TWI473611B - 有機化合物 - Google Patents
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Description
本發明係關於有機化合物，例如截短側耳素(Pleuromutilin)。
截短側耳素(式A化合物)
為天然存在的抗生素，例如，由擔子菌綱截短側耳(Pleurotus mutilus)和帕氏側耳(P. passeckerianus)產生，參見例如The Merck Index,13th edition,item 7617。已發展一些具有截短側耳素的主環結構和在羥基上經取代之其他截短側耳素，例如，作為抗微生物劑。
例如來自WO 02/04414 A1之14-O-[(胺基環己烷-2-基(和-3-基)-硫基(sulfanyl))-乙醯基]-馬替琳(mutilin)、來自WO 2007/014409之14-O-[((一-或二烷基胺基)-環己基硫基)-乙醯基]-馬替琳、來自WO 2007/000004之[((醯基-羥基-胺基)-環己基硫基)-乙醯基]-馬替琳、和來自WO 03/082260之14-O-[(4-(R)-纈胺醯基-胺基環己烷-1-基-硫基)-乙醯基]-馬替琳)為已知。
現在，出人意外地，我們已發現具有結合未預期之顯著的新陳代謝安定性而令人關注之活性的截短側耳素。
於一個方面中，本發明提供式I之化合物，
其中R為乙基或乙烯基；R1
為下式之基團
R2
為OH或OR1
；且R3
為氫、直鏈或支鏈(C1-8
)烷基、或(C3-8
)環烷基，或-為當羧酸基團被分離時所剩下之D或L形式的天然胺基酸部分，或-為當羧酸基團被分離時所剩下之D或L形式的非天然胺基酸部分。
於式I化合物中，於一個方面中，R為乙基。
於式I化合物中，於另一個方面中，R為乙烯基。
於式I化合物中，R2
較佳地為羥基、甲醯氧基、或(C1-4
)烷基羰基氧基；例如羥基、甲醯氧基、或乙醯氧基。
於另一個方面中，本發明提供式I化合物，其中R2
為羥基。
於另一個方面中，本發明提供式I化合物，其中R2
為甲醯氧基或(C1-4
)烷基羰基氧基。
於另一個方面中，於式I化合物中，R3
較佳地為氫。
於另一個方面中，於式I化合物中，R3
較佳地為直鏈或支鏈(C1-8
)烷基。
於另一個方面中，於式I化合物中，R3
較佳地為(C3-8
)環烷基。
於另一個方面中，於式I化合物中，R3
較佳地為當羧酸基團被分離時所剩下之天然或非天然胺基酸部分。
於另一個方面中，於式I化合物中，R3
較佳地為當羧酸基團被分離時所剩下之天然胺基酸部分。
於另一個方面中，於式I化合物中，R3
較佳地為當羧酸基團被分離時所剩下之非天然胺基酸部分。
若於式I化合物中，R3
為直鏈或支鏈(C1-8
)烷基，則R3
較佳地為(C1-6
)烷基，例如甲基、異丙基、或三級丁基。
若於式I化合物中，R3
為(C3-8
)環烷基，則R3
較佳地為(C3-6
)環烷基，例如環丙基。
若式I化合物中之R3
為當羧酸基團被分離時所剩下之天然或非天然胺基酸部分，該胺基酸較佳地為α-胺基酸。
若式I化合物中之R3
為當羧酸基團被分離時所剩下之D-或L形式的天然或非天然胺基酸部分，則R3
較佳地為雜環基，例如包括芳香族或脂族雜環基，例如脂族雜環基，該雜環基包括3至8個環成員，例如5或6個環成員，和包括1至4個選自N、O和/或S之雜原子，且包括至少一個氮原子作為雜原子，例如該氮原子較佳地在α位置，例如吡咯啶基如吡咯啶-2-基，或哌啶基如哌啶基-2-基，或R3
為直鏈或支鏈(C1-8
)烷基，例如(C1-6
)烷基，其經胺基取代或隨意地進一步經下列取代：-羥基、胺基，該胺基隨意地經雜環基羰基取代，其中雜環基包括芳香族和脂族雜環基，包括5至6個環成員(例如5個環成員)和1至4個選自N、O和/或S之雜原子(例如N)，例如甲基-二氫吡咯啶-羰基；胍基、胺基羰基、羧基、巰基、(C1-4
)烷基巰基如甲基巰基、苯基(例如，包括羥基苯基)、硒基、或雜環基(例如，包括芳香族和脂族雜環基)，該雜環基包括3至8個環成員(例如5至6個環成員)和包括1至4個(例如1或2個)選自N、O和/或S之雜原子(例如N)，該雜環基隨意地與另一環系統稠合，例如與苯基稠合；更佳地脂族雜環基，其包括5或6個環成員和至少一個氮原子，例如該氮原子較佳地在α位置，例如吡咯啶基如吡咯啶-2-基，或哌啶基如哌啶基-2-基，或直鏈或支鏈(C1-6
)烷基，其經胺基取代和隨意地進一步經羥基取代。
若式I化合物中之R3
為當羧酸基團被分離時所剩下之D或L形式的天然胺基酸部分，則R3
例如包括當羧酸基團從下列分離時所剩下之胺基酸殘基：丙胺酸、半胱胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、苯基丙胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、離胺酸、白胺酸、甲硫胺酸、天冬醯胺酸、吡咯離胺酸、脯胺酸、麩醯胺酸、精胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、硒基半胱胺酸、纈胺酸、色胺酸、或酪胺酸，更佳地是丙胺酸、絲胺酸、或纈氨酸。
若式I化合物中之R3
為當羧酸基團被分離時所剩下之D-或L形式的非天然胺基酸部分，則R3
較佳地為脂族雜環基，該雜環基包括3至8個環成員(例如5至6個環成員)和包括1至4個(例如1或2個)雜原子，例如哌啶基如哌啶-2-基。
於式I化合物中，R3
更佳地為氫、甲基、異丙基、三級丁基、環丙基、或當羧酸被分離時所剩下之天然胺基酸殘基，其中胺基酸係選自L-或D-丙胺酸、-絲胺酸、-纈胺酸，或R3
為-哌啶基如哌啶-2-基。
於另一個方面中，於式I化合物中，連接至環己基環之-NH-R1
基團是在環己基環的位置5。
於另一個方面中，本發明提供式IPREF1
化合物：
其中R1
和R2
為如上所定義者。
於另一個方面中，於式I化合物中，連接至環己基環之-NH-R1
基團是在環己基環的位置4。
於另一個方面中，本發明提供式IPREF2
化合物：
其中R1
和R2
為如上所定義者。
式I化合物包括式IPREF1
化合物和IPREF2
化合物。
於式I化合物中，所定義之取代基中的每一個別基團可為取代基中的較佳基團，例如所定義之取代基中的每一其他基團或個別取代基係獨立地。於式I化合物中，所定義之每一個別取代基可為較佳的取代基，例如所定義之取代基中的每一其他基團或個別取代基係獨立地。
於另一個方面中，本發明提供下面實例4至42之化合物，即，選自下列之式I化合物：14-O-{[(1S,2S,4S)-4-((R)-2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳，14-O-{[(1R,2R,4R)-4-((R)-2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳，14-O-{[(1S,2S,4S)-4-((S)-2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳，14-O-{[(1R,2R,4R)-4-((S)-2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳，14-O-{[(1S,2S,4S)-4-((R)-2-胺基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳，14-O-{[(1R,2R,4R)-4-((R)-2-胺基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳，14-O-{[(1S,2S,4S)-4-((S)-2-胺基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳，14-O-{[(1R,2R,4R)-4-((R)-2-胺基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳，14-O-{[(1S,2S,4S)-2-羥基-4-[((R)-哌啶-2-羰基)-胺基]-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳，14-O-{[(1R,2R,4R)-2-羥基-4-[((R)-哌啶-2-羰基)-胺基]-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳，14-O-{[(1S,2S,4S)-2-羥基-4-[((S)-哌啶-2-羰基)-胺基]-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳，14-O-{[(1R,2R,4R)-2-羥基-4-[((S)-哌啶-2-羰基)-胺基]-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳，14-O-{[(1S,2S,4S)-4-((R)-2-胺基-3-羥基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳和其(1R,2R,4R)非鏡像異構物，14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((R)-2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳，14-O-{[(1R,2R,5S)-5-((R)-2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳，14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳，14-O-{[(1R,2R,5S)-5-((S)-2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳，14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-19,20-二氫-馬替琳，14-O-{[(1R,2R,5S)-5-((S)-2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-19,20-二氫-馬替琳，14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((R)-2-胺基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳，14-O-{[(1R,2R,5S)-5-((R)-2-胺基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳，14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-胺基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳和其(1R,2R,5S)非鏡像異構物，14-O-{[(1S,2S,5R)-2-羥基-5-[((R)-哌啶-2-羰基)-胺基]-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳，14-O-{[(1R,2R,5S)-2-羥基-5-[((R)-哌啶-2-羰基)-胺基]-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳，14-O-{[(1S,2S,5R)-2-羥基-5-[((R)-哌啶-2-羰基)-胺基]-環己基硫基]-乙醯基}-19,20-二氫-馬替琳，14-O-{[(1R,2R,5S)-2-羥基-5-[((R)-哌啶-2-羰基)-胺基]-環己基硫基]-乙醯基}-19,20-二氫-馬替琳，14-O-{[(1S,2S,5R)-2-羥基-5-[((S)-哌啶-2-羰基)-胺基]-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳，14-O-{[(1R,2R,5S)-2-羥基-5-[((S)-哌啶-2-羰基)-胺基]-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳，14-O-{[(1S,2S,5R)-2-羥基-5-[((S)-哌啶-2-羰基)-胺基]-環己基硫基]-乙醯基}-19,20-二氫-馬替琳，14-O-{[(1R,2R,5S)-2-羥基-5-[((S)-哌啶-2-羰基)-胺基]-環己基硫基]-乙醯基}-19,20-二氫-馬替琳，14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((R)-2-胺基-3-羥基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳，14-O-{[(1R,2R,5S)-5-((R)-2-胺基-3-羥基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳，14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-胺基-3-羥基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳和其(1R,2R,5S)非鏡像異構物，14-O-{[(1S,2S,5S)-5-((R)-2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳，14-O-{[(1R,2R,5R)-5-((R)-2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳，14-O-{[(1S,2S,5S)-5-((R)-2-胺基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳，14-O-{[(1R,2R,5R)-5-((R)-2-胺基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳，14-O-{[(1S,2S,5S)-2-羥基-5-[((R)-哌啶-2-羰基)-胺基]-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳，14-O-{[(1R,2R,5R)-2-羥基-5-[((R)-哌啶-2-羰基)-胺基]-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳，14-O-{[(1S,2S,5S)-5-((R)-2-胺基-3-羥基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳和其(1R,2R,5R)非鏡像異構物，14-O-[((1S,2S,4S)-4-甲醯基胺基-2-羥基-環己基硫基)-乙醯基]-馬替琳和其(1R,2R,4R)非鏡像異構物，14-O-[((1S,2S,4S)-4-乙醯基胺基-2-羥基-環己基硫基)-乙醯基]-馬替琳和其(1R,2R,4R)非鏡像異構物，14-O-[((1S,2S,4S)-2-羥基-4-異丁醯基胺基-環己基硫基)-乙醯基]-馬替琳和其(1R,2R,4R)非鏡像異構物，14-O-{[(1S,2S,4S)-4-(2,2-二甲基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳和其(1R,2R,4R)非鏡像異構物，14-O-{[(1S,2S,4S)-4-(環丙烷羰基-胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳和其(1R,2R,4R)非鏡像異構物，14-O-[((1S,2S,5R)-5-甲醯基胺基-2-羥基-環己基硫基)-乙醯基]-馬替琳和其(1R,2R,5S)非鏡像異構物，14-O-[((1S,2S,5R)-5-甲醯基胺基-2-甲醯氧基-環己基硫基)-乙醯基]-馬替琳和其(1R,2R,5S)非鏡像異構物，14-O-[((1S,2S,5R)-5-乙醯基胺基-2-羥基-環己基硫基)-乙醯基]-馬替琳和其(1R,2R,5S)非鏡像異構物，14-O-[((1S,2S,5R)-2-乙醯氧基-5-乙醯基胺基-環己基硫基)-乙醯基]-馬替琳和其(1R,2R,5S)非鏡像異構物，14-O-[((1S,2S,5R)-2-羥基-5-異丁醯基胺基-環己基硫基)-乙醯基]-馬替琳和其(1R,2R,5S)非鏡像異構物，14-O-{[(1S,2S,5R)-5-(2,2-二甲基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳和其(1R,2R,5S)非鏡像異構物，14-O-{[(1S,2S,5R)-5-(環丙烷羰基-胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳和其(1R,2R,5S)非鏡像異構物，14-O-[((1S,2S,5S)-5-甲醯基胺基-2-羥基-環己基硫基)-乙醯基]-馬替琳和其(1R,2R,5R)非鏡像異構物，14-O-[((1S,2S,5S)-5-乙醯基胺基-2-羥基-環己基硫基)-乙醯基]-馬替琳和其(1R,2R,5R)非鏡像異構物，14-O-[((1S,2S,5S)-2-羥基-5-異丁醯基胺基-環己基硫基)-乙醯基]-馬替琳和其(1R,2R,5R)非鏡像異構物，14-O-{[(1S,2S,5S)-5-(2,2-二甲基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳和其(1R,2R,5R)非鏡像異構物，和14-O-{[(1S,2S,5S)-5-(環丙烷羰基-胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳和其(1R,2R,5R)非鏡像異構物。
於另一個方面中，本發明提供14-O-{[(2-羥基-,2-甲醯氧基-或2-乙醯氧基-環己基)硫基]-乙醯基}-馬替琳，其進一步在環己基上經醯基化的胺基取代。
本發明所提供之化合物在此亦稱為"(根據)本發明之化合物"。本發明之化合物包括任何形式之化合物，例如游離形式、鹽形式(若存有形成鹽的基團)、溶劑化物形式、及鹽和溶劑化物的形式。
於另一個方面，若存有形成鹽的基團，本發明提供鹽形式之本發明化合物，例如，和/或溶劑化物。
此鹽類較佳地包括藥學上可接受之鹽類，雖然藥學上不可接受的鹽類被包括，例如用於製備/分離/純化之目的。本發明化合物之鹽包括鹼鹽或酸加成鹽。藥學上可接受的鹼鹽類包括銨鹽類如三甲基銨鹽、鹼金屬鹽類如鈉和鉀鹽者、鹼土金屬鹽類如鈣和鎂鹽者、和與有機鹼所形成的鹽類，包括一級、二及和三級胺之鹽類，該胺例如為異丙基胺、二乙基胺、乙醇胺、三甲基胺、二環己基胺和N-甲基-D-還原葡糖胺，較佳地為鈉鹽類。酸加成鹽類包括本發明化合物與酸所形成的鹽類，該酸例如為氫反丁烯二酸(hydrogen fumaric acid)、反丁烯二酸、酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、順丁烯二酸、萘-1,5-磺酸(naphthalin-1,5-sulfonic acid)、乙酸、順丁烯二酸、琥珀酸、水楊酸、壬二酸、2-[(2,6-二氯苯基)胺基]苯乙酸、氫氯酸、氘氯酸(deuterochloric acid)，較佳地為氫氯酸。
為游離形式之本發明化合物可被轉換成鹽形式之對應的化合物，且反之亦然。為游離形式或鹽形式和/或溶劑化物形式之本發明化合物可被轉換成游離形式或鹽形式或非溶劑化物形式之對應的化合物，且反之亦然。
本發明化合物可以異構物和其混合物形式存在，例如光學異構物、非鏡像異構物、順/反式構形異構物。本發明化合物可例如包含不對稱碳原子且因此可以鏡像異構物或非鏡像異構物和其混合物形式存在，例如消旋物或非鏡像異構物混合物。任何不對稱的碳原子可以(R)-、(S)-或(R,S)-構形存在，較佳地以(R)-或(S)-構形存在。
例如，於式I化合物中，環烷基環上連接至硫原子的碳原子、環烷基環上連接至R2
基團的碳原子、和環烷基環上連接至NHR1
基團的碳原子皆為不對稱碳原子。連接至此不對稱碳原子的取代基因此可以(R)和(S)構形存在，包括其混合物。例如，若於式I化合物中，R1
為COR3
且R3
為當羧酸基團被分離時所剩下的胺基酸部分，則胺基酸可為(R)-和(S)-構形(D或L形式)，包括其混合物。例如，若於式I化合物中，R1
為COR3
且R3
為支鏈烷基且該支鏈連接至此烷基側鏈的碳原子，此取代基所連接的碳原子可以為不對稱碳原子，且此取代基可為(R)-和(S)-構形，包括其混合物。
連接至馬替琳-三環的不對稱碳原子之取代基的構形較佳地與天然截短側耳素相同。
異構物混合物可以例如依據如類似於慣用之方法之適當方式予以分離，以得到純質異構物。本發明包括為任何異構物形式和任何異構物混合物形式之本發明化合物。本發明亦包括本發明化合物之互變異構物，其中互變異構物可以存在。
於另一個方面中，本發明提供製造本發明化合物(例如，式I)之方法，其包含步驟
a. 以隨意地為活化形式(例如為鹵化物形式或酸酐形式)之式III化合物醯基化式II化合物
其中R和R2
為如上所定義者，
其中R3
為如上所定義者，和
b. 由反應混合物分離出所得到的式I化合物，其中R、R2
和R3
為如上所定義者。
上面反應為胺醯基化反應且可以例如依據如類似於慣用或文中所述之方法的適當方式進行。於式II或式III之中間體(起始物)中，若存有之官能基可隨意地為經保護之形式或鹽形式，若存有形成鹽之基團。隨意地存在之保護基可在適當的階段移除，例如依據如類似於慣用之方法。
如此所得之式I化合物可被轉換成另一式I化合物，例如，或所得之游離形式的式I化合物可被轉換成式I化合物之鹽，且反之亦然。例如，R2
為羥基之式I化合物可被轉換成R2
不為羥基之式I化合物。
式II或式III之中間體(起始物)為已知或可依據例如類似於慣用或文中所述之方法予以製備。
文中所述之任何化合物，例如本發明化合物和式II或式III之中間體可例如依據如類似於慣用或文中所述之方法予以適當地製備。
本發明化合物展現出藥理活性且因此作為藥物。
例如，本發明化合物顯示出抗微生物性(例如抗細菌性)、抗革蘭氏陽性細菌之活性(例如，凝固酶陽性葡萄球菌(coagulase positive Staphylococci)如金黃色釀膿葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，凝固酶陰性葡萄球菌如上皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、溶血葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus)，和鏈球菌屬如化膿性鏈球菌鏈球菌(Streptococcus pyogenes)、肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)，腸球菌(Enterococci)如糞腸球菌(Enterococcus faecium)，和單核球增多性李氏菌(Listeria monocytogenes))，和抗革蘭氏陰性細菌之活性(例如，摩氏菌屬(Moraxella)如黏膜莫拉克氏菌(Moraxella catarrhalis)，和嗜血桿菌屬(Haemophilus)如流行性感冒嗜血桿菌(Haemophilus influenzae)、和退伍軍人桿菌屬(Legionella)如嗜肺性退伍軍人菌(Legionella pneumophila)，奈瑟氏菌科(Neisseriaceae)如奈瑟氏淋病雙球菌(Neisseria gonorrhoeae))，及抗黴漿菌(Mycoplasms)、披衣菌屬(Chlamydia)和偏性厭氧菌之活性(如脆性類桿菌(Bacteroides fragilis)、難養芽胞梭菌(Clostridium difficile)、細梭菌屬(Fusobacterium spp)、和丙酸桿菌屬(Propionibacterium spp)。
