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TWI492761B - 麩胺酸之異二聚物 - Google Patents

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TWI492761B
TWI492761B TW096142019A TW96142019A TWI492761B TW I492761 B TWI492761 B TW I492761B TW 096142019 A TW096142019 A TW 096142019A TW 96142019 A TW96142019 A TW 96142019A TW I492761 B TWI492761 B TW I492761B
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salt
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halogen
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TW096142019A
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TW200836765A (en
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John W Babich
Craig N Zimmerman
Kevin P Maresca
Original Assignee
Molecular Insight Pharm Inc
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39365345&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI492761(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Molecular Insight Pharm Inc filed Critical Molecular Insight Pharm Inc
Publication of TW200836765A publication Critical patent/TW200836765A/zh
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Description

麩胺酸之異二聚物 發明領域
本申請案主張2006年11月8日申請之美國臨時專利申請案第60/857,490號及2007年1月5日申請之美國臨時專利申請案第60/878,678號之優先權，該等臨時專利申請案之全文在此併入本案以為參考資料。
發明領域
本發明係有關於麩胺酸之異二聚物。
 發明背景
至少一佰萬男人罹患攝護腺癌且經估計年齡介於60與80齒間之美國男人每6個當中有1個人罹患此疾病。每年有超過300,000個新的攝護腺癌病例被診斷出來。攝護腺癌影響的美國男人，且該疾病之死亡率僅次於肺癌，全世界目前花費估計20億美金在外科手術、輻射、藥物療法及最低侵害性治療法方面，光是在美國就花費10億美金。目前對於復發性、轉移性、雄激素非依賴性攝護腺癌並無有效治療法。需要可以使攝護腺癌及專一性標定快速顯影以進行放射療法之新藥劑。
N-乙醯化α-連接之酸性二肽酶(NAALAD酶)，亦稱為麩胺酸羧肽酶II(GCPII)，為一種可將神經系統中之N-乙醯基天冬胺醯基-麩胺酸鹽(NAAG)分裂成N-乙醯基天冬胺酸鹽及麩胺酸鹽之神經肽酶，見下文，其係描述藉NAALD酶 使NAAG經由四面體的中間產物而水解分裂的步驟。該酶為金屬肽酶之共催化種類的第II型蛋白質，其活性位置含有兩個鋅原子。
與其在神經系統中之特性無關，已證明一種NAALAD酶形式以高含量表現在攝護腺癌中且被稱為攝護腺專一性膜抗原(PSMA)。已知該NAALAD酶/PSMA基因可產生多mRNA接合形式且根據先前的免疫組織化學證據，頃假定人腦及攝護腺可表現該酶之不同變異體。
人類攝護腺專一性膜抗原(PSMA)，亦稱為葉酸鹽水解酶I(FOLHl)，是一種穿透膜，750胺基酸第II型醣蛋白，其主要表現在正常人的攝護腺上皮中，但是在攝護腺癌(其包括轉移性疾病)中並未經控制。PSMA為對多-γ-麩胺酸化葉酸鹽具反應性，可連續移除該多-γ-麩胺醯端基之獨特外胜酶。由於PSMA係藉實際上所有攝護腺癌而表現且其表現性在不良分化性、轉移性且激素-難治性癌瘤內進一步增加，所以其係為用於攝護腺影像化及治療之很具吸引力的標靶。可以與PSMA交互作用並具有合適放射性核素之顯影配位體可提供適用於檢測、治療及處理攝護腺癌之成功且新穎之標定選擇。
抗-PSMA單株抗體(mAb)7E11之放射免疫共軛形式，亦稱為PROSTASCINT掃描，目前被用以診斷攝護腺癌轉移及 復發。得自各種第I斯及第II期試驗之早期成功的結果已利用PSMA作為治療標靶。PROSTASCINT可將PSMA之細胞內結構域標定且被認為可結合攝護腺癌之大多數壞死部份。14 最近，頃研發可結合至PSMA之細胞外結構域的單株抗體且其業經放射性標記並證明可以以PSMA-正性攝護腺腫瘤模式蓄積在動物體內。
雖然單株抗體可成功地用於腫瘤檢測及治療，但是除了淋巴瘤，臨床上的成功案例很有限，因為其在固體腫瘤內之滲透性低。在固體腫瘤內具較高滲透性之低分子量類似物在獲得每克之高百分比及專一結合性之高百分率上具有明確的優點。
 發明概要
本發明一方面係有關於式(I)化合物 其中R為C6 -C12 取代或未經取代之芳基、C6 -C12 取代或未經取代之雜芳基、C1 -C6 取代或未經取代之烷基或-NR'R'， Q為C(O)、O、NR'、S、S(O)2 、C(O)2 、(CH2)p Y為C(O)、O、NR'、S、S(O)2 、C(O)2 、(CH2)p Z為H或C1 -C4 烷基， m為0、1、2、3、4或5 n為0、1、2、3、4、5或6 p為0、1、2、3、4、5或6 R'為H、C(O)、S(O)2 、C(O)2 、C6 -C12 取代或未經取代之芳基、C6 -C12 取代或未經取代之雜芳基或C1 -C6 取代或未經取代之烷基，當經取代時，芳基、雜芳基及烷基係經鹵素、C6 -C12 雜芳基、-NR'R'或COOZ取代進一步，其中(i)R或R'中至少一個是C6 -C12 芳基或經鹵素取代之C6 -C12 雜芳基或(ii)R或R'中至少一個是C6 -C12 雜芳基或該式(I)化合物之藥學上可接受鹽。
本發明另一方面係有關於式(Ia)化合物 其中R為C6 -C12 取代或未經取代之芳基、C6 -C12 取代或未經取代之雜芳基、C1 -C6 取代或未經取代之烷基或-NR'R'， Q為C(O)、O、NR'、S、S(O)2 、C(O)2 、(CH2)p Y為C(O)、O、NR'、S、S(O)2 、C(O)2 、(CH2)p Z為H或C1 -C4 烷基， m為0、1、2、3、4或5 n為0、1、2、3、4、5或6 n'為0、1、2、3、4、5或6 p為0、1、2、3、4、5或6 R'為H、C(O)、S(O)2 、C(O)2 、C6 -C12 取代或未經取代之芳基、C6 -C12 取代或未經取代之雜芳基或C1 -C6 取代或未經取代之烷基，當經取代時，芳基、雜芳基及烷基係經鹵素、C6 -C12 雜芳基、-NR'R'或COOZ取代進一步，其中(i)R或R'中至少一個是C6 -C12 芳基或經鹵素取代之C6 -C12 雜芳基或(ii)R或R'中至少一個是經取代或未經取代之C6 -C12 雜芳基或該式(I)化合物之藥學上可接受鹽。
在式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)化合物之一較佳實施例中，n為0或1且n'為0或1。
本發明亦係有關於麩胺酸鹽-尿素-賴胺酸PSAM-結合性分子團及彼等在診斷及治療處理上之用途。在一實施例中，文中所述以尿素為主之類似物為經由α-NH2 或β-NH2 基團而偶合之麩胺酸鹽-尿素-α或β-胺基酸異種二聚體。經由藉碳或雜原子鍵合而連接於X胺基酸側鏈之各種輔基可將放射性標記物併入該結構內。本發明該等化合物可作為用於治療及處理攝護腺癌及與NAALAD酶抑制作用有關之其它疾病的標定劑及診斷與治療劑。
合適的化學分子團、化學分子團之定義、賦形劑及投藥方法與模式可以在以下申請案中找到：美國已公開之申請案第2004/0054190號及第2004/0002478號、與國際專利申 請案第WO 02/22627號及第WO 03/060523號，彼等之全文在此併入本案以為參考資料。
圖式簡單說明
第1A至1C圖分別為TC-99m-glu-尿素-DpK(Tc-99m-MIP 1008)、錸類似物、及錸二酯錯合物之共注射的HPLC層析圖。
第2A至2D圖表示於37℃下分別在PBS(Ph7.2)、在PBS中0.1M半胱胺酸溶液、在PBS中0.1M DTPA溶液、及在PBS中5%小鼠血清溶液中，費時6小時之該Glu-尿素-DpK(Tc-99m-MIP 1008)之Tc-99m錯合物的安定性。
第3A至3B圖分別為N-[N-[(S)-1,3-羧丙基]胺甲醯胺]-S-3-碘-L-酪胺酸(I-131 DCIT)粗反應(第3A圖上)、於2小時期間經純化(第3B圖中)及於2天期間經純化(第3C圖下)之HPLC層析圖。
第4A至4D圖為於37℃下於3天期間在A)DMSO、B)3%龍膽酸鹽-6%抗壞血酸鹽/抗壞血酸、C)PBS，pH=7.2、D)在鹽液中10%乙醇溶液中經純化之I-131 MIP 1072的放射性-HPLC層析圖。如上示，該等實驗從頭至尾該I-131-1072(尖峰發生於第12分鐘)可保持安定。
第5圖表示如藉可由LnCap細胞中之非放射性標記化合物(中間組)或PMPA(右組)置換的計數而知I-123 DCIT係專一性結合至LnCap細胞而非PC3細胞(左組)。該等柱形圖表示平均±SEM，各實驗進行兩次。
第6圖為在PSMA細胞結合檢定中使用冷-{3-[1-羧基 -2-(4-羥基-苯基)-乙基]-脲基}-戊二酸(DCT)進行史凱查德(Scatchard)分析。
第7圖表示特定化合物在該等PSMA-正性LNCaP細胞中之生物評定。
第8圖表示鉛化合物在該等PSMA-正性LNCaP細胞中之生物評定。
第9圖表示在PSMA細胞結合檢定中使用MIP 1072進行史凱查德分析。
第10圖表示I-131-MIP 1072之內在化。
第11A及11B圖分別表示在大鼠微粒體中，費時60分鐘之I-131 MIP-1072對照DCT及非那西汀(phenacetin)的安定性。
第12圖表示該I-131 MIP 1072在異種移植腫瘤之小鼠中的組織生物分佈。
第13圖表示得自LNCaP細胞溶解產物之NAALAD酶活性的抑制作用。
第14圖表示得自LNCaP細胞溶解產物之NAALAD酶活性的抑制作用。
第15圖表示得自LNCaP細胞溶解產物之NAALAD酶活性的抑制作用。
第16圖表示試驗化合物抑制已知NALAD酶抑制劑，131I-DCIT結合至LNCaP細胞上之PSMA的能力。以各種濃度之試驗化合物及131I-DCIT培育細胞，費時1小時，然後清洗並計數以測定IC50值。
第17圖為MIP-1072之直接結合分析。以PSMA正性 LNCaP細胞或PSMA負性PC3細胞(300,000個細胞/井)，在這兩種細胞中，不含或含有非放射性100μM MIP-1072或10μM之專一性PSMA抑制劑(PMLA)。
第18圖表示123 I-MIP-1072在LNCaP細胞中之飽和結合性分析。
第19圖表示123 I-MIP-1072之內在化。
第20圖表示123 I-MIP-1072在具有LNCaP異種移植物之小鼠中的吸收作用。在得自具有LNCaP(PSMA正性)腫瘤之裸鼠的特定組織中評定123 I-MIP-1072(2微居里/小鼠)1,000毫居里/微莫耳)之組織生物分佈。結果係以每克該等特定組織之注射劑量之百分比(%ID/g)。
第21圖表示123 I-MIP-1072在具有LNCaP及PC3異種移植物之小鼠中的吸收作用。在得自經(經阻斷)或未經(正常)50毫克/公斤PMPA預處理之具有LNCaP(PSMA正性)及PC3(PSMA負性)腫瘤的裸鼠之特定組織中評定123 I-MIP-1072(2微居里/小鼠)1,000毫居里/微莫耳)之組織生物分佈。
 較佳實施例之詳細說明 定義
“藥學上可接受鹽”係指可保持生物效力及游離態鹼之性質的鹽類，且其係藉與無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對-甲苯磺酸、柳酸等，進行反應而獲得。
“烷基”係指直鏈、分支鏈或環系飽和脂肪族烴。典型 烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三-丁基、戊基、己基等。該烷基可選擇性組一或多種選自由羥基、氰基或烷氧基所組成之群組的取代基取代。當該烷基為R'取代基時，其係為具有自1至6個碳原子、更佳1至4個碳之低碳烷基。
“芳基”係指具有至少一具有共軛π電子系統之環的芳香族基團且包括碳環系芳基、雜環系芳基及二芳基。該芳基可選擇性經一或多個選自選自由鹵素、三鹵甲基、羥基、SH、OH、NO2 、胺、硫醚、氰基、烷氧基、烷基、及胺基所組成之群組的取代基取代。芳基之實例包括苯基、萘基及蒽基。較佳為苯基及經取代之苯基。“雜芳基”係指具有自1至3個作為環原子之雜原子且其餘環原子為碳之芳基。雜原子包括氧、硫、及氮。因此，雜環系芳基包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-低碳烷烷吡咯基、嘧啶基、噠基、咪唑基等。
合成法
除非另有指定，所有反應係在氬氣氛下在玻璃器皿內進行。反應係藉在中壓下使用Biotage SP4進行柱式層析法或藉製備性高壓液相層析法而純化。
在Bruker 400MHz儀器上記錄1 H NMR。以ppm δ記錄光譜並參考在CDCl3 、DMSO-d6 或甲醇-d4 中之溶劑共振。所有溶劑係購自Sigma-Aldrich。試劑係購自Sigma Aldrich, Bachem, Akaal, Fisher, Alfa Aesar, Acros and Anaspec。使用以下縮寫：二氯甲烷(DCM)、乙酸乙酯(EA)、己烷(Hex)、 二氯乙烷(DCE)、二甲基甲醯胺(DMF)、三氟乙酸(TFA)、四氫呋喃(THF)、羰基二咪唑(CDI)、二甲胺基吡啶(DMAP)、三乙胺(TFA)、三氟甲磺酸甲酯(MeOTf)、(S)-2-胺基-6-(雙-吡啶-2-基甲胺基)-己酸(dpK)、麩胺酸(Glu)、二異丙基乙胺(DIEA)、苄氧基羰基(CBZ)。
中間產物之合成法
遵照圖解1 所述之方法製備總產率範圍自20至40%之所有以下化合物。第一步驟，於0℃在惰性條件下，在鹼存在下使麩胺酸之二-第三-丁酯與CDI進行反應以形成中間產物Glu-脲-咪唑衍生物2 。在鹼性條件下使該中間產物經MeOTf活化以得到甲基化咪唑3 ，其在惰性條件下很容易與胺進行反應。於室溫度下使用在DCM中20%TFA溶液移除該等第三-丁酯保護基團，費時4小時。一旦該脫除保護作用完成時，在旋轉蒸發器上濃縮該等反應物或經氮吹乾並在二氧化矽柱塞上經純化或再晶化。進行最終產物之活體外及活體內測試。
圖解1. 用於合成PSMA化合物之通用途徑
L-(S)-2-[(咪唑-1-羰基)-胺基]-戊二酸二-第三-丁酯(2) 添加TEA(18毫升)及DMAP(250毫克)至來麩胺酸二-第三-丁酯鹽酸鹽(15.0克，51毫莫耳)在已冷却至0℃之DCM(150毫升)中的懸浮液內。攪拌5分鐘後，添加CDI(9.0克，56毫莫耳)並在溫熱下攪拌該反應至室溫。使該反應物經DCM(150毫升)稀釋並經飽和碳酸氫鈉(60毫升)、水(2×100毫升)及鹽液(100毫升)清洗。在硫酸鈉上乾燥有機層並濃縮以得到如半固體之粗產物，其可藉靜置而緩慢固化。使粗物質經己烷/乙酸乙酯加以濕磨以得到白色固體，使其經過濾、經己烷(100毫升)清洗並乾燥以得到如白色固體之所欲產物(15.9克，45毫莫耳，88%)。1 H NMR(400MHz, DMSO-d6 )δ 7.63(s, 1H)、7.00(br, 2H)、6.31(d, 1H)、4.02(m, 1H)、2.19(m, 2H)、1.86(m, 1H)、1.67(m, 1H)、1.39(s, 9H)、1.38(s, 9H)。ESMS m/z:354(M+H)+ 。
