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TWI459944B - 含有硫辛酸衍生物之醫藥調配物 - Google Patents

含有硫辛酸衍生物之醫藥調配物 Download PDF

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TWI459944B
TWI459944B TW097114308A TW97114308A TWI459944B TW I459944 B TWI459944 B TW I459944B TW 097114308 A TW097114308 A TW 097114308A TW 97114308 A TW97114308 A TW 97114308A TW I459944 B TWI459944 B TW I459944B
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TW
Taiwan
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lipoic acid
pharmaceutical formulation
group
cancer
acid derivative
Prior art date
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TW097114308A
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English (en)
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TW200901964A (en
Inventor
Robert G L Shorr
Robert J Rodriguez
Rajinder Bhasin
Original Assignee
Cornerstone Pharmaceuticals Inc
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Publication date
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Description

含有硫辛酸衍生物之醫藥調配物
本發明係關於藉由改變與瓦伯格效應(Warburg Effect)相關之癌細胞新陳代謝及信號轉導途徑來選擇性殺死腫瘤細胞之含有硫辛酸衍生物或其鹽之醫藥調配物，以及以此等醫藥調配物治療受檢者之方法。
本申請案主張2007年4月18日申請之美國臨時專利申請案第60/912,605號之權益。
所有哺乳動物細胞均需要能量以生存及生長。細胞藉由氧化新陳代謝來代謝食物分子從而獲得此能量。大多數正常細胞利用單一代謝途徑來代謝其食物。在此代謝途徑中之第一步驟為在產生兩個ATP單元之稱為糖酵解之過程中使葡萄糖分子部分降解為丙酮酸鹽。糖酵解可甚至在低氧條件下發生。丙酮酸鹽在線粒體中藉由稱為三羧酸(TCA)循環之過程進一步降解以使每一葡萄糖分子產生三十六個ATP單元、水及二氧化碳。TCA循環需要氧。在氧含量減少之時段期間，正常細胞藉由多種機制來適應且當氧含量恢復時回復為正常新陳代謝。糖酵解與TCA循環之間的關鍵連接為稱為丙酮酸脫氫酶("PDH")之酵素。PDH為較大多次單位複合物(下文中"PDC")之部分。PDH與PDC複合物之其他酵素結合時產生有效地將糖酵解產生之丙酮酸鹽運送至TCA循環中之乙醯CoA。
大多數癌症顯示能量代謝之深度擾動。基本改變之一為 採用瓦伯格效應，其中糖酵解變成ATP之主要來源。TCA ATP產生減少導致ATP不足。換言之，癌細胞甚至當其並非低氧時表現得如同其為低氧。此能量代謝改變代表惡性轉化之最牢固且充分證明之相關性中之一者且與其他導致腫瘤生長及轉移之改變有關。由於糖酵解與TCA循環在很大程度上脫關聯造成之可用ATP含量減少，因此癌細胞增大其葡萄糖吸收及其向丙酮酸鹽之轉化以求彌補能量不足。必須管理瓦伯格生物化學之過量丙酮酸鹽及其他代謝副產物。已知許多此等代謝物為細胞毒素，例如乙醛。癌症中之PDC連同其他相關酵素一起在過量丙酮酸鹽及代謝物之管理及/或解毒中具有重要作用。