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TWI483950B - 用於製備１’－取代碳核苷類似物之方法及中間物 - Google Patents

用於製備１’－取代碳核苷類似物之方法及中間物 Download PDF

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TWI483950B
TWI483950B TW099131868A TW99131868A TWI483950B TW I483950 B TWI483950 B TW I483950B TW 099131868 A TW099131868 A TW 099131868A TW 99131868 A TW99131868 A TW 99131868A TW I483950 B TWI483950 B TW I483950B
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Thomas Butler
Aesop Cho
Benjamin R Graetz
Samuel E Metobo
Oliver Saunders
Andrew W Waltman
Jie Xu
Lijun Zhang
Choung U Kim
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Gilead Sciences Inc
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Description

用於製備1’-取代碳核苷類似物之方法及中間物
本發明大體上有關製備具有抗病毒活性之化合物的方法及中間物，更明確地說，為製備具有抗黃病毒科病毒感染活性之核苷的方法及中間物。
構成黃病毒科之病毒包含至少三個可辨別的屬，其包括疫病毒屬(Pestivirus)、黃病毒屬及肝炎病毒屬(Hepacivirus)(Calisher等人，J. Gen. Virol.,1993,70,37-43)。雖然疫病毒屬造成許多重大經濟動物疾病，諸如牛下痢病毒(BVDV)、典型豬瘟病毒(CSFV，豬霍亂)，及綿羊之先天性髓質形成不全症(BDV)，但較少詳細描述其對於人類疾病的重要性(Moennig,V.等人，Adv. Vir. Res. 1992,48,53-98)。黃病毒屬造成重大人類疾病，諸如登革熱及黃熱病，而肝炎病毒屬導致人類C型肝炎病毒感染。由黃病毒科造成之其他重大病毒感染包括西尼羅河病毒(WNV)、日本腦炎病毒(JEV)、俄羅斯春夏腦炎病毒、昆金(Junjin)病毒、馬勒谷腦炎、聖路易腦炎、鄂木斯克出血性熱病毒及濟卡(Zika)病毒。黃病毒科之合併感染在全球造成重大死亡率、發病率及經濟損失。因此，需要發展對於黃病毒科病毒感染有效之治療。
C型肝炎病毒(HCV)係造成全世界慢性肝病的首要原因(Boyer,N.等人，J Hepatol. 32：98-112,2000)，因此目前抗病毒研究的重要焦點之一係針對發展治療人類慢性HCV感染的經改良方法(Di Besceglie,A.M.及Bacon,B. R.,Scientific American,Oct.：80-85,(1999)；Gordon,C. P.等人，J. Med. Chem. 2005,48,1-20；Maradpour,D.等人，Nat. Rev. Micro. 2007,5(6),453-463)。Bymock等人於Antiviral Chemistry & Chemotherapy,11：2；79-95(2000)中評論許多HCV之治療。
RNA依賴型之RNA聚合酶(RdRp)係發展新穎HCV治療劑的最佳研究目標之一。該NS5B聚合酶係早期人體臨床實驗中的抑制劑標靶(Sommadossi,J.,WO 01/90121 A2，US 2004/0006002 A1)。已以生化及結構層面徹底說明該等酶，且篩檢以辨別選擇性抑制劑(De Clercq,E.(2001) J. Pharmacol. Exp.Ther. 297：1-10；De Clercq,E.(2001) J. Clin. Virol. 22：73-89)。由於在實驗室中HCV不會複製，且發展細胞分析(cell-based assay)及臨床前動物系統有其困難，故生化標靶(諸如NS5B)對於發展HCV療法極為重要。
目前有兩種主要抗病毒化合物：利巴韋林(ribavirin)，其為核苷類似物；及干擾素-α(IFN)，其用於治療人類之慢性HCV感染。單獨使用利巴韋林對於降低病毒RNA水準無效果，其具有顯著毒性，且已知會引發貧血。已提出結合IFN與利巴韋林可有效處理慢性C型肝炎(Scott,L. J.,等人，Drugs 2002,62,507-556)，但少於一半接受此治療的病患顯示出持久性益處。揭示使用核苷類似物治療C型肝炎病毒的其他專利應用包括WO 01/32153、WO 01/60315、WO 02/057425、WO 02/057287、WO 02/032920、WO 02/18404、WO 04/046331、WO2008/089105及WO2008/141079，但HCV感染之其他治療尚未能用於病患。因此，急切需要具有經改良抗病毒及藥物動力性質、具有經增強之對於HCV抗性發展活性、經改良口服生物利用率、更大功效、較少不良副作用、及延長活體內之有效半衰期(De Francesco,R.等人，(2003) Antiviral Research 58:1-16)的藥物。
核鹼基(nucleobase)吡咯並[1,2-f][1,2,4]三、咪唑並[1,5-f][1,2,4]三、咪唑並[1,2-f][1,2,4]三及[1,2,4]三唑[4,3-f][1,2,4]三的某些核糖苷已揭示於Carbohydrate Research 2001,331(1),77-82；Nucleosides & Nucleotides(1996),15(1-3),793-807；Tetrahedron Letters(1994),35(30),5339-42；Heterocycles(1992),34(3),569-74；J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1985,3,621-30；J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1984,2,229-38；WO 2000056734；Organic Letters(2001),3(6),839-842；J Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1999,20,2929-2936；及J. Med. Chem. 1986,29(11),2231-5。然而，該等化合物並未揭示用於治療HCV。
具有抗病毒、抗HCV及抗RdRp活性的吡咯並[1,2-f][1,2,4]三基、咪唑並[1,5-f][1,2,4]三基、咪唑並[1,2-f][1,2,4]三基及[1,2,4]三唑[4,3-f][1,2,4]三基核鹼基之核糖苷已由Babu,Y. S.於WO2008/089105及WO2008/141079；由Cho等人於WO2009/132123及由Francom,等人於WO2010/002877中揭示。
Butler等人於WO2009/132135中已揭示抗病毒吡咯並[1,2-f][1,2,4]三基、咪唑並[1,5-f][1,2,4]三基、咪唑並[1,2-f][1,2,4]三基及[1,2,4]三唑[4,3-f][1,2,4]三基核苷，其中該核苷糖之1'位係經氰基取代。然而，該描述用於引入1'氰基之方法僅製造比率為約3：1之β對α變旋異構物，且在某些環境下，該氰化反應特別慢。因此，需要發展更有效率之合成吡咯並[1,2-f][1,2,4]三基及咪唑並[1,2-f][1,2,4]三基雜環之方法及中間物。
本發明提供用於合成吡咯並[1,2-f][1,2,4]三基及咪唑並[1,2-f][1,2,4]三基雜環之方法及中間物。
所提出者為製備式I之化合物或其可接受之鹽的方法：
其中：R1 為H、(C1 -C8 )烷基、(C4 -C8 )碳環基烷基、(C1 -C8 )經取代烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )經取代烯基、(C2 -C8 )炔基、(C2 -C8 )經取代炔基、或芳基(C1 -C8 )烷基；各R2a 或R2b 獨立為H、F或OR4 ；各R3 獨立為(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )經取代烷基、C6 -C20 芳基、C6 -C20 經取代芳基、C2 -C20 雜環基、C2 -C20 經取代雜環基、C7 -C20 芳基烷基、C7 -C20 經取代芳基烷基、(C1 -C8 )烷氧基、或(C1 -C8 )經取代烷氧基；各R4 或R7 獨立為H、隨意地經取代之烯丙基、-C(R5 )2 R6 、Si(R3 )3 、C(O)R5 、C(O)OR5 、-(C(R5 )2 )m -R15 或
或R4 或R7 中任二者一起時為-C(R19 )2 -、-C(O)-或-Si(R3 )2 (X2 )m Si(R3 )2 -；各R15 獨立為-O-C(R5 )2 R6 、-Si(R3 )3 、C(O)OR5 、-OC(O)R5 或
各R5 、R18 或R19 獨立為H、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )經取代烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )經取代烯基、(C2 -C8 )炔基、(C2 -C8 )經取代炔基、C6 -C20 芳基、C6 -C20 經取代芳基、C2 -C20 雜環基、C2 -C20 經取代雜環基、C7 -C20 芳基烷基、或C7 -C20 經取代芳基烷基；各R6 獨立為C6 -C20 芳基、C6 -C20 經取代芳基、或隨意地經取代之雜芳基；各Ra 獨立為H、(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、芳基(C1 -C8 )烷基、(C4 -C8 )碳環基烷基、-C(=O)R11 、-C(=O)OR11 、-C(=O)NR11 R12 、-C(=O)SR11 、-S(O)R11 、-S(O)2 R11 、-S(O)(OR11 )、-S(O)2 (OR11 )、或-SO2 NR11 R12 ；X1 為C-R10 或N；各X2 為O或CH2 ；各m為1或2；各n獨立為0、1或2；各R8 為鹵素、NR11 R12 、N(R11 )OR11 、NR11 NR11 R12 、N3 、NO、NO2 、CHO、CH(=NR11 )、-CH=NHNR11 、-CH=N(OR11 )、-CH(OR11 )2 、-C(=O)NR11 R12 、-C(=S)NR11 R12 、-C(=O)OR11 、(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、(C4 -C8 )碳環基烷基，隨意地經取代之芳基，隨意地經取代之雜芳基、-C(=O)(C1 -C8 )烷基、-S(O)n (C1 -C8 )烷基、芳基(C1 -C8 )烷基、CN、OR11 或SR11 ；各R9 或R10 獨立為H、鹵素、NR11 R12 、N(R11 )OR11 、N(R11 )N(R11 )(R12 )、N3 、NO、NO2 、CHO、CN、-CH(=NR11 )、-CH=NNH(R11 )、-CH=N(OR11 )、-CH(OR11 )2 、-C(=O)NR11 R12 、-C(=S)NR11 R12 、-C(=O)OR11 、R11 、OR11 或SR11 ；各R11 或R12 獨立為H、(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、(C3 -C8 )碳環基、(C4 -C8 )碳環基烷基，隨意地經取代之芳基，隨意地經取代之雜芳基、-C(=O)(C1 -C8 )烷基、-S(O)n (C1 -C8 )烷基、芳基(C1 -C8 )烷基或Si(R3 )3 ；或R11 與R12 和彼等所共同連接之氮一起形成3至7員雜環，其中該雜環之任一碳原子可隨意地被-O-、-S(O)n -或-NRa -替代；或R11 與R12 一起為-Si(R3 )2 (X2 )m Si(R3 )2 -；各R20 獨立為H、(C1 -C8 )烷基、經取代(C1 -C8 )烷基或鹵基；其中各R1 、R3 、R4 、R5 、R6 、R18 、R19 、R20 、R11 或R12 中之各(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基或芳基(C1 -C8 )烷基係獨立地隨意地經一或多個鹵基、羥基、CN、N3 、N(Ra )2 或ORa 取代；且其中各個該(C1 -C8 )烷基之非末端碳原子中之一或多者隨意地經-O-、-S(O)n -或-NRa -替代；該方法包括：
(a)提供式II之化合物或其可接受之鹽；
其中R16 為OH、OR18 、-OC(O)OR18 或-OC(O)R18 ；
(b)以氰化物試劑及路易斯酸處理式II之化合物；由此形成式I之化合物；若式II之化合物為：
其中X1 為CH或N，R1 為CH3 ，R8 為NH2 ，且R9 為NH2 或H或；其中X1 為CH，R1 為CH3 ，R8 為OH，且R9 為NH2 或；其中X1 為CH，各R1 及R9 為H且R8 為NH2 ；則該氰化物試劑不為(CH3 )3 SiCN或該路易斯酸不為BF3 -O(CH2 CH3 )2 。
亦提供式II之化合物，其係製備式I化合物之有用中間物。提供以式VI所表示之式II化合物或其可接受之鹽：
其中：R1 為H、(C1 -C8 )烷基、(C4 -C8 )碳環基烷基、(C1 -C8 )經取代烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )經取代烯基、(C2 -C8 )炔基、(C2 -C8 )經取代炔基、或芳基(C1 -C8 )烷基；各R2a 或R2b 獨立為H、F或OR4 ；各R3 獨立為(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )經取代烷基、C6 -C20 芳基、C6 -C20 經取代芳基、C2 -C20 雜環基、C2 -C20 經取代雜環基、C7 -C20 芳基烷基、C7 -C20 經取代芳基烷基、(C1 -C8 )烷氧基、或(C1 -C8 )經取代烷氧基；各R4 或R7 獨立為H、隨意地經取代之烯丙基、-C(R5 )2 R6 、Si(R3 )3 、C(O)R5 、C(O)OR5 、-(C(R5 )2 )m -R15 或
或R4 或R7 中任二者一起時為-C(R19 )2 -、-C(O)-或-Si(R3 )2 (X2 )m Si(R3 )2 -；各R15 獨立為-O-C(R5 )2 R6 、-Si(R3 )3 、C(O)OR5 、-OC(O)R5 或
各R5 、R18 或R19 獨立為H、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )經取代烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )經取代烯基、(C2 -C8 )炔基、(C2 -C8 )經取代炔基、C6 -C20 芳基、C6 -C20 經取代芳基、C2 -C20 雜環基、C2 -C20 經取代雜環基、C7 -C20 芳基烷基、或C7 -C20 經取代芳基烷基；各R6 獨立為C6 -C20 芳基、C6 -C20 經取代芳基、或隨意地經取代之雜芳基；各Ra 獨立為H、(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、芳基(C1 -C8 )烷基、(C4 -C8 )碳環基烷基、-C(=O)R11 、-C(=O)OR11 、-C(=O)NR11 R12 、-C(=O)SR11 、-S(O)R11 、-S(O)2 R11 、-S(O)(OR11 )、-S(O)2 (OR11 )、或-SO2 NR11 R12 ；X1 為C-R10 或N；各X2 為O或CH2 ；各m為1或2；各n獨立為0、1或2；各R8 為鹵素、NR11 R12 、N(R11 )OR11 、NR11 NR11 R12 、N3 、NO、NO2 、CHO、CH(=NR11 )、-CH=NHNR11 、-CH=N(OR11 )、-CH(OR11 )2 、-C(=O)NR11 R12 、-C(=S)NR11 R12 、-C(=O)OR11 、(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、(C4 -C8 )碳環基烷基，隨意地經取代之芳基，隨意地經取代之雜芳基、-C(=O)(C1 -C8 )烷基、-S(O)n (C1 -C8 )烷基、芳基(C1 -C8 )烷基、CN、OR11 或SR11 ；各R9 或R10 獨立為H、鹵素、NR11 R12 、N(R11 )OR11 、N(R11 )N(R11 )(R12 )、N3 、NO、NO2 、CHO、CN、-CH(=NR11 )、-CH=NNH(R11 )、-CH=N(OR11 )、-CH(OR11 )2 、-C(=O)NR11 R12 、-C(=S)NR11 R12 、-C(=O)OR11 、R11 、OR11 或SR11 ；各R11 或R12 獨立為H、(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、(C3 -C8 )碳環基、(C4 -C8 )碳環基烷基，隨意地經取代之芳基，隨意地經取代之雜芳基、-C(=O)(C1 -C8 )烷基、-S(O)n (C1 -C8 )烷基、芳基(C1 -C8 )烷基或Si(R3 )3 ；或R11 與R12 和彼等所共同連接之氮一起形成3至7員雜環，其中該雜環之任一碳原子可隨意地被-O-、-S(O)n -或-NRa -替代；或R11 與R12 一起為-Si(R3 )2 (X2 )m Si(R3 )2 -；R17 為OH、OR18 、-OC(O)OR18 或-OC(O)R18 ；其中各R1 、R3 、R4 、R5 、R6 、R18 、R19 、R11 或R12 中之各(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基或芳基(C1 -C8 )烷基係獨立地隨意地經一或多個鹵基、羥基、CN、N3 、N(Ra )2 或ORa 取代；且其中各個該(C1 -C8 )烷基之非末端碳原子中之一或多者隨意地經-O-、-S(O)n -或-NRa -替代；但當R17 為OH或OCH3 ，R1 為H或CH3 且各R2a 及R2b 為OR4 時，則各R7 及各R4 不為H；且式VI之化合物不為式VII之化合物
其中R17 為OH且X1 為CH，R1 為CH3 ，R8 為NH2 且R9 為NH2 或H；或X1 為CH，R1 為CH3 ，R8 為OH且R9 為NH2 ；或X1 為CH，各R1 及R9 為H且R8 為NH2 ；或X1 為N，R1 為CH3 ，R8 為NH2 且R9 為H、NH2 或SCH3 ；X1 為N，R1 為CH3 ，R8 為SCH3 或NHCH3 ，且R9 為SCH3 ；或X1 為N，R1 為CH3 ，R8 為OCH3 ，且R9 為SCH3 、SO2 CH3 或NH2 ；或其中R17 為OCH3 ，X1 為CH、各R1 及R9 為H，且R8 為NH2 。
茲根據本發明具體實例做為詳細參考，其實例係於伴隨之敘述、結構及化學式中說明。雖然本發明係與列舉之具體實例一同說明，但將可暸解不希望本發明侷限於該等具體實例。反之，希望本發明覆蓋所有備擇方案、修改及等效物，彼等可包括在本發明範圍內。
在一具體實例中，提出一種藉由式Ib所表示之化合物或其可接受鹽製備式I化合物之方法
其中，該等變數係如式I中所界定者；該方法包括：
(a)　提供式IIb之化合物或其可接受之鹽；
其中，該等變數係如式II中所界定者；
(b)　以氰化物試劑及路易斯酸處理式IIb之化合物；由此形成式Ib之化合物；但若式IIb之化合物為：
其中X1 為CH或N，R1 為CH3 ，R8 為NH2 ，且R9 為NH2 或H或；其中X1 為CH，R1 為CH3 ，R8 為OH，且R9 為NH2 或；其中X1 為CH，各R1 及R9 為H且R8 為NH2 ；則該氰化物試劑不為(CH3 )3 SiCN或該路易斯酸不為BF3 -O(CH2 CH3 )2 。
在從式IIb化合物製備式Ib化合物之方法的另一具體實例中，式IIb之R16 為OH或OR18 。該具體實例之其次額外獨立方面如下：
(a)　R1 為H。R1 為CH3 。
(b)　X1 為C-R10 。X1 為C-H。X1 為N。
(c)　R8 為NR11 R12 。R8 為OR11 。R8 為SR11 。
(d)　R9 為H。R9 為NR11 R12 。R9 為SR11 。
(e)　R2b 為OR4 。R2b 為F。各R2a 及R2b 獨立為OR4 。R2a 為OR4 且R2b 為F。R2a 為OR4 ，R2b 為F且R4 為C(O)R5 。R2a 為OR4 ，R2b 為F且R4 為C(O)R5 ，其中R5 為苯基或經取代苯基。R2b 為OR4 ，其中R4 為C(R5 )2 R6 且R6 為苯基或經取代苯基。R2b 為OR4 ，其中R4 為CH2 R6 且R6 為苯基。R2b 為OR4 ，其中R4 為CH2 R6 且R6 為經取代基苯基。各R2a 及R2b 獨立為OH。各R2a 及R2b 為OR4 ，其中各R4 獨立為C(R5 )2 R6 且R6 為苯基或經取代苯基。各R2a 及R2b 為OR4 ，其中各R4 為CH2 R6 且R6 為苯基。各R2a 及R2b 為OR4 ，其中各R4 為CH2 R6 且各R6 為獨立地經取代之苯基。各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(R19 )2 -，各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(CH3 )2 -，各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-CH(R19 )-，各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-CH(R19 )-，其中R19 為苯基或經取代苯基。R2a 為OR4 ，其中R4 為C(R5 )2 R6 ，R6 為苯基或經取代苯基且R2b 為F。R2a 為H。
