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TWI462745B - 安定的乳化組成物 - Google Patents

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TWI462745B
TWI462745B TW095114843A TW95114843A TWI462745B TW I462745 B TWI462745 B TW I462745B TW 095114843 A TW095114843 A TW 095114843A TW 95114843 A TW95114843 A TW 95114843A TW I462745 B TWI462745 B TW I462745B
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compound
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substituent
acid
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TW095114843A
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Naoki Asakawa
Takayuki Doen
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37308111&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI462745(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
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Publication of TW200724159A publication Critical patent/TW200724159A/zh
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Description

安定的乳化組成物
本發明係關於具有改良安定性的乳化組成物。
WO 99/46242揭露(i)下式所示之化合物或其鹽及其前藥
[其中，R為視需要具有取代基之脂肪族烴基、視需要具有取代基之芳香族烴基、視需要具有取代基之雜環基、式-OR1所示基團：(其中，R1示氫原子或視需要具有取代基之脂肪族烴基)，或下式所示基團：
(其中，R1b示氫原子或視需要具有取代基之脂肪族烴基；以及R1c與R1b相同或不同，為氫原子或視需要具有取代基之脂肪族烴基)；R0示氫原子或脂肪族烴基，或R和R0為聯合形成鍵結；環A為環烯，其經1至4個選擇自下列組群之取代基所取代：(1)視需要具有取代基之脂肪族烴基，(2)視需要具有取代基之芳香族烴基，(3)式-OR1所示基團(其中，R1為與上述所示同義)，以及(4)鹵原子；Ar示視需要具有取代基之芳香族烴基；下式所示基團：
可為下式所示基團：
或下式所示基團：
n示1至4之整數]，及(ii)下式所示之化合物或其鹽及其前藥
其中，Ra示視需要具有取代基之脂肪族烴基、視需要具有取代基之芳香族烴基、視需要具有取代基之雜環基、式-OR1a所示基團(其中，R1a示氫原子或視需要具有取代基之脂肪族烴基)或式所示基團，
(其中，R1a為上述所定義者同義，R1b及R1a相同或不同為氫原子或視需要具有取代基之脂肪族烴基)；R0a示氫原子或脂肪族烴基，或Ra與R0a聯合形成鍵結；Ara示視需要具有取代基之芳香族烴基；下式所示基團：
可為下式所示基團：
或下式所示基團
n示1至4之整數]，具有一氧化氮(NO)生成抑制效果，和炎性細胞激素如TNF-α、IL-1、IL-6等生成之抑制效果，可使用為對疾病之預防和治療劑，該疾病包括心臟疾病、自體免疫疾病、炎性疾病、中樞神經疾病、感染性疾病、敗血症、敗血性休克及類似疾病。
此文獻同時描述油性注射液可藉由溶解，懸浮或乳化此化合物於植物油或丙二醇(專利文獻1)
再者，WO 01/10826揭露下式所示之化合物或其鹽及其前藥
[其中，R1示視需要具有取代基之脂肪族烴基、視需要具有取代基之芳香族烴基、視需要具有取代基之雜環基、式OR1a所示基團(其中，R1a示氫原子或視需要具有取代基 之脂肪族烴基)，或下式所示基團：
(其中，R1b及R1c彼此相同或不同，示氫原子或視需要具有取代基之脂肪族烴基)，X示亞甲基、氮原子、硫原子或氧原子；Y示視需要經取代之亞甲基，或視需要經取代之氮原子；環A為5至8員環，視需要復經1至4個選擇自下述組群之取代基所取代：(1)視需要具有取代基之脂肪族烴基，(2)視需要具有取代基之芳香族烴基，(3)式OR2所示基團(其中，R2示氫原子或視需要具有取代基之脂肪族烴基)，以及(4)鹵原子；Ar示視需要具有取代基之芳香族烴基；下式所示基團：
可為下式所示基團：
或下式所示基團：
m示0至2之整數，n示1至3之整數，且m和n之總和為4或少於4。其中，X為亞甲基，Y為視需要經取代之亞甲基]，具有一氧化氮生成抑制效果，和炎性細胞激素如TNF-α、IL-1、IL-6及類似物之生成抑制效果，可使用為對於 疾病之預防和治療劑，該疾病包括心臟疾病、自體免疫疾病、炎性疾病、中樞神經疾病、感染性疾病、敗血症、敗血性休克及類似疾病(專利文獻2)。
[專利文獻1]國際專利公開No.1999-46242公報
[專利文獻2]國際專利公開No.2001-10826公報
本發明之目的係提供一種乳化組成物，其包含酸性範圍安定的化合物，係如上述所示具有改良的安定性之化合物。
本說明書之於酸性範圍安定的化合物一詞，意指於約高於pH6之中性或於鹼性的範圍，化合物基團易分解或產生類似物，以及於酸性範圍(約pH6或更低)較少分解或產生類似物且高度安定。更明確的說，於酸性範圍安定的化合物為當使於酸性範圍的化合物與於中性或鹼性範圍的化合物係保存於相同儲存條件(溫度，濕度，期間等)，測試其品質，較少分解或產生類似物之化合物。雖然，該等化合物或包含該等化合物之組成物儲存於酸性範圍條件時為安定的，但其不易於儲存或使用於中性或鹼性範圍條件，因其不安定於該等範圍。例如，上述酸性範圍安定的化合物製備為乳化組成物的情況中，由於乳化組成物通常於中性範圍安定，化合物安定的範圍與乳化組成物安定的範圍不相配合，因此難以獲得安定性優異之組成物。當中性範圍的乳化組成物藉由乳化酸性範圍安定的化合物時，由於化合物之分解，無法獲得安定組成物；而當製備酸性範圍 之乳化組成物時，包含於乳化組成物的磷脂質等作為乳化劑且主要於蒸氣高壓滅菌或長期保存時分解，因其分解以及乳化組成物pH的降低而產生游離脂肪酸，進而減低乳化組成物之安定性。除此之外，由於pH降低，乳化組成物分解會造成問題。
再者，Washington及其共同工作者於刊物Advanced Drug Delivery Reviews 20卷，131-145頁，1996年，揭示若電解質加入乳化組成物中則乳化組成物之安定性減低，因此，得知不應添加例如緩衝劑之電解質。
本發明的發明者考慮上述問題，而實行銳意調查發現，調整乳化組成物之pH由約3.7至約5.5及包含於酸性範圍安定的化合物及緩衝劑，於蒸氣高壓滅菌或長期保存時，意外地並無pH變動，並且顯示非常好的安定性，因而提供優異的功效。基於此發現，實行更進一步之調查而完成此發明。
因此，本發明係提供
[1]一種乳化組成物，包括(A)酸性範圍安定的化合物，以及(B)緩衝劑，其中，調整pH由約3.7至約5.5.
[2]如[1]之組成物，復包括陰離子性合成磷脂質作為乳化劑。
[3]如[1]或[2]之組成物，其中，該酸性範圍安定的化合物(A)係為(a)下式所示之化合物或其鹽或其前藥：
[式中，R示視需要具有取代基之脂肪族烴基、視需要具有取代基之芳香族烴基、視需要具有取代基之雜環基、式OR1所示基團(其中，R1示氫原子或視需要具有取代基之脂肪族烴基)，或下式所示基團：
(其中，R1b示氫原子或視需要具有取代基之脂肪族烴基；R1c相同或不同於R1b，為氫原子或視需要具有取代基之脂肪族烴基；R0示氫原子或脂肪族烴基，或R和R0聯合形成鍵結；環A1為環烯，其經1至4個選擇自下列組群之取代基所取代：(1)視需要具有取代基之脂肪族烴基，(2)視需要具有取代基之芳香族烴基，(3)式-OR1所示基團(其中，R1為如上述相同之定義)以及(4)鹵原子；Ar為視需要具有取代基之芳香族烴基；下式所示基團
可為下式所示基團
或下式所示基團
n為1至4之整數]，或(b)下式所示化合物或其鹽或其前藥
[其中，R1’示視需要具有取代基之脂肪族烴基，視需要具有取代基之芳香族烴基，視需要具有取代基之雜環基，式OR1a’所示基團(其中，R1a’示氫原子或視需要具有取代基之脂肪族烴基)，或下式所示基團
(其中，R1b’及R1c’彼此相同或不同地示氫原子或視需要具有取代基之脂肪族烴基)，X示亞甲基、氮原子、硫原子或氧原子；Y示視需要經取代之亞甲基，或視需要經取代之氮原子；環A為5至8員環，視需要復經1至4個選自下述組群之取代基所取代：(1)視需要具有取代基之脂肪族烴基，(2)視需要具有取代基之芳香族烴基，(3)式OR2’所示基團(其中，R2’示氫原子或視需要具有取代基之脂肪族烴基)，以及(4)鹵原子；Ar’示視需要具有取代基之芳香族烴基；下式所示基團
可為下式所示基團
或下式所示基團
m示0至2之整數，n’示1至3之整數，以及m和n’之總和為4或少於4，惟當X為亞甲基時，Y為視需要經取代之亞甲基]。
[4]如[3]之組成物，其中，該式(I)所示化合物為(6R)-6-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]環己-1-烯-1-羧酸乙酯、6-[N-(2,4-二氟苯基)胺磺醯基]環己-1-烯-1-羧酸d-乙酯、6-[N-(2-氯苯基)胺磺醯基]環己-1-烯-1-羧酸乙酯或6-[N-(2-氯-4-甲基苯基)胺磺醯基]環己-1-烯-1-羧酸乙酯。
[5]如[1]或[2]之組成物，其中，該緩衝劑為選擇自醋酸鹽緩衝劑、乳酸鹽緩衝劑、檸檬酸鹽緩衝劑以及磷酸鹽緩衝劑所成組群之1、2或更多種之緩衝劑。
[6]如[5]之組成物，其中，該醋酸鹽緩衝劑為醋酸及醋酸鈉。
[7]如[1]或[2]之任一乳化組成物，其中，該緩衝劑濃度為100mM或少於100mM。
[8]如[1]之組成物，復包括選擇自油、乳化劑、水及其組合所成組群之成分。
[9]如[8]之組成物，其為油溶於水形態者。
[10]如[1]或[2]之任一乳化組成物，包含其中含有酸性範圍安定之化合物的分散相粒子、油、和乳化劑、和其中分散有分散相粒子的水。
[11]如[10]之組成物，其中，該分散相粒子具有平均粒度由約0.025至約0.7μm。
[12]如[10]之組成物，其中，該分散相粒子以及其中分散有該分散相粒子的水無相分離且為安定。
[13]如[9]之組成物，不包含明顯可識別之游離油滴。
[14]如[8]之組成物，其中，該油為植物油。
[15]如[14]之組成物，其中，該植物油為大豆油。
[16]如[8]之組成物，其中，該乳化劑為磷脂質。
[17]如[16]之組成物，其中，該磷脂質為蛋黃卵磷脂或磷脂醯基甘油。
[18]如[2]之組成物，其中，該陰離子性合成磷脂質為磷脂醯基甘油。
[19]如[8]之組成物，其中，該油之比例為組成物總量之約1至約30重量百分比。
[20]如[8]之組成物，其中，該乳化劑之比例為組成物總量之約0.1至10%(w/v)。
[21]如[17]或[18]之組成物，其中，該磷脂醯基甘油為二肉豆蔻醯基磷脂醯基甘油。
[22]如[8]之組成物，其復包括大豆油、蛋黃卵磷脂、甘油及水。
[23]如[1]或[2]之任一組成物，其用於注射劑。
[24]如[1]或[2]之任一組成物，其中，該酸性範圍安定的化合物之比例為組成物總量之約0.001至95重量百分比。
[25]一種乳化組成物之製備方法，包括(A)酸性範圍安定的化合物，以及(B)緩衝劑，其包括調整乳化組成物之pH至約3.7至約5.5範圍之步驟。
[26]如[25]之製備方法，其中，該乳化組成物復包括陰離子性合成磷脂質作為乳化劑。
[27]如[25]之製備方法，乳化組成物的pH以及分散相粒子之粒子大小於高溫高壓滅菌(autoclave sterilization)中的安定性係經改良。
[28]一種乳化組成物之長時間安定方法，其中，該乳化組成物包括(A)酸性範圍安定的化合物，以及(B)緩衝劑，該方法包括調整乳化組成物之pH至約3.7至約5.5範圍之步驟。
[29]如[28]項所記載之方法，復包括，添加陰離子性合成磷脂質至該乳化組成物以作為乳化劑之步驟。
本發明尚且提供下列各項。
[30]如[1]或[2]之組成物，其係一氧化氮或/及細胞激素生成抑制物，或TLR訊號抑制物。
[31]如[1]或[2]之任一組成物，其係作為藥劑用以處置心臟疾病、自體免疫疾病、敗血症、敗血性休克、嚴重敗血 症、器官病變、腐膿毒血症、內毒素休克、休克、炎性疾病、中樞神經疾病或感染性疾病。
[32]一種用於處置心臟疾病、自體免疫疾病、敗血症、敗血性休克、嚴重敗血症、器官病變、腐膿毒血症、內毒素休克、休克、炎性疾病、中樞神經疾病或感染性疾病之治療方法，係包括對有需要之哺乳類投予[1]或[2]之任一組成物之醫藥有效量。
[33]一種[1]或[2]之任一組成物之用途，其係用以製造用於處置心臟疾病、自體免疫疾病、敗血症、敗血性休克、嚴重敗血症、器官病變、腐膿毒血症、內毒素休克、休克、炎性疾病、中樞神經疾病或感染性疾病之藥劑。
[34]如[3]之組成物，其中，於式(I)中，R係(1)直鏈或支鏈C1-20烷基、(2)C3-10環烷基、(3)C4-12環烷基烷基、(4)低級(C3-6)烯基或(5)低級(C3-6)炔基(其中，擇自取代基群A之取代基可與(1)直鏈或支鏈C1-20烷基、(2)C3-10環烷基、(3)C4-12環烷基烷基、(4)低級(C3-6)烯基或(5)低級(C3-6)炔基一同形成氫茚基或1,2,3,4-四氫萘基，其視需要具有1至4個選擇自(於此後，稱為取代基群A)(i)5至8員環基團或包含1至4個擇自氮原子(視需要經氧化)、氧原子及硫原子之雜原子之縮合環基團，其視需要經1至3個選擇自C1-4烷基、羥基、側氧基及C1-4烷氧基所成組群之取代基所取代，(ii)側氧基，(iii)羥基，(iv)C1-6烷氧基，(v)C3-10環烷氧基，(vi)C6-10芳氧基，(vii)C7-19芳烷氧基，(viii)5至8員環基團或包含1至4個選擇自氮原子(視需 要經氧化)、氧原子及硫原子之雜原子之稠合環-氧基團，其視需要經1至3個選擇自C1-4烷基、羥基、側氧基及C1-4烷氧基所成組群之取代基所取代，(ix)C1-6烷基硫基(硫原子可經氧化)，(x)C3-10環烷基硫基(硫原子可經氧化)，(xi)C6-10芳基硫基(硫原子可經氧化)，(xii)C7-19芳烷基硫基(硫原子可經氧化)，(xiii)5至8員環基團或包含1至4個選擇自氮原子(視需要經氧化)、氧原子及硫原子之雜原子之縮合環-硫基團，其視需要經1至3個選擇自C1-4烷基、羥基、側氧基及C1-4烷氧基所成組群之取代基所取代，(xiv)5至8員環基團或包含1至4個選擇自氮原子(視需要經氧化)、氧原子及硫原子之雜原子之縮合環-亞磺醯基，其視需要經1至3個選自C1-4烷基、羥基、側氧基及C1-4烷氧基所成組群之取代基所取代，(xv)5至8員環基團或包含1至4個選擇自氮原子(視需要經氧化)、氧原子及硫原子之雜原子之縮合環-磺醯基團，其視需要經1至3個選擇自C1-4烷基、羥基、側氧基及C1-4烷氧基所成組群之取代基所取代，(xvi)硝基，(xvii)鹵原子，(xviii)氰基，(xix)羧基，(xx)C1-10烷氧基-羰基，(xxi)C3-6環烷氧基-羰基，(xxii)C6-10芳氧基-羰基，(xxiii)C7-19芳烷氧基-羰基，(xxiv)5至8員環基團或包含1至4個選擇自氮原子(視需要經氧化)、氧原子及硫原子之雜原子之縮合環-氧羰基團，其視需要經1至3個選擇自C1-4烷基、羥基、側氧基及C1-4烷氧基所成組群之取代基所取代，(xxv)C6-10芳基羰基，(xxvi)C1-6烷醯基，(xxvii)C3-5烯醯基， (xxviii)C6-10芳基-羰氧基，(xxix)C2-6烷醯基氧基，(xxx)C3-5烯醯基氧基，(xxxi)胺甲醯基或環胺基羰基，其視需要經1或2個選擇自C1-4烷基、苯基、C1-7醯基及C1-4烷氧基-苯基之取代基所取代，(xxxii)視需要經1或2個選擇自C1-4烷基及苯基之取代基所取代之硫代胺甲醯基，(xxxiii)視需要經1或2個選擇自C1-4烷基及苯基之取代基所取代之胺甲醯基氧基，(xxxiv)C1-6烷醯基胺基，(xxxv)C6-10芳基-羰基胺基，(xxxvi)C1-10烷氧基-甲醯胺基，(xxxvii)C6-10芳氧基-甲醯胺基，(xxxviii)C7-19芳烷基氧基-甲醯胺基，(xxxix)C1-10烷氧基-羰基氧基，(xxxx)C6-10芳氧基-羰基氧基，(xxxxi)C7-19芳烷氧基-羰基氧基，(xxxxii)C3-10環烷氧基-羰基氧基，(xxxxiii)視需要經1至3個選擇自C1-4烷基及苯基之取代基所取代之脲基，以及(xxxxiv)視需要具有1至4個選擇自上述提及之(i)至(xxxxiii)所成組群之取代基之C6-10芳基，(2)C6-14芳香族烴基，其視需要具有1至5個選擇自下列組群之取代基：鹵原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、羧基、硝基、氰基、羥基、C1-4烷醯基胺基、C3-6環烷基、C6-10芳基、鹵C1-4烷基、鹵C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷醯基、5員芳香雜環基、胺甲醯基、C1-4烷基-胺甲醯基、C1-4烷氧基-羰基-C1-4-烷基-胺甲醯基及1,3二醯基胍基-C1-4-烷基，(3)5至8員環基團或包含1至4個選擇自氮原子(視需要經氧化)、氧原子及硫原子之雜原子之縮合環基團，其 視需要具有1至3個選擇自C1-4烷基、羥基、側氧基及C1-4烷氧基所成組群之取代基，(4)式-OR1之基團(其中，R1係(i)氫原子，或(ii)<1>直鏈或支鏈C1-20烷基<2>C3-10環烷基，<3>C4-12環烷基烷基，<4>低級(C3-6)烯基或<5>低級(C3-6)炔基，(其中，選擇自取代基群A之取代基可與(1)直鏈或支鏈C1-20烷基、(2)C3-10環烷基、(3)C4-12環烷基烷基、(4)低級(C3-6)烯基或(5)低級(C3-6)炔基一同形成視需要具有1至4個選擇自取代基群A之取代基的氫茚基或1,2,3,4-四氫萘基)，其視需要具有1至4個選擇自取代基群A之取代基)，或(5)下式所示基團
(其中，R1b係(i)氫原子或(ii)<1>直鏈或支鏈C1-20烷基、<2>C3-10環烷基、<3>C4-12環烷基烷基、<4>低級(C3-6)烯基或<5>低級(C3-6)炔基，(其中，選擇自取代基群A之取代基可與<1>直鏈或支鏈C1-20烷基、<2>C3-10環烷基、<3>C4-12環烷基烷基、<4>低級(C3-6)烯基或<5>低級(C3-6)炔基，一同形成視需要具有1至4個選擇自取代基群A之取代基之氫茚基或1,2,3,4-四氫萘基)，其視需要具有1至4個選擇自取代基群A之取代基)，以及R1c係相同或不同於R1b且為(i)氫原子或(ii)<1>直鏈或支鏈C1-20烷基、<2>C3-10環烷基、<3>C4-12環烷基烷基、<4>低級(C3-6)烯基或<5>低級(C3-6)炔基，(其中，選擇自取代基群A之取代基可與<1> 直鏈或支鏈C1-20烷基、<2>C3-10環烷基、<3>C4-12環烷基烷基、<4>低級(C3-6)烯基或<5>低級(C3-6)炔基，一同形成視需要具有1至4個選擇自取代基群A之取代基之氫茚基或1,2,3,4-四氫萘基)視需要具有1至4個選擇自取代基群A之取代基)，R0示氫原子、直鏈或支鏈C1-20烷基、C3-10環烷基、C4-12環烷基烷基、低級(C3-6)烯基或低級(C3-6)炔基，或R和R0聯合形成鍵結，環A1示視需要經1至4個選擇自下述取代基所取代之環烯(1)<1>直鏈或支鏈C1-20烷基、<2>C3-10環烷基、<3>C4-12環烷基烷基、<4>低級(C3-6)烯基或<5>低級(C3-6)炔基，其視需要具有1至4個選擇自取代基群A之取代基(其中，選擇自取代基群A之取代基可與<1>直鏈或支鏈C1-20烷基、<2>C3-10環烷基、<3>C4-12環烷基烷基、<4>低級(C3-6)烯基或、<5>低級(C3-6)炔基，一同形成視需要具有1至4個選擇自取代基群A之取代基之氫茚基或1,2,3,4-四氫萘基)，(2)C6-14芳香族烴基，其視需要具有1至5個選擇自下述組群之取代基：鹵原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、羧基、硝基、氰基、羥基、C1-4烷醯基胺基、C3-6環烷基、C6-10芳基、鹵C1-4烷基、鹵C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷醯基、5-員芳香雜環基、胺甲醯基、C1-4烷基-胺甲醯基、C1-4烷氧基-羰基-C1-4烷基-胺甲醯基及1,3二醯基胍基-C1-4烷基， (3)式-OR1之基團(其中，R1係與上述定義相同)或(4)鹵原子，及Ar示C6-14芳香族烴基，其視需要具有1至5個選擇自下述組群之取代基：鹵原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-羰基、羧基、硝基、氰基、羥基、C1-4烷醯基胺基、C3-6環烷基、C6-10芳基、鹵C1-4烷基、鹵C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷醯基、5-員芳香族雜環基、胺甲醯基、C1-4烷基-胺甲醯基、C1-4烷氧基-羰基-C1-4烷基-胺甲醯基及1,3-二醯基胍基-C1-4烷基，
[35]如[3]之組成物，其中，式(I)所示之化合物為(i)下式所示之化合物
[其中，R示視需要具有取代基之脂肪族烴基、視需要具有取代基之芳香族烴基、視需要具有取代基之雜環基、式-OR1所示基團(其中，R1示氫原子或視需要具有取代基之脂肪族烴基)，或下式所示基團：
(其中，R1b示氫原子或視需要具有取代基之脂肪族烴基；R1c相同或不同於R1b，為氫原子或視需要具有取代基之脂肪族烴基)；R0示氫原子或脂肪族烴基，或R和R0聯合形成鍵結；環A2為環烯，其經1至4個選自下述之取代 基所取代：(1)視需要具有取代基之脂肪族烴基，(2)視需要具有取代基之芳香族烴基，(3)式-OR1所示基團(其中，R1為如上述相同之定義)以及(4)鹵原子；Ar示視需要具有取代基之芳香族烴基，下式所示基團
可為下式所示基團
或下式所示基團
n為1至4之整數]，或(ii)下式所示化合物
[其中，Ra示視需要具有取代基之脂肪族烴基、視需要具有取代基之芳香族烴基、視需要具有取代基之雜環基、式-OR1a所示基團(其中，R1a示氫原子或視需要具有取代基之脂肪族烴基)，或下式所示基團
(其中，R1a與上述相同定義；R1b相同或不同於R1a，為氫原子或視需要具有取代基之脂肪族烴基)；R0a示氫原子 或脂肪族烴基或Ra及R0a聯合形成鍵結；Ara示視需要具有取代基之芳香族烴基，下式所示基團
可為下式所示基團
或下式所示基團
n示1至4之整數]。
[36]如[35]之組成物，其中，該通式(Iaa)所示化合物為下式所示化合物：
[其中，各標記係與[35]中定義相同]。
[37]如[35]之組成物，其中，環A2為環烯，其經低級烷基、苯基或鹵素所取代，R1係低級烷基，Ar係視需要具有取代基之苯基，n為2。
[38]如[35]之組成物，其中，該式(Ie)所示化合物為下式所示化合物：
[其中，R示視需要具有取代基之脂肪族烴基、視需要具有取代基之芳香族烴基、視需要具有取代基之雜環基、式-OR1所示基團(其中，R1示氫原子或視需要具有取代基之脂肪族烴基)或下式所示基團
(其中，R1b示氫原子或視需要具有取代基之脂肪族烴基，R1c相同或不同於R1b，為氫原子或視需要具有取代基之脂肪族烴基)，R0示氫原子或脂肪族烴基，或R及R0聯合形成鍵結，Ar示視需要具有取代基之芳香族烴基，下式所示基團
可為下式所示基團
或下式所示基團
n示1至4之整數，惟，當n為1或2且(i)R1為氫原子或乙基，R0為甲基且Ar為苯基時，或(ii)R及R0聯合形成鍵 結且Ar為苯基、2-甲基苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基或2,6-二甲基苯基時，下式所示基團
可為下式所示基團
[39]如[38]之組成物，其中，該式(Ia)所示之化合物係下式所示化合物：
[其中，R2示氫原子或脂肪族烴基，R1，Ar，n及下式所示基團：
為與[38]項相同之定義，惟當n係1或2，Ar係苯基，R1係氫原子或乙基及R2係甲基時，該下式所示基團
可為下式所示基團
[40]如[39]之組成物，其中，R1係視需要具有取代基之低級烷基。
[41]如[39]之組成物，其中，R1係乙基。
[42]如[39]之組成物，其中，R2係氫原子或低級烷基。
[43]如[39]之組成物，其中，R2係氫原子。
[44]如[39]之組成物，其中，Ar係視需要具有取代基之苯基。
[45]如[39]之組成物，其中，Ar係經鹵素或/及低級烷基所取代之苯基。
[46]如[39]之組成物，其中，Ar係依下式所示：
[其中，R4與R5相同或彼此不同，且示鹵原子或低級烷基，以及n示0至2之整數。]
[47]如[39]之組成物，其中，鹵原子係氟原子或氯原子。
[48]如[39]之組成物，其中，下式所示基團：
可為下式所示基團，
[其中，n係相同於[39]項所定義者]。
[49]如[39]之組成物，其中，n係1至3。
[50]如[39]之組成物，其中，R1係視需要具有取代基之低 級烷基，R2係氫原子或低級烷基，Ar係視需要具有取代基之苯基，n係1，2或3。
[51]如[39]之組成物，其中，R1係視需要具有取代基之低級烷基，R2係氫原子，Ar經鹵原子所取代之苯基，n係2。
[52]如[38]之組成物，其中，式(Ia)所示之化合物係下式所示化合物，
[其中，Ar與n係相同於[38]項中所定義者]。
[53]如[52]之組成物，其中，Ar係視需要具有取代基之苯基，n係2。
[54]如[38]之組成物，其中，式(Ia)所示之化合物為下式所示化合物，
[其中，R1，R2和Ar係相同於[39]項中所定義者，下式所示基團
可為下式所示基團
或下式所示基團
惟當Ar係苯基，R1係氫原子或乙基且R2係甲基時，下式所示基團
可為下式所示基團
[55]如[35]之組成物，其中，式(Ie)所示之化合物為下式所示化合物
[其中，R2a示氫原子或脂肪族烴基，R1a、Ara、n及下式所示基團：
係相同於[35]所定義者]
[56]如[35]之組成物，其中，式(Ie)所示之化合物為下式所示基團，
[其中，R1a，R2a及Ara係相同於[55]所定義者，及下式所示基團，
可為下式所示基團，
或下式所示基團，
[57]如[8]之組成物，其中，該油成分係擇自植物油、部分氫化植物油、單酸甘油酯、混合酸甘油酯、中型鏈脂肪酸甘油酯所成組群。
[58]如[8]之組成物，其中，該植物油係擇自大豆油、棉籽油、油菜籽油、花生油、紅花油、芝麻油、米糠油、玉米胚芽油、向日葵油、罌粟油及橄欖油所成組群。
[59]如[8]之組成物，其中，該乳化劑係磷脂質或非離子界面活性劑。
