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TWI496785B - 吡咯并吡激酶抑制劑 - Google Patents

吡咯并吡激酶抑制劑 Download PDF

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TWI496785B
TWI496785B TW100117245A TW100117245A TWI496785B TW I496785 B TWI496785 B TW I496785B TW 100117245 A TW100117245 A TW 100117245A TW 100117245 A TW100117245 A TW 100117245A TW I496785 B TWI496785 B TW I496785B
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Johannes Cornelius Hermann
Rama K Kondru
Yan Lou
Stephen M Lynch
Timothy D Owens
Michael Soth
Calvin Wesley Yee
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Hoffmann La Roche
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Description

吡咯并吡 激酶抑制劑
本發明係關於新穎吡咯并吡衍生物之用途，該等吡咯并吡衍生物為JAK及SYK抑制劑，且選擇性抑制JAK3，且適用於治療自體免疫疾病及發炎疾病。
蛋白激酶構成最大人類酶家族之一，且藉由對蛋白質添加磷酸酯基來調節多種不同信號傳導過程；尤其酪胺酸激酶使酪胺酸殘基之醇部分上的蛋白質磷酸化。酪胺酸激酶家族包括控制細胞生長、遷移及分化之成員。異常激酶活性與多種人類疾病有關，該等人類疾病包括癌症、自體免疫疾病及發炎疾病。由於蛋白激酶為細胞信號傳導之關鍵調節者，故其提供一種用激酶活性之小分子抑制劑調節細胞功能之手段，從而成為優良藥物設計目標。除治療激酶介導之疾病過程以外，激酶活性之選擇性及有效抑制劑亦適用於研究細胞信號傳導過程及鑑別具有治療重要性之其他細胞目標。
JAK(傑納斯激酶(JAnus Kinase))為細胞質蛋白酪胺酸激酶家族，其包括JAK1、JAK2、JAK3及TYK2。各JAK優先與個別細胞激素受體之細胞質內部分結合(Annu. Rev. Immunol. 16 (1998),第293-322頁)。JAK在結合配位體之後被活化，且藉由將本身缺乏固有激酶活性之細胞激素受體磷酸化來起始信號傳導。此磷酸化在受體上產生稱作STAT蛋白(信號轉導子及轉錄活化子)之其他分子的停靠位點，且經磷酸化之JAK結合各種STAT蛋白。STAT蛋白或STAT為由酪胺酸殘基磷酸化活化之DNA結合蛋白，且充當信號傳導分子及轉錄因子，且最終結合於細胞激素反應性基因之啟動子中所存在的特定DNA序列(Leonard等人，(2000),J. Allergy Clin. Immunol. 105:877-888)。
JAK/STAT信號傳導與多種異常免疫反應(諸如過敏、哮喘)、自體免疫疾病(諸如移植(同種異體移植)排斥反應、類風濕性關節炎、肌萎縮性側索硬化症及多發性硬化症)之介導有關，且與實體惡性病症及血液惡性病症(諸如白血病及淋巴瘤)有關。
因此，JAK及STAT為多個可能交纏之信號轉導路徑之組分(Oncogene 19 (2000),第5662-5679頁)，此表明特異性靶向JAK-STAT路徑中之一個要素而不干擾其他信號轉導路徑有難度。
JAK激酶(包括JAK3)大量表現於患有急性淋巴母細胞性白血病(兒童癌症之最常見形式)之兒童的原代白血病細胞中，且研究顯示某些細胞中之STAT活化與調節細胞凋亡之信號有關聯(Demoulin等人，(1996),Mol. Cell. Biol. 16:4710-6；Jurlander等人，(1997),Blood. 89:4146-52；Kaneko等人，(1997),Clin. Exp. Immun. 109:185-193；及Nakamura等人，(1996),J. Biol. Chem. 271: 19483-8)。亦已知其對淋巴細胞分化、功能及存活很重要。JAK3尤其在淋巴細胞、巨噬細胞及肥大細胞之功能中發揮主要作用。鑒於此JAK激酶之重要性，調節JAK路徑之化合物(包括對JAK3具有選擇性之化合物)可用於治療涉及淋巴細胞、巨噬細胞或肥大細胞之功能的疾病或病狀(Kudlacz等人，(2004) Am. J. Transplant 4:51-57；Changelian(2003) Science 302:875-878)。靶向JAK路徑或調節JAK激酶(尤其JAK3)預期具有治療有效性之病狀包括白血病、淋巴瘤、移植排斥反應(例如胰島移植排斥反應、骨髓移植應用(例如移植物抗宿主病))、自體免疫疾病(例如糖尿病)及發炎(例如哮喘、過敏反應)。下文將更詳細描述可受益於抑制JAK3之病狀。
然而，與JAK1、JAK2及Tyk2之相對廣泛表現相比，JAK3之表現較為受限及受控。儘管多種細胞激素受體使用一些JAK(JAK1、JAK2、Tyk2)，但JAK3僅由受體中含有γc之細胞激素使用。因此，JAK3在以下細胞激素(該等細胞激素之受體迄今為止展示使用共同之γ鏈)之細胞激素信號傳導中發揮作用：IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15及IL-21。JAK1與細胞激素IL-2、IL-4、IL-7、IL-9及IL-21之受體相互作用，而JAK2與IL-9及TNF-α之受體相互作用。在某些細胞激素(例如IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15及IL-21)結合於其受體之後，受體發生寡聚化，使得所結合之JAK激酶之細胞質尾部接近且促進JAK激酶上之酪胺酸殘基轉磷酸化。此轉磷酸化使JAK激酶活化。
動物研究表明JAK3不僅在B淋巴細胞及T淋巴細胞成熟中發揮關鍵作用，而且在組成上為維持T細胞功能所需要。經由此新穎機制調節免疫活性可證明適用於治療T細胞增殖病症，諸如移植排斥反應及自體免疫疾病。
詳言之，JAK3與多種生物過程有關。舉例而言，IL-4及IL-9所誘發之鼠類肥大細胞之增殖及存活已展示取決於JAK3信號傳導及γ鏈信號傳導(Suzuki等人，(2000),Blood 96:2172-2180)。JAK3亦在IgE受體介導之肥大細胞去顆粒反應中發揮關鍵作用(Malaviya等人，(1999),Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:807-813)，且抑制JAK3激酶已展示可預防I型過敏反應，包括全身性過敏反應(Malaviya等人，(1999),J. Biol. Chem. 274:27028-27038)。JAK3抑制亦已展示對同種異體移植排斥反應產生免疫抑制(Kirken,(2001),Transpl. Proc. 33:3268-3270)。JAK3激酶亦與以下所涉及之機制有關：早期及晚期類風濕性關節炎(Muller-Ladner等人，(2000),J. Immun. 164:3894-3901)；家族性肌萎縮性側索硬化症(Trieu等人，(2000),Biochem Biophys. Res. Commun. 267:22-25)；白血病(Sudbeck等人，(1999),Clin. Cancer Res. 5:1569-1582)；蕈樣真菌病，T細胞淋巴瘤之一種形式(Nielsen等人，(1997),Prac. Natl. Acad. Sci. USA 94:6764-6769)；及異常細胞生長(Yu等人，(1997),J. Immunol. 159:5206-5210；Catlett-Falcone等人，(1999),Immunity 10:105-115)。
JAK3抑制劑作為免疫抑制劑成為針對以下之有效療法：器官移植、異種移植、狼瘡、多發性硬化症、類風濕性關節炎、牛皮癬、I型糖尿病及糖尿病併發症、癌症、哮喘、異位性皮膚炎、自體免疫性甲狀腺病症、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、白血病及需要免疫抑制之其他適應症。
亦已報導JAK3之非造血性表現，但其功能重要性有待明確(J. Immunol. 168 (2002),第2475-2482頁)。由於SCID之骨髓移植物具有治療性(Blood 103 (2004),第2009-2018頁)，故似乎JAK3不可能在其他組織或器官中具有必需之非冗餘功能。因此，與免疫抑制藥物之其他目標相比，JAK3之有限分佈具有吸引力。作用於表現侷限於免疫系統之分子目標的藥劑可能會產生最佳功效：毒性比率。因此，靶向JAK3將在理論上在需要之處提供免疫抑制(亦即對積極參與免疫反應之細胞提供免疫抑制)而不會在此等細胞群體以外產生任何作用。儘管已在各種STAT-/- 品系中描述缺陷性免疫反應(J. Investig. Med. 44 (1996),第304-311頁；Curr. Opin. Cell Biol. 9 (1997),第233-239頁)，但STAT之廣泛分佈及此等分子缺乏可由小分子抑制劑靶向之酶活性的事實使其不會被選為免疫抑制之關鍵目標。
SYK(脾臟酪胺酸激酶)為經由BCR信號傳導活化B細胞所必需之非受體酪胺酸激酶。SYK在結合於磷酸化之BCR結合之後活化，從而在BCR活化之後起始早期信號傳導事件。缺乏SYK之小鼠展現B細胞發育較早中斷(Cheng等人，Nature 378:303,1995；Turner等人，Nature 378:298,1995)。因此，抑制細胞中之SYK酶活性被推薦為經由其對自體抗體產生的作用治療自體免疫疾病之方法。
除SYK在BCR信號傳導及B細胞活化中之作用以外，其亦在FcεRI介導之肥大細胞去顆粒及嗜伊紅血球活化中發揮關鍵作用。因此，SYK與過敏症(包括哮喘)有關(於Wong等人，Expert Opin Investig Drugs 13:743,2004中評述)。SYK經由其SH2域結合於FcεRI之磷酸化γ鏈且為下游信號傳導所必需(Taylor等人，Mol. Cell. Biol. 15:4149,1995)。缺乏SYK之肥大細胞展現去顆粒、花生四烯酸及細胞激素分泌存在缺陷(Costello等人，Oncogene 13:2595,1996)。在肥大細胞中抑制SYK活性之藥理劑亦展示此現象(Yamamoto等人，J Pharmacol Exp Ther 306:1174,2003)。以SYK反義寡核苷酸治療抑制動物哮喘模型中抗原誘導之嗜伊紅血球及嗜中性白血球之浸潤(Stenton等人，J Immunol 169:1028,2002)。缺乏SYK之嗜伊紅血球亦展示回應於FcεR刺激之活化減弱(Lach-Trifilieffe等人，Blood 96:2506,2000)。因此，SYK之小分子抑制劑將適用於治療過敏症誘發之發炎疾病(包括哮喘)。
鑒於預期受益於涉及調節JAK及/或SYK路徑之治療的諸多病狀，即可顯而易見，調節JAK及/或SYK路徑之新穎化合物及使用此等化合物之方法將向諸多患者提供實質性治療效益。本文提供適用於治療靶向JAK及/或SYK路徑或抑制JAK或SYK激酶(尤其JAK3)之病狀的新穎吡咯并吡衍生物，且於醫療上適用於治療自體免疫疾病及發炎疾病。
本文所提供之新穎吡咯并吡衍生物選擇性抑制JAK3且適用於治療自體免疫疾病及發炎疾病。本發明化合物調節JAK及/或SYK路徑且為適用於治療自體免疫疾病及發炎疾病之新穎吡咯并吡衍生物，其中較佳化合物選擇性抑制JAK3。舉例而言，本發明化合物可抑制JAK3及SYK，其中較佳化合物對於JAK激酶中之JAK3具有選擇性，且為適用於治療自體免疫疾病及發炎疾病之新穎吡咯并吡衍生物。5H-吡咯并[2,3-b]吡之7位的醯胺連接子使式I及I'之化合物抑制JAK及Syk激酶之效能相較於此位置具有其他部分之5H-吡咯并[2,3-b]吡意外地提高。此外，本發明化合物可抑制JAK3及JAK2，其中較佳化合物對於JAK激酶中之JAK3具有選擇性，且為適用於治療自體免疫疾病及發炎疾病之新穎吡咯并吡衍生物。類似地，本發明化合物可抑制JAK3及JAK1，其中較佳化合物對於JAK激酶中之JAK3具有選擇性，且為適用於治療自體免疫疾病及發炎疾病之新穎吡咯并吡衍生物。
本發明申請案提供一種式I化合物，其中：R1 為H或OH；R2 為苯基、雜環烷基、雜芳基或環烷基，各視情況經一或多個R2' 取代；各R2' 獨立地為羥基、鹵基、側氧基、低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、低碳鹵烷基、低碳烷氧基、低碳鹵烷氧基、低碳羥基烷基、胺基、低碳烷基胺基、低碳二烷基胺基、氰基、低碳氰基烷基、環烷基、雜環烷基、C(=O)R3 或S(=O)2 R3 ；各R3 獨立地為OH、環烷基或低碳烷基；Q為Q2 、Q3 或Q4 ；Q2 為雜環烷基、環烷基、環烯基、雜環烷基苯基、雜芳基、聯芳基或雜聯芳基，視情況經一或多個Q2a 取代；Q2a 為Q2b 或Q2c ；Q2b 為鹵素、側氧基、羥基、-CN、-SCH3 、-S(O)2 CH3 或-S(=O)CH3 ；Q2c 為Q2d 或Q2e ；或兩個Q2a 一起形成雙環系統，視情況經一或多個Q2b 或Q2c 取代；Q2d 為-O(Q2e )、-S(=O)2 (Q2e )、-C(=O)N(Q2e )2 、-S(O)2 (Q2e )、-C(=O)(Q2e )、-C(=O)O(Q2e )、-N(Q2e )C(=O)(Q2e )、-N(Q2e )C(=O)O(Q2e )或-N(Q2e )C(=O)N(Q2e )2 ；各Q2e 獨立地為H或Q2e' ；各Q2e' 獨立地為低碳烷基、苯基、苯甲基、低碳鹵烷基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜芳基，視情況經一或多個Q2f 取代；Q2f 為Q2g 或Q2h ；Q2g 為鹵素、羥基、氰基、側氧基或-C(=O)(Q2h )；Q2h 為低碳烷基、低碳鹵烷基、低碳烷氧基、胺基、苯基、苯甲基、環烷基、雜環烷基或雜芳基，視情況經一或多個Q2i 取代；Q2i 為鹵素、羥基、氰基、低碳烷基、低碳鹵烷基或低碳烷氧基；Q3 為-O-Q3a 、-S-Q3a 、-C(=O)(Q3a )、-O(CH2 )m C(=O)(Q3a )、-S(=O)(Q3a )、-S(=O)2 (Q3a )、-N(Q3a )2 、-N(Q3a )S(=O)2 (Q3a )、-N(Q3a )C(=O)(Q3a )、-C(=O)N(Q3a )2 、N(Q3a )C(=O)N(Q3a )2 或-N(Q3a )(CH2 )m C(=O)N(Q3a )2 ；各Q3a 獨立地為Q3b 或Q3c ；m為0、1或2；Q3b 為H；Q3c 為低碳烷基、低碳鹵烷基、苯基、環烷基、雜環烷基或雜芳基，視情況經一或多個Q3d 取代；各Q3d 獨立地為Q3e 或Q3f ；Q3e 為鹵素或羥基；Q3f 為低碳烷基、低碳烷氧基、低碳鹵烷基、苯基、環烷基、雜環烷基或雜芳基，視情況經一或多個Q3g 取代；或兩個Q3f 一起形成環烷基、雜環烷基或雜芳基，視情況經一或多個Q3g 取代；各Q3g 獨立地為鹵素、羥基、低碳烷基、低碳羥基烷基、低碳鹵烷基、醯胺基或低碳烷氧基；Q4 為Q4a 或Q4b ；Q4a 為羥基、鹵素或氰基；Q4b 為低碳烷基、低碳烷氧基、低碳炔基、低碳烯基、低碳羥基烷基、胺基或低碳鹵烷基，視情況經一或多個Q4c 取代；Q4c 為Q4d 或Q4e ；各Q4d 獨立地為鹵素、羥基或氰基；各Q4e 獨立地為低碳烷基、低碳鹵烷基、低碳烷氧基、胺基、環烷基、苯基、雜環烷基或雜芳基，視情況經一或多個Q4f 取代；且各Q4f 獨立地為羥基、鹵素、低碳烷基、低碳烯基、側氧基、低碳鹵烷基、低碳烷氧基、低碳羥基烷基或胺基；或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明申請案提供一種治療發炎病狀或自體免疫病狀之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之式I化合物。
