TWI458488B - Ｔｐｏ胜肽化合物及醫藥組成物於治療貧血之用途 - Google Patents
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Description
本申請書為部分連續案，係請求於2005年7月14日所申請之美國申請案序號第11/181,049號及於2004年8月16日所申請之美國申請案序號第60/601,921號之優先權，其全文係以引用的方式併入本文中。
本發明係提供結合及活化血小板生成素(thrombopoietin)受體(c－mpl或TPO－R)或作為血小板生成素("TPO")促進劑之胜化合物。本發明可用於生化及醫藥化學領域及特別是提供TPO促進劑於治療人類疾病之用途。本發明之胜化合物可用於治療貧血及/或預防貧血之發生及/或維持正常的紅血球生成。
編碼TPO之基因已被複製及定性出。參見Kuter等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91：11104－11108(1994)；Barley等人Cell 77：1117－1124(1994)；Kaushansky等人,Nature 369：568－571(1994)；Wendling等人,Nature 369：571－574(1994)；及Sauvage等人,Nature 369：533－538(1994)。TPO為一具有至少二種表分子量25 kDa及31 kDa形式，帶有共同N－端胺基酸序列之糖蛋白。參見Bartley等人,Cell 77：1117－1124(1994)。TPO顯然有二個由潛在Arg－Arg切裂位置所分開之差異區。在人類及小鼠中胺基端為高度保留區，且與紅血球生成素(erythropoietin)及干擾素－a和干擾素－b具有一些同源性。羧基端區域則顯示廣泛的類別上分歧。
人類TPO－R(亦稱為c－mpl)之DNA序列及編碼胜肽序列已有描述。參見Vigon等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89：5640－5644(1992)。TPO－R為造血素(hematopoietin)生長因子受體家族之一員，期特徵為包外區域共同的結構設計，包括在N端部分四個保留C殘基及一個靠近跨膜區之WSXWS單元(motif)(SEQ ID NO：1)。參見Bazan Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87：6934－6938(1990)。此受體在造血上扮演一個功能性角色之證據包括觀察到其在小鼠的脾、骨髓或胎兒肝臟中(參見Souyri等人,Cell 63：1137－1147(1990))之表現及在人類的巨核細胞、血小板及CD34＋
細胞之表現(參見Methia等人,Blood 82：1395－1401(1993))受到限制。一些研究主張該受體功能係作為同質二元體，與G－C SF及紅血球生成素受體之情況類似。
可取得的TPO－R之複製基因幫助此重要受體之研究。可取得之重組受體蛋白使各種隨機及半隨機胜肽差異生成系統中受體－配體交互作用之研究得以進行。這些系統係揭示於美國專利第6,251,864、6,083,913, 6,121,238、5,932,546、5,869,451、6,506,362及6,465,430號中，以及Cwirla等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87：6378－6382(1990)中，前述各項係以引用的方式併入本文中。
此等在血液中循環之形態學上可辨認及具功能性之細胞包括紅細胞、嗜中性性、嗜酸性及嗜鹼性粒細胞、B－、T－、非B－、非T－淋巴細胞及血小板。這些成熟的造血細胞係藉由各別譜系之形態學上可辨認的分裂前驅細胞，應要求、衍生及被置換，例如紅母細胞之於紅細胞系列，骨髓母細胞、前骨髓細胞及骨髓細胞之於粒細胞系列，而巨核細胞之於血小板。這些前驅細胞衍生自更原始的細胞，其可簡單地分成二個主要的亞群：幹細胞及源祖細胞(起參見Broxmeyer,H.E.,1983,"Colony Assays of Hematopoietic Progenitor Cells and Correlations to Clinical Situations,"CRC Critical Review in Oncology/Hematology 1：227－257)。
幹細胞及源祖細胞之定義係為操作上準則並依照功能而非形態學準則而定。幹細胞具有嚴密的自我更新或自我維護之能力(Lajtha,Differentiation,14：23(1979))，一必須要件，因這些細胞缺乏或消耗可能導致一或多種細胞譜系完全耗盡，而此事件可在短時間內導致疾病和死亡。某些幹細胞係因需要而分化，但某些幹細胞製造其他幹細胞以維持這些細胞群。因此，除了維持其本身的種類外，多功能的幹細胞能分化成數種具有更限制性之自我更新能力或無自我更新能力之源祖細胞亞株。這些源祖細胞最終產生了形態學上可辨認的前驅細胞。這些源祖細胞能延著一個或一個以上之骨髓分化路徑增殖及分化(Lajtha,Blood Cells,5：447(1979))。
各種致病因子、基因異常及環境因子可造成一或多種造血細胞類型之缺陷。此外，用於治療癌症及某些免疫病症之化療及放射線治療可造成全血細胞減少症及或合併貧血、白血球過低或血版減少症。因此，增加及置換造血細胞通常為此等治療之重要成功因素。(就血液病症及其原因之一般討論請參見，例如，"Hematology" in Scientific American Medicine,E.Rubenstein and D.Federman,eds.,Volume 2,Chapter 5,Scientific American,New York(1996))。
目前現有用於許多血液病症以及由化療及放射線治療所造成之內生性造血細胞破壞之治療為骨髓移植。然而，因為其鮮少有完全符合(基因相同)的捐贈者，除了在同卵雙胞胎或在症狀減輕病患的骨髓細胞儲存於能存活的冷凍狀態之情況下，而使得骨髓移植嚴格的受到限制。除了在自體來源之情況下，其無可避免的基因會有某些程度上的不符合而蒙受嚴重及有時為致命的併發症。這些併發症為二段式。首先，病患預先藉由藥物使其免疫失能以避免對外來骨髓細胞之免疫排斥(宿主抗移植物反應)。第二，當或若捐贈的骨髓細胞開始建立時，其會辨認病患為外來的而攻擊病患(移植物抗宿主反應)。即使極符合的家人捐贈者，這些直接因為基因相異的個人移植骨髓之部分不符合的併發症為造成實質死亡率及罹病率之原因。
