TWI404545B - 含有黃酮類化合物及黃烷之口腔護理組合物 - Google Patents

Description

含有黃酮類化合物及黃烷之口腔護理組合物 相關申請案相互對照

本案主張2004年12月22日申請之美國暫時專利申請案序號第60/639,331號之優先權，其內容係完整地合併於本案以供參考。

口腔發炎與常見的口腔狀況有關，其包含例如牙周炎。牙齦炎係為齒齦疾病之初期階段。牙齦發炎的原因之一為牙斑，牙斑為形成於牙齒及齒齦上之軟質、黏性、無色的細菌膜。倘若一直未治療牙斑，則產生可能使齒齦組織發炎或感染牙齦炎之毒素。未治療的牙周炎最終將從齒齦散布至支持牙齒之韌帶和骨頭，並且能造成牙周炎。雖然許多治療係存在於用來防止及抑制口腔發炎狀況，但此等治療仍需要改善。

發明概述

於許多具體例中，本發明係提供一種含有自由－B－環黃酮類化合物及黃烷之口腔組合物。再者，該組合物含有供黃酮類化合物及/或黃烷用之生物利用率增強劑。

於許多具體例中，該口腔組合物含有自由－B－環黃酮類化合物、黃烷及視需要選用口腔護理活性劑。

於某些具體例中，該口腔組合物含有自由－B－環黃酮類化合物、黃烷、供黃酮類化合物及/或黃烷用之生物利用率增強劑以及非離子型抗菌劑。

於其他具體例中，該口腔組合物含有自由－B－環黃酮類化合物、黃烷以及含有陽離子型化合物之口腔護理活性劑。

於又其他具體例中，該口腔組合物含有自由－B－環黃酮類化合物、黃烷以及含有亞錫離子源之口腔護理活性劑。

本案亦提供用以抑制及/或治療哺乳動物受試者中之口腔發炎狀況之方法。於許多具體例中，該方法包含將有效量含有自由－B－環黃酮類化合物、黃烷以及用以提高黃酮類化合物及/或黃烷於口腔之口腔組織中之生物利用率增強劑的口腔組合物施藥於受試者的口腔。

發明詳述

頃發現本發明之組合物及方法提供的利益包含治療口腔發炎狀況之增強的功效、抑制口腔發炎狀況之增強的功效以及減少的副作用中之一或多種。

根據本發明之口腔組合物包含一或多種自由－B－環黃酮類化合物以及一或多種黃烷。於許多具體例中，供局部(或可注射的)口服施藥用之此等組合物提供減少的口腔發炎。口腔表面及口腔組織等用語係涵蓋口腔內之硬質和軟質組織。硬質組織包含牙齒、牙周支柱等等。軟質組織包含齒齦、舌頭、口腔表面等等。

本發明提供口腔護理組合物及用於施藥、施用或應用於哺乳動物受試者(例如人類或動物)之方法。

於許多具體例中，本發明提供用以治療及/或抑制許多口腔發炎狀況(例如牙齦炎、牙周炎、口腔扁平苔蘚、舍格倫症候群(Sjögen’s syndrome)等等)之口腔組合物。口腔組合物可以許多不同形式存在。舉例來說，口腔組合物可為潔牙劑、牙膏、凝膠、粉末、漱口水、洗口藥、牙齒硬化劑、口腔薄膜、防牙菌斑組合物、薄膜、淤漿、可注射溶液或錠劑中之至少一種。

於許多具體例中，口腔組合物包含至少一種自由-B-環黃酮類化合物以及至少一種黃烷。口腔組合物較佳亦包含生物利用率增強劑。視情況可包含至少一種口腔護理活性劑。”生物利用率增強劑”代表一或多種存在於口腔組合物中之組份，係用以改良口腔護理活性化合物或其他物質施藥於口腔後變為可利用於目標組織之程度。於許多具體例中，生物利用率增強劑改良黃烷及黃酮類化合物對於目標口腔組織之利用率。生物利用率增強劑改良本發明許多具體例之口腔組合物之黃烷及黃酮類化合物二者對於口腔表面之利用率。黃烷及自由-B-環黃酮類化合物有成為親脂性之趨向，並且生物利用率增強劑增強口腔表面上之活性劑的組織攝取率及/或功效。生物利用率增強劑較佳為溶解劑與功效增強劑中之至少一種。

用於本發明中之自由-B-環黃酮類化合物及黃烷皆為一種黃酮類類型。黃酮類化合物為一類通常見於植物中之化合物，其係具有通常結構主鏈C6-C3-C6型態，並且包含諸如黃酮、黃烷、黃烷醇、異黃酮、二羥基黃烷醇、黃素酮及其衍生物等化合物。

自由-B-環黃酮類化合物構成一組黃酮類化合物，係通常於化合物之”C－環”中含有2,3－雙鍵及/或4－氧基基團(如以下之結構中所示)，但通常於芳族B－環中不具取代基團。

黃烷(包含黃烷醇)具有2,3－雙鍵且通常缺少4－氧基基團(於C－環上)。常出現的黃烷醇類黃烷具有B－環羥基取代基；此等之實例包含黃烷－3’－醇及黃烷－3’,4’－二醇。自由－B－環黃酮類化合物可從許多不同的植物部位分離，此等植物部位係包含(但不限於)莖、莖皮、樹幹、幹皮、嫩枝、塊莖、根、根皮、嫩芽、組織、種子、根莖、花及其他可再生的器官、葉子及其他氣生的部位。舉例來說，於許多具體例中，自由－B－環黃酮類化合物係自美國專利申請公開案第2003/0216481號(Jia)中所述分類之植物分離。於本說明書中所引用之所有參照文獻係完整地合併於本案以供參考。

於許多具體例中，自由－B－環黃酮類化合物係分離自脣型花科植物。於許多具體例中，自由－B－環黃酮類化合物係分離自黃芩亞科植物。於許多具體例中，自由－B－環黃酮類化合物係分離自黃芩屬植物。於許多具體例中，自由－B－環黃酮類化合物係分離自黃芩種植物。中藥植物黃芩含有大量自由－B－環黃酮類化合物，係包含黃芩素、黃芩苷、漢黃芩素以及黃芩素糖苷。含有自由－B－環黃酮類化合物之成分已顯示尤其可抑制環氧化酶酵素COX－2之活性。

黃烷係為可自不同植物部位分離之黃酮類化合物，此等植物部位係包含(但不限於)莖、莖皮、樹幹、幹皮、嫩枝、塊莖、根、根皮、嫩芽、組織、種子、根莖、花及其他可再生的器官、葉子及其他氣生的部位。於許多具體例中，可自美國專利申請公開案第2003/0216481號(Jia)中所述分類之植物分離黃烷。於許多具體例中，可自豆科植物分離黃烷。於許多具體例中，可自含羞草亞科植物分離黃烷。於許多具體例中，可自金合歡族植物分離黃烷。於許多具體例中，可自金合歡屬分離黃烷。於許多具體例中，可自兒茶分離黃烷。

兒茶素係為於廣泛地發現於金合歡中之黃烷。兒茶素(單獨地或合併茶中發現的黃酮類化合物二者)係展現抗病毒及抗氧化活性。兒茶素亦展現可抑制COX－1和COX－2酵素二者之活性。

藉使用技藝中熟知的任一種適合的萃取技術，可自以上植物的組織萃取自由－B－環黃酮類化合物。舉例來說，可用的萃取技術係為任一種適合的水性萃取或有機溶劑萃取作用。較佳的萃取技術使用水、甲醇、水/甲醇、二氯甲醇及甲醇：THF。可使用任一種其他適合的萃取技術，例如蒸氣蒸餾、超臨界液體萃取及美國專利申請公開案第2003/0216481號(Jia)中所述之任一種技術。

基於不同因素(例如欲治療的特定狀態)，可調整口腔組合物中之自由－B－環黃酮類化合物對黃烷的比例。於許多應用中，自由－B－環黃酮類化合物對黃烷的比例可於約99：1自由－B－環黃酮類化合物：黃烷至約1：99自由－B－環黃酮類化合物：黃烷。自由－B－環黃酮類化合物對黃烷的比例可選自由約90：10、80：20、70：30、60：40、50：50、40：60、30：70、20：80及10：90所組成之群。於許多具體例中，自由－B－環黃酮類化合物對黃烷的比例為約85：15。可使用許多不同的技術來產生至少一種自由－B－環黃酮類化合物與至少一種黃烷之混合物。此混合物之特殊製備例係提供於美國專利申請公開案第2003/0216481號(Jia)。

至少一種自由－B－環黃酮類化合物與至少一種黃烷之混合物可以許多不同含量存在於本發明的組合物中。於許多具體例中，混合物存在於口腔組合物中之含量可為超過約0.001重量%，約0.001重量%至約5重量%，約0.01重量%至5重量%，約0.1重量%至約3重量%，約0.1重量%至約1重量%，或約0.1重量%至約0.5重量%。

至少一種自由－B－環黃酮類化合物與至少一種黃烷可合併形成適用於根據本發明組合物中之混合物。同樣地，含有至少一種自由－B－環黃酮類化合物之植物提取物可合併含有至少一種黃烷之植物提取物，俾形成此中所用之混合物。此等混合物亦於市面上有售。一種實例為UNIVERSTIN，其係由美國科羅拉多州之Unigen Pharmaceuticals,Inc.,Superior所製造和出售。UNIVERSTIN之完整說明可見於美國專利申請公開案第2003/0216481號(Jia)。咸信UNIVERSTIN可抑制催化口腔發炎途徑之特殊酵素(COX－1、COX－2及5－LO酵素)。於許多具體例中，自由－B－環UNIVERSTIN黃酮類化合物係自黃芩屬植物組織分離。適用於製備至少一種自由－B－環黃酮類化合物與至少一種黃烷之混合物之方法係提供於美國專利申請公開案第2003/0216481號(Jia)，例如於實施例14。