舉例而言，接合兩個乙醯基分子以形成中性化合物乙偶姻(acetoin)。乙偶姻之此產生由PDC之腫瘤特異性形式催化。已提出硫辛酸在使用酵素使此等否則毒性之代謝物解毒中充當PDC及相關硫辛醯胺(lipoamide)之輔因子。在文獻中辯論硫辛酸是否由健康及癌細胞形成或其是否為必需營養素，且兩者均有可能。已在哺乳動物細胞中鑑別出產生硫辛酸所需之基因。尚未知線粒體泵或吸收機制是否存在於健康或癌細胞中或其是否在各種組織中不同。儘管TCA循環仍在癌細胞中起作用，但腫瘤細胞TCA循環為依賴於作為初級能量來源之麩胺醯胺之不同循環。使代謝物解毒之腫瘤特異性PDC及相關酵素之抑制或失活可促進細胞凋亡或壞死及細胞死亡。
儘管大量工作表徵各種腫瘤類型及其新陳代謝中高度保 守之改變，但該等改變有待成功用作癌症化學療法之目標。因為癌症仍為美國之第二號殺手，所以存在對疾病管理之新穎方法的急迫需要。已提出硫辛酸由於其氧化還原電位特性而可適用於治療各種涉及線粒體功能之疾病，諸如糖尿病、阿爾茨海默氏症(Alzheimers disease)及癌症。此等報導教示保持自SH至S－S的氧化還原轉換之可用性以具有所需作用。
美國專利第6,331,559號及第6,951,887號揭示新穎種類之治療劑，其選擇性靶向且殺死腫瘤細胞及某些其他類型之患病細胞。此等專利另外揭示包含有效量之根據其發明之硫辛酸衍生物連同醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。然而，此等專利未提供關於選擇合適醫藥學上可接受之載劑的特定指導原則。本發明者現已發現，硫辛酸衍生物之醫藥調配物在達成此等藥劑之功效中已證明為關鍵性的。
在第一態樣中，本發明係關於包含以下各物之醫藥調配物：(a)至少一種硫辛酸衍生物或其鹽及(b)至少一種離子配對劑及視情況(c)醫藥學上可接受之稀釋劑。在本發明之一較佳實施例中，硫辛酸衍生物具有式(I)： 其中R1 及R2 獨立地選自由以下各基團組成之群：如R3 C(O)－所定義之醯基、如Cn H2n＋1 所定義之烷基、如 Cm H2m－1 所定義之烯基、如Cm H2m－3 所定義之炔基、芳基、雜芳基、如CH3 (CH2 )n －S－所定義之烷基硫醚基、如R3 C(＝NH)－所定義之醯亞胺基、如R4 CH(OH)－S－所定義之半縮醛及氫，其限制條件為R1 及R2 中之至少一者不為氫；其中如上所定義之R1 及R2 可未經取代或經取代；其中R3 為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、烷基芳基、雜芳基或雜環基，其中任一者可經取代或未經取代；其中R4 為CCl3 或COOH；且其中x為0－16，n為0－10且m為2－10。在一較佳實施例中，R1 及R2 均為苄基，亦即R1 及R2 均獨立地為－CH2 C6 H5 。在另一較佳實施例中，硫辛酸衍生物具有式(II)： 其中M為金屬螯合物、－[C(R1 )(R2 )]z －或其他金屬錯合物；其中R1 及R2 獨立地選自由以下各基團組成之群：如R3 C(O)－所定義之醯基、如Cn H2n＋1 所定義之烷基、如Cm H2m－1 所定義之烯基、如Cm H2m－3 所定義之炔基、芳基、如CH3 (CH2 )n －S－所定義之烷基硫醚基、如R3 C(＝NH)－所定義之醯亞胺基、如R4 CH(OH)－S－所定義之半縮醛及氫；其中如上所定義之R1 及R2 可未經取代或經取代；其中R3 為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、烷基芳基、雜芳基或雜環基，其中任一者可經取代或未經取代；其中R4 為CCl3 或COOH；且其中x為0－16，z為0－5，n為0－10且m為2－ 10。
本發明之其他較佳實施例包括硫辛酸衍生物以治療有效量存在者。本發明之又一較佳實施例包括離子配對劑係選自由三乙醇胺、聚乙二亞胺、單乙醇胺、二乙醇胺、甲芬那酸(mefanamic acid)、三甲醇胺基甲烷及其組合組成之群者，離子配對劑為與聚合物共軛之離子配對劑者及離子配對劑與至少一種硫辛酸衍生物以介於1000：1至約1：1000範圍內之比率存在者。本發明之其他較佳實施例亦包括稀釋劑係選自由以下各物組成之群者：鹽水、糖溶液、醇、二甲基甲醯胺、二甲亞碸、二甲基乙醯胺及其組合。