週邊血液經評估亦為造血重建之幹細胞來源(Nothdurtt,W.,等人,1977,Scand.J.Haematol.19：470－481；Sarpel,S.C.,等人,1979,Exp.Hematol.7：113－120；Ragharachar,A.,等人,1983,J.Cell.Biochem.Suppl.7A：78；Juttner,C.A.,等人,1985,Brit.J.Haematol.61：739－745；Abrams,R.A.,等人,1983,J.Cell.Biochem.Suppl.7A：53；Prummer,O.,等人,1985,Exp.Hematol.13：891－898)。在某些研究中，承諾已得到各種白血病病患之結果(Reiffers,J.,et al.,1986,Exp.Hematol.14：312－315；Goldman,J.M.,等人,1980,Br.J.Haematol.45：223－231；Tilly,H.,等人,Jul.19,1986,The Lancet,pp.154－155；亦參見L.B.and Juttner,C.A.,1987,Brit.J.Haematol.66：285－288及其文中所引述之參考文獻)；及淋巴癌病患之結果(Korbling,M.,等人,1986,Blood 67：529－532)。然而，使用週邊血液之其他研究則重建失敗(Hershko,C.,等人,1979,The Lancet 1：945－947；Ochs,H.D.,等人,1981,Pediatr.Res.15：601)。研究中亦評估使用胎兒肝細胞移植(Cain,G.R.,等人,1986,Transplantation 41：32－25；Ochs,H.D.,等人,1981,Pediatr.Res.15：601；Paige,C.J.,等人,1981,J.Exp.Med.153：154－165；Touraine,J.L.,1980,Excerpta Med.514：277；Touraine,J.L.,1983,Birth Defects 19：139；亦參見Good,R.A.,等人,1983,Cellular Immunol.82：44－45及其文中所引述之參考文獻)或新生兒的脾細胞移植(Yunis,E.J.,等人,1974,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.72：4100)作為造血重建之幹細胞來源。在免疫重建的實驗中亦移植新生兒的胸線細胞(Vickery,A.C.,等人,1983,J.Parasitol.69(3)：478－485；Hirokawa,K.,等人,1982,Clin.Immunol.Immunopathol.22：297－304)。
清楚地，非常需要一種在活體外或治療中擴展血液細胞之方法，其可增加活體中造血細胞之產生。
貧血，係定義為血液中血色素濃度降低，通常與總循環紅血球量降低有關。無論原因，貧血降低了血液攜帶氧氣之能力，且當夠嚴重時會造成臨床症狀及徵兆。
臨床上，貧血之特徵為皮膚及黏膜蒼白及氧不足之表現、最常見虛弱、疲勞、嗜睡或暈眩。心肌缺氧可產生高動力循環增加心跳速率及心搏量。發展出拋射式心雜音，且若貧血夠嚴重，可能接著發生心衰竭。
貧血一般係以下列二種方式之其中一種來分類：以病因學分類(以原因為主)或以形態學分類(以形狀及大小之改變為主)。較常用的為病因學分類。
當一個人之抗體與另一個人之紅血球(RBC)作用時，會發生同種免疫溶血性貧血。同種免疫溶血性貧血典型地係發生在輸入ABO血型不合的血液及新生兒溶血性(rhesus)疾病復發生。其亦會發生在異體移植之後(Hoffbrand,A.V.in Essential Hematology,3rd.ed.,Blackwell Scientific Publications,1993,p.90)。
給予某些藥物可能會造成過渡性藥物引發之貧血。其可藉由三種機制來發生：1)抗體抗藥物－紅血球胞膜複合物(例如盤尼西林(penicillin)或噻孢黴素(cephalothin))；2)經由藥物蛋白(抗原)－抗體複合物，補充物沉積在紅血球表面上(例如奎尼丁(quinidine)或佑爾康特泌胰(chloropropamide))；或3)自體免疫溶血性貧血，其中藥物之角色未知(例如甲基多巴(methyl dopa))。在各情況下，貧血僅在藥物中斷後才會消失(然而，就甲基多巴而言，抗體可持續數個月)(Hoffbrand,A.V.in Essential Hematology,3rd.ed.,Blackwell Scientific Publications,1993,p.90－1)。
再生不良性貧血，係定義為因骨髓細胞發育不良所產生之全血球減少症(貧血、白血球減少症及血小板減少症)。其係分類為下列主要類型：先天形式(范可尼氏(Fanconi)貧血)及後天形式，無明顯誘因(特發性)。第二種因素可能為工業、醫源性及感染原因。其下之因素顯然是造血多功能性幹細胞之數目實質降低及剩餘的幹細胞缺陷，或對抗彼等之免疫反應使其無法有效地分裂或分化以集結骨髓細胞(Hoffbrand,A.V.in Essential Hematology,3rd.ed.,Blackwell'
Scientific Publications,1993,p.121)。在某些案例中已驗證，抑制型T－細胞以及免疫球蛋白在活體外抑制了紅血球生成素或阻斷造血幹細胞之分化(Andreoli,T.in Essentials of Medicine,W.B.Saunders,1986,p.349)。
Neelis等人,Blood,90(1)：58－63(1997)揭示了人類重組TPO於暴露在5 Gy全身放射線(300－kV x－光)之獼猴中刺激了紅血球譜系之復原，其網狀紅血球再生之發生比以安慰劑治療之動物早了10天。Neelis等人亦揭示其血色素及血比容值較對照組增加。
Basser等人,Blood,89(9)：3118－3128(1997)揭示了給予PEG－rHuMGDF及惠而血添(filgastrim)提升了暴露在卡鉑(carboplatin)600 mg/m2
及環磷醯胺(cyclophosphamide)1,200 mg/m2
中之病患的周邊血液源祖細胞。
Papayannopoulou等人,Exp.Hematol.,24(5)：660－669(1996)揭示了EPO及TPO在活體外分化之紅血球生成作用及血小板生成作用之效用。
Kaushansky等人,J.Clin.Invest.,96(3)：1683－1687(1995)揭示了TPO與EPO協同作用擴增了紅血球源祖細胞。Kaushansky等人,Exp.Hematol.,24(2)：265－269(1996)揭示TPO於骨髓抑制之動物中擴增了BFU－E、CFU－GM及CFU－Mk源祖細胞。
貧血為一嚴重的問題並使得能預防發生貧血、治療貧血、提高RBC前驅細胞存活及/或維持正常紅血球產生之血液生長因子促進劑之研究變得緊急。本發明係提供此種促進劑。
本發明係關於所定義之低分子量胜肽化合物於治療貧血之用途。相較於已知的TPO促進劑，該所定義之低分子量胜肽化合物對TPO－R具有很強的結合性，可活化TPO－R，潛在地降低副作用，且在活體外及活體內具有刺激紅血球生成之能力。該低分子量胜肽化合物可有各種形式，例如單聚物、二聚物及寡聚物及/或可以親水性聚合物衍生。因此，此所胜肽化合物可用於治療及/或預防貧血之治療目的以及研究貧血之診斷目的。
適合治療及/或診斷目的之胜肽化合物，例如以Baf/3結合試驗(其後討論)來測定，具有約2 mM或更低之IC50
，而更佳的為2 nM或更低，其中，較低的IC50
與對TPO－R之較強的結合力有關。就醫藥目的，此胜肽化合物較佳地係具有不大於約100 μM之IC50
，更佳地為不大於約500 nM，更佳地為不大於約100 pm，以及更佳地為不大於約5 pm。
適合治療及/或診斷目的之胜肽化合物，例如使用熟知分析中之熟知技術，例如Baf/3結合試驗(其後討論)來測定，具有約2 mM或更低之EC50
，而更佳的為2 nM或更低，其中，較低的EC50
與對TPO－R之較強的結合力有關。就醫藥目的，此胜肽化合物較佳地係具有不大於約100 μM之EC50
，更佳地為不大於約500 nM，更佳地為不大於約100 pm，以及更佳地為不大於約5 pm。
