TWI332007B - Use of alkylphosphocholines in combination with antitumor medicaments for the treatment of benign and malignant oncoses in humans and animals - Google Patents

Description

1332007 (1) 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關烷基磷酸膽鹼倂用抗腫瘤藥劑以治療人 類與動物良性與惡性腫瘤疾病之用途。 【先前技術】 烷基磷酸膽鹼爲一新穎類別的顯示出多樣性抗增生活 性之有機化合物（M· Lohmeyer and R. Bittman; Antitumor ether lipids and alkylphosphocholines, DOF, 19 (11)，1021-1037 (1994))。烷基磷酸膽鹼在此方面的效應 可根基於多種分子和生物化學機制，其中有些係在細胞的 質膜層次上發生的。熟知者爲烷基磷酸膽鹼可影響肌醇代 謝，與磷酸脂酶的交互作用或對蛋白激酶C的抑制且因此 該類物質對於細胞信號傳導具有一般影響（K. Maly， F.tiberall， C. Schubert, E. Kindi er, J. Stekar, H. Brachwitz and H. H. Grunicke, Interference of new alky Ipho spholipid analogues with mitogenic signal transduction, Anti-Cancer Drug Design, 10， 411-425 ( 1 995)) »例如，烷基磷酸膽鹼perifosine顯示出與多種 黑瘤，CNS，肺，結腸，前列腺和乳房癌細胞系相關的生 長抑制性質，〗C5〇値在0.2-20 範圍內（P.Hilgard， T.Klenner, J.Stekar，G.Nossner, B.Kutscher and J. Engel; D-21266， a New Heterocyclic A1 k y 1 p h o s p h o 1 i p i d with Antitumor Activity. Eur. J. Cancer. 3 3 (3 ). 4 4 2 -44 6 (2) (2)1332007 (1997))。進一步知道perifosine會阻斷腫瘤細胞周期的 G1 -S 和 G2-M 階段（V.Patel, T.Lahusen, T. Sy, E.A.Sausville, J · S · Gutkind . and A.M.Senderowicz; Perifosine, a Novel A J ky 1 ph o sph ο 1 i p i d，Induces p2 1 Waf 1 Expression in Squamous Carcinoma Cells through a p 5 3 -independent Pathway， Leading to Loss in Cyclin-dependent Kinase Activity and Cell Cycle Arrest, Cancer Research 62，1 40 1 - 1 409 (2002))- 已知者，將烷基磷酸膽鹼在放射療法之前使用或與放 射藥法一起使用可導致腫瘤治療中的增效效應（G.A. Ruitter, M. Verheijl, S.F. Zerp and W.J. van Blitterswijk; a

Alkyl-Lysophospholipids as Anticancer Agents and

Enhancers of Radiation-Induced Apoptosis， Int. J. Radiation Oncology Biol. P h y s. ? 49 (2)，4 1 5-420，2001 ) 。也有報導提及有多種甘油-3-磷酸脂質，例如ET-18-OCH3，與多種DNA-交互作用性物質或微管蛋白結合劑組 合時可增加對多種腫瘤細胞系的試管內（in vitro)抗腫 瘤活性（A · N 〇 s e d a，Μ · E. B e r e n s，J · G. W h i t e a n d E · J . Modest; In vitro antiproliferative activity of combinations of ether lipid analogs and DNA-Interactive agents against human tumor cells, Cancer Res.，48 (7)， 1 7 8 8- 1 79 1 ( 1 98 8); P. Principe, H. Coulomb, C. Broquet and P. Braquet; Evaluation of combinations of antineoplastic ether phospholipids and chemotherapeutic (4) (4)1332007 但不限於單株抗體和雜環族化合物。 .作爲本發明的基礎之通式I和Π烷基磷酸膽鹼可用其 成品藥物產品的形式使用。_ 【實施方式】 作爲本發明的基礎之化合物可用通式I和Π予以描述

其中，彼此獨立地： n，m，p，z 爲〇與4之間的整數； X 爲 0，S，NH ; R 爲H，直鏈型或支鏈型（Cl_c2())-烷基，其可 爲飽和者，或有1至3個雙鍵及/或參鍵的不飽和者，且 其可爲未經取代者或視情況在相同或不同C原子上有1， 2或更多個下列取代基者：鹵素，硝碁，氰基，羥基’（ d-Ce)-烷氧基，胺基’單-(C^Ca)-烷基胺基或二-( -烷基胺基’

