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TWI460181B - 用於治療眼部、耳部或鼻部感染之組成物及方法 - Google Patents

用於治療眼部、耳部或鼻部感染之組成物及方法 Download PDF

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TWI460181B
TWI460181B TW99121805A TW99121805A TWI460181B TW I460181 B TWI460181 B TW I460181B TW 99121805 A TW99121805 A TW 99121805A TW 99121805 A TW99121805 A TW 99121805A TW I460181 B TWI460181 B TW I460181B
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David W Stroman
Masood A Chowhan
Kenneth C Appell
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Alcon Res Ltd
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Description

用於治療眼部、耳部或鼻部感染之組成物及方法 參考相關申請案
本申請案請求在2009年7月2日提申之美國臨時專利申請案第61/222,625號之優先權，其全部內容在此併入本案以為參考。
發明領域
本發明大體而言有關用於治療眼部、耳部或鼻部病症之方法。本發明明確而言有關用包含非那沙星(finafloxacin)或非那沙星衍生物之組成物，治療眼部、耳部或鼻部之感染。
 發明背景
對常規抗微生物治療之微生物抗性係醫學專家持續關注的問題。在抗性問題解決之前，為了減弱微生物突變使得常規療法效力減低(或在某些情況下無效力)之影響，需要持續的提供用於治療微生物感染之新的治療劑與療法。特別是，對喹啉酮(Quinolone)抗生素之抗性逐漸成為一個關注的問題。
已知喹啉酮抗生素具有理想的抗微生物特性。例如，在美國專利案第6,716,830號中揭示用於治療眼部、耳部以及鼻部病況之喹啉酮，其全部內容在此併入本案以為參考。
非那沙星曾被描述為可用於治療幽門桿菌感染。Buissonniere et al.,“Antimicrobial activity of a new fluoroquinolone,finafloxacin,against H. Pylori in comparison to levofloxacin ”Helicobacter,Vol. 13(5):465,Oct. 2008；頒給Matzke等人之美國專利案第6,133,260號。非那沙星之眼部、耳部以及鼻部應用沒有被述及。
引用許多應用中之一個為例，具抗微生物特性之組成物之使用，對於眼部感染(諸如結膜炎)之治療很重要。結膜炎可由各種類型之微生物引起，大部分情況係因細菌和/或病毒引起。不幸地，結膜炎症狀與感染源的病原並不具專一性，可能需要顯著性試驗以測出致病源或微生物。因為受感染的是敏感組織，所以必須小心的選擇適當的試劑來治療結膜炎。鑑於以上所述在治療上之困難，需要可用於治療結膜炎，且具有廣效抗微生物特性、良性的毒理學特性和/或預防接觸傳染性感染源傳播之特徵之組成物。
耳部感染，諸如急性外耳炎(AOE)以及帶鼓膜置管之急性中耳炎(AOMT)最好是用局部抗微生物組成物治療，因為使用口服抗微生物帶有全身性副作用之風險，且可能偶爾因無法根絕此感染，而可能發展出抗藥株。近年來葡萄球菌與假單胞菌之抗喹啉酮菌株持續的增加，且此為耳部感染最常見的致病源。於一些區域中，超過半數從耳部感染分離出之假單胞菌株具喹啉酮抗性。見Ballenger’s Otorhinolaryngology: Head and Neck Surgery,Snow,J. et al.,page 194,(2009)。此外，由於耳垢的存在，外耳通常是呈酸性環境。據此需要有一個能在低pH值下有效，可用於治療耳部感染之額外的局部組成物。
