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TWI311990B - New compounds with therapeutic effect - Google Patents

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TWI311990B
TWI311990B TW095103463A TW95103463A TWI311990B TW I311990 B TWI311990 B TW I311990B TW 095103463 A TW095103463 A TW 095103463A TW 95103463 A TW95103463 A TW 95103463A TW I311990 B TWI311990 B TW I311990B
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TW095103463A
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TW200639158A (en
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Csongor Eva Againe
Gyorgy Domany
Janos Galambos
Istvan Gyertyan
Bela Kiss
Katalin Saghy
Eva Schmidt
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
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Publication date
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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
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Description

1311990 七、指定代表圖： (一） 、本案指定代表圖為：無 (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明：無
八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：式I
1311990 (1) 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎多巴胺D3及D2及5-羥色胺5-HT1A受體次類型，其較佳爲式（I)配位基，及/或其幾 何異構物及/或立體異構物及/或非對映異構物及/或鹽 類及/或水合物及/或溶劑化物、製備彼之方法、含有彼 之藥理組成物，及其用於治療及/或預防需要調節多巴胺 Φ 及/或5-HT1A受體之症狀之應用。 【先前技術】 專利公開案WO 99/ 67206描述用於治療疼痛之環己 '烷衍生物。 JP 1 998 1 52470描述含有四氫化萘（tetraline)及六氫 吡畊環兩者之化合物。化合物具有阻斷抵抗D4受體活性 之效能及對5-羥色胺_2 ( 5-HT2 )、毒蕈鹼（)及腎上 ® 腺素Oil及oc2受體之高親和力。 然而，任何公開資料並未述及於一個化合物中同時包 括環己烷、茚滿或四氫化萘及六氫吡畊環之此類化合物。 此外，上面公開資料述及之化合物並未聲明或甚至建 議對多巴胺D3及/或D2及/或S羥色胺5_HT1A受體具 有活性。 【發明內容】 發明槪述 -6 - (2) 1311990 出人意外地’發現相對於上述已知結構上類似之化合 物’本發明新穎式（I )衍生物對多巴胺D 3受體具有高或 非常高的親和力’及對受體具有適度至高度的親和 力’且總是呈現下述組合：D 3親和力高於D 2親和力5至 150倍。此外’化合物亦對5-羥色胺5-HT1A受體具有高 親和力’但其對這些受體的親和力低於對多巴胺D3受體 3 - 20倍。式（I )化合物的受體結合效力的順序典型地爲 ® 下面：D3 > 5-HT1A > D2。其對（X-1腎上腺素受體的親和 力溫和，而確保對D3的高選擇性（即50-800倍）。 於上述特殊比例中有關聯的三重（即03、02及5-HT〗A )受體功能拮抗作用是特別重要，當其容許調節這 三種（D3、D2及5-HT1A )受體的有益作用的同時顯現 時，但不會顯現每一個別受體作用的已知不利條件。 屬於式（I)結構的此類型新分子將進一步歸類爲本 發明·’ D 3 / 5 - Η T丨A / D 2配位基"。 ® 本發明係關於新穎式（I )六氫吡哄衍生物：
其中 -7- (3) 1311990 A表示烷基、烯基、芳基、雜芳基、環烷基或式-NRiR2之基團，其中 1^及r2獨立地表示選自下面之取代基：氫、烷 基、烯基、芳基、雜芳基或環烷基，或1^及R2與相鄰的 氮原子及隨意地與另外的雜原子形成雜環； m爲〇至1之整數； η爲1至2之整數； ® 及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非對映異構 物及/或鹽類及/或水合物及/或溶劑化物、製備彼之方 法、含有彼之藥理組成物，及其用於治療及/或預防需要 調節多巴胺及/或5 - Η Τ ! Α受體之病理症狀如精神病（例 如精神分裂症 '情感性精神分裂症、等等）、藥物（例如 酒精、古柯鹼及尼古丁、鴉片類藥物等等）濫用、認知損 傷伴隨精神分裂症、輕度至適度的認知不足、癡呆、與癡 呆有關聯的精神病狀況、飮食障礙（例如神經性暴食症、 ® 等等）、注意缺損障礙症、兒童多動障礙症、精神病性抑 鬱症、狂躁症、雙相性情感障礙、偏執狂性及妄想性精神 障礙 '運動障礙（例如帕今森氏症、由精神安定劑引起的 帕金森氏徵候群、遲發性運動障礙）、抑鬱及抑鬱狀態、 焦慮症、性慾官能障礙、睡眠障礙、嘔吐、攻擊 '孤獨症 之應用。 發明詳述 本發明係關於新穎式（I )六氫吡畊衍生物： (4) 1311990
其中 A表示烷基、烯基、芳基、雜芳基、環烷基或式_ NRiRz之基團，其中
Ri及R2獨立地表示選自下面之取代基：氫、院 基 '烯基、芳基、雜芳基或環烷基，或1及只2與相鄰的 氮原子及隨意地與另外的雜原子形成雜環； m爲0至1之整數； η爲1至2之整數； 及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非對映異構 物及/或鹽類及/或水合物及/或溶劑化物。 當Α或^及/或R2表不院基時’院基部分可選自含 有1至6個碳原子之隨意地經取代的直鏈或支鏈。 當A或1^及/或R2表示烯基時’嫌基部分可包括2 至7個碳原子及1至3個雙鍵。 當A或1^及/或R2表示芳基時’芳基部分可選自隨 意地經取代的單-或雙環芳基，例如苯基' 萘基。 當A或1^及/或R2表示環烷基時’環烷基部分可選 -9 - (5) 1311990 自隨意地經取代的單-、雙-或三環環烷基，例 金剛烷基。 當A或1^及/或r2表示雜芳基時，雜芳 地經取代的單環、雙環或三環芳香族雜環基， 6個選自O' N或S之雜原子。 當Ri及R2與相鄰的氮原子形成雜環時， 飽和的或未飽和的、隨意地經取代的單環或雙 # 括另外選自〇、N及S之雜原子。 本發明亦關於與酸所形成的式（I )化合物 有機酸及無機酸兩者可用於形成酸加成鹽 無機酸可爲例如氫氯酸、硫酸、硝酸及磷酸。 的代表例可爲例如甲酸、乙酸、丙酸及不同的 及葵酸。二價有機酸的代表例可爲例如草酸、 丁烯二酸、反丁烯二酸及琥珀酸。