Ri，R2，R3 彼此獨立地爲Η，直鏈型或支鏈型（ (5) (5)1332007

Ci-C6)-烷基，較佳者爲甲基和乙基，（C3-C7)-環烷基 ，其可爲未經取代者或視情況在相同或不同C原子上含有 1，2或更多下列取代基者：鹵素，硝基，氰基，羥基， (C,-C6 )-烷氧基，胺基，單- (Crq) ·烷胺基或二·（ G-C4)-烷胺基。 根據本發明另一方面，提出一種控制人類和哺乳動物 腫瘤之方法，其包括給該人類或哺乳動物在用經認可的抗 腫瘤物質治療之前或之中服用對腫瘤治療有效量之至少一 種本發明所根據的通式I和Π化合物。 要服用來治療的本發明特別通式I和Π化合物之治療 有效劑量係決定於，與其他一起的下列因素：腫瘤疾病的 本質和階段，患者的年齡和性別，給藥方式和治療持續期 〇 作爲本發明基礎的化合物可用藥品形式給用如液體， 半固體和固體藥物形式。其係以於每一情況中適當的方式 用下列形式進行：氣霧劑，口服粉末，洒粉和撲粉，未塗 覆錠劑，塗覆錠劑，乳液，泡沫，溶液，懸浮液，凝膠， 軟膏，糊劑，九劑，軟錠劑，膠囊或栓藥。 實施例： l-Perif0Sine(D-21 266)與順氯氨鉑合倂給用 試管內試驗：DMBA-誘發大鼠乳房癌模型 •實驗動物：Sprague-Dawley大鼠，雌性 程序：乳房癌係經由單一口服D Μ B A劑予以誘發。 (6) 1332007 使動物從第〇天至第14天服用peri fo sine且觀察到第42 天。腫瘤質團重量係經由按診並與塑膠模型比較而估測出 。起始重量經設定爲等於1 〇 〇 %。 給藥：Perifosine 14 x6.81 毫克 / 公斤 口服（ρ·〇·) 順氯氨鉑 4 xl毫克/公斤 i.p. 效應：透過組合治療比通過單一治療，於每一例中都 有明顯更大且更長久的腫瘤縮小。 處置 腫瘤起始 第21天的 p試驗相對 重量（克） 變化[%] 於對照組 對照組 1.0 875 - Perif〇F-sine(D-21266 ) 0.9 -25 <0.001 順氯氨鈾 0.9 4 10 0.120 Perif〇f-sine(D-21266 ) 0.8 -75 <0.001 +順氯氨鈿 2. Perifopsine與環磷醯胺合倂給用 試管內試驗：DMBA-誘發大鼠乳房癌模型 實驗動物：Sprague-Dawley大鼠，雌性 程序：乳房癌係經由單一口服D Μ B A劑予以誘發。 使動物從第0天至第14天服用perifosine且觀察到第42 -- 天。腫瘤質團重量係經由按診並與塑膠模型比較而估測出 。起始重量經設定爲等於100%。 給藥：Perifosine 14 X 6.81 毫克 / 公斤（ρ·ο.) -10- 1332007

環磷醯胺 100毫克/公斤，VZO，i.v. 效應：透過組合治療比通過單一治療，於每一例中都 有明顯更大且更長久的腫瘤縮小。 處置 腫瘤起始 第21天的 P試驗相愛 重量（克） 變化[%] 於對照組 對照組 1.0 8 75 - Perif〇F-sine(D-2 1 266 ) 0.9 -25 <0.001 環磷醯胺 0.9 500 0.0 11 Perif〇F-sine(D-21266 ) 0.8 -83.3 <0.001 +環磷醯胺

3. PerifoHine與亞德里亞黴素（Adriamycin)合倂給用 試管內試驗：DMBA-誘發大鼠乳房癌模型 實驗動物：Sprague-Dawley大鼠，雌性 程序：乳房癌係經由單一口服DMBA劑予以誘發。 使動物從第0天至第14天服用perifosine並觀察到第42 天。腫瘤質團重量係經由按診並與塑膠模型比較而估測出 。起始重量經設定爲等於100%。 給藥：Perifosine Μ X 6.81 毫克 / 公斤 p.o. 亞德里亞黴素 4 x2.15毫克/公斤i.p. 效應：透過組合治療比通過單一治療，於每一例中都 有明顯更大且更長久的腫瘤縮小。 -11 - (8) 1332007 (8)

