TWI324151B - Process for the preparation of 5-(haloacetyl)-8-substituted oxy-(1h)-quinolin-2-ones - Google Patents

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九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明提供-種製備5_(α _函乙酿基）_8_爷氧基-⑽Η ▼ 啉-2-酮諸如5_( α _氯乙醯基）_8_芊氧基喹啉_2_酮之 方法，該等化合物係為用以製備5_[(R)_2_(5,6_二乙基_氫茚、 2基胺基）-1·羥基·乙基]_8羥基_(7好)_喹啉_2酮鹽類的有 效中間體。 【先前技術】 5-[(R)-2-(5,6-二乙基-氫茚_2_基胺基）_卜羥基乙基]·8羥 鲁 基啥琳-2-嗣鹽類係為具有強效支氣管擴張活性之石一 選擇性腎上腺素能受體促效劑。例如，5 [(R)-2_(5,6•二乙 基-氫茚-2-基胺基）_ι_羥基_乙基]_8羥基_(7//)·喹啉_2_酮順 丁烯一酸鹽特別可用於治療氣喘及慢性阻塞性肺疾 (COPD)。此外，該順丁烯二酸鹽顯然具有極長之邀外及邀 戌作用持續時間。 【發明内容】 本發明第一態樣係提供—種製備5_( α _鹵乙醯基）_8_經取鲁 代氧基-(/ ϋΓ)-喧淋-2-綱之方法，包括： ⑷使 (I) 8-超基喹啉_2_酮與醯化劑及路易士酸進行反 應以形成5-乙醯基-8-羥基喹啉_2_酮；或 (II) 8-羥基-(7//)-喹啉-2-_與醯化劑進行反應以形成8_ 乙醯氧基喹啉-2-_，且於原位以路易士酸處理該 8-乙醯氧基-(/丹)_喹啉_2·酮，以形成5_乙醯基_8_羥基_ 9211I.doc • 6 - 1324151 (7//)-喹啉-2-酮；或 (iii)8-乙醯氧基-(/开)-喹啉-2-酮與路易士酸進行反應以 形成5-乙醯基-8-羥基-(/好)-喹啉_2-酮； - (b) 使步驟（a)所製備之5_乙醯基·8-羥基•喹啉_2_酮與 · 具有通式RL之化合物於驗及溶劑存在下進行反應，以 形成5-乙醯基-8-經取代氧基-(y/f)-啥琳_2_醜，其中r係 為保s蔓基’且L係為脫離基；及 (c) 使該5·乙醯基-8-經取代氧基喹啉_2_酮與鹵化劑 於溶劑存在下進行反應，以形成5-( α _鹵乙醯基）_8_經 ® 取代氧基-(7//)-喹啉-2-酮。 此方法於向選擇性及產率下提供5-(£3；_氯乙醯基）_8_苄氧 基-(^)-喹啉-2-酮，且使區域異構物（regi〇is〇mer)諸如7_乙 醯基-8-苄氧基喹啉_2-酮之形成減至最少或完 全不形成。 【實施方式】 本發明之一具體實例中，步驟（a)最好包括8_羥基_(7好)_ 嗜琳-2-酮與酿化劑及路易士酸進行反應以形成乙酿基_ 8-羥基-(///)·噎淋_2-酮。 本發明另一具體實例_，步驟（a)最好包括8_羥基_(7斤)_ 喹啉-2-酮與醯化劑反應以形成8_乙醯氧基喹啉-2_ 酮，且於原位以路易士酸處理該8_乙醯氧基，（y⑺喹啉·2· - 酮，以形成5-乙醯基-8-羥基_(/孖)_喹啉_2-酮。 本發明另一具體實例中，步驟（a)最好包括8_乙醯氧基_ (///)-喹啉_2·酮與路易士酸進行反應，以形成5乙醯基_8_ 92111.doc 經基-(7//)-喧琳-2-鋼。 說明書中所使用之辭彙具有以下定義： 本發明所使用之’，齒基"或"齒素"係表示屬於元素週期表 族（以前之第VI1族）之元素，其可為例如氟、氯、淳或 硬。鹵基或鹵素以氯、溴或碘為佳。 、 本發明所使用之”Cl_Cl8.脂族基團"係表示具有i至㈣ 碳原子之脂族基I該Cl_Cl8_脂族基團最好為乙基、丙 或丁基。 本發明所使用之"C4-C丨8-芳族其囿"总* 丨8方務基團係表示具有4至18個 碳原子之芳族基團。 本發明所使用之"烧基"係表示直缝或分支鍵烧基，其可 為例如Cl-C,。-烧基’諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、 正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、直鏈或分支鏈_ 戊基、直鏈-或分支鏈己基、直鏈-或分支鍵·庚基、直鍵_ 或分支鏈-壬基或直鏈-或分支鏈_癸基。較佳烷基係為 C1-C4-烧基。 本發明所使用之”芳基"係表示C6_Ci4_芳基，最好為 C^c1(r芳基，且可例如經至少一個選自氫硫基、二烷胺基、 硝基、烷氧基、鹵素、酮基、氰基或組合物之基團所取代。 本發明所使用之"烷氧基"係表示直鏈或分支鏈烷氧基， 且可為例如C^-Cw烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧 基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三 丁氧基或直鏈或分支鏈-戊氧基、-己氧基、_辛氧基、壬氧 基或-癸氧基。較佳烷氧基係為Ci_C4_烷氧基。 92111.doc 1324151 本發明所❹之"烯基"絲示直鏈或分支鏈烯基，其可 為例如c2-c10-稀基，諸如乙烯基、i•丙歸基、2_丙稀基、 1'丁稀基、異丁稀基、或直鍵或分支鏈·戊絲、·己稀基、 -庚烯基、“㈣基、_壬縣、或·癸烯基。較佳稀基係為c2々 稀基。 本發明所使用之"環炫其I丨总主-曰‘ ιππ心衣沉基係表不具有3_至8_環碳原子之 CVC,。-環烷基’且可為例如環丙基、環丁基、環戊基、環 己基、環庚基或環庚基，其中任一者皆可經一、二或多個 LC4院基（尤其是甲基）所取代。環烧基以C”C6_環烧基較佳。 本心月所使用之|并環院基"係表示兩相鄰碳原子連接 於苯環之環烷基’例如前述c3_Ci〇_環烷基中之一。較佳苯 料院基係為苯并-c5_C6_環烧基，尤其是苯并環己基（四氫 萘基）。 本發明所使用之"環烷基烷基"係表示C3_Ci。環烷基_ CVC1G-烷基，其中該C3_CiQ_環烷基具有3_至8•環碳原子， 且可為例如經前述C3_Ciq_環烷基中之一所取代之前述 C,-C10-烷基中之一，尤其是Ci_C4·烷基中之一。較佳環烷 基烷基為CVC6-環烷基_Ci_c4_烷基。 本發月所使用之彡燒基"係表示直鏈或分支鍵C6-C10-芳 基且可為例如經笨基、甲苯基或萘基所取代 之前述CVC,。-烷基中之一，尤其是。丨_。4•烷基中之一。較 佳芳燒基係為苯基_C1_C4·燒基，尤其是节基或2、苯基乙基。 本發明所使用之"雜環"係表示具有最高達20個碳原子及 —或四個選自氮、氧及硫之雜原、子的單價雜環基， 92111.doc 1324151 =基團視情況具有連接㈣碳或氮原子之㈣、炫基幾 土、祕烧基、燒氧燒基或芳炫基且係經由環碳原子鍵合