 發明概要
本發明有關用於治療眼部、耳部以及鼻部病症之組成物，其包含非那沙星或其藥學上可接受之鹽類、衍生物、鏡像異構物或水合物。於較佳具體例中，此組成物係用於治療眼部、耳部以及鼻部感染，特別是由各種細菌種類引起之感染。較佳的非那沙星組成物具有酸性pH，其提供較高的抗微生物效力。此外，本發明有關治療受感染的眼部、耳部或鼻部組織之方法，包含用包含非那沙星之組成物治療該受感染的組織。
本發明之組成物以及方法可用於治療急性耳部感染，特別是該等外耳道感染者，諸如急性外耳炎(AOE)以及帶鼓膜置管之急性中耳炎(AOMT)。由於耳垢的存在，外耳環境通常為酸性pH。本發明意外發現到，在酸性pH下試驗時，包含非那沙星之組成物在對抗常於耳部感染中發現的微生物方面，通常比其它喹啉酮組成物更有效。本發明之非那沙星組成物當用於外耳感染之局部治療時，亦具有低潛在的內耳毒性。據此，本發明之組成物以及方法非常適合用於耳部感染之局部治療。
某些非那沙星組成物提供增強的抗微生物活性，且可用於治療因喹啉酮抗性微生物導致之感染。猜想此增強的活性可能是因為，相對於其它抗生素，結合了非那沙星之增加的強度以及較佳的穿透特性所產生。眼部非那沙星組成物特別適合用於眼部感染之局部治療。此組成物可在中性pH下配製，且能保留其等對抗常見眼部病原菌(諸如金黃色葡萄球菌)之效力。
前文中簡短的摘要廣泛地說明了本發明之某些具體例之特徵以及技術優點。額外的特徵以及技術優點將於本發明之詳細說明中作說明。從本發明之詳細的說明中，結合任一個隨附的圖式，將更能了解被認為是本發明之特性之新穎的特徵。然而，在此所提供之圖式是用於幫助例示說明本發明或協助建立對本發明之了解，而不是用於定義本發明之範疇。
圖式簡單說明
參照下列說明，加上伴隨的圖式中之圖表(其中相同的元件編號代表相同的特徵)，可更完整的了解本發明以及其優點，其中：第1a-1d圖係呈現天筑鼠耳部感染模型結果的柱狀圖；第2圖係顯示幾個喹啉酮抗微生物劑之角膜灌注數據比較圖；第3圖呈現於角膜組織中局部投與非那沙星(finafloxacin)與環丙沙星(ciprofloxacin)後，眼睛藥動學研究之結果；第4圖呈現於水漾液中局部投與非那沙星(finafloxacin)與環丙沙星(ciprofloxacin)後，眼睛藥動學研究之結果；以及第5圖係呈現非那沙星(finafloxacin)與環丙沙星(ciprofloxacin)組成物，於使用金黃色葡萄球菌之兔子角膜炎模型研究中之結果的圖表。
 較佳實施例之詳細說明
本發明之組成物包含非那沙星(finafloxacin)或其藥學上可接受之鹽類、衍生物、鏡像異構物或水合物。非那沙星(8-氰基-1-環丙基-6-氟基-7-[(4aS,7aS)-六氫吡咯並[3,4-b]-1,4-噁嗪-6(2H)-基]-1,4-二氫-4-側氧-3-喹啉羧酸)具有下列結構：
用於本發明之具體例之較佳的鹽係非那沙星單鹽酸鹽。非鏡像異構以及鏡像異構純非那沙星較佳的亦可用於本發明之具體例中。在此所使用之術語“非那沙星(finafloxacin)”欲包含非那沙星以及其藥學上可接受之鹽類、衍生物、鏡像異構物或水合物。“藥學上可接受的”一詞係此技藝所公認的，意指適合用於與人類以及動物之組織接觸，但無過量毒性、刺激性、過敏反應或其它問題或併發症，相當於由熟悉此技藝之人士判定具合理的利益/風險比率之組成物、聚合物以及其它材料和/或劑型。
非那沙星以及其衍生物可依照於頒給Matzke等人之美國專利案第6,133,260號中所述之方法合成，其全部內文在此併入本案以為參考。
