TWI308069B

TWI308069B - Compositions containing piperacillin and tazobactam useful for injection

Info

Publication number: TWI308069B
Application number: TW093109588A
Authority: TW
Inventors: Jonathan Marc Cohen; Syed Muzafar Shah; Christian Luther Ofslager; Mahdi Bakir Fawzi
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2003-04-14
Filing date: 2004-04-07
Publication date: 2009-04-01
Also published as: AU2004229407A1; NZ543005A; FR2853547B1; FR2853547A1; CA2464258C; EP1468697B1; BRPI0409450A; US20090176720A1; AU2004229407B2; SI1468697T1; BRPI0409450B1; ATE381947T1; CN1802179A; PT1468697E; TW200503758A; GB2400557A; KR20060014375A; JP2006523695A; GB2400557B; MY139099A

Description

1308069 九、發明說明：發明所屬之技術領域本發明係關於含有哌西林（piperacillin，通常爲哌西林鈉）及嗒唑巴克坦（tazobactam，通常爲嗒唑巴克坦鈉）之醫藥組成物，可獲自市售商品Zosyn®。此等組成物可用於靜脈內投與，作爲抗生素用於具有嚴重感染之住院病患。此等組成物在美國及某些國家如印度可購自註冊商標爲 Zosyn®之商品，以及在其他國家註冊商標爲Tazocin之商品。文中所用之「Zosyη®」一詞意指在美國註冊商標爲 Zosyn®之上市產品。詳言之，本發明係關於另可含有胺基羧酸螯合劑或其醫藥可接受鹽，例如乙二胺四乙酸 (EDTA)，緩衝劑（最佳爲檸檬酸鹽），胺基糖苷之醫藥組成物。文中所述之醫藥組成物一般已增強阻力於微粒狀物質形成於非經腸道投與用溶液中，並以胺基糖苷增強活體外適用性。先前技術

Zosyn®爲含有哌西林鈉及嗒唑巴克坦鈉之抗生素上市產品。該產品揭示於美國專利第4,5 62,07 3號。美國專利第4,477,4 5 2號以及美國專利第4,5 3 4,97 7號揭示凍乾形式之哌西林。

Zosyn®是用於治療由哌西林抗性、哌西林/嗒唑巴克坦易感受性、可產生Θ -內醯胺酶之微生物菌株所造成之中度至重度感染情形，例如金黃色葡萄球菌（^(α/7/^/ococci^ ^ re w)造成的院內感染；腹內感染，特別是大腸桿菌造成

1308069 之闌尾炎（倂發破裂或膿腫）以及;皮膚及皮膚構造 * 感染’包括蜂窩組織炎，金黃色葡萄球菌造成之皮膚膿腫 ^ 及缺血性/糖尿病足部感染；以及婦科感染，特別是大腸桿 ' 菌造成之產後子宮內膜炎或骨盆發炎疾病。這些感染的嚴、重性突顯出立即可得到且可靠治療的需求。哌西林爲廣效性；5 -內醯胺抗生素，本質上在室溫溶液中不穩定。缺點爲該室溫溶液之不穩定性進一步造成微粒狀物質形成的增加。此外，哌西林易受損於/3 -內醯胺酶酵素。嗒唑巴克坦可降低哌西林於產生0 -內醯胺酶酵素之細 β 菌的易損害性。基本上，嗒唑巴克坦將yS -內醯胺酶永久性地去活性，使得哌西林成分可破壞易感受性的細菌。多微生物感染常包括產生/3 -內醯胺酶酵素之病原菌。這些酵素通常對青黴素類（penicillins)及頭孢菌素類 (cephalosporins)造成抗性。未處理這些微生物將使其暢通無阻的繁殖及生長，對病患造成嚴重或危急的後果。藥劑不僅可調配成乳狀液、懸浮液或溶液，亦可爲凍 | 乾之製備物，於使用前重組。優點爲凍乾之製備物穩定，可貯存且容易重組。再者，凍乾之製備物可維持無菌且實質上不含不溶性物質。但當Zosyη®重組或冷凍袋經解凍時則開始形成微粒狀物質。

Zosy η®可爲粉末（凍乾產物），靜脈投與之前添加適當之重組稀釋劑重組。

Zosy η®亦可爲液體預混合調配物，含有哌西林鈉、嗒唑巴克坦鈉及作爲緩衝劑檸檬酸鈉。此等調配物揭示於美 1308069 37年修正替換頁國專利第6，2 0 7，6 6 1號。該液體預混合物爲冷凍貯存，然後在解凍之後非經腸投與到病人，且視需要添加適當稀釋劑。添加檸檬酸鹽作爲緩衝劑以調節pH至約6.5。在醫院環境中胺基糖苷類抗生素可添加到冷凍及經解凍或重組形式物中，但也有微粒狀物質形成之缺點。重組之凍乾產物或冷凍及經解凍產物之鋅含量可於胺基糖苷類存在下促進微粒狀物質形成。靜脈注射液中鋅的存在，已知是產自塑膠貯存容器，隔膜及管子。靜脈注射袋中鋅的含量可隨每批次而異，即使是同一製造者製造。通常醫院不會於使用前分析各袋，因此不知鋅的存在程度。微粒狀物質形成於凍乾調配物重組時以及投與至病患前之預備及貯存之解凍-冷凍調配物。當重組或解凍及運送到病患的時間增加，則微粒狀物質形成。重組或解凍後貯存，以能使不欲的微粒狀物質形成。已確認溶液中顆粒的存在，特別於靜脈內注射時可造成傷害。尤其已知注入物-靜脈炎的產生可能與微粒狀物質存在於靜脈內液體有關 (Remmi ngtο η ’ s Pharmaceutical Sciences, 18 edition, Mack Publishing, 1 990，page 1 5 67)° 已發現與適當稀釋劑使用時，Zosyn®於玻璃及塑膠容器中（例如塑膠注射筒，靜脈注射袋及管子）是穩定的。許多Zosyn®穩定性之各種硏究已在進行中。例如Park TW et al. in Am J Health Syst Pharm; 1 995; 53(Sep 15); 2022-2024硏究Zosyn®之穩定性，其係於兩種持續流動腹膜透析（CAPD)溶液，經由添加2 00mg/ml哌西林鈉溶液及 1308069

25mg/ml塔哩巴克坦納溶液至分別含有1.5%右旋糖之 Dianeal PD-2的2升袋中以及含有4.25%右旋糖之Dianeal PD-2的2升袋中，並貯存該產物於4、23或37 °C三種溫度。於全部硏究期間未觀察到沉澱或顏色變化。已知至少在3 7r貯存1天，在23 °C貯存7天，以及在4°c貯存14 天時，哌西林及嗒唑巴克坦在2種CAPD溶液中是穩定的。

Mathew M et al. in J Clin Pharm Ther; 1 994; 19 (Jun);

3 9 7 - 3 9 9硏究哌西林鈉溶液於嗒唑巴克坦鈉存在下於5 %右旋糖及一般生理食鹽水靜脈注射混合物中的穩定性’其係經由使用發表於該文獻中經改良之穩定性-指示高效液相層析之分析法。該溶液於塑膠袋中貯存在室溫及冰箱溫度。經過整個硏究他們仍維持透明。該溶液在2 5 °C 2天’ 在5 °C 2 8天是穩定的。.