或者，該等類似物可藉使用三碳醯氯當場產生該異氰酸根而製成。如下文圖解2所示，可藉活化該麩酸根殘基並與賴胺酸殘基(方法A)偶合或藉活化該賴胺酸殘基並使其與該麩胺酸根偶合(方法B)而進行本方法。
圖解2
L-(S,S)-2-[3-(5-苄氧基羰基胺基-1-第三-丁氧基羰基-戊基-脲基)-戊二酸二-第三-丁酯(3) 方法A. 在含有20毫升DCM之圓底燒瓶內使1.8毫升TEA(13.2毫莫耳)與1.8克(6毫莫耳)L-麩胺酸二-第三丁酯鹽酸鹽組合。於0℃下以45分鐘一滴滴添加該溶液至10毫升DCM及三碳醯氯(0.7克，2.2毫莫耳)之溶液內。再攪拌30分鐘後，以一份添加含TFA(1.8毫升，13毫莫耳)之H-lys-(Z)-O-第三-丁酯HCl(2.2克，6毫莫耳)在15毫升DCM中之溶液。攪拌該溶液，費時一小時。濃縮該反應，經50毫升乙酸乙酯稀釋、經2N NaHSO4 (2×50毫升)、鹽液(50毫升)清洗並在硫酸鈉上乾燥以產生黃色油。藉柱式層析法而純化以得到如清澈油之所欲產物，其可藉靜置而固化成白色固體(1.9克，54%)。
方法B. 在圓底燒瓶內使三碳醯氯(2.9克，10毫莫耳)懸浮在DCM(50毫升)中並於0℃下攪拌，以2.5小時一滴滴添加H- 賴胺酸(Z)游離態鹼(9.1克，27毫莫耳)及DIEA(10.4毫升，60毫莫耳)在DCM(50毫升)中之溶液至該三碳醯氯溶液內。2.5小時後，以一份添加含DIEA(10.4毫升，60毫莫耳)之L-麩胺酸二-第三-丁酯鹽酸鹽(8克，27毫莫耳)在DCM(50毫升)中之溶液並攪拌45分鐘。將該反應物濃縮至乾燥，經150毫升乙酸乙酯稀釋，經2N NaHSO4 (2×200毫升)、鹽液(150毫升)清洗並在硫酸鈉上乾燥以產生黃色油。藉柱式層析法(SiO2 )而純化該油以得到如清澈油之所欲產物，其可藉靜置而固化成白色固體(12.0克，72%)。1 H NMR(400MHz, CDCl3 )δ 7.34(m, 5H)、5.33-5.28(m, 3H)、5.08(d, J=7.4Hz, 2H)、4.38-4.29(m, 2H)、3.15(m, 2H)、2.32-2.01(m, 2H)、1.90-1.50(m, 8H)、1.43-1.40(m, 27H, t-Bu's)。ESMS m/z:622(M+H)+ 。
2-[3-(5-胺基-1-第三-丁氧羰基-戊基)-脲基]-戊二酸二-第三-丁酯(4) 先後添加甲酸銨(630毫克，10當量)及10%Pd-C至2-[3-(5-苄氧基羰基胺基-1-第三-丁氧基羰基-戊基)-脲基]-戊二酸二-第三-丁酯(630毫克，1.0毫莫耳)在乙醇(20毫升)中之溶液內並在偶爾攪拌下靜置該懸浮液，費時一夜直到完成為止。經由賽力特矽藻土(celite)而過濾該反應物並濃 縮以得到如蠟狀固體之所欲產物(479毫克，98%)。1 H NMR(400MHz, CDCl3 )δ 7.156.0(bm, 4H, NH's)、4.29(m, 2H)、3.02(m, 2H)、2.33(m, 2H)、2.06-1.47(m, 8H)、1.45-1.40(m, 27H, t-Bu's)。ESMS m/z:488(M+H)+ 。
Glu-脲-Gln栓鏈核心模型化合物之合成法 在本系列中，係在共軛以形成脲二聚物前，將栓鏈併至麩胺酸或賴胺酸之側鏈上。在以下實例中，該等麩胺酸之一的側鏈羧酸係經修飾成栓鏈以增補一螯合劑、原子或係為或含有放射性核素之官能基(圖解4)。
圖解4
2-{3-[3-(4-胺基-丁基胺甲醯基)-1-甲氧羰基-丙基]-脲基)戊二酸二-第三-丁酯(28) 添加EDC(845毫克，1.3當量)及TEA(1.3毫升)至N-BOC麩胺酸α-甲酯DOC-Glu(OH)-Ome(960毫克，3.7毫莫耳)在已冷却至0℃之DMF(6毫升)中的溶液內。攪拌10分鐘後，添加單保護之二胺N-CBZ-1,4-二胺基丁烷鹽酸鹽(1克，3.8毫莫耳)並攪拌該反應，並溫熱至室溫。使該粗反應經EA(100毫升)稀釋並經水(30毫升)、5%水性檸檬酸(30毫升)、飽和碳酸氫鈉(30毫升)、水(30毫升)及鹽液(30毫升)清洗。在硫酸鈉上乾燥有機層並濃縮以得到如濃稠糖漿之粗產物(2.1克)。添加4N HCl在二烷(10毫升)中之溶液至所獲得糖漿內並於室溫下攪拌該反應，費時3小時。濃縮以得到如該鹽酸鹽之蠟狀固體(1.8克)。如上述實驗章節中所述，該鹽係與活化L-(S)-2-[(咪唑-1-羰基)-胺基]-戊二酸二-第三-丁酯(2)偶合以得到所欲經完全保護之二聚物×(1.9克)。使該物質懸浮在無水EtOH(20毫升)中，先後添加過量甲酸銨(5克)及20%碳載Pd(OH)2 (100毫克)且很溫和地攪拌該懸浮液，費時一夜以分裂該CBZ保護基團。經由賽力特矽藻土而過濾並濃縮以得到所欲游離態胺(1.4克，2.7毫莫耳，73%，4個步驟)。1 H NMR(400MHz, CDCl3 )δ 8.41(br, 2H)、7.36 9br, 1H)、6.44(bs, 1H)、6.37(bs, 1H)、4.37-4.29(m, 2H)、3.71(s, 3H)、3.20-1.50(m, 16H)、1.45(s, 9H)、1.43(s, 9H)。ESMS m/z:517(M+H)+ 。
Re(CO) 3 -2-(3-{3-[4-(雙-吡啶-2-基甲基-胺基)-丁基胺甲醯基]-1-羧基-丙基}-脲基)-戊二酸[Br](29)(MIP-1100) 該經保護中間產物之製法為如前述，使用吡啶-2-羧基醛進行還原胺化反應。在MeOH中經2M LiOH處理以水解該甲酯。移除甲醇並添加過量DCM:TEA(1:1)且於室溫下攪拌該反應，費時一夜。遵照上述程序使該粗物質轉化成所欲錸共軛物。進行製備性HPLC以得到所欲分子(9.5毫克，16%)。1 H NMR(400MHz, DMSO-d6 )δ 8.78(m, 2H)、831(br, 1H)、7.95(m, 2H)、7.59(m, 2H)、7.39(m, 2H)、6.60-633(m, 2H)、4.89(m, 4H)、4.00(m, 1H)、3.76(m, 1H)、3.20-1.2(m, 16H)(3 CO2 H未發現)。ESMS 842(M-H)+ 。
Glu-脲-X-苄基-賴胺酸核心模型化合物之合成法 使用圖解3中所述方法製備總產率範圍自20至40%之所有以下化合物。於室溫下使Z-脫除保護之Glu-脲-賴胺酸與合適醛(0.9當量)混合，費時一小時以形成希夫(schiff)鹼中間產物。使用1當量三乙醯氧基硼氫化鈉還原該希夫鹼。於室溫下在使用在DCM中50%TFA溶液進行該等化合物之 脫除保護作用，費時一小時。一旦完成時，在旋轉蒸發器上濃縮該等反應物或經氮吹乾並使用二氯甲烷及水進行萃取。將水層蒸發至乾燥以得到40至80%產率之經脫除保護之產物。
圖解3. 用於合成鹵化PSMA化合物之通用途徑。
4-三甲基錫烷基-苯甲醛(5) 。先後添加六甲基二錫(4.1毫升，19.3毫莫耳)及Pd(Ph3 P)Cl2 (150毫克)至4-碘苯甲醛(1.92克，8.27毫莫耳)在無水二烷(60毫升)中之溶液內並於回流下加熱該反應混合物，費時3小時，直到經判斷完成為止。經由賽力特矽藻土過濾該反應物並藉使用己烷/乙酸乙酯(9/1)作為溶離劑之柱式層析法而純化以得到如清澈油之產物(2.24克，98%)。1 H NMR(400MHz, CDCl3 )δ 9.97(s, 1H)、7.81(d, J=7.8Hz, 2H)、7.72(d, J=7.8Hz, 2H)、0.29(s, 9H)。ESMS m/z:268(Sn-團簇)。
2-{3-[1-第三-丁氧羰基-5-(4-三甲基錫烷基-苄胺基)-戊基]-脲基}-戊二酸二-第三-丁酯(6) 先後添加4-三甲基錫烷基-苯甲醛(2毫克，0.31毫莫耳)及三乙醯氧基硼氫化鈉(98毫克，0.47毫莫耳)至2-[3-(5-胺基-1-第三-丁氧羰基-戊基)-脲基]-戊二酸二-第三-丁酯(150毫克，0.31毫莫耳)在DCE(10毫升)中之溶液內並於40℃下攪拌一夜。濃縮該反應物並藉使用己烷/乙酸乙酯作為溶離劑之柱式層析法以得到如濃稠糖漿之所欲產物(88毫克，38%)，其可藉靜置而固化。1 H NMR(400MHz, DMSO-d 6 )δ 7.48(d, J=7.4Hz, 2H)、7.30(d, J=7.4Hz, 2H)、6.27(m, 2H, NH's)、3.96(m, 4H)、2.74(bm, 2H)、2.21(m, 2H)、1.87(m, 2H)、1.65-1.19(m, 7H)、1.35(m, 27H, t-Bu's)、0.23(s, 9H)。ESMS m/z:742(Sn-團簇)。
(S,S)-2[3-(5-胺基-1-羧基-戊基)-脲基]-戊二酸(7)(MIP 1033) 如圖解1中所述之相同實驗程序，得到8%之2-[3-(5-苄氧羰基胺基-1-第三-丁氧羰基-戊基)-脲基]-戊二酸二-第三-丁酯。使用先前所述方法進行該化合物之脫除保護作用並藉HPLC而純化以得到所欲產物。1 H NMR(Z-保護之胺的三-第三-丁酯)(400MHz, CDCl3 ,)δ 12.2(s, 3H)、6.4(s, 2H)、4.15(m, 2H)、3.45(m, 1H)、2.75(bs, 1H)、2.2(m, 4H)、1.90(m, 2H)、1.65(m, 2H)、1.50(s, 2H)、1.35(m, 2H)。ESMS m/z:622(M-H)+ 。
(S)-2-(3,3-雙-吡啶-2-基甲基-脲基)-戊二酸(8)(MIP 1025)。 如該通用合成法中所述之相同實驗程序，得到0.65克，48%之2-(3,3-雙-吡啶-2-基甲基-脲基)-戊二酸二-第三-丁酯。使用前述方法進行該化合物之脫除保護作用並藉HPLC而純化以得到所欲產物。1 H NMR(400MHz, DMSO-d6 )δ, 12.0(bs, 2H)、8.68(d, 2H)、8.00(m, 2H)、7.41(d, 4H)、7.14(d, 1H)、4.73(d, 4H)、3.96(s, 1H)、2.18(m, 2H)、1.80(m, 2H)。
(S,S)-2-{3-[3-(雙-吡啶-2-基甲基-胺基)-1-羧基-丙基]-脲基}-戊二酸(9)(MIP 1028) 如圖解1中之通用合成法的相同實驗程序，得到0.16克，35%之2-{3-[3-(雙-吡啶-2-基甲基-胺基)-1-羧基-丙基]-脲基}-戊二酸二-第三-丁酯。使用前述方法進行該化合物之脫除保護作用並藉HPLC而純化以得到所欲產物。1 H NMR(400MHz, DMSO-d6 )δ 12.4(br, 2H)、9.37(s, 1H)、8.52(d, 2H)、7.80(t, 2H)、7.14(dd, 4H)、6.45(m, 2H)、4.49(br, 4H)、4.12(s, 1H)、4.05(s, 1H)、3.21(m, 2H)、2.24(m, 2H)、 1.80(m, 2H)、1.40(m, 2H)。ESMS m/z：(二乙酯)429(M)+ 、451(M+Na)。
(S,S)-2-(3-[5-(雙-吡啶-2-基甲基-胺基)-1-羧基-戊基]-脲基}-戊二酸(10)(MIP 1008) 如通用合成法中之相同實驗程序，得到0.09克，12%之2-{3-[5-(雙-吡啶-2-基甲基-胺基)-1-羧基-苯基]-脲基}-戊二酸二-第三-丁酯。使用前述方法進行該化合物之脫除保護作用並藉HPLC而純化以得到所欲產物。1 H NMR(400MHz, DMSO-d6 )δ 12.7(s, 2H)、8.97(s, 1H)、8.65(dd, 2H)、7.91(dd, 2H)、7.45(m, 4H)、6.44(d, 1H)、6.28(d, 1H)、4.45(br, 4H)、4.10(m, 2H)3.15(br, 2H)、2.60(m, 2H)、2.25(m, 2H)、1.90(m, 2H)、1.78(m, 2H)、1.45(m, 2H)。
(S)-2-{3-[1-羧基-2-(4-碘-苯基)-乙基]-脲基}-戊二酸(11)(MIP 1034) 如該通用合成法之相同實驗程序，得到0.038克，5%之 2-{3-[1-羧基-2-(4-碘-苯基)-乙基]-脲基}-戊二酸二-第三-丁酯。使用前述方法進行該化合物之脫除保護作用。1 H NMR(400MHz, DMSO-d 6 )δ 12.40(s, 3H)、7.65(dd, 2H)、7.05(dd, 2H)、6.30(m, 2H)、4.25(s, 1H)、4.05(s, 1H)、2.90(m, 2H)、2.2(m, 2H)、1.80(m, 2H)。ESMS m/z:429(M)+ ，451(M+Na)。
(S,S)-2-{3-[1-羧基-5-(2-碘-苄胺基)-戊基]-脲基}-戊二酸(12)(MIP 1035)
使用先前製成並經保護之2-[3-(5-胺基-1-羧基-戊基)-脲基]-戊二酸二-第三-丁酯進行相同通用程序。使用前述方法進行該化合物之脫除保護作用(5.5毫克，66%)。1 H NMR(400MHz, DMSO-d6 )δ 12.4(s, 3H)、8.8(s, 1H)、7.94(m, 1H)、7.5(m, 1H)、7.16(t, 1H)、6.38(m, 2H)、4.15(m, 5H)、3.06(s, 2H)、2.85(s, 1H)、2.2(m, 2H)、1.90(m, 1H)、1.70(m, 2H)、1.50(s, 2H)、1.35(m, 2H)。ESMS m/z:536(M+H)+ 。
(S,S)-2-{3-[1-羧基-5-(3-碘-苄胺基)-戊基]-脲基}-戊二酸(13)(MIP 1089) 使用先前製成並經保護之2-[3-(5-胺基-1-羧基-戊基)-脲基]-戊二酸二-第三-丁酯進行相同通用程序。使用前述方法進行該化合物之脫除保護作用(4.1毫克，53%)。1 H NMR(400MHz, DMSO-d6 )δ 12.4(s, 3H)、8.7(s, 2H)、7.9(s, 1H)、7.8(d, 1H)、7.44(d, 1H)、7.22(t, 1H)、6.25(s, 2H)、4.09(m, 5H)、2.89(s, 1H)、2.75(s, 1H)、2.2(d, 2H)、1.90(m, 2H)、1.65(m, 2H)、1.40(m, 2H)
(S,S)-2-{3-[1-羧基-5-(4-碘-苄胺基)-戊基]-脲基}-戊二酸(14)(MIP 1072) 使用先前製成並經保護之2-[3-(5-胺基-1-羧基-戊基-脲基)-戊二酸二-第三-丁基進行相同通用程序。使用前述方法進行該化合物之脫除保護作用(12毫克，66%)。1 H NMR(400MHz, DMSO-d6 )δ 12.4(bs, 3H)、8.8(br, 1H)、7.8(d, 2H)、7.27(d, 2H)、6.35(br,2H)、4.1(m, 4H)、2.89(m, 2H)、2.2(d, 2H)、1.90(m, 2H)、1.65(m, 4H)、1.35(m, 2H)。ESMS m/z:536(M+H)+
(S,S)-2-{3-[1-羧基-5-(4-氟-苄胺基)-戊基]-脲基}-戊二酸(15)(MIP 1090) 使用先前製成且經保護之2-[3-(5-胺基-1-羧基-戊基)-脲基]-戊二酸二-第三-丁酯進行相同通用程序。使用前述方法進行該化合物之脫除保護作用。1 H NMR(400MHz, DMSO-d6 )δ 12.4(br, 3H)、8.7(br, 1H)、7.5(m, 2H)、7.3(m, 2H)、6.35(m, 2H)-4.1(m, 4H)、2.9(m, 2H)-2.2(d, 2H)-1.90(m, 2H)、1.60(m, 4H)、1.35(m, 2H)。ESMS m/z:428(M+H)+ ，450(M+Na)