本發明之組成物特別針對於治療具有微生物組織感染或有感染風險之哺乳動物以及人類對象。J. P. Sanford et al.,“The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2007” 37th Edition(Antimicrobial Therapy,Inc.)中有提到可用本發明之方法治療或預防之微生物組織感染。可用本發明之具體例治療之特別的微生物組織感染，包括該等由細菌、原生動物、真菌、酵母菌、孢子以及寄生蟲引起之感染。本發明亦特別針對於用於治療眼部、耳部以及鼻/竇感染之抗微生物組成物以及方法。
本發明之某些具體例特別可用於治療眼部組織感染。可使用本發明之組成物以及方法治療之眼部病況之例子包括結膜炎、角膜炎、瞼緣炎、淚囊炎、瞼腺炎以及角膜潰瘍。本發明之方法以及組成物亦可預防性地用於各種會引起感染風險之眼部外科程序。
耳部以及鼻/竇組織感染亦可用本發明之具體例治療。可用本發明之組成物以及方法治療之耳部病況之例子包括急性外耳炎以及中耳炎(此時，鼓膜已破裂或已植入鼓膜置管)。可用本發明之組成物以及方法治療之鼻/竇病況之例子包括鼻炎、竇炎、鼻攜帶以及鼻或竇組織因手術而受影響之情況。
本發明之具體例亦可預防性地用於預防組織被感染源感染。於此具體例中，讓有感染風險之組織與本發明之組成物接觸。
於特別的具體例中，本發明之組成物每天投與一次。然而，本發明之組成物亦可配方成可以任何一種投藥頻率投與，包括一週一次、每五天一次、每三天一次、每二天一次、一天二次、一天三次、一天四次、一天五次、一天六次、一天八次、每小時、或任何更高的頻率。視治療計劃而定，此投藥頻率亦可維持一變動的時間期間。特別治療計劃之期間，可從一次投藥變成延長至月或年。一熟悉此技藝之人士應熟悉如何決定結合藥學有效量之非那沙星或其組成物之特定適應症之治療計劃。“藥學上有效數量”一詞係此技藝公認之詞，意指一試劑之數量，當併入本發明之藥學組成物時，會在適用於任何醫學治療之合理的利益/風險比率下，產生一些所欲的作用。該有效數量可隨著諸如欲進行治療之疾病或感染源、欲投與之特別組成物或該疾病或感染源之嚴重性之因子而改變。
除了非那沙星外，本發明之組成物任擇地包含一或多種賦形劑。一般用於藥學組成物之賦形劑包括，但不限於，張度劑、防腐劑、螯合劑、緩衝劑、界面活性劑以及抗氧化劑。其它賦形劑包含增溶劑、安定劑、提高舒適劑、聚合物、軟化劑、pH調節劑和/或潤滑劑。於本發明之組成物中可使用各種賦形劑，包括水、水與水可溶混溶劑之混合物，諸如C1-C7-烷醇；包含0.5至5%無毒性水溶性聚合物之植物油或礦物油；天然產物，諸如藻酸鹽、果膠、黃蓍膠、刺梧桐樹膠、黃原膠、角叉菜膠、瓊脂以及金合歡膠；澱粉衍生物，諸如醋酸澱粉以及羥丙基澱粉；以及其它合成產物，諸如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基甲基醚、聚環氧乙烷，較佳地交聯聚丙烯酸以及此等產物之混合物。於較佳具體例中，賦形劑之濃度典型地為非那沙星之濃度的1至100倍，該賦形劑之選擇係以其等對非那沙星不會產生反應為基礎。
適合的張力調整劑包括，但不限於，甘露醇、氯化鈉、甘油、山梨糖醇等等。適合的緩衝劑包括，但不限於，磷酸鹽、硼酸鹽、醋酸鹽等等。適合的界面活性劑包括，但不限於，離子與非離子性界面活性劑，而非離子性界面活性劑較佳，RLM 100、POE 20十六醇十八醇醚，諸如CS20以及泊洛沙姆(poloxamers)，諸如F68。適合的抗氧化劑包括，但不限於，亞硫酸鹽、抗壞血酸鹽、丁基化羥基苯甲醚(BHA)以及丁基化羥基甲苯(BHT)。
在此所述之組成物可包含一或多種防腐劑。此防腐劑之例子包括對-羥基苯甲酸酯、硫代水楊酸之烷基汞鹽，諸如硫柳汞、硝酸苯汞、醋酸苯汞、硼酸苯汞；過硼酸鈉；亞氯酸鈉；對羥基苯甲酸酯(parabens)，諸如對羥基苯甲酸甲酯(methylparaben)或對羥基苯甲酸丙酯(propylparaben)；酒精，諸如氯丁醇、苯甲醇或苯乙醇；胍衍生物，諸如聚六亞甲基雙胍；高硼酸鈉或山梨酸。於某些具體例中，該組成物可自我防腐，不需要防腐劑。
在竇應用方面，可使用包含適合於使用噴霧器或其它熟悉此技藝之人士熟知之裝置之氣霧配方之組成物。