無論任何情形，非經腸藥劑產物在投與之前必須經過視覺外觀檢測微粒狀物質及變色情形。雖然現有Zosyη® 調配物根據製造商指示之建議製備時，呈現令人滿意的清澈度，但仍希望隨著重組及解凍時能降低醫藥組成物中微粒狀物質的形成。發明內容發明槪述令人驚訝地發現胺基羧酸螯合劑，例如乙二胺四乙酸 (EDTA)或二乙三胺五乙酸（DTPA)或其適當鹽，倂入組成物中通常能用於抑制微粒狀物質形成於嗒唑巴克坦及哌西林之組成物中。 1308069 9受g 1¾务正替換頁再者，已發現含有胺基羧酸螯合劑，例如乙二胺四乙酸（EDTA)或二乙三胺五乙酸（DTPA)或其適當鹽，以及緩衝劑（較佳爲檸檬酸鹽）之嗒唑巴克坦及哌西林之組成物，混與胺基糖苷抗生素後顯示微粒狀物質的形成減少。

本發明於該技藝提供預混合之哌西林或峨西林-塔D坐巴克坦之新穎醫藥組成物，可防止習知技藝中微粒狀物質的形成，且可冷凍及解凍並經由非經腸道投與用於治療或控制細菌感染。該組成物包括有效量之（a)哌西林或其醫藥可接受鹽（通常爲哌西林鈉）、（b)嗒唑巴克坦或其醫藥可接受鹽（通常爲嗒唑巴克坦鈉）、以及胺基羧酸螯合劑，例如乙二胺四乙酸（EDTA)，二乙三胺五乙酸（DTPA)，羥基乙二胺四乙酸（HEDTA)，氮基乙酸（NTA)，0,0’-貳（2-胺乙基）乙二醇-N，N,N’，N’·四乙酸（EGTA)，反-1，2-二胺基環己烷 -N，N,N’，N’-四乙酸（CyDTA)或其醫藥可接受鹽（通常爲鈉鹽）。根據本發明之醫藥組成物，爲（A)可於非經腸投與之前添加適當的重組稀釋劑重組之粉末形式，或（B)已準備好可迅速用於非經腸投與之形式。相較於習知技藝，本發明之組成物減少微粒狀物質的形成。微粒狀物質由可動、隨機來源之外來物質所構成，而非氣泡，由於代表之物質量少及其異質性組成分，故無法由化學分析定量。於本發明之一具體例中，有效量之嗒唑巴克坦（如嗒唑巴克坦鈉）以及哌西林（如哌西林鈉）包括緩衝液，且更包括有效量之本發明之胺基羧酸螯合劑。此具體例之pH可維 1308069

持於約6·0至7_5之範圍內。因此例如可使用有效量之檸檬酸鹽緩衝維持pH及該溶液之穩定性。本發明之胺基殘酸螯合劑包括乙二胺四乙酸（EDTA) 及其鹽。乙二胺四乙酸（EDTA)以依地酸鈉（edetate sodium)，（USP)爲佳，此處USP意指美國藥典。又另一具體例中，先前任一具體例可經由添加含水右旋糖或不含水右旋糖製造生理性等滲透壓（亦即英文所謂 isosmotic，isotonic) °

本發明之較佳具體例可更包括胺基糖苷類於文中所述之醫藥組成物中。本發明包括固體凍乾組成物適合製造用於哺乳動物治療細菌感染之液體，重組時通常可降低微粒狀物質的形成。本發明也包括重組之凍乾組成物水溶液，可用於哺乳動物治療細菌感染。

本發明也包括製造凍乾組成物之方法及本發明之其他組成物。本發明提供一種方法製造用於治療或控制細菌感染之醫藥組成物（以非經腸投與爲佳），該醫藥組成物爲粉末形式能於非經腸投與前經由添加適當的重組稀釋劑重組，或爲冷凍組成物形式，於非經腸投與前可適於解凍且視需要以適當的稀釋劑稀釋；該方法包括冷凍或冷凍-乾燥含有有效量（a)哌西林或其醫藥可接受鹽、（b)嗒唑巴克坦或其醫藥可接受鹽、以及胺基羧酸螯合劑或其醫藥可接受鹽、另可含緩衝劑（最佳爲檸檬酸鹽）及可包括胺基糖苷抗生素於液體賦形劑之溶液。 -10-

1308069 本發明也包括使用本發明之組成物用於哺乳動物治療 * 細菌感染之方法。 “ 本發明另包括使用本發明之經解凍組成物用於哺乳動物治療細菌感染之改良方法。 ' 本發明進一步包括含有凍乾組成物之劑量濃縮物密封於容器內。本發明也包括粉末（凍乾組成物）可溶解於水溶性介質，以適於靜脈投與至哺乳動物治療細菌感染之濃度於單位劑量靜脈注射袋或瓶中。 · 本發明另一方面爲製備凍乾組成物之方法以及製備可冷凍及解凍之液體組成物之方法。本發明之醫藥組成物克服習知技藝已知之該醫藥組成物的缺點。特別是本發明於醫藥組成物重組及解凍時，減少微粒狀物質形成，而問題該解決。優點爲本發明之醫藥組成物可包括胺基糖苷，亦已減少微粒狀物質形成。本發明之其他優點及方面’隨閱讀本發明以下詳細說明時可清楚瞭解。 φ 實施方式較佳具體例之說明本發明之組成物提供許多優點超越投與用哌西林及脈西林-嗒唑巴克坦之其他形式。舉例而言，灌流用溶液可證明微粒狀物質的量及微粒狀物質形成速率皆降低，不論其衍生自經復原之凍乾或冷凍及解凍之預混合劑型。抑制微粒狀物質形成可經由使用緩衝劑緩衝本發明之醫藥組成物 -11 - 1308069

