室溫並加入1N HCl至pH 1.0並攪拌15分鐘。將白色固體過濾並用新鮮的EtOH清洗(固體丟棄),將過濾液在真空蒸發成固體,使其分配在乙醚及稀釋的NaOH水溶液。將乙醚溶液乾燥(Na₂ SO₄ )並在真空蒸發而得到淡黃色油。將油經由快速管柱層析法(DCM：MeOH－10：1)純化而得到油。將一部份油(4.82克,29毫莫耳)在2－丙醇(250毫升)中用1N HCl(30毫升)處理並在蒸汽浴上加熱至均勻後放置冷卻至室溫。經3小時後,將混合物冰冷2小時。將白色片狀固體((2S)－C－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧芑－2－基)－甲基胺之對應HCl鹽)過濾,然後再度從2－丙醇再結晶而得到白色固體。

[α ]_D ＝－69.6(c＝1.06,EtOH)將白色固體分配在DCM及稀釋的NaOH,並將DCM乾燥(Na₂ SO₄ )並在真空蒸發而得到(2S)－C－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧芑－2－基)－甲基胺之油。

[α ]_D ＝－57.8(c＝1.40,CHCl₃ )將油(2.1克,12.7毫莫耳)及磺醯二胺(2.44克,25.4毫莫耳)在二烷(75毫升)中迴流2小時並將粗產物經由快速管柱層析法(DCM：MeOH－10：1)純化而得到白色固體,使其從DCM中再結晶,得到標題化合物之白色結晶固體。

熔點102－103℃[α ]_D ＝－45.1°(c＝1.05,M)¹ H NMR(DMSOd6),δ：6.86(m,4H),6.81(bd s,3H,NH),4.3(m,2H),3.97(dd,J＝6.9,11.4 Hz,1H),3.20(dd,J＝5.5,13.7 Hz,1H),3.10(dd,J＝6.9,13.7 Hz,1H)元素分析理論值：C,44.25；H,4.95；N,11.47；S,13.13元素分析實驗值：C,44.20；H,4.69；N,11.40；S,13.22。

實例5

N－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧芑－2－基甲基)－N’,N’－二甲基磺醯二胺(化合物#6)

將外消旋性2,3－二氫－1,4－苯并二氧芑－2－基甲基胺(8.25克,5.0毫莫耳)及三乙胺(1.52克,15毫莫耳)在DMF(10毫升)中混合並在冰浴中冷卻並加入二甲基胺基磺醯氯(1.44克,10毫莫耳)。然後將反應混合物在持續冷卻下攪拌3小時。將反應混合物分配在醋酸乙酯及水,並將醋酸乙酯溶液用鹽水清洗,乾燥(MgSO₄ )並在真空蒸發後得到油。將此油經由快速管柱層析法(醋酸乙酯：庚烷－1：1)純化後得到白色固體,使其再結晶(醋酸乙酯/庚烷),得到標題化合物之白色絮狀固體。

熔點：76－78℃ MS 273(MH^＋ )元素分析理論值：C,48.52；H,5.92；N,10.29；S,11.78元素分析實驗值：C,48.63；H,5.62；N,10.20；S,11.90¹ H NMR(CDCl₃ ),δ：6.87(m,4H),4.59(bd m,1H,NH),4.35(m,1H),4.27(dd,J＝2.3,11.4 Hz,1H),4.04(dd,J＝7.0,11.4 Hz,1H),3.36(m,2H),2.82(s,6H)。

實例6

N－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧芑－2－基甲基)－N－甲基磺醯二胺(化合物#7)

將外消旋性2,3－二氫－1,4－苯并二氧芑－2－基甲基胺(825毫克,5毫莫耳)溶解在甲酸乙酯(15毫升),迴流30分鐘並在真空蒸發而得到N－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧芑－2－基甲基)－甲醯胺之油。

將油在乙醚(25毫升)中用在THF中的1M LAH(9.0毫升,9.0毫莫耳)在0℃處理並在室溫攪拌5小時。將反應在冰浴中冷卻並用水(0.50毫升)淬火,隨後加入3 N NaOH(0.50毫升)及水(0.50毫升)。然後將混合物在室溫攪拌1小時。將固體過濾並將過濾液在真空蒸發而得到殘留物,使其分配在1N HCl及乙醚。將水層用1 N NaOH鹼化並用乙醚萃取。將有機層乾燥(MgSO₄ )並在真空蒸發後得到(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧芑－2－基甲基)－甲基－胺之油。