在第二態樣中，本發明係關於治療特徵在於對硫辛酸衍生物敏感之疾病細胞的疾病之方法，其包含向有需要之患者投與包含至少一種硫辛酸衍生物或其鹽、至少一種離子配對劑及視情況醫藥學上可接受之稀釋劑的醫藥調配物。在第三態樣中，本發明係關於預防特徵在於對硫辛酸衍生物敏感之疾病細胞的疾病之方法，其包含向有需要之患者投與包含至少一種硫辛酸衍生物、至少一種離子配對劑及視情況醫藥學上可接受之稀釋劑的醫藥調配物。在此等方法之一較佳實施例中，疾病為癌症，諸如癌瘤、肉瘤、骨髓瘤、淋巴瘤、白血病或混合癌症類型。
在又一態樣中，本發明係關於由(a)至少一種硫辛酸衍生物及(b)至少一種離子配對劑(最佳分別為雙苄基硫辛酸鹽及三乙醇胺)組成之離子對。
本發明係關於有效靶向且殺死腫瘤細胞之含有硫辛酸衍生物之醫藥調配物。儘管許多治療劑之醫藥調配物相當常用，但本發明者已發現硫辛酸衍生物之醫藥調配物並非如此。事實上，硫辛酸衍生物置於其中之特定醫藥調配物對於其預定目的而言可足以為在非活性與活性之間的決定性因素。因此，在第一實施例中，本發明係關於包含以下各物之醫藥調配物：(a)至少一種硫辛酸衍生物及(b)至少一種離子配對劑，及視情況(c)醫藥學上可接受之稀釋劑。
適用於本發明中之硫辛酸衍生物包括在美國專利第6,331,559號及第6,951,887號中之每一者中十分詳細描述者及在2007年4月18日申請之同在申請中之美國臨時申請案第60/912,598號及2008年4月17日申請之相應同在申請中之美國專利申請案第12/105,096號(其每一者之揭示內容係以引入的方式併入本文中)中所述者。可根據諸如在上述專利中所闡明之程序的已知程序來製備適用於本發明之硫辛酸衍生物。在本發明之一較佳實施例中，硫辛酸衍生物具有式(I)：
或其鹽；其中R1 及R2 獨立地選自由以下各基團組成之群：如R3 C(O)所定義之醯基、如Cn H2n+1 所定義之烷基、如Cm H2m-1 所定義之烯基、如Cm H2m－3 所定義之炔基、芳基、雜芳基、如CH3 (CH2 )n －S－所定義之烷基硫醚基、如R3 C(＝NH)－所定義之醯亞胺基、如R4 CH(OH)－S－所定義之半縮醛及氫，其限制條件為R1 及R2 中之至少一者不為氫；其中如上所定義之R1 及R2 可未經取代或經取代；其中R3 為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、烷基芳基、雜芳基或雜環基，其中任一者可經取代或未經取代；其中R4 為CCl3 或COOH；且其中x為0－16，n為0－10且m為2－10。
如本文中所用，醯基係指R3 C(O)－基團，其中R3 可為(但不限於)氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、烷基芳基、雜芳基或雜環基，其中任一者可經取代或未經取代。換言之，所列R3 基團中之一者與式(I)之碳主鏈經由硫酯鍵連接。醯基之實例包括(但不限於)乙醯基、苯甲醯基及苯甲醯基衍生物、4－氟苯甲醯基及1－甲基吡咯－2－羧基。含有醯基之硫辛酸衍生物的特定實例包括(但不限於)雙乙醯基硫辛酸鹽及雙苯甲醯基硫辛酸鹽。
如本文中所用，烷基係指Cn H2n＋1 基團，其中n為1－10，更佳1－6且最佳1－4，亦即經由硫醚鍵與式(I)之碳主鏈連接之烷基。烷基可為脂族(直鏈或支鏈)或脂環族；脂環基可在任何碳上具有添加或取代以形成雜環。至少一個諸如N、O或S之雜原子可存在於指定烷基中，亦即在碳鏈中。烷基可在其任何碳上經取代或未經取代。較佳烷基為經芳 基或雜芳基取代之烷基，亦即其中R1 或R2 為烷基芳基或烷基雜芳基；芳基或雜芳基可經取代或未經取代。烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、丁基、癸基、環丙基、4－吡啶甲基、2－蒽醌甲基、N－苯基乙醯胺、苯基乙基、2－乙酸、2－乙醯胺基、4－(2－乙醯胺基－吡啶基)甲基、N－[(2－氟苯基)甲基]乙醯胺、N－[(6－甲氧基－3－吡啶基)甲基]乙醯胺、5－(乙醯胺基)吡啶－2－甲醯胺、5－(6,8－二氮雜－7－側氧基－3－硫雜雙環[3.3.0]辛－2－基)－N－(2－羰基胺基乙基)戊醯胺及5－(6,8－二氮雜－7－側氧基－3－硫雜雙環[3.3.0]辛－2－基)五羧基。含有烷基之硫辛酸衍生物的特定實例包括(但不限於)6,8－雙胺甲醯基甲基硫辛酸鹽及6,8甲基－琥珀醯亞胺基硫辛酸鹽。
