TWI333861B - Enteric coated solid dosage form of mycophenolic acid or its salt, and process for preparing the same - Google Patents

Description

(i) 1333861 玖、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術'内容'實施方式及圖式簡單說明) 本發明係關於新穎醫藥組合物，其含黴酚酸或黴酚酸鹽。 徵盼酸’此處也稱作MPA ’是一種複雜構造及特別敏感 f生的天然產物’於1896年第一次被分離出，15年以前被發 現有抗腫瘤，抗病毒，免疫抑制，抗牛皮癖，抗炎，及抗 癌活性。曾有人企圖藉製成其高分子量衍生物如mpa 馬福啉甲基g曰，也稱作黴酚酸鹽莫非替爾㈣如⑴，商業 上用作免疫抑制劑以治療或預防器官或组織移植排斥，以 曰力PA的生物利用率。W0 97/38689及USP 6,025,39 1說明 一種醫藥组合物，其含黴酚酸鹽，此組合物現用以於腸道 上部釋出黴盼酸鹽。已揭示膠囊作為代表性單位劑型。發 月人等見已發現’在臨床試驗上此等組合物是有效的並且 對免疫抑制適應症是有耐受性的。 雖然自1 8 9 6年就 對病人方便且為病 酸鹽劑型。 已知道MPA，但仍存在商業上可接受的 人接受的作經口給予的黴酚酸或黴酚 根據本發明’現已令人彆音 為苛地發現，一種特別適宜的 徵紛酸或黴酚酸鹽醫荜合 不 σ物在調配成口服固體劑型 特別是錠時，具有牿％丨人，&， 7 發生興趣的生物利用率性質 有良好耐受性，安定性，便於給予。 調配成口服固體才丨 祕龄睡合0 姐J型，例如錠，的困難在於黴紛酸或 …會疋低堆積密度藥物物質，在加入大量賦形劑和 加劑以增進其機械安定性時， 劑型及/或不適宜的μ接士 , 巧低機械安定性的固 的姐積大小。機械性質不量的銳易於 -6 - 1333861 (2) 碎，邊緣發生缺口或破裂。這種難度在需使用口服固體劑 型且有高藥物載荷時，尤其'加大。而且，對某類病人而言 ，使其口服大型的錠是不必要的或不實際的。 現已發現，已能製成黴酚酸或黴酚酸鹽的醫藥上可接受 的口服固體劑型，例如錠的形式，此種劑型較小，並且是 在高藥物載荷下仍有安定的機械形狀。特別適於作經口給 予且安定的劑型可藉由壓法製成錠獲得。更具體地說，本 發明錠可藉由粒化後再壓縮的方法製成。 在之後的敘述中當具體述及錠時，也可製成其他形式的 口月民固體劑型，例如起泡錠，速-融錠，基質錠，小錠，多 層錠，延後釋出錠，丸，膠囊，顆粒或散的形式，例如扁 囊和瓶内的顆粒或散，而且也都包括於本發明範圍内。 因之，本發明一方面提供含藥理有效量的黴酚酸或黴酚 酸鹽的固體劑型，其中黴酚酸或黴酚酸鹽的含量是約2 0 % 至約95%，例如至少約35，40，45，50或5 5%至約例如60， 65，70，75，80%或例如35至55%重量比，較佳是大於55% 重量比，此係以總固體劑型重量為準（總固體劑型重量為 ，例如，核加塗覆）。特定地說，黴酚酸或黴酚酸鹽的含 量可自45至80%重量比，例如50至65%重量比，以總固體劑 型重量為準。 更具體地說，本發明提供一種錠，其含 (a) 藥理有效量的黴酚酸或黴酚酸鹽，及 (b) 適於藉壓縮方法製成錠的醫藥上添加物 其中，黴酚酸或黴酚酸鹽的含量可自約20%至約90%， 1333861 (3) 1·^, · ^―· *.— *.·* 例如至少約35，40，45，50或55%至約例如60，65，70，75 -，80%或例如3 5至5 5 %重量比，較佳是大於5 5 %重量比，此 係以總固體劑型重量為準（總固體劑型重量為例如，核加 塗覆）。特定地說，黴酚酸或黴酚酸鹽的含量可自45至80% 重量比，例如5 0至6 5 %重量比，以總固體劑型重量為準。 此處所謂"藥理有效量11 一詞應理解為活性劑的量可停 止或減慢要治療的疾病的進行，或是此量能完全或部分治 癒或對疾病有緩解作用。此量可以常規實驗測出。 本發明錠是小的，雖則有高藥物載荷至少約錠總重量的 2 0 %重量比，所以適於給予。此·外，本發明錠是安定的， 例如在儲存期，搬運或包裝中，有效的及耐受性良好的。 此外，此種錠具改進的機械性質；例如以未塗覆的錠評比 時，其易於分開成半劑量。 尚且，所製得的錠對生產過程及在儲存期（例如2年或甚 至3年）中，例如在習用包裝，如封閉鋁箔包裝下，都是安 定的。在此期間以習用方法測定，如壓，試驗法，只有約 5 %，例如2或更少的黴酚酸或黴酚酸鹽會降解。 本發明另一具體實施例題供一種錠，其含50毫克至500 毫克黴酚酸或黴酚酸鹽，例如1〇〇毫克至約500毫克黴酚酸 或黴酚酸鹽，較佳是約1 8 0至約3 6 0毫克黴酚酸或約1 9 0至 約3 8 5毫克黴酚酸鹽。 在使用黴酚酸鹽時，可用MPA的陽離子鹽，例如鹼金屬 鹽，特別是鈉鹽，鹼土金屬鹽，銨鹽或與有機鹼所生成的 鹽。根據本發明，較佳是用單鈉鹽。此種鹽可以重結經製 1333861