(f)　R7 為C(O)R5 。R7 為H。R7 為C(R5 )2 R6 且R6 為苯基或經取代苯基。R7 為CH2 R6 且R6 為苯基。R7 為CH2 R6 且R6 為經取代苯基。R7 為C(R5 )2 R6 且各R5 及R6 獨立為苯基或經取代苯基。R7 為Si(R3 )3 。R7 為Si(R3 )2 (第三丁基)，其中各R3 為CH3 。R7 為Si(R3 )2 (第三丁基)，其中各R3 獨立為苯基或經取代苯基。R7 為四氫-2H-哌喃-2-基。R7 為C(R5 )2 R6 ，其中各R5 及R6 獨立為苯基或經取代苯基且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(CH3 )2 -。R7 為Si(R3 )3 且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(CH3 )2 -。R7 為Si(R3 )2 (第三丁基)，其中各R3 為CH3 且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(CH3 )2 -。R7 為Si(R3 )2 (第三丁基)，其中各R3 獨立為苯基或經取代苯基，且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(CH3 )2 -。R7 為四氫-2H-哌喃-2-基且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(CH3 )2 -。R7 為C(O)R5 且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(CH3 )2 -。R7 為C(R5 )2 R6 ，其中各R5 及R6 獨立為苯基或經取代苯基且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(CH19 )-，其中R19 為苯基或經取代苯基。R7 為Si(R3 )3 且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-CH(R19 )-，其中R19 為苯基或經取代苯基。R7 為Si(R3 )2 (第三丁基)，其中各R3 為CH3 且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-CH(R19 )-，其中R19 為苯基或經取代苯基。R7 為Si(R3 )2 (第三丁基)，其中各R3 獨立為苯基或經取代苯基，且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-CH(R19 )-，其中R19 為苯基或經取代苯基。R7 為四氫-2H-哌喃-2-基且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-CH(R19 )-，其中R19 為苯基或經取代苯基。R7 為C(O)R5 ，且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-CH(R19 )-，其中R19 為苯基或經取代苯基。R7 為C(O)R5 ，其中R5 為苯基或經取代苯基且R2b 為F。R7 為H，各R2a 及R2b 為OR4 ，各R4 為H且R16 為OR18 。R7 為H，各R2a 及R2b 為OR4 ，各R4 為H且R16 為OR18 ，其中R18 為隨意地經取代之(C1 -C8 )烷基。
(g)　該氰化物試劑為(R3 )3 SiCN。該氰化物試劑為(CH3 )3 SiCN。該氰化物試劑為R5 C(O)CN。該氰化物試劑為R5 C(O)CN，其中R5 為(C1 -C8 )烷氧基或(C1 -C8 )經取代基之烷氧基。
(h)　該路易斯酸包含硼。該路易斯酸包含BF3 或BCl3 。該路易斯酸為BF3 -O(R13 )2 、BF3 -S(R13 )2 、BCl3 -O(R13 )2 或BCl3 -S(R13 )2 ，其中各R13 獨立為(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )經取代烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )經取代烯基、(C2 -C8 )炔基、(C2 -C8 )經取代炔基、C6 -C20 芳基、C6 -C20 經取代芳基、C2 -C20 雜環基、C2 -C20 經取代雜環基、C7 -C20 芳基烷基、或C7 -C20 經取代芳基烷基；其中各R13 之(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基或芳基(C1 -C8 )烷基係獨立地隨意地經一或多個鹵素取代，且其中各個該(C1 -C8 )烷基非末端碳原子中之一或多者隨意地經-O-或-S(O)n -替代；或兩個R13 和彼等所共同連接之氧一起形成3至7員雜環，其中該雜環之一個碳原子可隨意地被-O-或-S(O)n -替代。該路易斯酸為BF3 -O(R13 )2 且R13 為(C1 -C8 )烷基。該路易斯酸為(R20 )3 CS(O)2 OSi(R3 )3 ，其中至少兩個R20 為鹵基。該路易斯酸為(R20 )3 CS(O)2 OSi(CH3 )3 ，其中至少兩個R20 為氟。該路易斯酸為三氟甲磺酸三甲基矽酯(trimethylsilyltriflate)。該路易斯酸為(R20 )3 CS(O)2 OH之過渡金屬鹽，其中至少兩個R20 為鹵基。該路易斯酸為(R20 )3 CS(O)2 OH之過渡金屬鹽，其中至少兩個R20 為氟。該路易斯酸為過渡金屬三氟甲磺酸鹽。該路易斯酸為(R20 )3 CS(O)2 OH之鑭系元素鹽，其中至少兩個R20 為鹵基。該路易斯酸為(R20 )3 CS(O)2 OH鑭系元素鹽，其中至少兩個R20 為氟。該路易斯酸為鑭系元素三氟甲磺酸鹽。該路易斯酸為(R20 )3 CS(O)2 OH之鹼土金屬鹽，其中至少兩個R20 為鹵基。該路易斯酸為(R20 )3 CS(O)2 OH之鹼土金屬鹽，其中至少兩個R20 為氟。該路易斯酸為鹼土金屬三氟甲磺酸鹽。該路易斯酸為(R20 )3 CS(O)2 OH之鋁、鎵、銦、鉈、錫、鉛或鉍鹽，其中至少兩個R20 為鹵基。該路易斯酸為(R20 )3 CS(O)2 OH之鋁、鎵、銦、鉈、錫、鉛或鉍鹽，其中至少兩個R20 為氟。該路易斯酸為鋁、鎵、銦、鉈、錫、鉛或鉍之三氟甲磺酸鹽。該路易斯酸包含過渡金屬或其鹽。該路易斯酸包含鈦或其鹽。該路易斯酸包含TiCl4 。該路易斯酸包含鑭系元素或其鹽。該路易斯酸包含鈧或其鹽。該路易斯酸包含釩或其鹽。該路易斯酸包含錫或其鹽。該路易斯酸包含SnCl4 。該路易斯酸包含鋅或其鹽。該路易斯酸包含ZnCl2 。該路易斯酸包含釤或其鹽。該路易斯酸包含鎳或其鹽。該路易斯酸包含銅或其鹽。該路易斯酸包含鋁或其鹽。該路易斯酸包含金或其鹽。
在製備式Ib化合物之方法的另一具體實例中，式IIb之R16 為-OC(O)R18 。下列為該具體實例之額外獨立方面：
(a)　R1 為H。R1 為CH3 。
(b)　X1 為C-R10 。X1 為C-H。X1 為N。
(c)　R8 為NR11 R12 。R8 為OR11 。R8 為SR11 。
(d)　R9 為H。R9 為NR11 R12 。R9 為SR11 。
(e)　R2b 為OR4 。R2b 為F。各R2a 及R2b 獨立為OR4 。R2a 為OR4 且R2b 為F。R2a 為OR4 ，R2b 為F且R4 為C(O)R5 。R2a 為OR4 ，R2b 為F且R4 為C(O)R5 ，其中R5 為苯基或經取代苯基。R2b 為OR4 ，其中R4 為C(R5 )2 R6 且R6 為苯基或經取代苯基。R2b 為OR4 ，其中R4 為CH2 R6 且R6 為苯基。R2b 為OR4 ，其中R4 為CH2 R6 且R6 為經取代基苯基。各R2a 及R2b 獨立為OH。各R2a 及R2b 為OR4 ，其中各R4 獨立為C(R5 )2 R6 且R6 為苯基或經取代苯基。各R2a 及R2b 為OR4 ，其中各R4 為CH2 R6 且R6 為苯基。各R2a 及R2b 為OR4 ，其中各R4 為CH2 R6 且各R6 為獨立地經取代之苯基。各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(R19 )2 -，各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(CH3 )2 -，各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-CH(R19 )-，各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-CH(R19 )-，其中R19 為苯基或經取代苯基。R2a 為OR4 ，其中R4 為C(R5 )2 R6 ，R6 為苯基或經取代苯基且R2b 為F。R2a 為H。
(f)　R7 為C(O)R5 。R7 為H。R7 為C(R5 )2 R6 且R6 為苯基或經取代苯基。R7 為CH2 R6 且R6 為苯基。R7 為CH2 R6 且R6 為經取代苯基。R7 為C(R5 )2 R6 且各R5 及R6 獨立為苯基或經取代苯基。R7 為Si(R3 )3 。R7 為Si(R3 )2 (第三丁基)，其中各R3 為CH3 。R7 為Si(R3 )2 (第三丁基)，其中各R3 獨立為苯基或經取代苯基。R7 為四氫-2H-哌喃-2-基。R7 為C(R5 )2 R6 ，其中各R5 及R6 獨立為苯基或經取代苯基且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(CH3 )2 -。R7 為Si(R3 )3 且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(CH3 )2 -。R7 為Si(R3 )2 (第三丁基)，其中各R3 為CH3 且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(CH3 )2 -。R7 為Si(R3 )2 (第三丁基)，其中各R3 獨立為苯基或經取代苯基，且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(CH3 )2 -。R7 為四氫-2H-哌喃-2-基且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(CH3 )2 -。R7 為C(O)R5 且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(CH3 )2 -。R7 為C(R5 )2 R6 ，其中各R5 及R6 獨立為苯基或經取代苯基且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-CH(R19 )-，其中R19 為苯基或經取代苯基。R7 為Si(R3 )3 且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-CH(R19 )-，其中R19 為苯基或經取代苯基。R7 為Si(R3 )2 (第三丁基)，其中各R3 為CH3 且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-CH(R19 )-，其中R19 為苯基或經取代苯基。R7 為Si(R3 )2 (第三丁基)，其中各R3 獨立為苯基或經取代苯基，且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-CH(R19 )-，其中R19 為苯基或經取代苯基。R7 為四氫-2H-哌喃-2-基且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-CH(R19 )-，其中R19 為苯基或經取代苯基。R7 為C(O)R5 ，且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-CH(R19 )-，其中R19 為苯基或經取代苯基。R7 為C(O)R5 ，其中R5 為苯基或經取代苯基且R2b 為F。
(g)　該氰化物試劑為(R3 )3 SiCN。該氰化物試劑為(CH3 )3 SiCN。該氰化物試劑為R5 C(O)CN。該氰化物試劑為R5 C(O)CN，其中R5 為(C1 -C8 )烷氧基或(C1 -C8 )經取代基之烷氧基。
(h)　該路易斯酸包含硼。該路易斯酸包含BF3 或BCl3 。該路易斯酸為BF3 -O(R13 )2 、BF3 -S(R13 )2 、BCl3 -O(R13 )2 或BCl3 -S(R13 )2 ，其中各R13 獨立為(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )經取代烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )經取代烯基、(C2 -C8 )炔基、(C2 -C8 )經取代炔基、C6 -C20 芳基、C6 -C20 經取代芳基、C2 -C20 雜環基、C2 -C20 經取代雜環基、C7 -C20 芳基烷基、或C7 -C20 經取代芳基烷基；其中各R13 之(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基或芳基(C1 -C8 )烷基係獨立地隨意地經一或多個鹵素取代，且其中各個該(C1 -C8 )烷基非末端碳原子中之一或多者隨意地經-O-或-S(O)n -替代；或兩個R13 和彼等所共同連接之氧一起形成3至7員雜環，其中該雜環之一個碳原子可隨意地被-O-或-S(O)n -替代。該路易斯酸為BF3 -O(R13 )2 且R13 為(C1 -C8 )烷基。該路易斯酸為(R20 )3 CS(O)2 OSi(R3 )3 ，其中至少兩個R20 為鹵基。該路易斯酸為(R20 )3 CS(O)2 OSi(CH3 )3 ，其中至少兩個R20 為氟。該路易斯酸為三氟甲磺酸三甲基矽酯。該路易斯酸為過渡金屬三氟甲磺酸鹽。該路易斯酸為鑭系元素三氟甲磺酸鹽。該路易斯酸為鹼金屬三氟甲磺酸鹽。該路易斯酸為鋁、鎵、銦、鉈、錫、鉛或鉍之三氟甲磺酸鹽。該路易斯酸包含過渡金屬或其鹽。該路易斯酸包含鈦或其鹽。該路易斯酸包含TiCl4 。該路易斯酸包含鑭系元素或其鹽。該路易斯酸包含鈧或其鹽。該路易斯酸包含釩或其鹽。該路易斯酸包含錫或其鹽。該路易斯酸包含SnCl4 。該路易斯酸包含鋅或其鹽。該路易斯酸包含ZnCl2 。該路易斯酸包含釤或其鹽。該路易斯酸包含鎳或其鹽。該路易斯酸包含銅或其鹽。該路易斯酸包含鋁或其鹽。該路易斯酸包含金或其鹽。
(i)　R18 為(C1 -C8 )烷基或經取代(C1 -C8 )烷基。R18 為C1 -C8 烷基。R18 為甲基。
在製備式Ib化合物之方法的另一具體實例中，該式Ib化合物係以式Ic表示或為其鹽
且式IIb之化合物係以式IIc表示或為其鹽
其中：R16 為OH或OR18 ；R18 為隨意地經取代之(C1 -C8 )烷基；該路易斯酸為(R20 )3 CS(O)2 OSi(R3 )3 或(R20 )3 CS(O)2 OH之金屬鹽；至少兩個R20 為鹵素；且該金屬係選自鋁、鎵、銦、鉈、錫、鉛、鉍、鹼土金屬、過渡金屬及鑭系元素所組成之群組；且其餘變數係如式IIb所界定者。下列為該具體實例之額外獨立方面：
(a)　R1 為H。R1 為CH3 。
(b)　X1 為C-R10 。X1 為C-H。X1 為N。
(c)　R8 為NR11 R12 。R8 為OR11 。R8 為SR11 。
(d)　R9 為H。R9 為NR11 R12 。R9 為SR11 。
(e)　R2b 為OR4 。R2b 為F。R2b 為F且R4 為C(O)R5 。R2b 為F且R4 為C(O)R5 ，其中R5 為苯基或經取代苯基。R2b 為OR4 ，其中R4 為C(R5 )2 R6 且R6 為苯基或經取代苯基。R2b 為OR4 ，其中R4 為CH2 R6 且R6 為苯基。R2b 為OR4 ，其中R4 為CH2 R6 且R6 為經取代基苯基。各OR4 及R2b 為OH。R2b 為OR4 ，其中R4 為C(R5 )2 R6 且R6 為苯基或經取代苯基。R2b 為OR4 ，其中各R4 為CH2 R6 且R6 為苯基。R2b 為OR4 ，其中各R4 為CH2 R6 且各R6 為獨立地經取代之苯基。R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(R19 )2 -。R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(CH3 )2 -。R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-CH(R19 )-。R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-CH(R19 )-，其中R19 為苯基或經取代苯基。R4 為C(R5 )2 R6 ，R6 為苯基或經取代苯基且R2b 為F。
(f)　R7 為C(O)R5 。R7 為H。R7 為C(R5 )2 R6 且R6 為苯基或經取代苯基。R7 為CH2 R6 且R6 為苯基。R7 為CH2 R6 且R6 為經取代苯基。R7 為C(R5 )2 R6 且各R5 及R6 獨立為苯基或經取代苯基。R7 為Si(R3 )3 。R7 為Si(R3 )2 (第三丁基)，其中各R3 為CH3 。R7 為Si(R3 )2 (第三丁基)，其中各R3 獨立為苯基或經取代苯基。R7 為四氫-2H-哌喃-2-基。R7 為C(R5 )2 R6 ，其中各R5 及R6 獨立為苯基或經取代苯基且R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(CH3 )2 -。R7 為Si(R3 )3 且R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(CH3 )2 -。R7 為Si(R3 )2 (第三丁基)，其中各R3 為CH3 且R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(CH3 )2 -。R7 為Si(R3 )2 (第三丁基)，其中各R3 獨立為苯基或經取代苯基，且R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(CH3 )2 -。R7 為四氫-2H-哌喃-2-基且R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(CH3 )2 -。R7 為C(O)R5 且R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(CH3 )2 -。R7 為C(R5 )2 R6 ，其中各R5 及R6 獨立為苯基或經取代苯基且R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-CH(R19 )-，其中R19 為苯基或經取代苯基。R7 為Si(R3 )3 且R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-CH(R19 )-，其中R19 為苯基或經取代苯基。R7 為Si(R3 )2 (第三丁基)，其中各R3 為CH3 且R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-CH(R19 )-，其中R19 為苯基或經取代苯基。R7 為Si(R3 )2 (第三丁基)，其中各R3 獨立為苯基或經取代苯基且R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-CH(R19 )-，其中R19 為苯基或經取代苯基。R7 為四氫-2H-哌喃-2-基且R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-CH(R19 )-，其中R19 為苯基或經取代苯基。R7 為C(O)R5 且R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-CH(R19 )-，其中R19 為苯基或經取代苯基。R7 為C(O)R5 ，其中R5 為苯基或經取代苯基且R2b 為F。R7 為H，R2b 為OR4 ，各R4 為H且R16 為OR18 。R7 為H，R2b 為OR4 ，各R4 為H且R16 為OR18 ，其中R18 為隨意地經取代之(C1 -C8 )烷基。
(g)　該氰化物試劑為(R3 )3 SiCN。該氰化物試劑為(CH3 )3 SiCN。該氰化物試劑為R5 C(O)CN。該氰化物試劑為R5 C(O)CN，其中R5 為(C1 -C8 )烷氧基或(C1 -C8 )經取代基之烷氧基。
(h)　該路易斯酸為(R20 )3 CS(O)2 OSi(R3 )3 ，其中至少兩個R20 為鹵基。該路易斯酸為(R20 )3 CS(O)2 OSi(CH3 )3 ，其中至少兩個R20 為氟。該路易斯酸為三氟甲磺酸三甲基矽酯(trimethylsilyltriflate)。該路易斯酸為(R20 )3 CS(O)2 OH之過渡金屬鹽，其中至少兩個R20 為鹵基。該路易斯酸為(R20 )3 CS(O)2 OH之過渡金屬鹽，其中至少兩個R20 為氟。該路易斯酸為過渡金屬三氟甲磺酸鹽。該路易斯酸為(R20 )3 CS(O)2 OH之鑭系元素鹽，其中至少兩個R20 為鹵基。該路易斯酸為(R20 )3 CS(O)2 OH鑭系元素鹽，其中至少兩個R20 為氟。該路易斯酸為鑭系元素三氟甲磺酸鹽。該路易斯酸為(R20 )3 CS(O)2 OH之鹼土金屬鹽，其中至少兩個R20 為鹵基。該路易斯酸為(R20 )3 CS(O)2 OH之鹼土金屬鹽，其中至少兩個R20 為氟。該路易斯酸為鹼土金屬三氟甲磺酸鹽。該路易斯酸為(R20 )3 CS(O)2 OH之鋁、鎵、銦、鉈、錫、鉛或鉍鹽，其中至少兩個R20 為鹵基。該路易斯酸為(R20 )3 CS(O)2 OH之鋁、鎵、銦、鉈、錫、鉛或鉍鹽，其中至少兩個R20 為氟。該路易斯酸為鋁、鎵、銦、鉈、錫、鉛或鉍之三氟甲磺酸鹽。該路易斯酸為銦之三氟甲磺酸鹽。
從式IIc化合物製備式Ic化合物之另一具體實例中，各X1 為CH且各R8 為NR11 R12 。在該具體實例其他方面，各R8 為NH2 。在該具體實例其他方面，各R9 為H。在該具體實例其他方面，各R8 為NH2 且各R9 為H。在該具體實例其他方面，該路易斯酸為(R20 )3 CS(O)2 OSi(CH3 )3 ，其中至少兩個R20 為氟。在該具體實例其他方面，該路易斯酸三氟甲磺酸三甲基矽酯。在該具體實例其他方面，該路易斯酸過渡金屬三氟甲磺酸鹽。在該具體實例其他方面，該路易斯酸鑭系元素三氟甲磺酸鹽。在該具體實例其他方面，該路易斯酸鹼土金屬三氟甲磺酸鹽。在該具體實例其他方面，該路易斯酸鋁、鎵、銦、鉈、錫、鉛或鉍之三氟甲磺酸鹽。在該具體實例其他方面，該路易斯酸銦之三氟甲磺酸鹽。在該具體實例其他方面，該氰化物試劑為(R3 )3 SiCN。在該具體實例其他方面，該氰化物試劑為(CH3 )3 SiCN。在該具體實例其他方面，該路易斯酸為(R20 )3 CS(O)2 OSi(CH3 )3 ，其中至少兩個R20 為氟且該氰化物試劑為(R3 )3 SiCN。在該具體實例其他方面，該路易斯酸三氟甲磺酸三甲基矽酯且該氰化物試劑為(R3 )3 SiCN。在該具體實例其他方面，該路易斯酸三氟甲磺酸三甲基矽酯且該氰化物試劑為(CH3 )3 SiCN。在該具體實例其他方面，R7 為C(O)R5 。在該具體實例其他方面，R7 為H。在該具體實例其他方面，R7 為CH2 R6 且R6 為苯基或經取代苯基。在該具體實例其他方面，R7 為Si(R3 )3 。在該具體實例其他方面，R7 為四氫-2H-哌喃-2-基。在該具體實例其他方面，R7 為Si(R3 )3 且R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(CH3 )2 -。在該具體實例其他方面，R7 為四氫-2H-哌喃-2-基且R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(CH3 )2 -。在該具體實例其他方面，R7 為C(O)R5 且R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(CH3 )2 -。在該具體實例其他方面，R7 為C(O)R5 ，其中R5 為苯基或經取代苯基且R2b 為F。在該具體實例其他方面，R7 為H，R2b 為OR4 ，各R4 為H且R16 為OR18 。在該具體實例其他方面，R7 為H，R2b 為OR4 ，各R4 為H且R16 為OR18 ，其中R18 為隨意地經取代之(C1 -C8 )烷基。
