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TWI469777B - 與非大麻素化學治療劑組合之大麻素 - Google Patents

與非大麻素化學治療劑組合之大麻素 Download PDF

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Description

與非大麻素化學治療劑組合之大麻素
本發明係有關於與非大麻素化學治療劑組合之一或多種大麻素在製造用於治療癌症的一藥物之用途。尤其，待治療的癌症係一種腦腫瘤，更詳細地係一種神經膠質瘤，又更詳細地係一種多形性神經膠質母細胞瘤(GBM)；及較佳的大麻素為四氫大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)或其一組合物。
 發明背景
癌症係其中一群細胞展現生長不受控制的特質之一疾病。其係指細胞生長與分裂之水平超過正常限值。該等細胞亦可侵入與破壞周圍組織。此外，癌細胞有時亦轉移，意指其等經由血液或淋巴擴散至身體的其他部位。
大部分的癌症係由細胞遺傳物質異常所造成。該等異常可能歸因於致癌物之影響。其他促癌性遺傳異常可經由DNA複製作用中的錯誤而隨機獲得；或遺傳所得，及因此自出生開始即存在於所有細胞中。
癌症中所發現的遺傳異常典型地影響二種通用類型的基因。促癌性致癌基因通常在癌細胞中被活化，賦予該等細胞新的特性，諸如生長與分裂過度活躍、對抗程序化細胞死亡之保護作用、不遵守正常的組織界限及在多種組織環境中生長之能力。
腫瘤抑制基因通常在癌細胞中被去活化，造成在該等細胞中喪失正常的功能，諸如正確的DNA複製作用、對於細胞週期之控制、組織內之定向與附著作用及與免疫系統的保護性細胞之交互作用。
存在多種不同類型的癌症，及癌症通常依據其源自的組織類型而加以分類。
癌症通常藉由下列一或多者治療：手術、化學療法、放射線療法、免疫療法及單株抗體療法。療法的類型係依腫瘤的位置與惡性度及疾病的分期而定。
治療的目標係完全去除癌症而不傷及身體其他部位。其有時可藉由手術達成，但是癌症藉由顯微轉移作用侵入鄰近組織或擴散至遠方位址之傾向，通常限制手術的效用。化學療法的效用通常受限於其對於身體其他組織之毒性。輻射亦可造成正常組織之損傷。
已知癌症影響身體的許多區域，而最常見的癌症類型包括：膽管癌、膀胱癌、骨癌、腸道癌(包括結腸癌與直腸癌)、腦癌、乳癌、神經內分泌系統的癌症(通常稱作類癌)、子宮頸癌、眼癌、食道癌、頭頸癌(該群組包括自形成口、鼻、喉、耳的內襯或覆蓋舌的表層之細胞開始之癌)、卡波西氏(Kaposi)肉瘤、腎癌、喉癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴結癌、何杰金氏(Hodgkin)淋巴瘤、非何杰金氏(Hodgkin)淋巴瘤、黑色素瘤、間皮瘤、骨髓瘤、卵巢癌、胰臟癌、陰莖癌、前列腺癌、皮膚癌，軟組織肉瘤、脊髓癌、胃癌、睪丸癌、甲狀腺癌、陰道癌、陰門癌及子宮癌。
發生在腦中的腫瘤，可藉由產生發炎作用、壓迫腦的其他部份、引發腦水腫(腦腫脹)而破壞或損傷腦部細胞，及可造成顱內壓(頭顱內的壓力)增加。
英國每年約有4300人被診斷出罹患腦腫瘤。原發性腦腫瘤係由腦細胞之生長或不受控制的增生作用所產生之腫瘤。原發惡性腦腫瘤最可能因擴散進入其周圍的正常腦部組織及造成腦部周圍區域的壓力與損傷，而引發問題。該等腫瘤鮮少擴散至腦部以外的身體其他部位。然而，當來自身體其他部位諸如肺或乳房的癌細胞擴散至腦部時，則發生繼發性腦腫瘤。