胜肽化合物之分子量範圍係從約500至約8,000道爾頓，更佳的係從約900至約2000道爾頓。若胜肽化合物為寡聚物、二聚物及/或如文中所述由親水性聚合物所衍生，則此胜肽之分子量將大於或在從約1500至約120,000道爾頓之範圍，更佳地係從約3,000至約8,000道爾頓，以及更佳地為從約30,000至約50,000道爾頓。
適合的親水性聚合物包括(但不限於)聚烷基醚，示例有聚乙二醇及聚丙二醇、聚乳酸、聚甘醇酸、聚氧基烯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯酮、纖維素及纖維素衍生物、葡聚糖及葡聚糖衍生物等等，如美國專利第5,672,662及5,869,451號中所述，其全文係以引用的分是併入本文中。
當胜肽化合物係由親水性聚合物所衍生時，其溶解度及循環半衰朝會增加且其致免疫力會被遮蔽。前述者可以少量(若有)減損其結合活性來進行。一般而言此親水性聚合物具有平均分子量之範圍係從約500至約100,000道爾頓，更佳地係從約2,000至約40,000道爾頓，又更佳地係從約5,000至約20,000道爾頓。在一較佳的實施例中，此親水性聚合物具有約5,000道爾頓、10,000道爾頓及20,000道爾頓之平均分子量。
本發明之胜肽化合物可由該等聚合物使用任何如下列所述之方法來衍生或偶合：Zallipsky,S.,Bioconjugate Chem.,6：150－165(1995)；Monfardini,C,et al.,Bioconjugate Chem.,6：62－69(1995)；美國專利第4,640,835號；美國專利第4,496,689號；美國專利第4,301,144號；美國專利第4,670,417號；美國專利第4,791,192號；美國專利第4,179,337號或WO 95/34326，其全文係以引用之方式併入本文中。
在目前一較佳的實施例中，本發明之胜肽化合物係由聚乙二醇(PEG)所衍生。PEG為一環氧乙烷重複單位、具二個末端羥基之直鏈、水溶性聚合物。PEG係以其分子量來分類，典型的範圍係從約500道爾頓至約40,000道爾頓。在目前一較佳的實施例中，所用之PEGs具有分子量之範圍為5,000道爾頓至約20,000道爾頓。與本發明胜肽化合物偶合之PEG可為支鏈或非支鏈(參見，例如Monfardini,C.,等人,Bioconjugate Chem.,6：62－69(1995))。PEG為市售商品係購自Nektar Therapeutics(San Carlo,CA)、Sigma Chemical公司及其他公司。此等PEG包括(但不限於)單甲氧基聚乙二醇(MePEG－OH)、單甲氧基聚乙二醇琥珀酸酯(MePEG－S)、單甲氧基聚乙二醇琥珀醯亞胺基琥珀酸酯(MePEG－S－NHS)、單甲氧基聚乙二醇－胺(MePEG－NH2
)、單甲氧基聚乙二醇－三氟乙磺酸酯(MePEG－TRES)及單甲氧基聚乙二醇－咪唑基－羰基(MePEG－IM)。
簡言之，在一實施例中，所用之親水性聚合物，例如PEG，較佳地係在一端以非反應基團例如甲氧基或乙氧基團覆蓋。其後，在其另一端藉由與適合的活化劑反應，例如三聚氰鹵化物(例如三聚氰氯、三聚氰溴或三聚氰氟)、二咪唑及酸酐試劑(例如二鹵基琥珀酸酐，如二溴琥珀酸酐)、醯基疊氮、對二偶氮鎓苯甲基醚、3－(對二偶氮鎓苯氧基)－2－羥基丙基醚)及其類似物。然後將經活化的聚合物與本發明之胜肽化合物反應，產生聚合物衍生之胜肽化合物。另外一種選擇，可將本發明胜肽化合物上之一功能基活化與聚合物反應，或將此二個基團使用已知的偶合方法加入一協同的偶合反應。應了解，本發明之胜肽化合物可由PEG使用無數種熟習本項技術者已知或所用之其他反應流程來衍生。
當用於診斷目的時，胜肽化合物較佳地係以可偵測之標記來標定，及因此，無標記之胜肽化合物可作為製備標記胜肽化合物之中間物。
較佳的胜肽化合物為該等具有：(1)低於約5000道爾頓之分子量，無論單聚物、二聚物或寡聚物，及(2)對TPO－R結合親和力以IC50
表示係不大於約100 mM，其中零或數個胜肽基[－－C(O)NR－－]鏈(鍵)係經非胜肽鏈例如－－CH2
－胺甲酸酯鏈[－－CH2
－－OC(O)NR－－]；膦酸酯鏈；－－CH2
－胺磺醯胺[－－CH2
－－S(O)2
NR－]鏈；尿素[－－NHC(O)NH－－]鏈；－－CH2
－二級胺鏈；或烷基化胜肽鏈[－－C(O)NR6
－－其中R6
為一低碳烷基]；胜肽，其中N－端係衍生成－－NRR1
基；－－NRC(O)R基；－－NRC(O)OR基；－－NRS(O)2
R基；－－NHC(O)NHR基其中R及R1
為氫或低碳烷基，其限制條件為R及R1
不可兩者皆為氫；琥珀醯亞胺基；苯甲基氧基羰基－－NH－－(CBZ－－NH－－)基；或苯甲基氧基羰基－－NH－基其在苯基環上具有1至3個由下列組成之群中選出之取代基：低碳烷基、低碳烷氧基、氯及溴；或胜肽其中C端係衍生成－－C(O)R2
，其中R2
係由下列組成之群中選出：低碳烷基、低碳烷氧基及－－NR3
R4
，其中R3
及R4
係獨立地由下列組成之群中選出：氫及低碳烷基。
已發現核心胜肽化合物可包含一胺基酸序列(SEQ ID NO：2)：X1
X2
X3
X4
X5
X6
X7
其中X1
為C、L、M、P、Q、V；X2
為F、K、L、N、Q、R、S、T或V；X3
為C、F、I、L、M、R、S、V或W；X4
為任何之20基因編碼L－胺基酸；X5
為A、D、E、G、K、M、Q、R、S、T、V或Y；X6
為(3－(2－萘基)丙胺酸(2－Nal)；及X7
為C、G、I、K、L、M、N、R或V。
在一較佳的實施例中，該核心胜肽化合物係包含一胺基酸序列(SEQ ID NO：3)：X8
G X1
X2
X3
X4
X5
(2－Nal)X7
其中X1
至X7
係如上之定義；及各X8
殘基係獨立地選自20基因編碼L－胺基酸、其立體異構D－安基酸；及非天然胺基酸。
在另一較佳的實施例中，該核心胜肽化合物係包含一胺基酸序列(SEQ ID NO：4)：X9
X8
G X1
X2
X3
X4
X5
(2－Nal)X7
其中X9
為A、C、E、G、I、L、M、P、R、Q、S、T或V；及X8
為A、C、D、E、K、L、Q、R、S、T或V。更佳地，X9
為A或I；及X8
為D、E或K。
一特佳的胜肽化合物為(SEQ ID NO：5)：I E G P T L R Q(2－Nal)L A A R (Sar)其中(Sar)為肌胺酸。
在另一實施例中，胜肽化合物係經二聚化或寡聚化以增加胜肽化合物之親和力及活性。一特佳的胜肽化合物為29－mer胜肽其具有二個相同的14－mer藉由離胺醯胺殘基相連。因此一特佳的胜肽化合物為(SEQ ID NO：6，亦指本文中編號1之TPO化合物)：
一較佳的胜肽化合物為聚乙二醇化TPO化合物1。該聚乙二醇化形式可包括與各N－端異白胺酸共價連結之20,000 MPEG殘基。此化合物實例之完整分子結構係詳列如下：
(此化合物係指本文聚乙二醇化TPO化合物1)。聚乙二醇化TPO化合物1化學全名為：甲氧基聚乙二醇20000－丙醯基－L－異白胺醯基－L－麩胺醯基－甘胺醯基－L－脯胺醯基－L－蘇胺醯基－L－白胺醯基－L－精胺醯基－L－麩胺醯胺基－L－2－萘基丙胺醯基－L－白胺醯基－L－丙胺醯基－L－丙胺醯基－L－精胺醯－肌胺醯基－Ne－(甲氧基聚乙二醇20000－丙醯基－L－異白胺醯基－L－麩胺醯基－甘胺醯基－L－脯胺醯基－L－蘇胺醯基－L－白胺醯基－L－精胺醯基－L－麩胺醯胺基－L－2－萘基丙胺醯基－L－白胺醯基－L－丙胺醯基－L－丙胺醯基－L－精胺醯－肌胺醯基－)－離胺醯胺。