本發明申請案提供一種醫藥組合物，其包含式I化合物與至少一種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑之混合物。
定義
如本文所用之短語「一個(種)」實體係指一或多個(種)該實體；舉例而言，一種化合物係指一或多種化合物或至少一種化合物。因此，在本文中，術語「一個(種)」、「一或多個(種)」及「至少一個(種)」可互換使用。
短語「如上文所定義」係指如發明內容或最寬廣之申請專利範圍中所提供之各基團之最寬廣定義。在下文所提供之所有其他實施例中，可存在於各實施例中且未明確定義之取代基保留發明內容中所提供之最寬廣定義。
如本說明書中所使用，無論在連接詞中或在申請專利範圍之主體中，術語「包含」應解釋為具有開放意義。亦即，該等術語應解釋為與短語「至少具有」或「至少包括」同義。當於方法之情形下使用時，術語「包含」意謂該方法至少包括所述步驟但亦可包括其他步驟。當於化合物或組合物之情形下使用時，術語「包含」意謂該化合物或組合物至少包括所述特徵或組分，但亦可包括其他特徵或組分。
除非另外特別指明，否則如本文所用之詞語「或」係以「及/或」之「包括性」意義使用，而非以「或」之「排他性」意義使用。
術語「獨立地」在本文中用於指示變數在任一情況下使用而不考慮同一化合物內具有相同或不同定義之變數存在或不存在。因此，在R"出現兩次且定義為「獨立地為碳或氮」之化合物中，兩個R"均可為碳，兩個R"均可為氮或一個R"可為碳且另一個為氮。
當任何變數(例如R1 、R2 或Q)在描繪及描述本發明中所使用或主張之化合物的任何部分或式中出現一次以上時，其在每次出現時之定義彼此獨立。再者，取代基及/或變數之組合僅在該等化合物產生穩定化合物時方為允許的。
鍵末端之符號「*」或穿過一鍵繪製之「------」各指官能基或其他化學部分與該官能基或其他化學部分所屬分子之其餘部分的連接點。因此，舉例而言：MeC(=O)OR4 其中。
繪製進入環系統中之鍵(與在不同頂點處連接相對)表明該鍵可連接於任何合適環原子。
如本文所用之術語「視情況」意謂隨後描述之事件或情況可能但並非必需發生，且該描述包括該事件或情況發生之情況及該事件或情況不發生之情況。舉例而言，「視情況經取代」意謂該視情況經取代之部分可能併有氫或取代基。
如本文所用之短語「一起形成雙環系統」意謂接合形成雙環系統，其中各環可由4-7個碳原子或4-7個碳及雜原子構成，且可為飽和或不飽和的。
術語「約」在本文中用於表示近似、在範圍內、粗略或大約。當術語「約」與數值範圍結合使用時，其修飾該範圍以使得邊界擴展至所述數值以上及以下。一般而言，術語「約」在本文中用於修飾在所述值以上及以下達20%之偏離值的數值。
本文所述之定義可作附加以形成化學相關組合，諸如「雜烷基芳基」、「鹵烷基雜芳基」、「芳基烷基雜環基」、「烷基羰基」、「烷氧基烷基」、「環烷基烷基」及其類似基團。當術語「烷基」用作另一術語後之詞尾時，如「苯基烷基」或「羥基烷基」中，其意指經一至兩個選自其他特別指定之群組的取代基取代的如上文所定義之烷基。因此，例如，「苯基烷基」係指具有一至兩個苯基取代基之烷基，且因此包括苯甲基、苯基乙基及聯苯。「烷基胺基烷基」為具有一至兩個烷基胺基取代基之烷基。「羥基烷基」包括2-羥基乙基、2-羥基丙基、1-(羥基甲基)-2-甲基丙基、2-羥基丁基、2,3-二羥基丁基、2-(羥基甲基)、3-羥基丙基等。因此，如本文所用之術語「羥基烷基」用於定義下文所定義之雜烷基中之一部分。術語-(芳)烷基係指未經取代烷基或芳烷基。術語(雜)芳基係指芳基或雜芳基。
式I化合物可展現互變異構現象。互變異構化合物可以兩種或兩種以上可互相轉化之物質形式存在。質子轉移互變異構體係由共價鍵結之氫原子在兩個原子之間遷移而產生。互變異構體一般以平衡狀態存在且試圖分離個別互變異構體通常會產生化學及物理特性與化合物之混合物一致的混合物。平衡之位置取決於分子內之化學特徵。舉例而言，在許多脂族醛及脂族酮(諸如乙醛)中，酮形式占主導地位；而在酚中，烯醇形式占主導地位。常見質子轉移互變異構體包括酮/烯醇(-C(=O)-CH--C(-OH)=CH-)、醯胺/亞胺酸(-C(=O)-NH--C(-OH)=N-)及脒(-C(=NR)-NH--C(-NHR)=N-)互變異構體。後兩者在雜芳基及雜環中尤其常見，且本發明涵蓋化合物之所有互變異構形式。
除非另外定義，否則本文所用之技術及科學術語具有熟習本發明所屬之技術者通常瞭解之意義。本文提及熟習此項技術者已知之各種方法及物質。闡述藥理學之一般原理的標準參考資料包括Goodman及Gilman之The Pharmacological Basis of Therapeutics ,第10版，McGraw Hill Companies Inc.,New York(2001 )。可使用熟習此項技術者已知之任何適合物質及/或方法來實施本發明。但描述較佳物質及方法。除非另外說明，否則以下實施方式及實例中所提及之物質、試劑及其類似物可自商業來源獲得。
如本文所用之術語「醯基」表示式-C(=O)R之基團，其中R為氫或如本文所定義之低碳烷基。如本文所用之術語「烷基羰基」表示式C(=O)R之基團，其中R為如本文所定義之烷基。術語C1-6 醯基係指含有6個碳原子之基團-C(=O)R。如本文所用之術語「芳基羰基」意謂式C(=O)R之基團，其中R為芳基；如本文所用之術語「苯甲醯基」為R為苯基之「芳基羰基」。如本文所用之術語「羰基」意謂式C(=O)之基團。如本文所用之術語「側氧基」意謂式(=O)之基團，其可連接於碳原子或雜原子。
如本文所用之術語「烷基」表示含有1至10個碳原子之無分支鏈或分支鏈、飽和、單價烴殘基。術語「低碳烷基」表示含有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈烴殘基。如本文所用之「C1-10 烷基」係指由1至10個碳構成之烷基。烷基之實例包括(但不限於)低碳烷基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基或戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基及辛基。
當術語「烷基」用作另一術語後之詞尾時，如「苯基烷基」或「羥基烷基」中，其意指經一至兩個選自其他特別指定之群組的取代基取代的如上文所定義之烷基。因此，例如「苯基烷基」表示基團R'R"-，其中R'為苯基，且R"為如本文所定義之伸烷基，條件為苯基烷基部分之連接點應在伸烷基上。芳基烷基之實例包括(但不限於)苯甲基、苯基乙基、3-苯基丙基。術語「芳基烷基」或「芳烷基」作類似解釋，其中例外為R'為芳基。術語「雜芳基烷基」作類似解釋，其中例外為R'視情況為芳基或雜芳基。
如本文所用之術語「鹵烷基」表示如上文所定義之無分支鏈或分支鏈烷基，其中1個、2個、3個或3個以上氫原子經鹵素取代。術語「低碳鹵烷基」表示含有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈烴殘基，其中1個、2個、3個或3個以上氫原子經鹵素取代。實例為1-氟甲基、1-氯甲基、1-溴甲基、1-碘甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-碘乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2,2-二氯乙基、3-溴丙基或2,2,2-三氟乙基。
除非另外指明，否則如本文所用之術語「伸烷基」表示具有1至10個碳原子之二價飽和直鏈烴基(例如(CH2 )n )或具有2至10個碳原子之分支鏈飽和二價烴基(例如-CHMe-或-CH2 CH(i -Pr)CH2 -)。除了在亞甲基的情況下，否則伸烷基之空價位不與同一原子連接。伸烷基之實例包括(但不限於)亞甲基、伸乙基、伸丙基、2-甲基-伸丙基、1,1-二甲基-伸乙基、伸丁基、2-乙基伸丁基。
如本文所用之術語「烷氧基」意謂-O-烷基，其中烷基係如上文所定義，諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基，包括其異構體。如本文所用之「低碳烷氧基」表示具有如先前所定義之「低碳烷基」的烷氧基。如本文所用之「C1-10 烷氧基」係指-O-烷基，其中烷基為C1-10 。
如本文所用之術語「羥基烷基」表示如本文中所定義之烷基，其中不同碳原子上之一至三個氫原子經羥基置換。
如本文所用之術語「環烷基」係指含有3至8個碳原子之飽和碳環，亦即環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基。如本文所用之「C3-7 環烷基」係指碳環中由3至7個碳構成之環烷基。
術語「環烯基」係指除非另外規定，否則含有5至7個碳原子且環中具有碳-碳雙鍵之部分不飽和碳環。舉例而言，C5-6 環烯基係指具有5至6個成員原子之環烯基。在某些實施例中，環烯基之環中具有一個碳-碳雙鍵。在其他實施例中，環烯基之環中具有一個以上碳-碳雙鍵。然而，環烯基環不為芳族環。環烯基可視情況經一或多個取代基取代。環烯基之實例包括(但不限於)環戊烯基及環己烯基。
如本文所用之術語「鹵素」或「鹵基」意謂氟、氯、溴或碘。
如本文所用之術語「胺基」涵蓋-NR2 ，其中各R基獨立地為H或低碳烷基，其中低碳烷基如本文所定義。胺基之實例包括二甲基胺基、甲基胺基及NH2 。
如本文所用之術語「芳基」意謂單環或雙環(亦稱作「聯芳基」)、經取代或未經取代之碳環芳族基。芳基之實例為苯基、萘基及其類似基團。
如本文所用之術語「雜芳基」意謂具有5至18個環原子之單環或雙環(「雜聯芳基」)或三環基團，其具有至少一個每環含有四至八個原子、併有一或多個N、O或S雜原子，其餘環原子為碳之芳族環，條件為雜芳基之連接點應在芳族環上。如熟習此項技術者所熟知，雜芳基環之芳族特徵少於其全碳對應部分。因此，對於本發明，雜芳基僅需要具有一定程度之芳族特徵。雜芳基部分之實例包括具有5至6個環原子及1至3個雜原子之單環芳族雜環，包括(但不限於)吡啶基、嘧啶基、吡基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、噁唑基、異惡唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑啉基、三唑基、噻吩基、呋喃基、噻二唑基及噁二唑啉基，其可視情況經一或多個、較佳一或兩個選自以下之取代基取代：羥基、氰基、烷基、烷氧基、硫基、低碳鹵烷氧基、烷基硫基、鹵基、鹵烷基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵素、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、胺基烷基、烷基胺基烷基及二烷基胺基烷基、硝基、烷氧基羰基及胺甲醯基、烷基胺甲醯基、二烷基胺甲醯基、芳基胺甲醯基、烷基羰基胺基及芳基羰基胺基。雙環部分(亦稱作「雜聯芳基」)之實例包括(但不限於)喹啉基、吲唑基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑、苯并異噁唑、苯并噻唑、吡咯并吡啶基、吡咯并吡基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶及苯并異噻唑。
除非另外指明，否則如本文所用之術語「雜環烷基」、「雜環基」或「雜環」表示單價飽和環基，其由一或多個環、較佳一至兩個環或三個環(每環具有三至八個原子)組成，併有一或多個環碳原子及一或多個環雜原子(選自N、O或S(=O)0-2 )，其中連接點可經由碳原子或雜原子，且其可視情況獨立地經一或多個、較佳一或兩個或三個選自以下之取代基取代：羥基、側氧基、氰基、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳鹵烷氧基、烷基硫基、鹵基、鹵烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、胺基、烷基胺基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、烷基胺基磺醯基、芳基胺基磺醯基、烷基磺醯基胺基、芳基磺醯基胺基、烷基胺基羰基、芳基胺基羰基、烷基羰基胺基、芳基羰基胺基。雜環基之實例包括(但不限於)氮雜環丁烷基、吡咯啶基、六氫氮呯基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、噁唑啶基、噻唑啶基、異噁唑啶基、吡咯啶基、嗎啉基、哌基、哌啶基、異吲哚啉基、二氫異喹啉基、四氫哌喃基、四氫咔啉基、咪唑啉基、硫代嗎啉基及啶基。
短語「器官排斥反應」包括血管化及/或非血管化(例如骨髓、胰島細胞)移植物之環境(setting)中之急性同種異體移植排斥反應或異種移植排斥反應及慢性同種異體移植排斥反應或異種移植排斥反應。
JAK及Syk之抑制劑
在式I或I'之一變化形式中，R2 為苯基、環烷基或雜環烷基，各視情況經一或多個R2' 取代。
在式I或I'之一變化形式中，R2 為苯基、環烷基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、哌啶基或吡咯啶基，各視情況經一或多個R2' 取代。
在式I或I'之一變化形式中，R1 為H，R2 為苯基或雜環烷基，各視情況經一或多個R2' 取代，且Q為環烷基或雜芳基。
在式I或I'之一變化形式中，R2 為雜環烷基，R2' 為C(=O)R3 或S(=O)2 R3 ，且R3 為低碳烷基。
在式I或I'之一變化形式中，R1 為H。
在式I或I'之一變化形式中，Q為環烷基或雜芳基，各視情況經一或多個Q2a 取代。
在式I或I'之一變化形式中，Q為環烷基、雜芳基或-O-Q3a ，其中Q3a 為苯基，視情況經一或多個Q3d 取代。
在式I或I'之一變化形式中，Q為環烷基或吡唑基，各視情況經一或多個Q2a 取代。
在式I或I'之一變化形式中，Q為環烷基或吡唑基，各視情況經低碳烷基取代。
在式I或I'之一變化形式中，Q為環烷基或雜芳基，各視情況經一或多個Q2a 取代，且R1 為H。
在式I或I'之一變化形式中，Q為環烷基，視情況經一或多個Q2a 取代。
在式I或I'之一變化形式中，Q為環丙基。
在式I或I'之一變化形式中，Q為環烷基，視情況經一或多個Q2a 取代，且R1 為H。
在式I或I'之一變化形式中，Q為雜芳基，視情況經一或多個Q2a 取代。
在式I或I'之一變化形式中，Q為雜芳基，視情況經一或多個Q2a 取代，且R1 為H。
在式I或I'之一變化形式中，Q3d 為鹵素或兩個Q3d 一起形成環烷基，視情況經一或多個Q3g 取代。
在式I或I'之一變化形式中，Q3g 為醯胺基。
在式I或I'之一變化形式中，R2 為苯基或雜環烷基，各視情況經一或多個R2' 取代。
在式I或I'之一變化形式中，R2 為苯基，視情況經一或多個R2' 取代。
在式I或I'之一變化形式中，R2 為雜環烷基，視情況經一或多個R2' 取代。
在式I或I'之一變化形式中，R2 為苯基，視情況經一或多個R2' 取代，且R1 為H。
在式I或I'之一變化形式中，R2 為雜環烷基，視情況經一或多個R2' 取代，且R1 為H。
在式I或I'之一變化形式中，Q為環烷基或雜芳基，各視情況經一或多個Q2a 取代，R2 為雜環烷基，視情況經一或多個R2' 取代，且R1 為H。
在式I或I'之一變化形式中，R2 為雜芳基或環烷基，各視情況經一或多個R2' 取代。
在式I或I'之一變化形式中，R2 為雜芳基，視情況經一或多個R2' 取代。
在式I或I'之一變化形式中，R2 為環烷基，視情況經一或多個R2' 取代。
在式I或I'之一變化形式中，R2 為雜芳基，視情況經一或多個R2' 取代，且R1 為H。
在式I或I'之一變化形式中，R2 為環烷基，視情況經一或多個R2' 取代，且R1 為H。
在式I或I'之一變化形式中，Q為環烷基或雜芳基，各視情況經一或多個Q2a 取代，R2 為雜芳基或環烷基，各視情況經一或多個R2' 取代，且R1 為H。