MS 180(MH^＋ )¹ H NMR(CDCl₃ ),δ：6.85(m,4H),4.30(m,2H),4.02(dd,J＝7.9,11.6 Hz,1H),2.85(m,2H),2.50(s,3H)。

將油(380毫克,2.1毫莫耳)及磺醯二胺(820毫克,8.5毫莫耳)在二烷(15毫升)中混合,迴流1.5小時並在真空蒸發後得到粗殘留物。將殘留物經由管柱層析法(醋酸乙酯/庚烷1：1)純化,並將所得的固體從醋酸乙酯/己烷再結晶,得到標題化合物之白色固體。

熔點：97－98℃MS 257(M^－1 )元素分析理論值：C,46.50；H,5.46；N,10.85；S,12.41元素分析實驗值：C,46.48；H,5.65；N,10.90；S,12.07¹ H NMR(CDCl₃ ),δ：6.86(m,4H),4.52(bs,2H),4.46(m,1H),4.29(dd,J＝2.3,11.5 Hz,1H),4.05(dd,J＝6.5,11.5 Hz,1H),3.51(dd,J＝6.7,14.9 Hz,1H),3.40(dd,J＝5.9,14.9 Hz,1H),2.99(s,3H)。

實例7

(2S)－(－)－N－(6－氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二氧芑－2－基甲基)－磺醯二胺(化合物#8)

根據上述實例4概述之方法,4－氯兒茶酚反應後得到(2S)－C－(7－氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二氧芑－2－基)－甲基胺及(2S)－C－(6－氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二氧芑－2－基)－甲基胺之混合物(ca.3：1比例之6－氯：7－氯異構物經RP HPLC)。

將混合物溶解在2－丙醇(100毫升)並加入在乙醚中的1 N HCl直到pH＝1.0。將沈澱的鹽酸鹽過濾(2.65克)並從甲醇/IPA中再結晶後得到白色晶體。將白色晶體分配在DCM及稀釋的NaOH。將DCM乾燥並在真空蒸發後得到純化的(2S)－C－(6－氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二氧芑－2－基)－甲基胺之油。

[α ]_D ＝－67.8(c＝1.51,CHCl₃ )將油(7.75毫莫耳)及磺醯二胺(1.50克,15.5毫莫耳)在二烷(50毫升)中混合並迴流2.0小時,冷卻至室溫並在真空蒸發後得到固體。將產物經由快速管柱層析法使用DCM/甲醇20：1純化,得到標題化合物之白色固體。

MS 277(M^－1 )[α ]_D ＝－59.9°(c＝1.11,M)¹ H NMR(CDCl₃ ),δ：6.90(d,H＝2.2 Hz,1H),6.81(m,2H),4.76(m,1H),4.55(s,2H),4.40(m,1H),4.29(dd,J＝2.4,11.5 Hz,1H),4.05(dd,J＝7.1,11.5 Hz,1H),3.45(m,2H)元素分析理論值：C,38.78；H,3.98；N,10.05元素分析實驗值：C,38.80；H,3.67；N,9.99。

將上述製備的(2S)－C－(6－氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二氧芑－2－基)－甲基胺之結晶鹽酸鹽的過濾液回收(ca.1：1之6－氯：7－氯異構物)並在真空蒸發而得到固體,將其分配在DCM(200毫升)及稀釋的NaOH(0.5 M,50毫升)。將DCM溶液用鹽水清洗1次,乾燥(Na₂ SO₄ )並在真空蒸發後得到油,將其經由逆相HPLC(10－50%含0.16% TFA之ACN於含0.20% TFA之水中)純化,得到(2S)－C－(7－氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二氧芑－2－基)－甲基胺之殘留物。

將殘留物及磺醯二胺(0.90克,9.4毫莫耳)在二烷(25毫升)中混合並迴流2.5小時,冷卻至室溫並在真空蒸發後得到油。將油經由快速管柱層析法使用DCM/甲醇10：1純化,得到(2S)－(－)－N－(7－氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二氧芑－2－基甲基)－磺醯二胺之白色固體。

MS 277(M^－1 )¹ H NMR(CDCl₃ /CD₃ OD),δ：6.88(d,H＝0.7 Hz,1H),6.81(m,2H),4.37(m,1H),4.30(dd,J＝2.3,11.6 Hz,1H),4.04(dd,J＝7.0,11.6 Hz,1H),3.38(m,2H)