[60]如[8]之組成物，其中，該磷脂質係蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、其等之氫化產物、磷脂醯基膽鹼、磷脂醯基乙醇胺、磷脂酸、磷脂醯基絲胺酸、磷脂醯基肌醇、或磷脂醯基甘油。
[61]如[8]之組成物，其中，該陰離子性磷脂質復以組成物總量之約0.0001至約5%(W/V)的比例包含於乳化劑中。
[62]如[61]之組成物，其中，該陰離子性磷脂質係二肉豆蔻醯基磷脂醯基甘油。
[63]如[8]之組成物，其中，含有乳化劑之比例為油成分之約0.1至約150重量%。
本發明之乳化組成物係藉由添加緩衝劑調整至約pH3.7至約pH 5.5。因此，即使於高壓高溫爐等滅菌或長時間保存之後，乳化組成物之pH和分散相粒子之平均粒度幾乎不變化，此乳化組成物為安定。結果，本發明之乳化組成物和乳化組成物之活性成分的化合物、其鹽或其前藥，顯示優異之安定性。再者，於高壓高溫爐等中本發明乳化組成物之滅菌以及其長時間保存，並不會導致明顯可識別之游離油滴的產生。換言之，分散相粒子和其中分散有分散相粒子之水，並不顯示相分離現象而為安定。
此外，由於本發明之乳化組成物藉由添加緩衝劑可調整至pH約3.7至約5.5而給予安定的乳化組成物，可依據各種其他條件例如乳化劑之特性和化合物之安定性等決定最適pH(optimal pH)。因此，即使可藉由調整pH至約3.7至約5.5加以克服的其他條件存在，如乳化組成物之安定性受到影響等，乳化組成物可藉由pH的調整而達到滿足多種不同條件。
本發明之乳化組成物更進一步顯示長達24個月之長時間保存安定性。此超過乳化組成物之18個月的一般使用期間。
[實施發明的最佳形態]
於下，描述本發明之實施態樣： 使用於本發明之乳化組成物之化合物係上述之酸性範圍安定的化合物且具體地為下式(I)或(II)所示之化合物，或其鹽或其前藥。
(A)式(I)之化合物
說明書中，R示視需要具有取代基之脂肪族烴基、視需要具有取代基之芳香族烴基、視需要具有取代基之雜環基、式-OR1所示基團(其中，R1示氫原子或視需要具有取代基之脂肪族烴基)或下式所示基團：
(其中，R1b示氫原子或視需要具有取代基之脂肪族烴基，R1c相同或不同於R1b，示氫原子或視需要具有取代基之脂肪族烴基)，或R與R0形成鍵結，其中，較佳為式-OR1所示基團[其中，R1係與上述定義相同者]。
Ra示視需要具有取代基之脂肪族烴基、視需要具有取代基之芳香族烴基、視需要具有取代基之雜環基、式-OR1a所示基團(其中，R1a示氫原子或視需要具有取代基之脂肪族烴基)或下式所示基團
(其中，R1a為與上述定義相同者，R1b相同或不同於 R1a，示氫原子或視需要具有取代基之脂肪族烴基)，或與R0a’形成鍵結，其中，較佳為式-OR1a所示基團[其中，R1a係與上述定義相同者]。
當R與R0聯合形成鍵結時，式(Iaa)所示之化合物可為下式所示者：
[其中，各標記係與上述定義相同]，且特定地可為下式所示者，
[其中，各標記係與上述定義相同]，或下式所示者，
[其中，各標記係與上述定義相同]。
當R與R0聯合形成鍵結，式(Ia)所示化合物可為下式所示者：
[其中，各標記係與上述定義相同]，且特定地可為下 式所示者，
[其中，各標記係與上述定義相同]，或下式所示者，
[其中，各標記係與上述定義相同]，當R與R0a聯合形成鍵結，式(Ie)所示化合物可為下式所示者：
[其中，各標記係與上述定義相同]，且特定地可為下式所示者，
[其中，各標記係與上述定義相同]，或下式所示，
[其中，各標記係與上述定義相同]。
當R係式-OR1所示基團，[其中，R1係與上述定義相同]，式(Iaa)所示之化合物可為下式所示者：
[其中，各標記係與上述定義相同]，且特定地可為下式所示者，
[其中，各標記係與上述定義相同]，或下式所示者，
[其中，各標記係與上述定義相同]。
當R係式-OR1所示基團[其中，R1係與上述定義相同]，式(Ia)所示之化合物可為下式所示者：
[其中，各標記係與上述定義相同]，且特定地可為下式所示者，
[其中，各標記係與上述定義相同]，或下式所示者，
[其中，各標記係與上述定義相同]。
當Ra係式-OR1a所示基團[其中，R1a係與上述定義相同]，式(Ie)所示之化合物可為下式所示者：
[其中，各標記係與上述定義相同]，且特定地可為下式所示者，
[其中，各標記係與上述定義相同]，或下式所示者，
[其中，各標記係與上述定義相同]。
式(Iaa)所示之化合物，較佳為式(Icc)或式(Inn)所示 之化合物；式(Ia)所示之化合物，較佳為式(Ic)或式(In)所示之化合物；以及式(Ie)所示之化合物，較佳為式(Ik)或式(Ip)所示之化合物。
相類似地，式(Id)所示之化合物可為式(Ir)所示者，
[其中，各標記係與上述定義相同]，或下式所示者，
[其中，各標記係與上述定義相同]，式(Ig)所示之化合物可為下式所示者，
[其中，各標記係與上述定義相同]，或下式所示者，
[其中，各標記係與上述定義相同]。
式(Id)所示之化合物，較佳為式(Ir)所示化合物，式(Ig)所示之化合物，較佳為式(It)所示化合物。
式(Ia)所示之化合物中，當n係1或2，以及(i)R1係氫原子或乙基，R0係甲基且Ar係苯基，或(ii)R與R0聯合形成鍵結且Ar係苯基、2-甲基苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基或2,6-二甲基苯基時， 下式所示基團：
可為下式所示基團：
再者，當n示1至4，及(i)R1係氫原子或視需要具有取代基之低級烷基，R0係視需要具有取代基之低級烷基，且Ar係視需要具有取代基之苯基，或(ii)R和R0聯合形成鍵結且Ar係視需要具有取代基之苯基，下式所示基團，
可為下式所示基團：
式(Ib)所示之化合物中，當n係1或2，R1係氫原子或乙基，R0係甲基且Ar係苯基時，下式所示基團：
係下式所示基團：
再者，當n係1至4，及R1係氫原子或視需要具有取代基之低級烷基，R0係視需要具有取代基之低級烷基，及 Ar係視需要具有取代基之苯基時，下式所示基團，
可為下式所示基團：
由R、Ra、R1、R1a、R1b及R1c所示之「視需要具有取代基之脂肪族烴基」，以及由R0、R0a、R2及R2a所示之「脂肪族烴基」之「脂肪族烴基」較佳為烷基、環烷基、環烷基烷基、烯基、炔基等。
烷基較佳為例如具有1至20個碳原子之直鏈或支鏈烷基(如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基等)，且特別地，較佳為例如具有1至6個碳原子之低級烷基(如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基等)。
環烷基較佳為例如具有3至10個碳原子之環烷基(如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等)，特別地，較佳為例如，具有3至6個碳原子之環烷基(如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基等)。
環烷基烷基較佳為例如具有4至12個碳原子之環烷基烷基(如，環丙基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環庚基甲基等)，特別地，較佳為例如具有4至8(特別是，4至7)個碳原子之環烷基烷基(如，環丙基甲基、環戊基甲基、 環己基甲基等)。
烯基較佳為例如具有3至6個碳原子之低級烯基(如，丙烯基、丁烯基、戊烯基等)，特別地，例如具有3或4個碳原子之低級烯基(如，丙烯基、丁烯基等)。
炔基較佳為例如具有3至6個碳原子之低級炔基(如，丙炔基、丁炔基、戊炔基等)，特別地，例如具有3或4個碳原子之低級炔基(如，丙炔基、丁炔基等)。
上述「視需要具有取代基之脂肪族烴基」之「取代基」，例如，使用雜環基、側氧基、羥基、C1-6烷氧基、C3-10(特別是，C3-6)環烷氧基、C6-10芳氧基、C7-19(特別是，C7-12)芳烷氧基、雜環氧基、C1-6烷基硫基(硫原子可經氧化)、C3-10(特別是，C3-6)環烷基硫基(硫原子可經氧化)、C6-10芳基硫基(硫原子可經氧化)、C7-19(特別是，C7-12)芳烷基硫基(硫原子可經氧化)、雜環硫基、雜環亞磺醯基、雜環磺醯基、硝基、鹵原子、氰基、羧基、C1-10(特別是，C7-6)烷氧基-羰基、C3-6環烷氧基-羰基、C6-10芳氧基-羰基、C7-19(特別是，C7-12)芳烷氧基-羰基、雜環氧基羰基、C6-10芳基-羰基、C1-6烷醯基、C3-5烯醯基、C6-10芳基-羰氧基、C2-6烷醯氧基、C3-5烯醯氧基、視需要具有取代基之胺甲醯基、視需要具有取代基之胺(硫甲醯)基、視需要具有取代基之胺甲醯基氧基、C1-6烷醯基胺基、C6-10芳基-羰胺基、C1-10(特別是，C1-6)烷氧基-甲醯胺基、C6-10芳氧基-甲醯胺基、C7-19(特別是，C7-12)芳烷氧基-甲醯胺基、C1-10(特別是，C1-6)烷氧基-羰氧基、C6-10芳氧基-羰氧基、C7-19(特別是，C7-12)芳烷氧 基-羰氧基、C3-10(特別是，C3-6)環烷氧基-羰氧基、視需要具有取代基之脲基、視需要具有取代基之C6-10芳基等。
該等取代基取代於上述「脂肪族烴基」之可取代位置，而且取代基並不限於一種，且可為相同或不同及若干數目(2至4)。
「C1-6烷氧基」例如使用，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三-丁氧基、正戊氧基、正己氧基等；「C3-10環烷氧基」例如使用，環丙氧基、環己氧基等；「C6-10芳氧基」例如使用，苯氧基、萘氧基等；「C7-19芳烷氧基」例如使用，苄基氧基、1-苯基乙氧基、2-苯基乙氧基、二苯基甲氧基(benzhydryloxy)、1-萘基甲氧基等；「C1-6烷硫基」(硫原子可經氧化)例如使用，甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、正丁基硫基、甲基亞磺醯基、甲基磺醯基等；「C3-10環烷基硫基」(硫原子可經氧化)例如使用，環丙基硫基、環己基硫基、環戊基亞磺醯基、環己基磺醯基等；「C6-10芳基硫基」(硫原子可經氧化)例如使用，苯基硫基、萘基硫基、苯基亞磺醯基、苯基磺醯基等；「C7-19芳烷基硫基」(硫原子可經氧化)例如使用，苄基硫基、苯基乙基硫基、二苯甲基硫基、苄基亞磺醯基、苄基磺醯基等；「鹵原子」例如使用，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等；「C1-10烷氧基-羰基」例如使用，甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、異丁氧基羰基、第三丁氧基羰基等；「C3-6環烷氧基羰基」例如使用，環丙氧基羰基、環戊氧基羰基、環己氧基羰基、 降基氧基羰基等；「C6-10芳氧基-羰基」例如使用，苯氧羰基、萘氧羰基等；「C7-19芳烷基-氧羰基」例如使用，苯甲基氧羰基、二苯基甲基氧羰基、2-苯基乙基氧羰基等；「C6-10芳基-羰基」例如使用，苄醯基、萘基甲醯基、苯基乙醯基等；「C1-6烷醯基」例如使用，甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基、三甲基乙醯基等；「C3-5烯醯基」例如使用，丙烯醯基、巴豆醯基等；「C6-10芳基-羰氧基」例如使用，苄醯氧基、萘甲醯氧基、苯基乙醯氧基等；「C2-6烷醯氧基」例如使用，乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、戊醯氧基、三甲基乙醯氧基等；「C3-5烯醯氧基」例如使用，丙烯醯氧基、巴豆醯氧基等。
「視需要具有取代基之胺甲醯基」，例如使用，胺甲醯基或環胺基羰基，其可經1或2個選擇自C1-4烷基(如，甲基、乙基等)、苯基、C1-7醯基(如，乙醯基、丙醯基、苄醯基等)、C1-4烷氧基-苯基，(如，甲氧基苯基等)之取代基加以取代，以及特定地例如，胺甲醯基、N-甲基胺甲醯基、N-乙基胺甲醯基、N,N-二甲基胺甲醯基、N,N-二乙基胺甲醯基、N-苯基胺甲醯基、N-乙醯基胺甲醯基、N-苄醯基胺甲醯基、N-(對-甲氧基苯基)胺甲醯基、1-吡咯啶基羰基、N-六氫吡啶基羰基、1-六氫吡基羰基，N-嗎福啉基羰基等。視需要具有取代基之胺(硫甲醯)基，例如使用，胺硫甲醯基，其可經1或2個選擇自C1-4烷基(如，甲基、乙基等)、苯基等取代基加以取代，以及特定地例如，胺(硫甲醯)基、N-甲基胺(硫甲醯)基、N-苯基胺(硫甲醯)基「視 需要具有取代基之胺甲醯基氧基」，例如使用，胺甲醯氧基，其可經1或2個選擇自C1-4烷基(如，甲基、乙基等)、苯基等取代基加以取代，以及特定地例如，胺甲醯氧基、N-甲基胺甲醯氧基、N,N-二甲基胺甲醯氧基、N-乙基胺甲醯氧基、N-苯基胺甲醯氧基等。
「C1-6烷醯基胺基」例如使用，乙醯胺基、丙醯胺基、丁醯胺基、戊醯胺基、三甲基乙醯胺基等；「C6-10芳基-羰基胺基」例如使用，苯甲醯胺基、萘甲基醯胺基、酞醯亞胺基等；「C1-10烷氧基-甲醯胺基」例如使用，甲氧基-甲醯胺基(CH3OCONH-)、乙氧基-甲醯胺基、第三-丁氧基-甲醯胺基等；「C6-10芳氧基-甲醯胺基」例如使用，苯氧基甲醯胺基(C6H5OCONH-)等；「C7-19芳烷氧基-甲醯胺基」例如使用，苄氧基甲醯胺基(C6H5CH2OCONH-)、二苯甲氧基甲醯胺基等；「C1-10烷氧基-羰氧基」例如使用，甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基、正丙氧基羰氧基、異丙氧基羰氧基、正丁氧基羰氧基、第三丁氧基羰氧基、正戊氧基羰氧基、正己氧基羰氧基等；「C6-10芳氧基-羰氧基」例如使用，苯氧基羰氧基、萘氧基羰氧基等；「C7-19芳烷氧基-羰氧基」例如使用，苄氧基羰氧基、1-苯乙氧基羰氧基、2-苯乙氧基羰氧基、二苯甲氧基羰氧基等；「C3-10環烷氧基-羰氧基」例如使用，環丙氧基羰氧基、環己氧基羰氧基等。
「視需要具有取代基之脲基」，例如使用，視需要經1至3(特別是，1或2)個選擇自C1-4烷基(如，甲基、乙基等)、苯基等取代基加以取代之脲基，例如使用，脲基、1- 甲基脲基、3-甲基脲基、3,3-二甲基脲基、1,3-二甲基脲基、3-苯基脲基等。
當雜環基、雜環氧基、雜環硫基、雜環亞磺醯基、雜環磺醯基或雜環氧基羰基作為「視需要具有取代基之脂肪族烴基」之「取代基」時，該雜環基表示藉由去除結合於該雜環之1個氫原子所形成的基團，且其表示例如包含1至若干個(較佳為1至4個)例如氮原子(視需要經氧化)、氧原子、硫原子等雜原子之5-至8-員環狀基(較佳為5-至6-員環狀基)，或其縮合環基。該等雜環基，例如使用，吡咯基、吡唑基、咪唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、1,2,3-二唑基、1,2,4-二唑基、1,2,5-二唑基、1,3,4二唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、吲哚基、哌喃基、硫代哌喃基、二烷基(dioxynyl)、二呃基(dioxolyl)、喹啉基、吡啶並[2,3-d]嘧啶基、1,5-、1,6-、1,7-、1,8-、2,6-或2,7-萘錠基、噻吩並[2,3-d]吡啶基、苯并哌喃基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、二基(dioxolanyl)、二基(dioxanyl)。
這些雜環基團於可能的位置可經1至3個選擇自C1-4烷基，(如，甲基、乙基等)、羥基、側氧基、C1-4烷氧基(如，甲氧基、乙氧基等)之取代基所取代。
作為「視需要具有取代基之C6-10芳基」之「C6-10芳基」， 例如使用苯基、萘基等。這些C6-10芳基於可取代的位置可經選擇自上述之「視需要具有取代基之脂肪族烴基」之「取代基」(除視需要經取代之C6-10芳基)所取代。該取代基係取代於C6-10芳基之可取代位置，且該取代基之數目不限於1，可存在超過1個(如2至4個)之相同或不同之取代基。
除此之外，於「視需要具有取代基之脂肪族烴基」中，取代基與脂肪族烴基可形成視需要經取代之稠環基團，以及使用作為縮合環基團、氫茚基、1,2,3,4-四氫萘基等。此縮合環基團於可取代的位置可經選擇自列舉如上述之「視需要具有取代基之脂肪族烴基」之「取代基」所取代。該取代基係取代於稠合環之可取代位置，且該取代基的數目不限於1，可存在超過1個(如2至4個)之相同或不同之取代基。
R、Ra、R1、R1a、R1b、R1c，例如具有1至6個碳原子之視需要具有取代基之低級烷基(如、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三-丁氧基羰基甲基、羥基乙基等)，其中，較佳使用甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基等。特別以甲基、乙基、正丙基等為更佳，乙基等為最佳。
R2、R2a例如較佳使用氫原子，具有1至6個碳原子之低級烷基(如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三-丁氧基羰基甲基、羥基乙基等)，更佳使用氫原子、甲基等，特別更佳使用氫原子。
R0、R0a例如較佳使用，氫原子、具有1至6個碳原子 之低級烷基(如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三-丁氧基羰基甲基、羥基乙基等)，更佳使用氫原子、甲基等。
由R及Ra所表示之「視需要具有取代基之芳香族烴基」之「芳香族烴基」，較佳具有6至14個碳原子之芳香族烴基(如，苯基、萘基、聯苯基、蒽基、茚基等)等，特別是具有6至10個碳原子之芳基等(如，苯基及萘基)，苯基等尤佳。
由R及Ra所表示之「視需要具有取代基之芳香族烴基」之「取代基」，例如使用鹵原子(如，氟、氯、溴、碘等)、低級(C1-4)烷基(如，甲基、乙基、丙基、丁基等)、低級(C1-4)烷氧基(如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)、低級(C1-4)烷氧羰基(如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基等)、羧基、硝基、氰基、羥基、醯胺基(如、具有1至4個碳原子之烷醯基胺基例如乙醯基胺基、丙醯基胺基、丁醯基胺基等)、具有3至6個碳原子之環烷基(如，環丙基、環戊基等)、具有6至10個碳原子之芳基(如，苯基、萘基、茚基等)、鹵-低級(C1-4)烷基(如，三氟甲基、三氟乙基等)、鹵-低級(C1-4)烷氧基(如，三氟甲氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、2,2,3,3,3-五氟丙氧基等)、低級(C1-4)烷硫基(如，甲硫基、乙硫基、丙硫基等)、低級(C1-4)烷基磺醯基(如，甲磺醯基、乙磺醯基、丙磺醯基等)、低級(C1-4)烷醯基(如，甲醯基、乙醯基、丙醯基等)、5-員芳香族雜環基團(如，1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、 噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基等)、胺甲醯基、低級(C1-4)烷基-胺甲醯基(如、甲基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、丙醯基胺甲醯基等)、低級(C1-4)烷氧基-羰基低級(C1-4)烷基-胺甲醯基(如、丁氧基羰基甲基胺甲醯基、乙氧羰基甲基胺甲醯基等)、1,3二醯基胍基-低級(C1-4)烷基(1,3-二乙醯基胍基甲基、1,3-雙-第三-丁氧基羰基胍基甲基等)等，及較佳使用鹵原子(如，氟、氯、溴、碘等)、低級(C1-4)烷基(如，甲基、乙基、丙基、丁基等)等，更佳使用氟原子、氯原子及甲基。
該等取代基係取代於芳香族烴基之可取代位置，且取代基的數目係1至5為佳，1至3更佳，1至2最佳。當2個或更多個之此等取代基存在時，其可為相同或不同。
由R及Ra所代表之「視需要具有取代基之雜環基」之「雜環基」，示具有1至若干個，較佳為1至4個例如氮原子(視需要經氧化)、氧原子、硫原子等雜原子之5-至8-員環(較佳為5-至6-員)、或其縮合環基團。該等雜環基團，例如使用吡咯基、吡唑基、咪唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、1,2,3-二唑基、1,2,4-二唑基1,2,5-二唑基、1,3,4-二唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、吲哚基、哌喃基、硫代哌喃基、二烷基、二呃基、喹啉基、吡啶並[2,3-d]嘧啶基、1,5-、1,6-、1,7-、1,8-、2,6-或2,7-萘錠基、 噻吩並[2、3-d]吡啶基、苯并哌喃基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、二基、二基。
該等雜環基團可於可能的位置經1至3個選擇自C1-4烷基(如，甲基、乙基等)、羥基、側氧基、C1-4烷氧基(如，甲氧基、乙氧基等)之取代基所取代等。
由Ar、Ara所代表之「視需要具有取代基之芳香族烴基」之「芳香族烴基」，為具有6至14個碳原子之芳香族烴基(如，苯基、萘基、聯苯基、蒽基、茚基等)，特別是例如較佳為具有6至10個碳原子之芳基(如，苯基及萘基等)等，苯基等尤佳。
由Ar、Ara所代表之「視需要具有取代基之芳香族烴基」之「取代基」，例如可使用鹵原子(如，氟、氯、溴、碘等)、低級(C1-4)烷基(如，甲基、乙基、丙基、丁基等)、低級(C1-4)烷氧基(如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)、低級(C1-4)烷氧羰基(如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基等)、羧基、硝基、氰基、羥基、醯基胺基(如，具有1至4個碳原子之烷醯胺基例如乙醯基胺基、丙醯基胺基、丁醯基胺基等)、具有3至6個碳原子之環烷基(如，環丙基、環戊基等)、具有6至10個碳原子之芳基(如，苯基、萘基、茚基等)、鹵-低級(C1-4)烷基(如，三氟甲基、三氟乙基等)、鹵-低級(C1-4)烷氧基(如，三氟甲氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、2,2,3,3,3-五氟丙氧基等)、低級(C1-4)烷基硫基(如，甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基等)、低級(C1-4)烷基磺醯基(如，甲烷基磺醯基、乙烷基磺醯基、 丙烷基磺醯基等)、低級(C1-4)烷醯基(如，甲醯基、乙醯基、丙醯基等)、5-員芳香雜環基團(如，1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基等)、胺甲醯基、低級(C1-4)烷基-胺甲醯基(如、甲基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、丙醯基胺甲醯基等)、低級(C1-4)烷氧基-羰基-低級(C1-4)烷基-胺甲醯基(如、丁氧基羰基甲基胺甲醯基、乙氧基羰基甲基胺甲醯基等)、1,3二醯基胍基-低級(C1-4)烷基(1,3-二乙醯基胍甲基、1,3-雙-第三-丁氧基羰基胍甲基等)等，及較佳使用鹵原子(如，氟、氯、溴、碘等)、低級(C1-4)烷基(如、甲基、乙基、丙基、丁基等)為佳，及更較佳使用氟原子、氯原子及甲基。
該等取代基係取代於芳香族烴基之可取代位置，且取代基的數目係1至5為佳，1至3更佳，1至2最佳。當2個或更多個之此等取代基存在時，其可為相同或不同。
特定地，作為Ar或Ara，例如使用，苯基、鹵苯基、低級(C1-4)烷基苯基、低級(C1-4)烷氧基苯基、低級(C1-4)烷氧基羰基苯基、羧基苯基、硝基苯基、氰基苯基、鹵-低級(C1-4)烷基苯基、鹵-低級(C1-4)烷氧基苯基、低級(C1-4)烷醯基苯基、5-員芳香雜環取代之苯基、低級(C1-4)烷氧基羰基-低級(C1-4)烷基-胺甲醯基苯基、1,3-二醯基胍基-低級(C1-4)烷基苯基、鹵素及低級(C1-4)烷基取代之苯基、鹵素及低級(C1-4)烷氧基羰基取代之苯基、鹵素及氰基取代之苯基、鹵素及5員環芳香雜環取代之苯基、鹵素及低級(C1-4) 烷氧基羰基-低級(C1-4)烷基-胺甲醯基取代之苯基等。
Ar或Ara較佳使用鹵苯基、低級(C1-4)烷基苯基、鹵素及低級(C1-4)烷氧基羰基取代之苯基等。
Ar或Ara，較佳為下式所示基團：
[其中，R4及R5相同或不同，各示鹵原子或低級烷基，以及n示0至2之整數]，於R4及R5至少其一係鹵原子為更佳。
R4及R5所示之鹵原子，較佳為氟原子或氯原子。
鹵苯基，例如使用2,3-二氟苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氟苯基、2,4-二氯苯基、2,5-二氟苯基、2,5-二氯苯基、2,6-二氟苯基、2,6-二氯苯基、3,4-二氟苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氟苯基、3,5-二氯苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、4-溴-2-氟苯基、2,3,4-三氟苯基、2,4,5-三氟苯基、2,4,6-三氟苯基等。
低級(C1-4)烷基苯基較佳使用2-乙基苯基、2,6-二異丙基苯基等，以及低級(C1-4)烷氧基苯基，例如較佳使用4-甲氧基苯基等。
低級(C1-4)烷氧基-羰基苯基較佳使用2-乙氧基羰基苯基、2-甲氧基羰基苯基、4-甲氧基羰基苯基等；鹵-低級(C1-4)烷基苯基較佳使用2-三氟甲基苯基等為佳；鹵-低級(C1-4)烷氧基苯基較佳使用2-三氟甲氧基苯基、 4-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)苯基等。
低級(C1-4)烷醯基苯基，例如較佳使用2-乙醯基苯基等；以及5-員芳香雜環取代之苯基，例如較佳使用，4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基、4-(2H-四唑-2-基)苯基、4-(1H-四唑-1-基)苯基、4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基等；低級(C1-4)烷氧基-羰基-低級(C1-4)烷基-胺甲醯基苯基，例如較佳使用4-(N-乙氧基羰基甲基胺甲醯基)苯基等；1,3-二醯基胍基-低級(C1-4)烷基苯基，例如較佳使用4-(1,3-雙-第三-丁氧基羰基胍基甲基)苯基等。
經鹵素及低級(C1-4)烷基取代之苯基，例如較佳使用2-氟-4-甲基苯基、2-氯-4-甲基苯基、4-氟-2-甲基苯基等；經鹵素及低級(C1-4)烷氧基羰基取代之苯基，例如較佳使用2-氯-4-甲氧基羰基苯基等；經鹵素及氰基取代之苯基，例如較佳使用2-氯-4-氰基苯基等；經鹵素及5-員芳香雜環取代之苯基，例如較佳使用2-氟-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基等；經鹵素及低級(C1-4)烷氧基羰基-低級(C1-4)烷基-胺甲醯基所取代之苯基，例如較佳使用2-氯-4-(N-第三-丁氧基羰基甲基胺甲醯基)苯基，2-氯-4-(N-乙氧基羰基甲基胺甲醯基)苯基等。