亦可使用其 例如羥酸，例如檸檬酸、酒石酸或芳香族羧酸 • 酸或水楊酸，及脂肪族及芳香族磺酸，例如甲 酸及對-甲苯磺酸。酸加成鹽的特別有價値的 中之酸成分本身在施用劑量中是生理上可接受 療效果，或該基團對活性成分的作用不會有不 這些酸加成鹽爲藥學上可接受的酸加成鹽。爲 藥學上可接受的酸加成鹽之酸加成鹽屬於本發 於特定案例中，其有利於所欲化合物的純化及: 式（I)化合物的溶劑化物及/或水合物 發明範圍內。 如環己基或 基可爲隨意 其包含〗至 該雜環可爲 環，其可包 的鹽類。 類。適當的 單價有機酸 丁酸、戊酸 丙二酸、順 它有機酸， ，例如苯甲 磺酸、萘磺 基團爲於鹽 的且不具治 利的影響。 什麼不屬於 明之理由爲 分離。 亦包括在本 -10- (6) 1311990 式（I )化合物中的環己烷環的構形係以順式及反式 異構物形式存在。這些化合物及其混合物亦在本發明範圍 內。本發明化合物較佳爲反式構形。 當化合物包括（：2_7烯基基團時，某些式（I )化合物 可以順式-及/或反式-異構物形式存在。這些化合物亦在 本發明範圍內’其包括所有此類異構物及其混合物。 某些式（I)化合物亦可以立體異構物及非對映異構 物存在。這些化合物及其混合物亦在本發明範圍內。 當本發明亦關於與酸所形成的式（I)化合物的鹽 類’特別是與藥學上可接受的酸所形成的鹽類，式（I) 化合物的意義爲自由鹼或鹽，即使其未被個別地指出。 本發明的較佳化合物爲該等式（I )化合物：
其中 A表示烷基或式- NR,R2之基團，其中
Ri及R2獨立地表示選自氫或烷基之取代基，或 1^及R2與相鄰的氮原子及隨意地與另外選自〇、N及S 之雜原子形成單環飽和的雜環； -11 - (7) 1311990 m爲0至1之整數； n爲1至2之整數； 及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非對映舞梅 物及/或鹽類及/或水合物及/或溶劑化物。 本發明的特別佳化合物爲該等式（1 )化合物：
其中 A表示Ch烷基或式-NIR2之基團，其中
Ri及R2獨立地表示選自氫或C,_4烷基之取代 基’或Ri及R2與相鄰的氮原子及與氧原子形成嗎啉環； m爲0至1之整數； η爲I至2之整數； 及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非對映異構 物及/或鹽類及/或水合物及/或溶劑化物。 本發明亦關於含有式（I )化合物充當活性成分之醫 藥組成物。 本發明的另一目標爲含有式（I)化合物之藥物的藥 學上製備，及用這些化合物的治療及/或預防的方法，其 -12- (10) 1311990
其中 A表示式-NRiRs之基團，其中 R2表示氫，及尺1表示選自下面之取代基：氫、 烷基、烯基、芳基、雜芳基或環烷基； m爲0至1之整數； η爲1至2之整數； ，其包括： φ 使式（IV )之異氰酸酯： R, -N = C = 0 (IV) 其中R,之意義爲如上面式（I)中之定義， 與式（III )之胺或其衍生物反應： -15 - (11) 1311990
Η (Hi) • 其中m及η之意義爲如上面式（I)中之定義。 可藉由已知方法實施反應，較佳地藉由懸浮或溶解適 胃的式（III )之胺或其鹽於適當的溶劑（例如四氫呋喃、 =甲基甲醯胺或受氯化的烴或烴），及將適當的式（IV) 之異氰酸酯加至此懸浮液或溶液中，若需要，於鹼（例如 二·乙胺）的存在下。反應可有利地於介於5。(：及5 0 °C間實 施。反應接著薄層層析術。所需的反應時間約6 · 1 0小 時。反應混合物的收拾整理可藉由不同的已知方法予以實 φ 施。產物可藉由例如結晶作用或管柱層析術予以純化。 本發明製備式（I)化合物之另一方法（方法c):
-16- (I) (12) 1311990 其中 A表示式- NR,!^之基團，其中 5^及R2獨立地表示選自下面之取代基：氫、烷 基、烯基、芳基、雜芳基或環烷基，或1^及R2與相鄰的 氮原子及隨意地與另外的雜原子形成雜環； m爲0至1之整數； η爲1至2之整數； # ，其包括： 使式（III)之胺或其衍生物：
I Η
(HI) 其中m及η之意義爲如上面式（I)中之定義， 與碳酸衍生物反應，得到式（V )之異氰酸酯衍生 物： -17- (13)1311990
(V)
0=C=N 其中m及n之意義爲如上面式（i)中之定義， 及在原位使新穎式（V )之異氰酸酯衍生物與式 (VI )之胺或其衍生物反應：
Rl、N』
I r2 (VI) 其中1及R2爲如上面式（I)中之定義。 上面反應可藉由已知方法予以實施。較佳地，轉變式 (ΠΙ)之胺爲式（V)之異氰酸醋衍生物可在非質子溶劑 (例如四氫呋喃、受氯化的烴）中，藉由使用適當的碳酸 衍生物（例如光氣' 二光氣、三光氣）於鹼的存在下（例 如三乙胺），有利地介於-5t及室溫間予以實施。適當的 式（VI )之胺以鹼或與有機酸或無機酸所形成的鹽形式加 至因此所得之溶液或懸浮液。所需的反應時間介於2-24 小時間。反應混合物的收拾整理可藉由不同的已知方法予 以實施。產物可藉由例如結晶作用或管柱層析術予以純 化。 -18* (15) 1311990 還原試劑（例如硼氫化鈉 '氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼 氫化鈉）存在下予以實施。反應溫度通常介於0乞及室溫 間。所需的反應時間爲約2 - 24小時。去保護作用可於適 當的溶劑中使用三氟乙酸或氫氯酸予以實施。 式（VII )及（VIII )化合物爲已知（例如 Bioorg.Med.Chem.Lett. 2001 : 11(16) 2177-80; J.Med.Chem 2000: 43(9) 1 878-85； WC 2004/99 1 50 ； Collection of Czech.Chem. Comm. 1 975: 40(5) 1 61 2-22 )。 所得之式（I)化合物可使用酸轉變爲其鹽類，及/ 或用鹼處理而從所得之酸加成鹽中釋出式（I)化合物， 及/或順式-及/或反式-異構物及/或立體異構物及/或 非對映異構物可被分離及/或可被轉變爲其水合物及/或 溶劑化物。 式（I)或式（III )化合物或後者的受保護的衍生物 或式（V)化合物之順式-或反式異構物的分離係藉由慣用 方法予以實施，例如藉由層析術及/或結晶作用，或式 (I)之順式及反式異構物可從純淨的順式或反式前驅物 中予以製備。 與已知治療精神異常的藥物相比，已發現本發明式 (I)化合物顯示出對多巴胺D3受體具有非常高的親和 力、對5-羥色胺5-HT1A受體具有高親和力及對D2受體具 有適度的活性及對腎上腺素a-1受體具有較小的親和力》 期望化合物用於治療疾病病理牽涉到多巴胺D3及/或D2 及/或5-羥色胺5-HT1a受體及因而需要調節之疾病狀況 -20- (16) 1311990 及/或預防相同之疾病狀況。 多巴胺神經傳送系統的官能障礙被涉及到數種神經精 神及神經退化失調的病理，例如精神分裂症、藥物濫用及 帕金森氏症，分別地。多巴胺的作用係經由屬於D! - ( D ,， D5 )或D2_ ( D2，D3, D4 )家族之至少5個不同的多巴胺受 體予以中介的。D3受體於大腦的多巴胺系統已顯示出具有 特有的分布。即，高密度被發現於某些邊緣結構中，例如 Φ 阿肯伯氏核及Calleja島。因此，D3受體的優先目標可爲 一供多巴胺功能的更多選擇性調節作用及因此成功地治療 性介入數種反常狀況之有希望的方法，該反常狀況例如精 神分裂症、情緒或認知官能障礙（Sokoloff，P. et al.: Nature 1 990, 347:1 46 ； Schwartz, J.C. e t a 1.: Clin.