在式I或I'之一變化形式中，R2' 為羥基、低碳烷基、低碳鹵烷基、低碳羥基烷基、氰基、C(=O)R3 或S(=O)2 R3 。
在式I或I'之一變化形式中，R2' 為C(=O)R3 或S(=O)2 R3 ，且R3 為低碳烷基。
在式I或I'之一變化形式中，R2' 為C(=O)R3 ，且R3 為低碳烷基。
在式I或I'之一變化形式中，R2' 為S(=O)2 R3 ，且R3 為低碳烷基。
在式I或I'之一變化形式中，R2' 為C(=O)R3 或S(=O)2 R3 ，R3 為低碳烷基，且R1 為H。
在式I或I'之一變化形式中，R2' 為C(=O)R3 ，R3 為低碳烷基，且R1 為H。
在式I或I'之一變化形式中，R2' 為S(=O)2 R3 ，R3 為低碳烷基，且R1 為H。
在式I或I'之一變化形式中，Q為環烷基或雜芳基，各視情況經一或多個Q2a 取代，R2' 為C(=O)R3 或S(=O)2 R3 ，R3 為低碳烷基，且R1 為H。
在式I或I'之一變化形式中，Q為環烷基或雜芳基，各視情況經一或多個Q2a 取代，R2' 為C(=O)R3 ，R3 為低碳烷基，且R1 為H。
在式I或I'之一變化形式中，Q為環烷基或雜芳基，各視情況經一或多個Q2a 取代，R2' 為S(=O)2 R3 ，R3 為低碳烷基，且R1 為H。
本發明申請案提供一種式I'化合物，其中：R1 為H或OH；R2 為苯基、雜環烷基、雜芳基或環烷基，各視情況經一或多個R2' 取代；各R2' 獨立地為羥基、鹵基、側氧基、低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、低碳鹵烷基、低碳烷氧基、低碳鹵烷氧基、低碳羥基烷基、胺基、低碳烷基胺基、低碳二烷基胺基、氰基、環烷基、雜環烷基、C(=O)R3 或S(=O)2 R3 ；各R3 獨立地為OH或低碳烷基；Q為Q2 、Q3 或Q4 ；Q2 為雜環烷基、環烷基、環烯基、雜環烷基苯基、雜芳基、聯芳基或雜聯芳基，視情況經一或多個Q2a 取代；Q2a 為Q2b 或Q2c ；Q2b 為鹵素、側氧基、羥基、-CN、-SCH3 、-S(O)2 CH3 或-S(=O)CH3 ；Q2c 為Q2d 或Q2e ；或兩個Q2a 一起形成雙環系統，視情況經一或多個Q2b 或Q2c 取代；Q2d 為-O(Q2e )、-S(=O)2 (Q2e )、-C(=O)N(Q2e )2 、-S(O)2 (Q2e )、-C(=O)(Q2e )、-C(=O)O(Q2e )、-N(Q2e )C(=O)(Q2e )、-N(Q2e )C(=O)O(Q2e )或-N(Q2e )C(=O)N(Q2e )2 ；各Q2e 獨立地為H或Q2e' ；各Q2e' 獨立地為低碳烷基、苯基、苯甲基、低碳鹵烷基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜芳基，視情況經一或多個Q2f 取代；Q2f 為Q2g 或Q2h ；Q2g 為鹵素、羥基、氰基、側氧基或-C(=O)(Q2h )；Q2h 為低碳烷基、低碳鹵烷基、低碳烷氧基、胺基、苯基、苯甲基、環烷基、雜環烷基或雜芳基，視情況經一或多個Q2i 取代；且Q2i 為鹵素、羥基、氰基、低碳烷基、低碳鹵烷基或低碳烷氧基；Q3 為-O-Q3a 、-S-Q3a 、-C(=O)(Q3a )、-O(CH2 )m C(=O)(Q3a )、-S(=O)(Q3a )、-S(=O)2 (Q3a )、-N(Q3a )2 、-N(Q3a )S(=O)2 (Q3a )、-N(Q3a )C(=O)(Q3a )、-C(=O)N(Q3a )2 、N(Q3a )C(=O)N(Q3a )2 或-N(Q3a )(CH2 )m C(=O)N(Q3a )2 ；各Q3a 獨立地為Q3b 或Q3c ；m為0、1或2；Q3b 為H；Q3c 為低碳烷基、低碳鹵烷基、苯基、環烷基、雜環烷基或雜芳基，視情況經一或多個Q3d 取代；且各Q3d 獨立地為Q3e 或Q3f ；Q3e 為鹵素或羥基；Q3f 為低碳烷基、低碳烷氧基、低碳鹵烷基、苯基、環烷基、雜環烷基或雜芳基，視情況經一或多個Q3g 取代；且各Q3g 獨立地為鹵素、羥基、低碳烷基、低碳羥基烷基、低碳鹵烷基或低碳烷氧基；Q4 為Q4a 或Q4b ；Q4 a為羥基、鹵素或氰基；Q4b 為低碳烷基、低碳烷氧基、低碳炔基、低碳烯基、低碳羥基烷基、胺基或低碳鹵烷基，視情況經一或多個Q4c 取代；Q4c 為Q4d 或Q4e ；各Q4d 獨立地為鹵素、羥基或氰基；各Q4e 獨立地為低碳烷基、低碳鹵烷基、低碳烷氧基、胺基、環烷基、苯基、雜環烷基或雜芳基，視情況經一或多個Q4f 取代；各Q4f 獨立地為羥基、鹵素、低碳烷基、低碳烯基、側氧基、低碳鹵烷基、低碳烷氧基、低碳羥基烷基或胺基；或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明申請案提供一種治療發炎病狀或自體免疫病狀之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之式I或I'之化合物。
本發明申請案提供上述方法，其進一步包含投與另一選自以下之治療劑：化學治療劑或抗增殖劑、消炎劑、免疫調節劑或免疫抑制劑、神經營養因子、治療心血管疾病之藥劑、治療糖尿病之藥劑或治療免疫缺陷病症之藥劑。
本發明申請案提供一種治療發炎病狀之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之式I或I'之化合物。
本發明申請案提供一種治療類風濕性關節炎之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之式I或I'之化合物。
本發明申請案提供一種治療哮喘之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之式I或I'之化合物。
本發明申請案提供一種抑制T細胞增殖病症之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之式I或I'之化合物。
本發明申請案提供一種抑制T細胞增殖病症之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之式I或I'之化合物。
本發明申請案提供上述方法，其中增殖病症為癌症。
本發明申請案提供一種治療B細胞增殖病症之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之式I或I'之化合物。
本發明申請案提供一種治療免疫病症之方法，該免疫病症包括狼瘡、多發性硬化症、類風濕性關節炎、牛皮癬、I型糖尿病、器官移植之併發症、異種移植、糖尿病、癌症、哮喘、異位性皮膚炎、自體免疫性甲狀腺病症、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、阿茲海默氏病及白血病，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之式I或I'之化合物。
本發明申請案提供一種預防或治療血管化或非血管化移植物之所有形式之器官排斥反應(包括急性同種異體移植排斥反應或異種移植排斥反應及慢性同種異體移植排斥反應或異種移植排斥反應)的方法，其包含向有需要之患者投與式I或I'之化合物。
本發明申請案提供一種抑制JAK3活性之方法，其包含投與式I或I'之化合物，其中該化合物在活體外JAK3活性生物化學檢測中展現50微莫耳濃度或50微莫耳濃度以下之IC50 值。
本發明申請案提供上述方法，其中該化合物在體外JAK3活性生物化學檢測中展現100奈莫耳濃度或100奈莫耳濃度以下之IC50 值。
本發明申請案提供上述方法，其中該化合物在活體外JAK3活性生物化學檢測中展現10奈莫耳濃度或10奈莫耳濃度以下之IC50 值。
本發明申請案提供一種抑制SYK活性之方法，其包含投與式I或I'之化合物，其中該化合物在活體外SYK活性生物化學檢測中展現50微莫耳濃度或50微莫耳濃度以下之IC50 值。
本發明申請案提供上述方法，其中該化合物在活體外SYK活性生物化學檢測中展現100奈莫耳濃度或100奈莫耳濃度以下之IC50 值。
本發明申請案提供上述方法，其中該化合物在活體外SYK活性生物化學檢測中展現10奈莫耳濃度或10奈莫耳濃度以下之IC50 值。
本發明申請案提供一種治療發炎病狀之方法，其包含向有需要之患者共投與治療有效量之消炎化合物以及式I或I'之化合物。
本發明申請案提供一種治療免疫病症之方法，其包含向有需要之患者共投與治療有效量之免疫抑制劑化合物以及式I或I'之化合物。
本發明申請案提供一種醫藥組合物，其包含式I或I'之化合物與至少一種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑之混合物。
本發明申請案提供以上式I或I'之醫藥化合物，其進一步包含另一選自以下之治療劑：化學治療劑或抗增殖劑、消炎劑、免疫調節劑或免疫抑制劑、神經營養因子、治療心血管疾病之藥劑、治療糖尿病之藥劑及治療免疫缺陷病症之藥劑。
本發明申請案提供適用於治療發炎病狀或自體免疫病狀之上述化合物。
本發明申請案提供適用於治療任一上述病狀之上述化合物。
本發明申請案提供一種式I或I'之化合物在製備供治療發炎病症之藥物中的用途。
本發明申請案提供一種式I或I'之化合物在製備供治療自體免疫病症之藥物中的用途。
本發明申請案提供本文所述之化合物或方法。
下表中提供本發明所涵蓋且屬於本發明之範疇內的代表性化合物之實例。下文提供此等實例及製備以使熟習該項技術者可更明確瞭解及實踐本發明。其不應視為限制本發明之範疇，而僅作為其說明及代表。
一般而言，本發明申請案中所用之命名法係基於AUTONOMTM 4.0版，一種用於產生IUPAC系統命名之Beilstein Institute電腦化系統。若所述結構與給予該結構之名稱之間存在偏差，則以所述結構為準。另外，若結構或一部分結構之立體化學未用例如粗體或虛線指明，則該結構或該部分結構應理解為涵蓋其所有立體異構體。
表I描繪例示性式I化合物。
以下流程、製備及實例說明本發明範疇內之化合物的製備及生物學評估。下文提供此等製備及實例以使熟習此項技術者可更明確瞭解及實踐本發明。其不應視為限制本發明之範疇，而僅作為其說明及代表。
合成
2009年2月20日申請之美國申請案第12/378,837號、2009年2月20日申請之美國申請案第12/378,869號、2009年2月20日申請之美國申請案第12/378,971號、2009年2月20日申請之美國申請案第12/378,977號及2009年2月20日申請之美國申請案第12/378,978號揭示於吡咯并吡上併入多種部分，該等申請案各以引用的方式明確地併入本文中。
詳言之，上述申請案中以及流程1中所提供及下文所提供之程序及實例的合成揭示內容描述合成詳情以便能夠在位置Q 併入以下通用結構式I 中所包括之多種部分：
舉例而言，美國申請案第12/378,837號揭示吡咯并吡化合物，其中Q 可為H、羥基、氰基或鹵素；或低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、低碳羥基烷基、胺基或低碳鹵烷基，各視情況經取代。
舉例而言，美國申請案第12/378,869號揭示吡咯并吡化合物，其中Q 可為經兩個取代基取代之苯基，該兩個取代基一起形成雜環或雜芳基環系統，各視情況經取代。
舉例而言，美國申請案第12/378,971號揭示吡咯并吡化合物，其中Q 可為-O-Q3a 、-S-Q3a 、-C(=O)(Q3a )、-O(CH2 )m C(=O)(Q3a )、-S(=O)(Q3a )、-S(=O)2 (Q3a )、-N(Q3a )2 、-N(Q3a )S(=O)2 (Q3a )、-N(Q3a )C(=O)(Q3a )、-C(=O)N(Q3a )2 或-N(Q3a )C(=O)N(Q3a )2 ，其中m為0、1或2，且各Q3a 可獨立地為低碳烷基、低碳鹵烷基、苯基、環烷基、雜環烷基或雜芳基，各視情況經取代，或H。
舉例而言，美國申請案第12/378,977號揭示吡咯并吡化合物，其中Q 可為苯基或吲哚基，各視情況經取代。
舉例而言，美國申請案第12/378,978號揭示吡咯并吡化合物，其中Q 可為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜芳基，各視情況經取代。
流程1中以及下文所提供之程序及實例的合成詳情描述能夠在位置R 1 及R 2 併入上述通用結構中所包括之部分的合成製備。
製備本發明化合物之代表性方法概述於以下流程1中：
在以上流程1中，R1 可為H或OH；R2 可為苯基、雜環烷基、雜芳基或環烷基，各視情況經一或多個R2' 取代；各R2' 可獨立地為羥基、鹵基、側氧基、低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、低碳鹵烷基、低碳烷氧基、低碳鹵烷氧基、低碳羥基烷基、胺基、低碳烷基胺基、低碳二烷基胺基、氰基、環烷基、雜環烷基、C(=O)R3 或S(=O)2 R3 ；各R3 可獨立地為OH或低碳烷基；Q可為Q2 、Q3 或Q4 ；Q2 可為雜環烷基、環烷基、環烯基、雜環烷基苯基、雜芳基、聯芳基或雜聯芳基，視情況經一或多個Q2a 取代；Q2a 可為Q2b 或Q2c ；Q2b 可為鹵素、側氧基、羥基、-CN、-SCH3 、-S(O)2 CH3 或-S(=O)CH3 ；Q2c 可為Q2d 或Q2e ；或兩個Q2a 一起形成雙環系統，視情況經一或多個Q2b 或Q2c 取代；Q2d 可為-O(Q2e )、-S(=O)2 (Q2e )、-C(=O)N(Q2e )2 、-S(O)2 (Q2e )、-C(=O)(Q2e )、-C(=O)O(Q2e )、-N(Q2e )C(=O)(Q2e )、-N(Q2e )C(=O)O(Q2e )或-N(Q2e )C(=O)N(Q2e )2 ；各Q2e 可獨立地為H或Q2e' ；各Q2e' 可獨立地為低碳烷基、苯基、苯甲基、低碳鹵烷基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜芳基，視情況經一或多個Q2f 取代；Q2f 可為Q2g 或Q2h ；Q2g 可為鹵素、羥基、氰基、側氧基或-C(=O)(Q2h )；Q2h 可為低碳烷基、低碳鹵烷基、低碳烷氧基、胺基、苯基、苯甲基、環烷基、雜環烷基或雜芳基，視情況經一或多個Q2i 取代；且Q2i 可為鹵素、羥基、氰基、低碳烷基、低碳鹵烷基或低碳烷氧基；Q3 可為-O-Q3a 、-S-Q3a 、-C(=O)(Q3a )、-O(CH2 )m C(=O)(Q3a )、-S(=O)(Q3a )、-S(=O)2 (Q3a )、-N(Q3a )2 、-N(Q3a )S(=O)2 (Q3a )、-N(Q3a )C(=O)(Q3a )、-C(=O)N(Q3a )2 、N(Q3a )C(=O)N(Q3a )2 或-N(Q3a )(CH2 )m C(=O)N(Q3a )2 ；各Q3a 可獨立地為Q3b 或Q3c ；m可為0、1或2；Q3b 可為H；Q3c 可為低碳烷基、低碳鹵烷基、苯基、環烷基、雜環烷基或雜芳基，視情況經一或多個Q3d 取代；且各Q3d 可獨立地為Q3e 或Q3f ；Q3e 可為鹵素或羥基；Q3f 可為低碳烷基、低碳烷氧基、低碳鹵烷基、苯基、環烷基、雜環烷基或雜芳基，視情況經一或多個Q3g 取代；且各Q3g 可獨立地為鹵素、羥基、低碳烷基、低碳羥基烷基、低碳鹵烷基或低碳烷氧基；Q4 可為Q4a 或Q4b ；Q4a 可為羥基、鹵素或氰基；Q4b 可為低碳烷基、低碳烷氧基、低碳炔基、低碳烯基、低碳羥基烷基、胺基或低碳鹵烷基，視情況經一或多個Q4c 取代；Q4c 可為Q4d 或Q4e ；各Q4d 可獨立地為鹵素、羥基或氰基；各Q4e 可獨立地為低碳烷基、低碳鹵烷基、低碳烷氧基、胺基、環烷基、苯基、雜環烷基或雜芳基，視情況經一或多個Q4f 取代，且各Q4f 可獨立地為羥基、鹵素、低碳烷基、低碳烯基、側氧基、低碳鹵烷基、低碳烷氧基、低碳羥基烷基或胺基。
以下製備揭示且實現本發明之中間化合物的製備方法。以下提供此等製備以使熟習此項技術者可更明確瞭解及實踐本發明。
製備1.