聚乙二醇化TPO化合物1係由二個藉由離胺醯胺殘基相連結並在各N－端連結一分子量大約20,000道爾頓之聚乙二醇(PEG)鏈之相同的14個胺基酸胜肽鏈所組成。無PEG之原胜肽的分子量為3,295道爾頓，帶有二個PEG鏈的大約為43,295道爾頓。聚乙二醇化TPO化合物1之簡短的分子結構為(MPEG－Ile－Glu－Gly－Pro－Thr－Leu－Arg－Gln－(2－Nal)－Leu－Ala－Ala－Arg－(Sar))2
－Lys－NH2
；其中(2－Nal)為(3－(2－萘基)丙胺酸，(Sar)為肌胺酸而MPEG為甲氧基聚(乙二醇)(MW大約20,000道爾頓)。
一或多種胜肽化合物及特別是聚乙二醇化胜肽化合物，包括其醫藥上可接受同等物(本文中共同地係指「胜肽化合物」、「TPO胜肽化合物」、「本發明之胜肽化合物」)係用於預防及治療由TPO所介導疾病，及特別是用於治療及/或預防貧血。因此，本發明係提供一種治療及/或預防貧血，其中具有貧血之病患或預期會產生貧血之病患係接受或給予一治療上或預防上有效劑量或量之本發明胜肽化合物。
本發明亦提供包含一或多種如本文所述之胜肽化合物及生理上可接受載劑之醫藥組合物。這些醫藥組合物可為各種形式，其包括口服劑型以及可吸入散劑及溶液和注射及輸注溶液。
下列所述之定義係用於闡明及定義用於描述文中本發明之各種術語之意義及範圍。
「促進劑」係指具生理活性之配體，與其互補之具生理活性受體相結合並使之活化以造成受體之生理反應或促進受體事先存在之生理活性。
「EC50
」及「50%有效濃度」係指對此促進劑產生50%之最大可能有效反應之促進劑之濃度。
「IC50
」及「50%抑制濃度」係指置換50%特定結合促進劑之競爭配體濃度。
「醫藥上可接受同等物」包括(不限於)醫藥上可接受鹽類、酸加成鹽、酯類、醯胺、水合物、代謝物、前藥及電子等排物(isosteres)。許多醫藥上可接受同等物在活體外或活體內預期與本發明之胜肽化合物具有相同或類似的活性。
「醫藥上可接受鹽類」係指常用於醫藥業之無毒鹼金屬、鹼土金屬及銨鹽，包括鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、鋇、銨及精蛋白鋅(protamine zinc)鹽類，其可由本項技術熟知之方法來製備。此術語一包括無毒的酸加成鹽，其一般係藉由將本發明之胜肽化合物與一適合的有機或無機酸反應來製備。代表性的鹽類包括鹽酸鹽、氫氯酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、醋酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘磺酸鹽及其類似物。
「醫藥上可接受之酸加成鹽」係指該等保留游離鹼之生物效用及特性，及在生物上或其他方面不為不欲之鹽類，係與無機酸例如鹽酸、鹽酸、氫氯酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物品，及有機酸例如醋酸、丙酸、甘醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、延胡索酸、酒石酸鹽、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及其類似物所形成。醫藥上可接受之酸加成鹽作為前藥之敘述，請參見Bundgaard,H.,supra。
「醫藥上可接受酯類」係指該等，因酯鍵水解，保留羧酸或醇之生物效用及特性，以及在生物上或其他方面不為不欲之酯類。醫藥上可接受之酯類作為前藥之敘述，請參見Bundgaard,H.,ed.,Design of Prodrugs,Elsevier Science Publishers,Amsterdam(1985)。者這些酯類典型地係由對應的羧酸及醇所形成。一般而言，酯類之形成可經由習用的合成技術來完成(參見，例如March Advanced Organic Chemistry,3rd Ed.,John Wiley & Sons,New York(1985)p.1157及文中所引述之參考文獻，以及Mark等人,Encyclopedia of Chemical Technology,John Wiley & Sons,New York (1980))。酯中醇成份一般係包括(i)C2
－C12
脂系醇其可含有(或不含有)一或多個雙鍵且可含有(或不含有)支鏈碳，或(ii)C7
－C12
芳香或雜芳香醇。本發明亦涵蓋這些為如本文所述之酯類且同時為其醫藥上可接受酸加成鹽二者之組合物之用途。
「醫藥上可接受之醯胺」係指該等，因醯胺鍵水解，保留羧酸或胺之生物效用及特性，以及在生物上或其他方面不為不欲之醯胺。醫藥上可接受之醯胺作為前藥之敘述，請參見Bundgaard,H.,ed.,Design of Prodrugs,Elsevier Science Publishers,Amsterdam(1985)。這些醯胺典型地係由對應的羧酸及胺所形成。一般而言，醯胺之形成可經由習用的合成技術來完成(參見，例如March Advanced Organic Chemistry,3rd Ed.,John Wiley & Sons,New York(1985)p.1152以及Mark等人,Encyclopedia of Chemical Technology,John Wiley & Sons,New York(1980))。本發明亦涵蓋這些為如本文所述之醯胺且同時為其醫藥上可接受酸加成鹽二者之組合物之用途。
「醫藥上或治療上可接受載劑」係指不會干擾活性成份之生物活性效用且對宿主或病患不具毒性之載體媒劑。
「立體異構物」係指彼此具有相同分子量、化學組成及構造，但原子群集不同之化合物。即，某些相同的化學基團在空間上具不同的方位，且因此，當為純立體異構物時，係具有旋轉偏極光面之能力。然而，某些純立體異構物僅可能具有些微的旋光性，而以目前的儀器無法偵測到。本發明之胜肽化合物可具有一或多個不對稱碳原子，及因此包括各種立體異構物。所有的立體異構物皆包括在本發明之範圍內。
用於本發明組合物中之「治療上或醫藥上有效量」係指組合物之量足以引發所欲的生物結果。該結果可為減輕徵狀、症狀或疾病之原因，或任何其他所欲的生物系統之改變。在本發明中，此結果一般係涉及增加紅血球生成。
胜肽中胺基酸殘基係縮寫如下：苯丙胺酸為Phe或F；白胺酸為Leu或L；異白胺酸為Ile或I；甲硫胺酸為Met或M；纈胺酸為Val或V；絲胺酸為Ser或S；脯胺酸為Pro或P；蘇胺酸為Thr或T；丙胺酸為Ala或A；酪胺酸為Tyr或Y；組胺酸為His或H；麩醯胺酸為Gln或Q；天門冬醯胺為Asn或N；離胺酸為Lys或K；天門冬胺酸為Asp或D；麩胺酸為Glu或E；半胱胺酸為Cys或C；色胺酸為Trp或W；精胺酸為Arg或R；以及甘胺酸為Gly或G。此外，Bu為Butoxy，Bzl為benzyl，CHA為環己胺，Ac為乙醯基，Me為甲基，Pen為青黴胺(penicillamine)，Aib為胺基異丁酸，Nva為正纈胺酸，Abu胺基丁酸，Thi為噻吩基丙胺酸，OBn為O－苯甲基以及hyp為羥基脯胺酸。
除了僅由天然生成的胺基酸所組成之胜肽，亦提供擬肽或胜肽類似物。胜肽通常係用於醫藥業作為具類似該等樣板胜肽性質之非胜肽藥物。這些類型之非胜肽化合物係稱為「胜肽模擬物」或「擬肽」(Fauchere,J.Adv.Drug Res.15：29(1986)；Veber and Freidinger TINS p.392(1985)；及Evans等人,J.Med.Chem.30：1229(1987)，其係以引用的方式併入本文中)。胜肽模擬物結構上係與治療上所用之胜肽相似，可用於產生同等或促進治療或預防效用。一般而言，擬肽結構上與範例之多肽(亦即，具有生物或藥理活性之多肽)，例如天然生成的受體結合多肽相類似，但具有一或多個視需要以本項技術已知之方法以由下列組成之群中選出之鏈置換之胜肽鏈：－－CH2