Neuropharmacol. 1 9 9 3, 1 6:295; Levant B.: Pharmacol. Rev 1997, 49:231 )、上瘾(Pilla, C. et al.: Nature 19 9 9, 400, 371)、帕今森氏症（Le v an t，B . et al ·: CN S Dru g s 1 9 99 , ^ 12:391, Joyce, J.N.: Pharmacol. Therap. 200 1, 90:23 1 )、 焦慮（Rogoz et al., Pol. J. Pharmacol. 2000, 52:459 )或 疼痛（Levant, B. et al.: N e u r o s c i. Le 11 · 2 0 0 1 , 3 0 3 : 9 )。 多巴胺D2受體廣泛地分布於腦部及已知牽涉到數種 生理功能及病理狀況。D2拮抗劑廣泛地作爲例如抗精神病 之藥劑。然而，亦已知d2受體的大量拮抗作用導致非所 欲之副作用，例如錐體外運動徵候群、精神運動性鎭靜作 用、認知失調及內分泌改變。這些副作用嚴重地限制d2 拮抗劑化合物的治療性利用（Wong，A.H.C. et al.: -21 - (17) 1311990
Neurosci. Biobehav. Rev. 2003, 27:269 ) 0 於動物實驗中發現，於5-HT]A受體的部分激動作用 加強了多巴胺拮抗作用的抗精神病作用（Evenden，J.L.: Psychopharmacol. 1992, 109:134.)，及可抑制僵直性昏厥 的出現（錐體外徑路副作用的預報者）及紋狀體多巴胺 D2 受體阻斷的結果（Lucas, G. et al·: Psychopharmacol. 1 9 9 7,1 3 1:57., Prinssen, E.P. et al.: Eur. J. Pharmacol.
2 0 0 2, 453:2 1 7., Haleem, D. J. et a 1.: Progr. Neuro-
Psychopharmacol. 2004, 28:1 323.)。亦已證實，5-HTia 激動作用促成前額葉多巴胺釋出及效果的增加，該效果可 對負性徵候群及精神分裂症中認知不足爲強而有力地有利 (L i, X · -Μ · et a].: Psychopharmacol. 1 9 9 8, 1 36:1 53.,
Milian, M.J.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000, 295:853 ；
Ichikawa, J. et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1 999, 291:1227)。 抑鬱症及焦慮時常爲與精神分裂症並存（co-morbid ) 的疾病(Stahl, S.M.: 2002, Essential Psychopharmacology of Antipsychotics and Mood Stabilizers. Cambridge University Press ) 。5-HT]A受體是治療焦慮的可能標的 (Barret, J . E . et a 1.: Psychopharmacol. 1 993, 1 1 2:1 ； D e Vry, J.: Psychopharmacol. 1995，121:1)。更確切地，5-HT1A受體的部分激動劑已被用於治療焦慮（Fulton，B. et al.: CNS Drugs 1 997, 7:68.)，及一些其它者在臨床試 驗。動物實驗亦指出，5-HT1A激動劑可用於治療抑鬱症 -22- (18) 1311990 (De Vry, J. Psychopharmacol. 1 995, 1 2 1:1, Koek, W. et al.: J . Pharmacol. Exp. T h e r. 1 998, 287.266)。認爲一些 已知抗精神病藥物的 5-HT1A激動劑性質（Newman-Tancredi, A. et a 1.: Eu r. J. Pharmacol. 1998， 3 5 5:245, Sailer, C. F. et al: Psychopharmacol. 1 993， 1 1 2:28 5, Jordan, S. et a]·: E u r. J. Pharmacol. 2002，44 1:1 37 ))大 大地貢獻其有利的作用於精神分裂症的兩極抑鬱症及抑鬱 •倂發症狀。 本發明提供新穎式（I )化合物及/或其幾何異構物 及/或立體異構物及/或非對映異構物及/或鹽類及/或 水合物及/或溶劑化物，其對多巴胺D3受體具有非常高 的親和力（IC-50値爲低於2 nM)，及-同時地-對5-ΗΤ1α 受體具有高的親和力（IC-50:l-20nM)，及對D2受體具 有適度的親和力（1C-50値介於10及40 nM )，且總是呈 現下述組合：D3親和力高於D2親和力5至150倍及高於 ® 5-HT1A親和力3-20倍。式（I)化合物的受體結合效力的 順序典型地爲下面：D3>5-HTiA>D2。 於本發明的另一觀點，其提供治療需要優先調節多巴 胺D3及/或02及/或5-羥色胺5-1^^受體之症狀之方 法，例如精神病（例如精神分裂症、情感性精神分裂 症）'認知損傷伴隨精神分裂症、輕度至適度的認知不 足、癡呆、與癡呆有關聯的精神病狀況、精神病性抑鬱 症、狂躁症 '雙相性情感障礙、偏執狂性及妄想性精神障 礙、運動障礙例如帕金森氏症、由精神安定劑引起的帕金 -23- (19) 1311990 森氏徵候群、遲發性運動障礙、飲食障礙（例如神經性^ 食症）、注意缺損障礙症、兒童多動障礙症'抑鬱及抑戀 狀態、焦慮症' 性慾官能障礙、睡眠障礙 '嘔吐、攻擊' 孤獨症及藥物濫用，其包括投予有效量的式（I )化合物 及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非對映異構 物及/或鹽類及/或水合物及/或溶劑化物至需要彼之患 者。 • 本發明亦提供式（I )化合物及/或其幾何異構物及 /或立體異構物及/或非對映異構物及/或鹽類及/或水 合物及/或溶劑化物之應用，其係用於製備治療需要調節 多巴胺及/或5-羥色胺受體之症狀之藥物，特別地調節多 巴胺D3及/或02及/或5-羥色胺5-Hh A受體》 本發明D3/ 5-HT1A/ D2配位基的較佳應用是治療精 神分裂症、情感性精神分裂症、認知損傷伴隨精神分裂 症、輕度至適度的認知不足、癡呆、與癡呆有關聯的精神 ^ 病狀況 '精神病性抑鬱症、狂躁症、偏執狂性及妄想性精 神障礙、運動障礙例如帕金森氏症、由精神安定劑引起的 帕金森氏徵候群、抑鬱及抑鬱狀態' 焦慮症、藥物濫用 (例如古柯鹼濫用）。 上述三種受體-作用的特殊組合容許D3拮抗作用及5_ ΗΤΊ a功能拮抗作用兩者的有益作用的同時顯現（例如認 知加強效果 '錐體外運動徵候群的抑制作用、藥物濫用的 抑制作用、解焦慮（anxiolysis)及抗抑鬱作用）及d2拮 抗作用的有益作用的顯現（例如抗精神病效果）。