如本文中所用，烯基係指m為2－10之Cm H2m－1 基團，亦即經由硫醚鍵與式(I)之碳主鏈連接之烯基。烯基可為脂族(直鏈或支鏈)或脂環族；脂環基可在任何碳上具有添加或取代以形成雜環。至少一個諸如N、O或S之雜原子可存在於指定烯基中，亦即在碳鏈中。烯基可在其任何碳上經取代或未經取代。烯基之實例包括(但不限於)丙烯基、2,3二甲基－2－丁烯基、庚烯基及環戊烯基。
如本文中所用，炔基係指m為2－10之Cm H2m－3 ，亦即經由硫醚鍵與式(I)之碳主鏈連接之炔基。炔基可為脂族(直鏈或支鏈)或脂環族；脂環基可在任何碳上具有添加或取代以形成雜環。至少一個諸如N、O或S之雜原子可存在於指定炔基中，亦即在碳鏈中。炔基可在其任何碳上經取代或 未經取代。炔基之實例包括(但不限於)乙炔基、丙炔基及辛炔基。
如本文中所用，芳基係指經由硫醚鍵與式(I)之碳主鏈連接之芳族基或芳基。芳基較佳為具有6－10個碳原子之不飽和環系統。芳基亦包括有機金屬芳基，諸如二茂鐵。芳基可在其任何碳上經取代或未經取代。芳基之實例包括(但不限於)苄基(－CH2 C6 H5 )、諸如甲基苄基及胺基苄基之苄基衍生物、(1,2,3,4,5－五氟苯基)甲基、三苯基甲基、4－甲基苯甲酸、二茂鐵甲基、2－萘基甲基、4,4－二苯基甲基及芪(或1－((1E)－2－苯基乙烯基)－4－甲基苯)。含有芳基之硫辛酸衍生物的特定實例為雙苄基硫辛酸鹽。
如本文中所用，雜芳基係指芳族雜環系統(單環或雙環)，其中雜芳基部分為含有1至4個選自由S、N及O組成之群的雜原子之五員環或六員環；雜芳基經由硫醚鍵與式(I)之碳主鏈連接。雜芳基可在其任何原子上，尤其在碳原子上經取代或未經取代。雜芳基之實例包括(但不限於)苯并噻唑、喹啉、7－氯喹啉、呋喃、噻吩、吲哚、氮雜吲哚、噁唑、噻唑、異噁唑、異噻唑、咪唑、N－甲基咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、N－甲基吡咯、吡唑、N－甲基吡唑、1,3,4－噁二唑、1,2,4－三唑、1－甲基－1,2,4－三唑、1H－四唑、1－甲基四唑、苯并噁唑、苯并呋喃、苯并異噁唑、苯并咪唑、N－甲基苯并咪唑、氮雜苯并咪唑、吲唑、喹唑啉及吡咯啶基。
如本文中所用，烷基硫醚基係指CH3 (CH2 )n －S－基團，其 中n為0－9。換言之，烷基與式(I)之碳主鏈經由二硫鍵連接。烷基(亦即CH3 (CH2 )n )可在其任何碳上經取代或未經取代且共有如上文關於Cn H2n＋1 烷基闡明之相同特徵。
如本文中所用，醯亞胺基係指R3 C(＝NH)－基團，其中R3 可為(但不限於)氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、烷基芳基、雜芳基或雜環基，其中任一者可經取代或未經取代。換言之，所列R3 基團中之一者經由硫醯亞胺鍵與式(I)之碳主鏈連接。
如本文中所用，半縮醛係指R4 CH(OH)－S－基團，其中R4 為具有諸如(但不限於)CF3 、CCl3 或COOH之強吸電子取代基之化合物。
上述基團中之任一者可未經取代或經取代。例示性取代基包括(但不限於)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、醯基、烷氧基羰基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氰基、鹵基、羥基、硝基、側氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟丙基、胺基、醯胺基、烷基胺基、二烷基胺基、二烷基胺基烷基、羥烷基、烷氧基烷基、烷硫基、－SO3 H、－SO2 NH2 、－SO2 NH烷基、－SO2 N(烷基)2 、－CO2 H、CO2 NH2 、CO2 NH烷基及－CO2 N(烷基)2 。另外，可對任何上述基團進行任何數目之取代；換言之，其可能具有單、二、三等取代之R1 或R2 基團，且取代基本身亦可經取代。另外，R1 或R2 基團中之任一者可通常適當地經以下各物中之任一者取代：碳水化合物、脂質、核酸、胺基酸或其中任何物質之聚合物，或單鏈或支鏈合成聚合物(具有介於 約350至約40,000範圍內之分子量)。
