TWI461225B - 局部施用之光敏劑調配物 - Google Patents
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Description
本發明通常係關於以脂質為基礎的藥物遞送系統。特定而言，係關於裝載光敏劑的高彈性、穿透性脂質體調配物，其可運送光敏劑跨越皮膚障礙至深層內，治療皮膚病的問題，以及其他癌症或癌前皮膚狀況。
已經持續數十年使用皮膚作為局部投與藥物來治療皮膚病問題、施用化妝品及治療癌症和癌前皮膚狀況的部位。局部藥物遞送系統的主要目的是使在調配物中之治療劑通過角質層進入皮膚深層內的遞送達到最大。其他的目的是促進均一的吸收，提供治療劑的控制遞送，並降低副作用。
皮膚是由不同層組成的複合層。上層的角質層是局部施用藥物經皮穿透的主要物理障礙。有數個不同的藥學產品，使其靶定通過皮膚進入身體內，且這些包括經皮藥物遞送系統(貼片)、脂質體、乳霜、軟膏、洗劑、凝膠，以及皮下植入物。與傳統口服藥物投與相反，使用經皮藥物遞送，避開了第一個經過肝臟的代謝、胃腸道的酸性環境，以及在胃中吸收的問題等等。
在局部投藥時，穿透率受到許多因素影響，像藥物的分子量、藥物載劑、載劑與皮膚之交互作用及許多其他因素。藥物分子的滲透性與其親脂性有直接關係，並與分子大小成反比。已經企圖克服該限制。在先前技藝中描述了克服皮膚障礙的不同藥物遞送系統。
已經研究很多作為皮膚施用系統的脂質體。但大多數的研究顯示這些脂質體囊泡在穿透物理皮膚障礙方面並非極為有效的，因為這些傳統的脂質體囊泡很硬。正在探究有彈性可通過皮膚的專用脂質體。在美國專利第6,165,500號中，由Gregor Ceve描述了胰島素系統性投藥的一個這類彈性脂質體實施例中之傳遞體(transfersomes)。傳遞體為脂質囊泡，其併入分子邊緣活化劑，其可變形並擠壓通過角質層中的小孢子。同樣的，類脂質體(niosomes)和含醇脂質體(ethosomes)是另一種載劑，用於藥物的皮膚施用。含醇脂質體是高乙醇含量的脂質體，其使含醇脂質體之脂質和角質層雙層流化，因此容許穿透；而類脂質體則使用非離子界面活性劑。
許多上述的藥物載劑系統並非有效得足以運送光敏劑跨越皮膚障礙，其中大多數面臨許多有關穩定性的問題，例如脂質體囊泡變形通過皮膚毛孔，可能引起載劑系統受損，導致在脂質體中裝載的活性化合物漏出。其他問題是脂質體囊泡可能在通過皮膚障礙時聚集，降低其效力和將光藥物帶到想要治療部位的能力。
該藥物遞送系統的成功，依賴藥物以足以達到其想要之治療效果的量，穿透通過皮膚的能力。已經顯示細胞間功能部位的流化並因此改變角質層，為提高藥物包膠囊泡運送的可能機制。在先前技藝中使用不同的方法，修飾角質層的障礙特性，並提高藥物穿透通過皮膚，其包括使用化學穿透促進劑；離子電滲療法，其使用低量電流投與離子性治療劑通過皮膚；以及超聲波透入法(phonophoresis)，其使用超聲波能量增加穿透通過皮膚。
光動力療法(PDT)是最有希望的新技術之一，正在探討其在各種醫學應用上的用途，並已知為完全－認可的腫瘤破壞治療。因為光敏劑固有的特性，限制了PDT在各種類型疾病治療上的用途。這些包括它們的高成本、在宿主生物中的延長殘留、皮膚的光毒性、在生理學溶液中的低溶解度(這降低其在血管內投藥上的用途，因其可能引起血栓性栓塞的意外)，以及低標靶效力。這些缺點通常導致投與極高劑量的光敏劑，突然增加了光敏劑堆積在未－受損組織中的可能性，並伴隨有影響未－受損部位的風險。
因為光動力療法的應用被使用來治療許多皮膚病的問題，以及癌症和癌前皮膚狀況，需要發展可局部施用的有效藥物遞送系統。以便藉著局部施用，使最適化並標靶至皮膚中和下面的異常細胞，藉此降低副作用，像是在其他正常皮膚細胞中的皮膚感光性。
在本發明中設計的藥物遞送系統比先前技藝的系統更好。這些遞送系統可有效穿透皮膚障礙，並使在皮膚深層中的藥物濃度最適化。