抗嗜氧菌之試管內活性係依據Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI,former NCCLS)Document M7-A7 Vol.26,No. 2:"Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically-Approved Standard;Seventh Edition(2006)"由Agar Dilution TEST或Microdilution TEST測定；且抗厭氧菌之TEST係依據Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI,former NCCLS)，Document,M11-A6,Vol. 24,No. 2：“Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria-Approved Standard; Sixth Edition(2004)”進行，且活體內活性係藉由抗金黃色釀膿葡萄球菌之敗血症老鼠模式予以試驗(活體內試驗)。
本發明化合物於此等TEST中顯示出活性，且因此適合於治療和預防由微生物(如由細菌)媒介之疾病。亦可被治療的疾病包括例如由螺桿菌(Helicobacter)如幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)媒介之疾病，和由結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)媒介之疾病。亦可被治療的疾病通常包括炎性疾病，其中微生物媒介該發炎，例如，包括痤瘡。
於另一個方面中，本發明提供作為藥物之本發明化合物，較佳地作為抗微生物劑如抗生素，例如，和作為抗厭氧劑。
於另一個方面中，本發明提供用於治療痤瘡之本發明化合物。
於另一個方面中，本發明提供用於製備用於治療由微生物(如細菌)媒介之疾病和用於治療痤瘡之藥物的本發明化合物，例如
- 由細菌媒介之疾病，例如選自葡萄球菌屬、鏈球菌屬、腸球菌；
- 由細菌媒介之疾病，例如選自摩氏菌屬、嗜血桿菌屬、退伍軍人桿菌屬、奈瑟氏菌科；
- 由螺桿菌媒介之疾病；
- 由結核分枝桿菌媒介之疾病；
- 例如由黴漿菌、披衣菌屬和偏性厭氧菌媒介之疾病。
於另一個方面中，本發明提供治療由微生物媒介之疾病的方法，該方法包括將有效量的本發明化合物(例如為醫藥組成物之形式)投予至需要此治療之患者。
於另一個方面中，本發明提供治療痤瘡之方法，該方法包括將有效量的本發明化合物(例如為醫藥組成物之形式)投予至需要此治療之患者。
治療包括治療和預防(prophylaxis,prevention)，較佳地為治療。
關於抗微生物劑和痤瘡治療，適當的劑量當然將依據下列而變化：例如，所使用之本發明化合物的化學性質和藥物動力數據、個別宿主、投予模式、和待治療狀況的本質和嚴重性。然而，一般地，為了對較大哺乳動物(例如人類)有令人滿意的結果，所指明的每日劑量範圍為約0.5mg至3g之方便投予的本發明化合物，例如，分成數份劑量，至多一天4次。
本發明化合物可經由任何慣用途徑，例如腸，例如包括鼻、頰、直腸、口投予；腸胃外，例如包括靜脈內、肌肉內、皮下投予；或局部，例如包括表皮(epicutaneous)、鼻腔內、氣管內投予，例如以下列形式：塗覆或未塗覆之錠、膠囊、可注射的溶液或懸浮液(例如安瓿、小玻璃瓶形式)、乳膏形式、凝膠、糊劑、吸入器粉末、泡沫、酊劑、唇膏、滴劑、噴霧劑、或栓劑形式，例如以類似於巨環內酯(例如，紅黴素如克拉黴素(clarithromycin)或亞茲索黴素(azithromycin))方式投予。
本發明化合物若存有形成鹽之基團時可以藥學上可接受之鹽的形式，例如酸加成鹽或鹼加成鹽(例如金屬鹽)，或以游離形式投予(隨意地以溶劑化物形式)投予。鹽形式之本發明化合物展現出與游離形式(隨意地以溶劑化物形式)之化合物相同等級之活性。
本發明化合物依據本發明可單獨或與一或多種其他藥學上活性試劑組合用於藥物治療。此其他藥學上活性試劑包括例如其他抗生素和抗炎性試劑，且若本發明化合物用於治療痤瘡，則其他藥學上試劑包括具有抗痤瘡活性之試劑。
組合包括固定組合，其中二或多種藥學上活性試劑在相同調合物中；套組，其中在個別調合物中之二或多種藥學上活性試劑係以在同一包裝件內販賣，例如有為共投予用之用法說明；和自由組合，其中藥學上活性試劑個別包裝，但有給予為同時或連續投予用之用法說明。
於另一個方面中，本發明提供醫藥組成物，其包括本發明化合物，例如為游離形式或藥學上可接受之鹽的形式，例如和/或溶劑化物形式，和至少一種藥學上可接受之賦型劑，例如載劑或稀釋劑，例如包括填料、黏著劑、崩解劑、流動調節劑、潤滑劑、糖和甜味劑、風味劑、防腐劑、安定劑、潤濕劑、和/或乳化劑、增溶劑、調節滲透壓之鹽類、和/或緩衝劑。
於另一個方面中，本發明提供本發明之醫藥組成物，其另外包括另一藥學上可接受之活性劑。
此醫藥組合物可依據(例如類似於)慣用之方法，例如藉由混合、顆粒化、塗覆、溶解或凍乾方法予以製備。單位劑量形式可包括例如從約0.5mg至約2000mg，例如10mg至約1000mg。
本發明化合物同時適合作為例如預防或治療動物(例如家禽、豬和小牛)身上微生物(例如細菌疾病)之獸醫用試劑，例如獸醫用活性化合物，且例如適合用於稀釋供人工受孕和蛋浸泡技術用之流體。
於另一個方面中，本發明提供作為獸醫用試劑之本發明化合物。
於另一個方面中，本發明提供用於製備作為獸醫用試劑之獸醫用組成物的本發明化合物。
於另一個方面中，本發明提供用於預防和治療微生物(例如細菌疾病)之獸醫用方法，其包括將有效量的本發明化合物(例如為獸醫用組成物形式)投予至需要此治療之患者。
如文中所述之實例4至42之化合物展現出抗金黃色釀膿葡萄球菌ATCC49951和肺炎鏈球菌ATCC49619的MICs為μg/mL。
本發明化合物的新陳代謝安定性係藉由使用極冷保藏的主要人類肝細胞測定。1×106
個細胞/mL以5μg/mL的試驗化合物在37℃、5% CO2
培養4天。樣品在t=0小時和在t=4小時取樣。培養係藉由用乙腈稀釋和冷凍混合物而停止。離心之後，使用逆相LC/MS分析樣品，以得母化合物在t=0小時和在t=4小時之間的損失，且新陳代謝安定性值對應至培養後以%表示之所檢測的母化合物。
出人意外地發現：本發明化合物相較於先前技藝之化合物在新陳代謝安定性上顯露出想不到的改善。發現：相較於無R2
基團之化合物，具有相對於連接至環己基環之硫取代基的鄰位位置之特定R2
基團(較佳地為羥基)之本發明化合物在以主要人類肝細胞培養之後更安定。
例如，在化合物濃度5μg/mL以人類肝細胞培養4小時之後，關於14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-5-((R)-2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽和14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-5-((R)-2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽-本發明實例11-發現91%和90%的母化合物，然而關於14-O-{[(1R,3R)-3-((R)-2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽和其(1S,3S)非鏡像異構物鹽酸鹽的混合物-類似的衍生物(其中無R2
例如羥基)-只有73%的母化合物可被偵測。
實例
俗名“馬替琳”意指IUPAC系統名稱(1S,2R,3S,4S,6R,7R,8R,14R)-3,6-二羥基-2,4,7,14-四甲基-4-乙烯基-三環[5.4.3.01,8
]十四烷-9-酮。於實例中，截短側耳素衍生物以類似由H. Berner(Berner,H.；Schulz,G.；Schneider H.Tetrahedron 1980
,36
,1807-1811.)所述之馬替琳編號系統予以編號：
截短側耳素硫醇和截短側耳素甲苯磺酸酯分別為下式之化合物：
。
依據，例如類似下面實例1至42之化合物所述之方法
得到式IEX
之化合物，其中REX
為如對應實例所定義者。
於實例1至12、14至16、18和20至42之化合物中，R’EX
為乙烯基，於實例13、17和19之化合物中，R’EX
為乙基。
實例1至3為製備起始物的參考實例。
使用下面縮寫：
℃ 攝氏溫度，未校正
%th 理論百分比
Boc 三級-丁氧基羰基
CH2
Cl2
二氯甲烷
cHex 環己烷
DBN 1,5-二氮雙環[4.3.0]壬-5-烯
DMF N,N-二甲基甲醯胺
EDC N-(3-二甲基胺基丙基)-N'
-乙基碳二醯亞胺鹽酸
EtOAc 乙酸乙酯
h 小時
1
H 質子
HOBT 1-羥基苯並三唑
M 莫耳濃度
MeOH 甲醇
min 分鐘
mol 莫耳
MS-ESI 電噴灑離子化質譜
NH4
OH 氫氧化銨水溶液(25-35%氨水溶液)
NMR 核磁共振
mL 毫升
Na2
SO4
硫酸鈉
Rf
TLC的阻滯因子/滯留因子
RT 室溫
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
TLC 薄膜層析術
實例1-14-O-{[(1R,2R,4R)-4-胺基-2-羥基-環己基
硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,4S)非鏡像異構物
R
EX
為下式基團之式I
EX
化合物的非鏡像異構物混合
物
步驟A1. 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-三級丁氧基羰基胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,4S)非鏡像異構物，和
14-O-{[(1R,2R,5S)-5-三級丁氧基羰基胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,5R)非鏡像異構物，和
14-O-{[(1R,2R,4S)-4-三級丁氧基羰基胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,4R)非鏡像異構物
將氧化鋁(40g，Brockmann活性I，中性)加到3,4-環氧基環己基-胺基甲酸三級丁酯(Gmez-Snchez,E.；Marco-Contelles J.Tetrahedron 2005
,61
,1207-1219.)(4.27g，20mmol)和截短側耳素硫醇(Nagarajan,R. Eli Lilly and Company1978
,US4,130,709)(7.10g，18mmol)於200mL THF中的溶液，且得到的混合物在RT攪拌40h。懸浮液被過濾和在減壓下濃縮。殘留物進行層析術(矽石，cHex/EtOAc=1/1)，得到14-O-{[(1R,2R,4R)-4-三級丁氧基羰基胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,4S)非鏡像異構物(a)(Rf
=0.38；產量：1.34g，12%th)及14-O-{[(1R,2R,5S)-5-三級丁氧基羰基胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,5R)非鏡像異構物和14-O-{[(1R,2R,4S)-4-三級丁氧基羰基胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,4R)非鏡像異構物的混合物(b)(Rf
=0.26；產量：2.81g，25%th)，其皆為無色固體。
(a)：1
H NMR(400MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：6.74(d,1H,NH,J=7Hz)，6.13(dd,1H,19-H,J=11Hz和18Hz)，5.54(d,1H,14-H,J=8Hz)，5.05(m,2H,20-H)，4.90(d,1H,2'
-OH,J=5Hz)，4.48(d,1H,11-OH,J=6Hz)，3.55-3.20(m,6H,1'
-H,2'
-H,4'
-H,11-H,22-H)，2.40(bs,1H,4-H)，1.36(s,3H,15-CH3
)，1.35(s,9H,三級丁基)，1.06(s,3H,18-CH3
)，0.81(d,3H,17-CH3
,J=7Hz)，0.62(d,3H,16-CH3
,J=7Hz)。MS-ESI(m/z)：630(MNa+
)，1237(2MNa+
)。
(b)：1
H NMR(400MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：6.70(d,1H,NH,J=7Hz)，6.12(dd,1H,19-H,J=11Hz和18Hz)，5.34(d,1H,14-H,J=8Hz)，5.05(m,2H,20-H)，4.82,4.78(2d,1H,2'
-OH,J=4Hz)，4.48(d,1H,11-OH,J=6Hz)，3.55-3.20(m,5H,2'
-H,4'
/5'
-H,11-H,22-H)，2.97(m,1H,1'
-H)，2.40(bs,1H,4-H)，1.35(s,12H,15-CH3
,三級丁基)，1.05(s,3H,18-CH3
)，0.82(d,3H,17-CH3
,J=7Hz)，0.62(d,3H,16-CH3
,J=7Hz)。MS-ESI(m/z)：630(MNa+
)，1237(2MNa+
)。
或步驟A2. 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-三級丁氧基羰基胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,4S)非鏡像異構物，和
14-O-{[(1R,2R,5S)-5-三級丁氧基羰基胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,5R)非鏡像異構物，和
14-O-{[(1R,2R,4S)-4-三級丁氧基羰基胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,4R)非鏡像異構物
將2M NaOH(21mL，42mmol)加到3,4-環氧基環己基-胺基甲酸三級丁酯(10g，47mmol)和截短側耳素硫醇(90%，18.5g，42mmol)在150mL MeOH和30mL二的溶液中，且得到的混合物在RT攪拌16h。反應完全之後，以稀釋的HCl將pH調到7，且反應混合物在減壓下濃縮。殘留物用水和食鹽水稀釋且用EtOAc萃取3次。有機層用Na2
SO4
乾燥和過濾。濾液在減壓下濃縮，且在層析術(矽石，cHex/EtOAc=1/1)之後，得到14-O-{[(1R,2R,4R)-4-三級丁氧基羰基胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,4S)非鏡像異構物(Rr
=0.40；產量：3.1g，12%th)，及14-O-{[(1R,2R,5S)-5-三級丁氧基羰基胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,5R)非鏡像異構物和14-O-{[(1R,2R,4S)-4-三級丁氧基羰基胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,4R)非鏡像異構物的混合物(Rf
=0.25；產量：6.35g，25%th)，其皆為無色固體。
或步驟A3. 14-O-{[(1R,2R,4R)-4-三級丁氧基羰基胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,4S)非鏡像異構物，和
14-O-{[(1R,2R,5S)-5-三級丁氧基羰基胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,5R)非鏡像異構物
將DBN(2.9μL,23.5mmol)加到截短側耳素硫醇(9.25g，23.5mmol)的100mL CH3
C(用4分子篩乾燥)溶液中，和在RT於氬氣下攪拌1h之後，混合物加入同-3,4-環氧基環己基-胺基甲酸三級丁酯(4.17g，19.5mmol)且在RT攪拌另一16h。反應混合物在減壓下濃縮。殘留物加入食鹽水且用CH2
Cl2
萃取。有機層用Na2
SO4
乾燥和過濾。濾液在減壓下濃縮，且進行層析術(矽石，cHex/EtOAc=1/1)，得到14-O-{[(1R,2R,4R)-4-三級丁氧基羰基胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,4S)非鏡像異構物(Rf
=0.38；產量：5.07g，43%th)，及14-O-{[(1R,2R,5S)-5-三級丁氧基羰基胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,5R)非鏡像異構物(Rf
=0.25；產量：2.95g，16.5%th)，其皆為無色固體。
步驟B.14-O-{[(1R,2R,4R)-4-胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,4S)非鏡像異構物
將TFA(4mL)加到14-O-{[(1R,2R,4R)-4-三級丁氧基羰基胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,4S)非鏡像異構物(1.34g，2.20mmol)的75mLCH2
Cl2
溶液中，且在RT攪拌5h。反應混合物用CH2
Cl2
稀釋且倒入飽和NaHCO3
溶液。分離相，且水層用CH2
Cl2
清洗2次。結合的有機層用Na2
SO4
乾燥和過濾。在層析術(矽石，EtOAc/MeOH/NH4
OH=50/50/1)之後，得到無色固體之14-O-{[(1R,2R,4R)-4-胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,4S)非鏡像異構物(產量：745mg，67%th)。
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：6.14(dd,1H,19-H,J=11Hz和18Hz)，5.54(d,1H,14-H,J=8Hz)，5.05(m,2H,20-H)，4.50(d,1H,11-OH,J=6Hz)，3.50-3.20(m,5H,2'
-H,4'
-H,11-H,22-H)，2.55(m,1H,1'
-H)，2.40(bs,1H,4-H)，1.35(s,3H,15-CH3
)，1.06(s,3H,18-CH3
)，0.82(d,3H,17-CH3
,J=7Hz)，0.62(d,3H,16-CH3
,J=7Hz)。MS-ESI(m/z)：508(MH+
)，530(MNa+
)，1015(2MH+
)，1037(2MNa+
)。
實例2-14-O-{[(1R,2R,5S)-5-胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,5R)非鏡像異構物
R
EX
為下式基團之式I
EX
化合物的非鏡像異構物混合物
和
14-O-{[(1R,2R,4S)-4-胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,4R)非鏡像異構物
R
EX
為
下式基團式之I
EX
化合物的非鏡像異構物混合物
來自實例1步驟A之14-O-{[(1R,2R,5S)-5-三級丁氧基羰基胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,5R)非鏡像異構物和14-O-{[(1R,2R,4S)-4-三級丁氧基羰基胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,4R)非鏡像異構物的混合物(1.12g，1.84mmol)依據實例1步驟B之方法處理。在反應混合物分離純化和層析術(矽石，EtOAc/MeOH/NH4
OH=50/50/1)之後，得到14-O-{[(1R,2R,5S)-5-胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,5R)非鏡像異構物(a)(Rr
=0.33；產量：524mg，56%th)和14-O-{[(1R,2R,4S)-4-胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,4R)非鏡像異構物(b)(Rf
=0.22；產量：160mg，17%th)，其皆無色固體。
(a)：1
H NMR(400MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：6.13(dd,1H,19-H,J=11Hz和18Hz)，5.53(d,1H,14-H,J=8Hz)，5.05(m,2H,20-H)，4.51(d,1H,11-OH,J=6Hz)，3.48(m,1H,2'
-H)，3.42(m,1H,11-H)，AB-系統(νA
=3.37,νB
=3.23,22-H,J=19Hz)，2.98(m,1H,1'
-H)，2.82(m,1H,5'
-H)，2.40(bs,1H,4-H)，1.36(s,3H,15-CH3
)，1.06(s,3H,18-CH3
)，0.82(d,3H,17-CH3
,J=7Hz)，0.63(d,3H,16-CH3
,J=7Hz)。
(b)：1
H NMR(400MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：6.14(dd,1H,19-H,J=11Hz和18Hz)，5.54(d,1H,14-H,J=8Hz)，5.06(m,2H,20-H)，4.51(bs,1H,11-OH)，3.79(m,1H,2'
-H)，3.42(m,1H,11-H)，AB-系統(νA
=3.33,νB
=3.23,22-H,J=15Hz)，3.04(m,1H,4'
-H)，2.82(m,1H,1'
-H)，2.40(bs,1H,4-H)，1.37(s,3H,15-CH3
)，1.06(s,3H,18-CH3
)，0.81(d,3H,17-CH3
,J=7Hz)，0.63(d,3H,16-CH3
,J=7Hz)。
實例3-14-O-{[(1R,2R,5R)-5-胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,5S)非鏡像異構物
R
EX
為下式基團之式I
EX
化合物的非鏡像異構物混合物
步驟A.三級丁基-二甲基-(順-3,4-環氧基環己基氧基)-矽烷
將乙醯丙酮酸氧釩基鹽(0.5g，cat.)和氫過氧化三級丁基(20.4mL 5.5M於癸烷中,112mmol)加到3-環己烯-1-醇(Amburgey,J.C.；Shuey,S. W.；Pedersen,L. G.；Hiskey R.,Bioorganic Chemistry 1994
,22
,172-197.)(10g，102mmol)的CH2
Cl2
溶液中，且在RT攪拌整夜。得到的反應混合物在4℃用氯化三級丁基二甲基矽基(16.9g，112mmol)、咪唑(9.02g，132mmol)和4-二甲基胺基吡啶(2.49g，20mmol)處理，且在RT攪拌整夜。反應混合物用稀釋CH2
Cl2
且隨後用10% NaHSO3
溶液、飽和NaHCO3
溶液和食鹽水萃取。有機層用Na2
SO4
乾燥和過濾。濾液在減壓下濃縮，且進行層析術(矽石，cHex/EtOAc=15/1)產生無色油狀之三級丁基-二甲基-(順-3,4-環氧基環己基氧基)-矽烷(Rf
=0.35；產量：18.3g，79%th)。
1
H NMR(500MHz,DMSO-d6
，δ,ppm)：3.55(m,1H)，3.00(m,2H)，2.15(m,1H)，2.00(m,1H)，1.80(m,1H)，1.50(m,1H)，1.35(m,1H)，1.35(m,1H)，1.25(m,1H)，0.83(s,9H,三級丁基)，0.0(s,9H,Si(CH3
)2
)。
步驟B. 14-O-{[(1R,2R,5S)-5-(三級丁基-二甲基-矽基氧基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,5R)非鏡像異構物
依據實例1步驟A2之方法，用截短側耳素硫醇處理三級丁基-二甲基-(順-3,4-環氧基環己基氧基)-矽烷(6.41g，28mmol)。得到無色固體之粗質14-O-{[(1R,2R,5S)-5-(三級丁基-二甲基-矽基氧基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,5R)非鏡像異構物，其直接用於下一步驟。