再者， -24- (20) 1311990 相同的組合出人意外地導致D2拮抗作用的不利特徵的抵 銷（例如錐體外症狀、精神運動性鎭靜作用、認知失 調）。 就應用於藥物而言，本發明式（I)化合物及/或宜 幾何異構物及/或立體異構物及/或非對映異構物及/或 生理上可接受的鹽類及/或水合物及/或溶劑化物通常以 標準醫藥組成物投予。因此於另一觀點，本發明提供醫藥 組成物，其包括新穎式（I)化合物及/或其幾何異構物 及/或立體異構物及/或非對映異構物及/或生理上可接 受的鹽類及/或水合物及/或溶劑化物，及生理上可接受 的載劑。 本發明式（I)化合物及/或其幾何異構物及/或立 體異構物及/或非對映異構物及/或生理上可接受的鹽類 及/或水合物及/或溶劑化物可藉由任何慣用方法投予， 例如藉由口服、非腸胃、頰、舌下、鼻' 直腸或經皮投 予’及據此經改良的醫藥組成物。 本發明式（Ϊ)化合物及/或其幾何異構物及/或立 體異構物及/或非對映異構物及/或生理上可接受的鹽類 及/或水合物及/或溶劑化物（當其口服投予時，其爲活 性）可被調配爲液體或固體，例如糖漿、懸浮液或乳液、 片劑（tablet)、膠囊及糖鍵（]0zenges)。 本發明式（I)化合物及/或其幾何異構物及/或立 體異構物及/或非對映異構物及/或生理上可接受的鹽類 及/或水合物及/或溶劑化物的液體調和物通常係由式 -25- (21) 1311990 (I)化合物及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/ 或非對映異構物及/或鹽類及/或水合物及/或溶劑化物 於適當的液體載劑中的懸浮液或溶液所組成的，該液體載 劑例如水性溶劑如水、乙醇或甘油，或非水性溶劑如聚乙 二醇或油。調和物亦可包括懸浮劑、防腐劑、調味劑或著 色劑。 片劑固體形式的組成物可使用慣常用於製備固體調和 ^ 物之任何適當的藥學載劑予以製備。該載劑的範例包括硬 脂酸鎂、澱粉、乳糖、蔗糖、纖維素等等。 膠囊固體形式的組成物可使用慣常製膠囊程序予以製 備。例如’含有活性成分的藥九可使用標準載劑予以製 備，及之後將其塡充至硬凝膠膠囊；或者，分散液或懸浮 可使用適當的藥學載劑如水性膠、纖維素、矽酸鹽或油予 以製備’及分散液或懸浮液之後被填充至一軟性凝膠膠 囊。 ® 典型的非腸胃組成物係由本發明式（I )化合物及/ 或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非對映異構物及 /或生理上可接受的鹽類及/或水合物及/或溶劑化物於 無菌水性載劑或非腸胃可接受的油中的溶液或懸浮液所組 成的’該油例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮' 卵磷脂、花 生油或之麻油。或者’溶液可被冷凍乾燥及之後在剛要投 予之則以適當的溶劑再組成。 供鼻投予用之含有式（1)化合物及/或其幾何異構 物及/或立體異構物及/或非對映異構物及/或生理上可 -26 - (22) 1311990 接受的鹽類及/或水合物及/或溶劑化物之本發明組成物 可方便地被調配爲氣溶膠 '點滴、凝膠及粉末。本發明的 氣溶膠調和物典型地包括式（I )化合物及/或其幾何異 構物及/或立體異構物及/或非對映異構物及/或生理上 可接受的鹽類及/或水合物及/或溶劑化物於生理上可接 受的水性或非水性溶劑中的溶液或微細懸浮液，及通常以 單一或多劑量數量無菌形式存在於經密封的容器中，其可 Φ 爲藥匣或塡充包形式和霧化裝置一起使用。或者，經密封 的容器可爲單一配藥裝置’例如單一劑量鼻吸入器或配有 劑量閥之氣溶膠分配器，一旦容器的內容物被耗盡時，該 閥欲被處理。劑量形式包括氣溶膠分配器，其將包括可爲 經壓縮的氣體之推進物’例如經壓縮的空氣或有機推進物 如氣氯煙。氣溶膠劑量形式亦可爲栗霧化器（pump-atomiser) 形式。 適於頻 或舌下 投予之 含有式 （I) 化合物 及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非對映異構 ® 物及/或生理上可接受的鹽類及/或水合物及/或溶劑化 物之本發明組成物包括片劑、糖錠及錠片（p a s t i 11 e s )， 其中活性成分以載劑如糖及阿拉伯膠、特拉加康斯膠或凝 膠及甘油等等予以調配。 供直腸投予之含有式（1)化合物及/或其幾何異構 物及/或立體異構物及/或非對映異構物及/或生理上可 接受的鹽類及/或水合物及/或溶劑化物之本發明組成物 方便地爲栓劑形式，該栓劑包含慣用的栓劑基質如可可 油 。 -27- (23) 1311990 供經皮投予之含有式（ϊ )化合物及/或其幾何異構 物及/或立體異構物及/或非對映異構物及/或生理上可 接又的鹽類及/或水合物及/或溶劑化物之本發明組成物 包括藥膏、凝膠及貼片。 含有式（I)化合物及/或其幾何異構物及/或立體 異構物及/或非對映異構物及/或生理上可接受的鹽類及 /或水合物及/或溶劑化物之本發明組成物較佳地爲單位 • 劑量形式’例如片劑、膠囊或安韶；。 供口服投予之本發明每一劑量單位較佳地包括從1至 250 mg的式（I)化合物及/或其幾何異構物及/或立體 異構物及/或非對映異構物及/或生理上可接受的鹽類及 /或水合物及/或溶劑化物，其係以自由鹼計算。 供非腸胃投予之本發明每一劑量單位較佳地包括從 〇·1至2 mg的式（I)化合物及/或其幾何異構物及/或 立體異構物及/或非對映異構物及/或生理上可接受的鹽 ® 類及/或水合物及/或溶劑化物，其係以自由鹼計算。 本發明之式（I)生理上可接受之化合物及/或其幾 何異構物及/或立體異構物及/或非對映異構物及/或生 理上可接受的鹽類及/或水合物及/或溶劑化物通常可以 下面每天給藥方式（用於成人患者）投予：例如口服劑量 介於1 mg及500 mg間，較佳地介於 10 mg及400 mg 間，例如介於10 mg及250 mg間，或靜脈內、皮下或肌 肉內的劑量介於0.1 mg及1〇〇 mg間，較佳地介於〇. 1 mg 及5 0 m g間，例如介於1及2 5 m g間，的式（I )化合物 -28- (24) 1311990 及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非對映異構 物及/或生理上可接受的鹽類及/或水合物及/或溶劑化 物’其係以自由鹼計算。本發明化合物可每天投予1至4 次。本發明化合物可適當地投予一段連續治療的期間，例 如一星期或更久。 生物試驗方法 # 1. d3受體結合 使用作爲配位基之[1H]螺哌酮（spiperone ) ( 0.44- I. 49 nM)及哈寧（haloperidol) (10 μΜ)於表現在 Sf9 細胞內之老鼠重組 D3受體（Perkin-EImer, Cat. No. 6 1 1 0 1 3 9 )上實施結合硏究，以測定非特異性結合。試驗 係依據供應者的試驗方案（Cat.No.: 3110139)予以執 行。 • 2. D2受體結合 使用作爲配位基之[1 Η ]螺哌酮（〇 · 4 -1 . 3 η Μ )於老鼠 腦部紋狀體的膜測定D2受體結合，如Creese et al.(Eur. J. of Pharm·，60:55-66，1 979 )所述。