得晶體形式，例如用丙酮/乙醇重结晶，必要時用水；熔 -點 189-191。。。 另一方面，本發明提供口服固體劑型，例如錠，其中黴 酚酸鹽鈉鹽是晶體形式。 根據本發明，現已令人驚奇地發現，最好是用脫水形式 的MPA或黴酚酸鹽。根據本發明，錠較佳是含少於5 %， 更佳是少於2%，例如少至0.1至0.3%水合形式的MPA或黴 酚酸鹽。 因之，本發明另一方面提供一種錠，其含基本上無水形 式的黴酚酸或黴酚酸鹽。此處·所謂”基本上無水形式的” 一詞意謂無水形式的量約9 5 %，較佳是約9 8 %。 本發明另一方面提供一種錠，其含約50毫克至約500毫 克，較佳是1 0 0毫克至5 0 0毫克無水形式的結晶的黴酚酸鹽 單納鹽。 錠中可含如下醫藥上可接受的添加物之例如 (1.1) 一或多種填充劑，例如乳糖，如無水乳糖； (1.2) —或多種崩解劑，例如玉米澱粉，克洛帕維酮，或 羧曱基纖維素（CMC)-Ca ; (1.3) —或多種結合劑，例如聚乙烯吡咯酮，例如商業上 可購得的帕維酮K30(Povidone® K30); (1.4) 一或多種滑移劑，例如膠樣二氧化矽，例如商業上 可購得的阿洛西200(Aerosil® 200); (1.5) —或多種滑潤劑，例如硬脂酸鎂》 關於此處所述此等及其他賦形劑及工序見於多種文獻 1333861

’特另丨J 是 Handbook of Pharmaceutical Excipients, Second Edition, Ainley Wade and Paul J. Weller 出版，American Pharmaceutical Association, . Washington, USA and Pharmaceutical Press, London;及 Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete，H.P. Fiedler 出 版，4th Edition, Editio Cantor, Aulendorf及較早版本，今一 併附上供參考。 特別要述及的填充劑或稀釋劑（1.1)是糖，例如糖果店用 糖，可壓縮的糖，右旋糖，糊精，六碳糖，乳糖，例如為 水乳糖，甘露糖，微結晶纖維素、特別是密度約0.45/立方 公分的，例如商業上可購得的阿唯西爾（Avicel)®，如從 F M C公司購得者，粉狀纖維素，澱粉，例如玉米澱粉，磷 酸鈣，例如二水合二價磷酸鈣，山梨糖醇，蔗糖及滑石粉 。較佳是用無水乳糖。 至於崩解劑（1.2)可用玉米澱粉，例如預明膠化的玉米澱 粉；甘醇酸澱粉鈉；交鏈羧基纖維素鈉；CMC-Ca ; CMC-NA ;交鏈PVP，例如商業上可以克洛帕維_ (Crospovidone®) 之名購得者，聚普拉司酮（p〇iypiasd〇ne)® ’可由ISP公司購得 ，或克里酮（Kollidon®XL);藻酸；藻酸鈉；或瓜耳膠》較佳 是使用玉米澱粉，交鏈’例如克洛帕維酮’交鍵CMC ;或交鍵叛基纖維素鈉，例如可由FMC公司購得的Ac-di-so1® 。特別是可用玉米澱粉與交鏈p v P混合物，例如以1:1至 1 : 5重量比使用。 可用的結合劑（1 · 3 )，特別要提及的是澱粉，例如馬鈐薯 -10- 1333861