於一具體例，至少一種自由－B－環黃酮類化合物與至少一種黃烷之混合物含有至少約80至約90重量%之活性成分化合物，更特別地為約86%活性化合物，其中76重量%為自由－B－環黃酮類化合物且約10%為黃烷。於此混合物中，咸信自由－B－環黃酮類化合物含有：黃芩苷(約63%)、漢黃芩素－7－葡萄醣醛苷(約7%)、木蝴蝶素A－7－葡萄醣醛苷(約2%)、黃芩素(小於約2%)、漢黃芩素(約1%)、白楊素－7－葡萄醣醛苷(約1%)、5－甲基－漢黃芩素－7－葡萄醣醛苷(約0.5%)、野黃芩苷(小於約0.5%)、新漢黃芩素(小於約0.5%)、白楊素(小於約0.2%)以及木蝴蝶素A(小於約0.2%)。咸信黃烷包含：兒茶素(約10%)及表兒茶素(小於約0.5%)。

於某些具體例中，生物利用率增強劑包含適用於提高黃酮類化合物及/或黃烷於口腔組合物中的溶解度之溶解劑，其係於口腔組合物含有親水性或水性載體時特別有利。於一具體例中，生物利用率增強劑含有功效增強劑，其係改良或增強口腔護理活性化合物對於目標組織產生所需效果之能力。於某些具體例中，生物利用率增強劑包含功效增強劑，該功效增強劑係為含有增強傳送黃酮類化合物及/或黃烷(及視需要選用口腔護理活性劑)至口腔組織之傳送增強基團以及提高口腔組織對黃酮類化合物及/或黃烷(及視需要選用口腔護理活性劑)的保留率之保留增強基團。生物利用率增強劑視情況含有功效增強劑與溶解劑二者。

此中所用之傳送增強基團代表生物利用率增強劑上的部分(當其為功效增強劑時)，係貼附或實質上、黏附上、黏著地或者連接載有自由－B－環黃酮類化合物/黃烷混合物(及視需要選用口腔護理活性劑)之功效增強劑於口腔(例如牙齒及齒齦)表面，藉以”傳送”成分及視需要選用的活性護理劑於口腔表面。保留增強基團(通常為疏水性的)係貼附或者連接自由－B－環黃酮類化合物/黃烷混合物及視需要選用口腔護理劑(尤其於其為非離子型時)於功效增強劑，藉以促進此等化合物直接地保留於功效增強劑上且間接地保留於口腔表面上。於一些情況下，自由－B－環黃酮類化合物/黃烷混合物及視需要選用口腔護理劑之貼附作用係透過受到功效增強劑的物理性纏繞而出現，尤其是當功效增強劑為交聯聚合物且其結構固有地提高增加的貼附區時。於交聯聚合物中之較高分子量、更具疏水性的交聯部分之存在仍進一步促進自由－B－環黃酮類化合物、黃烷及視需要選用口腔護理劑於交聯的功效增強劑聚合物之中或之上的物理性纏繞作用。

於某些具體例中，生物利用率增強劑含有功效增強劑，該功效增強劑係含有具有傳送增強基團和保留增強基團之水溶性或可溶脹的陰離子型聚合物或共聚合物，其中傳送增強基團增強傳送自由－B－環黃酮類化合物、黃烷及/或口腔護理劑至受試者的口腔組織，並且保留增強基團增強口腔組織對自由－B－環黃酮類化合物、黃烷及/或口腔護理劑之保留率。

功效增強劑亦可包含特徵在於具有作為齒列黏著劑或固定劑或牙科補泥應用者。功效增強劑係為聚合物或共聚合物，該術語是一般性的，因此包含例如寡聚物、均聚物、二或多種單體之共聚物、離子聚合物、嵌段共聚物、接枝共聚物、交聯聚合物及共聚物以及類似物。其可為天然或合成的以及水(唾液)可溶或可溶脹的(可水合、形成凝膠的)聚合物或共聚物。

倘若功效增強劑包含傳送增強基團，則其可為美國專利第5,538,715及5,776,435號(二者皆屬Gaffar等人)中所列之任一種。於許多具體例中，傳送增強基團較佳為酸性的，例如磺酸系、次膦酸系，或更佳為膦酸系或羧酸系，或其鹽類(例如鹼金屬或銨鹽)。當存在時，保留增強基團可為任一種有機保留增強基團，例如具有式－(X)_n －R者，其中X為O、N、S、SO、SO₂ 、P、PO或Si或類似物，R為疏水性烷基、烯基、醯基、芳基、烷芳基、芳烷基、雜環或其惰性取代的衍生物，並且n為0或1或更大。”惰性取代的衍生物”一詞係包含R上的取代基，其通常為非親水性的，並且不會明顯地干擾功效增強劑用以增進傳送及保留口腔組合物活性劑(包含黃酮類化合物、黃烷及視需要選用口腔護理活性劑)於口腔表面之所需的功能，例如鹵素，例如Cl、Br、I及羧基等等。

可選擇具有不同大小之功效增強劑。舉例來說，於功效增強劑含有合成陰離子聚合或線型陰離子聚合的聚羧酸酯之具體例中，其可具有平均M.W.為約100至約5,000,000、1,000至約3,000,000、1,000,000至約3,000,000，並且於口腔組合物中之存在量為約0.0005至約5重量%，約0.005至約4重量%，或約0.05至約3重量%。較佳的共聚物為馬來酸酐或馬來酸與其他可聚合的乙烯系不飽和單體(較佳為甲基乙烯基(甲氧基乙烯)，通常稱為PVM/MA)之1：4至4：1共聚物。此等共聚物之實例係以商品名GANTREZ售自ISP Corporation，例如AN 139(M.W.1,100,000)、AN 119(M.W.200,000)、S－97醫藥級(M.W.1,500,000)以及AN 179(M.W.2,400,000)；其中較佳的共聚物為S－97醫藥級(M.W.1,500,000)。

功效增強劑的傳送增強基團亦可為不同的膦酸酯/鹽。此等膦酸鹽型功效增強劑可具有平均M.W.為約100至約1,000,000或約1,000至約1,000,000。功效增強劑可為M.W.為約1000或更多之聚乙烯基膦酸酯及/或鹼金屬聚乙烯基膦酸鹽及/或聚乙烯基膦酸銨。膦酸酯/鹽型功效增強劑於口腔組合物中之存在量可為約0.0005至約4重量%。功效增強劑可為聚(β－苯乙烯膦酸酯)、聚(α－苯乙烯膦酸酯)、共聚(α,β－苯乙烯膦酸酯)或α－苯乙烯膦酸酯或β－苯乙烯膦酸酯與其他可聚合的乙烯系不飽和單體之其他共聚物，例如共聚(β－苯乙烯膦酸酯/乙烯基膦酸酯)。膦酸酯/鹽型功效增強劑可具有M.W.為約2,000至約30,000。於許多具體例中，功效增強劑於口腔組合物中之存在量可為約0.0005至約5重量%。

口腔組合物包含生物利用率增強劑，其可以且較佳亦包含一或多種溶解劑，俾溶解至少一種自由－B－環黃酮類化合物與至少一種黃烷之混合物。於某些具體例中，溶解劑易溶解一或多種口腔護理劑，尤其是於化合物為非離子型或親脂性時。溶解劑可為任一種有效於溶解至少一種自由－B－環黃酮類化合物與至少一種黃烷之混合物之溶解劑。舉例來說，於許多具體例中，溶解劑可含有一或多種以下物質：酯類、酮類、二醇類(聚乙二醇(PEG)和甲基化的PEG二者)、油脂、油類、脂肪、吡咯烷酮以及聚吡咯烷酮。溶解劑可進一步包含二甲基亞碸(DMSO)、二甲基甲醯胺(DMF)、N－甲基吡咯烷酮以及其他極性非質子溶劑(例如具有介電常數大於30之極性非質子溶劑)。再者，溶解劑可包含口部可接受的表面活性劑，例如界面活性劑、調味油、醇及溶解性濕潤劑(例如丙二醇)。

可用的界面活性劑之實例包含陰離子型、非離子型、兩性、兩性離子型及陽離子型合成洗潔劑。陰離子型界面活性劑包含於烷基基團具有8至20個碳原子之硫酸烷酯的水溶性鹽類(例如烷基硫酸鈉)、具有6至18個碳原子之磷酸單烷酯、具有8至20個碳原子之脂肪酸的磺酸化單甘油酯的水溶性鹽類(例如月桂基硫酸鈉(純度>82%)及椰子單甘油酯磺酸鈉)以及烷基糖苷(為單[烷基(C_{1 2} －C_{2 2} )]－[(Glyc)_{1 － 2 0} ])、肌胺酸鹽(例如月桂醯基肌胺酸、肉豆蔻醯基肌胺酸、棕櫚醯基肌胺酸、硬脂醯基肌胺酸及油醯基肌胺酸的鈉和鉀鹽)、異硫代酸鹽(例如月桂醯基異硫代酸鈉)、月桂醇聚氧乙烯醚羧酸鈉、十二基苯磺酸鈉以及上述物質之混合物。較佳者為肌胺酸鹽，因為其可抑制口中因碳水化合物分解而生之酸形成。