方法A 步驟1
向2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡(5.0 g，25.2 mmol)於1,4-二噁烷(100 mL)中之部分懸浮液中添加2.0 M NaOH水溶液(25 mL，50.0 mmol)及37%甲醛水溶液(19 mL，252 mmol)。在室溫下攪拌深色均質反應混合物隔夜。在減壓下蒸發有機相。用1.0 M HCl中和水層且用EtOAc(2×)萃取。濃縮經合併之有機相，得到2.6 g橙色固體。靜置之後，水層中形成濃稠棕色沈澱物。藉由過濾收集沈澱物且乾燥。用熱10% MeOH/EtOAC(3×200 mL)萃取棕色固體。合併萃取物且蒸發，再得到3.05 g橙色固體。總產量為5.65 g(87%)(2-溴-7-羥基甲基-吡咯并[2,3-b]吡-5-基)甲醇。
步驟2
向(2-溴-7-羥基甲基-吡咯并[2,3-b]吡-5-基)甲醇(5.65 g，21.9 mmol)於THF(150 mL)中之懸浮液中添加2.0 MNaOH水溶液(33 mL，66 mmol)。攪拌均相反應混合物隔夜，隨後在減壓下移除有機相。用l.0 M HCl水溶液使水性殘餘物達到pH4。經由過濾收集所得沈澱物且用H2 O沖洗，得到3.68 g黃色固體。用EtOAc(2×)萃取濾液且在減壓下濃縮有機相，再得到0.92 g黃色固體。總產量為4.60 g(92%)(2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-基)甲醇。
步驟3
藉由向CrO3 (2.67 g)中小心添加濃H2 SO4 (2.3 mL)，隨後用H2 O稀釋至10 mL來製備瓊斯試劑(Jonesreagent)之儲備溶液(2.67 M)。向(2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-基)甲醇(4.6 g，20.1 mmol)於丙酮(300 mL)中之部分懸浮液中緩慢添加瓊斯試劑(9 mL，24.0 mmol)。添加期間，起始物質逐漸溶解且形成濃稠綠色沈澱物。攪拌反應混合物15分鐘，隨後用i-PrOH(2 mL)淬滅且經矽藻土過濾，用丙酮沖洗。濃縮濾液，得到4.76 g呈黃橙色固體狀之2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醛，其不經進一步純化即可使用。在0℃下向此固體於DMF(50 mL)中之溶液中添加NaH(60%，於礦物油中，1.2 g，30.1 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，隨後冷卻回至0℃且緩慢添加2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯(4.3 mL，24.1 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌1小時，隨後用H2 O淬滅且用EtOAc(3×)萃取。用H2 O(3×)及鹽水洗滌經合併之有機相，隨後經MgSO4 乾燥且濃縮。藉由SiO2 層析(20%至30% EtOAc/己烷)純化殘餘物，分離得到3.82 g(53%)呈黃色固體狀之2-溴-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醛。
方法B 步驟1
於乾燥圓底燒瓶中將2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡(5.0 g，25.2 mmol)溶解於DMF(50 mL)中。冷卻反應混合物至0℃且添加氫化鈉(於礦物油中之60%分散液，1.22 g，30.6 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌15分鐘，隨後冷卻至0℃且緩慢添加SEM-Cl(5.4 mL，30.4 mmol)。添加完成之後，移除冰浴且在室溫下攪拌反應混合物1.5小時。用50 mL水淬滅反應混合物且用150 mL乙醚(2×)萃取。用30 mL水洗滌經合併之有機層兩次且用30 mL鹽水洗滌一次，隨後經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。使殘餘物吸附於約20 g SiO2 上且於200 g SiO2 上用EtOAc/己烷層析(梯度：0-15% EtOAc)。合併所有含產物之溶離份且濃縮，得到6.61 g(80%)呈淺黃色油狀之2-溴-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡，其逐漸固化。
步驟2
於圓底燒瓶中將2-溴-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡(6.58 g，20.0 mmol)溶解於氯仿(戊烯穩定，120 mL)中，且添加氯化氯亞甲基二甲基亞銨(10.3 g，80.2 mmol)。在回流下攪拌反應混合物8小時，同時將穩定氮氣流鼓泡通過反應混合物。冷卻深棕色溶液至室溫且攪拌隔夜。小心地用約100 mL飽和NaHCO3 溶液淬滅反應混合物(注意：放熱)，隨後用200 mL乙醚萃取兩次。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。使殘餘物吸附於約20 g SiO2 上且於200 g SiO2 上用EtOAc/己烷層析(梯度：0-25% EtOAc)。合併所有含產物之溶離份且濃縮，得到5.92 g(83%)呈黃色固體狀之2-溴-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醛與2-氯-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醛的約3:1混合物。
製備2.
於燒瓶中將2-溴-5-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醛(3.11 g，8.74 mmol)溶解於二噁烷(120 mL)及H2 O(30 mL)中且在0℃下冷卻混合物。添加胺磺酸(5.09 g，52.4 mmol)，繼而經由加料漏斗經15分鐘添加亞氯酸鈉(1.28 g，11.4 mmol)及磷酸二氫鉀(14.3 g，104.9 mmol)於H2 O(75 mL)中之溶液。使混合物經2小時升溫至室溫。濾出所得黃色固體，用H2 O及己烷洗滌且乾燥。隨後用EtOAc萃取濾液且用鹽水洗滌經合併之有機相，經MgSO4 乾燥且濃縮，再得到產物。總共獲得3.71 g呈黃色固體狀之2-溴-5-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸。
製備3.
步驟1
用氬氣沖洗2-溴-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醛(0.33 g，0.93 mmol)、環丙基酸(0.12 g，1.39 mmol)、三環己基膦(0.026 g，0.09 mmol)、乙酸鈀(II)(0.01 g，0.046 mmol)及磷酸三鉀(0.63 g，2.97 mmol)於4 mL甲苯及0.5 mL水中之混合物5分鐘，隨後在100℃下加熱18小時。經由矽藻土墊過濾經冷卻之混合物，用EtOAc洗滌且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析用10%EtOAc/己烷溶離純化殘餘物，得到0.24 g(81%)呈黃色粉末狀之2-環丙基-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醛。
步驟2
在0℃下向2-環丙基-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醛(0.24 g，0.75 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加胺磺酸(0.44 g，4.54 mmol)。隨後逐滴添加亞氯酸鈉(0.09 g，0.98 mmol)及磷酸二氫鉀(1.22 g，9.0 mmol)於6 mL水中之溶液。添加之後，使反應混合物升溫至室溫且攪拌2小時，隨後分配於水與乙酸乙酯之間。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。用己烷濕磨殘餘物，獲得0.22 g(87%)呈淡黃色粉末狀之2-環丙基-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸。
醫藥組合物及投藥
本發明化合物可以多種經口投藥劑型及載劑調配。經口投藥可以錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬明膠膠囊及軟明膠膠囊、溶液、乳液、糖漿或懸浮液之形式。本發明化合物當藉由其他投藥途徑投與時亦為有效的，其他投藥途徑包括連續(靜脈滴注)局部非經腸、肌肉內、靜脈內、皮下、經皮(其可包括穿透增強劑)、頰內、經鼻、吸入及栓劑投藥以及其他投藥途徑。較佳投藥方式一般為使用便利的每日給藥方案的經口投藥方式，該方式可根據病痛程度及患者對活性成分之反應來調節。
本發明化合物，以及其醫藥學上可使用之鹽，可與一或多種習知賦形劑、載劑或稀釋劑一起製成醫藥組合物形式及單位劑型。醫藥組合物及單位劑型可包含習知比例之習知成分，有或無其他活性化合物或成分，且單位劑型可含有與欲使用之預期每日劑量範圍相當之任何適合有效量的活性成分。醫藥組合物可以如下形式使用：固體，諸如錠劑或填充式膠囊、半固體、散劑、持續釋放調配物；或液體，諸如溶液、懸浮液、乳液、酏劑或填充式膠囊以供經口使用；或栓劑形式以供經直腸或經陰道投藥；或無菌注射液形式以供非經腸使用。典型製劑含有約5%至約95%的活性化合物(w/w)。術語「製劑」或「劑型」意欲包括活性化合物之固體與液體兩種調配物且熟習此項技術者應瞭解活性成分可存在於不同的製劑中，此視目標器官或組織及所要劑量及藥物動力學參數而定。
如本文所用之術語「賦形劑」係指適用於製備醫藥組合物且一般安全、無毒且在生物學上及其他方面均不會不適宜之化合物，且包括可為獸醫用途以及人類醫藥用途所接受之賦形劑。本發明化合物可單獨投與，但一般與一或多種根據預期投藥途徑及標準醫藥實踐選擇之適合醫藥賦形劑、稀釋劑或載劑混合投與。
「醫藥學上可接受」意謂適用於製備醫藥組合物且一般安全、無毒且在生物學上或其他方面不會不適宜之物質，且包括為獸醫學以及人類醫藥用途所接受之物質。
活性成分之「醫藥學上可接受之鹽」形式亦可最初賦予活性成分以非鹽形式所不具有之適宜藥物動力學特性且甚至可積極影響活性成分在其於體內之治療活性方面的藥效學。短語化合物之「醫藥學上可接受之鹽」意謂醫藥學上可接受且具有母化合物之所要藥理學活性的鹽。該等鹽包括：(1)與諸如以下無機酸形成之酸加成鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸；或與諸如以下有機酸形成之酸加成鹽：乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酶、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸及其類似酸；或(2)當母化合物中所存在之酸性質子經金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子)置換時所形成的鹽；或與有機鹼(諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、緩血酸胺、N-甲基葡糖胺及其類似鹼)配位時所形成的鹽。
固體形式製劑包括散劑、錠劑、丸劑、膠囊、扁膠劑、栓劑及可分散性顆粒。固體載劑可為一或多種亦可充當稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑、防腐劑、錠劑崩解劑或囊封材料的物質。在散劑中，載劑一般為細粉狀固體，其為與細粉狀活性組分之混合物。在錠劑中，活性組分一般混有適合比例之具有必需結合能力的載劑且壓實為所要形狀及尺寸。適合載劑包括(但不限於)碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃著膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂及其類似物。除活性組分以外，固體形式製劑可含有著色劑、調味劑、穩定劑、緩衝劑、人造及天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑及其類似物。
液體調配物亦適用於經口投與，該等液體調配物包括乳液、糖漿、酏劑、水溶液及水性懸浮液。其包括意欲在臨用前轉化為液體形式製劑之固體形式製劑。乳液可以溶液形式製備，例如以丙二醇水溶液形式製備，或可含有乳化劑，諸如卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠。水溶液可藉由將活性組分溶解於水中且添加適合著色劑、調味劑、穩定劑及增稠劑來製備。水性懸浮液可藉由將細粉狀活性組分與黏性物質(諸如天然或合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及其他熟知懸浮劑)一起分散於水中來製備。
本發明化合物可經調配用於非經腸投藥(例如藉由注射，例如快速注射或連續輸注)，且可以單位劑型於安瓿、預填充注射器、小體積輸注容器中提供或於添加有防腐劑之多劑量容器中提供。組合物可採用諸如以下形式：於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液，例如於水性聚乙二醇中之溶液。油性或非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)及可注射有機酯(例如油酸乙酯)，且可含有調配劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑或懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。或者，活性成分可呈藉由無菌分離無菌固體或藉由自溶液凍乾獲得之粉末形式，在臨用前用適合媒劑(例如無菌無熱原質水)復原。
本發明化合物可經調配用於以軟膏、乳膏或洗劑形式，或經皮貼片形式向表皮局部投與。軟膏及乳膏可例如用水性或油性基質添加適合增稠劑及/或膠凝劑來調配。洗劑可用水性或油性基質調配，且一般亦應含有一或多種乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適用於在口中局部投與之調配物包括：口含劑，其於調味基質(通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃著膠)中包含活性劑；片劑，其於惰性基質(諸如明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯膠)中包含活性成分；及漱口劑，其於適合液體載劑中包含活性成分。
本發明化合物可經調配用於以栓劑投與。首先使低熔點蠟(諸如脂肪酸甘油酯或可可脂之混合物)熔融，且例如藉由攪拌均勻分散活性組分。隨後將熔融之均勻混合物倒入適宜尺寸之模具中，使其冷卻且固化。
本發明化合物可經調配用於經陰道投與。除活性成分以外，尚含有此項技術中已知之載劑的子宮托、棉球、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫劑或噴霧劑為適當者。
本發明化合物可經調配用於經鼻投與。溶液或懸浮液可藉由習知方式，例如用滴管、吸管或噴霧器直接施用於鼻腔。調配物可以單劑量形式或多劑量形式提供。在後者滴管或吸管之情況下，此可由患者投與適當預定量之溶液或懸浮液達成。在噴霧器之情況下，此可例如藉助於計量霧化噴霧泵來達成。
本發明化合物可經調配用於氣霧劑投與，尤其投與至呼吸道且包括鼻內投與。化合物一般具有例如約五(5)微米或五(5)微米以下之小粒徑。該粒徑可藉由此項技術中已知之方法，例如藉由微粉化而獲得。活性成分與合適推進劑(諸如氯氟碳化物(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其他合適氣體)一起提供於加壓包裝中。氣霧劑亦宜含有界面活性劑(諸如卵磷脂)。藥物劑量可由計量閥控制。或者，活性成份可呈乾粉形式提供，例如化合物於適合粉末基質(諸如乳糖、澱粉、澱粉衍生物(諸如羥丙基甲基纖維素)及聚乙烯基吡咯啶(PVP))中之粉末混合物。粉末載劑將在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可呈單位劑型，例如於例如明膠或發泡包裝之膠囊或藥筒中提供，其中粉末可藉助於吸入器自該等膠囊或藥筒投與。
需要時，調配物可使用適合持續或控制釋放投與活性成分的腸衣製備。舉例而言，本發明化合物可調配於經皮或皮下藥物傳遞裝置中。當需要持續釋放化合物時且當患者對於治療方案之順應性至關重要時，此等傳遞系統為適宜的系統。經皮傳遞系統中之化合物通常附著於皮膚黏著性固體載體上。相關化合物亦可與穿透增強劑(例如氮酮(Azone)(1-十二烷基氮雜-環庚烷-2-酮))組合。持續釋放傳遞系統可藉由外科手術或注射法，經皮下插入表皮下層。表皮下植入物將化合物囊封於脂質可溶性膜(例如聚矽氧橡膠)中或可生物降解聚合物(例如聚乳酸(polyactic acid))中。
適合調配物以及醫藥載劑、稀釋劑及賦形劑描述於Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, E. W. Martin編，Mack Publishing Company,第19版，Easton,Pennsylvania中。熟習調配之科學工作者可在不會造成本發明之組合物不穩定或損及其治療活性下，在本說明書之教示下修改調配物，以對於特定投藥途徑提供多種調配物。
為了使本發明化合物更易溶於水或其他媒劑中而對該等化合物所作之修改很容易經由例如小幅修改(鹽調配物、酯化等)來完成，其完全處於此項技術之一般技能範疇內。修改特定化合物之投藥途徑及給藥方案以控制本發明化合物的藥物動力學從而在患者中產生最大有益作用亦完全處於此項技術之一般技能範疇內。
如本文所用之術語「治療有效量」意謂減輕個體之疾病症狀時所需之用量。在各特定情況下劑量可按個別需要調節。該劑量可視諸多因素而在寬限度範圍內變化，該等因素諸如欲治療疾病之嚴重性、患者之年齡及一般健康狀況、治療患者之其他藥物、投藥途徑及形式及有關醫師之偏好及經驗。對於經口投藥，在單一療法及/或組合療法中，適當的每日劑量應為每天每公斤體重約0.01 mg至約1,000 mg。較佳每日劑量為每天每公斤體重約0.1 mg至約500 mg，更佳為每天每公斤體重0.1 mg至約100 mg，且最佳為每天每公斤體重1.0 mg至約10 mg。因此，對於向70 kg人投藥，劑量範圍應為每天約7 mg至0.7 g。每日劑量可以單次劑量或分次劑量投與，通常每天1次至5次劑量。一般而言，以小於化合物之最佳劑量的較小劑量開始治療。此後，以小幅增量增加劑量直至個別患者達到最佳效果。一般熟習治療本文中所述疾病者應能夠在不進行過度實驗下依賴於個人學識、經驗及本發明申請案之揭示內容確定本發明化合物對於指定疾病及患者的治療有效量。
醫藥製劑較佳為單位劑型。在該劑型中，製劑細分成含有適量活性組分的單位劑量。單位劑型可為諸如包裝錠劑、膠囊及小瓶或安瓿中之粉末的包裝製劑，該包裝含有個別量之製劑。此外，單位劑型可為膠囊、錠劑、扁囊膠劑或口含錠本身，或其可為適當數目之任何此等單位劑型所形成之包裝形式。
適應症及治療方法
本文所提供之新穎吡咯并吡衍生物選擇性抑制JAK3且適用於治療自體免疫疾病及發炎疾病。本發明化合物調節JAK及/或SYK路徑且為適用於治療自體免疫疾病及發炎疾病之新穎吡咯并吡衍生物，其中較佳化合物選擇性抑制JAK3。舉例而言，本發明化合物可抑制JAK3及SYK，其中較佳化合物對於JAK激酶中之JAK3具有選擇性，且為適用於治療自體免疫疾病及發炎疾病之新穎吡咯并吡衍生物。5H-吡咯并[2,3-b]吡之7位的醯胺連接子使式I及I'之化合物抑制JAK及Syk激酶之效能相較於此位置具有其他部分之5H-吡咯并[2,3-b]吡意外地提高。此外，本發明化合物可抑制JAK3及JAK2，其中較佳化合物對於JAK激酶中之JAK3具有選擇性，且為適用於治療自體免疫疾病及發炎疾病之新穎吡咯并吡衍生物。類似地，本發明化合物可抑制JAK3及JAK1，其中較佳化合物對於JAK激酶中之JAK3具有選擇性，且為適用於治療自體免疫疾病及發炎疾病之新穎吡咯并吡衍生物。
本發明申請案提供一種治療發炎病狀或自體免疫病狀之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之式I化合物。
本發明申請案提供上述方法，其進一步包含投與另一選自以下之治療劑：化學治療劑或抗增殖劑、消炎劑、免疫調節劑或免疫抑制劑、神經營養因子、治療心血管疾病之藥劑、治療糖尿病之藥劑或治療免疫缺陷病症之藥劑。
本發明申請案提供一種治療發炎病狀之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之式I化合物。
本發明申請案提供一種抑制T細胞增殖病症之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之式I化合物。
本發明申請案提供一種抑制T細胞增殖病症之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之式I化合物。
