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TWI334872B - Novel peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus - Google Patents

Novel peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus Download PDF

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TWI334872B
TWI334872B TW092100868A TW92100868A TWI334872B TW I334872 B TWI334872 B TW I334872B TW 092100868 A TW092100868 A TW 092100868A TW 92100868 A TW92100868 A TW 92100868A TW I334872 B TWI334872 B TW I334872B
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M Girijavallabhan Viyyoor
G Lovey Raymond
Jao Edwin
Bennett Frank
L Mccormick Jinping
Wang Haiyan
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Liu Yi-Tsung
Zhu Zhaoning
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Arasappan Ashok
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Venkatraman Srikanth
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A Pinto Patrick
Santhanam Bama
Jeffrey Kemp Scott
Esther Levy Odile
Lim-Wilby Marguerita
Y Tamura Susan
Wu Wanli
Hendrata Siska
Huang Yuhua
K Wong Jesse
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Description

1334872 (2) 發明說明續頁 (a) 由約200個N-端胺基酸所構成之絲胺酸蛋白酶區域；$ (b) 在蛋白--厚-C-端之RNA-相關之ATP酶區域。該NS3蛋白》每 甴於蛋白質序列、整個三維结構及催化機制之相似性而被 視為胰凝乳蛋白酶家族之一員。其他似胰凝乳蛋白酶之酵 素為彈性酶 '因子Xa、凝血酶、血纖維蛋白溶酶、尿激 酶、tPA及PSA。該HCV NS3絲胺酸蛋白酶負貴多胜肽（多蛋 白質）在 NS3/NS4a、NS4a/NS4b、NS4b/NS5a及NS5a/NS5b接合處 之蛋白水解且因此在病毒複製期間負貴產生四種病毒I 白質。此使得HCV NS3絲胺酸蛋白酶為抗病毒化學療法之 引人標的。 已測定該NS4a蛋白質（約6 kda多胜肽）為NS3之絲胺酸蛋 白酶活性之輔因子。NS3/NS4a接合處因NS3/NS4a絲胺酸蛋 白酶而自動斷裂係在分子内發生（亦即順式）而其他斷裂 位置則在分子間進行（亦即反式）。 對HCV蛋白酶之自然斷裂位置分析顯示在P1存在有半 胱胺酸及在ΡΓ存在有絲胺酸且該等殘基在NS4a/NS4b、 NS4b/NS5a及NS5a/NS5b接合處極為保守9該NS3/NS4a接合處 在P1含有蘇胺酸及在ΡΓ含有絲胺酸。在NS3/NS4a之 Cys + Thr取代推定為此接合處順式處理之要件而非反式。 例如參見 Pizzi 等人，（1994)，Proc. Natl. Acad. Sci fUSA^) £1:888-892，Failla 等人（1996)，Folding & Design i:35-42 » 該 NS3/NS4a斷裂位置比其他位置亦更具誘變形成耐受性。例 如參見 Kollykhalov等人（1994)，J. Virol. 68:7525-7533。亦已發 現在斷裂位置上游區域之酸性殘基為有效斷裂所需。例如 •13· 1334872 (3) 發明說明續頁 參見 Komoda等人（1994) J. Virol. 68:735 1-7357。 '—— ..· 已報導-之-HCV蛋白酶之抑制劑包含抗氧化劑（參見國僚 專利申請號WO 98/14181)、某些胜肽及胜肽類似物（參見國 際專利申請號 WO 98/17679，Landro 等人（1997) Biochem. M:9340-9348，Ingallinella等人（1998) Biochem. 31:8906-8914 * Llinas-Brunet等人（1998) Bioorg. Med. Chem. Lett. 8:1713-1718、 、以70-胺基酸多胜.肽eglin c為主之抑制劑（Martin等人（1998) Biochem. 37:1 1459-11468)、選自人類胰分泌之胰蛋白酶抑 劑（hPSTI-C3)及微小體指令系統（MBip)(Dimasi等人（1997) L Virol. 71:7461-7469)、cVHE2 (“ 載運（camelized)’’之可變區域抗 體片段）（Martin等人（1997) Protein Eng. 10:607-614)、及 αΐ-抗 胰凝乳蛋白酶（ACT)(Elzouki等人(1997) J. Heoat ?Ί·ά1-7^〇 近 來已揭示設計用以選擇性破壞C型肝炎病毒RNA之核酸代 酶（參見今曰生物世界9 (217): 4 (1998年11月1〇曰））。 亦可參考PCT公報號WO 98/17679 (1998年4月30日公告， Vertex醫藥公司）；WO 98/22496 (1998年 5 月 28 日公告，F. Hoffmann-La Roche AG):及 WO 99/07734 (1999年 2 月 18 日公告 ，Boehringer Ingelheim加拿大公司）》 HCV與肝臟之肝硬變及誘發肝細胞癌瘤有關β患有HCV 感染之病患預後目前不佳。HCV由於缺乏與HCV感染有關 之免疫性或緩解期而比其他類型肝炎更難治療〃目前數據 顯示在四年後硬化診斷中小於50%存活率《經診斷患有局 部切除肝細胞癌瘤之病患5年存活率有10-30%，而局部未 1334872 (4) 發明說.明續頁 可參考 A. Marchetti等人，Synlett，SI, 1000-1002 (1999)描-述 ―― 二 HCV NS3*~白酶抑制劑之雙環類似物之合成。其中揭示之 化合物具有下列結構式：
亦可參考 W. Han等人之 Bioorganic & Medicinal Chem. Lett, (2000) !〇_，711-713，其描述含缔丙基及乙基官能基之某些α -嗣基酿胺、α -嗣基醋及α -二嗣。 亦可參考 WO 00/09558 (受讓人：Boehringer Ingelheim有限 公司；2000年2月24日公告），其揭示下式之胜肽衍生物：
其中各種元素如文中定義。該系列之說明化合物為： -15 - 1334872
亦考參考 WO 00/09543 (受讓人：Boehringer Ingelheim有限 公司；2000年2月24日公告），其揭示下式之胜肽衍生物：
其中各種元素如文中定義。該系列之說明化合物為：- -16 - 1334872
發明說明績頁 C型肝炎之目前療法包含干擾素-a (INFJ及與核黃病毒 素（ribavirin)及干擾素之組合療法。例如參見Beremguer等人 (1998) Proc. Assoc. Am. Physicians 110(2):98-112。該等療法之 問題為低持續反應率及經常有副作用》參見例如Hoofnagle 等人（1997) N. Engl. J. Med. 336:347。目前，HCV感染上無疫 苗。
審理中及共同審理之US專利申請號60/194,607 (2000年4月 5曰申請）及申請號60/198,204 (2000年4月19曰申請）、申請號 60/220，1 10 (2000年 7 月 21 日申請）、申請號 60/220,109 (2000年 7 月2 1曰申請）、申請號60/220,107 (2000年7月2 1曰申請）、申 請號60/254,869 (2000年12月12曰申請）及申請號60/220,101 (2000年7月21日申請）揭示各種類之胜肽及/或其他化合物 作為C型肝炎病毒之NS-3絲胺酸蛋白酶抑制劑》 - 需要一種HCV感染之新穎處置及療法。因此本發明之目 的係提供一種可用於治療或預防或舒緩C型肝炎之一或 -17- 1334872 ⑺ 發明說明續頁 多個病徵之化合物。 了 本文又_._:二-目的係提供一種治療或預防或舒緩c型肝1 之一或多個病徵之方法。 本發明再一目的係提供一種用以調節絲胺酸蛋白酶活 性，尤其是調節HCV NS3/NS4a絲胺酸蛋白酶活性之方法， 係使用本文所提供之化合物。
本文目的係提供一種調節HCV多胜肽加工之方法，係使 用本文所提供之化合物。 ί ' 發明内容
其許多具體例中，本發明提供HCV蛋白酶之新一類抑制 劑；含一或多種該化合物之醫藥組合物；製備包括一或多 種此化合物之醫藥調配物之方法；及治療、預防或舒緩一 或多種C型肝炎病徵之方法。亦提供一種調節HCV多胜肽 與HCV蛋白酶相互作用之方法》本文提供之化合物中，以 可抑制HCV NS3/NS4a絲胺酸蛋白酶活性之化合物較佳。本 申請案揭示一種化合物、或對映異構物、立體異構物、旋 轉體（rotamer)、互變體、消旋異構物或該化合物之前藥、 或該化合物或該前藥之醫藥可接受性鹽或溶劑化物，該化 合物具有式I所示之一般結構式：
-18 - 1334872 (8) 發明說明續頁 ^—— 其中： y係選自也技基、烷基·芳基、雜烷基、雜芳基、芳基 方基、炫基·雜芳基、環垸基、烷氧基、烷基-芳氧基、芳 氧基、雜芳氧基、雜環烷氧基、環烷氧基、烷胺基、芳胺 基 '烷基-芳胺基、雜芳胺基、環烷胺基及雜環烷胺基所 成之組群，但γ可視情況經X11或X12取代； Χ為坡基、缔基、炔基、環烷基、環烷基-烷基、雜環基 、雜％烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、雜芳基、烷墓 雜可基或二雜芳基烷基，但X π可視情況又經X 12取代； X為幾基、乾氧基、芳氧基、硫基、淀硫基、芳硫基、 ··. .- 胺基、院胺基、芳胺基、烷基磺醯基、芳基磺醯基'烷基 績酿胺基、芳基磺醯胺基 '羧基、碳烷氧基、羧醯胺基、 燒氧幾基胺基、烷氧羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、氫 、氛基、或確基’但該烷基、烷氧基及芳基可視情況又經 獨選自X12之基團所取代； R1 為-C(0)R5或 _b(〇R)2，其中 Rs為 η、·〇Η、-OR8、-NR9R10、 -CF3、-C2F5 ' -C3F7、-CF2R6、-R6或-C(0)R7，其中 R7為 Η、 •OH、-OR8、_CHR9R10或-NR9R10，其中 R6、R8、R9及 R10獨立 選自由H、烷基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、芳基 燒基、雜芳基烷基、- ' *[CH(Rl )]pS(〇2)Rn > -[CH(Rl )]pC(0)R11 ' -[CH(R1，)]pCH(OH)R11 ' -CH(R1，)C(0)N(H)CH(R2')C(0)0R11 > -CH(Rr)C(0)N(il·)-CH(R2，)C(0)NRl2R13 ^ -CH(R1，)C(0)N(H)CH(R2，)R, ' -CH(Rr)-C(0)N(H)CH(R2，)C(0)N(H)(Rr)C(0)0Ru ' -CH(R1')C(0)N(H)- -19- rI334872 (9) 發明說明續頁 CH(R2')C(0)N(H)CH(R3，)C(0)NR,2R13 ' -CH(Rr)C(0)N(tt；- -- p CH(R2，).〇(^0)N(H)CH(R3，)C(0)N(H)CH(R4，)C(0)0R11 ' -CH(Rh)-C(0)N(H)CH(R2，)C(0)N(H)CH(Rr)C(0)N(H)CH(R4，)C(0)NRl2R13 、-ch(r!’)c(o)n(h)ch(r2’)c(o)n(h)ch(r3’)c(o)n(h)ch(r4’)- 、&-CH(Rr)C(0)N(H)CH(R2’)C(0)- n(h)ch(r3’)c(o)n(h)ch(r4’)c(o)n(h)ch(r5’)c(o)nrI2r13， 其中 R1’、R2’、R3’、R4’、R5’、R11、R12、R13及 R，獨立選自 H、烷基、芳基、雜烷基、雜芳基、環烷基、烷基-芳墓 、燒•基---雜芳基、芳基-健基及雜芳淀基所成之組群； Ζ係選自 Ο、Ν、C(H)或 C(R); W可存在或不存在，及若W存在，則W係選自c(=o)、c(=s) 、（:(=N-CN)或 S(02); Q可存在或不存在’及當Q存在時，q為C(H)、Ν、P、（CH2)p 、（CHR)P、（CRR’）P、Ο、NR、S或 S02 ;及當 Q不存在，則 M可存在或不存在；當Q及M不存在，則a直接鍵結至L ; A為 0、CH2、（CHR)P、（CHR-CHR’）P、（CRR，）p、N(R)、S、S(〇2) 或化學鍵； E為CH、Ν、CR或與A、L或G間之雙鍵； G可存在或不存在’及當G存在時，G為（CH2)P、（CHR)P或 (CRR )p，及當G不存在’則J存在且e係直接連接至式I 中G所鍵結之碳原子； J可存在或不存在’且當J存在’則j為（CH2)p、（CHR)p或 (CRR’）P、S(02)、N(H)、N(R)或 〇 ;及當 j不存在，貝_J G存 在且E係直接連接至式I中J所鍵結之ν原子； -20- 1334872 (10) 發明說明續頁 L可存在或不存在’且當[存在’則L為C(H)、C(R)、〇 -、--· s 或N(R)!L:及當L不存在’則Μ可存在或不存在；及若Μ存 在而L不存在1則Μ係直接且獨立鍵結至Ε ’及J直接且 獨立鍵結至E ; Μ可存在或不存在，且當Μ存在，則Μ為0、NR、S、S(02) ' (CH2)P、（CHR)P、（CHR-CHR’）p或（CRR’)P; p為0至6之整數；及r R、R’、R2、R3及R4可為相同或不同且獨立選自下列所氧 之組群：--H; CrC丨〇烷基；C2-Cl0埽基；c3-C8環烷基；C3-C8 雜環烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、胺基、酿 胺基、酯、羧酸、胺基甲酸酯、尿素、酮、醛、氰基、硝 基、鹵素；（環烷基）烷基及（雜環烷基）淀基，其中該環概 基係由3至8個碳原子及0至6個氧、氮、硫或磷原子所構成 ’且該烷基含1至6個碳原子；芳基；雜芳基；烷基-芳基 ，及坑基-轉芳基； 其中該烷基、·雜烷基、烯基、雜埽基、芳基、雜芳基、％ 匕贫，，經 烷基及雜環烷基可視情況且化學適宜地經取代’而^ ’ 取代”一詞代表經一或多個選自烷基、烯基、炔基、万 •统基、環虎基、雜環基、.齒素、幾基、硫基、據 '芳氧基、烷硫基、芳硫基、胺基、醯胺基、酯、羧酸 胺基甲酸酯、尿素、酮、醛、氰基、硝基、磺醯胺基、亞 砜、戚、磺醯脲、醯肼及異羥肟酸酯所成組群之基圏所取 代： 又其中式I中該單元N-OG-E-L-J-ν代表5-員環狀結構或6_員 -21 . 1334872 (11) 發明說明續頁 環狀結構，但當該單元N-C-G-E-L-J-N代表5-員環狀環結-構 時’或當__.成::1中包括N、C、G、E、L、J、N、A、Q及Μ之·^ 環結構代表5-員環狀結構時，則該5-員環狀環結構缺乏羰 基作為其環狀環之一部分》 式I各種基團之上述定義中，各種基團之較佳基如下： R1之較佳定義為-C(0)R5而R5為Η、-OH、-C(0)0R8或 -C(0)NR9R10，其中R8、R9及R10如上述定義。R1又較佳基困 為-C(0)C(0)NR9Rlt}，其中 R9 為 Η ;及 R10 為 Η、-R14? -[CH(R1，)]-pC(0)0R11 ' -[CH(Rr)]pC(0)NR12R13 > -[CHCR1')]pS(02). R11 ' -[CH(Rr)]pS(02)NRl2R13' -[€Η(Κ'^JpCCOiR11 ' -CH(Rr)C(0). N(H)-CH(R2’)C(0)0R11、-CH(Rl’)C(0)N(H)CH(R2’)C(0)NRl2R13或 -(：Η(ΡΤ)(：(0)Ν(Η)(：Η(ί12’)(Η_’），其中 R14為 H、烷基、芳基、雜 烷基、雜芳基、環烷基、烷基-芳基、芳基-雜芳基、芳基 -烷基、烯基、炔基或雜芳烷基。 上述 R10 中，R10之較佳基團為 Η、-R14、-CH(Rl’）C(0)0Rn ' -CH(R1，)CH(Rr)C(0)0Rn ' -CH(Rr)C(0)NR12R13 ' -CH(Rr)-CH(Rr)C(0)NRl2Rn ' -CH(Rl，)CH(R1，)S(02)R11 ' -CH(R1，)CH(R1')-S(02)NR,2R13' -CH(Rr)CH(Rr)C(0)Rn' -CH(Rr)C(0)N(H)CH(R2 )-C(0)0Ru、-CH(Rr)C(0)N(H)CH(R2’)C(0)NR12R13或-CH(Rr)C(0)-N(H)CH(R2')(R’）’其中R1’為H或烷基，及R2’為笨基、經取代 苯基、雜原子-取代之苯基、噹吩基、環烷基、哌啶基或 比 < 基》 更佳基團為：對R1’為Η，對R11為Η、甲基、乙基、晞丙 基、第三丁基、笮基、α-甲基芊基、α,α-上·甲基笮基、1- •22· 1334872 (12) 發明說明續頁 甲基環丙基或1-甲基環戊基；或 R1 為羥基基或-CH2C(0)NR12R13 其中 NR12R13係選自下列之組群： 卜 N(Me)OMe, /-NH2， f-NHMe,丨-ΝΗ·η.Ρ「，
-OH
Me
MevMe hn-^^oh
HN
Me、灿 Me
其中U6為H、OH或CH2OH ;
R14較好選自下列所成之組群：H、Me、Et、正丙基、甲氧 基、環丙基、正丁基、1-丁 -3-炔基、苄基、α-甲基苄基、 苯乙基、烯丙基、1-丁 -3-締基、OMe及環丙基甲基； 及R2’較好獨立選自下列所成之組群：
-23- 1334872 (13) . 發明說明續頁 其中： „ U1及υ23ϋ相同或不同且選自H、F、CH2COOH、CH2C00Me 、（:H2CONH2、CH2CONHMe、CH2CONMe2、疊氮基、胺基 、羥基、經取代胺基及經取代羥基所成之組群； U3及U4可相同或不同且選自0及S; U5係選自烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜烷基磺醯基、雜 芳基磺醯基、烷基羰基、芳基羰基、雜烷基羰基、雜芳 基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、雜芳氧基羰基、k 胺基羰基、芳胺基羰基、雜芳胺基羰基或其组合所成之 基團。 對R2較佳之基團為：
WV*
7 ^ y v y cf3 f p八 f
24- 1334872 (14)
發明說明續頁 對R3較佳之基團為： -25· 1334872 (15)
CH
CH3
發明說明續頁..
cooet ch3
ch3
COOH
CH
COOH h3c SBn HO 丄 CH3 wwv
COOH
•26- f1334872 (16)
發明說明續頁 及Y2()係選自下列基團：
ch3 其他R3基團包含下列：
C(F)1-3
•27· 1334872 (17) 發明說明續頁 其中 R5I = H、-COCH3、-COOtBu或-CONHtBu。 R3最佳基Jib為： 一
有些其他較佳基團為：對Z為N，對R4為Η及對W為C = 0 β 此外，式I中k4不存在之Z-C-R3基困可由下列結構表示：
-28- 1334872 (18) Y之較佳基團為： 發明說明續頁
CI3〜〇、|
Me .
γ,ι-〇~、
々:丨如
-29- 1334872 (19) 發明說明續頁:
30- 1334872 (20)
COOH CH3 發明說明續頁
CH
V
c
AcHN
COOH
-31 - 1334872
•32- 1334872 (22) 發明說明績頁..
Y11係選自 Η、COOH、COOEt、OMe、Ph、OPh、NHMe、NHAc 、NHPh、CH(Me)2、1-三唑基、1-咪唑基及 NHCH2COOH; Y12係選自 Η、COOH、COOMe、OMe、F、Cl或 Br ;
Yn係選自下列基團：
Y14係選自 MeS(02)、Ac、Boc、iBoc、C#或 Alloc ; Y15及Y16獨立選自烷基、芳基、雜燒：'H贏芳基；’ 、 Y17為-cf3、-no2、-c(o)nh2、-OH、-c(o)och3、-och3、-OC6H5 一 •33· 1334872 (23) 發明說明續頁. 、·ί：6Η5、-C(0)C6H5、-NH2或-C(0)0H ;及 二 γ18為-c(o>0€h3、-no2、-N(CH3)2 ' F、-OCH3、-ch2c(o)(5h 、-C(0)0H、-S(02)NH2或-NHCOCH3。 Y更好由下列表示：
•34- 1334872
其中： Y17=CF3、N〇2 ' CONH2、OH、NH2或 COOH ; Y18 = F、COOH。 -35- 1334872 γ又更佳基團為： 發明說明績頁
如式I所示，下列單元：
-36- 1334872 (26) 發明說明續頁 代表環狀環結構，其可為5-員或6-員環結構。當該環狀f 代表5-員填：-時，本發明之要件為5-員環狀環不含有羰基祚 為環狀環結構》較好該5-員環為下列結構： p R.
其中R及R’如上述定義。該5-員環結構之較佳代表為：
再者，該5-員環與其相鄰兩個環狀外羰基可一起代表如 下： -37- 1334872 (27) 發明說明續頁
• 38- 1334872 (28) 下列5-員環結構： 發明說明續頁:
之有些較佳說明如下：
Ph 一^6(0)0^2 0 -39- 1334872 (29) 發明說.明續·頁 此外，式I中下列單元：
可由下列結構k及0/斤代表：
k之較佳定義為：
£中，G與 J獨立選自（CH2)p、（CHR)p、（CHR-CHR，）P及（CRR，）p 所成之組群：A及Μ獨立選自Ο、S、S02、NR、（CH2)p、（CHR)P -40 - 1334872 (30) 發明説明磷頁 、（CHR-CHR’）P及（CRR’）P所成之组群；及 Q為 CH2、CHR、CRR’ 、NH、N-R· 0、S、S02、NR、（CH2)P、（CHR)P 及（CRR，）p。 2之較佳定義為：
-41 - 1334872 (31) 發明說明續頁
其最佳說明如下：
-42- 1334872 (32)
發明說明續瓦
-43 - 1334872 (33) 發明說明續頁
•44- 1334872 發明說明續頁
除非另有說明，否則本文所用之所有技術及科學名詞具 有熟知本發明所屬領域者所一般了解之相同定義。因此， 例如烷基（包含烷氧基之烷基部分）一詞代表自含1至8個碳 原子，較好1至6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴移除單一 -45 - 1334872 (35) 發明說明續頁 原子所衍生之單價基。 - 芳基-代表-具有6至14個碳原子且具有至少一個類苯環 之碳環基，而碳環基之所有可提供之可取代芳族碳原子為 鍵結之可能點。較佳芳基包含苯基、1-莕基、2-莕基及茚 滿基，且尤其是苯基及經取代苯基； 芳烷基-代表含經低碳烷基鍵結之芳基之基團； 烷芳基·代表含經芳基鍵結之低碳烷基之基團； 環烷基·代表含3至8個碳原子，較好5或6個碳原子之視情 況經取代'之飽和碳環。 雜環-代表除了下述定義之雜芳基以外之具有至少一個 0、S及/或N原子插入由一個環或兩個稠合環所構成之碳環 結構之飽和及不飽和環狀基，其中各環為5-、6-或7-員且 可或不需具有缺乏未定域π電子之雙鍵，該環結構具有2 至8個，較好3至6個碳原子，如2-或3-哌啶基、2-或3-哌畊 基、2-或3-嗎啉基、或2-或3-硫嗎啉基； 鹵素-代表氟.、氯、溴及琪； 雜芳基-代表具有至少一個0、S及/或N原子插入由碳環 結構且具有足夠數之未定域7Γ電子而提供芳族特性之環 狀有機基，該芳族雜環基具有2至14，較好4或5個碳原子 ，如2-、3 -或4 -比咬基、2 -或3-嗅喃基、2 -或3 -遠吩基、2-、4-或5-塞嗅基、2-或4-味咬基、2-、4-或5-喊咬基、2-比9井 基、或3-或4-嗒畊基等。較佳之雜芳基為2-、3-及4-吡啶基 ;此雜芳基亦可視情況經取代。此外，除非另有說明，否 則如上述，該”經取代或未經取代”或”視情況經取代”代表 -46- 1334872 (36) 發明說明續頁 標的基團視情況且化學適宜地經屬於R12或R13之基團取代 。本文所用-之”前藥”意指該藥物前驅物對病患投藥後在體 内可經有些化學或物理過程釋出藥物之化合物（如前藥與 生理pH接觸或經由酵素作用而轉化成所需藥物類型）》 亦包含於本發明者為式I化合物之互變體、旋轉體、對 映異構物及其他光學異構物以及前藥以及其醫藥可接受 性鹽、溶劑化物及衍生物。
本發明又一特徵為一種醫藥組合物，其含式I化合物（或 其鹽、溶，化物或異構物）作為活性成分以及醫藥可接受 性載體或賦型劑》 本發明亦提供一種製備式I化合物之方法以及治療例如 HCV、AIDS (後天免疫缺乏徵候群）及相關疾病之方法。該 治療方法包括對患有該疾病或該等疾病之病患投與治療 有效量之式I化合物或包括式I化合物之醫藥組合物。
亦揭示式I化合物用以製造供治療HCV、AIDS及相關疾病 之醫藥用途β 亦揭示一種治療C型肝炎病毒相關疾病之方法，包括投 與有效量之一或多種本發明化合物。 亦揭示一種調節C型肝炎病毒（HCV)蛋白酶活性之方法 ，包括使H C V蛋白酶與一或多種本發明化合物接觸。 亦揭示一種治療、預防或舒緩一或多種C型肝炎病徵之 方法，包括投與有效量之一或多種本發明化合物》該HCV 蛋白酶為NS3或NS4a蛋白酶》本發明化合物可抑制此蛋白 酶。其亦可調節C型肝炎病毒（HCV)多胜肽之加工》 -47- 1334872 (37) 發明說明續頁 實施方式 一具體将中，本發明揭示作為HCV蛋白酶尤其是HCV NS3/NS4a絲胺酸蛋白酶之抑制劑之式I化合物或其醫藥可 接受性衍生物，其中各種定義如上述。 展現優異HCV蛋白酶抑制活性之本發明代表性化合物 與其活性（Ki*值範圍以奈莫耳當量計，nM)—起列於下表1 至5。數種化合物以及其他化合物又揭示於申請專利範圍 中 〇 裊1 :化合物及HCV蛋白酶連續分析結杲
實例編號之化合物 Ki*範圍 1 C 2 C 3 C 4 C 5 C 6 C 7 C 8 C 9 C 10 C 11 C 12 C 13 C 14 C 1 5 C 16 C 17 - C • 48· 1334872
(38) 發明說明續頁 18 C -19 C 20 C 2 1 C 22 C 23 C 24 C 25 C 26 C 27 C "28 C 2 9 C 30 C 3 1 C 32 C 3 3 C 34 C 3 5 C 36 C 3 7 C 38 C 39 C 40 C 4 1 C 42 C 4 3 C 44 C 45 C 46 C
-49- 1334872 發明說明續頁
(39) 47 C 48 C 49 C 50 C 5 1 C 52 C 53 C 54 C 55 C 56 C "57 C 58 C 59 C 60 C 6 1 C 62 C 63 C 64 C 65 C 66 C 67 C 68 B 69 C 70 C 7 1 B 72 C 73 B 74 C 75 C
-50· 1334872
(40) 發明說明續頁 76 A '..-.7 7 B 78 A 79 C 80 A 8 1 C 82 A 83 B 84 C 85 C _ 86 B 87 B 88 A 89 B 9 0 C 9 1 C 92 C 93 C 9 4 C 95 C 96 C 97 C 98 B 99 B 100 A 10 1 A 102 C 103 C 104 C -51 - 1334872
(41) 發明說明續頁 105 C '-106 C 107 B 108 A 109 A 110 A 111 A 112 A 113 B 1 14 A '115 B 1 1.6 A . 1 1 7 A 118 A 119 A 120 A 12 1 B 122 B 12.3 A 124 B 125 B 126 B 127 A 128 A 129 A 130 B 13 1 A 13 2 A 133 A -52- 1334872
(42) 發明說明續頁 134 B _ 135 A 13 6 A 137 A 13 8 A 139 A 140 B 14 1 A 142 A 143 B "144 B 145 C 146 A 147 A 148 B 149 A 150 A 15 1 A 1 5 2 A 153 A 154 A 15 5 B 156 B 157 B 158 C 159 B 160 A 16 1 A 162 A -53 - 1334872
(43) 發明說明續頁 163 C 164 A 165 C 166 B 167 A 168 C 169 B 170 B 17 1 A 172 A "173 A ... 174 A 175 A 176 B 177 B 178 A 179 A 180 B 181 A 182 B 183 A 184 A 185 A 186 A 187 A 188 A 189 B 190 B 19 1 B -54- 1334872
(44) 發明說明續頁 192 A - 1 9 3 A 194 B 195 A 196 B 197 A 198 A 199 A 200 A 20 1 B .202 A .. 2 03 B 204 B 205 B 206 B 207 B 208 A 209 A 2 10 A 2 11 A 2 12 A 2 13 B 2 14 B 2 1 5 B 2 16 B 2 17 C 2 18 A 2 19 A 220 A -55- 1334872
(45) 發明說明續頁 22 1 A —.._.22 2 A 223 B 224 C 225 C 226 A 227 A 228 C 229 A 230 A '23 1 A 232 C 233 C 234 C 235 C 236 B 237 C 238 A 2 3.9 C 240 A 24 1 C 242 B 243 C 244 B 245 C 246 B 247 A 248 A 249 C -56- 1334872
(46) 發明說明續頁 250 C —.'25 1 B 252 C 253 C 254 B 255 B 256 A 257 C 25 8 A 259 A 260 C ... 26 1 C 262 A 263 B 264 B 265 C 266 B 267 A 2 6.8 C 269 A 270 C 27 1 A 272 C 273 C 274 c 275 c 276 A 277 B 278 A -57- 1334872
(47) 發明說明續頁 279 B 280 A 28 1 C 282 C 283 C 284 C 285 C 286 C 287 C 288 B "289 B 29 0 C 29 1 C 292 C 293 C 294 C 295 C 296 B 2 9.7 C 298 C 299 B 3 00 B 30 1 C 302 C 303 B 304 C 305 C 3 06 C 307 B •58- 1334872
(48) 發明說明績頁 3 08 B —-3 09 C 3 10 C 3 11 C 3 12 C 3 13 B 3 14 A 3 15 B 3 16 B 3 17 A ' 3 18 A 3 19 A • 320 A 32 1 C 322 C 323 C 324 C 325 A 3 26 A 3 27 C 328 B 329 B 330 A 33 1 A 332 A 333 B 334 B 335 B 336 A 337 A 338 C -59- 1334872
(49) 發明說明續頁 339 A 340 C 34 1 C 342 C 343 A 344 C 345 C 346 c 347 B 348 B - 349 C 3 50 C - 35 1 C 352 C 353 C 3 54 C 355 C 356 A 357 A 3 5.8 C 359 A 360 B 36 1 B 362 C
HCV連續分析Ki*範圍： 歸類 Α=1-100 nM ;歸類 B= 101-1,000 nM ;歸類 C> 1000 nM。 有些類本發明化合物及合成式I之本發明各種化合物之 方法列於後文，接著以圖式描述，接著以實例加以說明。 -60- 1334872 (50)
(R=異丁基,Χ=ΝΗ2) (R=第三-丁基，Χ=ΟΗ) (R=三氣乙基，Χ=ΟΗ)
發明說.明續 · . . . ί4ΐ'·Λ
Me
(X = OH) (X = 〇'Bu) (X = NH2) (X = NHMe) (X = NMe2)
Me
OH -61 - 1334872 (51) 發明說明績頁
(X = NH2) (X = NMe2) (X = NMeOMe) -62 1334872 (52) 發明說明續頁
(X = Me, Y = CH2Me> (X = OAc. Y = Me)
-63- 1334872 (53) 發明說明續頁
•64- 1334872 (54) 發明說明續頁
-65 1334872 (55) 發明說明續頁
-66- 1334872 (56) 發明說明績頁
-67: 1334872 (57)
h〜CH，
發明說明續頁
-68- 1334872 (58) 發明說明績頁
-69· 1334872 (59) 發明說明續頁
•70· 1334872 (60) I發明說明續頁 ···.., 4 1
•71 · 1334872 (61) 發明說明續頁
-72 - 1334872 (62) 發明說明續頁
-73- 1334872 (63) 發明說明續頁
-74- 1334872 (64) 發明說明績頁
-75- 1334872 (65) 發明說明續頁
• 76- 1334872 (66) 發明說明續頁
•77 1334872 (67) 發明說明續頁
-78- 1334872 (68) 發明說明續頁
• 19· 1334872 (69) 發明說明續頁
1334872 (70) 發明說明續頁
-81 - 1334872
-82 - 1334872
-83- 1334872 (73) 發明說明續頁
-84- 1334872 (74) 發明說明續頁
-85- 1334872
-86- 1334872 (76) 發明說明續頁
• 87- 1334872 發明說明續頁 (77)
視其結構而定，本發明化合物可與有機或無機酸或有機 或無機減刑成醫藥可接受性鹽《使鹽形成之適宜酸實例為 鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、檸檬酸、丙二酸、水楊酸、頻 果酸、反丁缔二酸、丁二酸、抗壞血酸、順丁締二酸、甲 烷磺酸及其他本技藝悉知之無機及羧酸》與鹼形成鹽中， 適宜鹼為例如NaOH、KOH、NH4OH、氫氧化四烷基銨等》 -88· 1334872 (78) 發明說明續頁 另一具體例中，本發明提供一種醫藥組合物，包括本f* 明胜肽作為::活性成分》該醫藥组合物一般又包括醫藥可接 受性稀釋劑、賦形劑或載體（本文統稱為載體物質）》由於 其HCV抑制活性，此醫藥組合物帶有治療C型肝炎及相關 疾病之利用性。 又另一具體例中，本發明揭示一種製備包括有本發明化 合物作為活性成分之醫藥組合物之方法。本發明醫藥組合 物及方法中，活性成分典型上與以所欲投藥類型適當選擇 之適宜載--體物質之混合物投藥，如口服錠劑、膠囊（固體 填充、半固體〗真充或液體填充）、復水粉末、口服凝膠、 甘草劑、可分散顆粒劑、糖漿、懸浮液等，並與習知醫藥 實務相符》例如，對錠劑或膠囊劑形之口服投藥而言，該 活性藥物成分可與任何口服非毒性醫藥可接受性惰性載 體混合，如乳糖、澱粉、蔗糖、纖維素、硬脂酸鎂、磷酸 二鈣、硫醆鈣、滑石、甘露糖醇、乙醇（液態）等》再者， 當期望或需要時，亦可於混合物中併入適當黏合劑、潤滑 劑、崩解劑及著色劑。粉末及錠劑可由約5至約95%本發明 組合物所構成。適當黏合劑包含澱粉、明膠、天然糖、玉 米甜味劑、天然及合成膠如阿拉伯膠、褐藻鈉、羧甲基纖 維素、聚乙二醇及蠟。潤滑劑中用於該等劑型者可述及硼 酸、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氣化鈉等。崩解劑包含澱粉、甲 基纖維素、瓜耳膠等。 若適當亦可包含甜味劑及矯味劑及保存劑。有些上述名 詞，亦即崩解劑、稀釋劑、潤滑劑、黏合劑等詳述如下。 -89- 1334872 發明說明績頁 以提供任'何 治療效果It 劑型包含含 聚合基質之 聚合基質之 實例為水或 及霧濁劑用 含鼻内投藥 己固體，其可 基合。 酸甘油酯之 混合均勻分 小之模具中 口服或非經 懸浮液及乳 可成乳霜、 存劑型之經 (79) 此外，本發明化合物可調配成持續釋出劑型 一或多稜.減分或活性成分之速率控制釋出使 最佳，亦即HCV抑制活性等。適宜之持續釋出 改變崩解速率或浸有活性成分之控制釋出之 層之成層錠劑及成型為含此浸入或包囊多孔 錠劑或膠囊。 液態製劑包含溶液、懸浮液及乳液。可述及 水-丙二醇溶液供非經腸道注射或添加甜味劑 於口服容\液、懸浮液及乳液。液態製劑亦可包 之溶液。 適用於吸入之氣溶膠製劑可包含溶液及粉法 與醫藥可接受性載體如惰性加壓氣體如氮氣ίι 就製備栓劑而'言，首先融化低熔點蠟如脂肪 混合物如可可奶油，及活性成分藉攪拌或類似 散於其中。璿融之均勻混合物接著倒入合宜大 ，使其冷卻因而固化。 亦包含使用前短時間内轉化成液態劑型供 腸道投藥之固態製劑。此液態劑型包含溶液、 液。 本發明化合物亦可經皮遞送》該經皮組合物 溶液、氣溶膠及/或乳液且可包含於基質或儲 皮貼劑中·，如本技藝就此目的所習用者。 較好該化合物係經口服、靜脈内或皮下投藥。 較好，醫藥组合物為單位劑型。此劑型中，該製劑次分 1334872 (80) 發明說明續頁 為含有適當量活性成分之適宜大小之單位劑量，如達到所 需目的之盡.放量。 ~ 依據特定應用，製劑單位劑型中本發明活性組合物量一 般可自約1.0毫克至約1，000毫克間變化或調整，較好約1.0 至約950毫克，更好約1.0至約500毫克，且典型約1至約250 毫克。所用確實劑量可隨病患年齡、性別、體重及欲治療 病況嚴重性而變化.β此技術為熟知本領域者所悉知。
通常，含活性成分之人類口服劑型每天可投藥1或2次》 投藥量及-次數將依據參與醫師之判斷加以調節。口服投藥 之一般建議曰劑量可自每天約1.0毫克至約1,000毫克之範 圍變化，以單次或多次劑量。 有些可用名詞描述如下：
膠囊-代表由甲基纖維素、聚乙晞醇或變性明膠或澱粉 所製得用以保留或含有包括活性成分之組合物之特定容 器或包封物。硬殼膠囊典型上由相對高膠凝強度之骨及豬 皮明膠之摻合物所製得。該膠囊本身可含有少量染料、霧 濁劑、塑化劑及保存劑》 鍵劑-代表含活性成分與適宜稀釋劑之恩縮或模造劑型 。該錠劑可藉使混合物壓縮或藉濕造粒、乾造粒或密實化 所得予以造粒而製備。 口服凝膠-代表分散或溶解於親水性半固體基質中之活 性成分。· 供復水之粉末代表含活性成分即可懸浮於水或果汁中 之適宜稀釋劑之粉末摻合物。 -91 - 1334872 (81) 發明說明續頁 稀釋劑-代表一般構成組合物或劑型主要部分之物質-。 適宜稀釋__劑:.-包含糖類如乳糖、蔗糖、甘露糖醇及山梨糖醇 :衍生自小麥、玉米、稻米及馬铃薯之澱粉：及纖維素如 微晶纖維素。組合物中稀釋劑量可為組合物總重之約i〇°/〇 至約90%之範圍，較好約25%至約75%，更好約30%至約60% ，甚至更好約12至約60%。
崩解劑-代表添加至組合物中以助於破裂分離（崩解）且 釋出醫藥之物質。適宜崩解劑包含澱粉；"冷水可溶"之改 質澱粉如--幾甲基澱粉鈉；天然及合成膠如刺槐膠、刺梧桐 、瓜耳膠、西黃耆膠及瓊脂；纖維素衍生物如甲基纖維素 及羧甲基纖維素鈉；微晶纖維素及交聯微晶纖維素如交聯 羧甲基纖維素鈉；褐藻酸鹽如褐藻酸及褐藻酸鈉；黏土如 膨潤土；及起泡混合物。組合物中崩解劑量可自組合物之 約2至約15重量％間變化，更好約4至約10重量％。
黏合劑-代表使粉末黏合或"膠黏"在一起其藉形成顆粒 而内聚之物質，因而可作為調配物中之"黏著劑"》黏合劑 增加稀釋劑或結塊劑中已獲得之内聚強度。適宜黏合劑包 含糖如蔗糖：衍生自小麥、玉米、稻米及馬鈐薯之澱粉； 天然膠如阿拉伯膠、明膠及西黃耆膠；海藻衍生物如褐藻 酸、褐藻酸鈉及褐藻酸銨鈣；纖維素物質如甲基纖維素及 羧甲基纖維素鈉及羥丙基甲基纖維素；聚乙烯吡咯烷酮； 及無機物如碎酸鎂銘。組合物中黏合劑之量可自組合物之 約2至約20重量％間變化，更好約3至約10重量％，甚至更好 約3至約6重量％。 -92 - 1334872 (82) 發明說明續頁 潤滑劑-代表添加至劑型中使錠劑、顆粒等在壓缩後f 減小摩擦方·或磨損而自模型或模具釋出之物質。適宜潤了骨 劑包含金屬硬脂酸鹽如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鉀； 硬脂酸；高熔點蠟；及水可溶潤滑劑如氣化鈉、笨甲酸鈉 、乙酸鈉、油酸鈉、聚乙二醇及d，l-白胺酸。潤滑劑一般 在極後階段壓縮前添加，因為其需存在於顆粒表面及在其 與錠劑壓縮零件間之故◎組合物中潤滑劑之量可自組合物 之約0.2至約5重量％間變化，較好約0.5至約2重量％，更好 約0.3至约-1.5重量％。 滑動劑-避免結塊且改良造粒流動特性之物質，因而流 動平順且均勻》適當滑動劑包含二氧化矽及滑石。組合物 中滑動劑之量可自組合物總重之約0.1%至約5%之間變化 ，較好約0.5至約2重量％ » 著色劑-可對組合物或劑型提供著色之賦型劑》此賦型 劑可包含食品等級之染料及吸附至適宜吸附劑如滑石或 氧化鋁上之食品等級之染料》著色劑之量可自組合物之約 0.1至約5重量％之間變化，較好約0.1至約1%。 生物可利用性-代表活性藥物成分或治療基團自投藥之 劑型吸收入全身循環與標準或對照組相較下之速率及程 度。 製備錠劑之習知方法為已知。此方法包含乾式法如直接 壓縮及藉密實化所得造粒予以壓縮，或濕式法或其他特定 程序。製造供投藥之其他劑型如膠囊、栓劑等之習知方法 亦為悉知者。 -93- 1334872 (83) 發明說明續頁 本發明另一具體例揭示上述揭示之醫藥組合物用以治 療疾病如G型肝炎疾病之用途。該方法包括對患有此疾痛 且需此治療之病患投與治療有效量之本發明醫藥組合物。
又另一具體例中，本發明化合物可以單一模式或組合療 法（如雙重組合 '三種組合等）模式用以治療人類之HCV， 例如與抗病毒及/或免疫調節劑組合°此抗病毒及/或免疫 調節劑實例包含梭黃病毒素（ribavirin)(購自Schering-Pl〇Ugh 公司，Madison，紐澤西州）及LevovirinTM (F冓自ICN_醫藥公司 ，Costa Mesa，加州）、VP 50406TM(講自 Viropharma公司，Exton ，賓州）、ISIS 14803τΜ(購自ISIS醫藥公司，Carlsbad，加州） 、HeptazymeTM (購自 Ribozyme醫藥公司，Boulder，卡羅多） 、VX 497TM (購自Vertex醫藥公司，劍橋，麻州）、ThymosinTM (瞒自SciClone醫藥公司，聖麥多，加州）、MaxamineTM(Maxim 醫藥公司，聖地牙哥，加州）、mycophenolate mofetil (鱗自 Hoffman-LaRoche，Nutley，纪澤西州）、千擾素（如干擾素·α 、PEG-干擾素α共輛物）等。"PEG-干擾素α共軛物"為干擾 素-α分子共價鍵結至PEG分子。代表性之PEG-干擾素α共！6 物包含呈聚乙二醇化之干擾素a-2a (如以商品名PegasysTM 銷售者）之干擾素 a-2a (RoferonTM，購自 Hoffman La-Roche，
Nutley，给澤西州）、呈聚乙二醇化之干擾素cc-2b (如以商 品名PEG-IntronTM銷售者）之干擾素a-2b (IntronTM，購自 Sch-ering-Plough 公司）、干擾素 a-2c (Berofor αΤΜ，講自 Boehringer Ingelheim，Ingelheim，德國）或藉由測定天然干擾 素α之同感序列所定義之同感干擾素（InfergenTM，構自 - -94- 1334872 (84) 發明說明績頁
Amgen，千橡園，加州）。 如前所述-，本發明包含本發明化合物之互變體、旋轉體 、對映異構物及其他立體異構物。因此，如本技藝所了解 ，有些本發明化合物可存在有適當異構態。此變化仍在本 發明範圍内。 本發明另一具體例揭示一種製造本文揭示之化合物之 方法。該化合物可藉本技藝悉知之數種技術製備。代表性 說明之程序概述於下列反應圖中。需了解雖然下列說明性 反應圖描-这本發明少數代表化合物之製備，但天然及非天 然胺基酸兩者任一者之適當取代將可形成以此取代為主 之所需化合物^此變化屬於本發明範圍内。 反應圖、製備例及實例說明中所用之縮寫如下： THF :四氫夫喃 DMF : Ν,Ν-二甲基甲醯胺 EtOAc ：乙酸乙酯 AcOH :乙酸 HOOBt : 3-羥基-1，2,3-苯并三啩-4(3H)-酮 EDCI : 1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽 NMM : N-甲基嗎啉 ADDP ： 1，Γ-(偶氮二羰基）二哌啶 DEAD :偶氮二羧酸二乙酯
MeOH :甲醇
EtOH :乙醇
Et20 :乙醚 -95- 1334872 (85) 發明說明續頁 DMSO :二甲基亞颯 - HOBt : 基苯并三唑
PyBrOP :溴-三-吡咯啶基鑄六氟磷酸鹽 DCM :二氯甲烷 DCC : 1，3-二環己基碳二醯亞胺 TEMPO : 2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基
Phg :苯基甘胺酸
Chg :環己基甘胺酸
Bn:芊基'
Bzl :苄基 Et :乙基 iBoc :異丁氧基羰基 iPr :異丙基 ιΒιι或BV :第三丁基 Boc :第三丁氧基羰基 Cbz :笮氧基羰基 Cp :環戊二烯基 Ts :對-甲苯磺醯基 Me :甲基 HATU : 0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-1，1，3,3-四甲基脲鑌六氟磷 酸鹽 DMAP : 4-N，N-二甲胺基吡啶
Bop :苯并三唑-1-基氧基-三（二甲胺基）六氟磷酸鹽 一般製備反應圖： -96- 1334872 (86) 發明說明續頁 下列反應圖描述中間物建立區塊之合成方法： 二 反應圖 1 ^ H2N-Phg〇Xajt
-97- 1334872 (87) 發明說明續夏;
反應圖2 HCI H2N-Phg-NMe2 BocH
反應圖3 ΌΗ
NaOCI NaBr ^ TEMPO
Cbz’ COOMe
HS
n 'SH S^S 8F3Et2〇 Cbz>N，COOMe 3.1 3.2 Y i HCI 二1^号烷
^|vr-c〇OH n
COOMe 3.5 1. TMSI(3eq),30 分鐘 2. Boc20 (4eq) / (ί-Pr^NEt (3.1eq)/ THF, 20分鐘 • 98、 1334872 (88) 發明說明續頁 反應圖4
• 99· 1334872
發明說明績頁 反應圖5
IBoc-Chg-OH 6.0
EDO, NMM 反應圖6 0、 V〇CH2Ph
0CH2Ph |b〇c.Chg- I 6.2
NaOCI NaBr 11 TEMPO H2 fsj Y〇CH2Ph Pd/c
OH 6.4
Iboc Chg 〇
Iboc Chg 〇 6.3 -100· 1334872 (90) 發明說明續頁
-101 - (91)
〇 BOP.8〇CHNT 0H R O 8〇cHN N'。、CH3 R CH3
LiAiH4
VJ BocHN^y^h R
OH (CH3)2C(〇H^CN b〇chn>^A-cn--；R Et3N
AcCl, CH3OH
CIH3N
OH丫^cooch3 R i.b〇c2〇ΓϋΟΗ- thf/h2〇
OH BocHN
C〇〇H R NH4CI, EDCI HOOBt
-102- 1334872 (92) 反廐圖9 發明說明續頁
Ph 丫 n\^A〇C2h5 Ph 1. KOt-Bu.