於 1 μΜ ( +)布他拉 莫（butaelam〇l )存在下測定非特異性結合。 -29 - 1 (X-1受體結合 依據 Greengrass 及 Bremner ( Eui·· J. Pharmacol, 5 5:3 23 -3 26, 1 9 7 9 )所述之方法使用作爲配位基之[1H]-哌 (25) 1311990 唑嗪（prazosine) (0.22-0.37 nM)在老鼠皮層膜製劑上 執行（X!受體結合硏究。於 10 μΜ 酚妥拉明 (phentolamine )存在下測定非特異性結合。 4. 5-HT】A結合 使用作爲配位基之[3H] 8-羥基-2-(二-正丙基胺四 氫化萘（1.6-2.37 nM )在老鼠海馬趾膜製劑上測定 5、 HT1A 受體結合，如 Hall et al_ ( J. Neurochem. 44:1685-1 696，1 9 8 5 )及 Goz1 an et al · ( Nature 305:140- 1 42， 1983 )所述。於10 μΜ 5-羥色胺肌酸酐硫酸鹽存在下測定 非特異性結合。 本發明經選擇的化合物的多巴胺D 3及D 2 ' 5 -羥色胺 5~ΗΤια及腎上腺素Ot-1受體結合數據列示於表1。 提供IC5。（ πΜ)數據。
-30- (26) 1311990 表1 化合物 d3 d2 5-ΗΤ,α a -1 1 <2 1 0 至 40 1至20 40 至 200 2 <2 10 至 40 1至20 40 至 200 3 <2 10 至 40 1至20 4 0 辛 2 0 0 4 <2 10 至 40 1至20 40 至 200 5 <2 10 至 40 1至20 40 至 200 6 <2 10 至 40 1至20 40 至 200 9 <2 1 0 至 40 1至20 >200 10 <2 10 至 40 1至20 >200 11 <2 10 至 40 1至20 40 至 200 12 <2 10 至 40 1至20 4 〇 革 2 0 0 阿立哌唑 7 12 26 285 奧氮平 153 147 3575 46
第一代抗精神病化合物（例如氯丙 (chlorpromazine)及氟啶醇（haloperidol))的最顯著 的副作用爲錐體外徑症，例如假性帕金森氏徵候群及遲發 性運動障礙，及起坐性低血壓。前兩者爲D2受體於基底 核中大量阻斷的結果，而後者爲（X-1受體的拮抗作用的結 果。 表1中化合物爲對D3受體（IC5Q値爲低於2 nM )具 有非常高效力的配位基、對5-羥色胺5-HT,A受體（IC50 値爲介於1及20 nM )具有高效力的配位基及對多巴胺D2 -31 - (27) 1311990 受體（ICso値爲介於10及40 nM )具有適度效力的配位 基，其顯示出分別地高於D2及5-HT1A受體5至150倍 及3至20倍之選擇性（選擇性：D2或5-HT1A的IC50除 以D3的IC5C)。於這特殊比例中，非常高D3親和力對高 5-HT]A及適度D2親和力的此一組合容許維持D2拮抗劑的 有利作用（例如抗精神病），然而-同時-阻止（藉由D3及 5-HT1A作用）大量D2受體阻斷的不利結果像錐體外徑症 # 或認知失調的出現。因此，預期與D2受體有關的未或大 大地受減少的不利作用將會發生在本發明化合物的治療應 用療程中。再者，除了有利地調節本發明化合物在多巴胺 D3及5·羥色胺5-^八受體上的多巴胺〇2受體-中介的功 能作用亦將會導致額外的治療上有利的效果，例如認知改 善、負性及抑鬱症的減少或解焦慮。此外，化合物對腎上 腺素α-1受體具有輕微或低親和力（每一化合物的ic-50 大於40 nM)及因此具有極端高d3/oc-1選擇性（範圍從 β 百倍至數百倍）。從化合物對腎上腺素a-1受體的低親和 力’預期沒有心血管副作用（例如起坐性低血壓）。 關於本發明化合物所預期的臨床應用，除了其受體結 合量變曲線之外’其於活體內的功效也是決定性的爭點。 因此，於阿朴嗎啡（apomorphine )攀爬試驗（抗精神病 活性的動物篩檢試驗）中硏究式（I )化合物於活體內的 效力及功效。 5 _由阿朴嗎啡所引起的攀爬抑制作用 -32- (28) 1311990 將測試化合物或載劑口服注射至重20-25 g之雄性 CD-1老鼠（n = l2 ) 。5〇分鐘後，動物被置於有垂直金屬 棒牆壁的圓柱形籠子。習慣〗〇分鐘之後，用阿朴嗎啡處 理老鼠（1.5 mg/kg皮下注射（sc.) ) °APO處理10 分鐘後，觀察每一隻動物15分鐘，及對其攀爬行爲評 分。對每一個體總結評分，及計算族分均値。藥劑效果被 表現或繪圖爲由阿朴嗎啡所引起的行爲的百分比抑制作 ® 用。用線性回歸測定ED5Q ( 5〇%抑制劑量）値。 本發明所選擇的化合物的活體內活性顯示於表2。提 供於阿朴嗎啡攀爬試驗中所得之ED50 ( mg/ kg )數據。
-33- 1311990 (29) --- 表 2 化合物 攀爬的抑制作闬 1 0.14 2 一 0.2 1 3 0.1 1 4 0.46 5 0.47 6 0.16 9 0.26 10 0.35 11 0.23 12 0.20 阿立哌唑 1.0 奧氮平 1.3
所有·測試化合物顯示出阿朴嗎啡於老鼠的異常地有效 力的抑制作用’其比參考藥劑阿立哌唑或奧氮平更有效2 至1 2倍的效力。證實化合物丨、3及6爲最具活性的化合 物。 下面非限制性實例進一步說明本發明。
所有中間體及最終產物的結構藉由IR、NMR及MS 光譜予以說明。 【實施方式】 -34 - (32) 1311990 方法B. 反式- l- {4-[2-[4-(茚滿-4-基）-六氫吡哄-i-基]-乙基]環己 基卜3 _乙基-脲 0.4 g(l mmol)反式- 4- {2-[4·(茚滿-4-基）-六氫吡 哄-1 -基]-乙基}-環己基-胺溶於乾燥的二氯甲烷（3 0 ηι 1 ) 中，加入異氰酸乙酯（〇·1 ml, 1.3 mmol)，及反應混合物 ® 在室溫下攪拌4小時。於真空中移除溶劑。殘留物從乙 腈中再結晶，得到標題化合物（0 · 2 2 g，5 5 % ),於I 9 8 -2 0 0 °C熔解。