(S,S)-2-{3-[1-羧基-5-(4-溴-苄胺基)-戊基]-脲基}-戊二酸(16)(MIP 1094) 使用先前製成且經保護之2-[3-(5-胺基-1-羧基-戊基)-脲基]-戊二酸二-第三-丁酯進行相同通用程序。1 H NMR(三第三-丁酯)(400MHz, CDCl3 )δ 7.52(d, 2H)、7.32(d, 2H)、6.28(m, 2H)、3.98(m, 2H)、2.55(t, 2H)、2.48(t, 2H)、2.22(m, 2H)、1.85(m, 2H)、1.62(m, 2H)、1.45(m, 2H)、1.37(s, 27H)、1.28(m, 2H)ESMS m/z:642(M+H)+ 。使用先前方法進行該化合物之脫除保護作用。ESMS m/z：474(M+H)+ 。
(S,S)-2-{3-[1-羧基-5-(4-碘-苯甲醯胺基)-戊基]-脲基}-戊二酸(17)(MIP 1044) 使用先前製成且經保護之2-[3-(5-胺基-1-羧基-戊基)-脲基]-戊二酸二-第三-丁酯。使用前述方法進行該化合物之脫除保護作用。1 H NMR(400MHz, DMSO-d6 )δ 12.4(s, 3H)、8.45(s, 1H)、7.8(dd, 2H)、7.6(dd, 2H)、6.3(s, 2H)、5.75(s, 1H)、4.1(m, 4H)、3.2(s, 2H)、2.25(d, 2H)、1.90(m, 1H)、1.65(m, 2H)、1.4(m, 2H)。
2-{3-[1-羧基-5-(4-碘-苯磺醯胺基)-戊基]-脲基}-戊二酸(18)(MIP 1097) 使2-[3-(5-胺基-1-羧基-戊基)-脲基]-戊二酸二-第三-丁酯(300毫克，0.62毫莫耳)懸浮在圓底燒瓶內之水(10毫升)及1,4-二烷(10毫升)中並先後添加TEA(1.75毫升，1.25毫莫耳)及4-碘-苯磺醯氯且於50℃下攪拌該混合物，費時一夜。將該反應混合物蒸發至乾燥，溶解在DCM中並在矽凝膠上進行層析以得到如清澈池之所欲產物(375毫克， 80%)。使用前述方法進行該化合物之脫除保護作用，繼而進行HPLC純化以得到如白色固體之所欲產物MIP-1097(270克，90%產率)。1 H NMR(400MHz, DMSO-d 6 )δ 7.97 (d, 2H)、7.68(t, 1H)-7.53(d, 2H)、6.35(dd, 2H)-4.10(m, 1H)、4.00(m, 1H)、2.65(m, 2H)、2.22(m, 2H)、1.9(m, 1H)、1.7(m, 1H)、1.55(m, 1H)、1.45(m, 1H)、1.35(m, 2H)、1.25(m, 2H)、(3 CO2 H未發現)。ESMS m/z:565(M+H)+
2-(3-{1-羧基-5-[3-(4-碘-苯基)-解基]-戊基}-脲基)-戊二酸(19)(MIP 1095) 在圓底燒瓶內，使異氰酸4-碘-苯酯(100毫克，0.41毫莫耳)溶解在含TEA(0.057毫升，0.4毫莫耳)之DCM(10毫升)中。添加2-[3-(5-胺基-1-羧基-戊基)-脲基]-戊二酸二-第三-丁酯(200毫克，0.41毫莫耳)並攪拌3小時，將該反應混合物蒸發至乾燥，並使該粗混合物溶解在甲醇(5毫升)中。一滴滴添加至水(20毫升)中以得到白色沈澱物，收集並經水(20毫升)清洗且乾燥以得到如白色固體之所欲第三-丁酯，其可使用前述方法直接進行脫除保護作用以得到如白色固體之所欲產物(158毫克，53%)。1 H NMR(400MHz, DMSO-d6 ) δ 8.51 (s, 1H)、7.5(d, 2H)、7.22(d, 2H)、6.3(t, 2H)、6.16(t, 1H)、4.05(m, 2H)、3.05(m, 2H)、2.24(m, 2H)、1.9(m，,1H)、1.68(m, 2H)、1.52(m, 1H)、1.38(m, 2H)、1.28(m, 2H)、(3 CO2 H未發現)。ESMS m/z:565(M+H)+ 。
Glu-脲-β-苯基甘胺酸之合成法(±)3-胺基-3-(3-碘-苯基)-丙酸(20)。
使丙二酸(2.2克，21.5毫莫耳)及3-磺苯甲醛(5克，21.5毫莫耳)懸浮在乙醇(50毫升)中並添加乙酸銨(1.66克，21.5毫莫耳)且將該反應物加熱至回流，費時一夜。使該反應物冷却至室溫，過濾並先後經乙醇及醚清洗並乾燥以得到如白色固體之該產物(3.4克，11.6毫莫耳，54%)。1 H NMR(400MHz, DMSO-d6 )δ 7.80(s, 1H)、7.64(dd, J=7.8Hz, 1H)、7.42(dd, J=7.6Hz, 1H)、7.16(dd, J=7.8Hz, 1H)、7.14(dd, J=7.6Hz, 1H)、4.21(m, 1H)、2.36(m, 2H)
(±)-3-胺基-3-(3-碘-苯基)-丙酸甲酯(21)。
添加亞硫醯氯(0.95毫升，12.7毫莫耳)至(±)3-胺基-3-(3-碘-苯基)-丙酸(3.1克，10.6毫莫耳)在甲醇中之懸浮液內並於室溫下攪拌該反應。費時一夜、濃縮，繼而經醚濕磨以 得到白色固體。過濾該固體，經醚清洗並乾燥以得到如白色固體之所欲產物(3.5克，10毫莫耳，95%)。1 H NMR(400MHz, DMSO-d 6 )δ 8.79(br, 2H)、8.01(s, 1H)、7.74(d, J=8.1Hz, 1H)、7.57(d, J=7.8Hz, 1H)、7.21(dd, J=8.1, 7.8Hz, 1H)、4.56(br, 1H)、3.54(s, 3H)、3.23-3.17(m, 1H)、3.04-2.98(m, 1H)。
(S,R)及(S,S)-2{3-[1-(3-碘-苯基)-2-甲氧羰基-乙基]-脲基}-戊二酸二-第三-丁酯(22) 使2-[(咪唑-1-羰基)-胺基]-戊二酸二-第三-丁酯(370毫克，1.05毫莫耳)溶解在DCE(10毫升)中並冷却至0℃。添加MeoTf(142微升，1.25毫莫耳)並進行該反應，費時20分鐘。添加(±)3-胺基-3-(3-碘-苯基)-丙酸甲酯(356毫克，1.045毫莫耳)並使該反應溫熱至室溫，然後溫熱至55℃並攪拌一夜。以DCM(50毫升)稀釋該反應並經水(30毫升)、5%水性檸樣酸(30毫升)、飽和碳酸氫鈉(30毫升)、水(30毫升)及鹽液(30毫升)清洗。在硫酸鈉上乾燥有機層並濃縮以得到粗產物。藉柱式層析法而純化該產物以得到如白色發泡體之所欲產物(303毫克，0.51毫莫耳，49%)。1 H NMR(400MHz, CDCl3 )δ 7.66(s, 1H)、7.57(d, J=7.6Hz, 1H)、7.29(s, 1H), 7.07-7.02(m, 1H)、5.74(br, 1H)、5.17(br, 2H)、4.30(m, 1H)、3.63(s, 1.5H)、3.62(s 1.5H)、2.88-2.76(m, 2H)、2.38-2.24(m, 2H)、2.10-2.00(m, 1H)、1.90-1.80(m, 1H)、1.46(s, 9H)、1.44(s, 9H)。
(S,R)及(S,S)-2{3-[2-羧基-1-(3-碘-苯基)-乙基]-脲基}-戊二酸(23) 使(±)2-{3-[1-(3-碘-苯基)-2-甲氧羰基-乙基]-脲基}戊二酸二-第三-丁酯(289毫克，0.49毫莫耳)溶解在甲醇(3毫升)中並添加2M LiOH(0.5毫升)且於室溫下攪拌該反應物，費時一夜。以水(20毫升)稀釋該反應並以乙酸乙酯(2×20毫升)萃取有機層，然後經1N HCl酸化至pH~2。以乙酸乙酯(3×20毫升)萃取水性層，在硫酸鈉上乾燥並濃縮以得到如白色固體之粗產物(206毫克，0.36毫莫耳，73%)。先後添加DCM(2毫升)及TFA(2毫升)至該粗物質並於室溫下攪拌該反應，費時一夜。濃縮，繼而自乙酸乙酯再晶化以得到如白色固體之所欲產物(22毫克，0.047毫莫耳，10%)。1 H NMR(400MHz, DMSO-d6 )δ 12.39(br, 3H)、7.64(br, 1H)、7.56(m, 1H)、7.30(bm, 1H)、7.10(bm, 1H)、6.72(bm, 1H)、6.34(bm, 1H)、4.94(br, 1H)、4.03(bm, 1H)、2.64(br, 2H)、2.20(br, 2H)、1.86(br, 1H)、1.71(br, 1H)。ESMS m/z:463(M-H)+
(S,S)-2-(3-[1-羧基-5-(2-氯-苄胺基)-戊基]-脲基}-戊二酸 (7)(MIP-1137) 使用先前製成且經保護之2-[3-(5-胺基-1-羧基-苯基)-脲基]-戊二酸二-第三-丁酯進行如圖解1 中所示之相同通用程序。使用前述方法進行該化合物之脫除保護作用以得到如近純白色固體之所欲產物(100毫克，45%)。1 H NMR(400MHz, DMSO-d6 )δ 9.0(br, 3H)、7.63(d, 1H)、7.2(m, 2H)、7.15(d, 1H)、6.30(d, 2H)、4.1(m, 4H)、2.9(br, 2H)、2.2(m, 2H)、1.90(m, 2H)、1.60(m, 4H)、1.35(m, 2H)。ESMS m/z:444(M+H)+ 。
(S,S)-2-{3-[1-羧基-5-(3-氯-苄胺基)-戊基]-脲基}-戊二酸(8)(MIP 1131) 使用先前製成且經保護之2-[3-(5-胺基-1-羧基-戊基)-脲基]-戊二酸二-第三-丁酯進行如圖解1 中所示之相同通用程序。使用前述方法進行該化合物之脫除保護作用以產生如近純白色固體之所欲產物(200毫克，90%)。1 H NMR(400MHz, DMSO-d 6 )δ 8.9(br, 3H)、7.6(s, H)、7.43(m, 3H)、6.39(br, 2H)、4.1(m, 4H)、2.9(br, 2H)、2.2(m, 2H)、1.90(m, 2H)、1.60(m, 4H)、1.35(m, 2H)。ESMS m/z:444(M+H)+ 。
(S,S)-2-(3-[1-羧基-5-(4-氯-苄胺基)-戊基]-脲基}-戊二酸(9)(MIP 1135) 使用先前製成並經保護之2-[3-(5-胺基-1-羧基-戊基)-脲基]-戊二酸二-第三-丁酯進行圖解1 中所示之相同通用程序。使用前述方法進行該化合物之脫除保護作用以得到如近純白色固體之所欲產物(10毫克，66%)。ESMS m/z:444(M+H)+ 。
(S)-2-(3-((R)-5-(苄胺基)-1-羧基戊基)-脲基)-戊二酸(10)(MIP-1106) 使用先前製成且經保護之2-[3-(5-胺基-1-羧基-戊基)-腺基]-戊二酸二-第三-丁酯進行圖解1 中所示之相同通用程序。使用前述方法進行該化合物之脫除保護作用以得到如近純白色固體之所欲產物(5毫克，47%)。ESMS m/z:410(M+H)+ 。
2-(3-{1-羧基-5-[3-(苯基)-脲基]-戊基}-脲基)-戊二酸(11)(MIP 1111) 使異氰酸苯酯(100毫克，0.84毫莫耳)溶解在圓底燒瓶內之DCM(10毫克)中並添加2-[3-(5-胺基-1-羧基-戊基)-脲基]-戊二酸二-第三-丁酯(409毫克，0.84毫莫耳)且攪拌3小時。將該反應混合物蒸發至乾燥且藉驟沸塔層析法(2:1己烷/乙酸乙酯)而純化該粗混合物以得到如白色固體之第三-丁酯，使用TFA/CH2 Cl2 進行脫除保護作用以得到所欲產物。1 H NMR(400MHz, DMSO-d6 )δ 13.5(s, 3H)、3.54(s, 1H)、7.40(dd, 2H)、7.26(dd, 2H)、6.30(t, 2H)、6.17(t, 1H)、4.05(m, 2H)、3.05(m, 2H)、2.44(m, 2H)、1.90(m, 1H)、1.68(m, 2H)、1.52(m, 1H)、1.40(m, 2H)、1.29(m, 2H)。ESMS m/z:439(M+H)+ 。
2-(3-{1-羧基-5-[3-(4-溴-苯基)-脲基]-戊基)-脲基)-戊二酸(12)(MIP 1129) 使異氰酸4-溴-苯酯(100毫克，0.50毫莫耳)溶解在圓底燒瓶內之DCM(10毫升)中。添加2-[3-(5-胺基-1-羧基-戊基)-脲基]-戊二酸二-第三-丁酯(246毫克，0.50毫莫耳)並攪拌3小時。將該反應混合物蒸發至乾燥並藉驟沸塔層析法(2:1己烷/乙酸乙酯)而純化該粗混合物以得到如白色固體之第三-丁酯，使用TFA/CH2 Cl2 進行脫除保護作用以得到所欲產物。1 H NMR(400MHz, DMSO-d6 )δ 12.5(s, 3H)、8.55(s, 1H)、7.35(d, 4H)、6.30(t, 2H)、6.18(t, 1H)、4.08(m, 2H)、3.05(m, 2H)、2.22(m, 2H)、1.90(m, 1H)、1.68(m, 2H)、1.52(m, 1H)、1.40(m, 2H)、1.30(m, 2H)。ESMS m/z:518(M+H)+ 。
2-(3-{1-羧基-5-[3-(4-氯-苯基)-脲基]-戊基}-脲基)-戊二酸(13)(MIP 1110) 使異氰酸4-氯-苯酯(100毫克，0.65毫莫耳)溶解在圓底燒瓶內之DCM(10毫升)中並添加2-[3-(5-胺基-1-羧基-戊基)-脲基1-戊二酸二-第三-丁酯(318毫克，0.65毫莫耳)且攪拌3小時。將該反應混合物蒸發至乾燥並藉驟沸塔層析法(2:1己烷/乙酸乙酯)而純化該粗產物以得到如白色固體之第三-丁酯(470毫克，96%)，使用TFA/CH2 Cl2 進行脫除保護作用以得到所欲產物。1 H NMR(400MHz, DMSO-d6 )δ 12.5(s, 3H)、8.35(s, 1H)、7.40(dd, 2H)、7.19(dd, 2H)、6.30(t, 2H)、6.10(t, 1H)、4.08(m, 2H)、3.05(m, 2H)、2.32(m, 2H)、1.90(m, 1H)、1.68(m, 2H)、1.52(m, 1H)、1.40(m, 2H)、1.30(m, 2H)。ESMS m/z:474(M+H)+ 。
(S)-2-(3-((R)-1-羧基-5-(萘-1-基甲胺基)戊基)脲基)戊二酸(14)(MIP-1108) 使用先前製成且經保護2-[3-(5-胺基-1-羧基-戊基)-脲基]-戊二酸二-第三-丁酯進行如圖解A 中所示之相同通用程序。使用前述方法進行該化合物之脫除保護作用以產生如近純白色固體之所欲產物(51毫克，70%)。1 H NMR(400MHz, DMSO-d6 )δ 8.9(br, 3H)、7.95(m, 5H)、7.6(m, 2H)、6.35(br, 2H)、4.1(m, 4H)、2.9(br, 2H)、2.55(m, 2H)、2.25(m, 2H)、1.70(m, 4H)、1.3(m, 2H)。ESMS m/z:460(M+H)+ 。
2-(3-{1-羧基-5-[3-(3-碘-苄基)-脲基]-戊基}脲基)-戊二酸 (15)(MIP-1101) 使用先前製成且經保護之2-[3-(5-胺基-1-羧基-苯基)-脲基]-戊二酸二-第三-丁酯進行圖解2 中所示之相同通用程序。使用前述方法進行該化合物之脫除保護作用以得到所欲產物。ESMS m/z:579(M+H)+ 。
(19S,23S)-2-(4-碘苄基)-1-(4-碘苯基)-13,21-二側氧基-2,14,20,22-四氮雜二十五烷-19,23,25-三羧酸(16)(MIP-1130) 使用先前製成且經保護之2-[3-(5-胺基-1-羧基-戊基)-脲基]-戊二酸二-第三-丁酯進行圖解A 中所示之相同通用程序。使用前述方法進行該化合物之脫除保護作用以得到如近純白色固體之所欲產物(8.3毫克，10%)。1 H NMR(400MHz, DMSO-d6 )δ 7.8(d)、7.3(d)、6.3(dd)、4.25(br)、4.05(m)、2.97(m)、2.85(br)、2.22(m)、2.05(m)、1.90(m)、1.64(m)、1.48(m)、1.35(m)、1.2(m)。ESMS m/z:936(M+H)+ 。