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：6.13(dd,1H,19-H,J=11Hz和 18Hz)，5.52(d,1H,14-H,J=8Hz)，5.05(m,2H,20-H)，4.78(dd,1H,2'
-OH,J=5Hz和6Hz)，4.48(d,1H,11-OH,J=6Hz)，3.88(m,1H,5'
-H)，3.15-3.45(m,4H,2'
-H,11-H,22-CH2
)，2.92(m,1H,1'-H)，2.38(bs,1H,4-H)，1.36(s,3H,15-CH3
)，1.05(s,3H,18-CH3
)，0.86(s,9H,三級丁基)，0.81(d,3H,17-CH3
,J=7Hz)，0.63(d,3H,16-CH3
,J=7Hz)，0.0(s,6H,Si(CH3
)2
)。
步驟C. 14-O-{[(1R,2R,5S)-2,5-二羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,5R)非鏡像異構物
將乙酸和水(3：1，100mL)的混合物加到14-O-{[(1R,2R,5S)-5-(三級丁基-二甲基-矽基氧基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,5R)非鏡像異構物(9.46g，15.2mmol)的25mLTHF溶液中，且在40℃攪拌2天。反應混合物在減壓下濃縮幾乎至乾，且殘留物溶於EtOAc和進行層析術(矽石，cHex/EtOAc=1/3)，得到無色固體之14-O-{[(1R,2R,5S)-2,5-二羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,5R)非鏡像異構物(Rf
=0.27；產量：7.07g，92%th)。
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：6.12(dd,1H,19-H,J=11Hz和18Hz)，5.53(d,1H,14-H,J=8Hz)，5.05(m,2H,20-H)，4.72(dd,1H,2'
-OH,J=2Hz和5Hz)，4.48(d,1H,11-OH,J=6Hz)，4.43(t,1H,5'
-OH)，3.68(m,1H,5'
-H)，3.45-3.20(m,4H,2'
-H,11-H,22-H)，2.94(m,1H,1'
-H)，2.38(bs,1H,4-H)，1.36(s,3H,15-CH3
)，1.06(s,3H,18-CH3
)，0.82(d,3H,17-CH3
,J=7Hz)，0.63(d,3H,16-CH3
,J=7Hz)。MS-ESI(m/z)：531(MNa+
)，1039(2MNa+
)。
步驟D. 14-O-{[(1R,2R,5S)-2-羥基-5-甲烷磺醯基氧基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,5R)非鏡像異構物
將甲烷磺醯氯(1.1mL,14.3mmol)加到14-O-{[(1R,2R,5S)-2,5-二羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,5R)非鏡像異構物(6.07g，11.9mmol)的36mL吡啶溶液中，且得到的混合物在RT攪拌整夜。接著溶劑在減壓下蒸發；殘留物用1M HCl稀釋且用EtOAc萃取3次。結合的有機層用食鹽水清洗、用Na2
SO4
乾燥和過濾。濾液被濃縮且藉由管柱層析術純化(矽石，cHex/EtOAc=1/1)，得到無色固體之14-O-{[(1R,2R,5S)-2-羥基-5-甲烷磺醯基氧基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,5R)非鏡像異構物(Rf
=0.15；產量：2.55g，36%th)。
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：6.12(dd,1H,19-H,J=11Hz和18Hz)，5.54(d,1H,14-H,J=8Hz)，5.07(m,2H,20-H)，5.00(t,1H,2'
-OH,J=5Hz)，4.78(m,1H,5'
-H)，4.50(d,1H,11-OH,J=6Hz)，3.55-3.25(m,4H,2'
-H,11-H,22-H)，2.91(m,1H,1'
-H)，2.38(bs,1H,4-H)，1.36(s,3H,15-CH3
)，1.05(s,3H,18-CH3
)，0.80(d,3H,17-CH3
,J=7Hz)，0.63(d,3H,16-CH3
,J=7Hz)。
步驟E. 14-O-{[(1R,2R,5R)-5-疊氮基-2-羥基-5-甲烷磺醯基氧基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,5S)非鏡像異構物
14-O-{[(1R,2R,5S)-2-羥基-5-甲烷磺醯基氧基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,5R)非鏡像異構物(2.55g，4.35mmol)和疊氮化鈉(0.85g，13mmol)的30mL DMF溶液在80℃受熱6h。反應混合物用水和食鹽水稀釋，且用EtOAc萃取3次。結合的有機層用水和食鹽水清洗、用Na2
SO4
乾燥和過濾。溶劑在減壓下移除，且得到固體之粗質14-O-{[(1R,2R,5R)-5-疊氮基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,5S)非鏡像異構物(定量產量，cHex/EtOAc=1/1，Rf
=0.35)，其直接用於下一步驟。
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：6.15,6.13(2dd,1H,19-H,J=11Hz和18Hz)，5.56,5.54(2d,1H,14-H,J=8Hz)，5.05(m,2H,20-H)，4.90(d,1H,2'
-OH,J=5Hz)，4.50,4.49(2d,1H,11-OH,J=6Hz)，3.50-3.25(m,5H,2'
-H,5'
-H,11-H,22-H)，2.64(m,1H,1'
-H)，2.40(bs,1H,4-H)，1.36(s,3H,15-CH3
)，1.06(s,3H,18-CH3
)，0.81(d,3H,17-CH3
,J=7Hz)，0.63(d,3H,16-CH3
,J=7Hz)。
步驟F. 14-O-{[(1R,2R,5R)-5-胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,5S)非鏡像異構物
將三苯基膦(1.18g，4.50mmol)加到14-O-{[(1R,2R,5R)-5-疊氮基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,5S)非鏡像異構物(2.4g，末校正)的30mL THF溶液中，且在RT攪拌整夜。隨後加入水(約3mL)，且反應混合物回流受熱1h。溶劑蒸發之後，殘留物用水和食鹽水稀釋且用EtOAc萃取3次。結合的有機層用Na2
SO4
乾燥、過濾、和進行層析術(矽石，EtOAc/MeOH/NH4
OH=100/100/1)，得到無色固體之14-O-{[(1R,2R,5R)-5-胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,5S)非鏡像異構物(Rf
=0.3；產量：1.74g，79%th)。
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：7.25,6.65(2bs,1H,NH)，6.14(dd,1H,19-H,J=11Hz和18Hz)，5.54(d,1H,14-H,J=8Hz)，5.04(m,2H,20-H)，4.50(bs,1H,11-OH)，3.55-3.10(m,5H,2'
-H,5'
-H,11-H,22-H)，2.58(m,1H,1'
-H)，2.40(bs,1H,4-H)，1.36(s,3H,15-CH3
)，1.05(s,3H,18-CH3
)，0.81(d,3H,17-CH3
,J=7Hz)，0.62(d,3H,16-CH3
,J=7Hz)。MS-ESI(m/z)：508(MH+
)，530(MNa+
)，1037(2MNa+
)。
實例4-14-O-{[(1S*,2S*,4S*)-4-((R)-2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽和14-O-{[(1R
*
,2R
*
,4R
*
)-4-((R)-2-胺基-
3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽
R
EX
為下式基團之式I
EX
化合物
步驟A. 14-O-{[(1S,2S,4S)-4-((R)-2-三級丁氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1R,2R,4R)非鏡像異構物
將HOBT(266mg，1.97mmol)和EDC(378mg，1.97mmol)加到(R)-2-三級丁氧基羰基胺基-3-甲基-丁酸(Boc-D-纈胺酸，385mg，1.77mmol)的15mLCH2
Cl2
溶液中，且在RT攪拌30分鐘。接著加入來自實例1步驟B之14-O-{[(1R,2R,4R)-4-胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,4S)非鏡像異構物(1g，1.97mmol)，且得到的混合物在RT攪拌直到反應結束(通常整夜)。反應混合物加入食鹽水，且用EtOAc萃取。有機層用Na2
SO4
乾燥和過濾。濾液在減壓下濃縮，且進行層析術(矽石，cHex/EtOAc=1/3)，產生無色固體之14-O-{[(1S,2S,4S)-4-((R)-2-三級丁氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1R,2R,4R)非鏡像異構物(Rf
=0.6；產量：1.11g，89%th)。
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：7.73(m,1H,NHCO)，6.50(m,1H,NHCO)，6.14(dd,1H,19-H,J=11Hz和17Hz)，5.55(d,1H,14-H,J=8Hz)，5.10-4.90(m,3H,20-H,2'
-OH)，4.48(d,1H,11-OH,J=6Hz)，3.67(t,1H,纈胺酸-CHNH,J=8Hz)，3.62-3.25(m,5H,4'
-H,11-H,22-H,2'
-H)，2.53(m,1H,1'
-H)，2.40(bs,1H,4-H)，1.36(bs,12H,三級丁基,15-CH3
)，1.05(s,3H,18-CH3
)，0.85-0.75(m,9H,17-CH3
,2xVal-CH3
)，0.63(d,3H,16-CH3
,J=6Hz)。MS-ESI(m/z)：707(MH+
)，729(MNa+
)。
步驟B.14-O-{[(1S*,2S*,4S*)-4-((R)-2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳和14-O-{[(1R*,2R*,4R*)-4-((R)-2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳
將TFA(1.57mL)加到14-O-{[(1S,2S,4S)-4-((R)-2-三級丁氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1R,2R,4R)非鏡像異構物(1.11g，1.57mmol)的10mL CH2
Cl2
溶液中，且在RT攪拌5h。反應混合物用CH2
Cl2
稀釋且倒入飽和NaHCO3
溶液。分離相，且水層用CH2
Cl2
清洗。結合的有機層用Na2
SO4
乾燥和過濾。在層析術(矽石，EtOAc/MeOH/NH4
OH=90/9/1)之後，得到14-O-{[(1S*,2S*,4S*)-4-((R)-2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳(a)(矽石，EtOAc/MeOH/NH4
OH=50/50/1，Rf
=0.3；356mg，37%產率)和14-O-{[(1R*,2R*,4R*)-4-((R)-2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳(b) (矽石，EtOAc/MeOH/NH4
OH=50/50/1，Rf
=0.25；產量：136mg，14%th)，其皆無色固體。
(a)：1
H NMR(500MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：7.70(d,1H,NHCO,J=8Hz)，6.13(dd,1H,19-H,J=11Hz和18Hz)，5.54(d,1H,14-H,J=8Hz)，5.05(m,2H,20-H)4.96(d,1H,2'
-OH,J=5Hz)，4.50(d,1H,11-OH,J=6Hz)，3.58(m,1H,4'
-H)，3.53-3.25(m,4H,11-H,22-H,2'
-H)，2.82(d,1H,纈胺酸-CH
NH,J=5Hz)，2.54(m,1H,1'
-H)，2.40(bs,1H,4-H)，1.36(s,3H,15-CH3
)，1.05(s,3H,18-CH3
)，0.84-0.79(m,6H,17-CH3
,Val-CH3
)，0.75(d,3H,纈胺酸-CH3
,J=7Hz)，0.62(d,3H,16-CH3
,J=7Hz)。MS-ESI(m/z)：607(MH+
)，629(MNa+
)，641(MCl-
)。
(b)：1
HN MR(500MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：7.68(d,1H,NHCO,J=8Hz)，6.13(dd,1H,19-H,J=11Hz和18Hz)，5.55(d,1H,14-H,J=8Hz)，5.05(m,2H,20-H)4.96(d,1H,2'
-OH,J=5Hz)，4.50(d,1H,11-OH,J=6Hz)，3.58(m,1H,4'
-H)，3.48-3.25(m,4H,11-H,22-H,2'
-H)，2.83(d,1H,纈胺酸-CH
NH,J=5Hz)，2.52(m,1H,1'-H)，2,40(bs,1H,4-H)，1.35(s,3H,15-CH3
)，1.05(s,3H,18-CH3
)，0.84-0.79(m,6H,17-CH3
,Val-CH3
)，0.75(d,3H,纈胺酸-CH3
,J=7Hz)，0.62(d,3H,16-CH3
,J=7Hz)。MS-ESI(m/z)：607(MH+
)，629(MNa+
)，641(MCl-
)。
步驟C. 14-O-{[(1S*,2S*,4S*)-4-((R)-2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽和14-O-{[(1R*,2R*,4R*)-4-((R)-2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽
14-O-{[(1S*,2S*,4S*)-4-((R)-2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳(356mg，0.59mmol)的3mL二溶液用1M HCl(0.9mL)和水(0.5mL)處理。在RT攪拌10分鐘之後，凍乾溶液，得到無色固體之14-O-{[(1S*,2S*,4S*)-4-((R)-2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽(a)(產量：300mg，79%th)。
14-O-{[(1R*,2R*,4R*)-4-((R)-2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳(136mg，0.22mmol)以類似於上述之非鏡像異構物方式處理，得到無色固體之14-O-{[(1R*,2R*,4R*)-4-((R)-2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽(b)(產量：120mg，85%th)。
(a)：1
H NMR(500MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：8.10(d,1H,NHCO,J=8Hz)，6.13(dd,1H,19-H,J=11Hz和18Hz)，5.95(bs,3H,NH3 +
)，5.54(d,1H,14-H,J=8Hz)，5.05(m,2H,20-H)，4.99(d,1H,2'
-OH,J=5Hz)，4.52(d,1H,11-OH,J=6Hz)，3.61(m,1H,4'
-H)，3.53-3.25(m,4H,11-H,22-H,2'
-H)，3.17(d,1H,纈胺酸-CHNH,J=6Hz)，2.53(m,1H,1'
-H)，2.40(bs,1H,4-H)，1.36(s,3H,15-CH3
)，1.04(s,3H,18-CH3
)，0.90-0.78(3d,9H,17-CH3
,2x纈胺酸-CH3
,J=7Hz)，0.62(d,3H,16-CH3
,J=7Hz)。MS-ESI(m/z)：607(M+
)，629(MNa+
)，641(MCl-
)。
(b)：1
H NMR(500MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：8.01(d,1H,NHCO,J=8Hz)，6.13(dd,1H,19-H,J=11Hz和18Hz)，5.54(d,1H,14-H,J=8Hz)，5.45(bs,3H,NH3 +
)，5.04(m,2H,20-H)，5.00(d,1H,2'
-OH,J=5Hz)，4.51(d,1H,11-OH,J=6Hz)，3.60(m,1H,4'
-H)，3.51-3.25(m,4H,11-H,22-H,2'
-H)，3.12(d,1H,纈胺酸-CHNH,J=6Hz)，2.51(m,1H,1'
-H)，2.40(bs,1H,4-H)，1.36(s,3H,15-CH3
)，1.04(s,3H,18-CH3
)，0.88-0.78(3d,9H,17-CH3
,2x纈胺酸-CH3
)，0.62(d,3H,16-CH3
,J=7Hz)。MS-ESI(m/z)：607(M+
)，629(MNa+
)，641(MCl-
)。
實例5-14-O-{[(1S*,2S*,4S*)-4-((S)-2-胺基-3-
甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽和14-O-{[(1R*,2R*,4R*)-4-((S)-2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽
R
EX
為下式基團之式I
E
X
化合物
依據實例4步驟A至C之方法，來自實例1步驟B之14-O-{[(1R,2R,4R)-4-胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,4S)非鏡像異構物(1.5g，2.95mmol)用(S)-2-三級丁氧基羰基胺基-3-甲基-丁酸(Boc-L-纈胺酸，577mg，2.66mmol)處理，得到14-O-{[(1S*,2S*,4S*)-4-((S)-2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽(a)(產量：458mg)和14-O-{[(1R*,2R*,4R*)-4-((S)-2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽(b)(產量：386mg)，其皆為無色固體。
(a1
H NMR(500MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：8.35(d,1H,NHCO,J=8Hz)，8.07(bs,3H,NH3 +
)，6.14(dd,1H,19-H,J=11Hz和18Hz)，5.55(d,1H,14-H,J=8Hz)，5.05(m,2H,20-H)，4.99(d,1H,2'
-OH,J=5Hz)，4.50(d,1H,11-OH,J=6Hz)，3.64(m,1H,4'
-H)，3.50-3.25(m,5H,22-H,11-H,纈胺酸-CHNH,2'
-H)，2.52(m,1H,1'
-H)，2.40(bs,1H,4-H)，1.35(s,3H,15-CH3
)，1.05(s,3H,18-CH3
)，0.93-0.87(2d,6H,2x纈胺酸-CH3
,J=7Hz)，0.81(d,3H,17-CH3
,J=7Hz)，0.63(d,3H,16-CH3
,J=7Hz)。MS-ESI(m/z)：607(M+
)。
(b1
H NMR(500MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：8.35(d,1H,NHCO,J=8Hz)，8.08(bs,3H,NH3 +
)，6.14(dd,1H,19-H,J=11Hz和18Hz)，5.55(d,1H,14-H,J=8Hz)，5.10-5.00(m,3H,20-H,2'
-OH)，4.51(d,1H,11-OH,J=6Hz)，3.64(m,1H,4'
-H)，3.52(d,1H,22a-H,J=15Hz)，3.45-3.25(m,4H,11-H,纈胺酸-CH
NH,2'
-H,22b-H)，2.53(m,1H,1'
-H)，2.40(bs,1H,4-H)，1.36(s,3H,15-CH3
)，1.05(s,3H,18-CH3
)，0.93-0.87(2d,6H,2x纈胺酸-CH3
,J=7Hz)，0.81(d,3H,17-CH3
,J=7Hz)，0.62(d,3H,16-CH3
,J=7Hz)。MS-ESI(m/z)：607(M+
)。
實例6-14-O-{[(1S*,2S*,4S*)-4-((R)-2-胺基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽和14-O-{[(1R*,2R*,4R*)-4-((R)-2-胺基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽
R
EX
為下式基團之式I
EX
化合物
依據實例4步驟A至C之方法，來自實例1步驟B之14-O-{[(1R,2R,4R)-4-胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,4S)非鏡像異構物(1g，1.97mmol)用(R)-2-三級丁氧基羰基胺基-丙酸(Boc-D-丙胺酸，335mg，1.77mmol)處理，得到14-O-{[(1S*,2S*,4S*)-4-((R)-2-胺基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽(a)(產量：200mg)和14-O-{[(1R*,2R*,4R*)-4-((R)-2-胺基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽(b)(產量：222mg)，其皆為無色固體。
(a)：1
H NMR(500MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：7.92(d,1H,NHCO,J=7Hz)，6.13(dd,1H,19-H,J=11Hz和18Hz)，5.54(d,1H,14-H,J=8Hz)，5.05(m,2H,20-H)，4.99(bs,1H,2'
-OH)，4.51(d,1H,11-OH,J=6Hz)，3.57(m,1H,4'
-H)，3.53-3.25(m,5H,11-H,22-H,丙胺酸-CHNH,2'
-H)，2.53(m,1H,1'
-H)，2.40(bs,1H,4-H)，1.36(s,3H,15-CH3
)，1.15(d,3H,丙胺酸-CH3