來達成’例如以檸檬酸鹽維持約6.0至約7.5之穩定pH範圍，然後再添加胺基羧酸螯合劑或其鹽。較佳之p Η爲約 6.5。進一步示於表1之以依地酸二鈉二水合物形式存在之 EDTA，於24小時內減少許多微粒狀物質的產生。於醫院環境中，投與到病患之前可添加胺基羧酸螯合劑，或亦可預混合爲即可用之醫藥組成物。

在本發明另一方面，可添加胺基糖苷類於本發明之醫藥組成物中。再者，在投與至病患之前，該胺基糖苷類可隨解凍添加到冷凍袋或預混合之已復原凍乾組成物於醫院環境中混合。如表1所示，胺基糖苷丁胺卡那黴素（amikacin) 的存在於24小時內增加微粒狀物質的產生。但此檸檬酸鹽及依地酸二鈉二水合物形式之EDTA，於24小時內減少許多微粒狀物質的形成。

本發明之某些醫藥組成物已預混合，因此解凍或重組後可立即使用，故已消除解凍或重組後與顆粒形成抑制劑及可選擇之胺基糖苷類混合的要求。雖然顆粒形成抑制劑 EDTA(或其他胺基羧酸螯合劑）可添力口到已解凍或重組之醫藥組成物，但較佳於冷凍或凍乾前預混合，如此具有預防因疏忽添加不正確試劑或組成物劑量，以及更易於投與至病患之優點。再者，本發明之某些醫藥組成物已預混合，因此解凍或重組後可立即使用，故已消除解凍或重組後與胺基糖苷混合的要求。雖然胺基糖苷可添加到已解凍或重組之醫藥 -12- 1308069 9fJ. /f正替_

.. Ill m< ' in ·»« ... J 組成物，但較佳於冷凍或凍乾前預混合’如此可具有預防因疏忽添加不正確試劑或組成物劑量，以及更易於投與至病患之優點。

術語「劑量-濃度物」意指醫藥組成物之溶液。劑量_ 濃度物可保持於容器內’經由添加水性溶劑到醫藥組成物而成，或可被移除及外部保持。可以劑量-濃度物使用，但通常進一步經稀釋至用於投與哺乳動物之單位劑量濃度。因此劑量-濃度物的整個體積或其分裝物，可以本發明方法製備之治療用單位劑量來使用。術語「胺基羧酸螯合劑」意指一化合物於含有哌西林及嗒唑巴克坦之組成物中具有螯合（結合）金屬離子之特性者。本發明之較佳胺基羧酸螯合劑包括乙二胺四乙酸 (EDTA)及其鹽，例如乙二胺四乙酸鈣二鈉鹽（以水合物爲佳），乙二胺四乙酸二銨鹽（以水合物爲佳），乙二胺四乙酸二鉀鹽（以二水合物爲佳），乙二胺四乙酸二鈉鹽（以二水合物爲佳，視需要爲無水形式），乙二胺四乙酸四鈉鹽（以水合物爲佳），乙二胺四乙酸三鉀鹽（以二水合物爲佳），乙二胺四乙酸三鈉鹽（以水合物爲佳），以及乙二胺四乙酸二鈉鹽，USP(以二水合物爲佳）。較佳爲文中所述醫藥組成物具有有效量之微粒狀物質形成抑制劑。乙二胺四乙酸二鈉鹽，USP爲本發明所用胺基羧酸螯合劑之較佳形式。胺基羧酸螯合劑的量，例如乙二胺四乙酸二鈉鹽，u S P較佳爲每克哌西林含約0 . 〇 1至約4 0 m g範 -13· 1308069 圍之胺基羧酸螯合劑，更佳爲每克哌西林含約0.1至約 0.5mg範圍之胺基羧酸螯合劑，或文中範圍內之任何範圍或範圍之次組合。峨西林鈉爲脈西林於本發明組成物之較佳形式。哌西林游離酸爲用於製造本發明組成物之較佳哌西林來源。於調配處理期間游離酸可轉換爲鈉鹽。哌西林鈉是衍生自 D(-)- a -胺苄基青黴素。哌西林鈉的化學命名爲 (2S，5R，6R)-6-[(R)-2-(4-乙基-2,3-二酮基-1-哌阱羰醯胺基）-2 -苯基乙醯胺基]-3,3-二甲基-7 -酮基-4 -噻-1-吖二環 (3.2.0)庚烷-2-羧酸，具有化學式c23H26N507SNa及分子量 539_6 。製造冷凍（隨解凍可立即使用）劑型時，較佳爲哌西林游離酸與一定量的去離子水混合，並與碳酸氫鈉或其他適合的試劑中和’使溶液濃度於約8至約90mg/ml範圍內爲佳’更佳於約25至約85 mg/ml範圍內，以及最佳於約30 至約80mg/ml範圍內或其任何組合或次組合範圍內。製造凍乾劑型時（投與至哺乳動物前需再復原及稀釋之乾燥粉末），較佳爲哌西林游離酸與一定量的去離子水混合’並與碳酸氫鈉或其他適合的試劑中和，使溶液濃度於約150至約500mg/ml範圍內爲佳，更佳於約200至約 400mg/ml範圍內’以及最佳於約220至約350mg/ml範圍內或其任何組合或次組合範圍內。溶質的濃度較低可被成功地加工處理’但有增加生產時間及相關成本之缺點。當凍乾劑型於投與前再復原及稀釋時，哌西林於溶液 -14- 13〇8〇69 之濃度較佳於約8至約90mg/ml範圍內，更佳於約25至約85mg/ml範圍內，以及最佳於約30至約80mg/ml範圍內或其任何組合或次組合範圍內。嗒唑巴克坦鈉爲嗒唑巴克坦於本發明組成物之較佳形式。嗒唑巴克坦游離酸爲用於製造本發明組成物之較佳嗒 D坐巴克坦來源。於形成本發明醫藥組成物期間，該游離酸可轉換爲鈉鹽。嗒唑巴克坦鈉是青黴素核環之衍生物，是 —青黴素酸硼。其化學命名爲（2S，3S，5R)-3-甲基-7-酮基 -3-(111-1，2,3-三唑-1_基甲基）_4-噻-1-吖二環（3.2.0)庚烷 -2-羧酸-4,4-二氧化鈉。嗒唑巴克坦鈉具有化學式 CwHuNaNaOsS及分子量3 22.3。製造冷凍（隨解凍可立即使用）劑型時’可添加嗒唑巴克坦游離酸至哌西林溶液，製造嗒唑巴克坦鈉濃度於約0.1至約25 mg/ml範圍內爲佳，更佳於約1.0至約22mg/ml範圍內，以及最佳於約3至約 2Omg/ml範圍內或其任何範圍或次組合範圍內。製造凍乾劑型時（投與至哺乳動物前需再復原及稀釋之乾燥粉末）’可添加嗒唑巴克坦游離酸至哌西林溶液，製造嗒唑巴克坦鈉濃度於約15至約125mg/ml範圍內爲佳，更佳於約2至約100mg/ml範圍內，以及最佳於約27至約 90mg/ml範圍內或其任何範圍或次組合範圍內。當·凍乾之醫藥組成物再復原及稀釋用於投與時，嗒唑巴克坦於溶液之濃度較佳於約0.1至約2 5 mg/ml範圍內，更佳於約1.0至約22mg/ml範圍內，以及最佳於約3至約 2 0mg/ml範圍內或其任何範圍或次組合範圍內。 -15· 1308069 當劑型已準備用於病人時，峨西林鈉、塔哩巴克坦鈉、作爲緩衝劑之檸檬酸鹽及胺基竣酸整合劑於溶液之總濃度較佳於約9至約1 25mg/ml範圍內。更佳爲總濃度於約][4 至約1 15mg/ml範圍內，以及最佳於約20至約l〇5mg/ml 範圍內或其任何範圍或次組合範圍內。這些量提供有效量之哌西林或哌西林/嗒唑巴克坦於約50至25〇ml之常用劑量中運送。適合的pH範圍爲約6.0至約7.5。之後所得哌西林或哌西林/嗒唑巴克坦溶液可致約6.1至約6.9的較佳 pH範圍內，更佳於約6.3至約6.7的範圍內。於本發明之較佳形式’溶液的pH範圍爲約6.5。氫氯酸或其他適合酸可用於向下調整pH，以及碳酸氫鈉或其他適合的鹼可用於向上調整pH。爲維持pH於較佳範圍內，於冷凍及解凍以及經復原之凍乾醫藥組成物，可以檸檬酸鹽或其他適當緩衝劑緩衝該溶液。檸檬酸鹽爲較佳的緩衝劑，因爲其能維持溶液pH 且無顯著藥劑降解。使用緩衝劑如磷酸鹽時，在冷凍狀態無法維持 pH(參閱 “Effects Of Freezing On The pH And