手術是許多腦腫瘤的治療選項。一些腦腫瘤可完全地切除，但該等位於腦部深處或浸潤腦部組織者，僅可減積而無法移除。
依所涉及的腫瘤類型而定，可能建議放射線療法與化學療法。
神經膠質瘤細胞腫瘤通常可能具致死性。神經膠質瘤之特徵性的瀰漫浸潤性腫瘤生長，通常使其等不可能手術移除，這使得該等病患的臨床管理變得極度複雜。
多形性神經膠質母細胞瘤(GBM)係原發性腦腫瘤中最常見與最具侵襲性之類型，及佔了所有原發性腦腫瘤病例的52%及所有顱內腫瘤的20%。
研究不同的方法，以改善被診斷出罹患神經膠質瘤的病患之死亡率。其等包括以神經膠質瘤細胞為標靶而不傷及正常細胞之療法、限制癌細胞擴散之方法及阻斷腫瘤維生分子之治療作用。
該研究之一領域涉及大麻素作為抗腫瘤劑之用途。
大麻素係大麻屬植物的活性成份，及已發現其等展現多種的藥理特性。
例如，EP1177790(Guzman等人)述及藉由一種天然或合成的大麻素及特別是THC之投藥作用而治療腦腫瘤。其主張專一性受體的活化作用導致轉形細胞的選擇性死亡。
最近已顯示大麻素CBD具有抗腫瘤的特性(Massi等人於2004年乙文)。該文章所說明的研究工作述及在使用U87與U373人類神經膠質瘤細胞株之試管中及在使用以皮下方式植入U87人類神經膠質瘤細胞的裸鼠之活體內之抗增生功效。
在2000年期刊“Biochemical Pharmacology”第6期第1807-1813頁乙文中，比較包括THC及CBD之大麻素與雌激素受體調控劑泰莫西芬(Tamoxifen)之功效，而結論為大麻素的功效普通及在其等與泰莫西芬(Tamoxifen)之間並無顯著的交互作用。
惡性神經膠質瘤係高度浸潤性與增生性之腫瘤，其遵循一特徵性生長模式。神經膠質瘤細胞侵入鄰近的正常腦部結構及周圍的大型血管。
此外，本案申請者之早期專利EP1802274述及大麻素CBD在阻礙癌細胞自其等原發性腫瘤位置轉移至一繼發性位址的進程之用途。
本案申請者於2008年6月4日提出申請的共審查中之申請案GB0810195.8，述及一種大麻素組合物在治療癌症之用途。
 發明概要
如本發明提供與一種非大麻素化學治療劑組合之一或多種大麻素在製造用於治療癌症的一藥物之用途。
該一或多種大麻素較佳選自下列群中：四氫大麻酚(THC)與大麻二酚(CBD)。
在一實施例中，使用單一種或主要為單一種的大麻素。該單一種大麻素為THC或CBD。
任擇地及較佳地，可使用大麻素之一組合物。
混合型大麻素較佳為THC與CBD。
THC與CBD之比例較佳介於20：1至1：20之間。
THC與CBD之比例更佳介於5：1至1：5之間。
THC與CBD之比例又更佳介於2：1至1：2之間，又更佳約1：1。
提供各大麻素之一治療有效量。THC與CBD的劑量範圍可藉由參照大麻素含量而決定，而大麻素含量較佳位於總大麻素介於5與100毫克之間之範圍。當使用多種大麻素時，各者可以若單獨使用時被視為低於最佳者之一量使用。
在一實施例中，非大麻素化學治療劑係一種選擇性雌激素受體調控劑。
選擇性雌激素受體調控劑係作用在雌激素受體之一藥物類型。其等在不同的組織中之作用不同，藉此賦予在不同的組織中選擇性地抑制或刺激類雌激素作用之可能性。
選擇性雌激素受體調控劑包括：阿非西芬(afimoxifene)(4-羥基泰莫西芬(Tamoxifen))、阿佐西芬(arzoxifene)、巴多西芬(bazedoxifene)、克羅米芬(clomifene)、拉索西芬(lasofoxifene)、奧美西芬(ormeloxifene)、奧美西芬、雷洛西芬(raloxifene)、泰莫西芬(Tamoxifen)或托瑞米芬(toremifene)，及其等供多種醫學適應症之用。