本發明企圖克服完整人類皮膚的不可滲透性，以可逆且無－損傷之方式穿透，並為了投與光動力療法，設計在治療上有效的皮內藥物遞送系統，以便運送疏水性光敏劑。
本發明之目標是調配局部施用的適當高彈性、穿透性脂質體載劑系統。
本發明的另一目標是使用該遞送系統，更迅速且有效地運送疏水性光敏劑越過角質層。
本發明更進一步的目標是使用該新穎調配物，經由局部投藥使光敏劑最適化並靶定至皮膚深層。
本發明的另一目標是增加藥物穿透通過皮膚障礙，並降低對皮膚的副作用。
簡言之，本發明提供高彈性穿透性脂質體載劑系統，調配成具有提高的皮膚穿透特性。此高彈性穿透性脂質體遞送系統的專用調配物，包括一或多種磷脂、溶血磷脂和疏水性光敏劑。該新穎調配物可壓擠脂質體顆粒，以完整結構通過角質層之細胞間區域，並以此方式遞送包膠過的光敏劑至表皮、真皮、皮下組織和周圍。此穿透性脂質體調配物以較佳的皮膚穿透性，經由局部施用提供了治療有效量之疏水性光敏劑，因此改善了光動力療法(PDT)的藥物靶定和效力。
穿透性脂質體調配物是專用的局部藥物遞送系統，其可到達在皮膚深層中的細胞，但避免藥物的系統性吸收，因此將副作用減至最少。本發明之高度專用化的穿透性脂質體調配物，包括一或多種磷脂、一或多種溶血磷脂和疏水性光敏劑。這些新穎調配物是高度專用化的彈性脂質體，即使是在局部施用時，其可輕易地穿透通過角質層，並到達皮膚深層的細胞。這容許欲遞送之藥物沒有經常在系統性投藥時報告的重大副作用。
現在可使用皮膚病藥物的局部施用，在施用部位上或下面達到局部的治療效果。局部藥物遞送的主要目標是使來自調配物之藥物或活性成分，通過角質層、上表皮並進入較深皮下組織內的遞送達到最大，使通過皮膚進一步吸收至系統循環內減至最少，並進一步促進更均一的吸收，降低給藥頻率，以及改良劑型的化妝品或美學訴求。
就像其他的投藥路徑，跨越皮膚運送亦有數個缺點，主要是並非所有的藥物都是局部投藥的適當候選者。已經確認一些物化參數會影響藥物被皮膚攝取，如囊泡的大小、分子量，其影響擴散過程，以及穿透率在不同皮膚類型中的變化。換句話說，分子的皮膚滲透性直接與其親脂性成正比，並與分子大小成反比。有時看見受損的角質層顯示出比完整皮膚層更增加的滲透性。亦發現角質層的過度增殖，因降低障礙特性而增加了滲透性。
本發明的新穎穿透性脂質體調配物，克服了在傳統遞送系統中看到的大多數缺點。這些新穎調配物顯示提高了儲存壽命、是不－聚集且穩定的，並具有較佳的裝載容量。以奈米規模調配穿透性脂質體囊泡，有助於更容易運送通過皮膚障礙，因為顆粒尺寸是經皮穿透的重要標準。這些新近調配的穿透性脂質體顆粒可擠壓自己，以完整結構通過角質層的細胞間區域，並以此方式遞送經包膠的光敏劑至真皮。
藉著下列的實施例進一步說明本發明，但並非藉此限制之。
製備含有間－四羥苯基二氫卟酚(mTHPC，meta－tetrahydroxyphenylchlorin)的高彈性穿透性脂質體囊泡根據下列的一般程序，製備亦稱為替莫泊芬之mTHPC的專用穿透性脂質體調配物：在密封的玻璃試管中，利用漩渦震盪器劇烈混合脂質的乙醇溶液(3：1)持續5分鐘。然後加入m－THPC和穿透促進劑，並再度混合該混合物。接著以超音波震盪5分鐘。逐滴加入適量的磷酸緩衝生理鹽水pH7.4，水合該混合物，並再度以漩渦震盪器混合5分鐘，接著以超音波震盪。然後通過具有孔隙尺寸從400奈米到高至50奈米的不同聚碳酸酯濾紙，擠出(過濾)所得的混合物。整個過程均在室溫下進行。
使用前述的程序，如下製備m－THPC的高穿透性脂質體調配物：
大豆磷脂80是市售的脂質混合物，包括大約73.0－76.0重量%的(3－sn－磷脂醯)膽鹼、最多6重量%的(3－sn－溶血磷脂醯)膽鹼、最多7重量%的腦磷脂和最多7重量%的磷脂酸(在本發明中用來製備穿透性脂質體的大豆磷脂80；由Phospholipid GmbH供應；Nattermannallee 1；D－50829 Koln,Germany)。
