TWI484981B - 蛋白酶抑制劑之凍乾製品 - Google Patents
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Description
在此說明了蛋白酶體抑制劑的凍乾製品，連同用於其製備的方法及用途。
存在著多種已知對與治療衰竭性疾病(例如癌症)高度有效的藥物。不幸的是，該等藥物中的許多種對於商業運輸以及存儲條件是不穩定的，該等存儲條件可以包括高於23℃(環境室溫)的溫度和/或大於環境的相對濕度。在對保存該藥物的完整性作出的努力中，有時採用非常規的運輸以及存儲條件。例如，將藥物在冷凍的溫度下在惰性氣氛中運輸並且存儲，和/或為它配有在收到後僅僅幾天內使用或將其丟棄的說明。時常地，因為藥物在運輸和存儲過程中未保持足夠完整而必須將其丟棄。這是所不希望的，因為該等敏感的藥物普遍是以很大的成本來開發和製造的。
凍乾法或“冷凍-乾燥”係在藥物的製造中使用的一種方法。在一種商業上可行的凍乾法的開發過程中必須克服多個技術挑戰，例如鑒別適當的存放溫度、產品溫度、真空水平、冷凍、初級乾燥參數、以及次級乾燥參數。此外，這種藥物經常對於典型地涉及使用水的凍乾法係敏感的。而且，凍乾法經常涉及加入藥物賦形劑類，例如增量劑以及類似物。具體藥物對於賦形劑的敏感性總體上是未知的並且必須全面地進行評估。
鑒別一合適的凍乾法的另一個因素係對於凍乾的“餅”的特性的評估。該餅對於存儲和運輸條件必須在一合理量的時間上是穩定的。此外，如果將該藥物用於注射，則該凍乾的餅應該是與一適當的靜脈溶液(例如注射用氯化鈉、無菌注射用水、甘露醇I.V、以及類似物)迅速複水的，以形成一無顆粒的可注射的溶液。確實，必須將不能迅速形成具有很少至沒有顆粒物質的一透明溶液的凍乾的餅丟棄。
這樣，對於用來生產穩定的、迅速可複水的冷凍蛋白酶抑制劑的凍乾條件以及方法存在著需要。
本發明係針對凍乾製品，包括：(a)一種藥物，其中該藥物係具有化學式I、化學式II的一化合物，或它們的一種藥學上可接受的鹽或酯：
其中，R1
係具有至少一個N的一個任選地取代的5-、6-、或10元雜芳基或者R1
係任選地取代的6-或10-元芳基；(b)一種環糊精；以及(c)選自增量劑類以及表面活性劑類構成的組中的至少一個成員。還揭露了用於製備和使用本發明的凍乾製品的方法。
說明性實施方式的詳細說明
現已發現了向所述的蛋白酶體抑制劑的凍乾製品中加入一種環糊精產生了穩定的並且迅速地且可再現地複水以形成適合於注射到人體中的溶液的製品。還已經發現了適合用於所描述的蛋白酶體抑制劑的凍乾法。
還已描述了以下蛋白酶體抑制劑，例如具有化學式I的那些：
其中，R1
係具有至少一個N的一個任選地取代的5-、6-、或10元雜芳基或者R1
係任選地取代的6-或10-元芳基。參見，轉讓Cephalon,Inc.,Frazer,PA的2006年2月2號提交的U.S申請號11/351、193，將其整體藉由引用結合在此用於所有目的。此類化合物已經證明了在治療慢性淋巴細胞白血病、何傑金氏病、非何傑金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤或乳癌中是有用的。一具體的化合物，在此是指化合物1：
顯示出很強的抗血管形成的活性並且抑制了RANKL-誘導的體外破骨細胞瘤。Piva,R.R等人，Blood,1 March 2008,vol 111,No. 5,p 2765-2775。化合物1還顯示出了對於正常的上皮細胞、骨髓原始粒子以及骨髓派生的基質細胞一有利的細胞毒性特徵輪廓。然而，化合物1係不穩定的並且暴露至空氣和/或光時會經受降解，其中當在低至5℃的溫度下存儲時，化合物1的一些批次會降解。
化合物1目前正在進行臨床試驗。由於化合物的敏感性，它目前是以冷凍的配製品提供給臨床醫生，這對於分配和使用是不便的。
設想到的用於本發明的其他具有化學式I的化合物包括例如具有以下立體化學的化合物：
在較佳的實施方式中，R1
任選地由吡嗪基、吡啶基、苯基、噻唑基、萘基或喹啉基取代。最佳地，R1
係取代的。在最佳的實施方式中，R1
係由苯基取代的一個5-元的雜芳基，由苯基取代的一個6-元的雜芳基或由苯基取代的苯基。
較佳的具有化學式I的化合物的實例包括：
化合物11，以及
具有以下化學式II的化合物：
通常稱為硼替佐米(bortezomib)、PS-341、或VELCADE，在美國是用於治療復發的多發性骨髓瘤以及套細胞淋巴瘤的一種經認可的蛋白酶體抑制劑。參見VELCADE藥物詳細處方資訊(Full Prescribing Information)。現在，硼替佐米係作為一凍乾的粉末而提供，包含甘露醇作為一種增量劑，對於該粉末臨床醫生用0.9%的氯化鈉進行複水。根據處方資訊，不是透明且無色的或包括顆粒物質的任何複水的產品都必須丟棄。
較佳的具有化學式II的化合物的實例包括：
化合物14，以及
在示例性的實施方式中，該藥係選自化合物1、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、化合物14、以及化合物15。較佳的是該藥是選自化合物1、化合物10、化合物11、化合物13、和化合物14。較佳的是該藥是選自化合物1、化合物10、化合物11、和化合物13。較佳的是該藥是選自化合物1、化合物10、和化合物13。較佳的是該藥是選自化合物1和化合物10。在一些實施方式中，該藥係化合物1。在某些實施方式中，該藥係化合物10。在某些實施方式中，該藥係化合物13。
如在此所使用的，“芳基”係指芳香族的碳環的基團，包括單環的或多環的芳香族烴，例如像苯基、萘基、蒽基、菲基、以及類似物。在某些實施方式中，芳基基團具有從6到約18個碳原子。
如在此所使用的“雜芳基”基團係芳香族的雜碳環的基團(即，環烴基團，其中該環烴基團的一或多個成環碳原子被一雜原子例如O、S、或N代替)並且包括具有至少一個雜原子環成員(例如硫、氧或氮)的單環以及多環的芳烴。雜芳基的基團包括，但不限於：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、異噻唑基、苯並噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯並咪唑基、以及類似物。在某些實施方式中，雜芳基基團可以具有從1到約20個碳原子，並且在另一些實施方式中，具有從約3到約20個碳原子。在某些實施方式中，雜芳基基團具有1至約4個，1至約3個或1至2個雜原子。
如在此所使用的，“取代的”表示一化學基團中的至少一個氫原子被一非氫的部分(moiety)代替。取代基的實例包括F、Cl、Br、I、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鏈烯基、C1
-C6
炔基、芳基、鹵烷基、NRE
RF
、N3
、NO2
、CN、CNO、CNS、C(=O)ORE
、RE
CO、RE
C(=O)O、RE
CONRE
、RE
RF
NCO、脲基、ORE
、SRE
、SO2
-烷基、SO2
-芳基、和SO2
-NRE
RF
，其中RE
和RF
各自獨立地係H或C1
-C6
烷基。在此當一化學基團係“取代的”時，它可以具有多達全價的取代，前提係產生的化合物係一穩定的化合物或穩定的結構；例如一個甲基基團可以被1、2、或3個取代基取代，一個亞甲基基團可以被1或2個取代基取代，一個苯基基團可以被1、2、3、4、或5個取代基取代，等等。
本發明還可適用於具有化學式I以及化學式II的化合物的藥學上可接受的鹽類。如在此所使用的，“藥學上可接受的鹽類”係指所揭露的化合物的衍生物，其中藉由將母體化合物製成它的酸式或鹼式鹽進行改性。藥學上可接受的鹽的實例包括但不限於：鹼性殘基(例如胺類)的無機或有機酸式鹽類，酸性殘基(例如羧酸類)的堿或有機鹽類，以及類似物。藥學上可接受的鹽類包括常規的無毒的鹽或所形成的母體化合物(例如，由無毒的無機或有機的酸類形成)的季銨鹽。例如，此類常規的無毒鹽包括衍生自無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸、硝酸以及類似物；以及從有機酸製備的鹽類，該等有機酸係例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、撲酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對胺基苯磺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、富馬酸、甲基苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙基磺酸、以及類似物。
本發明的藥學上可接受的鹽可以由包括一鹼性或酸性部分的母體化合物藉由常規的化學方法來製備。總的來說，此類鹽可以藉由使該等化合物的游離酸或堿的形式與化學計算量的適當的堿或酸在水中或一有機溶劑中或兩者的混合物中進行反應來製備。總的來說，非水的介質像醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈是較佳的。合適的鹽的清單可見於Remington’s Pharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,PA,1985,p. 1418，其揭露內容藉由弔用結合在此。
本發明還可適用於具有化學式I以及化學式II的化合物的藥學上可接受的酯類。如在此所使用的，“藥學上可接受的酯”係指所揭露的化合物的衍生物，其中藉由將母體化合物製成它的酯而將其改性。藥學上可接受的酯的實例包括，例如，硼酸酯類(即，衍生自一硼酸化合物的酯)，以及環硼酸酯類。環硼酸酯類的實例包括但不限於：二乙醇胺硼酸酯、二異丙醇胺硼酸酯、胺基二乙酸硼酸酯、蒎烷二醇硼酸酯、頻哪醇硼酸酯、1,2-乙二醇硼酸酯、1,3-丙二醇硼酸酯、1,2-丙二醇硼酸酯、2,3-丁二醇硼酸酯、1,1,2,2-四甲基乙二醇硼酸酯、1,2-二異丙基乙二醇硼酸酯、5,6-癸二醇硼酸酯、1,2-二環己基乙二醇硼酸酯、二環己基-1,1'-二醇、以及1,2-二苯基-1,2-乙二醇硼酸酯。較佳的是，該硼酸酯係一種環硼酸酯。較佳的是，該環硼酸酯係一種二乙醇胺硼酸酯、二異丙醇胺硼酸酯或胺基二乙酸硼酸酯。例如，化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、化合物14、或化合物15。
本發明的藥學上可接受的酯類可以從包含一酸部分(例如一硼酸部分)的母體化合物藉由常規的化學方法來製備。總的來說，此類酯可以藉由使該酸與化學計算量的一種醇或二醇在水、一有機溶劑或兩者的混合物中進行反應來製備。