作為抗腫瘤劑之一些選擇性雌激素受體調控劑包括雷洛西芬(raloxifene)、泰莫西芬(Tamoxifen)或托瑞米芬(toremifine)。其等係用於本發明中之較佳者。
在一任擇的實施例中，非大麻素化學治療劑可為一種烷基化劑。
烷基化劑係一種抗贅生藥劑類型，其藉由多種方式干擾DNA而產生作用。
在DNA上添加稱作烷基之額外分子，其在細胞試圖置換其等時造成DNA斷開。烷基化劑亦干擾DNA股之間的鍵結，阻止其等分離，而分離係DNA複製作用中之一必需步驟。烷基化劑亦藉由置換鹼基(DNA的重要組份)而產生配對錯誤，其係阻止正確複製DNA之另一種方式。
所有的該等變化係在一細胞準備分裂時發生，及其等所造成的永久性傷害導致分裂作用終止及細胞死亡。
較佳的烷基化劑係選自下列群中：烷基磺酸酯、二甲磺酸丁酯、乙亞胺與甲基三聚氰胺、六甲基三聚氰胺、六甲蜜胺、三乙撐硫代磷醯胺、氮芥子氣類、環磷醯胺、甲基二氯乙基胺、氮芥、尿嘧啶氮芥(uramustin)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、苯丙胺酸氮芥、苯丁酸氮芥、異環磷酸胺、亞硝基脲、亞硝脲氮芥、順氯氨鉑、鏈脲菌素、三氮烯類、甲嗪咪唑胺、咪唑并四嗪及替莫唑胺(temozolomide)。
作為抗腫瘤劑之烷基化劑包括：順氯氨鉑、替莫唑胺(temozolamide)與亞硝脲氮芥及該等較佳用於實施本發明者。
待治療的癌症可為一種腦腫瘤。
腦腫瘤通常依據腫瘤位置與發生癌症的細胞類型加以分類。
例如，不同的腦腫瘤類型包括：聽神經瘤、星狀細胞瘤、CNS淋巴瘤、室管膜瘤、血管母細胞瘤、神經管胚細胞瘤、腦脊髓膜瘤、神經膠質瘤、混合型神經膠質瘤、寡樹突神經膠質瘤、松果體區腫瘤及腦下垂體腫瘤。
神經膠質瘤係神經膠質細胞之腫瘤；該等細胞支撐與保護腦部的神經細胞。神經膠質瘤佔了所有原發性腦腫瘤的幾乎一半及所有原發性脊髓腫瘤的五分之一。
本發明的組合療法特別適用於當腦腫瘤係一種神經膠質瘤腫瘤之情況，尤其是多形性神經膠質母細胞瘤(GBM)。
該一或多種大麻素可以植物萃取物、純化合物或該二者之一組合物形式存在。
如美國衛生和人類服務部食品藥物管理署的藥品評估暨研究中心於2000年8月公佈之“植物藥產品審查準則草案”所述，植物萃取物係界定為來自一植物物質之一萃取物。
植物物質係界定為一植物或植物部份(如樹皮、木材、葉、莖、根、花、果、種子、漿果或其部份)以及擠出物。
該植物萃取物更佳為一種植物性藥物物質形式。
植物性藥物物質係界定如下。衍生自大麻屬植物之植物性藥物物質，包括藉由該等方法例如浸漬作用、滲濾作用、以溶劑諸如C1至C5醇類(如乙醇)、偏四氟乙烷(HFA134a)、HFA227、加壓下的液態二氧化碳之萃取作用及使用一種熱氣的萃取作用所製備之初次萃取物。初次萃取物可藉由超臨界或次臨界萃取作用、蒸發作用及層析法而進一步純化。當使用諸如上述所列的該等溶劑時，所得的萃取物可能含有非特定的脂溶性物質。其可藉由多種方法移除，包括涉及冷卻至-20℃接著過濾移除蠟狀渣之冷濾作用、以液態二氧化碳之萃取作用及藉由蒸餾作用。
將植物性藥物物質配製成植物性藥產品，其係如美國衛生和人類服務部食品藥物管理署的藥品評估暨研究中心於2000年8月公佈之“植物藥產品審查準則草案”界定為：“意欲作為一藥物之用之一植物性產品；製備自一植物性藥物物質之一藥產品。”
一或多種大麻素可與非大麻素抗腫瘤劑分別、依序或同時投藥。
一或多種大麻素可與非大麻素化學治療劑以附有或未附有其等的使用說明書之套組形式呈現。
參照附圖，僅藉由實例而進一步說明本發明的特定方面，其中：