NH－－、－－CH2
S－－、－－CH2
－－CH2
－－、－－CH＝CH－－(順式及反式)、－－COCH2
－－、－－CH(OH)CH2
－及－－CH2
SO－－，並進一步描述於下列參考文獻中：Spatola,A.F.之Chemistry and BiochemiStry of Amino Acids,Peptides,and Proteins,B.Weinstein,eds.,Marcel Dekker，New York,p.267(1983)；Spatola,A.F.,Vega Data(March 1983),Vol.1,Issue 3,Peptide Backbone Modifications(generalreview)；Morley,Trends Pharm Sci(1980)pp.463－468(general review)；Hudson,D.等人,Int J Pept Prot Res 14：177－185(1979)(－－CH2
NH－－,CH2
CH2
－－)；Spatola等人,Life Sci 38：1243－1249(1986)(－－CH2
－－S)；Hann J.Chem.Soc Perkin Trans.I 307－314(1982)(－－CH－－CH－－,cis and trans)；Almquist等人,J.Med.Chem.23：1392－1398(1980)(－－0OCH2
－－)；Jennings－White等人,Tetrahedron Lett 23：2533(1982)(－－COCH2
－－)；Szelke等人,European Appin.EP 45665 CA(1982)：97：39405(1982)(－－CH(OH)CH2
－－)；Holladay等人,Tetrahedron Lett 24：4401－4404(1983)(－－C(OH)CH2
－－)；及Hruby Life Sci 31：189－199(1982)(－－CH2
－－S－－)；其各自係以引用的方式併入本文中。一特佳之非胜肽鏈為－－CH2
NH－－。此等胜肽模擬物可具有優於多肽實施例之顯著之優點，包括，例如生產更經濟，較大的化學穩定度、藥理特性增加(半衰期、吸收性、強度、功效等等)、專一性改變(例如廣效的生物活性)、抗原性降低及其他。
擬肽之標定通常係共價將一或多個標記直接或藉由間隔物(spacer)(例如醯胺基)黏附在擬肽之非干擾位置上，其可藉由定量結構活性數據及/或分子模型來預測出。此等非干擾位置一般為不與巨大分子(例如免疫球蛋白超家族分子)形成直接接觸之位置，其與擬肽結合產生治療效果。
擬肽之衍生作用(例如標定)實質上不應干擾擬肽所欲的生物或藥理活性。一般而言，受體結合胜肽之擬肽係以高親和力與受體節合並具有可偵測的生物活性(亦即對一或多種受體所傳導的表型變化具促進性或拮抗性)。
具同型之D－胺基酸之一或多種胺基酸同源序列之系統取代作用(例如D－離胺酸取代L－離胺酸)可用來產生更穩定的胜肽。此外，包含同源序列或大體相同的同源序列變體之所約束的胜肽可藉由本項技術中已知之方法來產生(Rizo and Gierasch Ann.Rev.Biochem.61：387(1992)，以引用的方式併入本文中)；例如，藉由增加內部能形成分子內二硫橋之半胱胺酸殘基，使胜肽環化。
「可偵測之標記」係指物質當其與本發明胜肽化合物共價連結時，能在已給予胜肽化合物之病患體內偵測到胜肽化合物。適合的可偵測標記已為本項技術所熟知並包括，舉例而言有放射線同位素、螢光標記(例如螢光素)及其類似物。所用的特定可偵測標記並非關鍵，且係依相對所用標記之量以及在所用的標記量時的標記毒性來選擇。相對於此等因素來選擇標記已為本項技術所熟知。
可偵測標記與胜肽化合物之共價結合可藉由本項技術所習用之方法來完成。例如，當使用125
I放射線同位素作為可偵測標記時125
I與胜肽化合物之共價結合可藉由將胺基酸酪胺酸併入胜肽化合物中，然後以碘處理此胜肽化合物。同樣地，可使用習用的化學，經由例如胜肽化合物上之羥基基團，將32
P併入胜肽化合物中作為磷酸基團。
本發明係提供結合及活化TPO－R或另外作為TPO促進劑之胜肽化合物。這些胜肽化合物包括「前導」化合物及所建構之「同等」或「衍生」胜肽化合物使其具有與前導胜肽化合物相同或相似分子結構或形狀，但有關易於水解或蛋白質水解性及有關其他生物特性，例如增加對受體親和力則，與前導胜肽化合物不同。本發明亦提供包含一有效量TPO促進劑之組合物，更特而言之為胜肽化合物，係用於治療貧血。
本發明之胜肽化合物亦可投予至溫血動物，包括人類，以活化活體內之TPO－R。因此，本發明係包含治療貧血之方法，其包括投予有效量之本發明胜肽化合物以在活體中以TPO－R仿效TPO之效應。
本發明胜肽化合物之活性可在活體內或活體外評估，例如McDonald Am.J.of Pediatric Hematology/Oncology 14：8－21(1992)中所描述之數種模式其中之一，其係以引用的方式併入本文中，或其文中所揭示之分析。
根據一實施例，本發明之組合物係用於治療與骨髓灌注、放射線治療及化療有關的貧血。胜肽化合物典型地係在化療、放射線治療或骨髓移植之前預防性給藥，或在之後給藥。
因此，本發明亦提供包含活性成份、至少一種本發明胜肽化合物與醫藥載劑或稀釋劑組合之醫藥組合物。本發明之胜肽化合物可以口服、肺部、非經腸(肌肉內、腹腔內、靜脈內(IV)或皮下注射)、吸入(經由細粉調配物)、皮膚滲透、鼻內、陰道、直腸或舌下之投藥路徑來給藥，並可調配成適合各投藥路徑之劑型。請參見，例如Bernstein等人,PCT專利公開案第WO 93/25221號；Pitt等人,PCT專利公開案第WO 94/l7784號；及Pitt等人,歐洲專利申請案第613,683號，其各以引用的方式併入本文中。
口服給藥之固體劑型包括膠囊、錠劑、片劑、散劑及顆粒。在此固體劑型中，可將活性胜肽化合物與至少一種惰性醫藥上可接受載劑，例如蔗糖、乳糖或澱粉混合。此劑型亦可包含(在一般施行上)惰性稀釋劑之外的其他物質，例如硬脂酸鎂。就膠囊、錠劑、片劑之情況、此劑型亦可包括緩衝劑。錠劑及片劑另可以腸衣膜來製備。
口服投藥之液體劑型包括醫藥上可接受之乳液、溶液、懸浮液、糖漿、含有本項技術中常用的惰性稀釋劑(例如水或鹽水)之酏劑。除了此等稀釋劑外，組合物亦可包括佐劑，例如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑及芳香劑。
供非經腸給藥之本發明製備物包括無菌溶液或非水性溶液、懸浮液或乳液。非水性溶劑或媒劑之實例有丙二醇、聚乙二醇、蔬菜油例如橄欖油及玉米油、動物膠，及可注射有機酯類例如油酸乙酯。此等劑型亦可含有佐劑例如防腐劑、濕潤劑、乳化劑及分散劑。其可藉由例如經由持留細菌過濾器過濾、將殺菌劑併入組合物中、以放射線處理組合物或將組合物加熱來殺菌。其亦可在使用潛立即使用無菌水或某些其他無菌之可注射媒劑來製作。
供直腸或陰道給藥之組合物較佳地為栓劑，其除了活性物質外可含有賦形劑，例如可可脂或栓劑蠟。供鼻內或舌下給藥之組合物亦以本項技術所熟知之標準賦形劑來製備。
本發明之組合物亦可例如以Tice及Bibi之方法微膠化(Treatise on Controlled Drug Delivery,ed.A.Kydonieus,Marcel Dekker,N.Y.(1992),pp.315－339中)。