Ph
Br^R
0 丫 N
0C2H5 1. aq HCI, Et20 2. 8oc20
0 BocHN
thf/h2o
LiOH,
同反應圖8
OH HCI.H2N
CONH2
R
-103- 1334872 (93)
/^\ 、n>co2h I B〇C
反應圖10 (B〇C)2〇 DMAP
Et3N CH3CN Boc
^N^COstBu I 發明說明續頁 CHCI3 NaOH(50%)
Et3NBnCI
CF3C02H CH2CI2
丨vc丨 ^n^co2h H CF3C02H
HCI MeOH
HATU iPr2NEt
OMF
-104 - 1334872 (94) 發明說明續頁 92 反應圖11
-105 - 1334872 (95) 發明說明續頁 反應圖12
a) LiEt3BH b> Et3SiH，BF3 +OEt2 ^N^C02Me BOc KOH MeOH，H20 40°C,16h 、nAco2h BOc 反鹿圖13
Boc20 H2N^~-SMe
BocNH^SMe
MCPBA et3N, ch2ci2
O II S*Me II 0 4M HC!二吒烷 hci.h2n^^ o II S—Me
O -106- 1334872 (96) 發明說明續頁 反應圖1 4 ch3c6h4so2ci DMAP/ 鹼
(Boc)2NH CS2OO3 Lil 丙酮
Boc、 Boc"
4M HCI 二*号烷 反應圖15 Ο Ο 人 +
OH
DCC, OMAP CH2Ci2
H2, 10% Pd/C aq. 10% HCI, 異丙醇 HCI.H2i
-107- 1334872 (97) 反應圈16 發明說明續頁
cnch2co2ch3 ch3co2h, ch2ci2
LiOH, THF
Rt
H N 0
OH
Ph HCLH2N 人 CONMe2 1. HOOBt, EDCI NMM, DMF 2.4NHCI，二哼烷
反應圖17 Ο
(EtO)2P(0)CH2C02Et
NaHMDS
0 C02Et H2
10%Pd/C - C02Et
UOH
O O
C02H
1) Me3CCOCI, et3N 2) (S)«4-芊基-2-哼吐啶酮 n-BuLi
-108- 1334872 (98) 發明說明續頁
-109-. 1334872 (99) 發明說明續頁
反應圖19
H2 (50 psi)
Rh on C, 7 天
反應圖20
OH Ν,Ν-二 丁二醢 亞胺基碳酸鹽
Et3N, CH3CN
>r°Y°~N
CF3 O Q -110- 1334872 發明說明績頁 (100) 中間物之製備： ; 劁備例1 步驟A : 化合物Π.1)
OH H 〇
BocHN Ν Ph f1 0 ' (1.09) 於化合物（1.08)(3.00克，12.0毫莫耳，S，L. Harbeson等人， 醫藥化學期刊.37, 18期（1994) 2918-2929)之DMF (15毫升）及 CH2C12 (15-毫升）撥拌溶液中，在-20°C添加HOOBt (1.97克， 12.0毫莫耳）、N-甲基嗎啉（4.0毫升’ 36.0毫莫耳）及EDCI (2.79 克，14.5毫莫耳）及攪拌1〇分鐘，接著添加HC1. H2N-Cly-OBn (2.56克，13.0毫莫耳）。所得溶液在-20°C攪拌2小時，在冰 箱中保持隔夜接著濃縮至乾，接著以Et0Ac (150毫升）稀釋 » EtOAc溶液接著以飽和NaHC03、H20、5% H3I>〇4、食鹽水 洗滌2次，以NaaSO4乾燥’過濾及濃縮至乾，獲得化合物 (1.09)(4.5克，94%)。LRMS m/z ΜΗ+ = 395·1。 步驟Β : 仆余#τ Π.1)
化合物（1.〇9)(7.〇〇克，17.8毫莫耳）之絕對乙蟀（3〇〇毫升） 溶液在室溫及氫氣中在Pd-C (300毫克’〖0%)存在下授掉。 藉tic追蹤反應過程。2小時後，混合物經細壤土過濾及所 獲得化合物（1.1)(5.40克，定螌、 疋）。LRMS m/z 得溶液真2濃缩 • 1U·· 1334872 (101) 發明說明績頁 MH+ = 305.1。
製備例2，. 步驟 A
上述製備例1步驟B之化合物（1.1)(1當量）、化合物（1.2)^#-. 自語瓦生-一化公司，目錄編號04·12-5147)(1.03當量）、H00>Bt (1.03當量）、N-甲基嗎淋（2.2當量）及二'甲酿胺（70毫升/ 克）之混合物在-2〇°C攪拌。添加EDCI (1.04當量）及反應攪拌 48小時。反應混合物倒入5% ΚΗζΡ〇4水溶液中及以乙酸乙 酯（2χ)萃取》合併之有機層以冷卻之5% K2C03水溶液洗滌 ，接著以5% KH2P〇4水溶液接著以食鹽水洗滌，及有機，兰 以無水MgSp4乾燥。混合物過濾接著蒸發及濾液真空濃繪 ’殘留物以EkO-己烷分散，留下標題化合物（13)(86%產率） ’ C25H39N3O7(493,60)，質譜（FAB)M+1 = 494.3。 U B 1.4)
Ο Η (1.4) 得自製t例2步驟/ 烷（36毫升）處埋及在， 冷（5°C )己烷中並槐掉 A之化合物（1.3)(3.0克）以 4N HCl/:$ 室溫攪拌7分鐘。混合物倒入1.5升冰 接著使其冷卻0.5小時.。混合物於 • U2- 1334872 (102) 發明說明續頁、 乾燥氣體中抽氣過濾，且收集之固體進一步乾燥獲得標 化合物（1 句_(2.3 克，88%產率），C20H31N3O5 . HC1，Η1 (DMSO-d6/NaOD) δ 7.38 (m, 5H), 5.25 (m, 1H), 4.3-4.1 (m, 1H), 3.8 (m, 2H)，3.4-3.3 (m,被 D20 遮蔽），1.7-1.1 (m, 4H), 1.35 (s，9H)， 0.83 (m，3H)。 製備例3 化合物Π.5)
得自製備例2步驟Α之化合物（1.3)以本質上與後文製備 例7步驟A相同之方式處理，獲得化合物（1.5)。 製備例4 化合物Π.6)
Ph
• - 〇 BocHN
(15) 'COOBu1
得自製備例3之化合物（1.5)本質上以實例2步驟B相同之 方式處理，獲得化合物（1.6)。 製備例5 步驟A 二化合物（2.09)
-113 - 1334872 (103) 發明說明績瓦 於二甲胺鹽酸鹽（1.61克，19.7毫莫耳）、N-Boc-苯基甘;^ 酸、化合物42.08)(4.50克’17.9毫莫耳，83(；1^111(：〇.#八-22；^ 、HOOBt(3.07 克，18.8毫莫耳）及 EDCI(4.12克，21.5毫莫耳） 之無水DMF (200毫升）及CH2Cl2 (150毫升）溶液中’在_20°C下 添加NMM (5.90毫升，53.7毫莫耳）》在此溫度攪拌30分鐘後 ，反應混合物在冰箱中維持隔夜（18小時）。接著溫至室溫 ，及添加EtOAc (450毫升）、食鹽水（100毫升）及5% H3P04 (100 毫升）。分離層之後，有機層以5% Η3Ρ04 (1〇〇毫升）、飽^^口 碳酸氫鈉-冰溶液（2 X 150毫升）、水（150毫升）及食鹽水（150 毫升）洗滌，’乾燥（MgS04)，過濾及真空濃縮，獲得白色固 · 體之標題化合物（2.09)(4.86克），其未經純化使用。 化合物（2.Π
得自製備例5步驟A之化合物（2.09)(4.70克’粗）溶於4N HC1 (6〇毫升，240毫莫耳）及所得溶液在室溫攪拌。藉tlc追蹤反 應過程。4小時後，溶液真空濃縮獲得白色固體之化合物 (2·1)，其未經純化用於次一步驟。LRMS m/z MH+= 179.0。 兔屋A >化合物（2.2、
(1.1) (2,2) • 114· 1334872 (104) 發明說明續頁 基本上與製備例2步驟A相同方式，但苯基甘胺酸Ν'方Γ-二甲基酿.胺屋酸鹽以苯基甘胺酸第三丁酯鹽酸鹽替代，-It 備化合物（2.2)，質譜（FAB) M+1 = 465.3 » 步驟B 化合物（2.3)
(2.2) (2.3) 得自步-屬A之化合物（2.2)(1.85克）與4N HC1/二哼烷（50毫 升）在室溫反應卜_1、時。混合物在真空於20°c水浴中蒸發’ 以異丙醚分散，過濾及乾燥獲得化合物（2.3)(1.57克，98% 產率），Cl8H28N404 . HC1，質譜（FAB) M+l = 365.3。 M #·1 τ 免驟Α一 .化合物（2.4)
得自製備例5步驟A之化合物（2.2)(2.0克）之二氯甲乾（60 毫升）溶液以二甲基亞颯（3.0毫升）及2,2·二氯乙酸（〇.70毫升） 處理。撥拌之混合物冷卻至5eC接著添加1 M二環己基碳二 醯亞胺/二氯甲烷溶液（8.5毫并）°移開冷卻浴及混合物象 拌22小時^接著添加2-丙醇（0.5毫升）及再攪拌卜】、時。混含 物過濾接著依序以冰冷卻之0.1 N.NaOH (50毫升）、冰冷卻 之0.1 N HCI (5〇毫升）、5% KH2P〇4水溶液及飽和食鹽水洗務 -115- 1334872 (105) 發明說明續頁 。有機溶液以無水硫酸巍乾燥’接著過遽。遽液蒸發及:痒 梦膠上層翁以乙酸乙醋溶離’獲得化合物（2.3)(丨·87克， 產率），C23H34N406，質譜（FAB) M+1 = 463.3。 步驟B 化合物（2.5)
基本上與製備例2步驟B之相同方式’製備化合物（2.5)1二 製備例8 -- 步驟A 化合物（3.Π
於瓶中混合N-Cbz-羥基脯胺酸甲酿（購自Bachem生物勒 學公司，—Kjng of Prussia，賓州）、化合物（3.01 )(3.0克）、甲家 (30毫升）及乙酸.乙酯（30毫升）》混合物激烈攪拌，接著添加 NaBr/水（1.28克/ 5毫升）溶液》於其中添'加2,2，'6,6·四甲基·1-哌啶氧基游離基（TEMPO，17毫克，購自Aldrich化學公司， Milwaukee ’威斯康辛州）。攪拌之混合物冷卻至5°C接著以 0.5小時内滴加氧化劑所製備之溶液[商業獲得之漂白劑， (：1〇1^@(1_8毫升）、^14(：〇3(2,75克）及水構成40毫升]。於其-中添加2-丙碑（0.2毫升）》分離有機層，及水層以乙酸乙霉’ 萃取°有機萃取液合併，以2%硫代硫酸鈉洗滌，接著以 飽和食鹽水洗滌。有機溶液以無水MgSCU乾燥，過濾，及 -116· 1334872 (106) 發明說明績頁 真空蒸發濾液留下淡黃色膠，適用於後續反應（2.9克，扪％ 產率），G*riB15N05 (277.28)，質譜（FAB) Μ+ 1 = 278·1。 步驟Β 化合物Π.2)
得自上述步驟Α之化合物（3.1)(7.8克）溶於二氯甲烷（|ΰθ-毫升）及令-卻至15°C。於此混合物中首先添加1,3-丙二磕醇 (3.1毫升丨，接著添加新蒸餾之三氟化硼乙醚化物（3.7毫升） 。混合物在室溫攪拌18小時。激烈攪拌下，小心添加K2C03/ 水溶液（2克/30毫升），接著添加飽和NaHC03 (10毫升）。有機 層與水層（pH約7.4)分離，以水（10毫升）接著以食鹽水洗滌 。有機溶-液以無水MgSCU乾燥，過滤及真空蒸發。殘留命 在矽膠上_層析，以甲苯溶離接著以己烷·Εί20 (2:3至0:1)秭 度溶離，獲得棕色油（7.0克，68%產率）’ C[7H21N04S2 (367.48) ，質譜（FAB) M+ 1= 68.1。 步騾C 化合物（3.3)
上述步驟B之化合物（3.2)(45克）於乙腈肽（800毫升）之溶¥ 在20°C以新蒸餾之碘三甲基矽烷（53毫升）處理一次。反應攪 -117 - 1334872 _ 發明說明續頁 (107) --- 拌30分鐘’接著倒入新製備之二碳酸二-第三丁酯（1〇7毫） 、乙醚（1&升）及二異丙基乙基胺（66.5毫升）之溶液中」〜 混合物搜拌30分鐘，再以己烷（2 x 500毫升）'先滌乙酸乙 酯（1〇〇〇毫升）添加至下層之乙腈肽中，及該層以10/〇 KH2P〇4 水溶液（2 X 700毫升）及食鹽水洗滌。濾液真空中於25 C水 浴中蒸發，置於新鲜乙酸乙酯（1〇00毫升）中，及依序以ο.1 N HC1、0.1 N NaOH、10% KH2P〇4水溶液及食蹵水洗務°有^ 溶液以無水MgS04乾燥，過濾及真空蒸發。殘留物（66毒> 在矽膠（2-公斤）上層析，以己烷（2升）溶離，接著以Et2〇/己 烷（55:45，2升）溶離，獲得橘色膠，其靜置Eh〇 (2升）後缓慢 ·*· .. 結晶（28 克，69%產率），Cl4H23N04S2 (333.46) ’ 質譜（FAB) M+ 1 = 334.1。 ^ 物 n‘4) Ο θο<Τ OOOMe
β〇(^^ -c〇OH (3.4) (3.3) 得自上述步驟（C)之化合物（3.3)(11克）之二呤烷（150毫升） '合液在20 C以1N LiOH水溶液（47毫升）處理及攪拌30小時。 〇 "^在J 0 C水浴中真空濃縮至一半體積》殘留物以水 3 0 0 毫书*ί® 所釋，以Et20 (2 X 200毫升）萃取。水層以丨2 N HC1. (3-4毫升 1 越 Jtu τζ 二-_ ~至PH約4 ’以乙酸乙酿萃取及以食鹽水洗龜， 有機溶液以I ^ …、水MgS〇4乾燥，過濾及真空蒸發，留下化合物· (3·4)(8·1 克，7只〇/、 0) ’ C13H21N04S2 (319.44)，質譜（FAB) M+l = 320.1。 步规E AY ^ I· ~ (3.5) -118- 1334872 (108)
發明說明續，頁
上述步驟C之化合物（3.3)(1克）之二哼烷（5毫升）溶液中添 加4 N HC1-二哼烷溶液（50毫升）》混合物激烈攪拌1小時。 混合物於25°C水浴中真空蒸發。殘留物以Et20分散及過濾 留下標題化合物（0.76克，93%產率），C9H〖5N02S2. HC1 (269多1·)-，質譜（ΓΑΒ) M+ 1 = 234.0 » 製備例9 步驟A 化合物（3.6)
II
COOMe (3.6)
基本上依製備例8步驟B之相同程序，以乙烷二硫醇替代 丙二硫醇，獲得化合物（3.6)。 步驟B 化合物（3.7) ΓΊ
基本上依製備例8步驟C之相同程序，以化合物（3.6)替代 化合物（3.2)，獲得化合物（3.7)。 -119- 1334872 (109) 發明說明續頁 步驟C 化合物Π.8)
基本上依製備例8步驟D之相同程序，以化合物（3.7)替代 化合物（3.3)，獲得化合物（3.8) » 步騾D 化合物Π.9) ~ ： ΓΊ
基本上依製備例8步驟E之相同程序，以化合物（3.7)替代 化合物（3.3)，獲得化合物（3.9) » -4 ： 製備例10 . *- 步驟A 化合物Μ.Π
基本上依製備例2步驟A之相同程序，製備化合物（4.1) -120- 1334872 (110) 發明說明績耳 ，（:33H48N409S2 (708.89)。 步驟B -合物M.2)
基本上依製備例2步驟B之相同程序，製備化合物（4.2) ，質譜（FAB) M+ 1 = 609.3。 :二： 步驟C 化合物（4.3)
08U1 νο ΝΗ 基本上依製備例2步驟A之相同程序，製備化合物（4.3) ，（:41H61N5Ol0S2 (708.89)，質譜（FAB)M+ 1 = 709.3。 步驟D 化合物（4.4)
基、本上依製備例7步驟A之相同程序，製備化合物（4.4)。 • 121 · 1334872 (111) 發明說明續頁 製備例11 步騾 A --¾-合物（4.5) .：：
基本上旅製備例2步驟A之相同程序，製備化合物（4.5)' » 步驟B 化合物M.6)
(4·5) (4.6) 基本上·依製備例2步驟B之相同程序，製備化合物（4.6) 步騾C 化合物（4.7) η
C Q
-122- 1334872 (112) 發明說明續頁 得自製j[希例12之化合物（4.9)與得自上述步驟B之化合為〜 (4.6) 依基未^上與製備例2步驟A相同方式反應，獲得化合 (4.7) » 步.辱D it合物丨4 S彳
基本上旅製備例7步驟A之相同程序，製備化合物（4.8)。 製備例12 化合物〔4.9) i-BuOCOCl + H-Chg-OH Iboc-Chg-OH (4.01) (4.02) (4.9) L-環己基甘胺酸（4.02)(1.0當量）、二甲基甲醯胺（20毫年4 克）及二異，基乙基胺（1.1當量）之溶液在5它以氯甲酸異丁 酯（4.01)(1.1當量)處理》移開冷卻浴及攪拌6小時。反應混 合物倒入5% KH2P〇4水溶液中及以乙酸乙酯（2x)萃取。合併 之有機層依序以冷卻之5°/。K2C03水溶液、5% KH2P04水溶 液及食鹽水洗滌，有機層以無水MgS04乾燥。混合物過濾’ 濾液真空蒸發，殘留物若需要予以層析或殘留物以Et20-己 烷分散，尾過濾獲得標題化合物（4.9)，C13H23N04 (257.33)。一 _ 備例 1 3/ —fr ' 仆命物Π3.Π ' i-BuOCOCl + H-Thr(Bzl)-〇H -> Iboc-Thr(Bzl)-OH (4.01) (13.02) (13.1) -123 - 1334872 (U3) 發明說明續頁 基本上如製備例12之相同方式，以L-0-芊基蘇胺 -- (13.02)(WaffigJ·人，j. chem. Soc·，Perkin Trans. 1，（1997)，Nq.:：!·; 621-624)替代L-環己烷甘胺酸（4.02)，製備化合物（13.1)， Ci6H23N05 (309.36) > 質譜（FAB) M+ 1 = 3 10.2。 製備例1 4
得自製備例11步驟D.之化合物（4.8)(1.0克）與無水三氟乙 酸-二氯申烷（1:1，50毫升）之溶液反應2小時。溶液以二甲 苯（100毫升）稀釋及真空蒸發。殘留物以Et2〇分散，過濾留 下標題化合物（5.1)(0.9克）’匸371153>15〇932(775.98)’質？普（17八3) Μ+ 1 = 776.5 β 步驟Β ' &合物（5.2).
基本上如製備例2步騾Α之相同方式，使化合物（5.1)與氨 (0 5 Μ，1，4二哼烷溶液）反應，獲得標題化合物（5·2): C37H54N60sS2(774·99)，質譜（FAB)M#775,4 ° —a» ---
1334872 (114) 發明說明續頁 得自製備例14步驟A之化合物（5」）(0·15克）、N，N_二甲多 胺（0.12毫-半么2 1^1'町溶液）、二甲基甲酿胺（1〇毫升）*¥ PyBrOP偶合劑（〇 u克）之混合物冷卻至5°C ’接著添加二異 丙基乙基胺（DIEA或DIPEA ’ 0.12毫升）°混合物冷卻攪拌1 分鐘，接著在室溫授拌6小時。反應混合物倒入冰冷之5% H3P〇4水溶液（5〇毫升）中及以乙酸乙酯（2x)萃取β合併之有 機層依序以冷卻之5% K2C03水溶液、5% ΚΗζΡΟ4水溶液及 食鹽水洗滌。有機溶液以無水MgSCU乾燥，過濾及真空φ 發》殘留物·-在矽膠上層析，以MeOH-CH2Cl2溶離，獲得標題 化合物（5.3) ; C39H58N6O8S2(803.05)，質譜（FAB) M+l = 803,5。 製備例16 · 步騾A 化合物（6.2)
基本上如製備例2步驟A之相同方式，使化合物（6.1)經基 脯胺酸芊酯鹽酸鹽與得自製備例12之化合物（4.9)反應’獲得 標題化合物（6.2)，C25H36N2O6(460.56)，質譜（FAB) Μ+1 = 461.2 β 免輝Β- 化合物
-125- 1334872 (115) 發明說明續頁 基本上如製備例8之相同方式’製備化合物（6.3)5’ C25H34N2〇r^58.55) ’ 質譜（FAB) M+卜459.2 » — 奇骢C 化合物（6.4)
得自步驟B之化合物（6.3)(1克）、10% Pd/C (〇.〇5克）及EgH. (100毫升）_之混合物在1 atm H2下攪拌6小時。混合物過遽及 真空蒸發至乾，留下標題化合物（6.4)(0.77克），（：1811281^2〇6 .·· (368.42)，質譜（faB)M+ 1 = 369.2。 墩備例17
得自製備例16步驟C之化合物（6.4)與得自製備例6步驟B 之化合物-(2.3)依基本上與製備例2步驟a之相同方式反應' 獲考·^•化合|(7_1)，C36H54N609 (714.85)，質譜（FAB) M+l=713^ > 步輝j i匕合物（7.2) '
-126 - 1334872 (Π6) 發明說明續頁 化合物」7.1)基本上以製備例7相同之方式反應，獲得 ·__ -a? 合物（7·2)-·*^36Η52Ν609 (712.83)，質譜（FAB) M+1 = 7 13,5。二一: 步驟C 化合物（7.3)
上述步驟B之化合物（7.2)基本上以製備例8步驟B相同^：： 方式與丁烷二硫醇反應，獲得標題化合物（7 3) ·, C4〇H$〇N6〇8S2 (817.07) ’ 質譜（FAB) M+l = 817.5。 使用上述及本文描述之程序’製備表2至表6所列之化合 物。如對所有表（表1至6)及說明書中實例及反應圖之一般 註解，實例及表中化學結構中具有未填滿價數之開放端氮 原子代表NH或在末端氮之例中代表·ΝΗγ類似地，實例g 表中化學結構中具有未填滿價數之開放端氧原子代表·0Η 及具有未填滿價數之開放端礙原子以適當地填滿β 固相合成 ·· 固相偶合反應之一般程序 此合成於反應容器中進行，其由底部配備有聚丙烯溶料 之聚丙烯針筒匣所構成3 Fmoc-保護之胺基酸在標準固相 技術之下偶合。各反應容器負載有100毫克起始_之 •
Fmoc-Sieber_樹脂（約0.03毫莫耳）》樹脂以2毫升部分之 洗蘇（2次）。藉2毫升20% v/v略咬之DMF溶液處理20分鐘而 移除Fmoc保護基。該樹脂以2毫升部分之DMF洗蘇（4次）。 -127- 1334872 (117) 發明說明續頁 在DMF (2鱼升）中，使用0.1毫莫耳Fmoc-胺基酸、0.1毫莫享: HATU 氮雜苯并三唑-1-基）-1，1，3,3-四甲基踩六氟磷·¥ 鹽]及0.2毫莫耳DIPEA (N，N-二異丙基乙基胺）進行偶合。搖 晃2小時後，反應容器排空及以2毫升部分之DMF洗滌樹脂 (4次）。以次一 Fmoc-胺基酸或封端基重複偶合循環。 固相連斯-馬·;丁（Dess-Martin)氡化反應之一肩殳程序 此合成於反應容器中進行，其由底部配備有聚丙婦炫料 之聚丙烯針筒匣所構成。樹脂結合之羥基化合物（約 毫莫耳）^0.12毫莫耳迪斯-馬汀過碘烷（periodinane)及0.12 毫莫耳t-guOH之.2毫升DCM溶液處理4小時》樹脂以2毫升部 分之 20% v/v iPrOH之 DCM溶液、THF、50% v/v之 THF之水溶 液（4次）、THF (4次）及DCM (4次）洗滌。 製備例18 N-Fmoc-2’.3’-二甲氣基茉基甘胺酸化合物（901)之製備 Ο CHO ^OMe OMe
aq. NaOH 901Β 901Α
HO H2N^A〇 φ^ΟΜβ OMe
901C
FmocOSu aq. Na2C03 __ HO ^
FmocHN、/WG 1 ^OMe OMe 901 -128- 1334872 (118) 發明說明續頁 於氰化鉀（1.465克，22.5毫莫耳）及碳酸銨（5.045克， - 15 毫莫耳）之二咏（15毫升）溶液中，添加2,3-二甲氧基苯甲-每 90 1A (2.5克，15毫莫耳）之乙醇（15毫升）溶液。反應混合物 在40Ϊ：加熱24小時。熔液體積藉減壓蒸發減少至10毫升。 添加濃鹽酸（15毫升）及獲得白色沉澱之化合物901B。化合 物901B藉過濾單離（2.2克，9.3毫莫耳）。化合物901B溶於10% w/w氫氧化鈉水溶液（1 5毫升）及所得溶液回流加熱24小時 。添加濃鹽酸及pH調整至中性（pH 7)。所得含化合物9σις 之溶液減-_聲蒸發。殘留物溶於5% w/w碳酸氫納水溶液（·1.50 毫升）。溶液於冰浴中冷卻至0°C及在0°C添加1,4-二哼烷（30 毫升）及f芴基申基丁二醯亞胺基碳酸鹽（2.7克，8毫莫耳） 之1,4-二哼烷（30毫升）溶液。反應混合物溫至室溫及在室溫 攪拌24小時。減壓蒸發1，4-二崎烷。水溶液以乙醚洗滌。 添加濃鹽酸及pH調整至酸性（pH lp添加乙酸乙酯及有截 4 層以水及食鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鈉脫水。減壓_蒸-發溶劑獲得白.色發泡固體之所需化合物901 (3.44克，7.9¾ 莫耳）。MS (LCMS-電噴霧）434.1 MH+。 製備例19 化合物（80Π
-129- 1334872 (119) 發明說明續頁 於N-Fmic-笨基丙胺酸801A (5克’丨2·9毫莫耳）之無水D<^ (2 2毫升）之乾冰-丙嗣浴中冷卻至-3〇C落液中’依序添加 N-甲基I»比洛咬（1.96毫升’ 16.1毫莫耳）及氣甲酸甲酿（1.2爱 升，15.5毫莫耳）。反應混合物在授拌1小時及添加N，0-二甲基幾基胺鹽酸鹽（1.51克’ 15.5毫莫耳）及N_甲基11比洛矣 (1.96毫升，16.1毫莫耳）之無水DCM (8毫升）溶液。反應混合 物溫至室溫及在室溫攪拌隔夜。添加甲苯及有機層以稀 酸、碳酸氫鈉水溶液及食鹽水洗務。有機層以無水硫酸屬 乾燥。減f蒸發溶劑獲得化合物801B(4克’ 9.29毫莫耳）9 於紅-链（6.28-毫升，21.4毫莫耳）之無水甲苯（8毫升）於乾 冰·丙酮浴中冷卻至-20°C之溶液中，添加化合物801 B(4克’ 9.29毫莫耳）之無水甲苯（12毫升）溶液。反應混合物在-20 C 攪拌1.5小時。有機層以稀鹽酸、碳酸氫鈉水溶液及食 水洗滌。有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸發溶劑及粗t 物80 1C未經，純化用於次一反應。 _ 於化合物801C (約9.29毫莫耳）之己烷（15毫升）溶液中’依 序添加氰化鉀（24毫克，0.37毫莫耳）及碘化四丁基按（34毫 克，0.092毫莫耳）之水（4毫升）溶液及丙酮氰醇（1.27毫升’ 13.9毫莫耳）》反應混合物在室溫攪拌24小時。添加乙酸乙 酉旨及有兔層以水及食鹽水洗務。有機層以無水硫酸鈉脫f 。溶劑減壓蒸發獲得化合物80ID (2.4克，6.03毫莫耳）丄三 於化合一物' 801D (2.4克，6.03毫莫耳）之1,4-二呤虎（u毫慕j 溶液中添加濃鹽酸（11毫升）。反應混合物在80°C加熱3小時 。添加乙酸乙酯（25毫升）及水（25毫升）。有機層以食鹽水洗 -130- 1334872 (120) 發明說明績買 滌及以無硫酸鈉乾燥。減壓蒸發溶劑獲得白色發泡劻臺 之所需化物801 (2克，4.8毫莫耳）》MS (LCMS-電喷霧）4187Γ MH+。 反應圖8
301D 301E
-131 - 1334872 (121) 發明說明績頁 Ψ Μ ΠΟΠ): 充麻圄8 合物nom
依據固·相偶合反應之一般程序，以ι〇〇毫克Fm〇c_Sieber 樹脂（0.03毫莫耳）起始，製備樹脂結合之化合物3〇1B、3〇lc 、301D、301E、301F及301G。樹脂結合之化合物301G依據 固相迪斯-馬汀氧化足應之一般程序，氧化成樹脂結合之 化合物301H。該樹脂結合之化合物3〇ih以4毫升2% ν/·ί^ TFA之DCM溶竦處理5分鐘。濾液添加至1毫升ac〇H中及^容 液真空離心濃縮，獲得化合物3〇1J (0 0069克，29%產率）》
MS (LCMS-電嘴霧）m2 μη+ β 使用上述固相合成技術及使用式1化合物中各種官能基 之下列基團，製備表3之化合物： -W-:
Y-W-: 132 1334872 (122) 發明說明績頁.
-133 - 1334872 (123) 發玥說明續頁
1334872
-135- 1334872 發明說明續頁
-136· 1334872 (126)
發明說明續頁 0
OH 0
OH -137· 1 1334872 (127) 發明說明續頁
-R5: 0
-R7: ./R10 R9 -R9:
• 138 - 1334872
• 139 - 1334872 (129) 發明說明績頁
表3.藉固相合成所製備之化合物 -140- 1334872 發明說明續_ (130)
-141 - 1334872 (131) 發明說明續頁
-142- 1334872 (132) 發明說明續頁 結構 Ki*類別 C V 办5A、1%'0 C \ c V 4 ' u c 乂 r c >° c 0广。 c ( c -143 - 1334872 (133) 發明說明績頁
-144- 1334872 發明說明續頁 (134)
-145 · 1334872 發明說明績頁 (135)
結構 Ki*類別 私SA；秦。汄 c B η ^ '-. C Ο 穴秦。、入 B ^ P 知。丄 C ^ 〇 C ρ 〇 1 〆〜 C ρ Ρ C
-146- 1334872 (136) 發明說明續頁
結構 Ki*類別 0" 人 。 J /、3 C !, ： r 乂。。 j> Y\S,:C sr.、 w > β 〇 ! C r*8*-. 、、J C ，会抑知少 C C ^ Υχ；τ?^γ^ C € C 知詩知} C
•147 1 1334872 (137) 發明說明續頁
-148- 1334872 (138) 發明說明續頁
-149 - 1334872 (139) 發明說明續頁
結構 KM類別 C / '1 c 1 \ B ο； \ '〇 C B i l 9 C s 6 / •5 ' \ 3
•150· 1334872 (140) 發明說明績頁丨
結構 Ki*類別 ΐ ) •9 ί 〇 1 ··.—-' 〇 C Q A ,一 X A O^V A 九夺;Λ% B Wo < s $ A r P B B
-151 - 1334872 (141) 發明說明續頁
•152· 1334872 (142) 發明說明續頁
結構 Ki*類別 8 ο \ B p B 'Ϋ B 。…Ρ c?s"AiT^9 B 办作香 C ο1 人ν\γ备 C ,·» Η ζΓ^ΫΧΐ A
-153 - 1334872 (143) 發明說明續頁
• 154- 1334872 發明說明續頁 (144)
-155- 1334872 (145) 發明說明續頁
-156- 1334872 (146) 發明說明績頁
-157-， 1334872 (147) 發明說明績頁
-158· 1334872 (148) 發明說明續頁 結構 Ki*類別 P if ^ A ρ Β ρ Β ρ 〇x^^ipX> C ρ Β . δ Ο ο'χ:Λ；τί^ Β ρ Β -159- 1334872 (149) 發明說明續頁
-160- 1334872 (150) 發明說明績頁
-161 - 1334872 發明說明續頁 (151)
-162 - 1334872 (152) 發明說明續頁
-163 - 1334872 (153) 發明說明續頁
-164· 1334872 (154) 發明說明續頁
-165 - 1334872 (155) 發明說明續頁
• 166 - 1334872 (156) 發明說明續頁
• 167 - 1334872 發明說明續頁 (157)
-168- 1334872 發明說明續頁 (158)
• 169 · 1334872 (159) 發明說明續頁
-170- 1334872 (160) 發明說明續頁
结構 Ki*類別 e k β ο *y 二。1 Ο 8 〇Γ~Ό ο 'r^VrVA丄r， 。Jr。° ν ° ry B Γ〇 。〇1 npY-'vV3^：^^ 。Vs 〇 S 0 0 v·*** ! …，tr B <~0 i：! 0 v^〇 ° s9 ° δ ^niVrVaX-Or，S° 3 -:於 t B 。:Ό ‘ 〇 Λη〇γνν:ΛΧ«' =Jr°° S° 0 νό «〇 C r〇 〇 n 广1ιίνχ^ί5、Ύ B <Ό Q ，Jr^。。S。。 B
-171 - 1334872 (161) 發明說明續頁
-172- 1334872 (162) 發明說明續頁
結構 ^^類別 d 〇〇 WW'A^r: ./ 0 VO 0 〇 ° 1 ιΛ C 人-v：i γ ν^·3 9 卜。 β \又 C r〇。。〇) C <~°。a 丨0 ^Vs pVrV^snr'*' r广、。卜。 。 'ΛΧ) C r〇 Q Λ.0 . OvyV5-1»V r 〇 so o ''仏 C 0 C 。。〇) <Pv5yVi,'-^-3\·"' C 人Ά中Ί C
•173- 1334872 (163) 發明說明續頁
-174- 1334872 發明說明續頁 (164)
• 175 · 1334872 (165) 發明說明續頁
結構 類別 0 0 J 0 0 Β ° ^ 0 C 乂又 Β 丫、。义 Β .ρχ^Φ?^ν☆以兄， F 〇 Β 0 Β C 屬paf C
-176- 1334872 (166) 發明說明續頁
-177- 1334872 (167) 發明說明續頁
-178- 1334872 (168) 發明說明績頁 上結構 Ki*類別 0 J 0 0 B .y。。 C c °J ° c c 所製備之其他化合物及其活性（Ki*)範圍列於表4、5及6 。用以製備表4、5·及6中化合物之程序概述如下》 I)表4、5及6中化合物之中間物合成： 實例I. 4,4-二甲基脯胺酸甲酯（H-Pro(4,4-二Me)-OMe)之合成
步驟1. N-第三丁氣基羰某-4-甲某-L-焦縠胺酸第三丁酯 -179 - 1334872 發明說明續頁 (169)
(Boc-PyroGlu(4-甲某 MDtBu)之合成 L
0
>r 〇 寒毅胺酸第三丁酯 〇大 於-78°C攪拌之N-第三丁氧基羰基 邊中’於5分鐘内滴 (1 1.5克，40毫莫耳）之THF (200毫升）洛农 jtLm ，V"^ " 加1 Μ六甲基二矽烷胺鋰之THF溶液（42篆π ** 30分鐘後7添加甲基碘（3.11毫升，50毫莫耳）。在-78 C又2 小時後，..移開.冷卻浴及添加50%飽和氯化按水溶液（200毫 升）。溶液攪拌20分鐘，接著以乙醚（3 X 200毫升）萃取。合 併之有機層以食鹽水（200毫升）洗滌，乾燥（Na2S〇4)，過濾 及濃縮。殘留物以1:1乙酸乙酯/己烷層析，獲得異構物混 合物之Boc-PyroGlu(4·甲基）-OtBu (2:1順式對反式）（1().6克-^ 35.4毫莫耳·，88%)。 ： 步驟2. N-第三丁氧基羰基-4.4-二甲其-τ _偉_脖酸第三丁 酿（Boc-PvroGlu Γ4.4-二甲某）-〇tBu)之合成：
於-78。(：攪拌之N-第三丁氧基羰基-4-甲基.L•焦榖胺酸言― 三丁酯（1.2克’ 4.0毫莫耳）之四氫呋喃（2〇毫升）溶液中，於5 分鐘内滴加1 甲基一碎燒胺經之四氣吱喃溶液（4.4毫 -180- 1334872 (170) 發明說明續頁 升，4.4毫_莫耳）。30分鐘後，添加甲基碘（0.33毫升，5.9: 莫耳）。在二^8充又3小時後，移開冷卻浴及添加50%飽和 化銨水溶液（40毫升）。溶液攪拌20分鐘，接著以乙醚（2 X 50 毫升）萃取。合併之有機層以食鹽水（2 X 25毫升）、飽和碳 酸氫鈉（2 X 25毫升）、食鹽水（50毫升）洗滌，乾燥（Na2S04)，過 濾及濃縮 ’ Boc-PyroGlu(4,4-二甲基）-〇tBu (0.673 克，54 %)。 击避1 N-第三丁氪某粦臬-4,4-二甲_基脯胺酸第三丁瞄 iBoc-Pro(4,4-二甲某 VOtBu)之合成：-
已知程序：Pedregal，C·; Ezquerra，J.; Escribano, A.; Carreno， M.C·; Garcia Ruano，J.L.四面體通訊 1994，35(13)，2053-2056^^ 修正方法-： 於-78°C攪拌之N-第三丁氧基羰基-4,4_二甲基-L-焦榖胺 酸第三丁酯（2.0毫莫耳）之四氫呋喃（5毫升）溶液中，於5分 鐘内滴加1M三乙基领氩化經之四氫咬喃溶液（2.4毫升，2,4 愛莫耳）。3〇分鐘後，移開冷卻浴及添加飽和碳酸氫鈉水 '谷液（5毫升”反應混合物浸入冰/水浴中並添加30%過氧化 氣水溶液（10滴）》溶液在〇°C攪拌20分鐘，接著反應混合多. 真芝濃縮％除四氫呋喃。水溶液以水（10毫升）稀釋及以I: 氣甲坡（3 X 40毫升）萃取》有機層乾燥（Na2S〇4)，過濾及濃 缩。殘留物溶於二氣甲烷（20毫升）及三乙基矽烷（3 10微升 - -181 - 1334872 (171) I發明說明绩頁 ，2.0毫莫)，接著冷卻至-78°C及滴加三氟化硼二乙醚秦 物（270微升一，〜2.13毫莫耳”繼績攪拌30分鐘，在該時再添一 加三乙基矽烷（310微升，2.0毫莫耳）及三氟化硼二乙醚化 物（270微升，2.13毫莫耳）》在-78°C再攪拌2小時後，移開 冷卻浴及添加飽和碳酸氩鈉水溶液（4毫升）。5分鐘後，混 合物以二氯曱烷（3 X 40毫升）萃取。有機層乾燥（Na2S〇4) ’ 過濾及濃縮獲得Boc-Pro(4,4-二甲基）-OtBu。 一 步驟4. 4.4-二甲基晡胺酸（H-Pro(4.4-二甲其之合成：二·"
N-第三丁氧基羰基-4,4-二甲基捕胺酸第三丁酿之二$ — * 甲燒（5毫升）及三氟乙酸（5毫升）溶液在室溫擾拌5小時β ~^二 液濃缩，·在高真空下乾燥及未經純化用於次一步驟。一 步驟5.々.斗-二甲-基种脸酸^第三丁乳基揉签醋⑺。^^31·0^ 二甲某VOH)之合成
A V〇N . Ο Ο Η 一 ’二- 於4,4-互""甲基脯胺酸三氟乙酸鹽（1·5毫莫耳）之二崎 毫升）、乙腈肽（12毫升）及二異丙基乙基胺（700微升，4毫莫 耳）溶液中，添加二碳酸二-第三丁醋（475毫克’ 2·18毫莫耳） •182- 1334872 (172) 發明說明續f 之乙腈肽X5毫升）溶液》在室溫攪拌12小時後，溶液真空濃參’ ，溶於飽教酸氫鈉水溶液（50毫升）及以乙醚（3 X 40毫升Ί 洗滌。有機層以檸檬酸酸化至ρΗ=3,接著以二氯甲烷（3 X 40 毫升）萃取。合併之有機層以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮.。 步驟6.4.4-二甲基脯胺酸甲酯鹽酸鹽出(：1^-?1~〇(4.4-二甲基） -OMe)之合成
OH
OMe 於8〇〇?1'〇(4,4-二1^)-011(0.5克，2.06毫莫耳）之無水甲醇（8 毫升）溶液中，滴加亞硫醯氣（448微升，6.18毫莫耳）及反應 在室溫攪拌6小時。反應混合物濃縮成非晶型固體（377毫 克 ’ 95%)。 、： 實例II. K-第三丁氣某蒺基-4-烷某-4-甲基脯胺酸酯合成之 一般程序：
依循下列步驟1-4合成其中R基為烯丙基及芊基之化I -Γ3 物： 步驟1. N-第三丁氣基羰基-4-烷基-4-甲基-L-焦榖胺酸第三 丁酯之合成： -183 - 1334872 發明說明續頁
(173) 於-78°C攪拌之N-第三丁氧基羰基-4-甲基-L-焦榖胺酸第 三丁酯（10.2克，毫莫耳）（參見貫例1步驟1)之四氫唉喃 毫升）溶液中’於5分鐘内滴加1 Μ六甲基二矽烷胺鋰之p 氫呋喃溶液（37.5毫升，37.5毫莫耳）》40分鐘後，添加烷 卣（61·4毫莫耳V在_78。(：又3小時後，移開冷卻浴及添加50% 飽和氯化銨水溶液（200毫升）。溶液攪拌20分鐘，接著以乙 趟（2 X 200毫升）萃取。合併之有機層以己烷（15〇毫升）稀釋 及以飽和碳酸氫鈉（1〇〇毫升）、水（2 χ 1〇〇毫升）及食鹽水（1〇〇 毫升）洗蘇’乾燥（NazSCU)，過濾及濃縮。殘留物使用20% 乙駿乙醋·之己燒進行快速層析，獲得純的N•第三丁氧基^兰 基烷基焦榖胺酸第三丁醋β '
己知程序：Pedregal，C.; Ezquerra，J.; Escribano，A·; Carrerib， M.C.; Garcia Ruano, J.L.四面體通訊 1994，35(13)，2053-2056之 修正方法。 -184- 1334872 (174) 發明說明續頁 於-78°CJt拌之N-第三丁氧基羰基-4-烷基-4-甲基焦榖 酸第三丁毫莫耳）之四氫呋喃（40毫升）溶液中，於.Π) 分鐘内滴加1 Μ三乙基刪氮化經之四氮57夫喃溶液（20¾升 ，20毫莫耳）。120分鐘後，使冷卻浴溫至-25°C，此時添加 飽和碳酸氫鈉水溶液（40毫升）。反應混合物浸入冰/水浴中 並添加30%過氧化氫水溶液（4毫升）。溶液在0°C攪拌10分鐘 ，接著反應混合物真空濃縮移除四氫吱喃。水溶液以水 (300毫升）稀釋及以二氯甲烷（3 X 200毫升）萃取。有機層乾 (硫酸鈉）過濾及濃縮》殘留物溶於二氯甲烷（100毫升）及 三乙基矽烷（2.6毫升，毫莫耳），接著冷卻至-78t及滴加三 氟化硼二乙醚化物（2.2毫升，毫莫耳）。繼續攪拌1小時， 在該時再添加三乙基矽烷（2.6毫升，毫莫耳）及三氟化硼二 乙醚化物（2.2毫升，毫莫耳）》在-78°C再攪拌4小時後，移 開冷卻浴及添加飽和碳酸氫鈉水溶液（30毫升）及水（150~^兰 升）。5分鐘後，混合物以二氣甲烷（3 X 200毫升）萃取。^ 機層乾燥（Na2S04)，過濾及濃縮》 步驟3. 4-烷基-4-〒基脯胺酸之合成：
N-第三Y氧基羰基-4-烷基-4-f基脯胺酸第三丁酯之 氯甲烷（5毫升）及三氟乙酸（5毫升）溶液在室溫攪拌5小時 。添加甲苯及.溶液濃縮，接著在高真空下乾燥》 •185· 1334872 (175) 發明說明績頁 步驟4. 4-烷基-4-甲基脯胺酸N-第三丁氣某羰某酯之合成
於4-烷基-4-甲基脯胺酸三氟乙酸鹽（1.5毫莫耳）之二哼 烷（7毫升）、乙腈肽（12毫升）及二異丙基乙基胺（700微升，4 毫莫耳）溶液中，添加二碳酸二-第三丁酯（475毫克，2χΊ丨 # 毫莫耳）之^乙腈肽（5毫升）溶液。在室溫攪拌12小時後，溶 液真空濃縮，溶於飽和碳酸氫鈉水溶液（50毫升）及以乙醚 (3 X 40毫升）洗滌》有機層以檸檬酸1Ν酸化至ρΗ=3，接著 · 以二氯甲烷（3 X 40毫升）萃取。合併之有機層乾燥（Na2S04) ，過濾及濃縮。殘留物藉快速層析使用1:1乙酸乙酯/含1 % 乙酸之己龙純化》 ;$ ’ 實例III. 4-丙基-4-F基脯胺酸N-第三丁氩基蒺某酯之合成1
N-第三丁氧基羰基-4-烯丙基-4-甲基脯胺酸（400毫克」 1.48毫莫茸參見實例II步驟4)及10% Pd/碳（400毫克）之1 醇（20毫升）溶液在50 psi氫化4小時。混合物過濾及濃縮》 實例VI. Boc-4-環己基脯胺酸之合成： -186- 1334872 (176) 發明說明續頁
市售之Boc-4-苯基脯胺酸（750毫克）及5% Rh/碳（750毫克） 之甲醇（15毫升）溶液在50 psi氫化24小時。混合物過濾及j·-- φ 縮，獲得Τ30毫克產物。 膏例V.苗某甲氩某粦某-Prof4-嫘璦戍烷酸之製備：
Fmoc
步驟1. Boc-焦榖胺酸（4-烯丙某V第三丁基酯之合成：
於市售焦榖胺酸Na-Boc-第三丁基酯（10克，35.1毫莫耳） 之THF (1乙5毫升）之冷卻（-78°C )溶液中，5分鐘内添加六甲基 二矽烷胺鋰（36.8毫升，36.8毫莫耳）。繼續攪拌30分鐘》尹 第一溶液"V滴加烯丙基溴（6.1毫升，70.2毫莫耳）之THF 毫升）溶液。在-78°C歷時2小時後，反應藉緩慢添加飽和氯 化銨溶液（50毫升）而驟冷。反應混合物接著以乙酸乙酯稀 - -187 - 1334872 (177) 發明說明續頁 釋及分離j »有機層以硫酸鈉乾燥及濃縮。以2:8乙酸3/ 酯：己烷進〜快速管柱層析，獲得產物（6克，53%)。NMRi ppm (CDCI3)： 5.7 (m, 1H), 5.1 (dd, 2H), 4.4 (m, 1H), 2.6 (m, 2H), 2.4 (m, 1H)，1.8-2.2 (m，1H), 1.45 (s，9H)，1.4 (s，9H)。 步驟2. N-Boc-焦縠胺酸（4.4-二烯丙基）-第三丁基酯之合成：
上述#驟1所得之N-Boc-焦榖胺酸（4-烯丙基）-第三丁基 酯（2.68克，8.24毫莫耳）以烯丙基溴在類似條件下進行第二 次烷化。以15:85乙酸乙酯：己烷快速層析，獲得2.13克透明 油之產物（71%)。 步驟3. Boc-ProM.4-二烯丙基)·第三丁某酯之合成： ‘
步驟a :於Boc-PyroGlu(4,4-二烯丙基）-第三丁基酯（2.13克 ，5.83毫莫耳）之四氫呋喃（14毫升）冷卻（-78°C )溶液中，以'5 分鐘添加三乙基硼氫化鋰（1 Μ之四氫呋喃，7.29毫升，7J9: 毫莫耳）广在-78°C歷時2小時後，反應溫至0°C及藉緩慢"%+ 加飽和碳酸氫鈉溶液（20毫升）及30°/。過氧化氫（20滴）而驟 冷。繼續攪拌20分鐘。減壓下移除四氫呋喃及剩餘稠狀白 -188 - 1334872 (178) 發明說明績頁 色殘留物」^水（80毫升）稀釋及以二氯甲烷萃取3次。有機莩〜 乾燥’過音-及濃縮，且未經純化用於次一步驟。 步3 b:於步驟⑷所得產物之二氣甲烷（14毫升）中添加三 乙基梦燒（931微升’ 5.83毫莫耳）接著添加三氟化硼二乙醚 化物（776微升’ 6.12毫莫耳）^ 3〇分鐘後，再添加三乙基矽 烷（931微升，5·83毫莫耳）及三氟化硼三乙醚化物（776微升 ’ 6.12毫莫耳）及反應在-78t攪拌3小時，此時反應藉缓慢 添加碳酸氫鈉溶液及水而驟冷》反應混合物以二氣甲烷$ ·ν φ 取，及有囀層乾燥，過濾及濃縮。以15%乙酸乙酯之己烷 進行快速管柱層析，獲得1.07克無色油（57%) 〇 NMH δ ppm (CDC13): 5.7-5.8 (m，2H), 5.1 (m，4H)，4.1-4.2 (2 dd's，1H旋轉體）， _ 3.5-3.3 (dd，1H)及 3.2 (dd，1H)旋轉體，2.2-2.0 (m，5H)，1.7 (m， 1H)，1.46 (s，9H)，1.43 (s，9H)。 步驟4. Boc-Pro(4-嫘環戊烯第三丁基酯之合成：
.OtBu Boc 0
a4(Cyh cr^Ph P(Cy)3 DCM,回流 於Boc-Pro(4,4-二烯丙基）-第三丁基酯（1.07克，3.31毫莫耳） 之二氣甲虎（66毫升）中添加5%雙（三環己基腾）亞苄基釕^ 二氯化物（Grubbs觸媒）及混合物回流加熱匕5小時。反應 :一 * 合物濃縮""及剩餘殘留物以15%乙酸乙醋之己烷進行快售 管柱層析純化，獲得黃色油（0·57克’ 53%)。NMR δ PPm (匚口(：13):5.56加，211)，4.2及4.1(1，11旋轉體），3.2-3.5(111，2田， -IS9- 1334872 (179) 發明說明續頁 2.2-2.25 (ιι^5Η)，1.9 (dd, 1H)，1.47及 1.46 (2 s.s，9H，旋轉體），L35 及1.44 (2 ri "9H，旋轉體）β 二」 步驟5. Boc-Pro(4-螺墁出檢ν第三丁某酯之合成：
Boc-Pro(4-螺環戊烯）_第三丁基酯（1.12克）之甲醇（18毫升） 、水（4毫升）及乙酸（4毫升）之溶液置入Parr搖晃器中’及·5ε/-. 10%鈀/碳Γ3〇〇毫克）存在下於35 psi中氫化3小時。濾除觸媒 及濾液濃縮成無色油（1.26克）。>^115??111(匚0(：13):4.1及4.2 (t, 1H，旋轉體，3.4 (d，1H)，3.2 (d，1H)，2.1 (m，1H)，1.9 (m，1H)， 1.6-1.7 (m，10H), 1.5 (3 s，s，18H，旋轉體）。 步驟6. Fmoc-Pro(4-螺環戌技）-複酸之合成_:—
Boc-Pro(4-螺環戊烷）·第三丁基酯（I.26克，3.9毫莫耳）以二 氯曱烷（10毫升）及三氟乙酸（15毫升）處理3小時。反應混合 物濃縮及所得黃色油溶於水（6毫升）中。逐次添加溶於二 β号炫（6毫升）之碳酸芴基甲基丁二酿基酯（1.45克，4.3毫^ 耳）接著添加碳酸鉀（2.丨6克，15.6毫莫耳”反應攪拌 並濃縮。一乘了餘殘留物以飽和破酸氣納溶液（1〇毫升）稀釋卞 以乙醚（3 x 10毫升）洗滌。水層接著以1N硫酸氫鈉溶液酸化 至pH約1，及以乙酸乙酯萃取。有機層以硫酸鈉乾燥’過 -190- 1334872 (180) 發明說明續頁 遽及濃缩j灰褐色泡沐 (1 ·3克’ 1 〇〇%) ° 實例 VI. B~.6ir-~Prf^4t-NH(Fmoc))-.OH之合.成___L_ 一
^ Sf 1 N气第三丁氩基蒺某-順式-4-痛.-L-脯肱酸芊基酯主 舍成__ ...