本發明之一些組成物適合以眼藥方式應用於治療對象的眼睛。在眼部投藥方面，組成物可為溶液、懸浮液、凝膠或軟膏。在較佳態樣方面，包括非那沙星之組成物可於水性溶液中配方成滴劑之形式，供局部施予至眼睛。術語“水性”典型地意指一種水性組成物，其中賦形劑>50重量%，更佳地>75重量%，特別地>90重量%為水。此等滴劑可從較佳地為無菌的單一劑量安瓿瓶中傳送，使得該組成物不需要抑菌劑。選擇性地，滴劑可從多劑量瓶中傳送，該多劑量瓶可較佳地包含一種會從自己傳送之組成物中提取出任一防腐劑之裝置，此裝置為此技藝中已知之裝置。
在其它態樣方面，本發明之組份可呈濃縮凝膠或相似的載體之方式，或呈置於眼瞼下之可溶解的嵌入物之方式傳送至眼睛。於又其它態樣方面，本發明之組份可呈軟膏、油包水以及水泡油乳狀液之形式傳送。
在應用於眼睛之局部組成物方面，該組成物較佳地為等張的，或為了對抗因蒸發和/或疾病引起之高張的眼淚，為稍微低張的。此可能需要張度劑使該組成物之滲透壓調整至接近每公斤210-320毫滲透壓莫耳(mOsm/kg)之位準。溶液之pH可在眼部可接受之範圍3.0至8.0內。本發明之組成物通常具有滲透壓在220-320 mOsm/kg範圍內，較佳地具有滲壓在235-300 mOsm/kg範圍內。眼部組成物通常被配方成無菌水溶液。
於某些具體例中，非那沙星配製於包含一或多種人工淚液之組成物中。各種人工淚液係此技藝已知的，包括，但不限於：單體多元醇，諸如甘油、丙二醇以及乙二醇；聚多元醇，諸如聚乙二醇；纖維素酯，諸如羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉以及羥丙基纖維素；葡萄聚糖，諸如葡萄聚糖70；乙烯聚合物，諸如聚乙烯醇；以及卡波姆類(carbomers)，諸如卡波姆934P、卡波姆941、卡波姆940以及卡波姆974P。本發明之某些組成物可與隱形眼鏡或其它眼部產品一起使用。
於一些具體例中，在此所述之組成物具有黏度0.5-100cps，較佳地0.5-50cps，更佳地1-20cps。此相對低的黏度確保產品舒適性，不會導致模糊，且在製造、傳運以及充填操作過程中易於處理。
為有效地治療各種微生物感染以及使副作用減少最小，組成物之抗微生物活性應提至最高，以便可使用最小數量的活性成份。本發明之抗微生物組成物之活性通常是抗微生物劑本身的效果；非那沙星以外之組成物組份通常引起些微的作用。
亦可預見的是，包含本發明之組成物之成份的濃度可能不同。於較佳具體例中，在眼部組成物中非那沙星存在之濃度為約0.1%至1.0%w/v。特佳的具體例具有非那沙星濃度為0.1%至0.5%w/v，最佳的為具有非那沙星濃度為約0.3%至0.4%w/v之具體例。熟悉此技藝之人士應了解，濃度可能隨著添加、取代和/或減少特定之組成物中之成份而不同。
較佳的組成物係使用維持該組成物在pH約3至pH約8.0，較佳地從5.0至7.5之緩衝系統製成。特佳的耳部組成物具有pH為5.0至6.0，最佳的耳部組成物具有pH為約5.9。特佳的眼部組成物具有pH為6.0至8.0，最佳的眼部組成物具有pH為7.5至8.0。於某些具體例中，較佳的是具有與組成物將施用或施予之組織一致之生理pH之局部組成物(特別是如上所提到之局部眼部組成物)。
在此所述之方法中，可以任何熟悉此技藝之人士所知之方法，投與治療對象一藥學上有效量之包括非那沙星之組成物。
例如，該組成物可經由局部(locally，topically)、皮內、病變內、鼻內、皮下、口服、吸入、注射、直接局部灌洗標靶細胞、透過導管或透過灌洗給予。
在特別的具體例中，該組成物係經局部投與至眼睛表面。有關眼部投與，可以預見的是，可使用所有施用於眼睛之局部途徑，包括局部、結膜下、眼周、眼球後、Tenon囊下、眼內、視網膜下、鞏膜旁後部以及脈絡膜上腔投與。