Composition Of Sodium And Potassium Phosphate

Solutions: The reciproc al system KH2P04-Na2HP04-H20” L.Van den Berg and D.Rose，Arch. Biochem. Biophys.，81, p.3 1 9( 1 959))。添加緩衝劑是爲控制pH增強穩定性。較佳爲使用適當量之檸檬酸鈉來緩衝調配物，控制pH以達最大穩定性而無顯著催化或降解藥劑，或注入至病患時不會引起疼痛。 -16- 1308069 檸檬酸鈉二水合物爲用於本發明作爲緩衝劑之較佳形式。檸檬酸鈉二水合物的量以於約0.25至約5mg/ml範圍內爲佳，更佳於約0.6至約5mg/ml範圍內，以及最佳於約 1.0至約4.0mg/ml範圍內或其任何範圍或次組合範圍內。範圍是爲投與用時之再復原及稀釋或解凍。文中所用檸檬酸鹽爲檸檬酸或其鹽，較佳爲檸檬酸鈉。檸檬酸鈉可爲無水檸檬酸三鈉，檸檬酸三鈉二水合物，以及檸檬酸三鈉五水合物。較佳之檸檬酸鈉二水合物亦爲已知之檸檬酸三鈉二水合物。較佳形式爲檸檬酸三鈉二水合物。可添加生理可接受稀釋劑改善凍乾產品的塊狀特性。可接受稀釋劑包括半不限制爲糖，無機鹽類及胺基酸。可接受糖之代表例包括右旋糖，甘露糖，乳糖以及蔗糖等等。鹽類之代表例包括氯化鈉，磷酸鈉，以及氯化鈣等等。可接受胺基酸之代表例包括精胺酸，酪胺酸，以及白胺酸等等。較佳爲可視需要隨醫藥組成物解凍時添加右旋糖至該溶液或經復原之凍乾醫藥組成物，使溶液爲生理等滲透性 (約300mOsm〇l/kg)。含水或無水右旋糖可用於本發明。無水右旋糖的濃度於約5至約30mg/ml範圍內爲佳，更佳於約6至約22mg/ml範圍內，或其任何範圍或次組合範圍內。調配及混合完全後，將進一步含有胺基羧酸螯合劑之預混合哌西林或哌西林/嗒唑巴克坦溶液置入適當劑量容器內。適當的容器包括Baxter以商品名GALAXY®販賣之 1308069 容器。然後將容器保存於-20 °C或更低。本發明之典型醫藥組成物包括下列範圍：哌西林於約8mg/ml至約500mg/ml之範圍內，更佳爲約 12mg/ml 至約 300mg/ml ; 塔哩巴克坦於約0.1mg/ml至約125mg/ml之範圍內，更佳爲約1.5mg/ml至約75mg/ml; 檸檬酸鹽於約〇.25mg/ml至約25mg/ml之範圍內，更佳爲約 0.6mg/ml 至約 15mg/ml; 胺基竣酸螯合劑於約〇.〇〇2mg/ml至約10mg/ml之範圍內，更佳爲約〇.〇〇3mg/ml至約lmg/ml; 可添加約5mg/ml至約100mg/ml範圍之右旋糖到本發明之醫藥組成物；可添加約〇.lmg/ml至約75mg/ml範圍之胺基糖苷類到本發明之醫藥組成物。本發明醫藥組成物之非限制例以冷凍組成物之情況爲佳，其含有（a)約4. Og哌西林或其醫藥可接受鹽共軛爲哌西林游離酸形式，（b)約0.5g嗒唑巴克坦或其醫藥可接受鹽共軛爲嗒唑巴克坦游離酸形式，（c) 約lmg EDTA或EDTA之醫藥可接受鹽，以及（d)約注射用 100ml的水。組成物可進一步含有約〇.2g檸檬酸鹽作爲緩衝劑，約2.0g右旋糖，約500mg 丁胺卡那黴素（amikacin) 以及約160mg妥布黴素（tobramycin)等成分。組成物較佳包括（a)相當於約4g哌西林游離酸之哌西林鈉，（b)相當於約0.5g嗒唑巴克坦游離酸之嗒唑巴克坦鈉，（c)實質上約 lmg之EDTA鈉鹽，以及可包括作爲緩衝劑之約0.2g檸 1308069 檬酸鈉。另於冷凍前或解凍後可添加胺基羧酸螯合劑。又於冷凍前或解凍後可添加胺基糖苷類，特別是用於醫院環境中者。使用冷凍容器之前應以慣用方法解凍。調配物從冰箱移出後在室溫一天將仍保持活性。另外，容器可再冷凍在約5°C (±3°C )高達14天。特別於凍乾與再復原以及冷凍與解凍以投與至病患時，可添加胺基糖苷類，包括約0.1至約7 5 mg/ml範圍之丁胺卡那徽素及妥布徽素，較佳於約0.1至約15mg/ml之範圍以及更佳於約1至約10mg/ml之範圍。本發明調配物舉例說明之非限制實施例示於以下表 1。許多其他實施例可根據文中引導之原則及教示輕易推想。舉例而言，溶液p Η是可變化的且右旋糖可視需要添加，以及濃度可些微變化而仍使調配物爲等滲透性，以及檸檬酸鹽緩衝劑濃度可變化，但保留足夠緩衝劑容量且於注入病患時不會引起疼痛。顯然對熟習該技藝者而言，本發明醫藥組成物之各種成分的添加順序是可變化的。再者’文中所提供之實施例是用於舉例說明而不判斷作爲限制本發明之實施。「凍乾組成物」一詞意指以本發明方法製備之固體冷凍-乾燥組成物，包括必要成分：（1)哌西林，（2)嗒唑巴克坦，進一步包括（3)檸檬酸鹽以及另包括（4)胺基羧酸螯合劑，其可進一步調整pH以及可添加胺基糖苷。 -19- 1308069 添加之胺基糖苷類可包括丁胺卡那黴素於凍乾組成物中，較佳存在約0.1至約1 OOmg/ml之範圍，更佳於約5至約75mg/ml之範圍。如同熟習該技藝者所知，凍乾作用爲一種乾燥方法，其中水分於冷凍之後可利用抽真空將其從產物昇華。凍乾或冷凍-乾燥之詳細說明敘述於 Remington’s Pharmaceutical Sciences, Chapter 84，page 1 5 65， 18th Edition, A.R. Gennaro, Editor, 1 990, Mack Publishing Company 〇熟習該技藝者亦知，亦可使用凍乾作用以外的技術。