第1圖係一條形圖，其顯示經THC、CBD或THC與CBD的一組合物治療後的人類U87 MG星狀細胞瘤細胞相較於一對照組之細胞存活率；
第2a與2b圖係條形圖，其顯示二種細胞株U87MG(第2a圖)與T98G(第2b圖)在不同濃度之活體內細胞存活率數據；
第3a、3b與3c圖提供數據提示該組合物對於U87MG細胞之作用機制；
第4圖係一條形圖，其顯示人類U87 MG星狀細胞瘤細胞在以例示性大麻素THC或以例示性大麻素THC與例示性非大麻素抗腫瘤劑泰莫西芬(Tamoxifen)的一組合物治療後之相較於對照組的細胞存活率；及
第5圖係一條形圖，其顯示人類U87 MG星狀細胞瘤細胞在以例示性大麻素THC或以例示性大麻素THC與例示性非大麻素抗腫瘤劑順氯氨鉑之一組合物治療後之相較於對照組的細胞存活率。
 詳細說明
下列第1至5例說明一或多種大麻素如何在試管內與活體內有效治療癌細胞。
第6例為了說明之目的使用單一種大麻素，而繼續論證一或多種大麻素與一種非大麻素抗腫瘤劑之組合物如何可以優於單獨使用該非大麻素抗腫瘤劑。
第1例：THC與CBD在試管內抑制癌細胞生長之功效
將大麻屬植物萃取物形式之四氫大麻酚(THC)與大麻二酚(CBD)溶於乙醇中至濃度為100 mM，及在使用前儲存於-20℃。
在使用之前，將大麻屬植物萃取物進一步稀釋至所欲濃度，確保乙醇濃度低於0.001%。
在本實驗中皆使用U87人類神經膠質瘤細胞。細胞係維持於具有5%二氧化碳與95%空氣之37℃濕潤空氣環境中。
在75平方公分的培養瓶中以杜貝可(Dulbecco)改良型伊格(Eagle)培養基(DMEM)培養細胞，在培養基中增補4mM L-麩醯胺、100單位/毫升的盤尼西林、100毫克/毫升的鏈黴素、1%丙酮酸鈉、1%非必需胺基酸及10%經熱去活化的胎牛血清。
檢視人類U87 MG星狀細胞瘤細胞在不同的大麻素濃度之存活率。將THC及CBD萃取物與純的THC及CBD比較。結果：
如自上述第1表可見，當萃取物中的大麻素量調整為純化合物當量時，THC與CBD萃取物的活性顯著優於其等的對應純化合物。
其顯示THC與CBD及其等的萃取物有效抑制神經膠質瘤細胞之生長。
第2例：THC與CBD萃取物的一組合物在試管內抑制癌細胞生長之功效
本實驗測試THC與CBD萃取物的一組合物在抑制細胞生長方面是否與個別萃取物一樣有效。
所用方法係如上述第1例中所說明。
結果：
第1圖詳述一條形圖，其說明人類U87 MG星狀細胞瘤細胞相對於個別的THC與CBD萃取物及其等的組合物之細胞存活率。
相較於單獨以THC或CBD治療後之細胞存活率，當THC與CBD以組合物形式使用時，可看出細胞存活率顯著降低。
該數據提示當大麻素THC與CBD以組合物形式使用時，將在治療腫瘤方面更加有效。
第3例：THC與CBD的一組合物在活體內抑制癌細胞生長之功效
本實驗測試THC與CBD萃取物的組合物是否在活體內亦具有功效。
將人類U87 MG星狀細胞瘤細胞異種移植至裸鼠，及每天在腫瘤周圍注射濃度為15毫克/公斤的試驗化合物。結果：
如上述第2表中可見，以THC與CBD萃取物的1：1組合物治療後之腫瘤體積，係顯著優於單獨以純的THC或以THC萃取物治療者。
該數據提示當大麻素THC與CBD以組合物形式使用時，將在治療腫瘤方面更加有效。
第4例：大麻素濃度對於二種不同細胞株的細胞存活率之影響
以不同的濃度研究THC、CBD及1：1比例的THC與CBD混合物對於二種細胞株U87MG與T98G之作用。細胞存活率數據係說明於第2a與2b圖中。
參照第2a圖，將可見0.1微克/毫升與0.25微克/毫升之THC與CBD的無效/低於最佳劑量(高於90%的細胞存活率)，在組合物(SAT)中得到統計上顯著降低的細胞存活率，該數據顯示隨著濃度增加(0.25微克/毫升的細胞毒性較大)之一劑量依賴型關係。