非離子型界面活性劑包含泊洛沙姆(poloxamer)(以商品名PLURONIC出售)；聚氧伸乙基山梨聚糖酯(以商品名TWEEN出售)；脂肪醇乙氧基化物；烷基酚之聚氧化乙烯縮合物；衍生自氧化乙烯與脂肪酸、脂肪醇、脂肪醯胺或多元醇的縮合物之產物；以及脂肪醇的聚氧化丙烯或氧化乙烯縮合物；長鏈三級胺氧化物；長鏈三級膦氧化物；長鏈二烷基亞碸；以及此等材料之混合物。兩性界面活性劑包含甜菜鹼(例如柯卡醯胺基丙基甜菜鹼)、脂族二級胺和三級胺的衍生物，其中脂族基團可為直鏈或分支鏈，並且其中脂族取代基之一含有約8至18個碳原子，並且之一含有陰離子型水溶解基團(例如羧酸根、磺酸根、硫酸根、磷酸根或膦酸根)。

兩性離子界面活性劑包含脂族銨、鏻及鋶化合物，其中脂族基團可為直鏈或分支鏈，並且其中脂族取代基之一含有約8至18個碳原子，並且之一含有陰離子型水溶解基團(例如羧基、磺酸根、硫酸根、磷酸根或膦酸根)。

陽離子型界面活性劑包含具有一個含有約8至18個碳原子長鏈之脂族四級銨化合物(例如氯化月桂基三甲基銨、氯化十六基吡錠、溴化十六基三甲基銨、氯化二異丁基苯氧基二甲基苄基銨、亞硝酸椰油烷基三甲基銨、氟化十六基吡錠)。某些陽離子型界面活性劑亦可充當抗菌劑。

口腔組合物亦可含有濕潤劑多元醇及酯類，俾輔助溶解自由－B－環黃酮類化合物和黃烷(視需要選用一種口腔護理劑)之混合物，俾容許傳送至齒齦處或接近齒齦之軟質口腔組織。可使用任一種適合的濕潤劑多元醇及酯類，例如一或多種以下物質：丙二醇、一縮二丙二醇及己二醇；溶纖劑，例如甲基溶纖劑及乙基溶纖劑；於直鏈中含有至少約12個碳原子之植物油脂及蠟，例如橄欖油、蓖麻油及三硬脂酸甘油酯；以及酯類，例如醋酸戊酯、醋酸乙酯以及苯甲酸苄酯。亦可使用礦脂以及甘油、山梨醇及/或木糖醇。丙二醇為較佳。此中所用之”丙二醇”一詞包含1,2－丙二醇及1,3－丙二醇。丙二醇可以任一適當含量存在，例如足以溶解抗菌劑及/或自由－B－環黃酮類化合物/黃烷之混合物，並且防止當以唾液稀釋時沉澱之含量。

任一種適合的調味料或增甜材料亦可用作溶解劑，以及增進口腔組合物之美味。適合的調味組份的實例為調味油，例如綠薄荷、薄荷、冬青、黃樟、丁香、鼠尾草、桉樹、墨角蘭、肉桂、檸檬、柳橙及水楊酸甲酯之油脂。適合的增甜劑包含蔗糖、乳糖、麥芽糖、木糖醇、環磺酸鈉、蔗糖素、紫蘇葶(perillartine)、AMP(天門冬胺醯基苯基丙胺酸，甲基酯)、糖精及類似物。咸信調味油係輔助溶解某些非離子性活性劑化合物。亦可使用含有桉樹酚、百里香酚、水楊酸甲酯及甲醇之酚系調味劑混合物。

調味及/或增甜材料可以任一適合含量存在。於許多具體例中，調味及/或增甜材料之存在量係足以溶解自由－B－環黃酮類化合物、黃烷及視需要選用活性劑之混合物，並且防止當以唾液稀釋時沉澱。於許多具體例中，調味材料之存在量可為生物利用率增強劑(係為供自由－B－環黃酮類化合物/黃烷混合物用之溶解劑)重量之約0.5%至約50%，並且其含量係足以溶解自由－B－環黃酮類化合物/黃烷混合物於唾液中。於許多其他具體例中，調味及/或增甜材料之存在量係足以提高口腔組織對自由－B－環黃酮類化合物/黃烷混合物的攝取率。因此，於某些具體例中，調味及/或增甜劑之每一者或一起佔口腔組合物之約0.001至約5%。於某些具體例中，於口腔護理劑含有非離子型抗菌劑時，調味劑之存在量可為酚系調味混合物之約0.02至約2%，此含量使得實質上水不溶性非陽離子抗菌劑：酚系調味劑之比例為5：1至1：100。

溶解劑可以不同含量存在於口腔組合物中，例如含量係足以溶解自由－B－環黃酮類化合物及黃烷之混合物，並且防止當以唾液稀釋時沉澱。溶解劑亦可以有效於提高口腔組織對抗菌劑及自由－B－環黃酮類化合物和黃烷之混合物的攝取率之含量存在。溶解劑較佳係以約0.02至50重量%存在。

於許多具體例中，口腔組合物視情況含有一或多種口腔護理劑。於某些具體例中，口腔護理劑係選自由以下物質所組成之群：抗菌劑、抗微生物劑、抗齲劑、抗牙垢劑、抗附著劑、生物膜分解劑、抗發炎劑(除了自由－B－環黃酮類化合物及黃烷外)、抗生素及其混合物。熟習本技藝之人士當可明白，口腔護理活性化合物或活性劑可屬於此等分類之一或多種，因為其可具有多重機制及/或效果，並且不應視為以單一功能或分類為限。於某些具體例中，口腔護理活性化合物具有防止及/或治療口腔護理疾病之官能性或機制，其中機制係補足及/或補充如上述由自由－B－環黃酮類化合物及黃烷所提供之機制。

口腔組合物視情況含有有效抗牙斑及/或抗牙齦炎量之一或多種口腔護理劑。可使用任一種適合的抗菌或抗牙斑口腔護理劑。於此中所用之口腔護理劑中，口部可接受的口腔護理劑包含非離子型抗菌劑、陽離子型抗菌劑、陽離子型活性化合物及陰離子型抗菌劑。

於某些具體例中，口腔護理劑為可含有不同的酚系化合物之非離子型抗菌劑，酚系化合物包含酚類及其同系物、單烷基－及多烷基－及芳族鹵基－(例如氟、氯、溴、碘)酚、間苯二酚及兒茶酚以及其衍生物及雙酚系化合物。此等化合物包含：

酚類及其同系物

間苯二酚及其衍生物

有效的口服護理抗菌劑之其他例示系列係提供於美國專利第5,776,435號(Gaffar等人)、第5,681,548號(Esposito等人)、第5,912,274及5,723,500號(二者皆屬Stringer等人)。

於許多具體例中，非離子型抗菌劑含有酚系及/或雙酚系化合物，例如鹵化的二苯醚(包含三氯生(triclosan，2,4,4’－三氯－2－羥基－二苯醚)、三氯卡班(triclocarban，3,4,4－三氯碳醯替苯胺)、2－苯氧基乙醇、苯甲酸酯、碳醯替苯胺、酚類、麝香草酚、丁子香酚、己基間苯二酚及2,2’－亞甲基雙(4－氯－6－溴酚)。此等抗菌劑可以不同含量存在，例如約0.001重量%至約5重量%。

於一些具體例中，抗菌劑可為如美國專利第5,292,526號(Gaffar等人)中所討論之實質上不溶於水之非離子型抗菌劑。於某些具體例中，非離子型抗菌劑包含鹵化的二苯醚，較佳為2’,4,4’－三氯－2－羥基－二苯醚(三氯生)。三氯生可以不同含量存在於口腔組合物中，例如含量為口腔組合物之約0.01重量%至約5重量%或約0.25重量%至約0.35重量%。

口腔護理劑亦可視情況含有陽離子型抗菌劑。適用於口腔組合物中之適合的陽離子型抗菌劑包含例如：(i)四級銨化合物，例如其中四級氮上之一或多個取代基具有8至20(較佳為10至18個)碳原子且較佳為烷基(視情況插入醯胺、酯、氧、硫或雜環狀環)，而剩餘的取代基具有較低數目的碳原子(例如1至8)且較佳為烷基(例如甲基或乙基或苄基)之四級銨化合物。此等化合物之實例包含氯化苄烷銨、十二基三甲基氯化銨、苄基二甲基硬脂基氯化銨、十六基三甲基溴化銨、苄索氯銨(benzethonium chloride)(二異丁基苯氧基乙氧基乙基二甲基苄基氯化銨)及甲基苄索氯銨；(ii)吡錠及異喹啉鎓化合物，包含氯化十六基吡錠、溴化烷基異喹啉鎓、氯化十四基吡錠及氯化N－十四基－4－乙基吡錠；(iii)嘧啶衍生物，例如海克替啶(hexetidine)(5－胺基－1,3－雙(2－乙基己基)－5－甲基－六氫嘧啶)；(iv)脒，己烷脒(hexamidine isothionate)(4,4’－胺基－α,ω－二苯氧基－己烷脒)；(v)雙吡啶衍生物，例如奧替尼啶(octenidine)二鹽酸鹽(N’N’－[1,10－癸烷二基二－1(4H)－吡啶－4－亞基]－雙(1－辛烷胺二鹽酸鹽))；(vi)胍類，例如單－雙胍類，例如對－氯苄基－雙胍及N’－(4－氯苄基)－N”－(2,4－二氯苄基)雙胍；聚(雙胍類)，例如聚六亞甲基雙胍鹽酸鹽以及通式(1)之雙－雙胍類：