製造組成物之非限制技術包括：無菌粉末塡充成分爲單一或完全混合物。塡充前製備粉末之非限制技術包括：噴灑乾燥，托盤乾燥，大量凍乾作用’包括碾磨及/或篩選之塗料法，以及沉澱作用。製造本發明凍乾組成物之方法：本發明之凍乾組成物是指經由冷凍乾燥含有Zosyn® 溶液所製備之製備物。含有全部成分之溶液（其包括哌西林及嗒唑巴克坦，進一步包括檸檬酸鹽，及附加包括胺基羧酸螯合劑及胺基糖苷於適當pH)是冷凍的’可進行加熱處理方法以改善塊狀特徵，然後於高真空中昇華水分。凍乾製備物可經由慣用方法製造，包括托盤凍乾作用及小瓶凍乾作用。小瓶凍乾作用對於製備如下所述之本發明多劑量單位是有利的。粉末形式可經由其他技術如噴灑乾燥或混合個別或組合成分之乾燥粉末的適當鹽類直接製備。 -20- 1308069 爲以本發明方法獲得本發明醫藥組成物之溶液’將檸檬酸二水合物溶解於適當量溶劑並混合及攪拌。添加哌西林酸及嗒唑巴克坦酸並持續攪拌。以足夠量的碳酸氫鈉中和該溶液至pH約6.5 ’並添加EDTA(尤其是依地酸鈉 (e d e t a t e s 〇 d i u m))至該水溶液，隨後可添加胺基糖苷。溶劑以水溶性溶劑爲佳，例如水、純水、注射用水、5 %右旋糖於水或等滲透壓氯化鈉溶液。視需要於凍乾前之溶液處理，可進行過濾處理。過濾處理包括，例如於注射調配物之情形，在凍乾前以無菌過濾及/或超過瀘處理溶液去除微生物或來自凍乾前溶液處理之其他污染物。視需要於凍乾前之溶液處理，可進行分裝處理。分裝處理包括，例如於瓶裝冷凍乾燥時，在凍乾前將所處理之溶液分裝爲適當體積至瓶內，考慮哌西林鈉/嗒唑巴克坦鈉、檸檬酸鹽、胺基羧酸螯合劑、胺基糖苷的濃度，使瓶裝產品含有所欲量之哌西林鈉/嗒唑巴克坦鈉。凍乾處理可如下進行：經凍乾之組成物較佳經由控制冷凍乾燥過程來製備。首先冷凍處理之溶液，然後於低壓環境（亦即真空）加速促進昇華，並緩緩加熱至將產品的乾燥速率最佳化。製備凍乾組成物之典型方法包括以下連續步驟： (a)溶解凍乾組成物之成分於水溶性溶劑中，包括檸檬酸鈉二水合物、EDTA或其他胺基羧酸螯合劑 '哌西林酸、嗒唑巴克坦酸、以及視需要之胺基糖苷，然後調整pH至約 1308069 6.5 ; (b) 冷卻步驟（a)經處理之溶液至低於-35°C溫度； (c) 排空凍乾機至壓力約300uM Hg(40巴斯卡）或更低； (d) 在架座上加熱凍乾機內的產物至約+5°C ; (e) 保持這些狀態，於次大氣壓下一段時間使足以從水溶性溶劑移除水並產生固體凍乾產物； (f) 在約+45°C乾燥。較佳爲步驟（a)於水溶性溶劑中進行。再者，步驟（b) 進行一段時間約4小時，步驟（e)較佳進行一段時間約35 小時’步驟（f)較佳在次大氣壓低於約300 milliTorr(40巴斯卡）進行，並於達到45°C架上溫度後保持10小時。凍乾處理移除原先存在的大部分水分，但最終產物凍乾組成物可含有部分游離水。典型爲水含量範圍可約〇% 至2 %重量百分比。更典型爲水含量範圍可約〇 %至ι%。本發明之劑量濃縮物及單位劑量結構：本發明醫藥組成物之劑量濃縮物形態是一個含有一定量本發明凍乾醫藥組成物之密封容器，可用於一段標準治療期’例如7天。劑量濃縮物形態之製備是將足夠量於治療哺乳動物達1 2小時至1週期間（但較佳爲1 2小時至24 小時）之凍乾組成物放置於容器內（例如玻璃或塑膠瓶，藥水瓶’安瓿）。容器較佳亦含有足夠空間容納（i)添加之水溶性溶劑加上（ii)額外必要通氣空間，以及凍乾組成物於添加之水溶性溶劑中之有效完整溶液。該容器可配備一個可穿透蓋子’例如橡膠封蓋，可使用皮下注射針筒穿透封蓋來 -22- 1308069 添加水溶性溶劑’然後經由相同方法持續移出濃縮物。劑量濃縮物形態之實例爲具有約250至約1000 mL5內含約25,000至約4〇,50〇mg本發明凍乾醫藥組成物之玻璃瓶。獨特使用形態之非限制專一實例爲含有約4000mg哌西林鈉、約200mg檸檬酸二水合物、約500mg嗒唑巴克坦鈉、以及約lmg EDTA(特別是鈉鹽）之本發明凍乾醫藥組成物於具有橡膠封口之50 mL玻璃瓶內。固體組成分上的空缺空間具有足夠空間添加溶劑或稀釋劑（例如注射用無菌水）以及整體內容物的通氣空間。可用形態之另一非限制專一實例爲含有約40.5g哌西林鈉、約1.8 g檸檬酸二水合物、約4.5 g嗒唑巴克坦鈉、以及約9mg EDTA(特別是鈉鹽）之本發明凍乾醫藥組成物於具有橡膠封口約1〇〇 mL玻璃瓶內。固體組成分上的空缺空間具有足夠空間添加溶劑或稀釋劑。可用形態之另一非限制專一實例爲含有約2000mg哌西林鈉、約l〇〇mg檸檬酸二水合物、約250mg嗒唑巴克坦鈉、以及約0.5mg EDTA(特別是鈉鹽）之本發明凍乾醫藥組成物於具有橡膠封口之適當大小玻璃瓶內。固體組成分上的空缺空間具有足夠空間添加溶劑或稀釋劑（例如注射用無菌水）以及整體內容物的通氣空間。添加水溶性溶劑至劑量濃縮物形態，結果得一液體濃縮物隨後可經由移出分裝或整個內容物經稀釋用於形成液體醫藥調配物之單位劑量，下節開始說明之。 1308069 f ’正替本發明之單位劑量广--1 形成於劑量濃縮物容器內之凍乾組成物的濃縮溶液，是添加到含有適合水溶性溶劑之IV(靜脈內）容器內。可用溶劑爲如前所述注射用標準溶液（例如5 %右旋糖或無菌水等等）。典型的單位劑量IV袋爲具有入口和出口裝置以及標準容量（例如5 0 m 1，1 0 0 m 1以及1 5 0 m 1)之慣用玻璃或塑膠.容器。本發明凍乾醫藥調配物之濃縮溶液，是添加到單位劑量IV袋中，含量達每ml約8至約90mg的Zosyn®，