可投予含有胜肽化合物之組合物用於預防性及/或治療性之治療。就治療上的應用，組合物係以足以治療或至少部分抑制疾病症狀及其併發症之量，投予一已經患有如上述疾病之病患。足以完成此目的之量係定義為「治療上有效劑量」。就此用途之有效量將依病患疾病的嚴重度及體重和一般狀況而定。
就預防上的應用，係將含有本發明胜肽化合物之組合物投予易患有或在另外具患有特定疾病風險之病患。此量係定義為「預防上有效劑量」。就此用途，精確的量依然係依病患的健康狀況和體重而定。
有效治療所需之TPO促進劑之量將依許多不同的因素而定，包括給藥的方式、標的位置、病患生理狀況及其他投予的醫藥。因此，應滴定出安全性及效力最佳化之治療劑量。典型地，活體外所用之劑量，以就地給予這些試劑時所用之量，可提供有用的指引。用於治療特定病症之有效劑量的動物試驗將進一步提供人類劑量之預測指引。各種考慮因素係描述於，例如Gilman等人(eds),Goodman及Gilman's：The Pharmacological Basis of Therapeutics,8th ed.,Pergamon Press(1990)；以及Remington's Pharmaceutical Sciences,7th ed.,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.(1985)；其各自係以引用的方式併入本文中。
當以每天從1 ug至約300 ug/kg體重之劑量範圍給藥時，本發明之胜肽化合物能有效治療貧血。所用之特定劑量係依投藥路徑以及依參與醫師依照例如病患的症狀嚴重性、年齡及一般狀況等判斷來調整。
觀察聚乙二醇化TPO化合物1在以卡鉑治療之小鼠中的效用。就本文中的所有實例，10 mg/ml聚乙二醇化TPO編號1化合物之儲存溶液係於無菌食鹽水中所製備。就混合，係將製備物置於轉動搖床以200 rpm轉動15分鐘。此方法係用於溶解聚乙二醇化TPO化合物1而無泡沫。此儲存液係使用GV Millex(0.22um)過濾器來過濾。然後使用無菌食鹽水由此儲存液製備給劑溶液。儲存液及給劑溶液係在使用當天新鮮製備。
在以卡鉑治療小鼠後，以血色素量、紅血球數及血比容測定聚乙二醇化TPO化合物1對貧血耐受性及嚴重度之效用。在此研究中，在給予卡鉑劑量一天後，增加投予小鼠聚乙二醇化TPO化合物1之量，對各種紅血球參數定性出可能的劑量依賴效應。
如下所述在第－2及－1天將小鼠群組藉由腹腔給藥以卡鉑或媒劑(磷酸緩衝食鹽水，PBS)治療。用於引發BALB/c系小鼠血小板減少症之卡鉑最適劑量係如前述所測定為120mg/kg之分開總劑量，以連續二天注射來給予(亦即2x60mg/kg)。在第二次給予卡鉑劑量後一天，將小鼠群組以IV(一次)注射聚乙二醇化TPO化合物1或媒劑(無菌食鹽水、SS,無防腐劑0.9%氯化鈉)治療，如表1所述。劑量係以體重為基準來給藥(100 ul/10g體重)。
於第5、7、9及11天，將各試驗小組中的五隻小鼠稱重，然後使用CO2
－窒息將其安樂死並經由心臟穿刺放血。將血液樣本轉置於分開的EDTA(lavender－top)微容器中供血液評估。對照組之小鼠(5)於第5及11天進行處理。結果係如圖1－4所示。數據係如群組平均＋SEM之圖形所示。
單獨以卡鉑治療之小鼠在第11天之前造成約20%之血色素降低。此降低可藉由以所有劑量之聚乙二醇化TPO化合物1之治療來抑制。在RBC數及血比容之較小量降低亦與卡鉑治療有關，此效應可藉由以聚乙二醇化TPO化合物1治療來抑制；然而，並無進行此效應之統計學上的評估。單獨以卡鉑或以卡鉑加各種劑量之聚乙二醇化TPO化合物1治療之所有群組中的小鼠，相對於第0天所收集之體重測量，在第5、7及9天歷經了體重減輕。於11天研究期間，在小鼠子群組中體重測量之分析顯示，單獨以卡鉑治療造成體重降低，而在所有的劑量試驗，聚乙二醇化TPO化合物1促進所失去體重之復原。
以卡鉑治療之小鼠在第5天前開始出現外表及行為改變。某些小鼠呈現背部弓姿勢起並顯得沒力氣。許多小鼠亦有生殖器污穢區域。以聚乙二醇化TPO化合物1治療係以近乎劑量依賴之方式降低了這些現象之發生、頻率及嚴重度。
試驗聚乙二醇化TPO化合物1應可敏化以卡鉑治療之毒性效小鼠之骨髓造血幹細胞的可能性。就此研究，係在以卡鉑治療前七天或立即在以卡鉑治療之後，給予一劑量之聚乙二醇化TPO化合物1。另一組係在給予卡鉑之前及之後以聚乙二醇化TPO化合物1治療。同時觀察這些劑量療法對血液參數之效應。
如下所述在第7及第8天將小鼠群組藉由ip給藥以卡鉑或媒劑(磷酸緩衝食鹽水，PBS)治療。用於引發BALB/c系小鼠血小板減少症之卡鉑最適劑量係如前述所測定為120mg/kg之分開總劑量，以連續二天注射來給予(亦即2x60mg/kg)。在第一次給予卡鉑之七天前或在第二次給予卡鉑劑量後一(1)小時，將小鼠群組以IV(一次)注射聚乙二醇化TPO化合物1或媒劑(無菌食鹽水，SS，無防腐劑0.9%氯化鈉)治療，如表2所述。另外一小組在給予卡鉑劑量前(第0天)及給劑後(第8天，t＝1小時)，以聚乙二醇化TPO化合物1治療。所有的給劑係以體重為基準來進行(100 ul/10 g體重)。
於第14、18、22及26天，將各試驗小組中的五隻小鼠稱重，然後使用CO2
－窒息將其安樂死並經由心臟穿刺放血。將血液樣本轉置於分開的EDTA(lavender－top)微容器中供血液評估。對照組之小鼠(5)於第14及26天進行處理。結果係如圖5－8所示。數據係如群組平均＋SEM之圖形所示。
單獨以卡鉑治療之小鼠，相較於對照組，在第18天及第22天之前造成了存活小鼠之血色素、RBC數及血比容降低(約18%)。這些降低可藉由在第8天(給予第二劑卡鉑後1小時)給予聚乙二醇化TPO化合物1來抑制，無論在第0天有或無額外給予聚乙二醇化TPO化合物1；然而，僅在第0天給予聚乙二醇化TPO化合物1者，無法影響這些卡鉑所引起的紅血球參數之變化。
所有的對照組小鼠在第7天至26天間，皆經歷了正常的體重增加，而在相同期間，單獨以卡鉑治療之所有的小鼠，體重則少量減少(平均約4%)。以卡鉑及以聚乙二醇化TPO化合物1共治療之群組中的所有小鼠，在第7至第26天間，維持原來的體重或經歷正常的體重增加。研究期間，體重測量之分析顯示，以卡鉑治療為主要造成體重降低之因素，而以聚乙二醇化TPO化合物1協同治療則預防了體重減少，然而並無進行此效應之統計學上的評估。在第7天(給予卡鉑劑量前)及第26天(研究結束日)所觀察到的體重差異，係如圖8所示。
所有的對照組在研究期間外表皆正常。單獨以卡鉑治療之小鼠早在第12天開始頻繁出現背弓及顯得粗野現象之外表及行為改變。許多接受卡鉑之小鼠(無或有以聚乙二醇化TPO化合物1治療)在研究的後半期，呈現背部弓起姿勢及顯得粗野。在第8天以聚乙二醇化TPO化合物1治療，無論在第0天有或無額外治療，似乎延緩了這些現象之發作，而在第0及第8天皆有治療者則降低了嚴重度和持續時間；然而對全身性觀察治療效用之詳細分析並無進行。
在卡鉑治療後於各種時間給予聚乙二醇化TPO化合物之劑量療法後，觀察聚乙二醇化TPO化合物1對貧血之持續時間及嚴重度之效用。就此研究，係在給予卡鉑劑量後一(1)小時、一(1)天或四(4)天，給予一定量之聚乙二醇化TPO化合物1。
如下所述在第－1及第0天將小鼠群組藉由ip給藥以卡鉑或媒劑(磷酸緩衝食鹽水，PBS)治療。用於引發BALB/c系小鼠血小板減少症之卡鉑最適劑量係如前述所測定為120mg/kg之分開總劑量，以連續二天注射來給予(亦即2x60mg/kg)。在第二次給予卡鉑劑量後一小時(第0天)、一天(第0天)或四天(第4天)，以IV(一次)注射聚乙二醇化TPO化合物1(300 ug/kg)或媒劑(無菌食鹽水,SS,無防腐劑0.9%氯化鈉)治療，如表3所述。所有的給劑係以體重為基準(100 ul/10 g體重)。