市售Να-第三丁氧基羰基-反式-4-羥基脯胺酸（8.79克，-¾卷 毫莫耳）、·碳酸鉀（13.0克，94毫莫耳）、笮基溴（4.5毫升，38 毫莫耳）及二甲基甲醯胺（150毫升）之混合物攪拌18小時。 添加乙酸乙酯（100毫升）接著過濾。白色渾濁遽液藉添加 1M HC1 (100毫升）澄清》分離層及水層以其他乙酸乙酯（2 X 100毫升）萃取。合併之有機層以水（2 X 50毫升）洗滌，乾燥（硫 酸納），過遽及濃縮。甲苯添加至粗至节基酿中，及溶液 過濾及再度濃缩。添加二氣f烷（70毫升）及四氣化碳（^· 升），接著一添加三笨膦（21.11克，80毫莫耳广反應混合物I 拌10小時，以乙醇（7毫升）驟冷及再攪拌5小時β溶液濃縮 至約100毫升’接著添加二氣甲烷（40毫升），接著攪掉下添 -191 - 1334872 (181) 發明說明績頁 加乙醚（2四毫升）。溶液冷卻4小時，過濾及濃縮，獲得| 棕色油，··#使用乙醚/己烷/二氯甲烷2:2:1快速層析純化 獲得白色固體之標題化合物（9.13克，26.9毫莫耳，71%)。 步驟2. Ntt-第三丁氣基羰基-反式-4-眷氤基-L-脯胺酸芊基 酯之合成： n3
Να-第吞丁氧基羰基-順式-4-氯-L-脯胺酸笮基酯（9.0克， 26.5毫莫耳）及疊氮化鈉（7.36克，113毫莫耳）之二甲基甲醯 胺（270毫升）溶液在75°C加熱2天》添加水（100毫升）及反應 混合物以乙酸乙酯（3 X 100毫升）萃取。合併之有機層以水 (3 X 50毫升）洗滌，乾燥（硫酸鈉），過濾及濃縮。油藉快令兰 層析使用乙酸乙酯/己烷1:1純化，獲得標題化合物（8.59¾ ，24.8毫莫耳 ’ 94%)。 步驟 3. Boc-Pro(4t-NH(Fmocn-OH之合成：
N-α·第三丁氧基羰基-反式-4-疊氮基-L-脯胺酸苄基酯 -192- 1334872 (182) 發明說明績頁 (8.59克，三4.8毫莫耳）及10%鈀/碳（9〇〇毫克）之乙醇（500毫考） — s· ··
混合物使‘fparr氫化裝置在50 psi氩化14小時。混合物過-舍 、濃缩、溶於甲醇（60毫升）’再過濾及濃縮，獲得無色油 。油溶於含碳酸納（5.31克’ 50·1毫莫耳）之水（53毫升）及以 40分鐘添加碳酸芴基甲基丁二醯基酯（8·37克’ 29·8毫莫耳） 之二哼烷（60毫升）溶液。反應混合物在室溫攪拌Π小時’ 接著濃縮移除二β号梭及以水（200毫升）稀釋。溶液以乙链 X 100毫升）洗條。水溶液之pH藉添加檸檬酸（小心！冒·展*丨）-及水（100毫升）調整至2。混合物以二氯甲烷（400毫升’ 100 毫升，1Q.0毫升·）萃取，及合併之有機層乾燥（硫酸納）’過 濾及濃縮，獲得標題化合物。 f你| VTT 第三丁 1農粦某-4-反式-(N-芴基甲氧基遴 幕甲某）·[·脯胺酸（Boc-Prof4t-MeNHFmoc)-〇H：)之合成：一,
击避〗 第三丁氩某蒺某順式-4·羥某丄-哺脖酸节基I
順式-〇H)-〇Bn)之合成 0H
-193 - 1334872 (183) 發明說明續頁 於順式二羥基-L-脯胺酸（5克，38.1毫莫耳）之苯（45毫升 笮基醇（45¾-升）之混合物中添加對-甲苯磺酸單水合物（7~6 克，40.0毫莫耳）。反應混合物在125°C加熱同時使用丁斯 達克阱移除水（2毫升）》仍熱時溶液予以過濾，接著添加 乙醚（1 50毫升）。溶液冷卻至室溫3小時，接著在4°C歷時3 小時。收集所得固體，以乙醚（100毫升）洗滌及真空乾燥1 小時，獲得13.5克白色固體。固體溶於二哼烷（40毫升）及 二異丙基乙基胺（7.6毫升），接著於5分鐘添加二碳酸二^第二 三丁酯（10-克，45.8毫莫耳）同時使用冰浴維持恆定之反應 溫度。在室溫Λ0小時後，反應混合物倒入冷水（200毫升） 中及以乙酸乙酯（3 X 200毫升）萃取。合併之有機層以水 (3 X 100毫升）及飽和氣化鈉水溶液（50毫升）洗滌，乾燥（硫 酸鈉），過濾及濃縮。粗產物藉快速層析使用40-60%乙酸 乙酯之己規純化，獲得標題化合物（10.04克，31.24毫莫 ，82%)。-- ： 步驟2. N-第三丁氣基裁基顺式-4-甲烷磺醯基-L-脯胺酸芊 基酯（Boc-Pro(4-順式-OMs)-OBn)之合成：
於8〇〇?1"〇(4-順式-011)-0811(8.45克，26.3毫莫耳）之吡啶（’65 •194· 1334872 (184) 發明說明績頁
毫升）溶！中’在〇°C於7分鐘滴加甲烷磺醯氯（3.4毫升， 毫莫耳）應混合物溫至室溫歷時2小時，接著攪拌隔金 。以15分鐘添加10%水之〃比唉（20毫升）溶液接著反應混合物 濃缩。殘留物溶於水中及以乙酸乙酯（2 X 200毫升）萃取。 合併之有機層以水（2 X 50毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（5〇 毫升）及飽和氣化鈉水溶液（50毫升）洗滌，乾燥（硫酸鈉）， 過濾及濃縮。所得殘留物溶於甲苯（100毫升）及濃縮移除莩 留之吡啶。殘留物於真空乾燥30分鐘獲得標題化合物（巧.7 克，102%t，接著未經純化用於次一步驟。 告驄3. N-第三丁氧基羰某-斤式.-4R-II某-L-脯胺酸芊基_龜 (Boc-ProM·反式-CN~)-OBn):
CN
Boc-Pro(4·順式-OMs)-OBn (10.7克，26 3毫莫耳）及氰化四 丁基銨（15.0克，56毫莫耳）之二甲基f醯胺（丨〇〇毫升）溶液於 55t油浴中加熱28小時。冷卻後，添加水（150毫升）及混合 物以乙酸乙醋（3x2 00毫升）萃取》合併之$機層以水（3χ 1〇〇 毫升）及飽和氯化鈉水溶液（1〇〇毫外）洗絡’乾燥（硫酸g ^ ，過濾及，農缩β所得殘留物藉快速層析（1:1乙醚/己烷）專_ 化，接著自乙酸乙酯/己烷再結晶，獲得標題化合物（2.40 克，7.26毫莫耳，28%)。 .195 · 1334872 (185) 發明說明續頁 N-第J： 丁氣基羰基反式 苗基甲氣基幾.基胺基
臨（Boc-ProMt-MeNHFmocVOH、：
上述步囀3之化合物（2.31克，7毫莫耳）、水（1〇毫升）、甲 醇（85毫寸）及10%鈀/碳（700毫克）之混合物使用Parr氫化裝 置在50 psi氫化11小時。混合物過濾及濃縮。於殘留物中 添加水（15毫升）及碳酸鈉（1.5克，14.2毫莫耳）。於5分鐘添 加碳酸芴基甲基丁二醯基酿（2.36克，7.0毫莫界）之二°号ΐ (17毫升）溶液及在室溫繼續攪拌28小時。反應於真空中 縮至15毫升體積，及添加水（100毫升）β溶液以乙醚（3 X七 毫升）洗滌。水溶液之PH藉添加檸檬酸（約20克，小心！冒泡 !)及水（100毫升）而調整至2。混合物以二氯〒院（4 X 100毫 升）萃取，及合併之有機層乾燥（硫酸鈉），過遽及濃縮°粗 製產物含大量雜質而需要三步驟純化。粗產物溶於二氯甲 烷（50毫升）及三氟乙酸（5〇毫升）並攪拌5小時後濃縮。殘留 物藉製備-性逆相HPLC純化。純的4_(Ν-苗基甲氡基戴基1^; 基甲基）《Γ胺酸三氟乙酸鹽（1.887克，3·93毫莫耳）溶於’ ^ 烷（10毫升）、乙腈肽（20毫升）及二異丙基乙基胺（1.4毫扑* /{ I ^ 毫莫耳）β於反應混合物中添加二碳酸二·第三丁酿（. • 196- 1334872 (186) 發明說明續頁 ，5毫莫耳）之二哼烷（5毫升）。攪拌18小時後，溶液之Pi% -' 婦 ， 添加檸橡·#_(小心！冒泡！）及水（100毫升）調整至2。混合物* 乙酸乙酯（3 X 150毫升）萃取及合併之有機層以飽和氣化鈉 水溶液（100毫升）洗滌’乾燥（硫酸鈉）’過濾及濃缩。粗產 物溶於飽和碳酸氫鈉水溶液（10〇毫升）中及以乙醚（3 x 75毫 升）洗ί條。水層藉添加檸檬酸調整至pH= 3接著以二氯甲燒 (4 X 100毫升）萃取。合併之有機層乾燥（硫酸鈉），過濾及濃 縮得標題化合物（1.373克，2.94毫莫耳，42%)。 --' 营例VIII.-V4-異亞丙基脯胺醇之合< ： >
步驟1，環丙燒化反應（四面體通訊.ι〇93. 34(彳6)_ 2691及 2695) ·· X"
之合成烯醯胺起始物）之四氫吱喃（4〇毫 -四氫-6-氧雜吡咯畊 ‘學期刊，1999, 64(2、· 547 4〇毫升）溶液。又10分鐘 1334872 (187) 發明說明績頁 後，移開卻浴及反應混合物在室溫攪拌4小時。反應参 入水（400¾¾ )中及以乙醚（4〇〇毫升）及乙酸乙酯（2 X 400·ΐ" 升）萃取《合併之有機萃取液以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮 獲得所需粗產物。殘留物藉快速層析以3:5:2乙酸乙酯/己 烷/二氯甲烷溶離，獲得純的環丙烷化產物（750毫克，3.08 毫莫耳，51%) » 步驟2. 3.4-二異亞丙基脯胺藓pp 4“二Me-環丙某）醇U有機
上述步騾1所得產物（1.23克，5.06毫莫耳）及氫化鋰鋁（1.〇^ 之THF，1-5.毫升，15毫莫耳）之混合物回流加熱5小時。> 卻至0°C ，剩餘.氫化鋰鋁藉15分鐘内滴加飽和硫酸鈉（1.5 . 毫升）而驟冷。混合物以乙酸乙酯（40毫升）稀釋接著經矽藻 土過濾。濾液以硫酸鈉脫水，過濾及濃缩獲得粗製N·苄基 胺基醇（1.25克），其未經純化用於次一步驟。粗製N·苄基 胺基醇（1.25克’ 5.06毫莫耳）之1:1乙酸/乙酸乙酯（3〇毫升） 之溶液使用Parr氫化裝置以Pd/C (1克）在50 psi氫化16J、.·· 時。反應孟-合物過濾移除碳為主之觸媒及濾液濃缩。殘％; 物溶於水（30毫井）及以50% Na0H調整至13 »混合物以乙 醚（3 X 60毫升）萃取。合併之萃取液以硫酸鈉乾燥，過濾及 - -198 - 1334872 (188) 發明說明續頁 濃縮，襄得粗胺基醇（485毫克，3·43毫莫耳）》此物質卷經 純化用於~^:一步驟。 · 一 實例IX. iBoc-GfChxl-Pronj-二異亞丙基V#酸之合成： y
步驟1. 異丁氣某羰某-瓖己基甘胺酸nBoc-GiChxVOH)之合 成：
於市售環己基甘胺酸鹽酸鹽（15克，77.4毫莫耳）之乙^腈 肽（320毫升）及水（320毫升）溶液中，添加碳酸鉀。於透明溶 液中以15分鐘添加氯甲酸異丁酯（11.1毫升，85.1毫莫耳）及 反應攪拌17小時。減壓移除乙腈肽及剩餘水層以乙醚（100 毫升）萃取2次》水層接著以6N鹽酸酸化至pH 1及以二氯甲 坑（3 X 300毫升）萃取。有機層以硫酸鈉脫水，過遽及濃縮 二 一 ，獲得18.64克（94%)白色固體產物》 _ · 步騾2.丁氧基羰基-環己某甘胺酸-3.4-異亞丙基脯 (iBoc-G(Chx)-P「3.4-(二 Me-環丙基）]·ΟΗ)之合成： (189) A HO a
瓊斯氧 化反應 發明說明續頁 Ο
iBocHN^x^ N
aM禺合步驟 *- 於丨丑〇(：-〇((：1^)-〇11(890毫克，3.45毫莫耳）之乙腈肽（20毫升） 溶液中，添加HATU (1.33克，3.5毫莫耳）、HOAt (476毫克， 3.5克）接著添加二異丙基乙基胺（2.5毫升，14毫莫耳）》2分 鐘後，添加3,4-異亞丙基脯胺醇（485毫克，3.43毫莫耳）及反 應混合物攪拌隔夜。添加飽和碳酸氫鈉水溶液接著以乙醚 及乙酸乙酯萃取》合併之有機層乾燥過濾及濃縮。殘留物 藉快速層析以h 1乙酸乙酯/己烷溶離純化，獲得純的二胜 肽醇iBoc-G(Chx)-3,4-異亞丙基脯胺醇（870毫克，2.3毫莫耳 ，67%”
b)瓊斯（Jones)氧化步騾 於0°C攪拌之二胜肽醇iBoc-G(Chx)-3,4,異亞丙基脯胺醇 (100毫克，0.26毫莫耳）之丙酮（2毫升）溶液中，於5分鐘滴加 瓊斯試劑（300微升）[瓊斯試劑：由三氧化鉻（13.4克）及濃硫 \ 醆（11.5毫升）以水稀釋至總體積50毫升而製備]。在〇°C撥掉 3小時後，添加異丙醇（500微升）及繼續攪拌10分鐘。反應混 合物以水（20毫升）稀釋及以乙酸乙酯（3x70毫升）萃取。合併 之有機層乾燥，過濾及濃缩獲得二胜肽'酵1Boc-G(Chx)-3,4: 異亞丙基脯胺酸（100毫克，0.25毫莫耳，96%)。 -200- 1334872 (190) 發明說明續頁 實例X. N-Cbz-3.4-甲撐脯胺酸之合成： :
步騾1. N-芊基-3.4-甲撐脯胺酵之合成：
亞芊基起始物（有機化學期刊，1999，64(2), 547)(4.6克， 21.4毫莫耳）及氫化鋰鋁（1.0 Μ之THF，64毫升，64毫莫耳） 之混合物回流加熱5小時。冷卻至0 °C ，剩餘氫化铭藉1 5 分鐘内滴加飽和硫酸鈉（5毫升）小心騾冷。混合物以乙酸 乙酯（200毫升）稀釋接著經矽藻土過濾。濾液以硫酸鈉乾^^ ，過濾及濃縮，獲得粗製Ν-苄基胺基醇（3.45克），其未經 純化用於次一步驟β 步驟2.：^芊氣基羰基-3.4-甲撐脯胺醇（082-?(3.4-(：1{2)-醇）之 合成：
粗製Ν-芊基胺基醇（3克，14.76毫莫耳）之甲醇（120毫升J 及濃HC1 (1.5毫升）溶液以10% Pd/C (300毫克）在50 psi氫化16 -201 - 1334872 (191) 發明說明績頁 小時 反應混合物過濾移除碳為主之觸媒及濾液滚縮f 留物溶於二"号烷（1〇〇毫升）中及添加二異丙基乙基底: (3.2毫升P添加氯曱酸芊基酯（2.76毫升，16.2毫莫耳）及反 應攪拌隔夜。反應混合物濃縮，溶於1M HCl (100毫升）及 以乙酸乙酯（3 X 200毫升）萃取。合併之有機層以硫酸鎮乾 燥’過濾及濃縮。殘留物藉快速層析使用丨：3乙酸乙醋/己 烷純化，獲得N-Cbz-3,4-甲撐脯胺醇（2.4克）β 步驟3.^芊氛某羰某-3.4-甲擋脯胺酸（(^2-1>(3-^^2)__(^ 之合成：
於〇°C攪拌之N-Cbz-3,4-甲撐脯胺醇（2.2克，8·90毫莫 之丙酮（68毫升）溶液中，以5分鐘滴加瓊斯試劑（6.6毫升）[事 斯試劑：由三氧化鉻（13.4克）及濃硫酸（11.5毫井）以水稀釋 至總體積50毫升而製備]»在0°C攪拌3小時後，添加異丙 醇（H毫升）及繼續攪拌1〇分鐘β反應混合物以水（400毫升） 稀釋及以己酸乙醋（3 χ 5〇〇毫升）萃取。合併之有機層以硫 酸錢乾燥’過遽及濃縮，獲得N-Cbz-3,4-f撐脯胺酸（2.25 克，96%广。 1334872 (192)
發明說明續頁 依據公開程序：Marinozzi，Μ·; Nataini，B.; Ni, Μ. Η·; Costantino, G.; Pellicciari R. IL Farmaco (1995) 50(5)，327-33 1 進行標題5：: φ 合物之合減。 實例XII. Boc-3-嗎啉羧酸之合成：
依據公開程序：Kogami Y·，Okawa，K. Bull. Chem. Soc. Jpn. (1987) 60, .2963-2965進行標題化合物之合成。 Xi 實例XIII. N-第三丁氣某蒺基2-氮雜-3 S-羥基羰基-「2.2.2卜雙 環辛烷：
粗製2-氮專-2-(1-苯基乙基）-3S-甲氧基羰基[2,2,2]-雙 -5-烯（10毫莫耳）（四面體（1992) 48(44) 9707-9718)及 10% Pd/C_ (1克）之甲醇（30毫升）溶液以12N HC1酸化接著使用Parr氫化 -203 - 1334872 (193) 發明說明續莧 裝置在50 psi氫化16小時。反應混合物過濾移除碳為主 — 觸媒及底.使龙縮》殘留物溶於濃HC1及攪拌隔夜》溶液濃.逾： 及再溶於乙腈肽（50毫升）。添加二異丙基乙基胺（3.5毫升） 及二碳酸二-第三丁酯（1克）。反應混合物攪拌24小時接著 濃縮。殘留物溶於CH2C12及5%硫酸水溶液》反應混合物以 CH2C12萃取，及合併之有機層濃縮。殘留物溶於10%飽和 碳酸氫鈉，以乙醚（2x)洗滌及以5%硫酸水溶液酸化。水層 以乙酸乙酯（2x)萃取。合併之乙酸乙酯層乾燥，過濾及^；. 縮獲得N-第三丁氧基羰基2-氮雜-3S-羥基羰基-[2,2,2]雙環 辛烷（650毫克）。 實例XIV.異丁氣基羰某-環己某甘胺醯基-4.4-二甲某脯胺 酸 HBoc-G(Chx)-PM.4-二甲某 VOH)之合成：
步驟 1. iBoc-G(Chx)-P(4.4-二甲基）-OMe之合成：
於iBoc-G(Chx)-OH (實例IX步驟1)(377毫克，1·95毫莫耳） -204- 1334872 (194) 發明說明續頁 之乙腈肽（7毫升）溶液中依序添加HC1 . HN-Pro(4,4-二甲屋') I -» -it* -OMe (實.柯斗步驟6)(377毫克，i 95毫莫耳）、N-經基苯并-i： 嗅（239毫克，1.75毫莫耳）、TBTU (845毫克，2.63毫莫耳）及 二異丙基乙基胺（1.35毫升，7.8毫莫耳）。反應混合物在室 溫撥拌18小時。反應混合物濃縮及剩餘殘留物溶於乙酸乙 酯。有機層以10毫升部分之飽和碳酸氫鈉溶液、1N鹽酸溶 液及食鹽水洗滌2次。有機層以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮 獲得白色固體（612毫克，79%)。 3 ：： 步驟 2. iB&c-GfChx)-P(4,4-二甲基 VOH之厶 # ：
上述步.驟1之甲酯（612毫克，1.54毫莫耳）之甲醇（6毫并) 在2M氩氧化鋰（.1· 16毫升）存在下皂化3小時》減壓移除甲醇 及剩餘殘留物以乙酸乙酯稀釋及以1N鹽酸酸化至pH=2。 分離層及有機層以水及食鹽水洗務，以硫酸納乾燥，過滤 及濃缩》 實例XV· L-苽某甘胺歲二甲摹醯胺之厶成：
-205· 1334872 (195) 發明說明績頁 堂驟1. N-芊氧基羰基-L-茉某甘胺酸二甲基醯胺（CBz-Pgg二 -亡 N M e ->) .g · —
N-苄氧基羰基-L-苯基甘胺酸（25克，88毫莫耳）溶於XfiE. φ (800毫升）遗冷卻至-10°C。添加Ν-甲基嗎啉（9.7毫升，88毫 莫耳）及氯甲酸異丁基酯（11.4毫升，88.0毫莫耳）及混合物 攪拌1分鐘。添加二甲基胺（100毫升，2Μ於THF)及反應溫 至室溫。混合物過濾及濾液真空濃縮，獲得黃色油之Ν-苄氧基羰基-L·苯基甘胺酸二甲基醯胺（32.5克）。 ’
步驟2. L-笨基甘胺酸二甲某gfcfe 之合成： 上述所得之N-苄氧基羰基-L-苯基甘胺酸二甲基醯胺 (32.5克）溶"於甲醇（750毫升）及添加10%鈀/活性碳（3.3克）°多:. 合物在Pa"Fr繁置中於35 psi氩器中氩化2小時。反應’心合" 過濾及真空移除溶劑及殘留物自甲醇·己坑再結晶’獲得 灰白色固體之苯基甘胺酸二甲基醯胺（26克）。藉111>乙(：分柝 -206- 1334872 (196) 發明說明續頁 2,3,4,6-四-〇·乙醯基葡糖吡喃醯基硫代異氰酸酯衍生物 定此物質··'乏1·1^為>99%。 -二 實例yvi. Π-甲某環己甚、甘胺酸之舍成一：
I骅1 1-甲某-1-羥基甲基環己處·
於Ι-f基·丨-經基羰基環己虎（10克’ 70毫莫耳）之四氫呋 T- 喃（300毫升）之0°C攪拌溶液中，於90分鐘内添加1M乙硼# 之四氫吱喃（2〇〇毫升，200毫莫耳）。移開冷卻浴及反應挺 合物在室溫攪拌2天。剩餘硼烷藉90分鐘及冷卻下緩慢添 加飽和硫酸氫鈉（10毫升）而驟冷。添加額外之飽和硫酸氫 鈉（200毫升）及攪拌20分鐘後移除水層。有機層以水及飽和 濾及濃缩》殘留物藉快速層析使用 獲得1-甲基小經基甲基環己烷（6.17 氯化鈉洗滌，乾燥’過濾及濃缩β 20%乙謎之己炫純化’獲得卜甲基 克，48毫_莫耳，69%)。 步驟2. 1暮環己基戎越：
-207- 1334872 〇97) 發明說明續頁 於〖·甲姜小羥基甲基環己烷（6.Π克，48毫莫耳）及三乙率’
(2Q’1<S 毫莫耳）之二氯甲烷（150毫升）在〇°C之溶液-V ’於15分鐘内添加吡啶三氧化硫錯合物（22.9克，144毫莫 耳）之一甲基亞磯（15〇毫升”使冷卻浴溫至室溫歷時2小時 此時反應’'昆合物倒入含冰之食鹽水（400鼋升）中，分離層 及水層以二氣甲烷（200毫升）萃取。合併之有機層以己烷 (6〇〇毫升）稀釋及以1M HC1 (2 X 150毫升）、飽和氯化鈉（2 X 1〇〇 笔升）洗絡’乾燥，過濾及濃縮^殘留物藉快速層析獲^寻 φ 1-甲基環己基羧醛（177克，138毫莫耳，29%)。 基-Ν-葡糖基-1-甲某璜己基二_丁某醯胺之 · 合成：
\
依據公開程序（Kunz. Η·; Pfrengle，W·; Ruck，Κ.; Wilfried，S. 之合成（1991) 1039-1042)進行2,3,4-三-O-三甲基乙醯基-a-D-阿拉伯糖基胺之合成。 於1-甲~基環己基羧醛（1.17克，8.34毫莫耳）、2,3,4-三4-· 三甲基乙If基-α-D-阿拉伯糖基胺（8.3克’ 2〇.7毫莫耳）、$:· 酸（850微升，22.2毫莫耳）及第三丁基異氰化物（2.4毫升，21.2 毫莫耳）之四氫呋喃（丨7〇毫升）溶液中，在-30°C下添加0.5M - -208- 1334872 (198) 發明說明績貫. 氯化鋅之_5氫呋喃（4丨毫升，20.57毫莫耳”溶液在_2〇°(：参 拌3天’接濃縮。殘留物以cHjCl2 (500毫升）稀釋，以▲ 和破酸氫鈉（2 x 5〇〇毫升）、水（500毫升）洗滌。有機層乾燦 ’過遽及濃缩，獲得透明油β快速層析（2〇0/〇乙酸乙酯之己 坑）獲得純的產物（4.3克，6.6毫莫耳，33%) » f輝-i: 基璜&某）甘脖酸之合成：
• 0毫 上返步騾3所得產物（4.3克，6.6毫莫耳）之二氯甲炫（3 ，.遂缩
井）及飽和無水甲醇HC1 (30毫升）溶液攪拌隔夜。溶液/ G 及殘留物溶於水（100毫升）中及以戊烷（2 X 1〇〇毫扑）洗滌一 水層濃縮及殘.留物溶於6N HC丨（50毫升）及回流加熱3〇小'時 »溶液濃缩獲得粗製（1_f基環己基）甘胺酸鹽酸蹵（790毫克 ’3.82毫莫耳，58%)。
•209- 1334872 (199)
發明說明續頁 4,4-二甲基環-2-缔-1-酮（12毫升，91.2毫莫耳）及Degussa型 10% Pd/C (2克）之混合物在40 psi氫化18小時。混合物過濾 及濃縮NMR顯示酮與醇比例為5:3) ^混合物溶於丙酮 (400毫升）及冷卻至0°C。於30分鐘添加瓊斯試劑（40毫系） 及移開冷1?卩浴。2天後，蒸發過量丙酮及所得殘留物溶於 水及乙酸中。乙醚層以水洗滌直至無色，乾燥，過濾及濃 縮獲得4,4-二甲基環己酮（7.4克，58.6毫莫耳，64%)。 步驟2. 4.4-二甲基環己基羧醛之甲基烯醇醚之合成：
於甲氧基甲基三苯鳞氯化物（8.6克）之四氩呋喃（125毫升） 溶液中，在0°C以10分鐘添加正丁基鋰（1.6Μ於己烷，14.3 毫升）。30分鐘後，反應混合物冷卻至-78°C及以20分鐘添 加4,4-二甲基環己酮（2.45克，19.1毫莫耳）之四氫呋喃（50毫 升）溶液。1小時後，移開冷卻浴及反應緩慢溫至0°C。及 應以飽和>氣化銨（50毫升）、乙酸乙酯（100毫升）及己烷（讳0 毫升）稀釋β有機層以水及食鹽水洗滌，乾燥，過濾及濃 縮。殘留物以己烷（70毫升）攪拌10分鐘並過濾。濾液濃縮 -210- 1334872 (200) 發明說明續頁 及使用25%乙酸乙酯之己烷層析，獲得標題化合物（1.S5 —— ^ 克，12.5¾¾ 耳，65%)。 步驟3. 4.4-二甲基環己基斿醛：
4,4-二甲基環己基羧醛之甲基烯醇醚（1.925克，12.5毫· 耳）（上述步驟2)、四氫呋喃（100毫升）及6M HCI (20毫升）之溶 液在室渾.攪拌4小時》反應混合物以己烷、乙醚、食鹽水 及水稀釋。有機層乾燥，過濾及濃縮，獲得4,4·二f基環 _ 己基羧醛（1.0克，7.1毫莫耳，57%)。 %
步驟4. N-甲醯基-N-葡糖某-4.4-二甲基環己基-第三丁基醯 於4,4-二甲基環己基羧醛（1.17克，8.34毫莫耳）、2,3,4-三 -0-三甲基乙醯基-α-D-阿拉伯糖基胺（3.43克，8.55毫莫子） 、甲酸（3l(J微升，9.17毫莫耳）及第三丁基異氰化物（99¾ 升，8.76毫莫耳）之THF (70毫升）溶液中，在-3.0°C下添加0.5M 氣化鋅之四氫呋喃（17毫升，8.5毫莫耳）》溶液在-20°C攪拌 -211 - 1334872 (201) 發明說明續頁 2天，接色濃縮。殘留物以二氯甲烷（200毫升）稀釋，以3包' 和碳酸氫K2 X 200毫升）、水（200毫升）洗滌9有機層乾無’ ，過濾及濃缩，獲得透明油。快速層析（20%乙酸乙酯之己 统）獲得純的產物（2.1克，3.3毫莫耳，39%)。 (4,4-二甲某瑷己基）甘忤祐々合成：
OPivs /^〇 ：0·'· OPiv \ OPiv 上述步驟4所得產物（2.1克，3.3毫莫耳）之二氣甲烷（2〇毫 开）及飽和無水曱醇HC1 (20毫升）溶液攪拌隔夜°办液濃縮 及殘留物溶於水（1〇〇毫升）中及以戊烷（2 x 100毫升）洗蘇> _ r*7 :六 Λσ 劫· 3 〇 小· 水層濃縮及殘留物溶於6N HC1 (40毫升）及回心 .’·、 / #、分脖酸鹽酸鹽（3-θ0 。溶液濃缩-獲得粗製（4,4-二甲基環己基）甘胺 毫克，1.36毫莫.耳，41%)。 f 例 XVIII. — Boc-nVaUCHOHVGIv-OH之
、Ν^γ°Η Η 5 舟騮1. Boc-正白胺醇之製備：
H BHrTHF
Boc-HN
• 212- 1334872 (202) 發明說明續頁 於Boc-正白胺酸（25.0克，0.115毫莫耳）之四氫呋喃（461袭: — ί 升）冷卻至毒飞：溶液中，滴加硼烷/四氫呋喃錯合物（46丨毫 之1.0Μ之四氫呋喃溶液）。在0°C 1小時後，溶液於1.5小時 期間内溫至室溫》TLC顯示反應完全。添加甲醇使反應驟 冷。溶液濃縮獲得泡沫漿狀標題化合物（22.56克，96%)。 產物之TLC顯示令人滿意之純度。Rf =0.34 (40%乙酸乙酯/ 己烷）。
步驟2. Boc-正白胺醛之製備： T
ci2chco2h,edc
甲苯,DMSO
於Boc-正白胺醇（7.77克，38毫莫耳）之無水二甲基亞颯 (153毫升）及甲苯（153毫升）中添加EDC (73.32克，382毫莫耳） 。溶液冷卻至0°C後，滴加二氯乙酸（15.8毫升，191毫莫早$ 。添加完全後，反應攪拌1 5分鐘。溶液在2小時内溫至拿 溫。反應混合物濃縮移除甲苯，接著溶於乙酸乙醋。溶液 依序以1N硫酸氫鈉' 飽和碳酸氫鈉及食鹽水洗滌，以硫 酸鈉乾燥，過濾及濃縮獲得粗製Boc-正白胺醛，其直接用 於次一步驟* TLC Rf=0.84 (40%乙酸乙酯/己烷）》 步驟 3. Boc-nVal-(CH〇m-Glv-OEt之合成：
CNCH2C02Et,吡啶 TFA，二氣甲烷
•213 - 1334872 (203) 發明說明續頁 於粗製Boc-正白胺醛（4·18克，20.77毫莫耳）之二氣甲烷 ..—^ ^ 毫升）溶液，添加異氫酸乙酸乙酯（2.72毫升，24.93毫t 耳）及吡啶（6.72毫升，83.09毫莫耳）。溶液冷卻至0°C，滴加 三氟乙酸（4.15毫升，41.54毫莫耳）。攪拌1小時後，溶液在 室溫攪拌18小時同時於未覆蓋之溶液中使溶液在周圍條 件下自反應混合物蒸發。反應混合物濃縮，接著溶於乙酸 乙醋。溶液依序以’1N硫酸氫納、飽和碳酸氫鋼及食鹽水 洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾接著濃縮》殘留物藉快速層析 20%至40°/tr乙酸乙酯/己烷溶離純化，獲得2.8克黃色漿液之 標題化会物。低解析質譜確認存在有所需產物（MH+ 333)。 步驟 4. Boc-nVal“CHOHVGlv-OH之合成：
LiOH,乙醇
Boc-HN 所得產物（8〇〇11¥汪1-((：11011)-017-0£〇(1.52克，4.70毫莫耳） 溶於乙醇（23毫升）溶液，以1N氫氧化鋰（18.81毫升）在室溫 皂化2小時*反應混合物以Dowex® 50 WX8離子交換樹脂酸 化至pH約2，攪拌20分鐘接著過濾。樹脂以乙醇及水充分 洗滌及合併之濾液濃縮獲得白色泡沫（0.48克，33%)。 實例 XVIV. N-CBz-3-胺基-2-羥基-4,5-伸甲基己酸（2R.3S.4S.5S)-第三丁基~酯之合成： 一....