,J=7Hz)，1.05(s,3H,18-CH3
)，0.81(d,3H,17-CH3
,J=7Hz)，0.62(d,3H,16-CH3
,J=7Hz)。MS-ESI(m/z)：579(M+
)，601(MNa+
)，613(MCl-
)。
(b)：1
H NMR(500MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：7.96(d,1H,NHCO,J=8Hz)，6.14(dd,1H,19-H,J=11Hz和18Hz)，5.55(d,1H,14-H,J=8Hz)，5.40(bs,3H,NH3 +
)，5.04(m,2H,20-H)，4.99(d,1H,2'
-OH,J=5Hz)，4.50(d,1H,11-OH,J=6Hz)，3.57(m,1H,4'
-H)，3.48-3.25(m,5H,11-H,22-H,丙胺酸-CH
NH,2'
-H)，2.52(m,1H,1'
-H)，2.40(bs,1H,4-H)，1.35(s,3H,15-CH3
)，1.17(d,3H,丙胺酸-CH3
,J=7Hz)，1.05(s,3H,18-CH3
)，0.81(d,3H,17-CH3
,J=7Hz)，0.62(d,3H,16-CH3
,J=7Hz)。MS-ESI(m/z)：579(M+
)，601(MNa+
)，613(MCl-
)。
實例7-14-O-{[(1S*,2S*,4S*)-4-((S)-2-胺基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽和14-O-{[(1R*,2R*,4R*)-4-((R)-2-胺基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽
R
EX
為下式基團之式I
EX
化合物
依據實例4步驟A至C之方法，來自實例1步驟B之14-O-{[(1R,2R,4R)-4-胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,4S)非鏡像異構物(1.5g，2.95mmol)用(S)-2-三級丁氧基羰基胺基-丙酸(Boc-L-丙胺酸，502mg，2.66mmol)處理，得到14-O-{[(1S*,2S*,4S*)-4-((S)-2-胺基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽(a)(產量：556mg)和14-O-{[(1R*,2R*,4R*)-4-((S)-2-胺基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽(b)(產量：730mg)，其皆為無色固體。
(a)：1
H NMR(500MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：8.34(d,1H,NHCO,J=8Hz)，8.13(bs,3H,NH3 +
)，6.14(dd,1H,19-H,J=11Hz和18Hz)，5.55(d,1H,14-H,J=8Hz)，5.05(m,2H,20-H)，3.71(m,1H,丙胺酸-CHNH)，3.58(m,1H,4'
-H)，3.46(d,1H,22a-H,J=15Hz)，3.42(d,1H,11-H,J=6Hz)，3.35-3.25(m,2H,22b-H,2'
-H)，2.52(m,1H,1'
-H)，2.40(bs,1H,4-H)，1.35(s,3H,15-CH3
)，1.31(d,3H,丙胺酸-CH3
,J=7Hz)，1.05(s,3H,18-CH3
)，0.81(d,3H,17-CH3
,J=7Hz)，0.62(d,3H,16-CH3
,J=7Hz)。MS-ESI(m/z)：579(M+
)。
(b)：1
H NMR(500MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：8.30(d,1H,NHCO,J=8Hz)，8.08(bs,3H,NH3 +
)，6.14(dd,1H,19-H,J=11Hz和18Hz)，5.54(d,1H,14-H,J=8Hz)，5.06(m,2H,20-H)，5.01(d,1H,2'
-OH,J=5Hz)，4.51(d,1H,11-OH,J=6Hz)，3.71(m,1H,丙胺酸-CH
NH)，3.59(m,1H,4'
-H)，3.52(d,1H,22a-H,J=15Hz)，3.42(t,1H,11-H,J=6Hz)，3.36-3.25(m,2H,22b-H,2'
-H)，2.53(m,1H,1'
-H)，2.40(bs,1H,4-H)，1.36(s,3H,15-CH3
)，1.30(d,3H,丙胺酸-CH3
,J=7Hz)，1.05(s,3H,18-CH3
)，0.81(d,3H,17-CH3
,J=7Hz)，0.62(d,3H,16-CH3
,J=7Hz)。MS-ESI(m/z)：579(M+
)。
實例8-14-O-{[(1S*,2S*,4S*)-2-羥基-4-[((R)-哌啶-2-羰基)-胺基]-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽和14-O-{[(1R*,2R*,4R*)-2-羥基-4-[((R)-哌啶-2-羰基)-胺基]-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽
R
EX
為下式基團之式I
EX
化合物
依據實例4步驟A至C之方法，來自實例1步驟B之14-O-{[(1R,2R,4R)-4-胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,4S)非鏡像異構物(1g，1.97mmol)用(R)-1-(三級丁氧基羰基)-2-哌啶羧酸(Boc-D-2-哌啶甲酸，Boc-D-升脯胺酸，407mg，1.77mmol)處理，得到14-O-{[(1S*,2S*,4S*)-2-羥基-4-[((R)-哌啶-2-羰基)-胺基]-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽(a)(產量：280mg)和14-O-{[(1R*,2R*,4R*)-2-羥基-4-[((R)-哌啶-2-羰基)-胺基]-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽(b)(產量：290mg)，其皆為無色固體。
(a)：1
H NMR(400MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：8.28(d,1H,NHCO,J=8Hz)，6.14(dd,1H,19-H,J=11Hz和18Hz)，5.54(d,1H,14-H,J=8Hz)，5.05(m,2H,20-H)，5.00(d,1H,2'
-OH,J=5Hz)，4.51(d,1H,11-OH,J=6Hz)，3.60(m,1H,4'
-H)，3.57-3.25(m,5H,2-哌啶甲酸-CH
NH,22-H,11-H,2'
-H)，3.13,2.80(2m,2H,2-哌啶甲酸-H)，2.53(m,1H,1'
-H)，2.40(bs,1H,4-H)，1.36(s,3H,15-CH3
)，1.05(s,3H,18-CH3
)，0.81(d,3H,17-CH3
,J=7Hz)，0.62(d,3H,16-CH3
,J=7Hz)。MS-ESI(m/z)：619(M+
)，653(MCl-
)。
(b)：1
H NMR(400MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：8.04(d,1H,NHCO,J=8Hz)，6.14(dd,1H,19-H,J=11Hz和18Hz)，5.55(d,1H,14-H,J=8Hz)，5.10-4.95(m,3H,20-H,2'
-OH)，4.50(d,1H,11-OH,J=6Hz)，3.58(m,1H,4'
-H)，3.50-3.20(m,5H,2-哌啶甲酸-CH
NH,22-H,11-H,2'
-H)，3.15,2.70(2m,2H,2-哌啶甲酸-H)，2.53(m,1H,1'
-H)，2.40(bs,1H,4-H)，1.36(s,3H,15-CH3
)，1.05(s,3H,18-CH3
)，0.81(d,3H,17-CH3
,J=7Hz)，0.62(d,3H,16-CH3
,J=7Hz)。MS-ESI(m/z)：619(M+
)，653(MCl-
)。
實例9-14-O-{[(1S*,2S*,4S*)-2-羥基-4-[((S)-哌啶-2-羰基)-胺基]-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽和14-O-{[(1R*,2R*,4R*)-2-羥基-4-[((S)-哌啶-2-羰基)-胺基]-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽
R
EX
為下式基團之式I
E
X
化合物
依據實例4步驟A至C之方法，來自實例1步驟B之14-O-{[(1R,2R,4R)-4-胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,4S)非鏡像異構物(1.5g，2.95mmol)用(S)-1-(三級丁氧基羰基)-2-哌啶羧酸(Boc-L-2-哌啶甲酸，Boc-L-升脯胺酸，609mg，2.66mmol)處理，得到14-O-{[(1S*,2S*,4S*)-2-羥基-4-[((S)-哌啶-2-羰基)-胺基]-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽(a)(產量：397mg)和14-O-{[(1R*,2R*,4R*)-2-羥基-4-[((S)-哌啶-2-羰基)-胺基]-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽(b)(產量：238mg)，其皆為無色固體。
(a)：1
H NMR(500MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：9.05,8.6(2m,2H,NH2 +
)，8.4(d,1H,NHCO,J=8Hz)，6.14(dd,1H,19-H,J=11Hz和18Hz)，5.55(d,1H,14-H,J=8Hz)，5.05(m,2H,20-H)，3.65-3.55(m,2H,2-哌啶甲酸-CH
NH,4'
-H)，3.47(d,1H,22a-H,J=15Hz)，3.42(d,1H,11-H,J=6Hz)，3.35-3.25(m,2H,22b-H,2'
-H)，3.17,2.86(2m,2H,2-哌啶甲酸-H)，2.52(m,1H,1'
-H)，2.40(bs,1H,4-H)，1.35(s,3H,15-CH3
)，1.05(s,3H,18-CH3
)，0.81(d,3H,17-CH3
,J=7Hz)，0.63(d,3H,16-CH3
,J=7Hz)。MS-ESI(m/z)：619(M+
)。
(b)：1
H NMR(500MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：9.0,8.6(2m,2H,NH2 +
)，8.36(d,1H,NHCO,J=8Hz)，6.14(dd,1H,19-H,J=11Hz和18Hz)，5.55(d,1H,14-H,J=8Hz)，5.06(m,2H,20-H)，3.70-3.55(m,6H,2-哌啶甲酸-CH
NH,4'
-H,22-H,11-H,2'
-H)，3.18,2.87(2m,2H,2-哌啶甲酸-H)，2.53(m,1H,1'
-H)，2.40(bs,1H,4-H)，1.36(s,3H,15-CH3
)，1.05(s,3H,18-CH3
)，0.81(d,3H,17-CH3
,J=7Hz)，0.62(d,3H,16-CH3
,J=7Hz)。MS-ESI(m/z)：619(M+
)。
實例10-14-O-{[(1S,2S,4S)-4-((R)-2-胺基-3-羥基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽+(1R,2R,4R)非鏡像異構物鹽酸鹽
R
EX
為下式基團之式I
EX
化合物的非鏡像異構物混合
物
依據實例4步驟A至C之方法，來自實例1步驟B之14-O-{[(1R,2R,4R)-4-胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,4S)非鏡像異構物(1g，1.97mmol)用(R)-2-三級丁氧基羰基胺基-3-羥基-丙酸(Boc-D-絲胺酸,364mg，1.77mmol)處理，得到無色固體之14-O-{[(1S,2S,4S)-4-((R)-2-胺基-3-羥基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽+(1R,2R,4R)非鏡像異構物鹽酸鹽的混合物(產量：200mg)。
1
H NMR(500MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：7.83(m,1H,NHCO)，6.13(m,1H,19-H)，5.53(m,1H,14-H)，5.04(m,2H,20-H)，3.56(m,1H,4′-H)，3.53-3.23(m,6H,絲胺酸-CH 2
OH,22-H,11-H,2′-H)，3.13(m,1H,絲胺酸-CH
NH)，2.54(m,1H,1′-H)，2.39(bs,1H,4-H)，1.35(s,3H,15-CH3
)，1.04(s,3H,18-CH3
)，0.81(m,3H,17-CH3
)，0.62(m,3H,16-CH3
)。MS-ESI(m/z)：617(MNa+
)，629(MCl-
)。
實例11-14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-5-((R)-2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽和14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-5-((R)-2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽
R
EX
為下式基團之式I
EX
化合物
依據實例4步驟A至C之方法，來自實例2之14-O-{[(1R,2R,5S)-5-胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,5R)非鏡像異構物(2.95g，5.81mmol)用(R)-2-三級丁氧基羰基胺基-3-甲基-丁酸(Boc-D-纈胺酸，1.14gmg，5.23mmol)處理，得到14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-5-((R)-2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽(a)(產量：900mg)和14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-5-((R)-2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽(b)(產量：1.04g)，其皆為無色固體。
(a)：1
H NMR(500MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：7.9(d,1H,NHCO,J=7Hz)，6.13(dd,1H,19-H,J=11Hz和18Hz)，5.53(d,1H,14-H,J=8Hz)，5.05(m,2H,20-H)，4.91(d,1H,2'
-OH,J=4Hz)，4.52(d,1H,11-OH,J=6Hz)，3.79(m,1H,5'
-H)，3.60-3.20(m,4H,2'
-H,11-H,22-H)，3.08,2.97(2m,2H,纈胺酸-CHNH,1'
-H)，2.40(bs,1H,4-H)，1.35(s,3H,15-CH3
)，1.04(s,3H,18-CH3
)，0.88-0.77(3d,9H,17-CH3
,2x纈胺酸-CH3
,J=7Hz)，0.62(d,3H,16-CH3
,J=7Hz)。MS-ESI(m/z)：607(M+
)，629(MNa+
)，641(MCl-
)。
(b)：1
H NMR(500MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：7.9(d,1H,NHCO,J=7Hz)，6.12(dd,1H,19-H,J=11Hz和18Hz)，5.53(d,1H,14-H,J=8Hz)，5.04(m,2H,20-H)，4.93(d,1H,2'
-OH,J=3Hz)，4.51(d,1H,11-OH,J=6Hz)，3.78(m,1H,5'
-H)，3.60-3.20(m,4H,2'
-H,11-H,22-H)，3.14,2.96(2m,2H,纈胺酸-CHNH,1'
-H)，2.39(bs,1H,4-H)，1.34(s,3H,15-CH3
)，1.04(s,3H,18-CH3
)，0.90-0.77(3d,9H,17-CH3
,2x纈胺酸-CH3
,J=7Hz)，0.62(d,3H,16-CH3
,J=7Hz)。MS-ESI(m/z)：607(M+
)，629(MNa+
)，641(MCl-
)。
實例12－14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-5-((S)-2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽和14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-5-((S)-2-胺基-
3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽
R
EX
為下式基團之式I
EX
化合物
步驟A. 14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-
三級丁氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1R,2R,5S)非鏡像異構物
將HOBT(532mg，3.94mmol)和EDC(755mg，3.94mmol)加到(S)-2-三級丁氧基羰基胺基-3-甲基-丁酸(Boc-L-纈胺酸，856mg，3.94mmol)的15mL DMF溶液，且在RT攪拌30分鐘。接著加入來自實例2之14-O-{[(1R,2R,5S)-5-胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,5R)非鏡像異構物(2g，3.94mmol)的DMF溶液，且得到的混合物在RT攪拌直到反應結束(通常整夜)。反應混合物加入食鹽水，且用CH2
Cl2
萃取。有機層用Na2
SO4
乾燥和過濾。濾液在減壓下濃縮，且進行層析術(矽石，cHex/EtOAc=1/2)，產生無色泡沫之14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-三級丁氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1R,2R,5S)非鏡像異構物(產量：2.016g，72%產率)。
1
H NMR(200MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：7.7(m,1H,NHCO)，6.5(m,1H,NHCO)，6.12(dd,1H,19-H,J=11Hz和17Hz)，5.55(d,1H,14-H,J=7Hz)，5.05(m,2H,20-H)，4.92(d,2H,2'
-OH,J=3Hz)，4.53(d,1H,11-OH,J=6Hz)，3.85-3.20(m,6H,纈胺酸-CHNH,5'
-H,11-H,22-H,2'
-H)，2.99(m,1H,1'
-H)，2.40(bs,1H,4-H)，1.36(bs,12H,三級丁基,15-CH3
)，1.05(s,3H,18-CH3
)，0.90-0.70(m,9H,17-CH3
,2x纈胺酸-CH3
)，0.63(m,3H,16-CH3
)。
步驟B和C. 14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-5-((S)-2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽和14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-5-((S)-2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽
依據實例4步驟B和C之方法，處理14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-三級丁氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1R,2R,5S)非鏡像異構物(1g，1.41mmol)，得到14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-5-((S)-2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽(a)(產量：270mg)和14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-5-((S)-2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽(b)(產量：230mg)，其皆為無色固體。
(a)：1
H NMR(200MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：8.4(d,1H,NHCO,J=7Hz)，8.15(m,3H,NH3 +
)，6.13(dd,1H,19-H,J=11Hz和18Hz)，5.55(d,1H,14-H,J=8Hz)，5.05(m,2H,20-H)，3.80(m,1H,5'
-H)，3.70-3.00(m,6H,2'
-H,11-H,22-H,纈胺酸-CH
NH,1'
-H)，2.40(bs,1H,4-H)，1.36(s,3H,15-CH3
)，1.06(s,3H,18-CH3
)，0.98-0.87(2d,6H,2x纈胺酸-CH3
,J=7Hz)，0.82(d,3H,17-CH3
,J=7Hz)，0.63(d,3H,16-CH3
,J=6Hz)。MS-ESI(m/z)：607(M+
)，651(M甲酸根-
)。
(b)：1
H NMR(200MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：8.4(d,1H,NHCO,J=8Hz)，8.2(m,3H,NH3 +
)，6.13(dd,1H,19-H,J=11Hz和18Hz)，5.54(d,1H,14-H,J=8Hz)，5.06(m,2H,20-H)，3.83(m,1H,5'
-H)，3.65-2.90(m,6H,2'
-H,11-H,22-H,纈胺酸-CH
NH,1'
-H)，2.40(bs,1H,4-H)，1.36(s,3H,15-CH3
)，1.06(s,3H,18-CH3
)，0.93(d,6H,2x纈胺酸-CH3
,J=7Hz)，0.82(d,3H,17-CH3
,J=7Hz)，0.62(d,3H,16-CH3
,J=6Hz)。MS-ESI(m/z)：607(M+
)，651(M甲酸根-
)。
實例13-14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-5-((S)-2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-19,20-二氫-馬替琳鹽酸鹽和14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-5-((S)-2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-19,20-二氫-馬替琳鹽酸鹽