處置 腫瘤起始 第21天的 P試驗相對 重量（克） 變化[%] 於對照組 對照組 1.0 8 75 - Perif〇i^sine(D-21266 ) 0.9 -25 <0.001 亞德里亞黴素 1 . 0 78 1.3 0.197 Perif〇F-sine(D-21266 ) 1.0 -70 <0.001 +亞德里亞黴素

Claims (1)

1332007 (1) 拾、申請專利範圍 附件5A: 第921 20705號專利申請案： 中文申請專利範圍替換本

民國99年6月3〇日修正 1· 一種如通式Π之烷基磷酸膽鹼於製造一種在以抗 腫瘤藥劑治療之前及/或期間用來治療良性和惡性腫瘤疾 病之藥品之用途，

其中，彼此獨立地： n、m、p、z 爲〇與4之間的整數； X 爲 Ο，S，NH ; R 爲Η，直鏈型或支鏈型（CrCM )-烷基，其可 爲飽和者或有1至3個雙鍵及/或參鍵的不飽和者且其可 爲未經取代者或爲視情況在相同或不同的C原子上有一、 二、或更多個下列取代荸者：鹵素，硝基，氰基，羥基， (CrD -烷氧基’胺基’單-((:,-(:4)-烷基胺基或二. (C1-C4)-院基胺基； Ri ' R2 彼此獨立地爲Η，直鏈型或支鏈型（（：丨-C6)-烷基’或（C^C：7)-環烷基’其可爲未經取代者或 爲視情況在相同或不同c原子上有一、二、或更多下列取 代基者：鹵素，硝基’氰基，羥基，（α·(：6)-烷氧基， 胺基’單-(c「c4)-烷基胺基或二-(c,-c4)-烷基胺基 (2)I332J307 其中該抗腫瘤藥劑係選自抗代謝藥和鉛化合物。 2.如申請專利範圍第1項之用途，其中在式Π中 n、m、p、z 爲0與4之間的整數； X 爲0 ; R 爲Η，直鏈型或支鏈型（C^-Cu )-烷基， 其可爲飽和者或有一或二個雙鍵及/或參鍵之不飽和者； R' ' r2 彼此獨立地爲Η，直鏈型或支鏈型（c丨-c )-烷基’或（C3-C7)-環烷基。 3.如申請專利範圍第1項之用途，其中在式η中 m 爲 整數 1 P 爲 整數 0 η ' ζ 爲 整數 2 X 爲 0 ； R 爲 Η， 直 爲Η，直鏈型或支鏈型（Ci_Ci7) _烷基， 其可爲飽和者或爲有1S3個雙鍵及/或參鍵的不飽和者 Rl ' R2彼此獨立地爲H，直鏈型或支鏈型（C,_C< )-烷基’或（C3-C7 )-環烷基。 4 .如申請專利範圍第1項夕用涂 _ . 喟之用途，其中該抗腫瘤藥 - 劑爲抗代謝藥。 5 ·如申請專利範圍第 1項之用涂 _ 貝之用途，其中該抗腫瘤藥 劑爲鉑化合物。 6. 如申請專利範圍第 1至5項中任—項之用途其 -2- 1332007

中該烷基磷酸膽鹼爲磷酸十八烷基酯1,1-二甲基哌錠-4-基醋鹽（octadecyl 1,1-dimethylpiperidinium-4-yl phosphate ，即 peri fosine ) 〇 7. —種用來在以選自抗代謝藥及鈷化合物的抗腫瘤 藥劑治療之前及/或期間治療良性和惡性腫瘤疾病之藥品 ’其包括在申請專利範圍第1至3項之任一項中所定義的 通式Π烷基磷酸膽鹼與適當時使用的載劑及/或賦形劑。 8 ·如申請專利範圍第7項之藥品，其中該烷基磷酸 膽鹼爲磷酸十八烷基酯1，1-二甲基哌錠-4 -基酯鹽（即 perifosine )。 9· 一種如通式Π之烷基磷酸膽鹼於製造一種在以抗 腫瘤藥劑治療之前及/或期間用來治療良性和惡性腫瘤疾 病之藥品之用途