根據本發明的實施方式係針對具有化學式I或化學式II的一化合物與一種環糊精相結合的凍乾製品。“環糊精”係指含有五個或更多α-D-吡喃葡萄糖苷單元的一族環狀低聚糖。本發明的環糊精可以包括天然存在的環糊精以及它們的衍生物。天然的環糊精包括α-環糊精、β-環糊精、和γ-環糊精。衍生物典型地是藉由將位於環糊精的外部、或親水側的羥基基團進行改性來製備。改性的類型以及程度，連同它們的製備在本領域是已知的。參見例如Szejtli,J.,Cyclodextrins和Their Inclusion Complexes,Akadmiai Kiad: Budapest,1982;U.S. Pat. No. 5,024,998;U.S. Pat. No. 5,874,418和U.S. Pat. No. 5,660,845，以及其中所包括的參考文獻，它們全部藉由引用以其整體結合在此。
任何天然的環糊精可以進行衍生。環糊精衍生物包括烷基化的環糊精類，較佳的是甲基-、二甲基-、三甲基-和乙基-β-環糊精類；羥烷基化的環糊精類，包括羥乙基-、羥丙基-、和二羥丙基-β-環糊精；乙基羧甲基環糊精類；硫酸鹽、磺酸鹽和磺烷基環糊精；較佳的是β-環糊精硫酸鹽、β-環糊精磺酸鹽、和β-環糊精磺丁基醚；連同聚合的環糊精類。其他環糊精衍生物可以藉由用糖類(例如葡糖基-和麥芽糖基-β-環糊精)取代羥基基團而製成。
較佳的環糊精包括天然存在的環糊精、甲基-β-環糊精、二甲基-β-環糊精、三甲基-β-環糊精、2-羥甲基-β-環糊精、羥乙基-β-環糊精、2-羥丙基-β-環糊精、3-羥丙基-β-環糊精、β-環糊精硫酸鹽、β-環糊精磺酸鹽、或β-環糊精磺丁基醚。該等中的大多數是從例如Aldrich Chemical Company,Milwaukee Wisconsin和Wacker Chemicals,New Canaan,Connecticut供給商處可商購的。較佳的環糊精包括β-環糊精、羥丙基-β-環糊精和β-環糊精磺丁基醚。較佳的是，該環糊精係羥丙基β環糊精、羥丙基γ環糊精、磺丁基醚β-環糊精或它們的一混合物。在最佳的實施方式中，該環糊精係羥丙基β環糊精。一特別佳的環糊精係從Roquette Frres,France可得的KLEPTOSEHPB。
較佳的是，該環糊精係以在凍乾法的過程之中和/或之後對穩定具有化學式I以及化學式II的化合物的有效的量存在的。該環糊精典型地以該凍乾製品的高達約99% w/w的量存在。較佳的是，該環糊精將以該凍乾製品的高達從約20%至約90% w/w的量存在。在較佳的實施方式中，該環糊精以凍乾製品的高達約40%至約70% w/w的量存在。甚至更佳的是其中環糊精以該凍乾製品的高達約45% w/w至約65% w/w的量存在的那些實施方式。最佳的實施方式包括40%、45%、或55% w/w的環糊精。
本發明的凍乾製品還包括一或多種藥學上可接受的賦形劑。例如，本發明的凍乾製品可以包括一或多種增量劑、一或多種表面活性劑、或者一或多種增量劑與一或多種表面活性劑的一組合。
具有美國食品藥品監督管理局(FDA)的“總體上認為是安全”(GRAS)狀態的增量劑在藥物凍乾領域是熟知的並且趨向于增強產生的凍乾餅的結構。增量劑包括糖類、較佳的是單糖或低聚糖、糖醇、以及它們的混合物。更確切地說，在本發明中使用的增量劑包括蔗糖、右旋糖、麥芽糖、乳糖、山梨糖醇、甘氨酸以及葡聚糖。最佳的增量劑係甘露醇。
增量劑典型地以該凍乾製品的高達約99% w/w的量存在。較佳的是，增量劑包括該凍乾製品的約20% w/w至約90% w/w。在較佳的實施方式中，增量劑包括該凍乾製品的約30% w/w至約60% w/w。在其他實施方式中，增量劑包括該凍乾製品的約35% w/w至約45% w/w。
合適的表面活性劑包括與FDA的GRAS狀態相一致的任何藥學上可接受的表面活性劑。實例包括但不限於：聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯(聚山梨醇酯)、脫水山梨糖醇酯、聚乙二醇醚類、飽和的聚乙二醇化的甘油酯類、聚乙二醇的脂肪酸酯類、羥基化卵磷脂類、中鏈的甘油單酯類、中鏈的脂肪酸酯類、聚乙/丙二醇共聚物類、聚乙二醇硬脂酸酯類以及d-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。
其他有用的表面活性劑的實例係飽和的聚乙二醇化的甘油酯，由單、二或三甘油酯構成；聚乙二醇的二脂肪酸酯，例如Gelucire44/14；羥基化卵磷脂，例如CentroleneA；中鏈的甘油單酯，例如甘油單辛酸酯(Imwitor308、CapmulMCM C-8)；中鏈甘油單酯以及甘油二酯，例如甘油基辛酸酯/癸酸酯(CapmulMCM)；聚乙/丙二醇共聚物；環氧乙烷和環氧丙烷的嵌段共聚物(例如Poloxamer 188、PluronicF-68)；乙氧基化的蓖麻油(例如CremophorEL)；以及聚乙二醇15羥基硬脂酸酯(例如SolutolHS 15)。一些表面活性劑在室溫下係固體或半固體的，例如Poloxamer 188、甘油基單辛酸酯以及Gelucire44/14。另外的表面活性劑係在The Handbook of Pharmaceutical Excipients,2nd Ed.,published by The Pharmaceutical Press,London和American Pharmaceutical Association(1994)，(本領域的常用文本)中找到的那些，該等參考檔藉由引用以其整體結合在此。
較佳的表面活性劑的實例包括聚氧丙烯聚氧乙烯嵌段共聚物、聚山梨醇酯、聚乙二醇15羥基硬脂酸酯(例如，Solutol)，聚氧乙烯35蓖麻油(例如CremophorEL)、聚乙氧基化的蓖麻油以及類似物，連同它們的混合物。較佳的是，該表面活性劑係聚山梨醇酯，即，聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯，特別是聚山梨醇酯20(TWEEN 20)或聚山梨醇酯80(TWEEN 80)。
加入表面活性劑幫助具有化學式I或化學式II的化合物在製備前-凍乾溶液的製品過程中進行溶解。典型地，在那些使用了表面活性劑的實施方式中，已發現，當製備前-凍乾溶液時至少2% w/w的表面活性劑是有益的。理想的是，表面活性劑應該在該前-凍乾溶液中以約2% w/w至約10% w/w的表面活性劑的量存在。較佳的是，本發明的前-凍乾溶液包括約2% w/w至約5% w/w、最佳的是約2% w/w至約3% w/w的表面活性劑。凍乾之後，該凍乾製品將典型地包括約10% w/w至約40% w/w的表面活性劑。較佳的實施方式在凍乾製品中將包括約15% w/w至約20% w/w的表面活性劑。其他較佳的實施方式在凍乾製品中包括約15% w/w至約30% w/w的表面活性劑。
還可以向本發明的凍乾製品中加入其他賦形劑。此類賦形劑可以包括抗氧化劑、抗微生物劑、冷凍穩定劑、pH改性劑以及類似物。在某些實施方式中，該等凍乾製品包括一pH改性劑。代表性的pH改性劑包括酸類以及堿類，包括無機酸類，例如鹽酸以及磷酸。一較佳的pH改性劑係磷酸。
在某些實施方式中，該前-凍乾的溶液係使用一藥學上可接受的有機溶劑來製備的。加入醇幫助具有化學式I或化學式II的化合物在製備前-凍乾溶液時進行溶解。在某些實施方式中，該前-凍乾溶液將包括高達約90% v/v的有機溶劑，例如高達約75% v/v、高達約60% v/v、或高達約40% v/v。較佳的是，該前-凍乾的溶液包括約5%至約75% v/v的有機溶劑，例如約10%至約70% v/v。在較佳的實施方式中，該前-凍乾的溶液包括約20% v/v至約60% v/v的有機溶劑，例如約30% v/v至約50% v/v。較佳的是，該前-凍乾的溶液包括約40% v/v的有機溶劑。
合適的有機溶劑包括與水混溶的並且藉由凍乾法可去除的溶劑。實例包括醇類，較佳的是C1-6
醇類例如乙醇、丙醇、叔丁醇、以及丙二醇、以及極性疏質子溶劑，例如二甲基亞碸。一較佳的有機溶劑係叔丁醇。典型地，約3% w/w或更少的有機溶劑可以在本發明的凍乾製品中存在。較佳的是，該有機溶劑以凍乾製品的從約1% w/w或更少的量存在。
本發明的較佳的凍乾製品包括含有以下化合物的那些：具有化學式I、化學式II的一化合物，或它的一種藥學上可接受的鹽或酯，較佳的是化合物1、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、化合物14、化合物15、或硼替佐米更佳的是化合物1、化合物10、化合物11、化合物13、化合物14、或硼替佐米，更佳的是化合物1、化合物10、化合物13、或硼替佐米，更佳的是化合物1或硼替佐米；一種環糊精，較佳的是羥丙基β環糊精；以及一表面活性劑，較佳的是聚山梨酯20。特別佳的本發明的凍乾製品包括含有以下化合物的那些：具有化學式I、化學式II的一化合物，或它的一種藥學上可接受的鹽或酯，較佳的是化合物1、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、化合物14、化合物15、或硼替佐米，更佳的是化合物1、化合物10、化合物11、化合物13、化合物14、或硼替佐米，更佳的是化合物1、化合物10、化合物13、或硼替佐米，更佳的是化合物1或硼替佐米；一種環糊精，較佳的是羥丙基β環糊精以及一種增量劑較佳的是甘露醇。其他較佳的本發明的凍乾製品包括含有以下化合物的那些：具有化學式I、化學式II的一化合物，或它的一種藥學上可接受的鹽或酯，較佳的是化合物1、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、化合物14、化合物15、或硼替佐米，更佳的是化合物1、化合物10、化合物11、化合物13、化合物14、或硼替佐米，更佳的是化合物1、化合物10、化合物13、或硼替佐米，更佳的是化合物1或硼替佐米；一種環糊精較佳的是羥丙基β環糊精；一種增量劑，較佳的是甘露醇；以及一表面活性劑，較佳的是聚山梨醇酯20。本發明的凍乾製品中任何一種都可以進一步包括一有機溶劑，例如一種C1-6
醇，較佳的是叔丁醇，較佳的是，其量值係小於該凍乾製品的約3% w/w。該等凍乾製品中任何一種都可以進一步包括一pH改性劑，例如一無機酸，較佳的是磷酸。
本發明的凍乾製品的一具體優點在於它們迅速地複水以形成沒有變色和/或顆粒物質的、透明的、接近無色至無色的溶液(即，是無色或接近無色的)，適合於在約180秒或更少的時間注入人體內。較佳的是，本發明的凍乾製品迅速地複水以形成無顆粒物質的無色溶液，適合於在約180秒或更少的時間注射入人體內。在某些較佳的實施方式中，該等冷凍製品在約120秒或更少的時間內複水以形成物顆粒物質的透明的、無色的溶液，適合於注射入人體內。較佳的是，該等冷凍製品在約90秒或更少的時間內複水以形成物顆粒物質的透明的、無色的溶液，適合於注射入人體內。更佳的是，該等冷凍製品在約60秒或更少的時間內複水以形成物顆粒物質的透明的、無色的溶液，適合於注射入人體內。更佳的是，該等冷凍製品在約30秒或更少的時間內複水以形成物顆粒物質的透明的、無色的溶液，適合於注射入人體內。更佳的是，該等冷凍製品在約10秒或更少的時間內複水以形成適合於注射入人體內的無顆粒物質的純淨的、無色的溶液。