R
EX
為下式基團之式I
EX
化合物
步驟A. 14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-
三級丁氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-19,20-二氫-馬替琳+(1R,2R,5S)非鏡像異構物
來自實例12步驟A之14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-三級丁氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1R,2R,5S)非鏡像異構物(1g，1.41mmol)的30mL乙醇溶液在10%鈀/炭(H-Cube，50℃，50bar)上氫化，得到無色泡沫之14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-三級丁氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-19,20-二氫-馬替琳+(1R,2R,5S)非鏡像異構物(產量：879mg，88%th)。
1
H NMR(200MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：7.7(m,1H,NHCO)，6.5(m,1H,NHCO)，5.52(m,1H,14-H)，4.93(d,2H,2'
-OH,J=3Hz)，3.85-3.20(m,6H,纈胺酸-CHNH,5'
-H,11-H,22-H,2'
-H)，3.03(m,1H,1'
-H)，2.37(bs,1H,4-H)，1.35(m,12H,三級丁基,15-CH3
)，0.90-0.80(m,12H,18-CH3
,17-CH3
,2x纈胺酸-CH3
)，0.80-0.55(m,6H,20-H,16-CH3
)。
步驟B和C.14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-5-((S)-2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-19,20-二氫-馬替琳鹽酸鹽和14-O-{[(1R,2R,5S)-5-((S)-2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-19,20-二氫-馬替琳鹽酸鹽+(1S,2S,5R)非鏡像異構物鹽酸鹽的混合物
依據實例4步驟B和C之方法，處理14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-三級丁氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-19,20-二氫-馬替琳+(1R,2R,5S)非鏡像異構物(879mg，1.24mmol)，得到14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-5-((S)-2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-19,20-二氫-馬替琳鹽酸鹽(a)(產量：190mg)，及14-O-{[(1R,2R,5S)-5-((S)-2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-19,20-二氫-馬替琳鹽酸鹽+(1S,2S,5R)非鏡像異構物鹽酸鹽的混合物(b)(產量：328mg)，其皆為無色泡沫。
(a)：1
H NMR(400MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：8.3(d,1H,NHCO,J=7Hz)，7.95(m,3H,NH3 +
)，5.54(d,1H,14-H,J=8Hz)，4.95(d,1H,2'
-OH,J=3Hz)，4.41(d,1H,11-OH,J=6Hz)，3.90-3.25(m,6H,5'
-H,2'
-H,11-H,22-H,纈胺酸-CH
NH)，3.07(m,1H,1'
-H)，2.38(bs,1H,4-H)，1.37(s,3H,15-CH3
)，0.93(d,6H,2x纈胺酸-CH3
,J=7Hz)，0.87(s,3H,18-CH3
)，0.83(d,3H,17-CH3
,J=7Hz)，0.70-0.60(m,6H,20-H,16-CH3
)。MS-ESI(m/z)：609(M+
)。
(b)：1
H NMR(400MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：8.0(d,1H,NHCO,J=7Hz)，5.54(d,1H,14-H,J=8Hz)，4.95(m,1H,2'
-OH)，4.40(m,1H,11-OH)，3.90-3.25(m,6H,5'
-H,2'
-H,11-H,22-H,纈胺酸-CH
NH)，3.06,3.00(2m,1H,1'
-H)，2.37(bs,1H,4-H)，1.36(s,3H,15-CH3
)，0.95-0.80(m,12H,2x纈胺酸-CH3
,18-CH3
,17-CH3
)，0.70-0.60(m,6H,20-H,16-CH3
)。MS-ESI(m/z)：609(M+
)。
實例14-14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-5-((R)-2-胺基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽和14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-5-((R)-2-胺基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽
R
EX
為下式基團之式I
EX
化合物
依據實例4步驟A至C之方法，來自實例2之14-O-{[(1R,2R,5S)-5-胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,5R)非鏡像異構物(1.55g，3.05mmol)用(R)-2-三級丁氧基羰基胺基-丙酸(Boc-D-丙胺酸,578mg，3.05mmol)處理，得到14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-5-((R)-2-胺基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽(a)(產量：416mg)和14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-5-((R)-2-胺基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽(b)(產量：490mg)，其皆為無色固體。
(a)：1
H NMR(500MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：7.96(d,1H,NHCO,J=7Hz)，6.13(dd,1H,19-H,J=11Hz和18Hz)，5.53(d,1H,14-H,J=8Hz)，5.06(m,2H,20-H)，4.93(d,1H,2'
-OH,J=3Hz)，4.52(d,1H,11-OH,J=6Hz)，3.76(m,1H,5'
-H)，3.60-3.20(m,5H,2'
-H,丙胺酸-CH
NH,11-H,22-H)，2.97(m,1H,1'
-H)，2.40(bs,1H,4-H)，1.35(s,3H,15-CH3
)，1.19(d,3H,丙胺酸-CH3
,J=7Hz)，1.04(s,3H,18-CH3
)，0.81(d,3H,17-CH3
,J=7Hz)，0.62(d,3H,16-CH3
,J=7Hz)。MS-ESI(m/z)：579(M+
)，601(MNa+
)，613(MC1-
)。
(b)：1
H NMR(500MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：7.9(d,1H,NHCO,J=7Hz)，6.13(dd,1H,19-H,J=11Hz和18Hz)，5.53(d,1H,14-H,J=8Hz)，5.04(m,2H,20-H)，4.92(d,1H,2'
-OH,J=4Hz)，4.51(d,1H,11-OH,J=6Hz)，3.76(m,1H,5'
-H)，3.60-3.20(m,5H,2'
-H,丙胺酸-CH
NH,11-H,22-H)，2.98(m,1H,1'
-H)，2.40(bs,1H,4-H)，1.35(s,3H,15-CH3
)，1.19(d,3H,丙胺酸-CH3
,J=7Hz)，1.05(s,3H,18-CH3
)，0.81(d,3H,17-CH3
,J=7Hz)，0.63(d,3H,16-CH3
,J=7Hz)。MS-ESI(m/z)：579(M+
)，601(MNa+
)，613(MC1-
)。
實例15-14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-胺基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽+(1R,2R,5S)非鏡像異構物鹽酸鹽
R
EX
為下式基團之式I
EX
化合物的非鏡像異構物混合物
依據實例4步驟A至C之方法，來自實例2之14-O-{[(1R,2R,5S)-5-胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,5R)非鏡像異構物(1g，1.97mmol)用(S)-2-三級丁氧基羰基胺基-丙酸(Boc-L-丙胺酸,373mg，1.97mmol)處理，得到無色固體之14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-胺基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽+(1R,2R,5S)非鏡像異構物鹽酸鹽的混合物(產量：507mg)。
1
H NMR(200MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：8.35(d,1H,NHCO,J=8Hz)，8.2(bs,3H,NH3 +
)，6.14(dd,1H,19-H,J=11Hz和17Hz)，5.55(m,1H,14-Hz)，5.05(m,2H,20-H)，3.90-3.25(m,5H,丙胺酸-CH
NH,5'
-H,11-H,22-H)，3.02(m,1H,1'
-H)，2.40(bs,1H,4-H)，1.36(s,3H,15-CH3
)，1.06(s,3H,18-CH3
)，0.82(d,3H,17-CH3
,J=7Hz)，0.63(d,3H,16-CH3
,J=6Hz)。MS-ESI(m/z)：579(M+
)，623(M甲酸根-
)。
實例16-14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-2-羥基-5-[((R)-哌啶-2-羰基)-胺基]-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽和14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-2-羥基-5-[((R)-哌啶-2-羰基)-胺基]-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽
R
EX
為下式基團之式I
EX
化合物
步驟A. 14-O-{[(1S,2S,5R)-5-[((R)- N -
三級丁氧基羰基-哌啶-2-羰基)-胺基]-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1R,2R,5S)非鏡像異構物
將HOBT(506mg，3.74mmol)和EDC(717mg，3.74mmol)加到(R)-1-(三級丁氧基羰基)-2-哌啶羧酸(Boc-D-2-哌啶甲酸，Boc-D-升脯胺酸，860mg，3.74mmol)的40mLCH2
Cl2
溶液中，且在RT攪拌30分鐘。接著加入來自實例2之14-O-{[(1R,2R,5S)-5-胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,5R)非鏡像異構物(1.90g，3.74mmol)，且得到的混合物在RT攪拌直到反應結束(通常整夜)。反應混合物加入食鹽水，且用CH2
Cl2
萃取。有機層用Na2
SO4
乾燥和過濾。濾液在減壓下濃縮，且進行層析術(矽石，cHex/EtOAc=1/4)，產生無色泡沫之14-O-{[(1S,2S,5R)-5-[((R)-N
-三級丁氧基羰基-哌啶-2-羰基)-胺基]-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1R,2R,5S)非鏡像異構物(產量：2.28g，98%th)。
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：7.6(m,1H,NHCO)，6.14(dd,1H,19-H,J=11Hz和18Hz)，5.55(d,1H,14-H,J=8Hz)，5.05(m,2H,20-H)，4.88(m,2H,2'
-OH)，4.49(m,1H,11-OH)，4.40(bs,1H,2-哌啶甲酸-CH
NH)，3.80-2.90(m,8H,Pip-H,5'
-H,2'
-H,11-H,22-H,Pip-H,1'
-H)，2.40(bs,1H,4-H)，1.36(bs,12H,三級丁基,15-CH3
)，1.06(s,3H,18-CH3
)，0.82(m,3H,17-CH3
,J=6Hz)，0.63(m,3H,16-CH3
)。MS-ESI(m/z)：741(MNa+
)，753(MC1-
)。
步驟B和C.
14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-2-羥基-5-[((R)-哌啶-2-羰基)-胺基]-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽和14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-2-羥基-5-[((R)-哌啶-2-羰基)-胺基]-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽
依據實例4步驟B和C之方法，處理14-O-{[(1S,2S,5R)-5-[((R)-N
-三級丁氧基羰基-哌啶-2-羰基)-胺基]-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1R,2R,5S)非鏡像異構物(1.28g，1.78mmol)，得到14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-2-羥基-5-[((R)-哌啶-2-羰基)-胺基]-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽(a)(產量：152mg)和14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-2-羥基-5-[((R)-哌啶-2-羰基)-胺基]-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽(b)(產量：119mg)，其皆為無色固體。
(a)：1
H NMR(500MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：7.82(d,1H,NHCO,J=7Hz)，6.13(dd,1H,19-H,J=11Hz和18Hz)，5.55(d,1H,14-H,J=8Hz)，5.05(m,2H,20-H)，4.92(d,1H,2'
-OH,J=4Hz)，4.52(d,1H,11-OH,J=6Hz)，3.77(m,1H,5'
-H)，3.60-3.20(m,5H,2'
-H,11-H,2-哌啶甲酸-CH
NH,22-H)，3.03(m,1H,2-哌啶甲酸-H)，2.97(m,1H,1'
-H)，2.65(m,1H,2-哌啶甲酸-H)，2.39(bs,1H,4-H)，1.36(s,3H,15-CH3
)，1.05(s,3H,18-CH3
)，0.81(d,3H,17-CH3
,J=7Hz)，0.62(d,3H,16-CH3
,J=7Hz)。MS-ESI(m/z)：619(M+
)，653(MCl-
)。
(b)：1
H NMR(500MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：7.75(d,1H,NHCO,J=8Hz)，6.13(dd,1H,19-H,J=11Hz和18Hz)，5.53(d,1H,14-H,J=8Hz)，5.04(m,2H,20-H)，4.92(d,1H,2'
-OH,J=4Hz)，4.52(d,1H,11-OH,J=6Hz)，3.77(m,1H,5'
-H)，3.60-3.20(m,5H,2'
-H,11-H,2-哌啶甲酸-CH
NH,22-H)，2.97(m,2H,2-哌啶甲酸-H,1'
-H)，2.62(m,1H,2-哌啶甲酸-H)，2.39(bs,1H,4-H)，1.36(s,3H,15-CH3
)，1.05(s,3H,18-CH3
)，0.81(d,3H,17-CH3
,J=7Hz)，0.63(d,3H,16-CH3
,J=7Hz)。MS-ESI(m/z)：619(M+
)，653(MCl-
)。
實例17-14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-2-羥基-5-[((R)-哌啶-2-羰基)-胺基]-環己基硫基]-乙醯基}-19,20-二氫-馬替琳鹽酸鹽和14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-2-羥基-5-[((R)-哌啶-2-羰基)-胺基]-環己基硫基]-乙醯基}-19,20-二氫-馬替琳鹽酸鹽
R
EX
為下式基團之式I
EX
化合物
依據實例13步驟A至C之方法，處理來自實例16步驟A之14-O-{[(1S,2S,5R)-5-[((R)-N
-三級丁氧基羰基-哌啶-2-羰基)-胺基]-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1R,2R,5S)非鏡像異構物(1g，1.39mmol)，得到14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-2-羥基-5-[((R)-哌啶-2-羰基)-胺基]-環己基硫基]-乙醯基}-19,20-二氫-馬替琳鹽酸鹽(a)(產量：217mg)和14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-2-羥基-5-[((R)-哌啶-2-羰基)-胺基]-環己基硫基]-乙醯基}-19,20-二氫-馬替琳鹽酸鹽(b)(產量：180mg)，其皆為無色固體。
(a)：1
H NMR(400MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：8.7(m,2H,NH2 +
)，8.3(d,1H,NHCO,J=7Hz)，5.54(d,1H,14-H,J=8Hz)，4.96(d,1H,2'
-OH,J=4Hz)，4.41(d,1H,11-OH,J=6Hz)，3.90-3.25(m,6H,5'
-H,2'
-H,11-H,2-哌啶甲酸-CH
NH,22-H)，3.20,3.02,2.88(3m,3H,2x 2-哌啶甲酸-H,1'
-H)，2.38(bs,1H,4-H)，1.37(s,3H,15-CH3
)，0.88(s,3H,18-CH3
)，0.83(d,3H,17-CH3
,J=7Hz)，0.70-0.60(m,6H,20-H,16-CH3
)。MS-ESI(m/z)：621(M+
)。
(b)：1
H NMR(400MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：8.7(m,2H,NH2 +
)，8.3(d,1H,NHCO,J=7Hz)，5.55(d,1H,14-H,J=8Hz)，4.99(d,1H,2'
-OH,J=4Hz)，4.42(d,1H,11-OH,J=6Hz)，3.90-3.25(m,6H,5'-H,2'
-H,11-H,2-哌啶甲酸-CH
NH,22-H)，3.20,3.06,2.88(3m,3H,2x 2-哌啶甲酸-H,1'
-H)，2.37(bs,1H,4-H)，1.36(s,3H,15-CH3
)，0.87(S,3H,18-CH3
)，0.83(d,3H,17-CH3
,J=7Hz)，0.70-0.60(m,6H,20-H,16-CH3
。MS-ESI(m/z)：621(M+
)。
實例18-14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-2-羥基-5-[((S)-哌啶-2-羰基)-胺基]-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽和14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-2-羥基-5-[((S)-哌啶-2-羰基)-胺基]-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽
R
EX
為下式基團之式I
EX
化合物
步驟A. 14-O-{[(1S,2S,5R)-5-[((S)-
N
-三級丁氧基羰基-哌啶-2-羰基)-胺基]-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1R,2R,5S)非鏡像異構物
將HOBT(532mg，3.94mmol)和EDC(755mg，3.94mmol)加到(S)-1-(三級丁氧基羰基)-2-哌啶羧酸(Boc-L-2-哌啶甲酸，Boc-L-升脯胺酸,903mg，3.94mmol)的20mL DMF溶液中，且在RT攪拌30分鐘。接著加入來自實例2之14-O-{[(1R,2R,5S)-5-胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,5R)非鏡像異構物(2g，3.94mmol)，且得到的混合物在RT攪拌直到反應結束(通常整夜)。反應混合物加入食鹽水，且用CH2
Cl2
萃取。有機層用Na2
SO4
乾燥和過濾。濾液在減壓下濃縮，且進行層析術(矽石，cHex/EtOAc=1/4)，產生無色泡沫之14-O-{[(1S,2S,5R)-5-[((S)-N
-三級丁氧基羰基-哌啶-2-羰基)-胺基]-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1R,2R,5S)非鏡像異構物(產量：2.29g，81%th)。
1
H NMR(200MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：7.6(m,1H,NHCO)，6.14(dd,1H,19-H,J=11Hz和18Hz)，5.55(d,1H,14-H,J=7Hz)，5.06(m,2H,20-H)，4.90(m,2H,2'
-OH)，4.52(m,1H,11-OH)，4.4(bs,1H,2-哌啶甲酸-CH
NH)，3.85-2.90(m,8H,2-哌啶甲酸-H,5'
-H,2'
-H,11-H,22-H,2-哌啶甲酸-H,1'
-H)，2.40(bs,1H,4-H)，1.36(bs,12H,三級丁基,15-CH3
)，1.06(s,3H,18-CH3
)，0.82(d,3H,17-CH3
,J=7Hz)，0.63(d,3H,16-CH3
,J=6Hz)。
步驟B和C.