實例8

－2－基甲基磺醯二胺(化合物#10)

將－2－羧酸(4.5克,25毫莫耳)及HOBT(3.86克,25毫莫耳)在DCM(40毫升)及DMF(10毫升)中混合。在室溫下加入二甲胺基丙基乙基碳化二亞胺(EDC,4.84克,25毫莫耳)並將反應混合物攪拌30分鐘。加入氫氧化銨(2.26毫升,33.4毫莫耳)並將反應混合物攪拌16小時。將反應混合物用DCM(50毫升)及水(50毫升)稀釋並用1N HCl將混合物之pH調整至約pH＝3.0。將DCM分離並將水層用DCM萃取兩次。將合併的DCM層乾燥(Na₂ SO₄ )並在真空蒸發後得到油,將其經由快速管柱層析法(醋酸乙酯)純化而得到油。

將油(5.35克,30毫莫耳)在THF(9O毫升)中攪拌並加入在THF中的1M LAH(36毫升,36毫莫耳),然後將反應混合物在室溫攪拌20小時。將反應用水淬火,攪拌2小時,將溶液傾析,乾燥(Na₂ SO₄ )並在真空蒸發後得到C－－2－基－甲基胺之油性胺。

將油性胺(1.63克,10毫莫耳)及磺醯二胺(1.92克,20毫莫耳)在二烷(50毫升)中混合並迴流2小時。使溶液冷卻並在真空蒸發後得到油,將油經由管柱層析法(DCM：甲醇10：1)純化後得到白色固體。使固體從醋酸乙酯/己烷中再結晶後得到－2－基甲基磺醯二胺之白色固體。

熔點100－101℃ MS 241(M^－1 )元素分析理論值：C,49.57；H,5.82；N,11.56；S,13.23元素分析實驗值：C,49.57；H,5.80；N,11.75；S,13.33

實例9

2－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧芑－2－基)－乙基磺醯二胺(化合物#16)

將氰化鉀(2.05克,31.5毫莫耳)添加至在DMSO(90毫升)中的2－溴甲基－(2,3－二氫苯并[1,4]二氧芑)(6.87克,30毫莫耳)並在環境溫度攪拌20小時。然後將反應混合物用水(250毫升)稀釋並用乙醚萃取兩次。將乙醚用水清洗,然後用鹽水清洗兩次,乾燥(Na₂ SO₄ )並在真空蒸發後得到2－氰基甲基－(2,3－二氫苯并[1,4]二氧芑)之白色固體。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ 6.89(m,4H),4.50(m,1H),4.31(dd,J＝2.3,11.5 Hz,1H),4.08(dd,J＝6.2,11.6 Hz,1H),2.78(d,J＝6.1 Hz,2H)。

將2－氰基甲基－(2,3－二氫苯并[1,4]二氧芑)溶解在THF(50毫升)並加入在THF之1M BH₃ (80毫升,80毫莫耳)並將反應混合物迴流5小時,然後在環境溫度攪拌16小時。用冰浴冷卻,加入2N HCl直到達成pH＝1.0。然後將反應混合物在室溫攪拌1小時並在真空蒸發後得到油。將由分配在3 N NaOH及乙醚,並將乙醚溶液用鹽水清洗,乾燥(Na₂ SO₄ )並在真空蒸發後得到粗2－(2,3－二氫苯并[1,4]二氧芑－2－基)乙基胺。

MS(M＋H)^＋ 180。

將粗2－(2,3－二氫苯并[1,4]二氧芑－2－基)乙基胺在二烷(100毫升)中與磺醯二胺(3.0克,31毫莫耳)混合並加熱迴流2小時。將溶液冷卻並在真空蒸發後得到橙色固體,將其經由管柱層析法(DCM：MeOH－10：1)純化後得到白色固體。使固體從DCM中再結晶後得到標題化合物之固體。

MS(M－1)257 MP 101－103℃(corr)¹ H NMR(CDCl₃ )δ 6.86(m,4H),4.70(m,1H),4.52(s,2H),4.30(m,2H),3.94(dd,J＝7.4,11.3 Hz,1H),3.43(dd,J＝6.4,12.9 Hz,2H),1.94(dd,J＝6.5,12.9 Hz,2H)。元素分析理論值：C,46.48；H,5.60；N,10.81；S,12.41元素分析實驗值：C,46.50；H,5.46；N,10.85；S,12.41