澱粉，小麥澱粉，玉米澱粉；微結晶纖維素，例如已知的 產物如阿唯西爾（Avicel®)，費耳崔克（Filtrak®)，合唯同 (Heweten®)，或藥西（Pharmacel®)，羥基丙基纖維素；羥基 乙基纖維素：羥基丙基曱基纖維素；例如羥基丙基含量為 5至16%重量比及分子量為80000至1150000的，特佳是 140000至85 0000的羥基丙基纖维素；或聚乙烯吡咯酮，例 如商業上以帕維酮（Povidone®K30)由BASF購得者。較佳是 用帕維酮（Povidone® K30)。 滑移劑（1.4)的例包括膠樣二氧化矽，例如膠樣無水二氧 化矽，例如阿洛西200(Aerosil® 2Ό0)，三矽酸鎂，粉狀纖維 素，澱粉，滑石粉或三價碗酸詞。較佳是用阿洛西2〇〇 (Aerosil® 200)。 滑潤劑（1.5)的例包括’例如，硬脂酸μ g，A1或C a鹽， PEG 4000-8000，氫化蓖麻油’單硬脂酸甘油酯或滑石粉。 較佳是用硬脂酸鎂。 可依常規實驗選用一或多種按錠的性質所需的此等添 加劑。 所用每一型式的添加物，例如填充劑或稀釋劑，崩解劑 ，結合劑’滑移劑或滑潤劑的量可用此技藝習用工序確定 。是以，例如’填充劑或稀釋劑（11)的量可在5至40%重 量比的範圍内，如1 0至2 0 %重量比，變化； 崩解劑（1.2)的量可在2至20%重量比的範圍内，如10至 1 5 %重量比，變化； 結合劑（1.3)的量可在1至45%重量比的範圍内，如2至 1333861

(7) 3 0%重量比，特別是5至1 0%重量比，變化； 滑移劑（1.4)的量可在0.1圭1 0°/。重量比的範圍内，特別是 0.1至5%重量比如0.5至3°/。或2至4%重量比，變化； 滑潤劑（1 · 5)的量可在0.1至5.0 %重量比的範圍内，例如 0.5至2 %重量比，變化； 此都以錠的總重量為基準。 應了解到，任一給予賦形劑都可有一種以上功能，例如 可作為填充劑或稀釋劑，崩解劑，結合劑，滑移劑，及/ 或滑潤劑使用。結合劑的上限較佳是用於基質錠。 本發明口服劑型，例如錠，較佳只含Μ P A或黴酚酸鹽作 為活性成分。 本發明錠的特點是，雖則含高含量的MPA或黴酚酸鹽， 但只含較低量的添加劑。這樣有益地形成機械上安定的有 小體積的錠。給予單位劑量内的添加物總量可為錠總重量 的約6 5 %和更少，較佳是約5 0 %或更少。添加劑的含量較 佳是在約35至55%重量比，更佳是45至55%重量比，例如38 至43%重量比範圍内。 每一添加物的絕對量及與其他添加物的相對量同樣是 取決於所需錠的性質，也可藉常規實驗選擇。例如，錠可 能需加速及/或延遲MPA或黴酚酸鹽的釋出而對活性劑的 釋出有或沒有定量控制。錠較佳是選擇有延遲釋出黴酚酸 鹽，例如黴酚酸單鈉鹽，性質的。 這樣，在需要加速釋出時，例如約90%在1 0分鐘内釋出 ，更特別是在五分鐘内釋出，可用崩解劑如交鏈聚乙烯吡 ^33861 (8) «μ··."·，· ..· 咯_，例如已知的稱作聚普拉司嗣（p〇iyplasdone®XL)或克 里鲷（K〇llid〇n®CL)，特別是·分子量超過1000000的’更特別 是微粒大小分佈小於400微米或小於74微米的，或用在有 水存在時使錢快速崩解的易反應的添加劑（起泡混合物） ’例如所謂起泡錠，此種敍：内含固體形式的酸，一般是檸 樣酸·，此種酸在水内與含二氧化端的鹼’例如破酸氫納或 碳醆鈉，反應釋出二氧化碳。 而在需要延遲釋出時’可使用小丸塗覆技術，躐基質系 統’聚合物基質錠或聚合物塗覆’這都是此技藝已知的。 較佳是用塗覆技術。 - 對Μ PA或黴酚酸鹽的定量控制釋出可用此技藝已知的 習用技術達成。此類劑型稱作口服滲透系統（OROS)，塗覆 錢，基質錠，呀塗覆錠，多層錠等。根據本發明，較佳是 用塗覆錠。根據本發明，錠内的較佳添加劑是硬脂酸鎂， 無水膠樣二氧化矽，玉米澱粉，聚乙烯吡略酮，交鏈聚乙 稀吡咯酮，及無水乳糖。所用添加物的量取決於使用多少 ΜΡΑ或黴酚酸鹽。硬脂酸酯，例如硬脂酸鎂的使用量是〇. 1 至5.0%重量比，例如〇 5%至2 0%重量比。二氧化矽的用量 是0.1%至1〇%重量比，例如〇5至5〇。/0重量比。 又一方面，本發明提供前述的錠，其中錠是作腸衣塗覆 的。腸衣塗覆可不僅使用於錠，也可用於其他如上所述的 口服劑型，例如顆粒，此可進—步壓成錠，或ΜρΑ或黴酚 酸鹽藥物。 此處所謂"腸衣塗覆 一詞包括任何醫藥上可接受的防 1333861