本發明申請案提供上述方法，其中增殖病症為癌症。
本發明申請案提供一種治療B細胞增殖病症之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之式I化合物。
本發明申請案提供一種治療免疫病症之方法，該免疫病症包括狼瘡、多發性硬化症、類風濕性關節炎、牛皮癬、I型糖尿病、器官移植之併發症、異種移植、糖尿病、癌症、哮喘、異位性皮膚炎、自體免疫性甲狀腺病症、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、阿茲海默氏病及白血病，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之式I化合物。
本發明申請案提供一種預防或治療血管化或非血管化移植物之所有形式之器官排斥反應(包括急性同種異體移植排斥反應或異種移植排斥反應及慢性同種異體移植排斥反應或異種移植排斥反應)的方法，其包含向有需要之患者投與式I化合物。
本發明申請案提供一種抑制JAK3活性之方法，其包含投與式I化合物，其中該化合物在活體外JAK3活性生物化學檢測中展現50微莫耳濃度或50微莫耳濃度以下之IC50 值。
本發明申請案提供上述方法，其中該化合物在活體外JAK3活性生物化學檢測中展現100奈莫耳濃度或100奈莫耳濃度以下之IC50 值。
本發明申請案提供上述方法，其中該化合物在活體外JAK3活性生物化學檢測中展現10奈莫耳濃度或10奈莫耳濃度以下之IC50 值。
本發明申請案提供一種抑制SYK活性之方法，其包含投與式I化合物，其中該化合物在活體外SYK活性生物化學檢測中展現50微莫耳濃度或50微莫耳濃度以下之IC50 值。
本發明申請案提供上述方法，其中該化合物在活體外SYK活性生物化學檢測中展現100奈莫耳濃度或100奈莫耳濃度以下之IC50 值。
本發明申請案提供上述方法，其中該化合物在活體外SYK活性生物化學檢測中展現10奈莫耳濃度或10奈莫耳濃度以下之IC50 值。
本發明申請案提供一種治療發炎病狀之方法，其包含向有需要之患者共投與治療有效量之消炎化合物以及式I化合物。
本發明申請案提供一種治療免疫病症之方法，其包含向有需要之患者共投與治療有效量之免疫抑制劑化合物以及式I化合物。
以下實例說明本發明範疇內之化合物的製備及生物學評估。下文提供此等實例及製備以使熟習該項技術者可更明確瞭解及實踐本發明。其不應視為限制本發明之範疇，而僅作為其說明及代表。
 實例 縮寫
常用縮寫包括：乙醯基(Ac)、偶氮-雙-異丁腈(AIBN)、大氣壓(Atm)、9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷(9-BBN或BBN)、第三丁氧基羰基(Boc)、焦碳酸二-第三丁酯或boc酸酐(BOC2 O)、苯甲基(Bn)、丁基(Bu)、化學文摘登記號(CASRN)、苯甲氧基羰基(CBZ或Z)、羰基二咪唑(CDI)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、三氟化二乙基胺基硫(DAST)、二苯亞甲基丙酮(dba)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、N,N'-二環己基碳化二亞胺(DCC)、1,2-二氯乙烷(DCE)、二氯甲烷(DCM)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)、氫化二異丁基鋁(DIBAL或DIBAL-H)、二異丙基乙胺(DIPEA)、N,N-二甲基乙醯胺(DMA)、4-N,N-二甲基胺基吡啶(DMAP)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(D MSO)、1,1'-雙-(二苯基膦基)乙烷(dppe)、1,1'-雙-(二苯基膦基)二茂鐵(dppf)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、乙基(Et)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙醇(EtOH)、2-乙氧基-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(EEDQ)、乙醚(Et2 O)、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N'N'-四甲基乙酸(HATU)、乙酸(HOAc)、1-N-羥基苯并三唑(HOBt)、高壓液相層析(HPLC)、異丙醇(IPA)、六甲基二矽氮烷鋰(LiHMDS)、甲醇(MeOH)、熔點(mp或MP)、MeSO2 -(甲磺醯基(mesyl)或Ms)、甲基(Me)、乙腈(MeCN)、間氯過苯甲酸(MCPBA)、質譜(ms或MS)、甲基第三丁醚(MTBE)、N-溴丁二醯亞胺(NBS)、N-甲酸酐(NCA)、N-氯丁二醯亞胺(NCS)、N-甲基嗎啉(NMM)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、氯鉻酸吡啶鎓(PCC)、重鉻酸吡啶鎓(PDC)、苯基(Ph)、丙基(Pr)、異丙基(i -Pr)、磅/平方吋(psi)、吡啶(pyr)、室溫(rt或RT)、2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯(SEMCl)、第三丁基二甲基矽烷基或t -BuMe2 Si(TBDMS)、三乙胺(TEA或Et3 N)、2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(TEMPO)、三氟甲磺酸酯或CF3 SO2 -(Tf)、三氟乙酸(TFA)、1,1'-雙-2,2,6,6-四甲基庚烷-2,6-二酮(TMHD)、四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基(TBTU)、薄層層析(TLC)、四氫呋喃(THF)、三甲基矽烷基或Me3 Si(TMS)、單水合對甲苯磺酸(TsOH或pTsOH)、4-Me-C6 H4 SO2 -或甲苯磺醯基(Ts)、N-胺基甲酸酯-N-甲酸酐(UNCA)。當用於烷基部分時，包括詞首正(n )、異(i -)、第二(sec -)、第三(tert -)及新(neo )之習知命名法具有其慣用意義。(J. Rigaudy及D. P. Klesney,Nomenclature in Organic Chemistry ,IUPAC1979 Pergamon Press,Oxford.)。
實例1. 2-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸[1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-環戊基]-醯胺
步驟1
於150 mL圓底燒瓶中將1-第三丁氧基羰基胺基-環戊烷甲酸(1.00 g，4.36 mmol)溶解於丙酮(30 mL)中。依續添加碳酸鉀(1.51 g，10.9 mmol)及碘甲烷(0.41 mL，6.54 mmol)。在回流下加熱反應混合物隔夜，隨後冷卻至室溫且過濾。在減壓下濃縮濾液且使殘餘物分配於乙醚與H2 O之間。用乙醚萃取水層。用H2 O及鹽水洗滌經合併之有機相，隨後經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到1.1 g(99%)呈白色固體狀之1-第三丁氧基羰基胺基-環戊烷甲酸甲酯。
步驟2
於50 mL 3頸圓底燒瓶中將1-第三丁氧基羰基胺基-環戊烷甲酸甲酯(0.60 g，2.47 mmol)溶解於THF(16 mL)中。冷卻溶液至0℃且經10分鐘逐滴添加溴化甲基鎂(3.0 M Et2 O溶液，3.0 mL，9.0 mmol)。使反應混合物緩慢升溫至室溫隔夜。冷卻反應混合物至0℃且用飽和NH4 Cl水溶液淬滅。用1.0 M HCl水溶液稀釋且用EtOAc(2×)萃取。用H2 O及鹽水洗滌經合併之有機相，隨後經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由於24 g二氧化矽上層析使用EtOAc/己烷(梯度：0-20% EtOAc)純化殘餘物，得到0.31 g(51%)呈白色固體狀之[1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-環戊基]-胺基甲酸第三丁酯。
步驟3
於25 mL圓底燒瓶中將[1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-環戊基]-胺基甲酸第三丁酯(0.31 g，1.27 mmol)溶解於1.0 M HCl之MeOH溶液(8.2 mL，8.2 mmol)中。在50℃下攪拌反應混合物4小時，隨後冷卻至室溫且在減壓下濃縮，得到0.23g(96%)呈灰白色泡沫狀之2-(1-胺基-環戊基)-丙-2-醇鹽酸鹽，其不經進一步純化即可使用。
步驟4
於圓底燒瓶中組合2-環丙基-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸(150 mg，0.45 mmol)、2-(1-胺基-環戊基)-丙-2-醇鹽酸鹽(115 mg，0.64 mmol)、EDC(95 mg，0.50 mmol)及HOBt(67 mg，0.50 mmol)。隨後依續添加DMF(2 mL)及i-Pr2 NEt(0.20 mL，1.12 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，隨後用H2 O淬滅且用EtOAc(3×)萃取。用H2 O(3×)及鹽水洗滌經合併之有機相，隨後經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由於12 g SiO2 上層析使用EtOAc/己烷(梯度：0-30% EtOAc)純化殘餘物，得到209 mg(96%)呈淺黃色油狀之2-環丙基-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸[1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-環戊基]-醯胺。
步驟5
於10 mL圓底燒瓶中將2-環丙基-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸[1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-環戊基]-醯胺(207 mg，0.45 mmol)溶解於CH2 Cl2 (5 mL)中。添加三氟乙酸(1.7 mL)且在室溫下攪拌淡黃色反應混合物2小時，隨後濃縮。將殘餘物溶解於甲苯(5 mL)中，濃縮，隨後在高真空下乾燥。將殘餘物溶解於CH2 Cl2 (2.5 mL)中且添加乙二胺(2.5 mL)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，隨後添加H2 O及EtOAc。用EtOAc萃取水層。用H2 O及鹽水洗滌經合併之有機相，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由於12 g SiO2 上層析使用EtOAc/己烷(梯度：0-90% EtOAc)純化殘餘物，得到79 mg(53%)呈白色固體狀之2-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸[1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-環戊基]-醯胺。MS:(M+H)+ =329；熔點=232.0-234.0。
實例2. 2-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸[1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-環丁基]-醯胺
步驟1
向1-胺基-1-環丁烷-甲酸乙酯鹽酸鹽(1.20 g，6.67 mmol)於DMF(13 mL)中之溶液中添加二碳酸二第三丁酯(1.61 g，7.35 mmol)。逐滴添加三乙胺(1.12 mL，8.04 mmol)且在室溫下攪拌3.5小時，隨後添加水及乙醚。用乙醚萃取水層。用1.0 M HCl、水及鹽水洗滌經合併之有機層，隨後經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到1.58 g(97%)呈灰白色固體狀之1-第三丁氧基羰基胺基-環丁烷甲酸乙酯。
步驟2
根據實例1步驟2-5中所概述之程序，用1-第三丁氧基羰基胺基-環丁烷甲酸乙酯替代1-第三丁氧基羰基胺基-環戊烷甲酸甲酯來製備2-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸[1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-環丁基]-醯胺。MS:(M+H)+ =315；熔點=264.0-266.0。
實例3. 2-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸[1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-環己基]-醯胺
步驟1
於圓底燒瓶中將1-胺基-1-環己烷甲酸(1.00 g，7.0 mmol)懸浮於二氯甲烷(26 mL)及MeOH(13 mL)中。逐滴添加(三甲基矽烷基)重氮甲烷(2.0 M己烷溶液，6.0 mL，12.0 mmol)，且隨著在室溫下攪拌隔夜反應混合物逐漸變得均勻。用少量乙酸淬滅反應混合物且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷中且用飽和Na2 CO3 水溶液洗滌。用二氯甲烷萃取水層，經Na2 SO4 乾燥經合併之有機相且濃縮，得到1.15 g呈淡黃色油狀之1-胺基-1-環己烷甲酸甲酯。
步驟2
向1-胺基-1-環己烷甲酸甲酯(1.15 g，7.0 mmol，步驟1之粗物質)於CH2 Cl2 (20 mL)中之溶液中添加二碳酸二第三丁酯(1.77 g，8.1 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，隨後用CH2 Cl2 稀釋且1.0 M HCl及水洗滌。用CH2 Cl2 萃取水層，經Na2 SO4 乾燥經合併之有機相且濃縮，得到2.07 g呈淡黃色油狀之1-第三丁氧基羰基胺基-環己烷甲酸甲酯，其不經進一步純化即可使用。
步驟3
根據實例1步驟2-5中所概述之程序，用1-第三丁氧基羰基胺基-環己烷甲酸甲酯替代1-第三丁氧基羰基胺基-環戊烷甲酸甲酯來製備2-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸[1-(1-羥基-1-甲基-乙基)-環己基]-醯胺。MS:(M+H)+ =343；熔點=228.0-230.0。
實例4. 2-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸[3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-吡咯啶-3-基]-醯胺鹽酸鹽
步驟1
於圓底燒瓶中將3-胺基吡咯啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯(0.20 g，0.87 mmol)溶解於二氯甲烷(3.2 mL)及MeOH(1.6 mL)中。逐滴添加(三甲基矽烷基)重氮甲烷(2.0 M己烷溶液，0.75 mL，1.5 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物5小時。用少量乙酸淬滅反應混合物且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷中且用飽和Na2 CO3 水溶液洗滌。用二氯甲烷萃取水層，經Na2 SO4 乾燥經合併之有機相且濃縮，得到0.218 g呈淡黃色油狀之3-胺基-吡咯啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-甲酯。
步驟2
於圓底燒瓶中組合2-環丙基-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸(180 mg，0.54 mmol)、3-胺基-吡咯啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-甲酯(214 mg，0.87 mmol)、EDC(114 mg，0.59 mmol)及HOBt(80 mg，0.59 mmol)。隨後依續添加DMF(2.4 mL)及i-Pr2 NEt(0.14 mL，0.80 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，隨後用H2 O淬滅且用Et2 O(2×)萃取。用H2 O(2×)及鹽水洗滌經合併之有機相，隨後經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由於24 g SiO2 上層析使用EtOAc/己烷(梯度：0-40% EtOAc)純化殘餘物，得到276 mg(91%)呈灰白色泡沫狀之3-{[2-環丙基-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-羰基]-胺基}-吡咯啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-甲酯。
步驟3
於圓底燒瓶中將3-{[2-環丙基-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-羰基]-胺基}-吡咯啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-甲酯(0.27 g，0.48 mmol)溶解於THF(4 mL)中。冷卻溶液至0℃且經10分鐘逐滴添加溴化甲基鎂(3.0 M Et2 O溶液，0.6 mL，1.8 mmol)。使反應混合物緩慢升溫至室溫隔夜。冷卻反應物至0℃，用飽和NH4 Cl水溶液淬滅且用EtOAc(2×)萃取。用H2 O及鹽水洗滌經合併之有機相，隨後經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由於24 g SiO2 上層析使用EtOAc/己烷(梯度：0-50% EtOAc)純化殘餘物，得到0.122 g(45%)呈淡黃色油狀之3-{[2-環丙基-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-羰基]-胺基}-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。
步驟4
於10 mL圓底燒瓶中將3-{[2-環丙基-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-羰基]-胺基}-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(118 mg，0.21 mmol)溶解於CH2 Cl2 (1 mL)中。添加三氟乙酸(0.8 mL)且在室溫下攪拌淡黃色反應混合物2小時，隨後濃縮。將殘餘物溶解於甲苯(3 mL)中，濃縮，隨後在高真空下乾燥。將殘餘物溶解於CH2 Cl2 (1 mL)中且添加乙二胺(1 mL)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，隨後添加H2 O及EtOAc。用EtOAc萃取水層。用H2 O及鹽水洗滌經合併之有機相，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。用EtOAc濕磨殘餘物，得到37 mg(48%)呈黃色固體狀之2-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸[3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-吡咯啶-3-基]-醯胺。
步驟5
在0℃下向2-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸[3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-吡咯啶-3-基]-醯胺(37 mg，0.11 mmol)於MeOH(0.3 mL)中之溶液中添加HCl(1.0 M MeOH溶液，0.17 mL，0.17 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物5分鐘，隨後濃縮。用Et2 O濕磨殘餘物，得到34 mg(92%)呈黃色固體狀之2-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸[3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-吡咯啶-3-基]-醯胺鹽酸鹽。MS:(M+H)+ =330；熔點=200.0-203.0。
實例5.