實例10

(2S)－(－)－N－(6,7－二氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二氧芑－2－基甲基)－磺醯二胺(化合物#29)

將4,5－二氯兒茶酚(8.6克,48毫莫耳)及碳酸鉀(6.64克,48毫莫耳)在DMF(200毫升)中攪拌。加入(2R)－甲苯磺酸縮水甘油酯(9.12克,40毫莫耳)並將反應混合物在60℃攪拌24小時。將反應混合物冷卻至室溫並用冰水(600毫升)稀釋並用乙醚萃取(4次)。將合併的有機溶液用10%碳酸鉀清洗3次,用鹽水清洗2次,乾燥(MgSO₄ )並在真空蒸發後得到(2S)－2－(6,7－二氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二氧芑)－甲醇之黏稠油。

將(2S)－2－(6,7－二氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二氧芑)－甲醇油(6.4克,27毫莫耳)溶解在吡啶(50毫升)並冷卻至0℃。然後加入對－甲苯磺醯氯(5.2克,27毫莫耳)並將反應混合物在室溫攪拌20小時。將反應混合物用乙醚及1N HCl(750毫升)稀釋,將有機層分離並用1N HCl(250毫升)清洗2次,用水(150毫升)清洗1次,用鹽水清洗2次,乾燥(MgSO₄ )並在真空蒸發後得到淡黃色固體之甲苯－4－磺酸(2S)－6,7－二氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二氧芑－2－基甲酯。

¹ H NMR(CDCl₃ ),δ：7.79(d,J＝8.3 Hz,2H),7.36(d,J＝8.0 Hz,2H),6.94(s,1H),6.83(s,1H),4.37(m,1H),4.2(m,3H),4.03(dd,J＝6.3,11.7 Hz,1H),2.47(s,3H)。

將甲苯－4－磺酸(2S)－6,7－二氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二氧芑－2－基甲酯(8.0克,20.5毫莫耳)與酞醯亞胺鉀(6.1克,33毫莫耳)在DMF(75毫升)中混合並迴流加熱1小時,冷卻至室溫並倒入激烈攪拌的水(0.5升)中並攪拌30分鐘。將白色固體過濾並將固體用水、2% NaOH清洗數次,再度用水清洗並放置空氣乾燥而得到(2S)－2－(6,7－二氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二氧芑－2－基甲基)－異吲哚－1,3－二酮(6.0克,80%)之白色粉末狀固體。

將白色粉末狀固體與肼(1.06克,33毫莫耳)在EtOH(80毫升)中混合並加熱迴流2小時,然後冷卻至室溫。加入1N HCl將反應混合物的pH調整至pH 1.0且隨後將反應混合物攪拌15分鐘。將白色固體過濾並用新鮮的EtOH清洗(固體丟棄),將過濾液在真空蒸發成固體,使其分配在乙醚及稀釋的NaOH水溶液。將乙醚溶液乾燥(Na₂ SO₄ )並在真空蒸發而得到黏稠油之(2S)－2－胺基甲基－(6,7－二氯－2,3－二氫－苯并[1,4]二氧芑)。

¹ H NMR(CDCl₃ ),δ：6.98(s,1H),6.96(s,1H),4.25(dd,J＝2.0,11.2 Hz,1H),4.15(m,1H),4.0(m,1H),2.97(d,J＝5.5 Hz,2H)。

將一部份油(3.8克,16毫莫耳)及磺醯二胺(3.1克,32.4毫莫耳)在二烷(100毫升)中迴流加熱2小時並將粗產物經由快速管柱層析法(DCM：MeOH 20：1)純化後得到標題化合物之白色固體,使其從醋酸乙酯/己烷再結晶後得到標題化合物之白色結晶固體。

MS[M－H]^－ 311.0熔點119－121℃[α ]_D ＝－53.4°(c＝1.17,M)¹ H NMR(DMSO d6),δ：7.22(s,1H),7.20(s,1H),6.91(bd s,1H),6.68(bd s,2H),4.35(m,2H),4.05(dd,J＝6.5,11.5 Hz,1H),3.15(m,2H)元素分析理論值：C,34.52；H,3.22；N,8.95；Cl,22.64；S,10.24元素分析實驗值：C,34.64；H,2.68；N,8.87；Cl,22.94；S,10.35。

實例11

(2S)－(－)－N－(7－胺基－2,3－二氫－苯并[1,4]二氧芑－2－基甲基)－磺醯二胺(化合物#36)