(Π) 為20-24%，鄰苯二甲醯基含量為21-27%，分子量約84,000 道爾頓，商標為 HP50，由 Shin-Etsu Chemical Co. Ltd.，Tokyo, „ Japan可購得，及另一種其羥基丙基含量、甲氧基含量、 0 及鄰苯二曱醯基含量分別為5-9%，18-22%，及27-3 5%，分 子量約78,000道爾頓，商標為HP55，可由同一供應者購得 。較佳的塗覆是HPMCP HP50 »

腸衣塗覆可以習用方式進行，使於核上喷上腸衣塗覆溶 液。此處所謂"核"意謂錠，顆粒，小丸或MPA黴酚酸鹽藥 物物質。將注意轉於多種此技藝已知的塗覆方法，例如於 液化床上作喷塗覆，例如用由Aer〇matic，.Glatt, Wurster或 Hiittlin購得的裝置，在穿孔的盤内行Accela Cota法塗覆， 或疋用液面下劍塗覆法（submerged sword coating method)。 混合一般用的添加物也用於此法β 腸衣塗覆用的適宜的溶劑是，例如，有機溶劑，例如醇 如乙醇或醇的混合物，例如乙醇及異丙醇，酮如丙酮，鹵 素化烴屬如CH2C12或此類溶劑的混合物，例如乙醇/丙酮 ，如1:1至10:1’其中乙醇不分可含達5 %的異丙醇。 如有必要，此種溶液内可加軟化劑如二- η-丁基鄰笨二 曱酸酯或三醋精，例如以塗覆物料與軟化劑的比1 :約〇. 〇 5 至約0.3加入。 腸衣塗覆物料’例如聚甲基丙烯酸酯如前述者或其他酸 性塗覆物料可由水性介質使用。如有必要，鄰苯二曱酸纖 維素及其他酸性塗覆物料可使用水溶性鹽，例如銨鹽，和 由其所生成的水溶液。 -16- 1333861 (12) 根據本發明，現已發現使用無水形式的MPA或黴酚酸鹽 '是有益的。使用水性溶劑給仓無水形式的MPA或黴酚酸鹽 的錠作塗覆所遇到的困難包括水合物形成，例如不同程度 的水合，及藥物物質多形態的生成。 為解決此等有關困難，現已令人驚奇地發現，可使用非 水性塗覆，例如有機塗覆。

根據較佳具體實施例，在塗覆過程中就塗覆物料量及/ 或喷霧條件作最佳調適後，可用有機塗覆製得含無水形式 的MPA或黴酚酸鹽的腸衣塗覆錠。塗覆物料的絕對量及噴 霧條件可視錠的特定需要性質以常規實驗選擇。

因之，本發明另一具體實施例提供製備含無水形式的 MPA或黴酚酸鹽的腸衣塗覆錠的方法，此法包括將塗覆物 料，例如鄰苯二曱酸纖維素，例如HPMCP HP50及視需要 使用的色素，例如氧化鐵，覲藍如湖藍，及/或二氧化鈦 溶解/分散於有機溶劑或有機溶劑混合物如乙醇/丙酮（重 量/重量）内，再將此溶液/分散液噴於錠上。 於又一方面，本發明提供一種避免水合物生成的方法， 其包括將有機塗覆物料溶解/分散於有機溶劑或其混合物 ，如前述者，中再將此溶液/分散液噴於錠上。 % 塗覆物料的較佳用量是約5至2 0 %重量比，例如約1 0至 1 5 %重量比，較佳是約1 〇%重量比，此是以作膜塗覆的錠 的總重量為基準。 有機溶劑，例如乙醇，須是實質上無水的，含水量少於 ，例如，1 5 %，更佳是少於1 0 % ;最佳是少於5 %。適宜的 -17- 1333861 番艰說8屣竣頁 (13) 乙醇是乙醇94 % (重量/重量）或純乙醇。 塗覆可用液化床塗覆器或有孔盤塗覆器。 較方便是，在室溫或將溫度升至4 0 °C，例如藉將空氣加 溫至40°至70 °C，處理核，再作噴霧。為避免核黏連，較 佳是在噴霧過程中有一段時間的停頓，然後再加溫。但也 可不必在噴霧過程中作中斷，而是考慮及排氣及/或核溫 度自動調整噴霧量。