方法C 反式- l- {4-[2-[4-(茚滿-4 -基）-六氫吡畊-1-基卜乙基]_環 己基卜3,3-二乙基·脲 0.48 g ( 1_2 mmol)反式-4-{2-[4-(茚滿-4-基）-六氫 ® 吡畊-1-基]-乙基卜環己基-胺二鹽酸鹽懸浮於乾燥的二氯甲 院（50 m])中，加入三乙胺（0·67 m〗，4.8 mmol)，及逐 滴加入0.14 g (0.48 mmol)三光氣的二氯甲烷溶液。在 室溫下攪拌1小時之後，加入二乙胺（0.62 ml，6 mmol )，及持續攪拌20小時。溶液用水（2 x 8 ml )萃 取、乾燥及在真空中蒸發。殘留物使用快閃層析術純化， 得到標題化合物（0.3 g, 58% )，熔點：157-9°C。 應用上面方法中之一者，使用適當的反應物製備下面 化合物 -37- (33) 1311990 反式-N-{4-[2-[4-(茚滿-4-基）-六氫吡畊-1-基]-乙 基]-環己基}-乙醯胺（化合物1 )熔點：202-4°C ; 反式-N-{4-[2-[4- ( gp滿-4-基）-六氫吡畊-1-基]-乙 基]•環己基卜丙醯胺（化合物2 )熔點：194-6°C ; 反式-l-{4-[2-[4-(茚滿-4-基）-六氫吡哄-1·基]-乙 基]-環己基}-3,3-二甲基-脲（化合物3 )熔點：150-2°C ; 反式- l-{4-[2-[4-(茚滿-4-基）·六氫吡畊-1-基]-乙 # 基]-環己基}-3,3-二乙基-脲（化合物4)熔點：157-9。。； 反式-1 - { 4 - [ 2 - [ 4 -(茚滿-4 -基）-六氫吡畊-1 -基]-乙 基]-環己基卜3-乙基·脲（化合物5 )熔點：1 98-200°C ; 反式-N-{4-[2-[4-(茚滿-4-基）-六氫吡畊-1-基]-乙 基]-環己基卜嗎啉_4_甲醯胺（化合物6 )熔點：181-2X：; 反式- l-{4-[2-[4-(茚滿-4-基）-六氫吡畊-1-基]-乙 基]-環己基卜脲（化合物7 )熔點：204-6 °C ; 反式- l-{4-[[4-(茚滿-4-基）-六氫吡哄-1-基]-甲基]-Φ 環己基卜3,3-二甲基-脲（化合物8 )熔點：1 52- 1 54。。； 反式- N-{4-[2-[4- ( 5,6,7,8-四氫萘-1-基）-六氫吡哄-1-基]-乙基]-環己基卜乙醯胺（化合物9 )熔點：187-9 °C ; 反式-N-{4-[2-[4- ( 5,6,7,8-四氫萘-1-基）-六氫吡畊-1-基]-乙基]-環己基卜丙醯胺（化合物1〇)熔點：182-5°C ； 反式- l-{4-[2-[4- ( 5,6,7,8-四氫萘-卜基）-六氫吡哄-卜基]-乙基]-環己基}-3,3-二甲基-脲（化合物1 1 )熔點： 190-3〇C ； -38- (34) 1311990 反式-^{4-[2-[4-(5,6,7,8-四氫萘-1-基）-六氫吡哄-1-基]-乙基]-環己基}-嗎啉-4-甲醯胺（化合物12 )熔點： 1 7 8 - 8 0 °C . 醫藥調和物 a )靜脈注射 1 - 4 0 m g 至pH約7 至 100ml
式（I )化合物 緩衝液 溶劑/錯合劑 b )快速注射 式（I )化合物 1 - 4 0 m g 緩衝液 至pH約7 共溶劑 至5 m 1 緩衝液：適當的緩衝液包括檸檬酸鹽、磷酸鹽、 氫氧化鈉/鹽酸 溶劑：典型地爲水，但亦可包括環糊精（1 - 1 00 mg )及共溶劑，例如丙二醇、聚乙二醇 及醇。 c)片劑 式（I )化合物 1 -40mg 稀釋劑/過濾劑（亦可包括環糊精）50-250mg 黏結劑 5 - 2 5 m g -39- (35) 1311990 崩解劑（亦可包括環糊精） 5-50mg 潤滑劑 1 - 5 m g 環糊精 1 -1 00m g 稀釋劑：例如微晶纖維素、乳糖澱粉。 黏結劑：例如聚乙烯吡咯啶酮、羥基丙基甲基纖 維素。
崩解劑：例如澱粉乙醇酸鈉、交聯聚乙烯吡咯啶 嗣(crospovidone) ° 潤滑劑：例如硬脂酸鎂、硬脂醯基富馬酸鈉 口服懸浮液 式（I)化合物 1 - 4 0 m g 懸浮劑 0.1-1 Omg 稀釋劑 2 0 - 6 0 m g 防腐劑 0.01-1.Omg 緩衝液 至pH約5-8 共溶劑 0 - 4 0 m g 調味劑 0.01-1. Omg 著色劑 0 · 0 0 1 - 0 · 1 m g 懸浮劑：例如三仙膠、微晶纖維素。 稀釋劑：例如山梨糖醇溶液、典型爲水。 防腐劑：例如苯甲酸鈉。 緩衝液：例如檸檬酸鹽。 共溶劑：例如醇、丙二醇、聚乙二醇、環糊精。 -40-

Claims (1)

13119 US 十、申請專利範圍 年月日修(更)正本 __ 附件4 A : 第9 5 1 0 3 4 6 3號專利申請案 中文申請專利範圍替換本 民國9 7年u月4日修正 1. 一種式（1 )化合物’
其中 A表示隨意地經取代的直鍵或支鍵Cl.6烷基’ C2·7烧 ® 基，隨意地經取代的C6-i〇芳基’含有丨-6個選自N、0或 S之雜原子的隨意地經取代的C3·14雜芳基’隨意地經取 代的C3_14環烷基或式-NIR2之基團’其中 R!及尺2獨立地表示選自下面之取代基：氫，隨 意地經取代的直鏈或支鏈C 1 · 6烷基’ C 2 ·7烯基’隨意地經 取代的C6-1()芳基，雜芳基或隨意地經取代的環烷 基，或者R1及R.2與相鄰的氮原子及隨思地與另外1 _ 3個 選自N、〇* 3之雜原子形成隨意地經取代之5-6員飽和 或不飽和的雜環； 1311990 m爲〇至1之整數； η爲1至2之整數； 及/或其幾何異構物及/或1體異構物及/或非對映異構 物及/或鹽類。 2.如申請專利範圍第1項之式（I )化合物’
其中 Α表示隨意地經取代的直鏈或支鏈C^6烷基或式 _NR1R2之基團，其中 1^及R2獨立地表示選自下面之取代基：氫或隨 意地經取代的直鏈或支鏈C ! . 6烷基，或者R 1及R2與相鄰 的氮原子及隨意地與另外1-2個選自N、〇或S之雜原子 形成單環飽和的雜環； m爲〇至1之整數； η爲1至2之整數； 及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非對映異構 物及/或鹽類。 3 _如申請專利範圍第2項之式（I )化合物， -2- 1311,990
• 其中 A表7K Ci-4院基或式-NR1R2之基團’其中 R!及R2獨立地表示選自氫或C^4烷基之取代 基，或者Ri及R2與相鄰的氮原子及與氧原子形成嗎啉 rm. · 振， m爲〇至1之整數； η爲1至2之整數； 及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非對映異構 ®物及/或鹽類。 4.一種化合物，其係選自： 反式-Ν-{4-[2-[4-(印滿-4-基）-六氣D比哄-1-基]-乙 基]-環己基}-乙醯胺， 反式-Ν-{4-[2-[4-(印滿-4-基）-六氣D比哄-1-基]-乙 基]-環己基}-丙醯胺， 反式-1-{ 4-[2-[4-(茚滿-4-基）-六氫吡畊-1-基]-乙 基]-環己基}-3,3-二甲基-脲， 反式-1-{4-[2-[4-(茚滿-4-基）-六氫吡哄-1-基]•乙 1311990 基]-ί哀己基}-3,3 -_乙基-脈， 反式- l-{4-[2-[4-(茚滿-4-基）-六氫吡哄-1-基]-乙 基]-環己基}-3-乙基-脲， 反式-N-{4-[2-[4-(茚滿-4-基）-六氫吡畊-1-基]-乙 基]-環己基}-嗎啉-4-甲醯胺， 反式- l- {4-[2-[4-(印滿-4 -基）-六氨卩比哄-1-基]-乙 基]-環己基}-脲，
' 反式- l- {4-[[4-(茚滿-4-基）-六氫吡哄-1-基]-甲基]-環己基}-3,3-二甲基-脲， 反式-『{4-[2-[4-(5,6,7,8-四氫萘-1-基）-六氫吡哄-1-基]-乙基]-環己基}-乙醯胺， 反式-N-{4-[2-[4- ( 5,6,7,8-四氨蔡-1-基）-六氨啦Q井-1-基]-乙基]-環己基}-丙醯胺， 反式- l-{4-[2-[4- ( 5,6,7,8-四氫萘-1-基）-六氫吡畊-1-基]-乙基]-環己基}-3,3-二甲基-脲， 反式-N-{4-[2-[4- ( 5,6,7,8-四氫萘-1-基）-六氫吡畊-1-基]-乙基]-環己基}-嗎啉-4-甲醯胺。 5_—種式（III)之胺，