錸通用實驗： 最好自容易獲得之先質[Net4 ]2 [Re(CO)3 Br3 ]與該SAAC-抑制劑之反應離析該等SAAC-抑制劑之錸錯合物。由於藉該SAAC末端而提供之供體組在文件中很清楚地被稱為適於該{M(CO)3 }+1 核心之有效螯合劑且業經設計可採用在該金屬位置周圍之必要面排列，所以該等錯合物之製法並不獨特。
該(Re(I)(CO)3 }+ 系統之反應化學性質與Tc-99m三羰基核心之反應化學性質類似。使用[Net4 ]2 [ReBr3 (CO)3 ]作為起始物質很容易形成fac-{Re(CO)3 (L)3 }核心。該[Net4 ]2 [ReBr3 (CO)3 ]很容易衍生自[ReBr(CO)5 ]。可藉在10毫升甲醇中使1:1.2比率之[Net4 ]2 [ReBr3 (CO)3 與合適TEC配位體進行反應而合成該等Re(I)錯合物。於80℃下加熱該反 應，費時4小時。冷却後，使用小二氧化矽柱純化所有以下反應產物，其產率範圍為自10至30%。
Glu-脲-Lys-PEG2-ReDP:[Re(CO) 3 {(17R,21S)-11,19-二側氧基-1-(吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基甲基)-5,8-二 -2,12,18,20-四氮雜二十三烷-17,21,23-三羧酸}][Br]。(17)(MIP-1133)
使先前製成且經保護之2-[3-(5-胺基-1-羧基-戊基)-脲基]-戊二酸二-第三-丁酯進行用如圖解1 中所示之相同通用程序以製成該PEG2二吡啶基化合物，(17R,21S)-11，19-二側氧基-(吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基甲基)-5,8-二-2,12,18,20-四氮雜二十三烷-17,21,23-三羧酸。使用如該通用錸實驗中所述之相同程序以製成該錸酯錯合物。使用前述方法進行該化合物之脫除保護作用以製成如近純白色固體之所欲產物。1 H NMR(400MHz, DMSO-d6 )δ 8.3(d)、8.00(dd)、7.55(d)、7.42(dd)、6.45(s)、3.95(m)、3.4-3.6(m)、2.45(m)、1.25(m)、1.1(m)、0.8(m)。ESMS m/z: 931(M+H)+ 。
Glu-脲-Lys-PEG4-ReDP:[Re(CO) 3 {(23R,27S)-17,25-二側氧基-1-(吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基甲基)-5,8,11,14-四 -2,18,24,26-四氮雜二十九烷-23,27,29-三羧酸}][Br]。(18)(KM11-200)
使用先前製成且經保護之2-[3-(5-胺基-1-羧基-戊基)-脲基]-戊二酸二-第三-丁酯進行如圖解A 中所示之相同通用程序以製成該PEG4二吡啶基合物(23R,27S)-17,25-二側氧基-1-(吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基甲基)-5,8,11,14-四-2,18,24,26-四氮雜二十九烷-23,27,29-三羧酸。使用如該通用錸實驗中所述之相同程序以製備該錸酯錯合物。使用前述方法進行該化合物之脫除保護作用以得到如白色固體之所欲產物(5.1毫克，29.6%)。ESMS m/z:1019(M+H)+ 。
Glu-脲-Lys-PEG8-ReDP:[Re(CO) 3 {(35R,39S)-29,37-二側氧基-1-(吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基甲基)-5,8,11,14,17,20,23,26-八 -2,30,36,38-四氮雜四十一烷-35,39,41-三羧酸}][Br]。(19)(MIP-1132).
使用先前製成且經保護之2-[3-(5-胺基-1-羧基-戊基)-脲基]-戊二酸二，第三-丁酯進行如圖解A 中所示之相同通用程序以製成該PEG8二吡啶化合物，(35R,39S)-29,37-二側氧基-1-(吡啶-2-基)-2-(吡啶-2-基甲基)-5,8,11,14,17,20,23,26-八-2,30,36,38-四氮雜四十一烷-35,39,41-三羧酸。使用如通用錸實驗中所述之相同程序以製成該錸酯錯合物，使用前述方法進行該化合物之脫除保護作用以得到如白色固體 之所欲產物(8.0毫克，30.4%)。ESMS m/z:1195(M+H)+ 。
Glu-脲-Lys-CllPAMA-Re:[Re(CO) 3 {(19R,23S)-13,21-二側氧基-2-(吡啶-2-基甲基)-2,14,20,22-四氮雜二十五烷-1,19,23,25-四羧酸}](20)(MIP-1109)
使用先前製成且經保護之2-[3-(5-胺基-1-羧基-戊基)-脲基]-戊二酸二-第三-丁酯進行如圖解A 中所示之相同通用程序以製成該Cll-PAMA化合物，(19R,23S)-13,21-二側氧基-2-(吡啶-2-基甲基)-2,14,20,22-四氮雜二十五烷-1,19,23,25-四羧酸。使用如該通用錸實驗中所述之相同程序以製成該錸酯錯合物。使用前述方法進行該化合物之脫除保護作用以得到如近純白色固體之所欲產物(3.0毫克，75%)。ESMS m/z:922(M+H)+ 。
下表1為合成所研究PSMA抑制劑之摘述 表1. 另外或再測試之Glu-脲-Lys衍生物的活體外細胞結合資料之摘述
β-胺基酸類似物 明確地，β-胺基酸類似物為MIP-1072、MIP-1095、MIP-1027，但是其它類似物，諸如鎝共軛物以及其它鹵素類似物，更特佳。目前我們並沒有新實例以支持本申請專利範圍。
MIP-1072β-胺基酸類似物
MIP-1095β-胺基酸類似物
{Re(CO)3 }+1 核心模型錯合物之合成法 由於週期性關係，所以第VI族金屬鎝及錸之性質很類似。已預期該等金屬可顯示類似反應化學性質，這兩種金屬之三羰基、氮、及噻唑化學性質通常類似。同樣，由於可安定M(I)之自旋對d6 電子組態的彼等類似大小，所以過錸酸鹽及過鎝酸鹽具有很類似反應性質。合成該等錸-TEC使我們很容易結構性描述該等產物之特性。Tc與Re之週期性 關係顯示可藉將類似錸錯合物模型化而設計Tc-99m放射性藥劑。
部份該等新化合物係以適於藉習知方法，其包括質譜測定法、1 H及13 C NMR光譜測定法，而示性之肉眼可見量的錸加以合成。純化後，該等經合成錸錯合物係經由適用於純化及滯留時間之鑑定的HPLC柱而操作以便與Tc反應產物比較。亦晶化該等錸-TEC錯合物。
最好自容易獲得之先質{Re(CO)3 (H2 O)3 }+1 及[Net4 ]2 [Re(CO)3 Bt3 ]與該SAAC-抑制劑進行的反應離析該等SAAC-抑制劑之錸錯合物。由於藉該SAAC末端而提供之供體組在文件中很清楚地被稱為適於該{M(CO)3 }+1 核心之有效螯合劑且業經設計可採用在該金屬位置周圍之必要面排列，所以該等錯合物之製法並不獨特。
該{Re(I)(CO)3 }+ 系統之反應化學性質與Tc-99m三羰基核心之反應化學性質類似。使用[Net4 ]2 [ReBr3 (CO)3 ]作為起始物質很容易形成fac-{Re(CO)3 (L)3 }核心。該[Net4 ]2 [ReBr3 (CO)3 ]很容易衍生自[ReBr(CO)5 ]。可藉在10毫升甲醇中使1:1.2比率之[Net4 ]2 [ReBr](CO)3 與合適TEC配位體進行反應而合成該等Re(I)錯合物。於80℃下加熱該反應，費時4小時。冷却後，使用小二氧化矽柱純化所有以下反應產物，其產率範圍為自10至30%。
[Re(CO) 3 (2-{3-[3-(雙-吡啶-2-基甲基-胺基)-1-羧基-丙基]-脲基}-戊二乙酯)][Br](24)。 1 H NMR(400MHz, DMSO-d6 )δ 8.65(dd, 2H)、7.85(dd, 2H)、7.7(dd, 4H)、7.25(dd, 2H)、 6.42(dd, 1H)、6.0(dd, 1H)、4.5(m, 2H)、4.16(m, 2H)、3.80(m, 4H)、2.45(m, 2H)、2.0(dd, 2H)、1.5(m, 4H)、1.25(m, 6H)。ESMS m/z:812-815。
[Re(CO) 3 (2-{3-[5-(雙-吡啶-2-基甲基-胺基)-1-羧基-戊基]-脲基}-戊二酸)][Br](25)(MIP 1029)。 1 H NMR(400MHz, DMSO-d6 )δ 12.6(s, 2H)、8.91(s, 1H)、8.63(dd, 2H)、7.85(dd, 2H)、7.75(dd, 4H)、7.3(dd, 2H)、6.44(d, H)、6.28(d, 1H)、4.45(s, 2H)、4.10(m, 2H)、3.15(s, 1H)、2.60(m, 2H)、2.25(m, 2H)、1.90(m, 1H)、1.78(m, 2H)、1.45(m, 2H)。ESMS m/z:770-774。
2-{3-[1-羧基-5-(羧甲基-吡啶-2-基甲基-胺基)-戊基]-脲基)-戊二酸(26) 使用先前製成且經保護之2-[3-(5-胺基-1-羧基-戊基)-脲基]-戊二酸二-第三-丁酯進行相同通用程序。使用前述方 法進行該化合物之脫除保護作用(2.2毫克，65%)。1 H NMR(400MHz, DMSO-d6 )δ 8.65(d, 1H)、7.91(dd, 1H)、7.56(d, 1H)、7.45(dd, 1H)、6.31(m, 2H)、4.34(s, 2H)、4.08(m, 4H)、3.10(m, 2H)、2.24(m, 2H)、1.95(m, 1H)、1.68(m, 4H)、1.5(m, H)、1.22(m, 2H)。ESMS m/z:469(M+H)+ 。M+1 469。
[Re(CO) 3 (2-{3-[1-羧基-5-(羧甲基-吡啶-2-基甲基-胺基)-戊基]-脲基}-戊二酸)](27)。 1 H NMR(400MHz, DMSO-d6 )δ 8.75(d, 1H)、8.13(dd, 1H)、7.69(d, 1H)、7.57(dd, 1H)、6.45(m, 2H)、4.75(m, 1H)、4.50(m, 1H)、4.20(m, 2H)、3.61(m, 4H)、3.15(m, 2H)、2.38(m, 1H)、2.0(m, 2H)、1.75(m, 4H)、1.62(m, 1H)、1.25(m, 2H)。ESMS m/z:779-782(M+2Na)+ 。
Glu-脲-Lys(N-苄基-X]類似物(3)之合成法 使用圖解A 中所述通用方法製成總產率範圍自20至40%之通式結構3 化合物。於室溫下使主要合成中間產物(1 )與合適醛反應，費時一小時以形成該吡啶鹼中間產物。該吡啶鹼雖未經離析，但是當場經三乙醯氧基硼氫化鈉還原。於室溫下使用在DCM中50%TFA溶液移除該第三-丁酯保護基團，費時一小時。一旦該脫除保護作用完成時，在旋轉蒸發器上濃縮反應物並藉HPLC或驟層分析法而純化 以得到40至80%產率之所欲產物(3 )。
圖解A. 用於合成鹵化Glu-脲-Lys(N-苄基-X)類似物(3 )之通用途徑。
Glu-脲-脲基(苯基-X)類似物之合成法 藉圖解B 中所述方法而製成總產率範圍自20至60%之以下通式結構8 化合物。於室溫下使該主要合成中間產物(4 )與合適異氰酸苯酯進行反應以得到良好產率之所欲經保護中間產物(5 )。於室溫下在DCM中50%TFA存在下移除該第三-丁酯保護基團，費時一小時。一旦完成時，在旋轉蒸發器上濃縮反應物並藉HPLC或再晶化而得到40至90%產率之所欲產物(6 )。
圖解B. 用於合成鹵化Glu-脲-脲基(苯基-X)類似物 之通用途徑。
放射性標記錯合物之製法及示性 鎝-99m標記化 藉添加100微升含之[99m Tc(CO)3 (H2 O)3 ]+ 溶液至500微升10-4 M抑制劑-SAAC溶液內而進行該等99m Tc-標記錯合物之製法。於70℃下加熱該等混合物，費時30分鐘。藉逆相 HPLC而分析該等產物之放射性化學純度。
以時間及溶液條件為變數測定該等放射性標記化合物在溶液及在血清中之安定性。明確地，進行放射性標記及離析後，於室溫下貯存該產物，費時6小時，其後進行HPLC分析以檢查標記滯留程度及潛在產物降解作用。分析TcO4 -之再形成及還原物質TcO2 之存在。
為了協助預測活體內安定性，進行配位體制抗。明確地，藉於室溫及37℃下在5%小鼠血清中培育該等經HPLC純化之錯合物而研究該等99m Tc錯合物之安定性。藉使用含最終濃度為0.1M之競爭性配位體的溶液(PBS pH 7.2)培育該等純化錯合物而研究競爭性配位體，諸如半胱胺酸及DTPA，自該等錯合物萃取Tc-99m之能力。
該等標記化競爭研究之結果證明在該血清或競爭性配位體研究中在6小時半該Tc-99m錯合物並不會降解6小時後於37℃下培育之結果係示於第2圖中。
DCT之碘化作用 藉添加100微升[I-131]NaI在0.1N NaOH中之溶液至Iodogen管TM (Fisher Scientific, Pierce)內之含DCT(1毫克/毫升)的PBS(pH 7.2)溶液中而進行該碘-131標記之N-[N-[(S)-1,3-二羧基丙基]胺甲醯基]-S-3-碘-L-酪胺酸(I-131-DCIT)之製法。旋轉該混合物，費時3分鐘並於室溫下貯存20分鐘。
以時間為變數測定該放射性標記化合物在溶液中之安定性。明確地，進行放射性標記化及離析後，於室溫下貯 存該產物，費時48小時，其後進行HPLC分析以檢查標記滯留程度及潛在產物降解作用。分析NaI之再形成及還原碘酸鹽之存在。該標記化安定性研究之結果證明於室溫下在2天內該T-131 DCIT並無顯著降解。該研究之結果示於第3圖中。
藉添加100微升[I-131]NaI在具有0.5%乙酸之30微升甲醯的0.1N NaOH中之溶液至IODOGEN管(Fisher Scientific)內之含MIP 1072(1毫克/毫升)的PBS(pH 7.2)溶液內而進行該碘-131標記之化合物2-{3-[1-羧基-5-(4-碘-苯甲醯胺基)-戊基)-脲基}-戊二酸(I-131-MIP 1072)的製法。旋轉該混合物，費時3分鐘並於室溫下貯存20分鐘。
以時間為變數測定該放射性標記化合物在溶液中之安定性。明確地，進行放射性標記化及離析後，於37℃下貯存該產物，費時3天，其後進行HPLC分析以檢查標記滯留程度及潛在產物降解作用。分析NaI之再形成及還原碘酸鹽之存在。該標記化安定性研究之結果證明於室溫下在DMSO、10%乙醇/鹽液、PBS(pH 7.2)、及6%抗壞血酸鹽/3%龍膽酸溶液中，在3天內該I-131 1072並無顯著降解作用。該研究之結果示於第4圖中。
SAAC-脲-麩胺酸鹽共軛物之生物示性 使用PSMA-正性LnCap細胞及PSMA-負性PC3細胞在人類攝護腺癌細胞結合性檢定法中篩檢該等新製成之SAAC-脲-GIU共軛物。研究對PSMA-正性細胞顯示專一吸收性或結合性之化合物的活體內腫瘤定域。
(i)活體外冷篩檢定對1-131 DCIT。 LNCaP及PC3人類攝護腺 癌細胞係得自American Type Culture Collection, Rockville, MD。在經10%牛胎兒血清(FBS)增補之RPMI-1640培養基內維持LNCaP細胞。在經10%FBS增補之F12K培養基內生長PC3細胞。根據經合適修飾之Tong等人之方法(Tang, H.; Brown, M.; Ye, Y.; Huang, G.; Zhang, Y.; Wang, Y.; Zhai, H.; Chen, X.; Shen, T.Y.; Tenniswood, M., Prostate targeting ligands based on N-acetylated alpha-linked acidic dipeptidase, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003, 307, 8-14)進行該放射性標記化合物之結合物及與冷衍生物對LNCaP及PC-3細胞之競爭性。以約4×105 個細胞/井，將細胞接種在12-井平皿內並於37℃/5%二氧化碳下在濕化保溫箱內培育48小時，然後添加化合物。製備各獨特的SAAC-脲。Glu共軛物並在含0.5%牛血清白蛋白(BSA)及3nM I-131 DCIT(已知抑制劑)之無血清細胞培養基內經稀釋。在無試驗化合物下，藉培育I-131 DCIT而測定總結合性。於室溫下培育平皿，費時一小時。藉溫和地用吸管吸移而自該等平皿移除細胞並轉移至依本朵夫(eppendorff)試管內。以10K×g微離心處理試樣，費時15秒。將該培養基吸氣並藉分散在新檢定培養基內繼而進行微離心處理而兩次清洗小粒。藉以自動化伽瑪計數器計算細胞小粒數而測定I-131 DCIT之細胞結合性。經2μM非放射性標記化合物或2-膦醯甲基-戊二酸(PMM)培育後以和該等細胞有關之計數測定非專一性結合性。該等對照化合物描述如下。