本發明的凍乾製品的另一優點係它們呈現出高度希望的存儲穩定的特徵曲線。存儲條件可以改變並且可以包括溫度上的變化，例如從約5℃至約40℃，以及相對濕度(RH)上的變化，例如從約10%的RH至約75%的RH。為了本申請的目的，5℃以及環境RH被稱為“冷凍梨件”，25℃和60%的RH被稱為“室溫條件”，並且40℃和75% RH被稱為“加速條件”。存儲條件還可以包括存儲時間的變化。例如本發明的凍乾製品可以存儲約1個月，約2個月，約3個月，約6個月，約1年或更長。所對提出申請專利範圍的製品的分析是使用本領域內的任何技術(例如HPLC、GC以及類似物)來進行的。
較佳的是，本發明的凍乾製品在將製品於冷凍條件下存儲六個月之後包括小於約10% w/w、更佳的是小於約7% w/w的降解的雜質。“降解的雜質”意思是在存儲過程中藥物的分解產生的製品中的雜質。較佳的是，本發明的凍乾製品在將製品於冷凍條件下存儲六個月之後包括小於約5% w/w、更佳的是小於約3% w/w的降解的雜質。較佳的是，本發明的凍乾製品在將製品於冷凍條件下存儲六個月之後包括小於約2% w/w、更佳的是小於約1% w/w的降解的雜質。較佳的是，本發明的凍乾製品在將製品於室溫條件下存儲六個月之後包括小於約10% w/w、更佳的是小於約7% w/w的降解的雜質。較佳的是，本發明的凍乾製品在將製品於室溫條件下存儲六個月之後包括小於約5% w/w、更佳的是小於約3% w/w的降解的雜質。較佳的是，本發明的凍乾製品在將製品於室溫條件下存儲六個月之後包括小於約2% w/w、更佳的是小於約1% w/w的降解的雜質。較佳的是，本發明的凍乾製品在將製品於加速條件下存儲三個月之後包括小於約10% w/w、更佳的是小於約7% w/w的降解的雜質。較佳的是，本發明的凍乾製品在將製品於加速條件下存儲三個月之後包括小於約5% w/w、更佳的是小於約3% w/w的降解的雜質。較佳的是，本發明的凍乾製品在將製品於加速條件下存儲三個月之後包括小於約2% w/w、更佳的是小於約1% w/w的降解的雜質。較佳的是，本發明的凍乾製品在將製品於加速條件下存儲六個月之後包括小於約10% w/w、更佳的是小於約7% w/w的降解的雜質。較佳的是，本發明的凍乾製品在將製品於加速條件下存儲六個月之後包括小於約5% w/w、更佳的是小於約3% w/w的降解的雜質。較佳的是，本發明的凍乾製品在將製品於加速條件下存儲六個月之後包括小於約2% w/w、更佳的是小於約1% w/w的降解的雜質。對提出申請專利範圍的製品的分析係使用在本領域中的任何技術(例如HPLC、GC以及類似物)來進行的。樣品中降解的雜質的含量可以從樣品的HPLC色譜圖中的降解雜質的峰與色譜圖中所有峰的總面積相比較的相對面積來確定(例如，[降解雜質的總峰面積]/[樣品的總峰面積]×100%)。
較佳的是，本發明的凍乾製品在將製品於冷凍條件下存儲六個月之後包括不超過約1% w/w的任何單獨的降解的雜質。較佳的是，本發明的凍乾製品在將製品於室溫條件下存儲六個月之後包括不超過約1% w/w的任何單獨的降解的雜質。較佳的是，本發明的凍乾製品在將製品於加速條件下存儲三個月之後包括不超過約1% w/w的任何單獨的降解的雜質。較佳的是，本發明的凍乾製品在將製品於加速條件下存儲六個月之後包括不超過約1% w/w的任何單獨的降解的雜質。樣品中任何單獨降解的雜質的含量可以從樣品的HPLC色譜圖中的降解的雜質峰與色譜圖中所有峰的總面積像比較的相對面積來確定(例如，[單獨的降解雜質的峰面積]/[樣品的總峰面積]×100%)。
較佳的是，本發明的凍乾製品在將製品於冷凍條件下存儲六個月之後包括不超過約0.5% w/w的任何單獨的降解的雜質。較佳的是，本發明的凍乾製品在將製品於室溫條件下存儲六個月之後包括不超過約0.5% w/w的任何單獨的降解的雜質。較佳的是，本發明的凍乾製品在將製品於加速條件下存儲三個月之後包括不超過約0.5% w/w的任何單獨的降解的雜質。較佳的是，本發明的凍乾製品在將製品於加速條件下存儲六個月之後包括不超過約0.5% w/w的任何單獨的降解的雜質。
較佳的是，本發明的凍乾製品在冷凍條件下將製品存儲六個月之後在藥品純度上顯示出不超過約1%的降低。較佳的是，本發明的凍乾製品在室溫條件下將製品存儲六個月之後在藥品純度上顯示出不超過約1%的降低。較佳的是，本發明的凍乾製品在加速條件下將製品存儲三個月之後在藥品純度上顯示出不超過約1%的降低。較佳的是，本發明的凍乾製品在加速條件下將製品存儲六個月之後在藥品純度上顯示出不超過約1%的降低。樣品中藥物的純度可以從從樣品的HPLC色譜圖中的藥物峰與色譜圖中所有峰的總面積相比較的相對面積來確定(例如，[藥物的峰面積]/[樣品的總峰面積]×100%)。
較佳的是，本發明的凍乾製品在冷凍條件下將製品存儲六個月之後在藥品純度上顯示出不超過約0.5%的降低。較佳的是，本發明的凍乾製品在室溫條件下將製品存儲六個月之後在藥品純度上顯示出不超過約0.5%的降低。較佳的是，本發明的凍乾製品在加速條件下將製品存儲三個月之後在藥品純度上顯示出不超過約0.5%的降低。較佳的是，本發明的凍乾製品在加速條件下將製品存儲六個月之後在藥品純度上顯示出不超過約0.5%的降低。
本發明的凍乾製品可以使用本領域普通技術人員已知的任何技術來製備。在包括具有化學式I或II的已知化合物或其一種藥學上可接受的鹽或、一種環糊精、一種增量劑以及一種表面活性劑的本發明的那些實施方式中，一較佳的方法包括製備含有環糊精、增量劑以及水的一第一溶液。較佳的第一溶液包括羥丙基β環糊精作為環糊精以及甘露醇作為增量劑。將該第一溶液的一部分與表面活性劑較佳的是聚山梨醇酯20進行混合以形成一第二溶液。具有化學式I或化學式II的化合物或其一種藥學上可接受的鹽或酯，較佳的是，化合物1或硼替佐米與第二溶液相結合以形成一化合物溶液。在某些實施方式中，可以將一有機溶劑，較佳的是叔丁醇加入該第一溶液或該化合物溶液中，或這兩者中。然後將該第一溶液的剩餘部分與該等化合物溶液相混合以形成一前-凍乾溶液。在某些實施方式中，將該前-凍乾溶液使用本領域中已知的任何技術，例如無菌過濾進行滅菌。然後將該前-凍乾溶液使用本領域已知的凍乾技術來凍乾。
在另一實施方式中，將環糊精較佳的是羥丙基β環糊精與水相結合以形成一第一溶液。具有化學式I或II的化合物或其一種藥學上可接受的鹽或酯，較佳的是化合物1或硼替佐米與表面活性劑以及化合物1相結合以形成一化合物溶液。在某些實施方式中，可以將一有機溶劑，較佳的是叔丁醇加入該第一溶液或化合物溶液中，或這兩者中。將該第一溶液以及化合物溶液相結合以形成一前-凍乾溶液。在某些實施方式中，該前-凍乾溶液使用本領域中已知的任何技術，例如無菌過濾進行滅菌。然後將該前-凍乾溶液使用本領域已知的凍乾技術來凍乾。
在本發明的那些包括一具有化學式I或II的一化合物或其一種藥學上可接受的鹽或酯、一種環糊精以及一種增量劑的實施方式中，一種較佳的方法包括製備含有該環糊精、增量劑以及水的一第一溶液。較佳的第一溶液包括羥丙基β環糊精作為環糊精以及甘露醇作為增量劑。製備含有具有化學式I或化學式II或其一種藥學上可接受的鹽或酯的一化合物溶液，較佳的是化合物1或硼替佐米以及一有機溶劑，較佳的是叔丁醇。將該第一溶液以及該化合物溶液相結合以提供一前-凍乾溶液。在某些實施方式中，將該前-凍乾溶液使用本領域中已知的任何技術，例如無菌過濾進行滅菌。然後將該前-凍乾溶液使用本領域已知的凍乾技術來凍乾。
本發明提供了用於製造一種凍乾製品的方法，該方法包括將含有以下各項的一混合物凍乾：
(a)一種藥物，該藥物選自具有化學式I、化學式II的一化合物，或它們的一種藥學上可接受的鹽或酯：
其中，R1
係具有至少一個N的一個任選地取代的5-、6-、或10元雜芳基或者R1
係任選地取代的6-或10-元芳基；
(b)一種環糊精；以及
(c)選自增量劑類以及表面活性劑類構成的組中的至少一個成員。較佳的藥物、環糊精、增量劑、表面活性劑以及其他組分係如以上所描述。
設想到了在本發明的某些實施方式中，可以連續地或同時地與另一種抗腫瘤劑一起施用所述的凍乾製品。在商業用途、臨床評估以及預臨床發展中存在著很多種可用的抗腫瘤試劑，它們可以被選擇為與藥物化療相結合來治療瘤形成。此類抗腫瘤藥試劑歸為幾個主要類別，即抗生素-型試劑，共價的DNA-結合藥物、抗代謝藥試劑、荷爾蒙試劑，包括糖皮質激素，例如潑尼松以及地塞米松，免疫試劑類，乾擾素型試劑，區分試劑，例如類視黃醇、促凋亡劑以及一類其他試劑，包括化合物例如反義、小乾擾RNA以及類似物。作為替代方案，可以使用抗腫瘤劑，例如金屬基質蛋白酶(MMP)抑制劑，SOD模擬物或αv
β3
抑制劑。
提供以下的實例係用於說明性的目的，而並非旨在以任何方式限制本發明。本領域普通技術人員將容易地認識到多種非臨界參數，可以將它們改變或修改以產生本質上相同的結果。
實例
HPLC分析可以使用例如一個Thermo BetaBasic C18(150mm x 4.6 mm ID，5 μm)柱或一個Waters Symmetry C18(150 mm x 4.6 mm，3.5 μm)柱在35℃使用254 nm UV檢測來進行，流速為1 mL/min，注射體積為8 μL或10 μL並且總執行時間為42 min(執行時間=35 min，再平衡時間=7 min)。以下的梯度流動相係一個較佳的梯度系統：
百分比純度可以使用本領域已知的方法來評估。例如，化合物1的純度(如使用HPLC來確定的)可以如下進行計算：
([化合物1的面積]÷[所注射樣品的總面積])×100%=化合物1的純度%
用於HPLC分析的樣品可以藉由例如使用約4 mL的DI(去離子)水或SWFI(無菌注射用水)將本發明的凍乾製品進行複水。加入水之後，將每個小瓶振動或超聲處理約10秒中，或直至所有固體均溶解。可以移出約1 mL的複水的溶液並且將其放置在用於分析的HPLC小瓶中。
製備1. 製備(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-六氫化-3a,5,5-三甲基-4,6-甲橋-1,3,2-苯並二氧硼烷-2-基]-3-甲基丁基胺鹽酸鹽。