如第2b圖中所示，以細胞株T98G(一種任擇的人類神經膠質瘤細胞株)獲得類似的結果。
第5例：作用機制之調查
已知THC使用涉及基因ATG1與廣譜凋亡蛋白酶(pan-caspase)之一傳訊路徑，而引發細胞死亡。研究S6磷酸化作用、LC3脂化作用及一種ATG1與一種廣譜凋亡蛋白酶(pan-caspase)抑制劑的效應之調查結果，係分別示於第3a、3b及3c圖中。
自第3a圖中可見，THC：CBD的組合物(相較於對照組C)：
．抑制mTORC1活性(如藉由S6磷酸化作用之水平所測定)；及
．促進脂化形式LC3(自體吞噬作用的一標誌)之累積。
第3b圖顯示自體吞噬必需基因ATG1之沉默化，以一選擇性(siATG10)siRNA抑制劑降低所引發的細胞死亡，相較於以一對照組siC轉染的細胞而言。
最後，第3c圖顯示經廣譜凋亡蛋白酶(pan-capase)抑制劑Z-VAD治療之細胞，亦阻止所引發的細胞死亡。
第6例：與例示性非大麻素抗腫瘤劑組合之一例示性大麻素萃取物在試管內抑制癌細胞生長之功效
本實驗測試一種含大麻素的藥物是否可適用於與非大麻素抗腫瘤劑組合。
如上述第1例中所述，進行細胞存活率分析。
結果：
第4與5圖詳述條形圖，其等說明當人類U87 MG星狀細胞瘤細胞以THC、一種抗腫瘤劑或該二者的一組合物治療時之相對於一對照組之細胞存活率。
如自該等圖中可見，所試驗的二種例示性抗腫瘤劑泰莫西芬(Tamoxifen)與順氯氨鉑當與一例示性大麻素THC組合時，係在降低細胞存活率方面更加有效。自第1至5例即可明瞭，可預期CBD及THC與CBD的一組合物之類似益處。
第1至6例的組合物證明，相較於單獨使用非大麻素抗腫瘤藥物，一或多種大麻素與一種非大麻素抗腫瘤藥物之組合物產生更有利的效應。
第1圖係一條形圖，其顯示經THC、CBD或THC與CBD的一組合物治療後的人類U87 MG星狀細胞瘤細胞相較於一對照組之細胞存活率；第2a與2b圖係條形圖，其顯示二種細胞株U87MG(第2a圖)與T98G(第2b圖)在不同濃度之活體內細胞存活率數據；第3a、3b與3c圖提供數據提示該組合物對於U87MG細胞之作用機制；第4圖係一條形圖，其顯示人類U87 MG星狀細胞瘤細胞在以例示性大麻素THC或以例示性大麻素THC與例示性非大麻素抗腫瘤劑泰莫西芬(Tamoxifen)的一組合物治療後之相較於對照組的細胞存活率；及第5圖係一條形圖，其顯示人類U87 MG星狀細胞瘤細胞在以例示性大麻素THC或以例示性大麻素THC與例示性非大麻素抗腫瘤劑順氯氨鉑之一組合物治療後之相較於對照組的細胞存活率。

Claims (18)

  1. 一種與一非大麻素化學治療劑一起之四氫大麻酚(THC)與大麻二酚(CBD)之大麻素組合物，供用於一腦腫瘤的治療，其中該四氫大麻酚(THC)與大麻二酚(CBD)係呈一從5：1至1：5之比例。
  2. 如申請專利範圍第1項之四氫大麻酚(THC)與大麻二酚(CBD)的大麻素組合物，其中該腦腫瘤的治療係要降低細胞可存活性、抑制細胞生長或降低腫瘤體積。
  3. 如申請專利範圍第1項之四氫大麻酚(THC)與大麻二酚(CBD)的大麻素組合物，其中THC與CBD之比例係介於2：1至1：2之間。
  4. 如申請專利範圍第1項之四氫大麻酚(THC)與大麻二酚(CBD)的大麻素組合物，其中THC與CBD之比例約為1：1。