對照化合物 用於該等結合性檢定法之兩主要化合物示於上文：該I-DCIT(Kozikowski等人)及2-膦醯甲基-戊二酸(PMPA-右)，其係為具有IC50 =6nM之強效抑制劑。
(ii)活體外劑量檢測 。如藉非放射性標記化合物或僅在LnCap細胞中之PMPA而可取代之計數可知，I-131 DCIT專一性結合至LnCap細胞而非PC3細胞(第5圖)。藉在恆定量之I-131 DCIT存在下使用各種含量之非放射性標記DCIT培育LnCap細胞並除以各溶液之專一活性以測定所結合之f莫耳數而測定結合常數(第6圖)。經測定，Kd為264nM而Bmax為254f莫耳。再測試各種劑量之化合物MIP-1008及MIP-1033(其於2μM下可以I-131 DCIT競爭對LnCap細胞之結合性)以測定IC-50值(第7及8圖)。雖然MIP-1072、MIP-1095及MIP-1097顯示IC50值<50nM。但是化合物MIP-1008及MIP-1033之IC-50分別為98nM及497nM。化合物MIP-1025、及MIP-1028、及MIP-1029並未爭奪結合性(表1)。
為了確認表示MIP-1072在LNCaP細胞中內在化的第7圖之史凱查德分析結果，監測MIP-1072在LNCaP細胞內之吸收速率。於4℃及37℃下添加100nM MIP-1072(2微居里/井)至各井內。如藉於4℃下該曲線中之平穩期可知，15分鐘後 對PSMS之結合性達到平衡。已達平衡後，於37℃下培育之該等細胞可持續將MIP-1072內在化。該結果，第10圖，確認該史凱查德分析且表示MIP-1072的確經內在化。
(iii)微粒體檢定實驗 添加匯集之雄性大鼠肝微粒體(1毫克/毫升，BD Biosciences)、NADPH再生系統(1.3mM NADP、3.3Mm葡萄糖6-磷酸鹽及0.4U/毫升葡萄糖6-磷酸鹽去氫酶，BD Biosciences)及試驗化合物(50μM MIP-1072 、50μM DCT、及100μM非那西汀)至0.1M磷酸鉀緩衝劑(pH 7.4)內以監測該等試驗化合物之災難性降解作用。於37℃下培育該混合物並於指定時間(0、15、60分鐘)下藉添加等量冰冷甲醇(500微升)而中止反應。然後以21,000×G離心處理所形成漿體，費時10分鐘並收集上澄清液且使用95:5水：乙腈(具有0.1%甲酸)至40:60水：乙精(具有0.1%甲酸)梯度將其注入Agilent LCMS型號MSD SL內並僅監測在單一離子模式內之母離子。示於第11A及11B圖中之結果係以相對於該0分鐘時間點之母離子的降解作用表示。
使用大鼠肝微粒體評定MIP-1072之安定性。於37℃下以大鼠肝微粒體培養MIP-1072(50μM)及非那西汀(100μM)，費時特定時間。非那西汀係作為已知欲經代謝之對照物質。於培育期間，MIP-1072並未經大鼠肝微粒體降解。然而，經60分鐘培育後，非那西汀降解22%。
該鉛化合物，MIP 1072經I-131-標記以進行經移植LNCaP(PSMA正性)及PC3(PSMA負性)腫瘤之小鼠的組織分佈研究。藉下示方法而進行該化合物之放射性標記。
該等組織生物分佈結果與活體外資料一致且證明在該等LNCaP(PSMA正性)腫瘤內之顯著吸收作用。該等結果亦顯示在PC3(PSMA負性)腫瘤內具高度專一性及很低之活性。描述該等小鼠分佈之圖解示於下文(第12圖)。
使用N-[N-[(S)-1,3-二羧丙基]胺甲醯胺]-S-3-碘-L-酪胺酸(I-131-DCIT)對“冷”錯合物所進行之生物評定被證明是一種快速的第一篩檢法，接著藉劑量曲線以測定準確的IC50 值。該等鉛化合物系列之IC50值<50nM。該等鉛系列之活體內資料顯示高親和力(3%ID/克蓄積在LNCaP腫瘤內)、及高專一性，該LNCaP對PC3之比率超過15:1。
LNCaP細胞溶解實驗程序 2個合流T75燒瓶 藉用吸管上下吸取培養基而將該平皿的細胞洗掉。
以0.32M蔗糖清洗，再離心處理 使細胞小粒再懸浮於1毫升50mM Tris-HCl, Ph 7.4, 0.5% Triton×-100 以14000rpm進行離心處理，費時一分鐘以沈澱核 移除上澄清液並分成50微升整份 貯存於-80℃下
蛋白質檢定： Bio-Rad蛋白質標準II-1.44毫克/毫升 由於在溶解步驟中使用清潔劑，所以藉添加20微升試劑S至各1毫升進行該操作所需之試劑A而製備操作試劑A'。(若形成沈澱物，則進行溫熱及旋轉) 製備5種蛋白質稀釋液-0、0.2、0.4、0.8、1.6毫克/毫升亦製備未知物之1/10、1/100、及1/1000稀釋液以一式兩份合併25微升標準物/未知物、100微升A'、800微升試劑。混合～15分鐘後測定於750nM之吸光度
NAALAD酶檢定： Rxn緩衝器：50mM Tris-HCl(pH 7.4)、20mM CoCl2 、32mM NaCl 在Rxn緩衝劑內製備1/100冷NAAG(100Mm儲備溶液)稀釋液以得到1mM濃度 合併600微升緩衝劑及LNCaP細胞溶解產物(200微克)，於37℃下預培育，費時3分鐘 於37℃下預培育Rxn緩衝劑及LNCaP細胞溶解產物，費時3分鐘 添加6微升攙入1,000,000 CPM之3 H-NAAG的1mM NAAG(就1μM最終濃度而言)(100微升1mM NAAG+10微升3H-NAAG(10微居里))。添加PMPA以進行競爭作用。
培育30分鐘 於指定時間下，藉移除100微升該反應混合物並添加等體積之冰冷0.25M KH2 PO4 (pH4.3)以中止該rxn而停止反應施加1/2混合物至250毫克AG 50W-X4陽離子交換柱(200至400網目，H+ 形式，在使用前經DI H2 O膨脹樹脂)。留下另外1/2以進行計數。
以500微升1:1 Rxn緩衝劑/0.25M KH2 PO4 清洗柱 經3M KCl(1.5毫升)溶析 計算100微升該填充物之數目，溶析並反應(稀釋1:6)以使中止反應減至最低 註解 時間=0可自實驗時間點減掉對照值 結果以所形成p莫耳3 H-麩胺酸鹽/分鐘/毫克蛋白質表示 Grant表示inc僅費時10分鐘即可確保線性，而Luthi-Carter，等人(J Pharm Exp Therap 1998 286(2))表示費時2小時對線性仍無影響且小於所消耗基質之20%。
有療效的治療法 本發明化合物可用以抑制NAALAD酶以進行有療效的治療法。可接受NAALAD酶治療法之疾病包括痛性及感覺性糠尿病性神經病變、神經元損害及攝護腺癌、精神分裂症、結腸直腸癌、炎症、側索硬化性肌萎縮症或糖尿病性神經病變。本發明化合物亦可作為鎮痛劑。用於塑造此等有療效的治療法之指導可以在以下資料中找到：Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw Hill, 10 edition, 2001, Pharmaceutical Preformulation and Formulation: A Practical Guide from Candidate Drug Selection to Commercial Dosage Form, CRC, 2001 and Handbook of Pharmaceutical Excipients, AphA Publications, 5 edition, 2005。
類似物之競爭性結合作用(第16圖) 在該PSMA正性人類攝護腺癌細胞株，LNCaP細胞，內測試非放射性類似物與)131 I-DCIT競爭對PSMA之結合性的能力。在1-10,000nM MIP-1072存在下，在經0.5%牛血清白蛋白增補之RPMI-1640培養基內以3nM[131 I]-DCIT培育LNCaP細胞(300,000個細胞/井)，費時一小時，然後清洗並在伽瑪計數器中計數。本專利說明書(其包括專利申請案)中所列舉之所有文件的全文在此併入本案以為參考資料。
MIP-1072之直接結合作用及內在化 檢查對123 I-MIP-1072對攝護腺癌細胞之直接結合作用(第17圖)
在經0.5%牛血清白蛋白增補之PRMI-1640培養基內或在10μM未經標記MIP-1072或10μM2-(膦醯甲基)-戊二酸(PMPA)(其係為結構上無相關之NAALAD酶抑制劑)存在下僅以3nM123 I-MIP-1072培育LNCaP細胞或該PSMA負細胞株，PC3細胞，費時一小時。清洗細胞並在伽瑪計數器中計數。
藉飽和結合性分析而測定MIP-1072之親和力常數(Kd)(第18圖)於4℃或37℃下在10μM未經標記MIP-1072存在或不存在下在HBS(50nM Hepes, pH 7.5, 0.9%氯化鈉)內以30-100,000pM131 I-MIP-1072培育LNCaP細胞，費時一小 時(以測定非專一性結合作用)。然後清洗細胞並在伽瑪計數器上測定放射性劑量。以總結合作用及非專一性結合作用間之差異計算專一性結合作用。藉在過量非放射性標記MIP-1072(10μM)之存在及不存在下啇定123 I-MIP-1072(3pM至1,000nM)所進行之飽和結合性分析而測定MIP-1072與PSMA在LNCaP細胞上之交互作用的親和力常數(Kd)。藉使用Graph Pad Prism軟體之非線性回歸分析而測定於4℃下之Kd為4.8nM且Bmax為1,490f莫耳/106 個細胞(第18圖)。於37℃，8.1nM下Kd並沒有顯著不同。然而，於37℃下之Bmax大於4℃下之Bmax；分別為1,490對4,400f莫耳/106 個細胞，其表示MIP-1072之內在化。以下結果代表兩獨立分析。
藉酸清洗檢定而確認MIP-1072在LNCaP細胞中內在化的能力。於4℃及37℃下在HBS內以100uM123 I-MIP-1072培育LNCaP細胞，費時0至2小時。於指定時間下，移除培養基並於4℃下在溫和酸緩衝劑(50mM甘胺酸、150mMNaCL，pH 3.0)內培育該等細胞，費時5分鐘。短暫培育後，以20,000×g離心處理該等細胞，費時5分鐘。在伽瑪計數器內計算上澄清液及細胞小粒數。為了確認表示MIP-1072在LNCaP細胞中之內在化的該飽和結合性分析之結果，我們監測MIP-1072在LNCaP細胞內之吸收速率。於4℃及37℃下添加100nM MIP-1072(2微居里/井)至各井內。如藉於4℃下之由線中的平穩期可知，15分鐘後對PSMA之結合作用達平衡狀態。已達平衡後，於37℃下培育之該等細胞持續將MIP-1072內在化。該等結果表示於37℃(而非於4℃)下與該 小粒有關之放射性的時間依存性、酸非敏感性增加，其表示於37℃(而非於4℃)下123 I-MIP-1072經內在化(第19圖)。
123 I-MIP-1072之腫瘤吸收及組織分佈 在以大量注射(約2微居里/小鼠)經由尾靜脈投予0.05毫升恆定體積之PSMA正性LNCaP異種移植物約100至200毫米3 )的各別雄性MCr祼-/- 鼠群組內進行123 I-MIP-1072之組織分佈的定量分析。於注射後0.25、1、2、4、8、及24小時藉使用二氧化碳之窒息法而使這些動物(n=5/時間點)安樂死。解剖並切除組織(血液、心臟、肺、肝、脾、腎、腎上腺、胃、大腸及小腸(含內容物)、睪丸、骨骼肌、骨、腦、脂肪、及腫瘤)、濕稱重並移至塑膠管且在自動化伽瑪計數器(LKB Model 1282, Wallac Oy, Finland)內計數。為比較123 I-MIP-1072在LNCaP及在PC3腫瘤中之吸收性及說明該化合物係藉與2-(膦醯甲基)-戊二酸(PMPA)競爭而作用，在注射123 I-MIP-1072前5分鐘，且在LNCaP或PC3異種移植物係以50毫克/公斤PMPA加以預熱且於注射後一小時採隻特定組織。在表現高含量PSMA之腎及LNCaP異種移植物中MIP-1072之吸收及曝露最大。於2小時下該腎內之最高吸收量為158±46% ID/克且於1小時下在該LNCaP異種移植物內之最高吸收量為17±6%ID/克。在這些目標組織中之吸收很快，然而在該LNCaP異種移植物中之清洗速率較慢。如藉將能表現LNCaP腫瘤(而非不能表現PSMA之PC3腫瘤)之PSMA定域化可知，已證明123 I-MIP-1072可活體內作用(第21圖)。此外，可藉使用PMPA(其係為PSMA之強效抑制劑) 預治療該等小鼠而阻斷該腫瘤及腎。
第1A至1C圖分別為TC-99m-glu-尿素-DpK(Tc-99m-MIP 1008)、錸類似物、及錸二酯錯合物之共注射的HPLC層析圖。
第2A至2D圖表示於37℃下分別在PBS(Ph7.2)、在PBS中0.1M半胱胺酸溶液、在PBS中0.1M DTPA溶液、及在PBS中5%小鼠血清溶液中，費時6小時之該Glu-尿素-DpK(Tc-99m-MIP 1008)之Tc-99m錯合物的安定性。
第3A至3B圖分別為N-[N-[(S)-1,3-羧丙基]胺甲醯胺]-S-3-碘-L-酪胺酸(I-131 DCIT)粗反應(第3A圖上)、於2小時期間經純化(第3B圖中)及於2天期間經純化(第3C圖下)之HPLC層析圖。
第4A至4D圖為於37℃下於3天期間在A)DMSO、B)3%龍膽酸鹽-6%抗壞血酸鹽/抗壞血酸、C)PBS，pH=7.2、D)在鹽液中10%乙醇溶液中經純化之I-131 MIP 1072的放射性-HPLC層析圖。如上示，該等實驗從頭至尾該I-131-1072(尖峰發生於第12分鐘)可保持安定。
第5圖表示如藉可由LnCap細胞中之非放射性標記化合物(中間組)或PMPA(右組)置換的計數而知I-123 DCIT係專一性結合至LnCap細胞而非PC3細胞(左組)。該等柱形圖表示平均±SEM，各實驗進行兩次。
第6圖為在PSMA細胞結合檢定中使用冷-{3-[1-羧基-2-(4-羥基-苯基)-乙基]-脲基}-戊二酸(DCT)進行史凱查德 (Scatchard)分析。
第7圖表示特定化合物在該等PSMA-正性LNCaP細胞中之生物評定。
第8圖表示鉛化合物在該等PSMA-正性LNCaP細胞中之生物評定。
第9圖表示在PSMA細胞結合檢定中使用MIP 1072進行史凱查德分析。
第10圖表示I-131-MIP 1072之內在化。
第11A及11B圖分別表示在大鼠微粒體中，費時60分鐘之I-131 MIP-1072對照DCT及非那西汀(phenacetin)的安定性。
第12圖表示該I-131 MIP 1072在異種移植腫瘤之小鼠中的組織生物分佈。
第13圖表示得自LNCaP細胞溶解產物之NAALAD酶活性的抑制作用。
第14圖表示得自LNCaP氏胞溶解產物之NAALAD酶活性的抑制作用。
第15圖表示得自LNCaP細胞溶解產物之NAALAD酶活性的抑制作用。
第16圖表示試驗化合物抑制已知NALAD酶抑制劑，131I-DCIT結合至LNCaP細胞上之PSMA的能力。以各種濃度之試驗化合物及131I-DCIT培育細胞，費時1小時，然後清洗並計數以測定IC50值。
第17圖為MIP-1072之直接結合分析。以PSMA正性LNCaP細胞或PSMA負性PC3細胞(300,000個細胞/井)，在這 兩種細胞中，不含或含有非放射性100μM MIP-1072或10μM之專一性PSMA抑制劑(PMPA)。