(vii)其中A及A’每一者代表(i)苯基基團，視情況以(C_{1 － 4} )烷基、(C_{1 － 4} )烷氧基、硝基或鹵素取代，(ii)(C_{1 － 1 2} )烷基基團，或(iii)(C_{4 － 1 2} )非環狀基團；X及X¹ 每一者代表(C_{1 － 3} )伸烷基；R及R¹ 每一者代表氫、(C_{1 － 1 2} )烷基或芳基(C_{1 － 1 2} )烷基；Z及Z1每一者係為0或1；n為整數2至12；並且聚亞甲基鏈(CH₂ )_n 可視情況插入氧或硫或芳族(例如苯基或萘基)核；以及口部可接受的酸加成鹽類；此等雙－雙胍類之實例包含氯已定(chlorhexidine)及阿來西定(alexidine)。適合的通式(1)之雙－雙胍類的酸加成鹽類包含二醋酸鹽、二鹽酸鹽及二葡萄糖酸鹽。氯已定之適合的酸加成鹽類包含二葡萄糖酸鹽、二甲酸鹽、二醋酸鹽、二丙酸鹽、二鹽酸鹽、二氫碘酸鹽、二乳酸鹽、二硝酸鹽、硫酸鹽及酒石酸鹽。阿來西定之適合的酸加成鹽類包含二氫氟酸鹽及二鹽酸鹽；以及其他視需要選用之陽離子型化合物之口腔護理劑，其包含一般以以下式(2)表示之N^α －醯基胺基酸烷基酯及鹽類： 其中R¹ 為1至8個碳原子(較佳為1至3個碳原子，最佳為3個碳原子)之烷基鏈；R² 為6至30個碳原子(較佳為10至12個碳原子)之烷基鏈，以及其混合物；且X為陰離子。於許多具體例中，R² CO部分包含天然脂肪酸殘基，例如選自由椰油脂肪酸、牛油脂肪酸殘基組成之群之天然脂肪酸，或單脂肪酸殘基，例如選自由月桂醯基(C_{1 2} )、肉豆蔻基(C_{1 4} )、硬脂醯基(C_{1 8} )及其混合物。於某些具體例中，R² CO部分包含月桂醯基脂肪酸殘基。

X可為提供合理的水中溶解度(較佳為約1克/於1升水中)之任一種抗衡陰離子。形成上式酯鹽類之X抗衡陰離子的實例包含無機酸鹽，例如含有鹵原子(例如氯或溴)者或磷酸二氫鹽，或有機鹽類，例如醋酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽或吡咯烷酮－羧酸酯(PCA)。氯鹽為較佳。

適用於本發明口腔組合物之上述酯類的實例(其中於式中之n等於3)包含N^α －椰油基－L－精胺酸甲基酯、N^α －椰油基－L－精胺酸乙基酯、N^α －椰油基－L－精胺酸丙基酯、N^α －硬脂醯基－L－精胺酸甲基酯、N^α －硬脂醯基－L－精胺酸乙基酯鹽類(例如鹽酸鹽)。於一具體例中，陽離子型口腔藥劑包含乙基月桂醯基精胺酸(ELAH)之鹽酸鹽。

因此，於某些具體例中，較佳的陽離子型活性劑係選自由苄索氯銨(benzethonium chloride)、奧替尼啶(octenidine)、海克替啶(hexetidine)、己咪定(hexamidine)、氯化十六基吡錠、氯已定(chlorhexidine)、阿來西定(alexidine)、N^α －醯基胺基酸烷基酯鹽類及其混合物所組成之群。於某些具體例中，陽離子型口腔護理劑包含氯化十六基吡錠(CPC)。於某些具體例中，口腔護理劑包含N^α －醯基胺基酸烷基酯鹽類，例如乙基月桂醯基精胺酸(ELAH)。

於其他具體例中，口腔護理活性劑係為抗附著劑。雖然不欲限制本發明，但咸信口腔護理活性成分通常受兩種主要抗黏著機制之任一者(或二者)作用。生物膜(亦稱為薄膜)係為形成於口腔表面上(通常於硬質組織表面上)之基質，係包含細菌(通常為生物基質之約60－70%)、細菌胞外副產物、蛋白質、脂質及糖脂類。

生物膜之早期形成階段包含黏著初細菌層於口腔表面上(咸信通常係透過與口腔表面上之受體產生交互作用之配基或細菌細胞壁之黏附力而黏接)。咸信細菌細胞係黏附於口腔表面(例如琺瑯質)上之唾液糖蛋白。細菌接著生長及分裂形成口腔表面上之緻密層。於達到特定密度之後，咸信許多菌種黏附於細菌的錨定層，以形成生物膜基質。

因此，抗附著劑可與口腔表面產生交互作用，使得細菌及生物膜成分可黏附於口腔表面，並且無錨定層可形成於口腔表面上。此一抗附著劑實質上覆蓋於口腔表面上，並且防止細菌及生物膜之其他成分黏著。第二種機制為其中抗附著劑與細菌本身產生交互作用，使其失去黏著於口腔表面之能力(同樣地藉由與細菌表面上一般可促進受體或其他於口腔表面連接之黏附素、配基或其他部分產生交互作用)。

雖然不欲限制本發明，但咸信於某些具體例中，上述的N^α －醯基胺基酸烷基酯鹽類，例如乙基月桂醯基精胺酸(ELAH)係發揮抗黏著活性成分之功能。酸然不欲限制此等口腔護理劑之運作機制，但咸信ELAH似乎改變牙齒表面能量(降低)，進而防止可於牙齒表面上形成牙菌斑生物膜微生物之黏附及黏著。ELAH似乎對牙齒表面有直染性，使得其保持黏附一段足夠的期間，俾有效地防止微生物黏附於牙齒表面，藉以防止或降低生物膜形成。

根據本發明之許多具體例，相較於許多在水性口腔中洗掉之抗菌成分，應用ELAH作為活性劑係以較低濃度促進較長及較有效的抗牙菌斑效益。

於一些具體例中，口腔護理劑包含為生物膜分解劑之口腔護理活性劑。生物膜分解劑通常為可防止形成及/或侵襲已形成於口腔表面上之生物膜(或薄膜)。

基於水解蛋白質、澱粉與脂質(係形成一部分生物膜)的能力，酵素通常已選用為生物膜分解劑。於某些具體例中，此等酵素透過實例包含例如蛋白酶酵素，例如半胱胺酸蛋白酶或絲胺酸蛋白酶。實例係最合宜地選自以下物質所組成之群：木瓜酶(例如分離自木瓜的綠色果實的乳膠及葉子)、無花果蛋白酶(例如分離自熱帶無花果樹Ficus glabrata之乳膠)、南極蝦酶(例如分離自南極蝦)、其他半胱胺酸蛋白質酶及絲胺酸蛋白質酶、糖化酶(glycoamylase)、葡萄聚糖分解酶、突變酶(mutanase)、溶菌酶、植物脂肪酶、胃脂肪酶、胰脂肪酶、鞣酸酶、菠蘿蛋白酶、糜蛋白酶、鹼性蛋白酶、澱粉酶、乳鐵蛋白酶、牙齦單胞菌酶、葡萄糖氧化酶、彈性酶及/或纖維素酶以及其混合物。供口腔用之其他例示的生物膜分解劑包含合成組胺酸蛋白酶、呋喃酮、呋喃酮的衍生物以其上述任一物質之混合物。

除了上述物質外，本發明之口腔組合物可視情況抗牙斑分解劑，其係包含(但不限於)：銅、鎂及鍶鹽；二甲矽油共聚醇類，例如十六基共聚醇、尿素、乳酸鈣、甘油磷酸鈣、聚丙烯酸鍶以及其混合物。

於某些具體例中，口腔護理劑包含為抗發炎劑之口腔護理活性劑。口腔組織之發炎通常反映出因組織損傷或破壞所引起之局部防護回應，其係用以破壞、稀釋或隔離有害藥劑及損傷組織二者。慢性發炎通常為急性發炎之持續，並且為延長的低階發炎形式(例如與牙周炎或牙齦炎有關)，並且造成永久性組織損壞。於歷史上，發炎涉及複雜的事件系列，並且對應於提高含量的後發炎性細胞中介物(自細胞釋放者)，故造成抗原與抗體之交互作用或抗原與敏感性淋巴球之作用。

一或多種上述後發炎性細胞中介物之抑制可預防及/或治療涉及口腔疾病之組織損壞及/或組織損失。因此，含有額外抗發炎劑(除了自由－B－環黃酮類化合物及黃烷外)以抑制一或多種發炎中介物之口腔組合物係用於本發明之某些具體例中。抗發炎劑亦可抑制免疫系統識別一或多種由口腔中病原體產生之抗原。舉例來說，革蘭氏陰性菌具有內毒素，通常已知為脂多醣(LPS)成分，其係為由免疫系統中之許多細胞所偵測到之抗原，俾產生免疫系統回應(包含產生發炎性中介物及活化串級補充及凝集串級)。根據本發明之某些有用的抗發炎化合物可防止受試者的免疫系統免於識別或回應一或多種存在於口腔中之抗原，例如革蘭氏陰性菌之細胞壁上的LPS。咸信透過有效地掩飾受到免疫系統偵測或防止免疫系統回應(經由抑制因應識別LPS所產生之細胞間中介物，藉以抑制免疫系統回應)，此等抗發炎藥物與抗原依照微生物/細菌/抗原不再被免疫系統之某些細胞的受體識別之方式干擾。舉例來說，咸信LPS觸發免疫系統事件之複雜串級，其包含活化及釋放NF－B(核因子B)。咸信NF－B觸發免疫回應，包含骨質溶解症及骨髓炎(例如因應口腔中細菌所產生之LPS)。調整或預防NF－B產生之化合物係用於本發明。此等實例包含歐甘菊類，例如倍半萜烯內酯歐甘菊(咸信其係抑制PLS所誘發之骨質溶解症)。此等活性劑化合物之其他非限定實例包含雄烯二醇(AED)及脫氫表雄甾酮(DHEA)。本發明進一步涵蓋其他已發現或將發現之此類活性化合物。