-4 (III) 1311,990 其中 m爲0至1之整數； η爲1至2之整數； 及/或其受保護的形式及/或其幾何異構物及/或鹽類。 6. —種式（V)之異氰酸酯，
(V) 其中 m爲0至1之整數； η爲1至2之整數； 0 及/或其幾何異構物及/或鹽類。 7 . —種方法， a )其係製備式（I )化合物：
-5- (I) 1311,990 其中 A表示隨意地經取代的直鏈或支鏈烷基，C2-7烯 基，隨意地經取代的C6.1Q芳基，含有1-6個選自N、0或 S之雜原子的隨意地經取代的C3-14雜芳基，隨意地經取 代的C3-14環烷基或式-NR,!^之基團，其中 1^及R2獨立地表示選自下面之取代基：氫’隨 意地經取代的直鏈或支鏈Cu烷基，C2_7烯基，隨意地經 ® 取代的Cm芳基，雜芳基或隨意地經取代的C3_14環烷 基’或者Ri及R2與相鄰的氮原子及隨意地與另外i·3個 選自N、◦或S之雜原子形成隨意地經取代之5-6員飽和 或不飽和的雜環； m爲〇至1之整數； n爲1至2之整數； 及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非對映異構 φ 物及/或鹽類，其包括： 使式（Π)之醯氯或胺基甲醯氯： 人 (II) 其中A之意義爲如上面式（1)中之定義 與式（111 )之胺或其衍生物反應： -6 - 1311990
(III)
其中m及n之意義爲如上面式（I)中之定義， 或 b )其係製備式（I )化合物：
其中 A表示式-NRiR^之基團，其中 R2表示氫，及1^表示選自下面之取代基：隨意 地經取代的直鏈或支鏈烷基，C2_7烯基，隨意地經取 代的C6_1Q芳基，含有1-6個選自Ν、Ο或S之雜原子的隨 意地經取代的C3_14雜芳基，隨意地經取代的C3_14環烷 基； -7- 1311990 m爲〇至1之整數； η爲1至2之整數； 及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非對映異構 物及/或鹽類，其包括： 使式（IV )之異氰酸酯： Rj -N = C = 0 (IV) 其中Ri之意義爲如上面式（I)中之定義， 與式（ΠΙ )之胺或其衍生物反應：
N I Η (III) 其中m及η之意義爲如上面式（I)中之定義， 或 c )其係製備式（I )化合物： 1311990
其中 A表示式-NR!R2之基團，其中 Ri及R2獨立地表示選自下面之取代基：氫，隨 意地經取代的直鏈或支鏈<^_6烷基，c2-7烯基，隨意地經 取代的C6_1G芳基，雜芳基或隨意地經取代的c3-14環烷 基，或者Ri及R2與相鄰的氮原子及隨意地與另外1-3個 選自N、◦或S之雜原子形成隨意地經取代之5-6員飽和 或不飽和的雜環； m爲0至1之整數； n爲1至2之整數； 及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非對映異構 物及/或鹽類，其包括： 使式（III )之胺或其衍生物：
Η (111) -9 - 1311990 其中m及η之意義爲如上面式（I)中之定義， 與碳酸衍生物反應，得到式（V )之異氰酸酯衍生 物：
其中m及η之意義爲如上面式（I)中之定義， 及在原位使式（V )之異氰酸酯衍生物與式（VI )之 胺或其衍生物反應： Ri\ /Η N I
r2 (VI) 其中Ri及R2之意義爲如上面式（I)中之定義， 及 使藉由方法a )至 c )中任一方法所得到之一個式 (I)化合物，其中 A、m及η爲如上面式（I)中之定 義，互變爲不同的式（I)化合物，其中A、m及η爲如上 面式（I )中之定義， -10- 1311990 若適當地，藉由習知方法分離式（1)化合物之幾何 異構物及/或立體異構物及/或非對映異構物’或其中間 體，其中A、m及η爲如上面式（I)中之定義’ 及之後隨意地形成式（1 )化合物之鹽類。 8 ·如申請專利範圍第7項之方法’ a )其係製備通式（I )化合物：
其中 A表示隨意地經取代的直鏈或支鏈C 1 ·6垸基或式 _ -NRih之基團，其中 1^及R2獨立地表示選自氫或隨意地經取代的直 鏈或支鏈Cm烷基之取代基，或Ri及R2與相鄰的氮原子 及隨意地與另外1-2個選自〇、N或S之雜原子形成單環 飽和的雜環； m爲0至1之整數； η爲1至2之整數； 及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非對映異構 物及/或鹽類，其包括： -11 - 1311990 使式（II)之醯氯或胺基甲醯氯：
C1
其中A之意義爲如上面式（I)中之定義； 與式（ΙΠ )之胺或其衍生物反應：
其中m及η之意義爲如上面式（I)中之定義，
-12- 1311990 其中 A表示式-NLR2之基團，其中 R2表示氫，及R!表示氫或隨意地經取代之直鏈 或支鏈Cu烷基； m爲0至1之整數； η爲1至2之整數； 及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非對映異構 物及/或鹽類，其包括： 使式（IV )之異氰酸酯： Rj -N = C = 0 (IV) 其中Ri之意義爲如上面式（I)中之定義， 與式（ΙΠ )之胺或其衍生物反應：
(III) 其中m及η之意義爲如上面式（I)中之定義， -13- 1311990
其中 A表示式-NR!!^之基團， 其中R i及R2獨立地表示選自氫或隨意地經取代 之直鏈或支鏈C^6烷基之取代基，或R!及R2與相鄰的氮 原子及隨意地與另外1-2個選自0、N或S之雜原子形成 單環飽和的雜環； m爲0至1之整數； η爲1至2之整數； 及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非對映異構 物及/或鹽類，其包括： 使式（III)之胺或其衍生物： -14- 1311990 N I H
其中m及n之意義爲如上面式（I)中之定義，
與碳酸衍生物反應，得到式（V )異氰酸酯衍生物：
(V) 〇=C=N 其中m及η之意義爲如上面式（I)中之定義， 及在原位使式（V )之異氰酸酯衍生物與式（VI )之 胺或其衍生物反應： Ri\ /Η Ν I r2 -15- (VI) 1311990 其中1^及R·2之意義爲如上面式（Ο中之定義’ 及 使藉由方法a )至c )中之任一方法所得到之一個式 (I)化合物，其中A、m及η爲如上面式（I)中之定 義，互變爲不同的式（I)化合物，其中A、m及η爲如上 面式（I )中之定義； 若適當地，藉由習知方法分離式（I )化合物之幾何 里構物及/或立體異構物及/或非對映異構物，或其中間 m 體，其中A、m及η爲如上面式（I)中之定義； 及之後隨意地形成式（I)化合物之鹽類。 9 .如申請專利範圍第8項之方法， a )其係製備式（I )化合物：