第18圖表示123 I-MIP-1072在LNCaP細胞中之飽和結合性分析。
第19圖表示123 I-MIP-1072之內在化。
第20圖表示123 I-MIP-1072在具有LNCaP異種移植物之小鼠中的吸收作用。在得自具有LNCaP(PSMA正性)腫瘤之裸鼠的特定組織中評定123 I-MIP-1072(2微居里/小鼠)1,000毫居里/微莫耳)之組織生物分佈。結果係以每克該等特定組織之注射劑量之百分比(%ID/g)。
第21圖表示123 I-MIP-1072在具有LNCaP及PC3異種移植物之小鼠中的吸收作用。在得自經(經阻斷)或未經(正常)50毫克/公斤PMPA預處理之具有LNCaP(PSMA正性)及PC3(PSMA負性)腫瘤的裸鼠之特定組織中評定123 I-MIP-1072(2微居里/小鼠)1,000毫居里/微莫耳)之組織生物分佈。

Claims (72)

  1. 一種式(I)化合物或該式(I)化合物之藥學上可接受之鹽類： 其中R為C6 -C12 經取代或未經取代之芳基、-C6 -C12 經取代或未經取代之雜芳基或-NHR’，Q為C(O)、O、NH、S(O)2 或C(O)2 ,Y為C(O)、O、NH、S(O)2 、C(O)2 或(CH2 )p ,Z為H或C1 -C4 烷基，m為0、1、2、3、4或5，n為0、1、2、3、4、5或6，p為0、1、2、3、4、5或6，及R’獨立地為H、C6 -C12 經取代或未經取代之芳基、-C6 -C12 經取代或未經取代之雜芳基或C1 -C6 經取代或未經取代之烷基，當經取代時，芳基、雜芳基及烷基係經鹵素、C6 -C12 雜芳基或COOZ取代，進一步，其中(i)R或R’中至少一個是C6 -C12 芳基或經鹵素取代之-C6 -C12 雜芳基或 (ii)R或R’中至少一個是-C6 -C12 雜芳基。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或鹽類，其中該鹵素為放射性鹵素。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物或鹽類，其中n為0或1；m為0、1、2、3或4；Q為NH；Y為C(O)或CH2 ；且R為C6 -C12 經取代或未經取代之芳基。
  4. 如申請專利範圍第3項之化合物或鹽類，其中R為經鹵素取代之苯基分子團。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物或鹽類，其中該化合物為： 其中任何上述化合物之羧基的氫可經C1 -C4 烷基取代，且X係選自由鹵素、放射性鹵素、I-123、I-125、I-131、I-124、Br-75、Br-77及F-18所組成之群組。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物或鹽類，其中該化合物為：
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物或鹽類，其中n為0或1；m為0、1、2、3或4；Q為NR’；Y為C(O)或CH2 ；R為-CH2 (CH2 )1-4 CHNR’R’；且R’獨立地為經吡啶或羧基取代之C1 -C2 烷基。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物或鹽類，其中該化合物具有式(II)： 其中R、Q、Y、Z、m及n係如申請專利範圍第1項中所界定者。
  9. 一種放射性核素螯合錯合物，其包含申請專利範圍第1項之化合物或鹽類及一放射性核素。
  10. 如申請專利範圍第9項之放射性核素螯合錯合物，其中該放射性核素為成像放射性核素。
  11. 如申請專利範圍第9項之放射性核素螯合錯合物，其中該放射性核素為治療性放射性核素。
  12. 如申請專利範圍第9項之放射性核素螯合錯合物，其中該放射性核素螯合錯合物為(鎝-99m)Tc(CO)3 螯合錯合物或(錸-186/188)Re(CO)3 螯合錯合物。
  13. 一種放射性核素螯合錯合物，其中該放射性核素螯合錯合物為 其中任何上述化合物之羧基的氫可經C1 -C4 烷基取代。
  14. 一種化合物或其藥學上可接受之鹽類，其包含一具有如申請專利範圍第1項之式(I)之麩胺酸鹽-脲-賴胺酸PSMA-結合性分子團，其PSMA之IC50 抑制濃度小於20nM，其中該麩胺酸鹽-脲-賴胺酸PSMA-結合性分子團為經由α-NH2 或β-NH2 基團而偶合之麩胺酸鹽-脲-α或β-胺基酸異種二聚物。
  15. 一種化合物或其藥學上可接受之鹽類，其包含與放射性成像分子團共軛之如申請專利範圍第14項之化合物或鹽類，其中該PSMA-結合性分子團及放射性成像分子團係經由醯胺、酯、胺或醚鍵合物而共軛。
  16. 一種使用如申請專利範圍第15項之化合物或鹽類於製造一藥物之用途，其中該藥物係用於使哺乳動物之攝護腺組織或腫瘤組織或兩者成像之方法，其包括對哺乳動 物投予有效量之如申請專利範圍第15項之化合物或鹽類且獲得該哺乳動物之一或多器官或組織或兩者的影像，其中該麩胺酸鹽-脲-賴胺酸PSMA-結合性分子團為經由該等α-NH2 或β-NH2 基團而偶合之麩胺酸鹽-脲-α或β-胺基酸異種二聚物。
  17. 一種套組，其包括：(i)化合物，其包含與金屬螯合分子團共軛之如申請專利範圍第14項之化合物或鹽類、及(ii)放射性核素。
  18. 如申請專利範圍第17項之套組，其中該放射性核素係選自鎝-99m、錸-186、錸-188或彼等之組合。
  19. 一種使用如申請專利範圍第15項之化合物或鹽類於製造一藥物之用途，其中該藥物係用於呈現與哺乳動物之攝護腺組織或腫瘤組織或兩者有關之病症的方法，該方法包括：(i)對哺乳動物投予有效量之如申請專利範圍第14項之化合物或鹽類，(ii)獲得該哺乳動物之攝護腺組織或腫瘤組織或兩者的影像；(iii)自該影像測定存在於該哺乳動物之攝護腺組織或腫瘤組織或兩者內的PSMA含量，及(iv)利用所測定量及對照量以得到該病症之階段，其中該麩胺酸鹽-脲-賴胺酸PSMA-結合性分子團為經由該等α-NH2 或β-NH2 基團而偶合之麩胺酸鹽-脲-α或β-胺基酸異種二聚物。
  20. 如申請專利範圍第19項之用途，其中該病症係選自由癌或攝護腺癌所組成之群組。
  21. 一種使用如申請專利範圍第15項之化合物或鹽類於製 造一藥物之用途，其中該藥物係用於監測哺乳動物對用於與該哺乳動物之攝護腺組織或腫瘤組織或兩者有關之病症的治療劑之反應的方法，該方法包括(i)對哺乳動物投予有效量之如申請專利範圍第15項之化合物或鹽類，(ii)獲得該哺乳動物之攝護腺組織或腫瘤組織或兩者的影像，(iii)自該影像測定存在於該哺乳動物之攝護腺組織或腫瘤組織或兩者中之肽酶含量，及(iv)利用所測定量及對照量以估計該哺乳動物對治療劑即便有之反應，其中該麩胺酸鹽-脲-賴胺酸PSMA-結合性分子團為經由該等α-NH2 或β-NH2 基團而偶合之麩胺酸鹽-脲-α或β-胺基酸異種二聚物。
  22. 如申請專利範圍第21項之用途，其中該對照量係得自在正常受實驗者群組中所發現之數量。
  23. 如申請專利範圍第22項之用途，其中該對照量係得自在該哺乳動物之一或多器官中所發現的基準數量。
  24. 一種使用如申請專利範圍第15項之化合物或鹽類於製造一藥物之用途，其中該藥物係用於將在哺乳動物之攝護腺組織或腫瘤組織或兩者中之肽酶的表現性定量的方法，該方法包括對哺乳動物投予有效量之如申請專利範圍第15項之化合物或鹽類，獲得該哺乳動物之攝護腺組織或腫瘤組織或兩者的影像；自該影像及一系列標準影像將該肽酶在該哺乳動物之攝護腺組織或腫瘤組織或兩者中之表現性定量。
  25. 一種使用如申請專利範圍第14項之化合物或鹽類於製 造一藥物之用途，其中該藥物係用於治療罹患攝護腺癌或結腸直腸癌之患者的方法，其包含對該患者投予治療上有效量之如申請專利範圍第14項之化合物或鹽類，其中該麩胺酸鹽-脲-賴胺酸PSMA-結合性分子團為經由該等α-NH2 或β-NH2 基團而偶合之麩胺酸鹽-脲-α或β-胺基酸異種二聚物。
  26. 一種使用如申請專利範圍第14項之化合物或鹽類於製造一藥物之用途，其中該藥物係用於治療需要鎮痛劑之攝護腺癌患者的方法，該方法包括對該患者投予治療上有效量之如申請專利範圍第14項之化合物或鹽類，其中該麩胺酸鹽-脲-賴胺酸PSMA-結合性分子團為經由該等α-NH2 或β-NH2 基團而偶合之麩胺酸鹽-脲-α或β-胺基酸異種二聚物。
  27. 如申請專利範圍第1項之化合物或鹽類，其中該化合物具有式Iib： 其中-Y-R係選自以下所組成之群組： 其中X係選自以下所組成之群組：I、Br、Cl、F、及H。
  28. 如申請專利範圍第1項之化合物或鹽類，其中該化合物具有以下結構： 其中該化合物或鹽類之羧基的氫可經C1 -C4 烷基取代；以及X係選自鹵素及H。
  29. 如申請專利範圍第1項之化合物或鹽類，其中該化合物具有以下結構： 其中該化合物或鹽類之羧基的氫可經C1 -C4 烷基取代；以及X係選自鹵素及H。
  30. 如申請專利範圍第1項之化合物或鹽類，其係選自以下所組成之群組：
  31. 如申請專利範圍第1項之化合物或鹽類，其係選自以下所組成之群組：
  32. 如申請專利範圍第1項之化合物或鹽類，其係選自以下所組成之群組：
  33. 如申請專利範圍第27項之化合物或鹽類，其中X係I、Br、Cl或F之放射性鹵素。
  34. 如申請專利範圍第33項之化合物或鹽類，其中該放射性鹵素為成像放射性鹵素。
  35. 如申請專利範圍第33項之化合物或鹽類，其中該放射性鹵素為治療性放射性鹵素。
  36. 如申請專利範圍第33項之化合物或鹽類，其中該放射性鹵素為I-123、I-125、I-131、I-124、Br-75、Br-77或F-18。
  37. 一種式III之化合物， 其中L為化學鍵、可選擇性經取代之C1 -C15 烷基、C1 -C15 烯基或C1 -C15 炔基或-[(CH2 )q O]s -，其中q及s獨立地為1至10之整數；E為-NHR’ Q為C(O)、O、NH、S、S(O)2 或C(O)2 ；Y為C(O)、O、NH、S、S(O)2 、C(O)2 或(CH2 )p ；Z為H或C1 -C4 烷基；m為0、1、2、3、4或5；n為0、1、2、3、4、5或6；n’為0、1、2、3、4、5或6； p為0、1、2、3、4、5或6；R’獨立地為H、C6 -C12 經取代或未經取代之芳基、C6 -C12 經取代或未經取代之雜芳基或C1 -C14 經取代或未經取代之烷基，當經取代時，芳基、雜芳基及烷基係經鹵素、C6 -C12 雜芳基或COOZ取代；或其藥學上可接受之鹽類。
  38. 如申請專利範圍第37項之化合物或鹽類，其中該化合物為 或 其中任何上述化合物之羧基的氫可經C1 -C4 烷基取代。
  39. 如申請專利範圍第37項之化合物或鹽類，其中該化合物為 或 其中任何上述化合物之羧基的氫可經C1 -C4 烷基取代。
  40. 如申請專利範圍第37項之化合物或鹽類，其中該化合物為： 其中上述化合物之羧基的氫可經C1 -C4 烷基取代。
  41. 一種放射性核素螯合錯合物，其包含申請專利範圍第37項之化合物或鹽類及一放射性核素。
  42. 如申請專利範圍第2項之化合物或鹽類，其中該放射性鹵素為成像放射性鹵素。
  43. 如申請專利範圍第2項之化合物或鹽類，其中該放射性鹵素為治療性放射性鹵素。
  44. 如申請專利範圍第2項之化合物或鹽類，其中該放射性鹵素為I-123、I-125、I-131、I-124、Br-75、Br-77或F-18。
  45. 如申請專利範圍第37項之化合物或鹽類，其中n’為0。
  46. 如申請專利範圍第45項之化合物或鹽類，其中L為可選擇性經取代之C1 -C15 烷基。
  47. 如申請專利範圍第46項之化合物或鹽類，其中n為0。
  48. 如申請專利範圍第47項之化合物或鹽類，其中Q為NR’。
  49. 如申請專利範圍第46項之化合物或鹽類，其中Q為NR’以及Y為C(O)。
  50. 如申請專利範圍第48項之化合物或鹽類，其中R’獨立地為H、C3 -C12 經取代或未經取代之雜芳基或C1 -C15 經取代或未經取代之烷基。
  51. 如申請專利範圍第49項之化合物或鹽類，其中R’獨立地為H、C3 -C12 經取代或未經取代之雜芳基或C1 -C15 經取代或未經取代之烷基。
  52. 如申請專利範圍第50項之化合物或鹽類，其中R’獨立地 為C3 -C12 經取代或未經取代之雜芳基或C1 -C15 經取代之烷基，且當經取代時，該C1 -C15 經取代之烷基係經COOH取代。
  53. 如申請專利範圍第51項之化合物或鹽類，其中R’獨立地為C3 -C12 經取代或未經取代之雜芳基或C1 -C15 經取代之烷基，且當經取代時，該C1 -C15 經取代之烷基係經COOH取代。
  54. 如申請專利範圍第28項之化合物或鹽類，其中該鹵素為放射性鹵素。
  55. 如申請專利範圍第28項之化合物或鹽類，其中X係選自由下列所組成之群組：I、Br、Cl、F、I-123、I-125、I-131、I-124、Br-75、Br-77及F-18及H。
  56. 如申請專利範圍第28項之化合物或鹽類，其中X為I-123、I-125、I-131或I-124。
  57. 如申請專利範圍第28項之化合物或鹽類，其具以下化學式：
  58. 如申請專利範圍第29項之化合物或鹽類，其中該鹵素為放射性鹵素。
  59. 如申請專利範圍第29項之化合物或鹽類，其中X係選自由下列所組成之群組：I、Br、Cl、F、I-123、I-125、I-131、 I-124、Br-75、Br-77及F-18及H。
  60. 如申請專利範圍第29項之化合物或鹽類，其中X為I-123、I-125、I-131或I-124。
  61. 如申請專利範圍第29項之化合物或鹽類，其具有以下化學式：
  62. 如申請專利範圍第1項之化合物或鹽類，其中該化合物具有下列結構： 其中該化合物或鹽類之羧基的氫可經C1 -C4 烷基取代；以及X係選自鹵素及H。
  63. 如申請專利範圍第62項之化合物或鹽類，其中該鹵素為放射性鹵素。
  64. 如申請專利範圍第62項之化合物或鹽類，其中X係選自由下列所組成之群組：I、Br、Cl、F、I-123、I-125、I-131、I-124、Br-75、Br-77及F-18及H。
  65. 如申請專利範圍第63項之化合物或鹽類，其中X為I-123、I-125、I-131或I-124。
  66. 如申請專利範圍第62項之化合物或鹽類，其具有以下化學式：
  67. 一種化合物，其具有以下化學式： 其中X係選自由下列所組成之群組：I、Br、Cl、F及H；或其藥學上可接受之鹽類。
  68. 如申請專利範圍第67項之化合物或鹽類，其中X為I、Br、Cl或F之放射性鹵素。
  69. 如申請專利範圍第67項之化合物或鹽類，其具有以下化學式：
  70. 一種化合物或其藥學上可接受之鹽類，其中該化合物為： 其中X係選自由下列所組成之群組：I-123、I-125、I-131、I-124、Br-75、Br-77及F-18。
  71. 一種使用如申請專利範圍第70項之化合物或鹽類於製 造一藥物之用途，其中該藥物係用於使一哺乳動物之攝護腺組織或腫瘤組織成像之方法，其包括對哺乳動物投予有效量之如申請專利範圍第70項之化合物或鹽類且獲得該哺乳動物之攝護腺組織或腫瘤組織的影像。
  72. 如申請專利範圍第71項之用途，其中該化合物係以一藥學有效劑量投予。
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Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6528499B1 (en) 2000-04-27 2003-03-04 Georgetown University Ligands for metabotropic glutamate receptors and inhibitors of NAALADase