噴霧壓力可在大範圍内變化，一般而言，使用無空氣噴 霧系統時，噴霧壓力約1至約7 〇巴’例如約2 0至约6 0巴， 較佳是約4 0至約5 0巴，即可獲得滿意結果。 又一方面，本發明提供一種製造上述錠的方法。此種錠 可如下生產： (i) 將黴酚酸或黴酚酸鹽與醫藥上可接受的添加劑混合， (ii) 將步驟（i)所得混合物顆粒化， (iii) 將步驟（ii)可得顆粒及醫藥上可接受的添加劑壓成

旋。 顆粒化步驟（ii)可以是濕顆粒化，例如噴霧顆粒化或高 剪混合法，融顆粒化或乾顆粒化，例如滾壓。 上述方法還可包括將黴酚酸和黴酚酸鹽，及/或顆粒， 及/或錠作塗覆。塗覆過程可根據上述方法完成。 又一方面，本發明提供一種以上述步驟（i)及（ii)所述方 法製成的顆粒。 在MPA及黴酚酸鹽是以其無水形式使用時，上述所有步 驟，特別是顆粒化步驟（Π)及塗覆工序，可用非水性溶劑 -18- 1333861

，例如有機溶劑，如上所述者完成。有機溶劑，例如乙醇 -，較佳是實質上無水的，如上所規定者。 本發明鍵也可以步驟（i)及步驟（iii)直接將藥物物質及 添加劑壓成，不需步驟（ii)。

如藥物物質性質不良時，例如低堆積密度藥物物質，顆 粒化技術。如融顆粒化，濕顆粒化，或滾壓後可繼之以壓 縮步驟。更特別地說，本發明提供一種製法，其包括 (i)將MPA或黴酚酸鹽與醫藥上可接受的添加劑，例如一 或多種結合劑，例如聚乙烯吡咯酮，一或多種滑移劑，例 如膠樣二氧化矽，在例如高剪混合器内混合； (i i)加溶劑，例如乙醇，例如9 4 % (重量/重量），將此混 合物在例如高剪混合器内濕化/揉合，用例如滾壓器濕顆 粒化，再於例如液化床乾燥器内乾燥；

(iii)加醫藥上可接受的添加劑，例如篩過的添加劑，例 如一或多種填充劑，如乳糖，一或多種崩解劑，如交鏈聚 乙烯吡咯酮，一或多種滑潤劑如硬脂酸鎂，並於例如容器 混合器内混合；及 (iv)將步驟（iii)所得混合物壓縮，例如於習用的製錠機 内壓縮，例如用EK-0 Korsch偏心製鍵機（eccentric tabletting machine)或滚轉製旋機，較佳是滾轉機，以大於5 kN的壓 力壓缩。 根據本發明的含，例如，約1 9 0毫克黴酚酸鹽，及適量 的適宜添加劑的錠較佳是以這樣的方法製造，其中用以生 產錠的壓力是約1 5至約2 5 kN，較佳是約2 0 kN。用於此活 -19- 1333861 (15) 性劑的適量的適宜的添加劑可以是4 5毫克乳糖，6.6毫克 -無水膠樣二氧化矽，3.25毫克硬脂酸鎂，20毫克PVP，10.25 毫克玉米澱粉，及32.5毫克交鏈PVP。製造含3 8 5毫克徽 酚酸鹽的錠時，用以生產錠的壓力是約1 5至約3 5 kN，較 佳是約20kN或30kN。特定最小壓力取決於給予調配物内 活性劑的含量，所以也取決於所含活性劑的量及性質。 此最小壓力可用常規實驗測定供其他調配物使用。 錠核可在形狀上作變化，例如，圓形，卵圓形，橢圓形 ，圓柱形和任何其他形狀。本發明錠的特性，與其所含 MPA或黴酚酸鹽的量相較，是體積較小。 於本發明較具體實施例中，以上述壓縮法製得的鍵是圓 的或卵圓的。錠的邊緣可以是斜角或圓形。 於本發明較具體實施例中，是將錠壓成如下向量的圓形 ，直徑：高度10.0-10.2毫米：3.9毫米；或如下向量的卵圓 形錠，長度：寬度：高度17.0-17.2:6.7-6.9:5.9毫米。 本發明含，例如，約1 9 0毫克黴酚酸鹽的錠還可有硬度 約4 0至約1 4 0 N，例如約6 0至約1 ί 0 N，較佳是約9 0 N。本發 明含，例如，約3 8 5毫克黴酚酸鹽的錠還可有硬度約9 0至 約2 3 0 N，例如約1 1 0至約2 1 0 N，較佳是約1 6 0 N。錠的硬 度較佳是根據標準試驗，例如用Schleuniger 6D錠試驗裝備 測定。 如有需要，根據本發明方法製備的錠可於，例如膜塗覆 機，例如有孔的盤塗覆器，例如根據上述塗覆方法，例如 用塗覆物料，其含例如鄰苯二曱酸羥基丙基甲基纖維素， -20- 1333861