可使用大豆磷脂80以外的脂質混合物，其包括市售的大豆磷脂50(包括大約最少50重量%的3－Sn－磷脂醯膽鹼和最多6重量%的3－Sn－溶血磷脂醯膽鹼)、大豆磷脂90(包括最少大約90重量%的3－Sn－磷脂醯膽鹼、最多6重量%的3－Sn－溶血磷脂醯膽鹼和最多3重量%的生育酚)，以及大豆磷脂100，還有來自其他磷脂的混合物。
使用穿透促進劑，藉著可逆地傷害角質層的物化性質，降低其擴散阻力，而增加皮膚滲透性。良好的皮膚穿透促進劑應該是無刺激性、藥理學惰性、無毒性的，且應該容易與調配物的其他成分併用。在上文的調配物中，使用萜烯類，如桉葉素(2,2,4－三甲基－3－二環[2.2.2]辛烷)、檸檬醛(3,7－二甲基－2,6－辛二烯醛)和檸檬烯(1－甲基－4－丙－1－烯－2－基－環己烯)作為穿透促進劑，以便改善高穿透性脂質體調配之mTHPC通過皮膚角質層障礙的吸收。FDA已經將許多萜烯類歸類為GRAS(安全)。穿透促進劑可藉著增加角質層的流動性，藉此降低其阻力，而幫助新穎的穿透性脂質體調配物輕易地通過主要的皮膚障礙。在本發明之新穎脂質體調配物中使用的磷脂，顯示對囊泡有較佳的可變形性，結果產生較佳的皮膚滲透。
a.不含mTHPC的標準高彈性穿透性脂質體(儲存在4℃下)0天、3、6和12個月
b.藉著均質法(ultra turrax method)製備之具有不同濃度之mTHPC的高彈性穿透性脂質體的穩定性數據
c.帶有0.75毫克THPC/毫升含量之穿透性脂質體的穩定性
實施例1(儲存在溫度4℃下)
實施例2(儲存在溫度4℃下)
以上數據顯示穿透性脂質體mTHPC調配物是穩定的。
以上的穩定性數據顯示，關於長期儲存壽命，在異丙醇中之Ph80是比在丙二醇中之Ph50好很多的調配物脂質。至於應用，在短很多的儲存壽命亦合適之處，也可以使用Ph50系統。由在異丙醇中之Ph80產生的脂質體之有效直徑，在一段期間內顯示出比在丙二醇中之Ph50更佳的穩定性。因此，在製備適合大多數應用的脂質體時，Ph80是勝過Ph50的較佳具體事實。
在兩個不同的波長下測量該帶有mTHPC之穿透性脂質體的稀釋溶液，評估在通過0.2微米和0.02微米濾紙過濾期間，藥物(mTHPC)損失的百分比。穿透性脂質體能夠越過0.02微米膜系統，沒有藥物的實質損失，而傳統的脂質體則否。這顯示脂質體的高彈性，因為它們能夠越過具有小於它自己直徑20%之孔徑的膜。計算在兩種不同波長(649和703奈米)下mTHPC含量的差異，顯示在過濾前後之間，並未觀察到mTHPC含量的淨損失。這證實藥物包膠的高效力。
在交聯葡聚糖G50管柱上進行高度專用化之脂質體調配物的凝膠過濾。如在圖1中所示，在所有濾份中，脂質和mTHPC顯示相同的分布，表示兩種成分的物理交互作用，即mTHPC被整合到膜雙層內，證實高包膠效力和穩定性。
在6至8週齡，接種HT29人類結直腸癌細胞的雌性NMRI老鼠中進活體內研究。有三個處理組，第一組作為對照組，而第二和第三組分別在左大腿和腫瘤處接受新穎的穿透性脂質體調配之mTHPC。在處理組中，在不同時間檢查mTHPC含量，以便研究新穎穿透性脂質體調配物使藥物運送通過皮膚障礙至皮膚深層之標靶區的效力。在局部施用新穎穿透性脂質體調配之mTHPC之後0、0.5、3和6小時，每組犧牲四隻老鼠，記錄在血液、皮膚、經處理之皮膚、腫瘤、肌肉、肝臟和脾臟中的mTHPC含量。
圖2顯示在老鼠左大腿上局部施用帶有mTHPC之穿透性脂質體的0、0.5、3和6小時之後，在血液、肝臟、肌肉、皮膚、處理過的皮膚、脾臟和腫瘤中的mTHPC濕重濃度。在局部投藥的0.5小時，在腫瘤中達到最高濃度的mTHPC，因此減少了藥物光間隔。馬上清除在其他組織中的mTHPC濃度。
以裝載mTHPC之穿透性脂質體調配物處理第二組老鼠，將其局部施用在腫瘤上，並在圖3中按不同的時間間隔，對在血液、肝臟、肌肉、皮膚、經處理之皮膚、脾臟和腫瘤中的mTHPC濕重濃度作圖。在局部施用新穎脂質體調配物之後0.5小時，在腫瘤中達到最大mTHPC濃度。