對於上文所述之R1 及R2 之任何定義，硫酯或硫醚鍵(R1 及R2 經其與主鏈連接)可經氧化以產生亞碸或碸；換言之，鍵中之－S－可為－S(O)－或－S(O)2 。另外，對於上文所述之R1 及R2 之任何定義，硫酯或硫醚鍵(R1 及R2 經其與主鏈連接)可進一步包含可氧化為硫亞磺酸或硫磺酸之二硫化物；換言之，替代鍵中之－S－，該鍵可為－S(O)－S－或－S(O)2 －S－。
在本發明之另一較佳實施例中，硫辛酸衍生物具有式(II)：
M為金屬螯合物、－[C(R1 )(R2 )]z －或其他金屬錯合物。R1 及R2 獨立地選自由以下各基團組成之群：如R3 C(O)－所定義之醯基、如Cn H2n＋1 所定義之烷基、如Cm H2m－1 所定義之烯基、如Cm H2m－3 所定義之炔基、芳基、雜芳基、如CH3 (CH2 )n －S－所定義之烷基硫醚基、如R3 C(＝NH)－所定義之醯亞胺基、如R4 CH(OH)－S－所定義之半縮醛及氫，其中如上所定義之R1 及R2 可未經取代或經取代。R3 為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、烷基芳基、雜芳基或雜環基，其中任一者可經取代或未經取代；R4 為CCl3 或COOH。另外，x為0－16，z較佳為0－5，更佳0－3，n為0－10且m為2－10。合適－[C(R1 )(R2 )]z －基團包括(但不限於) －CH2 、－CH(CH3 )、－C(CH3 )2 、－CH(C6 H5 )及－CH(吡啶)。
亦在此實施例中，金屬或金屬鹽可經由鍵添加至一或兩個硫氫基上，其中金屬或金屬鹽與硫辛酸分子之硫醇基形成共價或配位或螯合錯合物。此等金屬包括鉑、鎳、銀、銠、鎘、金、鈀或鈷。金屬鹽包括(例如)溴化鉑、氯化鉑、碘化鉑、硼酸鎳、硼化鎳、溴化鎳、氯化鎳、碘化鎳、氟化鎳、溴酸銀、溴化銀、氯化銀、氟化銀、碘化銀、氯化銠、溴化鎘、氯化鎘、氟化鎘、碘化鎘、溴化金、氯化金、碘化金、、溴化鈷、氯化鈷、氟化鈷、碘化鈷、氯化鈀、碘化鈀及溴化鈀。此等鹽包括各種金屬氧化態，諸如氯化鉑(II)及氯化鉑(IV)。一般而言，本文所述之硫辛酸－金屬錯合物之結構可能為(金屬)m (硫辛酸)n ，其中m及n均為1，或其中m為1且n為2。
不論硫辛酸衍生物具有式(I)或具有式(II)，本發明之醫藥調配物均可包括硫醇中之一或兩者已經硒分子、硫類似物置換或硫醇中之一或兩者已氧化為硫酸根或相關基團之硫辛酸衍生物。
在本發明之尤其較佳實施例中，硫辛酸衍生物為選自以下各物之物質： 2 HCl或1 HCl 及 或其鹽(若尚未呈鹽形式)。
當至少一種硫辛酸衍生物為鹽時，則可能必需進行離子交換，以達成根據本發明之離子配對。然而，若使用弱鹽，則可改用諸如三乙醇胺之離子配對劑替代陰離子，而不需要進行離子交換。
本發明醫藥調配物中通常包含治療有效量之至少一種硫辛酸衍生物。本發明之醫藥調配物可含有單位劑量或多次劑量之硫辛酸衍生物。"治療有效量"意謂向有此需要之受檢者投與之硫辛酸衍生物用量足以治療(或預防)特徵在於對硫辛酸衍生物敏感之疾病細胞的疾病。治療有效量之指 定硫辛酸衍生物用量將視諸如疾病病況及其嚴重程度、有需要之受檢者的特性等因素而變化，該量可通常藉由彼等習此相關技藝之人士確定。重要的為單位劑量中之硫辛酸衍生物用量應足以抑制或殺死腫瘤細胞，同時保持正常細胞實質上未受傷害。本發明之醫藥調配物中至少一種硫辛酸衍生物之較佳含量係可提供每劑量約0.001 mg/m2 至約10 g/m2 、更佳約0.01 mg/m2 至約5 g/m2 、更佳約0.25 mg/m2 至約3 g/m2 且最佳約20 mg/m2 至約500 mg/m2 之至少一種硫辛酸衍生物。
重要的為本發明之醫藥調配物包括至少一種離子配對劑。如本文中所用，"離子配對劑"係指任何能夠與指定硫辛酸衍生物形成"鹽橋"或"離子對"之藥劑。如本文中所用，"鹽橋"或"離子對"不僅指在離子配對劑與指定硫辛酸衍生物之間形成之鹽(弱或強)，而且亦指並不在離子配對劑與指定硫辛酸衍生物之間達到實際鹽形成程度之其他離子締合(弱或強)。在不受理論限制下，咸信諸如三乙醇胺之離子配對劑會與諸如雙苄基硫辛酸鹽之硫辛酸衍生物形成鹽橋，亦即就地形成鹽，其接著使硫辛酸衍生物能夠達成其活體內殺死細胞作用。