於分子之其餘部分，並可A τ為例如具有氮、氧或硫原子之基 團，以早環基團為佳，諸如。比嘻基、^比唆基、旅咬基、咳 味基 '四氫咬喃基或遠吩基；或具有兩個選自1、氧及硫 之雜原子的基團，以單環基團為佳，諸如㈣基、嘴唆基、 ㈣基、❹基、異t^基”塞唾基、嗎福琳基或硫代嗎 福琳基。雜環最好係為環中具有5•或卜環原子及—或二個氮 原子、或-氮原子及-氧原子且環氮原子上視情況經CA· 烷基、經基-CA-烧基、C1_C4_燒幾基或苯基_c丨·C4_燒基 所取代之單環基團。 本發明所使用之，，料烧基,，絲示經一或多個雜環基所 取代之直鏈或分支鏈烷基，例如前述C〗_C1G烷基中之一。 本發明所使用之鹵院基”係表示經一或多個（例如一、二 或二個）齒原子（以氟或氯原子所為）所取代之直鏈或分支鏈 烷基，例如q-Cw烷基，諸如前述Ci_CiQ_烷基。較佳鹵烷 基係為經一、二或三個氟或氣原子所取代之C1_C4烷基。 本發明所使用之”經取代甲矽烷基"係表示較好係為經至 少一個前述烧基所取代之曱石夕烧基。 在本文及以下申請專利範圍中，除非另有陳述，否則應 瞭解"包含（comprise)"或變化形式諸如，，包含（c〇mprises)"或 "包含（comprising)"僅包括所述之整數或步驟或整數或步驟 等之群組’但不排除任何其他整數或步驟或整數或步驟等 之群組。 92111.doc -10- 1324151 第二態樣中，本發明提供一種製備5-[(R)-2-(5,6-二乙基_ 虱知-2 -基胺基）-1-經基-乙基]_8_經基·（/万)_喧琳_2__鹽類 之方法，包括 ⑷使 (i) 8-羥基-(///)-喹啉-2-酮與醯化劑及路易士酸進行反 應以形成5-乙酿基-8-經基-(J//)-喧啭-2-_ ;或 (ii) 8-經基-(7好)-喧琳-2-酮與醢化劑進行反應以形成8_ 乙醯氧基-(7//)-喹啉-2-酮’且於原位以路易士酸處理該 8-乙醯氧基-(i/f)·喹淋_2_酮，以形成％乙醯基_8_經基_ (7/〇-喹啉-2-酮；或 (iii) 8-乙酿氧基-(7//)-啥琳_2_酮與路易士酸進行反應以 形成5-乙醯基-8-羥基-(7丑)-喹啉-2-酮； (b) 使步驟⑴所製備之5-乙醯基-8-羥基喹啉-2·酮與 具有通式RL之化合物於驗及溶劑存在下進行反應，以 形成5 -乙酿基-8-經取代氧基唉淋_2-嗣，其中r係 為保遵基’且L係為脫離基；及 (c) 使§亥5-乙醯基-8-經取代氧基-(///)-喧琳_2_酮與鹵化劑 於溶劑存在下進行反應，以形成5-(α -函乙醯基）-8-經 取代氧基-(/丑)-喹啉-2-酮； (d) 使5-( α -鹵乙醯基）-8-經取代氧基-(7//)-喹啉-2-酮與還 原劑於對掌性觸媒存在下進行反應，以形成8_(經取代 氧基）-5 - ( (R) - 2 -齒基-1-經基-乙基）-(J//) _喧琳_ 2 -嗣； (e) 於溶劑存在下以鹼處理該8-(經取代氧基）2卣 基-1-羥基-乙基）-(7//)-喹嘛-2-酮，以形成8_(經取代氧 92111.doc _ 11 · 1324151 基）-5-(R)-環氧乙烷基_(/的_喹啉_2-酮； ⑴使具有通式⑴之8_經取代氧基_5-(R)-環氧乙烷基· 喹啉

(Ο 與2-胺基（5-6-二乙基）-氫茚進行反應，以形成含有具有 通式（Π)、（111)及（IV)之化合物的反應混合物

0H

其中R係為保護基； (g)於溶劑存在下以酸處理步驟（f)所製備之反應混合物，以 形成對應之鹽； (h)單離且結晶具有通式（v)之鹽 92111.doc 12· 1324151

其中R係為保護基且係為陰離子； ⑴於溶劑存在下自具有通式（V)之鹽移除保護基，以形成 具有通式（VI)之鹽： 〇

其中Α_係為陰離子；及 ⑴於溶劑存在下以酸處理具有通式（VI)之鹽，以形成具有 通式（VII)之5-[(R)-2-(5,6-二乙基-氩茚-2-基胺基）-1-羥 基-乙基]-8-羥基-(///)-喹啉-2-酮鹽

其中X_係為陰離子。 該8-羥基-(7//)-喹啉-2-酮具有通式（VIII)

92111.doc •13· (VIII) 1324151 該5-乙醯基-8-羥基-(i//)-喹啉-2-酮具有通式（IX)

該醯化劑以乙酸酐或乙醯氯為佳。

該醯化劑較好係存在以8-羥基-(1H)-喹啉酮之莫耳當 量計為約1莫耳當量至約1.5莫耳當量之量，而約1〇5莫耳當 量更佳。 該路易士酸較佳係選自三氟化硼（BF3)、氣化鋁（A1C13)及 四氯化鈦（TiCU)。更佳路易士酸係為氯化鋁。亦可使用路 易士酸之組合物。

該路易士酸係存在以8-羥基-(///)_喹啉_2_酮之莫耳當^ 或8·乙醯氧基_(;均-喹啉_2_酮之莫耳當量計大於2莫耳^ 之量。該路易士酸較佳係存在約3莫耳當 之量，約3.2莫耳當量至約4莫耳當量更佳。、々莫耳。 本發明之一具體實例中’步驟⑷係於溶劑存在下進行。 轉明另—實施例中，步驟⑷係於不存在溶劑且存在離巧 Π::進行，子性化合物係為離子性液體或㈣ 較佳係於步驟中使用溶劑。 ，合劑以可與弗瑞德 特（Fnedel-Craft)條件之溶劑為佳。 術者所孰4 〇 ^ ^ 。"等浴劑係為熟習^ 釘者所熟知，且包括二氯甲烷、丨 ’〜氯乙烷、氯苯、 92111.doc -14- 1324151 二氯苯、脂族烴類，例如異辛烷、庚烷及其組合物。 亦可使用溶劑之組合物。步驟⑷所使用之較佳溶劑係為鄰_ 二氯苯。 . 步驟⑷可在不存在溶劑且存有選自驗金屬_化物及離子 性液體之離子性化合物下進行。鹼金屬鹵化物較佳係選自 氯化鈉、漠化納、氣化鐘及漠化鐘。更佳驗金屬齒化物係 為氯化鈉。亦可使用鹼金屬齒化物之組合物。 離子性液體之特徵為帶正電荷之陽離子及帶負電荷之陰 離子。通常，任何熔融鹽或熔融鹽混合物皆視為離子性液 _ 體。離子性液體一般基本上不具有蒸汽壓、良好熱傳特性、 在寬幅溫度範圍下係安定且可溶解高濃度之多種材料。本 發明所使用之”基本上不具有蒸汽壓"係表示該離子性液體 於25 C下具有低於約1 mm/Hg之蒸汽壓，以於25〇c下低於約 〇· 1 mm/Hg為佳。 至於離子性液體之種類，有各式各樣之可能。然而，較 佳離子性液體在相對低溫下係為液體。該離子性液體以具 有低於250°C之熔點為佳，低於10〇t;更佳。該離子性液體 _ 具有低於30°C之熔點且於室溫下為液體最佳。該離子性液 體以具有在25°C下測定時低於500厘泊（cp)之黏度為佳，低 於300 cP更佳，低於1〇〇 cp最佳。 存於該離子性液體中之陽離子可為單一種類或多個不同 . 種類。除非另有陳述，否則此兩具體實例皆使用單數表示 法H陽離子"加以涵蓋。陽離子實例係包括含有四級氮之陽 離子、鱗陽離子及锍陽離子。 9211I.doc 15 :四級氮之陽㈣未制_，且涵蓋㈣、脂 叔含四級氮之陽離子。較佳 、方 3四、·及氮陽離子係為正兵 °中鎖、二烧基㈣錯或具有通式^NHx之燒基_録，^ X係為0至3 ’且各R|個別係為具有〗至_碳原子之烷 ^該鱗陽離子不特別限制且涵蓋環狀、脂族及芳族鱗陽 離子。較佳鱗陽離子係包括具有通式RVxPHx者，其中續' 為0至3,且各R”係為燒基或芳基，諸如具有ui8個碳原子 之烷基或苯基。該銃陽離子不特別限制，且係涵蓋環狀、 脂族及芳族銃陽離子。較佳銃陽離子係包括具有通式 R 3-XSHx者，其中X係為〇至2，且各RM，係為烷基或芳基， 諸如具有1至18個碳原子之烷基或苯基。較佳陽離子係包括 1-己基吡啶鑌、銨、咪唑鑌、丨·乙基_3•甲基咪唑鏽、丨乙 基_3_甲基咪唑鏽、鐫及^丁基0比啶鏽。 5玄離子性液體中所使用之陰離子不特別限制，且包括有 機及無機陰離子。該陰離子通常係自酸衍生，尤其是路易 士酸。該等陰離子一般係為詳述於下文之金屬鹵化物、硼 或磷氟化物；烷基磺酸鹽，包括氟化烷基磺酸鹽，諸如九 氟丁烷磺酸鹽；及羧酸陰離子，諸如三氟乙酸根及七氟丁 酸根。該陰離子較佳為Cl.、Br·、NO，、NCV、A1CU·、BF，、 PF6_、CF3C〇〇-、CF3S〇3·、（CF3S02)2N-、〇Ac_、CuCl3-、