-214 - 1334872 (204) 發明說明續頁 步騾1 :
於二乙基膦醯基乙酸第三丁酯（4.7毫升，20毫莫耳）溶於 THF (50毫升）之-78 °C溶液中，添加1.6M正丁基鋰之己烷 (12.4毫升）。30分鐘後，以10分鐘添加（lS，2S)-2-甲基環丙i·--羧醛（1 克，士2毫莫耳）（Barrett，A.G.M.; Doubleday，W.W.; Kasdorf， K.; Tustin，G. J·，有機化學期刊（1996) 61，3280)之乙醚（100毫 升）溶液。反應溫至0°C歷時2小時及溫至6°C歷時12小時。 反應以飽和氯化銨（20毫升）驟冷及分離有機層，以50毫升 食鹽水洗滌及以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，獲得3.5克透 明油。快速層析（20%乙酸乙酯之己烷），獲得純的不飽# 第三丁基醋（1.4克）。 ？ 步驟2 :
於胺基酸笮基酯（3.55克，23.5毫莫耳）之正丙醇（24毫$) 溶液中添加氫氧化鈉（900毫克，22.7毫莫耳）之水（48毫升_) 溶液，接著添加次氣酸（hypochlorite)第三丁 .S旨（2.57毫升， -215 - 1334872 (205) 發明說明續頁 > 22.7毫莫巧_)° 15分鐘後，反應冷卻至〇°C及添加（DHQhPH客I： (3 50毫克”名.4 5宅莫耳）於正丙醇（2 4毫升）中，接著天加上表-之不飽和第三丁基酷（丨·4克）之正丙醇（48毫升）。最後添加 锇酸鉀（110毫克，0·30毫莫耳）之水（2毫升）溶液及溶液極快 速展色成暗綠色’持續4小時。6小時後，添加飽和硫酸鈉 (50毫升）及混合物以乙酸乙酯（2 X 50毫升）萃取。合併之有 機層以食鹽水（30毫升）洗滌，以硫酸鈉乾燥’過遽及漢縮 。以20%乙酸乙酯之己烷進行快速層析，獲得白色固體-乏Γ-所需cBz保·護之胺基第三丁基酯（3 16毫克）。 步騾3 = _
CBz保護之胺基第三丁基酯（316毫克，〇.9毫莫耳）及32毫 克10%鈀/碳於9毫升甲醇之混合物氫化8小時。混合物過濾 及濃縮，獲得透明油之游離胺（195毫克）。 营例XX. f.甲醢1R.2-二甲荼而某·酯之合成二
於市售2R-羥基-3·甲基丁烷（410毫克，4·65毫莫耳）中添心 20%光氣之甲苯（1毫升，2毫莫耳）溶液9溶液搜拌6小時而 -216- (206)1334872 發明說明續頁 產生氯甲酸酯（2毫莫耳），其直接並立即與所需胺反應 ..—m 藉相同程—序1合成s·異構物β ] 二 iiiJLCV抑制劑之代表性泫汸相厶出 實例 XXI. iBoc-G(Chx)-Pro(4,4-二甲基）-Leu-(CO)-Gly-Phg-二 甲基酿胺之溶液相合成：
卜第三丁氳基雞某·白胺醛（Boc-Leu-CHO)之合成：
於市售（高等化學技術公司）Boc-L·白胺醇（0.78克，3.6·^ 莫耳）之無水二氯甲烷（17.5毫升）溶液中添加三乙胺（2毫升 ’ M.36毫莫耳）及混合物冷卻至〇°C。添加二甲基亞颯（17.5 毫升）接著添加三氧化硫吡違錯合物（2.3克’ 14.36毫莫耳） 及反應撥拌2小時。以1:1乙酸乙酷：己燒藉TLC確認反應完 成。反應混合物濃縮及剩餘殘留物以乙酸乙酯稀釋。乙酸
乙酯層以1M鹽酸（2 X 液（2 X 75½升）及食鹽水（75毫并）//C務。 75毫并）洗蘇接著以飽和碳酸氩鈉溶 叱（75毫并）洗滌β有機層乾燥（硫酸鈉> 過濾及1農縮，獲得了75毫克產物
甘胺酸Λ酿（Boc-Leu· 之合成」 .217- 1334872 (207)
三氟乙酸，》比咬 CNCH2C02Et -氣节烷 發明說明績頁
Boc-HN
OH ,ΟΘ 一 於Boc-白胺酸醛（0.77克，3.59毫莫耳）之無水二氣甲烷（24 毫升）溶液中添加無水吡啶（1.16毫升，14.36毫莫耳）及異氰 酸基乙酸乙酯（0.4毫升，4.66毫莫耳）。反應混合物冷卻至〇°c 及以2分鐘添加三氟乙酸（0.55毫升，7.18毫莫邛）。反應混 合物加蓋並在4°C攪拌4天，及在室溫撥拌1夭β反應混-务二 物以二氯1烷（350毫升）稀釋及以75毫升部分之1Μ鹽酸、飽 和碳酸氬鈉及食鹽水各洗條2次°有機層乾燥，過濾及濃 縮。所得殘留物於2" X 6"矽膠管柱上以10%乙酸乙酯之己 烷（800毫升）接著以1:1乙酸乙酯之己烷（800毫开）進行快速 層析。收集相當於產物之溶離份及濃縮獲得980毫克（79%) 產物。 步骤 3. Boc-Leu-(CH〇m-rT|v.OH之合成：
於 Boc-Leu-(CHOH)-Gly-〇Et (0.98 克 ’ 2·83 毫莫耳）之乙酵 (11.3毫莫耳）溶液中添加2Μ氫氧化鋰（4.25毫升）及反應在室 溫攪拌5小時。減壓移除乙醇及水層以乙酸6 S旨稀釋Ά 機層以1Μ鹽酸接著以食鹽水洗滌’乾燥’過滤及濃縮' 獲得775毫克（86%)白色固體之產物。 帝骢 4. Boc-Leu-(CHOH)-Glv.Ph〜二甲 & 酿胺 -218- 1334872 (208) 發明說明續頁
於 Boc-Leu-(CHOH)-Gly-OH (0.37克，1.18毫莫耳）之乙腈肽 (23毫升）溶液中依序添加苯基甘胺酸二甲基醯胺（實例XV 步驟2中所得）、EDC (0_34克，1.76毫莫耳）、N-羥基苯并三 唑（HOBt)(0.18克，1.18毫莫耳）及二異丙基乙基胺（DIEA)((02. 毫升，4.7毫莫耳），及反應在室溫攪拌18小時》反應混合 物濃縮及剩’餘殘留物以乙酸乙酯稀釋及依序以.2次75毫升 部分之1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉及食鹽水洗滌。有機層接 著乾燥，過濾及濃縮。粗產物於2” X 6"矽膠管柱上以4:1 乙酸乙酯：己烷（700毫升）接著以乙酸乙酯（1000毫升）及10% 甲醇之二氯甲烷（600毫升）進行快速層析。收集相當於產-¾ 之溶離份矣濃縮獲得445毫克（80%)產物。
步驟5. H-Leu-~(CHOH)-Glv-Phg-二甲基甲醯胺三翁.乙酸鹽之 合成：
於 Boc-!Teii-(CHOH)-Gly-Phg-二甲基醯胺（70毫克，0.146毫 耳）之二氯甲烷（1毫升）溶液中添加三氟乙酸（1毫升）及反應Γ 在室溫攪拌1小時。反應混合物濃縮並未經純化用於次一 -219· 1334872 (209) 發明說明續頁 步驟。 =一 步驟 6. 1^5-心0(0^>)-?1~〇(4.4-二甲某）-1^11-((：1101^-017-?112-.：^ 甲基醯胺之合成：
旧 oc-G(Chx)-Pro(4,4-二 Me)-OH TBTU, HOBt, DIEA,乙腈
於 iBoc-G(Chx)-Pro(4,4-二甲基）-OH (實例 XIV步驟 2)(53 毫 克，0.148毫莫耳）之乙腈肽（3毫升）溶液中，依序添加TFA • 2HN-Leu(CHOH)-Gly-Phg-NMe2 (61毫克，0.148毫莫耳 羥基苯并$唑旧08〇(23毫克，0.148毫莫耳）、丁8丁1；(71.5毫 克，0.222毫莫耳）及二異丙基乙基胺（103微升，0.593毫莫耳） 反應在室溫攪拌18小時及濃縮。剩餘殘留物溶於乙酸乙 酯及以1M鹽酸（2 X 5毫升）、飽和碳酸氫鈉溶液（2 X 5毫升） 及食鹽水（2 X 5毫升）洗條。有機層乾燥，過遽及濃縮。產 物（100毫克）未經純化用於次一步驟。 步驟 7. iBLc-G(Chx)-Pro(4.4-二甲基）-Leu-rCO)-Glv-Phg·二甲臬 酿胺之合^： : ^ -220- 1334872 (210) 發明說明續頁
於 iBoc4}(Chx)-Pr〇(4,4-二甲基）-Leu-(CHOH)-Gly-Phg-二甲 基醯胺（3-0毫克0.04毫莫耳）之二氯甲烷（1毫升）溶液中， 添加市售迪斯-馬汀試劑（〇mega化學公司）（67.8毫克，0.16 毫莫耳）及反應在室溫攪拌90分鐘。反應混合物濃縮及剩 餘殘留物於5%硫代硫酸鈉中攪拌》接著以二氣甲烷稀釋 及分離層》有機層以硫代硫酸鈉（4 X 3毫升）洗滌，接著$ 水及食鹽水洗滌。有機層以硫酸鈉乾燥’過濾及濃縮。粗 產物溶於己烷及異丙醇中並使用正相Kromasil 5矽膠管柱 (1^11〇11^116\，250 \21.20毫米，〖〇0埃孔徑’5微米凝焦顆粒） 以30分鐘梯度之0至25%異丙醇之己统（25毫升/分鐘）溶離 進行HPLC純化。收集對應於產物之溶離液並濃缩。自水 中凍乾獲得6.7毫克白色粉末。低解析質譜確認所需質量 (ΜΗ+ = 74「4)。 IIP 固相&成： ^ 固相合成用以製造小量之有些本發明化合物°如胜肽之~ 習知固相合成，胜肽基酮醯胺之固相合成之反應器係由具 -22! · (211) (211)1334872 發明說明續頁 有至少一_値表面可使溶劑及溶解之試劑滲透但對所選f 網目大小-·卷哈成樹脂無法滲透之反應器容器所構成。此·¥ 應器包含具有燒結破璃熔料之玻璃固相反應容器、具熔料 之聚丙埽管或管柱、或由Irori公司（聖地牙哥CA)製備之反 應器KansTM »所選用之反應器類型視所需之固相樹脂體積 而定，且在不同合成階段可使用不同反應器類型。下列程 序可參見於後續實例中： 程序A :偶合反應：於懸浮在N-甲基吡咯啶（NMP)(10-15^.v 升/克樹臉）之樹脂中添加Fmoc-胺基酸（2當量）、HOAt (2當量 )、HATU (2當量)及二異丙基乙基胺（4當量p混合物反應 4-48小時。反應物排空及樹脂依序以二甲基甲醯胺、二氣 甲烷、甲醇、二氯甲烷及乙醚洗滌（使用10-15毫升溶劑/ 克樹脂）。樹脂接著於真空中乾燥。 -3· 程序B : Fmoc去保護反應：Fmoc-保護之樹脂以20%派定# 二曱基甲酶胺（10毫升試劑/克樹脂）處理30分鐘》試劑排， 及樹脂依序以二甲基甲醯胺、二氣甲烷、甲醇、二氯甲烷 及乙醚洗滌（10毫升溶劑/克樹脂）。
裎庠C : Boc去保護反應：Boc-保護之樹脂以二氯甲烷及三 氟乙酸之1:1混合物處理20-60分鐘（10毫升溶劑/克樹脂）。 試劑排空及樹脂依序以二氯甲烷、二甲基甲醯胺、5%二 異丙基乙'基胺、二甲基甲醯胺、二氯甲烷及二甲基甲醯& 洗滌（10矿升溶劑/克樹脂P 程庠D :縮胺基脲水解：樹脂懸浮於由三氟乙酸：丙酮酸1 二氯甲烷：水9:2:2:1所組成之斷裂混合液（10毫升/克樹脂） -222· (212) (212)1334872 發明說明續頁 中2小時》試劑排空及再重複該程序3次。樹脂依序以二f —— 甲’坑、水·爲〜二氯f烷洗滌及真空排空》 . 择序E : HF斷裂：乾燥之胜肽-nVal(C0)-G-0-PAM樹脂（50毫 克）置入含小攪拌棒之HF容器中。添加苯甲醚（總體積之 10%)作為清除劑》在榖胺酸及半胱胺酸胺基酸存在下，亦 添加硫代苯甲醚（1〇%)及i，2_乙二硫醇（0.2%) » HF容器接著 懸掛在HF裝置（immun〇 Dynamics)上及系統以氮氣吹洗5分 鐘。以乾冰/異丙醇浴冷卻至-7〇°c。20分鐘後，HF蒸H · 所需體積<10毫升HF/克樹脂）》反應在〇eC進行1·5小時。使 用移除，有HF。接著於樹脂中添加二氣甲烷及混合物攪 拌5分鐘。接著添加2〇〇/。乙酸之水（4毫升）。攪拌20分鐘後， 樹脂使用瓷漏斗過濾及減壓移除二氣甲烷《剩餘殘留物及 混合物以己烷（2x)洗滌移除清除劑。同時，樹脂於1毫升甲 醇中浸泡。水層（20% HO Ac)加回至樹脂中及混合物撥截Μ 分鐘接著過遽。減壓移除甲醇及水層；東乾。胜狀接著溶於 10-25%甲醇（含0.1%三氟乙酸）及藉逆梱HPLC純化β 實例XXII. C形肝·恭抽制刮之代表押同相合成：（iBoc-GfChx)· · P(4t-NHS.02Ph)-nV-rC0)-G.rT(Ph>>-NH^
-223 - 1334872 (213) 發明說明續頁 步驟 L Fmoc-nV-fdDSC)-Glv-OH之合成： : A) 異氰酸二条乙酸嬌丙酯之合成f下列步驟a-b): :: a)異氰酸基乙酸晞丙酯鉀鹽之合成：
異氰酸基乙酸乙酯（96.6毫升，0.88莫耳）滴加至乙醇（1.5 升）及氩氧化鉀（59.52克’ 1.0莫耳）之冷凍溶液中。反應緩 慢溫至室溫。2小時後，沉澱產物在玻璃漏斗上過濾及 數部分之冷凍乙醇洗滌。因此獲得之異氰酸基乙酸之鉀鹽 於真空中乾燥成金棕色固體（99.92克，91.8%)。 b)異氰酸基乙酸烯丙酯之合成： c J。- K-- 於溶於乙腈肽（8 10毫升）之a部分之產物（99.92克，0.8 耳）中添加，丙基溴（92毫升，1.05莫耳）。回流加熱4小時後 ，獲得暗棕色溶液9反應混合物濃縮及剩餘殘留物溶於乙 醚（1.5升）及以水（500毫升）洗滌3次。有機層乾燥，過濾及 濃縮成暗棕色漿液。粗產物在7 mmHS (98°C )藉真空蒸餾純 化成透明油（78.92克，78%)。NMR δρριη (CDC13): 5.9 (m，1H)， 5.3 (m, 2H)，4.7 (d，2H)，4.25 (s，2H)。 B) 9-芴基=甲氫某耧甚-正纈胺链之合成（下列步驟a_c): a) 9-芴备甲氧基羰基-L，正纈胺酸甲酿（Fmoc-nVal-OM^:;
合成： • 224· 1334872 (214) 發明說明績頁 於市售Fmoc-正纈胺酸（25克，73.75毫莫耳）之無水甲jf： — (469毫升·：μ匕為凍溶液中於卜]、時添加亞硫醯氯（53.76毫.车1 ，737.5毫莫耳）。1小時後，TLC以乙酸乙酯確認反應完全 (Rf=0.85)。反應混合物濃缩及剩餘殘留物溶於乙酸乙酯。 有機層以數部分200毫升之飽和碳酸氫鈉洗條接著以食鹽 水洗條。有機層乾燥’過滅及濃縮獲得白色固體之Fmoc_ nVal-OMe (26.03克）？定量產率。NMR δ ppm (CD3OD): 7.7 (m， 2H), 7.6 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 4.3 (m, 2H), 4.1 (m, 2B)-3.7 (s, 3H)T 1.7 (m，1H), 1.6 (m, 1H)，1.4 (m, 2H), 0.95 (t，3H) » b) 9-芴基T氧基羰基-正纈胺醇（Fmoc-n纈胺醇）之合成：
於Fmoc-nVal-OMe (26.03克，73.75毫莫耳）之四氩呋喃（《4 毫升）及甲笄（246毫升）中添加氯化鈣（16.37克’ 147.49毫莫！） 。反應混合物冷卻至0°C及以數次添加硼氫化鈉（11.16克， 294.98毫莫耳）。於所得稠狀膏中，添加甲醇（500毫升）及反 應在室溫攪拌90分鐘。TLC以2:3乙酸乙酯：己烷確認反應完 全（Rf=0.25)。反應藉緩慢添加水（100毫升）在0°C驟冷。減壓 移除甲醇及剩餘水相以乙酸乙酯稀釋》有機層以水（3 X 500 毫升）、碹和碳酸氫鈉（3 X 500毫升）及食鹽水（500毫升）洗备 β有機層β硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮成白色固體（21.7^Λ ，90.5%)。NMR δ ppm (CD3OD): 7.8 (m, 2Η)，7.7 (m，2Η)，7.4 (m: 2H), 7.3 (m, 2H), 4.3-4.5 (m, 2H), 4.2 (m, 1H), 3.6 (s, 1H), 3.5 (s, •225 · 1334872 (215) 發明說明績頁 2H)，1.5 (m，1H)，1.3-1.4 (m，3H)，0.99 (m，3H)。 = __ c) 9·芴基r11甲氧基羰基-正纈胺醛（Fmoc-nVal-CHO)之合成
於Fmoc-正纈胺醇（21.70克，66.77毫莫耳）之二氣甲烷（668 毫莫耳）中，添加三乙胺（37.23毫升，267毫莫耳）及溶液冷 卻至0SC。於冷凍溶液中添加吡啶三氧化硫錯合物（42.5_ΐ克 φ ，267毫莫-耳）之二甲基亞颯（96毫升）。1小時後，TLC以2:3 乙酸乙酯：己烷確認反應完全》減壓移除二氯〒烷及剩餘 殘留物溶於乙酸乙酯及以水（2 X 50毫升）、1Ν飽和硫酸氫鈉 (2 X 50毫升）、飽和碳酸氩鈉（2 X 50毫升）及食鹽水（50毫升） 洗滌。有機層濃縮獲得白色固體。假定理論產量（21.57克） — 且反應未經純化用於次一反應》 '三: C) 二笨基坪基縮胺基脲（dose)三氟乙酸鹽之合成f下列咢 驟 a-b):
a) Boc-胺基脲-4-基二苯基甲烷之合成
於羰基>二咪唑（16.2克，0.10莫耳）之二甲基甲醯胺（22^5’ 升）溶液中，於30分鐘滴加肼基甲酸第三丁酯（13.2克，0.1(Γ〇 莫耳）之二甲基甲醯胺（225毫升）。於次30分鐘内添加二苯 - •226·· 1334872 發明說明續頁
(216) 加水（10毫..4N及反應減壓濃縮至约15〇毫升。此溶液倒入& (500毫升）中及以乙酸乙酯（4〇〇毫升）萃取。乙酸乙酯相以各 75毫升IN HC1、水、飽和碳酸氫鈉及氣化鈉洗滌2次，及 以硫酸鎂乾燥° ;昆合物過濾及溶液濃縮獲得29 5克（85%產 率）白色泡沫。此物質可自乙酸乙酯/己烷再結晶純化，但 已足夠純而可用於次一步驟：mp 142-143t>〖H NMR (CDC13) d 1.45 (s, 9H), 6.10 (dd, 2H), 6.42 (s, 1H), 6,67 (bs, 1H), 1 (m, 10H)。對 分析計算值：c，66 84; H，6 79; n，12.31 。實測值：C，66.46; H，6.75; N，12.90 » b)二苯基胺基脲（dpsc)三氟乙酸鹽之合成 ΤΡΑ·Η2Ν^Νγ Ο
Boc-胺基脲-4·基二苯基甲烷（3·43克，10毫莫耳）之二氯甲 烷（12.5毫升）溶液以12.5毫升三氟乙酸在室溫處理及攪拌 30分鐘β溶液滴加至75毫升乙醚中及過濾收集所得固體 (2.7克，80%)。mpl82-lS4°C。1HNMR(CD3OD)d6.05(s，lH)， 7,21-7.35 (m，10H)。13C NHR (CD3OD) d 57.6，118.3 (q，CF3)， 126.7, 127:9, 141.6, 156.9, 160.9 (q，CF3Q_02H)。 D) Fmoc-iTV^l-fCHOH)-Glv-0烯丙某之合成:
吡啶，三氟乙酸，二氮甲烷 異氰酸基乙酸烯丙酯
-227· 1334872 (217) 發明說明續頁 於 Fmoc-nVal-CHO (步驟 IB)(5.47克，16.90毫莫耳）之二氣了-_ ^ 烷（170毫D溶液中，添加異氰酸暴乙酸缔丙醋（步愈-， ΙΑ)(2.46毫升，20.28毫莫耳）及吡啶（5.47毫升’ 67.61毫莫耳） 。反應混合物冷卻至〇t及滴加三氟乙酸（3.38毫升’ 33.80 毫莫耳）。反應在0°C攪拌1小時，接著在室溫攪拌48小時 。TLC以乙酸乙酯確認反應完全。反應混合物濃縮及使用 20%至70%乙酸乙酯之己烷進行快速層析°收集含所需產 物之溶離份及濃縮得白色泡沫（6.88克，87.3%)。TLC於50-^G- φ 乙酸乙酯-中顯示有-點（Rf=0.37) » NMR δ PPm (CD3〇D): 7.8 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 5.9 (m, 1H), 5.1-5.4 (m, 2H), 4.55-4.65 (m, 2H), 4.3-4.4 (m, 2H), 4.15-4.25 (m, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.9-4.0 (m, 3H), 1.5-1.6 (m, 2H), 1.35-1.45 (m, 3H), 0.9 (m, 3H)。 E) Fmoc-nVal-(CO)-Glv-0餘丙其夕余忐，: ' :
Λ
Fm〇c-HN
OH 於 Fmoc-nVal-(CHOH)-Gly-〇烯丙基（步驟 D)(5.01 克 ’ 1〇.77 毫莫耳）之二甲基亞颯（1〇〇毫升）及甲苯（100毫升）溶液中’ 添加EDC(20.6克，107.7毫莫耳）。反應混合物冷卻至〇°C及 滴加二氣乙酸（4.44毫升，53.83毫莫耳）。反應在〇°C攪拌j乏 分鐘及在-¾溫攪拌M、時。冷卻回〇°C後，添加水（7〇毫 及減壓移除甲苯。剩餘殘留物以乙酸乙酯稀釋及以飽和破~ 酸氫鈉溶液洗滌數次接著以1N硫酸氫納及食鹽水洗綠^ - 228 · 1334872 (218) 發明說明續頁 有機層以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮》假定理論產量4.993/ — ^ 及反應未...經1純化用於次一反應。TLC於50:50乙酸乙酯中無, 示一點（Rf=0.73) » F) Fmoc-nVal-(dpsc)_Gly_0缔丙基之合成·
於 Fmoc--nVal-(CO)-Gly-0烯丙基（步驟 E)(4_99克，10.75 毫莫 耳）之乙醇（130毫升）及水（42毫升）溶液中，依序添加二苯基 甲基胺基脲（dpsc)三氟乙酸鹽（步驟IC)(7.6克，21.5毫莫耳） 及乙酸鈉· 3H20 (1.76克，12.9毫莫耳）》反應混合物回流加 熱90分鐘。藉TLC於1:1乙酸乙酯：己烷中確認反應完全。減 壓移除乙醇及剩餘殘留物溶於乙酸乙酯及以1N硫酸氩納^ (2 X 10毫升-)、飽和碳酸氫鈉（2 X 10毫升）、接著食鹽水〇0 毫升）洗滌。有機層乾燥，過濾及濃缩。所得殘留物藉快 速層析以20%至50%乙酸乙酯之己烷純化，獲得白色固體 (5.76克，78%)。TLC於50:50乙酸乙酯：己烷中顯示兩點（順式 及反式異構物），Rf=0.42及0.5。 G) Fmoc-nVal-(dDsc)-Gl.v-OH之合成·
.-229 - 1334872 (219) 發明說明續頁 於 Fmoc-nVal-(dpsc)-Gly-〇烯丙基（步驟 IG)(4 53 克 ’ 6.59 毫漠- 一
耳）之四氫立喃（300毫升）溶液中，添加雙甲酮（4.62克，32:½ 毫莫耳）接著添加肆（三苯基膦）飽⑼觸媒（〇 76克，〇 66毫莫 耳）。90分鐘後藉TLC於9:1二氯甲烷：甲醇中確認反應完全 。反應混合物濃縮及剩餘殘留物溶於乙酸乙酯及以5〇毫升 部分之0.1M磷酸氫鉀洗滌3次。有機層接著以5〇毫升亞硫 酸氫鋼處理及兩相系統攪拌丨5分鐘，分離相及該程序重複 2次。有機層乾燥及濃縮並進行快速層析以20%至100%乙嚴-乙酯之己挽溶離》接著以9:1二氯甲烷：甲醇溶液溶離。.收 集對應於純產物之溶離液並濃縮，獲得白色固體（3 99克， 94%)。TLC於9:1二氣〒燒：甲醇中顯示兩點（順式及反式異 構物）》NMR δ ppm (CD3OD): 7.75 (m，2H)，7,6 (m，3H)，7.2-7.4 (in， 14H), 6.1-6.2 (m, 1H), 4.25-4.4 (m> 2H), 4.1-4.2 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), l·6'1·8 (m> 2H)> 1-3-1-5 (m, 2H), 0.95 (t, 3H) ° 一; H-Phg-MBHA樹脂之 ,"
2.91毫莫耳）移至5. 配置有氮4入口之250毫升熔料固相反應容器中。接著^; 30毫升部分义二氣甲坡、〒醇、二甲基甲醯胺及二氣甲.淀_ 充分洗滌’及依據程序人以99.82%之效率歷時μ小時偶合
-230, 1334872 (220) 發明說明續頁 至市售？111〇(：-?1^-011(2.17克，5.82毫莫耳）。樹脂接著依梦 程序B進标^去保護。在小部份上之定性茚滿三酮分析獲-家 暗藍色樹脂及溶液，顯示反應成功。 步驟 3. H-nVaKdpsc)-Glv-Phg-MBHA樹脂之合成：
步驟II所得之樹脂（2.6克，0.8毫莫耳/克，2.91毫莫耳）依 據程序A與Fmoc-nVal-(dpsc)-Gly-0烯丙基（步驟IG)(5_82毫莫 耳，3.77克）反應。18小時後，定性莽滿三酮分析顯示99,91% 偶合效率。樹脂依據程序B進行去保護。在小部份上之定 性茚滿三酮分析獲得暗藍色樹脂及溶液，顯示反應成功^ 步驟 4. Boc-ProT4t-NHFmoc)-nVal(，dpsc)-Glv-Phg-MBHA^{·月旨之 合成 ： ^NH-Fmoc
化合物·Η--ηνα1((1ρ3(〇-01γ-Ρ1^-ΜΒΗΑ樹脂（上述步驟 3)(60^; 克，0.8毫莫耳/克，0.67毫莫耳）移至熔料之聚丙烯管中及· 依據程序A偶合至Boc-Pro(4t-NHFmoc)-OH (實例VI，步驟 •231 - 1334872 (221) 發明說明續頁 3)(610毫克，1.34毫莫耳）。18小時後，定性轵滿三酮分士广 — ^ 顯示99.96°/。-偶合效率》 ' : 步驟 5. Boc-Pro(4t-NH，）-nVaKdpsc)-Glv-Phg-MBHA樹脂之合成： ,、、nh2
得自上述步驟之樹脂（Boc-Pro(4t-NHFmoc)-nVal(dpsc)-Gly-Phg-MBH'A樹脂）依據程序B進行Fmoc去保護。在小部份 上之定性菲滿三酮分析獲得暗藍色樹脂及溶液，顯示反應
步驟 6. Boc-ProMt-NHSOoJBnVnVaKdpscVGlv-Phg-MBHA樹脂之 合成 ：
得自亦 JiiL 步驟之樹脂(Boc-Pr.o(4t-NH2)-nVal.(dpsc)-G^， Phg-MBHA樹脂）(0.2克，0.22毫莫耳）懸浮於NMP (2毫升）溶液-中添加2,4,6-三甲基吡啶（0.24毫升，1.79毫莫耳）及苯磺醯氯 - 232 - 1334872 (222) 發明說明續頁 及反應搖晃18小時。排空溶劑及樹脂以2毫升部分之二# 甲烷、甲.蘇二甲基甲醯胺及二氯甲烷充分洗滌。定性-故 滿三酮分析顯示無色珠粒及溶液，顯示反應成功。 步驟 7. Fmoc-G(Chx)-Pro(-4t-NHS〇7Bn)-nVal(，dpsc)-Glv-Phg-MBHA 樹脂之合成：
NH-MBHA樹月旨 0=^ NH-CH(Ph)2 得自前述步驟之樹脂（Boc-Pro(4t-NHS02Bn)-nVal(dpsc)-Gly-Phg-MBHA樹脂）依據程序C進行Boc去保護程序。接 Fmoc-G(Chx)(0.17克，0.45毫莫耳）依據程序A偶合。18小時 後，定性茚滿三.酮分析顯示無色珠粒及定量茚滿三酮分析 顯示99.79%偶合效率》 步驟 8. iBoc-G(Chx)-Pro(4t-NHSO，Bn)-nValfdDSC)-Glv-Phg-MBHA榭 脂之合成：
NH-MBHA樹月旨 NH-CH(Ph)2 - 233 - 1334872 (223) 發明說明績頁 得自前述步驟之樹脂（Fmoc-G(Chx)-Pro(4t-NHS02B^)·-nVal(dpscp31y-Phg-MBHA樹脂）依據程序B進行Fmoc去保1蔓: —— 秦. 。在小部份上之定性茚滿三酮分析獲得暗藍色樹脂及溶液 ’顯示反應成功。於懸浮在2毫升ΝΜΡ之樹脂（0.2克，0,22 毫莫耳）中，添加氯甲酸異丁基酯（0.12毫升，0.90毫莫耳） 接著添加二異丙基乙基胺（0.31毫升，1.79毫莫耳），及反應 混合物在室溫搖晃18小時。定性茚滿三酮分析顯示無色珠 粒及溶液，顯示反·應成功。 步驟 9. iBoc-GrChx)-Pr〇r4t-NHS01Bnl-nVal(，COVGlv-Phg-MB^A 樹脂之合成：
前述步驟之化合物（iBoc-G(Chx)-Pro(4t-NHS02Bn)-nVal(dpsc)-Gly-Phg-MBHA樹脂）（200毫克）進行縮胯基脲水解程序D » 步骤 10. iBoc-GrChx)-Pr〇r4t-NHSO,Bn)-nVaUCO)-Glv-Phg-NH1 之合成：
-234 - 1334872 (224) 發明說明續頁 前述步驟之樹脂（iBoc-G(Chx)-Pro(4t-NHS02Bn)-nVal(C^):
* I
Gly-Phg-MBft-A樹脂）（100毫克）進行HF斷裂條件（程序E)，嚴： 得所需粗產物。此物質藉HPLC使用2.2x25公分逆相管柱（含 由10微米凝膠顆粒且300埃孔徑所構成之C-18樹脂），以 20-50%乙腈肽之水梯度溶離而純化。使用4.6x250毫米逆相 管柱（含由5微米凝膠顆粒且300埃孔徑所構成之C-1 8樹脂） 以25-75%乙腈肽（含0.1°/。三氟乙酸）溶離進行分析HPLC，顯 示在13.5分鐘有一峰》低解析質譜確認所需質量（Μϋ. φ 826.4)。- IV. 藉溶液相成合之其他化合物： 製備本發明其他化合物之代表性程序如下，且藉此程序 製備之.化合物列於表5及6。 實例XXIII:式XXIII化合物之製備：
步騾1.
- 235 - 1334872 (225) 發明說明續頁 酮亞胺XXIIIa (50克，187.1毫莫耳）之無水THF (400毫今） 在N2攪拌容液冷卻至-78°C及以1 Μ Κ-ΑιιΟ (220毫升，l/u 當量）之THF溶液處理。反應混合物溫至0°C及攪拌1小時及 以溴甲基環丁烷（28毫升，249毫莫耳）處理。反應混合物在 室溫攪拌48小時及真空濃縮。殘留物溶於Et20 (300毫升） 及以HC1水溶液（2 Μ，300毫升）處理。所得溶液在室溫攪拌 5小時及以Et20 (1升）萃取》水層以NaOH (50%水溶液）鹼化 至pH約12-14及以CH2C12 (3x300毫升）萃取。合併之有機層 燥（MgSOJ，過濾及濃縮獲得無色油之純胺（XXIIIb，18克）。 步驟2.
胺XXIIIb(18克，105.2毫莫耳）在0°C之CH2C12 (350毫升）溶 液以二碳酸二-第三丁酯（23克，105.4毫莫耳）處理及在室溫 攪拌12小時。反應完全後（TLC)，反應混合物真空濃縮及 殘留物溶於THF/H20 (200毫升，1:1)及以LiOH . H20 (6.5克， 158.5毫莫耳）處理及在室溫攪拌3小時。反應混合物濃縮及 鹼性水層以Et20萃取。水層以濃HC1酸化至pH約1-2及以 CH2C12萃取。合併之有機層乾燥（MgS04)，過濾及真空濃縮; ，獲得無I黏滯油之xxiiic，其未經純化用於次一步踩·会-: 步驟3. - -236- 1334872 (226)
0
發明說明續頁 酸XXIIIc (15.0克，62毫莫耳）之CH2C12 (250毫升）溶液以 BOP試劑（41.1克，93毫莫耳）、N·甲基嗎啉（27毫升）、N，0-二甲基羥基胺鹽酸鹽（9.07克，93毫莫耳）處理及在室溫攪 拌隔夜。反應混合物以IN HC1水溶液（250毫升）稀釋及分 層且水層以CH2C12 (3 X 300毫升）萃取。合併之有機層乾燥 (MgS04)，過濾及真空濃縮及藉層析純化（Si02，EtOAc/己烷 2:3)，獲#無色固體之醯胺XXIIId (15.0克）》 步驟4.
0 〇
醯胺XXIIId (15克，52.1毫莫耳）之無水THF (200毫升）溶液 以LiAlH4 (1M，93毫升，93毫莫耳）在0°C逐次處理。反應混 合物在室溫攪拌1小時及在0°C小心以KHS04溶液（10%水溶 液）驟冷及攪拌0.5小時。反應混合物以HC1水溶液（1 Μ，150 毫升）稀貧及以CH2C12 (3 X 200毫升）萃取。合併之有機層丄. HC1水溶粑(·1Μ)、飽和NaHC03、食鹽水洗滌及乾燥（Mg¥^) 。混合物過濾及真空濃縮，獲得黏滯無色油之XXIIIe (U 克）。 -237- 1334872 (227) 步驟5. 0
XXIIIf 發明說明續頁
醛乂乂1116(14克，61.6毫莫耳）之（：士(：12(50毫升）溶液以五1” (10.73毫升，74.4毫莫耳）及丙酮氰基印（10.86克，127.57毫莫 耳）處理及在室溫攪拌24小時》反應混合物真空濃縮及 HC1水溶液(1 Μ，200毫升）稀釋及以CH2C12 (3 X 200毫升）萃取 。合併之有挺層以H20、食鹽水洗滌，乾燥（MgS04)，過濾 及真空濃縮，及藉層析（Si02，EtOAc/己烷1:4)純化，獲得 無色液體之XXIIIf (10.3克）》 步驟6.
使HC1氣體在0°C通入CH3OH (700毫升）而製備之以.HC1*飽 和之甲醇以氰基印XXIIIf處理及加熱回流24小時》反應真 空濃縮，獲得XXIIIg，其未經純化用於次一步驟》 *亦可使甫藉添加AcCl至無水甲醇所製備之另一 6M HC1 / 步驟 7. - -
OH OH
XXIIIg XXIIIh - 238 - 1334872 (228) 發明說明續頁 胺鹽酸鹽XXIIIg之CH2C12 (200毫升）溶液以Et3N (45.0毫fK ，315毫莫毒…)及Boc20 (45.7克，209毫莫耳）在-78°C處理。 應混合物接著在室溫攪拌隔夜及以HC1 (2 Μ，200毫升）稀釋 及以CH2C12萃取。合併之有機層乾燥（MgS04)，過濾及真空 濃縮及藉層析（EtOAc/己烷4:1)純化，獲得羥基酯XXIIIh。
甲基酯XXIIIh (3克，10.5毫莫耳）之THF/H20 (1:1)溶液以 1^011*1'120 (645毫克，15.75毫莫耳）處理及在室溫攪拌2小時 。反應混合物以HC1水溶液（1 Μ，15毫升）酸化及真空濃縮 。殘留物真空乾燥》 二
酸於CH2C12 (50毫升）及DMF (25毫升）之溶液以NH4C1 (2:94 克，55.5毫莫耳-)、£0(：1(3.15克，16.5毫莫耳）、^^081(2.69 克，16.5毫莫耳）及NMM (4.4克，44毫莫耳）處理。反應混合 物在室溫攪拌3天。真空移除溶劑及殘留物以HC1水溶液 (250毫升）稀釋及以CH2C12萃取。合併之有機層以飽和
NaHC03水溶液洗滌，乾燥（MgS04)，過濾及真空濃縮，獲 得XXIIIi，-其就此用於次一步驟。（或者XXIIIi亦可由直接使. XXIIIf (4方克，17.7毫莫耳）與1^202水溶液（10毫升）、LiOH ·$Θ (820毫克，20.8毫莫耳）在0°(：於50毫升（^30^1中反應0.5小時: 而製備）。 -239 - 1334872 (229) 發明說明續頁
XXIIIi XXIIIj 前述步驟所得之XXIIIi溶於4 N HC1之二崎烷溶液中並在
室溫攪拌2小時。反應混合物真空濃縮獲得固體之XXIIIj ，其未經純化用於次一步驟》 :: 步騾10..
xxmk xxmi xxmm
如 R. Zhang及 J. S. Madalengoitia (有機化學期刊，1999，64, 330)之方法，製備胺基酯XXIII卜但Boc基藉使Boc-保護之 胺基酸與甲醇HC1反應而斷裂。 市售胺基酸Boc-Chg-OH，XXIIIk (Senn化學公司，6.64克， 24.1毫莫耳）及胺鹽酸鹽XXIII1 (4.5克，22毫莫耳）之CH2C12 (100毫升）溶液，在0°C以BOP試劑處理及在室溫攪拌15小時 。反應混―合物真空濃缩，接著以1 M HC1水溶液稀釋及萃;. 取至EtOA«~(3 X 200毫升）。含併之有機層以飽和NaHCO37^0 毫升）洗條，乾燥（MgS04)，過濾及真空濃縮，及層析（SiO_2 ，EtOAc/己烷3:7)獲得無色固體之XXIIIm (6.0克）》 -240- 1334872 (230) 發明說明續頁 步驟1 1.
XXNIm xxilin 甲基酯乂乂111111(4.0克，9.79毫莫耳）之1'1^/^12〇(1:1)溶液]^-1^〇只.士〇_(401毫克，9.79毫莫耳）處理及在室溫攪拌3小時 。反應混合杨以HC1水溶液酸化並真空濃縮獲得游離酸》 酸（1.5克，3.74毫莫耳）之〇1^^/(：1'12(：12(1:150毫升）溶液以 胺乂乂111』（772毫克，3.74毫莫耳）'£〇(：1(1.07克，5.61毫莫耳） 、HOOBt(959毫克，5.61毫莫耳）及 ΝΜΜ(2.15毫升，14.96毫 莫耳）在-10°C處理。反應混合物在0°C攪拌48小時並真空I 縮。殘留物以1M HC1水溶液稀釋及以CH2C12萃取。合併之 有機層以NaHC03水溶液、HC1水溶液、食鹽水洗滌，乾燥 (MgS04)，過濾及真空濃縮，獲得褐色固體之XXIIIn (2.08 克）。 步驟12.
XXIIIn XXIII -241 - 1334872 (231) 發明說明續頁 醯胺XXIIIn (2.08克，3.79毫莫耳）之曱苯及DMSO (1:1，=·20 — 毫升）溶液0°C以EDCI (7.24克，37.9毫莫耳）及二氣乙.酸: (2.42克，19.9毫莫耳）處理及在室溫搜拌4小時。反應混合 物以CH2C12稀釋，以飽和NaHC03及食鹽水洗滌。有機層乾 燥（MgS04)，過濾，真空濃縮及層析（Si02，丙酮/己烷3:7) 純化，獲得無色固體之XXIII。 實例XXIV 式XXIV化合物之製備 ch3 〇ch 步驟
BocHN
OH ch3^ch3 ch3n/Ch3
CH3syCH3
,och3 •N h2ci b
XXIV
CH3vCH3 BocHN
OCH, XXIVa XXIII1
Boc-第三-Lue XXIVa (Fluka，5.0克，21.6毫莫耳）之無水 CH2C12/DMF (50毫升，1:1)溶液冷卻至 0°C 及以胺 XXIII1 (5.3 克，25.7毫莫耳）、NMM (6.5克，64.8毫莫耳）及BOP試劑（11 j 克，25.7毫-莫耳）處理。反應在室溫攪拌24小時，以Hdk; 溶液（1 Μ)稀釋及以CH2C12萃取》合併之有機層以HC1 (lM^： 溶液）、飽和NaHC03、食鹽水洗滌，乾燥（MgS04)，過濾及 -242 - 1334872 (232) 發明說明續頁 真空濃縮，及藉層析（Si02，丙酮/己烷1:5)純化，獲得無f 固體之XXBCb。 :二 步驟2. CH 〜CH3
XXIVb CH3v.CH3
XXIVc 甲基酯XXIVb (4.0克，10.46毫莫耳）溶液溶於HC1 (4 M溶液 ，二哼烷）及在室溫攪拌3小時。反應混合物真空濃縮，獲 得胺鹽酸鹽用於次一步驟。 胺鹽酸鹽（397毫克，1.24毫莫耳）之CH2C12 (10毫升）溶液冷 卻至-78°C及以異氰酸第三丁酯（250毫克，2.5毫莫耳）處理 及在室溫攪拌隔夜《反應混合物真空濃縮及殘留物以hS| 水溶液（1M)稀釋並以CH2C12萃取。合併之有機層以HC1水溶 液（1M)、飽和NaHC03及食鹽水洗滌。有機層乾燥，過濾及 真空濃縮，及殘留物藉層析（Si02，丙酮/己烷1:4)純化，獲 得無色固體之XXIVc » 步驟3.
XXIVc XXIVd -243 - 1334872 (233) 發明說明續頁 甲基酯XXIVc (381毫克，1.0毫莫耳）之THF/H20 (1:1，5皇— 升）溶液以· H20 (62毫克，1.5毫莫耳）處理及在室溫趨^ 袢3小時。反應混合物以HC1水溶液酸化及真空濃縮，獲得 游離酸。 酸（254.9毫克，0.69毫莫耳）之 DMF/CH2C12 (1:1，5.0毫升） 溶液以胺XXIIIj (159毫克，0.763毫莫耳）、EDCI (199毫克， 1.04毫莫耳）、HOOBt (169.5毫克，1.04毫莫耳）及 NMM (280 毫克，2.77毫莫耳）在-20°C處理。反應混合物在-20°C攪 48小時及真空濃縮。殘留物以1Μ HC1水溶液稀釋及以 EtOAc萃取，合评之有機層以NaHC03水溶液、HC1水溶液、 食鹽水萃取，乾燥（MgS04)，過濾及真空濃縮，獲得褐色 固體之XXIVd (470毫克）。 步驟4. CH3、/CH3 ch3^ch3
醯胺XXIVd (470毫克，0.9毫莫耳）之甲苯及DMSO (1:1，20 毫升）溶液在0°C以EDCI (1.72克，9.0毫莫耳）及二氣乙酸 (0.37毫升' 4.5毫莫耳）處理及在0°C攪拌4小時。反應混备 物以CH2Cif#釋，及以飽和NaHC03及食鹽水洗滌。有機 乾燥（MgS04)，過濾及真空濃縮及藉層析（Si02，丙酮/己虻 3:7)純化，獲得無色固體之XXIV » -244- 1334872 (234) 發明說明續頁 實例XXV 式XXV化合物之製備： 一--- CH3
T
0CHtc^
CH3^CH3
步驟1. XXVa ,ΟΗ
Fm〇cHN^Y〇、/、CH3 0 ch3 XXVc ?111〇(：-甘胺酸（8&(：1^111，2.0克，6.87毫莫耳）之€+1^〇12(20毫 升）溶液以2-苯基-2-丙醇（Aldrich，3.36克，24.7毫莫耳）、DCC (1M之 CH2C12溶液，8.24毫升）、DMAP (167毫克，1.37毫莫：C") 處理及在室溫攪拌24小時》反應混合物真空濃縮及以ΕΓ20 (100毫升）稀釋。·過濾分離出固體及濾液以飽和NaHC03洗滌 。有機層乾燥（MgS04)，過濾及真空濃縮，及藉矽膠（Si02 ，EtOAc/己烷1:5)純化，獲得無色黏滞液體之酯XXVc (1.1 克）。 步騾2.
XXVc XXVd
FmocHN^Y^Y^ -245 - 1334872 (235) 發明說明績頁 XXVc之CH2C12溶液（16.0毫升）以9底淀（4·0毫升）處理及f 室溫撥拌.#5^小時β反應混合物真空濃縮及藉層析（Si〇2··^ 丙酮/己燒1:10至1:1)純化，獲得無色液體之胺(42〇愛 克）0 步驟3. CH3^CH3
XXVe 曱基酯XXIVc (381毫克，1·〇毫莫耳）之THF/H20 (1:1，5毫 升）溶液以LiOH · H20 (62毫克’ 1.5毫莫耳）處理及在室溫攪 拌3小時。反應混合物以HC1水溶液酸化及真空濃缩，獲得 游離酸。 酸（2_0克.，5.5毫莫耳）之DMF/CH2C12 (1:1，40.0毫升）溶液 在-10°C 以胺 XX.IIIg (1.51克，6.8毫莫耳）、EDCI (1.57克，8.25 毫莫耳）、110081(1.41克，8.25毫莫耳）及\1^1^(2.5克，24.7 毫莫耳）處理。反應混合物在〇°C攪拌48小時及真空濃縮》 殘留物以1M HC1水溶液（100毫升）稀釋及以CH2C12 (3 X 100毫 升）萃取。合併之有機層以NaHC03水溶液、HC1水溶液、食 鹽水萃取'乾燥（MgS04)，過濾及真空濃縮，未經任何純^ 化獲得褐一&固體之XXVe (3.17克）。 步騾4. ' -246- 1334872 發明說明續頁 (236)
甲基酯 XXVe (2.5克，4.66毫莫耳）之 THF/H20/CH30H (1:1:1
，60毫升）溶液以LiOH · H20 (200毫克，4.87毫莫耳）處理及 在室溫攪拌4小時。反應混合物以HC1水溶液酸化及真空濃 縮，獲得游離酸。 一 酸（200.0 毫克，0.38 毫莫耳）之 DMF/CH2C12 (1:1，6.0 毫升） 溶液在-10°C 以胺XXVd (78毫克，0.4毫莫耳）、EDCI (105毫 克，0.55毫莫耳）、HOOBt (95毫克，0.55毫莫耳）及NMM (150 毫克，1.48毫莫耳）處理》反應混合物在0°C攪拌48小時及 真空濃縮。殘留物以1M HC1水溶液（30毫升）稀釋及以CH2C12 (3 X 30毫升）萃取。合併之有機層以NaHC03水溶液（2 X 30毫 升）、HC1水溶液、食鹽水（30毫升）萃取，乾燥（MgS04)，過; 濾及真空濃缩，獲得褐色固體之XXVf (240毫克）。 _
步驟5.
-247 - 1334872 (237) 發明說明績頁 XXVf (240毫克，0.28毫莫耳）之CH2C12 (10毫升）溶液以-迪一 — ^ 斯-馬汀试(Omega，242毫克，0.56毫莫耳）處理及在室.「沒 攪拌2小時。氧化完成後（TLC，丙酮/己烷1:4)，反應混合 物以飽和NaHC03 (20毫升）及Na2S203 (10%水溶液，20毫升） 稀釋。反應混合物攪拌30分鐘及以CH2C12 (3 X 30毫升）萃取 。合併之有機層以飽和NaHC03、食鹽水萃取，乾燥（MgS04) ，過濾及真空濃縮，及藉層析（Si02，丙酮/己烷1:5)純化， 獲得無色固體之XXV (122毫克）。 : 會例XXVI. 式XXVI化合物之製備：
步驟1. ^^C02tBu I Boc ^V^c〇2h
I
Boc XXVIa 於 N-Boc-3,4-二氫脯胺酸 XXVIa (5.0克，23.5毫莫耳）、二 碳酸二-第三丁酯（7.5克，34.4毫莫耳）及4-N，N-二甲胺基吡 啶（0_40克η 3.33毫莫耳）之乙腈肽（100毫升）在室溫攪拌之溶 液中，添_七三乙胺（5.0毫升，35.6毫莫耳）β所得溶液在$ 溫度攪拌18小時後，真空濃縮。暗棕色殘留物藉快速管1主 層析使用10-25% EtOAc/己烷溶離純化，獲得淡黃色油之產 物 XXVIb (5.29 克，84%) » •248 - 1334872 (238) 步驟2. C02tBu Boc XXVIb
發明說明續頁
於二氫脯胺酸XXVIb (10.1克，37.4毫莫耳）、氣化苄基三 乙基銨（1.60克，7.02毫莫耳）之氣仿（120毫升）在室溫攪拌之 溶液中·，添加50%氫氧化鈉水溶液（120克）。在此溫度激 攪拌24小時後，黑色混合物以CH2C12 (200毫升）及乙醚（600 毫升）稀釋》分離層後，水溶液以CH2C12/Et20 (1:2，3 X 600 毫升）萃取。有機溶液乾燥（MgS04)及濃縮。殘留物藉快速 管柱層析使用5-20% EtOAc/己烷純化，獲得9.34克（71%)灰 白色固體之XXVIc。 步驟3. CL n\
co2h
CVCI cf3co2h ^N^C02tBu
I XXVId
Boc XXVIc 於XXVIc (9·34克，26.5毫莫耳）之CH2C12 (25毫升）及 CF3C02H (50毫升）溶液在室溫攪拌4.5小時後，真空濃縮獲 得棕色C留物，其未經純化用於步騾4。 步驟 4. - - '^ -
XXIild 丨vc丨 · Αλ HCI . ^N^C02Me XXIIIe -249- 1334872 (239) 發明說明續頁 市售濃鹽酸（4.5毫升）添加至步驟3殘留物之甲醇（70毫f) • 〜 溶液中，..及J斤得混合物於油浴中溫至65°C。18小時後，.甚 合物真空濃縮獲得榇色油XXVIe，其未經純化用於步驟5。 步驟5.