本發明之組成物亦可包含抗發炎劑。本發明之組成物亦含有一或多種抗發炎劑。在本發明中所使用之抗發炎劑廣泛的分成類固醇或非類固醇。較佳的類固醇抗發炎劑為糖化皮質類固醇。供眼部、耳部或鼻部使用之糖化皮質類固醇包括地塞米松(dexamethasone)、氯替潑諾(loteprednol)、瑞美松龍(rimexolone)、氫化潑尼松(prednisolone)、氟米龍(fluorometholone)、氢化可體松(hydrocortisone)、莫美他松(mometasone)、氟替卡松(fluticasone)、倍氯米松(beclomethasone)、氟尼缩松(flunisolide)、去炎松(triamcinolone)以及布地縮松(budesonide)。
非類固醇抗發炎劑有：前列腺素H合成酶抑制劑(Cox I或Cox II)，亦稱作環氧合酶第I型以及第II型抑制劑，諸如待克菲那(diclofenac)、夫比普洛芬(flurbiprofen)、克多炎(ketorolac)、舒洛芬(suprofen)、奈帕芬胺(nepafenac)、氨芬酸(amfenac)、吲哚美辛(indomethacin)、萘普生(naproxen)、布洛芬(ibuprofen)、溴芬酸(bromfenac)、酮洛芬(ketoprofen)、美克芬那梅(meclofenamate)、吡洛昔康(piroxicam)、舒林酸(sulindac)、甲芬那酸(mefanamic acid)、二氟尼柳(diflusinal)、噁丙嗪(oxaprozin)、托美汀(tolmetin)、非諾洛芬(fenoprofen)、苯噁洛芬(benoxaprofen)、萘丁美酮(nabumetome)、依托度酸(etodolac)、保泰松(phenylbutazone)、阿斯匹靈、羥基保泰松(oxyphenbutazone)、NCX-4016、HCT-1026、NCX-284、NCX-456、替諾昔康(tenoxicam)以及卡洛芬(carprofen)；環氧合酶第II選擇性抑制劑，諸如NS-398、偉克適(vioxx)、塞來昔布(celecoxib)、P54、依托度酸(etodolac)、L-804600以及S-33516；PAF拮抗劑，諸如SR-27417、A-137491、ABT-299、阿帕泛(apafant)、具帕泛(bepafant)、米诺帕泛(minopafant)、E-6123、BN-50727、纽帕泛(nupafant)以及莫地帕泛(modipafant)；PDE IV抑制劑，諸如Ariflo、托巴茶鹼(torbafylline)、咯利普蘭(rolipram)、非明司特(filaminast)、吡拉米司特(piclamilast)、西潘茶鹼(cipamfylline)、CG-1088、V-11294A、CT-2820、PD-168787、CP-293121、DWP-205297、CP-220629、SH-636、BAY-19-8004以及羅氟司特(roflumilast)；細胞激素產生之抑制劑，諸如NF.κ.B轉錄因子之抑制劑；或其它熟悉此技藝之人士已知之抗發炎劑。
於本發明之組成物中所含之抗發炎劑之濃度會隨著所選擇之劑以及欲治療之發炎類型而不同。該濃度在局部施予此等組織該組成物後，足以降低標的眼部、耳部或鼻部組織之發炎。此一數量在此稱作“抗發炎有效量”。本發明之組成物典型地含有一或多種抗發炎劑，數量從約0.01至1.0重量%。
亦考慮各種耳部投與技術。在特別的具體例中，該組成物可直接傳送到耳道(例如，局部耳部滴劑或軟膏；耳內或植入至耳朵附近之緩釋裝置)。局部投與途徑包括耳部肌肉內、鼓室內以及耳蝸內注射途徑。進一步考慮，本發明之某些組成物可配方成耳內插入或植入裝置。例如，該組成物之傳送可如，例如，Tsue et al.,Amer. J. Otolaryngology,Vol. 16(3)：158-164,1995；Silverstein et al.,Ear Nose Throat,Vol. 76:674-678,1997；Silverstein et al.,Otolaryngol Head Neck Surg,Vol. 120；649-655,1999中所述，經由內視鏡(包括雷射輔助內視鏡製造切口進入鼓膜)幫忙注射進入鼓膜。局部投與亦可藉由使用細(EMG recording)針穿過鼓膜注射，使用留置導管穿過鼓膜切開之切口注射，使用小型管狀導管通過歐式管注射或輸注。此外，組成物可在此技藝之臨床醫師的判斷以及告誡下，藉由置放凝膠泡或相似的吸附劑以及吸飽組成物之附著產物，抵住中/內耳之窗膜或鄰近的結構投與至內耳。可使用各種其它的裝置來傳送組成物至感染的耳朵隔間；例如，透過導管或如美國專利案第5,476,446號中所示，其提供一種特別設計用於治療和/或診斷人類治療對象之內耳之多功能設備。亦可見美國專利案第6,653,279號，有關其它供此目的之裝置。