其他有效的抗發炎劑可包含預防發炎中介物累積者，例如衍生自花生四烯酸途徑者，其係經由抗原之免疫系統偵測而觸發。一種調整發炎回應之中介物係為花生四烯酸代謝物，即前列腺素、白三烯及血栓素(係透過環氧化酶或脂氧化酶酵素途徑產生)。此等代謝物已意味著為牙齦炎、牙周炎、骨髓炎及其他發炎疾病中之主要中介物。透過實例，此等防止發炎性中介物自花生四烯酸途徑累積之抗發炎劑包含例如非類固醇類抗炎藥(NSAIDs)。有效的NSAID抗發炎劑包含選自由以下物質組成之群者：吲哚美辛(indomethicin)、氟比洛芬(flurbiprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、甲氯胺苯酸(meclofenamic acid)以及其混合物。

同樣地，另一種供口腔護理抗發炎劑用之機制係為其中抗發炎劑適用於降低或清除口腔中之一或多種反應性氧化物物質者。反應性氧化物物質(ROS)係為於許多的生化程序過程中生成之典型的高反應性產物，並且包含超氧化物陰離子(O₂ ^－ )、過氧化氫(H₂ O₂ )以及羥基基團(．OH)。ROS之形成可發生為許多細胞程序之部分，係包含免疫細胞回應及細胞損傷。咸信於病態條件下增加ROS之形成，係經由此等高活性分子經由交聯蛋白質、使DNA突變及使脂質過氧化，而造成細胞損壞。雖然不欲受限於本發明之任一理論，但通常咸信至少一種自由－B－環黃酮類化合物及黃烷操作之一種機制係為經由降低一或多種口腔中之ROS(除了抑制催化口腔發炎路徑之特殊酵素外，例如COX－1、COX－2及5－LO酵素)。

其他適用於口腔護理劑之適合的抗發炎劑包含例如2005年10月24日申請之美國專利申請案序號第11/256,788號(Worrell等人)所揭示之牛至提取物(例如來自牛至(通常稱為”oregano”、”wild oregano”或”wild marjoram”)之提取物)，或2005年11月23日申請之美國專利申請案序號第11/285,809號(Gaffar等人)所揭示之木蘭提取物(係衍生自木蘭料中之植物，例如厚朴)。

視需要選用之例示的抗氧化劑為丁基化的羥基茴香醚(BHA)、丁基化的羥基甲苯(BHT)、維生素A、類胡蘿蔔素、生育酚(維生素E)、草本抗氧化劑、葉綠素、褪黑激素、氯化物、鈣、氧化鈣、氮化鈣、泛醌二鈉(disodium ubiquinone)(輔酶Q_{1 0} )、沒食子酸乙基己酯、過氧化氫、碘、茄紅素、抗壞血酸鎂、亞硫酸鉀、重亞硫酸鈉、硫代乳酸以及其混合物。

於某些具體例中，口腔組合物包含為抗生素之口腔護理活性劑，例如安美汀(augmentin)、阿莫西林(amocillin)、四環黴素、去氧羥四環黴素、新黴素(neomycin)、甲硝唑(metronidazole)、卡那黴素(kanamycin)及克林達黴素(clindamycin)以及其混合物。

其他可包含於口腔組合物中作為活性成分之視需要選用的口腔護理化合物包含例如未於以上討論之額外的抗菌劑、潔白劑、未於以上討論之額外的抗齲劑及牙垢控制劑、牙周活性劑、呼吸清新劑、惡臭控制劑、牙齒減敏劑、唾液興奮劑、潔白劑、止痛劑以及其組合。應瞭解雖然以上活性劑種類之每一者的一般特性可以不同，但是可有一些共同特性，並且任一種給定的材料可符合二或多種此等活性劑種類範圍內之多重目的。

此中有效的例示活性劑係揭示於美國專利第4,894,220號(Nabi等人)、第5,288,480號(Gaffar等人)、美國專利申請公開案第2003/0206874號(Doyle等人)以及美國專利第6,290,933號(Durga等人)及美國專利第6,685,921號(Lawlor)。此等活性成分係熟習本技藝之人士所知曉。此等活性劑較佳係選擇可與自由－B－環黃酮類化合物/黃烷混合物相容者。本發明涵蓋口腔混合物之其他混合物(甚至在相同分類範圍內亦同)。

此中有效的活性口腔護理劑係以安全和有效量視情況存在於本發明之組合物中。”安全和有效”含量係為足以於施加活性劑於人類或低等動物受試者中具有所需療效或預防疾病效果，而不會有不當的副作用(例如毒性、刺激或過敏性回應)之含量，當依照本發明使用時，其係與合理的利益/風險比值相當。活性劑的特殊安全和有效含量將隨著諸如特定的治療條件、受試者的身體狀態、協力治療(若有的話)、所用之特殊活性劑、特殊劑型、所用之載體以及所需的劑量食物療法等因素而改變。除非特別指明，否則口腔護理劑可以含量為口腔組合物之約0.001至約5重量%存在於口腔護理組合物中。

任一種適合的氟離子源可存在口腔組合物中，例如揭示於美國專利第5,080,887號(Gaffar等人)中者。氟離子源可為稍微或完全水溶性的，並且通常具有抗齲功能。氟離子源(或任一種離子源)的特徵在於其於水中釋放氟離子之能力，以及沒有與口腔組合物之其他化合物產生不想要的反應。可存在有一或多種此等離子源。此等離子源的實例為無機金屬及/或氟化銨鹽以及諸如氟化鈉、氟化鉀、氟化銨、氟化鈣、氟化亞銅、氟化鋅、氟化鋇、矽氟化鈉、氟矽酸銨、氟鋯酸鈉、單氟磷酸鈉、氟化亞錫、單氟磷酸銨、二氟磷酸銨以及氟化的焦磷酸鈉鈣。氟離子源亦可為氟化胺，例如olaflur(N’－十八基三亞甲基二胺－N,N,N’－三(2－乙醇)－二氟化氫鹽)。於一些具體例中，氟化鈉或單氟磷酸鈉為較佳。

氟離子提供來源之含量係於某種程度上取決於來源的類型、其溶解度以及口腔組合物的形式，但通常將以約0.001%至約3.0%之無毒性含量存在於口腔組合物中。於牙膏組合物中(例如牙膠、牙膏(包含乳膏)、牙粉或牙科用錠)，釋放製劑重量之至多5,000 ppm之F－離子之此等來源的含量被認為是令人感到滿意的。可使用任一種適合的最小含量之此等來源，但較佳係使用含量足以釋放約300至2,000 ppm(更佳為約800至1,500 ppm)氟離子者。

於許多具體例中，口腔組合物包含具有一或多種有助於降低例如牙齦炎、牙斑、結石、齲齒及/或敏感性之亞錫離子源之口腔護理劑。可存在有一或多種此等來源。適合的亞錫離子源包含(但不限於)氟化亞錫、其他鹵化物(例如氯化亞錫二水合物)、焦磷酸亞錫、有機羧酸亞錫鹽類(例如甲酸亞錫、醋酸亞錫、葡萄糖酸亞錫、乳酸亞錫、酒石酸亞錫、草酸亞錫、丙二酸亞錫及檸檬酸亞錫)、乙烯果綠定亞錫(stannous ethylene glyoxide)以及類似物。一或多種亞錫離子源係視情況且例示地以總含量為組成物重量之約0.01%至約10%(例如約0.1%至約7%，或約1%至約5%)存在。

於口腔組合物之某些具體例中，至少一種黃酮類化合物、至少一種黃烷以及含有亞錫離子源之口腔護理活性劑之組合可提供優越的抗牙齦炎功效。再者，至少一種自由－B－環黃酮類化合物和至少一種黃烷與亞錫離子源之組合似乎提供改良美觀之口腔組合物，係包含改良的顏色安定性。於一實施例中，口腔組合物包含約0.5%之UNIVESTIN、約0.45%之氟化亞錫以及約0.6%之氯化亞錫。

於許多具體例中，口腔組合物包含具有一或多種鋅離子源之口腔護理劑，其可用作例如抗微生物劑、抗結石劑或呼吸清新劑。適合的鋅離子源包含(但不限於)醋酸鋅、氯酸鋅、檸檬酸鋅、葡萄糖酸鋅、甘胺酸鋅、氧化鋅、硫酸鋅、檸檬酸鋅鈉以及類似物。一或多種鋅離子源係視情況且例示地以總含量為組成物重量之約0.05%至約3%(例如約0.1%至約1%)存在。

本發明之口腔組合物視情況包含一種有效於例如改善乾燥口腔之唾液興奮劑。可使用任一種口部可接受的唾液興奮劑，係包含(但不限於)食物酸，例如檸檬酸、乳酸、馬來酸、琥珀酸、抗壞血酸、己二酸、反丁烯二酸及酒石酸以及其混合物。一或多種唾液興奮劑係視情況以唾液興奮有效總含量存在。