步驟4之脯胺酸甲基酯XXVIe、市售N-Boc-環己基甘胺酸 XXVIf (10.2克，40.0毫莫耳）及[0-(7-氮雜苯并三唑-1-基） -1，1，3,3-四甲基腺鑌六氟磷酸鹽](HATU)(16.0克，42.1毫莫耳） 之DMF (200毫升）在0°C攪拌溶液中，添加二異丙基乙基胺 (18.0毫升，104毫莫耳）。溫至室溫後以冰浴攪拌隔夜（18+$ 時）後，反應混合物以EtOAc (600毫升）、5% H3P〇4 (150毫升） 及食鹽水（150毫升）稀釋。有機溶液以5% H3P〇4 (150毫升） 、飽和NaHC03 (2 X 200毫升）洗滌後，乾燥（MgS04)，過濾及 真空濃縮。殘留物藉快速管柱層析使用5-20% EtOAc/己烷 純化，獲得3.84克（32%，三步驟）灰白色固體之乂乂¥1§。 步驟6. cv
XXVIg -250 - 1334872 (240) 發明說明續頁 甲基酯 XXVIg (5.87克，13.1毫莫耳）及 LiOH (1.65克，39/3 毫莫耳）4j£^[F/Me0H/H20 (1:1:1，90毫升）溶液在室溫攪參一4 小時。減壓移除甲醇及THF。水容易使用IN HC1水溶液（50 毫升）酸化至pH約2及以固體氣化鈉飽和後，以EtOAc (3 X 150 毫升）萃取。有機溶液合併，乾燥（MgS04)，過濾及真空濃 縮，獲得白色固體之XXVIh (5.8克，定量）》 步驟7.
XXIIIj 依據實例XXIII步驟11之程序製備所需產物XXIIIi。 步驟8.
nh2
nh2 ο 依據實例XXIII步驟12之程序製備所需產物XXV卜 實例XXVII 式XXVII化合物之製備：
νη2 -251 - 1334872 (241) 發明說明續頁 步驟1.
XXVIla 依據實例XXIII步驟9之程序製備所需產物XXVIIa。 步驟2.
依據實例XXIV步驟2之程序製備所需產物XXVIIb。 步驟3.
XXVIIb XXVII 依據實-Η XXIII步驟12之程序製備所需產物χχ.νπ ^ L -實例XXVIII :式XXVIII化合物之製備·· · -252 - 1334872 (242) 發明說明續頁
XXVIII 步驟1.
依據#例XXIII步驟3-6之程序製備中間物XXVIIIb » 步驟2.
OMe ' 實例XXIV步驟2之酸（XXVIIIc)(0.7克）與上述步驟1之 (0.436克）、HATU (0.934克）及 DIPEA (1_64毫升）依類似前 例IX步驟2之方式反應，獲得0.66克所需產物XXVIIId 步截；3. 產物 述實
XXVIlId XXVIlle -253 - 1334872 (243) 發明說明續頁 步驟2之產物（0.5克）與迪斯-馬汀試劑（1克）依實例XX步一 _ 驟7之方式i應。藉快速管柱層析（40% EtOAc，己烷，矽膠二j 純化，獲得 0.35克產物 XXVIIIe。質譜（LCMS) 522 (M+H+)。 步驟4.
步驟3之產物（0.3克）添加1/1 H20/Me0H溶液（20毫升）及
NaHC03固體（242毫克，5當量）。在室溫攪拌18小時後，反 應以EtOAc稀釋及分離層。水層以1.0 N HC1酸化至pH 2及以 EtOAc萃取。EtOAc層以食鹽水洗滌接著以MgS04乾燥，if 濾及真空濃縮，獲得白色粉末之產物XXVIIIf (0.26克）》質 譜（LCMS) 508 ίΜ+Η+) » 步驟5.
νη2 XXVIII 步驟4之產物（0.15克）溶於CH2C12及與HATU (0.137克）、 -254- 1334872 (244) 發明說明續頁 NH4C1 (0.08克，5當量）及DIPEA (0.53毫升）反應。在室溫2二J、〜 - ^ 時後，反.應^以EtOAc稀釋，以10%檸檬酸溶液洗滌，接著.包: 飽和NaHC03溶液洗滌。EtOAc層以食鹽水洗滌接著以MgS04 乾燥，過濾及真空濃縮獲得粗混合物。藉快速管柱層析 (30%丙酮，己烷，矽膠）獲得所需產物XXVIII (0.096克）。質 譜（LCMS) 507 (Μ + Η+)。 實例XXIX :式XXIX化合物之製備： 步騾1 :
XXIX
XXIXa 於起始醛（4.0克）之CH2C12 (75毫升）之0°C溶液中添加乙酸 (2.0當量，2.15毫升）接著添加異氰酸基乙酸甲酯（1.1當量， 1.9毫升）。'反應接著逐漸溫至室溫》18小時後（隔夜）’反應 以EtOAc稀^釋及以飽和NaHC03溶液洗滌。EtOAc層以食鹽—水-洗滌接著以MgS04乾燥，過濾及真空濃缩獲得粗混合物， 藉快速管柱層析（30至40% EtOAc，己烷，矽膠）純化，獲得 -255 - 1334872 (245) 發明說明續頁 產物 XXIXa (4_5克）。 步驟2...二
XXIXa
XXIXb
於XXIXa (4.4克）之THF (100毫升）之0°C溶液中，添加26毫 升（2.2當量）1.0 N LiOH溶液。反應在此溫度攪拌2小時接:著 溫至室溫。2小時後，反應混合物以1.0 N HC1溶液酸化至 pH 2。添加t〇Ac及分離層。EtOAc層以食鹽水洗滌接著以 MgS04乾燥，過濾及真空濃縮，獲得產物XXIXb (3.7克）》 步驟3.
HCI.H2N CONMe2
XV
酸XXI孙铱前述實例XXI步驟4所述程序與實例XV之甚: 反應。所得中間物接著以HC1依前述實例XXIII步驟9之方式_ 處理，獲得產物XXIXc。 -256 · 1334872 (246) 發明說明續頁 步驟4 : 'Λ/
XXIXd
酸XXVIIIc (2.43克）溶於CH2C12及依前述實例IX步驟2a之 方式與胺 XXIXc (2.47克）、HATU (2.5克）及 DIPEA (5.8毫升） 反應，快速管拄層析（4% MeOH，CH2C12，矽膠）純化後，獲. 得所需產物 XXIXd (4.35克）》質譜（LCMS) 727(M+H+)。 步驟5 :
XXIX 257 - 明4872 (247) 發明說明續頁 步驟4之產物（4.2克）依前述實例XX步驟7所述程序與f _ -馬汀試ji(6.4克）反應。藉快速管柱層析（100% EtOAc，.欢 膠）純化後，獲得3克终產物XXIX。質譜（LCMS) 725 (M + H + )。 t^glxxx :式XXX化合物之劁備：
ο
>r0H cf3 >r。丫 0、Ν CF3 Ο ο XXXa 醇2-(三氟甲基）丙-2-醇（1.28克）與碳酸Ν，Ν·二丁二醯基酯 (3.84克）及Et3N (4.2毫升）於無水CH3CN (50毫升）中反應18小 時。混合物以EtOAc (200毫升）稀釋及過濾。濾液以NaHC03 、食鹽水洗滌，接著以1^8304乾燥’過濾及真空濃縮，獲 得粗混合物。藉快速管柱層析（50% EtOAc，己烷’矽膠） 纯化，獲得所需產物XXXa (0·3克）。 步驟2 ._ -258· 1334872 發明說明續頁 (248)
XXXb 實例XXIX之產物（0.3克）以100毫升4.0 N HC1於二哼烷中 處理。1小時後，添加200毫升Et20及濾除所得沉澱及真空 乾燥，獲得白色粉末之產物XXXb (0.27克）》質譜（LCMS) 625 (M-HC1+H+)。 步驟3.
cp3 XXX - 259 - 1334872 (249) 發明說明續頁 於室溫下，在XXXb (0.05克）之CH2C12 (5毫升）溶液中添-加: DIPEA (0—04:毫升）、XXXa (1.5 當量，0.030克），接著添加 晶之DMAP。30分鐘後，反應以EtOAc (20毫升）稀釋及以1.5 Ν HC1接著NaHC03接著食鹽水洗滌。EtOAc層以MgS04乾燥， 過濾及真空濃縮，獲得粗混合物。藉製備性層析（40%丙酮 ，己烷，矽膠）純化，獲得所需產物XXX (0.044克）。質譜 (LCMS) 779 (M+H+)。 實例XXXI :式XXXI化合物之製備：
•260· 1334872 (250) 發明說明續頁 於XXXb (0.05克）之CH2C12 (5毫升）溶液中，在室溫添-加一 DIPEA (Ο.ΌΛΟ-毫升）及異氰酸第三丁酯（1.2當量，0.01毫升-)^-18小時後，反應以EtOAc(20毫升）稀釋及以1.5 N HC1、NaHC03 及食鹽水洗滌。EtOAc以MgS04乾燥，過濾及真空濃縮，獲 得粗混合物。藉製備性層析（100% EtOAc，矽膠）純化，獲 得終產物 XXXI (0_021克）》質譜（LCMS) 724 (M+H+)。 實例XXXII :式XXXII化合物之製備：
Cf3 XXXII 步驟1 :
XXVIII
nh2.hci XXXIIa 0
nh2 得自實例XXVIII之產物類似前述製備例XXX步驟2之方.. 式處理，嘴得產物 XXXIIa。質譜（LCMS) 407 (M-HCl+H+)\-步驟2 : · -261 - 1334872 (251) y 發明說明續頁 彳。丫 〇、N cf3 ο ο XXXa
胺XXXIIa類似前述製備例XXX步驟3之方式與XXXa反應 ，獲得所需產物XXXII。質譜（LCMS) 508 (M+H+) » 實例XXXIII :式XXXIII化合物之製備： 步騾1.
V
XXXIII
262- 1334872 (252) 發明說明續頁 胺XXXIIa類似前述製備例XXXI步驟1之方式與異氰酸f -— 三丁酯，·獲游產物 XXXIII。質譜（LCMS) 561 (M+H+)。 實例XXXIV :式XXXIV化合物之製備：
於酯（6.0克）及分子篩（5.2克）之無水二氯甲烷（35毫升）混 合物中添加吡嗲啶（5.7毫升，66.36毫莫耳）。所得棕色漿液 在室溫及N2中攪拌24小時，過濾及以無水CH3CN洗滌。合 併之濾液濃縮獲得所需產物》 步驟2 :
- 263 - 1334872 (253) 發明說明績頁 於前述步驟之產物之CHsCN (35毫升）溶液中添加無 K2C03、甲 1 基〜烯丙基氯（2·77克’ 30·5毫莫耳）、NaI (1.07克二 6.7毫莫耳）。所得聚液在周圍溫度及N2中授掉24小時°添 加50毫升冰？^卻之水及添加2N ICHSO4溶液直至pH為1。添 加EtOAc (100毫升）及混合物揽拌0.75小時β收集合併之有 機層及以食鹽水洗蘇’以MgS〇4乾燥’及蒸發獲得所需產
物。 步驟3 :
前述步驟之產物（2.7克，8.16毫莫耳）溶於二哼烷（20毫升） 及以新製備之IN LiOH (9毫升）處理。反應混合物在周圍速
及N2中授拌20小時。反應混合物置入EtOAc中及以仏0洗務 。合併之水相冷卻至〇°C及使用IN HC1酸化至PH i.65 °渾 濁混合物以EtOAc (2x1 〇〇毫升）萃取β合併之有機層以食鹽 水洗滌，以MgS〇4乾燥，濃縮獲得所需酸（3.+0克）° 步驟4 : (Τ'
OH Ο
NaBH(OAc)3 (Τ 於NaBH(OAc)3 (3·93克，18·5毫莫耳）之CH2Ch (55毫升）懸浮 -264- 1334872 (254) 發明說明續頁 液中，添加前述步驟之產物之無水CHzCl2 (20毫升）及乙參 (2毫升）之-溶-液。漿液在周圍溫度攪拌20小時。冰冷卻之‘-(100毫升）添加至該聚液中並攪拌丨/2小時。分離有機層’ 過遽，乾燥及蒸發獲得所需產物。
CH2N2 / Et2〇 / MeOH
於前述步竑產物（1·9克）之MeOH (40毫升）溶液中以過量 CH2N2/Et2〇溶液處理並攪拌隔夜。反應混合物濃縮至乾獲 得粗殘留物。殘留物在梦膠上層析使用EtOAc/己坡梯度溶 離，獲得1.07克純的所需產物。 HO',
.OMe 〇r。人。。 BF3 . Me2〇 / CH2Cl2 cr 0
OMe O
於前述步騾產物（1.36克）之無水ClCh (40毫升）容液以 . Me2〇 (0.7毫升）處理β反應混合物在周圍溫度攪拌20 小時及以飽和NaHC03 (30毫升）驟冷及攪拌1/2小時。分離有 機層及合货之有機層以食鹽水洗條’以M§S〇4乾躁’濃增 獲得粗殘留物β殘留物藉矽膠層析使用EtOAc/己烷梯度溶 離，獲得0.88克所需化合物° -265 - 1334872 (255) 步驟7 :
H2- 10%Pd/C 發明說明績頁
於前述步驟產物（0.92克）之MeOH (30毫升）溶液中，在室 溫添加10% Pd/C (0.16克）及在周圍溫度於1大氣壓下氫化_?二 反應混合物攪拌4小時並濃縮至乾，獲得所需化合物。
依據實例XXIII步驟10之程序製備所需產物。 步驟9」
依據實例XXIV步驟3之程序製備所需產物》 步驟10 : -266- 1334872 (256) 發明說明績頁
依據實例XXIX步驟4-5之程序製備所需產物XXXIV。 實例XXXV :式XXXV化合物之製備：
亞填酸三乙酯（44.8克）之THF (30毫升）在0°C之溶液以1 Μ 雙（三甲基矽烷醯胺）鈉之THF溶液（200毫升）處理。所得混 合物在室溫攪拌0.5小時，接著冷卻至0°C。滴加1，4·環己烷 二酮伸乙基縮醛（15.6克）之THF (50毫升）溶液，及所得溶液 在室溫撒"拌18小時。反應混合物接著冷卻至0°C ，以冷 之檸檬酸水溶液處理及混合物以EtOAc萃取。萃取液以飽_ 和NaHC03水溶液接著以食鹽水洗滌，以無水Na2S04乾燥， -267 - 1334872 (257) 發明說明續頁 過濾及濾液蒸發。殘留物在矽膠上層析以CH2Cl2/EtOA# 度溶離，應得標題化合物（21克），92%產率。質譜（FAB) 22-L3 (M + H + )。 步驟2 :
f——
前述步驟之產物（20克）溶於EtOH (150毫升）及以10% P以G 在1 atm氫氣中處理3天。混合物過濾及濾液蒸發獲得標題 化合物（20.3克），100%產率。質譜（FAB) 229.2 (M+H+)。 步驟3 :
前述步驟之產物（20克）溶於MeOH (150毫升）及以LiOH (3.6 克）之水（50毫升）溶液處理。混合物攪拌18小時，及真空濃 縮"殘留物溶於冷水（100毫升）及溶液以5 N HC1酸化至pH 2-3，及所得混合物以EtOAc萃取。萃取液以無水Na2S04乾 燥，過濾及濾液蒸發獲得標題化合物（17.1克），97%產率。 質譜（FAB) 201,2 (M+H+)。 步驟4 :.
-268- fx^4872 (258) 發明說明績頁 ’前述步驟產物（3.0克）溶於Et20 (150毫升），以Et;N (2·ζ毫 升）處埋液冷卻至_78°C。滴加三甲基乙醯氯（1.85毫朱） 及再攪拌0.25小時後，反應以0.75小時溫至0°C ’接著再度 冷卻至-78,c獲得混合酸酐之溶液用於部分2之反應° .(s)-4-爷基-2-»号唑咬酮（2.66克）之THF (22毫并）溶液冷卻 至'78。(：，及滴加16]^正丁基鋰之己烷溶液（9.38毫升）。在 此溫度再攪拌0.33小時後，溶液經套管移至部分1之冷卻溶 液。混合物在-78°C攪拌，接著溫至〇t，及在此溫度授-拌φ Q·5小時。分離有機層，及水層以Et2〇萃取，合併之有機層 X食聲水洗滌，以無水Na2S〇4乾燥，過濾及濾液蒸發《殘 田物在矽膠上層析以己烷/Et〇Ac (9:1)梯度溶離’獲得標題 ° 物（5.0克），93%。質譜（FAB) 360.4 (M+H+)。
前述步驟產物（2.7克）溶於THF (25毫升），冷卻至-78°C， #套管移至·78Τ：之0·5 Μ雙（三甲基矽烷基）醯胺鉀/曱苯 (16.5毫升）之THF (25毫升）溶液中’及所得溶液在-78°C攪拌 0.75小時、於此溶液中經套管添加預冷卻至·78乞之trisyL 疊氮化物弋又〇1克）之THF (25毫升）溶液中。1_5分鐘後’反··考-以乙酸（1.99毫升）驟冷’反應溫至室溫，接著攪拌16小時_ 。反應以EtOAc (300毫升）稀釋’及以5% NaCl水溶液洗滌。- -269 - 1334872 (259) 發明說明續頁 水相以EtOAc萃取，合併之有機相以飽和NaHC03水溶液 •Μ* 一一 〜 著以食鹽.·水.诜滌；接著以無水Na2S04乾燥，過濾及濾液-凑 發。殘留物在矽膠上層析以EtOAc/己烷（1:3)溶離，獲得標 題化合物（2.65克），88%產率。 步驟6 :
前述步驟乏產物（11.4克）溶於95%甲酸（70毫升）及在攪拌 下在70°C加熱0.5小時。溶液真空蒸發，及殘留物至於EtOAc 。溶液以飽和NaHC03水溶液接著以食鹽水洗滌，接著以 無水Na2S04乾燥，過濾，及濾液蒸發。殘留物在矽膠上層 析獲得標題化合物（8.2克）。 Γ · 步騾7 :
前述步驟之產物（8.2克）溶於CH2C12 (16毫升）及以二以胺 基硫三氟化物（DAST，7.00毫升）在室溫處理3小時》尽應倒 入冰/水（100西西）上，及以CH2C12萃取。萃取液％飽 NaHC03水溶液接著以食鹽水洗滌；接著以無水Na2S04乾燥’ ，過濾及濾液蒸發。殘留物在矽膠上層析以EtOAc/己烷 -270- 1334872 (260) 發明說明續頁 (15:85)溶離，獲得標題化合物（4·5克），52%產率 步驟8 :
前述步驟之產物（3.7克）溶於THF (150毫升）及水（48毫升） 之混合物中，冷卻至0°C，以30% Ηζ〇2 (3.95毫升）處理接-著： 以LiOH . H20 (0.86克）處理β混合物在0°c攪拌1小時’接著 以Na2S04(5.6'克）之水（30毫升）溶液驟冷’接著以0 5 N NaHC〇3 溶液（100毫升）處理。混合物在真空中濃縮至1/2體積’以水 稀釋（至500毫升），及以CFhCh (4 X 200毫升）萃取。水相以5Ν HC1酸化至pH 1·2，及以EtOAc (4 X 200毫升）萃取。萃取液以 食鹽水洗滌；接著以無水Na2S〇4乾燥’過濾及遽液洛發獲. 得標題化合物（1.95克）’ 91 %產率’其直接用於次一步驟。 步驟9 :
前述實例之產物（2_6克）溶於Et2〇 (5〇毫升）及以CH2CI2之. Et20溶液逐-滴處理直至溶液維持黃色。溶液攪拌18小時-接著真空蒸發，獲得標題化合物（2.8克），其直接用於次二 步驟。 -271 . 1334872 (261) 發明說明續頁 步驟10 :
前述步驟產物（1.95克）溶於MeOH (150毫升），以甲酸（1.7 毫升）處理，接著以.10% Pd/C (3.3 克，Degussa型 E101)在 1 atm 氫氣中處理1.5小時。混合物過濾及濾液蒸發獲得甲酸_鹽： φ 之標題化合物（2.1克），其直接用於次一步驟。 步驟11 :
前述步驟產物（2.1克）溶於1，4-二哼烷（100毫升）及添加二 碳酸二-第三丁酯（1.9克），接著添加二異丙基乙基胺（2.9毫 升）。溶液攪拌18小時，及真空濃縮。殘留物以5% KH2P〇4 水溶液處理及混合物以EtOAc萃取。萃取液以食鹽水洗滌 :接著以無水MgS04乾燥，過濾及濾液蒸發。殘留物在矽 膠上層析以CH2C12/Et20梯度溶離，獲得標題化合物（2.5克） ，99%產率。質譜（FAB) 307.9 (M+H+)。 步驟 12 : - - ' -
1334872 (262) 發明說明續頁 前述步驟產物（2.5克）溶於1,4-二吟烷（35毫升），以匕Μ ···
LiOH水溶..旎-(17毫升）處理及攪拌2小時。混合物以冰/水（ί〇ό 西西）驟冷，混合物以3 N HC1酸化至pH 3-4並以EtOAc萃取 。萃取液以無水MgS04乾燥，過濾及濾液蒸發獲得標題化 合物（2.3克），96%產率。質譜（FAB) 294.0 (M+H+)。 步驟13 :
OMe 依據實例XXIII步驟10之程序製備所需產物 步騾14 :
依據實例XXIV步驟3之程序製備所需酸產物》 步驟15 :
273 - 1334872 (263)
發明說明續頁
依據實例XXIX步驟4之程序製備所需酸產物。 實例XXXVI :式XXXVI及XXXVII化合物之製備： 依據下列反應圖及利用上述製備例11至15製備式XXX-V-i. 及XXXVII化合物。
XXXVII 如下藉已知程序自式XXXVIa化合物製備式XXXVIb化合 物： •274· 1334872 (264) 發明說明續頁
XXXVIb XXXVIa 於化合物XXXVIa (6.58克，22毫莫耳）之100毫升MeOH溶液中 ，添加10% Pd/C (0.8克）及對-甲苯磺酸（4.2克）。反應混合物 在室溫進行氫化隔夜。反應混合物經矽藻土過濾並以過量 MeOH洗滌》合併之濾液真空濃縮獲得膠質之化合_物_-_ XXXVIb。依循上述反應圖之路徑並依據製備例11-15之程 序使 XXXVIb’轉化成 XXXVI及 XXXVII。 實例XXXVIII :式XXXVIII化合物之製備：
依據下列反應圖及利用上述製備例11至15製備式XXXVIII
XXXVIII -275 1334872 (265) 發明說明績頁 實例XXXIX :式XXXIX化合物之合成： 步驟1 : ch3^ch3
Η Ν 二 〇 cTN- χ XXXIX
CbzHN
XXXIXa
藉H. Mcklwain (化學協會期刊1941，75)所製備之磺醯氯 XXXIXa溶液在-78°C滴加至1.1當量第三丁基甲基胺及三乙 胺之混合物中並在室溫攪拌2小時。反應混合物真空濃縮 及藉層析（Si02，己烷/丙酮4:1)純化，獲得無色油之磺醯胺 XXXIXb。 步驟2 :
I I
CbzHN - H2N^^ N,/ 。也。 οΆΡ XXXIXb XXXIXc
Cbz-保護之胺XXXIXb溶液溶於甲醇及以5莫耳0/〇 Pd/C (5% w/w)處理及在60 psi氩化。反應混合物經碎蕩土整過遽:“ 並真空濃1睹，獲得游離胺XXXIXc，其靜置後固化。 」 步驟3 : · -276 - 1334872 (266) 發明說明續頁 CJj3\zCH3 CH3. .CH·,
〇"
s=o N—
類似合成XXVf之程序，合成羥基磺醯胺XXXIXd，但以 XXXIXe替代胺XXVd。粗反應混合物直接用於次一步驟》 步驟4 : . ch3^ch3
XXXIXd ch3^ch3
使用迪斯-馬汀試劑依循XXV合成之程序（步驟5)，使經 基醯胺XXXIXd氧化成化合物XXXIX。粗混合物藉層析（Si02 ，丙酮/己烷3 :7)純化，獲得無色固體之XXXIX。 實例XXXX :式XXXX化合物之合成：
V
nh2 -277- 1334872 (267) 發明說明續頁 步驟1
XXXXa依前述XXXII步驟1之方式反應，獲得步驟1之 XXXXb產物。質譜（LCMS) 421 (M-HC1+H+)。 步驟2
\/C〇2h rX^ 二苯基磷醯疊氮化物
Et3N, PhMe XXXXc
Et3N (I,4毫升）及二苯基磷醯基疊氮化物（2.2毫升）添加至 羧酸XXXXc之甲苯溶液（13毫升）。反應混合物在室溫攪拌 30分鐘接著回戽隔夜。18小時後，反應冷卻至室溫，獲得 步驟2之產物，為0.7 Μ於甲苯之溶液，且直接使用。 步驟3
- 278 - 1334872 (268) 發明說明續頁 XXXXb (製備例XXXX步驟1之產物）依前述實例ΧΧΧΙΠ^· 方式與製._俊、例ΧΧΧΧ步驟2之產物XXXXd反應，獲得XX天JC 。質譜（LCMS) 560 (M+H+)。 實例XXXXI :式XXXXI化合物之合成
步驟4
XXXXb (製備例XXXX步驟1之產物）依前述製備例12化合 物4.1之方式與氯甲酸酯XXXXIa (如有機化學期刊1977，42, 143般製備）反應，獲得XXXXI »質譜（LCMS) 561 (M+H+)。 實例XXXXII :式XXXXII化合物之合成
-279 · 1334872 (269) 步驟1 發明說明續頁
Ph
MeLi/Et2〇
XXXXIIb 參考J. Org. Chem.，1996 p 6567製備 XXXXIla 於起始亞胺XXXXIla (3.679克）之乙醚（50毫升）攪拌及冷 卻（丙酮/乾冰浴）溶液中添加1.6 Μ甲基鋰之乙醚（12.6毫升） 。反應混合物於2小時溫至室溫。添加飽和NaHC03及攪择 約30分鐘後，分離有機相。接著以食鹽水洗滌，以無水 Na2S04乾燥並真空濃縮至乾。粗產物於矽膠上進行層析 (2%乙酸I酯乏正己烷），獲得所需產物XXXXIIb (0.3克）。 步驟2
(Boc>2Q/Aq. NaOH/二崎虎 XXXXIIb
XXXXHc 於步驟1之產物XXXXIIb (0.3克）之攪拌且冷卻（冰浴）溶液 中添加1.0 N NaOH (1.38毫升）接著添加（Boc)20。反應混合物 在室溫攪拌約20小時後，分配於乙酸乙酯（50毫升）及水（10 毫升）之間。分離乙酸乙酯相，以食鹽水洗滌及以無水 Na2S04乾燥。真空蒸發至乾獲得所需NBoc衍生物XXXXIIc (0.660克），其未經純化用於次一步驟。 ' 步驟3
Boc XXXXIIc O') Pd(OH)2/H2 ⑻Hei於乙鍵
CF3MeJ xxxxiid .-280- 1334872 (270) 發明說明續頁 得自步驟2之XXXXIIc產物於甲醇（10毫升）之溶液 —_ ^
Pd(OH)2存..在-下氫化直至薄層層析顯示起始物不存在》-遍-濾移除Pd(OH)2及以甲醇洗滌。合併之濾液及洗液真空濃 縮至乾，獲得固體，其溶於甲醇中並以1.ON HC1之乙醚處 理。約2小時後，反應混合物真空蒸發至乾獲得白色固體 之所需胺鹽酸鹽XXXXIId(0.2克）》 步驟4
XXXXIId . CH2CI2/aq. NaHC03 1 光氣
XXXXIIe 於步驟3所得產物XXXXIId (0.1克）之CH2C12 (6毫升）攪拌 及冷卻（冰浴）溶液中，添加飽和NaHC03溶液（4毫升）接著添 加光氣（0.64毫升）》反應混合物在〇eC攪拌30分鐘及在室溫 攪拌1小時》分離有機相，以無水MgS04乾燥及真空濃縮至 乾，獲得所需異氰酸酯XXXXIIe (0.0611克）。 步驟5
步驟4之產物XXXXIIe依前述實例XXXIII所述方式與製備 -281 - 1334872 (271) 發明說明續頁 例 XXXX乏XXXXb反應，獲得 XXXXII。質譜(LCMS) 574 實例XXXXlIt :式XXXXIII化会物之製備
步驟1
Me
XXXXIIIa
PhCOCl/吡咬/CH2CV〇°C
Ph XXXXIIIb 於 4-羥基-2-丁酮（8.81 克）及 XXXXIIIa之 CH2C12 (100毫升）冷 卻（冰浴）溶液中，在攪拌下添加苯甲醯氯（14.76克）接著添 加吡啶（16· 15毫升）及DMAP (0.01克）》反應混合物在室溫撥 拌隔夜接著以乙酸乙酯（約200毫升）稀釋。溶液以CuS04水 溶液、NH4C1水溶液及食鹽水洗滌。有機相接著以無水 MgS04乾燥及蒸發至乾。產物藉矽膠管柱層析（5%-15%乙酸 乙酯之正己烷）純化，獲得XXXXIIIb (16.3克，84,9%)。 步驟2
MeX^〇Xph _2^™_M[><U0Aph -XXXXIIIb XXXXUlc 於得自步驟1之XXXXIIIb (16.3克）之CH2C12 (150毫升）溶液· 中，添加DAST (26.1毫升）及反應混合物在室溫攪拌约72小 - 282 · 1334872 (272) 發明說明續頁 時。混合物接著滴加至冷卻之Na2C03飽和溶液（150毫升11 容^ 液中。混.合^以乙酸乙酯（約200毫升）稀釋及攪拌約30分-½ 後，分離有機相；以食鹽水洗滌及以無水MgS04乾燥。真 空濃縮及藉矽膠層析（4°/。乙酸乙酯之正己烷）純化，獲得 XXXXIIIc (14.6克，80.4%)。 步驟3 (i) EtMgCl (Π)迪斯·馬汀試劑
Me' v、〇'、ph XXXXIIIc
MeX/^co〇tBu . (iii) PhgPsCHCOO'Bu XXXXIIId 於步驟2產物XXXXIIIc (4克）之無水乙醚（150毫升）溶液中 ，在冷卻（冰浴）下添加EtMgCl (28毫升）。反應混合物在冷 卻浴中攪拌約6小時後，冰冷卻下倒入NH4C1水溶液。分離 有機相，以食鹽水洗滌，以無水MgS04乾燥及真空濃縮至 乾。殘留物溶於CH2C12 (100毫升）並以迪斯-馬汀試劑（118 克）處理。在室溫攪拌1小時後，添加ΡΗ3Ρ=(：Η(：ΟΟιΒιι (10.54 克）。繼續攪拌約20小時。添加乙酸乙酯（約200毫升）接著 添加飽和Na2S04及飽和NaHC03 (200毫升）之混合物並攪拌 約10分鐘。分離有機層及依序以飽和NaHC03及食鹽水洗滌 。洗滌之有機相以無水MgS04乾燥並真空蒸發至乾，獲得 所需粗產物8 使用步驟2之產物（10.6克）重複上述反應。自兩反應之最 終粗產物〒以合併並藉矽膠層析（10% CH2C12之正己烷）'峰-化，獲得 XXXXIIId (7.93 克，57%)。 _ 1334872 (273) 發明說明續頁 步驟4 〇H NH.Cbz F\yF 無形狀之 HO、>L .
MeX/^C〇〇tBu - V^COO^Bu^ γ^ΟΟΟ'Βϋ 胺基幾基化反應
XXXXIIId Me MeF XXXXIHe XXXXIllf 胺基甲酸芊基酯（8.92克）溶於正丙醇（79毫升）》於所得溶 液中攪拌下添加新製備之NaOH (2.33克）之水（145毫升）溶液 ，接著添加次氯酸第三丁酯（6.57毫升）。於所得混合物_-中λ. 添加溶於正丙醇（66毫升）之（DHQ)2PHAL (0.742克）接著添加 XXXXIIId (19.05毫莫耳）。接著添加餓觸媒（K20s02 (OH)2)及 反應在室溫攪拌1小時。 使用XXXXIIId (19.36毫莫耳）重複上述反應。合併兩反應接 著以乙酸乙酯（500毫升）稀釋。混合物以水（100毫升）搖晃，分 離有機相並以水、食鹽水洗滌及最後以無水MgS04乾燥。真玄 蒸發獲得粗產物，其藉矽膠層析（10%-20%乙酸乙酯之正己 烷）獲得XXXXIIIe與XXXXIllf之混合物之所需產物（3克）。 步騾5
Cbz.HN
XXXXIIIe
NH.Cbz
得自步，4之產物XXXXIIIe與XXXXIllf之CH2C12 (50毫升-) 攪拌溶液以三氟乙酸(50毫升）處理。4小時後，反應混合#Γ 真空濃縮至乾。殘留物溶於10% Na2C03水溶液及溶液以乙 •284 - 1334872 (274) 發明說明續頁 醚洗滌及水相以2 M H2S04酸化至pH約1.5。酸性溶液以乙〜 — 三· 酸乙酯萃.·方接著以無水MgS04乾燥及真空蒸發獲/得 XXXXIIIg與XXXXIIIh之混合物之所需產物（2.6克）。 步驟6
NH.Cbz Cbz.HN
NH4CI/HATU ch2ci2
Cbz.HN
ΧΧΧΧΙΙΠ
於得自步驟5產物（1克）之CH2C12 (50毫升）溶液中添加 HATU(1·43克）、NH4C1(0·842克）及DMSO(5·59毫升）。反應混合 物在室溫攪拌約20小時，以乙酸乙酯稀釋並以飽和NaHC03 及食鹽水洗滌。有機相接著以無水MgS04乾燥及真空濃縮 至乾，獲得粗產物。在矽膠上層析（10%正己烷之乙酸乙酯） 在一溶離液中獲得純的所需產物ΧΧΧΧΙΙΠ (0.205克）》 步驟7
Cbz.HN
ΧΧΧΧΙΙΠ (i) 10%Pd/C, EtOH HCI.H2N (ii) HCI/Et20
OH
Me' XXXXIIIj
於步驟6產物XXXXIIIi (0.205克）之乙醇（15毫升）溶液中添 加10% Pd/C觸媒》所得懸浮液氫化直至薄層層析顯示起始 物完全消(約3小時）。過濾移除觸媒並以乙醇洗滌。· γ-併之濾液及洗液經真空蒸發至乾，獲得所需產物ΧΧΧΧΙΙΙ] (0.164克）。 - 285 - 1334872 (275) 步驟8 XXXXIIIj
發明說明續頁 依實例XXVIII及XXXIII之程序使XXXXIIIj轉化成XXXXIIJL»: 實例XXXXIV :式XXXXIV化合物之製備
步驟1
Eto
BnO
1. NaH XXXXIVa
2. LAH
丙二酸乙酯XXXXIVa (5.4毫升，36毫莫耳）在0°C及氮氣中 添加至NaH(l.44克之60%礦油分散液，0.9當量）之無水四氫、. 呋喃（THF^ *60毫升）懸浮液中。及混合物在室溫攪拌30分鐘· 。添加芊基2-溴乙基醚（8.5毫升，40毫莫耳）後，反應回f 24小時。冷卻後，反應分配於EtOAc及稀HC1 (約1M)之間》 -286- 1334872 (276) 發明說明續頁 分離有機層，乾燥（MgS04)並濃縮獲得殘留物。 上述殘_留_物溶於無水THF (100毫升）及在氮氣中添加 化鋰鋁溶液（LAH; 66毫升之1.0M溶液）及所得混合物在室溫 攪拌4小時，並添加EtOAc及稀HC1。分離有機層，以食鹽 水洗滌，乾燥（MgS04)及濃縮。藉矽膠管柱層析使用EtOAc: 己烷（70:30)作為溶離液純化，獲得無色油之所需二醇 XXXXIVb (3.59克）。
XXXXIVb XXXXIVc 對-甲苯磺醯氯（1.12克，5.9毫莫耳）添加至二醇XXXXIVb (1.00克，4.9毫莫耳）之二氯曱烷（15毫升）及吡啶（1.18毫升， 14.6毫莫耳）之混合物中，及所得混合物在室溫攪拌隔夜（約 16小時）。反應混合物分配於EtOAc及稀HC1水溶液之間。分 離有機相，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，乾燥（MgS04)及 減壓濃縮。殘留物藉矽膠管柱層析使用EtOAc:己烷（30:70) 作為溶離液純化，獲得i)二甲苯磺酸酯（0.291克），接著獲 得ii)所需單甲笨磺酸酯XXXXIVc (1.02克），及iii)回收之二 醇（0.27克）》 步驟3
XXXXIVc
08η XXXXIVd - 287 - 1334872 (277) 發明說明續頁 單甲苯磺酸酯XXXXIVc (1.0克：2.8毫莫耳）之無水二甲基-甲醯胺（DlF，3毫升）添加皇NaH (0.3 33克之60%礦油分散.½ ;8.3毫莫耳）之DMF (13毫升）懸浮液中且所得混合物在室溫 攪拌3小時。反應混合物分配於EiOAc及水之間。分離有機 相，以食鹽水洗滌，乾燥（MgS04)及濃縮獲得殘留物，其 藉矽膠管柱層析使用EtOAc:己烷（1:5)作為溶離液純化，獲 得無色油之所需環氧丁烷XXXXIVd (0.37克）。 步驟4
◊
Y H2, Pd-C
OBn OH XXXX,Vd XXXXIVe 10% Pd-C (0.10克）及笮基酯XXXXIVd (0.33克）之甲醇（10毫 升）懸浮液置於氫氣（汽球）之下歷時1小時。反應混合物經 矽藻土墊過濾且固體以〒醇充分洗滌。合併之濾液減壓濃 縮，獲得無色油之醇XXXXIVe (0.17克），其未經純化用於次一 步騾。 步驟5
1.迪斯-馬汀 Ο 2.Ph3PCHC028n
OH XXXXIVe Βπ〇2〇
XXXXIVf 迪斯-馬汀過碘烷（0.658克；0.1.6毫莫耳）添加至醇XXXXIVe - 288 - 1334872 (278) 發明說明續頁 (0.144克，1.4毫莫耳）之二氯甲烷（5毫升）溶液中及在室溫 1 _ 拌1小時，jil後添加磷烷（0.637克；0.16毫莫耳）。所得反息 混合物攪拌約16小時，接著分配於EtOAc及水之間。分離 有機相，乾燥（MgS04)及減壓濃缩。殘留物藉矽膠管柱層 析使用EtOAc:己烷1:5純化，獲得無色油之酯XXXXIVf (0.131 克）。 步驟6
XXXXIVf XXXXIVg
胺基甲酸芊酯（0.657克，4.3毫莫耳）溶於正丙醇（6毫升_) 。添加氫氧化鈉水溶液（0.171克；4.3毫莫耳，於11毫升水 中）接著添加次.氯酸第三丁酯（0.49毫升，約4.3毫莫耳）及 (DHQ)2PHAL (0.056克）之正丙醇（5毫升）溶液。所得混合物置 入水浴中並攪拌5分鐘後，添加烯烴XXXXIVf (0.326克，1.4 毫莫耳）接著添加鉞酸鉀二水合物（0.021克）。所得反應混合 物攪拌3小時，及添加至EtOAc中。分離水層及以EtOAc洗 滌。合併之有機相以食鹽水洗滌，乾燥（MgS04)及減壓濃 缩。殘留韵·藉矽膠管柱層析使用EtOAc:己烷（7:3)作為溶,-液純化，獲得含約20%不期望之β-羥基酯之α-羥基酯_ XXXXIVg (0.367克）。 -289- 1334872 (279) 發明說明續頁 步驟7
XXXXIVg XXXXivh 碳酸鉀（0.100克）添加至約2克芊基酯XXXXIVg (受少量胺 基甲酸芊酯污染）之甲醇（30毫升）溶液中。所得混合物在-室λ · 溫攪拌2小時，接著分配於EtOAc及水之間。分離有機相， 以食鹽水洗滌，乾燥及減壓濃縮。殘留物藉矽膠管柱層析 使用EtOAc:己烷（7:3)純化，獲得酯XXXXIVh (1.02克）。 步驟8
CBZHN^J
Me02C OH XXXXIVh 10% Pd/C (0.030克）及胺基甲酸芊酯XXXXivh (0.090克）之 甲醇（5毫升）懸浮液置於氫氣（汽球）下1小時。反應經矽藻> 土墊過濾飞：固體以曱醇充分洗滌。合併之濾液減壓濃縮毯-得中間物胺（0.050克），其立即使用。 ' 於胺（0.050克，0.28毫莫耳）及羧酸 XXXXIVi (0.121 克，0.31 _ -290- 1334872 (280) 發明說明續頁 毫莫耳）之二氯甲烷（3毫升）混合物中添加BOP試劑（0.131^ ，0.31毫莫一耳）接著添加三乙胺（0.130毫升，0.93毫莫耳）_ 及所得混合物攪拌4小時，及分配於HC1稀水溶液（約1M)及 EtOAc之間。分離有機相，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗條， 乾燥（MgS04)及減壓濃縮。殘留物藉矽膠管柱層析使用 EtOAc作為溶離液純化，獲得白色固體之甲基酯XXXXIVj (0.107克）。 步驟9
XXXXIVj 碳酸鉀（0.054克，0.39毫莫耳）添加至酯XXXXIVj (0.107克 ，0.19毫莫耳）之甲醇（3毫升）及水（1毫升）之混合物中，及所 得反應攪拌16小時，及分配於EtOAc及水之間。分離有機相 ，以食鹽水洗滌，乾燥及濃縮獲得酸XXXXIVk (0.099克）。 步驟10
1·80Ρ試劑
2.迪斯-馬汀過碘烷
XXXXIV 1334872 (281) 發明說明績頁 三乙胺（0.035毫升，0.25毫莫耳）添加至羧酸XXXXiyK (0.041克’.JLQ8毫莫耳）、鹽酸鹽（0.023克；0.08毫莫耳）及ROP 試劑（0.037克，0.08毫莫耳）之二氣甲免（3毫升）混合物中， 及所得混合物在室溫攪拌4小時。反應分配於EtOAc及稀 HC1水溶液（1 M)之間。分離有機相，以飽和碳酸氫鈉水溶 液、水洗滌，乾燥及減壓濃縮。
得自前述程序之殘留物溶於二氣甲烷（3毫升）及添加迪 斯-馬汀過碘烷（0.065克，0.15毫莫耳）及混合物在室溫攪朱2 小時。反應分配於5%亞硫酸納水溶液、飽和碳酸氫納水 溶液、水洗務，乾燥及減壓·濃縮。殘留物藉碎膠管柱層析 使用CH2Cl2-MeOH 20:1作為溶離液純化，獲得α -酮基醯胺 XXXXIV (0.021克）。FABMS: ΜΗ+ 767.4。 實例XXXXVI :式XXXXVI化合物之製備 步驟1
XXXXVI
BocHN …CH0
CH3COOH TOSMIC XXIIIe
BocHN
CH, 醛乂乂11卜（0.626克，2.75毫莫耳）、丁〇5]\41(：(1.63克，8.27毫 -292 1334872 (282) 發明說明續頁 莫耳）及CH3COOH (0.48毫升，8.27毫莫耳）之無水CH2C12 L15" 毫升）溶液/在-室溫攪拌36小時。反應混合物真空濃縮及.蘇. 層析（Si02，EtOAc/己烷2:3)純化，獲得0.90克（68%)無色固體 之 XXXXVIa。 MS (ES) m/z，相對強度 965 [(2M+1)+，30]，483 [(M+1)' 53]， 427 (60)，383 (100)，365 (71)，272 (64)。
步驟2 BocHN
XXXXVIb XXXXVIa (0.9克，1.86毫莫耳）之 HC1 (30毫升，6 Μ之 CH3OH ，藉由在0°C添加乙醯氯至CH3OH中而製備）溶液在室溫攪 拌隔夜。反應混合物真空濃缩及就此使用於次一步驟· MS (ES) m/z，相對強.度 681 [(2M+1)+，26]，341 [(M+l)+，100]，
180 (40) 步驟3
使用XXIVc (134毫克，0.36毫莫耳）及胺XXXXVIb (120毫克' ，〇_32毫莫耳）依循實例XXIV步驟3之程序完成XXXXVIc之 -293'- 1334872 (283) 發明說明續頁 合成，獲得XXXXVIc，其未經純化供進一步氧化* 〜 一 ' MS (ES) mAr 相對強度 690 [(M+l)+，100]，591 (27)，537 (1私， 513 (27)，478 (63)，438 (18)，414 (60)，268 (27) 步驟4
XXXXVI 使用醇XXXXVIc (219毫克，0.32毫莫耳）、EDCI (609毫克 ，3.2毫莫耳）及Cl2CHCOOH (131微升’ 1.59毫莫耳）依循實例 XXIV步驟4之程序藉氧化完成xxxxvi之合成，其藉層析 (Si02，丙酮/己炫3:7)純化，獲得無色固體之產物XXXXVI (117毫克，2步驟為53%)。 MS (ES) m/z，相對強度 688 [(M+l)+，32]，589 (81)，476 (100) 中胡物之合成 营例XXXXVII :式XXXXVII中閩後之製備 " ηΧΓη ' 入 C〇2Me
A
XXXXVII 294- 1334872 (284) 發明說明績頁 步驟1
XXXXVIla XXXXVIlb 於酮XXXXVIIa (4.93克，12.8毫莫耳）之無水THF (100毫升） 在-78°C之溶液中，添加六甲基二矽烷胺鋰（LiHMDS)(17.0 毫升，17.0毫莫耳）溶液。所得溶液在該溫度攪拌卜』、8寺_後:.φ ，添加丙酮（1.51毫升，20.5毫莫耳）及8?3.£〖2〇(2.60毫升， 20.5毫莫耳）之THF (15毫升）溶液。再攪拌4小時後，添加 H3P〇4 (20毫升）接著添加飽和氣化銨溶液（200毫升）及乙醚 (200毫升）。分離層及水層以乙醚（2 X 200毫升）萃取。合併 之有機溶液乾燥（MgS04)，過濾及真空濃縮。粗產物藉快 速層析以20-50% EtOAc/己烷純化，獲得1.84克XXXVIIb (33%) 及3.26克起始物XXXXVIIa。
XXXXVIlb XXXXVIlc XXXXVIld 步驟2 於酮XXXXVIlb (0.94克，2.13毫莫耳）之無水THF (20毫升} 之-78°C溶一液中，添加LiAlH4t THF溶液（2·6毫升，2.6毫莫耳_) 及反應攪拌40分鐘後，添加KHS04溶液（1.0 Μ，16毫升）。< 合物溫至室溫及於其中添加EtOAc (100毫升）及水（50毫升）- -295 - 1334872 (285) 發明說明續頁 ，分離層後，水層以EtOAc (2 X 50毫升）萃取。合併之有# 一 "5 溶液乾燥_ (MgS04)，過濾及真空濃縮。粗產物藉快速層-桩 以 30-100% EtOAc/己烷純化，獲得0.49克 XXXXVIIc (52%)及 0.18克（19%) XXXXVIId。 步驟3
HO' X 、人 C02Me
I
Pf XXXXVIlc XXXXVIle XXXXVIIc (103毫克，0.232毫莫耳）' 三苯鱗（120毫克，0.456 毫莫耳）及偶氮二羧酸二乙酯（0.055毫升，0.349毫莫耳）之無 水CH2C12 (5毫升）溶液在室溫攪拌18小時。真空濃縮後’混 合物藉管柱層析使用10-30% EtOAc/己烷純化，獲得24毫克 (24%) XXXXVIle ° 步截：4
o-f— HtxH (sj C〇2Me
I
Pf
XXXXVII XXXXVIle XXXXVIle之EtOH溶液在室溫於10% Pd/C觸媒中氫化成 XXXXVII » 使用中曰 1·物XXXXVII依循製備例XXIII、XXIV、χχνιπ二 XXIX及ΧΧΧΧ之程序合成表6所述之數種抑制劑》 - 實例XXXXVIII :式XXXXVIII化合物之製備 •296- 1334872 (286)
VF C02Me I Boc XXXXVIII 發明說明續頁
步驟1 ^^C02Me I Boc XXXXVIlla
1. FS02CF2C02SiMe3t NaF, 115 C v
F 2. 0s04 / H2〇, NMOf 丙酮
^^C02Me I Boc XXXXVIII 於5克（22€莫耳）之N-Boc-脫氩脯胺酸甲酯XXXXVIlla中 添加25毫克NaF及2克甲苯。在110°C於1小時内經針筒-泵添 加1.6當量（35毫莫耳，8.75克）之TMS氟磺醯基二氟乙酸鹽 (TFDA)。2小時後，反應冷卻至室溫。於混合物中添加NMO (6.8克，50毫莫耳）、丙酮（50毫升）、H20 (25毫升）及0s04 (0.15 M 於H20，1莫耳％，0.44毫莫耳，28毫升）。反應在室溫攪拌 隔夜接著以EtOAc稀釋及以H20及食鹽水洗滌。有機層以 MgS04乾燥，過濾及濃縮至乾。藉快速層析（10% EtOAc， 己烷，矽膠）純化，獲得產物XXXXVIII (0.76克）。 使用中間物XXXXVIII依循製備例XXIII、XXIV ' XXVIII 、XXIX及XXXX之程序合成表6所述之數種抑制劑.。 實例IL :式IL化合物之製備
-297- 1334872 (287) 發明說明續頁 步驟1. (lR，3S)-2,2-二甲基-3-(2-氧代丙基）環丙烷乙酸
3-carene ILa 0.55升第三丁醇、1.1升水、100毫升3-蒈烯ILa (Aldrich化 學公司）及490克NaI04之混合物以2.2克氯化釕水合物處理 。激烈攪拌之混合物交替加熱及冷卻2小時，以維持溫_度-_ 在35-40°C。激烈攪拌之混合物交替加熱及冷卻再1小時以 維持溫度在40-50°C。激烈攪拌之混合物接著再加熱1/2小 時，維持溫度在50-55°C ^混合物接著冷卻至30°C，在瓷漏 斗上過濾，及沉澱物以700毫升異丙醚洗滌。濾液之水溶 液部份以900毫升EtOAc-己烷（2:1)萃取及萃取液與濾液之 醚部分混合》混合之有機液以300毫升20% NaCl水溶液洗祿 ，接著以36克NaOH之2.2升水溶液萃取。冷卻之水性萃取 液以100毫升12.N HC1酸化及以Et20 (3 X 800毫升）萃取。萃取 液以食鹽水洗滌，以無水MgS04乾燥及真空蒸發獲得膠狀 標題化合物 ILb 98克（88%)。f^NMR (CDC13) δ 2.39 (m，2)，2.28 (m，2)，2.19 (s，3)，1.1.12 (s，3)，0.90 (m，2)，0.63 (s，3)。 步驟2. 2,2-二甲基-3-(2-氧代丙基）環丙烷乙酸（1R,3S)-甲基酯
-298 · 1334872 (288) 發明說明續頁 98克之ILb (前述步驟之產物）及0.55升DMF之溶液以98^；
Cs2C〇3處理―乏混合物攪拌10分鐘，添加41.5毫升Mel，及.邋 ▲物在40°C攪拌1小時°混合物冷卻及在竞漏斗上過濾。 濟液以2.5毫升18% NaCl水溶液驟冷’接著分離有機層’及 水溶液以EhO-己虎（1:1，2x1升）萃取。合併之有機層及萃 取液以水洗滌，以無水MgSCU乾燥，過濾及真空蒸發，獲 得91克稠油之標題化合物ILC (86%)。HlNMR (CDCh) δ 3.67 (s, 3)，2.3 (Μ，4)，2.17 (s, 3)，1.12 (s, 3)，0.97 (m, 2)，0.91 (s, 3) » 一一： φ 步驟3. 3-(乙醯氧基甲基）-2,2-二甲基環丙烷乙酸（1R，3S)-甲
基酯 91克前述步驟之產物ILc及0.7升1,1，2-三氣乙烷溶液以 165克70%間-氯過氧苯甲酸處理。混合物在周圍溫度攪拌1 小時，接著以油浴加熱維持反應溫度為.65-70°C歷時1小時 ，接著在75eC再加熱1小時。混合物冷卻’在瓷漏斗上過 濾及濾餅以新鮮三氯乙烷洗滌。合併之濾液及洗液真空濃 縮成0.5升，殘留物以2.5升己烷-Et20(3:l)稀釋’有機溶液 以3.5% K2C03-食鹽水（3:1，8 X 0.9升）水溶液接著食鹽水重 複洗滌，一以無水MgS04乾燥，過濾及真空蒸發獲得98克巧· 油之標題化合物 ILd (100%)。K^NMR (CDC1;) δ 4.1-3..9 (m，2)， 3.68 (s，3)，2.34 (d，2)，2.04 (s, 3)，1.12 (s，3)，1.04 (m，2)，1.00 (s， * -299- 1334872 (289) 發明說明續頁 3)。 · 步驟4. 3-(經--基甲基）-2,2·二甲基環丙烷乙酸（1R，3S)-甲基龜~
98克前述步驟之產物ILd及1升甲醇之溶液以19克K2C03 處理，及混合物在30°C攪拌1小時》混合物真空濃縮以多· 除0.6升甲醇，殘留物以冷卻之ι〇〇/0 ΚΗ2Ρ〇4水溶液驟冷，及 混合物以Et0Ac萃取。萃取液以食鹽水洗務，以無水MgS〇4 乾燥，過濾及真空蒸發，獲得70克（89%)膠體之標題化合 物 ILe。i^NMR (CDC13) δ 3,80 (q, 1)，3.73 (s, 3), 3.52 (m，1)，2.68 (d，of d，1)，2.23 (d，of d, 1)，1.09 (s，3)，1.1-0.9 (m, 2)，0.98 (s，3)。 步驟5.(1尺，65)-7,7-二甲基-4-氧雜雙環[4.1.〇]庚烷-4-酮
70克前述步驟之產物ILe及1.1升二甲苯之溶液以3〇.8克 DBU處理。溶液溫和回流加熱18小時，而自蒸餾液中移除 曱醇15溶液冷卻，以冷卻之IN HC1洗綠接著以食鹽水洗絡 :以無水·M?S04乾燥，過濾及真空蒸發》殘留物在600克今^ 膠上層析使CH2C12至1:1〇 EtOAc-CH2Cl2梯度溶離，獲得54尤 油之標題化合物 ILf (94°/。）。HlNMR (CDC13) δ 4.71 (d fo <1，1)，- -300- 1334872 (290) 發明說明續頁 4.04 (d of d, 1), 2.75 (d of d, 1), 2.16 (d of d, 1), 1.16 (s, 3), 1^_25 (m, 1)，3)。 — 步驟6.(111，65,5£)-7,7-二〒基-4-氧雜雙環[4.1.0]庚烷-4,5-二 酮5-月亏
ILf
iLg
42克前述步驟產物ILf及300毫升無水甲苯之溶液以H)2 毫升90%亞硝酸第三丁基酯處理。攪拌混合物交替加熱及 冷卻，及若’需要於20分鐘内在30-35°C分6次添加45克第三 丁氧化鉀。接著添加180毫升無水甲醇，及溫度升至40°C ，並在40°C繼續攪拌2.5小時。混合物冷卻，以1.1升10%水 溶液及20毫升12 N HC1之冷卻溶液驟冷，接著以EtOAc-甲苯 (3:1)萃取。萃取液以5% NaHC03水溶液接著食鹽水洗滌， 以無水MgS04乾燥，過濾及真空蒸發。殘留物（25克）在150 克矽膠上層掎使用CH2C12至35:65 EtOAc-CH2Cl2梯度溶離， 獲得15克（29%)油狀標題化合物ILg。i^NMR (CDC13) δ 4.82 (d of d, 1), 4.5 5 (d of d, 1), 2.40 (d, 1), 1.49 (m, 1), 1.27 (s, 3), 1.18 (s, 3)。 步驟7.