在從式IIc化合物製備式Ic化合物之方法的另一具體實例中，各X1 為CH，各R1 為H或(C1 -C8 )烷基，各R8 為NH2 且各R9 為H。在該具體實例其他方面，該路易斯酸為(R20 )3 CS(O)2 OSi(CH3 )3 ，其中至少兩個R20 為氟。在該具體實例其他方面，該路易斯酸三氟甲磺酸三甲基矽酯。在該具體實例其他方面，該路易斯酸過渡金屬三氟甲磺酸鹽。在該具體實例其他方面，該路易斯酸鑭系元素三氟甲磺酸鹽。在該具體實例其他方面，該路易斯酸鹼土金屬三氟甲磺酸鹽。在該具體實例其他方面，該路易斯酸鋁、鎵、銦、鉈、錫、鉛或鉍之三氟甲磺酸鹽。在該具體實例其他方面，該路易斯酸銦之三氟甲磺酸鹽。在該具體實例其他方面，該氰化物試劑為(R3 )3 SiCN。在該具體實例其他方面，該氰化物試劑為(CH3 )3 SiCN。在該具體實例其他方面，該路易斯酸為(R20 )3 CS(O)2 OSi(CH3 )3 ，其中至少兩個R20 為氟且該氰化物試劑為(R3 )3 SiCN。在該具體實例其他方面，該路易斯酸三氟甲磺酸三甲基矽酯且該氰化物試劑為(R3 )3 SiCN。在該具體實例其他方面，該路易斯酸三氟甲磺酸三甲基矽酯且該氰化物試劑為(CH3 )3 SiCN。在該具體實例其他方面，R7 為C(O)R5 。在該具體實例其他方面，R7 為H。在該具體實例其他方面，R7 為CH2 R6 且R6 為苯基或經取代苯基。在該具體實例其他方面，R7 為Si(R3 )3 。在該具體實例其他方面，R7 為四氫-2H-哌喃-2-基。在該具體實例其他方面，R7 為Si(R3 )3 且R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(CH3 )2 -。在該具體實例其他方面，R7 為四氫-2H-哌喃-2-基且R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(CH3 )2 -。在該具體實例其他方面，R7 為C(O)R5 且R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(CH3 )2 -。在該具體實例其他方面，R7 為C(O)R5 ，其中R5 為苯基或經取代苯基且R2b 為F。在該具體實例其他方面，R7 為H，R2b 為OR4 ，各R4 為H且R16 為OR18 。在該具體實例其他方面，R7 為H，R2b 為OR4 ，各R4 為H且R16 為OR18 ，其中R18 為隨意地經取代之(C1 -C8 )烷基。
通常，分別從式II、IIb或IIc化合物製備式I、Ib或Ic化合物之方法係在適用非質子性溶劑中，於約-78至80℃下進行約10分鐘至約3天。適用非質子性溶劑之非限制性實例包括CH2 Cl2 、乙腈、CH2 ClCH2 Cl或其他鹵碳溶劑。更明確地說，該方法係在約-20至約65℃下進行約10分鐘至約4小時。式II、IIb或IIc化合物對氰化物試劑之莫耳比為約1：1至1：10，更常為約1：2至1：6。式II、IIb或IIc化合物對路易斯酸之莫耳比為約1：0.1至約1：10，更常為約1：0.7至約1：6。
式II、IIb或IIc化合物分別轉化為式I、Ib或Ic化合物之轉化作用係藉由路易斯酸促進。許多路易斯酸可促進該轉化作用，該等路易斯酸包括許多市售者。適於促進該轉化作用之包含硼的路易斯酸之非限制性實例為甲醚合三氟化硼、乙醚合三氟化硼、丙醚合三氟化硼及丁醚合三氟化硼；第三丁基甲醚合三氟化硼；三氟化硼及三氟化硼甲硫醚錯合物。適於促進該轉化作用之包含三烷基矽基的路易斯酸之非限制性實例為三(C1 -C12 烷基)矽基-多氟(C1 -C12 )烷基磺酸酯、三甲基矽基多氟(C1 -C12 )烷基磺酸酯、三氟甲磺酸三甲基矽酯、三氟甲磺酸第三丁基二甲基矽酯、及三氟甲磺酸三乙基矽酯。適於促進該轉化作用之路易斯酸的其他非限制性實例為過渡金屬多氟(C1 -C12 )烷基磺酸鹽、鑭系元素多氟(C1 -C12 )烷基磺酸鹽、鹼土金屬多氟(C1 -C12 )烷基磺酸鹽、鋁、鎵、銦、鉈、錫、鉛及鉍之多氟(C1 -C12 )烷基磺酸鹽、TiCl4 、AlCl3 、ZnCl2 、ZnI2 、SnCl4 、InCl3 、Sc(三氟甲磺酸)3 、Sn(三氟甲磺酸)2 、InBr3 、(三氟甲磺酸)3 銦、AuCl3 、微晶高嶺土、Cu(三氟甲磺酸)2 、三氟甲磺酸氧釩、及Ti及Vn之Salen錯合物(Belokon等人，Tetrahedron 2001,771)。在較佳具體實例中，該路易斯酸為三氟甲磺酸三甲基矽酯。在其他較佳具體實例中，該路易斯酸為三氟甲磺酸三甲基矽酯，且式I、Ib或Ic化合物之產率為約50%或更高。在其他較佳具體實例中，該路易斯酸為三氟甲磺酸三甲基矽酯，且式I、Ib或Ic化合物之產率為約70%或更高。在其他較佳具體實例中，該路易斯酸為三氟甲磺酸三甲基矽酯，且式I、Ib或Ic化合物之產率為約90%或更高。在其他較佳具體實例中，該路易斯酸為三氟甲磺酸三甲基矽酯且式I、Ib或Ic化合物之β對α變旋異構物比率為約3.5至1或更大。在其他較佳具體實例中，該路易斯酸為三氟甲磺酸三甲基矽酯且式I、Ib或Ic化合物之β對α變旋異構物比率為約4至1或更大。在其他較佳具體實例中，該路易斯酸為三氟甲磺酸三甲基矽酯且式I、Ib或Ic化合物之β對α變旋異構物比率為約5至1或更大。在其他較佳具體實例中，該路易斯酸為三氟甲磺酸三甲基矽酯且式I、Ib或Ic化合物之β對α變旋異構物比率為約6至1或更大。在其他較佳具體實例中，該路易斯酸為三氟甲磺酸三甲基矽酯且式I、Ib或Ic化合物之β對α變旋異構物比率為約8至1或更大。在其他較佳具體實例中，該路易斯酸為三氟甲磺酸三甲基矽酯且式I、Ib或Ic化合物之β對α變旋異構物比率為約10至1或更大。
在另一具體實例中，提供製備式II或式IIb化合物(其中R16 為-OC(O)R18 )之方法，該方法包括：
(c)　提供其中R16 為OH之式II或式IIb化合物；且
(d)　以YC(O)R18 處理其中R16 為OH之式II或式IIb化合物，該YC(O)R18 中之Y係選自鹵素、氰基、咪唑-1-基；吡唑-1-基、-O-C(O)R18 或-O-C(O)OR18 ；由此形成其中R16 為-OC(O)R18 之式II或式IIb化合物。
在另一具體實例中，該製備其中R16 為OC(O)R18 之式II或式IIb化合物的方法具有下列額外獨立方面。
(a)　R1 為H。R1 為CH3 。
(b)　X1 為C-R10 。X1 為C-H。X1 為N。
(c)　R8 為NR11 R12 。R8 為OR11 。R8 為SR11 。
(d)　R9 為H。R9 為NR11 R12 。R9 為SR11 。
(e)　R2b 為OR4 。R2b 為F。各R2a 及R2b 獨立為OR4 。R2a 為OR4 且R2b 為F。R2a 為OR4 ，R2b 為F且R4 為C(O)R5 。R2a 為OR4 ，R2b 為F且R4 為C(O)R5 ，其中R5 為苯基或經取代苯基。R2b 為OR4 ，其中R4 為C(R5 )2 R6 且R6 為苯基或經取代苯基。R2b 為OR4 ，其中R4 為CH2 R6 且R6 為苯基。R2b 為OR4 ，其中R4 為CH2 R6 且R6 為經取代基苯基。各R2a 及R2b 為OR4 ，其中各R4 獨立為C(R5 )2 R6 且R6 為苯基或經取代苯基。各R2a 及R2b 為OR4 ，其中各R4 為CH2 R6 且R6 為苯基。各R2a 及R2b 為OR4 ，其中各R4 為CH2 R6 且各R6 為獨立地經取代之苯基。各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(R19 )2 -，各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(CH3 )2 -，各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-CH(R19 )-，各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-CH(R19 )-，其中R19 為苯基或經取代苯基。R2a 為OR4 ，其中R4 為C(R5 )2 R6 ，R6 為苯基或經取代苯基且R2b 為F。R2a 為H。
(f)　R7 為C(O)R5 。R7 為C(R5 )2 R6 且R6 為苯基或經取代苯基。R7 為CH2 R6 且R6 為苯基。R7 為CH2 R6 且R6 為經取代苯基。R7 為C(R5 )2 R6 且各R5 及R6 獨立為苯基或經取代苯基。R7 為Si(R3 )3 。R7 為Si(R3 )2 (第三丁基)，其中各R3 為CH3 。R7 為Si(R3 )2 (第三丁基)，其中各R3 獨立為苯基或經取代苯基。R7 為四氫-2H-哌喃-2-基。R7 為C(R5 )2 R6 ，其中各R5 及R6 獨立為苯基或經取代苯基且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(CH3 )2 -。R7 為Si(R3 )3 且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(CH3 )2 -。R7 為Si(R3 )2 (第三丁基)，其中各R3 為CH3 且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(CH3 )2 -。R7 為Si(R3 )2 (第三丁基)，其中各R3 獨立為苯基或經取代苯基，且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(CH3 )2 -。R7 為四氫-2H-哌喃-2-基且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(CH3 )2 -。R7 為C(O)R5 且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(CH3 )2 -。R7 為C(R5 )2 R6 ，其中各R5 及R6 獨立為苯基或經取代苯基且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-CH(R19 )-，其中R19 為苯基或經取代苯基。R7 為Si(R3 )3 且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-CH(R19 )-，其中R19 為苯基或經取代苯基。R7 為Si(R3 )2 (第三丁基)，其中各R3 為CH3 且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-CH(R19 )-，其中R19 為苯基或經取代苯基。R7 為Si(R3 )2 (第三丁基)，其中各R3 獨立為苯基或經取代苯基，且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-CH(R19 )-，其中R19 為苯基或經取代苯基。R7 為四氫-2H-哌喃-2-基且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-CH(R19 )-，其中R19 為苯基或經取代苯基。R7 為C(O)R5 ，且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-CH(R19 )-，其中R19 為苯基或經取代苯基。R7 為C(O)R5 ，其中R5 為苯基或經取代苯基且R2b 為F。
(g)　R18 為(C1 -C8 )烷基或經取代(C1 -C8 )烷基。R18 為C1 -C8 烷基。R18 為甲基。
在一具體實例中，其中R16 為OH之式II、IIb或IIc化合物對YC(O)R18 之莫耳比為約1：1至約1：10，較佳為約1：1至約1：6.5。通常，其中R16 為OH之式II、IIb或IIc化合物係在非質子性溶劑中約-30至約125℃下經YC(O)R18 處理約30分鐘至約24小時，該非質子性溶劑係諸如但不侷限於吡啶、THE或醚。在一具體實例中，Y為鹵素。在另一具體實例中，Y為Cl。在另一具體實例中，Y為氰基。在另一具體實例中，Y為咪唑-1-基。在另一具體實例中，Y為吡唑-1-基。在另一具體實例中，Y為-O-C(O)R18 。在另一具體實例中，Y為-O-C(O)OR18 。在特定具體實例中，R18 為C1 -C6 烷基。在其他特定具體實例中，R18 為CH3 。在另一具體實例中，R18 為C1 -C6 烷基且Y為-O-C(O)R18 。在另一具體實例中，R18 為CH3 且Y為-O-C(O)R18 。
其中R16 為OH之式II、IIb或IIc化合物與YC(O)R18 之反應可於適用之鹼的存在下予以催化或加速。適用之鹼的非限制性實例包括三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶、DBU、NaH及KH。YC(O)R18 對鹼之莫耳比通常為約1：1至1：4。
在另一具體實例中，提供製備式II化合物(其中R16 為OH)之方法，該方法包括：
(e)　提供式III之化合物：
(f)　且以式IV之有機金屬化合物處理該式III之化合物：
其中M為MgX3 或Li且X3 為鹵素；由此形成其中R16 為OH之式II化合物；但若M為Li時，則式II之化合物不為式VII之化合物
其中R17 為OH；且
(a)　X1 為CH，R1 為CH3 ，R8 為NH2 且R9 為NH2 或H；或
(b)　X1 為CH，R1 為CH3 ，R8 為OH且R9 為NH2 ；或
(c)　X1 為CH，各R1 及R9 為H且R8 為NH2 ；或
(d)　X1 為N，R1 為CH3 ，R8 為NH2 且R9 為H、NH2 或SCH3 ；或
(e)　X1 為N，R1 為CH3 ，R8 為SCH3 或NHCH3 ，且R9 為SCH3 ；或
(f)　X1 為N，R1 為CH3 ，R8 為OCH3 ，且R9 為SCH3 、SO2 CH3 或NH2 。
在製備式II化合物(其中R16 為OH)之方法的另一具體實例中，該式II化合物為其中R16 為OH之式IIb，且該式III化合物為式IIIb化合物：
但若M為Li時，則式IIb之化合物不為式VII之化合物
其中R17 為OH；且
(a)　X1 為CH，R1 為CH3 ，R8 為NH2 且R9 為NH2 或H；或
(b)　X1 為CH，R1 為CH3 ，R8 為OH且R9 為NH2 ；或
(c)　X1 為CH，各R1 及R9 為H且R8 為NH2 ；或
(d)　X1 為N，R1 為CH3 ，R8 為NH2 且R9 為H、NH2 或SCH3 ；或
(e)　X1 為N，R1 為CH3 ，R8 為SCH3 或NHCH3 ，且R9 為SCH3 ；或
(f)　X1 為N，R1 為CH3 ，R8 為OCH3 ，且R9 為SCH3 、SO2 CH3 或NH2 。
下列為該具體實例之額外獨立方面：
(a)　R1 為H。R1 為CH3 。
(b)　R2b 為OR4 。R2b 為F。各R2a 及R2b 獨立為OR4 。R2a 為OR4 且R2b 為F。R2a 為OR4 ，R2b 為F且R4 為C(O)R5 。R2a 為OR4 ，R2b 為F且R4 為C(O)R5 ，其中R5 為苯基或經取代苯基。R2b 為OR4 ，其中R4 為C(R5 )2 R6 且R6 為苯基或經取代苯基。R2b 為OR4 ，其中R4 為CH2 R6 且R6 為苯基。R2b 為OR4 ，其中R4 為CH2 R6 且R6 為經取代基苯基。各R2a 及R2b 獨立為OH。各R2a 及R2b 為OR4 ，其中各R4 獨立為C(R5 )2 R6 且R6 為苯基或經取代苯基。各R2a 及R2b 為OR4 ，其中各R4 為CH2 R6 且R6 為苯基。各R2a 及R2b 為OR4 ，其中各R4 為CH2 R6 且各R6 為獨立地經取代之苯基。各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(R19 )2 -，各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(CH3 )2 -，各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-CH(R19 )-，各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-CH(R19 )-，其中R19 為苯基或經取代苯基。R2a 為OR4 ，其中R4 為C(R5 )2 R6 ，R6 為苯基或經取代苯基且R2b 為F。R2a 為H。
(c)　R7 為C(O)R5 。R7 為H。R7 為C(R5 )2 R6 且R6 為苯基或經取代苯基。R7 為CH2 R6 且R6 為苯基。R7 為CH2 R6 且R6 為經取代苯基。R7 為C(R5 )2 R6 且各R5 及R6 獨立為苯基或經取代苯基。R7 為Si(R3 )3 。R7 為Si(R3 )2 (第三丁基)，其中各R3 為CH3 。R7 為Si(R3 )2 (第三丁基)，其中各R3 獨立為苯基或經取代苯基。R7 為四氫-2H-哌喃-2-基。R7 為C(R5 )2 R6 ，其中各R5 及R6 獨立為苯基或經取代苯基且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(CH3 )2 -。R7 為Si(R3 )3 且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(CH3 )2 -。R7 為Si(R3 )2 (第三丁基)，其中各R3 為CH3 且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為為-C(CH3 )2 -。R7 為Si(R3 )2 (第三丁基)，其中各R3 獨立為苯基或經取代苯基，且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為為-C(CH3 )2 -。R7 為四氫-2H-哌喃-2-基且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(CH3 )2 -。R7 為C(O)R5 且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(CH3 )2 -。R7 為C(R5 )2 R6 ，其中各R5 及R6 獨立為苯基或經取代苯基且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-CH(R19 )-，其中R19 為苯基或經取代苯基。R7 為Si(R3 )3 且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-CH(R19 )-，其中R19 為苯基或經取代苯基。R7 為Si(R3 )2 (第三丁基)，其中各R3 為CH3 且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-CH(R19 )-，其中R19 為苯基或經取代苯基。R7 為Si(R3 )2 (第三丁基)，其中各R3 獨立為苯基或經取代苯基，且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-CH(R19 )-，其中R19 為苯基或經取代苯基。R7 為四氫-2H-哌喃-2-基且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-CH(R19 )-，其中R19 為苯基或經取代苯基。R7 為C(O)R5 ，且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-CH(R19 )-，其中R19 為苯基或經取代苯基。R7 為C(O)R5 ，其中R5 為苯基或經取代苯基且R2b 為F。
(d)　X1 為C-R10 。X1 為C-H。X1 為N。
(e)　R8 為NR11 R12 。R8 為OR11 。R8 為SR11 。
(f)　R9 為H。R9 為NR11 R12 。R9 為SR11 。
(g)　各R11 或R12 獨立為(C1 -C8 )烷基、-C(=O)(C1 -C8 )烷基、-S(O)n (C1 -C8 )烷基、芳基(C1 -C8 )烷基或Si(R3 )3 ；或R11 及R12 和彼等所共同連接之氮一起形成3至7員雜環；或R11 及R12 一起為-Si(R3 )2 (X2 )m Si(R3 )2 -。各R11 或R12 獨立為(C1 -C8 )烷基。各R11 或R12 獨立為Si(R3 )3 。各R11 或R12 獨立為Si(R3 )3 ，其中至少兩個R3 為CH3 或苯基。各R11 或R12 獨立為Si(CH3 )3 。NR11 R12 之R11 及R12 各係獨立地選自Si(R3 )3 ，或NR11 R12 之R11 及R12 一起為-Si(R3 )2 (X2 )m Si(R3 )2 -。NR11 R12 之R11 及R12 各係獨立地選自Si(R3 )3 ，或NR11 R12 之R11 及R12 一起為-Si(R3 )2 (X2 )m Si(R3 )2 -；且各R3 為甲基。
(h)　M為MgX3 。M為Li。
在製備式IIb化合物(其中R16 為OH)之方法的另一具體實例中，該式IIb化合物為式IIc，且該式IIIb化合物為式IIIc化合物：
但若M為Li時，則式IIc之化合物不為式VII之化合物
其中R17 為OH；且
(a)　X1 為CH，R1 為CH3 ，R8 為NH2 且R9 為NH2 或H；或
(b)　X1 為CH，R1 為CH3 ，R8 為OH且R9 為NH2 ；或
(c)　X1 為CH，各R1 及R9 為H且R8 為NH2 ；或
(d)　X1 為N，R1 為CH3 ，R8 為NH2 且R9 為H、NH2 或SCH3 ；或
(e)　X1 為N，R1 為CH3 ，R8 為SCH3 或NHCH3 且R9 為SCH3 ；或
(f)　X1 為N，R1 為CH3 ，R8 為OCH3 ，且R9 為SCH3 、SO2 CH3 或NH2 。
下列為該具體實例之額外獨立方面：
(a)　R1 為H。R1 為CH3 。
(b)　R2b 為OR4 。R2b 為F。R2b 為F且R4 為C(O)R5 。R2b 為F且R4 為C(O)R5 ，其中R5 為苯基或經取代苯基。R2b 為OR4 ，其中R4 為C(R5 )2 R6 且R6 為苯基或經取代苯基。R2b 為OR4 ，其中R4 為CH2 R6 且R6 為苯基。R2b 為OR4 ，其中R4 為CH2 R6 且R6 為經取代基苯基。各OR4 及R2b 為OH。R2b 為OR4 ，其中R4 為C(R5 )2 R6 且R6 為苯基或經取代苯基。R2b 為OR4 ，其中各R4 為CH2 R6 且R6 為苯基。R2b 為OR4 ，其中各R4 為CH2 R6 且各R6 為獨立地經取代之苯基。R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(R19 )2 -。R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(CH3 )2 -。R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-CH(R19 )-。R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-CH(R19 )-，其中R19 為苯基或經取代苯基。R4 為C(R5 )2 R6 ，R6 為苯基或經取代苯基且R2b 為F。