本發明之組合物視情況包含H₂ 組胺酸受體拮抗劑。此中有效的H₂ 拮抗劑包含(但不限於)西咪替丁(cimetidine)、依汀替丁(etintidine)、雷尼替丁(ranitidine)、ICIA－5165、替沃替丁(tiotidine)、ORF－17578、魯比替丁(lupititidine)、東替丁(donetidine)、法莫替丁(famotidine)、羅沙替丁(roxatidine)、皮法替丁(pifatidine)、蘭替丁(lamtidine)、BL－6548、BMY－25271、扎替丁(zaltidine)、尼扎替丁(nizatidine)、咪芬替丁(mifentidine)、BMY－52368、SKF－94482、BL－6341A、ICI－162846、雷索替丁(ramixotidine)、Wy－45727、SR－58042、BMY－25405、羅西替丁(loxitidine)、DA－4634、比芬替丁(bisfentidine)、舒福替丁(sufotidine)、乙溴替丁(ebrotidine)、HE－30－256、D－16637、FRG－8813、FRG－8701、因普咪丁(impromidine)、L－643728、HB－408.4以及其混合物。

本發明之組合物視情況包含減敏劑。此中有效的減敏劑包含檸檬酸鉀、氯化鉀、酒石酸鉀、碳酸氫鉀、草酸鉀、硝酸鉀、鍶鹽以及其混合物。替代地或另外地，可使用局部或系統性止痛劑，例如阿斯匹靈、可待因、乙醯基胺基苯、草酸鈉或三乙醇胺草酸鹽。

本發明之組成物視情況包含營養劑。適合的營養劑包含維生素、礦物質、胺基酸以及其混合物。維生素包含維生素C及D、硫胺素、核黃素、泛酸鈣、菸鹼酸、葉酸、菸鹼醯胺、維生素B6、氰鈷胺素、對－胺基苯甲酸、生物黃酮類化合物以及其混合物。營養補充劑包含胺基酸(例如L－色胺酸、L－絲胺酸、甲硫胺酸、酥胺酸、左卡尼汀(levocarnitine)及L－卡尼汀)、解脂素(例如膽鹼、肌醇、甜菜鹼及亞麻油酸)、魚油(包含其成分，例如ω－3(N－3)聚不飽和脂肪酸、二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid)及二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid))以及其混合物。

口腔組合物亦包含至少一種抗結石活性劑，例如一或多種美國專利第5,292,526號(Gaffar等人)中所揭示之抗結石劑。於許多具體例中，組合物包含一或多種抗結石聚磷酸鹽。口腔組合物可包含至少一種以有效抗結石含量存在於口腔組合物中之完全或部分中和的鹼金屬或三聚磷酸銨或六偏磷酸鹽。口腔組合物亦可包含至少一種以有效抗結石含量存在之水溶性線型分子性脫水的聚磷酸鹽。口腔組合物亦可包含鉀和鈉鹽(至少之一係以有效抗結石含量存在)之混合物作為聚磷酸鹽抗結石劑。

抗結石組合物亦可包含以鉀和鈉鹽之混合物存在之有效抗結石含量之線型分子性脫水的聚磷酸鹽抗結石劑。於組合物中之鉀對鈉的比例可在例如約3：1之範圍內。聚磷酸鹽可以不同含量存在於口腔組合物中。口腔組合物的實例包含口腔護理活性劑，其中聚磷酸根離子對口腔護理劑的重量比例係於約0.7：1過量至小於約4：1之範圍內，或其中功效增強劑對聚磷酸根離子的重量比例係於約1：6至約2.7：1之範圍內，或其中功效增強劑對聚磷酸鹽的重量比例係於約1：6至約2.7：1之範圍內。其他有效的抗結石劑包含聚羧酸酯聚合物及聚乙烯基甲基醚/馬來酸酐(PVME/MA)共聚物，例如於以上之生物利用率增強劑本文中所討論之GANTREZ。

為了使口腔組合物的抗結石功效達到最佳，係合宜地存在有對抗聚磷酸鹽之酵素性水解之抑制劑。此等藥劑為足以供應25 ppm至5,000 ppm，或25 ppm至2,000 ppm氟離子之氟離子源(於含量為約0.01重量%至約5重量%時)，以及0%至3%具有分子量為約1,000至約1,000,000(較佳為約30,000至約500,000)之合成陰離子聚合聚碳酸酯。

當經由最初將聚磷酸鹽和視需要選用的口腔護理抗菌劑溶解於濕潤劑和表面活性劑中，且遞增地添加生物利用率增強劑於所生成的口腔組合物中時(尤其於功效增強劑為聚合的聚羧酸酯時，例如GANTREZ)，溶液變為透明，並且可描繪為”微乳液”。隨著此中之生物利用率增強劑的含量提高使得全部口腔組合物含有其重量之約2.2%，溶液變為混濁，並且可描繪為”巨乳液”。於此”巨乳液”型組合物中，視需要選用的抗菌劑之抗菌斑作用似乎是最佳的。

本發明之組合物視情況包含研磨劑。於許多具體例中，研磨劑係適用於例如作為拋光劑。可使用任一種口部可接受的研磨劑，但應選擇研磨劑的類型、細度(粒度)及含量，俾使得牙釉質於正常使用組合物下不會過度磨損。適合的研磨劑包含二氧化矽，例如呈矽膠、含水二氧化矽或沉澱二氧化矽、氧化鋁、不溶性磷酸鹽、碳酸鈣、樹脂性研磨劑(例如尿素－甲酫縮合產物)以及其混合物。適用於作為研磨劑之不溶性磷酸鹽為原磷酸鹽、聚偏磷酸鹽及焦磷酸鹽。此等之例示實例包含原磷酸二鈣二水合物、焦磷酸鈣、β－焦磷酸鈣、磷酸三鈣、聚偏磷酸鈣以及不溶性聚偏磷酸鈉。一或多種研磨劑係以研磨有效總量視情況地存在，係通常為組合物重量之約5%至約70%，例如約10%至約50%，或約15%至約30%。研磨劑(倘若存在時)的平均粒度通常為約0.1微米至約30微米，例如約1微米至約20微米，或約5微米至約15微米。

於某些具體例中，口腔組合物之口腔護理活性劑包含以下例示的額外口腔護理活性劑(未於上述討論者)，係包含α－紫蘿蘭酮、葡萄籽提取物、百里香酚、丁香油酚、薄荷腦、香葉醇、香芹酚、檸檬醛、桉樹酚、8－羥基喹啉、酞酸及其鹽類(例如酞酸鎂一鉀)、血根鹼、水楊酸基苯胺、鹵化水楊酸基苯胺、度米芬(domiphen bromide)、磺胺劑、六氫吡啶基衍生物(例如地莫匹醇(delmopinol)及辛哌醇(octapinol))。

口腔組合物包含口部可接受的賦形劑或載體。載體可為液態、半固態或固相，呈漱口水、牙膏(包含牙膏、牙粉及預防糊劑)、糖果(包含錠劑及口香糖)、藥劑、薄膜形式或熟習本技藝之人士已知的形式。特定載體成分之選擇係取決於所欲的產品形式。

本發明之口腔組合物可經由技藝中已知的任一種用以合併成分製造口腔護理組合物方法製得。可用的方法之實例係揭示於：美國專利第6,403,059號(Martin等人)；Clinical Pharmacology for Dental Professionals(Mosby－Year Book,Inc.,第3版，1989)；Mosby’s Dental Hygiene：Concepts,Cases and Competencies,(Daniel,Susan J.,Harfst及Sherry A.編輯，Elsevier SCience Health Science Div.2002)；以及Ernest W.Flick,Cosmetic and Toiletry Formulations，第2版。

可用以形成以上列示的載體之習知成分係為熟習本技藝之人士所熟知。可使用任一種適合的口部可接受之賦形劑，例如揭示於美國專利第4,894,220號(Nabi等人)。熟習本技藝之人士當可明白，除了先前描述的成分外，口腔組合物視情況包含其他材料，其包含例如表面活性劑(例如界面活性劑、乳化劑及泡沫調整劑)、黏度改質劑及增稠劑、濕潤劑、稀釋劑、額外的pH改質劑、軟化劑、潤膚膏、口感劑、增甜劑、調味劑、著色劑、防腐劑、溶劑(例如水)以及其組合。應瞭解雖然以上材料種類之每一者的一般特性可以不同，但是可有一些共同特性，並且任一種給定的材料可符合二或多種此等活性劑種類範圍內之多重目的。此等載體材料係根據活性成分之所有組份的相容性和安定性而選用，係包含自由－B－環黃酮類化合物及黃烷以及視需要選用一或多種供口腔組合物用之口腔護理活性劑化合物。再者，如上所述，載體成分亦可用作生物利用率增強劑(係為功效增強劑或供活性成分用之溶解劑)。

典型有效的表面活性劑係揭示於以上含有溶解劑之生物利用率增強劑本文中。表面活性劑通常為口腔組成物之重要態樣，因為其可發揮界面活性劑、乳化劑、泡沫調整劑及/或活性成分分散劑之功能。舉例來說，於口腔組合物具有含陽離子型活性口腔護理劑之活性成分的具體例中’載體較佳為含有非強陰離子性之界面活性劑(例如可結合於陽離子型活性成分而潛在地降低其生物利用率之陰離子型化合物)。適合的表面活性劑(包含於以上生物利用率/功效增強劑之本文中所討論者)係遍及廣泛pH範圍內為適度安定及發泡者。於某些具體例中，一或多種表面活性劑係於約0.001%至約5%之範圍內(較佳為約0.5%至約2.5%)存在於口腔組合物中。

口腔組合物亦包含增稠劑。可使用任一種熟習本技藝之人士已知之適合的增稠劑，例如揭示於美國專利第6,692,726號(Morgan等人)以及美國專利第6,696,047號(Scott等人)之增稠劑。一或多種增稠劑視情況地以總含量為口腔組合物重量之約0.01%至約15%(例如約0.1%至約10%或約0.2%至約5%)存在。