18克前述步驟之產物ILg及400毫升EtOAc之溶液以32克 -301 - 1334872 (291) 發明說明績頁 二碳酸二-第三丁酯（Boc20)及2.0克10% Pd/碳處理。混合 在2.5大氣-签氫化18小時，過濾及濾液蒸發獲得3 6克 Boc20混合之標題化合物，其直接用於次一步驟。部分經 層析獲得純標題化合物之ILh : hWMR (DMSO-d6) δ 7.28 (d， ΝΚ)，4.76-4.64 (m，2)，4.44 (d，1)，1.40 (s，9)，1.24 (m，1)，1.11 (m， 2)，1.07 (s，3)，0.99 (s，3)。 步驟8. a(S)-[[(i,i.二甲基乙氧基）羰基]胺基]_3·(羥基甲基） -2,2-二甲基環丙烷乙酸（1R，3S)-甲基酯
35克前述步驟之產物iLh及350毫升無水甲醇之溶液以12 克細研磨之無水K2C03處理。混合物激烈攪拌2小時，以259C 油浴真空濃缩，接著以0.6升10% KH2P04水溶液驟冷。溶液 以EtOAc-己烷（95:5，2 X 200毫升）萃取，萃取液以食鹽水洗 滌’以無水MgS04乾燥，過濾及濾液真空濃縮，獲得22克 (70%)之a-S/a-R比例8:2之兩種差向異構物之膠體混合物之 標題化合物ILi ’其就本目的而言不需分離》部份以Et20-己 燒（60:40)層析’獲得純的a-S·差向異構物之標題化合物： H'NMR (CDClj) δ 5.2 (br s, 1), 4.05 (br s, 1), 3.81 (m, 1), 3.76 (s, 3), 3.65 (m71), 1-43 (s, 9), 1.14 (s, 3), 1.06 (s, 3), l.〇5 (m, 1), 〇-§6 (m, 1)。旋光度：[a]D25 -62.9° (c=l，MeOH)。元素分析理論 值 C 58.52, Η 8.77, N 4.87;實測值 C 58·48, Η 8.75, Ν 5.10。 -302 - 1334872 (292) 發明說明續頁
進一步溶離獲得a -R-差向異構场之標題化合物：i^NMR — ' (CDCi3) δ 4τ9ΰ (br d, 1), 4.03 (m, 1), 3.82 (m: 1), 3.78 (s, 3), 3:7-1 (m, 1), 1.44 (s, 9), 1.13 (m, 1), 1.10 (s, 3), i.08 (s, 3), 0.86 (m, 1) 。旋光度：[a]D25 -32.8° (c=l，MeOH)。元素分析理論值C 58.52, Η 8.77, Ν 4.87;實測值 C 58.46, Η S.69, Ν 4.74。 步驟 9· (lR，5S)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2(S)，3-二 羧酸3-(1,1-二甲基乙基）2-甲基酯
ILi .COOMe
''Ni-SDC
21.6克三苯膦及250毫升無水THF溶液冷卻至-10°C及以 16.2克偶氮二羧酸二異丙基酯逐次處理，反應溫度上升至 + 5°C。5分鐘攪拌後，混合物以19.7克前述步驟之產物混合· 物ILi之35毫升THF溶液處理。10分鐘授#後，混合物回流 加熱3小時及真空蒸發》殘留物移至含總量450毫升甲醇-水（1:1)之分液漏斗中，及兩相混合物以己烷（7 X 225毫升） 萃取。合併之萃取液以20毫升甲等-水（：：1)洗滌，接著以食 鹽水洗條，以無水Na2S〇4乾燥，运;慮及逢液真空蒸發。殘 留物置入400毫升己烷中，經30克矽薄墊抽氣過濾，及矽 膠墊再以210毫升EtOAc-己烷（1:9)溶蓽。合併之濾液真空蒸. 發，獲得兩種差向異構物之膠彗混合汸之標題化合物Ifj ，其受少量胼二羧酸二異丙酯污染，但適用於隨後反應： 前述步驟之純的S-差向異構物以相同方式處理，獲得純 -303 - 1334872 (293) 發明說明續頁: 的S-差向異構物之標題化合物：hINMR (CDC13) δ 4.21及4j9 (s+s，1)，3:7-5-(s，3)，3.65 (m，1)，3.41 (m，1)，1.44及 1.39 (s+s，·竹， 1.38 (m，2)，1.03 (s，3)，0.98及0.97 (s+s，3)。元素分析理論值 C 62.43，Η 8.61，N 5.20;實測值 C 61.82，Η 8.67, N 5.15 ° 前述步驟之R-差向異構物以相同方式處理’獲得R-差向 異構物之標題化合物：i^NMR (CDC13) δ 4.49及4.30 (d+d，1)， 3.62 (s，3), 3.59 (m，1)，3.42 (m, 1)，1.65 (m，1)，1.45及 1.39 (s + s， 9)，1.36 (m，1)，1.10 (s，3)，0.99 (s，3)。 --: 步驟10
14.5克前述步騾之產物混合物ILj及270毫升1，4-二哼烷之 溶液以135毫升1 M UOH水溶液處理’及混合物在80°C加熱 4小時β混合物冷卻’真空濃縮至一半體積’以200毫升水 稀釋，以己烷萃取9水層冷凍並以9毫升12 N HC1之50毫升 1〇〇/〇 ΚΗ2Ρ〇4水溶液處理接著以EtOAc萃取。萃取液以食鹽 水洗蘇，以無水Na2S0<t乾燥’過滤及遽液真空蒸發’留下 10.8克（78%)膠體之標題化合物IL ’藉PMR分析有>90%化學 及非對映異構纯度’並適於隨後合成：HWMR (CDC13) δ 4.20 及4.11 (s+s，1)，3.62 (m，1)，3.44 (m，1)，1.68及 1.45 (d+unk，1)， 1.46及 1.4(TCs+s，9)，1.45 (M 包埋在 1.46, 1), 1.07 (s+s，J=2 Hz，3J; 0.99及 0.95 (s+s, 3) e 使用中間物IL依循製備例XXIII、XXIV、XXVIII、XXIX及 -304- 1334872 (294) 發明說明續頁 XXXX之^序合成表6所述之數種抑制劑 實例L :式H厶物之製備 步驟1
La
L
Lb 於La (10.0克，50.0毫莫耳）、乙酸2-[(三甲基碎貌基）甲基] -2-丙烯-1-基酯（22.0克，118毫莫耳）及亞構酸二異丙基酯 (18.6克，89.2毫莫耳）之甲苯（50毫升）混合物中’在室溫及 Ar氣體中攪拌下，添加乙酸鈀（11)(2.5克，11毫莫耳）β加熱 至120°C (油浴）13小時。冷卻至室溫接著快速層析（CH2C12: 己烷=4:1)純化，獲得9.55克 Lb(75%)。[α]25=+ 132。（CHC13)。 HRMS (FAB)對 Cl6Hl8N02i 計算值（MH+) : 256.1338 ;實測值 :256.1340 » 步驟 2 一_ '''' 305 · 1334872 (295)
發明說明續頁
Lb (2克，7.8毫莫耳）之無水THF (50毫升）溶液中在0°C小 量添加LAH (1·13克’ 28.9毫莫耳）。混合物接著回流6小時 後冷卻至0°C。於反應中小心添加2毫升Η20、2毫升1S% NaOH及6毫升Η20。過濾移除固體及濃縮之濾液經層析（2% MeOH於 CH2C12) ’.獲得 1.33 克 Lc (70%)。HRMS (FAB)對 C16H22NO 之計算值（MH+) : 244.1701 ;實測值：244.1697。 步驟3
1) Pd/C/H，/AcOH 2) HC1 Lc 100%
L
化合物Lc (1.33克，5.46毫莫耳）及10% Pd/C (1.3克）之乙酸 (20毫升）混合物在60 psi氫化3天。濾除觸媒及濾液真空濃 縮。殘留物溶於20毫升4 N HC1之二噚烷中及溶液蒸發至乾 。獲得1.04克（100%)化合物L，為兩種差向異構物之1:1混合 物。HRMSTfFAB)對 C9H18NO之計算值（MH+) : 1 56.1388 ;實洌· 值：156.1390 。 使用中間物L依循製備例XXIII、XXIV、XXVIII、XXIX及 - 306 - 1334872 (296) 發明說明續頁 XXXX之t序合成表6所述之數種抑制劑。 實例LI :式rU化合物之製備
Lb Lla 化合物Lb (2.6克，10.2毫莫耳）之CH2C12 (30毫升）及iprOH (10毫升）混合物在-78°C臭氧化直至持續藍色（約40分鐘）。 添加二f基硫化物（10毫升）及溶液在室溫攪拌隔夜。真空 移除溶劑及殘留物分配於水及EtOAc之間。有機相以食鹽 水洗滌，以Na2S04乾燥及濃縮。快速層析（2% MeOH之CH2C12) 獲得 2.32克 LIa(77%)。MS (MH+，FAB)=257。
Lia Lib 步驟2 -307- 1334872 (297) 發明說明續頁 乙1&(0.8土克，3.35毫莫耳）之無水（^2(：12(30毫升）溶液中立· 室溫添加三-氰化二甲基硫（甲基0八31'，2.23克，16.8毫莫羊^ 。溶液在室溫攪拌2天。小心添加至冰與飽和NaHC03之混 合物中及以EtOAc萃取》EtOAc溶液以食鹽水洗滌，以Na2S〇4 乾燥及濃縮》殘留物層析（0.8% MeOH於CH2C12)獲得Lib (0.82 克，88%)。HRMS (FAB)對 Cl5H16N02F2之計算值（MH+): 280.1 149
;實測值：280.1 152。 步驟3
Lib 乂
1) Pd/C/H, 2) HC1 100%
LI
依循自Lb經L製備L之相同程序，由0.44克Lib獲得0.31克 LI (兩步驟 92%)。HRMS (FAB)對 C8H丨4NOF2之計算值（MH+): 178.1043 ;實測值：178.1042 · 使用中間物LI依循製備例XXIII、XXIV、XXVIII、XXIX及 XXXX之程序合成表6所述之數種抑制劑。 营例LII :式LII化合物之製備
.KCI LII •308 · 1334872 (298) 發明說明續頁 步驟1
Lb Lila 化合物Lb (3.74克，14.7毫莫耳）之CH2C12 (30毫升）在-78$.: 臭氧化直至持續藍色（約60分鐘）。以N2沖洗5分鐘，及添加 至NaBH4〜(4.44克，117毫莫耳）之50毫升Et0H/H20 (1:1)冷卻溶 液中。在室溫攪拌12小時接著以EtOAc萃取2次。合併之有 機層以食鹽水洗滌，以Na2S04乾燥及濃縮。殘留物層析（2% MeOH 之 CH2C12)獲得 Lila (2.19 克，58%)。HRMS (FAB)對 Cl5H18N03之計算值（MH + ) ·· 260.1287 ;實測值：260.1283。_ 步驟2
OH OTs
LHb
TsCl DMA?
Py 73%
Lila 於LIIar2:18克’ 8.40毫莫耳）之無水吡啶（50毫升）溶液中添-加苯磺醯氯（3.2克，16.8毫莫耳）及ν,Ν-二甲胺基吡啶（1.03 克，8.40毫莫耳）。在室溫攪拌3天及真空濃缩。殘留物分 -309 - 1334872 (299) 發明說明績頁 配於3%檸檬酸及EtOAc之間》有機層以3%檸檬酸再度洗 —‘ 二 接著以食-鹽〜水洗滌《移除溶劑後，殘留物層析獲得L I% (2.54克，73%)。HRMS(FAB)對C22H24SN05之計算值（MH+): 414.1375 ;實測值：414.1378。 步驟3
1) Pd/C/H2 2) HC1 2步驟95%
藉自Lb經L製備L之相同程序，由2.53克Lllb獲得1.03克LII _ (兩步驟 95%)。HRMS (FAB)對 C8Hi6NO之計算值（MH+): 142.1232 ;實測值：142.1233 。 使用中間物LII依循製備例XXIII、XXIV、XXVIII、XXIX 及XXXX之程序.合成表6所述之數種抑制劑》 實例LIII :式LIII化合物之製備 又
步驟1 -310- 1334872 (300) 發明說明績頁
Lb ch2ci2
(Et)2Zn CFjCOOH 73% LHIa 於7.84克二乙基鋅（1 N於己烷）之無水CH2C12 (30毫升）中 在0°C滴加三氟乙酸（0.893克，7.84毫莫耳）》再攪拌20分鐘 後，添加二碘化甲烷（2.10克，7.84毫莫耳），接著於20分鐘二 内添加Lb(l克，3.92毫莫耳）之5毫升CH2C12。移開冰浴及混 合物在室溫攪拌14小時。反應藉飽和NH4C1驟冷及以EtOAc 萃取。EtOAc溶液以飽和Na2S04洗滌，接著以食鹽水洗滌及 真空濃縮。殘留物層析獲得Lilia (4.61克，73%)。HRMS (FAB) 對 C17H2〇N02之計算值（MH+) : 270.1494 ;實測值：270.1497。 步騾2
X
Lilia TFA 100%
Linb 三氟乙酸（TFA，10毫升）在室溫添加至Lilia (4.6克，17·1. 毫莫耳）之·THF (20毫升）及Η20 (20毫升）溶液中。攪掉隔夜後· ，真空移除溶劑《殘留物分配於飽和NaHC03及EtOAc之間_ 。水相以EtOAc反萃取5次》合併之有律相以Na2S04乾燥及 -311 - 1334872 (301) 發明說明續頁 濃縮。殘留物層析獲得Llllb (3·1克，100%)。HRMS 對（：1(^16尺02之計算值（MH+): 182.1181;實測值：180.1 182 〜 步驟3 LAH 又 ^ C THF ΓΛ ° 71% H HO H HO Llllb LIIIc
LAH (1.76克，46.3毫莫耳）在0°C小量地添加至Llllb之無水 THF (50考升）中。混合物接著回流6小時後，冷卻至0°C。 於反應中小心添加2毫升H20、2毫升15% NaOH及6毫升H20 。過濾移除固體及濃縮之濾液層析（含1% NH4OH之30% MeOH 之 CH2C12)，獲得 0.39 克 LIIIc (71%)。HRMS (FAB)對 C10Hl8NO之計算值（MH+) : 168.1388 ;實測值：168.1389。- 步驟4
BOCNH^COOH 4 Lllld HATU/(iPr)2NEt DMF 86% LIHc
於 LIIIc-(t).5克，2.99毫莫耳）、Lllld (0.69克，2.99毫莫耳） 及H ATU (1.14克，3毫莫耳）之無水DMF (20毫升）混合物中i 0°(：添加沭：^-二異丙基乙基胺（1毫升，5.89毫莫耳）。在室溫 •312- 1334872
(302) 。有機 以 Na2SCr4 反應混合物分配於出〇及Et〇AC^ 攪拌3小一嫁檬酸、飽和NaHS〇4及食鹽水洗滌， 依序以3所得產物un “。·⑽，/。)足夠純而可用 =對。辨之計算值_+): 二91。;實制值：381.2749。
ΟΗ Lille
步騾
〇 S^COOH BOCNH-V^0 不
LIU .咖（049克，⑶毫莫耳）之丙酮（20毫井）溶液中在〇t .:道斯試劍(2毫升之2.5 Μ溶液，5毫莫耳”在〇C槐拌2° '忝加農 a於混合物中依序添加EtOAc 分鐘，接著在室溫攪拌30小時。 . 受 ς〇 ^矽藻土（2克）及丨Ρ· (1毫升） 毫升）、在水Na2S〇4 (3克） · ' -、於请洛田#。濾液以3%檸檬酸洗滌，以 »激烈攪拌2〇分鐘。遽除固體 *办：建始 焱留物磨析（3% MeOH於CHKh， Na，S04乾燥及真空濃縮殘β 〇.5%乙酸）獲得LHU0.48克，—）。服⑽⑽晴⑽满〜 之計算值（MH + ) : 395.2546 ;實測值.395·2543。 使用中間物LIII依循製備例ΧΧΠΙ、XXIV、XXVIII、XXIX 及XXXX之程序合成表6所述之數種抑制劑。 安你丨r τν :一灵LIV化合物之_M-M~ .313 - 1334872 (303) 發明說明續頁
步驟1
Pt02/H2 AcOH/EtOAC iOO%
化合物Lille (0.41克，1.08毫莫耳）之含Pt20 (1克）之AcOH (10毫升）及EtOAc (20毫升）之溶劑混合物在1大氣壓H2中氫 化3小時。濾除觸媒及濾液真空濃縮獲得LIV (0.41克，100%) 。HRMS (FAB)對 C21H39N2〇5之計算值（ΜΉ+) : 383.2910 ;實測 值：383.2906 。 使用中間物LIV依循製備例XXIII、XXIV、XXVIII、XXIX 及XXXX之程序合成表6所述之數種抑制劑。 實例LV :式LV化合物之製備
LV -314- 1334872 (304) 發明說明續頁 步驟1
雙（三甲基矽烷基）醯胺鉀（158毫升之0.5 Μ甲苯溶液；79 毫莫耳）添加至環丙基三苯基鱗溴（33.12克，86.4毫莫耳）之 無水四氫呋喃（130毫升）攪拌懸浮液中及所得有橘色混合 物在氮氣及室溫攪拌1小時後，添加醛LVa (9.68克，42.2毫 莫耳）之THF (8毫升）。反應接著在氮氣中回流2小時。冷卻 後，添加甲醇、乙謎及Rochelles鹽。分離有機相，以食鹽 水洗滌，乾燥及減壓濃縮《粗反應產物藉矽膠管柱層析使 用EtOAc-己烷（1:99)至EtOAc-己烷（5:95)純化，獲得黃色油之 締 LVb (8.47克）。 步驟2
14.2毫升乙醯氯滴加至冷卻之甲醇並在室溫稀釋所得 溶液至200毫升而製備1 M HCI之MeOH/MeOAc溶液。 胺基甲一酸酯LVb (9.49克，37.5毫莫耳）溶於甲醇（12毫井） 及添加至1 M HC1之MeOH/MeOAc (150毫升）中並於冰浴中冷 卻。所得混合物在此溫度維持1小時，接著移開冰浴並在 -315 - 1334872 (305) 發明說明績頁 室溫繼續攪捽隔夜。減壓移除揮發物獲得黃色油，其未# 純化用於-次--一步驟。 -一 黃色油溶於THF (30毫升）及MeOH (20毫升）之混合物中並 以三乙胺（15毫升；108毫莫耳）處理直至溶液pH=9-10。置於 冰浴後，混合物以1^-8〇(：-01丫-0511(11.22克，41毫莫耳）處理 。移開冰浴及反應在室溫攪拌1小時。減壓移除揮發物及 殘留物藉矽膠管柱層析使用甲醇（1-3%)之二氯甲烷純化， 獲得所需醯胺LVc (9.09克）。 一 步驟3
醇LVc (9.09克，33.6毫莫耳）溶於丙酮（118.5毫升）及以2,2-二甲氧基丙烷（.37.4毫升，304毫莫耳）及BF3:Et20 (0.32毫升， 2.6毫莫耳）處理及所得混合物在室溫攪拌5.5小時》反應溶 液以數滴三乙胺處理及減壓移除揮發物。殘留物藉矽膠管 柱層析使用5-25% EtOAc之己烷純化，獲得N，0-乙縮醛LVd (8.85克）》 步驟4
1. NOBF4 2. 吡咯啶 3. Pd(OAc)2 LVd
LVe LVf -316· 1334872 (306) 發明說明續頁 胺基甲酸酯LVd (8.81克，28.4毫莫耳）溶於乙腈肽（45毫社·) 及念液在-ft：-氣中冷卻至-40°C。添加吡淀（6.9毫升，85.3·亳 莫耳）接著添加四氟彭酸亞硝酸鹽（6.63克’ 56.8毫莫耳）及所 得反應混合物維持低於〇。(3直至TLC顯示未殘留起始物（約 2.25小時）。添加吡咯啶（2〇毫升’ 240毫莫耳）及移開冷卻浴 及在室溫繼續攪拌丨小時，接著減壓移除揮發物。殘留物 快速通過珍膠塾，獲得黃色油。 黃色油溶於無水苯（220毫升）中及添加乙酸鈀（0.317克C 1 ·41毫莫耳）後，所得混合物在氮氣中回流加熱1.5小時。冷 卻後’減壓移除揮發物及暗色殘留物藉矽膠管柱層析使用 EtOAc-己烷（1:4)純化，獲得i)反式-吡咯啶酮LVe (1.94克）接 著獲得ii)順式·吡咯啶酮LVf (1.97克）。 步驟5
新製備之1M HC1之MeOAc/MeOH (10毫升’如前述）添加至 N，0-乙縮醛LVe並在室溫攪拌卜】、時。減壓移除溶劑及殘留 物藉矽膠管柱層析使用0-4% MeOH之二氯甲烷作為溶離液 純化，獲1导黃色油之所需醇LVg (1.42克）。 步騾ό -317· 1334872 (307) 發明說明續頁
於内醯胺LVg (1.29克，8.44毫莫耳）之無水四氫呋喃（55毫 升）溶液中添加氫化鋰鋁（2.40克，63.2毫莫耳）及所得混合 物回流8小時。冷卻後，添加水接著添加15% NaOH水溶液λ 及所得混合物經矽藻土過濾及固體依序以THF及MeOH洗 滌。減壓移除溶劑及殘留物溶於二氣甲烷，乾燥及減壓濃 縮，獲得吡咯啶，其未經純化使用。
Hungis鹼（4.5毫升，25.8毫莫耳）在-60°C及氮氣中添加至 N-Boc-L-第三-Leu-OH(1.76克，7.6毫莫耳）、粗製吡咯啶及 HATU(2.89克，7.6毫莫耳）之無水二氯甲烷（50毫升）混合物 中。所得反應緩慢回至室溫隔夜》添加EtOAc及黃色溶液 乙醯HC1水溶液.、飽和碳酸氫鈉水溶液、水、食鹽水洗蘇 。有機層乾燥及減壓濃縮。殘留物藉矽膠管柱層析使用 EtOAc:己烷（1:3)純化，獲得所需醯胺LVh (2.00克）。 步驟7
-31S - 1334872 (308) 發明說明續頁 醇LVh (2.00克，5.67毫莫耳）溶於丙酮（116毫升）中及於2水' 浴中冷卻. 4-0·分鐘。溶液接著添加至冷卻之瓊斯試劑（1^2 毫升，約2毫莫耳/毫升）中及所得混合物在5°C攪拌0.5小時 及移開冷卻浴。反應在室溫又攪拌2小時後，添加至硫酸 鈉（28.54克）、矽藻土（15克）之EtOAc (100毫升）中。1分鐘後 添加異丙醇（15毫升）及再攪拌10分鐘並過濾》濾液減壓濃 縮，獲得棕色油，.其溶於EtO Ac。此溶液以水、3%檸檬酸 水溶液、食鹽水洗滌，乾燥及濃縮，獲得白色固體之所需： φ 羧酸LV(1.64克）。 註：另夕卜之XXIVc-酸、XXVIg-酸、XXVIIc可依循上述程序以 良好產率合成。使用中間物LV依循製備例XXIII、XXIV、 XXVIII、XXIX及XXXX之程序合成表6所述之數種抑制劑。 f例LVI :式LVI化合物之製備
LVJa LVI
依循 Bailey, J. H.; Cherry, D. T.; Crapnell，K. M.; Moloney, Μ. G·; Shim，S. Β·; Bamford，M. J·; Lamont，R. B.四面體（1997)，53, 11731所述^程序完成1^1&之合成《其類似1^111之程序（步驟2 至5)轉化成LVI。 "
使用中間物LVI依循製備例XXIII、XXIV、XXVIII、XXIX -319- 1334872 (309) 發明說明續頁 及XXXX^_程序合成表6所述之數種抑制劑》 實例LVII—-式LVII化合物之製備
OH
NH2 F
LVII 步驟1
^ __. ^OH LVIla LVIlb 於TFA (22.6毫升，305毫莫耳）、水（120毫升）及[雙（三氟乙 醯氧基）碘]苯（131克，305毫莫耳）之乙腈肽（600毫升）攪拌溶 液中添加環丁基甲基酮LVIla (15.0克，153毫莫耳）。所得溶 液回流加熱4小時。真空移除乙腈肽》添加水（120毫升）及 混合物以乙醚（2 X 500毫升）萃取。合併之有機溶液乾燥 (MgS04)，過濾及真空濃縮。粗產物藉快速層析以30% Et20/ 己烷純化，獲得8.82克LVIIb (51°/〇)。 步驟2 0 久/OH 〇 LVIIb LVIlc 於LVIlS"n.4克，12.3毫莫耳）、乙酸酐（1.3毫升，13..5¾莫-耳）及三乙胺（3.4毫升，24_5毫莫耳）之CH2C12(50毫升j溶.液中: 添加DMAP (0.67克，5.5毫莫耳）。反應混合物在室溫攪拌4 -320- 1334872 (310) 發明說明績頁 小時後，添加5% H3P04 (50毫升）》分離層後，水層以CH2£li (2 x 50毫升寸萃取。合併之有機溶液乾燥（MgS04)，過濾及·募 空濃縮，獲得2.0克粗產物LVIIc。 步驟3
〇 LVIIc LVIld LVIIc (1.9克，12,2毫莫耳）及DAST (三氟化二乙胺基硫， 3.0毫升，22.3毫莫耳）之混合物加熱至50°C並攪拌2小時。 混合物铁著緩慢倒入冰水（5〇毫升）中，及以乙醚（3 X 50毫 升）萃取》合併之有機溶液乾燥（MgS04)，過濾及真空濃縮 。粗產物藉快速層析以10-40% Et20/己烷純化，獲得0.62克 LVIld (29%)及 0.68克起始物 LVIIc。 步驟4 丨 JX^OAc - LVIld LVIle LVIld (3.10克，17.4毫莫耳）及氩氧化鋰（0.84克，34.8毫莫 耳）之水（10毫升）混合物在室溫激烈攪拌6小時後，以水（50 毫升）稀釋及以乙醚（3 X 60毫升）萃取》合併之有機溶液乾燥 (?^504)，過濾及真空小心濃縮，獲得2.68克粗產物1^116。 步驟5 一— '
LVIle
-321 - 1334872 (311) 發明說明續頁 化合物LVIIe及迪斯-馬汀試劑之CH2C12溶液j 小時後，·添-加Ph3P=CHC02Bn及繼續攪拌20小時 接著添加飽和NaS203及飽和NaHC03溶液。攪拌 分離層°有機溶液以飽和NaHC〇3及食鹽水： (MgS04)，過濾及真空濃縮。粗產物藉快速層 得所需產物LVIIf » 步驟6 I室溫攪袢1 。添加乙-¾. 15分鐘後， 先條，乾燥 析純化，獲
OBn LVIlf
F、 F OH
OBn NHCbz LVIlg 製備化合物 如上述（實例XXXXIII步驟4)以適當量之試劑 LVIlg。 步驟7
〇H OH
以Boc20於 LVIlg於10% Pd/C上於MeOH中氩化接著 NaHC03/THF/水中處理，獲得LVIIh。 步驟8
OH OH
-322 - 1334872 (312) 發明說明續頁 依循前述程序（實例XXVIII步驟5)使LVIIh轉化成LVIIi 步驟 9 ----- 二
OH 0H
依循前述程序（實例XXIII步驟9)使LVIIi轉化成LVII。
使用中間物LVII依循製備例XXIII、XXIV、XXVIII、XXIX 及XXXX之程序合成表6所述之數種抑制劑。 實例LVIII : ’式LVIII化合物之製備
步驟1
於化合物 LVIIIa[用以製備 LVIIIa，參見 J. RamnauthKE.Lee-Ruff，Can: J. Chem.，2001，79，114-120](3 克）之二氯甲烷（75 毫 升）溶液中'緩慢添加DAST (三氟化二乙胺基硫，9.1毫升）及 反應在室溫攪拌隔夜。混合物攪拌下緩慢倒入冰/飽和¥ 酸氫鈉溶液（100/200毫升）中。添加200毫升二氯甲烷及分離 - 323 - 1334872 (313) 發明說明續頁 有機層及以冷卻之飽和碳酸氫鈉溶液、食鹽水洗滌，乾# _ "3 (Na2S04)及一濃縮。藉管柱層析（5/95 EtOAc/己烷）純化獲鼻 2.59克 LVIIIb。 步驟2
化合物1^11115(3.42克）溶於丁肝/1^〇^(1/1，50毫升）。於 其中添加碳酸鉀（1.97克）之水（25毫升）溶液。反應混合物在 室溫攪拌4小時接著於冷凍櫃（-1(TC )中儲存隔夜°反應混 合物溫至室溫歷時3小時，直至TLC顯示LVIIIb完全消耗。 於反應混合物中添加食鹽水（100毫升）及以乙链（3 x 1〇〇毫 升）萃取β合併乙醚層，乾燥（Na2S〇4)及濃縮獲得殘留物（2·77 克），其未經純化即予以處理。 所得殘留物溶於CH2C12/DMS0 (6/1，140毫升）中。於此溶 液中添加（三苯基亞磷烷基）乙酸芊酯（11刀克）接著小心添 加迪斯·馬汀過碘烷（12.09克，三次等量）。反應混合物在室 溫攪拌4小時及以冷卻之碳酸氫鈉溶液（200毫升）驟冷及以 CH2C12 (100毫升）稀釋。分離CH2C12層及以Na2S〇4溶液 (125毫升）、NaHC03溶液（125毫升）、水（125毫升）洗條’乾燥 (Na2S04)>5：-濃缩。殘留物藉管柱層析使用50/50 CH/h/己坑― 純化，獲得所需化合物LVIIIc (2.25克）。 •324· 1334872 (314) 發明說明續頁 步驟3
LVIlIc
OH
如上述（實例XXXXIII步驟4)以適當量之試劑製備化合物 LVIIId。 步驟4
OH OH
LVIIId於10% Pd/C上於MeOH中氩化接著以Boc20於 NaHC03/THF/水中處理，獲得 LVIIIe。 步驟5
OH 〇H
依循前述程序（實例XXVIII步騾5)使LVIIIe轉化成LVIIIf。 步驟6
-LVUI - 325 - 1334872 (315) 發明說明續頁 依循前述程序（實例XXIII步驟9)使LVIIIf轉化成LVIII。 · — = 使用中..間_物LVIII依循製備例XXIII、XXIV、XXVIII、XXIX 及XXXX之程序合成表6所述之數種抑制劑》 實例LIX :式LIX化合物之製備
步驟1
BocHN
OH
HCI. H2N
? fh I LIXa
LlXb 市售N-Boc保護之甘胺酸LIXa與得自實例XV之胺XV依前 述實例XXI步驟4之方式反應》所得中間物接著與HC1以前 述實例XXIII步驟9之方式處理，獲得產物LIXb。 步驟2
HCI. H2N U T 1 ΛΥ LIXb 酸LVIIIe (得自上述）可依前述實例XXI步驟4之方式與 LIXb反應所得中間物接著以HC1依前述實例XXIII步驟9 之方式處理，獲得產物LIX。 · 使用中間物LIX依循製備例XXIX及XXXX之程序合成表6 -326· 1334872 (316) 發明說明續頁 所述之數種抑制劑。 實例LX : ϋχ化合物之製備
步驟1 0Η
0Η HCI. Η2Ν 0 Ph IλΥ LIXb HCI.