且較佳爲每ml約20至約80mg。未背離本發明主題及範圍下，其他醫藥可接受添加劑可添加到本發明之凍乾製備物內。實驗方法方法根據表1所述組成物製備樣品。以冷凍袋形式之Zosyn®4.5g首次適當解凍或重組：隨解凍典型的冷凍袋含有下列成分：哌西林鈉約40mg/ml; 嗒唑巴克坦鈉約5mg/ml ; 含水右旋糖，USP約20mg/ml; 檸檬酸二水合物約2mg/ml。 •在實驗室桌上解凍冷凍袋。 •樣品爲含有EDTA，添加lml的l.〇mg/ml依地酸二鈉二水合物到5 %右旋糖注射溶液，u S P。緩緩倒轉 -24· 1308069 没勝正替換頁 •一· ·、 f 混合該液體約1分鐘’然後於重組前放廩旁邊2分鐘。 •非冷凍袋形式含有Zosyn®之溶液，是製備自以20ml 份之5%右旋糖（水）復原凍乾塊，透過〇.2 # μ注射過爐器轉移所得溶液至IV袋，然後以2 〇 m 1份之5 % 右旋糖（水）潤溼小瓶，回收潤溼液並透過〇. 2 V Μ注射過濾器添加至IV袋。緩緩倒轉混合袋中溶液體約 30秒。

•袋子標記識別及復原時間。 •視需要添加時則立即添加胺基糖苷類。緩緩倒轉混合袋中溶液體約3 0秒。 •以裝有21-規格針之60cc注射筒吸取50 ml樣品。 •以注射用水潤溼一乾淨、無微粒狀物質的小瓶，然後以約45ml的樣品塡滿。立即進行HIAC測試。 •於適當大小的樣品瓶中，製備3 m 1樣品用於Η P L C 測試。HP LC測試於樣品製備的1小時內開始（表1 )。剩餘的Zosyn®混合物樣品（約50ml)在周圍溫度保存於實驗室的封閉櫃中，並於24小時後再測試（表1 )。使用 HI AC-3 000進行光遮蔽測試。測試方法是根據 USP 78 8進行分析（參閱表1)。數據是以每ml微粒狀物質爲基礎表示。微粒狀物質結果是以3個讀數的第二及第三平均爲基礎。相同的樣品再取樣並於第一次測試後24小時分析。HIAC數據示於表1。使用高壓液相層析（HPLC)進行效力分析。用於哌西林 -25- 1308069 之效力方法可獲自USP-26(2003)第1 483- 1 485頁。HPLC 分析於各樣品產生初期及24小時後進行。HPLC數據的總結示於表1。材料： 1· Zosyn®4.5g凍乾瓶，實驗批次，由 Technical Services, Lederle Piperacillin, Carolina, PR 提供。 2.含檸檬酸鹽之Zosyn®4.5g凍乾瓶，實驗批次，由 Technical Services, Lederle Piperacillin, Carolina, PR 提

供。 3-Zosyn®冷凍IV袋（含有檸檬酸鹽），Baxter。 4. 丁胺卡那黴素硫酸鹽注射液，USP ， 500mg/2ml(Bedford Laboratories)(每袋共使用 160mg)。 5. 妥布黴素硫酸鹽注射液，USP ， 80mg/2ml(Apothecon)(每袋共使用 160mg)。 6. 5 %右旋糖注射液，USP· (B . Braun)。