2-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸[3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-四氫-呋喃-3-基]-醯胺
根據實例4步驟1-4中所概述之程序，用3-胺基四氫呋喃-3-甲酸替代3-胺基吡咯啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯來製備。MS:(M+H)+ =331；熔點=213.0-215.0。
實例6. 2-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸(1-甲烷磺醯基-吡咯啶-3-基)-醯胺
步驟1
於15 mL圓底燒瓶中將3-(第三丁氧基羰基胺基)吡咯啶(0.50 g，2.68 mmol)溶解於CH2 Cl2 (5 mL)中。添加三乙胺(0.45 mL，3.22 mmol)且冷卻反應混合物至0℃。逐滴添加甲烷磺醯氯(0.25 mL，3.22 mmol)，使反應混合物緩慢升溫至室溫且攪拌隔夜。用CH2 Cl2 (20 mL)稀釋反應物且用1.0 M HCl水溶液(5 mL)淬滅。用CH2 Cl2 萃取水層，隨後經Na2 SO4 乾燥經合併之有機相，過濾且濃縮，得到0.90 g呈淡棕色固體狀之(1-甲烷磺醯基-吡咯啶-3-基)-胺基甲酸第三丁酯，其不經進一步純化即可使用。
步驟2
於10 mL圓底燒瓶中將(1-甲烷磺醯基-吡咯啶-3-基)-胺基甲酸第三丁酯(0.18 g，0.68 mmol)溶解於1.0 M鹽酸之MeOH溶液(3.2 mL，3.2 mmol)中。在50℃下攪拌反應混合物3小時，隨後冷卻至室溫且濃縮，得到137 mg呈淡黃色固體狀之1-甲烷磺醯基-吡咯啶-3-基胺鹽酸鹽，其不經進一步純化即可使用。
步驟3
於圓底燒瓶中組合2-環丙基-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸(130 mg，0.39 mmol)、1-甲烷磺醯基-吡咯啶-3-基胺鹽酸鹽(134 mg，0.66 mmol)、EDC(82 mg，0.43 mmol)及HOBt(58 mg，0.43 mmol)。隨後依續添加DMF(1.7 mL)及i-Pr2 NEt(0.17 mL，1.0 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，隨後用H2 O淬滅且用Et2 O(2×)萃取。用H2 O(2×)及鹽水洗滌經合併之有機相，隨後經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由於12 g SiO2 上層析使用EtOAc/己烷(梯度：0-90% EtOAc)純化殘餘物，得到179 mg(96%)呈無色油狀之2-環丙基-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸(1-甲烷磺醯基-吡咯啶-3-基)-醯胺。
步驟4
於10 mL圓底燒瓶中將2-環丙基-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸(1-甲烷磺醯基-吡咯啶-3-基)-醯胺(177 mg，0.37 mmol)溶解於CH2 Cl2 (3 mL)中。添加三氟乙酸(1.1 mL)且在室溫下攪拌淡黃色反應混合物2小時，隨後濃縮。將殘餘物溶解於甲苯(5 mL)中，濃縮，隨後在高真空下乾燥。將殘餘物溶解於CH2 Cl2 (2.5 mL)中且添加乙二胺(1.5 mL)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，隨後用MeOH稀釋且經由過濾收集固體沈澱物。用熱水及EtOAc沖洗固體殘餘物，隨後在高真空下乾燥，得到56 mg(43%)呈白色固體狀之2-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸(1-甲烷磺醯基-吡咯啶-3-基)-醯胺。MS:(M+H)+ =350；熔點>300。
實例7. 2-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸(1-乙醯基-吡咯啶-3-基)-醯胺
根據實例6中所概述之程序，在步驟1中用乙醯氯替代甲烷磺醯氯來製備。MS:(M+H)+ =314；熔點242.0-245.0。
實例8. 2-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸(1-甲烷磺醯基-哌啶-4-基)-醯胺
根據實例6中所概述之程序，在步驟1中用4-(第三丁氧基羰基胺基)哌啶替代3-(第三丁氧基羰基胺基)吡咯啶來製備。MS:(M+H)+ =364；熔點278.0-280.0。
實例9. 2-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸(1-乙醯基-哌啶-4-基)-醯胺
根據實例6中所概述之程序，在步驟1中用4-(第三丁氧基羰基胺基)哌啶替代3-(第三丁氧基羰基胺基)吡咯啶，且用乙醯氯替代甲烷磺醯氯來製備。MS:(M+H)+ =328；熔點273.0-275.0。
實例10
步驟1
向10 mL圓底燒瓶中饋入2-環丙基-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸(300 mg，0.90 mmol)、1-Boc-3-胺基哌啶(252 mg，1.25 mmol)、HOBT(134 mg，1.0 mmol)及EDC(190 mg，1.0 mmol)。隨後依續添加DMF(4 mL)及N,N-二異丙基乙胺(0.24 mL，1.35 mmol)。在室溫下攪拌黃色反應混合物2天，隨後用H2 O(5 mL)淬滅且用Et2 O(2×50 mL)萃取。用H2 O洗滌經合併之有機層兩次且用鹽水洗滌一次，隨後經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由於24 g SiO2 上層析使用EtOAc/己烷(梯度：0-40% EtOAc)純化殘餘物，得到438 mg(94%)呈灰白色泡沫狀之3-{[2-環丙基-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-羰基]-胺基}-哌啶-1-甲酸第三丁酯。
步驟2
於25 mL圓底燒瓶中將3-{[2-環丙基-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-羰基]-胺基}-哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.435 g，0.84 mmol)溶解於MeOH(7 mL)中。冷卻溶液至0℃且經10分鐘逐滴添加乙醯氯(1.2 mL，16.8 mmol)。移除冰浴且在室溫下攪拌反應混合物1.5小時。在室溫下蒸發溶劑且在高真空下乾燥殘餘物，得到402 mg呈淡黃色泡沫狀之2-環丙基-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸哌啶-3-基醯胺鹽酸鹽，其不經進一步純化即可使用。
步驟3
於15 mL圓底燒瓶中將2-環丙基-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸哌啶-3-基醯胺鹽酸鹽(200 mg，0.44 mmol)溶解於CH2 Cl2 (3 mL)中且冷卻至0℃。依續添加三乙胺(0.12 mL，0.88 mmol)及甲烷磺醯氯(0.04 mL，0.48 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物6小時，隨後用30 mL CH2 Cl2 稀釋且用水(5 mL)洗滌。用CH2 Cl2 (30 mL)萃取水層，經Na2 SO4 乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮。藉由於12 g SiO2 上層析用EtOAc/己烷(梯度：0-100%EtOAc)純化殘餘物，得到174 mg(89%)呈白色泡沫狀之2-環丙基-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸(1-甲烷磺醯基-哌啶-3-基)-醯胺。
步驟4
於10 mL圓底燒瓶中將2-環丙基-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸(1-甲烷磺醯基-哌啶-3-基)-醯胺(173 mg，0.35 mmol)溶解於CH2 Cl2 (1.4 mL)中。添加三氟乙酸(1.1 mL)且在室溫下攪拌淡黃色反應混合物2小時，隨後濃縮。將殘餘物溶解於甲苯(3 mL)中，濃縮，隨後在高真空下乾燥。將殘餘物溶解於CH2 Cl2 (1.4 mL)中且添加乙二胺(1.4 mL)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，隨後添加H2 O及EtOAc。過濾所得懸浮液，用H2 O及EtOAc沖洗且在高真空下乾燥，得到103 mg(81%)呈灰白色固體狀之2-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸(1-甲烷磺醯基-哌啶-3-基)-醯胺。MS: (M+H)+ =364；熔點=284.0-287.0。
實例11. 2-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸(1-乙醯基-哌啶-3-基)-醯胺
根據實例10中所概述之程序，在步驟3中用乙醯氯替代甲烷磺醯氯來製備。MS: (M+H)+ =328；熔點215.0-218.0。
實例12. 2-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸(1-乙烷磺醯基-哌啶-3-基)-醯胺
根據實例10中所概述之程序，在步驟3中用乙烷磺醯氯替代甲烷磺醯氯來製備。MS: (M+H)+ =378；熔點266.0-269.0。
實例13. 2-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸[1-(丙烷-1-磺醯基)-哌啶-3-基]-醯胺
根據實例10中所概述之程序，在步驟3中用1-丙烷磺醯氯替代甲烷磺醯氯來製備。MS: (M+H)+ =392；熔點228.0-230.0。
實例14. 2-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸[1-(丙烷-2-磺醯基)-哌啶-3-基]-醯胺
根據實例10中所概述之程序，在步驟3中用2-丙烷磺醯氯替代甲烷磺醯氯來製備。MS:(M+H)+ =392；熔點255.0-258.0。
實例15. 2-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸((R)-1-甲烷磺醯基-哌啶-3-基)-醯胺
根據實例10中所概述之程序，在步驟1中用(R)-1-Boc-3-胺基哌啶替代1-Boc-3-胺基哌啶來製備。MS:(M+H)+ =364；熔點277.0-280.0。
實例16 . 2-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸((S)-1-甲烷磺醯基-哌啶-3-基)-醯胺
根據實例10中所概述之程序，在步驟1中用(S)-1-Boc-3-胺基哌啶替代1-Boc-3-胺基哌啶來製備。MS:(M+H)+ =364；熔點278.0-281.0。
實例17. 2-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸環己基醯胺
步驟1
向2-環丙基-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸(80 mg，0.24 mmol)於THF(2.0 mL)中之溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(47 mg，0.29 mmol)。在60℃下攪拌反應混合物45分鐘，隨後冷卻至室溫。添加環己胺(0.27 mL，2.4 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物1.5小時。添加水及EtOAc且用EtOAc萃取水層。用水及鹽水洗滌經合併之有機相，隨後經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由於8 g SiO2 上層析用EtOAc/己烷(梯度：0-30% EtOAc)純化殘餘物，得到106 mg呈白色固體狀之2-環丙基-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸環己基醯胺。
步驟2
於10 mL圓底燒瓶中將2-環丙基-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸環己基醯胺(94 mg，0.23 mmol)溶解於CH2 Cl2 (0.9 mL)中。添加三氟乙酸(0.7 mL)且在室溫下攪拌淡黃色反應混合物2小時，隨後濃縮。將殘餘物溶解於甲苯(3 mL)中，濃縮，隨後在高真空下乾燥。將殘餘物溶解於CH2 Cl2 (0.9 mL)中且添加乙二胺(0.9 mL)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，隨後添加H2 O及EtOAc。過濾所得懸浮液，用H2 O及EtOAc沖洗，且在高真空下乾燥，得到55 mg(85%)呈白色固體狀之2-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸環己基醯胺。MS:(M+H)+ =285；熔點>300.0。
實例18. 2-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸環戊基醯胺
根據實例17中所概述之程序，在步驟1中用環戊胺替代環己胺來製備。MS:(M+H)+ =271；熔點>300.0。
實 例19. 2-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸((順)-2-氰基-環戊基)-醯胺
步驟1
在室溫下向氫化鈉(60%於礦物油中，1.54 g，38.6 mmol)於THF(70 mL)中之懸浮液中緩慢添加己二腈(4.0 mL，35.1 mmol)。在回流下加熱反應混合物隔夜，隨後冷卻至室溫，用水淬滅且用EtOAc(2×)萃取。經MgSO4 乾燥經合併之有機層且濃縮。用己烷濕磨殘餘物，得到3.9 g呈橙色固體狀之2-胺基-環戊-1-烯甲腈。
步驟2
向圓底燒瓶中饋入乙酸(16 mL)且冷卻至0℃。小心地添加硼氫化鈉(0.57 g，15 mmol)且攪拌反應物直至氣體釋放停止。隨後添加2-胺基-環戊-1-烯甲腈(0.54 g，5.0 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物3小時。蒸發溶劑，將殘餘物溶解於CH2 Cl2 中且用飽和Na2 CO3 水溶液洗滌。用CH2 Cl2 反萃取水層，經Na2 SO4 乾燥經合併之有機相且濃縮，得到309 mg(56%)呈黃色油狀之2-胺基-環戊烷甲腈。NMR分析顯示為順式及反式異構體之約5：1混合物。該物質不經進一步純化即可使用。
步驟3
根據實例1步驟4-5中所概述之程序，在步驟4中用2-胺基-環戊烷甲腈替代2-(1-胺基-環戊基)-丙-2-醇鹽酸鹽來製備2-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸((順)-2-氰基-環戊基)-醯胺。MS：(M+H)+ =296；熔點>300.0。
實例20. 2-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸(1-氰基甲基-環戊基)-醯胺
步驟1
根據J. Org. Chem. 1990,55 ,4381中所見之程序製備亞環戊基乙腈。
步驟2
在100℃下加熱密封壓力管中亞環戊基乙腈(1.4 g，13.0 mmol)於29%氨水(15 mL)及MeOH(5 mL)中之溶液24小時。冷卻反應混合物至室溫且濃縮。藉由於60 g SiO2 上層析用MeOH/CH2 Cl2 (梯度：0-10% MeOH)純化殘餘物，得到0.88 g(54%)呈黃色油狀之(1-胺基-環戊基)-乙腈。
步驟3
2-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸(1-氰基甲基-環戊基)-醯胺
根據實例1步驟4-5中所概述之程序，在步驟4中用(1-胺基-環戊基)-乙腈替代2-(1-胺基-環戊基)-丙-2-醇鹽酸鹽來製備。MS:(M+H)+ =310；熔點=280.0-281.0。
實例21. 2-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸(2,2-二甲基-環己基)-醯胺
步驟1
於50 mL燒瓶中將2,2-二甲基環己酮(0.50 g，4.0 mmol)溶解於EtOH(10 mL)中。添加羥胺鹽酸鹽(1.04 g，15.0 mmol)、H2 O(4 mL)及20% NaOH水溶液(4 mL)，且在回流下加熱反應混合物2天，隨後冷卻至室溫隔夜。在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解於H2 O中且過濾，收集到203 mg(36%)呈白色固體狀之(E/Z)-2,2-二甲基環己酮肟。用CH2 Cl2 (2×)萃取濾液。經Na2 SO4 乾燥經合併之有機相且濃縮，又得到34 mg(6%)呈白色固體狀之產物。
步驟2
於乾燥50 mL 3頸圓底燒瓶中將2,2-二甲基環己酮肟(0.235 g，1.66 mmol)溶解於THF(10 mL)中。在室溫下經15分鐘逐滴添加氫化鋰鋁(1.0 M THF溶液，4.0 mL，4.0 mmol)。在60℃下攪拌反應混合物隔夜，隨後冷卻至室溫且小心地用10 mL飽和若歇耳鹽水溶液(aqueous Rochelle-salt solution)淬滅。在室溫下攪拌兩相混合物隔夜，隨後用2×50 mL CH2 Cl2 萃取。經Na2 SO4 乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮，得到151 mg(71%)呈黃色油狀之2,2-二甲基環己胺，其不經進一步純化即可使用。
步驟3
根據實例1步驟4-5中所概述之程序，在步驟4中用2,2-二甲基環己胺替代2-(1-胺基-環戊基)-丙-2-醇鹽酸鹽來製備2-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸(2,2-二甲基-環己基)-醯胺。MS: (M+H)+ =313；熔點=295.0-297.0。
實例22. 2-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸(2,2-二甲基-環戊基)-醯胺
根據實例21中所概述之程序，在步驟1中用2,2-二甲基環戊酮替代2,2-二甲基環己酮來製備。MS:(M+H)+ =299；熔點>300.0。
實例23. 2-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸(1-甲烷磺醯基-4,4-二甲基-哌啶-3-基)-醯胺
步驟1
向4,4-二甲基哌啶-2,6-二酮(2.0 g，14.2 mmol)於丙酮(50 mL)中之溶液中依續添加K2 CO3 (3.92 g，28.3 mmol)及(溴甲基)苯(1.85 mL，15.6 mmol)。在50℃下加熱反應混合物4小時，隨後冷卻至室溫且攪拌隔夜。經由過濾移除濃稠白色沈澱物，用丙酮沖洗。濃縮濾液且藉由SiO2 層析(10%至50% EtOAc/己烷)純化，得到3.0 g(92%)呈白色固體狀之1-苯甲基-4,4-二甲基哌啶-2,6-二酮。
步驟2