GaBr4·、GaCl4·及 SbF6_。 離子性液體之實例係包括但不限於咪圭鑌鹽、°比咬鏽 鹽、銨鹽、鱗鹽及锍鹽。較佳咪唑钂鹽具有通式（X) 92111.doc -16- (X) (X)1324151 R /

其中 及R個別選自由C丨_c is-脂族基團及C4·Cis-芳族基團所組 成之群；且 A係為陰離子。 較佳敍鹽係具有通式（ΧΙ)

其中 R3、R4、R5及R6個別選自由Cl_Cu_脂族基團及C4_Ci8_芳族 基團所組成之群；且 A_係為陰離子。 較佳R3、R4、R5及R6個別選自由乙基、丙基及丁基所組 成之群。 較佳鱗鹽係具有通式（XII) ? (XII) i· A' 其中 R7' R8、R9及R10個別選自由CVCu-脂族基團及C4-C18-芳族 基團所組成之群；且 A_係為陰離子。 92111.doc 17 丄J丄 較佳 R7、R8、R9及 p 1〇加 πι 個別選自由乙基及丁基所組成之群。 較佳°比啶鑌鹽係具有通式（XIII) 〇 (XIII) ^A_ 其中 R係選自由<ν(：18•脂族基團及C4_Ci8_芳族基團所組成之 群；且 A_係為陰離子。 較佳R係為乙基或丁基。 離子性液體之詳例係包括（但不限於）六氟磷酸卜丁基_3_ 甲基味唾鏽、六氟磷酸卜已基·3_甲基咪唾鑌、六氟麟酸卜 辛基3甲基咪α坐鑌、六氟磷酸卜癸基基味峻鑌、六氣 磷酸^十二基_3·甲基咪唑錯、雙（(三氟甲基）磺醯基）·亞胺 酸1-乙基·3_甲基㈣鑌 '雙（（三氟甲基）績酿基亞胺酸卜 己基-3-甲基咪唑鏽、四氟硼酸己基吡啶鑌、四氟硼酸卜 辛基吡啶鑌、四氟硼酸丨_ 丁基·3_曱基咪唑鑌、氯化丨甲基 3乙基咪唑鑌、氯化1 -乙基-3- 丁基咪唑鑌、氯化卜甲基_3_ 丁基咪唑鑌、溴化丨_甲基_3_丁基咪唑鑌、氯化卜甲基_3丙 基咪唑鑌、氣化丨-曱基-3-己基咪唑鏘、氯化丨_甲基_3_辛基 咪唑鏽、氯化1·甲基·3_癸基咪唑鏽、氣化卜甲基十二基 咪唑鏽、氯化丨·曱基_3_十六基咪唑鑌、氯化1甲基_3_十八 基咪唑鑌、氯化1_甲基_3_癸基咪唑鑌、溴化乙基吡啶鑌、 氯化乙基吡啶鑌、二溴伸乙基吡啶鏽、二氣伸乙基吡啶鑌、 92111.doc •18· 氣化丁基吡啶鏽及溴化苄基吡啶鏽。 車乂佳離子性液體有三氟乙酸1-乙基-3-曱基-咪唑鏽、三氟 乙k 1-丁基-3 -曱基_咪唑鏽、三氟乙酸丨_乙基_3•甲基·咪唑 鏽、六氟磷酸丨· 丁基-3-曱基-咪唑鏽、六氟磷酸1-辛基-3-甲基-味唾鐵、六氟磷酸1-己基-3-曱基-咪唑鏽、六氟磷酸 1-丁基-3-甲基-咪唑鑌、四氟硼酸^丁基_3甲基-咪唑銪、 四說侧酸1-乙基_3-甲基·咪唑鑌、溴化丨_辛基_3_曱基_咪唑 輪、二H續酸1 -乙基·3_曱基_咪唑鏽、三氟磺酸丨_ 丁基_3_ 曱基-咪唑鏽、三氟曱磺酸丨_ 丁基_3_曱基_咪唑鑌、三氟曱 增S文1-乙基-3 -甲基-咪唑鏽及雙_(三氟曱磺醯基）_亞胺酸^ 乙基-3-甲基-味唾鑌.最佳離子性液體係選自三氟磺酸j_ 乙基-3-曱基-咪唑鏽、氯化丁基_3_曱基_咪唑鑌、六氟磷 酸1-辛基-3-甲基-咪唑鏽及六氟磷酸^己基_3_曱基_咪唑 鑌β亦可使用離子性液體之組合物。 離子性化合物與路易士酸之混合物可於低溫下形成反應 性液體（參照 Wasserscheid等，CT^w. /«iH, Vol. 39, pp. 3772-3789 (2000)) 〇 路易士酸對離子性化合物之重量比較佳個別由約1〇至約 〇· 1。路易士酸對離子性化合物之比例更佳係個別由約3至 約1。 步驟（a)中所使用之溫度以約〇°C至約i6(rc為佳。該溫度 以約10°C至約120°C更佳；而最佳係由約iyc至約i〇(rc。 步驟（a)所製備之5-乙醯基-8-羥基喹啉_2_酮亦可能 同時存有下式（XIV)之7-乙醯基-8-羥基_(7万)·喹啉、2_酮 92111.doc -19·

1324151 該5-乙醯基-8-羥基-(7/〇·喹啉-2-酮可自反應混合物回收， 且藉各種技術界已知之技術中之任一種進行純化，諸如藉 著結晶或於溶劑令形成漿液。用以形成漿液之較佳溶劑係 為乙酸。 在第二步驟（步驟（b))中，步驟（a)所製備之5-乙醢基-8-羥 基-(///)-喹啉-2-酮係與具有通式RL之化合物於鹼及溶劑存 在下進行反應，以形成5-乙醯基-8-經取代氧基-(7//)-喹啉 -2-酮，其中R係為保護基，且L係為脫離基。 該5-乙酿基-8-經取代氧基-(///)-哇淋-2-剩係具有通式（XV)