向裝有頂置式攪拌、氮氣掃氣、帶有溫度讀出器的熱電偶、一個1升的加料漏斗、次級表面氣體分散管以及輔助加熱器/冷卻器的一個20升的Chemglass夾套反應器中裝入8.0升的無水甲基叔丁基醚。將冷卻器設定在-40℃。使溶劑在攪拌下冷卻到-31.3℃。接著，將714.4 g(19.71mol，5.0eq)的HCl(g)經1.75小時在表面下加入，同時保持溫度在-25.7℃和-10.0℃之間。接著將1.6235 kg(3.964mol)的N,N-雙(三甲基甲矽烷基)-(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-六氫化-3a,5,5-三甲基-4,6-甲橋-1,3,2-苯並二氧硼烷-2-基]-3-甲基丁基胺(藉由與在美國專利公開號2005/0240047(Pickersgill等人)中所揭露的類似的方法獲得)溶解在2.1升的甲基叔丁基醚中。接著，將溶液經40分鐘加入HCl溶液中，同時保持反應溫度在-25℃和-10℃之間。完成加入之後，將反應加溫至環境溫度並且關閉冷卻器。允許將反應加溫到環境溫度並且攪拌過夜。第二天早晨GC分析顯示反應完全。接著，將反應在旋轉蒸發器上濃縮至1-2升的體積。向該混合物中加入3升的庚烷並且繼續蒸餾以便再繼續除去3升的餾出物。接著，分部分地加入6升的庚烷同時再除去1升的餾出物。將產物混合物轉移到如之前描述所安裝的20升的Chemglass夾套的反應器中並且允許在環境溫度下緩慢攪拌過夜。第二天早晨，將混合物冷卻到-15℃和-10℃並且允許攪拌1小時。將產物過濾通過一個裝有#1 Whatman濾紙的中級玻璃燒結過濾漏斗。將產物餅塊使用2升冷(0℃)的庚烷洗滌並且在烘箱中在真空(29mmHg)下於35℃乾燥並且用氮氣吹掃。產率係996.0 g(84%)，純度為93.9A%，並且非對映異構體比例係98.75:1.25(d.e.=97.5%)。
製備2. 製備6-(2S,3R)-N-[(1R)-1-(1,3,6,2-二氧氮雜硼辛烷-2-基)-3-甲基丁基}-3-羥基-2-{(6-苯基吡啶-2-基)甲醯胺基}丁醯胺(即，化合物10)
步驟A. 製備6-苯基-吡啶-2-碳醯氯。
向裝有一頂置式攪拌器、熱電偶、具有數位溫度控制器的加熱套、冷凝器以及氮氣入口/出口的一個2-L的三頸圓底燒瓶中裝入100.0g(0.502 mol)的6-苯基-2-吡啶羧酸以及1500 mL的甲苯(Kf<0.02 wt%)然後加溫到40℃。然後向該稀漿料中通過加料漏斗經20分鐘加入亞硫醯氯(110 mL；1.51 mol，3 eq)。將該稀漿料加熱到75℃並且攪拌過夜(典型地10-16小時)，直至它變成一透明的溶液。反應藉由HPLC測定作為甲基酯衍生物的轉化率。將反應混合物冷卻到室溫之後，將溶劑以及過量的亞硫醯氯在真空中如下去除：將反應混合物在完全真空下於40℃(浴溫)進行汽提至它的大約1/3的原始體積(約500ml)並且然後加入新鮮的甲苯(1000ml)。繼續濃縮，再次汽提至1/3的原始體積(約500ml)，隨後用1000ml的新鮮甲苯進行再稀釋。所除去的甲苯的總量是約2000 mL。
步驟B. 製備(2S,3R)-3-羥基-2-[氧代-2-(6-苯基-吡啶-2-基)-乙基]-丁酸。
為一個3-L三頸圓底燒瓶配備一頂置式攪拌器、熱電偶、恒壓滴液漏斗、氮氣入口/出口以及冰/水冷卻浴。加入L-蘇氨酸62.8 g(0.53 mol)，隨後加入117 g(1.1 mol)的碳酸鈉以及1500 mL的去離子水。將水溶液冷卻到10.0℃。在這段時間中，向該加料漏斗中加入在步驟A中製備的醯基氯/甲苯溶液。將該甲苯溶液經大約10分鐘於約10℃下滴加到該水性反應中。一旦加入完成，將該反應加溫到室溫(約22-25℃)並且劇烈攪拌直至它藉由HPLC分析(典型地約3 hr)顯示完成。然後將反應混合物轉移到一分液漏斗中並且將兩個層分開。然後將下層水相重新加入該反應燒瓶中。然後向該混合物中加入甲醇(800 mL)，隨後用2.5M的HCl(約850 mL)調節pH，保持溫度在15-20℃。在約pH=5時發生一些氣體逸出，隨後在pH=3時產物發生沉澱。在pH調節後允許該漿料在室溫下攪拌30分鐘。藉由真空過濾收集白色固體(母液損失<2 mg/mL)，用去離子水洗滌(2X500 ml)然後在真空烘箱中在40℃下乾燥，其中氮氣清掃至恒重，以提供141 g(0.471 mol、94%)具有99A% HPLC純度的(95 wt%)的標題化合物。1
H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ12.9(s,1H,b),8.71(d,1H,J=9.16 Hz),8.23(d,1H,J=7.24 Hz),8.1(m,3H),8.03(d,1H,J=7.0 Hz),7.55(m,3H),5.34(s,1H,b),4.46(dd,1H,J=2.52,9.16 Hz),4.34(dd,1H,J=1.92,6.24 Hz),1.15(d,3H,J=6.4 Hz)。
步驟C.製備N-[(1S,2R)-1[[[(1R)-1-1[(3aS,4S,6S,7aR)-六氫-3a,5,5-三甲基-4,6-甲橋-1,3,2-苯並二氧硼烷-2-基]-3-甲基丁基]胺基]羰基]2-羥丙基]-6-苯基-2-吡啶甲醯胺
。向裝有一熱電偶、具有葉輪的攪拌軸、加料漏斗以及低溫再循環浴的一個10升的夾套反應器中加入156.1 g(0.52 mol、1.0 eq)的(2S,3R)-3-羥基-2-[氧代-2-(6-苯基-吡啶-2-基)-乙基]-丁酸(如步驟B中所生產)、218.8 g(0.575 mol，1.1 eq)的O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)、157.7 g(0.522 mol，1.0 eq)的(1R)-1-[(3aS、4S、6S、7aR)-六氫-3a,5,5-三甲基-4,6-甲橋-1,3,2-苯並二氧硼烷-2-基]-3-甲基丁基胺鹽酸鹽(如製備1所生產)(98.8:1.2的異丁基非對映異構體(R:S)))，以及2355 mL的N,N-二甲基甲醯胺(DMF)。開始攪拌並且在將反應混合物冷卻至<-25.0℃之前將固體溶解。將二異丙基乙胺(218.6 mL，162.2 g，1.25 mol，2.4 eq)加入該加料漏斗中並且然後經約30分鐘於-25℃至-30℃下滴加到該反應混合物中。一旦加入完成，將該反應在-30℃下攪拌六小時。向裝有一頂置式攪拌器以及熱電偶的一個單獨的二十二升四頸反應燒瓶中加入3925 mL的DI水以及3925 mL的乙酸乙酯。將反應混合物經五分鐘於RT下轉移到該燒瓶中。將下層水相分離出並且丟棄。製備393 g的磷酸二氫鈉，一水合物在3925 mL的DI水中的一溶液並且將有機相用該溶液洗滌。再次將下層水相除去並且丟棄。製備376.9 g的碳酸氫鈉在4710 mL的DI水中的一溶液並且將有機相用這種溶液(已經分成兩個部分)進行洗滌。再次將下層水相分離並且丟棄。使用481.4 g的氯化鈉在3140 mL的DI水中製備飽和氯化鈉溶液並且將有機相使用此溶液洗滌，將該等層分離並且將下層水相丟棄。將Norit GAC 1240+碳(157 g)加入有機相中並且將懸浮液在RT下攪拌過夜(13.8小時)。藉由真空過濾穿過Whatman GF/C玻璃纖維濾紙而將碳除去，然後使用350 mL乙酸乙酯洗滌。將濾液在一旋轉蒸發器中在真空下使用33-44℃的浴溫而濃縮成泡沫，以作為泡沫提供231.5 g(0.422 mol、80.9%)具有96.4%的化學純度的標題化合物。蘇氨酸異構體的水平係1.16A%。1
H NMR(d6-DMSO,400 MHz)δ8.98(d,b,1H,J=2.99 Hz),8.76(d,1H,J=8.55 Hz),8.2(m,3H),8.11(t,1H,J=7.71 Hz),8.02(d,1H,J=7.54H z),7.54(m,3H),5.26(d,1H,J=4.95 Hz),4.49(dd,1H,J=4.22,8.52 Hz),4.13(m,2H),2.6(m,b,1H),2.19(m,b,1H),2.02(m,b,1H),1.83(t,1H,J=5.38 Hz),1.75(s,b,1H),1.68(m,b,1H),1.62(d,1H,J=13.9 Hz),1.36(d,1H,J=10.05 Hz),1.3(m,b,3H),1.22(d,6H,J=11.65 Hz),1.12(d,3H,J=6.26 Hz),0.84(d,6H,J=6.57 Hz),0.79(s,3H)。
步驟D. 製備6-(2S,3R)-N-[(1R)-1-(1,3,6,2-二氧氮雜硼辛烷-2-基)-3甲基丁基}-3-羥基-2-{(6-苯基吡啶-2-基)甲醯胺基}丁醯胺(即，化合物10)。
選項1-兩步程序：
在加入229.8 g(0.42 mol、1 eq)的N-[(1S,2R)-1[[[(1R)-1-1[(3aS,4S,6S,7aR)-六氫-3a,5,5-三甲基-4,6-甲橋-1,3,2-苯並二氧硼烷-2-基]-3-甲基丁基]胺基]羰基]2-羥丙基]-6-苯基-2-吡啶甲醯胺(如在步驟C中所生產)在2310 mL的甲醇中的一溶液之前，為十二升四頸圓底燒瓶裝備一頂置式攪拌器、熱電偶和氮氣出口。向其中加入3465 mL的正庚烷，108 g(1.06 mol、2.5 eq)的(2-甲基丙基)硼酸以及70 mL(84 g、0.85 mol，2.0 eq)的37%鹽酸在353 mL的DI水中的一溶液。開始攪拌並且將該兩相混合物在RT下攪拌16小時。將反應混合物分部分轉移到一個四升的分液漏斗中並且將下層甲醇相分離出並且返回到該反應燒瓶中。將上層庚烷層丟棄。將3465 mL的正庚烷新鮮填料加入該反應中並且將反應在RT下再攪拌兩小時。停止攪拌並且將該等相分離開並且使用正庚烷萃取(2 X 4600 mL)下層的甲醇層。將庚烷相丟棄並且將甲醇相在真空下使用40℃的浴溫進行濃縮。將乙酸乙酯(4620 mL)加入該蒸發燒杯中並且將粘性黃色殘餘物在轉移到一個十二升的反應燒杯之前進行溶解。製備了665.4 g的碳酸氫鈉在7650 mL的DI水中的一溶液並且用來分兩部分洗滌乙酸乙酯層(1 X 4000 mL以及1 X 3850 mL)。製備了1059.7 g的氯化鈉在2700 mL的DI水中的一溶液並且然後用來洗滌乙酸乙酯相。
將層分離之後，將乙酸乙酯層使用47.3 g(0.45 mol，1.1 eq)的二乙醇胺進行處理。允許將混合物在RT下攪拌過夜。藉由真空過濾使用一封閉的過濾燒瓶收集沉澱的固體並且將濕餅使用500 mL的乙酸乙酯洗滌。然後將密封的過濾漏斗轉移到一手套箱中，在此將其打開並且然後將481.8 g的濕餅轉移到兩個派萊克斯乾燥盤中，然後將其置於一真空烘箱中。將產物在23.5英寸Hg柱下在50℃下經27小時乾燥至恒重以提供179.7 g(0.372 mol，88.8%)的具有98.6%的化學純度以及98.8% de的手性純度的標題化合物。1
H NMR(d6-DMSO,400 MHz)δ8.8(d,1H,J=8.52 Hz),8.2(m,3 H),8.1(t,1H,J=7.68Hz),8.0(dd,1H,J=6.7,0.9 Hz),7.5(m,3H),7.2(d,1H),6.5(t,b,1H),5.1(d,1H,J=4.92 Hz),4.5(dd,1H),4.2(m,1H),3.6(m,2H),3.5(m,2H),3.1(m,1H),3.0(m,2H),2.7(m,2H),1.6(m,1H),1.3(m,1H),1.2(m,1H),1.1(d,3H,J=6.32 Hz),0.8(2d,6H,J=6.68,6.52 Hz)。
選項2-一步程序：