(c)　R7 為C(O)R5 。R7 為H。R7 為C(R5 )2 R6 且R6 為苯基或經取代苯基。R7 為CH2 R6 且R6 為苯基。R7 為CH2 R6 且R6 為經取代苯基。R7 為C(R5 )2 R6 且各R5 及R6 獨立為苯基或經取代苯基。R7 為Si(R3 )3 。R7 為Si(R3 )2 (第三丁基)，其中各R3 為CH2 。R7 為Si(R3 )2 (第三丁基)，其中各R3 獨立為苯基或經取代苯基。R7 為四氫-2H-哌喃-2-基。R7 為C(R5 )2 R6 ，其中各R5 及R6 獨立為苯基或經取代苯基且R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(CH3 )2 -。R7 為Si(R3 )3 且R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(CH3 )2 -。R7 為Si(R3 )2 (第三丁基)，其中各R3 為CH3 且R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(CH3 )2 -。R7 為Si(R3 )2 (第三丁基)，其中各R3 獨立為苯基或經取代苯基，且R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(CH3 )2 -。R7 為四氫-2H-哌喃-2-基且R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(CH3 )2 -。R7 為C(O)R5 且R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(CH3 )2 -。R7 為C(R5 )2 R6 ，其中各R5 及R6 獨立為苯基或經取代苯基且R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-CH(R19 )-，其中R19 為苯基或經取代苯基。R7 為Si(R3 )3 且R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為CH(R19 )-，其中R19 為苯基或經取代苯基。R7 為Si(R3 )2 (第三丁基)，其中各R3 為CH3 且R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-CH(R19 )-，其中R19 為苯基或經取代苯基。R7 為Si(R3 )2 (第三丁基)，其中各R3 獨立為苯基或經取代苯基及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-CH(R19 )-，其中R19 為苯基或經取代苯基。R7 為四氫-2H-哌喃-2-基且R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-CH(R19 )-，其中R19 為苯基或經取代苯基。R7 為C(O)R5 且R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-CH(R19 )-，其中R19 為苯基或經取代苯基。R7 為C(O)R5 ，其中R5 為苯基或經取代苯基且R2b 為F。
(d) X1 為C-R10 。X1 為C-H。X1 為N。
(e) R8 為NR11 R12 。R8 為OR11 。R8 為SR11 。
(f) R9 為H。R9 為NR11 R12 。R9 為SR11 。
(g)　各R11 或R12 獨立為(C1 -C8 )烷基、-C(=O)(C1 -C8 )烷基、-S(O)n (C1 -C8 )烷基、芳基(C1 -C8 )烷基或Si(R3 )3 ；或R11 及R12 和彼等所共同連接之氮一起形成3至7員雜環；或R11 及R12 一起為-Si(R3 )2 (X2 )m Si(R3 )2 -。各R11 或R12 獨立為(C1 -C8 )烷基。各R11 或R12 獨立為Si(R3 )3 。各R11 或R12 獨立為Si(R3 )3 ，其中至少兩個R3 為CH3 或苯基。各R11 或R12 獨立為Si(CH3 )3 。NR11 R12 之R11 及R12 各係獨立地選自Si(R3 )3 ，或NR11 R12 之R11 及R12 一起為-Si(R3 )2 (X2 )m Si(R3 )2 -。NR11 R12 之R11 及R12 各係獨立地選自Si(R3 )3 ，或NR11 R12 之R11 及R12 一起為-Si(R3 )2 (X2 )m Si(R3 )2 -；且各R3 為甲基。
(h)　M為MgX3 。M為Li。
在另一具體實例中，製備式I化合物之方法另外包括製備式II化合物(其中R16 為OH)之方法。
在另一具體實例中，製備式Ib化合物之方法另外包括製備式IIb化合物(其中R16 為OH)之方法。
在另一具體實例中，製備式Ic化合物之方法另外包括製備式IIc化合物(其中R16 為OH)之方法。
通常，從式III、IIIb或IIIc化合物分別製備其中R16 為OH之式II、IIb或IIc化合物的方法係在適用非質子性溶劑中於約-100至約50℃下進行約5分鐘至24小時。適用之非質子性溶劑的非限制性實例包括THF、二烷及醚。更典型地，該適用溶劑為THF，且較佳溫度為約-78至0℃。式IV化合物對式III、IIIb或IIIc化合物之莫耳比為約1：2至2：1；更佳為約1：1。
在另一具體實例中，從式III、IIIb或IIIc化合物分別製備其中R16 為OH之式II、IIb或IIc化合物的方法另外包括製備式IV化合物(其中M為MgX3 或Li且X3 為鹵素)之方法，該方法包括：
(g)　提供式V之化合物：
其中X3 為Cl、Br或I，且
(h)　以包含有機鎂或有機鋰化合物之有機金屬試劑處理該式V之化合物；由此形成式IV之化合物。
在另一具體實例中，從式V化合物製備式IV化合物之方法包括下列獨立方面：
(a)　X1 為C-R10 。X1 為C-H。X1 為N。
(b)　R8 為NR11 R12 。R8 為OR11 。R8 為SR11 。
(c)　R9 為H。R9 為NR11 R12 。R9 為SR11 。
(d)　各R11 或R12 獨立為(C1 -C8 )烷基、-C(=O)(C1 -C8 )烷基、-S(O)n (C1 -C8 )烷基、芳基(C1 -C8 )烷基或Si(R3 )3 ；或R11 及R12 和彼等所共同連接之氮一起形成3至7員雜環；或R11 及R12 一起為-Si(R3 )2 (X2 )m Si(R3 )2 -。各R11 或R12 獨立為(C1 -C8 )烷基。各R11 或R12 獨立為Si(R3 )3 。各R11 或R12 獨立為Si(R3 )3 ，其中至少兩個R3 為CH3 或苯基。各R11 或R12 獨立為Si(CH3 )3 。NR11 R12 之R11 及R12 各係獨立地選自Si(R3 )3 ，或NR11 R12 之R11 及R12 一起為-Si(R3 )2 (X2 )m Si(R3 )2 -。NR11 R12 之R11 及R12 各係獨立地選自Si(R3 )3 ，或NR11 R12 之R11 及R12 一起為-Si(R3 )2 (X2 )m Si(R3 )2 -；且各R3 為甲基。
(e)　X3 為Cl。X3 為Br。X3 為I。
在一具體實例中，該製備式IV化合物之方法包括以有機鎂化合物處理式V化合物。通常，該轉移金屬化(transmetalation)反應係在適用之非質子性溶劑中於約-78至約50℃進行約5分鐘至24小時。適用之非質子性溶劑的非限制性實例包括THF、二烷及醚。在一具體實例中，式V化合物對有機鎂化合物之莫耳比為約1：1至約1：3較佳為約1：2。在一具體實例中，該有機鎂化合物包含烷基氯化鎂、烷基溴化鎂或烷基碘化鎂。在另一具體實例中，該有機鎂化合物包含2-丙基氯化鎂。在一具體實例中，該有機鎂化合物包含烷基氯化鎂、烷基溴化鎂或烷基碘化鎂，及氯化鋰。在另一具體實例中，該有機鎂化合物包含2-丙基氯化鎂及氯化鋰。在另一具體實例中，該有機鎂化合物之2-丙基氯化鎂與氯化鋰為約1：1莫耳比。在較佳具體實例中，該有機鎂化合物包含為1：1莫耳比之2-丙基氯化鎂與氯化鋰，且式V之X3 為Br或I。
在式IV化合物係藉由以有機鎂化合物處理式V化合物而製備的其他方面當中，式V化合物可經一種以上之有機鎂化合物處理。當式V化合物包含具有酸性氫之取代基時，該製程較佳。該等具有酸性氫之取代基的非限制性實例為NH2 、OH、SH、NH(C1 -C6 烷基)等。熟悉本技術之人士將認可式V化合物之取代基的酸性氫基會消耗一莫耳當量之有機鎂化合物。所消耗之有機鎂化合物可不同於產生該轉移金屬化反應之有機鎂化合物。例如但不侷限於，以約一莫耳當量之甲基氯化鎂處理式V化合物會藉由形成鎂鹽而中和NH(C1 -C6 烷基)、OH或SH取代基之酸性氫，且可以其他有機鎂化合物(諸如2-丙基氯化鎂或2-丙基氯化鎂與氯化鋰)轉移金屬化式V化合物之X3 基團(Cl、Br或I基團)。類似地，若存在額外酸性氫，則需要另外約當量之有機鎂化合物以中和每一額外酸性氫，例如，每一額外NH2 取代基會需要約兩額外當量之有機鎂化合物。通常，該方面之轉移金屬化反應係在適用之非質子性溶劑中於約-78至約50℃進行約5分鐘至24小時。適用之非質子性溶劑的非限制性實例包括THF、二烷及醚。在一具體實例中，式IV化合物係藉由取代基中每一酸性氫以約一當量第一有機鎂化合物處理式V化合物，然後以第二有機鎂化合物處理以轉移金屬化式V之X3 基團而製備。在一具體實例中，該第一有機鎂化合物對式V分子之取代基中每一酸性氫的莫耳比為約1：1至約1：1.4，且該第二有機鎂化合物對式V化合物之莫耳比為約1：0.8至約1：2。在一具體實例中，該第一有機鎂化合物包含烷基氯化鎂、烷基溴化鎂或烷基碘化鎂。在另一具體實例中，該第一有機鎂化合物包含甲基氯化鎂。在另一具體實例中，該第二有機鎂化合物包含烷基氯化鎂、烷基溴化鎂或烷基碘化鎂。在另一具體實例中，該第二烷基鎂化合物包含2-丙基氯化鎂。在一具體實例中，該第二有機鎂化合物包含烷基氯化鎂、烷基溴化鎂或烷基碘化鎂，及氯化鋰。在另一具體實例中，該第二有機鎂化合物之2-丙基氯化鎂與氯化鋰為約1：1莫耳比。在較佳具體實例中，該第一有機鎂化合物為甲基氯化鎂且該第二有機鎂化合物包含2-丙基氯化鎂。在其他較佳具體實例中，該第一有機鎂化合物為甲基氯化鎂，且該第二有機鎂化合物為1：1莫耳比之2-丙基氯化鎂與氯化鋰。在其他較佳具體實例中，該第一有機鎂化合物為甲基氯化鎂，該第二有機鎂化合物為1：1莫耳比之2-丙基氯化鎂與氯化鋰，且式V之X3 為Br或I。在其他較佳具體實例中，該第一有機鎂化合物為甲基氯化鎂，該第二有機鎂化合物為1：1莫耳比之2-丙基氯化鎂與氯化鋰，式V之X3 為Br或I且R8 為NH2 。
前文論述之式V之取代基的鎂鹽可轉化成該取代基之受保護形式，諸如但不侷限於矽基受保護取代基。隨後，可以相同或不同有機鎂化合物(諸如2-丙基氯化鎂或2-丙基氯化鎂與氯化鋰)將式V化合物之X3 基團(Cl、Br或I基團)轉移金屬化。類似地，若存在額外酸性氫，則需要另外約一當量之有機鎂化合物以中和每一額外酸性氫，例如，每一額外NH2 取代基會需要約兩額外當量之有機鎂化合物，且所得之鎂鹽可被轉化成保護基，諸如但不侷限於保護矽基之基團。所得之受保護取代基的非限制性實例會是OSi(R3 )3 、SSi(R3 )3 、N[Si(R3 )3 ][C1 -C6 烷基]、N[Si(R3 )2 (CH2 )2 Si(R3 )2 ]及N[Si(R3 )3 ]2 。所有此等具有受保護取代基之中間物係在本發明範圍內。將該取代基之中間物鎂鹽轉化成受保護取代基的矽烷化試劑之非限制性實例包括X3 Si(R3 )3 、X3 Si(R3 )2 (CH2 )2 Si(R3 )2 X3 及(R20 )3 CS(O)2 OSi(R3 )3 ；更具體地說，為ClSi(R3 )3 、ClSi(R3 )2 (CH2 )2 Si(R3 )2 Cl及CF3 S(O)2 OSi(R3 )3 ；且最具體地說，為ClSi(CH3 )3 、ClSi(CH3 )2 (CH2 )2 Si(CH3 )2 Cl及CF3 S(O)2 OSi(CH3 )3 。若反應溫度充分受控制，該等矽烷化試劑可於添加初始有機金屬劑對前即存在，或者彼等可在取代基轉化成鎂鹽之後添加。
通常，具有酸性氫的式V之取代基轉化成受保護取代基的轉化作用係在適用之非質子性溶劑中於約-78至約50℃進行約5分鐘至24小時。適用之非質子性溶劑的非限制性實例包括THF、二烷及醚。
在一具體實例中，式IV化合物係藉由取代基中每一酸性氫以約一當量第一有機鎂化合物處理包含具有酸性氫之取代基的式V化合物，每一酸性氫以約1-1.4當量保護基試劑處理，及以1-2當量之相同或不同有機鎂化合物處理以轉移金屬化式V之X3 基團而製備。
在另一具體實例中，式IV化合物係藉由取代基中每一酸性氫以約1-1.4當量第一有機鎂化合物處理式V化合物與式V中每一酸性氫約1-1.4當量保護基試劑的混合物，然後以1-2當量相同或不同有機鎂化合物處理以轉化式V之X3 基團而製備。
在另一具體實例中，式IV化合物係藉由取代基中每一酸性氫以約1-1.4當量有機鎂化合物及額外1-2當量用以轉移金屬化式V之X3 基團的有機鎂化合物處理式V化合物與式V中每一酸性氫約1-1.4當量保護試劑的混合物而製備。在該具體實例的另一方面，式V之X3 為Br或I且式V之R8 為NH2 。
在另一具體實例中，製備式I或式Ib化合物之方法另外包括藉由以有機鋰化合物處理式V化合物來製備其中M為Li之式IV化合物的方法。通常，該轉移金屬化反應係在適用之非質子性溶劑中於約-100至約20℃進行約5分鐘至24小時。適用之非質子性溶劑的非限制性實例包括THE及醚。在該具體實例一方面中，式V化合物對有機鋰化合物之莫耳比為約1：1至約1：3，較佳為約1：1.4。在該具體實例其他方面，該有機鋰化合物包含烷基鋰化合物。在該具體實例其他方面，該有機鋰化合物包含正丁基鋰。在該具體實例其他方面，該有機鋰化合物包含異丁基鋰。在該具體實例其他方面，該有機鋰化合物包含第三丁基鋰。在該具體實例之較佳方面，該有機鋰化合物包含烷基鋰化合物且式V之X3 為Br或I。
在式IV化合物係藉由以有機鋰化合物處理式V化合物而製備的另一具體實例當中，式V化合物可經多於一莫耳當量之有機鋰化合物處理。當式V化合物包含具有酸性氫之取代基時，該製程較佳。該等具有酸性氫之取代基的非限制性實例為NH2 、OH、SH、NH(C1 -C6 烷基)等。熟悉本技術之人士將認可式V化合物之取代基的酸性氫基會消耗一莫耳當量之有機鋰化合物。例如但不侷限於，以約一莫耳當量之有機鋰化合物處理式V化合物會藉由形成鋰鹽而中和NH(C1 -C6 烷基)、OH或SH取代基之酸性氫，且可以另一莫耳當量之有機鋰化合物轉移金屬化式V化合物之X3 基團(Cl、Br或I基團)。類似地，若存在額外酸性氫，則需要另外約當量之有機鋰化合物以中和每一額外酸性氫，例如，每一額外NH2 取代基會需要約兩額外當量之有機鋰化合物。通常，該方面之轉移金屬化反應係在適用之非質子性溶劑中於約-100至約20℃進行約5分鐘至24小時。適用之非質子性溶劑的非限制性實例包括THF、二烷及醚。在一具體實例中，該有機鋰化合物對式V分子之取代基中每一酸性氫的莫耳比為約1：1至約1：1.4，且額外量之有機鋰化合物對式V化合物之莫耳比為約1：0.8至約1：1.4。在該具體實例其他方面，該有機鋰化合物包含烷基鋰化合物。在另一具體實例中，該有機鋰化合物包含正丁基鋰。在另一具體實例中，該有機鋰化合物包含異丁基鋰。在另一具體實例中，該有機鋰化合物包含第三丁基鋰。在較佳具體實例中，該有機鋰化合物包含(C1 -C6 )烷基鋰化合物，且式V之X3 為Br或I。
前文論述之式V之取代基的鋰鹽可轉化成該取代基之受保護形式，諸如但不侷限於矽基受保護取代基。隨後，可以相同或不同有機鋰化合物將式V化合物之X3 基團(Cl、Br或I基團)轉移金屬化。類似地，若存在額外酸性氫，則需要另外約一當量之有機鋰化合物以中和每一額外酸性氫，例如，每一額外NH2 取代基會需要約兩額外當量之有機鋰化合物，且所得之鋰鹽可被轉化成保護基，諸如但不侷限於保護矽基之基團。所得之受保護取代基的非限制性實例會是OSi(R3 )3 、SSi(R3 )3 、N[Si(R3 )3 ][C1 -C6 烷基]、N[Si(R3 )2 (CH2 )2 Si(R3 )2 ]及N[Si(R3 )3 ]2 。所有此等具有受保護取代基之中間物係在本發明範圍內。將該取代基之中間物鋰鹽轉化成受保護取代基的矽烷化試劑之非限制性實例包括X3 Si(R3 )3 、X3 Si(R3 )2 (CH2 )2 Si(R3 )2 X3 及(R20 )3 CS(O)2 OSi(R3 )3 ；更具體地說，為ClSi(R3 )3 、ClSi(R3 )2 (CH2 )2 Si(R3 )2 Cl及CF3 S(O)2 OSi(R3 )3 ，且最具體地說，為ClSi(CH3 )3 、ClSi(CH3 )2 (CH2 )2 Si(CH3 )2 Cl及CF3 S(O)2 OSi(CH3 )3 。若反應溫度充分受控制，該等矽烷化試劑可於添加初始有機金屬劑對前即存在，或者彼等可在取代基轉化成鋰鹽之後添加。
通常，具有酸性氫的式V之取代基轉化成受保護取代基的轉化作用係在適用之非質子性溶劑中於約-100至約20℃進行約5分鐘至24小時。適用之非質子性溶劑的非限制性實例包括THF、二烷及醚。
在一具體實例中，式IV化合物係藉由取代基中每一酸性氫以約1-1.4當量有機鋰化合物處理包含具有酸性氫之取代基的式V化合物，每一酸性氫以約1-1.4當量保護基試劑處理，及以1-1.4當量之相同或不同有機鋰化合物處理以轉移金屬化式V之X3 基團而製備。
在另一具體實例中，式IV化合物係藉由取代基中每一酸性氫以約1-1.4當量第一有機鋰化合物處理式V化合物與式V中每一酸性氫約1-1.4當量保護基試劑的混合物，然後以1-1.4當量相同或不同有機鋰化合物處理以轉化式V之X3 基團而製備。
在另一具體實例中，式IV化合物係藉由取代基中每一酸性氫以約1-1.4當量有機鋰化合物及額外1-1.4當量用以轉移金屬化式V之X3 基團的有機鋰化合物處理式V化合物與式V中每一酸性氫約1-1.4當量保護試劑的混合物而製備。在該具體實例其他方面，式V之X3 為Br或I且式V之R8 為NH2 。在該具體實例其他方面，該有機鋰化合物包含烷基鋰化合物。在另一具體實例中，該有機鋰化合物包含正丁基鋰。在另一具體實例中，該有機鋰化合物包含異丁基鋰。在另一具體實例中，該有機鋰化合物包含第三丁基鋰。在較佳具體實例中，該有機鋰化合物包含(C1 -C6 )烷基鋰化合物，且式V之X3 為Br或I。在另一具體實例中，該保護基試劑為矽烷化試劑。在另一具體實例中，該保護基試劑為X3 Si(R3 )3 或(R20 )3 CS(O)2 OSi(R3 )3 。在另一具體實例中，該保護基試劑為ClSi(R3 )3 或CF3 S(O)2 OSi(R3 )3 。在另一具體實例中，該保護基試劑為ClSi(CH3 )3 或CF3 S(O)2 OSi(CH3 )3 。
在另一具體實例中，提供合成式I化合物的有用中間物，其係以式VI表示。在一具體實例中，R17 為OH。在另一具體實例中，R17 為-OC(O)R18 。在另一具體實例中，R17 為-OC(O)OR18 。在另一具體實例中，R17 為OR18 。
在另一具體實例中，提供式IIb化合物或其可接受鹽，其係以式VIb表示：
其中，該等變數係如式VI中所界定者。
在式VIb化合物之一具體實例中，R17 為OH。下列為該具體實例之額外獨立方面：
(a)　R1 為H。R1 為CH3 。
(b)　X1 為C-R10 。X1 為C-H。X1 為N。
(c)　R8 為NR11 R12 。R8 為OR11 。R8 為SR11 。
(d)　R9 為H。R9 為NR11 R12 。R9 為SR11 。
(e)　R2b 為OR4 。R2b 為F。各R2a 及R2b 獨立為OR4 。R2a 為OR4 且R2b 為F。R2a 為OR4 ，R2b 為F且R4 為C(O)R5 。R2a 為OR4 ，R2b 為F且R4 為C(O)R5 ，其中R5 為苯基或經取代苯基。R2b 為OR4 ，其中R4 為C(R5 )2 R6 且R6 為苯基或經取代苯基。R2b 為OR4 ，其中R4 為CH2 R6 且R6 為苯基。R2b 為OR4 ，其中R4 為CH2 R6 且R6 為經取代基苯基。各R2a 及R2b 為OR4 ，其中各R4 獨立為C(R5 )2 R6 且R6 為苯基或經取代苯基。各R2a 及R2b 為OR4 ，其中各R4 為CH2 R6 且R6 為苯基。各R2a 及R2b 為OR4 ，其中各R4 為CH2 R6 且各R6 為獨立地經取代之苯基。各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(R19 )2 -，各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(CH3 )2 -，各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-CH(R19 )-，各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-CH(R19 )-，其中R19 為苯基或經取代苯基。R2a 為OR4 ，其中R4 為C(R5 )2 R6 ，R6 為苯基或經取代苯基且R2b 為F。R2a 為H。
(f)　R7 為C(O)R5 。R7 為C(R5 )2 R6 且R6 為苯基或經取代苯基。R7 為CH2 R6 且R6 為苯基。R7 為CH2 R6 且R6 為經取代苯基。R7 為C(R5 )2 R6 且各R5 及R6 獨立為苯基或經取代苯基。R7 為Si(R3 )3 。R7 為Si(R3 )2 (第三丁基)，其中各R3 為CH3 。R7 為Si(R3 )2 (第三丁基)，其中各R3 獨立為苯基或經取代苯基。R7 為四氫-2H-哌喃-2-基。R7 為C(R5 )2 R6 ，其中各R5 及R6 獨立為苯基或經取代苯基且各R2 a及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(CH3 )2 -。R7 為Si(R3 )3 且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(CH3 )2 -。R7 為Si(R3 )2 (第三丁基)，其中各R3 為CH3 且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(CH3 )2 -。R7 為Si(R3 )2 (第三丁基)，其中各R3 獨立為苯基或經取代苯基，且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(CH3 )2 -。R7 為四氫-2H-哌喃-2-基且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-CH(CH3 )2 -。R7 為C(O)R5 且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(CH3 )2 -。R7 為C(R5 )2 R6 ，其中各R5 及R6 獨立為苯基或經取代苯基且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-CH(R19 )-，其中R19 為苯基或經取代苯基。R7 為Si(R3 )3 且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-CH(R19 )-，其中R19 為苯基或經取代苯基。R7 為Si(R3 )2 (第三丁基)，其中各R3 為CH3 且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-CH(R19 )-，其中R19 為苯基或經取代苯基。R7 為Si(R3 )2 (第三丁基)，其中各R3 獨立為苯基或經取代苯基，且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-CH(R19 )-，其中R19 為苯基或經取代苯基。R7 為四氫-2H-哌喃-2-基且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-CH(R19 )-，其中R19 為苯基或經取代苯基。R7 為C(O)R5 ，且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-CH(R19 )-，其中R19 為苯基或經取代苯基。R7 為C(O)R5 ，其中R5 為苯基或經取代苯基且R2b 為F。