14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-2-羥基-5-[((S)-哌啶-2-羰基)-胺基]-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽和14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-2-羥基-5-[((S)-哌啶-2-羰基)-胺基]-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽
依據實例4步驟B和C之方法，處理14-O-{[(1S,2S,5R)-5-[((S)-N
-三級丁氧基羰基-哌啶-2-羰基)-胺基]-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1R,2R,5S)非鏡像異構物(1.28g，1.78mmol)，得到14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-2-羥基-5-[((S)-哌啶-2-羰基)-胺基]-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽(a)(產量：427mg)和14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-2-羥基-5-[((S)-哌啶-2-羰基)-胺基]-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽(b)(產量：342mg)，其皆為無色固體。
(a)：1
H NMR(200MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：9.2,8.6(2m,2H,NH2 +
)，8.45(d,1H,NHCO,J=7Hz)，6.14(dd,1H,19-H,J=11Hz和18Hz)，5.55(d,1H,14-H,J=8Hz)，5.05(m,2H,20-H)，3.90-2.75(m,9H,5'
-H,2'
-H,11-H,2-哌啶甲酸-CH
NH,22-H,2x2-哌啶甲酸-H,1'
-H)，2.41(bs,1H,4-H)，1.36(s,3H,15-CH3
)，1.06(s,3H,18-CH3
)，0.82(d,3H,17-CH3
,J=7Hz)，0.63(d,3H,16-CH3
,J=6Hz)。MS-ESI(m/z)：619(M+
)，663(M甲酸根-
)。
(b)：1
H NMR(200MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：9.2,8.6(2m,2H,NH2 +
)，8.45(d,1H,NHCO,J=8Hz)，6.14(dd,1H,19-H,J=11Hz和18Hz)，5.55(d,1H,14-H,J=8Hz)，5.06(m,2H,20-H)，3.90-2.75(m,9H,5'
-H,2'
-H,11-H,2-哌啶甲酸-CH
NH,22-H,2x2-哌啶甲酸-H,1'
-H)，2.41(bs,1H,4-H)，1.36(s,3H,15-CH3
)，1.05(s,3H,18-CH3
)，0.82(d,3H,17-CH3
,J=7Hz)，0.63(d,3H,16-CH3
,J=6Hz)。MS-ESI(m/z)：619(M+
)，663(M甲酸根-
)。
實例19-14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-2-羥基-5-[((S)-哌啶-2-羰基)-胺基]-環己基硫基]-乙醯基}-19,20-二氫-馬替琳鹽酸鹽和14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-2-羥基-5-[((S)-哌啶-2-羰基)-胺基]-環己基硫基]-乙醯基}-19,20-二氫-馬替琳鹽酸鹽
R
Ex
為下式基團之式I
EX
化合物
依據實例13步驟A至C之方法，處理來自實例18步驟A之14-O-{[(1S,2S,5R)-5-[((S)-N
-三級丁氧基羰基-哌啶-2-羰基)-胺基]-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1R,2R,5S)非鏡像異構物(1g，1.39mmol)，得到14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-2-羥基-5-[((S)-哌啶-2-羰基)-胺基]-環己基硫基]-乙醯基}-19,20-二氫-馬替琳鹽酸鹽(a)(產量：236mg)和14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-2-羥基-5-[((S)-哌啶-2-羰基)-胺基]-環己基硫基]-乙醯基}-19,20-二氫-馬替琳鹽酸鹽(b)(產量：197mg)，其皆為無色固體。
(a)：1
H NMR(400MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：8.7(m,2H,NH2 +
)，8.3(d,1H,NHCO,J=7Hz)，5.54(d,1H,14-H,J=8Hz)，4.96(d,1H,2'
-OH,J=4Hz)，4.42(d,1H,11-OH,J=6Hz)，3.90-3.25(m,6H,5'
-H,2'
-H,11-H,2-哌啶甲酸-CH
NH,22-H)，3.20,3.05,2.89(3m,3H,2x 2-哌啶甲酸-H,1'
-H)，2.38(bs,1H,4-H)，1.37(s,3H,15-CH3
)，0.87(s,3H,18-CH3
)，0.83(d,3H,17-CH3
,J=7Hz)，0.70-0.60(m,6H,20-H,16-CH3
)。MS-ESI(m/z)：621(M+
)。
(b)：1
H NMR(400MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：8.7(m,2H,NH2 +
)，8.3(d,1H,NHCO,J=7Hz)，5.54(d,1H,14-H,J=8Hz)，4.97(d,1H,2'
-OH,J=4Hz)，4,41(d,1H,11-OH,J=6Hz)，3.90-3.25(m,6H,5'
-H,2'
-H,11-H,2-哌啶甲酸-CH
NH,22-H)，3.20,3.02,2.88(3m,3H,2x 2-哌啶甲酸-H,1'
-H)，2.37(bs,1H,4-H)，1.36(s,3H,15-CH3
)，0.87(s,3H,18-CH3
)，0.83(d,3H,17-CH3
,J=7Hz)，0.70-0.60(m,6H,20-H,16-CH3
)。MS-ESI(m/z)：621(M+
)。
實例20-14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-5-((R)-2-胺基-3-羥基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽和14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-5-((R)-2-胺基-3-羥基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽
R
EX
為下式基團之式I
EX
化合物
依據實例4步驟A至C之方法，來自實例2之14-O-{[(1R,2R,5S)-5-胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,5R)非鏡像異構物(1g，1.97mmol)用(R)-2-三級丁氧基羰基胺基-3-羥基-丙酸(Boc-D-絲胺酸,404mg，1.97mmol)處理，得到14-O-{[(1S*,2S*,5R*)-5-((R)-2-胺基-3-羥基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽(a)(產量：21mg)和14-O-{[(1R*,2R*,5S*)-5-((R)-2-胺基-3-羥基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽(b)(產量：52mg)，其皆為無色固體。
(a)：1
H NMR(200MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：8.35(d,1H,NHCO,J=7Hz)，8.15(bs,3H,NH3 +
)，6.13(dd,1H,19-H,J=11Hz和18Hz)，5.55(d,1H,14-H,J=8Hz)，5.06(m,2H,20-H)，3.9-3.1(m,8H,絲胺酸-CH 2
OH,22-H,11-H,5'
-H,2'
-H,絲胺酸-CH
NH)，3.00(m,1H,1'
-H)，2.40(bs,1H,4-H)，1.36(s,3H,15-CH3
)，1.05(s,3H,18-CH3
)，0.82(d,3H,17-CH3
,J=7Hz)，0.63(d,3H,16-CH3
,J=6Hz)。MS-ESI(m/z)：595(M+
)，640(M甲酸根-
)。
(b)：1
H NMR(200MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：8.35(d,1H,NHCO,J=7Hz)，8.15(bs,3H,NH3 +
)，6.13(dd,1H,19-H,J=11Hz和18Hz)，5.55(d,1H,14-H,J=8Hz)，5.06(m,2H,20-H)，3.9-3.1(m,8H,絲胺酸-CH 2
OH,22-H,11-H,5'
-H,2'
-H,絲胺酸-CH
NH)，3.00(m,1H,1'
-H)，2.40(bs,1H,4-H)，1.36(s,3H,15-CH3
)，1.06(s,3H,18-CH3
)，0.82(d,3H,17-CH3
,J=7Hz)，0.63(d,3H,16-CH3
,J=6Hz)。MS-ESI(m/z)：595(M+
)，639(M甲酸根-
)。
實例21-14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-胺基-3-羥基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽+(1R,2R,5S)非鏡像異構物鹽酸鹽
R
EX
為下式基團之式I
EX
化合物的非鏡像異構物混合物
依據實例4步驟A至C之方法，來自實例2之14-O-{[(1R,2R,5S)-5-胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,5R.)非鏡像異構物(1g，1.97mmol)用(S)-2-三級丁氧基羰基胺基-3-羥基-丙酸(Boc-L-絲胺酸,404mg，1.97mmol)處理，得到無色固體之14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-胺基-3-羥基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽+(1R,2R,5S)非鏡像異構物鹽酸鹽(產量：520mg)的混合物。
1
H NMR(200MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：8.38(d,1H,NHCO,J=7Hz)，8.15(bs,3H,NH3 +
)，6.14(dd,1H,19-H,J=11Hz和18Hz)，5.54(d,1H,14-H,J=7Hz)，5.05(m,2H,20-H)，4.1-3.2(m,8H,絲胺酸-CH 2
OH,22-H,11-H,5'
-H,2'
-H,絲胺酸-CH
NH)，3.00(m,1H,1'
-H)，2.40(bs,1H,4-H)，1.37(s,3H,15-CH3
)，1.06(s,3H,18-CH3
)，0.82(d,3H,17-CH3
,J=7Hz)，0.63(d,3H,16-CH3
,J=7Hz)。MS-ESI(m/z)：595(M+
)，639(M甲酸根-
)。
實例22-14-O-{[(1S*,2S*,5S*)-5-((R)-2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽和14-O-{[(1R*,2R*,5R*)-5-((R)-2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽
R
EX
為下式基團之式I
EX
化合物
依據實例4步驟A至C之方法，來自實例3步驟F之14-O-{[(1R,2R,5R)-5-胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,5S)非鏡像異構物(400mg，0.79mmol)用(R)-2-三級丁氧基羰基胺基-3-甲基-丁酸(Boc-D-纈胺酸,171mg，0.79mmol)處理，得到14-O-{[(1S*,2S*,5S*)-5-((R)-2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽(a)(產量：197mg)和14-O-{[(1R*,2R*,5R*)-5-((R)-2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽(b)(產量：159mg)，其皆為無色固體。
(a)：1
H NMR(500MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：8.38(d,1H,NHCO,J=8Hz)，8.12(bs,3H,NH3 +
)，6.13(dd,1H,19-H,J=11Hz和18Hz)，5.54(d,1H,14-H,J=8Hz)，5.05(m,2H,20-H)，3.65-3.20(m,6H,5'
-H,11-H,22-H,纈胺酸-CH
NH,2'
-H)，2.66(m,1H,1'
-H)，2.39(bs,1H,4-H)，1.35(s,3H,15-CH3
)，1.04(s,3H,18-CH3
)，0.90(m,6H,2x纈胺酸-CH3
)，0.81(d,3H,17-CH3
,J=7Hz)，0.62(d,3H,16-CH3
,J=7Hz)。MS-ESI(m/z)：607(M+
)，641(MCL-
)。
(b)：1
H NMR(500MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：8.38(d,1H,NHCO,J=8Hz)，8.13(bs,3H,NH3 +
)，6.13(dd,1H,19-H,J=11Hz和18Hz)，5.54(d,1H,14-H,J=8Hz)，5.05(m,2H,20-H)，3.70-3.20(m,6H,5'
-H,11-H,22-H,纈胺酸-CH
NH,2'
-H)，2.65(m,1H,1'
-H)，2.38(bs,1H,4-H)，1.35(s,3H,15-CH3
)，1.03(s,3H,18-CH3
)，0.90(m,6H,2x纈胺酸-CH3
)，0.81(d,3H,17-CH3
,J=7Hz)，0.62(d,3H,16-CH3
,J=7Hz)。MS-ESI(m/z)：607(M+
)，641(MCl-
)。
實例23-14-O-{[(1S*,2S*,5S*)-5-((R)-2-胺基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽和14-O-{[(1R*,2R*,5R*)-5-((R)-2-胺基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽
R
EX
為下式基團之式I
EX
化合物
依據實例4步驟A至C之方法，來自實例3步驟F之14-O-{[(1R,2R,5R)-5-胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,5S)非鏡像異構物(400mg，0.79mmol)用(R)-2-三級丁氧基羰基胺基-丙酸(Boc-D-丙胺酸,149mg，0.79mmol)處理，得到14-O-{[(1S*,2S*,5S*)-5-((R)-2-胺基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽(a)(產量：116mg)和14-O-{[(1R*,2R*,5R*)-5-((R)-2-胺基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽(b)(產量：18mg)，其皆為無色固體。
(a)：1
H NMR(500MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：8.3(d,1H,NHCO,J=8Hz)，8.1(bs,3H,NH3 +
)，6.13(dd,1H,19-H,J=11Hz和18Hz)，5.54(d,1H,14-H,J=8Hz)，5.05(m,2H,20-H)，3.70(m,1H,丙胺酸-CH
NH)，3.60-3.20(m,5H,5'
-H,11-H,22-H,2'
-H)，2.66(m,1H,1'
-H)，2.39(bs,1H,4-H)，1.35(s,3H,15-CH3
)，1.29(d,3H,丙胺酸-CH3
,J=7Hz)，1.05(s,3H,18-CH3
)，0.81(d,3H,17-CH3
,J=7Hz)，0.62(d,3H,16-CH3
,J=7Hz)。MS-ESI(m/z)：579(M+
)，613(MCl-
)。
(b)：1
H NMR(500MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：8.24(d,1H,NHCO,J=8Hz)，8.03(bs,3H,NH3 +
)，6.13(dd,1H,19-H,J=11Hz和18Hz)，5.54(d,1H,14-H,J=8Hz)，5.05(m,2H,20-H)，3.69(m,1H,丙胺酸-CH
NH)，3.60-3.20(m,5H,5'
-H,11-H,22-H,2'
-H)，2.64(m,1H,1'-H)，2.38(bs,1H,4-H)，1.35(s,3H,15-CH3
)，1.29(d,3H,丙胺酸-CH3
,J=7Hz)，1.04(s,3H,18-CH3
)，0.81(d,3H,17-CH3
,J=7Hz)，0.62(d,3H,16-CH3
,J=7Hz)。MS-ESI(m/z)：579(M+
)，613(MCl-
)。
實例24-14-O-{[(1S*,2S*,5S*)-2-羥基-5-[((R)-哌啶-2-羰基)-胺基]-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽和14-O-{[(1R*,2R*,5R*)-2-羥基-5-[((R)-哌
啶-2-羰基)-胺基]-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽
R
EX
為下式基團之式I
EX
化合物
依據實例4步驟A至C之方法，來自實例3步驟F之14-O-{[(1R,2R,5R)-5-胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,5S)非鏡像異構物(400mg，0.79mmol)用(R)-1-(三級丁氧基羰基)-2-哌啶羧酸(Boc-D-2-哌啶甲酸，Boc-D-升脯胺酸，181mg，0.79mmol)處理，得到14-O-{[(1S*,2S*,5S*)-2-羥基-5-[((R)-哌啶-2-羰基)-胺基]-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽(a)(產量：185mg)和14-O-{[(1R*,2R*,5R*)-2-羥基-5-[((R)-哌啶-2-羰基)-胺基]-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽(b)(產量：162mg)，其皆為無色固體。
(a)：1
H NMR(500MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：8.95,8.6(2m,2H,NH2 +
)，8.35(d,1H,NHCO,J=8Hz)，6.13(dd,1H,19-H,J=11Hz和18Hz)，5.54(d,1H,14-H,J=8Hz)，5.05(m,2H,20-H)，4.9(bs,1H,2'
-OH)，4.5(bs,1H,11-OH)，3.65-3.20(m,6H,2-哌啶甲酸-CH
NH,5'
-H,22-H,11-H,2'
-H)，3.18,2.87(2m,2H,2-哌啶甲酸-H)，2.67(m,1H,1'
-H)，2.40(bs,1H,4-H)，1.35(s,3H,15-CH3
)，1.05(s,3H,18-CH3
)，0.81(d,3H,17-CH3
,J=7Hz)，0.63(d,3H,16-CH3
,J=7Hz)。MS-ESI(m/z)：619(M+
)，653(MCl-
)。
(b)：1
H NMR(500MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：9.0,8.6(2m,2H,NH2 +
)，8.37(d,1H,NHCO,J=8Hz)，6.13(dd,1H,19-H,J=11Hz和18Hz)，5.54(d,1H,14-H,J=8Hz)，5.05(m,2H,20-H)，3.75-3.20(m,6H,2-哌啶甲酸-CH
NH,5'
-H,22-H,11-H,2'
-H)，3.17,2.86(2m,2H,2-哌啶甲酸-H)，2.63(m,1H,1'
-H)，2.38(bs,1H,4-H)，1.35(s,3H,15-CH3
)，1.04(s,3H,18-CH3
)，0.81(d,3H,17-CH3
,J=7Hz)，0.61(d,3H,16-CH3
,J=7Hz)。MS-ESI(m/z)：619(M+
)，653(MCl-
)。
實例25-14-O-{[(1S,2S,5S)-5-((R)-2-胺基-3-羥基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽+(1R,2R,5R)非鏡像異構物鹽酸鹽
R
EX
為下式基團之式I
EX
化合物的非鏡像異構物混合物