在-78℃下向1-苯甲基-4,4-二甲基哌啶-2,6-二酮(1.00 g，4.32 mmol)於THF(20 mL)中之溶液中緩慢添加LiHMDS(1.0 M THF溶液，4.8 mL，4.8 mmol)。在-78℃下攪拌所得濃稠白色漿液20分鐘，隨後逐滴添加亞硝酸異戊酯(0.70 mL，5.20 mmol)，由此使得出現鮮橙色。在-78℃下攪拌反應混合物30分鐘，隨後經1小時逐漸升溫至室溫且用飽和NH4 Cl水溶液淬滅。劇烈攪拌兩相混合物5分鐘，隨後用H2 O稀釋且用EtOAc(2×)萃取。經MgSO4 乾燥經合併之有機相且濃縮。藉由SiO2 層析(20%至50% EtOAc/己烷)純化粗殘餘物，首先分離得到340 mg(30%)呈白色固體狀之(Z)-1-苯甲基-4,4-二甲基哌啶-2,3,6-三酮3-肟，繼而分離得到280 mg(25%)呈白色固體狀之(E)-1-苯甲基-4,4-二甲基哌啶-2,3,6-三酮3-肟。
步驟3
在0℃下向(Z)-1-苯甲基-4,4-二甲基哌啶-2,3,6-三酮3-肟(490 mg，1.88 mmol)於THF(5 mL)中之溶液中緩慢添加LiAlH4 (1.0 M THF溶液，9.4 mL，9.4 mmol)。添加之後，使反應混合物升溫至室溫且攪拌2小時，隨後在60℃下加熱隔夜。冷卻反應混合物至0℃且藉由逐份添加固體Na2 SO4 .10H2 O小心地淬滅直至氣體釋放停止。用EtOAc稀釋混合物且在室溫下劇烈攪拌1小時，隨後過濾，用EtOAc及MeOH沖洗。濃縮濾液且藉由SiO2 層析(0%至10% MeOH/CH2 Cl2 (0.5% NH4 OH))純化殘餘物，得到210 mg(51%)呈紅色油狀之1-苯甲基-4,4-二甲基哌啶-3-胺。
步驟4
於25 mL燒瓶中組合2-環丙基-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸(150 mg，0.45 mmol)、1-苯甲基-4,4-二甲基哌啶-3-胺(147 mg，0.68 mmol)及HATU(188 mg，0.50 mmol)。隨後依續添加DMF(3 mL)及N,N-二異丙基乙胺(0.24 mL，1.35 mmol)。在室溫下攪拌黃色反應混合物3小時，隨後用H2 O淬滅且用EtOAc(3×)萃取。用H2 O(3×)洗滌經合併之有機相，經MgSO4 乾燥且濃縮。藉由SiO2 層析(30%至80% EtOAc/己烷)純化粗殘餘物，得到197 mg(82%)呈白色泡沫狀之N-(1-苯甲基-4,4-二甲基哌啶-3-基)-2-環丙基-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺。
步驟5
向N-(1-苯甲基-4,4-二甲基哌啶-3-基)-2-環丙基-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺(197 mg，0.37 mmol)於MeOH(10 mL)中之溶液中添加20% Pd(OH)2 /碳(40 mg，0.06 mmol)。在H2 氛圍(1 atm)下攪拌反應混合物5小時，隨後經矽藻土過濾，用EtOAc沖洗。濃縮濾液，得到灰白色泡沫狀物，將其溶解於CH2 Cl2 (6 mL)中且冷卻至0℃，隨後依續添加三乙胺(77 μL，0.55 mmol)及甲烷磺醯氯(32 μL，0.41 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物2.5小時，隨後用H2 O淬滅且用CH2 Cl2 萃取。經MgSO4 乾燥經合併之有機相且濃縮。藉由層析(50%至90% EtOAc/己烷)純化粗殘餘物，分離得到193 mg(74%)呈白色泡沫狀之2-環丙基-N-(4,4-二甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-3-基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺。
步驟6
向2-環丙基-N-(4,4-二甲基-1-(甲基磺醯基)哌啶-3-基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醯胺(143 mg，0.27 mmol)於CH2 Cl2 (5 mL)中之溶液中添加TFA(2.0 mL，26.0 mmol)。攪拌黃色反應混合物3小時，隨後濃縮。將殘餘物再溶解於CH2 Cl2 (5 mL)中且添加乙二胺(0.5 mL，7.4 mmol)。攪拌反應混合物1小時，隨後濃縮。藉由SiO2 層析(50%至100% EtOAc/己烷至5% MeOH/EtOAc)純化殘餘物，分離得到66 mg(62%)呈白色固體狀之2-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸(1-甲烷磺醯基-4,4-二甲基-哌啶-3-基)-醯胺。MS:(M+H)+ =392。
實例24. 2-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸(4,4-二甲基-四氫-呋喃-3-基)-醯胺
步驟1
將第三丁氧基羰基胺基-乙酸第三丁酯(1.93 g，8.35 mmol)溶解於70 mL四氯化碳中。添加N-溴丁二醯亞胺(1.6 g，9.19 mmol)且使反應物回流。2小時之後，冷卻燒瓶至0℃，過濾且蒸發至約2.7 g粗溴-第三丁氧基羰基胺基-乙酸第三丁酯，其直接用於下一步驟中。
步驟2
將溴-第三丁氧基羰基胺基-乙酸第三丁酯(1.5 g，4.8 mmol)溶解於40 mL二氯甲烷中，隨後於乾冰/丙酮浴中冷卻。添加甲基三甲基矽烷基二甲基乙烯酮縮醛(1.9 mL，9.6 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液，繼而依續緩慢添加氯化鈦(IV)(0.57 mL，5.28 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液及三乙胺(0.73 mL，5.28 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液。使反應混合物在攪拌下經16小時溫至室溫。添加檸檬酸水溶液(約11 g/100 mL)且短暫攪拌反應混合物。分離各層，且再用二氯甲烷萃取水層一次。用碳酸氫鈉溶液洗滌經合併之二氯甲烷層且經硫酸鈉乾燥。蒸發之後，藉由矽膠層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到206 mg(13%)3-第三丁氧基羰基胺基-2,2-二甲基-丁二酸4-第三丁酯1-甲酯。
步驟3
將3-第三丁氧基羰基胺基-2,2-二甲基-丁二酸4-第三丁酯1-甲酯及3-第三丁氧基羰基胺基-2,2-二甲基-丁二酸二甲酯(0.47 g，1.53 mmol)之混合物溶解於二氯甲烷(3 mL)中且冷卻至-78℃。緩慢添加氫化二異丁基鋁(3.4 mL 1 M二氯甲烷溶液，3.4 mmol)。使反應混合物在攪拌下經16小時升溫至室溫。再經後續24小時逐份添加氫化二異丁基鋁(總共6.8 mL 1 M溶液，6.8 mmol)，直至薄層層析指示起始物質已耗盡。向反應物中添加氯化銨水溶液及乙酸乙酯，分離各層且再用乙酸乙酯萃取水層一次。用氯化鈉溶液洗滌經合併之有機層且經硫酸鈉乾燥。蒸發之後，藉由矽膠層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到104 mg(29%)(3-羥基-1-羥基甲基-2,2-二甲基-丙基)-胺基甲酸第三丁酯。
步驟4
將(3-羥基-1-羥基甲基-2,2-二甲基-丙基)-胺基甲酸第三丁酯(104 mg，0.44 mmol)溶解於二氯甲烷(2.2 mL)中。依續添加三苯基膦(0.115 g，0.44 mmol)及偶氮二乙基甲酸酯(0.16 mL，0.88 mmol)。30分鐘之後，再添加三苯基膦(0.115 g，0.44 mmol)及偶氮二乙基甲酸酯(0.16 mL，0.88 mmol)且攪拌反應混合物72小時。蒸發溶劑且藉由矽膠層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到70 mg(74%)(4,4-二甲基-四氫-呋喃-3-基)-胺基甲酸第三丁酯。
步驟5
將(4,4-二甲基-四氫-呋喃-3-基)-胺基甲酸第三丁酯(70 mg，0.32 mmol)溶解於3 mL冷4 M HCl/二噁烷中，且在攪拌下逐漸升溫至室溫。藉由薄層層析判定起始物質已耗盡之後，濃縮反應混合物，得到4,4-二甲基-四氫-呋喃-3-基胺鹽酸鹽，其未經進一步純化後即使用。
步驟6
根據實例1步驟4-5中所概述之程序，在步驟4中用4,4-二甲基-四氫-呋喃-3-基胺鹽酸鹽替代2-(1-胺基-環戊基)-丙-2-醇鹽酸鹽來製備2-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸(4,4-二甲基-四氫-呋喃-3-基)-醯胺。MS:(M+H)+ =301；熔點>300；元素分析：計算值C 63.98,H 6.71,N 18.65,實驗值C 63.68,H 6.57,N 18.30。
實例25. 2-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸((反)-2-羥基-2-甲基-環戊基)-醯胺
步驟1
於微波小瓶中置入氧化甲基-1,2-環戊烯(0.50 g，5.1 mmol)、4-甲氧基苯甲胺(1.5 mL，11.5 mmol)及水(1.5 mL)。密封小瓶且於微波反應器中在130℃下加熱兩相混合物1小時。用水稀釋反應物且用CH2 Cl2 萃取，經MgSO4 乾燥有機層且濃縮。藉由SiO2 層析(0%至8%MeOH/CH2 Cl2 (0.5% NH4 OH))純化殘餘物，得到0.69 g(57%)呈白色固體狀之反-2-(4-甲氧基苯甲基胺基)-1-甲基-環戊醇。
步驟2
向反-2-(4-甲氧基苯甲基胺基)-1-甲基-環戊醇(0.32 g，1.36 mmol)於MeOH(10 mL)中之溶液中添加20% Pd(OH)2 /碳(40 mg)。在H2 氛圍(氣球)下攪拌反應混合物16小時，隨後經矽藻土過濾，用EtOAc沖洗。濃縮濾液，得到呈灰白色固體狀之反-2-胺基-1-甲基-環戊醇，其不經進一步純化即可使用。
步驟3
根據實例1步驟4-5中所概述之程序，在步驟4中用反-2-胺基-1-甲基-環戊醇替代2-(1-胺基-環戊基)-丙-2-醇鹽酸鹽來製備2-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸((反)-2-羥基-2-甲基-環戊基)-醯胺。MS：(M+H)+ =301；熔點=260.0-262.0。
實例26. 2-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸(四氫-哌喃-3-基)-醯胺
根據實例1步驟4-5中所概述之程序,在步驟4中用四氫-哌喃-3-胺替代2-(1-胺基-環戊基)-丙-2-醇鹽酸鹽來製備。MS：(M+H)+ =287；熔點>300.0。
實例27. 2-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸(3-氰基-苯基)-醯胺
步驟1
將2-環丙基-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-羧酸(100 mg，0.30 mmol)溶解於乙腈(2 mL)中。添加N,N-二異丙基乙胺(0.15 mL，0.9 mmol)、四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基(106 mg，0.33 mmol)及3-胺基苯甲腈(35 mg，0.30 mmol)且攪拌反應混合物隔夜。添加水及乙酸乙酯且分離各層。再用乙酸乙酯萃取水層一次，且用氯化鈉溶液洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由矽膠層析(EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到113 mg(85%)2-環丙基-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸(3-氰基-苯基)-醯胺。
步驟2
向2-環丙基-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸(3-氰基-苯基)-醯胺(113 mg，0.26 mmol)於CH2 Cl2 (2.6 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1 mL)。在室溫下攪拌2小時，隨後用NaHCO3 水溶液中和且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。將殘餘物溶解於EtOH中且添加NaOAc(0.7 g)。在60℃下攪拌反應混合物隔夜，隨後冷卻至室溫且添加水及EtOAc。用EtOAc萃取水層，且用鹽水洗滌經合併之有機相，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由矽膠層析(MeOH/CH2 Cl2 )純化殘餘物，得到22 mg(28%)2-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸(3-氰基-苯基)-醯胺。MS:(M+H)+ =304；熔點=272.0-274.0。
實例28. 2-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
根據實例27中所概述之程序，在步驟1中用3-胺基三氟甲苯替代3-胺基苯甲腈來製備。MS:(M+H)+ =347；熔點=271.1-272.9。
實例29. 2-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸(5-氰基-2-甲基-苯基)-醯胺
根據實例27中所概述之程序，在步驟1中用3-胺基-4-甲基-苯甲腈替代3-胺基苯甲腈來製備。MS:(M+H)+ =318；熔點=280.0-284.0。
實例30. 2-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸(4-羥基甲基-四氫-哌喃-4-基)-醯胺
步驟1
向2-環丙基-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸(0.20 g，0.59 mmol)於CH2 Cl2 (5 mL)中之溶液中添加EDC(0.14 g，0.72 mmol)、4-(二甲基胺基)吡啶(0.088 g，0.72 mmol)及(4-胺基四氫哌喃-4-基)甲醇(0.094 g，0.72 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，隨後用H2 O稀釋且用CH2 Cl2 萃取。用鹽水洗滌經合併之有機相，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由SiO2 層析(60% EtOAc/己烷)純化殘餘物，獲得0.15 g(57%)呈油狀之2-環丙基-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸(4-羥基甲基-四氫-哌喃-4-基)-醯胺。
步驟2
向2-環丙基-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸(4-羥基甲基-四氫-哌喃-4-基)-醯胺(0.15 g，0.33 mmol)於CH2 Cl2 (7.5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.5 mL)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，隨後濃縮。將殘餘物溶解於MeOH(10 mL)中，且添加H2 O(1 mL)及Et3 N(2 mL)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，隨後濃縮。用Et2 O濕磨殘餘物，得到96 mg(92%)呈灰白色固體狀之2-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸(4-羥基甲基-四氫-哌喃-4-基)-醯胺。MS:(M+H)+ =317；熔點=294.0-296.0。
實例31. 2-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸(四氫-哌喃-4-基)-醯胺
根據實例30中所概述之程序，在步驟1中用4-胺基四氫哌喃替代(4-胺基四氫哌喃-4-基)甲醇來製備。MS:(M+H)+ =287；熔點>300.0。
實例32. 2-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸(1-羥基甲基-環戊基)-醯胺
根據實例30中所概述之程序，在步驟1中用1-胺基-1-環戊烷甲醇替代(4-胺基四氫哌喃-4-基)甲醇來製備。MS:(M+H)+ =317；熔點=272.0-274.0。
實例33. 2-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸(1-氰基-環丙基)-醯胺
根據實例30中所概述之程序，在步驟1中用1-胺基-環丙烷甲腈替代(4-胺基四氫哌喃-4-基)甲醇來製備。MS:(M+H)+ =268；熔點>300.0。
實例34. 2-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸(2,2-二甲基-四氫呋喃-3-基)-醯胺
步驟1
在0℃下向(四氫-2-側氧基-3-呋喃基)-胺基甲酸第三丁酯(2.1 g，10.4 mmol)於THF(12 mL)中之溶液中緩慢添加溴化甲基鎂(3.0 M Et2 O溶液，14.5 mL，43.5 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，隨後小心地用水淬滅。經由矽藻土過濾混合物，用CH2 Cl2 沖洗。用鹽水洗滌濾液，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到1.65 g(68%)呈白色固體狀之2-羥基-1-(2-羥基-乙基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸第三丁酯，其不經進一步純化即可使用。
步驟2
在0℃下向2-羥基-1-(2-羥基-乙基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸第三丁酯(498 mg，2.13 mmol)及三乙胺(0.45 mL，3.23 mmol)於CH2 Cl2 (21 mL)中之溶液中添加甲烷磺醯氯(0.20 mL，2.58 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌2小時。用3 M NaOH水溶液、水及鹽水洗滌反應物，隨後經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到627 mg呈淺黃色油狀之甲烷磺酸3-第三丁氧基羰基胺基-4-羥基-4-甲基-戊酯，其不經進一步純化即可使用。
步驟3
向甲烷磺酸3-第三丁氧基羰基胺基-4-羥基-4-甲基-戊酯(627 mg，2.0 mmol，步驟2之粗物質)於NMP(5 mL)中之溶液中添加氰化鈉(0.98 g，20 mmol)。在85℃下加熱反應混合物隔夜，隨後冷卻至室溫且分配於水與乙醚之間。用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由SiO2 層析(20%至50% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到268 mg(62%)呈白色固體狀之(2,2-二甲基-四氫-呋喃-3-基)-胺基甲酸第三丁酯。
步驟4
將(2,2-二甲基-四氫-呋喃-3-基)-胺基甲酸第三丁酯(266 mg，1.10 mmol)溶解於HCl之MeOH溶液(預先由MeOH(8 mL)及乙醯氯(2 mL)產生)中且在室溫下攪拌隔夜。濃縮反應混合物，得到193 mg呈吸濕性白色固體狀之2,2-二甲基-四氫呋喃-3-基胺鹽酸鹽，其不經進一步純化即可使用。
步驟5
根據實例30中所概述之程序，在步驟1中用2,2-二甲基-四氫呋喃-3-基胺鹽酸鹽替代(4-胺基四氫哌喃-4-基)甲醇來製備2-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸(2,2-二甲基-四氫呋喃-3-基)-醯胺。MS:(M+H)+ =301；熔點>300.0。