其中R係為保護基。 當本發明提及經保護之官能基或保護基時，該保護基可 根據官能基性質而選擇，例如Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc，Third Edition, 1999所述，該份參考資料亦描述適於以 92111.doc -20- 1324151 氫置換保護基的方法β 較佳保護基係為酚保護基，其係熟習此技術者已知。更 佳保護基係選自烷基、烯基、芳基、（環烷基）烷基、芳基烷 基、壤烧基及經取代之曱矽烷基。該烷基或芳基係具有t 至24個碳原子，更佳係6至12個碳原子。經取代之甲矽烷基 較佳係經至少一個烷基所取代。最佳保護基係為苄基或第 三丁基二甲基甲矽烷基。 具有通式RL之化合物較佳係為烷基齒或經取代之烷基 函，諸如α_甲基芊基溴、曱基氯、芊基氯及芊基溴。較佳 鹼係包括乙醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鉀、碳酸鉀、 碳酸氫鉀、碳酸铯、吡啶及三烷基胺諸如三乙胺、三丁胺 风Ν-二異丙基乙胺。亦可使用驗之組合物。較佳驗係為 氫氧化鉀、碳酸鉀及碳酸氫鉀。最佳鹼係為Ν，Ν-二異丙基 乙胺。 步驟（b)中之溶劑較佳係選自乙酸焼輯，例如乙酸 烷醋，諸如乙酸乙醋、乙酸異丙醋及乙酸丁醋；低燒醇， 例如CVC成醇，諸如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇及戊醇；二 甲f甲醯胺；二烷基酮’例如丙酮及甲基異丁基酮；乙腈; 雜壤類，諸如四g σ去4 n , 如四虱夭南，一烷基醚，例如二異丙醚、孓甲 氧乙㈣及二伸乙基醚；水性溶劑，諸如水；離子性液體； 及氯化溶劑，諸如二氯甲燒。亦可使用溶劑之組合物。步 驟（b)所使用之較佳溶劑係為 ^ ^ ^ 合物。丙酮相對於水 之較佳體積比個別係由1〇:9〇至9〇,丙 比更佳個㈣由2讀至8㈣。丙軸對於水之體積比2 92IlI.doc -21 · 1324151 係約75:25。 步驟（b)中所使用之溫度較佳係由約2〇。〇至約9(Γ(：。溫度 由約30°C至約80°C更佳；而約5〇它至約”它最佳。 該5_乙醯基-8-經取代氧基_(7丑)_喹啉·2_酮以5乙醯基_ 8-經基-(_/丑)-啥淋-2-_較佳。 該5-乙醯基-8-經取代氧基_(;丑)_喹啉_2_酮產物可視情況 藉各種技術界已知之任何技術加以純化，諸如藉由結晶。 在第三步驟（步驟（c))中，製備0>)所製備之5-乙醯基_8_經 取代氧基-(i/f)-喹啉-2-酮係於溶劑存在下與鹵化劑反應， 以形成5-(α _齒乙醯基）·8·經取代氧基_(/丑)_喹啉_2酮。 該5-(α-齒乙醯基）_8_經取代氧基_(;好)_喹啉_2_酮具有通 式（XVI)

R係為保護基；且 X係為齒素。 該_化劑可為任何可於#提供“子之化合物或化合 物組合物。較佳齒化劑係包括溴酸鈉及氫漠酸、

三溴四烷基銨、 9211I.doc -22· ::碘鹽酸及乳化劑諸如臭氧(_ne)、過氧化氫及單過 乳：―甲酸。亦可使用由化劑之組合物。最佳鹵化劑係為 :氣蛾酸节基三甲基錢。本發明範圍内包括同時使用續酿 氯與曱醇。 步驟⑷中所使用之溶劑較佳係選自酸，例如叛酸，諸如 乙酸、三氟乙酸及兩酸；乙酸烷酯’例如乙酸C丨_c6-烷酯、 :酸異丙醋及乙酸丁醋；二甲基曱醯胺；芳族烴，諸如甲 笨及苯；乙腈；雜環類，諸如四氫呋。南；二烷基醚，例如 二異丙醚、2-甲氧乙基醚及二伸乙基醚；離子性液體；及 氯化溶劑，諸如二氯曱烷。亦可使用溶劑之組合物。步驟 (c)所使用之較佳溶劑係為乙酸。 步驟（c)所使用之溫度最佳係由約1 〇°c至約16〇°c β該溫度 更佳係由約2 0 C至約1 2 0 °C ;而最佳係由約6 〇 至約 75〇C。 該5-(α -齒乙醯基）-8-經取代氧基喹啉_2_酮產物較 佳係為5-(α -鹵乙醯基）-8-苄氧基喹啉_2_酮。 該5-(α -鹵乙醯基）-8-經取代氧基喹啉_2_酮產物可 視情況藉各種技術界已知之技術中之任一種純化，諸如藉 由結晶。 如前文所述，5-( α -鹵乙醯基）-8-苄氧基喹啉_2_ 酮，例如5-(α-氯乙醯基）-8-苄氧基-(ii/)·喹啉-2-酮係為有 用之中間體，自其製備5-[(R)-2-(5,6-二乙基-氫茚-2-基胺 基）-1-羥基-乙基]_8_羥基喹啉-2-酮鹽類。實際上， 5-( α -鹵乙醯基）·8-苄氧基-(7丑)-喹啉-2-酮係為可用以製備 92111.doc •23- 1324151 8 -經取代乳基-5 - (R)-環氧乙烧基-(7 77)-嗤琳-2 -酮之中間 體，而所製產物又為可用以製備5-[(R)-2_(5,6-二乙基-氫節. 2-基胺基）-1 -經基-乙基]-8-輕基-(77/)-嗤淋-2 -嗣鹽類之中 間體。 該8-經取代氧基-5-(R)-環氧乙烷基-(i//)-喹啉-2-酮可藉 著於對掌性觸媒存在下根據步驟（d)使步驟（c)所形成之 8-(經取代氧基）-5 - _乙醯基-(J/f)-喹啉-2-酮與還原劑進行 反應，以形成8-(經取代氧基）-5-((R)-2-鹵基-1-羥基-乙 基喹啉-2-酮；之後於溶劑存在下，根據步驟（e)，以 鹼處理步驟（d)所形成之8-(經取代氧基）-5-((R)-2- _基-i_ 羥基-乙基）-(7//)-喹啉-2-酮，以形成8-(經取代氧基）-5-(R)-環氧乙烧基-(7//)-啥琳-2-酮而製備。 例如，在步驟（d)中，該8-經取代氧基-5-鹵乙醯基-(///)_ 啥琳-2-酮係於對掌性觸媒存在下與還原劑反應，以形成具 有通式（XVII)之8-經取代氧基_5-((R)-2-#基-1-羥基-乙 基）-(i开)-喹琳-2-酮：

且X係為鹵素。該鹵素係選自溴、氣、 其中R係為保護基；且X係』 氟及碘。該鹵素以氣為佳。 該對掌性觸媒較佳係為具有通式（χνιπ)之氧氮硼啶 92111.doc 1324151 (oxazaborolidine): H R。 …,ρ· '〇 (XVIII) Β