更特定的是，Ar或Ara較佳為苯基、經1至3個(特別是1至2個)鹵原子所取代之苯基(如，2,3-二氟苯基，2,3-二氯苯基、2,4-二氟苯基、2,4-二氯苯基、2,5-二氟苯基、2,5-二氯苯基、2,6-二氟苯基、2,6-二氯苯基、3,4-二氟苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氟苯基、3,5-二氯苯基、 4-溴-2-氟苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、2,3,4-三氟苯基、2,4,5-三氟苯基等)；經鹵素及低級(C1-4)烷基取代之苯基(如、2-氯-4-甲基苯基、4-氟-2-甲基苯基等)等。其中，較佳為經1至3個(特別是1至2個)鹵原子所取代之苯基(如，2,3-二氯苯基、2,4-二氟苯基、2,4-二氯苯基、2,6-二氯苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、2,4,5-三氟苯基等)；經鹵素及低級(C1-4)烷基取代之苯基(如，2-氯-4-甲基苯基、4-氟-2-甲基苯基等)。特別是，較佳為2,4-二氟苯基、2-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-4-甲基苯基等，以2,4-二氟苯基、2-氯-4-氟苯基等為更佳。
於此說明書中，環A1示視需要經1至4個選擇自下述所成組群之取代基所取代之環烯(1)視需要具有取代基之脂肪族烴基，(2)視需要具有取代基之芳香族烴基，(3)式-OR1所示基團(其中R1係與上述定義相同)以及(4)鹵原子，及較佳為視需要經1至4個選擇自下述所成組群之取代基所取代之環烯(1)視需要具有取代基之脂肪族烴基(2)視需要具有取代基之芳香族烴基，以及(4)鹵原子。
於此說明書中，環A2示經1至4個選擇自下述所成組群之取代基所取代之環烯(1)視需要具有取代基之脂肪族烴基，(2)視需要具有取代基之芳香族烴基，(3)式-OR1所示基團(其中R1係與上述定義相同)以及(4)鹵原子，及較佳為經1至4個選擇自下述所成組群之取代基所取代之環 烯(1)視需要具有取代基之脂肪族烴基(2)視需要具有取代基之芳香族烴基，以及(4)鹵原子。
該等取代基係取代於環A1或環A2之可取代的碳原子，且當環A1或A2為複數個該等取代基所取代時，該取代基可為相同或不同。單一碳原子可為二個取代基所取代以及不同之碳原子可為二個或更多個取代基所取代。
作為環A1及環A2之取代基之「視需要具有取代基之脂肪族烴基」，例如可使用與上述由R、Ra、R1、R1a、R1b及R1c所示之「視需要具有取代基之脂肪族烴基」相同者，作為取代基。
作為環A1及環A2之取代基之「視需要具有取代基之芳香族烴基」，例如可使用與上述由Ar或Ara所示之「視需要具有取代基之芳香族烴基」相同者，作為取代基。
環A1或環A2之取代基，較佳使用1或2個C1-6烷基(如，C1-4烷基例如甲基、第三丁基等)、苯基、鹵原子(如，氟、氯、溴、碘等)等。
下式所示基團：
[其中，n係與上述定義相同]
可為下式所示基團：
或下式所示基團：
[其中，n係與上述定義相同]
且較佳為下式所示基團：
[其中，n係與上述定義相同]。
下式所示基團：
[其中，n係與上述定義相同]可為下式所示基團：
或下式所示基團：
[其中，n係與上述定義相同]
且較佳為下式所示基團：
[其中，n係與上述定義相同]。
下式所示基團：
可為下式所示基團：
或下式所示基團：
且較佳為下式所示基團：
n所代表之整數1至4，1至3為佳，2為更佳。
式(Iaa)所示之化合物，較佳為式(Ibb)所示化合物，及式(Ia)所示之化合物，較佳為式(Ib)所示化合物。
式(Ibb)所示之化合物，較佳為式(Inn)所示化合物，及式(Ib)所示之化合物，較佳為式(In)所示化合物。
化合物(Ibb)、(Ib)，較佳為化合物其中之R1係視需要具有取代基之低級烷基，R2係氫原子或低級烷基，Ar係視需要具有取代基之苯基，n係1、2或3；以及更佳為化合物其中之R1係視需要具有取代基之低級烷基，R2係氫原子，Ar係視需要經鹵原子取代之苯基，n係2。
式(Icc)、(Ic)所示之化合物，較佳為化合物其中之Ar係視需要具有取代基之苯基，n係2。
X1所示之離去基團，例如，較佳為鹵原子(氯、溴、碘等)等，氯原子尤佳。
當式(I)、(Iaa)、(Ibb)、(Icc)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、 (Id)、(Ie)、(If)及(Ig)所示之化合物具有立體異構物時，該等立體異構物及其混合物之任一者皆包含於本發明。
此外，當式(Iaa)所示之化合物為式(Icc)或(Inn)所示之化合物時，當式(Ia)所示之化合物為(Ic)或(In)所示之化合物時，當式(Ie)所示之化合物為式(Ik)或(Ip)所示之化合物時，當式(Id)所示之化合物為式(Ir)所示之化合物時，當式(Ig)所示之化合物為式(It)所示之化合物時，每一化合物相對於環烯或環己烯環之非對稱碳原子可存在光學異構物，且任何該等異構物及其混合物皆包含於本發明。
式(I)或(Ia)所示之化合物，具體地使用依後文所述參考例B等所製備而得之化合物，其中，較佳為<1>6-[N-(2,4-二氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸d-乙酯(6-[N-(2,4-二氟苯基)胺磺醯基]環己-1-烯-1-羧酸d-乙酯，<2>6-[N-(2-氯苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(6-[N-(2-氯苯基)胺磺醯基]環己-1-烯-1-羧酸乙酯，<3>6-[N-(2-氯-4-甲基苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(6-[N-(2-氯-4-甲基苯基)胺磺醯基]環己-1-烯-1-羧酸乙酯或<4>6-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸d-乙酯((6R)6-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]環己-1-烯-1-羧酸乙酯)，以及其鹽類。
使用於本發明組成物之化合物(I)、(Iaa)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ibb)及(Icc)(後文簡單地稱為發明化合物)，例如，可利用無機鹼、有機鹼、無機酸、有機酸、鹼性或酸性胺基酸轉化為鹽。利用無機 鹼之鹽例如可為鹼金屬鹽如鈉及鉀之鹽類、鹼土金屬鹽如鈣及鎂之鹽類、鋁及銨之鹽類；及利用有機鹼之鹽可為利用三甲基胺、三乙基胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己基胺或N,N’-二苄基伸乙基二胺之鹽。利用無機酸之鹽，例如，可為利用鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸或磷酸之鹽；利用有機酸之鹽，例如可為利用甲酸、乙酸、三氟乙酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲烷硫酸、苯磺酸或對-甲苯磺酸之鹽。利用鹼性胺基酸之鹽，例如，可為利用精胺酸、離胺酸或鳥胺酸之鹽；及利用酸性胺基酸之鹽，例如，可為利用天門冬胺酸或麩胺酸之鹽。
本發明化合物可依本身習知方法製成，例如，WO99/46242所述之製造方法。
(B)式(II)化合物
說明書中，R1’示視需要具有取代基之脂肪族烴基、視需要具有取代基之芳香族烴基、視需要具有取代基之雜環基、式-OR1a’所示基團，或下式所示基團：
其中，較佳為式-OR1a’所示基團。
R1’所示之「視需要具有取代基之脂肪族烴基」之「脂肪族烴基」，例如較佳為，烷基、環烷基、環烷基烷基、烯基、炔基等。
烷基，例如較佳為具有1至20個碳原子之直鏈或支鏈 烷基(如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基等)等，以及特別地，例如較佳為具有1至6個碳原子之低級烷基(如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基等)等。
環烷基，例如較佳為具有3至10個碳原子之環烷基(如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等)等，以及特別地，例如較佳為具有3至6個碳原子之環烷基(如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基等)等。
環烷基烷基，例如較佳為具有4至12個碳原子之環烷基烷基(如，環丙基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環庚基甲基等)等，以及特別地，例如較佳為具有4至8(特別是，4至7)個碳原子之環烷基烷基(如，環丙基甲基、環戊基甲基、環己基甲基等)等。
烯基，例如較佳為具有3至6個碳原子之低級烯基(如，丙烯基、丁烯基、戊烯基等)，以及特別地，例如較佳為具有3或4個碳原子之低級烯基(如，丙烯基、丁烯基等)等。
炔基，例如較佳為具有3至6個碳原子之低級炔基，(如，丙炔基、丁炔基、戊炔基等)，以及特別地，例如較佳為具有3或4個碳原子之低級炔基(如，丙炔基、丁炔基等)等。
上述「視需要具有取代基之脂肪族烴基」之「取代基」，例如，使用雜環基、側氧基、羥基、C1-6烷氧基、C3-10(特 別是C3-6)環烷基氧基、C6-10芳氧基、C7-19(特別是C7-12)芳烷氧基、雜環氧基、C1-6烷基硫基(硫原子可經氧化)、C3-10(特別是C3-6)環烷基硫基(硫原子可經氧化)、C6-10芳基硫基(硫原子可經氧化)、C7-19(特別是C7-12)芳烷基硫基(硫原子可經氧化)、雜環硫基、雜環亞磺醯基、雜環磺醯基、硝基、鹵原子、氰基、羧基、C1-10(特別是C1-6)烷氧基-羰基、C3-6環烷氧基-羰基、C6-10芳氧基-羰基、C7-19(特別是C7-12)芳烷氧基-羰基、雜環氧基羰基、C6-10芳基-羰基、C1-6烷醯基、C3-5烯醯基、C6-10芳基-羰氧基、C2-6烷醯基氧基、C3-5烯醯基氧基、視需要具有取代基之胺甲醯基、視需要具有取代基之胺(硫甲醯)基、視需要具有取代基之胺甲醯基氧基、C1-6烷醯基胺基、C6-10芳基-羰基胺基、C1-10(特別是C1-6)烷氧基-甲醯胺基、C6-10芳氧基-甲醯胺基、C7-19(特別是C7-12)芳烷氧基-甲醯胺基、C1-10(特別是C1-6)烷氧基-羰基氧基、C6-10芳氧基-羰基氧基、C7-19(特別是C7-12)芳烷氧基-羰基氧基、C3-10(特別是C3-6)環烷基氧基-羰基氧基、視需要具有取代基之脲基、視需要具有取代基之C6-10芳基等。
該等取代基取代於上述「脂肪族烴基」中之可取代位置，以及取代基不限定於1而且可為相同或不同且為若干數目(2至4)。
「C1-6烷氧基」，例如使用甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三-丁氧基、正戊氧基、正己氧基等；「C3-10環烷氧基」，例如使用環丙氧基、環己氧基等；「C6-10芳氧基」，例如使用苯氧基、萘氧基等；「C7-19芳烷基氧基」， 例如使用苄基氧基、1-苯基乙基氧基、2-苯基乙基氧基、二苯甲基氧基、1-萘基甲基氧基等；「C1-6烷硫基」(硫原子可經氧化)，例如使用甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、正丁基硫基、甲基亞磺醯基、甲基磺醯基等；「C3-10環烷基硫基」(硫原子可經氧化)例如使用環丙基硫基、環己基硫基、環戊基亞磺醯基、環己基磺醯基等；「C6-10芳基硫基」(硫原子可經氧化)，例如使用苯基硫基、萘基硫基、苯基亞磺醯基、苯基磺醯基等；「C7-19芳烷基硫基」(硫原子可經氧化)，例如使用苄基硫基、苯基乙基硫基、二苯甲基硫基、苄基亞磺醯基、苄基磺醯基等；「鹵原子」，例如使用氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等；「C1-10烷氧基-羰基」，例如使用甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、異丁氧基羰基、第三-丁氧基羰基等；「C3-6環烷氧基羰基」，例如使用環丙氧基羰基、環戊氧基羰基、環己氧基羰基、降氧基羰基等；「C6-10芳氧基-羰基」，例如使用苯氧基羰基、萘氧基羰基等；「C7-19芳烷基-氧基羰基」，例如使用苄基氧基羰基、二苯甲基氧基羰基、2-苯乙基氧羰基等；「C6-10芳基-羰基」，例如使用苄醯基、萘甲醯基、苯基乙醯基等；「C1-6烷醯基」，例如使用甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基、三甲基乙醯基等；「C3-5烯醯基」，例如使用丙烯醯基、巴豆醯基等；「C6-10芳基-羰基氧基」，例如使用苄醯基氧基、萘甲醯基氧基、苯基乙醯氧基等；「C2-6烷醯基氧基」，例如使用乙醯氧基、丙醯基氧基、丁醯基氧基、戊醯基氧基、三甲 基乙醯氧基等；「C3-5烯醯基氧基」，例如使用丙烯醯基氧基、巴豆醯基氧基等。
「視需要具有取代基之胺甲醯基」，例如使用胺甲醯基或環胺基羰基，其可經1或2個選擇自C1-4烷基(如甲基、乙基等)、苯基、C1-7醯基(如乙醯基、丙醯基、苄醯基等)、C1-4烷氧基-苯基(如甲氧基苯基等)等取代基所取代，以及特定地例如，胺甲醯基、N-甲基胺甲醯基、N-乙基胺甲醯基、N,N-二甲基胺甲醯基、N,N-二乙基胺甲醯基、N-苯基胺甲醯基、N-乙醯基胺甲醯基、N-苄醯基胺甲醯基、N-(對-甲氧基苯基)胺甲醯基、1-吡咯啶基羰基、N-六氫吡啶基羰基、1-六氫吡基羰基、N-嗎福啉基胺甲醯基等。「視需要具有取代基之硫(胺甲醯)基」，例如使用硫(胺甲醯)基其可經1或2個選擇自C1-4烷基(如甲基、乙基等)、苯基等取代基所取代，以及特定地例如，硫(胺甲醯)基、N-甲基硫(胺甲醯)基、N-苯基硫(胺甲醯)基等。「視需要具有取代基之胺甲醯基氧基」，例如使用胺甲醯氧基其可經1或2個選擇自C1-4烷基(如甲基、乙基等)、苯基等取代基所取代，以及特定地例如，胺甲醯基氧基、N-甲基胺甲醯基氧基、N,N-二甲基胺甲醯基氧基、N-乙基胺甲醯基氧基、N-苯基胺甲醯基氧基等。
「C1-6烷醯基胺基」，例如使用乙醯胺基、丙醯胺基、丁醯胺基、戊醯胺基、三甲基乙醯胺基等；「C6-10芳基-羰基胺基」，例如使用苄基醯胺基、萘甲基醯胺基、酞醯亞胺基等；「C1-10烷氧基-甲醯胺基」，例如使用甲氧基-甲醯胺 基(CH3OCONH-)、乙氧基-甲醯胺基、第三-丁氧基-甲醯胺基等；「C6-10芳氧基-甲醯胺基」，例如使用苯氧基甲醯胺基(C6H5OCONH-)等；「C7-19芳烷氧基-甲醯胺基」，例如使用苄氧基甲醯胺基(C6H5CH2OCONH-)、二苯甲基氧基甲醯胺基等；「C1-10烷氧基-羰基氧基」，例如使用甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、正丙氧基羰基氧基、異丙氧基羰基氧基，正丁氧基羰基氧基、第三-丁氧基羰基氧基、正戊氧基羰基氧基、正己氧基羰基氧基等；「C6-10芳氧基-羰基氧基」，例如使用苯氧基羰基氧基、萘氧基羰基氧基等；「C7-19芳烷氧基-羰基氧基」，例如使用苄氧基羰基氧基、1-苯基乙氧基羰基氧基、2-苯基乙氧基羰基氧基、二苯甲氧基羰基氧基等；「C3-10環烷氧基-羰基氧基」，例如使用環丙氧基羰基氧基、環己氧基羰基氧基等。
「視需要具有取代基之脲基」，例如使用視需要經1至3(特別是，1或2)個選擇自C1-4烷基(如甲基、乙基等)、苯基等取代基所取代之脲基，例如使用脲基、1-甲基脲基、3-甲基脲基、3,3-二甲基脲基、1,3-二甲基脲基、3-苯基脲基等。
當雜環基、雜環氧基、雜環硫基、雜環亞磺醯基、雜環磺醯基、雜環氧基羰基，使用作為「視需要具有取代基之脂肪族烴基」之「取代基」時，雜環基示藉由排除結合於雜環的一個氫原子而形成基團，且其表示例如使用包含例如氮原子(視需要經氧化)、氧原子、硫原子等1至若干個、較佳為1至4個雜原子之5-至8-員環(較佳為5-至6- 員環)，或其縮合環基團。該等雜環基，例如使用吡咯基、吡唑基、咪唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、1,2,3-二唑基、1,2,4-二唑基、1,2,5-二唑基、1,3,4二唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、吲哚基、哌喃基、硫代哌喃基、二烷基、二呃基、喹啉基、吡啶並[2,3-d]嘧啶基、1,5-、1,6-、1,7-、1,8-、2,6-或2,7-萘錠基、噻吩並[2,3-d]吡啶基、苯并哌喃基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、二基、二基。
該等雜環基可於可取代的位置經1至3個選擇自C1-4烷基(如甲基、乙基等)、羥基、側氧基、C1-4烷氧基(如甲氧基、乙氧基等)等取代基所取代。
「視需要具有取代基之C6-10芳基」之「C6-10芳基」，例如使用苯基、萘基等。該C6-10芳基可於可取代的位置經選擇自列舉如上述之「視需要具有取代基之脂肪族烴基」之「取代基」(除視需要經取代之C6-10芳基以外)所取代。該取代基取代於C6-10芳基基團之可取代位置，且該取代基之數目不限於1，可存在超過1(如2至4)個相同或不同之取代基。
此外，於「視需要具有取代基之脂肪族烴基」中，該取代基與脂肪族烴基可形成視需要經取代之縮合環基團，以及該等縮合環基團使用氫茚基、1,2,3,4-四氫萘基等。此縮合環基團可於可取代的位置經選擇自列舉如上述之 「視需要具有取代基之脂肪族烴基」之「取代基」所取代。該取代基經取代於稠合環基團之可取代位置，且該取代基之數目不限於1，可存在超過1(如2至4)個相同或不同之取代基。
R1’所代表之「視需要具有取代基之芳香族烴基」之「芳香族烴基」，較佳為具有6至14個碳原子之芳香族烴基(如苯基、萘基、聯苯基、蒽基、茚基等)等，特別是較佳為具有6至10個碳原子之芳基(如苯基、萘基等)等，苯基等尤佳。
R1’所代表之「視需要具有取代基之芳香族烴基」之「取代基」，例如使用鹵原子(如，氟、氯、溴、碘等)、低級(C1-4)烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基等)、低級(C1-4)烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)、低級(C1-4)烷氧羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基等)、羧基、硝基、氰基、羥基、醯胺基(如具有1至4個碳原子之烷醯基胺基，例如乙醯基胺基、丙醯基胺基、丁醯基胺基等)、具有3至6個碳原子之環烷基(如環丙基，環戊基等)、具有6至10個碳原子之芳基(如，苯基、萘基、茚基等)、鹵-低級(C1-4)烷基(如三氟甲基、三氟乙基等)、鹵-低級(C1-4)烷氧基(如三氟甲氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、2,2,3,3,3-五氟丙氧基等)、低級(C1-4)烷硫基(如甲硫基、乙硫基、丙硫基等)、低級(C1-4)烷基磺醯基(如甲磺醯基、乙磺醯基、丙磺醯基等)、低級(C1-4)烷醯基(如甲醯基、乙醯基、丙醯基等)、5-員芳香族雜環基團(如1,2,3-三唑 基、1,2,4-三唑基、四唑基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基等)、胺甲醯基、低級(C1-4)烷基-胺甲醯基(如甲基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、丙醯基胺甲醯基等)、低級(C1-4)烷氧基-羰基-低級(C1-4)烷基-胺甲醯基(如丁氧羰基甲基胺甲醯基、乙氧羰基甲基胺甲醯基等)、1,3-二醯基胍基-低級(C1-4)烷基(如1,3-二乙醯基胍甲基、1,3-雙-第三-丁氧基羰基胍甲基等)等、及較佳使用鹵原子(如，氟、氯、溴、碘等)、低級(C1-4)烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基等)等，且更佳使用氟原子、氯原子及甲基。
該等取代基取代於芳香族烴基之可取代位置，以及取代基的數目係1至5為佳，1至3更佳，1至2最佳。當2或更多個之該等取代基存在時，其可為相同或不同。
R1’所代表之「視需要具有取代基之雜環基」之「雜環基」示具有1至數個(較佳為1至4個)例如氮原子(視需要經氧化)、氧原子、硫原子等雜原子之5-至8-員環(較佳為5-至6-員環)，或其縮合環基團。該等雜環基團，例如使用吡咯基、吡唑基、咪唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、1,2,3-二唑基、1,2,4-二唑基、1,2,5-二唑基、1,3,4-二唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、吲哚基、哌喃基、硫代哌喃基、二烷基、二呃基、喹啉基、吡啶並[2,3-d]嘧啶基、1,5-、 1,6-、1,7-、1,8-、2,6-或2,7-萘錠基、噻吩並[2,3-d]吡啶基、苯并哌喃基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、二基、二基。該等雜環基團可於可取代的位置經1至3個選擇自C1-4烷基(如甲基、乙基等)、羥基、側氧基、C1-4烷氧基(如，甲氧基、乙氧基等)等取代基所取代。
R1a’所代表之「視需要具有取代基之脂肪族烴基」，例如，可使用相同於R1’所代表之「視需要具有取代基之脂肪族烴基」。作為R1a’，例如視需要具有取代基之具有1至6個碳原子之低級烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁氧基羰基甲基、羥基乙基等)，其中，例如較佳使用甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基等。特別是，較佳為甲基、乙基、正丙基，以及特佳為乙基。
R1b’、R1c’所代表之「視需要具有取代基之脂肪族烴基」，例如，可使用相同於R1’所代表之「視需要具有取代基之脂肪族烴基」。作為R1b’和R1c’，例如視需要具有取代基之具有1至6個碳原子之低級烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁氧基羰基甲基、羥基乙基等)，其中，例如較佳使用甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基等)。特別是較佳為甲基、乙基、正丙基尤佳，以及特佳為乙基。
作為R1’，例如視需要具有取代基之具有1至6個碳原子之低級烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁氧基羰基甲基、羥基乙基等)，其中，例如 較佳使用甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基等。特別是，較佳為甲基、乙基、正丙基等，以及特佳為乙基。
Y所代表之視需要具有取代基之亞甲基之取代基之例，包含C1-6烷基例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基等；經羥基取代-C1-6烷基例如羥基甲基、羥基乙基等；以及C1-4烷氧基-羰基-C1-4烷基例如甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、第三-丁氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基乙基、第三-丁氧基羰基乙基等，或其類似物。其中，較佳為氫原子及甲基且特佳為氫原子。
Y所代表之視需要具有取代基之氮原子之取代基之例，包含C1-6烷基例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基等，經羥基取代-C1-6烷基例如羥基甲基、羥基乙基等，以及C1-4烷氧基-羰基-C1-4烷基例如甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、第三-丁氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基乙基、第三-丁氧基羰基乙基等，或其類似物。其中，較佳為氫原子及甲基且特佳為氫原子。
Ar’所代表之「視需要具有取代基之芳香族烴基」之「芳香族烴基」，為具有6至14個碳原子之芳香族烴基(如苯基、萘基、聯苯基、蒽基、茚基等)等，特別是較佳為具有6至10個碳原子之芳基(如苯基及萘基)等且特佳為苯基等。
Ar’所代表之「視需要具有取代基之芳香族烴基」之「取代基」，例如使用鹵原子(如氟、氯、溴、碘等)、低級(C1-4) 烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基等)、低級(C1-4)烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)、低級(C1-4)烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基等)、羧基、硝基、氰基、羥基、醯基胺基(如具有1至4個碳原子之烷醯基胺基例如乙醯基胺基、丙醯基胺基、丁醯基胺基等)、具有3至6個碳原子之環烷基(如環丙基、環戊基等)、具有6至10個碳原子之芳基(如苯基、萘基、茚基等)、鹵-低級(C1-4)烷基(如三氟甲基、三氟乙基等)、鹵-低級(C1-4)烷氧基(如三氟甲氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、2,2,3,3,3-五氟丙氧基等)、低級(C1-4)烷基硫基(如甲硫基、乙硫基、丙硫基等)、低級(C1-4)烷基磺醯基(如甲磺醯基、乙磺醯基、丙磺醯基等)、低級(C1-4)烷醯基(如甲醯基、乙醯基、丙醯基等)、5-員芳香族雜環基(如1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基等)、胺甲醯基、低級(C1-4)烷基-胺甲醯基(如甲基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、丙醯基胺甲醯基等)、低級(C1-4)烷氧基-羰基-低級(C1-4)烷基-胺甲醯基(如丁氧基羰基甲基胺甲醯基、乙氧基羰基甲基胺甲醯基等)、1,3-二醯基胍基-低級(C1-4)烷基(如1,3-二乙醯基胍基甲基、1,3-雙-第三-丁氧基羰基胍基甲基等)等，及較佳使用鹵原子(如氟、氯、溴、碘之原子等)、低級(C1-4)烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基等)，以及較佳使用氟原子、氯原子及甲基。
該等取代基取代於芳香族烴基之可取代位置，取代基 的數目係1至5為佳，1至3更佳，1至2最佳。當2或更多個該等取代基存在時，其可為相同或不同。