於第6、8、10及12天，將各試驗小組中的五隻小鼠稱重，然後使用CO2
－窒息將其安樂死並經由心臟穿刺放血。將血液樣本轉置於分開的EDTA(lavender－top)微容器中供血液評估。對照組之小鼠(5)於第6及12天進行處理。結果係如圖1－4所示。數據係如群組平均＋SEM之圖形所示。
單獨以卡鉑治療之小鼠，相較於對照組，在第12天之前造成了存活小鼠(2隻小鼠)之血色素量、RBC數及血比容顯著的降低(約47%)。這些降低可藉由在第0天(以卡鉑治療後1小時)及第1天給予聚乙二醇化TPO化合物1來抑制；然而，在第4天給予聚乙二醇化TPO化合物1者，無法影響這些卡鉑所引起的紅血球參數之變化。
單獨以卡鉑或以卡鉑加各種劑量之聚乙二醇化TPO化合物1治療之所有群組中的小鼠，相對於第－1天所收集之體重測量，在第6、8、10及12天歷經了體重減輕。研究期間之體重測量分析顯示，卡鉑為主要造成體重降低之因素。在第0天、第1天或第4天給予聚乙二醇化TPO化合物1似乎不會造成與卡鉑治療有關之體重減輕，然而並無進行統計學上分析。在第－1天至第10天間所觀察到體重降低係如圖11所示。
所有對照組之小鼠在研究期間外表皆正常。單獨以卡鉑治療之小鼠早在第12天開始頻繁出現背弓及顯得粗野現象之外表及行為改變。許多接受卡鉑之小鼠(無或有以聚乙二醇化TPO化合物1治療)在研究的後半期，呈現背部弓起姿勢及顯得沒有力氣。許多小鼠亦有生殖器污穢區域。其他較不常出現的現象包括出現虛弱、眼瞼下垂及出現異常控制。以聚乙二醇化TPO化合物1治療，似乎對這些現象之發作、頻率或嚴重度並無顯著的影響；然而並無進行詳細之分析。
當動物化療的24小時內給予聚乙二醇化TPO化合物1劑量，可見到防止了卡鉑所引發的貧血。此數據顯示聚乙二醇化TPO化合物1具有不限於巨核細胞譜系之骨髓保護效應。
藉由觀察血液參數之變化測量聚乙二醇化TPO化合物1作為經卡鉑治療小鼠中巨核細胞及紅血球譜系之存活因子之能力。在前述的研究中，已發現低如300ug/kg劑量之聚乙二醇化TPO化合物1預防了卡鉑所引發的貧血。在此研究中，係檢測低劑量之聚乙二醇化TPO化合物1(亦即30、100及300ug/kg)在紅血球譜系之存活以定性出此效應之劑量反應。
如下所述在第－1及第0天將小鼠群組藉由ip給藥以卡鉑或媒劑(磷酸緩衝食鹽水，PBS)治療。用於引發BALB/c系小鼠血小板減少症之卡鉑最適劑量係如前述所測定為120mg/kg之分開總劑量，以連續二天注射來給予(亦即2x60mg/kg)。在第二次給予卡鉑劑量後約一小時，以IV(一次)注射聚乙二醇化TPO化合物1或媒劑(無菌食鹽水,SS,無防腐劑0.9%氯化鈉)治療，如表4所述。所有的給劑係以體重為基準(100 ul/10 g體重)。
於第6、8及12天，將各試驗小組中的五隻小鼠稱重，然後使用CO2
－窒息將其安樂死並經由心臟穿刺放血。將血液樣本轉置於分開的EDTA(lavender－top)微容器中供血液評估。對照組之小鼠(5)於第6及12天進行處理。結果係如圖13－14所示。
單獨以卡鉑治療之小鼠在第11天之前造成了小鼠大於25%之血色素量降低。此降低完全可由所有劑量之聚乙二醇化TPO化合物1之治療來抑制。聚乙二醇化TPO化合物1亦可有效地抑制因卡鉑治療所引起之RBC數及血比容下降。
基本上單獨以卡鉑或以卡鉑加各種劑量之聚乙二醇化TPO化合物1治療之所有群組中的小鼠，相對於第－1天所收集之體重測量，在第6、8及12天歷經了體重減輕。於13天的研究期間之體重測量分析顯示，單獨以卡鉑治療造成了明顯的體重減輕。在此研究中，聚乙二醇化TPO化合物1似乎不影響體重的減輕及恢復。
單獨以卡鉑治療之小鼠在第4天前開始出現外表及行為改變。某些小鼠呈現背部弓起姿勢及顯得粗野。許多小鼠亦有軟現象。少數的動物顯得沒力氣而少數出現血便。以聚乙二醇化TPO化合物1治療係以近乎劑量依賴之方式降低了這些現象之發生、頻率及嚴重度。
藉由週邊血液血小板數及其他血液參數測定聚乙二醇化TPO化合物1作為維持經卡鉑治療小鼠中紅血球譜系存活之功能。已發現所有劑量之聚乙二醇化TPO化合物1在第12天可完全防止由卡鉑所引起之貧血。這些結果顯示巨核細胞及紅血球譜系對聚乙二醇化TPO化合物1之「維持存活」效應有差異敏感性/反應性。
如下述，將小鼠群組以間隔十天之二輪化療劑(卡鉑)治療，每輪係包含連續二天給予卡鉑(亦即70 mg/kg/天，於第－1 & 0天及第10 & 11天給藥)。用於這些存活研究之卡鉑劑量超過小鼠之最大耐受劑量(亦即120 mg/kg；以60 mg/kg/天連續投予二天)。在各輪第二次給予卡鉑劑量後一小時，以IV(一次)注射聚乙二醇化TPO化合物1(100ug/kg)或媒劑(無菌食鹽水,SS,無防腐劑0.9%氯化鈉)治療，如下所述。所給予之量劑係以體重為基準(100 ul/10 g體重)。
於第7、10、18、21及28天，將各試驗小組(25隻小鼠/組)中的五隻小鼠，使用CO2
－窒息將其安樂死並經由心臟穿刺放血。將血液樣本轉置於分開的EDTA(lavender－top)微容器中供血液評估。對照組之小鼠以相同的方式單獨以媒劑處理。結果係如圖15所示。在第10天至21天間觀察以二輪卡鉑治療之小鼠，產生輕微的貧血，而以二輪卡鉑及聚乙二醇化TPO化合物1治療之小鼠，在此期間維持與對照組相類似的血比容值。令人感興趣地，非用於血液評估之小鼠，在單獨以卡鉑治療群組中有7隻小鼠在第4至18天間死亡，而僅有1隻接受組合治療小鼠在相同期間死亡，大部分的死亡係發生在貧血期間。這些結果顯示，由卡鉑引發的貧血可造成接受高量化療小鼠之死亡，而聚乙二醇化TPO化合物1可藉由預防貧血之發生具有增加小鼠存活之功能。
就機制研究，係將小鼠群組以媒劑或增量的卡鉑9亦即60、70或80 mg/kg)連續治療2天(第－1天&第0天)。第二次給予卡鉑劑量後約一小時，將小鼠群組以IV(一次)注射聚乙二醇化TPO化合物1(100ug/kg)或媒劑(無菌食鹽水,SS,無防腐劑0.9%氯化鈉)治療，如表5所示。
於第15天，將所有治療群組之小鼠使用CO2
－窒息將其安樂死並經由心臟穿刺放血。將血液樣本轉置於分開的EDTA(lavender－top)微容器中供血液評估。此外，將對照組小鼠及以2x70 mg/kg治療(無或有以聚乙二醇化TPO化合物1協同治療)之小鼠的數個器官(包括腦)分離出及處理供組織學檢測。將這些組織部份以免疫組化處理供纖維蛋白原/纖維蛋白檢測。
單獨以增量之卡鉑治療的小鼠造成了於第15天接受2x70mg/kg小鼠血小板數目顯著下降，及以60和70 mg/kg(單獨)治療之小鼠血比容(HCT)呈劑量依賴性降低。這些由卡鉑所引起的血小板及RBC數之降低，可完全藉由聚乙二醇化TPO化合物1之治療來抑制。應注意，所有以2x80mg/kg卡鉑(單獨)在研究結束前皆已死亡或處以安樂死(瀕死的)。令人感興趣地，所有以2x80mg/kg卡鉑及聚乙二醇化TPO化合物1治療之小鼠存活至所排定的研究終了，而且在15天仍不具有血小板減少症或貧血。
對照組小鼠之腦組織學評估顯示其小血管正常。許多血管含有紅血球及具有暗淡的纖維蛋白原沾染。暗淡、血管內之纖維蛋白原/纖維蛋白沾染預期會出現在對照組小鼠中，因為纖維蛋白原為正常的血漿成份。由單獨以卡鉑治療(2x70mg/kg)之小鼠得來之腦部含有小血管，其完全被纖維蛋白原/纖維蛋白物質緊密的沾染而封閉。這些為血栓經常在所有此劑量群組小鼠之組織中觀察到。該等由以卡鉑治療及聚乙二醇化TPO化合物1治療之小鼠所得來的腦部小血管顯示正常，或具有僅比對照組稍微暗沉之纖維蛋白原/纖維蛋白沾染。在整個劑量群組中僅發現單一件微血栓。