下列表1分爲兩個不同部分（次表1A’次表1B等等）。相同次表中所示結果代表在同一天以相同批號之z〇syn® 溶液進行實驗。 -26- 1308069 lu//w2: £/3f2yj^g^Erravssis oscds皿鏟鹹鬆盔紹鶴Islt Ο α> Ο <Ν t- σ fM «3 Ο Ο Q ο τ- Ό Ο ι

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成分 mg kg 小瓶哌西林單水合物 400 47.374 嗒唑巴克坦 500 5.922 檸檬酸 200 2.369 EDTA，USP 1 0,0 12 碳酸氫鈉，USP 適量，pH至6.5目標注射用水，u S P 適量至200L 大量溶液製備之典型方法包括步驟：溶液A之製備

a) 於適當的不鏽鋼處理用容器內添加15L注射用水USP b) 以具有適當大小葉輪片型混合器攪拌時加入下列成分：檸檬酸二水合物；以及二鈉 EDTA，USP，持續混合至得到清澈溶液（SOLUTION A)。溶液B之製備 a)於適當的不鏽鋼處理用容器內（適當大小爲可包含並混合200L)添加140L注射用水，同時以具有適當大小葉輪片型混合器攪拌時加入下列成分：哌西林單水合物；

嗒唑巴克坦；以及溶液A -28- 1308069 b) 碳酸氫鈉，USP調整pH至6.5 ; c) 可添加胺基糖苷； d) 添加注射用水，USP調整體積至200L得到大量溶液。進行凍乾處理： a) 可將此大量溶液通過0.2 # Μ過濾器； b) 取約16.9ml裝入每一適當的小瓶； c) 每一小瓶配置一個適當的凍乾塞子，插入約一半的距離以促進水蒸氣排出； d) 將小瓶裝在凍乾架上預冷凍至5°C ; e) 冷凍小瓶至溫度低於-35°C，並保持4小時； f) 將凍乾機排氣至壓力不超過300 /zMHg(#M水銀柱）（40 巴斯卡）； g) 在架上緩緩升高溫度至5°C ; h) 維持5 °C之架上溫度約30小時； i) 然後增加架上溫度至45 °C達18小時； j) 維持該4 5 °C之架上溫度1 〇小時； k) 降低架上溫度至3 0 °C並維持約1小時； l) 再加壓該室並塞住小瓶。 (五）圖式簡單說明：無 -29-