於其中口腔組合物呈漱口水形式之具體例中，例示的載體實質上是液態的。”漱口水”一詞包含洗液、噴霧、沖洗液、沖洗劑以及類似物。於此一製劑中，口部可接受的載體通常具有含水或水與醇混合物之水性相。再者，於許多具體例中，口腔載體通常具有濕潤劑、界面活性劑、pH緩衝劑以及增甜劑及/或調味劑(例如以上所揭示者)。

舉例來說，漱口水賦形劑可為水－醇混合物。一般而言，水對醇之重量比例係於約1：1至約20：1之範圍內，較佳為約3：1至10：1，更佳為約4：1至約6：1。於例如漱口水中之水－醇混合物的總含量通常係於約70至約99.9重量%之範圍內。醇較佳為無毒的，例如乙醇或異丙醇。濕潤劑，例如甘油、山梨醇或木糖醇，可以含量為約約10至約30重量%存在。口腔組合物可含有約5重量%至約30重量%之水。液態口腔組合物通常含有約50至85重量%之水，可含有約0.5至20重量%之醇，並且亦可含有約10至40重量%之濕潤劑(例如甘油、山梨醇及/或木糖醇)。一些材料係以水溶液形式於市面上出售’例如以70%水溶液提供之山梨醇。乙醇為一種較佳的無毒醇類。咸信醇類係輔助溶解水不溶性口腔護理劑以及自由－B－環黃酮類化合物和黃烷之混合物(於本質上係作為溶解劑)。

於其中口腔組合物呈糖果形式之具體例中，例示的載體實質上是固態或半固態的。糖果載體係為技藝中所熟知。就錠劑而言，載體通常包含錠劑基材(例如含有非致癌性多元醇及/或澱粉/糖衍生物)、乳化劑、潤滑劑、調味劑、增稠劑以及視需要選用塗覆材料。口香糖載體通常具有口香糖基劑、一或多種增塑劑、增甜劑以及調味劑。

於其中口腔組合物呈薄膜形式之具體例中，例示的載體實質上是固態或半固態的。一般而言，此等薄膜載體包含水溶性或可分散薄膜形成劑，例如親水性聚合物。薄膜載體視情況亦可包含疏水性薄膜形成聚合物，其係為可除式支持層或與親水性薄膜形成聚合物混合。薄膜載體視情況包含增塑劑、表面活性劑、填料、增體劑以及黏度改質劑。

於其中口腔組合物呈牙膏形式之具體例中，例示的載體實質上是固態或半固態的。牙膏通常含有表面活性劑、濕潤劑、黏度改質劑及/或增稠劑、研磨劑、溶劑(例如水)、調味劑以及增甜劑。

於牙膏之一具體例中，載體包含水相及濕潤劑。就某些牙膏而言，水和濕潤劑液相包含至少約10重量%之口腔組合物。再者，濕潤劑較佳含有丙二醇，其係用作生物利用率增強劑(即有助於溶解自由－B－環黃酮類化合物/黃烷混合物(及任一種實質上水不溶性口腔護理劑)之溶解劑)。於某些具體例中，剩餘的濕潤劑較佳為甘油及/或山梨醇及/或木糖醇。水通常係以至少約3重量%之含量存在；並且甘油及/或山梨醇及/或木糖醇通常合計為口腔組合物之約6.5至75重量%，更佳為約10至75重量%，並且合併溶解性濕潤劑時，濕潤劑成分通常合計為口腔組合物之約7至80重量%。再者，某些成分係以水溶液形式於市面上出售(例如以70%水溶液提供之山梨醇)。當組合物含有實質上為水不溶性非離子型抗菌口服護理劑時，組合物具有最小含量的聚乙二醇，尤其具有平均分子量為600或更多者，因為咸信聚乙二醇可抑制某些非陽離子型抗菌劑之抗菌活性，甚至當存再有另一種成分(例如丙二醇)以進行溶解作用時亦同。

於其中口腔組合物呈藥劑形式(例如非磨凝膠或軟膏)之具體例中，其可施於齒齦溝槽或邊緣，並且可合併傷口敷料、紗布、薄膜及類似物使用。此等凝膠可包含水性及非水性凝膠二者。水性凝膠通常包含聚合物基劑、增稠劑、濕潤劑、調味劑、增甜劑及溶劑(通常含水)。

本發明提供使用根據本發明之口腔組合物治療及抑制口腔狀態(例如發炎狀態、牙菌斑及牙結石，其全部可引起牙齦炎及/或牙周炎)之方法及程序。再者，本發明提供商業化包裝，俾散佈及貯存口腔組合物。

口腔組合物可依任一種技藝中已知之適合方式施於受試者。舉例來說，藉使用適合的塗藥器或傳送裝置(例如牙刷、牙條、薄膜、注射器、膠布、藥丸或任一種技藝中已知的其他塗藥器或傳送裝置)，口腔組合物可施於受試者的口腔。組合物可用於預防方法及程序，俾促進和維持口腔健康、外觀及呼吸清新性。根據用以治療及/或抑制口腔發炎狀態、牙菌斑或牙結石之特殊治療進程，口腔組合物可重複地施於受試者超過若干日。關於治療進程之操作設定可提供於商業化包裝中。

本發明將進一步透過以下非限定實施例說明。

實施例1

本發明之牙膏組合物係藉合併表1和2中詳列之成分而製得。

此中所揭示之實施例及其他具體例係為例示之用，而非用以限制說明本發明之組合物和方法之全部範圍。特殊具體例、材料、組合物及方法得施以相當的變化、修飾及改變皆不脫本發明之範圍，實質上獲得類似的結果。

Claims (44)