為一個50 mL的三頸圓底燒瓶裝備一熱電偶、攪拌棒、氮氣入口/出口、加熱罩以及溫度控制器。向該燒瓶中加入2.0 g(3.65 mmol，1.0 eq)的N-[(1S,2R)-1[[[(1R)-1-1[(3aS,4S,6S,7aR)-六氫-3a,5,5-三甲基-4,6-甲橋-1,3,2苯並二氧硼烷-2-基]-3-甲基丁基]胺基]羰基]2-羥丙基]-6-苯基-2-吡啶甲醯胺(如在步驟C中所生成)以及20 mL的MTBE。將反應混合物攪拌大約10分鐘直至所有的固體溶解。藉由注射器向該淺黃色溶液中加入二乙醇胺(0.44 mL，0.48 g，4.57 mmol，1.25 eq)，連同2滴的甲磺酸，並且將混合物加熱到50℃。大約30分鐘之後，開始形成白色沉澱。冷卻到室溫之前繼續攪拌過夜。固體藉由真空過濾收集，用MTBE(1 X 20 mL)洗滌並且然後在真空下於60℃下乾燥過夜以作為白色固體產生0.92 g(1.9 mmol、52%)的具有91.9%的化學純度以及>99.5%de的手性純度的標題化合物。
步驟E(任選的)。純化6-(2S,3R)-N-[(1R)-1-(1,3,6,2-二氧氮雜硼辛烷-2-基)-3甲基丁基]-3-羥基-2-{(6-苯基吡啶-2-基)甲醯胺基}丁醯胺(即，化合物10)。
在加入175 g(0.363 mol)的6-(2S,3R)-N-[(1R)-1-(1,3,6,2-二氧氮雜硼辛烷-2-基)-3-甲基丁基]-3-羥基-2-{(6-苯基吡啶-2-基)甲醯胺}丁醯胺(如在步驟D中所製備的)以及1400 mL(8體積)的95%乙醇之前，為一個二升四頸圓底燒瓶裝備一頂置式攪拌器、熱電偶、冷凝器、加熱罩、溫度控制器以及氮氣出口。開始攪拌並且將產生的懸浮液經21分鐘加熱到75.7℃。一旦達到該溫度，在將溶液經80分鐘冷卻到2.7℃之前在74.9-75.8℃攪拌80分鐘。然後將反應漿料在2.2-6.0℃攪拌過夜(17小時)以使產物完全結晶。藉由真空過濾使用一封閉的過濾燒瓶收集沉澱的固體並且將濕餅使用350 mL的95%的乙醇洗滌。然後將密封的過濾漏斗轉移到一手套箱中，在此將其打開並且然後將203.8 g的濕餅轉移到一派萊克斯乾燥盤中，然後將其置於一真空烘箱中。將產物在23.5英寸Hg柱下在50℃下經19小時乾燥至恒重以提供147.3 g(0.306，mol，84.2%)的具有99.76%的化學純度以及>99.8%de的光學純度的標題化合物。
製備3. 製備[(1R)-1-[[(2S,3R)-3羥基-2-[[(6-苯基吡啶-2-基)羰基]胺基]-1-氧代丁基]胺基]-3-甲基丁基]硼酸(即，化合物1)。
向裝備有一熱電偶、攪拌棒以及氮氣出口的50mL的三頸圓底燒瓶中裝入1.65 g(3.4 mmol)的化合物10(化學純度=99.5%，手性純度>99.5% de)、17 mL的甲基異丁基酮以及1.7 mL的2N鹽酸。將混合物攪拌過夜。將該反應的該等層分開並且將有機層用硫酸鎂乾燥、將其過濾並且在真空下蒸發至乾燥。將殘餘物在戊烷中研磨並且將產生的白色固體藉由真空過濾在60℃真空乾燥箱中乾燥之前進行收集以給出1.26 g(3.1 mmol，90%)的標題化合物。HPLC表明純度係99.6A%。手性純度>99.5% de.。1
H NMR(d4-MeOD,400 MHz)δ8.17(m,2H),8.13(m,1H),8.05(m,2H),7.5(m,3H),4.75(d,1H,J=3.04 Hz),4.42(dq,1H,J=2.92,6.4),2.7(t,b,1H),1.61(m,1H),1.35(t,2H,J=7.48Hz),1.29(d,3H,J=6.36 Hz),0.89(d,6H,J=6.52 Hz)。
製備4. 製備(2S)-N-[(1R)-1-(1,3,6,2-二氧氮雜硼辛烷-2-基)-3-甲基丁基]-3-苯基-2-吡嗪-2-基甲醯胺基)丙醯胺(即，化合物13)：
步驟A. 製備吡嗪-2-碳醯氯。
向裝備有一攪拌棒、熱電偶、具有數位溫度控制器的加熱罩、冷凝器以及氮氣入口/出口的一個500 mL的三頸圓底燒瓶中裝入15 g(0.12 mol)的吡嗪羧酸、225 mL的甲苯(Kf<0.02wt%)以及26.4 ml(43 g、0.36 mol)的亞硫醯二氯。將該稀的漿料加熱到75℃並且攪拌過夜(10-16小時)。將反應混合物冷卻到室溫之後，將溶劑以及過量的亞硫醯氯在真空中如以下除去：將反應混合物在完全真空下於60℃(浴溫)汽提至大約它的1/3的原始體積並且然後加入新鮮的甲苯(175 ml)。繼續濃縮，再次汽提至1/3的原始體積，隨後使用225 ml的新鮮甲苯將其再稀釋直至提供在甲苯溶液中的吡嗪醯基氯。
步驟B. 製備(S)-3-苯基-2-[(吡嗪-2-羰基)-胺基]-丙酸。
將一第二500 ml的三頸圓底燒瓶裝備一頂置式攪拌棒、熱電偶、壓力平衡滴液漏斗、氮氣入口/出口以及冰/水冷卻浴。加入L-苯丙氨酸20.2 g(0.122 mol)，隨後加入28.2 g(0.266 mol)的碳酸鈉以及225 mL的去離子水。將水溶液冷卻到10.0℃。在這段時間中，向該加料漏斗中加入在步驟A中製備的醯基氯/甲苯溶液(約125 mL)。將該甲苯溶液於約10℃經大約10分鐘滴加到該水性反應中。一旦加入完成，將反應加溫至室溫(約22-25℃)並且劇烈攪拌3 h。然後將反應混合物轉移到一分液漏斗中並且將這兩個層分開。然後將下層水相重新加入該反應燒瓶中。然後向紅色溶液中加入甲醇(125 mL)，隨後用3.0 M的HCl(約175 mL)調節pH(目標pH=1-2)，保持溫度在15-20℃。在約pH=5時發生一些氣體逸出，隨後在pH=3時產物發生沉澱。在環境溫度下進行pH調節後，允許將該漿料在室溫下攪拌30分鐘。藉由真空過濾收集產生的粉紅色固體(母液損失<2 mg/mL)，用去離子水洗滌(1X500 ml)然後在真空烘箱中在40℃下乾燥，其中氮氣清掃至恒重，以提供11.92 g(0.43.9 mmol，36%)具有99A% HPLC純度的標題化合物。1
H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ13.04(s,1H),9.14(d,1H,J=1.44Hz),8.88(dd,2H,J=2.48,6.16 Hz),8.75(dd,1H,J=1.52,2.4 Hz),7.25(m,4H),7.18(m,1H),4.75(dt,1H,J=5.48,8.08 Hz),3.2(dd,2H,J=1.79,5.32 Hz)。
步驟C.製備N-[(1S)-1[[[(1R)-1-1[(3aS,4S,6S,7aR)-六氫-3a,5,5-三甲基-4,6-甲橋-1,3,2-苯並二氧硼烷-2-基]-3-甲基丁基]胺基]羰基]2-苄基]-2-吡嗪甲醯胺。
向裝備有一攪拌棒、加料漏斗、熱電偶、氮氣入口/出口以及冷卻浴的一個500 mL的三頸圓底燒瓶中加入11 g(99.9 mmol)的(S)-3-苯基-2-[(吡嗪-2-羰基)-胺基]-丙酸(步驟B的產物)、15.5.0g(40.6 mmol)的O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)、12.2 g(40.6 mmol)的(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-六氫-3a,5,5-三甲基-4,6-甲橋-1,3,2-苯並二氧硼烷-2-基]-3-甲基丁基胺鹽酸鹽(87:13的異丁基非對映異構體(R:S)的混合物)以及165 mL的N,N-二甲基甲醯胺(DMF)。將淺黃色反應溶液冷卻到-35℃，其中經六分鐘在-34℃至-35℃下滴加12.6 g(17 mL、97.3 mmol)的N,N-二異丙基乙基胺。然後將產生的溶液在40℃至-11℃下攪拌過夜。將反應混合物在600 ml的1:1冷水/乙酸乙酯混合物中驟冷。轉移到一分液漏斗中之後，將該等層分離開。然後將有機相使用10%的水性磷酸氫鈉(1 X 200 mL)、8%的水性碳酸氫鈉(2 X 200 mL)、以及飽和氯化鈉(1 X 200 mL)依次進行洗滌。將產物溶液用硫酸鎂乾燥並且過濾。將濾液在真空中蒸發至乾燥以作為淺棕色泡沫給出19.57 g(37.7 mmol、93%)的具有92A%的HPLC純度的標題化合物。1
H NMR(d6-DMSO,400 MHz)δ9.15(d,1H,J=1.44 Hz),8.87(d,1H,J=2.48Hz),8.7(m,3H),7.25(m,4H),7.18(m,1H),4.89(q,1H,J=6.88,15.4 Hz),4.13(dd,1H,J=1.8,8.56 Hz),3.15(d,2H,J=6.88 Hz),2.7(m,b,1H),2.22(m,b,1H),2.05(m,b,1H),1.87(t,1H,J=5.40 Hz),1.81(s,b,1H),1.67(d,b,1H),1.52(m,b,1H),1.13-1.33(m,9H),0.83(dd,6H,J=2.48,6.56 Hz),0.80(s,3H)。
步驟D. 製備(2S)-N-[(1R)-1-(1,3,6,2-二氧氮雜硼辛烷-2-基)-3甲基丁基]-3-苯基-2-吡嗪-2-基甲醯胺基)丙醯胺(即，化合物13)。
為一個一升的四頸圓底燒瓶裝備一頂置式攪拌器、熱電偶以及氮氣入口/出口並且然後裝入19.0g(36.6 mmol)的N-[(1S)-1[[[(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-六氫-3a,5,5-三甲基-4,6-甲橋-1,3,2-苯並二氧硼烷-2-基]-3-甲基丁基]胺基]羰基]-2-苄基]2-吡嗪甲醯胺(如在步驟C中所製備)、9.32 g(91.5 mmol)的異丁基硼酸、190 mL的甲醇，34.7 mL(69.4 mmol)的2M水性鹽酸以及285 mL的庚烷。將該兩相反應在室溫下攪拌過夜直至IPC顯示出按面積計<2%的起始材料剩餘。然後將反應混合物轉移到一分液漏斗中並且將這兩個層分離。在從一個一升的圓底燒瓶中除去並且在真空中蒸發至乾燥之前，將下層甲醇層使用庚烷(2 X 250 mL)洗滌。在轉移至如上所裝備的一潔淨的一升圓底燒瓶中之前，將產生的殘餘物溶解在300 mL的乙酸乙酯中，將其用8%的水性碳酸氫鈉(2 X 200 mL)以及鹽水(1 X 300 mL)洗滌。
向該乙酸乙酯溶液中加入4.1 g(38.4 mmol)的二乙醇胺並且將混合物在室溫下攪拌過週末。產生的固體藉由真空過濾收集，使用乙酸乙酯(1 X 30 mL)洗滌並且在真空中於50℃乾燥過夜以提供作為白色固體的標題化合物，它藉由HPLC顯示出是非對映異構體的一個91:9(即，82% de)的混合物。
步驟E(任選的)。純化(2S)-N-[(1R)-1-(1,3,6,2-二氧氮雜硼辛烷-2-基)-3甲基丁基1-3-苯基-2-吡嗪-2-基甲醯胺基)丙醯胺(即，化合物13)。