Re 八中R及R個別選自脂族、 或芳基·殘基™佳：二脂二芳; 基1^^二甲基苯基。^ R係選自脂族、環脂族、環 ^ 祿其 甘々 、θ族、方基或芳基-脂方 殘基，其各可鍵合於聚合物。更佳心^ R、1^及1^較佳係未經取代 -弋-加、 仁可經例如一或多個（例知 一或二個）殘基所取代，例如 ^ 〇 PR ^ 砥目L丨-C7-烷基、羥基、 〇-CH2-〇·、_CH0、Ci_C7 經 惫其 氧基、C2-C8-貌醯基· _素（例如氣或氟）、確基、氰基及CF3之殘基。 脂族烴殘基係包括Cc r _r 1 7沉基、c2-c7-烯基或次要之 、A C2 C”稀基尤其是C3-C7-稀基，例如2_丙稀基 二2或3-丁烯基。C”c5_稀基較佳。C2_C7_块基特別是 3一Cp块基，以丙炔基為佳。 美，月“矢殘基係包括c3_c8•環烷基或次要之C3_C8-環烯 ^。C3-CS-環烷基較佳為環戊基或環己基。C3_C8_環烯基係 3 C7裱烯基，較佳為環戊_2_烯基及環戊烯基，或環 己-2-烯基及環己_3_烯基。 衣知族-脂族殘基係包括C3_C8_環烷基_Ci_C7_烷基，較佳 3 烷基_Ci_C4_烷基，但特別是環丙基曱基。 92in.doc -25· «亥芳基殘基可為例如 ^ , a 长戎雜^衣方族殘基，尤其是苯基 或尤其疋適當之5_或6_員 ,n , ^ w 早或多裱殘基，其具有最多四個 相同或相異之雜原子，諸 ， 氮、氧或硫原子，以一、二、 二或四個亂原子、氧原= '、子或&原子為佳。適當之5-員雜芳 基殘基係包括單氮雜…二 —虱雜_、二氮雜_、四氮雜_、單氧 雜-或單硫雜-環狀芳美，妹1 土 諸如。比Β各基、0比0坐基、咪〇坐基、三 坐基W坐基吱„南基、及4吩基，而適當之員殘基尤 八疋比疋基適备之多環殘基有葱基、菲基、苯并-二 号茂或基芳基殘基可為經例如冊2、〇H、s〇3H、CH〇 所單取代或經OH或CH0及S〇3h所二取代。 芳基-脂族殘基係包括苯基_Ci_C7_烷基、苯基_c2_c7_烯基 及苯基-C2-C7-快基。 適當之聚合物係包括聚苯乙烯（PS)、經交聯之PS(J)、聚 乙二醇（PEG)或矽膠殘基（Si)。實例有NH_Rd，其中Rd係為 C(0)(CH2)n-PS或 C(0)NH(CH2)n-PS ;及-〇-Si(Re)2(CH2)nRf，其 中η係為1至7 ’ Re係為c〗-C6烧基，例如乙基，且Rf係為聚苯 乙烯、經交聯之聚苯乙烯、聚乙二醇或矽膠殘基。 用以還原該8-(經取代氧基）-5-鹵乙醯基-(///)-喹啉-2-酮 之還原劑較佳係為甲硼烷試劑，諸如曱硼烷-四氫呋喃複合 物、曱硼烷·Ν，Ν-二乙基苯胺複合物或甲硼烷-甲基硫複合 物。甲硼烷·四氫呋喃複合物特佳。該氧氮硼啶對掌性觸媒 較佳係為（尺)-四氫-1-曱基-3,3-二苯基-(111，311)-?比略并 [l，2-c][l,3,2]氧氮硼茂（oxazaborole)，亦稱為（R)-2-甲基 CBS-氧氮硼啶（Me-CBS)。 92111.doc -26 · 1324151 步驟（d)中使用溶劑為佳。較佳溶劑包括：乙酸烷酯，例 如乙酸Cf-C6-烷酯’諸如乙酸乙酯 '乙酸異丙酯及乙酸丁 酯，烷基胺，例如c^C6·烷基胺；低烷醇，例如Cl_C6_烷醇， 諸如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、及戊醇；脂族C6_Ci2· 烴類，例如異辛烷、庚烷、二甲基甲醯胺；芳族烴類，諸 如甲苯及苯；乙腈；雜環類，諸如四氫呋喃；二烷基醚， 例如二異丙基醚、2_ f氧乙基醚、及二伸乙基醚；水性溶 劑’諸如水；離子性液體；及氣化溶劑，諸如二氣甲烷。 亦可使用溶劑之組合物。步驟（d)所使用之較佳溶劑係為四 氫咬喃。 · 步驟（d)所使用之溫度較佳係約_丨至約8〇乞。更佳溫度 係約0°C至約50°C。 該8-經取代氧基-5-((R)-2-i基-1-經基-乙基）_(川)_嗜啉_ 2-酮較佳為8-苯基甲氧基-5_((R)_2·氯·丨_羥基-乙基 喹啉-2-酮。該8_經取代氧基_5_((R)_2-鹵基羥基·乙 基喹啉酮產物可視情況藉各種技術界已知方法中 之任一種進行純化，諸如藉由結晶，且可視情況於木炭存 在下進行。 步驟（e)中’該8-經取代氧基-5-((R)-2-齒基ι經基_乙 基喹啉-2-酮係於溶劑存在下以鹼處理，以形成8·經 取代氧基-5-(R)環氧乙烷基开)-喹啉·2-醐。該8_經取代氧 基_5_(R)環氧乙烷基七丑)-喹啉-2-酮係具有通式（χιχ): 92111.doc •27· (XIX)

其中R係為保護基。 較佳驗係包括乙 酸氫鉀及碳酸鉋。 酸卸。 醇鈉、氫氧化鈉、磷酸鉀、碳酸山 T、碳 亦可使用鹼之組合物。該鹼最佳係為护 步驟⑷所使用之溶劑較佳係選自乙酸烧酉旨，例如

Cl_C6㈣’諸如乙酸乙醋、乙酸異丙醋及乙酸丁I醇類 例如Cl_C6料’諸如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇及戊醇 族c6-c12-煙類，例如異辛院、庚燒；二甲基甲酿胺；芳^ L類’諸如甲苯及苯；二烷基酮’例如丙酮及甲基異丁基 酮；乙腈；雜環類，諸如四氫呋喃；二烷基醚，例如二二 丙醚、2-甲氧乙基醚及二伸乙基醚；水性溶劑，諸如水’· 離子性液體；及氣化溶劑’諸如二氣甲烷。亦可使用溶劑 之組合物。步驟（e)所使用之較佳溶劑係為丙酮與水之組合 物0 步驟（e)所使用之溫度較佳係由約丨〇它至約j 6〇。匸。更佳溫 度係由約30 C至約80°C ;最佳係由約5〇〇c至約6〇〇c。 該8-經取代氧基-5-(R)_環氧乙烷基（7开)_喹啉_2_酮較佳 係為8-苯基甲氧基-5-(R)·環氧乙烷基喹啉_2酮。 δ亥8-經取代氧基-5-(R)-環氧乙烷基喹啉_2_酮產物 係視情況藉技術已知之各種技術中之任一種純化，諸如藉 921U.doc •28- 丄 由結晶。 自甲苯或丙_結晶特佳，且可視情況於木炭存在下進行。 8·經取代氧基_5训.環t乙院基.仲)-啥琳·2·酮係可用 以製備5-[(R)-2-(5,6-二乙基_氫茚_2_基胺基）]_羥基乙 基]·8-羥基-(i/f)-喹啉_2_酮鹽類之中間體。此係藉由進行步 驟（f)至⑴而達成。 在步驟（f)中，具有通式⑴之8_經取代氧基_5·(Ιι)·環氧乙 燒基-(7好)-啥琳-2 -嗣

係與2-胺基-(5-6-二乙基）-氳茚進行反應’以形成含有具通 式（II)、（III)及（IV)之化合物的反應混合物：

92111.doc -29- 1324151 較佳保護基係為熟習此技術者已知之酚保護基。更佳保 護基係選自由烷基、芳基、烷氧基、烯基、環烷基、笨并 環烷基、環烷基烷基、芳烷基、雜環、雜芳烷基、齒烷基、 及經取代之甲％烧基所組成之群。最佳保護基係為节基或 第三丁基二曱基甲矽烷基。 步驟⑴較佳係於溶劑存在下進行。較佳溶劑係包括：醇 類，例如Cw烷醇，諸如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇及戊醇； 脂族ον,烴類，例如異辛烷、庚烷；二甲基甲醯胺；芳族 烴類，諸如曱苯及苯；乙腈；雜環類，諸如四氫呋喃；二 烷基醚，例如二異丙基醚、2_甲氧乙基醚及二伸乙基醚； 二甲基亞砜；四氫嘍吩u-二氧化物，亦稱為四亞甲基砜或 四亞甲基環丁砜；碳酸二烷酯，例如碳酸二曱酯及碳酸二 乙8s，水性溶劑，諸如水；離子性液體；及氯化溶劑，諸 如二氯甲烷。亦可使用溶劑之組合物。更佳溶劑係為2-甲 氧乙基醚或丁醇。 步驟⑴所使用之溫度較佳係約i 〇。〇至約i 6〇。〇。更佳溫度 係由約30 C至約12〇 C ;最佳係由約9〇°c至約120°C。 步驟⑴較佳係使用相對於8•經取代氧基_5_(R)_環氧乙烷 基-(7开)-喹啉-2-酮為莫耳過量之2_甲基气5_6_二乙基）氫茚 來進行。較佳係使用相對於8·經取代氧基_5_(R)_環氧乙烷 基-(7好)-喹啉-2-酮為1.05莫耳當量至3莫耳當量之2_胺基 -(5-6-二乙基）-氫茚。最佳使用相對於8經取代氧基_5_(r)_ 環氧乙燒基-(//〇-喹啉-2-酮為1.1莫耳當量至莫耳當量 之2 -胺基- (5-6-二乙基）_氫節。 92in.doc -30- 該8_經取代氧基_5傅環氧乙烧基·⑽)m剩較佳 係為8-苯基甲氧-5傅環^乙烷基_(叫喹啉·2酮。該 5-[(R)-2-(5,6-二乙基·氫節|基胺基）]經基_乙基]_8-經取 代氧基-⑽)-嗤淋-2,車交佳係為5_[(R)_2_(5,6-二&基-氣節 2-基胺基）-1-經基-乙基]·8·笨基f氧_(7外嗜琳冬綱。 步驟（g)中，步驟⑴所製備之反應混合物係於㈣存在下 以酸加以處理’以形成對應之鹽。 步驟（g)所使用之較佳溶劑係包括：醇類，例如Ci_c6_烷 基醇’諸如曱醇、乙醇、丙醇、丁醇及戊醇；脂族Μα 烴類，例如異辛烧、庚烧；=甲基甲酿胺；芳族煙類，諸 如甲苯及苯；乙腈；雜環類，諸如四氫呋喃；二烷基醚， 例如二異丙醚、2-甲氧乙基醚及二伸乙基醚；二甲基亞砜； 四氫嘍吩1，1二氧化物，亦稱為四亞曱基砜或四亞甲基環丁 砜；碳酸二烷酯，例如碳酸二曱酯及碳酸二乙酯；水性溶 劑，諸如水；離子性液體；及氯化溶劑，諸如二氣甲烷。 亦可使用溶劑之組合物。更佳溶劑係乙醇。 步驟（g)所使用之溫度較佳係約-10°C至約l6(rc。更佳溫 度係由約0°C至約120°C ;最佳係由約〇〇C至約75t。 步驟（h)中’具有通式（v)之鹽