尤其適用於本發明中之離子配對劑包括(但不限於)諸如三乙醇胺及聚乙二亞胺之第三胺，諸如二乙醇胺、單乙醇胺、甲芬那酸(mefenamic acid)及三甲醇胺基甲烷之其他胺，及其組合。較佳離子配對劑為三乙醇胺。適用於本發明中之其他離子配對劑包括與聚合物共軛之離子配對劑， 其採用(但不限於)聚乙二醇、聚麩胺酸及糖基聚合物(諸如葡聚糖)與上文所述之離子配對劑中之任一者或任何其他已知離子配對劑組合之形式。其他離子配對劑可利用全部揭示內容以引入的方式併入本文中之Handbook of Pharmaceutical Salts： Properties, Selection and Use(IUPAC,Wiley－VCH,P.H.Stahl編)之指導原則加以選擇。其中特別值得注意之離子配對劑包括(但不限於)列於第342頁表5中者，亦即氨、L－精胺酸、苄苯乙胺苄星(benethamine benzathine)、甜菜鹼、氫氧化鈣、膽鹼、丹醇(deanol)、二乙醇胺(2,2'－亞胺基雙(乙醇))、二乙胺、2－(二乙胺基)－乙醇、乙醇胺、乙二胺、N－甲基葡糖胺、海卓胺(hydrabamine)、1H－咪唑、離胺酸、氫氧化鎂、4－(2－羥乙基)－嗎啉、哌嗪、氫氧化鉀、1－(2－羥乙基)－吡咯啶、氫氧化鈉、三乙醇胺(2,2',2"－氮基參(乙醇))、三甲醇胺基甲烷及氫氧化鋅。
離子配對劑可為親水性或疏水性離子配對劑(諸如醯化三乙醇胺)。離子配對劑通常以足以達成至少一種硫辛酸衍生物在適於靜脈內投藥之溶劑(其最佳為水性介質)中之實質溶解度的量存在。離子配對劑及硫辛酸衍生物較佳以介於約1000：1至約1：1000、更佳約500：1至約1：500、又更佳約50：1至約1：50、又更佳約20：1至約1：20且最佳約1：1範圍內之莫耳比存在。
本發明之醫藥調配物視情況包括(c)醫藥學上可接受之稀釋劑。詳言之，當需要適於(例如)靜脈內投藥之醫藥調配 物時，將採用合適稀釋劑。任何習知水性或極性非質子性溶劑適用於本發明。合適醫藥學上可接受之稀釋劑包括(但不限於)鹽水、糖溶液、諸如乙醇、甲醇及異丙醇之醇、諸如二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)及二甲基乙醯胺(DMA)之極性非質子性溶劑，及其組合。較佳醫藥學上可接受之稀釋劑為右旋糖溶液，更佳為含有約2.5重量%至約10重量%、更佳約5重量%右旋糖之右旋糖溶液。通常以非均裂產生量採用醫藥學上可接受之稀釋劑；一般技術者可易於確定適用於根據本發明之醫藥調配物中的稀釋劑之量。
在本發明之高度較佳實施例中，醫藥調配物包含雙苄基硫辛酸鹽、三乙醇胺及含有約5重量%右旋糖之右旋糖溶液。
本發明之醫藥調配物可視情況包括至少一種其他醫藥學上可接受之添加劑。合適添加劑包括(但不限於)溶劑、稀釋劑、界面活性劑、增溶劑、防腐劑、緩衝劑及其組合，以及尤其適用於非經腸投藥形式之任何其他添加劑。確定此等其他醫藥學上可接受之添加劑的合適量充分在一般技術者之技術範圍內。尤其適用於本文之溶劑包括苄醇、二甲胺、異丙醇及其組合；一般技術者將易於認識到可需要首先將至少一種硫辛酸衍生物溶解於合適溶劑中且接著將溶液稀釋於離子配對劑中且最終以稀釋劑稀釋。
可根據習知調配技術來製備本發明之醫藥調配物。舉例而言，可根據習知技術來製備至少一種硫辛酸衍生物及離 子配對劑之儲備溶液且接著如所需由醫藥學上可接受之稀釋劑來稀釋。
本發明之醫藥調配物為諸如無菌非經腸溶液之液體製劑。本發明之醫藥調配物可容納於諸如小瓶或安瓿之任何合適容器中且適用於經由若干途徑中之一者來投與，該等途徑包括(但不限於)靜脈內、肌肉內、皮下、皮內、腹膜內、胸內、胸膜內、子宮內或腫瘤內。
本發明之第二實施例係關於治療特徵在於對硫辛酸衍生物敏感之疾病細胞的疾病之方法，其包含向有需要之患者投與根據本發明之第一實施例的醫藥調配物。本發明之第三實施例係關於預防特徵在於對硫辛酸衍生物敏感之疾病細胞的疾病之方法，其包含向有需要之患者投與根據本發明之第一實施例的醫藥調配物。
根據第二及第三實施例，硫辛酸衍生物之醫藥調配物可用以預防或抑制涉及改變或不同細胞PDC活性之疾病，亦即特徵在於對硫辛酸衍生物敏感之疾病細胞的疾病。尤其靶向且殺死具有適當改變或擾亂之能量代謝(亦即改變之PDC活性)的細胞，同時周圍健康組織保持未受硫辛酸衍生物傷害。熟習此項技術者可易於鑑別具有改變之PDC活性之疾病。或者，熟習此項技術者可易於就對硫辛酸衍生物之敏感性篩檢所關注之疾病。