LX 酸LVIIh (得自上述）可依前述實例XXI步驟4之方式與 LIXb反應。所得中間物接著以HC1依前述實例XXIII步驟9 之方式處理，獲得產物LX。 使用中間物LX依循製備例XXIX及XXXX之程序合成表6 所述之數種抑制劑。 實例LXI :式LXI化合物之製備
OMe LXI - 327 - 1334872 (317) 發明說明續頁 步驟1
OMe LXIb 〇 ⑽人Me LXIa 於硝基乙酸甲酯LXIa (3克）之苯（15毫升）溶液中添加二 甲氧基丙烷（6.2毫升）及乙酸酐（4.87毫升）。混合物回流隔夜 。反應混合物濃縮。再進行上述條件。濃縮後之殘留物置 入EtOAc (100毫升）中及以冷卻之飽和碳酸氫鈉溶液（3 X 75 .毫升）、食鹽水（100毫升）洗滌，乾燥（Na2S04)並濃縮。 上述殘留物置入MeOH (150毫升）。添加Boc20 (6克）及10% Pd/C (150毫克）及混合物使用填充有氫氣之汽球氫化》24 小時後。再添加更多10% Pd/C及重複該程序。反應混合物 接著以矽藻土過濾，濃缩，及藉管柱層析使用5/95至10/90 EtOAc/己炫純化，獲得2.2克LXIb。 步驟2
OMe
OMe LXI 使用前述XXVIg轉化成XXVIh (參見實例XXVI)之程序，自 LXIb以定量-產率製備化合物LXI。 使用中間物LXI依循製備例XXIII、XXIV、XXVIII、XXIX 及XXXX之程序合成表6所述之數種抑制劑。 328 - 1334872 (318) 發明說明續頁 實例LXII :式LXII化合物之製備
LXII 步驟1 :
LXIIa LXIIb 丁烯醇LXIIa依前述製備例XXXXIII步驟1之方式反應，獲 得產物LXIIb。 步驟2 :
於5.3克（30毫莫耳）步驟1之LXIIb產物中添加25毫克NaF。 在110t經針筒-泵於2小時添加1.6當量（48毫莫耳，12克） TMS氟磺醯基二氟乙酸鹽（TFD A)» 2小時後，反應冷卻至室 溫。藉快速層析（3% EtOAc，己烷，矽膠）純化，獲得步驟2 之產物LXIIc (4.93克）。 步驟3 :
I.EtMgCI 2·迪斯·馬汀 3. Ph3P=C02t-8u
COjt-Bu LXIId -329 - 1334872 (319) 發明說明續頁 步驟2之產物LXIIc (1克）依前述製備例XXXXIII步驟3之… 方式處理.丄_獲得步驟3之產物LXIId (0.89克）》 :― 步驟4 :
無形狀之胺基羥基化反應
步驟3之產物LXIId (3.2克）依製備例XXXXIII步驟4之方式 處理，獲得產物LXIIe (1.4克）》 步驟5 : ’
1. TPA / ch2ci2 hci_h2n、
2. HATU/NH4CI
3. H2, Pd/C, HCI LXIIf 步驟4之產物LXIIe (0.54克）依前述製備例XXXXIII之步驟 5接著步驟6及最後以步驟7之方式處理，獲得產物LXIIf (0.24克）》 使用中間物LXII依循製備例XXIII、XXIV、XXVIII、XXIX 及XXXX之程序合成表6所述之數種抑制劑。 营例LXni :式LXIII化合物之製備
-330 1334872 (320) 發明說明續頁 步驟1
THF, 0 C LXHIa LXUlb 於環丁酮（15克，214毫莫耳）之THF (100毫升）之-78°C溶液 中滴加氣化烯丙基鎂（2.0 Μ之THF，1.1當量’ 118毫升）。1 小時後，反應藉添加冰及U N HC1 (100毫升）而停止。混合 物以乙酸乙酯（約200毫升）稀釋及分離有機相；以食鹽水洗 滌及以無水MgS〇4乾燥。真空濃縮及在矽膠上層析（1〇%乙 酸乙酯之正·己烷）纯化，獲得產物Lxnib (21克）。 步骢2 : C02t-Bu 0H /= 1.〇3. CH2CI2 ?Η / — trans/cis : 78/22 匚-7 --- u 一 2. Ph3P=C02t-Bu LXIIIb 於步驟1產物LXIIIb (11·2克）之CH2C12 (200毫升）之-78eC溶 液中通入臭氧直至發現持績藍色（1小時後）。停止供入臭 氧及以N2沖洗反應混合物10分鐘。添加Me2S (1〇當量，7.3 毫升）及反應逐漸溫至室溫隔夜° 18小時後，添加Ι^Ρ = (：Η(：0〇ιΒιι (40克）。繼續攪拌約24 小時。真空蒸發獲得粗產物’其在矽膠上層析(1〇%乙酸乙 酯之正己成）純化，獲得產物LXIIIC，為異構物（6.65克反式 異構物）及（1.9克順式烯烴）之混合物3 • 33卜 1334872 (321) 發明說明續頁 步驟3 : C〇2t*Bu OH >=/ OAST, CH2CI2 C〇2i*Bu
P
LXIHd LXlllc 於步驟2產物LXIIIc (0.21克）之CH2C12 (3毫升）之0°C溶液中 添加DAST (l.i當量，0.135毫升）》15分鐘後，反應藉添加 冷卻之飽和Na2C03溶液（150毫升）停止。混合物以乙酸乙酯 (約10毫升）稀釋及攪拌約30分鐘後，分離有機相，以食鹽 水洗滌及以無水MgS04乾燥。真空濃縮及在矽膠上層析（5% 至10% CH2CI2之正己烷）純化，獲得LXIIId (0.1克，47%) » 步驟4 : LXIIId /CO^t-Bu 無形狀之胺基羥基化反應
步驟3之產物LXIIId (3.5克）依製備例XXXXIII步驟4之方 式處理，獲得產物LXIIIe及LXIIIf混合物（3.25克）。 步驟5 :
HCI.H2N
conh2
CO,t-Bu
OH
1. 50% TFA/CH2CI2 2. HATU / NH4CI 3. H, Pd/C
Cbz^N'Y^'C02t-Bu LX··1® . LXIIIf 步驟4之產物（LXIIIe+LXIIIf)(2.3克）依前述製備例XXXXII'I 之步驟5接著步驟6及最後以步驟7之方式處理，獲得產物 - 332 - 1334872 (322) 發明說明績頁 LXIII(0.47克）。 一- λλΛ • 1 ' 1 ' 使用中..股物LXIII依循製備例XXIII、XXIV、XXVIII、XXIX 及ΧΧΧΧ之程序合成表6所述之數種抑制劑。 f例LXIV :式LXIV化合物之製備
0H
步驟1 :
LX'Hc LXIVa LXIVb "反式異構物" 產物LXIIIc (1.36克）依製備例XXXXIII步驟4之方式處理 ，獲得產物LXIVa及LXIVb混合物（1.3克）。 步驟2 :
LXIVa LXIVb LXIVc LXIVd 步驟I之-產物（LXIVa+LXIVb)(1.2克）之CH2C12 (40毫升）之攪 拌溶液以三氟乙酸（40毫升）處理。45分鐘後，反應混合物· 真空濃縮至乾。殘留物在矽膠上層析（2% MeOH之CH2C12) • 333 · 1334872 (323) 發明說明續頁 純化，獲得LXIVc及LXIVd混合物（0.97克）。 步驟3 :
步驟2之產物（LXIVc + LXIVd)(0.4克）中添加30毫升NH3 (2.0 Μ於MeOH) » 4小時後，反應混合物真空濃縮至乾。殘留物在 矽膠上製備.丨生層析（100%CH3CN)，獲得產物LXIVe (0.3克）。 步驟4 : hci.h2n
conh2 Η ?Η
Cbz^NV^CONH2 1·Η2, Pd/C η〇/ΓΊ 2. HCI/Et20 LXIVe 步驟3之產物LXIVe (0.054克）依前述製備例XXXXIII之步 驟7之方式處理，獲得產物LXIV (0.032克）。 使用中間物LXIV依循製備例XXIII、XXIV、XXVIII、XXIX 及XXXX之程序合成表6所述之數種抑制劑。 實例LXV :式LXV化合物之製備
OH
- 334 - 1334872 (324) 發明說明續頁 步驟1 :
於仲甲醛LXVa (12克，400毫莫耳）及1-溴-1,1-二氟丙-2-烯 LXVb (6.3克，40毫萬耳）之DMF (100毫升）溶液中在室溫添加 In(0)(6.5克，57毫莫耳）及Lil (0.4克，3毫莫耳）。所得漿液在 室溫攪拌48小時。48小時後，反應經矽藻土墊過濾。濾液 以EtOAc (250毫升）稀釋及以H20洗滌（3次）接著以食鹽水洗 滌。分離有機相及以無水MgS04乾燥。真空蒸發獲得產物 LXVc，其就此直接用於下一步驟。 步騾2 :
LXVc 步驟1產物LXVc (4克，37毫莫耳）依製備例XXXXIII步驟1 之方式反應，藉矽膠層析（10%至50% CH2Cl2i正己烷）純化 後，獲得產物LXVd (4.3克）。 步驟3 :
於步驟2產物LXVd (3.8克）之乙醇（30毫升）溶液中添加10% -335 1334872 (325) 發明說明續頁
Pd/C觸媒（0.76克）。所得懸浮液氫化直至NMR實驗顯示起始' 物完全消..乾·(約4小時）。經矽藻土墊過濾移除觸媒及以A 醇洗滌。合併之濾液及洗液真空下蒸發至乾，獲得所需產 物 LXVe(3.8克）。 步骤4 :
1-EtMgCI C〇2t*Su 2. Dess-Martin 3. Ph3P=CH-C02t-Bu 步驟3之產物1^¥6(3.4克）依前述製備例父又乂乂111步驟3之 方式處理，獲得產物LXVf (2.5克）。 步騾5 : COjt-Sf 供形狀之胺基超基化反應
步驟4產物LXVf (2克）依製備例XXXXIII步驟4之方式處理 ，及在矽膠上層析（30% EtOAc之正己烷）純化後，獲得產物 LXVg (0.27克）及 LXVh (0.26克）。 步驟6 :
Η ?Η OH π Cbz C02t-Bu 1.50%TFA/CH2C!2 hc.h2n^Ac〇nh2 2. HATU / NH4CI • F 1 3. Hz Pd/C LXVg LXV -336 - 1334872 (326) 發明說明績頁: 步驟5之產物LXVg(0.17克）依前述製備例XXXXIII之步雹'5 接著步驟..心炎最後以步驟7之方式處理，獲得產物LXV(0.0的 克）。 使用中間物LXV依循製備例XXIII、XXIV、XXVIII、XXIX 及XXXX之程序合成表6所述之數種抑制劑。 非對映異構物之分離：使用層析（Si02)或HPLC (YMC二醇 管柱）以己烷/CH2C12/異丙醇/CH3CN=85/7.5/6.5/l作為溶劑 ，如熟知本技藝者，製備因酮基醯胺之α-中心產生之非對 映異構物。 HCV蛋白酶抑制活性之分析： 分光計分析:在本發明化合物上藉R. Zhang等人，分析生 物化學，2ΐα(1999), 268-275所述程序進行HCV絲胺酸蛋白酶 之分光計分析，其揭示並於本文供參考。以色原酯受質之 蛋白水解為主之分析適用於連續追蹤HCV NS3蛋白酶活性 。該受質衍生自NS5A-NS5B接合序列（Ac-DTEDVVX(Nva)， 其中X=A或P)之P端，其C端羧基以四個不同發色基醇（3-或 4-硝基苯酚、7-羥基-4-甲基香豆素或4-苯基偶氮苯酚）之一 予以酯化。下列提出該等新穎分光之酯受質之合成、特性 化及應用至高產量篩選及HCV NS3蛋白酶抑制劑之詳細動 力學評估。 材料及方法： 材料：_分-析相關緩衝液之化學試劑係得自Sigma化學公 司（聖路易，密蘇蘇里州）》胜肽合成之試劑得自Aldrich化^ 學公司，諾瓦生物化學（Novabiochemical)(聖地牙哥，加州） - 337 - 1334872 (327) 發明說明續頁
、應用生物系統公司（Foster市，加州）及P.erseptive生物系 (Framingham-，’麻塞諸色州）。胜肽以人工合成或以自動北_ 八81形號431八合成儀（得自應用生物系統公司）合成。1^/乂13 分光計型號LAMBDA 12係得自Perkin Elmer (Norwalk,康乃狄 格州）及96-洞盤得自Corning (Corning，la約）。預溫熱之封 阻劑係得自USA科學公司（Ocala，佛羅里達州）及96-洞盤渦 動計係得自Labline儀器公司（Melrose Park，伊利諾州）。具 單色計之Spectramax Plus為滴定盤讀取計係得自分子裝置 公司（Sunnyvale，加州）° 酵素製備:使用先前公開之程序（D.L. Sali等人，生物化 學，11(1998)，3392-3401)製備重組雜二聚化之 HCV NS3/NS4A 蛋白酶（菌株la)»蛋白質濃度藉Biorad染料方法使用先前以 藉胺基酸分析定量之重组HCV蛋白酶標準予以測定。分析
開始之前，酵素儲存緩衝液（50 mM磷酸鈉pH 8.0，300 mM NaCl、10%甘油、0.05%月桂基麥芽糖苷及10 mM DTT)使用 Biorad Bio-Spin P-6預填充之管柱與分析緩衝液（25 mM MOPS pH 6.5、300 mM Naa、10%甘油、0.05% 月桂基麥芽糖甞、5 μΜ EDTA及5 μΜ DTT)進行交換。 受質合成及純化：如R. Zhang等人（同上文獻）般進行受質 合成並使用標準方式（K. Barlos等人，Int. J. Pept. Protein Res·, 37 (1991)，5 13-520)使Fmoc-Nva-OH定位至2-氣三甲苯基氣樹 脂而起始％J生肽隨後使用Fmoc化學組裝，可用人工或自動 化ABI形號431胜肽合成儀。該N-乙醯化且完全保護之胜肽 片段藉10%乙酸（HOAc)及10%三氟乙醇（TFE)於二氣曱烷 - 338 - 1334872 (328) 發明說明續頁 (DCM)中30分鐘、或藉2%三氟乙酸（TFA)於DCM中10分鐘jT 自樹脂斷…裂出。混合之濾液及DCM洗液共沸蒸發（或.藉 Na2C03水溶液重複萃取）而移除斷裂中所用之酸。該DCM 相以Na2S04乾燥及蒸發。 該酯受質使用標準酸-醇偶合程序（K. Holmber等人，Acta Chem. Scand., B31 (1979) 410-412)組裝。胜肽片段溶於無水 吡啶（30-60毫克/毫升），於其中添加10莫耳當量之發色團及 催化量（0.1當量）之對-甲苯磺酸（pTSA)。添加二環己基碳二 醯亞胺（DCC，3當量）以起始偶合反應。藉HPLC追蹤產物形 成並發現在’室溫12-72小時後反應完全。真空蒸發吡啶溶 劑及藉與甲苯共沸蒸發而進一步移除》胜肽酯以95% TFA 之DCM去保護及以無水乙醚萃取3次移除過量發色團。去 保護之受質藉逆相HPLC在C3或C8管柱上以30%至60%乙腈 肽梯度（使用6管柱體積）溶液純化》HPLC純化後之總產率 約20-30%。藉電噴霧離子化質譜儀確認分子量。受質以乾 粉狀儲存在乾燥器中》 受質及產物之光譜：受質及對應發色團產物之光譜於pH 6.5之分析緩衝液中獲得。消光係數在1-公分量杯中最佳截 斷峰（off-peak)波長（對 3-Np及 HMC為 340 nm、對 PAP為 370 nm 及對4-Np為400 nm)使用多重稀釋測定最佳截斷峰波長定 義為在受質及產物間之吸收度產生最大分率差異（產物 OD·受質OD)/(受質OD)之波長。
蛋白酶分析：HCV蛋白酶分析在30°C使用200微升反應；昆' 合物於96-洞微滴定盤中進行。分析緩衝液條件（25 mM - 339 - 1334872 發明說明續頁 (329) MOPS pH 6.5、300 mM NaC卜 10%甘油、0.05%月桂基麥芽 甞、5 μΜ EIXT-A及 5 μΜ DTT)對 NS3/NS4A雜二聚物為最佳（D.:L. Sali等人同上文獻）。典型上，150微升缓衝液、受質及抑制劑 之混合物置入洞中（DMSO終濃度<4% v/v)及在3(TC預培育 約3分鐘。接著含50微升預溫熱之蛋白酶（12 nM，30°C )之分 析緩衝液接著用以起始該反應（終體積200微升）》該盤在分 析期間（60分鐘）使用配備有單色計之Spectramax Plus為滴定 盤讀取計，追蹤在適當波長（對3-Np及HMC為340 nm、對PAP 為370 nm及對4-Np為400 nm)下之吸收度變化（利用截斷過 濾器以盤讀取計可獲得可接受之結果）》Nva與發色囷間之 酯鍵聯之蛋白水解斷裂在適當波長下，相對於無酵素空白 組作為非酵素水解之對照組予以追蹤。受質動力學參數評 估在30-倍受質濃度範圍（約6_2〇〇 μΜ)進行。使用線性回歸 測定最初速度及將數據套入Michaelis-Menten程式使用非線 性回歸分析（Mac曲線設備1.1，κ· Raner)獲得動力學常數。 假定酵素完全作用計算酶變率。 抑制劑及去活化费丨之誶估:競爭性抑制劑Ac-D-(D-Gla)-L-I，(Cha)-C-0H (27)、Ac-DTEDVVA(Nva)-OH及Ac-DTEDVVP(Nva)-OH 之抑制常數（K，）在固定酵素及受質濃度下，依據競爭性抑 制動態學之重排Michaelis-Mentem程式：Vo/vrl+nViK^l+CS]。/!^)) ’使v0/Vi對抑制劑濃度繪圖而實驗地測定.，其中v。為未抑 制之起始速度’ Vig存在有任何既定抑制劑濃度（[1]。)之抑 制劑存在下之最初速度，及[s]。為所用受質濃度％ 。所得· 數據使用線性回歸套入且所得斜率+ 用％ -340 - 1334872 (330) 發明說明續頁 計算Ki*值。 — — ^ 對本發…明--各種化合物之所得Ki*值列於前述表中，其.主 化合物以Ki*值範圍及數予以排列。由該等測試結果，對 熟知本技藝者將可了解本發明化合物具有作為NS3-絲胺 酸蛋白酶抑制劑之優異利用性》
雖然本發明以藉上述特定具體例加以描述，但許多改變 、改質及其他變化為熟知本技藝悉知者。所有此改變、改 質及變化均落於本發明之精神及範圍内。
-341 - 1334872 發明說明續頁 :331) 表 2 叫編號 結構 1 分子量 t 1 _ 5丫*"人一 --.¾ 以 691.7853 2 八 rv^、， 气。〆X /*»〇 〇 627.7441 3 χτ0^ V。':' V (=。 ^ > 754.8883 4 ,〆· >=〇 〇 <： 527.6259 5 -V 7厂 、乂 698.7799 6 vCr^P 0 'K>° m >=0 9 l Μ 631.7352 7 丫 Q CHj 〇 二Υ S CHj 381.476 -342- 1334872 (332) * ? 發明說.明續I? 8 、〇 540.6626 9 OH 498.5313 10 ¥ 1 633.7482 11 〇v 641.7249 12 八Ά >*β ο 、》s 641.7249 13 •SC 683.8061 14 >〇 «|C 637.7802 -343 - 1334872 (333) 表2 發明說明:績頁 15 X>〇 637.7802 16 637.7802 17 A y 疒 HI -0 625.769 18 iX〇 .««w,、. -/WM ,Ο 0 Ά 0 \^j{ «—i 〇H J°〇 613.6707 19 r N〇 613,6707 20 627.6978 21 v〇 609.726
-344 ·- 1334872 (334) 表7 發明說明續頁
• 34S 1334872 (335) 表 2 發明說明绩頁 29 πγ04， Ο ^ 人 ·>‘— - vN S 562.7562 30 ="* 人 N S 699.8519 31 cr^a„p 外人 . S 643.7435 32 τήρ N s MjC 509.6077 33 637.7802 34 '痛W。 X 'c 乂 637.7802 35 ^ 、c 〇〜OS 579.6995 -34i5： 1334872 (336) 表 2 發明說明續頁 36 537.6619 37 OM 539.6342 38 Ψ0^：。 °η 〜c 597.7149 39 ΟγΝ 0 493.6055 40 C^YJLYn^A0/^-CHi ΟγΝ 0 οζγ〇^ 632.8044 41 〇^°Ye ~ i 〜 Vi々 c/ w}。 N s 、c 747.8965 42 ^ν^/γ^Ρ K>M〇 ^〇sJ^ Ά。 H ,s 523.6348
1334872 (337) 表 2 發明說明續頁 43 ' Οχ、 ------ H,C 598.7024 44 /^ι 0 Q 〜"jV』。〜* #。Y。 Μ 578.712 45 <\rAyN>sA0^v^CH3 〇^N 0 495.6214 46 。/ ^ΛναΧ Ά'-7 627.7878 47 '乂ιι人， 丫。0 0 541.6501 48 〇 〇 、ό 543.666 49 [^ιλΧ^ 丫 〇 〇 501.5847
•348 - 1334872 (338) 表2 發明說明續頁 50 一 0 ..广、 一*.少’ 656.7394 51 /-X ΓΊ i? ?t °Ύη a 乂 578.712 52 O^-V^yV1^。〜χ Or 725.8901 53 δ 584.6782 54 / % H,C CH, 538.6467 55 二 。乂' r、·—。 '、夕. 685.8248 56 CH, 。/ X)：Xr° ^Λγνυ^νΛ ^C^CH, 527.6695 -349- 1334872 (339) 表 2 發明說明續頁 57 XC < 一.·一y 810.9557 58 〇H 。丨Λ。 〇 Ο 552.6737 59 。广 ν·Γ^。 Ύ 〇 <^*· ^rfo ο 592.7391 60 Ψϊ Ν S 534.702 61 0 - 1 〇\ 653.8232 62 ^丫。ο ο ca 696.892 63 丫 0 〇 ca 'c"W 606.7662
- 350 - 1334872 (340) 表 2 發明說明續頁 54 ‘ Η<^.0 ?Λ.Χ 643.7435 65 o^N CK, CK N 工 γΆ 742.8771 66 Xc 次 «5 y%。〆。 747.8965 67 II 、〆、 O J 0 747.8965 68 0 °ό 761.9236 69 ^1¾¾ ^ …ό 747.8965 70 ^ ο Ρ ° 0 〆 733.913
-351 - 1334872 (341) 表2 發明說明續.頁 71 人 一 。。❹ 746.9118 72 A Ο 被4w人 ° °0 646.7935 73 '人％1^人 …ό 746.9118 74 668.8782 75 OH 。麻 628.8129 76 -sc 〇 Η： P X 。W > Ό 5? VM 麻. 760.9792 77 ".c>。.、广。厂V。 r 。/〆：" Ά ί vm .。儀 818.0723 1334872 (342) 表2 發明說明續頁. 78 ,η ct 。八 -Κ-ΛΧ a〇'tj 761.964 79 Ο -Χ〇γφ Λ , )令Ύ右。X) 844.0702 80 #場4 0 Ό 753.9443 81 ,〇 J3^ 844.0702 82 〇 ^ - 。。0 753.9443 83 'X〇x%.A^ 0 °ό 747.8965 84 0 °ό 804.0049 - 353 - 1334872 (343) 表 2 發明說明續頁 85 一 。4 879.2858 86 tr人4¾、次 0 °ό 823.1774 87 .ί 'c人'I 0 ^SV-1· ' ° 观 832.0994 88 〉。、广2 0。 ^ χνΗ 775.9911 89 …ό 725.8901 90 ί。；^’ 观 698.9483 91 OH A。父。 观 642.84
• 354· 1334872 (344) 表 2 92 。9 一-:’ _。'\:二:又 —」 。0 853.0995 93 Q 789.9778 94 Λ ° 0 809.9682 95 wX^ Λ ρ "° ό 878.8583 96 〇 772.006 97 761.9672 98 …ό 728.85 發明說明績頁
- 355 - 1334872 (345) 表 2 發明說明續頁 99 〇 W碍,。 828.0239 100 ,〇 0 〇'ν—Μ VS 789：0334 101 。儀 775Ό063 102 886.1102 103 r J3 〜。， ^ 0 880.3306 104 〇 855.0718 105 。Cp 一 χφ\ΖΑ 〜。A * 0 0 790.7047
-356 - 1334872 (346) 表2 發明說明續頁 106 〜。/ " 。0 821.0543 107 。Ό 685.7812 108 891.8973 109 …0 775.0063 110 ° °ό 785.0452 111 Ρ 'cv o. r\f '〇s z。。义 m 789.0334 112 人 M m 803.0605 -357 · 1334872 (347) 表 2 發明說明續頁 113 X ΡΟΜ 9 862.4689 114 -.C -. 〜·、， s - 〇 % '"'r-c* 人 - :〇H_^〇p 。卜 884.1323 115 〇 。萌 V 0。p 889.5384 116 叫.皆 887.1794 117 831.071 118 830.0863 119 •SC 丫 〆。 "y〇, ο〇Κ\^^ζ〇 858.1405
- 358 - 1334872 (348) 表 2 發明說明續頁 120 、七1祿 " ° °〇 874.1399 121 认 ，一） 。W V 。：'、+。 0 904.1227 122 929.195 123 ° °ό 873.0867 124 0 °ό 872.1019 125 ° °ό 900.1561 126 0 Ό 860.11
- 359 - 1334872 (349) 表2 發明說明續頁 127 b bo 804.0016 128 ^ ? 0 jD ° °ό 803.0169 129 ° °ό 831.071 130 Γ> * 。ο人•人丫九a ° °ό 806.0612 131 0 Ό 749.9528 132 & ^ ^ ° Αμ^Υ^μ^ΥΚΥ^〇 ° °ό 748.9681 133 。个Ρ ” 人.人〆 从》s 外 。3人人〆丫 0 °0 777.0223 • 360· 1334872 (350) 表 2 發明說明續頁 134 〇 〇 3、1 ，一7* Γ， N,c a …ό 842.1382 135 .〇0.ν. ° °ό 786.0299 136 813.0994 137 …ό 829.0988 138 0 ο人 788.0022 139 α0χ^^7» — ά °ό 815.0717 140 外 。。又 3 °ό 846.1265
-361 - 1334872 (351) 表2 發明說明績頁 141 0 °0 790.0181 142 〜=γ-.3八〆·ν«ν·’ 〆 g 、 0 〇工 0 Ό 817.0876 143 ° 'Ό 833.087 144 ^ ο 。。丫 911.2017 145 931.1921 146 844.1106 147 〇\ 788.0022 •362- 1334872 發明說明績頁 (352) 表 2 148 奋*、雄 0，_一心 〇 .卜> 一。 ’ 815.0717 149 Q . ,〇 817.0876 150 831.1147 151 ,.Q Α tp 丄丫 个、 819.0599 152 833.087 153 。0。、 829.0988 154 °〇 Λ. 845.0981
063 - 1334872 (353) 表 2 發明說明續頁 155 ",C ο. 816.0784 156 'C, π 773.0125 157 787.0396 158 -Q ράά、又·Ί 850.0959 159 9 0 807.03 160 〇 .<- 821.0571 161 Q 793.9876
- 364- 1334872 (354) 表 2 發明說明續頁 162 i.C .Ck, -气C」 Ch. 759.9701 163 ^ η 簡令χς》 •一 r ^ 八 767.9714 164 QJi\NTV,,'^'N^fa, έπ, ,c-T 711.863 165 "% 〇..r~kr z 。奶 712.8506 166 ^ 1 V- 712.8506 167 p. 'S。r\ Y、 m 817.0876 168 P 二 817.0876
- 365 - 1334872 發明說明續頁 (355) 表 2 169 厂'、 ,Ά ' f". .〇 / 0 HC 、| 0 一瑪 817.0876 170 Γ、 «弋。。J；r.。 猶 817.0876 171 0 °ό 777.0223 172 办。ά 4 。。工 丫-丫 k。 0 Ό 777.0223 173 a . :¾ 森 801.0882 174 919.9515 175 )。Ά 919.9515 •366 - 1334872 發明說明續頁 (356) 表 2 17S 892.8821 177 ^ 。。0 892.8821 178 、〇^外广〉 ° °〇 818.0723 179 ΎΛ\£ν^γντ〇 0 °ό 761.964 180 ° °ό 789.0334 181 :<=千' ό 人丄A 认，Μ : T;ArWNr^。 β °ό 789.0334 182 …ό 820.0883
-367 · 1334872 (357) 表 2 發明說明續頁 183 〜、。又切/。 ~ 一 。4 763.9799 184 ύ〇αν人^丫> 人 、<：、々 A 0 〇λΝ>γ^Ν^γ**γΛ〇 0 Ό 791.0494 185 *Γ^> ° °ό 791.0494 186 "c>·^。人〆^γ"丫^ 。 Ί.-0'! (os 认 JvVvv^。 ° °ό 791.0494 187 ,ca^$7〇 ά ό。又々1公。 809.0674 188 〆。 6。人 809.0674 189 ο ο 823.0945
- 368 - 1334872 發明說明續頁 (358) 表 2 190 濟 Ο 823Ό945 191 S-, · 〆 〇 %产 〇。。人个.Ύ》 865.1758 192 (pj 0 865.1758 193 ^ 0. r 。VC 个、 ^ 〇 'VN 魏 817.0876 194 817.0876 195 •V〆各 } ^r· s ~ ♦為 ·、 瑪 1606.121 196 产 、乂 〇 ^ 彳丄。/ 1606.121 -369 · 1334872 (359) 表2 發明說明續頁 197 1638.12 198 -Λ A 可 1638.12 199 ° βό 775.0063 200 ° 〇^«^γ^Μ^γΝγ^〇 ° °ό 775.0063 201 °ό " 763.887 202 °ό - 707.7786 203 °ό - 734.848
-370- 1334872 (360) 表 2 發明說明績頁 204 。丫 rV、·!人 ‘ 3 一 5 k 一 〇 774.9659 205 一 ’一 。 ：.丫 N: 〇 : 5·, 。>心。 Ί 300.0139 206 〇 、又 _ X/> -0 ^ 'c、 537.7971 207 〇 C ^ (.'乂〜、人、k人+、 X—- 3 C> Z Ή 、丨 .一 ί ^ 、c-、 714,8666 208 -^¾¾ — 353.0774 209 H-Si-0'^N^S^*fcY> f 〇 -二 A 0 5。 、 Ο 853Ό774 210 ^Χίρ^Λ Ύ. Q 5 811.0398
-371 · 1334872 (361) 表 2 發明說明續頁 211 Λ 丫 811.0398 212 X' 0 811.0398 213 〇S β 、 817.0876 214 。◊ ο, 、-〆 817.0876 215 'sS 。 Γτν^ΓΤχν^Ύ、 。^ is 835.1057 216 ' 〇—CH) ^ Vr 瑪 630.8288 217 OH Ά ^ 〇 ° Jr° 。竭 616.8018
- 372 - 1334872 (362) 表2 發明說明續頁 218 〇YN ------ ,0 742.9208 219 二A 广 r'° 744.9367 220 N厂0M 命。。Jr。 瑪 735,9694 221 〆。 Ά 。ό。。工 853.0774 222 。Ό 809.0862 223 〇 °Jy^° 瑪 749.9965 224 〇—CM^ V〆。 产 ^,7V-C «,c^ 〇 〇·ν-Ν 〇 X氣' Ο, 612.7703 • 373 - 1334872 (363) 表2 發明說明續頁 225 OH ^ V〆。 〇 -。權為 CH, 598.7432 226 二A‘ 广 丫 、 758.9638 227 ΟγΗ 〇s ,χ 684.8401 228 V ^ Ο ν 0 ό Ά 。 X孤 〇s 758.9638 229 V ο Ο Γ- Ά if VN ° CM, 758.9638 230 成办。一 6。人-义。 795.0404 231 γΦ?/。〜- 〇 ° ^Υ·"ΎV50 795.0404 -374· 1334872 (364) 表 2 發明說明續頁 232 〇 〜丫Ν 624.7815 233 "CA 0· 人 °γΝ X 610.7544 234 °γΜ ^.C^CK, 770.9749 235 〇—Olj X ο^Λλ, 。蝴各 CH, 612.7703 236 v 、 X- 722.8369 237 . OH ,H5 H,c^N o 〇〜M ° X乳' CH, 598.7432 238 Ά 人 —。 〜 ° °ό 795.0592
- 375 - 1334872 (365) 表 2 發明說明續頁 239 0. .CH. 一卜V Q v^b - Ά 758.9638 240 * 1 、 λ工々Vv/。 839.0414 241 〇 729.8375 242 〇 "c> α^^Γ) 756.0443 243 A:: 叫、。r\ π Vr 吟、〇 °^Γ 0 瑪 701.9518 244 ' y r^，-” 今="· ο V" 0 734.0159 245 」^0H 'ο/。 丹β 0 V广。 vV'o 。今b 715.9789
- 376 - 1334872 (366) 表 2 發明說明續頁 246 CM, . Vyh Ά0" 〇 ° 一。竭 715.9789 247 〇 VX 0 。錢 741.9951 248 C〇^^rcj〇os0 外 ° °ό 821.0786 249 CH, ν^° Ά 〇 〇Γ^。 。氣 CM, 626.7974 250 H,C^ 〇 U 〇 Vv\S 612.7703 251 0¾^ 乂 698.8672 252 0 〇γΝ 外 X 674.842
*377- 1334872 (367) 表2 發明說明續頁
378 - 1334872 發明說明績頁 (368) 表 2
.-379 - 1334872 (369) 表2 發明說明續頁 267 ^ 0 入ΛγΛΊΜγ^0 • ° bo 738.9325 268 3 rT " 817.0444 269 »ν 0。工，、 ° °ό 738.9325 270 >c 772.9909 271 rti^· 〇S ° ^-γ^Η^γΜγ^〇 ° °ό 795.0592 272 卞。9 "V k r° -SC^CM, 758.9638 273 ^τ々Άύ° v 、 X 810.9965 -380- 1334872 (370) 表 2 發明說明續頁 274 '々Η冬 610.7544 275 CH 〇H Ά。^ ° Y彳ό CH, ς〇« 797^ 276 C〇 r yx ►sc^j o ,Y孤 CM, 756.9479 277 >r Vvi^O 』。％y^。 756.9479 278 P, M * 〇 'VM 观 744.9799 279 °γΝ °s 乂 698.8672 280 °γΝ 乂 698.8672
-381 - 1334872 (371) 表 2 發明說明續頁 281 o V. 0 ο ^ CM, 709.8471 282 h’cA, 0 丫 、 AC CM, 598,7432 283 Q 乂〜 乂 810.9966 284 $。β〇 人〜 \>Η Ί、 乂 758.9638 285 V 、 乂 ： · 742.9236 286 卞 i； ^ 817.0444 287 0 X… 817.0444
- 382 - 1334872 (372) 表 2 發明說明續頁 288 V μ ΊΟ f"1 '<：入、^ 厂 ί。―N’ 〇 759.9526 289 'cy〇S 0丫 N CH, 494.6367 290 '=、。rO"V a}x 0 'V-H 719.9263 291 ，。.CP °γΝ 、 X 731.938 292 ">cs 〇 r\t'〇s -M 677.8887 293 0 °YN k I。 S人〇s 612.7703 294 "CA q °rN k r° «-.c^〇s 612.7703
- 383 - 1334872 (373) 表 2 發明說明續頁. 295 二A. 乂 716.9261 296 铲。。9 认 l 。丫 n 、 X 717 Q1OQ f « i · w « w w 297 ^ Ο j〇 V 、 乂 950.0884 298 Ά J。〆。 729.9221 299 丫 、 ；κ- 578.712 300 办令人 0^N ‘CHj ：χ CM, 564.6849 301 "A Q 。丫祝 °s X 703.8838
-384 - 1334872 (374) 表2 發明說明績頁
1334872 (375) 表 2 發明說明續頁. 309 M'CA \ S^S 。丫 n r° H.C 八 Οι, 731.9783 310 μ r· 5^» °γΝ X 667 «ς〇7 311 二A 0¾^ 〇s 乂 667.8503 312 h。 Q^VxV、 0 V 567.7292 313 0] °γΜ ^〇s X . 724.9054 314 〇 °χΗ 、 724.9054 315 °^Ν «, r° 、C 八 CH» 762.9736
-3S6- 1334872 (376) 表 2 發明說明續頁 316 丫 、 X 764.9896 317 。丫N ^CK, 乂 764.9896 318 V* 、 乂 764.9896 319 %、、 W、〇s 908.0734 320 724.9054 321 。丫N CH, 508.6638 322 0<γΝ 〇s 巧。 522.6909
- 387 - 1334872 發明說明續頁 (377) 表 2
-388 - 1334872 (378) * 發明說明績頁 328 *'-* CH. / % 584.8029 329 〜> 〇 丫 ^CH. 乂 726.9214 330 °γΜ k 乂 726.9214 331 γ η 办*專 °γΝ k 乂 726.9214 332 °γΜ 、 丄. CH, 740.9484 333 V ^ W 你' 688.8284 334 。丫 N 〇S «><^0 OS 564.6849 -J89- 1334872 (379) 表 2 發明說明績頁 335 " 〇^N CH, 550.6578 336 〇. ^ 一。.τ、〇 。賊。 820.9918 337 °γΜ ^ :><0 *SC 710.8784 338 V 746.9089 339 1T5% ΟγΝ 〇s CHj 710.8784 340 V： 、:入 CMj 〇S 590.6823 341 。丫N »s X° H’C^CH, 716.9261
-390- 1334872 (380) 表 2 發明說明續頁 342 〇 一 V v r° 539.675 343 尸一、 ！。VN 〇 。氣 772.9473 344 y- 又 rV〇 HjC、 〇 n 731.938 345 Jr^ X τ Λ VC% 731.938 346 e 。ίίτζ 〇s 731.938 347 .^CtnxJt^ °γΝ 、 546.7132 348 "V" 乂 :χ 606.7662
-391 - 1334872 發明說明續頁 (381)
•392 · 1334872 (382) * 2 發明說明續頁 356 |〇 :恭等 -...V ^ 'c'ck 726.9214 357 °γΝ ^ »S<： CM, 726,9214 358 O^N CH, V CH, 580.7279 359 CH, 639.799 360 Y 、 538.6902 361 丫 、 562.7562 362 Ύ， 。丫Ν ^CH, 566.7444 - 393 - 1334872 (383) 表4 發明說明續頁 結構 名稱 Ki*範圍 一 Ά。 Ία u 。 °〇 iBoc-G(Chx)-P(4t- NHiBoc)-nV-(CO)- G-G(Ph)-Am A (2-C02)PhC0- G(Chx)-P(4t- MeNHCOPh(3- OPh)-nV-<CO)-G- G(Ph)-Am A .u ° Ό 旧 oc-G(Chx 卜 P(4t- NHS02Ph)-nV· (C〇H3-G(Ph)-Am A 9。 u 。 °ό iBoc-G(Chx)-P(4t- S^Ph)-nV-(CO)- G-G(Ph)-Am A iBoc-G(Chx)-P(4t- MeNHCOPh)-nV- (CO)-G-G(Ph)-Am A s 旧 oc-G(Chx)-P(4t· MeNHS02Ph)-nV-(CO)-G-G(Ph 卜 Am A ζτ°Χ5 ’丫益:本寸 iB〇c-G(Chx)-P{4t- MeNHC0Ph(3- OPh))-nV-(CO)-G- G(Ph)-Am 8
-394- 1334872 (384) 表4 發明說明續頁
結構 名稱 Ki-範圍 — p * …· «丫〇 (2-C02)PhCO-G(chx)-P(4t-flft Pht)-nV-(CO)-G-G(ph)-Am C X^r。 义丫亞ψ吖Λ. ό 旧 oc-G(Chx>-P(4t-NHS02-(4Me)Ph). nV<CO)-G-G(Ph)-Am B 工丫《租兮· 旧 oc-G(Chx)-P(4t·· NHS02-(3CI)Ph)-nV-(CO)-G-G(Ph). Am B Ά 〜又丫 士夕，，。。： 0 ή。工人人，rny^ u 0 Ό iBoc-G(Chx)-P(4i- NHS02-(4- NHAc)Ph).nV- (CO)-G-G(Ph)-Am A Ar 义。欲ψ甘 iBoc-G(Chx)-P{4t- NHS02-<3,4- diCl)Ph)-nV-(CO)- G-G(Ph)-Am 8 9〇 人 iBoc-G(Chx)-P(4t-脉,-1-Np〉-nV-(CO)-G-G(Ph)-Am B '^ V">^V' ? '〇 〇 υ 0 Ό iBoc-G(Chx)-P<4N NHS02-2-Np).nV- (C0)-<3-G(Ph)-Am B
-395 - 1334872 (385) 表4 發明說明續頁
結構 名稱 κπ範園 —— iBoc-G(Chx)-P(4t- NHS02-(4CI)Ph)- nV-(CO)-G-G(Ph)- Am 已 。知。 u '。。0 iBoc-G(Chx)-P(4t-NHS02-5(2,3-二氫苯 if咬喊 ))-n V-(00 )-〇-G(Ph)-Am B 0 ό 旧 oc-G(Chx)-P(4t· NHS02-6(4-OMe)香豆素）-nV-(CO)-G-G(Ph)-Am B 0-CH- φ0 ，’丫^2^ 甘. iBoc-G(Ch-； P(4t-脲-Ph(4-0Me))· nV-(CO)-G-G(Ph)-Am A Φβ ’丫获Ψ_ύ&， iBoc-G(Chx)-P(4t-脲-Ph(4-CI)hnV-(CO)-G-G(Ph).Am B Φβ '上丫飞々, 旧 oc-G(Chx)-P<4t· 脲-Ph(4-CI))-nV-(C'〇)-G-G(Ph)-Am C 鋼 |:、^。 φ0 ^丫才坏甘· iBoc-G(Chx)-P(4t-m -Ph(4-Ac))-nV-(CO)-G-G(Ph)-Am B - 396· 1334872 (386) 表4 發明說明續頁
結構 名稱 Ki»範圍 iBoc-G(Chx)-P(4t-脲-Ph(4-Ac»-nV-(CO)-G-G{Ph)-Am B ?μ* %。 iBoc-G(Chx)-P(4t- NHS02-Ph(4- OMe))-nV-(CO)-G- G(Ph)-Am B 工丫士5¾ 1 ，'C 入 cup人 Μ^γ^Ν^γ^Ν>^ΝΜ, 0 °ό iBoc-V-P(4t- NHS02-Ph)-nV- (CO)-G-G(Ph)-Am B s。 Ά+έ’Λ i 0 ό 0^μΛΥΛ-^ΤμΥΛ^ iBoc-G(Chx)-P(4t- NHS02-1Np)-nV- (CO)-G-G(Ph)-Am B 。0人人3^飞"—^Μ， iBoc-G(Chx)-P(4t-NHS02-8-喹啉）-nV (CO)-G-G(Ph)-Am B 甘· (2,5-diF-6- C02)PhCO· G(Chx)-P(4t-NH- iBoc)-nV-(CO)-G- G(Ph)-Am A f Q^f 〇 。。0 (2,5-diF-6- C02)PhCO- G(Chx)-P(4t- NHS02-Ph)-nV- (CO)-G-G(Ph)-Am A
- 397 - 1334872 (387) 表4 發明說明績頁.
結構 名稱 Ki_範圍 r* (3f4-dia-6-C02)PhC0-G(Chx)-P(4t-NH-旧 oc)-nV-(CO)-G-G(Ph)-Am A P α 丫 U ° 。0 (3,4-dia-6· C02)PhCO-G(Chx)-P(4t-脲 iPh)-nV(CO)-G-G(Ph)-Am A 〇r° iBoc-G(Chx)-P(4t-脲·P-COPhJ-nV· (CO)-G-G(Ph).Am B f Q^r° 甘， <3f4-diCI-6- C02)PhCO- G(Chx)-P(4t- NHS02-Ph)-nV- (CO)-G-G(Ph)-Am A Ό i。。 iBoc-G(Chx)-P(3,4 iPr)-nV-{CO)-G- G(Ph)-OH A 〇S 0 0 L 0 0 iBoc-G(Chx)-P(4t- Chx)-nV**(CO)-G" G<Ph)-Am Θ CH, Ο O L Ο O CH, iBoc-G(Chx)-P(4-diMe)-nV-(CO)-G-G 乂 Ph>-Am A
-398- 1334872 (388) 表4 發明說明續頁
結構 名稱 Ki*範圍 …… Q ^ 0 CH, 0 0 L 0 0 iBoc-G(Chx)-P{4- 8n,4-Me)-nV-(C0) G-G(Ph)-Am B OH, ο 0^0 0 〇i iBoc-G(Chx)-P(4-螺環戊坑 )-nV-(CO)-G-G(Ph)-〇H A .’ ..°。0 iBoc-G(Chx)-2-氮雜雙環[2.2.2] 辛-3 -. .C.O-nV· (C〇H3‘G(Ph)-Am Θ 〇 0 0 0 A iPrOCO-G(Chx)- P(4-0tBu)-nV- (CO)-G-G(Ph)-OH A 十 Λ 父 CM, - 0 0 0 0 〇s 新戊氧基（c〇)· X3(Chx)-P(4-OtBu)-nV- (CO)-G-G(Ph)-OH B Q\ 〇 0、0 〇 新戊氧基（co)-G(Chx)-P<〇H)-nV-(GO)-G- G(Ph)-OH B 0 0 i 0 0 乙氧基（CO)-G(Chx)-P<OH)-nV-(CO)-G- G(Ph)-OH B
•399- 1334872 (389) 表4 發明說明續頁.
結構 名稱 Ki_範圍 iBoc-G(Chx)-P(4,4 diMe)-nV-(CO)- G-G<Ph)-N(Me)2 A iBoc-G(Chx)-P{3,4 iPr)-nV-(CO)- G-G(Ph)-N(Me)2 A ，'痛， 旧 oc-G(Chx>-P(4-螺環戊烷 ： )-nV-(C〇)-G-G(Ph)-N(Me)2 A i8oc-G(Chx)-P(4c-Me.4t-Pr)- nV-(CO)-G-G(Ph)-N(Me)2 A iBoc-G(Chx)-P(4,4 diMe)-nV-(CO)- G-G(Ph)-OMe A ，痛《 iBoc-G(Chx)-P(4-螺環戊烷 h nV-(CO)-G-0(Ph)-0Me A iBoc-G(Chx)-P(3t-Me)-nV-(CO)- G-G(Ph)-N(Me)2 A -400 - 1334872
(390) 表4 發明說明續貝. 結構 名稱 K”範圍 〇\ 0 0 J 0 0 CH, CH, iBoc-G(Chx)-P(4,4 diMe)-nV-(CO)- S(Me)-G(Ph)-OH A OS 0 〇 ^ V 0 OS iBoc-G(Chx)-P(4,4 diMe)-nV-(CO)-S- G(Ph)-OH Θ 〇， 。。/。〆《,。 iBoc-G(Chx)-P(4,4 diMe)-nV-(CO)- G(Ac)-G(Ph)-OH C w3 N-Me-G(Chx)- P(4,4-diMe)-nV- (CO)-G-G<Ph)- C02H C «, 0 0 > 0 0 〇S iBoc-G(tBu)-P(4,4- diMe)-nV-(CO)-G- G(Ph)-N(Me)2 A 〇S ο o l ο o . 〇s 旧 oc-G(Ch)〇-P(3,4 (diMe-環丙基）)· G((S,S)-Me-莩丙基HC〇h G-G(Ph)-N(Me) A ck, ο o y ο o U iBoc-G(Chx)-P(6S- CEM)-nV-(CO)-G- G(Ph)-N(Me)2 A
-401 - 1334872 (391) 表4 發明說明績頁.
結構 名稱 Ki*範圍 CH, iPoc-G(tBu)-P(4,4- diMe)-nV-{CO)-G- G(Ph)-N<Me)2 A CH, 0 0 ^ 〇 0 .% i8oc-G(Chx)-P(6R- CEM)-nV-(CO)-G- G(Ph)-N(Me)2 A fV： . 0 iBoc-G(tBu)-P(4,4- diMeH^(C〇H3- G(Ph)-N(Me)2 A :Κΐ^^α$， ((R)-l-Me-iBoc)- G(Chx)-P(4(4- diMe)-nV-(CO)-G- G(Ph)-N(Me)2 A iBoc-G(Chx)-P(5- c/t-Me)-nV-{CO)- G-G(Ph)-C02H A γ^ί^Ίν1。 0 0 0 0 U iBoc-G(Chx)-P(5- cis-Ph)-nV-(CO)- G-G(Ph)-C02H B y"。人 ' O 0 > 0 0 iBoc-G(4,4- diMeChx)-P(4,4- diMe)-nV-(CO)-G- G(Ph)-N(Me)2 A
-402 · 1334872 (392) 表4 發明說明績頁.
結構 名稱 Ki*範圍 丫激4在 1 ο ο ο 〇 iBoc-G(l-MeChx)- P{4t4-diMe)-nV- (CO).G-G(Ph). N(Me)2 A iBoc-G(Chx)-P(3f4 CH2)-nV-(C0)-G- G(Ph)-N(Me)2 A Ύ。又^r"^_»。 。:，° M，C N—i ,CM, 0 "ch, iBoc-Chg-Pip-nV- (CO)-G-G(Ph). N(Me)2 C iBoc-G(Chx)-P(4,4 diMeH«-(CO)-G- G(Ph)-N(Me)2 A iPoc-G(tBu)-P(4,4- diMe)-L-(CO)-G- G(Ph)-N(Me)2 A 太又 X^r^lr^orvV 〇 0 0 0 Ακ. 1 0 iPoc-<3(tBu)-P{5- c/t-Me)-nV-(CO)- G-G(Ph)-N(Me)2 A ((R)-l-Me-iBoc)- G(tBu)-P-{4(4- diMe)-nV-(CO)-G- G(Ph)-N(Me)2 A
-403 - 1334872 (393) 表4 發明說明績頁.
結構 名稱 Ki_範圍 (S)-l-MeiBoc- G(Chx)-P(4,4. diMe)-nV-{CO)-G- G(Ph)-N(Me)2 A 為 iBoc-G(tBu)-P(4- cis-Me)-nV-(CO)- G-G(Ph)-N(Me)2 A iBoc-G(Chx).P<4- cis-Me)-nV-(CO)- G-G(Ph)-N(Me)2 A iBoc-G(tBu)-P(5- cis-Me)-nV-(CO)- G-G(Ph)-N(Me)2 A 旧 oc-G(Chx)-P(5-cis-Me)-nV-(CO)-G-G(Fh)-N(Me)2 A 1 0 0 l 0 0 i8oc-G(Chx)-P(t- 3Ph)-nV-(CO)-G- G(Ph)__e)2 B Y"。又 ^iArvV o o l o o 旧oc-別（He)-P(4,4 diMe)-nV-(CO)-G-G(Ph}-N(Me)2 A
-404- 1334872 (394) 表4. 發明說明績頁.
_ 結構 名稱 Ki*範圍 iBoc-G(Chx)-Pip(4 嗎啉基）-nV (CO)-G-G<Ph). N(Me)2 3 丫。 iBoc-G(l-MeChx)-P[3,4-(diMe-環丙基）]-nV-.(CO)^G-G(Ph)-N(Me)2 A 丫。又笑《 1 〇 0 > 0 0 iBoc-G(l-MeChx)-P[3,4-(diMe-環丙基）]-L-(CO).G-G(Ph)-N(Me)2 A ΝΓ’《ί：^^γ iBoc-G(tBu)-P[3,4- (diMe- 環丙基）]-L· (CO)-G-G(Ph)-N(Me)2 A i8oc-erythro-D,L- F(beta-Me)-P{4,4- diMe)- nV-(CO)-G-G(Ph〉· N(Me)2 A ((R)-1-Me)iBoc- G(1-Me€hx)-P(3,4 (diMe- 璆丙基）]-nV-(CO)-G-G(Ph)-N(Me)2 A 減 在 〇 0^0 0 〇S iPoc.-G(tBu).Pt3,4- (diMe- 環丙基）]-nV-(CO)-G-G(Ph)-N(Me)2 A -405 - 1334872
(395) 表4 發明說明續頁. 結構 名稱 K”範圍 ο 〇 i ο 〇 H#rf iPoc-G(t8u)-P[3,4- (diMe- 環丙基）]-L-(CO)-G-G(Ph)-N(Me)2 A OH, 0 0 > 0 0 iBoc-G(tBu)-P(3,4- CH2)-nV-(CO)-G- G(Ph)-N(Me)2 A 丫 CH, ο 0 > 0 0 iBoc-G(Chx)-P(3,4 CH2)-nV-(CO)-G- G(Ph)-N(Me)2 A 0 0 ) 0 0 iPoc-G(tBu)-P(3t4- CH2)-nV-(CO)-G- G(Ph)-N(Me)2 A 〇S ο ο > o . o 〇» ((R)-1-Me)i8oc- G(tBu)-P(3,4- CH2)-nV-(CO)-G- G(Ph)-N(Me)2 A CHj 〇 o y ο o 〇S ((R)-1-Me)iBoc- G(1-MeChx)-P(3.4 CH2)-nV-(C0)-G- G(Ph)-N(Me)2 A -406 1334872 (396) 表5 案明說明續:頁: 結構 MW κβ範圍 丫H 、 八 507 Β 0丫 Ν 1 ^r° . 481 Β h〜CHi ::杂女， ，4?n ch> 1 CH, 473 C ::翁少 "χχ; ' 586 3 ^ύ"Λγν >τγγ"〇° y 497 C r 483 C ^τ"Λν γγν^ο S〇 。+ 481 c -407- 1334872 表5 發明說明續頁.