係單離且結晶’其中r係為保護基；且Α·係為陰離子。該陰 92111.doc •31 - 1324151 離子對應於步驟（g)所使用之酸。步驟（g)所使用之酸較佳係 為羧酸，諸如芊酸、順丁烯二酸、琥珀酸、反丁烯二酸或 酒石酸；或無機酸，諸如鹽酸。步驟（g)中所使用之酸最佳 係為芊酸。 具有通式（V)之鹽較佳係為具有通式（XX)之芊酸鹽

其中R係為保護基。 更佳之具有通式（XX)之苄酸鹽係為具有通式（XXI)之苄

在步驟⑴中，位於具有通式（V)之鹽上的保護基係於溶劑存 在下移除，以形成具有通式（VI)之鹽 0

92111.doc -32- 1324151 其中A_係為陰離子。 該具有通式之鹽較佳料具有通式(χχιι)之午

coo* (XXII) 酸鹽 保護基之移除係為孰習士卜姑# 土” 勹…I此技術者已知且係視保護基之類 型而定。於其中保護基為宇基 ^ 具體貫例中，移除位於 具有通式（V)之鹽上的羊其夕如乂土一 土之較佳方法係於觸媒存在下以 鹽處理該鹽。較佳觸媒係句括 ^ 辑包括纪飞氧化把、活性碳上飽、 氧化1呂上把、碳粉上纪、鈾、活性碳上銘及Ran，錄。亦 可使用觸狀組合物。最佳觸媒係為活性碳上把/ 在其中該㈣基係mT基二甲基甲梦烧基之一 貫例中’移除位於具有通式⑺之鹽上的第三丁基二甲基甲 矽烷基的較佳方法係以氟化 土 _。 第—丁基釦或氟化鉀處理該 步驟（i)中所使用之溶劑較 W旨，諸如乙酸乙:選自乙酸烧酯，例如乙酸 基燒基胺，例如6酸異丙賴乙酸TS旨；低炫 Μ职烷胺；醇類 甲醢、7舲 醉頸，例如C,-C6-烷醇，諸如 以乙％、丙醇、丁醇及 異辛炫、庚貌、二以甲㈣ 6 ,2姻，例如 乙腈·雜俨搞 ▲尹醯胺；芳族烴類’諸如f苯及苯； 乙如，雜核類，諸如四氫❹ 2_，氧乙基醚、及二其❹ J如—異丙醚、 一 t乙基醚；酸’例如乙酸、三氟乙酸、 92lll.doc -33- 1324151 及丙酸；水性溶劑’諸如水；離子性液體；及氣化溶劑， 諸如二氣曱炫。亦可使用溶劑之組合物。更佳溶劍係為乙 酸或2 -丙醇。 步驟⑴所使用之溫度較佳係由約〇。〇至約70。〇更佳溫度 係由約10°C至約50°C ;而最佳係由約1 〇。〇至约30°C。 具有通式（VI)之鹽較佳係為5-[(R)-2-(5,6-二乙基·氫節· 2-基胺基）-1-羥基·乙基]羥基喹啉_2_酮苄酸鹽。 步驟⑴中，具有通式（VI)之鹽係於溶劑存在下以酸加以 處理，以形成具有通式（VII)之鹽

其中X·係為陰離子。該陰離子係對應於步驟⑴所使用之 酸°步驟（j)所使用之酸以羧酸為佳，諸如爷酸、順丁烯二 酸、琥站酸、反丁烯二酸或酒石酸。步驟⑴所使用之酸以 順丁稀二酸更佳。 具有通式（VII)之鹽較佳係為具有通式（XXIII)之 5-[(R)-2-(5,6-二乙基-氫茚_2·基胺基）_丨_羥基-乙基]-8-羥基 喹啉·2_酮順丁烯二酸鹽：