將在步驟D中所製備的(2S)-N-[(1R)-1-(1,3,6,2-二氧氮雜硼辛烷-2-基)-3-甲基丁基]-3-苯基-2-(吡嗪-2-基甲醯胺)丙醯胺裝入配備有一攪拌棒、熱電偶、加熱罩、控制器、冷凝器以及氮氣入口/出口的250 ml的三頸圓底燒瓶中。然後將乙醇(無水的，128 mL)加入該燒瓶中並且加熱至回流。並非全部固體都溶解並且將該等藉由真空過濾除去並且稍後顯示出富含所不希望的異構體(2:8)。然後將濾液返回到圓底燒瓶中並且冷卻到室溫以使產物結晶，藉由真空過濾將其進行分離，用冷的無水乙醇(1X 50 ml)洗滌並且在50℃在真空烘箱中乾燥過夜以提供11.6 g(25.6 mmol、70%)作為一94:6的非對映異構體混合物(即，88% de)的標題化合物。化學純度係>99.9A%。1H NMR(d6-DMSO,400 MHz)δ9.10(d,1H,J=1.4 Hz),8.88(d,1H,J=2.48 Hz),8.83(d,1H,J=8.84 Hz),8.75(dd,1H,J=1.52,2.32 Hz),7.3(m,5H),6.55(s,b,1H),4.75(m,1H),3.65(m,2H),3.55(m,1H),3.45(m,1H),2.9-3.2(m,4H),2.8(m,1H),2.7(m,2H),1.56(m,1H),1.33(dt,1H,J=4.04,13.80 Hz),1.18(dt,1H,J=3.48,9.88 Hz),0.8(dd,6H,J=6.64,12.56 Hz)。
製備5. 製備硼替佐米。
為一個100 ml的三頸圓底燒瓶裝有備一攪拌棒、熱電偶以及氮氣入口/出口，然後加入5.0 g(10.4 mmol)的(2S)-N-[(1R)-1-(1,3,6,2-二氧氮雜硼辛烷-2-基)-3-甲基丁基]-3-苯基-2-(吡嗪-2-基甲醯胺基)丙醯胺(即，化合物13)、50 ml的甲醇以及10.4 ml的2N的水性鹽酸。在40℃下在真空中除去溶劑之前將反應在室溫下攪拌過夜。然後將產生的殘餘物溶解在50 ml的乙酸乙酯中並且在再次在真空中濃縮該有機物至乾燥之前用飽和碳酸氫鈉(1X 50 mL)洗滌。然後將殘餘物用50 mL的戊烷在氮氣下在室溫下研磨過夜。將所產生的自由流動的固體藉由真空過濾收集,使用戊烷(1 X 20 ml)洗滌然後在30℃在真空烘箱中乾燥過夜以提供作為白色固體的3.29 g(8.56 mmol、82.3%)的標題化合物。HPLC分析表明化學純度>99.8A%以及93.5:6.5比例的非對映異構體(即，87%de)。1H NMR(d4-MeOH,400 MHz)δ9.15(d,1H,J=1.36 Hz),8.77(d,1H,J=2.48 Hz),8.68(dd,1H,J=1.52,2.44 Hz),7.27(m,4H),7.21(m,1H),5.05(t,1H,J=7.68 Hz),3.2(m,2H),2.66(t,1H,J=7.56 Hz),1.39(m,1H),1.17(t,2H,J=7.12 Hz),0.83(dd,6H,J=5.32,6.40 Hz)。
製備6. 製備6-苯基-吡啶-2-羧酸{(1S,2R)-1-[(R)-1-(4,8-二甲基-[1,3,6,2-二氧硼辛烷-2-基]-3-甲基丁基胺基甲醯基)-2-2-羥丙基]醯胺(即，化合物11)。
為一個50 mL的四頸圓底燒瓶裝備一攪拌棒、熱電偶、具有溫度控制器的加熱罩、冷凝器以及氮氣入口，然後加入2.0 g(3.65 mmol)的N-[(1S,2R)-1[[[(1R)-1-1[(3aS,4S,6S,7aR)-六氫-3a,5,5-三甲基-4,6-甲橋-1,3,2-苯並二氧硼烷-2-基]-3-甲基丁基]胺基]羰基]2-羥丙基]-6-苯基-2-吡啶甲醯胺(化學純度=95.7%，手性純度約97.5% de(基於以下事實：用來製成N-[(1S,2R)-1[[[(1R)-1-1[(3aS,4S,6S,7aR)-六氫-3a,5,5-氨甲基-4,6-甲橋-1,3,2-苯並二氧硼烷-2-基]-3-甲基丁基]胺基]羰基]2-羥丙基]-6-苯基-2-吡啶甲醯胺的(1R)-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-六氫-3a,5,5-三甲基-4,6-甲橋-1,3,2-苯並二氧硼烷-2-基]-3-甲基丁基胺具有97.5% de的純度))、30 mL的叔丁基甲基醚(MTBE)以及0.61 g(94.56 mmol、1.25 eq)的二異丙醇胺。將所產生的黃色溶液在20-25℃攪拌16小時，在這一時刻僅有少量的固體形成。將另外1.2 g(9 mmol、2.5 eq)的二異丙醇胺加入並且將混合物在冷卻至室溫之前加熱到40℃持續16小時。藉由真空過濾收集白色固體，用15 mL的MTBE洗滌然後在真空下在33℃下乾燥過夜以產生1.31 g(2.55 mmol、70%)所希望的產物(基於1H NMR)。化學純度係96.8A%並且藉由HPLC(>99.8% de)沒有檢測到非對映異構體。
實例1：製備配製品1
表1描述了在該實例中所使用的代表性量的成分。製備了甘露醇以及羥丙基β環糊精(KLEPTOSEHP)在無菌注射用水中的一溶液。將聚山梨醇酯20、叔丁醇以及化合物1在環境溫度下攪拌至化合物1發生完全溶解(目測)。當獲得一透明的無色溶液而無任何可見的顆粒時，加入甘露醇/環糊精溶液。將產生的溶液進行攪拌直至獲得均化並且然後使用具有一個0.22 μm的PVDF過濾器(STERICUP,Millipore,Billerica,MA)的一次性滅菌裝置進行過濾。將過濾的溶液裝入10 mL的透明玻璃類型I的小瓶中用於凍乾。根據在實例7中提出的程序將溶液凍乾。
實例2：製備配製品2
表1描述了在該實例中所使用的代表性量的成分。製備用於羥丙基β環糊精(KLEPTOSEHP)在無菌注射用水中的一溶液。在一單獨的、封閉的容器中，將叔丁醇以及化合物1在環境溫度下攪拌至化合物1發生完全溶解(目測)。當獲得一透明的無色的溶液而無任何可見的顆粒時，加入該環糊精溶液。將產生的溶液進行攪拌直至獲得均化並且然後使用具有一個0.22 μm的PVDF過濾器(STERICUP,Millipore,Billerica,MA)的一次性滅菌裝置進行過濾。將過濾的溶液4 mL裝入10 mL的透明的玻璃類型I的小瓶中用於凍乾。將溶液根據在實例7中提出的程序進行凍乾。
實例3：製備配製品3
表1描述了在該實例中所使用的代表性量的成分。製備甘露醇在無菌注射用水中的一溶液。在一單獨的、封閉的容器中，將叔丁醇以及化合物1在環境溫度下攪拌至化合物1發生完全溶解(目測)。當獲得一透明的、無色的溶液而無任何可見的顆粒時，加入該甘露醇溶液。將產生的溶液進行攪拌直至獲得均化並且然後使用具有一個0.22 μm的PVDF過濾器(STERICUP,Millipore,Billerica,MA)的一次性滅菌裝置進行過濾。將過濾的溶液4 mL裝入10 mL的透明的玻璃類型I的小瓶中用於凍乾。將溶液根據在實例7中提出的程序進行凍乾。
實例4：製備配製品4
表1描述了在該實例中所使用的代表性量的成分。製備甘露醇以及羥丙基β環糊精(KLEPTOSEHP)在無菌注射用水中的一溶液。在一單獨的、封閉的容器中，將叔丁醇以及化合物1在環境溫度下攪拌至化合物1發生完全溶解(目測)。當獲得一透明的、無色的溶液而無任何可見的顆粒時，加入甘露醇/環糊精溶液。將產生的溶液進行攪拌直至獲得均化並且然後使用具有一個0.22 μm的PVDF過濾器(STERICUP,Millipore,Billerica,MA)的一次性滅菌裝置進行過濾。將過濾的溶液裝入10 mL的透明的玻璃類型I的小瓶中用於凍乾。將溶液根據在實例7中提出的程序進行凍乾。
實例5：製備配製品5
表1描述了在該實例中所使用的代表性量的成分。製備羥丙基β環糊精(KLEPTOSEHP)在無菌注射用水中的一溶液。在一單獨的、封閉的容器中，將聚山梨醇酯20、叔丁醇以及化合物1在環境溫度下攪拌至化合物1發生完全溶解(目測)。當獲得一透明的、無色的溶液而無任何可見的顆粒時，加入該環糊精溶液。將產生的溶液進行攪拌直至獲得均化並且然後使用具有一個0.22 μm的PVDF過濾器(STERICUP,Millipore,Billerica,MA)的一次性滅菌裝置進行過濾。將過濾的溶液4 mL裝入10 mL的透明的玻璃類型I的小瓶中用於凍乾。將溶液根據在實例7中提出的程序進行凍乾。
實例6：製備配製品6
表1描述了在該實例中所使用的代表性量的成分。製備甘露醇以及羥丙基β環糊精(KLEPTOSEHP)在無菌注射用水中的一溶液。將聚山梨醇酯20、化合物1、以及約1/10的甘露醇/環糊精溶液在約35℃下進行攪拌直至發生化合物1的完全溶解(目測)。當獲得一透明的、無色的溶液而無任何可見的顆粒時，加入其餘的甘露醇/環糊精溶液。將產生的溶液進行攪拌直至獲得均化並且然後使用具有一個0.22μm的PVDF過濾器(STERICUP®,Millipore,Billerica,MA)的一次性滅菌裝置進行過濾。將過濾的溶液4mL裝入10mL的透明的玻璃類型I的小瓶中用於凍乾。將溶液根據在實例7中提出的程序進行凍乾。
本實例列出了適合用於在此所述的該等配製品的一較佳的凍乾循環。使用一個LABCONCO TRIAD®冷凍乾燥器，在大約0℃的保存溫度下裝載溶液並且然後降低到約-40℃的凍結溫度。在該凍乾程序的第一段，將保存溫度傾斜上升到-30℃(5℃/min)並且使壓力達到100μbar並且保持0.2h。在該凍乾程序的第二段，使保存溫度上升到20℃(2℃/min)並且保持4h。在該凍乾程序的第三段，使保
存溫度傾斜上升到30℃(2℃/min)並且保持18h。在冷凍乾燥過程結束時，將該等小瓶在真空下封閉。從該冷凍乾燥器中卸載之後，將鋁密封件卷邊包繞在橡膠塞上。
對於含有一表面活性劑的那些配製品，例如聚山梨醇酯，可以使用以下凍乾程式。將該溶液冷凍到約-40℃並且保持約5h。在約80μm下施加真空並且傾斜上升到約25℃進行初級乾燥，保持18h。二次乾燥在約25℃下進行，保持10h。
對於含有叔丁醇的那些配製品，可以使用以下凍乾程序。將該溶液冷凍到約-40℃並且保持約4h。傾斜上升到約-11℃並且保持約4h並且然後傾斜下降到約-40℃並且保持約4h。在約80μm下施加真空並且傾斜上升到約25℃進行初級乾燥，保持約18h。傾斜上升到約30℃進行二次乾燥，保持約20h。
在t0
以及在25℃和60%的相對濕度下存儲48小時之後對配製品2、3、和4進行前-凍乾溶液分析。結果在以下表2中示出。配製品2、3、和4各自都是透明的無色溶液。在存儲時段的過程中純度的變化在實驗誤差之內並且不認為是重要的。
化合物1純度%使用以下方程進行計算：
(化合物1的面積÷所注射樣品的總面積)x 100%=化合物1的純度%
實例11：凍乾的配製品2的評估
將配製品2在40℃和75%相對濕度下存儲15天、1個月、2個月以及3個月之後對其進行複水特徵曲線以及穩定性的評估。將樣品用3.8 mL的去離子水進行複水。凍乾之後，配製品2係非常難溶的一白色粉末。即使藉由劇烈的手動搖動，仍然在溶液中觀察到精細的顆粒。將溶液通過一個0.45 mm的過濾器過濾並且藉由HPLC進行分析。結果在以下表3A中示出。
實例12：凍乾的配製品3的評估