其中，彼此獨立地： n、m、p、Z 爲〇與4之間的整數； X 爲 0，S，NH ; R 爲H’直鏈型或支鏈型（Ci-Czo)-烷基，其可 爲飽和者或有1至3個雙鍵及/或參鍵的不飽和者且其可 爲未經取代者或爲視情況在相同或不同的C原子上有一、 二 '或更多個下列取代基者：鹵素，硝基，氰基，羥基， (C,-C6)-烷氧基，胺基，單- (C|_c4)-烷基胺基或二· -3- (4) 1332007 (Ci-D -烷基胺基； R. ' R2 彼此獨立地爲H，直鏈型或支鏈型（Cl_ C6 )-烷基，或（C3_C7 )-環烷基，其可爲未經取代者或 爲視情況在相同或不同C原子上有一、二、或更多下列取 代基者：鹵素，硝基，氰基，羥基，（Ci-C6 )-烷氧基， ， 胺基’單-(Κ4)-烷基胺基或二-(CrCU)-烷基胺基 > φ 其中該抗腫瘤藥劑係選自順氯氨鉑（cisplatin )、佳 鉑帝（carboplatin)、益樂鈾定（oxaliplatin)、博來黴 素（bleomycin)、阿黴素（d ο x o r u b i c i η )、氨甲喋呤（ methotrexate)、太平洋紫杉醇（paclitaxel) ' 勉癌易（ • docetaxel )、長春新鹼（vincri s tine )、長春驗（ vinblastine )、依托波塞（e t ο p o s i d e )、天尼波塞（ teniposide )、艾弗司伐密（ifosfarnide )、環磷醯胺（ cyclophosphamide) 、5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil)、氟 φ 達拉賓（fludarabine)、健擇（gemcitabine)、及西塔拉 賓(cytarabine ) ° 10.如申請專利範圍第9項之用途，其中在式π中， n、m、P、z 爲〇與4之間的整數； X 爲0 ; . R 爲H，直鏈型或支鏈型（Ci_Ci7)_烷基， _其可爲飽和者或有一或二個雙鍵及/或參鍵之不飽和者； Ri、R2彼此獨立地爲Η，直鏈型或支鏈型（Ci-C6 )-烷基，或（C3-C7 )-環烷基。 -4- 1332007 (5) 11. 如申請專利範圍第9項之用途’其中在式Π中 m 爲整數 1 ； P 爲整數 0 ； η、 ζ 爲整數 2 ； X 爲0 ; R 爲 Η， 直鏈型或支鏈型（Cl-Cl7)-院基 其可爲飽和者或爲有1至3個雙鍵及/或參鍵的不飽和者 » R, ' R2彼此獨立地爲Η’直鏈型或支鏈型（Ci_C6 )-烷基，或（c3_c7)-環烷基。 12. 如申請專利範圍第9項之用途’其中該抗腫瘤藥 劑係選自順氯氨鉑（cisplatin ) '環磷醯胺（ cyclophosphamide )、亞德里亞黴素（Adriamycin)(即 doxorubicin)、依托波塞（etoposide) 、5 -氟尿喃卩定（5-fluorouracil ) '氟達拉賓（f 1 udarabine ) '健擇（ g e m c i t a b i n e )、及西塔拉賓（c y t a r a b i n e )。 13. 如申請專利範圍第9至12項中任一項之用途， 其中該烷基磷酸膽鹼爲磷酸十八烷基酯1，1-二甲基哌錠· 4 -基醋鹽（即 perifosine)。 14. 一種用來在以選自順氯氨鉬（cisplatin )、佳鉑 帝（carboplatin)、益樂鈾定（oxaliplatin)、博來黴素 (bleomycin )、阿黴素（d ο x o r u b i c i η )、氨甲喋哈（ methotrexate)、太平洋紫杉醇（paclitaxel)、勉癌易（ docetaxel ) '長春新鹼（vincristine )、長春驗（ -5- (6) 1332007 vinblastine )、依托波塞（etοpo side )、天尼波塞（ teniposide)、艾弗司伐密（ifosfamide)、環磷醯胺（ cyclophosphamide) 、5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil)、氟 達拉賓（fludarabine )、健擇（geincitabine )、及西塔拉 賓（cytarabine )的抗腫瘤藥劑治療之前及/或期間治療 ，良性和惡性腫瘤疾病之藥品，其包括在申請專利範圍第9 . 至11項之任—項中所定義的通式Π烷基磷酸膽鹼與適當 φ 時使用的載劑及/或賦形劑。 1 5 .如申請專利範圍第〗4項之藥品，其中該烷基磷 酸膽鹼爲磷酸十八烷基酯二甲基哌錠_4_基酯鹽（即 perifosine)0

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