C00· 92lll.doc •34- 1324151 步驟⑴所使用之溶劑較佳係選自乙酸燒醋，例如乙酸

Cl-c6-烧醋，諸如乙酸乙酿、乙酸異丙g旨及乙酸丁 t醇類， 例如Cl-CV_ ’諸如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇及戊醇；二 甲基甲酿胺；芳族烴類’諸如甲苯及苯；二烧細類，例 如丙酮及甲基異丁基_;乙腈；雜環類，諸如四氫咬n南； 二烷基醚，例如二異丙醚、2·甲氧乙基醚、及二伸乙基醚； 酸，諸如乙酸及丙冑；水性溶劑，諸如水；離子性液體； 及氯化溶劑’諸如二氯甲烧。亦可使用溶劑之組合物。更 佳溶劑係為乙醇。 步驟（j)所使用之溫度較佳係由約〇〇C至約7〇它。更佳溫度 係由約10 C至約60°c ;而最佳係由約2〇ι至約5〇〇c。 本發明係藉以下實施例加以闡釋。 實施例 實施例1 5 -乙醯基-8-經基-(j/f)-啥琳_2_酮之製備 氣化鋁（93.3克，7〇〇毫莫耳，3.5當量）懸浮於ι，2-二氯苯 (320毫升）中。懸浮液保持於2〇至25。(：下，且分5份（40分鐘， IT max. 25 C)添加8-經基-(///)-啥琳 _2_ 酿)（32,24 克，200 毫 莫耳’ 1.0當量）。緩緩添加（3〇分鐘，it max. 20。〇乙酸酐 (21.4克’ 210毫莫耳，1.05當量），添液漏斗以少量丨，2-二氯 苯淋洗。懸浮液於20至25°C下攪拌30分鐘。HPLC控制顯示 完全轉化成8-乙醯氧基-(7//)-喧咐-2-酮。混合物加熱至 IT=80°C，同時以氮流清洗頂部空間。發現在達到ΙΤ=4〇Ό 時釋出HC1。反應混合物於IT=80°C下攪拌1小時。HPLC控 921ll.doc -35- 1324151 制顯示幾乎完全轉化成5 -乙醯基-8-羥基喹琳-2-_ (3.1% 0-乙醯基中間體，10.8%鄰位-異構物）。反應混合物 趁熱（80°C )倒於水（800毫升）上。於反應容器中添加水（丨〇〇 毫升），調至回流溫度。於回流溫度下歷經15分鐘後，懸浮 液添加於先前驟冷懸浮液中。該混合物保持於IT=8(TC下歷 經15分鐘，之後趁熱過濾。黃色產物以水淋洗（2Χ2〇〇毫升， 50°C )’以丙酮（50毫升）淋洗，之後於70。(：下於真空下乾燥隔 夜。產率：33.32 克（82.0°/。）。純度：95-97%。 實施例2 5-乙醯基-8-羥基-(7/ί)-喹啉-2-酮之製備及純化 8_經基-(///)-啥淋_2·酮（32.24克，200毫莫耳，1.〇當量） 懸浮於1，2-二氯苯（300毫升）中。懸浮液保持於2〇至25°C且 分批添加（30分鐘’ IT max. 25。〇氯化鋁（93.3克，700毫莫 耳，3.5當量）。緩緩添加（30分鐘，IT max· 20。〇乙酸肝（21.4 克，210毫莫耳，1.05當量）’添液漏斗以少量丨,2·二氣笨淋 洗。懸浮液於20至25°C下攪拌30分鐘。HPLC控制顯示完全 轉化成8-乙酿氧基-(i/f)-啥琳-2-酮。該混合物加熱至ιτ=80 °C，同時以氮流清洗頂部空間。發現在達到iT=4〇°c時釋出 HC1。反應混合物於IT=8(TC下攪拌1小時》HPLC控制顯示 幾乎完全轉化成5 -乙醯基-8-經基- 啦_2-_(1.8% 乙醯基中間體，7.2%鄰位-異構物）。反應混合物加熱至 IT=90°C且趁熱（9(TC )倒於水（645毫升）上。於反應容器中添 加水（100毫升），調至回流溫度。於回流溫度下歷經15分鐘 後，懸浮液添加於先前驟冷懸浮液中。該混合物保持於 92111.doc •36· 1324151 IT=80°C下歷經15分鐘，之後趁熱過濾。黃色產物以水淋洗 (2χ2〇〇毫升’ 5〇°c )。粗產物（70.1克）懸浮於乙酸（495毫升） 中’懸浮液加熱至回流溫度歷經30分鐘。懸浮液冷卻至 IT=20°C ’之後過濾。產物以乙酸/水1/丨（60毫升）洗滌且以 水（5x100毫升）洗滌，之後於70«»C真空下乾燥產生標題化合 物’產率75% (31.48克），純度99.9%。 實施例3 5-乙醯基-8-羥基-(7丑)-喹啉-2-酮之製備 5-乙醯基-8-羥基-(///)-喹啉-2-酮係根據實施例1所列之 方法製備，不同處係使用3當量之氣化鋁取代3.5當量之氣 化鋁。標題化合物之產率約為84%。 實施例4 5-乙醯基-8-羥基-(7//)-喹啉-2-酮之始自8-乙醯氧基-(i//) -啥琳-2-酮的製備 8-乙醯氧基-(7//)-喹啉-2-酮（6.1克，30毫莫耳，1.0當量） 懸浮於1，2-二氣笨（80毫升）中。懸浮液溫至80T：，且分批添 加氣化鋁（12.0克，90毫莫耳，3.0當量）。反應於IT=80°C下攪 拌1小時。HPLC控制顯示幾乎完全轉化成5-乙醯基-8-羥基-(J//)-喹啉-2-酮。反應混合物趁熱（80。〇倒於水（1〇〇毫升） 上。於反應容器中添加水（30毫升），之後調至回流溫度。於 回流溫度下歷經15分鐘之後，懸浮液添加於先前驟冷懸浮 液中。該混合物於IT=80°C下保持1 5分鐘，之後趁熱過濾。 黃色產物以水淋洗（2x50毫升，50。〇，之後於80°C下於真空 下乾燥隔夜。產量：4.32克（79.0%)。純度：95〇/〇。 9211 丨.doc -37- 1324151 實施例5 5-乙醯基-S-竿氧基琳-2-酮之製備 粗製5-乙醯基-8-羥基-(7孖)-喹啉-2-酮（8.13克，40毫莫 耳，1.0當量）添加於Ν，Ν-二異丙基乙胺（6.46克，50毫莫耳， 1.25當量）及丙酮（64毫升）中。懸浮液加熱至回流溫度，並 添加水（8_2毫升）。逐滴添加苄基溴（7.52克，44毫莫耳，1.1〇 當量）’反應於回流溫度下保持6至7小時，直至所有起始物 質皆已反應。於IT=5 8°C下添加水（20毫升），混合物冷卻至 20至25°C。濾出產物，以丙酮/水（1/1，2x8.5毫升）洗滌，隨 後以水洗滌（4x8毫升）。粗產物於真空下（6〇)乾燥隔夜。 產量：10.77克（91.7%)。粗產物純度：99.5%。該產物可自 丙嗣/水再結晶。 實施例6 5-(α -氣乙醯基）-8-(苯基甲氧基）_(/付)·喹啉_2_酮之製備 於氮氛圍下’在裝配有機械攪拌器、溫度計、添液漏斗 及回流冷凝器之3公升4頸燒瓶中’置入4〇克8-(苯基甲氧 基）-5-乙酿基-(///)-喹啉-2-酮及800毫升乙酸。於此黃色溶 液中添加94.93克二氣峨酸芊基_三甲基錢及毫升乙酸。 形成之懸浮液於攪拌下加熱至65至7〇t的内部溫度。混合 物於此内部溫度下攪拌至程序内控制（in_pr〇cess e〇ntr〇1)顯 不完全轉化成5-氯乙醯基苯基甲氧基好)_喹啉_2_酮。 之後，將該混合物冷卻至40至45°C之内部溫度。在30至6〇 分鐘内添加600毫升水。形成之懸浮液於室溫下授拌至的 分鐘，之後過濾。固體殘留物分數次以2〇〇毫升水洗滌，之 92111.doc -38- 1324151 基-乙基）-(7丑)-喹啉-2-酮之淡黃色粉末。 實施例8 8-(苯基甲氧基）-5-(R)-環氧乙烷基_(7丑)-喹淋_2_酮之製備 裝配有機械攪拌器、溫度計、添液漏斗及回流冷凝器之3 公升4頸燒瓶中置入50克8_(苯基甲氧基）_5_((R)_2_氯-丨_羥 基-乙基喹啉-2-酮、52.42克碳酸鉀、2500毫升丙酮 及25毫升水。混合物於攪拌器加熱至回流。回流保持5至工〇 小時’直至程序内控制顯示8_苯基甲氧基_5_((R)_2·氯_丨_羥 基-乙基）-(;/〇-喹啉酮完全轉化成8_笨基曱氧基_5_(R)_ 環氧乙烷基-(//〇-喹啉-2-酮。當反應完全時，熱（45至50°C ) 反應混合物過濾移除無機鹽。殘留物以數份丙酮洗務，結 合之母液及丙酮洗液濃縮至450毫升體積。形成之懸浮液於 25°C添加235毫升庚烷，隨後將懸浮液冷卻至〇至21之内部 溫度’於此溫度下攪拌2至3小時。過濾且洗滌產生粗製之 8-笨基甲氧基-5-(R)-環氧乙烧基琳·2_酮，其自甲苯 再結晶。此產生36.7克8-(笨基甲氧基）_5_(R)_環氧乙烷基 -(7/〇-喹琳-2-酮之幾近無色固體。 實施例9 5-[(R)-2-(5,6-二乙基-氫茚_2-基胺基）_卜羥基·乙基卜8_苯 基曱氧喹啉-2-酮苄酸鹽之製備 裝配有機械攪拌器、溫度計、添液漏斗及回流冷凝器之1 公升4頸燒瓶中置入30.89克2-胺基_5,6_二乙基氫茚及二（乙 二醇）二曱基趟。於此溶液中添加36.4克8-苯基-曱氧-5-(R)_ 環氧乙烧基-///-喹啉-2 -酮。形成之懸浮液加熱至 92111.doc -40- 1324151 U〇°C之溫度’且於此溫度下攪拌15小時。形成之棕色溶液 冷钟至70。(^於70。(：下添加210毫升乙醇，之後添加30.3克 字酸顧140毫升乙醇中之溶液。該溶液冷卻至“至兄它且加 入種晶。懸浮液冷卻至〇至5 t。粗製8苯基曱氧_ 5-[(R)-2-(5,6-二乙基-氫茚_2_基胺基）_丨_羥基-乙基]·///·喹 琳-2-酮卞酸鹽係藉過濾加以單離，且以15〇毫升乙醇分三次 洗條。濕濾潰藉著自14〇〇毫升乙醇再結晶而純化，產生 5〇_〇8克純8-苯基甲氧_5-[(r)_2-(5,6-二乙基-氫茚-2-基胺 基）-1-羥基-乙基]-7丑-喹啉_2_酮苄酸鹽之白色晶狀粉末。 實施例10 5-[(尺)-2-(5,6-二乙基-氫茚_2-基胺基）_1_羥基_乙基]_8_羥 基_ ( 7方")-嗤琳_2 -嗣順丁婦二酸鹽之製備 1公升氫化容器中置入40克8-苯基甲氧_5-[(R)-2-(5,6-二 乙基-氫茚-2-基胺基）-1·羥基-乙基]喹啉_2_酮苄酸鹽及 400毫升乙酸。添加炭上鈀5% (5 44克），反應物氫化2至8 小時，直至完全轉化成5-[(R)_2_(5,6_二乙基_氫茚_2_基胺 基）-1-羥基-乙基]-8-羥基喹啉_2_酮。該混合物以助濾 劑墊過;慮。濾液於50至60 C於真空下（1〇〇 mbar)濃縮至體積 70至90毫升。此殘留物溶解於4〇〇毫升乙醇中且加熱至5〇 至60°C。添加11.6克順丁烯二酸於24毫升乙醇中之溶液， 形成之澄清溶液於50°C内部溫度下以35〇毫克微米尺寸化 之5-[(R)-2-(5,6-二乙基-氫茚_2·基胺基）_卜羥基_乙基]_8羥 基喹啉-2-酮於20毫升異丙醇中的溶液來加入種晶。 產物藉著緩緩冷卻至0至5°C來加以結晶。過濾且以5〇毫升 92111.doc •41·