在將配製品3在40℃和75%相對濕度下存儲15天、1個月、2個月以及3個月之後對其進行複水特徵曲線以及穩定性的評估。將樣品用3.8 mL的去離子水進行複水。凍乾之後，配製品3係非常難溶的一白色粉末。即使藉由劇烈的手動搖動，仍然在溶液中觀察到精細的顆粒。將溶液通過一個0.45 mm的過濾器過濾並且藉由HPLC進行分析。結果在以下表3B中示出。
實例13：配製品4的評估
將配製品4在40℃和75%相對濕度下存儲15天、1個月、2個月以及3個月之後對其進行複水特徵曲線以及穩定性的評估。將樣品用3.64 mL的去離子水進行複水。與僅含有環糊精的配製品2以及僅含有甘露醇的配製品3對比，含有環糊精以及甘露醇兩者的配置品4在凍乾之後是一白色粉末並且容易且迅速地在小於30秒內溶解以形成一透明且無色、無顆粒的溶液。此外，儘管在加速條件下存儲3個月之後配製品2以及3的藥物純度的降低大於1%，但是配置品4的藥物純度係穩定的。結果在以下表3C中示出。
對於配製品1、5、和6進行它們的複水特徵曲線的評估。對每個配製品的樣品使用無菌注射用水進行複水。對於配製品1和6中每一個，在90秒鐘或更少內發生溶解以產生透明的無色無顆粒溶液。複水之後，沒有觀察到已經沉澱出固體。將配製品5在約2分鐘內溶解以產生透明的、無色的、無顆粒的溶液。
叔丁醇水平係使用氣相色譜頂空法來測量。測定的是在配製品4凍乾之後，檢測到約2.73% w/w和約2.85% w/w之間。
對於冷凍-乾燥的配製品1進行六個月穩定性研究。評估了以下三種存儲條件：在環境相對濕度下約5℃，在約60%相對濕度下約25℃，以及在75%相對濕度下約40℃。表4示出了這一穩定性研究的結果。存儲了6個月之後，配製品1藥品純度在冷凍條件下未改變、在室溫條件下降低了0.1%並且在加速條件下降低了1.0%。
對於冷凍-乾燥的配製品4進行六個月穩定性研究。評估了以下三種存儲條件：在環境相對濕度下約5℃，在約60%相對濕度下約25℃，以及在75%相對濕度下約40℃。表5示出了這一穩定性研究的結果。存儲了6個月之後，配製品4的藥品純度在冷凍條件下以及室溫條件下未改變、並且在加速條件下降低了0.5%。
實例18：對於配製品5的六個月穩定性資料
對於冷凍-乾燥的配製品5進行六個月穩定性研究。評估了以下三種存儲條件：在環境相對濕度下約5℃，在約60%相對濕度下約25℃，以及在75%相對濕度下約40℃。表6示出了這一穩定性研究的結果。存儲了6個月之後，配製品5的藥品純度在冷凍條件下降低了0.2%、在室溫條件下降低了1%並且在加速條件下降低了8.7%。
實例19：對於配製品6的六個月穩定性資料
對於冷凍-乾燥的配製品6進行六個月穩定性研究。評估了以下三種存儲條件：在環境相對濕度下約5℃，在約60%相對濕度下約25℃，以及在75%相對濕度下約40℃。表7示出了這一穩定性研究的結果。存儲了6個月之後，配製品6的藥品純度在冷凍條件下降低了0.2%、在室溫條件下降低了0.9%並且在加速條件下降低了8.1%。
如以上實例所說明的，包括環糊精和一表面活性劑(即，配製品1、5、和6)或環糊精以及一種增量劑(即，配製品4)的配製品在兩分鐘內複水以提供透明的、無色的無顆粒溶液。僅具有環糊精(即，配製品2)或增量劑(配製品3)的配製品複水時未產生無顆粒的溶液，表明了該等配製品對於靜脈內用途係不合適的。
此外，以上實例說明了使用一有機溶劑以及一種增量劑所製備的配方比僅使用該等成分中的一種(對比配製品1與配製品5和6)更穩定。此外，包括一表面活性劑似乎不會增加穩定性(對比配製品1和4)。
值得注意地，配製品4證實了在所試驗的每個研究階段的過程中優異的穩定性並且在一經複水30秒之內提供了一透明的、無色的、無顆粒的溶液。該等特質使配製品4非常適合於注射。
實例20：用於製備配製品4的大規模過程
製備甘露醇以及羥丙基β環糊精(KLEPTOSEHP)在無菌注射用水中的一溶液。在一單獨的、封閉的容器中，將叔丁醇以及化合物1在環境溫度下攪拌至化合物1發生完全溶解(目測)。對於溶解約160 g的一總批次大小需要約1.5 h。當獲得了一透明的無色溶液而沒有任何可見的顆粒時，加入甘露醇/環糊精溶液。將產生的溶液進行攪拌直至獲得均化並且然後使用具有一個0.22 μm的PVDF過濾器(STERICUP,Millipore,Billerica,MA)的一次性滅菌裝置進行過濾。將過濾的溶液4 mL裝入10 mL的透明的玻璃類型I的小瓶中用於凍乾。將溶液根據在實例7中提出的程序進行凍乾。
實例21：製備配製品7和8
將甘露醇(39.2 mg)和HP(羥丙基-β-環糊精，49 mg)在室溫下溶解在無菌注射用水(598.633 mg)中。將化合物10(1.167 mg)藉由免於光照的磁力攪拌在室溫下在10分鐘的過程中分散在叔丁醇(312 mg)中。將幾mL的甘露醇/溶液傾倒入化合物10分散體中以便溶解化合物10。形成一溶液之後，加入剩餘的甘露醇/溶液。將該溶液攪拌幾分鐘同時使其免於光照。在配製品7中，使用磷酸將pH調節到降至pH 4.0±0.2。在配製品8中，pH是約8並且未進行調節。將該溶液通過一無菌一次性的0.22 μm(Stericup)PVD過濾器過濾以形成一透明的溶液。將4 mL的這種溶液轉移到一個10 mL的瓶中並且然後冷凍-乾燥。該冷凍-乾燥的配製品含有>3.99 mg的化合物1和<0.01 mg的化合物10。
實例22：冷凍乾燥之前評估配製品7和8
在25℃存儲48小時之後在T0
下對配製品7和8進行前-凍乾溶液分析。結果在以下表8中示出。藉由加入磷酸(配製品7)調節pH的配製品在25℃存儲48 h之後是穩定的而沒有任何變化。然而，具有約8的pH未經pH調節(配製品8)的配製品係穩定程度更低的，在25℃存儲48 h之後具有約2%的純度損失。
對化合物1進行分析，因為已知化合物10在水溶液中轉化成化合物1。
實例23：凍乾製品7和8的評估
在25℃/60% RH和40℃/75% RH下存儲1個月、2個月以及3個月之後，對配製品7和8進行複水特徵曲線和穩定性的評估。將樣品用水複水至在化合物1中的目標濃度為1 mg/mL。將複水的溶液進行過濾並且藉由HPLC進行分析。結果在表9-14中示出。
如在該等表中所示，配製品7顯示出了至少3個月的良好穩定性。在2-8℃或25℃/60% RH下沒有觀察到化合物1純度的降解並且在40℃/75% RH僅觀察到了最大0.6%的降解。
僅僅一個月之後，配製品8就顯示出了某種降解的趨勢。在25℃/60% RH和40℃/75% RH下，分別觀察到了0.3%和0.9%的降解。3個月之後，在相同條件下的降解分別是0.5%和2.8%。
代表性實施方式
本發明的代表性實施方式包括以下各項：實施方式#1：一種凍乾製品，包括：(a)一種藥物，其中該藥物係具有化學式I、化學式II的一化合物，或它們的一種藥學上可接受的鹽或酯：
其中，R1
係具有至少一個N的一個任選地取代的5-、6-、或10元雜芳基或者R1
係任選地取代的6-或10-元芳基；
(b)一種環糊精；以及
(c)選自增量劑類以及表面活性劑類構成的組中的至少一個成員。
實施方式#1A：用於製造一種凍乾製品的一種方法，該方法包括將含有以下各項的一混合物凍乾：
(a)一種藥物，該藥物選自具有化學式I、化學式II的一化合物，或它們的一種藥學上可接受的鹽或酯：
其中，R1
係具有至少一個N的一個任選地取代的5-、6-、或10元雜芳基或者R1
係任選地取代的6-或10-元芳基；
(b)一種環糊精；以及
(c)選自增量劑類以及表面活性劑類構成的組中的至少一個成員。
實施方式#2：實施方式1的凍乾製品或實施方式1A的方法，其中該環糊精係以在凍乾後對穩定該藥物有效的一個量存在的。
實施方式#3：實施方式1的凍乾製品或實施方式1A的方法，其中該藥物係具有以下化學式的一化合物或其一種藥學上可接受的鹽或酯。
實施方式#4：實施方式1的凍乾製品或實施方式1A的方法，其中該藥物係具有以下化學式的一化合物或其一種藥學上可接受的鹽或酯。
實施方式#5：實施方式1的凍乾製品或實施方式1A的方法，其中該藥物係具有以下化學式的一化合物或其一種藥學上可接受的鹽或酯。
實施方式#6：以上實施方式中任一項的凍乾製品或方法，其中R1
係任選地取代的吡嗪基、吡啶基、苯基、噻唑基、萘基、或喹啉基。
實施方式#7：以上實施方式中任一項的凍乾製品或方法，其中R1
被取代的。
實施方式#8：以上實施方式中任一項的凍乾製品或方法，其中R1
係由苯基取代的一個5-元的雜芳基、由苯基取代的一個6-元的雜芳基、或由苯基取代的苯基。
實施方式#9：實施方式1的凍乾製品或實施方式1A的方法，其中該藥物係具有以下化學式的一化合物
化合物8，或
或其一種藥學上可接受的鹽或酯。
實施方式#10：實施方式1的凍乾製品或實施方式1A的方法，其中該藥物係具有以下化學式的一化合物：化合物1；或其一種藥學上可接受的鹽或酯。
實施方式#10A：實施方式1的凍乾製品或實施方式1A的方法，其中該藥物係化合物1、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、化合物14、化合物15、或硼替佐米。
實施方式#10B：實施方式1的凍乾製品或實施方式1A的方法，其中該藥物係化合物1、化合物10、化合物11、化合物13、或硼替佐米。
實施方式#10C：實施方式1的凍乾製品或實施方式1A的方法，其中該藥物係化合物1、化合物10、化合物13、或硼替佐米。
實施方式#10D：實施方式1的凍乾製品或實施方式1A的方法，其中該藥物係化合物1、化合物10或化合物13。
實施方式#10E：實施方式1的凍乾製品或實施方式1A的方法，其中該藥物係化合物1或化合物10。
實施方式#10F：實施方式1的凍乾製品或實施方式1A的方法，其中該藥物係化合物10。
實施方式#11：實施方式1的凍乾製品或實施方式1A的方法，其中該藥物係具有化學式II的一化合物或其一種藥學上可接受的鹽或酯。
實施方式#12：以上實施方式中任一項所述的凍乾製品或方法，包括至少一種增量劑。
實施方式#13：實施方式12的凍乾製品或方法，包括高達約99% w/w的增量劑。
實施方式#14：實施方式12的凍乾製品或方法，包括約20% w/w至約90% w/w的增量劑。
實施方式#15：實施方式12的凍乾製品或方法，包括約30% w/w至約60% w/w的增量劑。
實施方式#16：實施方式12的凍乾製品或方法，包括約35%的增量劑。
實施方式#17：實施方式12的凍乾製品或方法，包括約45% w/w的增量劑。
實施方式#18：實施方式12-17中任一項的凍乾製品，其中該增量劑係一種單糖、一種低聚糖、一種糖醇、一種胺基酸、或它們的一種混合物。
實施方式#19：實施方式18的凍乾製品或方法，其中該增量劑包括蔗糖、右旋糖、麥芽糖、葡聚糖或它們的一混合物。
實施方式#20：實施方式18的凍乾製品或方法，其中該增量劑包括甘露醇。
實施方式#21：以上實施方式中任一項所述的凍乾製品或方法，包括至少一表面活性劑。
實施方式#22：實施方式21的凍乾製品或方法，包括至少約10% w/w至約40% w/w的表面活性劑。