特定地，作為Ar’，例如使用苯基、鹵苯基、低級(C1-4)烷基苯基、低級(C1-4)烷氧基-苯基、低級(C1-4)烷氧基-羰基苯基、羧基苯基、硝基苯基、氰基苯基、鹵-低級(C1-4)烷基-苯基、鹵-低級(C1-4)烷氧基-苯基、低級(C1-4)烷醯基-苯基、5-員環芳香族雜環取代之苯基、低級(C1-4)烷氧基-羰基-低級(C1-4)烷基-胺甲醯基苯基、1,3-二醯基胍基-低級(C1-4)烷基-苯基、鹵素-及低級(C1-4)烷基取代之苯基、鹵素-及低級(C1-4)烷氧基-羰基取代之苯基、鹵素-及氰基-取代之苯基、鹵素-及5-員芳香族雜環取代之苯基、鹵素-及低級(C1-4)烷氧基羰基-低級(C1-4)烷基-胺甲醯基取代之苯基等。
鹵苯基，例如使用2,3-二氟苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氟苯基、2,4-二氯苯基、2,5-二氟苯基、2,5-二氯苯基、2,6-二氟苯基、2,6-二氯苯基、3,4-二氟苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氟苯基、3,5-二氯苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、4-溴-2-氟苯基、2,3,4-三氟苯基、2,4,5-三氟苯基、2,4,6-三氟苯基等。
低級(C1-4)烷基-苯基，例如較佳使用2-乙基苯基、2,6-二異丙基苯基等，以及作為低級(C1-4)烷氧基-苯基、例如較佳使用4-甲氧基苯基等。
低級(C1-4)烷氧基-羰基苯基，較佳使用2-乙氧基羰基 苯基、2-甲氧基羰基苯基、4-甲氧基羰基苯基等；以及鹵-低級(C1-4)烷基-苯基，較佳使用2-三氟甲基苯基等；以及鹵-低級(C1-4)烷氧基-苯基，較佳使用2-三氟甲氧基苯基、4-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)苯基等。
低級(C1-4)烷醯基-苯基，例如較佳使用2-乙醯基苯基等；以及5-員芳香族雜環取代之苯基，例如較佳使用4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基、4-(2H-四唑-2-基)苯基、4-(1H-四唑-1-基)苯基、4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基等；以及低級(C1-4)烷氧基-羰基-低級(C1-4)烷基-胺甲醯基苯基、例如較佳使用4(N-乙氧基羰基甲基胺甲醯基)苯基等；以及作為1,3-二醯基胍基-低級(C1-4)烷基-苯基、例如較佳使用4-(1,3-雙-第三-丁氧基羰基胍基甲基)苯基等。
經鹵素及低級(C1-4)烷基取代之苯基，例如較佳使用2-氟-4-甲基苯基、2-氯-4-甲基苯基、4-氟-2-甲基苯基等；以及經鹵素及低級(C1-4)烷氧基羰基取代之苯基，例如較佳使用2-氯-4-甲氧基羰基苯基等；以及經鹵素及氰基取代之苯基，例如較佳使用2-氯-4-氰基苯基等；以及經鹵素及5-員芳香族雜環取代之苯基，例如較佳使用2-氟-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基等；以及經鹵素及低級(C1-4)烷氧基羰基-低級(C1-4)烷基-胺甲醯基所取代之苯基，例如較佳使用2-氯-4-(N-第三-丁氧羰基甲基胺甲醯基)苯基、2-氯-4-(N-乙氧羰基甲基胺甲醯基)苯基等。
Ar’較佳使用鹵苯基、低級(C1-4)烷基-苯基、鹵-及低 級(C1-4)烷氧基-羰基取代之苯基等。
更特定的是、Ar’較佳為苯基、經1至3(特別是1至2)個鹵原子取代之苯基(如2,3-二氟苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氟苯基、2,4-二氯苯基、2,5-二氟苯基、2,5-二氯苯基、2,6-二氟苯基、2,6-二氯苯基、3,4-二氟苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氟苯基、3,5-二氯苯基、4-溴-2-氟苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、2,3,4-三氟苯基、2,4,5-三氟苯基等)，經鹵素及低級(C1-4)烷基取代之苯基(如2-氯-4-甲基苯基、4-氟-2-甲基苯基等。其中，較佳為經1至3(特別是1至2)個鹵原子取代之苯基(如2,3-二氯苯基、2,4-二氟苯基、2,4-二氯苯基、2,6-二氯苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、2,4,5-三氟苯基等)、經鹵素及低級(C1-4)烷基所取代之苯基(如2-氯-4-甲基苯基、4-氟-2-甲基苯基等)等。特別是，Ar’較佳為下式所示基團：
更佳為下列所示基團：
為環B之取代基，於式(c’)中由R3所示且於式(c1’) 中由R3a及R3b所示之鹵原子，較佳為氟原子及氯原子。式(c’)中R3所示之低級烷基之例包含C1-4烷基例如甲基、乙基、丙基等。式(c’)所示基團中，較佳為2,4-二氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2-甲基-4-氯苯基等，以及式(c1’)所示基團中，較佳為2,4-二氟苯基、2-氯-4-氟苯基等。
X係亞甲基、氮原子、硫原子、氧原子，其中，特佳為氮原子、硫原子或氧原子。
環A係經式-CO-R1’(其中，R1’係依上述定義)及式-SO2-Y-Ar’(其中，Y及Ar’係依上述定義)所示之基團所取代，且特定為視需要復經1至4個選擇自下述所成組群之取代基所取代之5至8員環(1)視需要具有取代基之脂肪族烴基，(2)視需要具有取代基之芳香族烴基，(3)式OR2’所示基團(其中R2’示氫原子或視需要具有取代基之脂肪族烴基)以及(4)鹵原子，及特別地較佳為視需要經1至4個選擇自下述所成組群之取代基所取代之5至8員環(1)視需要具有取代基之脂肪族烴基(2)視需要具有取代基之芳香族烴基，以及(4)鹵原子。
R2’所示之「視需要具有取代基之脂肪族烴基」，例如，可使用相同於上述R1’所示之「視需要具有取代基之脂肪族烴基」。
該等取代基取代於環A可取代位置。當X形成環而為氮原子或亞甲基時，該氮原子或亞甲基可經取代。當環A經複數個取代基取代時，取代基可為相同或不同。而且，相同的碳原子可經兩個取代基所取代。
作為環A取代基之「視需要具有取代基之脂肪族烴基」，及「視需要具有取代基之芳香族烴基」之例係，包括相同於上述R1’所示之「視需要具有取代基之脂肪族烴基」及「視需要具有取代基之芳香族烴基」。
環A之取代基，較佳使用1或2個C1-6烷基(如，C1-4烷基例如甲基、第三-丁基等)、苯基、鹵原子(如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等)。
m示0至2之整數，n’示1至3之整數，m與n’之總和係4或少於4，以及m較佳為1，n’亦較佳為1。
式(II)所示化合物，例如，較佳為下述化合物等。
‧化合物(II)，其中，R1’係式OR1a”所示基團(R1a”示C1-6烷基)，下式所示基團：
係下式所示基團：
X係亞甲基或氧原子，Y係亞甲基或-NH-，及Ar’係苯基其視需要具有1或2個選擇自鹵原子及C1-6烷氧基所成組群之取代基。
‧化合物(II)，其中，R1’係式OR1a”所示基團(R1a”示C1-6烷基)，下式所示基團：
係下式所示基團：
X及Y係亞甲基或X係氧原子，及Y係-NH-，及Ar’係苯基(如，2-氯-4-氟苯基等)視需要具有2個鹵原子。
(3)6-(苄基磺醯基)-1-環己烯-1-羧酸乙酯，(化合物86)，6-[(4-甲氧基苄基)磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物87)，6-[(2,4-二氟苄基)磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物88)，6-[(2-氯-4-氟苄基)磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物89)，(-)-6-[(2-氯-4-氟苄基)磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物90)，(+)-6-[(2-氯-4-氟苄基)磺醯基]-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物91)，3-[(2,4-二氟苯基)胺磺醯基]-3,6-二氫-2H-哌喃-4-羧酸乙酯(化合物92)或3-[(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-3,6-二氫-2H-哌喃-4-羧酸乙酯(化合物93)。
(4)6-[(2-氯-4-氟苄基)磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物89)，(+)-6-[(2-氯-4-氟苄基)磺醯基]-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物91)或3-[(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-3,6-二氫-2H-哌喃-4-羧酸乙酯(化合物93)。
式(II)所示化合物之鹽，包括利用無機鹼、有機鹼、無機酸、有機酸、鹼性或酸性胺基酸之鹽。利用無機鹼之鹽，例如，鹼金屬鹽例如鈉及鉀之鹽類、鹼土金屬鹽例如鈣及鎂之鹽類、鋁及銨之鹽類；利用有機鹼之鹽，例如，利用三甲基胺、三乙基胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二 乙醇胺、三乙醇胺、二環己基胺或N,N’二苄基伸乙二胺之鹽。利用無機酸之鹽，例如利用鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸或磷酸之鹽；利用有機酸之鹽，例如利用甲酸、乙酸、三氟乙酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸或對-甲苯磺酸之鹽。利用鹼性胺基酸之鹽，例如利用精胺酸、離胺酸或鳥胺酸之鹽；及利用酸性胺基酸之鹽，例如利用天門冬胺酸或麩胺酸之鹽。
當式(II)所示之化合物及其鹽具有立體異構物時，任何此等立體異構物及其混合物均包含於本發明。
此外，當式(II)所示之化合物及其鹽具有光學異構物，任何此等光學異構物及其混合物均包含於本發明。
上述之化合物可依本身習知方法製造，例如，製造方法如WO01/10826所述。
發明化合物(inventive compound)或其鹽之前藥係化合物於活體中生理狀態下，由於與酵素或胃酸反應之結果轉化為發明化合物，因此係進行酵素的氧化、還原或水解以形成發明化合物之化合物及經胃酸水解形成發明化合物之化合物。發明化合物之前藥，例如，使發明化合物之胺基進行醯化、烷化或磷酸化(如，使發明化合物之胺基進行二十烷酸化、丙氫醯化、戊基胺基羰基化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氫呋喃化、吡咯啶甲基化、三甲基乙醯基氧基甲基化及第三丁基化所獲得之化合物)；使發明化合物之羥基進行醯化、烷 化、磷酸化及硼化(如，使發明化合物之羥基進行乙醯化、十六醯基化、丙醯化、三甲基乙醯化、琥珀酸化、反丁烯二酸化、丙氫醯化及二甲基胺基甲基羰基化所獲得之化合物)；使發明化合物之羧基進行酯化及醯胺化(如，使發明化合物之羧基進行乙基酯化、苯基酯化、羧基甲基酯化、二甲基胺基甲基酯化、三甲基乙醯基氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基酯化、環己基氧基羰基乙基酯化及甲基醯胺化所獲得之化合物)等。該等化合物可依本身習知製法而生成。
發明化合物之前藥亦可為於生理狀態下轉化為發明化合物之化合物，例如醫藥品之開發(藥劑學之發展)第7卷，分子設計，p163-198，廣川書店印製(1990)。
本發明化合物，其鹽及其前藥可依本身習知製法而生成，例如，依WO99/46242所述之製造法或與其類似之方法。
本發明化合物，其鹽及其前藥可為水合物或非水合物。
本發明化合物，其鹽及其前藥以同位素標記(如，3H、14C、35S、125I等)等。
按照本發明之組成物，例如發明化合物、其鹽或其前藥之酸性範圍內安定的化合物，具有不良之水溶性，可藉由乳化劑有效地構成組成物之成分。
酸性範圍內安定的化合物，具體地該發明化合物或其鹽及其前藥可存在為油相中之液體或固體之狀態，及本發明之組成物係油於水型(O/W型)或S/O/W型乳化組成物。
本發明之組成物例如，可使用乳化劑而製造。
本發明之組成物，具體地係由含油成分之分散相粒子，乳化劑，及酸性範圍內安定的化合物(具體地為發明化合物或其鹽及其前藥)，及其中分散有分散相粒子且含有乳化劑之水所組成。分散相粒子係不與另一者液體混合之兩液體之一之分散相，且以微細粒子形態存在於另一液體。
油成分可使用一般製藥工業領域中用於脂質乳化物的任何藥學上可接受之脂質及油。脂質和油之例，包括植物油，藉由植物油的部分氫化可得之脂質和油，藉由轉脂化可得之油(單純甘油酯，混合甘油酯)，及中級鏈脂肪酸之甘油酯。
前述之脂質和油包括，例如，具有約6至30個碳原子(較佳約6至22個碳原子)之脂肪酸之甘油酯。前述脂肪酸之例，包括飽和脂肪酸，例如己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、二十二酸等；不飽和脂肪酸，例如棕櫚油酸、油酸、亞麻油酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸等。
較佳之油成分例如包括植物油，如大豆油、棉籽油、油菜籽油、花生油、紅花油、芝麻油、米糠油、玉米胚芽油、向日葵油、罌粟油及橄欖油等為佳。該等植物油中，較佳為大豆油等。
脂質和油，可使用具有約6至14個碳原子(較佳約8至12個碳原子)之中級鏈脂肪酸之三甘油酯。較佳之中級鏈脂肪酸之甘油酯係，例如，辛酸/癸酸三甘油酯如 “Migriol 810”及“Migriol 812”(兩者皆為商品名，Huls公司製造，Mitsuba貿易公司販賣。)，三辛酸甘油酯(tricaprylin)如“Panasate 800”(商品名，NOF日本公司製造)等。
本發明之組成物，包含油成分之比例，例如，全組成物之約1至約30重量%，較佳為約2至約25重量%，更佳為約2.5至約22.5重量%。
乳化劑可使用任何醫學上允許之乳化劑。具體地，較佳為醫學上允許之磷脂質及非離子性界面活性劑。乳化劑可單獨使用或兩種或以上混合使用。
磷脂質包括，例如，自然生成之磷脂質(如，蛋黃卵磷脂或大豆卵磷脂等)、該等之氫化產物，或合成獲得之磷脂質(如，磷脂醯基膽鹼、磷脂醯基乙醇胺、磷脂酸、磷脂醯基絲胺酸、磷脂醯基肌醇、或磷脂醯基甘油等)。其中，較佳為蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂，源自於卵黃和大豆之磷脂醯基膽鹼。最佳之磷脂質係卵磷脂。此外，於合成性之磷脂質中，較佳為陰離子性卵磷脂，陰離子性合成的卵磷脂之具體例包括二肉豆蔻醯基磷脂醯基甘油、二棕櫚醯基磷脂醯基甘油、二硬脂醯基磷脂醯基甘油、二油醯基磷脂醯基甘油、油醯基棕櫚醯基磷脂醯基甘油、二辛醯基磷脂酸、二癸醯基磷脂酸、二月桂醯基磷脂酸、二肉豆蔻醯基磷脂酸、二棕櫚醯基磷脂酸、二-十七醯基磷脂酸、二硬脂醯基磷脂酸、二油醯基磷脂酸、花生四烯醯基硬脂醯基磷脂酸、二棕櫚醯基磷脂醯基絲胺酸、二油醯基磷脂醯基絲胺酸、 二肉豆蔻醯基磷脂醯基肌醇、二棕櫚醯基磷脂醯基肌醇、二硬脂醯基磷脂醯基肌醇、二油醯基磷脂醯基肌醇、二肉豆蔻醯基磷脂醯基絲胺酸、二硬脂醯基磷脂醯基絲胺酸等，較佳例包括二肉豆蔻醯基磷脂醯基甘油。
該等陰離子性合成的卵磷脂可依本身習知方法化學性合成或藉由純化而製得。
非離子性界面活性劑係例舉如具有分子量約800至20000之聚合物界面活性劑，例如，聚氧基伸乙基-聚氧伸丙基共聚合物、聚氧基伸乙基烷基醚、聚氧基伸乙基烷基芳基乙醚、氫化蓖麻油聚氧基伸乙基衍生物、聚氧基伸乙基山梨醇酐衍生物、聚氧基伸乙基山梨糖醇衍生物、聚氧基伸乙基烷基乙醚硫酸鹽等。
磷脂質及非離子性界面活性劑作為乳化劑，可單獨地使用或以兩種或以上之混合物加以使用。亦可使用市售可得之磷脂質。
本發明組成物中乳化劑之全量，相對於本發明之全組成物，一般約0.1至約10%(W/V)，較佳為約0.2至約7%(W/V)，及更佳為約0.5至約5%(W/V)。其中，陰離子性合成的磷脂質相對於全組成物之比例為約0.0001至約5%(W/V)。
本發明組成物中，乳化劑對於油成分之比例例如，約0.1至約150重量%，較佳約0.5至約125重量%，更較佳約1至約100重量%。相對於油成分，乳化劑一般使用比例約1至約15重量%，特別是約1至約10重量%。
使用於本發明的水並不特別限定，只要其為可容許之醫學物質，例如包括純化水、注射用水(注射用蒸餾水)。當製備產品非醫藥品時，其並無特別限定。
本發明組成物使用之水量，相對於全組成物，一般約40至約99%(W/V)，且較佳約55至約98.8%(W/V)。
本發明之組成物，藉由混合發明化合物、其鹽類及其前藥(主要藥物)、油成分及乳化劑至水所成之分散相成分以進行乳化，及緩衝劑可於乳化之前加至水相或於乳化之後加至乳化組成物。必要時，可添加改良上述主要藥物之安定性之安定劑、調整滲透壓之等張劑、增進乳化能力之乳化輔助劑、增進乳化劑安定性之乳化安定劑等。
安定劑之例，例如抗氧化劑(例如抗壞血酸、生育酚、山梨酸、視黃醇等)、螯合劑(例如乙二胺四乙酸、檸檬酸、酒石酸等，及其鹽)等。相對於本發明之全組合物，安定劑一般使用量係0.00001至約10%(W/V)，較佳為0.0001至約5%(W/V)。
等張劑之例包括甘油、糖醇類、單醣類、雙醣類、胺基酸、葡聚糖、白蛋白等。該等等張劑可單獨使用或兩種或以上組合使用。
乳化輔助劑之例包括具有約6至30個碳原子之脂肪酸，該等脂肪酸之鹽類、脂肪酸之單甘油脂。前述之脂肪酸之例包括己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、二十二酸、棕櫚油酸、油酸、亞油酸(linolic acid)、花生四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸等。 脂肪酸鹽類之例包括鹼金屬鹽類例如鈉鹽及鉀鹽、鈣鹽等。
乳化安定劑之例包括膽固醇、膽固醇酯、生育酚、白蛋白、脂肪醯胺衍生物、多醣類、多醣類的脂肪酸酯的衍生物等。
本發明組成物中酸性範圍內安定之化合物(後文中，簡稱為發明化合物、其鹽或其前藥)的濃度，取決於化合物之血中的藥理活性或動力學而變動，係經常性約0.001至約5%(W/V)，較佳為約0.01至約2%(W/V)，更佳為約0.1至1.5%(W/V)。亦可能設定本發明組成物中發明化合物、其鹽或其前藥的含量於每100ml組成中，為約1至約5000mg，較佳為約10至約2000mg，更佳為約100至約1500mg。再者，本發明組成物中發明化合物、其鹽或其前藥之含量，基於組成物之總體積，可調整至約0.001至約95重量%，較佳為約0.01至約30重量%，更佳為約0.1至約3重量%。
發明化合物、其鹽或其前藥，相對於包括油成分及乳化劑之分散相之比例一般約0.0047至約24%，及較佳為約0.047至約9.4%。
本發明之組成物經調整為pH約3.7至約5.5，較佳約3.7至5.0，及更佳為約4.0至5.0。
pH調整劑，可舉例如磷酸、碳酸、檸檬酸、鹽酸、氫氧化鈉等，特佳為鹽酸、氫氧化鈉等。
前述之緩衝劑可使用任何醫學上許可之緩衝劑。緩衝劑較佳由下述成分所組成，組成成分之例包括乙酸、冰醋酸、乳酸、檸檬酸、磷酸、碳酸、組胺酸、甘胺酸、巴比 妥(barbital)、鄰苯二甲酸、己二酸、抗壞血酸、順丁烯二酸、琥珀酸、酒石酸、麩胺酸、苯甲酸、天門冬胺酸、及其鹽類(如鉀、鈉等)，及特例包括乙酸鈉、乳酸鈉、檸檬酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、鹽酸、氫氧化鈉等。個別緩衝劑亦可組合使用。特別地，較佳使用選擇自乙酸鹽緩衝劑、冰醋酸鹽緩衝劑、乳酸鹽緩衝劑、檸檬酸鹽緩衝劑及磷酸鹽緩衝劑之一種、二種或更多種之緩衝劑。
較宜使用之緩衝劑組成物之組合係(i)乙酸或冰醋酸及乙酸鈉(乙酸鹽緩衝劑或冰醋酸鹽緩衝劑)，(ii)乳酸及乳酸鈉(乳酸鹽緩衝劑)等。
緩衝劑之濃度一般係100mM或更少，特別約0.1至約100mM，較佳約0.2至約50mM，及更佳約5至約40mM為更佳。
pH調整劑係用以調整溶液之pH至目標pH所添加之酸或鹼化合物。
一般而言，摻混於注射劑的pH調整劑的摻混量係非常少量，而於日本之多數脂肪乳化劑為市售可得，氫氧化鈉混合於脂肪乳化劑於作為pH調整劑的摻混量係5mM或更少。調整溶液之時，可能調整至目標pH值，然而，由於pH值容易經由酸或鹼之添加而變動，使pH難以維持。
由於酸或鹼的加入，緩衝劑作用於舒緩pH值變動，意味著此化合物具有緩衝作用。緩衝劑幾乎為弱酸和其鹽，或弱鹼和其鹽之混合溶液。
本發明之乳化組成物，不受因摻混緩衝劑之游離脂肪酸生成之影響，其亦為可能於受蒸氣高壓高溫滅菌及長期保存之時，恆定地維持乳化組成物之pH。
由於其緩衝作用，使用於一般注射劑之緩衝劑的摻混量係大量，例如，於日本市售可得之注射液中，乙酸鹽緩衝劑的量係約0.2mM至約100mM。
本發明之組成物較佳使用作為例如注射劑之組成物。
本發明之組成物，基本上依照已知方法或類似方法而製成。乳化法可依傳統乳化技術而進行，較佳係事先將發明化合物、其鹽或其前藥分散或溶解於油成分。亦即將(1)含有油成分及乳化劑之分散相，與(2)發明化合物、其鹽或其前藥之混合物分散於水中以製得且為O/W型或S/O/W型乳化物所構成之組成物。緩衝劑可於乳化前加至水相，或可於乳化後加至乳化組成物。欲乳化之混合物可藉由混合水相於油相或油相於水相而製造。再者，例如安定劑、等張劑等添加劑可加至水相及油相之任一者。
較佳製法之例包括將含有主要藥物之液體混合物、油成分、乳化劑、必要時之如等張劑之添加劑等、及包含緩衝劑之水之非均質混合物，於乳化裝置中予以均質化製得粗乳化之乳化物，接著，於必要時，加水，利用乳化裝置將所得粗乳化物進一步均質化，及藉由例如過濾器之過濾手段除去大粒子而製得油於水中之組成物。上述混合物一般加熱至，例如，約30至約90℃，較佳約40至約80℃以溶解或分散主要藥物。用於乳化含有上述混合物及水之非 均質混合物之乳化裝置之例包括傳統裝置如均質機(包括壓力噴射均質機、超音波均質機等)，均質混合機如高速混合機等。為了去除乳化劑中之大粒子，經均質化之乳化物可進行例如過濾器之過濾手段。過濾器之孔徑例如約0.8至約20μM，較佳為約1至約10μM。
本發明組成物中，其中溶解有發明化合物、其鹽或其前藥之分散相之平均粒度分佈，例如，係大部分約0.01至約7μM，較佳約0.02至約5μM。由投藥後乳化物及生體分佈(biodistribution)的安定性的觀點而言，其中溶解有發明化合物、其鹽或其前藥之分散相粒子之平均粒度，例如，係約0.025至約0.7μM，及較佳約0.05至約0.4μM。
使用於本說明書之平均粒度(average particle size)意指基於容積分佈之平均粒度且以雷射繞射模糊方法(laser diffraction‧confusion method)為測量準則而使用雷射繞射粒度分析儀所測定之分散相粒度。
致熱原依本身習知之方法由本發明之組成物中去除。
本發明之組成物於必要時，於氮氣置換後滅菌及密封。
本發明之乳化組成物藉由加入緩衝劑調整至約pH 3.7至約pH 5.5。因此，乳化組成物之pH及分散相粒子之平均粒度，其中即使於高溫高壓釜(autoclave)等滅菌或長期保存後，幾乎不變化，且組成物為安定的。因此，本發明之乳化組成物及為乳化組成物之活性成分之化合物、其鹽或其前藥，顯示優異之安定性。再者，本發明之乳化組成 物於高溫高壓釜等及長期保存情況下，並不導致明顯可識別之游離油滴之產生。換言之，分散相粒子及其中分散有分散相粒子的水，並不顯示相分離且為安定。
此外，本發明之乳化組成物藉由加入緩衝劑可調整至pH約3.7至約5.5製得安定乳化組成物，最佳之pH可取決於其他條件如乳化劑特性及化合物之安定性等加以決定。因此，即使可藉由調整pH至約3.7至約5.5而克服之其他條件存在時，例如乳化組成物的安定性受影響的情況，藉由採取pH之調整可提供滿足多種條件之乳化組成物。
本發明之乳化組成物更進一步顯示長達24個月長期間保存之安定性。此超過乳化組成物之18個月的一般使用期。
此外，本發明之乳化組成物中，酸性範圍安定的化合物(特別是，發明化合物、其鹽或其前藥)的濃度可增加。作為最佳製劑之設計，藉由組合：油成分及乳化劑之最佳選擇、非離子性界面活性劑(聚氧基伸乙基化合物(例如聚乙二醇，聚山梨醇酯等)等)等之添加、分散相粒子之表面修飾、分散相粒子之粒度控制等，可增進血液滯留性，血管滲透性及至發炎位置之移動表現。因此，可改善發明化合物、其鹽或其前藥之藥物動力學及生體分佈，使其能夠目標化，導致藥物以較少副作用而更有效投予。因此，本發明之乳化組成物係有用於，治療目標疾病特別是經由靜脈投藥。
當酸性範圍安定的化合物係發明化合物、其鹽或其前藥時，因發明化合物、其鹽或其前藥具有低毒性，一氧化氮生成抑制作用及炎性細胞激素例如TNF-α、IL-1及IL-6生成之抑制效果，本發明組成物係有用於預防/治療敗血病，包括哺乳類(如，貓，牛，狗，馬，山羊，猴子，人，等)對抗心臟疾病之嚴重敗血病、自體免疫疾病、炎性疾病、中樞神經疾病、感染性疾病、敗血性休克、危害性免疫機能等，範例包括腐膿毒血症、內毒素休克、外毒素休克、全身性炎症反應症狀(SIRS)、補償性抗-炎症反應症狀(CARS)、燒傷、創傷、手術後併發症、心不全、休克、低血壓、風濕性關節炎、骨性關節炎、胃炎、潰瘍性結腸炎、消化性潰瘍、壓力誘發性消化性潰瘍、克隆氏症、自體免疫疾病、移植後組織衰竭及排斥、缺血後再灌注衰竭、急性冠狀小血管栓塞、休克誘發血管栓塞(散佈型血管內凝集等(DIC))、缺血性腦葉失調、動脈硬化、惡性貧血、凡克尼貧血(Fanconi’s anemia)、鐮狀細胞血症、胰臟炎、腎臟病症狀、腎炎、腎衰竭、胰島素依存性糖尿病、胰島素非依存性糖尿病、肝紫質症、酒精中毒、帕金森氏症、慢性白血病、急性白血病、腫瘤、骨髓瘤、嬰兒及成人呼吸系統壓迫症狀、肺氣腫、癡呆、阿爾茲海默症、多發性硬化症、維他命E缺損症、老化、日曬、肌肉萎縮、心肌炎、心肌病、心肌梗塞、心肌梗塞之後遺症、骨質疏鬆症、肺炎、肝炎、乾癬、疼痛、白內障、流行性感冒感染、瘧疾、人類免疫不全病毒(HIV)感染、放射線誘發衰竭、燒傷、活 體外受精效率、高血鈣症、強直性脊椎炎、骨質缺乏症、骨質貝西氏症、骨質軟化症、骨折、急性細菌性腦膜炎、幽門螺旋桿菌感染、侵入性葡萄球菌感染、肺結核、全身性真菌病、疱疹病毒感染、帶狀疱疹感染、人類乳突病毒感染、急性病毒腦炎、腦炎、腦葉腦膜炎、感染性誘發免疫不全疾病、氣喘、異位性皮膚炎、過敏性鼻炎、逆流性食道炎、發熱、高血膽固醇症、高血糖症、高血脂症、糖尿病併發症、糖尿病腎疾病、糖尿病腎病變、糖尿病視網膜病變、痛風、胃無張力症、痔瘡、全身性紅斑狼瘡、脊髓損傷、失眠、精神分裂、癲癇、肝硬化、肝衰竭、不安定性心絞痛、心臟瓣膜疾病、透析誘發血小板過低症、急性缺血性腦溢血、急性腦血栓、癌症轉移、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、直腸癌、胃癌、卵巢癌、前列腺癌、小細胞性肺癌、非小細胞性肺癌、惡性黑色素瘤、何杰金氏淋巴癌、非何杰金氏淋巴癌、抗癌症藥物或免疫控制劑投予之副作用等。