Η〜C' 一 〇丫 μ 479 B Ύ, :身少’ VN A m,c^o 507 A Ύ, cx^rxjr’ Oi^^N CM, 521 A Ύ, CkSrxV^ u 丫 CH· H，S、〆·.） 612 A HVHl Ck£rNxVNM· Ά, 533 A Η,Ά p^a^TNANN· VN V m3Cv^〇 ^0,, 569 A V X; 557 B
-4〇8 - 1334872 (398) 表5 發明說明續頁 521 C 0丫- 1 丫。 555 A n ^TnyVn ^°rV〇° S° 497 C €b^X'^f 丫 X 569 6 O^Xir 丫_ 、 X 533 8 〇=0 ° 乂。 519 C 621 Θ °T^ •409· 1334872
(399) 表 5 Η 〜CH, .* \ Q 9yvVn" -Λ0 V 392 C Η〜CH， ^VnyVh: rC。。 418 C *%c 叩 〇*, 509 B X0 493 C α^τΝ/τ X。 507 B 567 A M«cvCHi airxVM* M>c^0 «a, 519 A 發明說明續頁
-410- 1334872 表5 發明說明續頁
一 〇^令 X、 519 B α^Γ ¥ 535 B -，VM， 523 C -，〜ch， r$VrVH: ^°0 V° ；·!>7 M>w CM, 4S2 B MlCXM；。 α^τΝΛΝΗ· VN A :x . · * 547 B Η,<=γ〇 519 A o^V «.c^o 505 C -411 _ 1334872 (401) 表5 發明說明绩頁 —-Ογ,Ν CH, 494 B 〇γ·Ν t>5 4CsyN 480 B M>CS/CHl :办女 O^-N CM, r ,Cw, 466 C M〜w， 〇s 493 B ^yC 。 C. 505 B ^ 〇 H,^0 491 B 4女， O^N CH, M*C^O CM, 541 δ -412· 1334872 (402) 表 5 發明說明續頁
478 C Ο^τ'Α· ^v* 555 B 丫 .X 554 B 0丫 N 465 G HP、广， 〇ί〇τψ" <%5s^« 〇S -¾.. 520 A στ 558 A 〇 9y\V^· ^r°° V 532 A
-413 - 1334872 發明說明續頁 .
(403) 表 5 Q^N "σ0 547 8 CX^T^ 〇γΜ ▽ σ。 547 Θ Ηίγ° 〇S 553 A ’ MV*， :在彳Γ QyN ^ cr 520 B x° 521 A 543 C ^x^rxV· 丫 1 569 B
•414- 1334872 (404) 表5 發明說明續頁
cvci^ 507 Θ 522 B /讀女 ^ <3γΝ CM, 606 C HlCvCM, c^OXt ΟγΝ =H, Mac 丫 〇 CM, 433 B V、/、 .·、《·. ΟγΝ CH, MJC>Y^0 ?M, 467 C 〜VHl α^άτ °^γΝ 507 B CH* 572 A
-415 - 1334872 (405) 表 5 發明說明績頁.
一 cgai 718 C >7 547 A 666 B γ 0 540 ' C Qx^r^xV 〇丫" ->r 554 Θ q^n ' 丫 540 B Q^rN/rN ' 632 B
•416- 1334872 (406) 表5 發明說明續頁
.. V σ 580 B 552 A 丫 cr 592 A o^r CH> 518 A H〜％ 506 A σ 532 A 581 B
-417· 1334872 發明說明績頁 (407) 表 5
-δ 566 C CX^rxV· 599 B o^rxV· 553 B 568 B -7 566 A Ο" 566 A RT 644 A 1334872 發明說明續頁 (408) 表 5 ^rVV- 一pnr》'々 543 C 574 A 〇γ^ 534 C cx^r々_ 丫 549 B a^r'xV' xY 562 A 662 A >r 563 8
-419· 1334872 (409) 表5 發明說明續頁
-420- 1334872 (410) 表5 發明說明續 -· Υ X。 574 θ c^y女 561 Β 533 θ .飞心xV 5丫； 丫3 493 C CX^r々 x1^ 546 A cx^nV 561 A νΥΝ ^ 505 Β -421 - 1334872 (411) 發明說明績頁
〜A 490 3 古:， ::c〆。 CM, 539 C 丫， 532 A 561 A ^Ck^T'xV ->^ 573 A Qx^rxV ^k-X" 567 A Qx^vrV 581 A -422 - 1334872 (412) 表5 發明說明續頁
一 VN X0 608 A >r 587 θ | >r 561 8 X 581 A ->r" 573 A . 624 A X 547 A -423 · 1334872 (413)
表5 發明說明續夏； ->?' 583 A •arf CX^r'xV' 。丫- I~* 545 B 609 C .細 >r 549 C 575 C αΝ 613 A cr 573 A •424 1334872 發明說明續頁 (414) 表 5
.一 561 A 625 A 0. ；>r 666 C Cx^r々. X。 588 A ανα cx^y^ °^Η ^ -αΝ 599 A X 573 A α^τ々 γ α X 587 A -425 - 1334872 發明說明績頁 (415) 表 5
·本 615 A ΗίχΜ,。 <WN 7 气； CH, 535 B »s 561 A 叫)c a!bir 531 A o^'xV 丫 -灯 • * 651 A 丫 V 506 A 520 A -426 - 1334872 (416) 表5 發明說明續頁
- 丫 CT 546 A 〇 602 A 549 B τ 〇 α^τ女 f 587 A 561 A 517 B 、VMl ::多會 v^T 491 B
-427 - 1334872 (417) 表 5 發明說明續頁
Ύ， --°XJ 533 B «1cs/CHl ::^^Τ 會 507 A 598 A 535 A O^T'xV· 。·^_ χ· 561 A Crr 633 A M〜C' :必會 〇wN CMi :x 497 C
-428- 1334872 發明說明續頁
(418) 表 5 一 °VN 607 A u 丫丫 574 Β n^r"rV· ^γ-^〇 0 V-0 β'^Ν LJ 〆、 518 δ O^rxV ^ 580 C -ο 544 δ Μ X， 562 A 561 A -429 - 1334872 (419)
表5 發明說明績頁 • V Cr. 587 A < 533 A α： 559 A HjCV^Ch, α^τ會 °γΜ 人 ：iV° CM, 557 C σνα >vcrMxVN 0丫 N -X0 535 A H，y=H， P p N,C CH, 535 3 >r 547 A
-430- 1334872
表5 發明說明績頁 一 546 A CT" 546 8 -ίτ 523 B Ύ，。 c^Srxy·· r 663 C ·,々，. *,« -**· ·ν·,。 :::=^ 女， **,e c-. 637 C .H^CH，. ：；==ς£τ<τΝ"' ΟγΝ CH， H,C 521 δ HVHl 。 Ο "’ V ^α〇 573 B
-431 … 1334872 (421) 表5 發明說明續頁
V 。 α^τ々Η: Cr。 H,S 559 A MlVHi ::丨会女’ Crr 533 A Ύ. Cx^T々"， ςτ CM, 573 B M>cyCH， Qx^n^tnm, H>c-7C° H,C CM, 595 B M-CXCM,。 c^rxJrM, 〇丫" M*c 1h, 575 A m-cVCH* α^古， F P H,C CH, 560 Θ H，CVCM, :条tr O^N ΡΛΡ η^-7<Ν H,C CHj 534 C • 432- 1334872 發明說明續頁
(422) 表 5 結構 MW Ki*範圍 〇γ« 1 X0 727 A 类 Χ〇 727 A r。义 J .。。0 753 C ^ 〇<Λ//νΎγ^0 。。0 753 B HApCH, ,°^〇S h,^AA|^0-'V ο 〜外 HjC 〇-Λ^ν^Ύγ^。 .。。0 745 A MAp〇i 。。0 745 A p^L-oi, 。。0. 759 C
-433 - 1334872 發明說明續頁,
—0 C^rAj^-N^YV^o ...-——. 〇 0 0 759 6 669 Β 669 A Ά〇〇° 554 C ^。。V 。 610 β 而鼻 μ ^ H_p^〇 CH, 711 A 私專 ΡγΝ X0 713 A
-434· 1334872 發明說明績頁 (424) 表5
-435 - 1334872 發明說明續頁
(425) 表 5 «ApCH, ^ 一 ο<Λ^γ\々γ^〇 ··-' 0 °〇 745 C JcA 人 γ-p。 。。0 745 C ^^ScH, H：Csl^O, ^ 。。0 745 C 哄 °<ΛΛ/'^υυ^〇 。。0 759 C 私。;C v '。。0 . 759 C %， "VVorV^ 。。0 759 C 668 C -436- 1334872 (426) 表5 發明說明績頁. ?Γ。。心 0 \ 〇 0 636 Β cyN 733 A 767 θ 626 Β 彳<γ>γ^0〇、。 。 715 C >fYV"〇0 γ 0 715 A .今ΐίΆ^ί^ Χ°ϊ^° s° 。 699 Β 437· 1334872 發明說明續頁 (427) 表 5
χ贫。。V 0 725 A h：cxch· Ο 0=S^N CHj cy 781 δ H.C 'CH, Ά S ^XrQ Λ' ° °ό 743 3 V， …^os' > ；Λ 〜〜 0 Ό 743 C :^ΫΔ rr .0 Ό 743 A 中Γ a /。〜，， 。。0 757 8 ：^:^〇' /Γ ¥ 757 C -438 - 1334872 發明說明續頁
(428) 表5 .......-；ί·ΛΛ^τ·ν^〇 。°ό 757 8 ：γγν^〇〇 y_〇 〇 715 A y_。 〇 715 A 彳。卜。 。 701 C 0 >^0rV^〇0 v 0 701 A )«〇 W/ 713 A 739 A •439 - 1334872 發明說明續頁
(429) 表5 >f°rV^〇° γ ° 741 C >rY^° S° 0 715 C ；τΝ〇〇ό 837 8 Ά古 751 A _Λ - <。Λ 725 C 711 C 737 A
-440 - 1334872 發明說明續頁
(430) 表 5 .- * X。 775 A 1 "Wv^o。、〇 。 729 A 1 々0vV"。0 k 0 729 A 々γνν卜0 〇 715. A 2 - 775 A 739 A Φ^( 713 A -441 - 1334872 (431) 表 5 發明說明續頁
f '0 :麵4: CHj 719 A H^Y^O。：、。 Η〆、 V ^ 。）一CH, 719 A ^ ?0 ΆΤ'Ύ 入 v ^ 〇 )-〇S H; 719 A <yN ' X。 773 A 4:, ΟγΝ CH, 丫。 M1C CM, ' 727 A "V"· 。9 h,c "Ύ"、ο η h,c ch, o^n ch, ;χ, 727 A Ύ' 。 。Q °丫《 CN, 'c 丫。 c-, 727 A
-442- 1334872 發明說明續頁
(432) 表 5 專 787 A 。丫、 X0 V 809 C \ ° 709 A -^~\ η ,0>fNY^Y，'lv^'N>VN·' ^〇0 V 。 X0 769 B 〇&☆專， V 723 C 丫- -C ct 713 A tsS«^- S. - ^ v k r 723 A
-443 - 1334872 (433) 表 5 發明說明續頁
〇 k ° 。 丫 723 B 771 C " -C X. 741 A QyN h.Cv^〇 Ά C«i 725 A \0 745 A .¾ 716 A C ^S ° \ 733 A
-444 - 1334872 (434) 表 5 發明說明續頁
丫: 一 'CY 713 A σ ^ 753 A Ύ— iC ®· 726 A γ 712 A 丫· β - 771 -8 -Τ" Λ· cr 804 A r 726 A
-445 - 1334872 發明說明續頁 (435) 表 5
..丫-一. 、 σ 74-6 A cr ^ 752 A <Λ史、 'ί ^ -c -» 741 A 0^»ΝΗ CM, Kj^^。 Mr ^ 727 A "V . 〇s 699 A %， σ 739 A ^^xVa^· 孑—— 712 A -446- 1334872 (436) 表5 發明說明續頁
:為亡在 Y. 一 > 698 A ^»·· ^ 757 Β •3^*m ^ 790 A Τ' "C^X'* «C 712 A v 、 σ* . 732 A :μ^τ☆以知 w- °*- 〇τ_ 738 A 〇γΝ 1 X。 869 A •447 - 1334872
(437) 表5 發明說明績頁 ….γ! ν X。 785 A γτ ν X。 785 A ΟγΝ ^ X。 785 A 〇γΝ 吣 X。 785 A O^n^r1^ v . 781 A >τγ° 780 A α|ί4 森 3γΝ m-tC 697 C -448- 1334872 發明說明續頁
(438) 表5 森 ·>, 671 C 彳丫 780 A 户〜 Ρ 'Κ 884 A -cR.. 〇 Ο^τφΆ^， αγ1* Ά 855 A Q cvw^Xr- Μ·ί=^。〇 s〇 =^N -n., 757 B "V", 〇 0 ° 0 Q^N CH, ►sen CH, 741 3 、v， o o^rxV^L J- fT" ;^° Xj 779 B -449- 1334872 發明說明續貝
(439) 表 5 °y.k -' r 725 A n V ' X。 787 A V W X。 785 A 〇γΝ W X。 737 A X . 737 A 739 A 855 A
-450 - 1334872 發明說明續頁 (440) 表 5
...-^r". x; 826 A Y 857 A 〇3^Vr"a^k γτ ^ X 826 A r 765 A 〇^r'xVa^ Υ_ X。-. 792 A 九丫 V 799 A V^Sv^Q ο ^ 0 ο ΟγΝ k χΝ 784 A
-451 1334872
(441) 表 5 丫: X 750 A ’VN 771 A XH' . ο 0 ν_® 。 ’VN -< 771 A 發明說明績頁
•452 - 1334872 發明說明缋頁 (442) 表 5
結構 MW fCi*範圍 -,CV.CN, =xa **.c CH_ 536 C 508 B T CH- -C CH Ύ.。 τψ、 o 〇VN CM， 601 C :身ψ°Η U。丫 N CH, HjC^'^CH, 587 3 M'V"' 〇^N 494 C h，c 〇 512 C x抑 538 C 1334872 (443) 表 5 發明說明續頁
538 C yt^° S° 522 C >r°T^° V 496 C — 522 C 〇 >TT^0 S° 540 C 598 C Ά 〇5^Ν M，C^O Ά, 480 C
-454- 1334872 發明說明績頁 (444) 表 5
M,CYCM， .......-VN A κ,ς^ο Ά, 508 8 〜a ΡγΝ ^ M.CV° 548 C Η,Ά O^Sr 女 H,c^0 534 8 H〜CH, 丫 \7 M，Sr^。 584 C M，cxCHl pt^£rNA〇M °^H \7 Ί 570 8 ‘^a X 558 C Λ » 讀、 433 C -455 - 1334872 發明說明績頁
(445) 表 5 Η〜A ~ 9vyV^> Λ〇° k 0 V 407 C H〜CH, ^VNxV〇H H3C^T^CHj CH, 393 c MjCVCMi /··.. ^VntV。、 乂。。k 433 c h>cVCHj ^rSrNrV〇H 419 c 〇 9vyV^ 才。。V -. 534 c H»Cv^〇 520 B αίαψ" QyN 11 X〇 534 C -456 - 1334872 (446) 表5 發明說明續頁
QyN 丨丨 一 X。 520 8 HVH-。 H,C hjC^o 550 C h.cvCh, 古 O-^^N HiC H,C 。 536 C Ύ, 设:点、 °^N CH, h5c^0 538 C 568 δ 會 582 C v 厂 Y 570 C • 457 · 1334872 發明說明續頁
—^^會 584 C &πν· »·, 418 C 〇 ::备A、 "V° "« CM 554 C i^〇vnyV0^> -φ^〇° v° :，>r。 M»C CH, 508 C Ύ. H.c^-^0 0 *V 0 <WN ^ X- 494 B Vo VN A :>r0 CH, 562 C Ύ， • n WnxVoh VN Λ Ά, 548 A 458 - 1334872 (448) 表5 發明說明績頁
-459- 1334872 (449) 表 5 發明說明續頁 — % 丫0 CH, 568 C Ύ， H,C^X CH, 554 B H3C^CH3 o^N h3c， 508 8 - Ά Y ；^r° CH, 482 C h>c^ch, :办令 ^γΝ HfiX . 496 C M-CXCM· α^Γ令 死： 522 C 535 c
• 460 - 1334872 (450) 表5 發明說明續頁
結構 MW Ki範圍 °γΝ k 539 B 必Ψ 一 ΎΝ ^=Η, 563 B γκ 、 .^ 567 C 0 561 C HaSoh, 4/¾¾ 〇A^VV^ 0 567 C 0 581 C 495 C -461 - 1334872 (451) 發明說明績頁
654 8 ^yCM， γ 、 549 C οΛΛ/^^ 0 567 C 0c?VyV\^ 0 581 C 為 ψα^〇 γ k 654 C ^ΝΗ Oi, ^ν° »^ο\ 626 Β ΟγΝ 丨丨 X 654 A 462- 1334872 (452) 表5 發明說明續頁
1 535 C 丨 >r° 535 8 丫丫f。。S〇 523 C γγ^。。卜。 523 C QyN CH, ¥ 561 8 。个 511 C X 537 C -463 - 1334872 發明說明績頁 (453) 表 5
<VN 1 X° 554 β 〇γΝ X。 654 A Hf)T 〇〇V W， 626 B ,^ 0 α^τψ 〜 〇.〇Y 〜 sc入 W, 652 B CH, 525 C <5yN 〇S 539 C ^yN 〇s M.S/° H^ 549 C -464 - 1334872 (454) 表5 發明說明續頁
為會Xr ..v 1 X。 641 B 530 C x° 653 B X ? ^Τί""ΤΟ x° 653 S ox^。。" 寒 553 C xVyV、〇 。0 655 C X°i^°° 1° 629 C
-465 - 1334872 發明說明績頁 (455) 表 5
:.·有。。^。 539 C x°T^° S0 521 C >rv^° S° 521 c - n^〇° S° 547 c ΠΥ^°° Ί° 547 c Qy-N 〇S η,ο^ο 590 B Ά cV,N 〇*, 590 B -466 · 1334872 (456) 表5 發明說明續頁 X 641 δ 滅ί/i 0 565 C M,c CH 0 579 C 644 C 0 + 587 C QyN S χ° 654 8 tVN " χά 716 8
• 467- 1334872 (457) 表5 發明說明績頁
668 B χ η 670 A 。在 fJ〇〇 χτ 666 C y o o ^^nJ00 'λ0 666 C X. 630 B <γΝ 1 x° 531 C >rvy^ *γ °ό 563 C
-468- 1334872 (458) 表5 發明說明續頁 ：ri^° S° 537 C 〇s HjC^O 575 δ 〇γΝ 〇S HA^o 591 Β CM, ^SC^O 586 C 〇γΝ 〇S 586 C 、c广 ^τΧτ^° 〇γ» 585 Β Vs ΟγΝ Ο, 563 Β -469- 1334872 (459) 表5 發明說明績頁 γ Δ 547 B γ 。 VN 519 C T。 。S0 〇 U NM 〇\ rtpX〇 HiC C^ 640 B X 546 B X丫. 646 B Μ·νΜ· 〇 h,c>^vx[tn』n〜ck， <>ΐγ-.Ν CH, ：：-：Υ° CH, 594 C Υ 〇 〇 ->=>ζί?νψ认〜^ Qi^N CM, 592 8 -470- 1334872 (460) 表5 發明說明續頁
533 C χτ 545 c 7 ό 659 B 609 A QyN k X。 635 B QyN 丨 1 0 、〇 685 B °γΝ k X。 519 C
-471 - 1334872 (461) 表5 發明說明績頁 丫 k 一 X。 621 Β Η〜W 嘴。。V 521 Β 〜μ α^ί^ν Η〜。 h?L, 547 Β T 。 573 Β ^<ν° 609 Β χτ 547 Β X 719 θ -472* 1334872 (462) 表5 發明說明績頁 "χ° 719 C cyN ‘ x° 653 Β •tx^nV^ V X 597 8 cyN k X。 697 A ^rxjr以- X。 619 Β γ V X。 651 C 為ψ〜又 X。 592 Β
-473 · 1334872 (463) 表5 發明說明續頁
_一 1 Μ^° 587 C 〜°1， α^τ 會， ΗΑ^〇 m^L, 563 Β 〜A oSy^^ 589 C X。 621 C °γΝ W .χ° 519 C 九丫 597 Θ Ά 549 C -474 - 1334872 (464) 表5 發明說明績頁 Ύ， --W ^ 535 C 身 〇i, ,ν ο, 521 Β 〇 QyN CH, Μ< 519 C X 689 C 1 611 C 9γΝ X。 600 C y 丫 595 3
-475 - 1334872 (465) 表5 發明說明績頁
MVM·。 一XI CM, 〇 )—CH, H,C 541 C ^yCM， °^N CM, ：τ M1C CM, 549 B >^nV一 x1 593 C QyN X3 680 3 559 C ‘。 559 C cx^nV^ γ- 、： X 573 B
-476- 1334872 (466) 表5 發明說明續頁 644 C ^YV^r^ YVV^o0 v 537 C ^〇 X。 627 C γτ X 609 δ 1 C^lvVf<^^'Y〇 V V χ° 664 8 〇γΝ k X。 650 C .ο^τψ-γγ Χ〇 661 Β -477 - 1334872 (467) 表5 發明說明績頁
q r 571 C X , >rr广 S。 661 B cyN W X。 607 B 625 C -V"· 〇 cx^Siy☆一。"’ °W^N CH, M.c^^〇 M»C CH, 575 B .Ύ， CX^r々一， 〇γΝ CH, ♦SC 〇 M，C 乂CH, 575 B -•CXCM， 。 575 B -478 - 1334872 (468) 表5 發明說明續頁
H>CVCH* CH, ..-.. 575 Β "CXCM· C", 559 8 M-VH- CM, cr 573 θ 、c>r 0 〇XrxJr^ y 637 Β α^τ 473 C 丫 w 559 Β γ·· 嗶 X 549 C
-479 · 1334872
(469) 表5 發明說明績頁 X 587 C 547 C °·γΝ X。 547 B c^njr^ 573 C ο^ύτ" X。. 573 C X 607 C Ύ' 595 B
-480- 1334872 (470) 表5 發明說明續頁
-7 581 8 丫 1 609 θ 6 629 C 694 C 605 C 579 C 627 C
•481 · 1334872 (471) 表5 發明說明續頁
563 C 571 C o^V〜 X 572 B 九Υ兮。。Υ 551 C 厂 .丫 609 C Γ 593 3 Οί WvV^ 0 X 0 7 593 C • 482· 1334872 (472) 表5 發明說明續頁
__ V 613 C Y。 593 β Rx^yxy^ V 1 >r 581 C M^VCHi 0¾^ CM, ><〇H' CH, 571 B Hfi WvV^F 猶。Λ。 577 C 丫 p ,c 〇yvV^p »》。V 615 C °γΜ ‘巧 ΜΑ^〇 MP CH, 571 C
-483 - 1334872 (473) 表5 發明說明續頁
。 ….V V CH, 571 C f\ QyN 、外 CM, 545 C A . 〇 CX^TT °γΝ ‘cm, VAo, 633 C ’ ^ 〇5ύΛ^ °γΝ :y。 Hfi o\ 585 Β Ο^ζτψ^ ^〇s 587 Β γ V Η^° Υ ο, 647 Β ^WvV^c, ，S: 512 C -484- 1334872
表5 - (474) 發明說明績頁 575 C 6γΛ^ 九 ΎΥ^. 1 658 C , $νγν^ 人νν4。。S〇 。Vf 0 ' 621 C i $vvVNs^ 人。丫S 〇 Q\。 0 565 C α^τψ 〜 *VN ^ χ 572 A ν % 〇\ 587 A Χχ^τψ 〜 V 、 :¾° 587 B -485 - 1334872
-486 - 1334872 (476) 發明說明續頁
600 B VX°·· ΎΝ 、 628 A 、cxcv VM Μ s H*C 556 B X 。 O^Vxfr 一· 5y- 、 674 Q q^NM 巧 579 C .暴亡-rf γ'- 'V -C CH. 537 C X 671 C
1334872 (477) 表5 發明說明續頁
^rrVV^ -^ ^ X。 583 C ^y0"' 587 8 )? 601 8 Q^N 〇S 623 B 7 ° \ K 621 A $yyV^ ^Y1 °° > d^〇 645 C α^τψ 一 v 、 664 B -488 · 1334872
(478) 表5 發明說明績頁 一 HA^N 573 C V >r 559 C 〇 γΜ 、 C'CVcJ〇 々 I 847 8 c^rty 〜’ V" ' 651 B CX^T'xV^ 547 C α^τφτ^ / 561 B α^τφτ 〜 561 B 1334872 (479)
表5 -- V 546 C o^r'xV^ Υ 545 C a^'xV-r>： >r" 633 8 >r 681 C X. 561 c γ 、 X) 598 B U- 583 C 發明說明績頁
1334872 表5 - (480) 發明說明續頁
>c^·☆，一 567 C >r · \j 539 C V 519 C "VM-。 Vv"tV"^«· X, 708 B 649 C Μ〜CH， :办ψ 一 <^Ν H>° HjC CM, 561 B T 0 必々一 461 C -491 - 1334872 (4.81) 發明說明續頁
531 C Qx^yVt^ 丫 606 A Ο^τφΆ X 606 A 丫- 592 A α^"β χ 666 C ν ‘ Cr· 625 8 Qx^Vr^ v W 6 640 B
•492 - 1334872 (482) ύ 發明說明續頁
-· J- w ό S54 B ΎΝ 、， 698 B O^y-xV^ .δ 654 B cga义 758 C Ύ: 〇 :，x^r"xfr— VH 、 638 A Qx^rxWr γτ Ί r 683 B vL ^ r 593 A •493 · 1334872 表5 (483) 發明說明績頁
X 621 A X 607 B y U* σ。 627 B M，CV^CM, ' / *· 、办^PvntVn's^^CMi 〇 V 〇 〇ϊϊγ^Ν ^CMj X) 586 A OS 534 B α^τψ 〜 ΟγΝ 〇S 560 C Οχ^τψ^ 丫 w 621 A
-494- 1334872 (484) 發明說明續頁 士 ·* 衣） M>VCH* .::泰 VN 、 CM, 616 Β V 、 cr 572 A M>Cy〇S V o， 547 C ,V 〇γ “ w, 561 C 〇yN ：^r° 〇s ..- 521 C α^τ^τΛ γ· X。 620 B Ο^ηφτ 认 丫 X。 578 8 -495 · 1334872 表5 (485) 發明說明續頁
。 …喊A 一 560 A 一 V 、 «,<νΝ 620 A <r 618 B v W cr 632 B y J" -V 662 Θ Ο^γχ^ά V ^· /' 592 B / 590 B
-496- 1334872 (486) 表5 發明說明續頁
、 690 B 『， 609 B 〜〇s 749 B α^φτ 為 648 A 783 B 783 B xT 634 C
-497 · 1334872 (487) 表5 發明說明續頁 一 V ' X。 648 C Κ 634 C xl 649 C r 629 C * X。 657 C X 。 QyN U- X。 614 A 3rv3f X。 702 8
-498- 1334872 (488) 表5
....V ^ X0 702 A H，C CH, 675 8 Ά 。 γΝ 、 X 647 B ’ Η〜CH_ — %八 CH* 568 C χ 619 C 482 C -« 576 C 發明說明績頁
-499- 1334872 (489) 發明說明續頁
X。 617 8 651 C <*c „ rYW^- >νχ^。S。 …do〜 637 C 〇D^r^0r^ *丫 W 684 B v -.¾ 685 B v w 698 B 1 605 B -500- 1334872 (490) 發明說明續頁 620 θ 672 C Q^^yVSt^ - 1 CT 620 Β 9y 1 r 594 Β ι <r 606 Β 580 C 532 3 •501 - 1334872 (491) 發明說明續頁 --丫 〇r. 572 Β .$中γ 738 A α^ΓΊφΓ^。 xr 兑 718 Β >? ' 664 Β X 。 α^η^ι 〜 X0 614 Β α^ηψτ - 624 Β 558 β
-502 - 1334872 (492) 發明說明續頁
CT 633 B CvCt"xV^ 0V 770 C γ CM* H>CX° H,C CH, 535 C o’ ’ 533 c cR o^rxjr—. □ c"， • Λ，β·^β •Ά, 677 c ^^CM, O^TnxJt 〜SM’ CM, mjCv^-〇 H,C-T CN， 563 B 0 n 9yyV^^ *S>Y^。0、0 〇 «1 o, 651 A •503 · 1334872 (493) 發明說明續頁
V 、 V 〇s 634 A ,Ρ .一. 706 C VN 、 ,^ 757 A Ή 0 V V "Ο" 662 A 、。s v 、 K 660 A xr 648 A ay〇 Xr 648 C
-504. 1334872 (494) 發明說明續頁
χτ 668 S o^xV' xr 618 A O^rxjr—. >c 660 B Qx^rcjr -e^->r 6C1 B 673 B C^rxjy— X 662 A γ'_ \ 502 A
-505 - 1334872 (495) 發明說明續頁 吞 m：c^cm, 681 A ΟγΝ OS Hfy\〇 CH, 681 C 〇s AC CHt 655 C ^c 〇it 689 B γ 、 ηΛΝ · 660 A 538 C 764 A . •506· 1334872 (496) a 發明說明續頁
816 C 780 B H^Y〇S 560 C 々一 602 C C^N Ο. 〜。 ^SC CHj 625 B HP广 QyN 〇S :y。 MP o, 685 B cA^r^ 587 A - 507 - 1334872 (497) 表5 發明說明續頁
<X 587 A 丫 OC 601 A / 625 B 601 A χ^ηφτ— 〇r 627 B 679 A O^r 々一 丫 W X。 628 A
- 508 - 1334872 (498) ^ D 發明說明續頁
-r <X 587 A 丫 % 641 A Ύ， η *Ν>γ400 V ο 0 ^ V 、 ^ CH, 659 A H\〇s η k>Y^〇 0 V 0 〇 γ 、 X 674 A X0 615 B α^ίψ^ο 0丫 Ν k χ° 641 8 α^η^ο 〇γΝ ‘ X0 641 B - 509 · 1334872
(499) 發明說明績頁 α^οηφτ 一 丫。 W 627 A axr'xV^ Jr丫、 665 A 一 丫。 k 丫 614 A Ά 0 CX^VxV^XO v V HjC^。 CH, 737 B a^rT ^γΝ ^CH, 666 i A γ V Μ^Ν 660 A 〇ν〇ηφτ^ 丫 >r 591 C
•510· 1334872 表5 - (500) 發明說明續頁 X0 615 C 。 cyy^r^: 754 B T 〇 α/τψ 一 γΝ 、 HjC^O ^CCH, 577 C 694 A ΟγΝ -X° 702 A O^rxV-r^ X 701 A α^τ^ν H^N 'C Ο, 546 8 -511 - 1334872 (501) 發明說明續頁
Η^' ^ Oi, 520 B QyN ^ cr 546 B γ V K^O CM, 723 Θ Ά 0 o^rxfr^X0" Mi CH, 675 A Y。。 〇Χτψαα Υν 、 ^ -^Qr 771 B ύ， 0 847 C O^txV^ i' 641 A •512- 1334872 (502) 衣5 發明說明續頁 613 A Q^r^T- θ' 651 C ΟγΝ χ° 700 A 0^τψΝ、 。丫 ν X。 569 A η PyvV^t0 0 V 0 ^χ04* 756 .Β α4ίαία>^ νΝ 、 786 A o^rxjr^ 669 8 〇13· 1334872 (503) 衣） 發明說明續頁
V •• 丫 * * 601 A 〇^r^r〜 ΤΤ 601 3 °y〇 〇γΝ χ° 683 A O^rxV^^ X 673 A h^〇s ►SCv^N 680 A V X。 602 A X 735 A
-514· 1334872
(504) 表5 發明說明續頁 X。 743 A X 655 B γΝ ‘巧 υ «iC 692 A .X。。9 H^N Oj 639 A π 0 〇yN 〇， V os 639 A >L^n[r^rf 丫 k X· 675 A v^s ' 621 A
-515- 1334872 (505) 表5 發明說明續頁
-，ΟγΝ Χ〇 668 A 在令义ν ογ X。 642 A v xa 654 A 601 C <^yN 〇S 663 B Y xN 641 A X · X。 702 A -516- 1334872 (506) 發明說明續頁 λ 。 CxxrxV-T^ ...γι \ 701 A αχα 。 一 ΟγΝ ^ X。 588 B Cx^T^r^ X 638 A α^όί: 丫 、 X 630 A X。 697 A 1 cc 621 A V 〇X^y，si^V^ 608 8 -517-. 1334872 (507) 表5 發明說明續頁
--· 丫 1 X" 682 A Ο 0 S Ά、 〇* 〜 1 tx, 667 B "·%Γ 〇s 520 B 〜OS QyN 、〇«! "A^〇 645 B 〇γΝ ^ ^ 669 C Hp)T o α^τ會 Ύ 575 A n ^SrvV^A W^°° V VN F V 709 B
-518- 1334872 (508) 表5
發明說明續頁
•519 1334872 (509) 表5 發明說明續頁
結構 MW K”範圍 H3CyCH3 • 一 h\u y CH3 。丫 NH — I。 h3c ch3 H3C^CH3 580 A Vi CH3 0<^NH -CC°. ^^ch3 H3CyCH3 606 A ΟγΝΗ hH；〇V . ch3 H3CyCH3 653 A ΟγΝΗ CH3 α° ch3 667 A - 520 - 1334872 (510)
表 6 結槿 MW Ki* (nM) 、ό H^c 〇it 666.87 A Ύ. 0 723.92 A V 〇 w 778.88 A °χα 。 α^τΝψ 〜 °^Ν 〇s α。 〇s 627.61 A Υ 。 »ν^〇 ^ 〇S 601.58 B 〒 〇 身 。丫 Ν V 652.84 A 發明說明續頁
-521 - 1334872 (511) 發明說明續頁
乂广 〇 °γΝ ^ *ScT e 707.80 A 畔'广 ^τχΥ 〜- 。丫τ 芦 r ".C 〇* 574.65 3 。丫Ν 个 «=-<0 H>C OS 624.71 B α^η^Λχ) 、c 〇s 694.88 A a^r^^X) 693.89 B 0丫 M r+f •V^o P 792.90 A o^rxjr、 °^N ^CK i 584.76 A
-522 - 1334872 (512) 發明說明續頁
0 VN ^CH. «.Ο- 583.78 A m'C^ch, h,^VN CHj 585.79 A o^rtfr^. °γΝ ^ 、 K>C^M HjC巧 643.87 A 〇^tnxV^ 〇γΝ CM, cr。 57472 B cxiaNxV^- 〇yn cr。 574.72 B 〇wN °s %J CM, 693.89 B Y 。0 ° k 0 ° °^γΝ f^T'0 826.92 A
- 523 - T334872 (513)
{C-) 翁Φ部 0丫 N B-X'F "r< 766.87 A ^ 0 °γΝ 、 CH, 561.77 B °x° 。 °γΜ ^ <Κ 587.55 A ^?vNYVN^f° 〇 V, ® ΟγΝ U外 V Μ 709.95 A 1°"。 Γ\ ΦνΜγν,*^^0 ^V"。。S/ vr· 。丫Ν S>S V h 二><。 04, 695.93 B 〇^ψ-〇 〇wN °s ^¾0 644.82 B 。 °-^M 〇s °c 572.75 A 發明說明續頁
-524 - 1334872 (514)
。。丨D O N CM, 。 H.C CM, 752.96 A 、·='々 [Q] 。丫 i 〜 》s ;x 752.96 A "v0' o〇 乂 752.96 A «iC CM, 695.91 C -HjCs^O 695.91 B "Vs a〇 y丫 "»c 〇*, 786.92 A V 〇 ^ vV'^Xr"·*, 、pr。。. V ° x。 710.88 A 發明說明績頁 - 525 -. 1334872 (515)
Ύ， °γΝ f'Tf h<c~Kn 599.70 A 〇γΝ pT K,C CH, 573.66 B KjC 〇s 694.92 B Ο^τψ^Ο O丫 M CM, 658.85 B ΟγΝ 〇V ^CCH, 596.77 B ?T c^^ir 。丫 N U ；>r° 、C CM^ 576.74 B 卞、r Q xT 750.94 A 發明說明續頁
•526 · 1334872 (516) 發明說明續頁
600.81 8 α^τ中〜 0丫《 cr0 〇S 600.81 δ 〜A α^τ 〇r 584.81 Β Y ‘ hM 611.83 A 、CX®· o^yXr^ ΟγΝ °s .疋。 600.81 Β Ύ01· 0 α^τΝψ 〜 丫 ^ CH, 532.69 Β °χ° 7 599.56 A - 527- 1334872 (517) 發明說明續頁
°rN v Λ 681.88 A \s Λ 645.85 A ‘CH* Λ 653.89 B HiCn^N Λ 673.88 A Ύ 。。 • v 、 652.84 A Ύ v* 又 h ；>c° Kjc 〇% 693.91 A «iCyOS α^τψΐ。 ,=;r 、ό 729.94 A - 528 - 1334872 (518)
C^XT V ,Λο, °γΝ 、 CH, 667.87 A "=v^ n 9SrNrVN^? 4pr°° V 〇s 696.89 A 〇^γΝ~^γΝ °γΝ & «>、〇 ^ ^CCM, 584.76 A ^v'rVv1^ ^\^Λ^Λ>0 〇 ^ 〇 a ΟγΝ 〇S CH, 658.85 A •vy^ 〇s -'V5 气c 〇» 695.91 B ^y0'1 QxSyXr^^ °^γΗ 〇s 681.88 B 〇γΝ ^CH, Ό、a\ 611.81 B 發明說明續頁
- 529 - 1334872 (519) 發明說明續頁
〇丫 i ^ CH. 682.87 A 688.89 A 'Vs 0γΝ 〇s ;x° 695.86 B -αχ° O^N U ;χ 601.58 B "Ύ 0 。丫N V -χ 674.84 A V 、 «.C^CH, 645.85 B n><Xy^H H^C 695.91 A
-530- 1334872 (520) 發明說明續頁
'c广 0 709.89 A V 。 «_c 丫相 CK, …广 η q^yVy·* 乂 *^〇\ 749.96 A f, ^v*yVn』X、 #。° V ° ψ^Τ'-ψ P 764.85 A -T 。 9 Μ 804.92 A CXXTTT M I " -r-vT t Ύ 〇^n LJ H.C- 591.54 A X 708.69 C αχα o o 、c «,C CH, 736.74 C
•531 · 1334872 (521) 發明說明續頁
^ 〇 ..H H.C-f 737.95 A α^τΝψ 〜 °γΝ k V 596.82 B 〜OS Ά)ΝψΝ 〜 V 、 547.74 B :κ 762.78 C αχα aSy^^^O «.Cs^o H.C 〇S 734.73 A η»Ά °·^Ν ^CM, hr 585.79 B 〇γΝ ▽ X 694.66 A
-532 1334872 (522) 發明說明績頁
ύ x.C Oi. 681.88 A X 。 P vC. 681.88 B X 。 P 680.90 B 〜丫 n,C ck 722.93 C 'ce 0 M>C^〇 Ά 752.96 A X 752.96 A ，外 〇 'c CM, 752.96 A - 533 - 1334872 (523) 發明說明續頁
'v- 0 0,fi □ & Ά 779.00 A Ύ Q ；κ 779.00 A γ 。 0 ;κ 779.00 A - 。^Ν F-^~p 613.73 C 0iy*N ρ斗” Άτ F Ρ 丁Ρ 668.68 A 〜〇s ν» 、 紅" 673.90 B ^CVCH, 〇丫 N ^CH, H，C、 629.85 B
- 534 - 1334872 (524) 發明說明續頁
σνα H_C N 733.74 B ::办ψ认 '〇丫 i CM, 655.84 B 、丫《 CH, X 655.84 B 〜丫 k X 669.87 B V 。 cvaN^ 641.52 B K,C Ο. 687,91 A ax° pi 9ynxV *Ν^γ^〇 O 0 °^N c»s 615.48 A - 535 - 1334872 (525)
3να 。丫N u 615.48 A ^VxV；^r° γ 、η 694.92 B ☆A% *SC CM, 707.70 A 、 S〇 694.92 A 805.81 A V 。 α^τ 女， ^γ 625.60 A C^CTNxV^ 640.87 B 發明說明續頁
- 536 - 1334872 (526)
。丫 ~ rcxN MlC CH, 695.91 A 〇^Ν »S 614.71 B ΟγΝ CH, ΗΑΧΝ CH, 617.84 B --ο 丫 、 631.86 C Υ 〇 αατ^«α7 ；Χ 〇s 665.84 A ^cv=»s 。丫" 、 Ύ V 〇«, 702.94 C 'C i •^.C CH, 765.74 A 發明說明續頁
- 537 - 1334872 (527) 發明說明績頁
π 乂0 *SC CH, 667.85 C H_Cy〇S 0 丫 n 'C 乂0 AC 〇s 648.73 A H，T 。 ::參ζ 二V丫 〇s 680.91 δ ά CH, 696.96 C 804.82 A 〜〇s ^T 606.77 B ^^CH, 〇^N °s X 676.86 A -538- 1334872 (528) 發明說明續頁 811.00 A 分Ύ。 CH, 806.93 A 737.95 A ^V01- cx$yxy， v CH, 628.74 B KjJ 'c^i M,C % 701.93 A Q^r々、 N 579.75 Q °VN Ύ F H,C CM, 622.69 8 -539 - 1334872 (529) 發明說明續頁
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Claims (1)

1334872 第092100868號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(99年7月）
拾、申請專利範圍 1. 一種展現C型肝炎病毒（HCV)蛋白酶抑制活性之化合物 、或該化合物之對映異構物、立體異構物、旋轉體 (rotamer)、互變體或消旋異構物、或該化合物之醫藥可 接受性鹽，該化合物係選自下列結構之化合物：
1334872
1334872
[1334872
1334872
1334872
1334872
1334872
『1334872
-9- 1334872
-10- 1334872
-11 - I3J4872
cf3
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2 ·如申請專利範圍第1項之展現C型肝炎蛋白酶抑制活 性之化合物、或該化合物之對映異構物、立體異構物 、旋轉體（rotamer) '互變體或消旋異構物、或該化合 物之醫藥可接受性鹽，該化合物具有下列結構：
CF3
nh2
3 .如申請專利範圍第2項之化合物，其係具有下式
4.如申請專利範圍第2項之化合物，其係具有下式
5.如申請專利範圍第1至4項任一項之化合物，其係用 於治療與C型肝炎相關之疾病。 -12- 1334872 6. 如申請專利範圍第1至4項任一項之化合物，其係用於 治療、預防或緩解一或多種C型肝炎之症狀。 7. —種醫藥組合物，其包括至少一種如申請專利範圍第 1至4項任一項之化合物作為活性成分。 8 .如申請專利範圍第7項之醫藥組合物，其係用於治療 與C型肝炎相關之疾病。 9. 如申請專利範圍第7項之醫藥組合物，其進一步包含 醫藥可接受性載體。 10. 如申請專利範圍第9項之醫藥組合物，其進一步含有 抗病毒劑。 11. 如申請專利範圍第10項之醫藥組合物，其進一步含有 干擾素或PEG-干擾素α共軛物。 12. 如申請專利範圍第1 1項之醫藥組合物，其中該抗病毒 劑為核黃病毒素（ribavirin)及該干擾素為α -干擾素。 13. —種如申請專利範圍第1至4項任一項之化合物之用 途，其係用於製備供治療與C型肝炎相關疾病之藥劑。 14. 如申請專利範圍第1 3項之用途，其中該藥劑係口服或 皮下投藥。 15. —種製備治療與C型肝炎病毒相關疾病之醫藥組合物 的方法，其中該方法包含至少一種申請專利範圍第1 至4項任一項之化合物與醫藥可接受性載體緊密接觸。 16. —種使用申請專利範圍第1至4項任一項之化合物做 為活體外調節C型肝炎病毒（HCV)蛋白酶活性之方 法。 17. 如申請專利範圍第16項之方法，其中C型肝炎病毒蛋 -13- 1334872
白酶為NS3/NS4a蛋白酶。 18. —種如申請專利範圍第1至4項任一項之化合物之用 途，其係用於製備供治療、預防或緩解一或多種C型 肝炎症狀之藥劑。 19. 如申請專利範圍第1 8項之用途，其中該化合物或諸化 合物為HCV NS3/NS4a蛋白酶抑制劑。
20. —種活體外調節C型肝炎病毒多胜肽加工之方法，其 包括使含C型肝炎病毒多胜肽之組合物在該多肽可加 工之條件下與一或多種如申請專利範圍第1至4項任 一項之化合物接觸。 21. —種如申請專利範圍第1至4項任一項之化合物之用 途，其係用於製備供治療C型肝炎相關疾病合併療法 之組合物，其中該合併療法包含施予（i)該化合物及 (ii)干擾素。 22. 如申請專利範圍第21項之用途，其中該干擾素為ot-干 擾素或PEG-干擾素。 23. 如申請專利範圍第21或22項任一項之用途，其中該合 併療法包含施予如申請範圍第7項之組合物。 24. 如申請專利範圍第2 1或22項任一項之用途，其中該合 併療法包含施予如申請專利範圍第2項之化合物。 25. 如申請專利範圍第2 1或2 2項任一項之用途，其中該合 併療法包含施予如申請專利範圍第3或第4項任一項 之化合物。 26. 如申請專利範圍第21或22項任一項之用途，其中該合 併療法包含口服或皮下投藥。 -14-
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