US9492400B2 (en) 2004-11-04 2016-11-15 Massachusetts Institute Of Technology Coated controlled release polymer particles as efficient oral delivery vehicles for biopharmaceuticals
EP1745802A1 (en) * 2005-07-20 2007-01-24 Kreatech Biotechnology B.V. Method of conjugating therapeutic compounds to cell targeting moieties via metal complexes
US9267937B2 (en) 2005-12-15 2016-02-23 Massachusetts Institute Of Technology System for screening particles
WO2008105773A2 (en) 2006-03-31 2008-09-04 Massachusetts Institute Of Technology System for targeted delivery of therapeutic agents
WO2007150030A2 (en) 2006-06-23 2007-12-27 Massachusetts Institute Of Technology Microfluidic synthesis of organic nanoparticles
PT3699162T (pt) 2006-11-08 2022-10-11 Molecular Insight Pharm Inc Heterodímeros de ácido glutâmico
US9217129B2 (en) 2007-02-09 2015-12-22 Massachusetts Institute Of Technology Oscillating cell culture bioreactor
WO2008124639A2 (en) 2007-04-04 2008-10-16 Massachusetts Institute Of Technology Poly (amino acid) targeting moieties
EP2921482B1 (en) 2007-06-26 2018-09-05 The Johns Hopkins University Labeled inhibitors of prostate-specific membrane antigen (psma), biological evaluation, and use as imaging agents
CA2696627C (en) 2007-08-17 2016-09-27 Purdue Research Foundation Psma binding ligand-linker conjugates and methods for using
ES2376175T3 (es) * 2007-09-28 2012-03-09 Bind Biosciences, Inc. Direccionamiento a células de c�?ncer usando nanopart�?culas.
BRPI0817664A2 (pt) 2007-10-12 2015-03-24 Massachusetts Inst Technology Nanopartículas, método para preparar nanopartículas e método para tratar terapeuticamente ou profilaticamente um indivíduo
EP2823826A3 (en) 2008-01-09 2015-03-25 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of carbonic anhydrase IX
JP2012501965A (ja) * 2008-06-16 2012-01-26 バインド バイオサイエンシズ インコーポレイテッド 薬剤を装填したポリマーナノ粒子及びその製造方法と使用方法
WO2010005740A2 (en) * 2008-06-16 2010-01-14 Bind Biosciences, Inc. Methods for the preparation of targeting agent functionalized diblock copolymers for use in fabrication of therapeutic targeted nanoparticles
EP2309991B1 (en) * 2008-06-16 2019-03-06 Pfizer Inc Therapeutic polymeric nanoparticles comprising vinca alkaloids and methods of making and using same
WO2010005726A2 (en) * 2008-06-16 2010-01-14 Bind Biosciences Inc. Therapeutic polymeric nanoparticles with mtor inhibitors and methods of making and using same
PL2318366T3 (pl) * 2008-08-01 2017-10-31 Univ Johns Hopkins Środki wiążące PSMA i ich zastosowania
US8277812B2 (en) 2008-10-12 2012-10-02 Massachusetts Institute Of Technology Immunonanotherapeutics that provide IgG humoral response without T-cell antigen
US8591905B2 (en) 2008-10-12 2013-11-26 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Nicotine immunonanotherapeutics
WO2010065899A2 (en) 2008-12-05 2010-06-10 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Technetium-and rhenium-bis(heteroaryl)complexes and methods of use thereof
CA2745918C (en) * 2008-12-05 2017-10-10 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Technetium- and rhenium-bis(heteroaryl) complexes and methods of use thereof
WO2010065906A2 (en) 2008-12-05 2010-06-10 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Ca-ix specific radiopharmaceuticals for the treatment and imaging of cancer
US8563041B2 (en) 2008-12-12 2013-10-22 Bind Therapeutics, Inc. Therapeutic particles suitable for parenteral administration and methods of making and using same
EP2379064B1 (en) * 2008-12-15 2020-02-26 Pfizer Inc. Long circulating nanoparticles for sustained release of therapeutic agents
AU2010249719A1 (en) 2009-05-19 2012-05-31 Aic Blab Company Composite current collector and methods therefor
US8465725B2 (en) 2009-06-15 2013-06-18 Molecular Insight Pharmaceuticlas, Inc. Process for production of heterodimers of glutamic acid
US12083191B2 (en) 2009-10-19 2024-09-10 Case Western Reserve University Composition and methods for imaging cells
WO2011052676A1 (ja) * 2009-10-30 2011-05-05 住友大阪セメント株式会社 内燃機関の排気浄化装置
WO2011072218A2 (en) 2009-12-11 2011-06-16 Bind Biosciences Stable formulations for lyophilizing therapeutic particles
ES2780156T3 (es) 2009-12-15 2020-08-24 Pfizer Composiciones terapéuticas de nanopartículas poliméricas con alta temperatura de transición vítrea o copolímeros de alto peso molecular
EP2338892A1 (en) 2009-12-18 2011-06-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Prostate specific membrane antigen inhibitors
US9951324B2 (en) 2010-02-25 2018-04-24 Purdue Research Foundation PSMA binding ligand-linker conjugates and methods for using
JP2011206049A (ja) * 2010-03-08 2011-10-20 Sumio Sugano 壊死マーカー及びその用途
US10363309B2 (en) 2011-02-04 2019-07-30 Case Western Reserve University Targeted nanoparticle conjugates
EP2739316B1 (en) * 2011-08-05 2019-04-10 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Radiolabeled prostate specific membrane antigen inhibitors
EP2800471A4 (en) 2012-01-06 2015-11-04 Molecular Insight Pharm Inc METAL COMPLEX OF POLY (CARBOXYL) AMINE CONTAINING LIGANDS HAVING AFFINITY FOR CARBON IX ANHYDRASE
US9877923B2 (en) 2012-09-17 2018-01-30 Pfizer Inc. Process for preparing therapeutic nanoparticles
KR102354613B1 (ko) 2012-11-15 2022-01-21 엔도사이트, 인코포레이티드 Psma 발현 세포에 의해 야기되는 질병을 치료하기 위한 컨쥬게이트
JP6468602B2 (ja) * 2013-01-14 2019-02-13 モレキュラ インサイト ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド トリアジン系放射性医薬品及び放射線造影剤
US12465651B2 (en) 2013-02-15 2025-11-11 Case Western Reserve University Photodynamic therapy composition
US11975074B2 (en) 2013-02-15 2024-05-07 Case Western Reserve University Photodynamic therapy composition
US10207005B2 (en) 2013-02-15 2019-02-19 Case Western Reserve University Photodynamic therapy composition
US9889199B2 (en) 2013-02-15 2018-02-13 Case Western Reserve University PSMA ligands and uses thereof
US10434194B2 (en) 2013-06-20 2019-10-08 Case Western Reserve University PSMA targeted nanobubbles for diagnostic and therapeutic applications
WO2015057692A1 (en) * 2013-10-14 2015-04-23 The Johns Hopkins University Prostate-specific membrane antigen-targeted photosensitizers for photodynamic therapy
US20150110814A1 (en) * 2013-10-18 2015-04-23 Psma Development Company, Llc Combination therapies with psma ligand conjugates
HUE066137T2 (hu) 2013-10-18 2024-07-28 Novartis Ag A prosztata-specifikus membrán antigén (PSMA) jelzett inhibitorai, alkalmazásuk képalkotásban és gyógyszerkészítmények prosztatarák kezelésére
JP6908964B2 (ja) * 2013-10-18 2021-07-28 ピーエスエムエー ディベロップメント カンパニー，エルエルシー Ｐｓｍａリガンドコンジュゲートによる併用療法
JP6464166B2 (ja) 2013-11-14 2019-02-06 エンドサイト・インコーポレイテッドＥｎｄｏｃｙｔｅ， Ｉｎｃ． 陽電子放出断層撮影用の化合物
WO2015073896A2 (en) 2013-11-15 2015-05-21 Psma Development Company, Llc Biomarkers for psma targeted therapy for prostate cancer
MX378984B (es) 2014-03-14 2025-03-11 Pfizer Nanoparticulas terapeuticas que comprenden un agente terapeutico, y metodos para su elaboracion y uso.