1. 一種口腔組合物，其包含：自由-B-環黃酮類化合物；黃烷；以及供黃酮類化合物及/或黃烷用之生物利用率增強劑係為功效增強劑，其係選自聚合的聚羧酸酯、聚合的陰離子型膦酸鹽、及其組合，其中該組合物係呈潔牙劑、牙膏、牙膠、漱口水、洗口藥或口腔薄膜之形式，其中自由-B-環黃酮類化合物及黃烷之組合濃度為該組成物之0.001重量%至5重量%，且該生物利用率增強劑係以該組成物之0.0005至5重量%存在。
2. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中該功效增強劑係包含傳送增強基團及保留增強基團，其中該傳送增強基團係增強傳送該黃酮類化合物及該黃烷至口腔組織，並且該保留增強基團係增強口腔組織對該黃酮類化合物及該黃烷之保留率。
3. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中該生物利用率增強劑進一步包含溶解劑，其係選自醚類、酮類、二醇、脂肪、油脂、脂質、表面活性劑、酒精、保濕劑、吡咯烷酮、聚吡咯烷酮及其混合物。
4. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中該聚合的聚羧酸酯具有平均分子量為100至5,000,000，且該聚合的陰離子型膦酸鹽具有平均分子量為100至1,000,000。
5. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中該生物利用率增強劑包含馬來酸或酸酐與其他乙烯系不飽和可聚合單體之陰離子型共聚物。
6. 如申請專利範圍第1項之組合物，進一步包含口腔護理活性劑，其係選自由以下物質所組成之群：抗菌劑、抗微生物劑、抗齲劑、抗牙垢劑、抗附著劑、生物膜分解劑、抗發炎劑、抗生素及其混合物。
7. 如申請專利範圍第1項之組合物，進一步包含具有非離子型化合物之口腔護理活性劑。
8. 如申請專利範圍第1項之組合物，進一步包含具有2’,4,4’-三氯-2-羥基-二苯醚(三氯生(triclosan))之口腔護理活性劑。
9. 如申請專利範圍第1項之組合物，進一步包含具有活性化合物之口腔護理活性劑，該活性化合物係選自由以下物質所組成之群：苄索氯銨(benzethonium chloride)、奧替尼啶(octenidine)、海克替啶(hexetidine)、己咪定(hexamidine)、氯化十六基吡錠、氯己定(chlorhexidine)、阿來西定(alexidine)、N^α -椰油基-L-精胺酸甲基酯、N^α -椰油基-L-精胺酸乙基酯、N^α -椰油基-L-精胺酸丙基酯、N^α -硬脂醯基-L-精胺酸甲基酯、N^α -硬脂醯基-L-精胺酸乙基酯、N^α -月桂醯基-L-精胺酸乙基酯、2’,4,4’-三氯-2-羥基-二苯醚(三氯生(triclosan))、亞錫離子源、氟離子源、鋅離子源、鹽類及其混合物。
10. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中該自由-B-環黃 酮類化合物及該黃烷之存在量係分別為該組成物之0.001重量%至5重量%。
11. 一種口腔組合物，其包含：自由-B-環黃酮類化合物；黃烷；及供黃酮類化合物及/或黃烷用之生物利用率增強劑，其中該生物利用率增強劑係為功效增強劑，其係選自聚合的聚羧酸酯、聚合的陰離子型膦酸鹽、及其組合；以及非離子型抗菌劑，其中該組合物係呈潔牙劑、牙膏、牙膠、漱口水、洗口藥或口腔薄膜之形式，其中自由-B-環黃酮類化合物及黃烷之組合濃度為該組成物之0.001重量%至5重量%，且該生物利用率增強劑係以該組成物計之0.0005至5重量%存在。
12. 如申請專利範圍第11項之組合物，其中該非離子型抗菌劑為2’,4,4’-三氯-2-羥基-二苯醚(三氯生(triclosan))。
13. 如申請專利範圍第11項之組合物，其中該該功效增強劑包含傳送增強基團及保留增強基團，其中該傳送增強基團係增強傳送該黃酮類化合物及該黃烷至口腔組織，並且該保留增強基團係增強口腔組織對該黃酮類化合物及該黃烷之保留率。
14. 如申請專利範圍第11項之組合物，其中該生物利用率增強劑進一步包含選自醚類、酮類、二醇、脂肪、油 脂、脂質、表面活性劑、酒精、保濕劑、吡咯烷酮、聚吡咯烷酮及其混合物之溶解劑。
15. 如申請專利範圍第11項之組合物，其中該聚合的聚羧酸酯具有平均分子量為100至5,000,000，且該聚合的陰離子型膦酸鹽具具有平均分子量為100至1,000,000。
16. 如申請專利範圍第11項之組合物，進一步包含口腔護理活性劑，其係選自由以下物質所組成之群：抗菌劑、抗微生物劑、抗齲劑、抗牙垢劑、抗附著劑、生物膜分解劑、抗發炎劑、抗生素及其混合物。
17. 如申請專利範圍第11項之組合物，進一步包含選自由以下物質所組成之群之口腔護理活性劑：苄索氯銨(benzethonium chloride)、奧替尼啶(octenidine)、海克替啶(hexetidine)、己咪定(hexamidine)、氯化十六基吡錠、氯己定(chlorhexidine)、阿來西定(alexidine)、N^α -椰油基-L-精胺酸甲基酯、N^α -椰油基-L-精胺酸乙基酯、N^α -椰油基-L-精胺酸丙基酯、N^α -硬脂醯基-L-精胺酸甲基酯、N^α -硬脂醯基-L-精胺酸乙基酯、N^α -月桂醯基-L-精胺酸乙基酯、亞錫離子源、氟離子源、鋅離子源、鹽類及其混合物。
18. 如申請專利範圍第11項之組合物，其中該自由-B-環黃酮類化合物及該黃烷之存在量係分別為該組成物之0.001重量%至5重量%。
19. 一種口腔組合物，其包含：自由-B-環黃酮類化合物； 黃烷；以及口腔護理活性劑，其中該組合物係呈潔牙劑、牙膏、牙膠、漱口水、洗口藥或口腔薄膜之形式，其中自由-B-環黃酮類化合物及黃烷之組合濃度為該組成物之0.001重量%至5重量%。
20. 如申請專利範圍第19項之組合物，其中該自由-B-環黃酮類化合物及該黃烷係分別之存在量分別為該組成物之0.001重量%至5重量%。
21. 如申請專利範圍第19項之組合物，其中該口腔用組合物包含存在量為0.001重量%至5重量%之口腔護理活性劑。
22. 如申請專利範圍第19項之組合物，其中該口腔護理活性劑係選自由以下物質所組成之群：抗菌劑、抗微生物劑、抗齲劑、抗牙垢劑、抗附著劑、生物膜分解劑、抗發炎劑、抗生素及其混合物。
23. 如申請專利範圍第19項之組合物，其中該口腔護理活性劑包含非離子型化合物。
24. 如申請專利範圍第23項之組合物，其中該口腔護理活性劑包含2’,4,4’-三氯-2-羥基-二苯醚(三氯生(triclosan))。
25. 如申請專利範圍第19項之組合物，其中該口腔護理活性劑包含選自由以下物質所組成之群之陽離子型活性成分：苄索氯銨(benzethonium chloride)、奧替尼啶(octenidine)、海克替啶(hexetidine)、己咪定 (hexamidine)、氯化十六基吡錠、氯己定(chlorhexidine)、阿來西定(alexidine)、N^α -椰油基-L-精胺酸甲基酯、N^α -椰油基-L-精胺酸乙基酯、N^α -椰油基-L-精胺酸丙基酯、N^α -硬脂醯基-L-精胺酸甲基酯、N^α -硬脂醯基-L-精胺酸乙基酯、N^α -月桂醯基-L-精胺酸乙基酯、2’,4,4’-三氯-2-羥基-二苯醚(三氯生(triclosan))、亞錫離子源、氟離子源、鋅離子源、鹽類及其混合物。
26. 如申請專利範圍第19項之組合物，進一步包含供黃酮類化合物及/或黃烷用之生物利用率增強劑，其中該生物利用率增強劑係為功效增強劑，其係選自聚合的聚羧酸酯、聚合的陰離子型膦酸鹽、及其組合。
27. 如申請專利範圍第26項之組合物，其中該功效增強劑係包含傳送增強基團及保留增強基團，其中該傳送增強基團係增強傳送該黃酮類化合物及該黃烷至口腔組織，並且該保留增強基團係增強口腔組織對該黃酮類化合物及該黃烷之保留率；該生物利用率增強劑進一步包含溶解劑，其係選自醚類、酮類、二醇、脂肪、油脂、脂質、表面活性劑、酒精、保濕劑、吡咯烷酮、聚吡咯烷酮及其混合物。
28. 如申請專利範圍第26項之組合物，其中該聚合的聚羧酸酯具有平均分子量為100至5,000,000，且該聚合的陰離子型膦酸鹽具有平均分子量為100至1,000,000。
29. 一種口腔組合物，其包含：自由-B-環黃酮類化合物； 黃烷；以及含有亞錫離子源之口腔護理活性劑，其中該組合物係呈潔牙劑、牙膏、牙膠、漱口水、洗口藥或口腔薄膜之形式，其中自由-B-環黃酮類化合物及黃烷之組合濃度為該組成物之0.001重量%至5重量%。
30. 如申請專利範圍第29項之組合物，其中該亞錫離子之存在量係為該組成物之0.1重量%至10重量%。
31. 如申請專利範圍第29項之組合物，其中該亞錫離子源包係選自由以下物質所組成之群：氟化亞錫、氯化亞錫、焦磷酸亞錫、甲酸亞錫、醋酸亞錫、葡萄糖酸亞錫、乳酸亞錫、酒石酸亞錫、草酸亞錫、丙二酸亞錫、檸檬酸亞錫、乙烯果綠定亞錫(stannous ethylene glyoxide)及其混合物。
32. 如申請專利範圍第29項之組合物，進一步包含氟離子源及鋅離子源中之一或多種。
33. 如申請專利範圍第29項之組合物，進一步包含額外的口腔護理活性劑。
34. 如申請專利範圍第33項之組合物，該口腔護理活性劑係選自由以下物質所組成之群：抗菌劑、抗微生物劑、抗齲劑、抗牙垢劑、抗附著劑、生物膜分解劑、抗發炎劑、抗生素及其混合物。
35. 如申請專利範圍第29項之組合物，進一步包含供黃酮類化合物及/或黃烷用之生物利用率增強劑，其係包含溶解劑與功效增強劑中之至少一種，其中該功效增強 劑係選自聚合的聚羧酸酯、聚合的陰離子型膦酸鹽、及其組合。
36. 如申請專利範圍第29項之組合物，進一步包含具有著色劑之載體，其中該亞錫離子源促進該口腔組合物之著色安定性。
37. 一種口腔用組合物，其包含：自由-B-環黃酮類化合物；黃烷；以及含有陽離子型化合物之口腔護理活性劑，其中自由-B-環黃酮類化合物及黃烷之組合濃度為該組成物之0.001重量%至5重量%。
38. 如申請專利範圍第37項之組合物，其中該陽離子型化合物係選自由以下物質所組成之群：苄索氯銨(benzethonium chloride)、奧替尼啶(octenidine)、海克替啶(hexetidine)、己咪定(hexamidine)、氯化十六基吡錠、氯己定(chlorhexidine)、阿來西定(alexidine)、N^α -椰油基-L-精胺酸甲基酯、N^α -椰油基-L-精胺酸乙基酯、N^α -椰油基-L-精胺酸丙基酯、N^α -硬脂醯基-L-精胺酸甲基酯、N^α -硬脂醯基-L-精胺酸乙基酯、N^α -月桂醯基-L-精胺酸乙基酯、鹽類及其混合物。
39. 如申請專利範圍第37項之組合物，其中該口腔護理活性劑包含乙基月桂醯基精胺酸鹽酸鹽(ELAH)。
40. 如申請專利範圍第37項之組合物，進一步包含供黃酮類化合物及/或黃烷用之生物利用率增強劑，其係包含溶解劑與功效增強劑中之至少一種，其中該功效增強 劑係選自聚合的聚羧酸酯、聚合的陰離子型膦酸鹽、及其組合。
41. 一種口腔組合物用於製造供抑制及/或治療哺乳動物受試者中之口腔發炎狀況的口腔護理產品之用途，其中該口腔組合物包含自由-B-環黃酮類化合物、黃烷以及用以提高黃酮類化合物及/或黃烷於口腔之口腔組織中之生物利用率增強劑，其中該生物利用率增強劑係為功效增強劑，其係選自聚合的聚羧酸酯、聚合的陰離子型膦酸鹽、及其組合，其中自由-B-環黃酮類化合物及黃烷之組合濃度為該組成物之0.001重量%至5重量%，且該生物利用率增強劑係以該組成物之0.0005至5重量%存在。。
42. 如申請專利範圍第41項之用途，其中該自由-B-環黃酮類化合物及該黃烷之存在量係分別為該組成物之0.001重量%至5重量%。
43. 如申請專利範圍第41項之用途，其中該聚合的聚羧酸酯具有平均分子量為100至5,000,000，且該聚合的陰離子型膦酸鹽具有平均分子量為100至1,000,000。
44. 如申請專利範圍第41項之用途，其中該組合物進一步包含選自由以下物質所組成之群之口腔護理活性劑：抗菌劑、抗微生物劑、抗齲劑、抗牙垢劑、抗附著劑、生物膜分解劑、抗發炎劑、抗生素及其混合物。