實例35. 2-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸((3R,4S)-3-羥基-四氫-哌喃-4-基)-醯胺
根據實例1步驟4-5中所概述之程序，在步驟4中用(3R,4S)-4-胺基-四氫-哌喃-3-醇替代2-(1-胺基-環戊基)-丙-2-醇鹽酸鹽來製備。MS:(M+H)+ =303。
實例36. 2-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸(1-環丙烷羰基-環戊基)-醯胺
步驟1
向3-環丙基-3-側氧基丙酸甲酯(2.0 g，14 mmol)於DMF(70 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%於礦物油中，1.41 g，35 mmol)。攪拌反應混合物10分鐘，隨後緩慢添加1,4-二溴丁烷(1.85 mL，15 mmol)。攪拌反應混合物2.5小時，隨後小心地用水淬滅且用乙醚(2×)萃取。用水(2×)及鹽水洗滌經合併之有機相，隨後經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由於60 g SiO2 上層析(0%至10% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到0.63 g(23%)呈無色油狀之1-環丙烷羰基-環戊烷甲酸甲酯。
步驟2
向1-環丙烷羰基-環戊烷甲酸甲酯(0.62 g，3.1 mmol)於EtOH(10 mL)中之溶液中添加LiOH‧H2 O(0.53 g，12.6 mmol)及水(3 mL)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，隨後用水稀釋且用Et2 O洗滌。用濃HCl酸化水層至pH=2，隨後用Et2 O(2×)萃取。經Na2 SO4 乾燥經合併之第二有機萃取物且濃縮，得到0.36 g(64%)呈淺黃色油狀之1-環丙烷羰基-環戊烷甲酸。
步驟3
向1-環丙烷羰基-環戊烷甲酸(0.36 g，2.0 mmol)於t-BuOH(10 mL)中之溶液中依續添加三乙胺(0.33 mL，2.4 mmol)及二苯基磷醯基疊氮化物(0.47 mL，2.2 mmol)。在回流下攪拌反應混合物6小時，隨後冷卻至室溫且傾倒於飽和NaHCO3 水溶液中。用EtOAc(3×)萃取水層。經Na2 SO4 乾燥經合併之有機相且濃縮。藉由於24 g SiO2 上層析(0%至30% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到63 mg(13%)呈白色固體狀之(1-環丙烷羰基-環戊基)-胺基甲酸第三丁酯。
步驟4
於10 mL圓底燒瓶中將(1-環丙烷羰基-環戊基)-胺基甲酸第三丁酯(61 mg，0.24 mmol)溶解於1.0 M HCl之MeOH溶液(1.5 mL，1.5 mmol)中。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，隨後在減壓下濃縮，得到45 mg(98%)呈白色固體狀之(1-胺基-環戊基)-環丙基-甲酮鹽酸鹽。
步驟5
根據實例1步驟4-5中所概述之程序，在步驟4中用(1-胺基-環戊基)-環丙基-甲酮鹽酸鹽替代2-(1-胺基-環戊基)-丙-2-醇鹽酸鹽來製備2-環丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸(1-環丙烷羰基-環戊基)-醯胺。MS:(M+H)+ =339；熔點=296.0-299.0。
實例37. 2-苯氧基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸環己基醯胺
步驟1
在150℃下，在氮氣下，於密封管中攪拌2-溴-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醛(3.29 g，9.23 mmol)、苯酚(1.04 g，11.08 mmol)、K3 PO4 (3.92 g，18.46 mmol)、[2'-(二第三丁基-磷烷基)-聯苯-2-基]-二甲基-胺(0.157 g，0.46 mmol)、Pd(OAc)2 (0.103 g，0.46 mmol)及經脫氣之甲苯(50 mL)之混合物隔夜。冷卻反應混合物至室溫且分配於乙酸乙酯與水之間。用乙酸乙酯萃取水層，經MgSO4 乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮。藉由SiO2 管柱層析(0-30% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到2.09 g(61%)呈米色固體狀之2-苯氧基-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醛。
步驟2
藉由向CrO3 (2.67 g)中小心添加濃H2 SO4 (2.3 mL)隨後用H2 O稀釋至10 mL來製備瓊斯試劑之儲備溶液(2.67 M)。在0℃下向2-苯氧基-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醛(2.35 g，6.37 mmol)於丙酮(75 mL)中之溶液中逐滴添加瓊斯試劑(5 mL，13.4 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，隨後用i-PrOH(2 mL)淬滅，用EtOAc稀釋且經矽藻土過濾，用EtOAc沖洗。用冷水(3×)及鹽水洗滌濾液，隨後經MgSO4 乾燥且濃縮。藉由SiO2 管柱層析(30-70% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到1.59 g(65%)呈淡黃色固體狀之2-苯氧基-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸。
步驟3
向2-苯氧基-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸(0.115 g，0.30 mmol)、4-二甲基胺基吡啶(0.048 g，0.39 mmol)及(3-二甲基胺基-丙基)-乙基-碳化二亞胺(0.075 g，0.39 mmol)於CH2 Cl2 (2 mL)中之溶液中添加環己胺(0.039 g，0.39 mmol)於CH2 Cl2 (0.5 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，隨後用水淬滅且用乙酸乙酯(3×)萃取。用水及飽和NaCl水溶液洗滌有機層且經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到2-苯氧基-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸環己基醯胺，其不經進一步純化即可使用。
步驟4
向步驟3之2-苯氧基-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸環己基醯胺於二氯甲烷(0.7 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.7 mL)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，隨後濃縮。將殘餘物與THF(1 mL)、水(0.5 mL)及Et3 N(0.5 mL)一起攪拌2小時，隨後濃縮。使殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間，且用乙酸乙酯萃取水層。經MgSO4 乾燥經合併之有機層且濃縮。藉由SiO2 管柱層析(0%至80% EtOAc/己烷)純化殘餘物，隨後用Et2 O濕磨，得到0.022 g(22%，2步)呈白色固體狀之2-苯氧基-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸環己基醯胺。MS:(M+H)+ =337；熔點=255.0-257.0。
實例38. 2-(2,4-二氟-苯氧基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸環己基醯胺
根據實例37中所概述之程序，在步驟1中用2,4-二氟苯酚替代苯酚來製備。MS:(M+H)+ =373；熔點=245.0-247.0。
實例39. 2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸(2,2-二甲基-環己基)-醯胺
步驟1
向2-溴-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醛(1.33 g，3.73 mmol)及1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(995 mg，4.48 mmol)於1,2-DME(20 mL)中之溶液中添加Pd(Ph3 P)4 (0.22 g，0.19 mmol)及2.0 M K2 CO3 水溶液(5.6 ml，11.2 mmol)。藉由N2 鼓泡15分鐘使反應混合物脫氣，隨後在100℃下加熱隔夜。冷卻所得栗色反應混合物且用H2 O稀釋，隨後用EtOAc(2×)萃取。經MgSO4 乾燥經合併之有機相且濃縮。藉由SiO2 層析(30%至80% EtOAc/己烷)純化粗殘餘物，得到1.12 g(81%)呈淡橙棕色固體狀之2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醛。
步驟2
在0℃下向2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲醛(1.12 g，3.01 mmol)於,4-二惡烷(50 mL)及H2 O(10 mL)中之溶液中添加胺磺酸(1.76 g，18.1 mmol)。隨後經由滴液漏斗經5分鐘添加NaCO2 (0.44 g，3.92 mmol)及KH2 PO4 (4.92 g，36.2 mmol)於H2 O(30 mL)中之溶液。移除冰浴且在室溫下攪拌黃色渾濁反應混合物2.5小時。用H2 O稀釋反應混合物且用EtOAc(2×)萃取。經MgSO4 乾燥經合併之有機層且濃縮成油狀黃色固體，用5% EtOAc/己烷濕磨，得到1.05 g(90%)呈淡黃色固體狀之2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-b]吡-7-甲酸。
步驟3
根據實例步驟4-5中所概述之程序，在步驟4中用2-(-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-b]吡-7-甲酸替代2-環丙基-5-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸，且用2,2-二甲基環己胺[實例2步驟-2]替代2-(-胺基-環戊基)-丙-2-醇鹽酸鹽來製備2-(-乙基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡-7-甲酸(2,2-二甲基-環己基)-醯胺。MS:(M+H)+ =367。
JAK檢測法資訊 測定傑納斯激酶(JAK)抑制性之IC 50 值：
所用酶及肽受質如下所述：
JAK1：來自Invitrogen之重組人類激酶域(目錄號PV4774)
JAK3：來自Millipore(目錄號14-629)或製備之重組人類激酶域。
JAK2：來自Millipore之重組人類激酶域(目錄號14-640)
受質：來源於JAK1之活化環的N末端經生物素標記之14聚體肽，其中該肽受質之序列為生物素-KAIETDKEYYTVKD
所用檢測條件如下所述：
檢測緩衝液：JAK激酶緩衝液：50 mM Hepes[pH 7.2]、10 mM MgCl2 、1 mM DTT、1 mg/mL BSA。在該緩衝液中進行檢測。
檢測形式：使用放射性終點檢測且利用痕量33 P-ATP量測所有三種JAK激酶之激酶活性。在96孔聚丙烯板中進行檢測。
實驗方法：
所有濃度均為反應混合物中之最終濃度，且所有培育均在室溫下進行。檢測步驟如下所述：
用100% DMSO通常10倍連續稀釋化合物，起始濃度為1 mM。反應物中DMSO之最終濃度為10%。
將化合物與酶(0.5 nM JAK3(市售)、0.2 nM JAK3(製備)、1 nM JAK2、5 nM JAK1)一起預培育10分鐘。
藉由添加兩種受質之混合物(ATP及肽於JAK激酶緩衝液中預先混合)起始反應。在JAK2/JAK3檢測中，ATP及肽分別以1.5 μM及50 μM之濃度使用。在10 μM之ATP濃度及50 μM之肽濃度下進行JAK1檢測。
JAK2及JAK3之檢測時間為20分鐘。JAK1檢測進行40分鐘。對於所有三種酶，藉由添加0.5 M EDTA至最終濃度100 mM來終止反應。
將25 μl已終止反應之反應物轉移至96孔1.2 μm MultiScreen-BV過濾板中之150 μl 7.5%(v/v)含塗佈抗生蛋白鏈菌素之瓊脂糖珠粒之無MgCl2 及CaCl2 且含有50 mM EDTA之1×磷酸鹽緩衝生理食鹽水的漿液中。
培育30分鐘之後，在真空下用以下緩衝液洗滌珠粒：
以200 μl 2M NaCl洗滌3至4次。
用200 μl 2 M NaCl加上1%(v/v)磷酸洗滌3至4次。
以水洗滌1次。
於60℃烘箱中乾燥經洗滌之板1至2小時。
將70 μl Microscint 20閃爍液添加至過濾板之各孔中，且至少培育30分鐘之後，在Perkinelmer微板閃爍計數器中量測放射性計數。
下表II中為代表性IC50 值結果：
SYK檢測資訊 測定脾臟酪胺酸激酶(SYK)抑制性之IC 50 值：
SYK激酶檢測法為適合於96孔板形式之標準激酶檢測。在96孔形式中執行此檢測，用代表10倍半對數(half log)稀釋度及40 μL反應物體積之8個樣品進行IC50 值測定。該檢測法係量測來源於天然存在之磷酸受體共同序列之N末端經生物素標記之肽受質(生物素-11aa DY*E)中放射性標記之33 PγATP的併入量。在用EDTA終止反應且添加抗生蛋白鏈菌素塗佈珠粒之後，偵測磷酸化產物。上表II中為代表性結果。
檢測板：96孔MultiScreen 0.65 μm過濾板(Millipore 目錄號：MADVNOB10)
抗生蛋白鏈菌素塗佈珠粒：Streptavidin Sepharose TM，懸浮液5.0 mL，用50 mM EDTA/PBS稀釋(1:100)，(Amersham，目錄號：17-5113-01)
化合物：10 mM於100%二甲亞碸(DMSO)中，最終濃度：於10% DMSO中之0.003-100 μM化合物
酶：脾臟酪胺酸激酶aa 360-635之SYK RPA純化之截短構築體，儲備溶液1 mg/mL，MW：31.2 KDa，最終濃度：0.0005 μM。
肽1：生物素標記肽係來源於天然存在之磷酸受體共同序列(生物素-EPEGDYEEVLE)，QCB之特別次序，儲備溶液20 mM，最終濃度：5.0 μM。
ATP：腺苷-5'-三磷酸酯20 mM(ROCHE目錄號：93202720)，最終濃度：20 μM
緩衝液：HEPES：2-羥基乙基哌-2-乙烷磺酸(Sigma，目錄號：H-3375)，最終濃度：50 mM HEPES(pH 7.5)
BSA：牛血清白蛋白部分V，無脂肪酸(Roche Diagnostics GmbH，目錄號：9100221)，稀釋至最終濃度0.1%
EDTA：EDTA儲備溶液500 mM，(GIBCO，目錄號：15575-038)，最終濃度：0.1 mM
DTT：1,4-二硫蘇糖醇(Roche Diagnostics GmbH，目錄號：197777)，最終濃度：1 mM
MgCl2 ×6H2 O：MERCK，目錄號：105833.1000，最終濃度：10 mM
檢測稀釋緩衝液(ADB)：50 mM HEPES、0.1 mM EGTA、0.1 mM釩酸鈉、0.1 mM β-甘油磷酸酯、10 mM MgCl2 、1 mM DTT、0.1% BSA(pH 7.5)
珠粒洗滌緩衝液：10 g/L PBS(磷酸鹽緩衝生理食鹽水)，含2 M NaCl+1%磷酸。
實驗方法：
在40 μL體積中，將26 μL ADB稀釋之經純化重組人類SYK360-635[0.5 nM]與4 μL含10×濃度之測試化合物[通常為100 μM-0.003 μM]之[10%] DMSO混合，且在室溫下培育混合物10分鐘。
藉由添加10 μL含有DYE肽受質[0 μM或5 μM]、ATP[20 μM]及33 PγATP[2 μ Ci/rxn]之4×受質混合物起始激酶反應。在30℃下培育15分鐘之後，藉由將25 μL反應樣品轉移至96孔0.65 μm Millipore MADVNOB膜/板中含200 μL 5 mM EDTA及20%抗生蛋白鏈菌素塗佈珠粒之PBS中來終止反應。
在真空下用3×250 μL 2 M NaCl；2×250 μL 2 M NaCl+1%磷酸；1×250 μL H2 O洗滌未結合之放射性核苷酸。最後一次洗滌之後，將膜/板轉移至接附板(adaptor plate)，在60℃下加熱乾燥15分鐘，向各孔中添加50 μL閃爍混合物，且在4小時之後在頂部計數器中計數放射性量。
基於未受抑制之酶的比率計算抑制百分比：
抑制性%=100/(1+(IC50 /抑制劑濃度)n )。
用XLfit軟體(ID Business Solution Ltd.,Guilford,Surrey,UK)使用非線性曲線擬合法計算IC50 值。
上述發明已出於清晰及理解之目的經由說明及實例加以相當詳細地描述。熟習此項技術者應顯而易見，在隨附申請專利範圍之範疇內可進行變化及修改。因此，應瞭解以上描述意欲說明而非限制本發明。因此，本發明之範疇不應根據以上描述來確定，而應根據以下隨附之申請專利範圍以及該等申請專利範圍授權之等效物的全部範疇來確定。
本申請案中所引用之所有專利、專利申請案及公開案出於所有目的以全文引用的方式併入本文中，其引用程度就如同各個別專利、專利申請案或公開案經個別指示一般。

Claims (13)

  1. 一種式I化合物， 其中： R1 為H；R2 為苯基、雜環烷基、雜芳基或C3-8 環烷基，各視情況經一或多個R2' 取代；各R2' 獨立地為羥基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、C1-6 羥基烷基、氰基、C(=O)R3 或S(=O)2 R3 ；各R3 獨立地為OH、C3-8 環烷基或C1-6 烷基；Q為環丙基，其中該雜環烷基包含一或多個3至8員環，其併有一或多個環碳原子及一或多個選自氮、氧及S(=O)0-2 之環雜原子，該雜芳基包含具有5至18個環原子之單環、雙環或三環基團，其具有至少一個併有一或多個氮、氧或硫之雜原子的4至8員芳族環；或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中R2 為苯基或雜環烷基，各視情況經一或多個R2' 取代。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中R2 為苯基，視情況經一或 多個R2' 取代。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中R2 為雜環烷基，視情況經一或多個R2' 取代。
  5. 如請求項1之化合物，其中R2 為雜芳基或環烷基，各視情況經一或多個R2' 取代。
  6. 如請求項1或5之化合物，其中R2 為雜芳基，視情況經一或多個R2' 取代。
  7. 如請求項1或5之化合物，其中R2 為環烷基，視情況經一或多個R2' 取代。
  8. 2或5之化合物，其中R2' 為C(=O)R3 或S(=O)2 R3 ，且R3 為C1-6 烷基。
  9. 2或5之化合物，其中R2' 為C(=O)R3 ，且R3 為C1-6 烷基。
  10. 2或5之化合物，其中R2' 為S(=O)2 R3 ，且R3 為C1-6 烷基。
  11. 一種化合物，其係選自由以下組成之群：
  12. 一種如請求項1至11中任一項之化合物之用途，其係用於製備用於治療發炎病狀或自體免疫病狀之藥物。
  13. 2、5及11中任一項之化合物，其係用於治療發炎病狀或自體免疫病狀。
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