在此所述之組成物用於治療鼻部感染之投與方式，可透過許多熟悉此技藝之人士已知之方法。例如，此等組成物可呈滴劑形式或噴霧配方之形式給予。
範例
以下範例1-7係依照本發明之具體例製成。
範例8-試管中抗微生物效力研究
使用標準試管中抗微生物敏感性試驗(M07-08需氧菌抗菌藥物稀釋法敏感性試驗方法(Methods for Diiution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically)；經認可標準第8版(Jan 2009,Clinical and Laboratory Standards Institute)，在此併入本案以為參考)，比較在pH 5.8下之非那沙星組成物與環丙沙星(pH 5.8)以及甌弗沙星(ofloxacin)(pH 5.8與pH 7)組成物。使用在耳部以及眼部感染中常見之格蘭氏陰性試驗有機體，測定最小抑制濃度(MIC50 )。MIC50 是抗生素阻止該試驗有機體生長之最低的濃度，以目視無混濁時測定。
實驗之結果示於下列表1(格蘭氏陽性有機體)以及表2(格蘭氏陰性有機體)中。與環丙沙星以及甌弗沙星組成物相比，非那沙星組成物在所有的試驗格蘭氏陽性有機體方面均顯示出較低的MIC50 濃度。
範例9-活體內急性外耳炎(AOE)模型
在使用綠膿桿菌之天筑鼠急性外耳炎(AOE)模型中，比較非那沙星試驗組成物(0.3%、0.03%以及0.003%)與甌弗沙星(0.3%以及0.03%)以及環丙沙星組成物(，Alcon Laboratories,Inc(0.3%環丙沙星鹽酸鹽)、0.03%以及0.003%)。將天筑鼠之耳朵稍微擦傷，徐徐滴入200 μl之綠膿桿菌的細菌培養液(108 CFU)至每一耳內。用食鹽水灌洗耳朵，然後置於假單胞菌分離培養基中。第1a-1d圖總結此等研究之結果。
如第1a圖所示，使用二個不同劑量之試驗組成物，0.3%非那沙星組成物之結果幾乎完全剷除假單胞菌。較低濃度的非那沙星組成物(0.03%與0.003%)，仍可達到使模型中之假單胞菌呈極大量5-6極數的減少。在第1a圖總結之試驗中，非那沙星之效力與環丙沙星一樣。亦於單一劑量研究中，比較非那沙星與甌弗沙星以及環丙沙星組成物。第1b圖顯示出，在該單一劑量研究中，0.3%非那沙星組成物之結果幾乎完全剷除假單胞菌。使用較低濃度的組成物(0.03%，示於第1c圖中)，非那沙星在該單一劑量研究中，達到4個log CFU的減少。於此研究中，非那沙星組成物之效力與環丙沙星組成物一樣，而比甌弗沙星組成物好。第1d圖證實，與自我防腐組成物相比，在0.03%以及0.3%非那沙星組成物中使用防腐劑(BAC)不會影響非那沙星對抗假單胞菌之效力。
範例10-眼睛藥動學研究
第2圖呈現使用離體模型之許多喹啉酮抗微生物劑(包括非那沙星)之相對的角膜灌注數據。在此模型中，比較四種喹啉酮抗微生物劑在pH7.3，0.1mM下之試驗溶液。如第2圖所示，非那沙星試驗組成物具有比環丙沙星組成物好的角膜灌注特性，且證實相對於甌弗沙星試驗組成物較少的灌注。
第3圖以及第4圖呈現局部投與非那沙星以及環丙沙星組成物後之眼睛藥動學研究結果。此研究使用紐西蘭白兔，雙側徐徐滴入45μl 0.3%之試驗組成物。分別如第3圖以及第4圖所示，非那沙星與環丙沙星二者之角膜基質以及水樣液組織濃度在後面的時間點上係相當的，環丙沙星組成物在徐徐滴入後立即產生較高的濃度。
範例11-活體內角膜炎研究