根據實例4概述之方法從4－硝基兒茶酚製備(2S)－(－)－N－(2,3－二氫－7－硝基－苯并[1,4]二氧芑－2－基甲基)－磺醯二胺(1.2克,4.15毫莫耳),然後將(2S)－(－)－N－(2,3－二氫－7－硝基－苯并[1,4]二氧芑－2－基甲基)－磺醯二胺與10% Pd/C在甲醇(120毫升)中混合並在室溫及氫氣壓(39 psi)搖動3小時。將固體過濾並用在DCM中的10% MeOH清洗,將過濾液在真空蒸發後得到粗產物。將粗產物溶解在0.2N HCl(2.5毫升),冷凍並冷凍乾燥後標題化合物對應鹽酸鹽之白色片狀固體。

MS(M＋H)^＋ 260¹ H NMR(DMSO d6),δ：10.2(bd s,3H),6.86(m,1H),6.85(s,1H),6.74(dd,J＝2.5,8.4 Hz,1H),4.22(m,2H),3.88(dd,J＝6.7,11.4 Hz,1H),3.04(m,2H)。

實例12

(2S)－(－)－N－(7－甲基－2,3－二氫－苯并[1,4]二氧芑－2－基甲基)－磺醯二胺(化合物#19)

根據上述實例4概述之方法從4－甲基兒茶酚製備標題化合物,得到白色固體,使其從醋酸乙酯/己烷再結晶後得到標題化合物之白色固體。

MS[M－H]^－ 257¹ H NMR(CDCl₃ ),δ：6.76(m,1H),6.66(m,2H),4.80(m,1H),4.57(bd s,1H),4.40(m,1H),4.28(m,1H),4.03(dd,J＝6.9,11.4 Hz,1H),3.45(m,2H),2.25(s,3H)。

元素分析理論值：C,46.50；H,5.46；N,10.85；S,12.41元素分析實驗值：C,46.65；H,5.60；N,10.84；S,12.61。

實例13

作為偏頭痛模式之皮質散播測試在偏頭痛中涉及皮質散播下降(cortical spreading depression,CSD)並引發頭痛,且可經由電子或化學刺激在實驗的動物中引發(Kunkler & Kraig,2003；Lauritzen et al.,1982；Moskowitz,1984)。而且,偏頭痛預防性藥劑經證明可提升CSD門檻因而減少CSD的數量,其被視為減少偏頭痛發作之有用機制(Ayata et al.,Ann Neurol in press)。

將成年雄性Sprague－Dawley大鼠(250－600克)分成兩個處理組：媒劑(vehicle)(0.5%甲基纖維素；n＝13)及化合物#8(100毫克/公斤/天,口服,n＝7)。結果與靜脈注射200毫克/公斤/天的丙基戊酸之歷史陽性對照組比較。

媒劑或化合物#8每天口服一次經35天。在處理的最後一天,大鼠持續無限制地接受食物及水,並在CSD測試前約1.5小時提供其每日口服劑量之媒劑或化合物#8。使用異氟烷(isoflurane)將大鼠麻醉並經由氣管切開術插管供機械換氣。整個過程中監視體溫、血壓及心跳以確認恆定狀態。將大鼠放在腦立體測定的構造中並在鹽水冷卻下在右半球的下列座標鑽三個小墊圈孔(距離前囪之毫米數)：(1)後面4.5,側面2.0(枕骨皮質)：KCL施加；(2)後面0.5,側面2.0(顱頂骨皮質)：記錄用的位置1；腹面2,側面2(額骨皮質)：記錄用的位置2。將枕骨皮質上面的硬膜緩慢地移除。使用充滿200毫莫耳濃度NaCl的玻璃微量吸管在硬膜表面下300微米記錄穩定的(DC)電壓及皮層腦電波(EcoG)。將Ag/AgCl參考電極放置在頸部皮下。手術準備後,在鹽水灌洗下使皮質恢復經30分鐘。經由在軟膜的表面上放置一個吸滿1M KCl的棉花球引發皮質散播下降。計數KCl引發的CSDs之數量經2小時。從記錄電極1與2之間的距離(毫米)除以在這些位置記錄的CSDS之間的潛伏期(分鐘)而計算傳播速度。