此外，本發明之組成物係有用於作為TLR訊號抑制劑。「TLR訊號」意味著視需要的把關受體(Toll-like receptor)藉由辨識微生物之真菌組成或其類似物以傳導訊號而引發生物性防禦反應，以及範例包括一般經由TLR1至TLR10之習知訊號傳導物。
發明組成物、其鹽及其前藥具有低毒性及TLR訊號抑制效果，以及因為其控制炎性仲介物例如一氧化氮及/或細胞激素之生成，本發明之組成物係有效於引起訊號變化之 疾病的預防/治療，例如，器官病變等。於此，器官意指中樞神經系統、循環系統、呼吸系統、骨-關節系統、消化系統、或腎臟-泌尿系統之各系統。
本發明之組成物，係作為TLR訊號抑制物而有效於預防/治療下述由TLR訊號變異引起之疾病。
1)中樞神經疾病[(i)神經退化性疾病(如老年癡呆、阿爾滋海默症、唐氏症、帕金森氏症、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jacob disease)、肌萎縮性脊髓側索硬化症、糖尿病性神經病變等)、(ii)神經疾病發生於腦血管疾病(如，腦血流不足例如腦梗塞、腦缺血、腦動脈硬化等)、頭部外傷-脊髓外傷、腦炎後遺症或腦麻痹、(iii)記憶疾病(如，老年癡呆、失憶症)等]，特別是症。
2)循環系統疾病[(i)急性心肌梗塞缺血症狀、非安定性心絞痛等，(ii)周邊動脈閉塞疾病，(iii)後-冠狀動脈插入(冠狀動脈氣球擴張術(PTCA)、關節切除術(DCA)、內置管等，(iv)後-冠狀動脈繞道手術再阻塞，(v)其他周邊動脈之後-防治(血管成形術、切除術、內置管等)及繞道手術之再阻塞，(vi)缺血性心臟疾病例如心肌梗塞、心絞痛等，(vii)間歇性跛行(claudicatio intermittens)，(viii)中風(如腦血管梗塞、腦血栓、腦缺血等)，(ix)陷窩狀梗塞，(x)腦血管性癡呆，(xi)動脈粥狀硬化(如動脈硬化或等)及其所引起疾病(如，缺血性心臟疾病如心肌梗塞等，及腦血管疾病如腦血管 梗塞-腦中風等)，(xii)心不全，(xiii)心律不整，(xiv)動脈硬化巢狀發展，(xv)血栓形成，(xvi)低血壓，(xvii)休克，(xviii)休克引起之血栓(如，散佈性血管內凝集(DIC)等))，特別是動脈硬化，
3)呼吸疾病[呼吸壓迫症，呼吸功能衰竭、肺氣腫、肺炎、支氣管感染、支氣管炎等]，
4)骨-關節系統疾病[風濕性關節炎、骨質疏鬆、骨軟化症、骨質減少症、骨-貝西氏症等]特別是，風濕性關節炎，
5)消化-肝臟，膽囊，胰臟系統疾病[潰瘍性結腸炎、胃炎、消化性潰瘍、肝硬化、肝衰竭、肝炎、膽囊炎、胰臟炎等]特別是，潰瘍性結腸炎，
6)腎臟-泌尿系統疾病[腎盂炎、腎衰竭、膀胱炎等]，或這些疾病之組合(多器官衰竭等)。本發明之組合物適用於預防或/及治療感染，特別是涉及由於TLR訊號之抑制劑之TLR訊號變異所引起器官病變之敗血症(嚴重性敗血症)。
本發明組成物之劑量可取決於酸性範圍安定的化合物種類(特別是，發明化合物、其鹽及其前藥)、年齡、體重及狀況、投予之劑型、形式及期間而加以變化，例如當發明化合物(Iaa)或(Ie)，投予患有敗血症之病患(成人重約60kg)，一般約0.01至約1000mg/kg，較佳約0.01至約100mg/kg，更佳約0.1至約100mg/kg，最佳約0.1至約50mg/kg，特別是約0.1至約30mg/kg，該每日劑量靜 脈注射給藥一次，或於一天內分數次給藥。或者，可以以靜脈點滴連續投予。由於劑量可依上述討論之多種因素而變化，較低每日劑量可能足夠或可能需要過多劑量。
本發明組成物，例如，可與發明化合物、其鹽或其前藥以外之其他藥物共用。
可與發明化合物、其鹽或其前藥共用之藥物(於此之後，簡略稱之組合藥物)，例如為抗菌藥、抗真菌藥、非類固醇抗發炎藥、類固醇、抗凝集藥、血小板凝集抑制劑、溶血栓藥、免疫調節劑、抗原蟲劑、抗生素、止咳劑及袪痰劑、鎮定劑、麻醉劑、抗潰瘍藥、抗心律不整藥、低血壓利尿劑、安定劑、抗精神病藥、抗腫瘤藥、低血脂藥、肌肉鬆弛劑、抗痙攣藥、抗憂鬱藥、抗過敏藥、心臟用藥、抗心律不整藥、血管舒張劑、血管收縮劑、低血壓-利尿劑、抗糖尿病劑、抗麻醉性止痛藥、維他命、維他命衍生物、關節炎治療劑、抗風濕、抗氣喘、頻尿/遺尿之治療藥、異位性皮膚炎之治療藥、過敏性鼻炎之治療藥、高血壓藥、內毒素-對抗藥或抗體、訊號傳導抑制劑、炎性仲介物活性抑制劑、抑制炎性仲介物活性之抗體、抗炎性仲介物活性抑制劑、抗炎性仲介物活性抑制劑之抗體等。其中，較佳為抗菌劑、抗真菌劑、非類固醇抗炎性劑、類固醇、抗凝集劑等。其具體例包括下述者。
(1)抗菌劑
<1>磺胺類藥
磺胺甲噻唑(sulfamethizole)，磺胺異唑 (sulfisoxazole)，磺胺單甲氧嘧啶(sulfamonomethoxine)，柳氮磺啶(salazosulfapyridine)，磺胺二氮雜銀(silver sulfadiazine)等。
<2>喹啉類抗菌劑
萘啶酸(nalidixic acid)，吡哌酸(pipemidin acid)三水合物，氟啶酸(enoxacin)，氟哌酸(norfloxacin)，氧氟沙星(ofloxacin)，多氟啶酸(tosufloxacin tosilate)，鹽酸環丙沙星(ciprofloxacin)，鹽酸洛米沙星(lomefloxacin)，施怕沙星(sparfloxacin)，福列蘿沙星(fleroxacin)等。
<3>抗肺結核劑
異菸醯肼(isoniazid)，乙胺丁醇(ethambutol)(鹽酸乙胺丁醇)，對-胺基水楊酸(對-胺基水楊酸鈣)，吡醯胺(pyrazinamide)，乙醯異醯胺(ethionamide)，丙硫異醯胺(protionamide)，利福平(rifampicin)，硫酸鏈黴素，硫酸卡那黴素，環絲胺酸等。
<4>抗制酸菌劑
二苯基碸，利福平等。
<5>抗病毒劑
碘苷(idoxuridine)，阿昔洛微(aciclovir)，阿糖腺苷(vidarabine)，羥甲基無環鳥苷(ganciclovir)等。
<6>抗HIV病毒劑
曡氮胸苷(zidovudine)，二脫氧胸苷(didanosine)， 札西他濱(zalcitabine)，硫酸乙醇酸克濾滿(indinavir)，諾億亞(ritonavir)等。
<7>殺螺旋體劑(antispirochele)
<8>抗生素
鹽酸四環素，氨苄黴素，派氨苄青黴素(piperacillin)，健他黴素(gentamicin)，雙去氧卡那黴素(dibekacin)，卡那黴素(kanendomycin)，青紫黴素(lividomycin)，妥布黴素(tobramycin)，艾米康絲菌黴素(amikacin)，新黴素(fradiomycin)，希索黴素(sisomicin)，四環素，氧基四環素，甲氧基四環素(rolitetracycline)，去氧羥基四環素(doxycycline)，氨苄黴素，派氨苄青黴素，替卡西林(ticarcillin)，頭孢噻吩(cephalothin)，頭孢比林(cephapirin)，頭孢噻啶(cephaloridine)，頭孢干若(cefaclor)，頭孢氨苄(cephalexin)，頭孢沙定(cefroxadine)，頭孢卓西(cefadroxil)，頭孢負德甲酯(cefamandole)，頭孢替安(cefotoam)，頭孢福辛(cefuroxime)，頭孢替安(cefotiam)，頭孢替安(cefotiam hexetil)，頭孢福辛(cefuroxime axetil)，頭孢地辛(cefdinir)，頭孢妥侖匹酯(cefditoren piboxil)，頭孢他定(ceftazidime)，頭孢匹胺(cefpiramide)，頭孢磺啶(cefsulodin)，頭孢甲肟(cefmenoxime)，頭孢普欣丙替酯(cefpodoxime proxetil)，頭孢匹羅(cefpirome)，頭孢哌喃(cefozopran)，頭孢吡肟(cefepime)，頭孢磺啶 (cefsulodin)，頭孢甲肟(cefmenoxime)，頭孢甲唑(cefmetazole)，頭孢米諾(cefminox)，頭孢西叮(cefoxitin)，頭孢步宗(cefbuperazone)，拉他頭孢(latamoxef)，氟氧頭孢(flomoxef)，頭孢唑啉(cefazolin)，頭孢噻肟(cefotaxime)，頭孢哌酮(cefoperazone)，頭孢唑肟(ceftizoxime)，拉氧頭孢(moxalactam)，硫黴素(thienamycin)，硫黴素(sulfazecin)，氨麯南(aztreonam)或其鹽，灰黃黴素(griseofulvin)，蘭卡塞登素類(lankacidin)基團抗生素(J.Antibiotics,38,877-885(1985))等。
(2)抗真菌劑
<1>聚乙烯抗生素(如兩性黴素(amphotericin)B，寧斯定(Nystatin)，麯古黴素(trichomycin))
<2>灰黃黴素(griseofulvin)，硝吡咯菌素(pyrrolnitirn)等。
<3>胞嘧啶代謝阻抗劑(如，氟胞嘧啶)。
<4>咪唑衍生物(如，亦可那唑(econazole)，克氯黴唑(clotrimazole)，硝酸邁可那唑(miconazole)，百弗那唑(bifonazole)，氯康唑(croconazole)。
<5>三唑衍生物(如，氟康唑(fluconazole)，適樸諾(itraconazole)，唑類化合物[2-[(1R,2R)-2-(-2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]-4-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]-3(2H,4H)-1,2,4-三唑酮]。
<6>硫胺甲酸衍生物，(如三萘醇(trinaphthol))
<7>棘白菌素(echinocandin)衍生物，卡博芬淨(caspofungin)，米卡芬淨(micafungin)，阿尼多芬淨(anidulfungin)等。
(3)非類固醇抗發炎藥物
乙醯基氨基酚(acetaminophen)，非那西丁(phenacetin)，乙氧基苯胺(ethenzamide)，斯爾比林(sulpyrine)，安替比林(antipyrin)，米格瑞寧(migrenin)，阿司匹靈，甲滅酸(mefenamic acid)，氟酚酸(flufenamic acid)，雙氯芬酸(diclofenac)鈉，洛索洛芬(loxoprofen)鈉，苯基丁唑酮(phenylbutazone)，引朵美沙辛(indomethacin)，異布洛芬(ibuprofen)，酮基布洛芬(ketoprofen)，奈普生(naproxen)，丙(oxaprozin)，氟比洛芬(flurbiprofen)，芬布芬(fenbufen)，普拉洛芬(pranoprofen)，夫洛非寧(floctafenine)，依匹唑(epirizole)，鹽酸拉米特(tiaramide)，扎托布洛芬(zaltoprofen)，甲磺酸加貝酯(gabexate mesilate)，甲磺酸卡莫司他(camostat mesilate)，尿酶斯他丁(urinastatin)，秋水仙素，丙磺舒(probenecid)，苯磺唑酮(sulfinpyrazone)，苯溴馬龍(benzbromarone)，別嘌呤醇(allopurinol)，硫代二丁酸鈉金製劑(gold sodium thiomalate)，玻尿酸(hyaluronate)鈉，水楊酸鈉，鹽酸嗎啡，水楊酸，阿托平，莨石鹼(scopolamin)，嗎啡，配西汀(pethidine)，左旋嗎汎(levorphanol)，可多普洛菲 (ketoprofen)，三氟乙硫酯(naproxen)，羥二氫嗎啡酮(oxymorphone)或其鹽等。
(4)類固醇類藥劑
地塞米松(dexamethasone)，己雌酚(hexestrol)，甲硫嘧唑(methimazole)，貝他米松(betamethasone)，曲安萘德(triamcinolone)、曲安縮松(triamcinolone acetonide)，氟欣諾得(fluocinonide)，氟欣諾能(fluocinonide acetonide)，普力多寧(prednisolone)，甲基普力多寧(methylprednisolone)，乙酸皮質酮(cortisone acetate)，氫皮質酮(hydrocortisone)，氟米龍(fluorometholone)，丙酸倍氯米松(beclometasone dipropionate)，雌三醇(estriol)等。
(5)抗凝集劑
肝素鈉，檸檬酸鈉，活化蛋白質C，組織因子通道抑制劑，抗凝血素III，雙肽肝素(dalteparin)鈉，苄丙酮香豆素鉀(waffarin)，阿爾加托班(argatroban)，加貝酸(gabexate)，檸檬酸鈉等。
(6)血小板凝集抑制劑
奧扎格雷(ozagrel)鈉，廿六烷五烯酸乙酯(ethyl icosapentate)，貝列前素(beraprost)，前列地爾(alprostadil)，鹽酸噻氯匹定(ticopidine)，己酮可可鹼(pentoxifylline)，雙嘧啶胺醇(dipyridamole)等。
(7)血栓溶解劑
替索激酶(tisokinase)，尿激素，鏈激素等。
(8)免疫調節藥劑
環孢靈(Cyclosporin)，他克莫司(Tacrolimus)，胍立莫司(Gusperimus)，硫唑嘌呤(Azathioprine)，抗淋巴球血清，乾燥磺酸鹽免疫球蛋白，紅血球生成素，群落刺激因子(colony stimulating factors)，間白素(interleukins，IL)，干擾素(interferons)等。
(9)抗原蟲劑
甲硝唑(metronidazole)，替硝唑(tinidazole)，檸檬酸乙胺井(diethylcarbamazine citrate)，鹽酸奎寧，硫酸奎寧等。
(10)止咳及袪痰藥物
鹽酸麻黃素，鹽酸諾司卡賓(noscapine)，磷酸可待因，磷酸二氫可待因，鹽酸異丙腎上腺素(isoproterenol)，鹽酸麻黃素，鹽酸甲基麻黃素，鹽酸諾司卡賓，烯氧氯醯胺(alloclamide)，咳飛待諾(chlophedianol)，吡哌乙胺(picoperidamine)，氯哌啶(chloperastine)，普羅托醇(protokylol)，異丙腎上腺素(isoproterenol)，沙丁胺醇(salbutamol)，特必林(terbutaline)，羥美他班諾(oxymetabanol)，鹽酸嗎啡，溴化氫右旋美蘇仿(dextromethorphan)，鹽酸羥可酮(oxycodone)，磷酸二美莫芬(dimemorphan)，梯比匹定(tipepidine hibenzate)，檸檬酸噴托維林(pentoxyverine)，鹽酸氯苯達諾(clofedanol)，苯佐那酯(benzonatate)，呱芬那辛(quaifenesin)，鹽酸布朗信(bromhexine)，鹽酸氨溴索 (ambroxol)，乙醯基半胱胺酸，鹽酸乙基半胱胺酸，碳化半胱胺酸等。
(11)鎮靜劑
鹽酸氯丙(chlorpromazine)，硫酸阿托平，苯巴比妥(phenobartital)，巴比妥，氨比妥(amobarbital)，戊基巴比妥(pentobarbital)，硫戊巴比妥(thiopental)鈉，硫戊比妥(thiamylal)鈉，硝氮呯(nitrazepam)，艾可唑侖(estazolam)，氟硝氮呯(flurazepam)，鹵沙唑侖(haloxazolam)，三唑侖(triazolam)，氟尼硝氮呯(flumitrazepam)，溴化纈草酸尿素(bromovalerylurea)，水合氯醛(chloral hydrate)，三氯磷酯鈉(triclofos)等。
(12)麻醉劑 (12-1)局部麻醉劑
鹽酸古柯鹼，鹽酸普魯卡因(procaine)，利多卡因(lidocaine)，鹽酸狄布卡因(dibucaine)，鹽酸四卡因(tetracaine)，鹽酸美匹維卡因(mepivacaine)，鹽酸布匹維卡因(bupivacaine)，鹽酸羥布洛卡因(oxybuprocaine)，胺基苯甲酸乙酯，歐西拉因(oxethazaine)等。
(12-2)全身麻醉劑
(1)吸入型麻醉劑(如，乙醚，鹵乙烷(halothane)，氧化氮(nitrous oxide)，異氟烷(isoflurane)，安氟醚(enflurane)，(2)靜脈注射麻醉劑(如，鹽酸克他命(ketamine)，氟哌啶醇(droperidol)，硫巴比妥鈉(thiopental)，硫戊比 妥鈉(thiamylal)，戊基巴比妥。
(13)抗消化性潰瘍藥
甲氧氯普醯胺(metoclopramide)，鹽酸組胺酸，蘭索拉唑(lansoprazole)，甲氧氯普胺(metoclopramine)，匹雷辛呯(pirenzepine)，甲氰咪胺(cimetidine)，雷尼得定(ranitidine)，發模梯定(famotidine)，尿抑胃素(urogastrone)，歐西拉因(oxethazine)，丙穀胺(proglumide)，奧美拉唑(omeprazole)，斯克拉非(sucralfate)，舒必朗(sulpiride)，西查細特(cetraxate)，吉胃適(gefarnate)，尿囊素鋁(aldioxa)，特匹酮(teprenone)，前列腺素等。
(14)抗心律不整藥
<1>鈉通道阻斷劑(如，奎尼丁(quinidine)，普魯卡胺(procainamide)，雙異丙吡胺(disopyramide)，阿馬林(ajmaline)，利多卡因，每息禮延(mexiletine)，芬尼托因(phenitoin)<2>β-阻斷劑(如，普潘奈(propranolol)，阿普諾(alprenolol)，布非洛爾(bufetolol)，烯丙氧普洛(oxprenolol)，氨先普洛(atenolol)，醋丁先普洛(acebutolol)，美托普洛(metoprolol)，百適歐(bisoprolol)，頻脈樂(pindolol)，卡特洛(carteolol)，阿羅洛爾(arotinolol)，<3>鉀通道阻斷劑(如，胺碘酮(amiodarone))<4>鈣通道阻斷劑(異搏定(verapamil)，迪太贊 (diltiazem))等
(15)低血壓利尿劑
溴化六甲銨，鹽酸克尼汀(Clonidine)，鹽酸噻類，三氯噻，利尿磺胺(furosemide)，利尿酸(ethacrynic acid)，丁苯氧酸(bumetanide)，美福賽(mefruside)，亞作希麥(azosemide)，螺甾內酯(spironolactone)，坎利酸鉀(Potassium Canrenoate)，氨苯喋啶(triamterene)，阿米洛利(Amiloride)，乙醯唑醯胺(acetazolamide)，D-甘露糖醇，異山梨醇(isosorbide)，胺基比林等。
(16)安定劑
地氮呯(diazepam)，樂耐氮呯(lorazepam)，氮呯(oxazepam)，氯二氮呯(chlordiazepoxide)，美達氮呯(medazepam)，唑侖(oxazolam)，氯唑侖(cloxazolam)，氯氮呯(clotiazepam)，溴氮呯(bromazepam)，依替唑侖(etizolam)，氟地氮呯(fludiazepam)，羥(hydroxyzine)等。
(17)抗精神病藥
鹽酸氯丙(chlorpromazina)，丙氯陪拉(prochlorperazine)，三氟陪拉(trifluoperazine)，鹽酸沙利苯塞(thioridazine)，奮乃靜丁烯二酸酯(perphenazine maleate)，氟奮乃靜庚酸酯(fluphenazine enanthate)，丙氯陪拉丁烯二酸酯(prochlorperazine maleate)，左美丙丁烯二酸酯(levomepromazine maleate)，鹽酸異丙(promethazine)，氟哌利多 (haloperidol)，溴哌利多(bromperidol)，鞘氨醇(spiperone)，利血呯(reserpine)，二鹽酸氯卡帕明(clocapramine)，舒必朗(sulpiride)，絡篤呯(zotepine)等。
(18)抗腫瘤藥物
6-O-(N-氯乙醯基胺甲醯基)煙麯黴醇(fumagillol)，博來黴素(Bleomycin)，甲胺喋呤(methotrexate)，放線菌黴素(actinomycin)D，絲裂黴素(mitomycin)C，柔紅黴素(daunorubicin)，阿德力黴素(adriamycin)，新制黴素(neocarzinostatin)，阿糖胞苷(cytosine arabinoside)，氟尿嘧啶，四氫呋喃-5-氟尿嘧啶，溶鏈菌黴素(picibanil)，香菇多醣(lentinan)，左咪唑(levamisole)，貝他定(bestatin)，阿齊美克(azimexon)，甘草甜酸(glycyrrhizin)，鹽酸杜薩魯比辛(doxorubicin)，鹽酸阿柔比星(aclarubicin)，鹽酸博來黴素，硫酸派來黴素(Peplomycin)，硫酸長春新鹼(Vincristine)，硫酸長春鹼(Vinblastine)，鹽酸依瑞替肯(irinotecan)，環燐醯胺(cyclophosphamide)，美法侖(mephalan)，白消安(busulphan)，塞替派(thiotepa)，鹽酸丙卡巴肼(procarbazine)，順氯氨鉑(cisplatin)，咪唑硫嘌呤(azathioprine)，巰嘌呤(mercaptopurine)，呋喃氟尿嘧啶(tegafur)，1-己甲氨醯-5-氟尿嘧啶(carmofur)，賽得賓(cytarabine)，甲基睪丸酮，睪丸酮丙酸酯，庚酸睪丸酮酯，美雄烷(mepitiostane)，弗斯菲斯托(fosfestol)， 醋酸氯地孕酮(chlormadinone)，醋酸柳菩林(leuprorelin)，醋酸普色內林(buserelin)等。
(19)低血脂之藥劑
氯苯立脂(clofibrate)，2-氯-3-[4-(2-甲基-2-苯基丙氧基)苯基]丙酸乙酯(Chem.Pharm.Bull,38,2792-2796(1990))，普伐他汀(pravastatin)，辛伐他汀(simvastatin)，苯甲酮類(Probucol)，倍立脂(bezafibrate)，伯立倍脂(clinofibrate)，尼古丁酸(nicomol)，克來烯胺(Cholestyramine)，葡萄聚糖硫酸鈉等。
(20)肌肉鬆弛劑
必利絡(pridinol)，箭毒素(tubocurarine)，盼可羅寧(pancuronium)，鹽酸妥彼鬆(tolperisone)，氯苯甘油氨酯(chlorphenesin carbamate)，巴克羅芬(baclofen)，氯美查諾(chlormezanone)，麥酚生(mephenesin)，氯若沙宗(chlorzoxazone)，乙哌立松(eperisone)，提沙尼汀(tizanidine)等。
(21)抗痙攣劑
二苯妥因(phenytoin)，甲乙琥珀亞胺(ethosuximide)，乙胺基硫嘧(acetazolamide)，氯二氮普西(chlordiazepoxide)，三甲基雙酮(trimethadione)，卡巴氮呯(carbamazepine)，苯巴比妥，乙苯嘧啶二酮(primidone)，硫噻(sulthiame)，丙戊酸鈉(valproate sodium)，克那氮呯(clonazepam)，二氮呯(diazepam)，硝 氮呯(nitrazepam)等。
(22)抗憂鬱藥
依未帕明(imipramine)，氯米帕明(clomipramine)，諾昔替林(noxiptiline)，苯乙肼(phenelzine)，鹽酸阿米替林(amitriptyline)，鹽酸去甲替林(nortriptyline)，阿莫沙呯(amoxapine)，鹽酸米胺色林(mianserin)，鹽酸馬普替林(maprotiline)，舒必朗(sulpiride)，氟伏沙明(fluvoxamine)丁烯二酸鹽，鹽酸查諾頓(trazodone)等。
(23)抗過敏藥
二苯安明(diphenhydramine)，氯菲安明(chlorpheniramine)，曲吡那明(tripelennamine)，美托狄拉明(metodilamine)，克立咪唑(clemizole)，二苯拉林(diphenylpyraline)，甲氧丙苯甲胺(methoxyphenamine)，色甘酸(cromoglycate)二鈉，曲尼司特(tranilast)，瑞吡司特(repirinast)，氨來佔諾(amlexanox)，異丁司特(ibudilast)，酮替芬(ketotifen)，透非納丁(terfenadine)，美奎塔令(mequitazine)，氮斯汀(azelastine)，依匹斯汀(epinastine)，鹽酸奧扎格雷(ozagrel)，普蘭卡斯特(pranlkast)水合物，塞曲司特(seratrodast)等。
(24)心臟用藥
反式-雙氧化樟腦(trans-bioxo camphor)，對非洛(terephyllol)，胺非林(aminophyllin)，依替福林(etilefrine)，多巴胺(dopamine)，多巴酚丁胺 (dobutamine)，地諾帕明(denopamine)，胺非林(aminophyllin)，維斯那寧(vesnarin)，安瑞諾(amrinone)，匹莫班丹(pimobendan)，泛奎利酮(ubidecarenone)，洋地黃毒甙(digitoxin)，地高辛(digoxin)，甲基地高辛，毛花甙(lanatoside)C，G-毒毛花苷(Strophanthin)等。
(25)心血管擴張劑
奧昔麻黃鹼(oxyfedrine)，地爾替卓(diltiazem)，苄咪唑啉(tolazoline)，海素苯定(hexobendine)，巴美生(bamethan)，克尼丁(clonidine)，甲基多巴，胍那苄(quanabenz)等。
(26)心血管收縮劑
多巴胺，多巴酚丁胺，地諾帕明(Denopamine)等。
(27)低血壓利尿劑：
溴化六甲銨，戊雙吡銨(pentolinium)，梅坎米胺(mecamylamine)，乙肼苯噠(Ecarazine)，克尼汀(Clonidine)，地爾替卓(diltiazem)，利心呯(nifedipine)等。
(28)抗糖尿病劑
例如甲苯磺丁脲(tolbutamide)，氯磺丙脲(chlorpropamide)，乙磺環己脲(acetohexamide)，格列本脲(glibenclamide)，妥拉磺脲(tolazamide)，阿卡波糖(acarbose)，帕依司他(epalrestat)，曲格列酮(troglitazone)，肝醣，苯磺嘧啶(glymidine)，格列吡 (Glipzide)，苯乙雙胍(phenformin)，丁二胍(buformin)，二甲雙胍(metformin)等。
(29)抗麻醉性藥劑
烯丙左嗎喃(levallorphan)，丙烯嗎啡(nalorphine)，那囉克松(naloxone)，或其鹽類等。
(30)脂溶性維他命
(1)維他命A：維他命A1，維他命A2，視黃醇棕櫚酸酯。
(2)維他命D：維他命D1，D2，D3，D4及D5。
(3)維他命E：α-生育酚，β-生育酚，γ-生育酚，δ-生育酚，dl-α-生育酚菸鹼酸酯。
(4)維他命K：維他命K1，K2，K3及K4。
(5)葉酸(維他命M)等。