  5. 如申請專利範圍第1項之四氫大麻酚(THC)與大麻二酚(CBD)的大麻素組合物，其中總大麻素含量係介於5與100毫克之間之範圍。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之四氫大麻酚(THC)與大麻二酚(CBD)的大麻素組合物，其中該非大麻素化學治療劑係一種選擇性雌激素受體調控劑。
  7. 如申請專利範圍第6項之四氫大麻酚(THC)與大麻二酚(CBD)的大麻素組合物，其中該選擇性雌激素受體調控劑係選自下列群中：阿非西芬(afimoxifene)(4-羥基泰莫西芬(Tamoxifen))；阿佐西芬(arzoxifene)；巴多西芬 (bazedoxifene)；克羅米芬(clomifene)；拉索西芬(lasofoxifene)；奧美西芬(ormeloxifene)；奧美西芬(ormeloxifene)；雷洛西芬(raloxifene)；泰莫西芬(Tamoxifen)；及托瑞米芬(toremifene)。
  8. 如申請專利範圍第7項之四氫大麻酚(THC)與大麻二酚(CBD)的大麻素組合物，其中該選擇性雌激素受體調控劑係雷洛西芬(raloxifene)、泰莫西芬(Tamoxifen)及托瑞米芬(toremifene)中之一者。
  9. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之四氫大麻酚(THC)與大麻二酚(CBD)的大麻素組合物，其中該非大麻素化學治療劑係一種烷基化劑。
  10. 如申請專利範圍第9項之四氫大麻酚(THC)與大麻二酚(CBD)的大麻素組合物，其中該烷基化劑係選自下列群中：烷基磺酸酯；二甲磺酸丁酯；乙亞胺與甲基三聚氰胺；六甲基三聚氰胺；六甲蜜胺；三乙撐硫代磷醯胺；氮芥子氣類；環磷醯胺；甲基二氯乙基胺；氮芥；尿嘧啶氮芥(uramustin)；尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；苯丙胺酸氮芥；苯丁酸氮芥；異環磷酸胺；亞硝基脲；亞硝脲氮芥；順氯氨鉑；鏈脲菌素；三氮烯類；甲嗪咪唑胺；咪唑并四嗪類；及替莫唑胺(temozolomide)。
  11. 如申請專利範圍第10項之四氫大麻酚(THC)與大麻二酚(CBD)的大麻素組合物，其中該烷基化劑係順氯氨鉑、替莫唑胺(temozolomide)及亞硝脲氮芥中之一者。
  12. 如申請專利範圍第1項之四氫大麻酚(THC)與大麻二酚 (CBD)的大麻素組合物，其中該腦腫瘤係一種神經膠質瘤腫瘤。
  13. 如申請專利範圍第12項之四氫大麻酚(THC)與大麻二酚(CBD)的大麻素組合物，其中該腦腫瘤係一種多形性神經膠質母細胞瘤(GBM)。
  14. 如申請專利範圍第1項之四氫大麻酚(THC)與大麻二酚(CBD)的大麻素組合物，其中THC與CBD係以植物萃取物、以純化合物或以該二者之組合存在。
  15. 如申請專利範圍第14項之四氫大麻酚(THC)與大麻二酚(CBD)的大麻素組合物，其中該植物萃取物係一種植物性藥物物質之形式。
  16. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之四氫大麻酚(THC)與大麻二酚(CBD)的大麻素組合物，其中THC與CBD係與該非大麻素化學治療劑分開、依序或同時投藥。
  17. 一種大麻二酚(CBD)用於製造一藥物之用途，該藥物係用於增加四氫大麻酚(THC)與一非大麻素化學治療劑一起在治療腦腫瘤上之有效性。
  18. 如申請專利範圍第17項之用途，其中該藥物係用於降低神經膠質瘤細胞之細胞可存活性。
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