(g)　R1 為H，X1 為CH，且R8 為NR11 R12 。R1 為H，X1 為CH，且R8 為NH2 。R1 為CH3 ，X1 為CH，且R8 為NR11 R12 。R1 為CH3 ，X1 為CH，且R8 為NH2 。R1 為H，X1 為N，且R8 為NR11 R12 。R1 為H，X1 為N，且R8 為NH2 。R1 為CH3 ，X1 為N，且R8 為NR11 R12 。R1 為CH3 ，X1 為N，且R8 為NH2 。R1 為H，X1 為CH，且R9 為NR11 R12 。R1 為H，X1 為CH，且R9 為NH2 。R1 為H，X1 為CH，且R9 為SR11 。R1 為H，X1 為CH，且R9 為SH。R1 為H，X1 為CH，且R9 為H。R1 為CH3 ，X1 為CH，且R9 為NR11 R12 。R1 為CH3 ，X1 為CH，且R9 為NH2 。R1 為CH3 ，X1 為CH，且R9 為SR11 。R1 為CH3 ，X1 為CH，且R9 為SH。R1 為CH3 ，X1 為CH，且R9 為H。
(h)　R1 為H，X1 為CH，且R8 為OR11 。R1 為H，X1 為CH，且R8 為OH。R1 為CH3 ，X1 為CH，且R8 為OR11 。R1 為CH3 ，X1 為CH，且R8 為OH。R1 為H，X1 為N，且R8 為OR11 。R1 為H，X1 為N，且R8 為OH。R1 為CH3 ，X1 為N，且R8 為OR11 。R1 為CH3 ，X1 為N，且R8 為OH。
(i)　R1 為H，X1 為CH，且R8 為SR11 。R1 為H，X1 為CH，且R8 為SH。R1 為CH3 ，X1 為CH，且R8 為SR11 。R1 為CH3 ，X1 為CH，且R8 為SH。R1 為H，X1 為N，且R8 為SR11 。R1 為H，X1 為N，且R8 為SH。R1 為CH3 ，X1 為N，且R8 為SR11 。R1 為CH3 ，X1 為N，且R8 為SH。
(j)　R1 為H，X1 為CH，R9 為H，且R8 為NR11 R12 。R1 為H，X1 為CH，R9 為H，且R8 為NH2 。R1 為CH3 ，X1 為CH，R9 為H，且R8 為NR11 R12 。R1 為CH3 ，X1 為CH，R9 為H，且R8 為NH2 。R1 為H，X1 為N，R9 為H，且R8 為NR11 R12 。R1 為H，X1 為N，R9 為H，且R8 為NH2 。R1 為CH3 ，X1 為N，R9 為H，且R8 為NR11 R12 。R1 為CH3 ，X1 為N，R9 為H，且R8 為NH2 。R1 為H，X1 為CH，R9 為NR11 R12 ，且R8 為NR11 R12 。R1 為H，X1 為CH，R9 為NR11 R12 ，且R8 為NH2 。R1 為CH3 ，X1 為CH，R9 為NR11 R12 ，且R8 為NR11 R12 。R1 為CH3 ，X1 為CH，R9 為NR11 R12 ，且R8 為NH2 。R1 為H，X1 為N，R9 為NR11 R12 ，且R8 為NR11 R12 。R1 為H，X1 為N，R9 為NR11 R12 ，且R8 為NH2 。R1 為CH3 ，X1 為N，R9 為NR11 R12 ，且R8 為NR11 R12 。R1 為CH3 ，X1 為N，R9 為NR11 R12 ，且R8 為NH2 。
(k)　R1 為H，X1 為CH，且R8 及R9 獨立為SR11 。R1 為CH3 ，X1 為CH，且R8 及R9 獨立為SR11 。R1 為H，X1 為N，且R8 及R9 獨立為SR11 。R1 為CH3 ，X1 為N，且R8 及R9 獨立為SR11 。
在式VIb化合物之一具體實例中，R17 為-OR18 。下列為該具體實例之額外獨立方面：
(a)　R1 為H。R1 為CH3 。
(b)　X1 為C-R10 。X1 為C-H。X1 為N。
(c)　R8 為NR11 R12 。R8 為OR11 。R8 為SR11 。
(d)　R9 為H。R9 為NR11 R12 。R9 為SR11 。
(e)　R2b 為OR4 。R2b 為F。各R2a 及R2b 獨立為OR4 。R2a 為OR4 且R2b 為F。R2a 為OR4 ，R2b 為F且R4 為C(O)R5 。R2a 為OR4 ，R2b 為F且R4 為C(O)R5 ，其中R5 為苯基或經取代苯基。R2b 為OR4 ，其中R4 為C(R5 )2 R6 且R6 為苯基或經取代苯基。R2b 為OR4 ，其中R4 為CH2 R6 且R6 為苯基。R2b 為OR4 ，其中R4 為CH2 R6 且R6 為經取代基苯基。各R2a 及R2b 為OR4 ，其中各R4 獨立為C(R5 )2 R6 且R6 為苯基或經取代苯基。各R2a 及R2b 為OR4 ，其中各R4 為CH2 R6 且R6 為苯基。各R2a 及R2b 為OR4 ，其中各R4 為CH2 R6 且各R6 為獨立地經取代之苯基。各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(R19 )2 -，各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(CH3 )2 -，各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-CH(R19 )-，各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-CH(R19 )-，其中R19 為苯基或經取代苯基。R2a 為OR4 ，其中R4 為C(R5 )2 R6 ，R6 為苯基或經取代苯基且R2b 為F。R2a 為H。
(f)　R7 為C(O)R5 。R7 為C(R5 )2 R6 且R6 為苯基或經取代苯基。R7 為CH2 R6 且R6 為苯基。R7 為CH2 R6 且R6 為經取代苯基。R7 為C(R5 )2 R6 且各R5 及R6 獨立為苯基或經取代苯基。R7 為Si(R3 )3 。R7 為Si(R3 )2 (第三丁基)，其中各R3 為CH3 。R7 為Si(R3 )2 (第三丁基)，其中各R3 獨立為苯基或經取代苯基。R7 為四氫-2H-哌喃-2-基。R7 為C(R5 )2 R6 ，其中各R5 及R6 獨立為苯基或經取代苯基且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(CH3 )2 -。R7 為Si(R3 )3 且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(CH3 )2 -。R7 為Si(R3 )2 (第三丁基)，其中各R3 為CH3 且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為為-C(CH3 )2 -。R7 為Si(R3 )2 (第三丁基)，其中各R3 獨立為苯基或經取代苯基，且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為為-C(CH3 )2 -。R7 為四氫-2H-哌喃-2-基且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(CH3 )2 -。R7 為C(O)R5 且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(CH3 )2 -。R7 為C(R5 )2 R6 ，其中各R5 及R6 獨立為苯基或經取代苯基且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-C(CH19 )-，其中R19 為苯基或經取代苯基。R7 為Si(R3 )3 且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-CH(R19 )-，其中R19 為苯基或經取代苯基。R7 為Si(R3 )2 (第三丁基)，其中各R3 為CH3 且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-CH(R19 )-，其中R19 為苯基或經取代苯基。R7 為Si(R3 )2 (第三丁基)，其中各R3 獨立為苯基或經取代苯基，且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-CH(R19 )-，其中R19 為苯基或經取代苯基。R7 為四氫-2H-哌喃-2-基且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-CH(R19 )-，其中R19 為苯基或經取代苯基。R7 為C(O)R5 ，且各R2a 及R2b 為OR4 ，其中兩個R4 一起為-CH(R19 )-，其中R19 為苯基或經取代苯基。R7 為C(O)R5 ，其中R5 為苯基或經取代苯基且R2b 為F。
(g)　R18 為(C1 -C8 )烷基或經取代(C1 -C8 )烷基。R18 為(C1 -C8 )烷基。R18 為甲基。
(h)　R1 為H，X1 為CH，且R8 為NR11 R12 。R1 為H，X1 為CH，且R8 為NH2 。R1 為CH3 ，X1 為CH，且R8 為NR11 R12 。R1 為CH3 ，X1 為CH，且R8 為NH2 。R1 為H，X1 為N，且R8 為NR11 R12 。R1 為H，X1 為N，且R8 為NH2 。R1 為CH3 ，X1 為N，且R8 為NR11 R12 。R1 為CH3 ，X1 為N，且R8 為NH2 。R1 為H，X1 為CH，且R9 為NR11 R12 。R1 為H，X1 為CH，且R9 為NH2 。R1 為H，X1 為CH，且R9 為SR11 。R1 為H，X1 為CH，且R9 為SH。R1 為H，X1 為CH，且R9 為H。R1 為CH3 ，X1 為CH，且R9 為NR11 R12 。R1 為CH3 ，X1 為CH，且R9 為NH2 。R1 為CH3 ，X1 為CH，且R9 為SR11 。R1 為CH3 ，X1 為CH，且R9 為SH。R1 為CH3 ，X1 為CH，且R9 為H。
(i)　R1 為H，X1 為CH，且R8 為OR11 。R1 為H，X1 為CH，且R8 為OH。R1 為CH3 ，X1 為CH，且R8 為OR11 。R1 為CH3 ，X1 為CH，且R8 為OH。R1 為H，X1 為N，且R8 為OR11 。R1 為H，X1 為N，且R8 為OH。R1 為CH3 ，X1 為N，且R8 為OR11 。R1 為CH3 ，X1 為N，且R8 為OH。
(j)　R1 為H，X1 為CH，且R8 為SR11 。R1 為H，X1 為CH，且R8 為SH。R1 為CH3 ，X1 為CH，且R8 為SR11 。R1 為CH3 ，X1 為CH，且R8 為SH。R1 為H，X1 為N，且R8 為SR11 。R1 為H，X1 為N，且R8 為SH。R1 為CH3 ，X1 為N，且R8 為SR11 。R1 為CH3 ，X1 為N，且R8 為SH。
(k)　R1 為H，X1 為CH，R9 為H，且R8 為NR11 R12 。R1 為H，X1 為CH，R9 為H，且R8 為NH2 。R1 為CH3 ，X1 為CH，R9 為H，且R8 為NR11 R12 。R1 為CH3 ，X1 為CH，R9 為H，且R8 為NH2 。R1 為H，X1 為N，R9 為H，且R8 為NR11 R12 。R1 為H，X1 為N，R9 為H，且R8 為NH2 。R1 為CH3 ，X1 為N，R9 為H，且R8 為NR11 R12 。R1 為CH3 ，X1 為N，R9 為H，且R8 為NH2 。R1 為H，X1 為CH，R9 為NR11 R12 ，且R8 為NR11 R12 。R1 為H，X1 為CH，R9 為NR11 R12 ，且R8 為NH2 。R1 為CH3 ，X1 為CH，R9 為NR11 R12 ，且R8 為NR11 R12 。R1 為CH3 ，X1 為CH，R9 為NR11 R12 ，且R8 為NH2 。R1 為H，X1 為N，R9 為NR11 R12 ，且R8 為NR11 R12 。R1 為H，X1 為N，R9 為NR11 R12 ，且R8 為NH2 。R1 為CH3 ，X1 為N，R9 為NR11 R12 ，且R8 為NR11 R12 。R1 為CH3 ，X1 為N，R9 為NR11 R12 ，且R8 為NH2 。
(l)　R1 為H，X1 為CH，且R8 及R9 獨立為SR11 。R1 為CH3 ，X1 為CH，且R8 及R9 獨立為SR11 。R1 為H，X1 為N，且R8 及R9 獨立為SR11 。R1 為CH3 ，X1 為N，且R8 及R9 獨立為SR11 。
在另一具體實例中，式VIb之化合物為式VIc之化合物或其可接受鹽
其中：R2b 為OR4 或F；各R4 獨立為-CH2 R6 或C(O)R5 ，其中R5 為苯基或經取代苯基；R7 為Si(R3 )3 、C(O)R5 或-C(R5 )2 R6 ，其中各R5 獨立為H、苯基、或經取代之苯基；R6 為苯基或經取代之苯基；且其餘變數係如式VI中所界定者。
在該具體實例之一方面中，R2b 為OR4 。在該具體實例其他方面，R2b 為F。在該具體實例其他方面，R7 為-CH2 R6 。在該具體實例其他方面，R7 為C(O)R5 ，其中R5 為苯基或經取代苯基。在該具體實例其他方面，R2b 為F且各R4 及R7 為C(O)R5 ，其中各R5 獨立為苯基或經取代苯基。在該具體實例其他方面，R17 為OH。在該具體實例其他方面，R17 為OR18 。在該具體實例其他方面，R17 為-OC(O)R18 。在該具體實例其他方面，R17 為-OC(O)CH3 。在該具體實例其他方面，R17 為乙氧基或甲氧基。在該具體實例其他方面，X1 為C-R10 。在該具體實例其他方面，X1 為C-H。在該具體實例其他方面，X1 為N。在該具體實例其他方面，R1 為H。在該具體實例其他方面，R1 為CH3 。在該具體實例其他方面，R17 為OH且X1 為C-R10 。在該具體實例其他方面，R17 為-OC(O)R18 且X1 為C-R10 。在該具體實例其他方面，R17 為-OC(O)CH3 且X1 為C-R10 。在該具體實例其他方面，R17 為OR18 且X1 為C-R10 。在該具體實例其他方面，R17 為OH且X1 為C-H。在該具體實例其他方面，R17 為-OC(O)R18 且X1 為C-H。在該具體實例其他方面，R17 為-OC(O)CH3 且X1 為C-H。在該具體實例其他方面，R17 為OR18 且X1 為C-H。在該具體實例其他方面，R17 為OH且X1 為N。在該具體實例其他方面，R17 為-OC(O)R18 且X1 為N。在該具體實例其他方面，R17 為-OC(O)CH3 且X1 為N。在該具體實例其他方面，R17 為OR18 且X1 為N。在該具體實例其他方面，R17 為OH，R1 為H，且X1 為C-R10 。在該具體實例其他方面，R17 為-OC(O)R18 ，R1 為H且X1 為C-R10 。在該具體實例其他方面，R17 為-OC(O)CH3 ，R1 為H且X1 為C-R10 。在該具體實例其他方面，R17 為OR18 ，R1 為H且X1 為C-R10 。在該具體實例其他方面，R17 為OH，R1 為H且X1 為C-H。在該具體實例其他方面，R17 為-OC(O)R18 ，R1 為H且X1 為C-H。在該具體實例其他方面，R17 為-OC(O)CH3 ，R1 為H且X1 為C-H。在該具體實例其他方面，R17 為OR18 ，R1 為H且X1 為C-H。在該具體實例其他方面，R17 為OH，R1 為H且X1 為N。在該具體實例其他方面，R17 為-OC(O)R18 ，R1 為H且X1 為N。在該具體實例其他方面，R17 為-OC(O)CH3 ，R1 為H且X1 為N。在該具體實例其他方面，R17 為OR18 ，R1 為H且X1 為N。在該具體實例其他方面，R17 為OH，R1 為CH3 ，且X1 為C-R10 。在該具體實例其他方面，R17 為-OC(O)R18 ，R1 為CH3 且X1 為C-R10 。在該具體實例其他方面，R17 為-OC(O)CH3 ，R1 為CH3 且X1 為C-R10 。在該具體實例其他方面，R17 為OR18 ，R1 為CH3 且X1 為C-R10 。在該具體實例其他方面，R17 為OH，R1 為CH3 且X1 為C-H。在該具體實例其他方面，R17 為-OC(O)R18 ，R1 為CH3 且X1 為C-H。在該具體實例其他方面，R17 為-OC(O)CH3 ，R1 為CH3 且X1 為C-H。在該具體實例其他方面，R17 為OR18 ，R1 為CH3 且X1 為C-H。在該具體實例其他方面，R17 為OH，R1 為CH3 且X1 為N。在該具體實例其他方面，R17 為-OC(O)R18 ，R1 為CH3 且X1 為N。在該具體實例其他方面，R17 為-OC(O)CH3 ，R1 為CH3 且X1 為N。在該具體實例其他方面，R17 為OR18 ，R1 為CH3 且X1 為N。
在另一具體實例中，式VIb之化合物為式VId之化合物或其可接受鹽
其中：各R19 獨立為H、苯基、經取代苯基、或甲基且R7 為-C(R5 )2 R6 、Si(R3 )3 、C(O)R5 ，或
其餘變數係如式VI中所界定者。
在該具體實例之一方面中，R7 為CH2 R6 ，其中R6 為苯基或經取代苯基。在該具體實例之一方面中，R7 為C(R5 )2 R6 ，其中各R5 或R6 獨立為苯基或經取代苯基。在該具體實例之一方面中，R7 為Si(R3 )3 。在該具體實例之一方面中，R7 為Si(R3 )2 (第三丁基)，其中各R3 獨立為苯基或經取代苯基。在該具體實例之一方面中，R7 為Si(R3 )2 (第三丁基)，其中各R3 為甲基。在該具體實例之一方面中，R7 為C(O)R5 。在該具體實例之一方面中，R7 為C(O)CH3 。在該具體實例之一方面中，R7 為四氫-2H-哌喃-2-基。在該具體實例之一方面中，各R19 為CH3 。在該具體實例之一方面中，其中一個R19 為H且另一個R19 為苯基或經取代苯基。在該具體實例之一方面中，R7 為CH2 R6 ，其中R6 為苯基或經取代苯基，各R19 為CH3 。在該具體實例之一方面中，R7 為C(R5 )2 R6 ，其中各R5 或R6 獨立為苯基或經取代苯基且各R19 為CH3 。在該具體實例之一方面中，R7 為Si(R3 )3 且各R19 為CH3 。在該具體實例之一方面中，R7 為Si(R3 )2 (第三丁基)，其中各R3 獨立為苯基或經取代苯基且各R19 為CH3 。在該具體實例之一方面中，R7 為Si(R3 )2 (第三丁基)，其中各R3 為甲基且各R19 為CH3 。在該具體實例之一方面中，R7 為C(O)R5 且各R19 為CH3 。在該具體實例之一方面中，R7 為C(O)CH3 且各R19 為CH3 。在該具體實例之一方面中，R7 為四氫-2H-哌喃-2-基且各R19 為CH3 。
在式VId之另一具體實例中，R17 為OH。在式VId之另一具體實例中，R17 為-OC(O)R18 。在式VId之另一具體實例中，R17 為-OC(O)CH3 。在式VId之另一具體實例中，R17 為OR18 。在該具體實例其他方面，X1 為C-R10 。在式VId之另一具體實例中，X1 為C-H。在式VId之另一具體實例中，X1 為N。在式VId之另一具體實例中，R1 為H。在式VId之另一具體實例中，R1 為CH3 。在式VId之另一具體實例中，R17 為OH且X1 為C-R10 。在式VId之另一具體實例中，R17 為-OC(O)R18 且X1 為C-R10 。在式VId之另一具體實例中，R17 為-OC(O)CH3 且X1 為C-R10 。在式VId之另一具體實例中，R17 為OR18 且X1 為C-R10 。在式VId之另一具體實例中，R17 為OH且X1 為C-H。在式VId之另一具體實例中，R17 為-OC(O)R18 且X1 為C-H。在式VId之另一具體實例中，R17 為-OC(O)CH3 且X1 為C-H。在式VId之另一具體實例中，R17 為OR18 且X1 為C-H。在式VId之另一具體實例中，R17 為OH且X1 為N。在式VId之另一具體實例中，R17 為-OC(O)R18 且X1 為N。在式VId之另一具體實例中，R17 為-OC(O)CH3 且X1 為N。在式VId之另一具體實例中，R17 為OR18 且X1 為N。在式VId之另一具體實例中，R17 為OH，R1 為H，且X1 為C-R10 。在式VId之另一具體實例中，R17 為-OC(O)R18 ，R1 為H且X1 為C-R10 。在式VId之另一具體實例中，R17 為-OC(O)CH3 ，R1 為H且X1 為C-R10 。在式VId之另一具體實例中，R17 為OR18 ，R1 為H且X1 為C-R10 。在式VId之另一具體實例中，R17 為OH，R1 為H且X1 為C-H。在該具體實例其他方面，R17 為-OC(O)R18 ，R1 為H且X1 為C-H。在式VId之另一具體實例中，R17 為-OC(O)CH3 ，R1 為H且X1 為C-H。在式VId之另一具體實例中，R17 為OR18 ，R1 為H且X1 為C-H。在式VId之另一具體實例中，R1 為H且X1 為N。在式VId之另一具體實例中，R17 為-OC(O)R18 ，R1 為H且X1 為N。在式VId之另一具體實例中，R17 為-OC(O)CH3 ，R1 為H且X1 為N。在式VId之另一具體實例中，R17 為OR18 ，R1 為H且X1 為N。在式VId之另一具體實例中，R17 為OH，R1 為CH3 ，且X1 為C-R10 。在式VId之另一具體實例中，R17 為-OC(O)R18 ，R1 為CH3 且X1 為C-R10 。在式VId之另一具體實例中，R17 為-OC(O)CH3 ，R1 為CH3 且X1 為C-R10 。在式VId之另一具體實例中，R17 為OR18 ，R1 為CH3 且X1 為C-R10 。在式VId之另一具體實例中，R17 為OH，R1 為CH3 且X1 為C-H。在式VId之另一具體實例中，R17 為-OC(O)R18 ，R1 為CH3 且X1 為C-H。在式VId之另一具體實例中，R17 為-OC(O)CH3 ，R1 為CH3 且X1 為C-H。在式VId之另一具體實例中，R17 為OR18 ，R1 為CH3 且X1 為C-H。在式VId之另一具體實例中，R17 為OH，R1 為CH3 且X1 為N。在式VId之另一具體實例中，R17 為-OC(O)R18 ，R1 為CH3 且X1 為N。在式VId之另一具體實例中，R17 為-OC(O)CH3 ，R1 為CH3 且X1 為N。在式VId之另一具體實例中，R17 為OR18 ，R1 為CH3 且X1 為N。
在另一具體實例中，式VIb之化合物為或其可接受鹽
定義
除非另外敘述，否則本文所使用之以列術語及用辭希望具有下列意義：當本文中使用商標時，申請人希望獨立包括該商標產品及該商標產品之活性成分。
本文所使用之「本發明化合物」或「式I化合物」意指式I化合物或其可接受鹽。類似地，至於可分離中間物，「式(編號)化合物」一辭意指該式之化合物及其可接受鹽。
「烷基」為含正、第二、第三或環狀碳原子之烴。例如，烷基可具有1至20個碳原子(即，C1 -C20 烷基)、1至8碳原子(即，C1 -C8 烷基)或1至6碳原子(即，C1 -C6 烷基)。適用之烷基實例包括但不侷限於甲基(Me，-CH3 )、乙基(Et，-CH2 CH3 )、1-丙基(n-Pr，正丙基，-CH2 CH2 CH3 )、2-丙基(i-Pr，異丙基，-CH(CH3 )2 )、1-丁基(n-Bu，正丁基，-CH2 CH2 CH2 CH3 )、2-甲基-1-丙基(i-Bu，異丁基，-CH2 CH(CH3 )2 )、2-丁基(s-Bu，第二丁基，CH(CH3 )CH2 CH3 )、2-甲基-2-丙基(t-Bu，第三丁基，-C(CH3 )3 )、1-戊基(正戊基，-CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 )、2-戊基(-CH(CH3 )CH2 CH2 CH3 )、3-戊基(-CH(CH2 CH3 )2 )、2-甲基-2-丁基(-C(CH3 )2 CH2 CH3 )、3-甲基-2-丁基(CH(CH3 )CH(CH3 )2 )、3-甲基-1-丁基(-CH2 CH2 CH(CH3 )2 )、2-甲基-1-丁基(-CH2 CH(CH3 )CH2 CH3 )、1-己基(-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 )、2-己基(-CH(CH3 )CH2 CH2 CH2 CH3 )、3-己基(-CH(CH2 CH3 )(CH2 CH2 CH3 ))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3 )2 CH2 CH2 CH3 )、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3 )CH(CH3 )CH2 CH3 )、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3 )CH2 CH(CH3 )2 )、3-甲基-3-戊基(-C(CH3 )(CH2 CH3 )2 )、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2 CH3 )CH(CH3 )2 )、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3 )2 CH(CH3 )2 )、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3 )C(CH3 )3 及辛基(-(CH2 )7 CH3 )。