Claims (1)

1. 001 1324151

   « Μ ·' 第093108942號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(99年2月） 十、申請專利範圍： 1. 一種製備5-(α-函乙酿基）-8-經取代氧基-(_///)-啥琳_2 _酉同 之方法，包括： (a) 使 . (i)8-羥基-(/丑)-喹啉-2-酮與醯化劑及路易士酸進行反 應以形成5-乙醯基-8 -經基-(7//)-噎琳-2-酮；或 (ii)8-經基-(77/)-啥淋-2-酮與醯化劑進行反應以形成 8-乙醯氧基-(7//)-噎琳-2-酮，且於原位以路易士酸處 理該8-乙醯氧基-(///)_喹啉-2-酮，以形成5_乙醯基_8_ 羥基-(7//)-喹琳-2-酮； (b) 使步驟（a)所製備之5_乙醯基_8_羥基_(7丑)_喹啉_2•酮 與具有通式RL之化合物於驗及溶劑存在下進行反 應，以形成5-乙醯基-8-經取代氧基喹啉_2_酮， 其中R係為保護基，且L係為脫離基，其中該具有通式 RL之化合物係選自由α _甲基芊基溴、甲基氯、芊基 氣及苄基溴所組成之群；及 (c) 使該5·乙醯基_8_經取代氧基_(;均-喹啉_2_酮與_化 劑於溶劑存在下進行反應，以形成5_(α-鹵乙醯基>8· 經取代氧基-(7//)-喹啉_2_酮。 2. 如請求項1之方法，其中該醯化劑係存在以8經基仙)· 喹啉_2_酮之莫耳當量計係為1莫耳當量至1.5莫耳當量之 量，而該醯化劑以乙酸酐或乙醯氯為佳。 3. 如請求項1或2之方法^ 万法/、中°亥路易士酸係存在以8 -羥基_ (I _哇嚇*-2 -綱之莖耳吾·暑士、，、，。 旲斗田置计或以8_乙醯氧基_(///)·喹啉 9211I-990226.doc -2-鋼之莫耳當量計為3莫耳當量至5莫耳當量之量，而該 路易士酸以三氟化硼、氯化鋁或四氯化鈦為佳。 •如晴求項1或2之方法，其中步驟（a)係於離子性化合物存 在下進行’其中該離子性化合物係為選自由氯化鈉、溴 化納、氯化經及演化鋰所組成之群的鹼金屬齒化物或選 自由咪唑鏽鹽、。比啶鏽鹽、銨鹽、鱗鹽及锍鹽所組成之 群的離子性液體。 如叫求項1或2之方法，其中該5_乙醯基_8_經取代氧基 (7好）喹啉-2-酮係為5·乙醯基_8_苄氧基喹啉_2_酮。 ’如吻求項1或2之方法’其中該齒化劑係選自由溴酸鈉及 氫溴馱、溴、ΑΓ_溴琥珀醯亞胺、氯琥珀醯亞胺、碘、 氯、、磺醯氣、二氯碘酸苄基三曱基銨、氯化銅、三溴吡 疋錄二溴四烷基銨、氣化碘、鹽酸及氧化劑所組成之 群及其組合物。 7.如請求項6之方法，其中該齒化劑係為二氣蛾酸字基三甲 基锻。 月求項1或2之方法，其中該5_( ^ _鹵乙醯基）·8_經取代 氧基（7好)-喹啉-2_酮係為5-( « _氣乙醯基）-8-芊氧基 -(/i/)-★琳 _2_酮。 9·如請求項}或2之方法，其中該在步驟⑷中，該溶劑係選 自由-虱曱烷、1，2_二氯乙烷、氯笨、鄰二氣苯、脂族 c6-c12-烴類及其組合物所組成之群；在步驟⑻中，該溶 劑係選自由丙_、甲基異丁基_、四氫呋喊、二異丙醚、 2-甲氧乙基峻、二伸乙㈣、二氣甲烷、水及其組合物所 92111-990226.doc 10 k之群，且在步驟（c)中，溶劑係選自由乙酸、三氟乙 ^ 丙駄 '乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、甲笨、 本、四惫口4 〇杰、-田 卜 南—異丙醚、2-曱氧乙基醚、二伸乙基醚、 二氣曱烷及其組合物所組成之群。 如請求項1或2之方法，其中於步驟⑷中，該溫度係由〇 C至l6〇C ,於步驟（b)中，該溫度係由2(TC至9(TC ·，而於 π ^驟（〇)中，該溫度係由約10°C至約16(TC。 種製備5-[(R)_2_(5,6_二乙基-氫茚_2_基胺基）小經基· 乙基]_8-羥基-(;//)·喹啉_2_酮鹽類之方法，包括： ⑷使 (1)8-羥基-(7")-喹啉_2_酮與醯化劑及路易士酸進行反 應以形成5-乙醯基_8_羥基_(/奶_喹啉_2_酮；或 ()8毯基-(7//)-啥琳_2_ _與醯化劑進行反應以形成 8-乙醯氧基喹啉_2_酮，且於原位以路易士酸處 理泫8-乙醯氡基喹啉_2_酮，以形成5_乙醯基_8· 羥基-(///)-喹啉_2_酮； (b) 使步驟⑴所製備之5_乙醯基·8·羥基喹啉_2_酮 與具有通式RL之化合物於鹼及溶劑存在下進行反 應，以形成5-乙醯基_8_經取代氧基喹啉_2酮， 其中R係為保護基，且L係為脫離基，其中該具有通式 RL之化合物係選自由α _曱基芊基溴、甲基氯、芊基 氯及芊基溴所組成之群；及 (c) 使該5 -乙酿基-8-纽取代氧基_(啥你_2_嗣與鹵化 劑於溶劑存在下進行反應，以形成5-(α-鹵乙醯基）_8_ 921ll-990226.doc 經取代氧基-(7//)-喹啉-2-酮； (d) 使5-( a - i乙醯基）-8-經取代氧基-(7片)-喹啉-2-酿I與 還原劑於對掌性觸媒存在下進行反應’以形成8-(經取 代氧基）-5-((R)-2-鹵基-卜羥基-乙基）-(7好)-喹啉-2-酮； (e) 於溶劑存在下以鹼處理該8-(經取代氧基）-5-((R)-2-鹵 基-1-經基-乙基喹琳-2-酮，以形成8-(經取代氧 基）-5-(R)-環氧乙烷基-(ii/)-喹啉-2-酮；

   (f) 使具有通式（I)之8-經取代氧基-5-(R)-環氧乙烷基-(/丑)-喹啉-2-酮

   與2-胺基（5-6-二乙基）-氫節進行反應，以形成含有具 有通式（II)、（III)及（IV)之化合物的反應混合物

   921Jl-990226.doc .4- 1324151

   其中R係為保護基； (g) 於溶劑存在下以酸處理步驟（f)所製備之反應混合 物，以形成對應之鹽； (h) 單離且結晶具有通式（V)之鹽

   其中R係為保護基且AM系為陰離子； ⑴於溶劑存在下自具有通式（V)之鹽移除保護基，以形 成具有通式（VI)之鹽： 〇

   其中A·係為陰離子；及 92111-990226.doc 1324151 (j)於溶劑存在下以酸處理具有通式（νι)之鹽， 有通式（VII)之 5-[(R)-2-(5,6-二乙基-氫 i 基）-1-^基-乙基]-8 -經基- (_///)-啥嚇 - 2 -銅鹽 以形成具 -2-基胺

   其中X_係為陰離子。

   92111-990226.doc