PL3183236T3 (pl) 2014-08-24 2022-07-18 Max-Planck-Gesellschaft Zur Förderung Der Wissenschaften Sposób wytwarzania 18f-znakowanych aktywnych estrów i ich zastosowanie na przykładzie wytwarzania znacznika pet specyficznego dla psma
JP2017530109A (ja) * 2014-09-08 2017-10-12 モレキュラ インサイト ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 前立腺癌についてのｐｓｍａを標的とした放射性核種治療中の臓器の保護
WO2016065142A2 (en) 2014-10-22 2016-04-28 The Johns Hopkins University New scaffolds and multifunctional intermediates for imaging psma and cancer therapy
US10188759B2 (en) 2015-01-07 2019-01-29 Endocyte, Inc. Conjugates for imaging
US20180338910A1 (en) * 2015-01-09 2018-11-29 The Johns Hopkins University Intranasal administration of glutamate carboxypeptidase (gcp-ii) inhibitors
PL3356385T3 (pl) 2015-09-30 2021-06-28 Deutsches Krebsforschungszentrum Tagowane 18F inhibitory antygenu błonowego specyficznego dla gruczołu krokowego (PSMA) i ich zastosowanie jako środków do obrazowania w nowotworze gruczołu krokowego
KR101639599B1 (ko) 2015-11-09 2016-07-14 서울대학교산학협력단 펩타이드 싸이오우레아 유도체, 이를 포함하는 방사성 동위원소 표지 화합물 및 이를 유효 성분으로 함유하는 전립선암 치료 또는 진단용 약학적 조성물
CN108699087B (zh) 2016-01-10 2022-05-17 不列颠哥伦比亚癌症局分支机构 靶向前列腺特异性膜抗原的18/19f标记的化合物
CN108883998A (zh) 2016-04-20 2018-11-23 美国陶氏有机硅公司 烷基硅酸锂组合物、涂层及其制备方法
FI127538B (en) * 2016-06-22 2018-08-31 Dextech Medical Ab MODIFIED Dextran Conjugates
WO2018187631A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 Cornell University Trifunctional constructs with tunable pharmacokinetics useful in imaging and anti-tumor therapies
US10806806B2 (en) 2016-06-23 2020-10-20 Cornell University Trifunctional constructs with tunable pharmacokinetics useful in imaging and anti-tumor therapies
US10179117B2 (en) * 2016-06-23 2019-01-15 Cornell University Double targeted constructs to affect tumor kill
CN115716808A (zh) * 2016-06-28 2023-02-28 康奈尔大学 含有psma抑制剂的18f标记的三唑
AU2018280856B2 (en) * 2017-06-09 2024-10-10 Avencell Europe Gmbh Targeting modules for universal chimeric antigen receptor expressing immune cells and use in the treatment of cancer infections and autoimmune disorders
CN116023429A (zh) 2017-12-13 2023-04-28 塞控斯公司 一种含有与铅或钍放射性核素连接的psma靶向化合物的络合物
CN120172924A (zh) 2018-02-06 2025-06-20 约翰霍普金斯大学 用于癌症放射治疗的psma靶向的放射性卤化尿素-聚氨基羧酸盐
WO2019183633A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 Case Western Reserve Univeristy Psma targeted conjugate compounds and uses thereof
CA3097381A1 (en) 2018-04-17 2019-10-24 Endocyte, Inc. Methods of treating cancer
EP3853213A4 (en) * 2018-09-21 2022-07-06 Endocyte, Inc. Shielding agents and their use
JP2022508692A (ja) * 2018-10-11 2022-01-19 プロゲニクス ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 転移性前立腺がんを処置するための併用療法
RU2697519C1 (ru) * 2018-10-15 2019-08-15 Общество с ограниченной ответственностью "Изварино Фарма" Средство пептидной природы, включающее псма-связывающий лиганд на основе производного мочевины, способ его получения и применение для получения конъюгата с лекарственным и диагностическим агентом
WO2020139012A1 (ko) * 2018-12-27 2020-07-02 (주)퓨쳐켐 카르복시산이 도입된 psma-표적 화합물 및 그의 용도
EP3911336A4 (en) 2019-01-18 2023-05-10 Case Western Reserve University PSMA LIGAND-TARGETED COMPOUNDS AND USES THEREOF
WO2020157177A1 (en) * 2019-01-30 2020-08-06 Technische Universität München Psma binding dual mode radiotracer and therapeutic
WO2020210909A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Provincial Health Services Authority Novel radiolabelled compounds for diagnosis or treatment of prostate-specific membrane antigen-expressing cancer
CN120097930A (zh) 2019-05-20 2025-06-06 因多塞特股份有限公司 制备psma缀合物的方法
CA3144094A1 (en) 2019-06-21 2020-12-24 Provincial Health Services Authority Radiolabeled compounds targeting the prostate-specific membrane antigen
KR102269315B1 (ko) 2019-10-24 2021-06-24 서울대학교산학협력단 전립선 암의 영상 또는 치료를 위한 동위원소 표지 화합물
WO2021097537A1 (en) * 2019-11-21 2021-05-27 Ferronova Pty Ltd Magnetic tracer compositions
MX2022011984A (es) * 2020-03-26 2023-02-01 Marigdalia Kaleth Ramirez Fort Tratamientos con radiacion ultravioleta.
WO2021202376A1 (en) 2020-03-30 2021-10-07 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Method for blocking uptake of prostate-specific membrane antigen (psma)-targeted radionuclides by exocrine organs
CN111548305B (zh) * 2020-05-12 2021-08-31 北京师范大学 一种可用于靶向psma的喹啉类化合物及其制备方法
CN112209970B (zh) * 2020-10-21 2021-10-29 北京师范大学 一种锝-99m标记含异腈的谷氨酸-脲衍生物的制备方法和应用
EP4244216A1 (en) 2020-11-12 2023-09-20 ABX Advanced Biochemical Compounds GmbH Ligands of prostate specific membrane antigen (psma) containing heteroaromatic linker building blocks
AU2022388735A1 (en) 2021-11-09 2024-05-30 Case Western Reserve University Psma targeted conjugate compounds and uses thereof
KR20250130683A (ko) 2023-01-10 2025-09-02 썬 파마 어드밴스트 리서치 컴패니 리미티드 리간드-약물 접합체
WO2025029946A1 (en) 2023-07-31 2025-02-06 Curium Us Llc [177lu] lutetium-psma i&t composition and dosimetry, kit, method of making, and method of using thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040054190A1 (en) * 2002-01-10 2004-03-18 Johns Hopkins University Imaging agents and methods of imaging NAALADase or PSMA
US20060198785A1 (en) * 2003-04-15 2006-09-07 Santos Isabel R Bifunctional tridentate pyrazolyl containing ligands for re and tc tricarbonyl complexes

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3527789A (en) * 1967-10-06 1970-09-08 Shell Oil Co Production of poly(lower)alkyl alkenepolycarboxylates
JP2608550B2 (ja) * 1986-10-17 1997-05-07 株式会社 片山化学工業研究所 軟水ボイラの防食処理方法
US4888136A (en) * 1988-05-02 1989-12-19 Witco Corporation New flame retardant compositions of matter and cellulosic products containing same
TW353663B (en) * 1991-04-06 1999-03-01 Hoechst Ag Process for the preparation of phosphorus-containing L-amino acids, their derivatives and intermediates for this process
IT1270260B (it) * 1994-06-21 1997-04-29 Zambon Spa Derivati dell'acido fosfonico ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi
US6011021A (en) 1996-06-17 2000-01-04 Guilford Pharmaceuticals Inc. Methods of cancer treatment using naaladase inhibitors
US5795877A (en) * 1996-12-31 1998-08-18 Guilford Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of NAALADase enzyme activity
US5824662A (en) * 1996-09-27 1998-10-20 Guilford Pharmaceuticals Inc. Treatment of global and focal ischemia using naaladase inhibitors
US6071965A (en) 1996-06-17 2000-06-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Phosphinic alkanoic acid derivatives
US6025344A (en) 1996-06-17 2000-02-15 Guilford Pharmaceuticals Inc. Certain dioic acid derivatives useful as NAALADase inhibitors
US5672592A (en) * 1996-06-17 1997-09-30 Guilford Pharmaceuticals Inc. Certain phosphonomethyl-pentanedioic acid derivatives thereof
US5902817A (en) 1997-04-09 1999-05-11 Guilford Pharmaceuticals Inc. Certain sulfoxide and sulfone derivatives
US6046180A (en) 1996-06-17 2000-04-04 Guilford Pharmaceuticals Inc. NAALADase inhibitors
PL332413A1 (en) 1996-09-27 1999-09-13 Guilford Pharm Inc Compositions containing inhibitors of naaladase as well as methods of treating glutamatic anomaly and influencing neuronic functions among animals
US5962521A (en) 1997-04-04 1999-10-05 Guilford Pharmaceuticals Inc. Hydroxamic acid derivatives
ZA983930B (en) 1997-05-14 1999-11-08 Lilly Co Eli Excitatory amino acid receptor modulators.
US6479470B1 (en) * 1999-04-28 2002-11-12 Georgetown University Ligands for metabotropic glutamate receptors and inhibitors of NAALAdase
US6528499B1 (en) * 2000-04-27 2003-03-04 Georgetown University Ligands for metabotropic glutamate receptors and inhibitors of NAALADase
US6228888B1 (en) 1999-07-01 2001-05-08 Guilford Pharmaceuticals Inc. Methods for treating anxiety, anxiety disorders and memory impairment using naaladase inhibitors
JP4846199B2 (ja) * 2002-03-11 2011-12-28 モレキュラ インサイト ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド テクネチウム−ジビリジン複合体、およびその使用法
WO2004042079A1 (en) * 2002-11-07 2004-05-21 Unisearch Limited Induction of the mitochondrial permeability transition
JP2007525452A (ja) * 2003-04-15 2007-09-06 マリンクロッド・インコーポレイテッド Ｒｅおよびｔｃトリカルボニル錯体のための配位子を含有する二官能性三座ピラゾリル
US20060155021A1 (en) * 2005-01-13 2006-07-13 Lenges Christian P Coating compositions containing rheology control agents
US7741510B2 (en) * 2005-01-13 2010-06-22 E. I. Du Pont De Nemours And Company Rheology control agents
WO2006093991A1 (en) * 2005-03-02 2006-09-08 The Cleveland Clinic Foundation Compounds which bind psma and uses thereof
PT3699162T (pt) 2006-11-08 2022-10-11 Molecular Insight Pharm Inc Heterodímeros de ácido glutâmico
EP2921482B1 (en) * 2007-06-26 2018-09-05 The Johns Hopkins University Labeled inhibitors of prostate-specific membrane antigen (psma), biological evaluation, and use as imaging agents
CA2696627C (en) * 2007-08-17 2016-09-27 Purdue Research Foundation Psma binding ligand-linker conjugates and methods for using
EP3222617B1 (en) 2009-03-19 2022-07-06 The Johns Hopkins University Psma-targeting compounds and uses thereof
US8465725B2 (en) * 2009-06-15 2013-06-18 Molecular Insight Pharmaceuticlas, Inc. Process for production of heterodimers of glutamic acid
EP2739316B1 (en) 2011-08-05 2019-04-10 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Radiolabeled prostate specific membrane antigen inhibitors
HUE066137T2 (hu) 2013-10-18 2024-07-28 Novartis Ag A prosztata-specifikus membrán antigén (PSMA) jelzett inhibitorai, alkalmazásuk képalkotásban és gyógyszerkészítmények prosztatarák kezelésére
JP2017530109A (ja) 2014-09-08 2017-10-12 モレキュラ インサイト ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 前立腺癌についてのｐｓｍａを標的とした放射性核種治療中の臓器の保護

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040054190A1 (en) * 2002-01-10 2004-03-18 Johns Hopkins University Imaging agents and methods of imaging NAALADase or PSMA
US20060198785A1 (en) * 2003-04-15 2006-09-07 Santos Isabel R Bifunctional tridentate pyrazolyl containing ligands for re and tc tricarbonyl complexes

Also Published As

Publication number Publication date
WO2008058192A3 (en) 2008-09-12
EP2942065A1 (en) 2015-11-11
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US9878980B2 (en) 2018-01-30
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ES2684322T3 (es) 2018-10-02
US8487129B2 (en) 2013-07-16
PL2942065T3 (pl) 2018-11-30
PL3699162T3 (pl) 2022-10-31
US20210070695A1 (en) 2021-03-11
US10640461B2 (en) 2020-05-05
WO2008058192A2 (en) 2008-05-15
PL2097111T3 (pl) 2016-01-29
EP3699162B1 (en) 2022-06-29
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HK1257260A1 (zh) 2019-10-18
US20080193381A1 (en) 2008-08-14
US20180111895A1 (en) 2018-04-26
BRPI0718700A2 (pt) 2013-12-31
HUE039199T2 (hu) 2018-12-28
EP2097111A4 (en) 2012-07-11
JP5936659B2 (ja) 2016-06-22
HUE026216T2 (en) 2016-05-30
CN103922998A (zh) 2014-07-16
US20160279235A1 (en) 2016-09-29
CA2669127A1 (en) 2008-05-15
US9309193B2 (en) 2016-04-12
US20230095637A1 (en) 2023-03-30
EP3335736B1 (en) 2020-12-30
SI2097111T1 (sl) 2016-02-29
US10131627B2 (en) 2018-11-20
ES2547481T3 (es) 2015-10-06
US20210070696A1 (en) 2021-03-11
ES2926912T3 (es) 2022-10-31
US20210246103A1 (en) 2021-08-12
DK2097111T3 (en) 2015-08-24
EP4023624A1 (en) 2022-07-06
US20120269726A1 (en) 2012-10-25
HK1200164A1 (zh) 2015-07-31
CA2669127C (en) 2016-09-13
PT2097111E (pt) 2015-11-03
EP3335736A1 (en) 2018-06-20
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PT3699162T (pt) 2022-10-11
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AU2007316391A1 (en) 2008-05-15
CN101778910A (zh) 2010-07-14
EP3699162A1 (en) 2020-08-26
BRPI0718700B1 (pt) 2023-10-10
US20190276393A1 (en) 2019-09-12
JP5606737B2 (ja) 2014-10-15
EP2097111B1 (en) 2015-07-15
ES2847275T3 (es) 2021-08-02

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