(31)維他命衍生物
維他命之各種衍生物，例如，維他命D3衍生物例如5,6-反式-膽鈣醇、2,5-羥基膽鈣醇、1-α-羥基膽鈣醇等，維他命D2衍生物例如5,6-反式-麥角鈣醇等。
(32)抗氣喘藥
鹽酸異丙基腎上腺素(isoprenaline)，硫酸沙丁胺醇(salbutamol)，鹽酸丙卡特羅(procaterol)，硫酸特必林(terbutaline)，鹽酸喘每特諾(trimetoquinol)，硫酸歐希林(orciprenaline)，氫溴酸菲諾特洛(fenoterol)，鹽酸麻黃素，異丙托溴(ipratropium)，氧托溴(oxitropium)，氟托溴(flutropium)，茶鹼(theophyline)，胺非林，色甘酸二鈉，曲尼斯特(tranilast)，瑞吡司特(repirinast)， 安瑞沙諾(anrexanone)、依布斯特(ibudilast)、酮替芬(ketotifen)、特芬那定(terfenadine)、美奎塔令(mequitazine)，氮卓斯汀(azelastine)，依匹斯汀(epinastine)，鹽酸奧扎格雷(ozagrel)，普蘭卡斯特(pranlkast)水合物，塞曲司特(seratrodast)，右旋美沙松，培尼皮質醇(prednisolone)，氫化可體松，丙酸倍氯米松(beclometasone)等。
(33)頻尿/遺尿之治療劑
黃酮哌酯鹽酸鹽等。
(34)異位性皮膚炎
色甘酸二鈉等。
(35)過敏性鼻炎之治療劑
色甘酸二鈉，順丁烯二酸氯苯吡胺(chlorpheniramine maleate)，酒石酸異丁(alimemazine tartrate)，富馬酸氯馬斯汀(clemastine fumarate)，鹽酸苯甲庚(homochlorcyclizine)，叔派丁醇(terfenadine)，美奎塔令(mequitazine)等。
(36)高血壓藥
多巴胺，多巴酚丁胺，地諾帕明(Denopamine)，洋地黃毒甙，地高辛(digoxin)，甲基地高辛，毛花苷(lanatoside)C，G-毒毛花苷(Strophanthin)等。
(37)其他
羥考昔康(hydroxicam)，代而西寧(diaserine)，甲地孕酮(megestrol acetate)，麥角溴煙脂(nicerogolin)， 前列腺素等。
發明化合物、或其鹽或其前藥及組合藥物之合併使用可提供下列效果。
(1)發明化合物、其鹽或其前藥之劑量可比發明化合物、其鹽或其前藥之單獨投予時減低。
(2)對於上述敗血症，敗血性休克，發炎性疾病，感染性疾病，可達成協同治療效果。
(3)對於與病毒感染有關所發展之多種疾病可達成廣泛治療效果。
至於發明化合物，或其鹽或其前藥及組合藥物之使用，發明化合物、或其鹽或其前藥及組合藥物之投予時點不受任何限制，或發明化合物、其鹽或其前藥及組合藥物可同時投予至對投予對象，或於不同時間投予。組合藥物的劑量遵循臨床劑量且可適當依照投藥對象、投藥途徑、疾病、組合等加以決定。
發明化合物、其鹽或其前藥及組合藥物之投藥模式並不特別限定，只要發明化合物、其鹽或其前藥及組合藥物係組合投藥。然而，此投藥模式取決於組合藥物等而變化，例如，(1)發明化合物、其鹽或其前藥及組合藥物同時添加所獲得製劑之投藥，(2)本發明組成物及組合藥物之醫藥組成物之分開製備所獲得兩種製劑以單一投予途徑之同時投藥，(3)本發明組成物及組合藥物之醫藥組成物之分開製備所獲得兩種製劑以單一投予途徑之時間交叉投藥，(4)本發明組成物及組合藥物之醫藥組成物之分開製備所獲得之兩 種製劑以不同投予途徑之同時投藥，(5)本發明組成物及組合藥物之醫藥組成物之分開製備所獲得之兩種製劑以不同投予途徑之時間交叉投藥，(如，依本發明組成物及組合藥物之醫藥組成物之順序，或反序投藥等。)
組合藥物之醫藥組成物具有低毒性且可按照本身習知之方法藉由將組合藥物與例如，藥理上可接受之載體混合製得醫藥組成物，例如錠劑(包括糖衣錠、膜衣錠)、粉劑、粒劑、膠囊(包括軟膠囊)、液體、注射劑、栓劑、緩釋製劑等，用於口服或非口服的(如局部的、肛門的、或靜脈注射)投藥。注射可為靜脈注射、肌肉注射、皮下注射，至器官或直接至病灶區。
可用於製造組合藥物之醫藥組成物之藥理學上可接受之載體，可述及多種習知的有機或無機之載體作為製備之材料。其範例包括用於固態製劑之賦形劑、潤滑劑、結合劑及崩解劑，及用於液態製劑之溶劑、溶解輔助劑、懸浮劑、等張劑及舒緩劑(soothing agent)。當必要時，可適量使用習知添加劑如抗菌劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、吸收劑、濕潤劑等。
賦形劑可述及例如乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、澱粉、玉米澱粉、結晶纖維素、輕質無水矽酸等。
潤滑劑可述及例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、膠狀矽(colloidal silica)等。
結合劑可述及例如結晶纖維素、蔗糖、D-甘露糖醇、糊精、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚乙烯基 砒咯烷酮、澱粉、蔗糖、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉。
崩解劑可述及例如澱粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基鈉澱粉、L-羥基丙基纖維素等。
溶劑可述及例如可注射水、醇、丙二醇、聚乙二醇(macrogol)、芝麻油、玉米油、橄欖油等。
溶解輔助劑可述及例如聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苯甲酯、乙醇、叁-胺基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。
懸浮劑可述及例如界面活性劑如硬脂基三乙醇胺、硫酸鈉月桂酯、胺基丙酸月桂酯、卵磷脂、氯化苯二甲烴銨、苯銨松寧、單硬脂酸甘油酯等；親水性聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素等。
等張劑可述及例如葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化鈉、甘油、D-甘露醇等。
舒緩劑可述及例如，苯甲醇等。
抗菌劑可述及例如對-羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、去氫乙酸、山梨酸等。
抗氧化劑可述及例如亞硫酸鹽、抗壞血酸、α-生育酚等。
當組合藥物加至本發明之組成物時，組合藥物之量，可依據投藥對象、投藥途徑、疾病等作適當之決定，且可依發明化合物、其鹽及其前藥作調整。
當本發明之組成物及組合藥物之醫藥組成合併使用時，組合藥物之醫藥組成物中組合藥物之含量可依據投藥對象、投藥途徑、疾病等作適當之決定。基於製劑總量，一般係約0.01至100重量%，較佳約0.1至50重量%，更佳約0.5至20重量%。
組合藥物之醫藥組成物中，例如載體之添加劑之含量，依據劑型而變化。基於製劑總量，一般係約1至99.99重量%，較佳約10至90重量%。
組合藥物之醫藥組成物可依其中使用一般習知製備步驟之本身習知的方法製備。
例如，組合藥物可與分散劑(如，Tween 80(ATLASPOWDER，USA)、HCO60(NIKKO CHEMICALS)、聚乙二醇、羧甲基纖維素、精胺酸鈉、羥基丙基甲基纖維素、糊精等)、安定劑(如抗壞血酸、焦亞硫酸鈉等)、界面活性劑(如聚山梨酸80、聚乙二醇(macrogol)等)、溶解劑(如甘油、乙醇等)、等張劑(如氯化鈉、氯化鉀、甘露糖醇、山梨醇、葡萄糖等)、pH調整劑(鹽酸、氫氧化鈉等)、保存劑(對羥基苯甲酸乙酯、苯甲酸、對-羥基苯甲酸甲酯、對-羥基苯甲酸丙酯、苯甲醇等)、助溶劑(如濃縮甘油、葡甲胺等)、溶解輔助劑(如丙二醇、蔗糖等)、舒緩劑(如葡萄糖、苯甲醇等)製備成水性注射劑，或藉由溶解、懸浮或乳化於植物油中(如橄欖油、芝麻油、棉籽油、玉米油等)或溶解輔助劑例如丙二醇等，形成油為主之注射配方。
此外，組合藥物可使用於取代發明化合物、其鹽或其 前藥，製得用於本發明注射劑之乳化組成物。
口服配方可以一般習知方法製造，將組合藥物與適當添加之賦形劑(如乳糖、蔗糖、澱粉等)、崩解劑(如澱粉、碳酸鈣等)、結合劑(如澱粉、阿拉伯膠、羧甲基纖維素、聚乙烯基砒咯烷酮、羥基丙基纖維素等)或助流劑(如滑石、硬脂酸鎂、聚乙二醇6000等)加以加壓，接著以本身習知的被覆步驟達到矯味目的，形成腸衣膜，或製成緩釋製劑。該被覆例如，適當的為羥基丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羥基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、聚氧乙二醇、Tween 80、聚氧乙烯/聚氧丙烯聚合物(Pluronic)F68、乙酸酯鄰苯二甲酸酯纖維素、羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、尤多吉(Eudragid)(Rohme，Germany，甲基丙烯酸/丙烯酸之共聚物)、染料(如鐵丹(colcothar)、氧化鈦等)。用於口服投藥之製劑可為速釋製劑或緩釋製劑。
例如，當製造栓劑時，組合藥物可藉由本身習知方法亦可配方為油為主或水性固態或半固態或液態之栓劑。油為主之栓劑之基質適當的為例如高級脂肪酸甘油醇酯(如可可奶油、Witepsol(DYNAMIT NOBEL，Germany)等)、中鏈脂肪酸(如MYGLYOL(DYNAMIT NOBEL，Germany)等)、或植物油(如芝麻油、大豆油、棉籽油等)等。水性基質例如，可為聚乙二醇或丙二醇，以及水性膠基質例如可為天然膠、纖維素衍生物、乙烯基聚合物、丙烯酸系聚合物等。
上述緩釋製劑之例包括緩釋微膠囊等。
緩釋微膠囊可以本身習知的方法製備，且例如較佳為形成及投藥如示於下述[2]之緩釋製劑。
取決於藥物種類，組合藥物可成型為用以經口投藥之製劑例如固體製劑(如粉劑、粒劑、錠劑、及膠囊)等，或用以經直腸投藥之製劑例如栓劑等。
下文具體說明[1]組合藥物之注射劑及其製備，[2]組合藥物之緩釋製劑及速釋製劑及其製備，[3]組合藥物之舌下錠，口或口腔迅速崩解劑及其製備。
[1]注射劑及其製備：
注射劑較佳包含溶於水之組合藥物。注射劑可含有苯甲酸鹽及/或水楊酸鹽。
注射劑係藉由將組合藥物，及需要時之苯甲酸鹽及/或水楊酸鹽，皆溶解於水而獲得。
上述苯甲酸及水楊酸之鹽包括，例如，鹼金屬鹽類如鈉、鉀等，鹼土金屬鹽類如鈣、鎂等，銨鹽、葡甲胺鹽，及有機酸鹽如胺基丁三醇(tromethamol)等，及其類似者。
組合藥物於注射劑中之濃度係約0.5至50w/v%，更較佳約3至20w/v%。苯甲酸鹽及/或水楊酸鹽之濃度較佳約0.5至50w/v%，更較佳約3至20w/v%。
注射劑可包含一般使用於注射劑之添加劑，例如適宜之安定劑(如抗壞血酸、焦亞硫酸鈉等)、界面活性劑(如聚山梨醇酯80，聚乙二醇(Macrogol)等)、溶解劑(如甘油、乙醇等)、等張劑(如氯化鈉、氯化鉀等)、分散劑(如羥基丙基甲基纖維素、糊精)、pH調整劑(鹽酸、氫氧化鈉等)、 保存劑(對-羥基苯甲酸乙酯、苯甲酸等)、助溶劑(如濃縮甘油、葡甲銨等)、溶解輔助劑(如丙二醇、蔗糖等)、舒緩劑(如葡萄糖、苯甲醇等)等。該等添加劑以一般使用於注射劑之比例進行添加。
注射劑可藉由將組合藥物，必要時之苯甲酸鹽及/或水楊酸鹽，及必要時之上述添加劑，溶解於水而獲得。該等可以注射劑之習知製造中適當方法之任何順序加以溶解。
可注射水性溶液較佳為經加熱，以及與習知注射劑相同方式，例如進行過濾滅菌、加熱之高壓滅菌等而提供注射劑。
此可注射水性溶液較佳係進行加熱之高壓滅菌，例如，100至121℃進行5分至30分。
亦可製備於抗菌溶液中，因此，可使用作為複數次分級投藥之製劑。
[2]緩釋製劑或速釋製劑及其製備
其中之芯含有組合藥物之緩釋製劑較佳為膜形成劑所覆蓋，例如水不溶性物質、可膨脹性聚合物等。例如，用以經口投藥之緩釋製劑較佳為每天一次。
作為膜形成劑之水不溶性物質，例如：纖維素醚類，例如乙基纖維素、丁基纖維素等；纖維素酯類，例如纖維素乙酯、纖維素丙酯等；聚乙烯酯類，例如聚(乙酸乙烯酯)、聚(丁酸乙烯酯)等；丙烯酸系聚合物例如，丙烯酸/甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚合物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯/甲基丙烯酸肉桂乙酯/甲基丙烯酸胺基烷酯 共聚物、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸烷基醯胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯醯胺、甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酐)、甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物、特別是，尤多吉(音譯，(Eudragits)Rohm Pharma)，例如尤多吉RS-100、RL-100、RS-30D、RL-30D、RL-PO、RS-PO(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸乙酯-氯化三甲基銨共聚物)、尤多吉NE30D(甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯共聚物)等，及其類似物；氫化油，例如氫化蓖麻油(Lovely wax(商品名)(Freund Inc.))等)等；蠟例如棕櫚蠟、脂肪酸甘油酯、石蠟等；聚脂肪酸甘油酯等。
作為可膨脹性聚合物，較佳為具有酸性可解離基團之聚合物，其顯示pH依存性膨脹，及較佳為具有酸性可解離基團，其顯示於例如胃中之酸性範圍內較少膨脹，但於中性範圍如小腸及大腸中則非為如此。
具有酸性可解離基團之聚合物之例，其顯示pH依存性膨脹，包括交聯型聚丙烯酸聚合物例如卡波(商品名，音譯，Carbomer)943P、940、941、974P、980、1324等，聚卡波菲(商品名，音譯，Carbophil)，聚卡波菲鈣(以上均為BF Goodrich之產品)，HI-BIS-WAKO 103、104、105、304(均為和光純化學公司之產品)等。
使用於緩釋製劑之膜形成劑可再包含親水性物質。
親水性物質之例包括視需要具有硫酸基之多醣類，例如茁黴多糖(pullulan)、糊精、藻朊酸之鹼金屬鹽等；具 有羥基烷基或羧基烷基之多醣類，例如羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉等；甲基纖維素、聚乙烯基四氫吡咯酮、聚乙烯醇、聚乙二醇等。
用於緩釋製劑製劑之膜形成劑之水不溶性物質之含量係約30至約90%(w/w)，較佳約35至約80%(w/w)，更佳約40至75%(w/w)，以及可膨脹性聚合物之含量係約3至30%(w/w)，較佳約3至15%(w/w)。膜形成劑尚可包含親水性物質，於用於膜形成劑情形中親水性物質係不多於50%(w/w)，較佳約5至約40%(w/w)，更佳約5至約35%(w/w)。如使用於本文，上述之%(w/w)係為相對於其中溶劑(如水、低級醇例如甲醇、乙醇等)已由膜形成液體劑中除去之膜形成劑組成物之重量%。
緩釋製劑之製備係製備包含藥物之芯，且以藉著熱溶解或溶解或分散水不溶物質、可膨脹性聚合物等於溶劑中所製得之膜形成液體劑加以被覆所得之芯，如同下文所例示說明。
I.包含藥物之芯之製備
包含藥物之芯形式(以下簡單稱之為芯)並不特別限於以膜形成劑加以被覆，但較佳形成粒子狀如顆粒，精製顆粒等。
當芯由顆粒及精製顆粒製成時，其平均粒度較佳為約150至約2000μm，更佳為約500至約1400μm。
芯可以傳統方法製備。例如，將藥物混合適當之賦形劑、接合劑、崩解劑、潤滑劑、安定劑等，且進行濕式壓 出造粒、流體床造粒等。
芯之藥物含量為約0.5至約95%(w/w)，較佳約5.0至約80%(w/w)，更佳約30至約70%(w/w)。
包含於芯之賦形劑之例包括：糖類例如蔗糖、乳糖、甘露糖醇、葡萄糖等，澱粉，微晶纖維素，磷酸鈣，玉米澱粉等。其中，較佳為微晶纖維素及玉米澱粉。
結合劑之例包括聚乙烯醇，羥基丙基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮、普盧蘭尼克(Pluronic)F68、阿拉伯膠、明膠、澱粉等。崩解劑之例包括羧甲基纖維素鈣(ECG505)、聚羥甲基纖維素(Crosscarmellose)鈉(Ac-Di-Sol)、交聯性聚乙烯基吡咯啶酮(Crosspovidone)、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)等。其中，較佳為羧丙基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮及低取代羥丙基纖維素。潤滑劑及凝集防止劑之例包括滑石、硬脂酸鎂及其無機鹽類，及潤滑劑之例包括聚乙二醇等。安定劑之例包含酸例如酒石酸、檸檬酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸等。
除了上述之製造方法，芯亦可藉由例如滾動造粒而製備，其中，藥物及賦性劑、潤滑劑等之混合物以小部分添加而將溶解於例如水、低級醇(如甲醇、乙醇等)等適當溶劑之結合劑，噴灑作為芯中心之惰性載體顆粒；盤狀物被覆法、流體床被覆法或溶融造粒法。惰性載體顆粒之例包括由蔗糖、乳糖、澱粉、結晶纖維素及蠟所製備者，其較佳具有平均粒度約100μM至約1500μM。
為了將含於芯中的藥物與膜形成劑分開，芯表面可被覆保護劑。保護劑之例包括上述親水性物質、水不溶性物等。保護劑較佳為聚乙二醇、具有羥烷基基團或羧烷基基團之多糖類，更佳係使用羥丙基甲基纖維素及羥丙基纖維素。保護劑可包含作為安定劑之酸例如酒石酸、檸檬酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸等，及潤滑劑例如滑石等。當使用保護劑時，相對於芯，被覆量係約1至約15%(w/w)，較佳約1至約10%(w/w)，更佳約2至約8%(w/w)。
保護劑可以傳統方法被覆。具體地，保護劑係例如藉由流體床被覆法、盤狀物被覆法等噴灑被覆於芯。
II.以膜形成劑被覆芯：
藉由熱溶解，將上述之水不溶性物質、pH依存可膨脹性聚合物及親水性物質藉由熱溶解或溶解或分散於溶劑而製備之膜形成劑被覆上述I所得之芯而提供緩釋製劑。
為被覆膜形成劑於芯，例如，可使用噴灑被覆法等。
膜形成劑中，水不溶性物質、可膨脹性聚合物或親水性物質之組成比例以使被覆膜之各成分含量成為上述含量而適當地決定。
膜形成劑之被覆量，相對於芯(排除保護劑之被覆量)約1至約90%(w/w)，較佳約5至約50%(w/w)，更佳約5至約35%(w/w)。
用於膜形成劑之溶劑，水及有機溶劑可單獨使用，或使用兩者之混合物。混合物中，水及有機溶劑之混合比例(水/有機溶劑：重量比)可於1至100%範圍內變化，較佳 為1至約30%。有機溶劑並無特別之限定只要其溶解水不溶性物質即可。例如，低級醇例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇等；低級烷酮例如丙酮等；乙腈；氯仿；二氯甲烷等。其中，較佳為低級醇，特佳為乙醇及異丙醇。較佳使用水及水與有機溶劑之混合物作為膜形成劑之溶劑。必要時，膜形成液體劑可含有酸例如酒石酸、檸檬酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸等用於膜形成液體劑之安定化。
當利用噴灑被覆法，依照傳統被覆方法，藉由例如流體床被覆法、盤狀物被覆法等具體地將膜形成液體劑噴灑被覆於芯。必要時，可加入滑石、氧化鈦、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、輕質無水矽酸等作為潤滑劑，以及可加入甘油脂肪酸酯、氫化蓖蔴油、檸檬酸三乙酯、十六醇、硬脂基醇等作為塑化劑。
於膜形成劑被覆後，必要時可加入抗靜電劑例如滑石等。
速釋製劑可為液體(溶液、懸浮液、乳化液等)或固體(顆粒、藥丸、錠劑等)。使用經口投藥劑及非經口投藥劑，例如注射劑等，且以經口投藥劑為佳。
除了作為活性成分之藥物本身之外，速釋製劑一般包含習知使用於製劑領域之載體、添加劑及賦形劑(以下簡單稱為賦形劑)。用於製劑之賦型劑並不特定只要其為傳統用於製劑之賦形劑即可。例如，口服固體製劑用之賦形劑包括乳糖、澱粉、玉米澱粉、結晶纖維素(Asahi化成公司，Avicel PH101等)、粉末糖、顆粒糖、甘露糖醇、輕質無 水矽酸、碳酸鎂、碳酸鈣、L-半胱胺酸等，較佳為玉米澱粉及甘露糖醇。該等賦形劑可單獨或組合使用。賦形劑之含量，相對於速釋製劑之總量，例如約4.5至約99.4w/w%，較佳約20至約98.5w/w%，更佳約30至約97w/w%。
速釋製劑之藥物含量，相對於速釋製劑之總量，可合適地決定之範圍為約0.5至約95%，較佳約1至約60%。
當速釋製劑係口服固體製劑時，除了上述組成外一般包含崩解劑。崩解劑之例包含羧甲基纖維素鈣(Gotoku藥品製造，ECG-505)，聚羥甲基纖維素(Crosscarmellose)鈉(如Asahi化成公司，Actisol)、交聯性聚乙烯基吡咯啶酮(Crosspovidone)(如Colicone CL，BASF)、低取代羥丙基纖維素(新越化學公司)、羧甲基澱粉(松谷化學公司)、羧甲基澱粉鈉(木村三共製造)、部分α-澱粉(PCS，旭日化成公司)等。例如，可使用能藉由吸收水、膨脹、於組成芯之活性成分與賦形劑間形成通道使與水接觸而崩解顆粒者等。該等崩解劑可單獨或組合使用。崩解劑之量適當由所使用之組合藥物種類及量及釋放型製劑之設計等而加以決定。相對於速釋製劑之總量，一般為約0.05至約30w/w%，較佳約0.5至約15w/w%。
當速釋製劑係口服固體製劑時，口服固體製劑除了上述組成外，可進一步於需要時包含一般用於固體製劑之添加劑。添加劑之例包含結合劑(如蔗糖、明膠、阿拉伯膠粉末、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、普蘭多糖(Pullulan)、糊 精等)、潤滑劑(如聚乙二醇、硬脂酸鎂、滑石、輕質無水矽酸(如Aerosil(Nippon Aerosil))、界面活性劑(如陰離子界面活性劑例如烷基硫酸酯鈉等，非離子界面活性劑例如聚氧伸乙基脂肪酸酯、聚氧伸乙基山梨糖醇脂肪酸酯、及聚氧伸乙基蓖蔴油衍生物等，及其類似物)、著色劑(如合成色素、焦糖、氧化鐵紅、氧化鈦、核黃素)，於必要時之調味劑(如甜味劑、香料等)、吸收劑、抗菌劑、潤濕劑、抗靜電劑等。作為安定劑可加入有機酸例如酒石酸、檸檬酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸等。
上述結合劑之例較佳包括羥丙基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮等。
速釋製劑可以傳統製備方法製造，藉由混合上述成分之各者，與必要時復可捏合與成形。上述混合可以傳統方法施行例如混合、捏合等。具體地，例如，當速釋製劑成形為顆粒時，如同上述緩釋製劑之芯製備，於濕式壓出造粒、流動床造粒之後，利用垂直顆粒機、共型捏合機(Hata Tekkosho製造)、液體床顆粒機FD-5S(Powrex公司)等混合而製得製劑。
所獲得之速釋製劑及緩釋製劑可使用作為如其所示者。或者是，按照傳統方法適當之分別製劑與用於製劑之賦形劑一起，其可為同時或於視需要的投藥間隔予以投藥。或者是，其可單獨或視需要的與用於製劑之賦形劑等一起製備為經口投藥之單一製劑(如顆粒、精製微顆粒、錠劑、膠囊等)。兩者製劑轉化成顆粒或精製微顆粒充填於膠 囊等，製得經口投藥之製劑。
[3]舌下錠，口或口腔速崩解劑及其製備
舌下錠、口腔製劑或口腔速崩解劑可為固體製劑例如錠劑等、或口腔黏膜黏合錠劑(膜)。
舌下錠，口或口腔速崩解劑，較佳為包含組合藥物及賦形劑之製劑。亦可包含輔助劑例如潤滑劑、等張劑、親水載體、水可分散聚合物、安定劑等。為了容易吸收與增進生體利用率，可包含β-環狀糊精或β-環狀糊精衍生物(如，羥丙基-β-環糊精等)等。
上述賦形劑之例包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、澱粉、結晶纖維素、輕質無水矽酸等。潤滑劑之例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、膠狀矽等，特以硬脂酸鎂及膠狀矽為佳。等張劑之例包含氯化鈉、葡萄糖、果糖、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、蔗糖、甘油、尿酸等，特別是甘露糖醇為佳。親水性載體之例包括可膨脹性親水性載體例如結晶纖維素、乙基纖維素、交聯聚乙烯吡咯啶酮、輕質無水矽酸、矽酸、磷酸二鈣、碳酸鈣等，特別是結晶纖維素(如，微晶纖維素等)為佳。水可分散型聚合物之例包括膠(如山羊刺樹膠(Tragacanth)、阿拉伯樹膠(Acacia)、關華豆膠(Guar))、褐藻酸鹽(如褐藻酸鈉)、纖維素衍生物(如甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素)、明膠、水溶性澱粉、聚丙烯酸(如卡波姆(音譯carbomer))、聚甲基丙烯酸、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚卡波菲、抗壞血酸鹽、棕櫚酸 鹽等，較佳為羥丙基甲基纖維素、聚丙烯酸、褐藻酸鹽、明膠、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇等。特別是，較佳為羥丙基甲基纖維素。安定劑之例包括半胱胺酸、硫代山梨糖醇、酒石酸、檸檬酸、碳酸鈉、抗壞血酸、甘胺酸、亞硫酸鈉等，特別較佳為檸檬酸及抗壞血酸。
舌下錠，口及口腔速崩解劑可藉由本身習知方法混合組合藥物及賦形劑而製造。必要時，可包含上述之輔助劑例如潤滑劑、等張劑、親水性載體、水可分散聚合物、安定劑、著色劑、甜味劑、抗菌劑等。於同時或時間交錯將上述組成混合後，於壓力下壓製成形該混合物而製得舌下錠、口腔錠劑或口腔速崩解劑錠。為了達到適當硬度，溶劑例如水、醇等必要時於壓製成形前後用於潤濕或濕化。於成形後，乾燥該錠劑。
當製造黏膜黏合錠劑(膜)時，組合藥物及上述水可分散聚合物(較佳為羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素)、賦形劑等溶解於溶劑例如水等，以及將所獲得之溶液鑄型而製得膜。此外，可加入添加劑例如塑化劑、安定劑、抗氧化劑、保存劑、著色劑、甜味劑等。為對膜賦予適合之彈性，可加入二醇類例如聚乙二醇、丙二醇等，以及為增加膜對口腔黏膜內層之黏合性，可加入生體黏合聚合物(如聚卡波菲，卡波普)。鑄型包括使用被覆工具例如醫生用刀片等將溶液倒至非黏合表面，使溶液散布為均勻之厚度(約10至1000微米為佳)，以及乾燥該溶液製成膜。由此而成之膜可於室溫或於加熱中乾燥以及切割成所需之表面積。
較佳之口腔速釋崩解劑之例係具有組合藥物及對於組合藥物為惰性之水溶性或水可擴散性載體之網狀構造之固體快速擴散投藥劑。此網狀構造可由將溶解組合藥物於適當溶劑以及載體所獲得之溶液所組成之固體組成物之溶劑，予以蒸發而獲得。