圖4顯示在老鼠左大腿上局部施用新穎之脂質體調配物的0、0.5、3和6小時之後，在不同組織中mTHPC之注射劑量的百分比。圖5說明在老鼠腫瘤上局部施用穿透性脂質體調配之mTHPC的0、0.5、3和6小時之後，在不同組織中mTHPC之注射劑量的百分比。在腫瘤上局部施用0.5小時之後，觀察到兩者的最高腫瘤濃度。
在以上所有的研究中，大大地降低了在其他組織，尤其是肝臟和脾臟中的mTHPC濃度，因此減少了對身體中這些重要組織的毒性。
參考附帶的圖式，描述本發明較佳的具體事實，應瞭解本發明不限於明確的具體事實，並可由熟諳此藝者完成其中不違背本發明之範圍或精神的各種變化和修改，如同在附錄之申請專利範圍中定義的。
圖1為高彈性穿透性脂質體調配之替莫泊芬(temoporfin)，化學名間－四羥苯基二氫卟酚(mTHPC)的凝膠過濾曲線。脂質成分和mTHPC兩者皆顯示在所有收集之濾份中有相同的分布。
圖2說明在老鼠左大腿上局部施用裝載mTHPC的高彈性穿透性脂質體調配物0、0.5、3和6小時之後，在血液、肝臟、肌肉、皮膚、經處理之皮膚、脾臟和腫瘤中的mTHPC濕重濃度。
圖3敘述在老鼠的腫瘤上施用裝載mTHPC之高彈性穿透性脂質體調配物的不同時間間隔，在血液、肝臟、肌肉、皮膚、經處理之皮膚、脾臟和腫瘤中的mTHPC濕重濃度。
圖4表示在老鼠左大腿上局部施用mTHPC之高彈性穿透性脂質體調配物的不同時間間隔，在不同組織中mTHPC之注射劑量的百分比。
圖5顯示在老鼠的腫瘤上直接局部施用mTHPC之穿透性脂質體調配物的不同時間間隔，在不同組織中mTHPC之注射劑量的百分比。
Claims (5)
- 一種供局部施用光動力療法之藥學脂質體調配物，其具有提高的穿透穩定性和遞送，其包括：高彈性、穿透性脂質體載劑系統，其中該載劑系統為包括磷脂混合物的脂質體雙層，且其中該磷脂為由3-磷脂醯膽鹼、3-溶血磷脂醯膽鹼、磷脂酸和腦磷脂組成之混合物；治療有效量之疏水性光敏劑，被納入該脂質體雙層內，其中該疏水性光敏劑係替莫泊芬(temoporfin)；及額外的皮膚穿透促進劑；其中該高彈性穿透性脂質體載劑系統可穿透完整的角質層或傷口表面，而不會過早地從該雙層中移除該疏水性光敏劑，且當它們通過該角質層或傷口表面時，該脂質體雙層也不會結塊。
- 如申請專利範圍第1項之供局部施用光動力療法的藥學脂質體調配物，其中該混合物中的磷脂之相對百分比為大約73-76重量%的3-磷脂醯膽鹼、大約6重量%的3-溶血磷脂醯膽鹼、大約7%的磷脂酸和大約7%的腦磷脂。
- 一種具有增強的穿透穩定性和遞送之供局部施用光動力療法的藥學脂質體調配物，其包含：高彈性、穿透性脂質體載劑系統，其中該載劑系統為包括磷脂混合物的脂質體雙層，且其中該磷脂為由3-磷脂醯膽鹼、3-溶血磷脂醯膽鹼和生育酚組成之混合物，其中該相對百分比為大約90重量%的3-磷脂醯膽鹼比大約6重量%的3-溶血磷脂醯膽鹼，以及大約3重量%的生育酚； 治療有效量之疏水性光敏劑，被納入該脂質體雙層內，其中該疏水性光敏劑係替莫泊芬；皮膚穿透促進劑；且其中該高彈性穿透性脂質體載劑系統可穿透完整的角質層或傷口表面，而不會過早地從該雙層中移除該疏水性光敏劑，且當它們通過該角質層或傷口表面時，該脂質體雙層也不會結塊。
- 如申請專利範圍第1或3項中任一項之供局部施用光動力療法的藥學脂質體調配物，其中該皮膚穿透促進劑為萜烯類和類萜烯類，其係選自2,2,4-三甲基-3-二環[2.2.2]辛烷、3,7-二甲基-2,6-辛二烯醛和1-甲基-4-丙-1-烯-2-基-環己烯所組成之群。
- 如申請專利範圍第1或3項中任一項之供局部施用光動力療法的藥學脂質體調配物，其中該光敏劑在治療上有效之濃度是從0.0001到0.4重量/體積%。
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