Η (I) 其中 Α表不C卜4院基或式-NR^R2之基團，其中 Rl及h獨立地表示選自氫或Ci_4烷基之取代 基’或R,纟R2與相鄰的氮原子及與氧原子形成嗎琳壤，、 m爲〇至1之整數； ’ -16- 1311990 η爲1至2之整數； 及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非對映異構 物及/或鹽類，其包括·’ 使式（Π)之醯氯或胺基甲醯氯：
(II) 其中Α之意義爲如上面式（I)中之定義； 與式（III )之胺或其衍生物反應： H、
N I Η
其中m及η之意義爲如上面式（I)中之定義， 或 b )其係製備式（I )化合物： -17- 1311990
A表示式-NIR2之基團，其中 • R2表示氫，及Rl表示氫或Ci.4院基； m爲0至1之整數； η爲1至2之整數； 及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非對映異構 物及/或鹽類，其包括： 使式（IV )之異氰酸酯： R, -N = C = 0 ® (IV) 其中Ri之意義爲如上面式（I)中之定義， 與式（ΙΠ )之胺或其衍生物反應： -18- 1311990
其中m及η之意義爲如上面式（I)中之定義， 或 e )其係製備式（I )化合物：
其中 A表示式-NIR2之基團，其中 1^及R2獨立地表示選自氫或6_4烷基之取代 基，或R,及R2與相鄰的氮原子及與氧原子形成嗎啉環； m爲0至1之整數； η爲1至2之整數； 及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非對映異構 -19- 1311.990 物及/或鹽類，其包括： 使式（III)之胺或其衍生物：
其中m及η之意義爲如上面式（I)中之定義， 與碳酸衍生物反應，得到式（V )之異氰酸酯衍生 物：
其中m及η之意義爲如上面式（I)中之定義， 及在原位使式（V )之異氰酸酯衍生物與式（VI )之 胺或其衍生物反應： -20- I 1311990 r2 (VI) 其中Ri及R·2之意義爲如上面式（I)中之定義， 及 使藉由方法a )至c )中之任一方法所得到之一個式 (I)化合物’其中A、m及η爲如上面式（I)中之定 ® 義，互變爲不同的式（I)化合物，其中A、m及η爲如上 面式（I )中之定義； 若適當地，藉由習知方法分離式（I )化合物之幾何 異構物及/或立體異構物及/或非對映異構物，或其中間 體’其中A、m及η爲如上面式（I)中之定義； 及之後隨意地形成式（I )化合物之鹽類。 1 0 ·—種用於治療及/或預防需要調節多巴胺及/戌 5_羥色胺受體之醫藥組成物，其含有式（I)化合物，
其中 •21 - (I) 1311990 A表示隨意地經取代的直鏈或支鏈Cl_6烷基，C2-7烯 基’隨意地經取代的ce-io芳基，含有1-6個選自Ν、Ο或 S之雜原子的隨意地經取代的C3-14雜芳基，隨意地經取 代的環烷基或式-NR^Ra之基團，其中 Ri及R2獨立地表示選自下面之取代基：氫，隨 意地經取代的直鏈或支鏈Cl.6烷基，C2_7烯基，隨意地經 取代的C6.1G芳基，雜芳基或隨意地經取代的C3.I4環烷 基’或者R!及r2與相鄰的氮原子及隨意地與另外1-3個 選自N、〇或S之雜原子形成隨意地經取代之5-6員飽和 或不飽和的雜環； m爲〇至1之整數； n爲1至2之整數； 及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非對映異構 物及/或生理上可接受之鹽類，以及生理上可接受之載 劑。 1 1 ·如申請專利範圍第1 0項之醫藥組成物，其含有式 (I )化合物，
-22- 1311990 其中 A表示隨意地經取代的直鏈或支鏈C ! _6烷基或式 -NR^R^之基團’其中 Ri及R2獨立地表示選自下面之取代基：氫或隨 意地經取代的直鏈或支鏈c^6烷基，或者R,及R2與相鄰 的氮原子及隨意地與另外1-2個選自N、〇或S之雜原子 形成單環飽和的雜環； m爲0至1之整數； η爲1至2之整數； 及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非對映異構 物及/或生理上可接受之鹽類，以及生理上可接受之載 劑。 1 2 ·如申請專利範圍第1 1項之醫藥組成物，其含有式 (I )化合物，
(I) 其中 Α表示Cm烷基或式-NRiR2之基團，其中 Ri及R·2獨立地表示選自氫或Ci·4院基之取代 -23- 1311990 基，或R,及幻與相鄰的氮原子及與氧原子形成嗎啉環； m爲0至1之整數； η爲1至2之整數； 及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非對映異構 物及/或生理上可接受之鹽類’以及生理上可接受之載 劑。 13. —種式（I)化合物之用途，
其中 Α表示隨意地經取代的直鏈或支鏈C,_6烷基’ C2_7烯 基，隨意地經取代的C6-i〇芳基’含有〗-6個選自N、〇或 S之雜原子的隨意地經取代的c 3 -1 4雜芳基’隨意地經取 代的C3_14環烷基或式-NR,!^之基團’其中 R,及R2獨立地表示選自下面之取代基：氫，隨 意地經取代的直鏈或支鏈C卜6烷基’ C 2.7烯基’隨意地經 取代的C 6 - ! 〇芳基’雜芳基或隨意地經取代的C 3 - Μ環烷 基，或者R!及R2與相鄰的氮原子及隨意地與另外丨-3個 選自Ν、Ο或S之雜原子形成隨意地經取代之5 - 6員飽和 -24 - 1311990 或不飽和的雜環； m爲0至1之整數； η爲1至2之整數； 及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非^映異樽 物及/或生理上可接受之鹽類，其係用於製備治療及/或 預防需要調節多巴胺及/或5 —羥色胺受體之症狀之藥物。 1 4.如申請專利範圍第1 3項之式（I )化合物之用途，
其中 A表示隨意地經取代的直鏈或支鏈<^_6烷基或式 -NRil^之基團，其中 尺】及R2獨立地表示選自下面之取代基：氫或隨 蒽地經取代的直鏈或支鏈C ! _ 6院基，或者R i及R 2與相鄰 的氮原子及隨意地與另外1-2個選自1^、〇或8之雜原子 形成單環飽和的雜環； m 爲0至1之整數； η爲1至2之整數； 及/或其幾何異構物及/或立體異構物及〆或非對映異構 物及/或生理上可接受之鹽类頁，其係用於製備治療及/或 -25 - 1311990 預防需要調節多巴胺及/或5_羥色胺受體之症狀之藥物。 1 5 .如申請專利範圍第1 4項之式（1 )化合物之用途，
• (I) 其中 A表示Cm烷基或式-NIR2之基團，其中 Ri及R2獨立地表示選自氫或C,-4烷基之取代 基’或R!及R2與相鄰的氮原子及與氧原子形成嗎啉環； m爲0至1之整數； η爲1至2之整數； 及/或其幾何異構物及/或立體異構物及/或非對映異構 物及/或生理上可接受之鹽類，其係用於製備治療及/或 預防需要調節多巴胺及/或5-羥色胺受體之症狀之藥物。 16.如申請專利範圍第13至15項中任一項之化合物 用途’其中多巴胺受體爲多巴胺D3及/或D2受體，及5_ 羥色胺受體爲5-羥色胺5-HT1A受體。 -26-
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