「烷氧基」意指具有化學式-O-烷基之基團，其中如前文所界定之烷基係經由氧原子連接至母分子。烷氧基之烷基部分具有1至20碳原子(即，C1 -C20 烷氧基)、1至12碳原子(即，C1 -C12 烷氧基)或1至6碳原子(即，C1 -C6 烷氧基)。適用之烷氧基包括但不侷限於甲氧基(-O-CH3 或-OMe)、乙氧基(-OCH2 CH3 或-OEt)、第三丁氧基(-O-C(CH3 )3 或-OtBu)等。
「鹵烷基」係如前文所界定之烷基中一或多個氫原子係為鹵素原子替代的烷基。鹵烷基之烷基部分具有1至20碳原子(即，C1 -C20 鹵烷基)、1至12碳原子(即，C1 -C12 鹵烷基)或1至6碳原子(即，C1 -C6 鹵烷基)。適用之鹵烷基實例包括但不侷限於-CF3 、-CHF2 、-CFH2 、-CH2 CF3 等。術語「鹵烷基」包括「多氟烷基」。術語「多氟烷基」前文所界定之烷基中二或多個烷基之氫原子係為氟原子替代的烷基。
「烷基」為含有正、第二、第三或環狀碳原子且具有至少一個不飽和部位(即，碳-碳，sp2 雙鍵)之烴。例如，烯基可具有2至20個碳原子(即，C2 -C20 烯基)、2至8碳原子(即，C2 -C8 烯基)或2至6碳原子(即，C2 -C6 烯基)。適用之烯基實例包括但不侷限於乙烯或乙烯基(-CH=CH2 )、烯丙基(-CH2 CH=CH2 )、環戊烯基(-C5 H7 )及5-己烯基(-CH2 CH2 CH2 CH2 CH=CH2 )。
「炔基」為含有正、第二、第三或環狀碳原子且具有至少一個不飽和部位(即，碳-碳，sp三鍵)之烴。例如，炔基可具有2至20個碳原子(即，C2 -C20 炔基)、2至8碳原子(即，C2 -C8 炔基)或2至6碳原子(即，C2 -C6 炔基)。適用之炔基實例包括但不侷限於乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2 C≡CH)等。
「伸烷基」係指具有兩個一價基團中心之飽和、分支或直鏈或環狀烴基，該等一價基團中心係藉由從母體烷之相同或兩個不同碳原子移除兩個氫原子所衍生。例如，伸烷基可具有1至20個碳原子，1至10個碳原子，或1至6個碳原子。典型伸烷基包括但不侷限於亞甲基(-CH2 -)、1,1-乙基(-CH(CH3 )-)、1,2-乙基(-CH2 CH2 -)、1,1-丙基(-CH(CH2 CH3 )-)、1,2-丙基(-CH2 CH(CH3 )-)、1,3-丙基(-CH2 CH2 CH2 -)、1,4-丁基(-CH2 CH2 CH2 CH2 -)等。
「伸烯基」係指具有兩個一價基團中心之不飽和、分支或直鏈或環狀烴基，該等一價基團中心係藉由從母體烯之相同或兩個不同碳原子移除兩個氫原子所衍生。例如，伸烯基可具有1至20個碳原子，1至10個碳原子，或1至6個碳原子。典型伸烯基包括但不侷限於1,2-乙烯(-CH=CH-)。
「伸炔基」係指具有兩個一價基團中心之不飽和、分支或直鏈或環狀烴基，該等一價基團中心係藉由從母體炔之相同或兩個不同碳原子移除兩個氫原子所衍生。例如，伸炔基可具有1至20個碳原子，1至10個碳原子，或1至6個碳原子。典型伸炔基包括但不侷限於乙炔(-C≡C-)、炔丙基(-CH2 C≡C-)及4-戊炔基(-CH2 CH2 CH2 C≡C-)。
「胺基」通常係指可被視為氨之衍生物之氮基團，其具有化學式-N(X)2 ，其中「X」獨立為H、經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代碳環基、經取代或未經取代雜環基等。該氮之混成化為約sp3 。胺基之非限制性類型包括-NH2 、-N(烷基)2 、-NH(烷基)、-N(碳環基)2 、-NH(碳環基)、-N(雜環基)2 、-NH(雜環基)、-N(芳基)2 、-NH(芳基)、-N(烷基)(芳基)、-N(烷基)(雜環基)、-N(碳環基)(雜環基)、-N(芳基)(雜芳基)、-N(烷基)(雜芳基)等。術語「烷基胺基」係指經至少一個烷基取代之胺基。胺基之非限制性實例包括-NH2 、-NH(CH3 )、-N(CH3 )2 、-NH(CH2 CH3 )、-N(CH2 CH3 )2 、-NH(苯基)、-N(苯基)2 、-NH(苯甲基)、-N(苯甲基)2 等。經取代烷基胺基通常係指如上述所界定之烷基胺基中至少一個經取代烷基連接至該胺基氮原子。經取代烷基胺基之非限制性實例包括-NH(伸烷基-C(O)-OH)、-NH(伸烷基-C(O)-O-烷基)、-N(伸烷基-C(O)-OH)2 、-N(伸烷基-C(O)-O-烷基)2 等。
「芳基」意指藉由從母體芳環系統之單一碳原子移除一個氫原子所衍生物之芳族烴基團。例如，芳基可具有6至20個碳原子，6至14個碳原子，或6至10個碳原子。典型芳基包括但不侷限於從苯(例如苯基)、經取代苯、萘、蒽、聯苯等所衍生之基團。
「芳基烷基」係指其中鍵結於碳原子(通常為末端或sp3 碳原子)的氫原子中之一者係為芳基替代之非環烷基。典型芳基烷基包括但不侷限於苯甲基、2-苯乙烷-1-基、萘甲基、2-萘乙烷-1-基、萘苯甲基、2-萘苯乙烷-1-基等。該芳基烷基可包含7至20個碳原子，例如，該烷基部分為1至6個碳原子且該芳基部分為6至14個碳原子。
「芳基烯基」係指其中鍵結於碳原子(通常為末端或sp3 碳原子，但亦可為sp2 碳原子)的氫原子中之一者係為芳基替代之非環烯基。該芳基烯基之芳基部分可包括例如本文所揭示之任一芳基，且該芳基烯基之烯基部分可包括例如本文所揭示之任一烯基。該芳基烯基可包含8至20個碳原子，例如，該烯基部分為2至6個碳原子且該芳基部分為6至14個碳原子。
「芳基炔基」係指其中鍵結於碳原子(通常為末端或sp3 碳原子，但亦可為sp碳原子)的氫原子中之一者係為芳基替代之非環炔基。該芳基炔基之芳基部分可包括例如本文所揭示之任一芳基，且該芳基炔基之炔基部分可包括例如本文所揭示之任一炔基。該芳基炔基可包含8至20個碳原子，例如，該炔基部分為2至6個碳原子且該芳基部分為6至14個碳原子。
除非另外指定，否則關於烷基、伸烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、雜環基、雜芳基、碳環基等之術語「經取代」，例如，「經取代烷基」、「經取代伸烷基」、「經取代芳基」、「經取代芳基烷基」、「經取代雜環基」及「經取代碳環基」分別意指其中一或多個氫原子各獨立地經非氫取代基替代之烷基、伸烷基、芳基、芳基烷基、雜環基、碳環基。典型取代基包括但不侷限於-X、-Rb 、-O- 、=O、-ORb 、-SRb 、-S- 、-NRb 2 、-N+ Rb 3 、=NRb 、-CX3 、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO2 、=N2 、-N3 、-NHC(=O)Rb 、-OC(=O)Rb 、-NHC(=O)NRb 2 、-S(=O)2 -、-S(=O)2 OH、-S(=O)2 Rb 、-OS(=O)2 ORb 、-S(=O)2 NRb 2 、-S(=O)Rb 、-OP(=O)(ORb )2 、-P(=O)(ORb )2 、-P(=O)(O- )2 、-P(=O)(OH)2 、-P(O)(ORb )(O- )、-C(=O)Rb 、-C(=O)X、-C(S)Rb 、-C(O)ORb 、-C(O)O- 、-C(S)ORb 、-C(O)SRb 、-C(S)SRb 、-C(O)NRb 2 、-C(S)NRb 2 、-C(=NRb )NRb 2 ，其中各X獨立為鹵素：F、Cl、Br或I；且各Rb 獨立為H、烷基、芳基、芳基烷基、雜環或保護基、或前藥部分。伸烷基、伸烯基及伸炔基同樣亦可經取代。除非另外指定，否則當術語「經取代」與諸如具有二或多個可取代部分的芳基烷基之基團併用時，該等取代基可連接至該芳基部分、該烷基部分或連接至該二者。
本文所使用之「雜環」或「雜環基」包括例如但不侷限於Paquette,Leo A.；Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(W.A. Benjamin,New York,1968)特別是第1、3、4、6、7及9章；The Chemistry of Heterocyclic Compounds,A Series of Monographs(John Wiley & Sons,New York,1950至今)，特別是第13、14、16、19及28卷；及J. Am. Chem. Soc.(1960) 82：5566中所述之雜環。在本發明一特定具體實例中，「雜環」包括本文所界定之「碳環」，其中一或多個(例如，1、2、3或4個)碳原子已為雜原子(例如，O、N或S)替代。術語「雜環」或「雜環基」包括飽和環、部分不飽和環及芳環(即，雜芳環)。經取代雜環基包括例如經本文所揭示之任一取代基(包括羰基)取代之雜環。經羰基取代之雜環基的非限制性實例為：
雜環之實例包括，例如但不侷限於，吡啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶基(哌啶基(pyridyl))、噻唑基、四氫苯硫基、硫氧化四氫苯硫基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯並呋喃基、噻萘基(thianaphthalenyl)、吲哚基、吲哚啉基、喹啉基、異喹啉基、苯並咪唑基、哌啶基(piperidinyl)、4-哌啶酮基(piperidonyl)、吡咯啶基、2-吡咯啶酮基(pyrrolidonyl)、吡咯啉基、四氫呋喃基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、八氫異喹啉基、吖辛基(azocinyl)、三基、6H-1,2,5-噻二基、2H,6H-1,5,2-二噻基、噻吩基、噻嗯基、吡喃基、異苯並呋喃基、烯基、基、啡噻基、2H-吡咯基、異噻唑基、異唑基、吡基、嗒基、吲基、異吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹基、呔基、啶基、喹啉基、喹唑啉基、啉基、喋啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、啡啶基、吖啶基、嘧啶基、啡啉基、啡基、啡噻基、呋呫基、啡基、異基、基、咪唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、六氫吡基、吲哚啉基、異吲哚啉基、啶基、啉基、唑啶基、苯並三唑基、苯並異唑基、吲哚酮基、苯並唑啉基、異提諾基(isatinoyl)及雙-四氫呋喃基：
例如但非限制，鍵結碳之雜環係鍵結於吡啶之2、3、4、5或6位；嗒之3、4、5或6位；嘧啶之2、4、5或6位；吡之2、3、5或6位；呋喃、四氫呋喃、硫呋喃、噻吩、吡咯或四氫吡咯之2、3、4或5位；唑咪唑或噻唑之2、4或5位；異唑、吡唑或異噻唑之3、4或5位；吖之2或3位；四氫吖唉之2、3或4位；喹啉之2、3、4、5、6、7或8位；或異喹啉之1、3、4、5、6、7或8位。更典型的是，鍵結碳之雜環包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-嗒基、4-嗒基、5-嗒基、6-嗒基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡基、3-吡基、5-吡基、6-吡基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。
例如但非限制，鍵結氮之雜環係鍵結於吖、四氫吖唉、吡咯、吡咯啶、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑啶、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌、吲哚、吲哚啉、1H-吲唑之1位；異吲哚或異吲哚啉2位；啉之4位；及咔唑或β-咔啉之9位。更典型地，鍵結氮之雜環包括1-吖基(1-aziridyl)、1-吖丁基(1-azetedyl)、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基及1-哌啶基(1-piperidinyl)。
「雜芳基」係指環中具有至少一個雜原子之芳族雜環基。可包括在芳環中之適用雜原子的非限制性實例包括氧、硫及氮。雜芳環之非限制性實例包括在「雜環基」定義中所列之所有芳環，包括吡啶基、吡咯基、唑基、吲哚基、異吲哚基、嘌呤基、呋喃基、噻吩基、苯並呋喃基、苯並苯硫基、咔唑基、咪唑基、噻唑基、異唑基、吡唑基、異噻唑基、喹啉基、異喹啉基、嗒基(pyridazyl)、嘧啶基、吡唑基(pyrazyl)等。
「碳環」或「碳環基」係指飽和(即，環烷基)、部分不飽和(例如環烯基、環二烯基等)或芳環，具有3至7個碳原子作為單環、7至12個碳原子作為雙環，及至多達約20個碳原子作為多環。單環碳環具有3至7個環原子，更典型為5或6個環原子。雙環碳環具有7至12個環原子，其係例如排列為雙環[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系統，或9或10個環原子，其排列為雙環[5,6]或[6,6]系統或螺-稠環。單環碳環之非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-基、1-環戊-2-基、1-環戊-3-基、環己基、1-環己-1-基、1-環己-2-基、1-環己-3-基及苯基。雙環碳環之非限制性實例包括萘基、四氫萘及十氫萘。
「碳環基烷基」係指鍵結於碳原子之氫原子中之一者係為本文所述之碳環基所替代之非環烷基。碳環基烷基之典型但非限制性實例包括環丙基甲基、環丙基乙基、環丁基甲基、環戊基甲基及環己基甲基。
「雜芳基烷基」係指其中之氫原子已為本文所界定之雜芳基替代的烷基。雜芳基烷基之非限制性實例包括-CH2 -吡啶基、-CH2 -吡咯基、-CH2 -唑基、-CH2 -吲哚基、-CH2 -異吲哚基、-CH2 -嘌呤基、-CH2 -呋喃基、-CH2 -噻吩基、-CH2 -苯並呋喃基、-CH2 -苯並苯硫基、-CH2 -咔唑基、-CH2 -咪唑基、-CH2 -噻唑基、-CH2 -異唑基、-CH2 -吡唑基、-CH2 -異噻唑基、-CH2 -喹啉基、-CH2 -異喹啉基、-CH2 -嗒基(pyridazyl)、-CH2 -嘧啶基、-CH2 -吡唑基(pyrazyl)、-CH(CH3 )-吡啶基、-CH(CH3 )-吡咯基、-CH(CH3 )-唑基、-CH(CH3 )-吲哚基、-CH(CH3 )-異吲哚基、-CH(CH3 )-嘌呤基、-CH(CH3 )-呋喃基、-CH(CH3 )-噻吩基、-CH(CH3 )-苯並呋喃基、-CH(CH3 )-苯並苯硫基、-CH(CH3 )-咔唑基、-CH(CH3 )-咪唑基、-CH(CH3 )-噻唑基、-CH(CH3 )-異唑基、-CH(CH3 )-吡唑基、-CH(CH3 )-異噻唑基、-CH(CH3 )-喹啉基、-CH(CH3 )-異喹啉基、-CH(CH3 )-嗒基(pyridazyl)、-CH(CH3 )-嘧啶基、-CH(CH3 )-吡唑基(pyrazyl)等。
關於式I、Ib、Ic、II、IIb、Ilc、III、IIIb、IIIc、IV、V、VI或VIb-d化合物之特定部分的術語「隨意地經取代」(例如隨意地經取代之芳基)係指所有取代基為氫之部分，或該部分中一或多個氫可為諸如「經取代」定義所列或者另外指出之取代基替代的部分。
關於式I、Ib、Ic、II、IIb、IIc、III、IIIb、IIIc、IV、V、VI或VIb-d化合物之特定部分的術語「隨意地經替代」(例如該(C1 -C8 )烷基之碳原子可隨意地經-O-、-S-或NRa -替代)意指該(C1 -C8 )烷基之亞甲基中之一或多者可為0、1、2或更多個指定基團(例如-O-、-S-或NRa -)所替代。
關於烷基、烯基、炔基、伸烷基、伸烯基或伸炔基部分之術語「非末端碳原子」係指該部分中之碳原子介入該部分之第一碳原子與該部分之最益碳原子之間。因此，例如但非限制，在烷基部分-CH2 (C* )H2 (C* )H2 CH3 或伸烷基部分-CH2 (C* )H2 (C* )H2 CH2 -中，該C* 原子會被視為非末端碳原子。
術語「過渡金屬」或「過渡元素」係依據Interantional Union of Pure and Applied Chemistry in the Compendium of Chemical Terminology(國際版)之命名法界定。
術語「鑭系元素」意指元素La、Ce、Pr，Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb及Lu。
術語「鹼土或鹼土金屬」意指元素Be、Mg、Ca、Sr、Ba及Ra。
本文所提及之該等過渡金屬、鑭系元素、鹼土金屬及其他金屬(諸如鋁、鎵、銦、鉈、錫、鉛或鉍)可與酸性化合物形成鹽。例如，彼等可形成三氟甲磺酸(CF3 SO2 OH)之鹽。該等金屬中有許多可以多重氧化態存在，因此與酸性化合物形成一種以上之鹽。當提及金屬鹽時，所有此等氧化態只要是金屬之安定氧化態，均欲包括在本發明中。
關於本文所述之方法主張權項之術語「處理」意指在反應發生之條件下混合該主張權項中所述之試劑。非限制性實例係，「以式IV化合物處理式IIIb化合物」意指在其中兩個分子會反應之條件混合式IIIb化合物與式IV化合物。該混合步驟之順序(即，將式IIIb化合物添加於式IV化合物，或將式IV化合物添加於式IIIb化合物)係取決於取代基及所混合之個別化合物的安定性。熟悉本技術之人士根據本揭示所提供之知識將會充分暸解混合順序的選擇。二者混合試劑之順序均包括在本發明範圍內。
除非另外指定，否則希望式I、Ib、Ic、II、IIb、IIc、III、IIIb、IIIc、IV、V、VI或VIb-d化合物之碳原子為四價。在某些所連接之碳原子不具形成四價之充足變數的化學結構式中，提供四價所需之其餘碳取代基應假設為
「保護基」係指遮蔽或改變官能基之性質或化合物整體性質的化合物部分。保護基之化學子結構變化極大。保護基的功能之一係充作合成母體藥物物質中之中間物。化學保護基及保護/去保護策略在本技術中已為人詳知。詳見："Protective Groups in Organic Chemistry",Theodora W. Greene(John Wiley & Sons,Inc.,New York,1991。保護基經常用以遮蔽特定官能基之反應性、促進所希望化學反應之效率，例如，以有序且經規畫方式形成及打斷化學鍵。除了受保護官能基之反應性之外，化合物之官能基的保護作用改變其他物理性質，諸如極性、親油性(疏水性)及可藉由常用分析工具測量之其他性質。
應注意的是，在式I、Ib、Ic、II、IIb、IIc、III、IIIb、IIIc、IV、V、VI或VIb-d範圍內之化合物的所有鏡像異構物、非鏡像異構物及消旋混合物、互變異構物、多形體、準多形體(pseudopolymorph)及其可接受鹽係包括在本發明內。此等鏡像異構物及非鏡像異構物之所有混合物係在本發明範圍內。
式I、Ib、Ic、II、IIb、IIc、III、IIIb、IIIc、IV、V、VI或VIb-d之化合物及其可接受鹽可呈不同之多形體或準多形體存在。如本文所使用，結晶多形性意指結晶化合物以不同晶體結構存在之能力。結晶多形性可形成晶體堆積之差異(堆積多形性)或相同分子之不同構象異構體之間的差異(構象多形性)。如本文所使用，結晶準多形性意指化合物之水合物或溶劑合物以不同晶體結構存在之能力。本發明之準多形體可能因晶體堆積中之差異(堆積準多形性)或因或相同分子之不同構象異構體之間的差異(構象準多形性)而存在。本發明包含式I、Ib、Ic、II、IIb、IIc、III、IIIb、IIIc、IV、V、VI或VIb-d化合物及其可接受鹽的所有多形體及準多形體。
式I、Ib、Ic、II、IIb、IIc、III、IIIb、IIIc、IV、V、VI或VIb-d之化合物及其可接受鹽亦可呈非晶形固體存在。如本文所使用，非晶形固體為其中之原子位置無長序排列的固體。該定義亦適用於晶體大小為兩奈米或更小者。可使用添加劑(包括溶劑)以產生本發明之非晶形形式。本發明包含式I、Ib、Ic、II、IIb、IIc、III、IIIb、IIIc、IV、V、VI或VIb-d化合物及其可接受鹽的所有非晶形形式。
與數量連接使用的修飾語「約」包括所述之值，且具有內文所指定之意(例如包括特定數量測量相關之誤差度)。
本發明之化合物(以式I、Ib、Ic、II、IIb、IIc、III、IIIb、IIIc、IV、V、VI或VIb-d為例)可具有手性中心，例如手性碳或磷原子。因此本發明包括所有立體異構物(包括鏡像異構物、非鏡像異構物及限制構形異構物)之消旋混合物。此外，本發明化合物包括富集或消除任何或所有位於非對稱、手性原子之光學異構物。換言之，提供從描述來看明顯為手性中心作為該手性異構物或消旋混合物。消旋及非鏡像異構混合物二者以及所分離或合成之個別光學異構物(實質上不含其鏡像異構或非鏡像異構同組搭檔)均在本發明範圍內。經由為人熟知之技術將消旋混合物分離成個別且實質上純質之異構物，該等分離技術係諸如例如分離使用光學活性加成劑(例如酸或鹼)形成的非鏡像異構鹽，然後轉化回光學活性物質。在大部分實例中，使用立體特定反應，先從所需要起始劑之適當立體異構物開始來合成所需要之光學異構物。
術語「手性」係指與鏡像同組搭檔具有不重疊性之性質的分子，而術語「非手性」係指可重疊於同組搭檔鏡像上之分子。
術語「立體異構物」係指具有相同化學組成但原子或基團之空間排列不同之化合物。
「非鏡像異構物」係指具有二或多個手性中心且其分子不為彼此之鏡像的立體異構物。非鏡像異構物具有不同物理性質，例如熔點、沸點、光譜性質及反應性。非鏡像異構物之混合物可在高解析度分析製程(諸如電泳及層析術)下分離。
「鏡像異構物」係指化合物之兩個為彼此不可重疊鏡像的立體異構物。
本文所使用之立體化學定義及約定大致遵循S. P. Parker編之McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984) McGraw-Hill Book Company,New York；及Eliel,E.與Wilen,S.之Stereochemistry of Organic Compounds(1994) John Wiley & Sons,Inc.,New York。許多有機化合物以光學活性形式存在，即，具有旋轉面偏光之平面的能力。在描述光學活性化合物時，前綴字D及L或R及S係用以表示該分子圍繞其手性中心之絕對構型。前綴字d及1、D及L或(+)及(-)係用以標示該化合物之面偏光的旋轉符號，其中S、(-)或1意指該化合物為左旋，而前綴有R、(+)或d之化合物為右旋。就給定化學結構而言，該等立體異構物除了為彼此之鏡像外，其餘係相同。特定立體異構物亦可指鏡像異構物，且此等異構物之混合物經常被稱為鏡像異構混合物。鏡像異構物之50：50混合物係稱為消旋混合物或消旋物，其可於已化學反應或程序中無立體選擇或立體特異性時發生。術語「消旋混合物」及「消旋物」係指兩種無光學活性之鏡像異構物質的等莫耳混合物。