依據實例4步驟A至C之方法，來自實例3步驟F之14-O-{[(1R,2R,5R)-5-胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,5S)非鏡像異構物(400mg，0.79mmol)用(R)-2-三級丁氧基羰基胺基-3-羥基-丙酸(Boc-D-絲胺酸,161mg，0.79mmol)處理，得到無色固體之14-O-{[(1S,2S,5S)-5-((R)-2-胺基-3-羥基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳鹽酸鹽和(1R,2R,5R)非鏡像異構物鹽酸鹽的混合物(產量：229mg)。
1
H NMR(500MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：8.28(m,1H,NHCO)，8.04(bs,3H,NH3 +
)，6.13(m,1H,19-H)，5.55(d,1H,14-H,J=8Hz)，5.42(m,1H,5.05,絲胺酸-CH2 OH
)，5.05(m,2H,20-H)，4.91(m,1H,2'
-OH)，4.50(d,1H,11-OH,J=6Hz)，3.75-3.20(m,8H,絲胺酸-CH
NH,絲胺酸-CH 2
OH,5'
-H,22-H,11-H,2'
-H)，2.64(m,1H,1'
-H)，2.39(bs,1H,4-H)，1.35(s,3H,15-CH3
)，1.05(s,3H,18-CH3
)，0.81(d,3H,17-CH3
,J=7Hz)，0.62(m,3H,16-CH3
)。
MS-ESI(m/z)：595(M+
)，629(MCl-
)。
實例26-14-O-[((1S,2S,4S)-4-甲醯基胺基-2-羥基-環己基硫基)-乙醯基]-馬替琳+(1R,2R,4R)非鏡像異構物
R
E
X
為下式基團之式I
EX
化合物的非鏡像異構物混合物
依據實例4步驟A之方法，來自實例1步驟B之14-O-{[(1R,2R,4R)-4-胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,4S)非鏡像異構物(1g，1.97mmol)用甲酸(0.07mL,1.77mmol)處理，得到無色固體之14-O-[((1S,2S,4S)-4-甲醯基胺基-2-羥基-環己基硫基)-乙醯基]-馬替琳+(1R,2R,4R)非鏡像異構物(產量：100mg，11%th)。
1
H NMR(500MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：7.96(m,1H,NHCO)，7.89(s,1H,CHO)，6.13(m,1H,19-H)，5.55(d,1H,14-H,J=8Hz)，5.05(m,2H,20-H)，4.97(d,1H,2'
-OH,J=5Hz)，4.50(d,1H,11-OH,J=6Hz)，3.62(m,1H,4'
-H)，3.55-3.25(m,4H,22-H,11-H,2'
-H)，2.51(m,1H,1'
-H)，2.40(bs,1H,4-H)，1.36,1.35(2s,3H,15-CH3
)，1.05(s,3H,18-CH3
)，0.81(d,3H,17-CH3
,J=7Hz)，0.62(m,3H,16-CH3
)。MS-ESI(m/z)：558(MNa+
)，534(M-H)-
,570(MCl-
)。
實例27-14-O-[((1S,2S,4S)-4-乙醯基胺基-2-羥基-環己基硫基)-乙醯基]-馬替琳+(1R,2R,4R)非鏡像異構物
R
EX
為下式基團之式I
EX
化合物的非鏡像異構物混合物
依據實例4步驟A之方法，來自實例1步驟B之14-O-{[(1R,2R,4R)-4-胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,4S)非鏡像異構物(1g，1.97mmol)用乙酸(0.10mL,1.77mmol)處理，得到無色固體之14-O-[((1S,2S,4S)-4-乙醯基胺基-2-羥基-環己基硫基)-乙醯基]-馬替琳+(1R,2R,4R)非鏡像異構物(產量：842mg，86%th)。
1
H NMR(500MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：7.72(d,1H,NHCO,J=8Hz)，6.13(m,1H,19-H)，5.54(m,1H,14-H)，5.05(m,2H,20-H)，4.94(d,1H,2'
-OH,J=5Hz)，4.50(d,1H,11-OH,J=6Hz)，3.60-3.20(m,5H,4'
-H,22-H,11-H,2'
-H)，2.51(m,1H,1'
-H)，2.40(bs,1H,4-H)，1.74(s,3H,COCH3
)，1.36,1.35(2s,3H,15-CH3
)，1.05(s,3H,18-CH3
)，0.81(d,3H,17-CH3
,J=7Hz)，0.62(m,3H,16-CH3
)。MS-ESI(m/z)：572(MNa+
)，584(MCl-
)。
實例28-14-O-[((1S,2S,4S)-2-羥基-4-異丁醯基胺基-環己基硫基)-乙醯基]-馬替琳+(1R,2R,4R)非鏡像異構物
R
EX
為
下式基團之式I
EX
化合物的非鏡像異構物混合物
依據實例4步驟A之方法，來自實例1步驟B之14-O-{[(1R,2R,4R)-4-胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,4S)非鏡像異構物(1g，1.97mmol)用異丁酸(0.16mL,1,77mmol)處理，得到無色固體之14-O-[((1S,2S,4S)-2-羥基-4-異丁醯基胺基-環己基硫基)-乙醯基]-馬替琳+(1R,2R,4R)非鏡像異構物(產量：766mg，75%th)。
1
H NMR(500MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：7.58(d,1H,NHCO,J=8Hz)，6.13(m,1H,19-H)，5.54(d,1H,14-H,J=8Hz)，5.05(m,2H,20-H)，4.94(bd,1H,2'
-OH)，4.50(m,1H,11-OH)，3.60-3.20(m,5H,4'
-H,22-H,11-H,2'
-H)，2.51(m,1H,1'
-H)，2.40(bs,1H,4-H)，1.36,1.35(2s,3H,15-CH3
)，1.05(s,3H,18-CH3
)，0.95(m,6H,iPr-CH3
)，0.81(d,3H,17-CH3
,J=7Hz)，0.62(m,3H,16-CH3
)。MS-ESI(m/z)：600(MNa+
)。
實例29-14-O-{[(1S,2S,4S)-4-(2,2-二甲基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1R,2R,4R)非鏡像異構物
R
EX
為下式基團之式I
EX
化合物的非鏡像異構物混合物
依據實例4步驟A之方法，來自實例1步驟B之14-O-{[(1R,2R,4R)-4-胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,4S)非鏡像異構物(1g，1.97mmol)用三甲基乙酸(181mg，1.77mmol)處理，得到無色固體之14-O-{[(1S,2S,4S)-4-(2,2-二甲基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1R,2R,4R)非鏡像異構物(產量：820mg，78%th)。
1
H NMR(500MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：7.2(d,1H,NHCO,J=8Hz)，6.13(m,1H,19-H)，5.54(d,1H,14-H,J=8Hz)，5.05(m,2H,20-H)，4.99(d,1H,2'
-OH,J=5Hz)，4.52(m,1H,11-OH)，3.58(m,1H,4'
-H)，3.55-3.25(m,4H,22-H,11-H,2'
-H)，2.52(m,1H,1'
-H)，2.40(bs,1H,4-H)，1.36,1,35(2s,3H,15-CH3
)，1.04(s,12H,18-CH3
,tBu-CH3
)，0.81(d,3H,17-CH3
,J=7Hz)，0.62(m,3H,16-CH3
)。MS-ESI(m/z)：614(MNa+
)，590(M-H)-
。
實例30-14-O-{[(1S,2S,4S)-4-(環丙烷羰基-胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1R,2R,4R)非鏡像異構物
R
EX
為下式基團之式I
EX
化合物的非鏡像異構物混合物
依據實例4步驟A之方法，來自實例1步驟B之14-O-{[(1R,2R,4R)-4-胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,4S)非鏡像異構物(1g，1.97mmol)用環丙烷羧酸(0.14mL,1.77mmol)處理，得到無色固體之14-O-{[(1S,2S,4S)-4-(環丙烷羰基-胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1R,2R,4R)非鏡像異構物(產量：870mg，85%th)。
1
H NMR(500MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：7.94(d,1H,NHCO)，6.13(m,1H,19-H)，5.54(m,1H,14-H)，5.05(m,2H,20-H)，4.95(d,1H,2'
-OH,J=5Hz)，4.50(d,1H,11-OH,J=6Hz)，3.55(m,1H,4'
-H)，3.54-3.20(m,4H,22-H,11-H,2'
-H)，2.52(m,1H,1'
-H)，2.40(bs,1H,4-H)，1.36,1.35(2s,3H,15-CH3
)，1.05(s,3H,18-CH3
)，0.81(d,3H,17-CH3
,J=7Hz)，0.65-0.55(m,7H,16-CH3
,cPr-CH2
)。MS-ESI(m/z)：598(MNa+
)，574(M-H)-
,610(MCl-
)。
實例31-14-O-[((1S,2S,5R)-5-甲醯基胺基-2-羥基-環己基硫基)-乙醯基]-馬替琳+(1R,2R,5S)非鏡像異構物
R
EX
為下式基團之式I
EX
化合物的非鏡像異構物混合物
依據實例4步驟A之方法，來自實例2之14-O-{[(1R,2R,5S)-5-胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,5R)非鏡像異構物(2g，3.94mmol)用乙酸甲酸酐(0.50mL,3.55mmol)處理，得到無色固體之14-O-[((1S,2S,5R)-5-甲醯基胺基-2-羥基-環己基硫基)-乙醯基]-馬替琳+(1R,2R,5S)非鏡像異構物(產量：1.53g，81%th)。
1
H NMR(500MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：7.99(m,1H,NHCO)，7.90(s,1H,CHO)，6.13(dd,1H,19-H,J=11和18Hz)，5.54(d,1H,14-H,J=8Hz)，5.04(m,2H,20-H)，4.90(m,1H,2'
-OH)，4.49(d,1H,11-OH,J=6Hz)，3.83(m,1H,5'
-H)，3.54(m,1H,2'
-H)，3.45-3.20(m,3H,22-H,11-H)，2.94(m,1H,1'
-H)，2.39(bs,1H,4-H)，1.36,1.35(2s,3H,15-CH3
)，1.05(s,3H,18-CH3
)，0.81(d,3H,17-CH3
,J=7Hz)，0.62(m,3H,16-CH3
)。MS-ESI(m/z)：558(MNa+
)，534(M-H)-
,570(MCl-
)。
實例32-14-O-[((1S,2S,5R)-5-甲醯基胺基-2-甲醯氧基-環己基硫基)-乙醯基]-馬替琳+(1R,2R,5S)非鏡像異構物
R
EX
為下式基團之式I
EX
化合物的非鏡像異構物混合物
來自實例2之14-O-{[(1R,2R,5S)-5-胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,5R)非鏡像異構物(2g，3.94mmol)的15mL CH2
Cl2
溶液加入乙酸甲酸酐(0.55mL,3.94mmol)、N
-乙基二異丙基胺(1.45mL,7.88mmol)、和4-二甲基胺基-吡啶(96mg，0.79mmol)，且在RT攪拌整夜。反應混合物加入食鹽水，且用EtOAc萃取。有機層用Na2
SO4
乾燥和過濾。濾液在減壓下濃縮，且進行層析術(矽石，cHex/EtOAc=1/5)，得到無色固體之14-O-[((1S,2S,5R)-5-甲醯基胺基-2-甲醯氧基-環己基硫基)-乙醯基]-馬替琳和(1R,2R,5S)非鏡像異構物(Rr
=0.24；產量：510mg，46%th)。
1
H NMR(500MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：8.25(s,1H,CHO)，8.12(m,1H,NHCO)，7.94(s,1H,CHO)，6.11(dd,1H,19-H,J=11和18Hz)，5.53(d,1H,14-H,J=8Hz)，5.04(m,2H,20-H)，4.83(m,1H,2'
-H)，4.50(d,1H,11-OH,J=6Hz)，3.87(m,1H,5'
-H)，3.45-3.25(m,3H,22-H,11-H)，3.14(m,1H,1'
-H)，2.39(bs,1H,4-H)，1.34(s,3H,15-CH3
)，1.05(s,3H,18-CH3
)，0.81(d,3H,17-CH3
,J=7Hz)，0.60(d,3H,16-CH3
,J=7Hz)。MS-ESI(m/z)：586(MNa+
)，562(M-H)-
。
實例33-14-O-[((1S,2S,5R)-5-乙醯基胺基-2-羥基-環己基硫基)-乙醯基]-馬替琳+(1R,2R,5S)非鏡像異構物
R
EX
為下式基團之式I
EX
化合物的非鏡像異構物混合物
依據實例4步驟A之方法，來自實例2之14-O-{[(1R,2R,5S)-5-胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,5R)非鏡像異構物(2g，3.94mmol)用乙酸酐(0.34mL,3.55mmol)處理，得到無色固體之14-O-[((1S,2S,5R)-5-乙醯基胺基-2-羥基-環己基硫基)-乙醯基]-馬替琳+(1R,2R,5S)非鏡像異構物(產量：1.56g，80%th)。
1
H NMR(500MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：7.69(m,1H,NHCO)，6.12(dd,1H,19-H,J=11和18Hz)，5.53(d,1H,14-H,J=8Hz)，5.05(m,2H,20-H)，4.87(m,1H,2'
-OH)，4.49(d,1H,11-OH,J=6Hz)，3.73(m,1H,5'
-H)，3.54(m,1H,2'
-H)，3.45-3.25(m,3H,22-H,11-H)，2.96(m,1H,1'
-H)，2.39(bs,1H,4-H)，1.75(s,3H,COCH3
)，1.36,1.35(2s,3H,15-CH3
)，1.04(s,3H,18-CH3
)，0.81(d,3H,17-CH3
,J=7Hz)，0.62(m,3H,16-CH3
)。MS-ESI(m/z)：572(MNa+
)，548(M-H)-
,584(MCl-
)。
實例34-14-O-[((1S,2S,5R)-2-乙醯氧基-5-乙醯基胺基-環己基硫基)-乙醯基]-馬替琳+(1R,2R,5S)非鏡像異構物
R
E
X
為下式基團之式I
EX
物
化合物的非鏡像異構物混合
依據實例32之方法，來自實例2之14-O-{[(1R,2R,5S)-5-胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,5R)非鏡像異構物(2g，3.94mmol)用乙酸酐(0.38mL,3.94mmol)處理，得到無色固體之14-O-[((1S,2S,5R)-2-乙醯氧基-5-乙醯基胺基-環己基硫基)-乙醯基]-馬替琳+(1R,2R,5S)非鏡像異構物(產量：918mg，79%th)。
1
H NMR(500MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：7.77(m,1H,NHCO)，6.11(dd,1H,19-H,J=11和18Hz)，5.53(d,1H,14-H,J=8Hz)，5.03(m,2H,20-H)，4.72(m,1H,2'
-H)，4.49(d,1H,11-OH,J=6Hz)，3.77(m,1H,5'
-H)，3.45-3.25(m,3H,22-H,11-H)，3.13(m,1H,1'
-H)，2.39(bs,1H,4-H)，2.00(s,3H,COCH3
)，1.77(s,3H,COCH3
)，1.35(s,3H,15-CH3
)，1.05(s,3H,18-CH3)，0.81(d,3H,17-CH3
,J=7Hz)，0.61(d,3H,16-CH3
,J=7Hz)。MS-ESI(m/z)：614(MNa+
)，590(M-H)-
,626(MCl-
)。
實例35-14-O-[((1S,2S,5R)-2-羥基-5-異丁醯基胺基-環己基硫基)-乙醯基]-馬替琳+(1R,2R,5S)非鏡像異構物
R
E
X
為下式基團之式I
EX
化合物的非鏡像異構物混合物
依據實例32之方法，來自實例2之14-O-{[(1R,2R,5S)-5-胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,5R)非鏡像異構物(2g，3.94mmol)用異丁醯氯(0.42mL,3.94mmol)處理，得到無色固體之14-O-[((1S,2S,5R)-2-羥基-5-異丁醯基胺基-環己基硫基)-乙醯基]-馬替琳+(1R,2R,5S)非鏡像異構物(產量：1.16g，51%th)。
1
H NMR(500MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：7.53(m,1H,NHCO)，6.12(dd,1H,19-H,J=11和18Hz)，5.53(d,1H,14-H,J=8Hz)，5.04(m,2H,20-H)，4.86(m,1H,2'
-OH)，4.49(d,1H,11-OH,J=6Hz)，3.71(m,1H,5'
-H)，3.55(m,1H,2'
-H)，3.45-3.25(m,3H,22-H,11-H)，2.99(m,1H,1'
-H)，2.39(bs,1H,4-H)，1.36,1.35(2s,3H,15-CH3
)，1.04(s,3H,18-CH3
)，0.95(m,6H,iPr-CH3
)，0.81(d,3H,17-CH3
,J=7Hz)，0.62(m,3H,16-CH3
)。MS-ESI(m/z)：600(MNa+
)，576(M-H)-
,612(MCl-
)。
實例36-14-O-{[(1S,2S,5R)-5-(2,2-二甲基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1R,2R,5S)非鏡像異構物
R
EX
為下式基團之式I
EX
化合物的非鏡像異構物混合物
依據實例32之方法，來自實例2之14-O-{[(1R,2R,5S)-5-胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,5R)非鏡像異構物(2g，3.94mmol)用三甲基乙醯氯(0.48mL,3.94mmol)處理，得到無色固體之14-O-{[(1S,2S,5R)-5-(2,2-二甲基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1R,2R,5S)非鏡像異構物(產量：850mg，37%th)。
1
H NMR(500MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：7.03(m,1H,NHCO)，6.13(dd,1H,19-H,J=11和18Hz)，5.53(d,1H,14-H,J=8Hz)，5.05(m,2H,20-H)，4.86(m,1H,2'
-OH)，4.49(d,1H,11-OH,J=6Hz)，3.74(m,1H,5'
-H)，3.63(m,1H,2'
-H)，3.45-3.20(m,3H,22-H,11-H)，3.03(m,1H,1'
-H)，2.39(bs,1H,4-H)，1.35(s,3H,15-CH3
)，1.04(s,12H,18-CH3
,tBu-CH3
)，0.81(d,3H,17-CH3
,J=7Hz)，0.62(m,3H,16-CH3
)。MS-ESI(m/z)：614(MNa+
)，590(M-H)-
,626(MCl-
)。
實例37-14-O-{[(1S,2S,5R)-5-(環丙烷羰基-胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1R,2R,5S)非鏡像異構物
R
EX
為下式基團之式I
EX
化合物的非鏡像異構物混合物
依據實例32之方法，來自實例2之14-O-{[(1R,2R,5S)-5-胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,5R)非鏡像異構物(2g，3.94mmol)用環丙烷醯氯(0.36mL,3.94mmol)處理，得到無色固體之14-O-{[(1S,2S,5R)-5-(環丙烷羰基-胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1R,2R,5S)非鏡像異構物(產量：1.23g，54%th)。
1
H NMR(500MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：7.90(m,1H,NHCO)，6.12(dd,1H,19-H,J=11和18Hz)，5.53(m,1H,14-H)，5.05(m,2H,20-H)，4.88(m,1H,2'
-OH)，4.49(d,1H,11-OH,J=6Hz)，3.76(m,1H,5'
-H)，3.55(m,1H,2'
-H)，3.45-3.25(m,3H,22-H,11-H)，2.99(m,1H,1'
-H)，2.39(bs,1H,4-H)，1.35,1.34(2s,3H,15-CH3