(16) 及溶於/分散於溶劑或溶劑混合物，例如非水性溶劑，例 如乙醇94%(重量/重量）丙嗣·混合物内的色素作塗覆，製得 例如膜塗覆的鍵。 於本發明特佳具體實施例中，塗覆過的錠可為如下向量 的圓形，直徑：高度約1〇.卜10.7毫米；約4.2毫米；或如下 向量的卵圓形錠，長度：寬度：高度約17.2-18.0:約6.9-7.5: 約6.3毫米。

本發明鍵還可進一步染色，任何無色的或染色的，給鍵 或塗覆作標記使每一錠可被立即認出。利用染料可增強其 外觀及確認此組合物。適用於藥-學上的染料一般包括類胡 蘿蔔素，氧化鐵，二氧化欽，覲藍如湖藍，或葉綠素。本 發明錠較佳是用刻印作標記。

可用的工序可以是習用的或此技藝已知的，或是以此等 工序為基礎的如 L. Lachman et al. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd Ed., 1986, H. Sucker et al. Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, 4th Ed. (Springer Verlag, 1971) 及 Remington's Pharmaceutical Sciences, 13th Ed., (Mack Publ·，

Co.，1970)或其後的版本》 本發明化合物可用作免疫抑制劑，如標準試驗所示。 本發明組合物之活性與特性可從如下標準試驗上見出 a)臨床試驗，例如觀察腎臟移植六個月後第一次急性排 斥發作或治療無效或以本發明治療開始後’、個月内無排 斥狀態。將本發明組合物以0.5至2.0克/天的範圍’例如約 -21 - (17) (17)丄幻3861 .克/天給予’在移植手術期間給予時降低急性排斥率， 在移植後3個月和更長時間-内維持無排斥狀態。是以，本 發明化合物可在移植後72小時内給予，劑量約〇5克，每 天二次，與習用的類固醇及環孢黴素，例如NE〇RAL®合併 予所用環孢黴素為習用劑量，例如約8 ± 3毫克/公斤用 於腎移植。類固醇劑量，用潑尼松時是約2 · 5毫克/公斤， 移植後連續使用4天，之後1毫克/公斤使用丨週，之後〇 6 毫克/公斤使用2週，之後0.3毫克/公斤使用一個月，及 b)動物減驗’觀察鼠的腎同種移植反應。於此試驗中， 將雌性漁翁344鼠（fisher 344 rat)之一個腎以端對結（end_t〇_ end)吻合術移植於單邊（左側）腎切除的wf接受者鼠的腎 血管上。輸尿管吻合術也是端對結。移植當天即開始治療 ，連續1 4天。移植後第七天作對邊腎切除，使接受者鼠只 依靠供應者鼠的腎。以移植物接受鼠的存活期作為功能移 植物的參數。本發明組合物的典型劑量是約1至3〇毫克/ 公斤，口服。 本發明組合物對下述疾病特別有用： a)治療或預防器官、組織或細胞同種移植或異種移植物 的排斥，例如’對接受，例如，心臟，肺，心肺合併肝 ，腎，大腸，胰，皮膚，胰島細胞，神經細胞或角膜移植 的人；包括對急性排斥的治療或預防；對超急性排斥的治 療及預防，例如對異種移植發生的排斥；對慢性排斥的产 療及預防’例如對移植血管發生的疾病。本發明組合物也 適用於治療或預防移植物-對抗-寄生疾病，如骨趙移植後 •22· 1333861 (18) 所生的疾病。 b)自體免疫疾病的治療或預防，例如免疫引起的疾病及 發炎情況，特別是有免疫學病因的發炎，如關節炎（例無 類風濕性關節炎，慢性進行性關節炎及變形式關節炎）及 風濕疾病。