式I、Ib、Ic、II、IIb、IIc、VI及VIb-d化合物為具有位於碳水化合物環1位之變旋異構碳原子的核苷。非限制性實例可為式VIb，其中該R17 取代基係在該碳水化合物的1位。因此，就該變旋異構碳原子而言，式VIb實際上為至少兩種化合物式VIb1(β核糖苷)及VIb2(α核糖苷)之代表。希望式I、Ib、II、IIb、VI及VIb-d同時包括兩種變旋異構碳異構物。
從式II、IIb或IIc化合物分別製備式I、Ib或Ic化合物之方法視反應條件，特別是用以促進該反應之路易斯酸，而提供不同之β核糖苷對α核糖苷比率。在較佳具體實例中，β核糖苷之量超過α核糖苷之量。在一較佳具體實例中，β核糖苷對α核糖苷之比率為至少約3：1；在另一較佳具體實例中，該比率為至少約3.5：1；在另一較佳具體實例中，該比率為至少約4：1；在另一較佳具體實例中，該比率為至少約5：1；在另一較佳具體實例中，該比率為至少約6：1；在另一較佳具體實例中，該比率為至少約7：1；在另一較佳具體實例中，該比率為至少約8：1；及在特佳具體實例中，該比率為至少9：1或更高。
當本文所述之化合物經一個以上具有相同標示之基團(例如，「R」或「R1 」)取代時，應暸解該等基團可為相同或不同，即，每一基團係獨立地選擇。波形線表示共價鍵連接至鄰接子結構基團、部分或原子之部位。
在某些例中，本發明化合物亦可呈互變異構物存在。雖然只描述一種非定域共振結構，但所有此等形式係欲包括在本發明範圍內。例如，嘌呤、嘧啶、咪唑、咪唑、脒及四唑系統可存在烯-胺(ene-amine)互變異構物，且彼等之可能互變異構形式全在本發明範圍內。
熟悉本技術之人士將會認可吡咯並[1,2-f][1,2,4]三基及咪唑並[1,2-f][1,2,4]三基雜環可存在互變異構形式。例如但非限制，結構(a)及(b)可具有相當之互變異構形式，如以下所示：
本文所揭示之所有具體實例中之所有可能之互變異構形式係在本發明範圍內。
前文所引用之所有公告、專利及專利文件係以引用之方式併入本文中，猶如以個別引用之方式併入。
實施例
使用特定縮寫及首字母縮略詞描述實驗細節。雖然熟悉本技術之人士暸解該等縮寫及首字母縮略詞之大部分，但表1包含許多縮寫及首字母縮略詞之列表。
化合物1c
將化合物1a(根據J. Org. Chem.,1961,26,4605製備；10.0 g，23.8 mmol)溶解於無水DMSO(30 mL)且置於氮之下。添加乙酐(20 mL)，且在室溫下攪拌該混合物48小時。藉由LC/MS完成該反應，將之倒在500 mL冰水上，且攪拌20分鐘。以乙酸乙酯(3×200 mL)萃取該水層。混合該等有機萃取物，且以水(3×200 mL)清洗之。丟棄該等水層，且在無水MgSO4 上乾燥該有機物，並蒸發至乾燥。將殘留物裝入於DCM中且載於矽膠柱上。以25% EtOAc/己烷洗析最終產物1b；產率96%。1 H-NMR(CD3 CN)：δ3.63-3.75(m,2H),4.27(d,1H),4.50-4.57(m,3H),4.65(s,3H),4.69-4.80(m,2H),7.25(d,2H),7.39(m,13H)。
將7-溴-吡咯並[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(根據WO2007/056170製備，0.5 g，2.4 mmol)懸浮液於無水THE(10 mL)。在氮之下藉由攪拌添加TMSCl(0.668 mL，5.28 mml)，且在室溫下攪拌該混合物20分鐘。然後將該反應冷卻至-78℃，且緩慢添加BuLi溶液(6.0 mL，於己烷中1.6 M)。該反應係在-78℃下攪拌10分鐘，然後經由注射器添加內酯1b溶液(1.0 g，於THF中2.4 mmol)。藉由LC/MS完成該反應時，添加乙酸(0.5mL)以冷卻該反應。藉由旋轉蒸發去除溶劑，且將殘留物置入50：50二氯甲烷/水之混合物(100 mL)。收集有機層且以50 mL額外之水清洗、在無水MgSO4 上乾燥且過濾之。藉由管柱層析術蒸發及純化(0-50%EtOAc：己烷)提供變旋異構物1c之1：1混合物；產率25%。LC/MS(m/z：553,M+H+ )。
化合物2c
於乾燥經氫氬沖淨之圓底燒瓶(100 mL)中添加無水DMSO(6 mL)及無水乙酐(4 mL，42.4 mmol)。然後添加化合物2a(1.0 g，2.3 mmol)且使該反應混合物於室溫下攪拌直到起始材料完全消失為止。17小時之後，將該燒瓶置入冰浴中且靜置。添加NaHCO3 (6 mL)以中和該反應混合物。然後使用EtOAc(3×10 mL)萃取該有機材料，且使用MgSO4 乾燥該混合有機層。在減壓下移除該溶劑，且使用閃蒸矽膠層析術(己烷/EtOAc)純化該粗製材料。分離955 mg(96%)之所希望材料2b。LC/MS=433.2(M+H+ )。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ7.33(m,15H),4.80(d,1H),4.64(m,6H),4.06(d,1H),3.79(dd,1H),3.64(dd,1H),1.54(s,3H)。
於乾燥經氫氬沖淨之圓底燒瓶(100 mL)中添加7-溴吡咯並[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(234 mg，1.10 mmol)及無水THF(1.5 mL)。然後添加TMSC1(276 μL，2.2 mmol)且攪拌該反應混合物2小時。將該燒瓶置入乾燥冰/丙酮浴(~-78℃)且逐滴添加BuLi(2.5 mL，4.0 mmol，於己烷中1.6 M)。於1小時後，將2b(432 mg，1.0 mmol)於THF中之溶液冷卻至0℃，然後逐滴添加至該反應燒瓶。於-78℃下攪拌1小時之後，將該燒瓶回溫至0℃且靜置。添加NH4 Cl(5 mL)以冷卻該反應。然後使用EtOAc(3×10 mL)萃取該有機物，且使用MgSO4 乾燥該混合有機層。在減壓下移除該溶劑，且使用閃蒸矽膠層析術(己烷/EtOAc)純化該粗製材料。分離560 mg(90%)之所希望材料2c。LC/MS=567.2(M+H+ )。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )：δ7.85(m,1H),7.27(m,15H),7.01(m,1H),6.51(m,1H),4.66(m,8H),4.40(m,2H),3.79(m,3H),1.62(s,2'-CH3 得自一種變旋異構物),1.18(s,2'-CH3 得自另一種變旋異構物)。
2c之替代製程
於乾燥經氫氬沖淨之圓底燒瓶中添加7-溴-吡咯並[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(9.6 g，45 mmol)及無水THF(60 mL)。然後添加TMSC1(12.4 mL，99 mmol)且攪拌該反應混合物2小時。將該燒瓶置入乾燥冰/丙酮浴(~-78℃)且逐滴添加BuLi(98 mL，158 mmol，於己烷中1.6 M)。於1小時後，在-78℃下經由套管將該反應混合物添加至2b(13.0 g，30 mmol)於THF中之溶液。於-78℃下攪拌2小時之後，將該燒瓶回溫至0℃。添加飽和NH4 Cl(150 mL)以冷卻該反應。然後使用EtOAc(3×100 mL)萃取該有機物，且使用MgSO4 乾燥該混合有機層。在減壓下移除該溶劑，且使用閃蒸矽膠層析術(己烷/EtOAc)純化該粗製材料。分離7.5 g(44%)之所希望材料2c。LC/MS=567.2(M+H+ )。
於配備有熱電偶、真空/N2 入口及頂部攪拌裝置的500 ml夾套3頸燒瓶中添加7-溴-吡咯並[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(20 g，1.0當量，94 mmol)。將其懸浮於乾燥THF(200 ml)中且冷卻至0℃。於其中逐滴添加31 ml之MeMgCl溶液(於THF中3M，1.0當量)。此步驟之進行產生氣泡及明顯放熱。添加速率係經控制以使內部溫度維持低於10℃。添加完成且冷卻至0℃之後，以單一部分添加1,2-雙(氯二甲基矽基)乙烷(20.2 g，1.0當量)，其放熱至約5℃。一旦該溫度回到至0℃，如前述添加第二部分31 ml MeMgCl(於THF中3M，1.0當量)。一旦該溫度回到至0℃，添加80 ml之iPrMgCl‧LiCl溶液(THF中1.3 M，1.1當量)。使所得之暗色溶液回溫至室溫，且以HPLC檢查轉化率，在MeOH中製備樣本以提供德溴(des-bromo)雜環。一旦7-溴-吡咯並[2,1-f][1,2,4]三-4-胺之轉化率>95%已完成(5小時)，將該溶液冷卻至0℃，經由套管添加2b(40.6 g，94 mmol)於100 ml THF中之溶液。使所得之橙色溶液回溫至室溫，且攪拌一夜。12小時後，藉由HPLC發現該反應已完成(於H2 O/MeCN 1：1製備之樣本)。此時，添加200 ml之13% NH4 Cl溶液，且輕快攪拌15分鐘。之後，停止攪動，且使兩層分離。然後將該有機層減少為約70 ml，且添加MeCN(100 ml)，接著添加300 ml 1M HCl水溶液。在室溫下攪拌所得之漿液2小時，然後經由燒結玻璃漏斗過濾之。所得之固體係在真空下於45℃乾燥一夜以製得2c。產率37.6 g(66%)
在7-溴-吡咯並[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(2.14 g，10 mmol)於無水THF(20 mL)之0.5 M LiCl溶液中之懸浮液添加TMSCl(2.53 mL，20 mmol)且於室溫下攪拌2小時。冷卻至-20℃之後，在攪拌之下逐滴添加二乙醚(6.67 mL)中之3.0 M甲基氯化鎂。然後在1小時期間使該混合物回溫至室溫。冷卻回-20℃之後，將Turbo Grignard(於THF中1.3 M)分成數部分添加，直到鎂-溴交換接近完成(在2小時期間~15.5 mL)。然後添加2b(5.2 g，12 mmol)溶液。使所得之混合物回溫至室溫。以甲醇冷卻該反應，提供2c。
化合物3a及3b
在-78℃下，在7-溴-2,4-雙-甲磺醯基-咪唑並[2,1-f][1,2,4]三(根據WO2008116064製備，600 mg，2.06 mmol)於無水THF(6 mL)中之懸浮液中逐滴添加BuLi(於己烷中1.6 M,1.75 mL，2.81 mmol)。該懸浮液於5分鐘後變成紅棕色溶液，然後在該混合物中逐滴添加2b(810 mg，1.87 mmol)於THF(0.6 mL)中之溶液。然後使所得之混合物回溫至室溫。30分鐘後，添加飽和NH4 Cl以冷卻該反應。以乙酸乙酯稀釋該混合物；以鹽水清洗該有機層且在真空中予以濃縮。藉由矽膠管柱層析術(~40% EtOAc/己烷)純化該殘留物，提供呈異構混合物之3a(0.77 g，64%)。MS=645.2(M+H+ )。
將化合物3a(2.0 g，3.10 mmol)轉移至鋼製高壓罐反應器，且於-78℃冷卻。於-78℃收集液態氨(~20 mL)，且添加至該高壓罐反應器。密封該高壓罐反應器且將之回溫至室溫。然後於50℃下加熱該混合物20小時。發生完全轉化。於排出氨氣之後，藉由矽膠管柱層析術(EtOAc/己烷)純化殘留物，提供呈淺黃色固體之產物3b(1.78 g，94%)。MS=614.3(M+H+ )。
化合物4
在7-溴-吡咯並[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(2.13 g，10 mmol)於無水THF(20 mL)中之懸浮液添加TMSC1(2.66 mL，21 mmol)且於氬氣下攪拌16小時。冷卻至-78℃之後，逐滴添加BuLi(1.6 M,21 mL，33 mmol)於己烷中之溶液。在相同溫度下攪拌該混合物1小時。然後添加4a(根據WO 200631725製備，4.46 g，12 mmol)於THF(10 mL)中之溶液。於-78℃攪拌2小時之後，添加飽和氯化銨以冷卻該反應。以乙酸乙酯萃取該混合物。在真空中濃縮該有機萃取物。藉由矽膠層析術(乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，提供呈黃色固體之4(1.6 g，32%)。MS=507.1(M+H+ )。
使用1,2-雙-[(氯二甲基)矽烷基]乙烷代替氯三甲矽烷之化合物4的替代製程
在-78℃下在7-溴-吡咯並[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(500 mg，2.35 mmol)於THF(6.5 mL)中之懸浮液添加BuLi(於己烷中1.6 M,1.6 mL)。30分鐘後，添加1,2-雙-[(氯二甲基)矽烷基]乙烷(538 mg，2.4 mmol)於THF(1.2 mL)中之溶液。45分鐘後添加BuLi(1.6 mL)。再30分鐘後，添加BuLi(1.5 mL)。30分鐘後，逐滴添加4a(610 mg，1.64 mmol)於THF(2 mL)中之溶液。在-78℃於氬下攪拌所得之混合物2小時。逐滴添加乙酸(0.7 mL)以冷卻該反應，接著添加飽和氯化銨。以乙酸乙酯萃取該混合物。在真空中濃縮該有機萃取物。藉由矽膠層析術(乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，提供4(320 mg，40%)。亦從層析術回收起始4a(350 mg)。
化合物5
在-78℃下，在7-溴-2,4-雙-甲磺醯基-咪唑並[2,1-f][1,2,4]三(根據WO2008116064製備，500 mg，1.72 mmol)於無水THF(5 mL)中之懸浮液中逐滴添加BuLi(於己烷中1.6 M,1.61 mL，2.41 mmol)。該懸浮液於5分鐘後變成紅棕色溶液，然後在該混合物中逐滴添加4a(675 mg，1.81 mmol)與乙醚合三氟化硼(2.40 mL，1.89 mmol)於THF(5 mL)中之混合物。於-78℃攪拌2小時之後，添加飽和NH4 Cl以冷卻該反應。以乙酸乙酯稀釋該混合物；以鹽水清洗該有機層且在真空中予以濃縮。藉由矽膠管柱層析術(EtOAc/己烷)純化該殘留物，提供呈濃黃色泡體之5(650 mg，67%)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ8.13(d,2H),8.03(d,2H),7.81(d,1H),7.59(t,1H),7.45(m,3H),7.36(t,2H),6.40(brs,1H),6.01(dd,1H),4.78(m,2H),4.60(dd,1H),2.68(s,3H),2.45(s,3H),1.62(d,3H)。19 F NMR(376 MHz,CDCl3 )：δ-167.5。MS=585.1(M+H+ )。
化合物6
於約0℃下，在氫化鈉(於油中約60%之懸浮液，400 mg，10 mmol)於DMF(約20 mL)中之懸浮液逐滴添加6a(根據J. Chem. Soc.,Perkin Trans 1,1991,490製備，約2.2 g，10 mmol)於DMF(10 mL)中之溶液。然後於約室溫下攪拌該混合物直到氣體放出停止為止。添加溴化苄基(約1當量)且在約0至100℃下攪拌該混合物約1至16小時。將該混合物倒入冰水(300 mL)且以乙酸乙酯予以萃取。該有機萃取物可藉由矽膠層析術純化以提供6。
化合物7
在7-溴-吡咯並[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(約10 mmol)於THF(約20 mL)中之懸浮液添加TMSC1(約21 mmol)且於約室溫在氬之下攪拌該混合物約1至16小時。冷卻至約-78℃之後，逐滴添加BuLi(約於己烷中1.6 M,約33 mmol)之溶液。在約相同溫度下攪拌該混合物約1至5小時。然後添加6(約12 mmol)於THF(約10 mL)之溶液。於約-78℃攪拌約2小時之後，添加飽和氯化銨以冷卻該反應。以乙酸乙酯萃取該混合物。在真空中濃縮該有機萃取物。可藉由矽膠層析術(乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，提供7。
內酯B
將20.0 g內酯A(123.4 mmol)懸浮於200 mL iPrOAc且於該混合物中添加65 μL H2 SO4 (1.23 mmol，0.01當量)。將該混合物冷卻至至15℃。在2小時期間，於該經冷卻混合物中添加11.8mL 2-甲氧丙烯(123.4 mmol，1.0當量)。於添加完成時，使該混合物在15℃下攪拌12小時。熟成之後，將該混合物回溫至20℃且在該反應混合物中添加另6.0 mL 2-甲氧丙烯(0.5當量)。藉由在20℃下再攪拌7小時使該混合物熟成。熟成之後，藉由過濾移除該固體，且使用100 mL iPrOAc予以沖洗。以100 mL水清洗該混合有機洗液1次，且將該有機層濃縮成無色油。以100 mL庚烷稀釋該油，藉由濃縮提供無色固體，過濾收集之，且以100 mL庚烷沖洗，提供8.36 g(產率36%)之所希望化合物，(M+H)/Z=203。
內酯C
混合0.50 g內酯丙酮化物(lactone acetonide)B(2.47 mmol)、0.294 mL溴化苄基(2.47 mmol，1.0當量)及5.0 mL四氫呋喃且將該混合物冷卻至0℃。在2.0小時期間，於該經冷卻混合物中添加2.47mL之1.0 M LiHMDS於THE之溶液(2.47 mmol，1.0當量)。使該混合物緩慢回溫至22℃，且攪拌16小時使之熟成。熟成之後，於該混合物中添加5.0 mL水，且分開該等層。濃縮有機層，且藉由SiO2 層析術(0→40% EtOAc/己烷)純化該油，提供88.4 mg呈無色油狀之所希望產物，(M+H)/Z=293。
內酯D
混合0.50 g內酯丙酮化物(lactone acetonide)B(2.47 mmol)、0.335 mL PMBBr(2.47 mmol，1.0當量)及5.0 mL四氫呋喃且將該混合物冷卻至0℃。在2.0小時期間，於該經冷卻混合物中添加2.0 mL之1.0 M LiHMDS於THE之溶液(2.0 mmol，0.8當量)。使該混合物緩慢回溫至22℃，且攪拌16小時使之熟成。熟成之後，將該混合物冷卻至0℃，且在40分鐘期間於該經冷卻混合物中添加剩餘之0.5 mL 1.0 M LiHMDS/THF溶液(0.2當量)。於鹼添加完成之後，將該混合物回溫至23℃，且攪拌熟成1小時。熟成之後，將該混合物冷卻至0℃，且於該經冷卻混合物中添加0.6 mL 4 N硫酸溶液，接著添加0.6 mL水，且將所得之層分離(含水，pH ~9)。將該混合有機洗液濃縮成無色油，且藉由SiO2 層析術(0→40% EtOAc/己烷)純化該油，提供23.4 mg呈無色油狀之所希望產物D，(M+H)/Z=323。
內酯E
將內酯A(4.82 g，29.7 mmol，1.0當量)溶解於50 mL DMF。添加咪唑(8.1 g，119 mmol，4當量)。然後在~5分鐘期間添加三乙基矽基氯(17.9 g，119 mmol，4當量)，且將該混合物加熱至50℃。添加2 mL甲醇以冷卻該反應。添加50 mL甲苯且依序以40 mL水、2×30 mL 5% NaHCO3 及25 mL飽和NaCl清洗該混合物。該有機物係在Na2 SO4 上乾燥、過濾且濃縮成14 g粗製油。該油係藉由矽膠層析術以10% EtOAc：己烷洗析而純化，獲得9 g之內酯E，(M+H)/Z=505。
內酯F
於燒瓶中裝入NaH(1.60 g)及N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)。在冰浴中冷卻該溶液，且將內酯A(1.56 g)添加於DMF(3 mL)，然後以DMF(1 mL)清洗，且移除該冰浴。1小時後，添加DMF(5 mL)以促進攪拌。將該混合物置於冰浴中且添加烯丙溴(3.7 mL)及移除冰浴。攪拌一夜之後，在冰浴中冷卻該混合物，且以水(10 mL)小心冷卻該反應混合物。於該混合物中添加EtOAc(65 mL)且在攪動及分離之後，以水及鹽水清洗該有機物。在Na2 SO4 與MgSO4 之混合物上乾燥該有機物、將之濃縮且在矽膠上管柱純化，提供1.1 g之三烯丙基衍生物，(M+H)/Z=283。
內酯G
於燒瓶中裝入NaH(1.7 g)及N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)。在冰浴中冷卻該溶液，且將內酯A(1.57 g)添加於DMF(4 mL)，然後以DMF(1 mL)清洗。移除該冰浴且在1.5小時之後在冰浴中冷卻該反應混合物，且添加3,3-二甲基烯丙溴(5.2 mL)。移除該冰浴且使該反應保持攪拌一夜。將反應混合物冷卻至0℃，且以飽和NH4 Cl(3 mL)冷卻該反應，接著以水(27 mL)及EtOAc(100 mL)稀釋。然後以水與鹽水(各30 mL)清洗該有機物，之後在Na2 SO4 上乾燥、過濾且濃縮之。藉由在矽膠上之管柱層析術純化該殘留物，提供1.42 g(40%)之三異戊二烯基內酯G，(M+H)/Z=367。
內酯H
在燒瓶中裝入內酯B(1.99 g)及DMF(20 mL)。於該溶液中添加咪唑(1.00 g)及TBSCl(1.93 g)，且使該混合物保持攪拌一夜。次日，添加(20 mL)及EtOAc(50 mL)。然後分離該有機物且以鹽水(20 mL)清洗，在Na2 SO4 上乾燥、過濾且濃縮之。藉由在矽膠上之管柱層析術純化該殘留物，提供2.75 g(88%)之內酯H，(M+H)/Z=317。
化合物9
以與1c相同方式但以化合物8取代該反應中之1b，可合成化合物9(Ogura等人，J. Org. Chem. 1972,37,72-75)。
化合物11
以與1c相同方式但以化合物10取代該反應中之1b，可合成化合物11(Ogura等人，J. Org. Chem. 1972,37,72-75)。
化合物13
以與1c相同方式但以化合物12取代該反應中之1b，可合成化合物13(Camps等人；Tetrahedron 1982,38,2395-2402)。
化合物14
於7-溴-吡咯並[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(0.501 g)及THF(31.5 mL)中添加1,2-雙(氯甲基矽基)乙烷(0.518 g)。於該渾濁溶液中添加NaH(於礦油中60%，0.235 g)。10分鐘後，在-40℃浴中冷卻該溶液，且添加nBuLi(2.16 M於己烷中,3.6 mL)。13分鐘後，將該內酯(1.031 g)添加於THE(3 mL)，接著以0.1 mL之THF清洗。3小時後，該反應混合物為-20℃且以飽和NH4 Cl(3 mL)冷卻該反應，接著添加水(7 mL)。使該溶液回溫至室溫一夜。次日，添加EtOAc(32 mL)且在分離該等有機物之後以水與鹽水(各10 mL)清洗彼等。該等有機物係在Na2 SO4 上乾燥、過濾、濃縮，且藉由在矽膠上之管柱層析術純化所得之殘留物，提供0.567 g(48%)之三異戊二烯基受保護內醚醇(lactol)14，(M+H)/Z=501。
化合物15
以與1c相同方式但以所述之化合物第三丁基矽基內酯取代該反應中之1b，可合成化合物15(Alessandrini等人；J Carbohydrate Chem. 2008,27,322-344)。
化合物17
以與1c相同方式但以化合物16取代該反應中之1b，可合成化合物17(Alessandrini等人；J. Carbohydrate Chem. 2008,27,322-344)。
化合物19
以與1c相同方式但以化合物18取代該反應中之1b，可合成化合物19(Piccirilli等人；Helvetica Chimica Acta 1991,74,397-406)。
化合物20