實施方式#23：實施方式21的凍乾製品或方法，包括至少約15% w/w至約30% w/w的表面活性劑。
實施方式#24：實施方式21的凍乾製品或方法，包括至少約15% w/w至約20% w/w的表面活性劑。
實施方式#25：實施方式21至24中任一項的凍乾製品或方法，其中該表面活性劑係聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、脫水山梨糖醇酯、聚乙二醇醚、飽和的聚甘油化的甘油酯、聚乙二醇脂肪酸酯、羥基化的卵磷脂、中鏈的甘油單酯、中鏈的脂肪酸酯、聚乙/丙二醇共聚物、聚乙二醇硬脂酸酯、d-α生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、由單-、二-、或三甘油酯構成的飽和的聚甘油化的甘油酯、聚乙二醇的二脂肪酸酯、羥基化的卵磷脂、中鏈的甘油單酯、中鏈的甘油單酯和甘油二酯聚乙/丙二醇共聚物；環氧乙烷以及環氧丙烷的嵌段共聚物、乙氧基化的蓖麻油；乙氧基化的羥基硬脂酸；或它們的一混合物。
實施方式#26：實施方式21至24中任一項的凍乾製品或方法，其中該表面活性劑係一種聚氧化丙烯聚氧化乙烯的嵌段共聚物，一種聚山梨醇酯，甘露醇15羥基硬脂酸酯，聚氧乙烯35蓖麻油，一種聚氧乙烯蓖麻油，聚乙二醇，或它們的一混合物。
實施方式#27：實施方式26的凍乾製品或方法，其中該表面活性劑係一種聚山梨醇酯。
實施方式#28：實施方式26的凍乾製品或方法，其中該聚山梨醇酯係一種聚山梨醇酯20。
實施方式#29：以上實施方式中任一項所述的凍乾製品或方法，包括至少一種增量劑以及至少一種表面活性劑。
實施方式#30：以上實施方式中任一項所述的凍乾製品或方法，其中該環糊精係一種α-環糊精、一種β-環糊精、一種γ-環糊精，或它們的一混合物。
實施方式#31：以上實施方式中任一項所述的凍乾製品或方法，其中該環糊精係一種烷基化的環糊精，一種羥烷基化的環糊精，一種磺烷基環糊精，一種糖類取代的環糊精，或它們的一混合物。
實施方式#32：以上實施方式中任一項的凍乾製品或方法，其中該環糊精係甲基-β-環糊精、二甲基-β-環糊精、三甲基-β-環糊精、2-羥甲基-β-環糊精、羥乙基-β-環糊精、2-羥丙基-β-環糊精、3-羥丙基-β-環糊精、β-環糊精硫酸鹽、β-環糊精磺酸鹽、β-環糊精磺丁基醚、或它們的一混合物。
實施方式#33：以上實施方式中任一項所述的凍乾製品或方法，其中該環糊精係一種羥丙基β環糊精、羥丙基γ環糊精、磺基丁基醚β環糊精或它們的一混合物。
實施方式#34：以上實施方式中任一項所述的凍乾製品或方法，其中該環糊精係一種羥丙基β環糊精、磺基丁基醚β環糊精或它們的一混合物。
實施方式#35：以上實施方式中任一項的凍乾製品或方法，其中該環糊精係羥基丙基β環糊精。
實施方式#36：以上實施方式中任一項的凍乾製品或方法，其中該環糊精係以該凍乾製品的高達約99% w/w的量存在。
實施方式#37：以上實施方式中任一項的凍乾製品或方法，其中該環糊精係以該凍乾製品的約20% w/w至約90% w/w的量存在。
實施方式#38：以上實施方式中任一項的凍乾製品或方法，其中該環糊精係以該凍乾製品的約40% w/w至約70% w/w的量存在。
實施方式#39：以上實施方式中任一項的凍乾製品或方法，其中該環糊精係以該凍乾製品的約45% w/w至約65% w/w的量存在。
實施方式#40：以上實施方式中任一項的凍乾製品或方法，其中該環糊精係以該凍乾製品的約40% w/w的量存在。
實施方式#41：以上實施方式中任一項的凍乾製品或方法，其中該環糊精係以該凍乾製品的約45% w/w的量存在。
實施方式#42：以上實施方式中任一項的凍乾製品或方法，其中該環糊精係以該凍乾製品的約55% w/w的量存在。
實施方式#43：以上實施方式中任一項的凍乾製品或方法，進一步包括一種藥學上可接受的有機溶劑。
實施方式#44：實施方式43的凍乾製品或方法，其中該有機溶劑係二甲基亞碸、乙醇、丙醇、叔丁醇或它們的一混合物。
實施方式#45：實施方式43的凍乾製品或方法，其中該有機溶劑係叔丁醇。
實施方式#46：實施方式45的凍乾製品或方法，其中該叔丁醇係以約3% w/w或更少的一個量存在。
實施方式#47：實施方式45的凍乾製品或方法，其中該叔丁醇係以約1% w/w或更少的一個量存在。
實施方式#48：以上實施方式中任一項的凍乾製品或方法，其中該凍乾製品在約180秒或更少時間內複水以提供一無顆粒物質的透明溶液。
實施方式#49：以上實施方式中任一項的凍乾製品或方法，其中該凍乾製品在約90秒或更少時間內複水以提供一無顆粒物質的透明溶液。
實施方式#50：以上實施方式中任一項的凍乾製品或方法，其中該凍乾製品在約30秒或更少時間內複水以提供一無顆粒物質的透明溶液。
實施方式#51：實施方式48-50中任一項的凍乾製品或方法，其中該複水的溶液係無色的。
實施方式#52：以上實施方式中任一項的凍乾製品或方法，其中該製品在冷凍條件下存儲過程中持續至少6個月是穩定的。
實施方式#53：以上實施方式中任一項的凍乾製品或方法，其中該製品在室溫下存儲過程中持續至少6個月是穩定的。
實施方式#54：以上實施方式中任一項的凍乾製品或方法，其中該製品在加速條件下存儲過程中持續至少6個月是穩定的。
實施方式#55：以上實施方式中任一項的凍乾製品或方法，其中該製品在冷凍條件下存儲6個月之後在藥品純度上顯示出不超過約1%的降低。
實施方式#56：以上實施方式中任一項的凍乾製品或方法，其中該製品在室溫條件下存儲6個月之後在藥品純度上顯示出不超過約1%的降低。
實施方式#57：以上實施方式中任一項的凍乾製品或方法，其中該製品在加速條件下存儲6個月之後在藥品純度上顯示出不超過約1%的降低。
實施方式#58：以上實施方式中任一項的凍乾製品或方法，其中該製品在冷凍條件下存儲6個月之後在藥品純度上顯示出不超過約0.5%的降低。
實施方式#59：以上實施方式中任一項的凍乾製品或方法，其中該製品在室溫條件下存儲6個月之後在藥品純度上顯示出不超過約0.5%的降低。
實施方式#60：以上實施方式中任一項的凍乾製品或方法，其中該製品在加速條件下存儲6個月之後在藥品純度上顯示出不超過約0.5%的降低。
實施方式#61：以上實施方式中任一項所述的凍乾製品或方法，進一步包括至少一種另外的抗腫瘤劑。
實施方式#62：用於製造一種凍乾製品的方法，包括：提供一第一溶液，它包括一種環糊精、一種增量劑、以及水；將一種表面活性劑與該第一溶液的一部分進行混合物以形成一第二溶液；將該具有化學式I的化合物與該第二溶液結合以形成一化合物溶液；將該第一溶液的剩餘部分與該化合物溶液進行混合以形成一種前-凍乾的溶液；並且對該前-凍乾溶液進行凍乾。
實施方式#63：實施方式62的方法，其中該環糊精包括羥丙基β環糊精並且該增量劑包括甘露醇。
實施方式#64：實施方式62的方法，其中該表面活性劑係一種聚山梨醇酯。
實施方式#65：實施方式62至64中任一項的方法，進一步包括對該前-凍乾溶液進行殺菌。
實施方式#66：實施方式65的方法，其中該殺菌步驟包括過濾。
實施方式#67：用於製造一種凍乾製品的方法，包括：提供一第一溶液，它包含一種環糊精，一種增量劑以及水；提供包括該具有化學式I的化合物以及叔丁醇的一化合物溶液；將該第一溶液以及該化合物溶液相結合以提供一前-凍乾溶液；並且對該前-凍乾溶液進行凍乾。
實施方式#68：實施方式67的方法，其中該環糊精係羥丙基β環糊精並且該增量劑包括甘露醇。
實施方式#69：實施方式67或68的方法，進一步包括對該前-凍乾溶液進行殺菌。
實施方式#70：實施方式69的方法，其中該殺菌步驟包括過濾。
實施方式#71：一種用於治療慢性淋巴細胞白血病、何傑金氏病、非何傑金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤或乳癌的方法，包括對需要它的一位元患者施用治療學上一個有效量的自根據實施方式1至61中任一項的的組合物而製備的一製品。
如本領域的普通技術人員將理解到的，鑒於以上的傳授內容，本發明的多種改變和變化是可能的。因此，應當理解的是，在所附的申請專利範圍的範圍之內，本發明可以如除在此確切說明之外的其他方式來進行，並且本發明的範圍旨在涵蓋所有此類變化。
在此所引用的所有公開檔均藉由引用以其整體結合在此。
Claims (18)
- 一種凍乾餅(cake)，其包括：(a)式I化合物或其藥學上可接受的鹽或酯：
- 如申請專利範圍第1項之凍乾餅，其中該式I化合物為：
- 如申請專利範圍第1項之凍乾餅，其中該式I化合物為化合物1
- 如申請專利範圍第3項之凍乾餅，其中該藥物為化合物1。
- 如申請專利範圍第3項之凍乾餅，其進一步包括表面活性劑。
- 如申請專利範圍第3項之凍乾餅，其中該環糊精係甲基-β-環糊精、二甲基-β-環糊精、三甲基-β-環糊精、2-羥甲基-β-環糊精、羥乙基-β-環糊精、2-羥丙基-β-環糊精、3-羥丙基-β-環糊精、β-環糊精硫酸鹽、β-環糊精磺酸鹽、β-環糊精磺丁基醚、或其混合物。
- 如申請專利範圍第3項之凍乾餅，其中該凍乾餅在約90秒或更少時間內複水以提供無顆粒物質的透明溶液。
- 如申請專利範圍第3項之凍乾餅，其進一步包含pH改性劑。
- 如申請專利範圍第8項之凍乾餅，其中該pH改性劑包含酸。
- 如申請專利範圍第9項之凍乾餅，其中該凍乾餅之pH被調整為約4或更低之pH。
- 如申請專利範圍第3項之凍乾餅，其中該凍乾餅在加速條件下存儲6個月之後在藥品純度上顯示出不超過約1%的降低，其中該加速條件為40℃±2℃以及相對濕度 75%±5%。
- 如申請專利範圍第7項之凍乾餅，其中該凍乾餅在加速條件下存儲6個月之後在藥品純度上顯示出不超過約1%的降低，其中該加速條件為40℃±2℃以及相對濕度75%±5%。
- 如申請專利範圍第7項之凍乾餅，其中該凍乾餅在加速條件下存儲6個月之後在藥品純度上顯示出不超過約0.5%的降低，其中該加速條件為40℃±2℃以及相對濕度75%±5%。
- 一種用於製造凍乾餅之方法，其包括以下步驟：(a)提供包含環糊精、包含糖醇的增量劑以及水之第一混合物；(b)將表面活性劑與該第一混合物的一部分進行混合以形成第二混合物；(c)將式I化合物或其鹽或酯與該第二混合物結合以形成藥物混合物；
- 如申請專利範圍第14項之方法，其中該藥物混合物含有化合物10：
- 一種用於製造凍乾餅之方法，其包括：(a)提供包含環糊精、包含糖醇的增量劑以及水之第一混合物；(b)提供含有式I化合物或其鹽或酯以及叔丁醇之藥物混合物；
- 如申請專利範圍第16項之方法，其進一步包含調整該前-凍乾溶液之pH至約4或更低之pH的步驟。
- 一種如申請專利範圍第1項之凍乾餅之用途，其係用於製造用於治療慢性淋巴細胞白血病、何傑金氏病、非何傑金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、或乳癌之醫藥品。
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