根據下面表3所示,對於用媒劑及化合物#8處理的動物,經由局部KCl施加引發的皮質散播下降之數量分別是16±3及14±3。雖然媒劑組及測試化合物組之間顯現差異,這些結果並未達到統計上的意義(p＝0.12,Kruskal－Wallis One Way Analysis of Variance on Ranks)。而且傳播速度有從約3.2±1毫米/分鐘(媒劑)下降至2.7±0.4毫米/分鐘(化合物#8)的趨勢(p＝0.06,Kruskal－Wallis One Way Analysis of Variance on Ranks)。生理的監視,包括動脈pH、pCO₂ 、pO₂ 及血壓,在各組之間沒有差異。

作為陽性對照組,是根據先前的報告(Ayata et al.,Ann Neurol,in press)投藥丙酸戊酯(200毫克/公斤/天,靜脈注射)經4週。使用鹽水作為媒劑對照組。在鹽水及丙酸戊酯中的皮質散播下降數量分別是18及14(p<0.05,Mann－Whitney Rank Sum Test)。

根據這些結果,發明者相信化合物#8在長期治療或在更高劑量時將變成更有功效,尤其是鑑於傳播速度下降之趨勢。

實例14

作為口服組成物之特定具體實施例,將100毫克根據實例7製備之化合物#8與足夠微細分粒的乳糖調配,得到580至590毫克的總量並填入大小O之硬質膠囊內。

雖然上述說明揭示本發明之原理,提供的實例是作為說明之目的,當然實施本發明包括下列申請專利範圍及同等事項包括的範圍之全部常用的變化、調適及/或修改。

Claims

一種為製造治療偏頭痛藥劑之醫療有效量之式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽之用途，其中R¹ 及R² 是各獨立地選自由氫及C₁ -C₄ 烷基構成之團基；R⁴ 是選自由氫及C₁ -C₄ 烷基構成之團基；a是從1至2之整數；是；其中b是從0至4之整數；各R⁵ 是獨立地選自由鹵基及C₁ -C₄ 烷基構成之團基。
根據申請專利範圍第1項之用途，其中R¹ 及R² 各獨立地選自由氫及C₁ -C₄ 烷基構成之團基；R⁴ 是選自由氫及甲基構成之團基；a是從1至2之整數；是選自由2-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧芑基)、2-(6-氯-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧芑基)、2-(6-氟-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧芑基)、2-(5-氟-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧芑基)、2-(7-氯-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧芑基)、2-(7-甲基-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧芑基)、2-(5-氯-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧芑基)、2-(6-溴-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧芑基)、2-(6,7-二氯-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧芑基)及2-(8-氯-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧芑基)或其藥學上可接受的鹽。
根據申請專利範圍第2項之用途，其中R¹ 及R² 各獨立地選自由氫及甲基構成之團基；R⁴ 是選自由氫及甲基構成之團基；a是從1至2之整數；是選自由2-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧芑基)、2-(6-氯-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧芑基)、2-(7-氯-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧芑基)、2-(7-甲基-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧芑基)、2-(6-溴-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧芑基)及2-(6,7-二氫-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧芑基)構成之團基；或其藥學上可接受的鹽。
根據申請專利範圍第1項之用途，其中該式(I)化合物是選自由(2S)-(-)-N-(6-氯-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧芑-2-基甲基)-磺醯二胺構成之團基；及其藥學上可接受的鹽。
根據申請專利範圍第4項之用途，其中偏頭痛為有預兆的偏頭痛。
根據申請專利範圍第4項之用途，其中偏頭痛為無預兆的偏頭痛。
根據申請專利範圍第4項之用途，其中偏頭痛的特徵為有預兆或無預兆地持續4至72小時之間的中度至嚴重律動性單側頭痛。
根據申請專利範圍第4項之用途，其中偏頭痛與噁心、嘔吐、恐光症或恐音症相關。
根據申請專利範圍第4項之用途，其中治療偏頭痛包含降低偏頭痛的嚴重性或持續性。
根據申請專利範圍第4項之用途，其中(2S)-(-)-N-(6-氯-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧芑-2-基甲基)-磺醯二胺或其藥學上可接受的鹽每天以約0.01毫克/公斤至約1500毫克/公斤體重之劑量範圍投予。
根據申請專利範圍第4項之用途，其中(2S)-(-)-N-(6-氯-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧芑-2-基甲基)-磺醯二胺或其藥學上可接受的鹽每天1至4次以約0.5毫克/公斤至約50毫克/公斤體重之劑量範圍投予。