本發明組合物可用以治療的特定的由免疫引起 的疾病包括自體免疫血液學疾病，包括但不限於溶血性貧 血，再生障礙性貧血，純紅血球貧血及自發性血小板減少 )，系統性紅斑狼瘡，多軟骨炎，硬皮病，Wegener顆粒團 形成，皮膚肌炎，多發性肌炎，慢性活性肝炎，原發性膽 汁性肝硬化，重症肌無力，牛皮-癖，Steven-Johnson病徵， 天疱瘡，自發性斯潑盧，發炎性大腸疾病（包括例如潰瘍 性結腸炎及Crohn's病），内分泌性眼科疾病，Graves病，結 節病，多發性壞死，青少年糖尿病（1型糖尿病），非感染 性色素層炎（前及後），乾性角膜結膜炎及春季角膜結膜炎 ，結締性肺纖維化，牛皮癬性關節炎，脈管炎，球性腎炎 (有或無腎病徵，例如包括自發性腎病徵或最少變化腎病） 及青少年皮膚肌炎。 本發明組合物的適宜劑量自然是隨例如要治療的疾病（ 如疾病型式及抗性），所用的黴酚酸鹽，及所需效果與給 予方式而定。 一般而言，以例如經口給予約1至約3 0毫克/公斤動物體 重/天，一天一次給予或分四次給予，可獲滿意結果。是 以給予病人的適宜的每天劑量是200毫克至3克，經口給予 鹽，例如約50至100%的黴酚酸鹽莫非替爾（mofetil)。如係 -23 - 1333861 (19) . ---rsrmi?'*-'：·'»·· -, 發明說明：續頁； 給予單鈉鹽，則鹽的劑量是約黴酚酸鹽莫非替爾的三分之 二 〇 ' 本發明組合物的生物利用率性質可以習用方式測定，例 如以經口給予方式給予獵犬。劑量一般是50毫克鹽/動物 ，例如約3 - 5毫克鹽/公斤動物體重。狗為成年狗（約1 0公 斤，例如6 - 1 4公斤），空腹。給予三小時後，給予約2 0 〇 克食物。給予前及給予後10，30，及45分鐘，1’ 1.5’ 2，3 ，4，6，8，12及24小時由頭靜脈取血樣。以HPLC分析（備 紫外線測定）測出自由態MPA的血漿含量。 含有效量的黴酚酸或黴酚酸鹽的本發明組合物可作為 唯一活性成分給予，也可與其他免疫抑制劑一起給予，例 如與其他免疫抑制劑同時或分開給予，例如，用於免疫抑 制如治療或預防移植物對抗寄主疾病，移植物排斥，或免 疫引起的疾病。例如，本發明組合物可與環抱徽素或子囊 黴素，或其免疫抑制同類物合用，例如環孢黴素A ’ FK-506(tacrolimus)等，納巴徽素或其衍生物，例如40-0-(2 -經 基乙基）-納巴黴素’此為WO 95/1402 3及99/155 30所揭示的 衍生物，或如 WO 98/02441 及 WO 01/14387，例如 AP23573 所 揭示的納巴類似物（rapalogs);淋巴球返歸劑（homing agent) ，例如自由態的FTY720(2-胺基-2-[2-(4-辛基笨基）乙基]丙 烷-1,3 -二醇或其醫藥上的鹽的形式，例如鹽酸鹽），皮質 類固醇；環磷醒胺；硫唑嘌呤；胺曱喋呤，卜累坤鈉 (brequinar);萊氟倫法邁得（leflunomide) : 17米唾累賓 (mizoribine):脫氧斯潑瓜林（deoxyspergualin);或免疫抑制單 -24- 1333861 (20) 克隆抗體，例如白細胞受體單克隆抗體，例如MHC，CD2 ，CD3，CD4，CD7，CD25，CD28，CTLA4，B7、，CD40，CD45 ，或CD58或其配位體；或其他免疫調節化合物。較佳的組 ， ' * 合含本發明組合物及納巴黴素或其衍生物，例如上述者， 例如40-0-(2-羥基乙基）-納巴黴素，及/或淋巴球返歸劑， 例如 F T Y 7 2 0。