將化合物1c(0.28 g，0.51mmol)溶解於無水二氯甲烷(10 mL)中，且置於氮之下。添加氰化三甲基矽(trimethylsilyl cyanide)(0.35 mL)且將該混合物冷卻至0℃。攪拌10分鐘之後，添加三氟化硼合乙醚(50 μL)且使該反應回溫至室溫。藉由LC/MS完成該反應時，添加三乙胺以冷卻該反應，且藉由旋轉蒸發去除溶劑。將殘留物裝入於二氯甲烷中且載於矽膠柱上。使用0-75%乙酸乙酯與己烷之梯度洗析變旋異構物之混合物；20之產率為37%。1 H-NMR(300 MHz,CD3 CN)：63.61-3.90(m,2H),4.09-4.19(m,2H),4.30-4.88(m,7H),4.96(d,0.5H),5.10(d,0.5H),6.41(bs,2H),6.73-6.78(m,1H),6.81-6.88(m,1H),7.17(m,2H),7.39(m,13H),7.86(s,0.5H),7.93(s,0.5H)。
使用三氟甲磺酸三甲基矽酯作為路易斯酸之化合物4的替代製備方法
將化合物1c(1.1 g，2.0 mmol)溶解於無水二氯甲烷(35 mL)中，且置於氮之下。添加氰化三甲基矽(1.21 mL，9.1 mmol)且將該混合物冷卻至0℃。攪拌10分鐘後，添加三氟甲磺酸三甲基矽酯(2.0 mL，11 mmol)。藉由LC/MS完成該反應時(~2 h)，添加二氯甲烷(70 mL)以稀釋，接著添加飽和碳酸氫鈉(70 mL)。將該混合物攪拌10分鐘，且藉由分液漏斗收集有機層。以二氯甲烷萃取水層，將之與第一有機萃取物混合。藉由旋轉蒸發去除溶劑。將殘留物裝入於二氯甲烷中且載於矽膠柱上。使用0-75%乙酸乙酯與己烷之梯度洗析變旋異構物之混合物；20之產率為90%。
化合物21
在0℃下，於化合物2c(1 g，1.77 mmol)於CH2 Cl2 (20 mL)之溶液中添加TMSCN(1.4 mL，10.5 mmol)及BF3 -Et2 O(1 mL，8.1 mmol)。在0℃下攪拌該反應混合物0.5小時，且於室溫下再攪拌0.5小時。在0℃下以NaHCO3 冷卻該反應，並以CH3 CO2 Et稀釋之。將該有機相分離、以鹽水清洗、在Na2 SO4 上乾燥、過濾、及濃縮之。藉由在矽膠上之層析術使用以CH3 CO2 Et-己烷(1：1至2：1)洗析純化該殘留物，提供希望之化合物21(620 mg，61%)。MS=576.1(M+H+ )。
化合物21之替代製備方法
在燒瓶中裝入2c‧HCl(53.2 g，1當量)與二氯甲烷(530 mL)。將該漿液冷卻至-16℃且在2分鐘期間裝入TMSOTf(17.5 mL，1.1當量)，此期間使內部溫度維持<-5℃；該溶液變均勻。當該反應混合物為-14℃時，在2分鐘期間添加TMSCN(1.34 mL，2.3當量)。1小時後，添加10%(w/w)碳酸鉀/水溶液(480mL)，接著添加45%(w/w)氫氧化鉀/水(53mL)，此期間使溫度維持<0℃。將混合物回溫至20℃，於層分離之後將該等有機物與乙腈交換，接著以庚烷清洗。濃縮該乙腈有機物且與DCM(200 mL)交換，且濃縮成泡體，提供48.6 g(95%)之化合物21，(M+H)/Z=576。
化合物22
於0℃下，在化合物4(50 mg，0.1 mmol)與TMSCN(67 μL，0.5 mmol)於乙腈(2.0 mL)中之溶液中添加TMSOTf(91 μL，0.5 mmol)。在室溫下攪拌該反應混合物1小時，然後於65℃攪拌3天。在室溫下以飽和NaHCO3 冷卻該反應，且以CH3 CO2 Et稀釋。將該有機相分離、以鹽水清洗、在Na2 SO4 上乾燥、過濾、及濃縮之。藉由RP-HPLC(乙腈/水)純化殘留物，提供所希望之化合物22(28 mg，54%)。MS=516.1(M+H+ )。
化合物22之替代製備方法
於氬之下，在4(5 g，10 mmol)於1,2-二氯乙烷(300 mL，0.04 M)之經攪拌溶液中添加In(OTf)3 (16.8 g，30 mmol)且攪拌5分鐘。然後將該反應混合物加熱至45℃。迅速添加TMSCN(8.0 mL，60 mmol)。使該反應進行一夜。將溶劑蒸發掉，且藉由矽膠層析術純化該粗製混合物(以Hex：EtOAc作為洗析液)，提供化合物22(~5 g)。MS[M+H+ ]=516.3
化合物23
化合物23可以與化合物20相同方式但以化合物9取代1c而製備。
化合物24
化合物24可以與化合物20相同方式但以化合物11取代1c而製備。
化合物25
化合物25可以與化合物20相同方式但以化合物13取代1c而製備。
化合物26
化合物26可以與化合物20相同方式但以化合物15取代1c而製備。
化合物27
化合物27可以與化合物20相同方式但以化合物17取代1c而製備。
化合物28
化合物28可以與化合物20相同方式但以化合物19取代1c而製備。
化合物29
化合物29可以與化合物20相同方式但以化合物3a取代1c而製備。
化合物30
化合物30可以與化合物20相同方式但以化合物3b取代1c而製備。
化合物31
化合物31可以與化合物20相同方式但以化合物5取代1c而製備。
化合物31之替代製備方法
化合物31亦可以與化合物20相同方式但以化合物37取代1c而製備。
化合物32
化合物32可以與化合物20相同方式但以化合物7取代1c而製備。
化合物33
在攪拌下，將MCPBA(1.55 g，8.96 mmol)於二氯甲烷(20 mL)之溶液逐滴添加至3b(2.5 g，4.07 mmol)於二氯甲烷(40 mL)之溶液中。在室溫下攪拌所得之混合物，直到起始材料完全消失為止。3.5小時之後，在減壓下移除該溶劑，且使用閃蒸矽膠層析術(己烷/EtOAc)純化該粗製材料。分離2.0 g(77%)之所希望材料33。LC/MS=646.2(M+H+ )。
化合物34
化合物34可以與化合物20相同方式但以化合物33取代1c而製備。
化合物35
在圓底燒瓶(50 mL)中將化合物34(2.0 g，3.10 mmol)溶解於二氯甲烷(15 mL)，然後轉移至鋼製高壓罐反應器。在N2 (g)正流下移除溶劑，且於-78℃下以液態NH3 處理該固態材料。將該密封高壓罐反應器置入在110℃預熱之油浴中，且使該反應持續進行14小時。使用MeOH分離1.8 g(100%)所希望之材料35，且用於接下來之反應。LC/MS=583.3(M+H+ )。
化合物36
於乾燥經氬沖淨之圓底燒瓶(50 mL)中添加3,4-雙苯甲氧基-5-苯甲氧基甲基-2-(2,4-二胺基-咪唑並[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-3-甲基-四氫-呋喃-2-醇35(800 mg，1.37 mmol)及無水MeCN(18 mL)。將該燒瓶冷卻至0℃且添加DBU(1.02 mL，6.85 mmol)。攪拌5分鐘之後，將TMSOTf(1.49 mL，8.22 mmol)添加於該燒瓶中，然後逐滴添加TMSCN(1.10 mL，8.22 mmol)。使該反應混合物回溫至室溫，然後對該燒瓶裝設回流冷凝器，且置於在65℃下預熱之容器內。攪拌2天之後，將該燒瓶冷卻至室溫，然後置入冰浴，且以飽和NaHCO3 冷卻該反應。使用EtOAc(3×10 mL)萃取該有機材料，以鹽水(3×10 mL)清洗該混合有機層，且使用MgSO4 予以乾燥。在減壓下移除該溶劑，且使用閃蒸層析術(己烷/EtOAc)純化該粗製材料。分離750 mg(93%)之所希望材料36。LC/MS=592.3(M+H+ )。
化合物37
在5(300 mg，0.51 mmol)於吡啶(1.5 mL)之溶液中添加乙酐(0.29 mL，3.08 mmol)，且於120℃下攪拌16小時。冷卻至室溫之後，添加乙酸乙酯與水。收集該乙酸乙酯層，以稀釋HCl清洗，接著以飽和氯化銨清洗，在硫酸鎂上乾燥，且將之濃縮。藉由矽膠層析術純化(二氯甲烷/乙酸乙酯)該殘留物，提供37之兩種立體異構物。
37之快速移動異構物；26 mg，1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ8.39(d,J=4.8 Hz,1H),8.00(d,J=7.2 Hz,2H),7.98(d,J=7.2 Hz,2H),7.59(t,J=7.2 Hz,1H),7.51(t,J=7.2 Hz,1H),7.45(t,J=7.2 Hz,2H),7.38(t,J=7.2 Hz,2H),6.39(dd,J=8.2,26.4 Hz,1H),5.61(m,1H),4.77(dd,J=2.6,12.2 Hz,1H),4.25(dd,J=4.8,12.4 Hz,1H),2.68(s,3H),2.61(s,3H),1.68(d,J=22.8 Hz,3H),1.54(s,3H)。MS=627.0(M+H+ )。
37之緩慢移動異構物；81 mg，1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ8.06(d,J=7.2 Hz,2H),7.98(d,J=7.2 Hz,2H),7.81(d,J=4.8 Hz,1H),7.60(t,J=7.2 Hz,1H),7.51(t,J=7.2 Hz,1H),7.45(t,J=7.2 Hz,2H),7.35(t,J=7.2 Hz,2H),6.00(dd,J=8.6,23.8 Hz,1H),4.91(m,1H),4.77(dd,J=4.0,12.4 Hz,1H),4.52(dd,J=4.2,12.2 Hz,1H),2.64(s,3H),2.52(s,3H),1.93(s,3H),1.66(d,J=22.4 Hz,3H),MS=627.1(M+H+ )。
化合物38
在填滿N2 之3頸燒瓶中添加441 mg(0.2 mmol，0.25當量)鈀(於C上10%，Degussa型，水含量50%)。將其懸浮於MeOH(7.5 ml,15 vol.)，然後添加500 mg(0.83 mmol，1當量)之2c-HCl。將該反應置於輕度真空下，然後置於H2 氣氛下。在劇烈攪拌一夜之後，發現反應已完成。經由矽藻土過濾反應混合物，然後以MeOH清洗該反應混合物數次。在旋轉蒸發之下去除該MeOH，且將所得之油收集於EtOAc中，形成白色沉澱物。將之過濾，提供化合物38。產率：248 mg(90%)，(M+H)/Z=297。
化合物39
將1.0 g之39a(3.08 mmol)與10.0 mL吡啶(124.78 mmol)及4.76 mL(N,O-雙(三甲基矽基)三氟乙醯胺+1%TMSCl溶液；18.50 mmol，6.0當量)混合。將該混合物加熱至80℃，且熟成1小時。熟成1.0小時之後，將該均勻黃色溶液冷卻至23℃，且攪拌熟成18小時。熟成之後，於該溶液中添加10.0 mL甲苯，且藉由真空蒸餾將該混合物濃縮成橙色油。將該油溶解於10.0 mL二氯甲烷，且將該溶液冷卻至-10℃。在30分鐘期間於該經冷卻溶液中逐滴添加2.51 mL TMSOTf(13.88 mmol，4.5當量)。在添加TMSOTf之後，使該混合物於-5℃熟成5分鐘。熟成之後，在8分鐘期間添加2.31 mL TMSCN(18.50 mmol，6.0當量)。在添加TMSCN之後，使該混合物回溫至23℃，且攪拌熟成2.0小時。熟成之後，將該混合物添加於冷卻至0℃之7.0 g 25 wt% NaOMe溶液/MeOH溶液(32.0 mmol，10.7當量)。中和之後，將所得之混合物濃縮成黏性紅色油。將該油溶解於25 mL EtOAc，且於該溶液中添加10 mL庚烷。過濾該沉澱之固體，以20 mL EtOAc清洗之。將該混合之沖洗液與母液濃縮且藉由SiO2 層析術純化，提供呈異構物混合物之所希望化合物，(M+H)/Z=306。
化合物40
將0.10 g 40a(0.232 mmol)與200.1 mg懸浮1.0 mL二氯甲烷之三乙胺(1.92 mmol，6.0當量)混合，且將該混合物冷卻至-5.0℃。在3分鐘期間在攪拌之下，於該非均質懸浮液中添加470 μL TMSOTf(8.0當量)。該混合物係在-5.0℃下攪拌熟成10分鐘。熟成之後，於該經冷卻之混合物中添加240 μL TMSCN(6.0當量)。藉由在0℃下再攪拌2小時使該混合物熟成。藉由ANHPLC形成~50%之所希望化合物40，(M+H)/Z=666。
化合物41-45
使用內酯C、D、E、F或H之一，使用所上述製程分別可製備化合物41、42、43、44或45以製備化合物2c或14。
化合物46-51
分別使用化合物41、42、43、44、45或14，使用上述用於本文所揭示之實例的氰化製程可分別獲得46、47、48、49、50或51。
前文所引用之所有公告、專利及專利申請案係以引用之方式併入本文中，猶如以個別引用之方式併入。
茲已參考各種特定及較佳具體實例與技術說明本發明。不過，熟悉本技術之人士將會暸解在本發明精神與範圍內仍可進行許多變化與修改。

Claims (20)

  1. 一種製備式I之化合物或其可接受之鹽的方法： 其中：R1 為H或(C1 -C8 )烷基；各R2a 或R2b 獨立為H、F或OR4 ；各R3 獨立為(C1 -C8 )烷基、C6 -C20 芳基、C2 -C20 雜環基、C7 -C20 芳基(C1 -C8 )烷基、或(C1 -C8 )烷氧基；各R4 或R7 獨立為H、隨意地經(C1 -C8 )烷基取代之烯丙基、-C(R5 )2 R6 、Si(R3 )3 、C(O)R5 、C(O)OR5 或 或R4 或R7 中任二者一起為-C(R19 )2 -、-C(O)-或-Si(R3 )2 (X2 )m Si(R3 )2 -；各R5 、R18 或R19 獨立為H、(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯 基、(C2 -C8 )炔基、C6 -C20 芳基、C2 -C20 雜環基、或C7 -C20 芳基(C1 -C8 )烷基；各R6 獨立為C6 -C20 芳基或雜芳基；各Ra 獨立為H或(C1 -C8 )烷基；X1 為C-R10 或N；各X2 為O或CH2 ；各m為1或2；各n獨立為0、1或2；各R8 為鹵素、NR11 R12 、N(R11 )OR11 、NR11 NR11 R12 、N3 、NO、NO2 、CHO、-CH(OR11 )2 、-C(=O)NR11 R12 、-C(=S)NR11 R12 、-C(=O)OR11 、(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、(C4 -C8 )碳環基(C1 -C8 )烷基、芳基、雜芳基、-C(=O)(C1 -C8 )烷基、-S(O)n (C1 -C8 )烷基、芳基(C1 -C8 )烷基、CN、OR11 或SR11 ；各R9 或R10 獨立為H、鹵素、NR11 R12 、N(R11 )OR11 、N(R11 )N(R11 )(R12 )、N3 、NO、NO2 、CHO、CN、-CH(OR11 )2 、-C(=O)NR11 R12 、-C(=S)NR11 R12 、-C(=O)OR11 、R11 、OR11 或SR11 ；各R11 或R12 獨立為H、(C1 -C8 )烷基、-C(=O)(C1 -C8 )烷基、-S(O)n (C1 -C8 )烷基或Si(R3 )3 ；其中各R1 、R3 、R4 、R5 、R6 、R8 、R18 、R19 、R11 或R12 中之各(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、(C1 -C8 )烷氧基、芳基、雜芳基、雜環基或芳基(C1 -C8 )烷基係獨立地隨意地經一或多個鹵基、羥基、CN、N3 、N(Ra )2 或 ORa 取代；且其中各個該(C1 -C8 )烷基之非末端碳原子中之一或多者隨意地經-O-、-S(O)n -或-NRa -替代；該方法包括：(a)提供式II之化合物或其可接受之鹽； 其中R16 為OH、OR18 、-OC(O)OR18 或-OC(O)R18 ；(b)以氰化物試劑及路易斯酸處理式II之化合物；由此形成式I之化合物；但若式II之化合物為： 其中X1 為CH或N，R1 為CH3 ，R8 為NH2 ，且R9 為NH2 或H或；其中X1 為CH，R1 為CH3 ，R8 為OH，且R9 為NH2 或；其中X1 為CH，各R1 及R9 為H且R8 為NH2 ；則該氰化物試劑不為(CH3 )3 SiCN或該路易斯酸不為BF3 -O(CH2 CH3 )2 。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該路易斯酸為(R20 )3 CS(O)2 OSi(R3 )3 或(R20 )3 CS(O)2 OH之金屬鹽；至少兩個R20 為鹵素；各R20 獨立為H、(C1 -C8 )烷基或鹵基，其中該(C1 -C8 )烷基隨意地經一或多個鹵基、羥基、CN、N3 、N(Ra )2 或ORa 取代；且其中該(C1 -C8 )烷基之非末端碳原子中之一或多者隨意地經-O-、-S(O)n -或-NRa -替代；及該金屬係選自鋁、鎵、銦、鉈、錫、鉛、鉍、鹼土金屬、過渡金屬及鑭系元素所組成之群組。
  3. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該式I之化合物為式Ib之化合物或其鹽： ，且式II之化合物係以式IIb表示或為其鹽：
  4. 如申請專利範圍第1項之方法，其中R16 為-OH或OR18 。
  5. 如申請專利範圍第3項之方法，其中式Ib之化合物係以式Ic表示或為其鹽： ，且式IIb之化合物係以式IIc表示或為其鹽：
  6. 如申請專利範圍第2至5項中任一項之方法，其中各R20 為F且該氰化物試劑為(CH3 )3 SiCN。
  7. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該路易斯酸為CF3 S(O)2 OSi(CH3 )3 或CF3 S(O)2 OH之金屬鹽，其中該金屬為銦。
  8. 如申請專利範圍第1項之方法，其中X1 為CH。
  9. 如申請專利範圍第3項之方法，其另外包括製備式IIb之化合物(其中R16 為OH)的方法， 該方法包括：提供式IIIb之化合物： 且以式IV之有機金屬化合物處理該式IIIb之化合物： 其中M為MgX3 或Li且X3 為鹵素；由此形成其中R16 為OH之式IIb化合物；但若M為Li時，則式IIb之化合物不為式VII之化合物 其中R17 為OH；且(a)X1 為CH，R1 為CH3 ，R8 為NH2 且R9 為NH2 或H；或(b)X1 為CH，R1 為CH3 ，R8 為OH且R9 為NH2 ；或(c)X1 為CH，各R1 及R9 為H且R8 為NH2 ；或(d)X1 為N，R1 為CH3 ，R8 為NH2 且R9 為H、NH2 或SCH3 ；或(e)X1 為N，R1 為CH3 ，R8 為SCH3 或NHCH3 ,，且R9 為SCH3 ；或(f)X1 為N，R1 為CH3 ，R8 為OCH3 ，且R9 為SCH3 、SO2 CH3 或NH2 。
  10. 如申請專利範圍第9項之方法，其中M為MgX3 。
  11. 如申請專利範圍第9或10項之方法，其中X1 為CH。
  12. 如申請專利範圍第9項之方法，其另外包括製備 式IV之化合物的方法，該方法包括：提供式V之化合物： 其中X3 為Cl、Br或I，且以包含有機鎂或有機鋰化合物之有機金屬試劑處理該式V之化合物；由此形成式IV之化合物。
  13. 如申請專利範圍第12項之方法，其中該有機金屬試劑包含有機鎂化合物。
  14. 一種如申請專利範圍第1項中所述之式II的化合物或其可接受之鹽，其係以式VI表示： 其中：R1 為H或(C1 -C8 )烷基；各R2a 或R2b 獨立為H、F或OR4 ；各R3 獨立為(C1 -C8 )烷基、C6 -C20 芳基、C2 -C20 雜環基、C7 -C20 芳基(C1 -C8 )烷基、或(C1 -C8 )烷氧基；各R4 或R7 獨立為H、隨意地經(C1 -C8 )烷基取代之烯丙基、-C(R5 )2 R6 、Si(R3 )3 、C(O)R5 、C(O)OR5 或 或R4 或R7 中任二者一起為-C(R19 )2 -、-C(O)-或-Si(R3 )2 (X2 )m Si(R3 )2 -；各R5 、R18 或R19 獨立為H、(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、C6 -C20 芳基、C2 -C20 雜環基、或C7 -C20 芳基(C1 -C8 )烷基；各R6 獨立為C6 -C20 芳基或雜芳基； 各Ra 獨立為H或(C1 -C8 )烷基；X1 為C-R10 或N；各X2 為O或CH2 ；各m為1或2；各n獨立為0、1或2；各R8 為鹵素、NR11 R12 、N(R11 )OR11 、NR11 NR11 R12 、N3 、NO、NO2 、CHO、-CH(OR11 )2 、-C(=O)NR11 R12 、-C(=S)NR11 R12 、-C(=O)OR11 、(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、(C4 -C8 )碳環基(C1 -C8 )烷基、芳基、雜芳基、-C(=O)(C1 -C8 )烷基、-S(O)n (C1 -C8 )烷基、芳基(C1 -C8 )烷基、CN、OR11 或SR11 ；各R9 或R10 獨立為H、鹵素、NR11 R12 、N(R11 )OR11 、N(R11 )N(R11 )(R12 )、N3 、NO、NO2 、CHO、CN、-CH(OR11 )2 、-C(=O)NR11 R12 、-C(=S)NR11 R12 、-C(=O)OR11 、R11 、OR11 或SR11 ；各R11 或R12 獨立為H、(C1 -C8 )烷基、-C(=O)(C1 -C8 )烷基、-S(O)n (C1 -C8 )烷基或Si(R3 )3 ；R17 為OH、OR18 、-OC(O)OR18 或-OC(O)R18 ；其中各R1 、R3 、R4 、R5 、R6 、R8 、R18 、R19 、R11 或R12 中之各(C1 -C8 )烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、(C1 -C8 )烷氧基、芳基、雜芳基、雜環基或芳基(C1 -C8 )烷基係獨立地隨意地經一或多個鹵基、羥基、CN、N3 、N(Ra )2 或ORa 取代；且其中各個該(C1 -C8 )烷基之非末端碳原子中之一或多者隨意地經-O-、-S(O)n -或-NRa -替代； 但當R17 為OH或OCH3 ，R1 為H或CH3 且各R2a 及R2b 為OR4 時，則各R7 及各R4 不為H；且該式VI之化合物不為式VII之化合物 其中R17 為OH且(a)X1 為CH，R1 為CH3 ，R8 為NH2 且R9 為NH2 或H；或(b)X1 為CH，R1 為CH3 ，R8 為OH且R9 為NH2 ；或(c)X1 為CH，各R1 及R9 為H且R8 為NH2 ；或(d)X1 為N，R1 為CH3 ，R8 為NH2 且R9 為H、NH2 或SCH3 ；(e)X1 為N，R1 為CH3 ，R8 為SCH3 或NHCH3 ，且R9 為SCH3 ；或(f)X1 為N，R1 為CH3 ，R8 為OCH3 ，且R9 為SCH3 、SO2 CH3 或NH2 ；或其中R17 為OCH3 ，X1 為CH、各R1 及R9 為H，且 R8 為NH2 。
  15. 如申請專利範圍第14項之化合物，其中該式VI之化合物係以式VIb表示或為其可接受之鹽：
  16. 如申請專利範圍第14或15項之化合物，其中R17 為OH或OR18 。
  17. 如申請專利範圍第14或15項之化合物，其中該式VI之化合物係以式VIc表示或為其可接受之鹽： 其中： R2b 為OR4 或F；各R4 獨立為-CH2 R6 或C(O)R5 ，其中R5 為苯基；R7 為Si(R3 )3 、C(O)R5 或-C(R5 )2 R6 ，其中各R5 獨立為H或苯基；R6 為苯基；其中各R5 或R6 中之各苯基係獨立地隨意地經一或多個鹵基、羥基、CN、N3 、N(Ra )2 或ORa 取代；且其餘變數係如式VI中所界定者。
  18. 如申請專利範圍第14或15項之化合物，其中X1 為CH。
  19. 如申請專利範圍第14或15項之化合物，其中R8 為NH2 且R9 為H。
  20. 如申請專利範圍第15項之化合物，其為 或其可接受之鹽。
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