口腔速釋崩解劑之組成物，除組合藥物之外，較佳含有基質形成劑及第二成份。
基質形成劑之例包含動物蛋白質或植物蛋白質例如明膠、糊精、大豆、麥、洋車前子(Psyllium)種子蛋白質等；橡膠物質例如阿拉伯膠、關華豆膠、瓊脂膠、黃原膠等；多糖類；藻膠酸；羧甲基纖維素；卡拉膠(carragheenans)；葡萄聚糖；果膠；合成聚合物例如聚乙烯吡咯啶酮等；衍生自明膠-阿拉伯膠複合物之物質等。此外，糖類例如甘露糖醇、葡萄右旋糖、乳糖、半乳糖、菌藻糖(trehalose)等；環狀糖類例如環糊精等；無機鹽例如磷酸鈉、氯化鈉、矽酸鋁等；具有2至12個碳原子之胺基酸例如甘胺酸、L-丙胺酸、L-天門冬胺酸、L-麩胺酸、L-羥基脯胺酸、L-異白胺酸、L-白胺酸、L-苯丙胺酸等。
於製劑成為固體之前，可加入一種或多種基質形成劑於溶液或懸浮液中。該基質形成劑可存在為有界面活性劑或無界面活性劑。基質形成劑可形成基質及，且亦可助於維持發明化合物或組合藥物於溶液或懸浮液中的擴散。
組成物可包含第二成分例如保存劑、抗氧化劑、界面活性劑、增稠劑、著色劑、pH調整劑、香料、甜味劑、矯 味劑等。適當著色劑之例包括紅、黑及黃鐵氧化物類及Elis及Eberald之FD&C染料、例如FD&C藍色2號、FD&C紅色40號等。適當之香料包含薄荷、木莓、甘草精、柳橙、檸檬、葡萄柚、焦糖、香草、櫻桃、葡萄香料或其組合。適當之pH調整劑包括檸檬酸、酒石酸、磷酸、鹽酸及順丁烯二酸。適當之甜味劑包括阿斯巴甜(Aspartame)、醋磺內酯(Acesulfame)K、索馬甜(Thaumatin)等。適當矯味劑包括碳酸氫鈉、離子交換樹脂、環狀糊精內含化合物、吸附物質及阿朴嗎啡微膠囊。
製劑包含組合藥物一般係以比例約0.1至約50重量%，較佳約0.1至約30重量%；及製劑(例如上述舌下錠，口腔等)係可能於水中約1分至約60分溶解90%或更多之組合藥物，較佳約1分至約15分，更佳約2分至約5分；及口腔迅速崩解劑放置於口腔後較佳於1至60秒崩解，較佳於1至30秒，更佳於1至10秒。
上述賦形劑之含量於全體製劑中係約10至約99重量%，較佳約30至約90重量%。β-環糊精或β-環糊精衍生物之含量於全體製劑中係約0至約30重量%。潤滑劑之含量於全體製劑中係約0.01至約10重量%，較佳約1至約5重量%。等張劑之含量於全體製劑中係約0.1至約90重量%，較佳約10至約70重量%。親水性載體之含量於全體製劑中係約0.1至約50重量%，較佳約10至約30重量%。水可分散聚合物之含量於全體製劑中係約0.1至約30重量%，較佳約10至約25重量%。安定劑之含量於全體製劑中 係約0.1至約10重量%，較佳約1至約5重量%。上述於需要時，可包含添加劑例如著色劑，甜味劑，抗菌劑等。
組合藥物之醫藥組成物之劑量取決於組合藥物之種類、病人的年齡、體重及狀態、劑型、投藥之模式與期間而變化，組合藥物之量可例如，對於病人(成人體重約60kg)每日一般約為0.01至約1000mg/kg，較佳約0.01至約100mg/kg，更佳約0.1至約50mg/kg，且特別約1.5至約30mg/kg，該劑量可一日內靜脈內注射一次或分為數次。由於劑量取決於上述多項因子，所以較低劑量可能足夠或可能需要過量劑量。
只要副作用不引起問題，組合藥物可為任何含量。組合藥物之每日劑量依照疾病狀態、年齡、性別、體重及投予對象敏感性之差異、投予的時間與間隔、醫藥製劑的特性、分散性及種類、活性成分的種類等而變化，但無特殊限定；藉由經口投藥對於哺乳動物每1kg體重，該藥物量一般係約0.001至2000mg，較佳約0.01至500mg，更佳約0.1至100mg，該藥物量一般可全部投藥或一天分2至4次。
當本發明組成物及組合藥物之醫藥組成係同時投予時，可於相同時間投藥，或可先投藥組合藥物之醫藥組成物，然後投藥本發明組成物。或者先投藥本發明組成物，然後投藥組合藥物之醫藥組成物。對於時間交錯投藥，時間差異依照投予之活性成分、劑型及投予途徑而變化。例如，先投藥組合藥物之醫藥組成物時，本發明之組成物可 於組合藥物之醫藥組成物投予之後之1分至3日內，較佳為10分至1日，更佳為15分至1小時進行投藥。當先投藥本發明之組成物時，組合藥物之醫藥組成物可於本發明之組成物投予之後之1分至1日內，較佳為10分至6小時，更佳為15分至1小時進行投藥。
[實施例]
其次，本發明係參照參考例，實施例及比較例，作進一步之描述。下列實施例等係用於說明本發明，但本發明不為其所限定。
1H NMR光譜依據VARIAN GERMINI 200(200MHz)光譜儀使用四甲基矽烷作為內部標準物以全值之ppm表示。括號[( )]中之號碼係當使用溶劑為個別溶劑之容積比例。除非特別指定，A%係a重量%。溶劑於矽膠層析之比例係混合溶劑之容積比。
極性非鏡像異構物意指當藉由正常相薄層層係法於相同條件(例如利用乙基乙酸/己烷作為溶出物)測定時具有較小Rf值之非鏡像異構物，而較少極性非鏡像異構物意指於該測定法中具有較大Rf值之非鏡像異構物。
於實施例中縮寫之意義如下：s：單峰，d：雙峰，t：三重峰，q：四重峰，dd：雙雙重峰，tt：三三重峰，m：多重峰，br：寬重峰，J：偶合常數
下述之參考例A可依照WO99/46424之參考例而製成，及參考例B可依照WO99/46424之實施例而製成。
[參考例A]
參考例A1 2-磺酸基-1-環己烯-1-羧酸乙酯，參考例A2 2-氯磺醯基-1-環己烯-1-羧酸乙酯，參考例A3 2-氯磺醯基-1-環戊烯-1-羧酸乙酯，參考例A4 2-氯磺醯基-1-環庚烯-1-羧酸乙酯，參考例A5 6-[N-(4-氯-2-氟苯基)胺磺醯基-1-環己烯-1-羧酸鈉鹽，參考例A6 1-(3-氟-4硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑，參考例A7 1-(4-胺基3-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑，參考例A8 4-苄基氧基羰基胺基-3-氯苯甲酸甲酯，參考例A9 4-苄基氧基羰基胺基-3-氯苯甲酸，參考例A10 N-(4-苄基氧基羰基胺基-3-氯苯甲醯基)甘胺酸第三丁酯，參考例A11 N-(4-胺基-3-氯苯甲醯基)甘胺酸第三丁酯，參考例A12 6-[N-(2,4-二氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸，參考例A13 2-巰基-5-苯基-1-環己烯-1-羧酸乙酯，參考例A14 2-氯磺醯基-5-苯基-1-環己烯-1-羧酸乙酯，參考例A15 5-第三-丁基-2-巰基-1-環己烯-1-羧酸乙酯，參考例A16 5-第三-丁基-2-氯磺醯基-1-環己烯-1-羧酸乙酯，參考例A17 5,5-二甲基-2-巰基-1-環己烯-1-羧酸乙酯， 參考例A18 2-氯磺醯基-5,5-二甲基-1-環己烯-1-羧酸乙酯，
[參考例B]
參考例B1 6-[N-(4-氯-2-氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物1)，參考例B2 6-[N-(4-氯-2-氟苯基)-N-甲基胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物2)，參考例B3 6-[N-(2,4-二氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物3)，參考例B4 6-[N-(2,6-二異丙基苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物4)，參考例B5 6-[N-(4-硝基苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物5)，參考例B6 6-[N-苯基胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物6)，2-(N-苯基胺磺醯基)-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物7)，參考例B7 2-[N-(4-氯-2-氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物9)，參考例B8 2-(4-甲氧基苯基)-4,5,6,7四氫-1,2-苄并異噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物(化合物67)，2-[N-(4-甲氧基苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物8)，參考例B9 6-[N-(2-氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物10)， 參考例B10 6-[N-(3-氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物11)，參考例B11 2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-1,2-苄并異噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物(化合物68)，6-[N-(4-氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物12)，2-[N-(4-氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物18)，參考例B12 6-[N-(2,6-二氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物13)，參考例B13 6-[N-(2,3-二氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物14)，參考例B14 6-[N-(2,5-二氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物15)，參考例B15 6-[N-(3,4-二氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物16)，參考例B16 6-[N-(3,5-二氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物17)，參考例B17 6-[N-(2,4-二氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯1-羧酸1-乙酯(化合物19)，6-[N-(2,4-二氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸d-乙酯，(6-[N-(2,4-二氟苯基)胺磺醯基]-環己-1-烯-1-羧酸d-乙酯)(化合物20)， 參考例B18 6-[N-(2-乙氧基羰基苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物21)，參考例B19 6-[N-(2,4-二氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸甲酯(化合物22)，參考例B20 6-[N-(2,4-二氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸丙酯(化合物23)，參考例B21 6-[N-(4-氯-2-氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸甲酯(化合物24)，參考例B22 6-[N-(2,4-二氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸異丙酯(化合物25)，參考例B23 6-[N-(2-甲氧基羰基苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物26)，參考例B24 6-[N-(2-氟-4-甲基苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物27)，參考例B25 6-[N-(2-氯苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(6-[N-(2-氯苯基)胺磺醯基]環己-1-烯-1-羧酸乙酯)(化合物28)，參考例B26 6-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物29)，參考例B27 6-[N-(4-氯苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物30)，參考例B28 6-[N-(2,3,4-三氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物31)，參考例B29 6-[N-(2,4-二氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯 -1-羧酸異丁酯(化合物32)，參考例B30 6-[N-(2,4-二氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸丁酯(化合物33)，參考例B31 6-[N-(4-溴-2-氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物34)，參考例B32 6-[N-(2,4-二氯苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物35)，參考例B33 6-[N-(2-乙醯氧基苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物36)，參考例B34 6-[N-(3-氯苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物37)，參考例B35 6-[N-(2,3-二氯苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物38)，參考例B36 6-[N-(2-乙基苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物39)，參考例B37 6-[N-[4-(2H-1,2,3三唑-2-基)苯基]胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物40)，參考例B38 6-[N-(2,5-二氯苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物41)，參考例B39 6-[N-(2-三氟甲氧基苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物42)，參考例B40 6-[N-(2,4,5-三氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物43)，參考例R41 6-[N-[4-(2H-四唑-2-基)苯基]胺磺醯基] -1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物44)，參考例B42 6-[N-(2-氯-4-甲基苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(6-[N-(2-氯-4-甲基苯基)胺磺醯基]環己-1-烯-1-羧酸乙酯)(化合物45)，參考例B43 6-[N-(4-氟-2-甲基苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物46)，參考例B44 6-[N-(2,6-二氯苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物47)，參考例B45 6-[N-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物48)，參考例B46 6-[N-[4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物49)，參考例B47 6-[N-(2-三氟甲基苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物50)，參考例B48 6-[N-(4-甲氧基羰基苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物51)，參考例B49 6-[N-(2,4-二氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸苯甲酯(化合物52)，參考例B50 6-[N-[4-(2,3-雙(第三-丁氧基羰基)胍基甲基)苯基]胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物53)，參考例B51 6-[N-[2-氯-4-甲氧基羰基苯基]胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物54)，參考例B52 6-[N-[2-氯-4-氰基苯基]胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物55)， 參考例B53 6-[N-[2,4-二氟苯基]胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸2-羧基乙酯(化合物56)，參考例B54 6-[N-[2-氟-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物57)，參考例B55 2-[N-(2,4-二氟苯基)胺磺醯基]-1-環戊烯-1-羧酸乙酯(化合物66)，5-[N-(2,4-二氟苯基)胺磺醯基]-1-環戊烯-1-羧酸乙酯(化合物58)，參考例B56 [6-[N-(2,4-二氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-基]-羰氧基乙酸第三丁酯(化合物59)，參考例B57 [6-[N-(2,4-二氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-基]-羰氧基乙酸(化合物60)，參考例B58 7-[N-(2,4-二氟苯基)胺磺醯基]-1-環庚烯-1-羧酸乙酯(化合物61)，參考例B59 6-[N-(2-氯-4-(N-第三-丁氧基羰基甲基胺甲醯基)苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物62)，參考例B60 6-[N-(2-氯-4-(N-乙氧基羰基甲基胺甲醯基)苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物63)，參考例B61 5-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-1-環戊烯-1-羧酸乙酯(化合物64)，參考例B62 2-[4-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)苯基]-4,5,6,7-四氫-1,2-苄并異噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物(化合物69)， 參考例B63 7-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-1-環庚烯-1-羧酸乙酯(化合物65)，參考例B64 2-(2,4-(二氟苯基)苯基)-5,6,7,7a-四氫-1,2-苄并異噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物(化合物70)，參考例B65 6-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物29)，參考例B66 6-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸1-乙酯(化合物71)，6-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸d-乙酯((6R)-6-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-環己-1-烯-1-羧酸乙酯(化合物72)，參考例B67 6-[N-(2-溴-4-氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物73)，參考例B68 6-[N-(4-溴-2-氯苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物74)，參考例B69 6-[N-(2,4-二氟苯基)胺磺醯基]-3-苯基-1-環己烯-1-羧酸乙酯之高極性非鏡像異構物(化合物75)及低極性非鏡像異構物(化合物76)，參考例B70 6-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-3-苯基-1-環己烯-1-羧酸乙酯之高極性非鏡像異構物(化合物77)及低極性非鏡像異構物(化合物78)，參考例B71 6-[N-(2,4-二氟苯基)胺磺醯基]-3-第三-丁基-1-環己烯-1-羧酸乙酯之高極性非鏡像異構物(化合物79)及低極性非鏡像異構物(化合物80)， 參考例B72 6-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-3-第三-丁基-1-環己烯-1-羧酸乙酯之高極性非鏡像異構物(化合物81)及低極性非鏡像異構物(化合物82)，參考例B73 6-[N-(2,4-二氟苯基)胺磺醯基]-3,3-二甲基-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物83)，參考例B74 6-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-3,3-二甲基-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物84)，參考例B75 3-溴-6-[N-(2,4-二氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物85)， 具體例依下列表1至5所示。
下述之參考例C可依照WO01/10826之參考例而製成，及參考例D可依照WO01/10826之實施例而製成。
[參考例C] 參考例C1
於冰冷卻下，將1,8-二氮雜雙環[5,4,0]-7-十一烯(441mg)滴加至6-[N-(2,4-二氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(1g，依照揭示於JP-A-10-056492之方法加 以合成)及苯基甲硫醇(719mg)之N,N-二甲基甲醯胺(20ml)溶液中，且該混合物於室溫攪拌18小時。此反應混合物以乙酸乙酯酸稀釋(100ml)，以水(70ml×2)及飽和鹽水(70ml)洗淨，於無水硫酸鈉中乾燥。蒸發溶劑，且所獲得殘留物以快速矽膠管柱層析法純化，(溶出劑：甲苯)製得6-(苄基磺醯基)-1-環己烯-1-羧酸乙酯(673mg)為無色油。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(3H,t,J=7.0Hz),1.55-2.36(6H,m),3.76(1H,m),3.86(2H,s),4.19(2H,q,J=7.0Hz),6.95(1H,t,J=4.0Hz),7.22-7.39(5H,m).
參考例C2
與參考例C1相同，使6-[N-(2,4-二氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(1g)及(4-甲氧基苯基)甲硫醇(893mg)反應，製得6-[(4-甲氧基苄基)磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(848mg)為無色油。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.28(3H,t,J=7.0Hz),1.57-2.32(6H,m),3.74(1H,m),3.80(3H,s),3.82(2H,s),t 4.20(2H,q,J=7.0Hz),6.84(2H,d,J=8.4Hz),6.94(1H,t,J=4.0Hz),7.29(2H,d,J=8.4Hz).
參考例C3
與參考例C1相同，使6-[N-(2,4-二氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(455mg)及(2,4-二氟苯基)甲硫醇(421mg)反應，製得6-[(2,4-二氟苄基)磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(185mg)為無色油。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(3H,t,J=7.0Hz),1.60-2.40(6H, m),3.78(1H,m),3.84(2H,s),4.18(2H,q,J=7.0Hz),6.76-6.88(2H,m),6.97(1H,t,J=4.4Hz),7.34-7.46(1H,m).
參考例C4
與參考例C1相同，使6-[N-(2,4-二氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(835mg)及(2-氯-4-氟苯基)甲硫醇(853mg)反應，製得6-[(2-氯-4-氟苄基)磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(625mg)為無色油。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(3H,t,J=7.0Hz),1.56-2.36(6H,m),3.82(1H,m),3.94(2H,s),4.19(2H,q,J=7.0Hz),6.96(1H,td,J=8.6Hz,2.6Hz),6.98(1H,m),7.12(1H,dd,J=8.6Hz,2.6Hz),7.46(1H,dd,J=8.6Hz,6.0Hz).
參考例C5
3-哌喃酮(20.0mg)以Trahedron 19卷，1625頁，1963年所敍述相同方法進行反應，製得5-羥基-3,6-二氫-2H-哌喃-4-羧酸乙酯(7.52g)為無色油。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.32(3H,t,J=7.2Hz),2.31-2.38(2H,m),3.79(2H,t,J=5.6Hz),4.14(2H,t,J=1.8Hz),4.24(2H,q,J=7.2Hz),11.85(1H,s).