在本發明之方法的較佳實施例中，所治療或預防之疾病包括癌症，諸如癌瘤、肉瘤、骨髓瘤、淋巴瘤、白血病及其混合類型。本發明之醫藥調配物針對原發性及轉移性癌 症均有效，且針對(不限於)肺部、肝臟、子宮、子宮頸、膀胱、腎臟、結腸、乳房、前列腺、卵巢及胰腺之癌症有效。在其他實施例中，本發明之醫藥調配物可用於治療與能量代謝改變相關之疾病，諸如阿爾茲海默氏症、諸如牛皮癬之過度增生性疾病及諸如糖尿病性神經病之其他疾病。
用於醫療用途時，通常以單位劑量形式向患者直接投與根據本發明之第一實施例的醫藥調配物。在本發明之方法中，包含硫辛酸衍生物之醫藥調配物可經由若干途徑中之一者來投與，該等途徑包括(但不限於)靜脈內、肌肉內、皮下、皮內、腹膜內、胸內、胸膜內、子宮內或腫瘤內。熟習此項技術者咸了解，硫辛酸衍生物之投藥模式視待治療癌症或症狀之類型而定。舉例而言，用於治療白血病之投與硫辛酸之較佳模式包括靜脈內投藥。同樣地，熟習此項技術者亦咸了解，特定醫藥學上可接受之添加劑將隨適於一種投藥模式之醫藥調配物至適於另一投藥模式之醫藥調配物而不同，然而不論預定投藥模式如何，在所有醫藥調配物中保持不變之情況均為至少一種硫辛酸衍生物與離子配對劑之間所形成之離子對。
藉由採用本文所述之治療法，除了癌症以外，本發明醫藥調配物亦可用於治療由引起疾病之細胞所改變之代謝模式之疾病。舉例而言，因為真核細胞比細菌細胞更類似於動物細胞，所以人類及其他動物之真核病原體一般比細菌性病原體難治得多。此等真核病原體包括諸如導致瘧疾者 之原生動物，以及真菌及藻類病原體。由於本發明中所用之硫辛酸衍生物對正常人類及動物細胞顯著缺乏毒性且因為許多真核病原體可能經歷使PDC變得對硫辛酸衍生物敏感之生命週期階段，所以可使用本發明之醫藥調配物來殺死細菌PDC。
本發明之又一實施例係關於離子對，不論為真鹽或一些其他較低離子締合，其均由(a)至少一種硫辛酸衍生物及(b)離子配對劑組成。在極佳實施例中，離子對係由雙苄基硫辛酸鹽及三乙醇胺組成。本發明包括所有離子對，無論其係就地形成或藉由一些習知方法單離‵出。所有關於(a)及(b)及可能之適用物質用量的細節係與上文關於第一實施例所闡明之細節相同。
現將參考以下實例來說明本發明之特定實施例。應瞭解此等實例僅為說明本發明而揭示且不應視為以任何方式限制本發明之範疇。
實例1
以溶解於1 M三乙醇胺(TEA)中50 mg/ml之濃度的濃縮形式提供雙苄基硫辛酸鹽。藉由目測觀測及高效液相層析(HPLC)評估來評估藥品之穩定性，其在研究之開始及結束時執行。在研究之開始及結束時，物理外觀均未改變且發現純度均為>99%純。以5%右旋糖(D5W)將濃縮雙苄基硫辛酸鹽溶液稀釋至適當濃度以調配0.1、1及10 mg/kg劑量之雙苄基硫辛酸鹽。
比較實例1
將雙苄基硫辛酸鹽溶解於吐溫80與乙醇(體積比1：1)之習知混合物中至40 mg/mL之濃度。以鹽水將濃縮雙苄基硫辛酸鹽溶液稀釋至適當濃度。
測試 進行評估劑量及給藥時程對雙苄基硫辛酸鹽之抗腫瘤活性的影響之研究。更特定言之，在具有人類H－460非小細胞肺癌(NSCLC)異種移植物之小鼠中測試比較實例1之雙苄基硫辛酸鹽的醫藥調配物，亦即溶解於1：1吐溫80：乙醇中且以鹽水稀釋之雙苄基硫辛酸鹽。腹膜內(IP)投與醫藥調配物，每週給予1次或3次。當小鼠之平均腫瘤尺寸為約3000 mm3 時開始投與雙苄基硫辛酸鹽。最初存在八個治療組，其中各組具有七隻小鼠，研究三種劑量(0.1、1及10 mg/kg)及兩種給藥時程，如下表1中所示。
結果(如圖1A及1B中所示)展示當與媒劑治療相比時，雙苄基硫辛酸鹽並未誘發任何抗腫瘤作用。
接下來，藉由將各治療組細分為兩個子組對方案加以修 訂，如下表2中所示。特定言之，將各治療組之兩個子組均以與最初方案中相同劑量之雙苄基硫辛酸鹽治療；然而，兩個子組中之一者係以根據比較實例1之雙苄基硫辛酸鹽的醫藥調配物(亦即，溶解於1：1吐溫80：乙醇中且以鹽水稀釋之雙苄基硫辛酸鹽)來治療，且另一子組係以根據實例1之雙苄基硫辛酸鹽的醫藥調配物(亦即，溶解於TEA中且以D5W稀釋)來治療。
結果展示以於根據實例1製備之醫藥調配物中之0.1－10 mg/kg雙苄基硫辛酸鹽治療之小鼠中之H－460腫瘤可彼此類似，但可小於以於根據比較實例1製備之醫藥調配物中之10 mg/kg雙苄基硫辛酸鹽治療之小鼠中之H－460腫瘤。