)，1.04(s,3H,18-CH3
)，0.81(d,3H,17-CH3
,J=7Hz)，0.65-0.55(m,7H,16-CH3
,cPr-CH2
)。MS-ESI(m/z)：598(MNa+
)，574(M-H)-
,610(MCl-
)。
實例38-14-O-[((1S,2S,5S)-5-甲醯基胺基-2-羥基-環己基硫基)-乙醯基]-馬替琳+(1R,2R,5R)非鏡像異構物
R
EX
為下式基團之式I
EX
化合物的非鏡像異構物混合物
依據實例4步驟A之方法，來自實例3步驟F之14-O-{[(1R,2R,5R)-5-胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,5S)非鏡像異構物(400mg，0.79mmol)用甲酸(0.03mL,0.79mmol)處理，得到無色固體之14-O-[((1S,2S,5S)-5-甲醯基胺基-2-羥基-環己基硫基)-乙醯基]-馬替琳+(1R,2R,5R)非鏡像異構物(產量：28mg，7%th)。
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：7.95-7.85(m,2H,NHCO,CHO)，6.13(dd,1H,19-H,J=11Hz和18Hz)，5.54(m,1H,14-H)，5.05(m,2H,20-H)，4.86(m,1H,2'
-OH)，4.47(m,1H,11-OH)，3.65-3.15(m,5H,5'
-H,22-H,11-H,2'
-H)，2.63(m,1H,1'
-H)，2.39(bs,1H,4-H)，1.36,1.35(2s,3H,15-CH3
)，1.06(s,3H,18-CH3
)，0.82(d,3H,17-CH3
,J=7Hz)，0.63(d,3H,16-CH3
,J=7Hz)。MS-ESI(m/z)：558(MNa+
)，570(MCl-
)。
實例39-14-O-[((1S,2S,5S)-5-乙醯基胺基-2-羥基-環己基硫基)-乙醯基]-馬替琳+(1R,2R,5R)非鏡像異構物
R
EX
為下式基團之式I
E
X
化合物的非鏡像異構物混合物
依據實例4步驟A之方法，來自實例3步驟F之14-O-{[(1R,2R,5R)-5-胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,5S)非鏡像異構物(400mg，0.79mmol)用乙酸(0.045mL,0.79mmol)處理，得到無色固體之14-O-[((1S,2S,5S)-5-乙醯基胺基-2-羥基-環己基硫基)-乙醯基]-馬替琳+(1R,2R,5R)非鏡像異構物(產量：390mg，90%th)。
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：7.66(d,1H,NHCO,J=8Hz)，6.13(dd,1H,19-H,J=11Hz和18Hz)，5.54(d,1H,14-H,J=8Hz)，5.05(m,2H,20-H)，4.84(m,1H,2'
-OH)，4.47(m,1H,11-OH)，3.55-3.15(m,5H,5'
-H,22-H,11-H,2'
-H)，2.63(m,1H,1'
-H)，2.39(bs,1H,4-H)，1.74(s,3H,COCH3
)，1.36,1.35(2s,3H,15-CH3
)，1.05(s,3H,18-CH3
)，0.82(d,3H,17-CH3
,J=7Hz)，0.63(m,3H,16-CH3
)。MS-ESI(m/z)：572(MNa+
)，584(MCl-
)。
實例40-14-O-[((1S,2S,5S)-2-羥基-5-異丁醯基胺基-環己基硫基)-乙醯基]-馬替琳+(1R,2R,5R)非鏡像異構物
R
EX
為下式基團之式I
EX
化合物的非鏡像異構物混合物
依據實例4步驟A之方法，來自實例3步驟F之14-O-{[(1R,2R,5R)-5-胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,5S)非鏡像異構物(400mg，0.79mmol)用異丁酸(0.073mL,0.79mmol)處理，得到無色固體之14-O-[((1S,2S,5S)-2-羥基-5-異丁醯基胺基-環己基硫基)-乙醯基]-馬替琳+(1R,2R,5R)非鏡像異構物(產量：339mg，74%th)。
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：7.51(m,1H,NHCO)，6.13(dd,1H,19-H,J=11Hz和18Hz)，5.54(d,1H,14-H,J=8Hz)，5.05(m,2H,20-H)，4.84(m,1H,2'
-OH)，4.47(m,1H,11-OH)，3.55-3.15(m,5H,5'
-H,22-H,11-H,2'
-H)，2.63(m,1H,1'
-H)，2.39(bs,1H,4-H)，1.36,1.35(2s,3H,15-CH3
)，1.05(s,3H,18-CH3
)，0.95(m,6H,iPr-CH3
)，0.81(d,3H,17-CH3
,J=7Hz)，0.62(m,3H,16-CH3
)。MS-ESI(m/z)：600(MNa+
)，612(MCl-
)。
實例41-14-O-{[(1S,2S,5S)-5-(2,2-二甲基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1R,2R,5R)非鏡像異構物
R
EX
為下式基團之式I
EX
化合物的非鏡像異構物混合物
依據實例4步驟A之方法，來自實例3步驟F之14-O-{[(1R,2R,5R)-5-胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,5S)非鏡像異構物(400mg，0.79mmol)用三甲基乙酸(0.091mL,0.79mmol)處理，得到無色固體之14-O-{[(1S,2S,5S)-5-(2,2-二甲基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1R,2R,5R)非鏡像異構物(產量：245mg，52%th)。
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：7.07(m,1H,NHCO)，6.13(m,1H,19-H)，5.54(d,1H,14-H,J=8Hz)，5.05(m,2H,20-H)，4.83(m,1H,2'
-OH)，4.47(m,1H,11-OH)，3.60-3.15(m,5H,5'
-H,22-H,11-H,2'
-H)，2.63(m,1H,1'
-H)，2.39(bs,1H,4-H)，1.36,1.35(2s,3H,15-CH3
)，1.05(s,12H,18-CH3
,tBu-CH3
)，0.82(d,3H,17-CH3
,J=7Hz)，0.63(m,3H,16-CH3
)。MS-ESI(m/z)：614(MNa+
)，590(M-H)-
,626(MCl-
)。
實例42-14-O-{[(1S,2S,5S)-5-(環丙烷羰基-胺基
)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1R,2R,5R)非鏡像異構物
R
EX
為下式基團之式I
EX
化合物的非鏡像異構物混合物
依據實例4步驟A之方法，來自實例3步驟F之14-O-{[(1R,2R,5R)-5-胺基-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1S,2S,5S)非鏡像異構物(400mg，0.79mmol)用環丙烷羧酸(0.063mL,0.79mmol)處理，得到無色固體之14-O-{[(1S,2S,5S)-5-(環丙烷羰基-胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳+(1R,2R,5R)非鏡像異構物(產量：386mg，85%th)。
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6
，δ，ppm，尤其)：7.87(m,1H,NHCO)，6.13(m,1H,19-H)，5.54(d,1H,14-H,J=8Hz)，5.05(m,2H,20-H)，4.83(m,1H,2'
-OH)，4.47(m,1H,11-OH)，3.60-3.15(m,5H,5'
-H,22-H,11-H,2'
-H)，2.62(m,1H,1'
-H)，2.38(bs,1H,4-H)，1.36,1.35(2s,3H,15-CH3
)，1.05(s,3H,18-CH3
)，0.82(d,3H,17-CH3
,J=7Hz)，0.65-0.55(m,7H,16-CH3
,cPr-CH2
)。MS-ESI(m/z)：598(MNa+
)，574(M-H)-
，610(MCl-
)。
Claims (12)
- 一種式I化合物，
- 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R為乙烯基。
- 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其為下式之化合物
- 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其為下式之化合物
- 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R2 為羥基。
- 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R3 為氫、(C3-6 )環烷基、含有5至6個環成員和1至4個選自N、O和/或S之雜原子之脂族或芳香族雜環基(但前提是至少一個雜原子為N)、或直鏈或支鏈(C1-6 )烷基其中烷基為未經取代或經胺基取代，和隨意地進一步經下列取代：羥基、胍基、胺基羰基、羧基、巰基、(C1-4 )烷基巰基、苯基、羥基苯基、硒基、胺基，該胺基隨意地經雜環基羰基取代，其中雜環基包括5至6個環成員和1至4個選自N、O和/或S之雜原子的芳香族和脂族雜環基；或 含有5至6個環成員和含有1至4個選自N、O和/或S之雜原子的芳香族或脂族雜環基，該雜環基隨意地與苯基稠合。
- 如申請專利範圍第6項之化合物，其中R3 為氫、(C3-6 )環烷基、含有5或6個環成員和至少一個氮原子之脂族雜環基、或經胺基取代且隨意地進一步經羥基取代之直鏈或支鏈(C1-6 )烷基。
- 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其係選自：14-O-{[(1S,2S,4S)-4-((R)-2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基(sulfanyl)]-乙醯基}-馬替琳(mutilin)，14-O-{[(1R,2R,4R)-4-((R)-2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳，14-O-{[(1S,2S,4S)-4-((S)-2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳，14-O-{[(1R,2R,4R)-4-((S)-2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳，14-O-{[(1S,2S,4S)-4-((R)-2-胺基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳，14-O-{[(1R,2R,4R)-4-((R)-2-胺基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳，14-O-{[(1S,2S,4S)-4-((S)-2-胺基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳，14-O-{[(1R,2R,4R)-4-((R)-2-胺基-丙醯基胺 基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳，14-O-{[(1S,2S,4S)-2-羥基-4-[((R)-哌啶-2-羰基)-胺基]-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳，14-O-{[(1R,2R,4R)-2-羥基-4-[((R)-哌啶-2-羰基)-胺基]-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳，14-O-{[(1S,2S,4S)-2-羥基-4-[((S)-哌啶-2-羰基)-胺基]-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳，14-O-{[(1R,2R,4R)-2-羥基-4-[((S)-哌啶-2-羰基)-胺基]-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳，14-O-{[(1S,2S,4S)-4-((R)-2-胺基-3-羥基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳和其(1R,2R,4R)非鏡像異構物，14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((R)-2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳，14-O-{[(1R,2R,5S)-5-((R)-2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳，14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳，14-O-{[(1R,2R,5S)-5-((S)-2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳，14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-19,20-二氫-馬替琳，14-O-{[(1R,2R,5S)-5-((S)-2-胺基-3-甲基-丁醯 基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-19,20-二氫-馬替琳，14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((R)-2-胺基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳，14-O-{[(1R,2R,5S)-5-((R)-2-胺基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳，14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-胺基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳和其(1R,2R,5S)非鏡像異構物，14-O-{[(1S,2S,5R)-2-羥基-5-[((R)-哌啶-2-羰基)-胺基]-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳，14-O-{[(1R,2R,5S)-2-羥基-5-[((R)-哌啶-2-羰基)-胺基]-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳，14-O-{[(1S,2S,5R)-2-羥基-5-[((R)-哌啶-2-羰基)-胺基]-環己基硫基]-乙醯基}-19,20-二氫-馬替琳，14-O-{[(1R,2R,5S)-2-羥基-5-[((R)-哌啶-2-羰基)-胺基]-環己基硫基]-乙醯基}-19,20-二氫-馬替琳，14-O-{[(1S,2S,5R)-2-羥基-5-[((S)-哌啶-2-羰基)-胺基]-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳，14-O-{[(1R,2R,5S)-2-羥基-5-[((S)-哌啶-2-羰基)-胺基]-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳，14-O-{[(1S,2S,5R)-2-羥基-5-[((S)-哌啶-2-羰基)-胺基]-環己基硫基]-乙醯基}-19,20-二氫-馬替琳，14-O-{[(1R,2R,5S)-2-羥基-5-[((S)-哌啶-2-羰 基)-胺基]-環己基硫基]-乙醯基}-19,20-二氫-馬替琳，14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((R)-2-胺基-3-羥基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳，14-O-{[(1R,2R,5S)-5-((R)-2-胺基-3-羥基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳，14-O-{[(1S,2S,5R)-5-((S)-2-胺基-3-羥基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳和其(1R,2R,5S)非鏡像異構物，14-O-{[(1S,2S,5S)-5-((R)-2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳，14-O-{[(1R,2R,5R)-5-((R)-2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳，14-O-{[(1S,2S,5S)-5-((R)-2-胺基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳，14-O-{[(1R,2R,5R)-5-((R)-2-胺基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳，14-O-{[(1S,2S,5S)-2-羥基-5-[((R)-哌啶-2-羰基)-胺基]-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳，14-O-{[(1R,2R,5R)-2-羥基-5-[((R)-哌啶-2-羰基)-胺基]-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳，14-O-{[(1S,2S,5S)-5-((R)-2-胺基-3-羥基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳和其(1R,2R,5R)非鏡像異構物，14-O-[((1S,2S,4S)-4-甲醯基胺基-2-羥基-環己基 硫基)-乙醯基]-馬替琳和其(1R,2R,4R)非鏡像異構物，14-O-[((1S,2S,4S)-4-乙醯基胺基-2-羥基-環己基硫基)-乙醯基]-馬替琳和其(1R,2R,4R)非鏡像異構物，14-O-[((1S,2S,4S)-2-羥基-4-異丁醯基胺基-環己基硫基)-乙醯基]-馬替琳和其(1R,2R,4R)非鏡像異構物，14-O-{[(1S,2S,4S)-4-(2,2-二甲基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳和其(1R,2R,4R)非鏡像異構物，14-O-{[(1S,2S,4S)-4-(環丙烷羰基-胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳和其(1R,2R,4R)非鏡像異構物，14-O-[((1S,2S,5R)-5-甲醯基胺基-2-羥基-環己基硫基)-乙醯基]-馬替琳和其(1R,2R,5S)非鏡像異構物，14-O-[((1S,2S,5R)-5-甲醯基胺基-2-甲醯氧基-環己基硫基)-乙醯基]-馬替琳和其(1R,2R,5S)非鏡像異構物，14-O-[((1S,2S,5R)-5-乙醯基胺基-2-羥基-環己基硫基)-乙醯基]-馬替琳和其(1R,2R,5S)非鏡像異構物，14-O-[((1S,2S,5R)-2-乙醯氧基-5-乙醯基胺基-環己基硫基)-乙醯基]-馬替琳和其(1R,2R,5S)非鏡像異構物，14-O-[((1S,2S,5R)-2-羥基-5-異丁醯基胺基-環己基硫基)-乙醯基]-馬替琳和其(1R,2R,5S)非鏡像異構 物，14-O-{[(1S,2S,5R)-5-(2,2-二甲基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳和其(1R,2R,5S)非鏡像異構物，14-O-{[(1S,2S,5R)-5-(環丙烷羰基-胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳和其(1R,2R,5S)非鏡像異構物，14-O-[((1S,2S,5S)-5-甲醯基胺基-2-羥基-環己基硫基)-乙醯基]-馬替琳和其(1R,2R,5R)非鏡像異構物，14-O-[((1S,2S,5S)-5-乙醯基胺基-2-羥基-環己基硫基)-乙醯基]-馬替琳和其(1R,2R,5R)非鏡像異構物，14-O-[((1S,2S,5S)-2-羥基-5-異丁醯基胺基-環己基硫基)-乙醯基]-馬替琳和其(1R,2R,5R)非鏡像異構物，14-O-{[(1S,2S,5S)-5-(2,2-二甲基-丙醯基胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳和其(1R,2R,5R)非鏡像異構物，和14-O-{[(1S,2S,5S)-5-(環丙烷羰基-胺基)-2-羥基-環己基硫基]-乙醯基}-馬替琳和其(1R,2R,5R)非鏡像異構物。
- 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其為鹽形式。
- 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其係作為藥物。
- 一種醫藥組成物，其包括與至少一種藥學上之賦型劑組合之如申請專利範圍第1項之化合物，隨意地包括一或多種其他藥學上活性劑。
- 一種如申請專利範圍第1項之化合物之用途，其係用於製備由微生物媒介之疾病用的藥物。
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