SIMS：172(M+)
參考例C6
5-羥基-3,6-二氫-2H-哌喃-4-羧酸乙酯(12.9g)以Trahedron 30卷，3753頁，1974年所敍述相同方式進行反應，製得5-磺醯基-3,6-二氫-2H-哌喃-4-羧酸乙酯 (12.0g)為淡藍油。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.32(3H,t,J=7.2Hz),2.42-2.50(2H,m),3.70(1H,s),3.84(2H,t,J=5.6Hz),4.22(2H,t,J=2.2Hz),4.25(2H,q,J=7.2Hz).
元素分析值：C8H12O3S
計算值(%)：C，51.04；H，6.43；S，17.03
測定值(%)：C，50.99；H，6.54；S，16.91
參考例C7
過氧硼酸鈉四水合物(24.5g)加入乙酸(130ml)中且該混合物加熱至50至55℃。於超過2小時期間於其中滴加5-磺醯基-3,6-二氫-2H-哌喃-4-羧酸乙酯(10.0g)於乙酸(30ml)之溶液。混合物於50至55℃下攪拌3小時，反應混合物於減壓條件下濃縮。乙腈(230ml)加入於殘留物中，混合物於室溫攪拌2天，產生之不溶物以過濾去除並以乙腈清洗之。合併濾液及洗液且該混合物減壓濃縮。殘留物溶解於乙腈(160ml)，混合物於室溫下攪拌6小時。產生之不溶物以過濾去除，減壓濃縮濾液。加入異丙醚(100ml)至殘留物，濾去沉澱之不溶物製得4-(乙氧基羰基)5,6-二氫-2H-哌喃-3-磺酸為淡黃油(27.6g)其含有無機產物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.19(3H,t,J=7.2Hz),2.17-2.21(2H,m),3.65(2H,t,J=5.5Hz),4.04(2H,q,J=7.2Hz),4.16(2H,t,J=2.4Hz).
參考例C8
4-(乙氧羰基)-5,6-二氫-2H-哌喃-3-磺酸(27.5g)，溶解於亞硫醯氯(82.6ml)中，且該混合物於室溫至大於85℃中攪拌3小時。反應混合物減壓濃縮至乾，且殘留物溶於乙酸乙酯(100ml)中。獲得之溶液藉由加入稀鹽水劃分。乙酸乙酯層以飽和鹽水(50ml)清洗兩次，以無水硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑及所獲得之殘留物以矽膠管柱層析法純化(溶出劑：乙酸乙酯/己烷=1/7至1/5)，目標產物減壓濃縮且由冷凍產生之結晶以己烷清洗下，製得5-(氯磺醯基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-羧酸乙酯(7.81g)之淡黃結晶。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.37(3H,t,J=7.2Hz),2.62-2.70(2H,m),3.87(2H,t,J=5.5Hz),4.34(2H,q,J=7.2Hz),4.53(2H,t,J=2.6Hz).
元素分析值：C8H11ClO5S
計算值(%)：C，37.73；H，4.35.
測定值(%)：C，37.64；H，4.27.
[參考例D] 參考例D1
於冰冷下將間-氯苯甲酸(196mg)加至參考例C1所獲得之6-(苄基磺醯基)1-環己烯-1-羧酸乙酯(100mg)之二氯甲烷(3ml)溶液中，且該混合物於室溫攪拌1小時。飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)加至反應液中，且該混合物以乙酸乙酯(20ml×2)萃取兩次。乙酸乙酯層以飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)，水(20ml)及飽和鹽水(20ml)清洗，以無水硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑及所獲得之殘留物以快速矽膠層析法純 化(溶出劑：己烷至乙酸乙酯/己烷=1/30)，由己烷產生結晶製得6-(苄基磺醯基)-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物86，106mg)之白色結晶。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.34(3H,t,J=7.2Hz),1.41-2.50(6H,m),4.28(2H,q,J=7.2Hz),4.29(1H,d,J=13.8Hz),4.35(1H,m),4.55(1H,d,J=13.8Hz),7.37-7.35(4H,m),7.50-7.55(2H,m).
元素分析值：C16H20O4S.0.5H2O
計算值(%)：C，60.55；H，6.67.
測定值(%)：C，60.98；H，6.32.
參考例D2
與參考例D1相同方式，使參考例C2所獲得之6-[(4-甲氧基苄基)磺醯基]1-環己烯-1-羧酸乙酯(98mg)進行反應，製得6-[4-甲氧基苄基]磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物87，88mg)之白色結晶。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.34(3H,t,J=7.0Hz),1.42-2.50(6H,m),3.82(3H,s),4.21(1H,d,J=13.6Hz),4.28(2H,q,J=7.0Hz),4.31(1H,m),4.50(1H,d,J=13.6Hz),6.92(2H,d,J=8.8Hz),7.41(1H,t,J=3.6Hz),7.47(2H,d,J=8.8Hz).
元素分析值：C17H22O5S
計算值(%)：C，60.33；H，6.55.
測定值(%)：C，60.42；H，6.58.
參考例D3
與參考例D1相同方式，使參考例C3所獲得之6-[(2,4-二氟苄基)磺醯基]1-環己烯-1-羧酸乙酯(161mg)進行反應，製得6-[(2,4-二氟苄基)磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物88，134mg)之白色結晶。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.32(3H,t,J=7.0Hz),1.59-2.50(6H,m),4.27(1H,q,J=7.0Hz),4.35(1H,d,J=14.0Hz),4.39(1H,m),4.51(1H,d,J=14.0Hz),6.83-6.96(2H,m),7.42(1H,t,J=4.0Hz),7.49-7.61(1H,m).
元素分析值：C16H18F2O4S
計算值(%)：C，55.80；H，5.27
測定值(%)：C，55.95；H，5.40
參考例D4
與參考例D1相同方式，使參考例C4所獲得之6-[(2-氯-4-氟苄基)磺醯基]1-環己烯-1-羧酸乙酯(509mg)進行反應，製得6-[(2-氯-4-氟苄基)-磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物89，422mg)之白色結晶。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.32(3H,t,J=7.0Hz),1.55-2.52(6H,m),4.25(2H,q,J=7.0Hz),4.41(1H,d,J=5.6Hz),4.59(2H,s),7.03(1H,td,J=8.4Hz,2.6Hz),7.21(1H,dd,J=8.4Hz,2.6Hz),7.42(1H,t,J=4.0Hz),7.62(1H,dd,J=8.4Hz,6.2Hz).
元素分析值：C16H18ClFO4S
計算值(%)：C，53.26；H，5.03
測定值(%)：C，53.08；H，4.95.
參考例D5
參考例D4所獲得之6-[(2-氯-4-氟苄基)磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物89，100mg)藉由高效液相層析法(CHIRALPAK AD；溶出劑：己烷/乙醇8/2)解析成二鏡像異構物。溶出物以0.45μm之過濾器過濾，濃縮及由己烷結晶分別製得(-)-6-[(2-氯-4-氟苄基)磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物90，50mg)及(+)-6-[(2-氯-4-氟苄基)磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物91，49mg)之各為白色結晶。
化合物90
1H-NMR(CDCl3)δ：1.32(3H,t,J=7.0Hz),1.56-2.55(6H,m),4.26(2H,q,J=7.0Hz),4.42(1H,d,J=5.6Hz),4.59(2H,s),7.03(1H,td,J=8.6Hz,2.4Hz),7.21(1H,dd,J=8.4Hz,2.4Hz),7.42(1H,t,J=4.2Hz),7.61(1H,dd,J=8.6Hz,6.0Hz).
元素分析值：C16H18ClFO4S
計算值(%)：C，53.26；H，5.03
測定值(%)：C，53.24；H，4.85.
[α]D 20-97.0°(c=0.5，於甲醇中)。
化合物91
1H-NMR(CDCl3)δ：1.32(3H,t,J=7.0Hz),1.56-2.55(6H,m),4.26(2H,q,J=7.0Hz),4.42(1H,d,J=6.2Hz),4.59(2H,s),7.03(1H,td,J=8.6Hz,2.4Hz),7.21(1H,dd,J=8.6Hz,2.4Hz),7.42(1H,t,J=4.4Hz),7.60(1H, dd,J=8.6Hz,6.0Hz).
元素分析值：C16H18ClFO4S
計算值(%)：C，53.26；H，5.03
測定值(%)：C，53.29；H，4.82.
[α]D 20+95.0°(c=0.5，於甲醇中)。
參考例D6
2,4二氟苯胺(0.45g)溶於乙酸乙酯(10ml)，於冰冷卻下將三乙基胺(0.55g)加入所得溶液。然後滴加參考例C8所獲得之5-(氯磺醯基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-羧酸乙酯(0.69g)之乙酸乙酯(4ml)溶液。此反應混合物於氮氣流下、於0℃攪拌30分，接著室溫攪拌5.8小時。此反應混合物以乙酸乙酯稀釋，接著依序以水(50ml)，0.5N鹽酸(50ml)，水(50ml×2)及飽和鹽水(50ml)清洗。乙酸乙酯層以硫酸鎂乾燥。減壓蒸發溶劑。所獲得之殘留物以矽膠管柱層析法純化(溶出劑：乙酸乙酯/己烷=1/2)。減壓濃縮目標部分，殘留物由乙酸乙酯及異丙醚之混合物結晶，製得3-[(2,4-二氟苯基)-胺磺醯基]-3,6-二氫-2H-哌喃-4-羧酸乙酯(化合物92；0.57g)之白色結晶。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.14(3H,t,J=7.0Hz),3.69(1H,dd,J=12.8Hz,3.0Hz),4.08(2H,q,J=7.0Hz),4.25(2H,s),4.33(1H,d,J=1.8Hz),4.41-4.48(1H,m),7.00-7.05(1H,m),7.12(1H,br),7.22-7.33(1H,m),7.43-7.55(1H,m),9.82(1H,s).
元素分析值：C14H15F2NO5S
計算值(%)：C，48.41；H，4.35；N，4.03
測定值(%)：C，48.47；H，4.35；N，3.96
參考例D7
相同於參考例D6方式，使參考例C8所獲得之5-(氯磺醯基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-羧酸乙酯(0.70g)與2-氯-4-氟苯胺(0.52g)反應，製得3-[(2-氯-4-氟苯基)-胺磺醯基]-3,6-二氫-2H-哌喃-4-羧酸乙酯(化合物93；0.54g)之白色結晶。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.11(3H,t,J=7.0Hz),3.72(1H,dd,J=12.8Hz,3.0Hz),4.07(2H,q,J=7.0Hz),4.15-4.25(2H,m),4.37(1H,d,J=2.2Hz),4.46-4.55(1H,m),7.15(1H,br),7.22-7.26(1H,m),7.46-7.59(2H,m),9.68(1H,s).
元素分析值：C14H15ClFNO5S
計算值(%)：C，46.22；H，4.16；N，3.85.
測定值(%)：C，46.35；H，4.11；N，3.73.
本發明化合物之具體例可與前述參考例相同製法合成如表6及7所示。然而，本發明並不為表6及7所示之化合物所限定。
實施例1：
11g之化合物72溶於220g之大豆油中，接著加入13.2g之蛋黃卵磷脂及2.2g之二肉豆蔻醯基磷脂醯基甘 油加以溶解。24.7g之甘油溶解於蒸餾水中，以及混合及溶解乙酸鹽緩衝劑以使其最終濃度為11.2mM之乙酸及8.8Mm之乙酸鈉。上述物質混合並初步乳化，接著於8000psi壓力下藉由高壓均相器微細乳化之。所得之乳化組成物充填20ml於20ml之瓶中。於進行氮氣置換之後，該瓶以橡膠塞及塑膠蓋密封。組成物經121℃或以上以不少於15分鐘進行滅菌，製得具有前述配方1之組成之乳化組成物。
其次，作為比較，17g之化合物72溶於340g之大豆油中，接著加入20.4g之蛋黃卵磷脂及3.4g之二肉豆蔻醯基磷脂醯基甘油加以溶解。38.25g之甘油溶解於蒸餾水中。上述物質混合並初步乳化，接著於8000psi壓力下藉由高壓均相器微細乳化之。所得之乳化組成物充填20ml於20ml之瓶中。於進行氮氣置換之後，該組成物以橡膠塞及塑膠蓋密封。組成物經121℃或以上以不少於15分鐘進行滅菌，製得具有前述比較配方2之組成之乳化組成物。
實施例2：
實施例1所獲得之配方1及比較配方2之乳化組成物保存於25℃下，且依時間間隔而測量外觀，pH值及平均粒度。粒度以Malvern Mastersizer S測定之。
結果如表8所示。
於配方1中含有乙酸鹽緩衝劑，pH值於滅菌前後及長期保存於25℃皆不易改變，配方1具有安定之外觀，pH值及平均粒度。然而，於比較配方2，pH值於滅菌前後由 至4.6降低至4.0，及經於25℃儲存3個月減低至3.6。由於pH值之減低，產生乳化組成物之不安定性。當於25℃儲存6個月，由於分散相粒子及其中分散有分散相粒子的水有相的分離使外觀不佳，且因此使其平均粒度增至0.8μm。藉由加入乙酸緩衝劑至其中包含化合物72之乳化組成物，能改良於滅菌及長期保存下pH值之減低。
app：適宜
inapp：不適宜
1)無可見游離油滴，乳狀化及相分離。
2)分散相粒子及其中分散有分散相粒子的水有相的分離。
實施例3：
600g之化合物72溶於12kg之大豆油中，接著加入720g純化之蛋黃卵磷脂及120g之二肉豆蔻醯基磷脂醯基甘油再於50至60℃溶解。1350g之甘油溶解於20kg蒸餾水中，以及40.35g冰醋酸及71.85g乙酸鈉三水合物混合且於50至60℃溶解。上述物質混合，加入蒸餾水至總量60L，並藉由均質器Polytron初步乳化5分鐘，接著於8000psi壓力下藉由通過8次高壓均質器微細乳化之。化合物72於氮氣流下經溶解及乳化。所得之乳化組成物通過具有4.5μm孔徑之膜濾器並充填20ml於20ml之瓶中。於進行氮氣置換之後，該組成物以橡膠塞及塑膠蓋密封。組成物經121℃或以上以不少於15分鐘進行滅菌，製得具有前述配方3之組成之乳化組成物。
其次，作為比較，600g之化合物72溶於12kg之大 豆油中，接著加入720g純化之蛋黃卵磷脂及120g之二肉豆蔻醯基磷脂醯基甘油再於50至60℃溶解。1350g之甘油於50至60℃溶解於35kg蒸餾水中。上述物質混合，加入蒸餾水至總量60L，並藉由均質器Polytron初步乳化5分鐘。
接著於8000psi壓力下藉由通過8次高壓均質器微細乳化之。化合物72於氮氣流下溶解及乳化。所得之乳化組成物通過具有5μm孔徑之膜濾器並充填20ml於20ml之瓶中。於進行氮氣置換之後，該組成物以橡膠塞及塑膠蓋密封。組成物經121℃或以上以不少於15分鐘進行滅菌，製得具有前述比較配方4之組成之乳化組成物。
實施例4：
實施例3中所取得的配方3及比較配方4之乳化組成物保留於25℃下，依時間間隔而測量外觀，pH值及平均粒度。配方3的平均粒度以Malvern Mastersizer 2000測定之，比較配方4的平均粒度以Malvern Mastersizer S測定之。
結果如表9所示。於配方3中含有乙酸鹽緩衝劑，其pH值於滅菌及乳化前後安定，且pH值於25℃長期保存18個月不降低，其外觀及平均粒度不改變，配方3為高度安定。
然而，於比較配方4，pH值於25℃儲存3個月後降低，且由於游離油滴明顯呈現於乳化組成物表面而外觀不佳及於25℃經6個月儲存其平均粒度增至3.6μm。因此，藉由 加入20mM乙酸鹽緩衝劑至含有化合物72之乳化組成物，可獲得具有於製備，滅菌及長期儲存，其pH值不減低之性乳化組成物。由此，使其可能於製備具有高安定性之乳化組成物。
app：適宜
inapp：不適宜
1)無可見游離油滴，乳狀化及相分離。
2)可見游離油滴。
[實施例5]
為製備含有不同形式緩衝劑之總量25ml之配方而有相同於配方2之比例，加入各種濃度之緩衝劑並溶解於由甘油及蒸餾水所組成之水相中。每一緩衝劑之組成係乙酸 及乙酸鈉於乙酸緩衝劑中，乳酸及乳酸鈉於乳酸緩衝劑中，檸檬酸及檸檬酸鈉於檸檬酸緩衝劑中，磷酸氫二鈉及檸檬酸於磷酸鹽-檸檬酸緩衝劑中，磷酸二氫鈉及磷酸氫二鈉於磷酸緩衝劑中，碳酸鈉及碳酸氫鈉於碳酸緩衝劑中，上述物質以如表10至13所示之濃度加入。其次，化合物72，蛋黃卵磷脂及二肉豆蔻醯基磷脂醯基甘油溶解於大豆油中。上述物質混合並以均質器初步乳化，接著以超音波發生器製備乳化組成物。所得之乳化組成物通過具有5μm孔徑之膜濾器並充填20ml於20ml之瓶中。於進行氮氣置換之後，該組成物以橡膠塞及塑膠蓋密封。具有不同種類之緩衝劑之組成物經121℃或以上以不少於15分鐘進行滅菌。乳化組成物之pH值於高溫高壓滅菌前後測試。
結果示於表10至13。藉由加入5mM至32mM之乙酸緩衝劑，乳酸緩衝劑，檸檬酸緩衝劑及磷酸鹽-檸檬酸緩衝劑至含有化合物72之乳化組成物，pH 4至5之乳化組成物具有依高壓蒸氣滅菌而無pH變化之特性。
再者，當乳化組成物之pH藉加入液體緩衝液調整至6，雖然使用磷酸緩衝劑，碳酸緩衝劑，檸檬酸緩衝劑，pH值經高壓蒸氣滅菌顯著降低。碳酸緩衝劑，使pH值於高壓蒸氣滅菌之前改變至7。
實施例6：
500g之化合物72溶於10kg之大豆油中，接著加入600g純化之蛋黃卵磷脂及10g之二肉豆蔻醯基磷脂醯基甘油再於50至55℃溶解。1125g之甘油溶解於10kg蒸餾水中，以及33.63g冰醋酸及59.88g乙酸鈉三水合物混合且於50至55℃溶解。上述物質混合，加入蒸餾水至總量50L，初步乳化，接著於8000psi壓力下藉由通過8次高壓均質器微細乳化之。化合物72於氮氣流下經溶解及乳化。所得之乳化組成物通過具有4.5μm孔徑之膜濾器並充填20ml於20ml之瓶中。於進行氮氣置換之後，該組成物以橡膠塞及塑膠蓋密封。相同的，所得乳化組成物10ml過濾至20ml瓶中，5ml過濾至20ml瓶中，10ml過濾至10ml瓶中及5ml過濾至5ml瓶中，進行氮氣置換之後，各組成物以橡膠塞及塑膠蓋密封。組成物經121℃或以上以不少於15分鐘進行滅菌，製得含有上述組成及 不同瓶大小及充填量之配方5乳化組成物。
實施例7：
實施例6中所取得的配方5之乳化組成物於高壓高溫滅菌處理之前後測定其pH值及平均粒度，粒度以Malvern Mastersizer 2000測定之。
結果如表14所示。
於含有乙酸鹽緩衝劑之配方5中，無論其瓶大小及充填量，pH值係恆定且平均粒度於滅菌前後不變，故配方5為高度安定。
實施例8：
5000g之化合物72溶於100kg之大豆油中，接著加入6000g純化之蛋黃卵磷脂及1000g之二肉豆蔻醯基磷脂醯基甘油於50至55℃溶解。11250g之甘油溶解於蒸餾水中。336.3g冰醋酸及598.8g乙酸鈉三水合物混合且於50至55℃溶解。上述物質混合，加入蒸餾水至總量500L，初步乳化，接著於8000psi壓力下藉由通過6次高壓均質器微細乳化之。化合物72於氮氣流下經溶解及乳化。所得之乳化組成物通過具有4.5μm孔徑之膜濾器並充填10ml於10ml及5ml於10ml之瓶中。於進行氮氣置換之後，該組成物以橡膠塞及塑膠蓋密封。組成物經121℃或以上以不少於15分鐘進行滅菌，製得含有上述組成及不同充填量之配方6乳化組成物。
實施例9：
實施例8中所取得的配方6之乳化組成物於高壓高溫 滅菌處理之前後測定其pH值及平均粒度，粒度以Malvern Mastersizer 2000測定之。
結果如表15所示。
於含有乙酸鹽緩衝劑之配方6中，無論其充填量，pH值係恆定且平均粒度於滅菌前後不變，故配方6為非常安定。
比較例1
為製備含有各種濃度之氫氧化鈉作為酸鹼調整劑之總量25ml之配方物，其中，氫氧化鈉具有於比較配方2之相同比例，各別溶於甘油及蒸餾水所組成之水相以形成氫氣化鈉之最後濃度為0、0.5、0.75、1、1.5及2.0mM。其次，化合物72，蛋黃卵磷脂及二肉豆蔻醯基磷脂醯基甘油溶解於大豆油中。上述物質混合，並藉由均質器初步乳化，以超音波發生器製備乳化組成物。所得之乳化組成物通過具有5μm孔徑之膜濾器並充填20ml於20ml瓶中。於進行氮氣置換之後，組成物以橡膠塞及塑膠蓋密封。組成物經121℃或以上以不少於15分鐘高壓高溫滅菌，製得 其中含有不同濃度之氫氧化鈉作為pH調整劑之乳化組成物。每一乳化組成物之pH值於滅菌前後測試。當所有濃度之氫氧化鈉添加之後，無論加入或不加入化合物72於乳化組成物，兩者之pH值均於滅菌後顯著降低。
(產業的可利用性)
根據以上的描述，本發明之乳化組成物係藉由添加緩衝劑調整酸鹼度至約pH 3.7至5.5。因此，乳化組成物之pH和分散相粒子之平均粒度，即使經高壓高溫爐等滅菌或長時間保存之後幾乎不變化，此組成物係安定的。結果本發明之乳化組成物和乳化組成物之活性成分的化合物、其鹽或其前藥，顯示其優異之安定性。再者，本發明之乳化 組成物於高壓高溫爐等滅菌以及長時間保存下並不會導致明顯可辨識的游離油滴產生。換言之，分散相粒子和其中分散有分散相粒子之水，並不顯示相分離現象，故為安定。
此外，本發明之乳化組成物藉由添加緩衝劑可調整酸鹼度至pH約3.7至約5.5給予安定的乳化組成物，並可依據其他條件例如乳化劑之特性和化合物之安定性等決定最佳pH。因此，即使其他條件可藉由調整酸鹼度至pH約3.7至約5.5來克服的條件存在下，例如乳化組成物之安定性受到影響等，乳化組成物可藉由調整酸鹼度而達成滿足多種不同條件。
本發明之乳化組成物更進一步顯示長達24個月長期間保存之安定性。此超過乳化組成物之18個月的一般使用期。
本發明係基於日本專利申請號：2005-131807，其內容包含於本申請中作為參考。

Claims (15)

  1. 一種乳化組成物，包括(A)在酸性範圍內安定的化合物其中該化合物為(6R)-6-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]環己-1-烯-1-羧酸乙酯或其鹽，以及(B)1種或2種緩衝劑選自(i)乙酸或冰醋酸及乙酸鈉之組合，與(ii)乳酸及乳酸鈉之組合，其中該緩衝劑濃度為100mM或少於100mM，(C)大豆油，(D)蛋黃卵磷脂，(E)磷脂醯基甘油，(F)甘油，及(G)水，其中，該pH調整為3.7至5.5。
  2. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中，該緩衝劑為乙酸及乙酸鈉之組合。
  3. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中，該乳化組成物為油於水型。
  4. 如申請專利範圍第1項之組成物，其包括分散相粒子，該分散相粒子包含酸性範圍安定之化合物、大豆油、蛋黃卵磷脂、磷脂醯基甘油及甘油，以及其中分散有該分散相粒子之水。
  5. 如申請專利範圍第4項之組成物，其中，該分散相粒子具有平均粒度0.025至0.7μm。
  6. 如申請專利範圍第4項之乳化組成物，其中，該分散相粒子及其中分散有該分散相粒子之水，無相分離且為安定的。
  7. 如申請專利範圍第3項之組成物，其不含有明顯可辨識之游離油滴。
  8. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中，該大豆油的比例為組成物總量之1至30重量百分比。
  9. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中，該蛋黃卵磷脂及磷脂醯基甘油的比例為組成物總量之0.1至10%(w/v)。
  10. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中，該磷脂醯基甘油為二肉豆蔻醯基磷脂醯基甘油。
  11. 如申請專利範圍第1項之組成物，其係用於注射劑。
  12. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中，該酸性範圍安定之化合物的比例為組成物總量之0.001至95重量百分比。
  13. 一種乳化組成物之製備方法，該乳化組成物包括(A)酸性範圍安定的化合物其中該化合物為(6R)-6-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]環己-1-烯-1-羧酸乙酯或其鹽，以及 (B)1種或2種緩衝劑選自(i)乙酸或冰醋酸及乙酸鈉之組合，與(ii)乳酸及乳酸鈉之組合，其中該緩衝劑濃度為100mM或少於100mM，(C)大豆油，(D)蛋黃卵磷脂，(E)磷脂醯基甘油，(F)甘油，及(G)水，該方法包括調整該乳化組成物之pH至3.7至5.5範圍之步驟。
  14. 如申請專利範圍第13項之製備方法，係使經高壓高溫爐滅菌過程的乳化組成物的pH安定性，以及分散相粒子之粒度的安定性有所改良。
  15. 一種乳化組成物之長時間安定方法，其中，該乳化組成物包括(A)酸性範圍安定的化合物其中該化合物為(6R)-6-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]環己-1-烯-1-羧酸乙酯或其鹽，以及(B)1種或2種緩衝劑選自(i)乙酸或冰醋酸及乙酸鈉之組合，與(ii)乳酸及乳酸鈉之組合，其中該緩衝劑濃度為100mM或少於100mM，(C)大豆油，(D)蛋黃卵磷脂， (E)磷脂醯基甘油，(F)甘油，及(G)水，該方法包括調整該乳化組成物之pH至3.7至5.5範圍之步驟。
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