在兔子角膜炎模型中，比較二個具不同緩衝液以及pH特徵之0.33%非那沙星眼部組成物與。在紐西蘭白兔之角膜上注射100 CFU之金黃色葡萄球菌。感染後4小時開始每小時用45 μl試驗組成物局部處理該等兔子一次(總共處理6次)。最後一次試驗處理後，取下角膜，然後培養活下來的細胞1個小時。如第5圖所示，二個非那沙星組成物在角膜炎模型中，使金黃色葡萄球菌級數減少的結果與組成物之相似。在使用綠膿桿菌之相似的試驗方面，與相比，非那沙星組成物使假單胞菌CFU減少的結果較差。
範例12-活體內耳毒性研究
以下表3呈現在二種動物模型(栗鼠與兔子)中進行之毒性試驗結果。在所使用之動物模型中，試驗非那沙星組成物沒有顯示出內或外耳刺激。
本發明以及其具體例已經詳細的說明。然而，本發明之範疇並不受限於說明書中所述任何製程、製品、物質組成物、手段、方法和/或步驟之特定具體例。在不逸離本發明之思想和/或基本特徵之情況下，可根據所揭示之材料製成各種改質物、取代物以及變形物。據此，從該揭示內容中，一熟悉此技藝之人士將能輕易地領會，可根據本發明相關之具體例，利用後者能執行實質上與在此所述之具體例相同的功能或達到實質上相同的結果之改質物、取代物和/或變形物。因此，下列的申請專利範圍意圖涵括在此揭露之製程、製品、物質組成物、化合物、手段、方法和/或步驟之改質物、取代物以及變形物在其等之範疇內。
第1a-1d圖係呈現天筑鼠耳部感染模型結果的柱狀圖；
第2圖係顯示幾個喹啉酮抗微生物劑之角膜灌注數據比較圖；
第3圖呈現於角膜組織中局部投與非那沙星(finafloxacin)與環丙沙星(ciprofloxacin)後，眼睛藥動學研究之結果；
第4圖呈現於水漾液中局部投與非那沙星(finafloxacin)與環丙沙星(ciprofloxacin)後，眼睛藥動學研究之結果；以及
第5圖係呈現非那沙星(finafloxacin)與環丙沙星(ciprofloxacin)組成物，於使用金黃色葡萄球菌之兔子角膜炎模型研究中之結果的圖表。

Claims (12)

  1. 一種包含非那沙星(finafloxacin)之組成物用以製備一用於治療眼部、耳部或鼻部感染之醫藥品的用途。
  2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該感染係鼻部感染。
  3. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該感染係急性外耳炎或帶鼓膜置管之急性中耳炎。
  4. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該組成物包含濃度為0.1至1.0w/v%之非那沙星或其藥學上可接受之鹽。
  5. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該組成物包含濃度為0.1至0.5w/v%之非那沙星或其藥學上可接受之鹽。
  6. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該組成物包含濃度為0.3至0.4w/v%之非那沙星或其藥學上可接受之鹽。
  7. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該組成物具有pH為5.0至7.5。
  8. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該組成物具有pH為5.0至6.0。
  9. 如申請專利範圍第1項之用途，該組成物進一步包含抗發炎劑。
  10. 一種包含非那沙星(finafloxacin)之局部耳部組成物用以製備一用於治療急性外耳炎或帶鼓膜置管之急性中耳炎之醫藥品的用途，其中該醫藥品被徐徐滴入一治療對象之外耳道內。
  11. 如申請專利範圍第10項之用途，該組成物具有非那沙星濃度為0.3至0.4w/v%，且pH為5.0至6.0。
  12. 如申請專利範圍第11項之用途，該組成物進一步包含濃度為0.3至1.0w/v%之氯化鎂。
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