接下來，再次修訂方案以將關於抗腫瘤功效所測試之醫 藥調配物改為僅根據實例1製備之醫藥調配物，亦即溶解於TEA中且以D5W稀釋之醫藥調配物。存在十個治療組，其中各組具有8個小鼠，研究三種劑量(0.1、1及10 mg/kg)及三種給藥時程，如下表3中所示。
結果(如圖2A－2C中所示)展示與當類似地測試根據比較實例1(吐溫80/乙醇/鹽水)製備之醫藥調配物時之所獲得的結果相比較，每週1次、3次或5次以0.1、1及10 mg/kg給予之於根據實例1(TEA/D5W)製備的醫藥調配物中之雙苄基硫辛酸鹽誘發類似且顯著程度之腫瘤生長抑制。
儘管上文已參考其特定實施例描述本發明，但顯而易見在不悖離本文中所揭示之本發明概念的情況下可進行多種改變、修改及變化。因此，意欲包涵所有此等屬於隨附申請專利範圍之精神及寬廣範疇內之改變、修改及變化。所有本文中所引用之專利申請案、專利及其他公開案均以全 文引用的方式併入本文中。
圖1A及1B分別展示在以於吐溫80(Tween 80)/乙醇醫藥調配物中之雙苄基硫辛酸鹽治療的帶有H-460腫瘤之小鼠中之腫瘤體積及體重。bYLA或媒劑係經由腹膜內(IP)投與小鼠。
圖2A、2B及2C展示在以3個不同劑量含量之於三乙醇胺/右旋糖醫藥調配物中的雙苄基硫辛酸鹽治療之帶有H-460腫瘤的小鼠中之腫瘤體積。該醫藥調配物係經由腹膜內(IP)投與小鼠。共有三個治療組：接受0.1mg/Kg CPI-613治療之小鼠；接受1mg/Kg CPI-613治療之小鼠；以及接受10mg/Kg CPI-613治療之小鼠。每個治療組包含8隻小鼠。 在本研究中，於接受0.1mg/Kg CPI-613之治療組內，一隻每週接受5次CPI-613治療之小鼠在第28天死亡。在本研究中，於接受10mg/Kg CPI-613之治療組內，一隻每週接受3次CPI-613治療之小鼠在第17天死亡。
(無元件符號說明)

Claims (20)

  1. 一種醫藥調配物，其包含：(a)具有下式之硫辛酸衍生物；及(b)一種離子配對劑，其係為三乙醇胺；及(c)醫藥學上可接受之稀釋劑，其中該硫辛酸衍生物及該離子配對劑形成離子對。
  2. 如請求項1之醫藥調配物，其中包含治療有效量之該硫辛酸衍生物。
  3. 如請求項1之醫藥調配物，其中該硫辛酸衍生物之含量可提供0.001mg/m2 至10g/m2 之該硫辛酸衍生物。
  4. 如請求項1至3中任一項之醫藥調配物，其中該離子配對劑與該硫辛酸衍生物以介於20：1至1：20範圍內之比率存在。
  5. 如請求項1至3中任一項之醫藥調配物，其中該稀釋劑係選自由鹽水、糖溶液、醇、二甲基甲醯胺、二甲亞碸、二甲基乙醯胺及其組合組成之群。
  6. 如請求項1之醫藥調配物，其中該稀釋劑為右旋糖溶液。
  7. 如請求項6之醫藥調配物，其中該右旋糖溶液含有介於2.5重量%至10重量%範圍內之量的右旋糖。
  8. 如請求項1至3中任一項之醫藥調配物，其進一步包含至少一種選自溶劑、界面活性劑、增溶劑、防腐劑、緩衝劑及其組合之醫藥學上可接受之添加劑。
  9. 一種醫藥調配物，其包含：雙苄基硫辛酸鹽；及三乙醇胺。
  10. 如請求項9之醫藥調配物，其進一步包含含有5重量%右旋糖之右旋糖溶液。
  11. 一種如請求項1至10中任一項之醫藥調配物之用途，其係用於製備治療癌症之藥物。
  12. 如請求項11之用途，其中該癌症為選自由癌瘤及肉瘤所組成之群。
  13. 如請求項11之用途，其中該癌症係選自由骨髓瘤、淋巴瘤、白血病及其混合類型組成之群。
  14. 如請求項11之用途，其中該癌症係肺部、肝臟、子宮、子宮頸或膀胱之癌症。
  15. 如請求項11之用途，其中該癌症為腎臟、結腸、乳房、前列腺、卵巢或胰腺之癌症。
  16. 一種離子對，其由以下各物組成：(a)具有下式之硫辛酸衍生物；及(b)一種離子配對劑，其係為三乙醇胺。
  17. 如請求項16之離子對，其中該離子配對劑與該硫辛酸衍生物以介於20：1至1：20範圍內之比率存在。
  18. 一種如請求項16及17中任一項之離子對之用途，其係用於製備治療癌症之藥物。
  19. 如請求項18之用途，其中該癌症係選自由癌瘤、肉瘤、骨髓瘤、淋巴瘤、白血病及其混合類型組成之群。
  20. 如請求項18之用途，其中該癌症係肺部、肝臟、子宮、子宮頸、膀胱、腎臟、結腸、乳房、前列腺、卵巢或胰腺之癌症。
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