因之，本發明另一方面提供對病人的免疫抑制方法，包 括給予需此種免疫的本發明的固體劑型，例如錠，視需要 並同時，相繼或分別給予另一免疫抑制劑或免疫調節化合 物，如上述者。 - 在本發明組合物與此類其他的免疫抑制劑同時給予時 ，較單獨使用時可減少其一半或三分之一劑量。 可用的環孢黴素的代表性劑量是1至1 0，例如1至2毫克/ 公斤/天。 下述實例用以說明本發明。

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實句1實例2 淀含量 毫克(核％ ;塗覆錠％) 毫克 黴酚酸鹽鈉 192.4'(62.1;54.2) 384.8 乳糖，無水(1.1) 45(14.5; 12.7) 90 克洛帕維酮(1.2) 32.5(10.5; 9.2) 65 帕維酮®K30(L3) 20(6.5; 5.6) 40 玉米澱粉(1.2) 10.25(3.3; 2.9) 20.5 膠樣二氧化矽，無水(1.4) 6.6(2.1; 1.9) 13.2 硬脂酸鎂（1.5) 3.25(1; 0.9) 6.5 總量(核） 310(100; 87.4) 620 腸衣塗覆 HPMCP ΗΡ50 42(-; 11.8) 65 氧化鐵黃 0.078 0.167 氧化鐵紅 - 0.167 二氧化鈦 2·883(·; 0.8) 4.666 湖藍 0.039 - 總量(塗覆） 45(-; 12.6) 70 總塗覆錠 355(145/100) 690 乙醇94%(重量/重量)den3 (顆粒化及塗覆液） 丙酮3(塗覆液） 1相當於1 8 0毫克黴酚酸 鹽 -26- 1333861 (22) 2相當於3 6 0毫克黴酚酸鹽 3在塗覆乾燥階段中失去 ' 方法 將定成分黴酚酸鹽鈉，帕維酮Κ 3 0，二氧化矽，膠樣無 水 (i) 混合； (ii) 用乙醇94%(重量/重量）濕顆粒化： (iii) 與無水乳糖，玉米澱粉，克洛帕維酮®，及硬脂酸 鎂混合；並壓成錠較佳是約2 0 kN。 (iv) 將錠於有孔盤塗覆器内用·乙醇（含5%異丙醇）/丙酮 内的塗覆成分溶液塗覆。此等錠符合此處所述腸衣塗覆試 驗，於人造胃液（pH 1, HC1)中2小時内不崩解。此種組合 物是安定的，例如於2年内在室溫下澱黴酚酸含量崩解小 於5 %。 以上述工序，可製得下述的錠（塗覆的及未塗覆的）： 實例3 鍵含量 毫克 黴酚酸鹽鈉 342* 乳糖，無水（1_1) 80 克洛帕維酮（1.2) 57.80 帕維酮 ®Κ30(1·3) 35.50 玉米澱粉（1.2) 18.20 膠樣二氧化矽，無水（1.4) 11.70 硬脂酸鎂（1.5) 5.80 -27- 1333861 551 60 611 (23) 總量（核） 腸衣塗覆 HPMCP HP50 總錠 *相當於320毫克MPA 實例4 用有機濕顆粒化方法製成顆粒，用純乙醇作顆粒化液。 黴酚酸鹽鈉 1 92.3 * 乳糖，無水（1 · 1 ) 147.7 交鏈羧基纖維素（1 · 2 ) 1Ό0.0 帕維酮 ®K 30(1.3) 3 5.0 膠樣二氧化矽，無水（1.4) 20.0 硬脂酸鎂 5.0 總量 5 0 0 此顆粒可進一步與添加物混合並壓成錠。

腸衣塗覆 HPMCP HP50 60 總錠 560 *相當於190毫克MPA

Claims (1)

1333861 : 第091123694號專利申請案 ' 中文申請專利範圍替換本(99年6月）： ' 拾、申請專利範圍 1. 一種腸衣塗覆固體製劑，其包含藥理上有效量的黴酚酸 或黴酚酸鹽， 其中黴酚酸或黴酚酸鹽的含量是固體製劑（包括腸衣 塗覆）總重量的約2 0 %至約9 5 %，及該腸衣塗覆係包含一 選自由纖維素酯衍生物、纖維素醚、丙烯酸樹脂、紫膠 、羥基丙基f基纖維素醋酸酯丁二酸鹽及聚乙烯醋酸鄰 苯二曱酸酯所構成之群組之成份。 - 2.根據申請專利範圍第1項之腸衣塗覆固體製劑，其是錠 ，此鍵尚包含 b)適於以壓縮法製錠用的醫藥上可接受的添加物， 其中黴酚酸或黴酚酸鹽的含量是錠（包括腸衣塗覆）總 重量的約20%至約90%。 3 .根據申請專利範圍第1或2項之腸衣塗覆固體製劑，其含 有結晶形式的黴酚酸鈉鹽。· 4. 根據申請專利範圍第1項之腸衣塗覆固體製劑，其含有 無水形式的黴酚酸或黴酚酸結晶單鈉鹽。 5. 根據申請專利範圍第1項之腸衣塗覆固體製劑，其中黴 酚酸或黴酚酸鹽的含量是固體製劑（包括腸衣塗覆）總 重量的約4 5 %至約8 0 %。 6. 根據申請專利範圍第1項之腸衣塗覆固體製劑，其中該 81148-990622.doc 1333861 中請#种纖犠 腸衣塗覆係包含鄰苯二曱酸酯醋酸纖維素及偏苯三甲 酸酯醋酸纖維素、衍生自曱基丙烯酸及其酯的含至少 40 %曱基丙烯酸的共聚物、或鄰苯二甲酸酯羥基丙基曱 基纖維素。 7. —種製備根據申請專利範圍第2項之錠的方法，此法包含 (i) 混合黴酚酸或黴酚酸鹽與醫藥上可接受的添加物， (ii) 將步驟⑴所得混合物顆粒化，

(iii) 壓步驟（ii)所得顆粒及醫藥上可接受的添加物成錠，步 驟（ii)是視需要才作的。 8.根據申請專利範圍第1項之腸衣塗瘦固體製劑，其係用 於製成免疫抑制，特別是預防或治療天然的或轉基因 器官、組織或細胞同種移植排斥的藥物，以治療或預 防免疫調節的及/或發炎疾病，其視需要可同時或連續 或分開給予另一免疫抑制劑。

81148-990622.doc