這些研究結果顯示微血栓係由化療所引起，且因為微血栓被認為是由RBC機械性解離所造成，可能是這些血管事件造成了化療所引發之貧血。此外，聚乙二醇化TPO化合物1預防這些血栓事件發展之能力可能為此機制之一元件，由此該藥劑預防了化療引發的貧血之發生。最後，該等血栓事件亦可能造成接收高劑量化療動物之死亡率。因此，聚乙二醇化TPO化合物1預防這些血栓事件發生之能力可擔負增加該等接受高劑量化療及藥劑動物存活之責任。
圖18A及圖18B係顯示聚乙二醇化TPO化合物1對經卡鉑治療小鼠之血小板及血比容之效應[如實例6所述]。
圖19係顯示投予聚乙二醇化TPO化合物1降低了經卡鉑治療小鼠之腦部纖維蛋白原沉積及血凝塊，如實例6所示。
圖16係顯示所咸信之聚乙二醇化TPO化合物1抗貧血效用之作用機制。如圖16所見，化療引起小血管內皮損傷及抑制造血作用。在缺乏聚乙二醇化TPO化合物1下，當循環的血小板因改變的內皮細胞變得活化並沉積在小血管壁上時，血小板減少症快速發展。由妥協的骨髓所產生之變更的血小板，造成了此過程。此等活化的血小板因發纖維蛋白沉積在受損的血管中並發展成微血管血栓。這些微血管血栓介導了紅血球之機械性破壞，造成了化療引發貧血之發生。以聚乙二醇化TPO化合物1協同治療抑制了化療所引發對血管內皮之傷害，及/或提升了循環中血小板之抗血栓及前纖維蛋白分解質性。微血管血栓無法發展並保持了紅血球之結構完整。聚乙二醇化TPO化合物1對骨髓中巨核細胞前驅物之效用，促進正常血小板之生成。止血作用得以保持並預防貧血。
圖17係顯示所咸信之某些譜系對聚乙二醇化TPO化合物1之造血細胞之效應。
胜肽化合物之活性可使用標準的相對發光單位分析技術來測定。此分析係應用，例如穩定表現人類TPO受體之鼠科工程細胞及由fos啟動子驅動之螢光受體結構。此分析可如下進行：將血漿取出表現人類TPO受體之Baf/3 hTPOr fos/lux細胞、c－mpl(hTPOr)及螢光受體結構暴露於濃度增高的rhTPO或胜肽化合物中約18小時。然後將細胞於含有螢光基質之培養基中培養並使用冷光儀測量細胞之發光度。
如圖20所示，聚乙二醇化TPO化合物係以劑量依賴之方式活化重組表現人類TPO－R的Baf/3細胞。如圖21所示，當細胞以聚乙二醇化TPO化合物1刺激時，可觀察到比用相同濃度之TPO較強的TPO－R活化作用。聚乙二醇化TPO化合物1之EC50
大約為5 pM。
雖然以上僅特定描述本發明之較佳的實施例，應了解，本發明之修正及變化應可能不悖離本發明之精神及所意欲之範圍。
圖1係顯示如實例1中所述，聚乙二醇化TPO化合物1對血色素量之治療效應。
圖2係顯示如實例1中所述，聚乙二醇化TPO化合物1對紅血球數之治療效應。
圖3係顯示如實例1中所述，聚乙二醇化TPO化合物1化合物對血比容之治療效應。
圖4係顯示如實例1中所述，聚乙二醇化TPO化合物1對體重之治療效應。
圖5係顯示如實例2中所述，聚乙二醇化TPO化合物1對血色素量之治療效應。
圖6係顯示如實例2中所述，聚乙二醇化TPO化合物1對紅血球數之治療效應。
圖7係顯示如實例2中所述，聚乙二醇化TPO化合物1對血比容之治療效應。
圖8係顯示如實例2中所述，聚乙二醇化TPO化合物1對體重之治療效應。
圖9係顯示如實例3中所述，聚乙二醇化TPO化合物1對血色素量之治療效應。
圖10係顯示如實例3中所述，聚乙二醇化TPO化合物1對紅血球數之治療效應。
圖11係顯示如實例3中所述，聚乙二醇化TPO化合物1對血比容之治療效應。
圖12係顯示如實例3中所述，聚乙二醇化TPO化合物1對體重之治療效應。
圖13係顯示如實例4中所述，聚乙二醇化TPO化合物1對血比容之治療效應。
圖14係顯示如實例4中所述，聚乙二醇化TPO化合物1對體重之治療效應。
圖15係顯示如實例5中所述，聚乙二醇化TPO化合物1對血比容之治療效應。
圖16係顯示所咸信之聚乙二醇化TPO化合物1抗貧血之作用機制。
圖17係顯示所咸信之某些譜系對聚乙二醇化TPO化合物1造血細胞之效應。
圖18A及圖18B係顯示如實例6中所述，以聚乙二醇化TPO化合物1治療經卡鉑治療小鼠後對血小板及血比容效應。
圖19係顯示如實例6中所述，以聚乙二醇化TPO化合物1治療經卡鉑治療小鼠後對纖維蛋白原及腦中凝血塊效應。
圖20係顯示如實例7中所述，聚乙二醇化TPO化合物1對人類TPO-R在Baf/3細胞中活化作用之效應。
圖21係顯示如實例7中所述，聚乙二醇化TPO化合物1以劑量依賴之方式活化重組的表現人類TPO-R之Baf/3細胞。
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Claims (12)
- 一種有效量之TPO胜肽化合物用於製造供於對象中化學治療後預防發生貧血的藥物之用途，該TPO胜肽化合物包含下列結構：IEGPTLRQ(2-Nal)LAAR(Sar)(SEQ ID NO：5)。
- 如申請專利範圍第1項之用途，其中該對象為人類。
- 如申請專利範圍第1項之用途，其中該有效量係從每天約1μg至約300μg/kg體重。
- 一種有效量之TPO胜肽化合物用製造供於對象中化學治療後預防發生貧血的藥物之用途，該TPO胜肽化合物係包含下列結構：
- 如申請專利範圍第4項之用途，其中該對象為人類。
- 如申請專利範圍第4項之用途，其中該有效量係從每天約1μg至約300μg/kg體重。
- 一種有效量之TPO胜肽化合物用於製造供於對象中化學 治療後預防貧血發生的藥物之用途，該TPO胜肽化合物係包含下列結構：
- 如申請專利範圍第7項之用途，其中該對象為人類。
- 如申請專利範圍第7項之用途，其中該有效量係從每天約1μg至約300μg/kg體重。
- 如申請專利範圍第1至3及7至9項中任一項之用途，其中該TPO化合物係由親水性聚合物所衍生。
- 如申請專利範圍第10項之用途，其中該親水性聚合物係選自由下列組成之群組：聚乙二醇、聚丙二醇、聚乳酸、聚甘醇酸、聚氧基烯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯酮、纖維素及葡聚糖。
- 如申請專利範圍第1至3及7至9項中任一項之用途，其中該TPO化合物係被聚乙二醇化。
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Grossmann A, et al. "Thrombopoietin accelerates platelet, red blood cell, and neutrophil recovery in myelosuppressed mice" Experimental Hematology 1996;24(10):1238-1246. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MY151332A (en) | 2014-05-15 |
| UY30151A1 (es) | 2007-07-31 |
| DOP2007000031A (es) | 2007-10-31 |
| PE20080268A1 (es) | 2008-04-28 |
| AR059573A1 (es) | 2008-04-16 |
| TW200808341A (en) | 2008-02-16 |
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