Claims

第 93109588 號，5/^二二！注'蔚一用s ‘西林及嗒唑巴克坦之組成物專利案 (2008年5月修正）十、申請專利範圍： 1 . 一種經由非經腸道投與用於治療或控制細菌感染之醫藥組成物，該組成物含有有效量之（a)哌西林 (piperacillin)或其醫藥可接受鹽，（b)塔D坐巴克坦 (tazobactam)或其醫藥可接受鹽，以及（c)胺基羧酸螯合劑或其醫藥可接受鹽。 2 .如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其另含有緩衝劑調整維持pH於6.0至7.5之範圍內。 3 .如申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其中緩衝劑實質調整維持p Η於6.5。 4 ·如申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其中緩衝劑爲檸檬酸鹽。 5 .如申請專利範圍第丨項之醫藥組成物，其係含有哌西林鈉，嗒唑巴克坦鈉’以及胺基羧酸螯合劑的鈉鹽。 6_如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其另含有檸檬酸鹽作爲緩衝劑。 7 .如申請專利範圍第〗項之醫藥組成物，其中胺基羧酸螯合劑係至少一化合物選自以下所組群組：乙二胺四乙酸 (EDTA) ’ —乙二胺五乙酸（DTpA)，羥基乙二胺四乙酸 (HEDTA)’氮基乙酸（NTA)，〇,〇，_戴（2_胺乙基）乙二醇 1308069 -N，N，N’，N’-四乙酸（EGTA)，反-1,2-二胺基環己烷 ->^，>1’，：^’-四乙酸（€7〇丁八）及其醫藥可接受鹽。 8 .如申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其中胺基羧酸螯合劑係至少一化合物選自以下所組群組：乙二胺四乙酸 (EDTA)，二乙三胺五乙酸（DTPA)，羥基乙二胺四乙酸 (HEDTA)，氮基乙酸（NTA)，0，0 ’ -貳（2 -胺乙基）乙二醇 -N，N，N’，N’-四乙酸（EGTA)，反-1,2-二胺基環己烷 -Ν,Ν,Ν’，Ν’-四乙酸（CyDTA)及其醫藥可接受鹽。 9.如申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其中胺基羧酸螯合劑係選自以下化合物：乙二胺四乙酸（EDTA)及其醫藥可接受鹽。 1 0 ·如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其中胺基羧酸螯合劑係選自乙二胺四乙酸（EDTA)及其醫藥可接受鹽。 11.如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其另含有胺基糖苷。 1 2 ·如申請專利範圍第1 1項之醫藥組成物，其中胺基糖苷係選自丁胺卡那黴素（amikacin)以及妥布黴素 (tobramycin) 〇 1 3 .如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其另含有胺基糖苷。 1 4 .如申請專利範圍第1 3項之醫藥組成物，其中胺基糖苷係選自丁胺卡那黴素（amikacin)以及妥布黴素 (tobramycin)。 1308069 1 5 .如申請專利範圍第1項之醫藥組成物’其中該醫藥組成 - 物爲粉末形式’可於非經腸道投與之前添加適當的重組 _ 稀釋劑重組。 ^ 1 6 .如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其中該醫藥組成 ‘ 物爲粉末形式，可於非經腸道投與之前添加適當的重組稀釋劑重組。 1 7 ·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物’其中該醫藥組成物爲可解凍之冷凍組成物形式，可於非經腸道投與之前添加適當稀釋劑。 φ 1 8 ·如申請專利範圍第8項之醫藥組成物’其中該醫藥組成物爲可解凍之冷凍組成物形式，可於非經腸道投與之前添加適當稀釋劑。 1 9 ·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物’其係爲可立即用於非經腸道投與之形式。 2 0.如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其係爲可立即用於非經腸道投與之形式。 21.如申請專利範圍第1項之醫藥組成物’其中該醫藥組成 ® 物爲溶液形式且哌西林含量爲約8mg/ml至約5〇〇mg/ml。 2 2 _如申請專利fe圍弟9項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物爲溶液形式且峨西林含量爲約8mg/ml至約5〇〇mg/mi。 2 3 ·如申請專利fe圍弟1項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物爲溶液形式且嗒唑巴克坦含量爲約O.lmg/ml至約 1 2 5 m g / m 1 。 1308069 2 4.如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物爲溶液形式且嗒唑巴克坦含量爲約〇.lmg/ml至約 1 2 5 m g / m 1 〇 2 5 .如申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物爲溶液形式且檸檬酸鹽緩衝劑含量爲約〇.25mg/ml至約 2 5 m g / m 1 ° 2 6.如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物爲溶液形式且檸檬酸鹽緩衝劑含量爲約〇.25mg/ml至糸勺 2 5 m g / m 1 ° 2 7 .如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物爲溶液形式，以及另含有有效量之右旋糖使組成物爲生理性等滲透壓。 2 8 .如申請專利範圍第2 7項之醫藥組成物，其中右旋糖之有效量爲約5 m g / m 1至約1 0 0 m g / m 1。 2 9.如申請專利範圍第1 2項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物爲溶液形式且丁胺卡那黴素含量爲約0.1 mg/ml至約 7 5 m g / m 1 ° 3 Ο .如申請專利範圍第1 2項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物爲溶液形式且妥布黴素含量爲約〇.lmg/ml至約 7 5 m g/m 1 〇 3 1 .如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物爲溶液形式，且其中胺基羧酸螯合劑含量爲約 0.002mg/ml 至約 10mg/ml。 1308069 3 2.如申請專利範圍第9項之醫藥組成物’ 合劑含量爲約O.〇〇3mg/ml至約lmg/ml 33·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物’ 物爲劑量濃縮物密封於容器內’該谷器導入一定體積的水溶性溶劑足以形成_ 縮溶液。 3 4 .如申請專利範圍第9項之醫藥組成物’ 物爲劑量濃縮物密封於容器內’該容器導入一定體積的水溶性溶劑足以形成診縮溶液。 3 5 .如申請專利範圍> 第1項之醫藥組成物’ 物爲溶液且爲包含於IV袋或IV瓶內月單位劑型。 3 6 ·如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，物爲溶液且爲包含於IV袋或IV瓶內月單位劑型。 3 7 .如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，物爲溶液且爲包含於IV袋或IV瓶內月單位劑型。 3 8 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，算量4.0 g作爲哌西林游離酸之哌西积鹽’（b)實質計算量〇.5g作爲嗒唑巴克ij 克坦或其醫藥可接受鹽，（c)實質lmg 其中胺基羧酸螯〇其中該醫藥組成 :具有足夠空間可醫藥組成物之濃其中該醫藥組成 :具有足夠空間可 :醫藥組成物之濃其中該醫藥組成丨於靜脈內投與之其中該醫藥組成 3於靜脈內投與之其中該醫藥組成 3於靜脈內投與之其含有（a)實質計 :或其醫藥可接受 I游離酸之嗒唑巴 EDTA 或 EDTA 之 1308069 醫藥可接受鹽，以及（d)注射用水。 . 39·如申請專利範圍第38項之醫藥組成物，其中（a)哌西林 : 或其醫藥可接受鹽爲約4.0g作爲哌西林游離酸之峨西林 -鈉’（b)嗒唑巴克坦或其醫藥可接受鹽爲約〇.5g作爲嗒唑 -巴克坦游離酸之嗒唑巴克坦鈉，（c)約lmg之EDTA，以及（d)約1 00ml之注射用水。 40.如申請專利範圍第38項之醫藥組成物，其另含有約〇.2g 之檸檬酸鈉。 4 1 .如申請專利範圍第3 9項之醫藥組成物，其另含有約〇 2 g φ 之檸檬酸鈉。 42.如申請專利範圍第38項之醫藥組成物，其另含有約2.〇g 之右旋糖。 4 3 ·如申請專利範圍第3 8項之醫藥組成物，其另含有胺基糖苷。 44.如申請專利範圍第43項之醫藥組成物，其中胺基糖苷爲丁胺卡那黴素且含量爲約500mg。 4 5 如申請專利範圍第4 3項之醫藥組成物，其中胺基糖苷爲春妥布黴素且含量爲約l6〇mg。 46 _如申請專利範圍第3 8項之醫藥組成物，其中注射用水的含量爲約。 4 7 ·如申請專利範圍第3 8項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物爲冷凍的且爲可解凍形式，以及可於非經腸道投與之前添加適當稀釋劑進一步稀釋。 1308069 4 8 . —種製造重組粉末形式之如申請專利範圍第1至4 7項中任一項之醫藥組成物之方法，其包括以下步驟： - (a) 溶解有效量之哌西林（piperacillin)或其醫藥可接受 . 鹽、塔哩巴克坦（tazobactam)或其醫藥可接受鹽、以 . 及fee基竣酸蜜合劑或其醫藥可接受鹽於水溶性溶劑以形成溶液； (b) 調整該溶液PH於約6.0至約7.5之範圍；以及 (c) 冷凍-乾燥該溶液爲可重組狀之粉末。 49_如申請專利範圍第48項之方法，於步驟（a)中進—步包鲁括溶解胺基糖苷於該哌西林、嗒唑巴克坦、以及胺基羧酸螯合劑。 5 〇 .如申請專利範圍第4 9項之方法’其中胺基糖苷係選自丁月女卡那徵素（amikacin)以及妥布徽素（tobramycin)。 5 1 ·如申請專利範圍第5 〇項之方法，其中胺基糖苷爲丁胺卡那黴素且含量爲約O.lmg/ml至約75mg/ml。 52.如申請專利範圍第50項之方法，其中胺基糖苷爲妥布黴 | 素且含量爲約0.1mg/ml至約75mg/ml。 5 3 ·如申請專利範圍第4 8項之方法，於步驟（b)中進一步包括以有效量之緩衝劑調整pH爲約6.5。 5 4 ·如申請專利範圍第5 3項之方法，其中緩衝劑爲檸檬酸鹽。 5 5 .如申請專利範圍第5 3項之方法，其中緩衝劑爲檸檬酸鈉。 1308069 5 6.—種製備如申請專利範圍第！至ο項中任—項之醫藥組成物之方法，其包括以下步驟： (a) 溶解有效量之檸檬酸鈉二水合物於水溶性溶劑以形· 成溶液； (b) 添加有效里之哌西林（piperacinin)及塔哗巴克坦 (tazobactam)； (c) 調整pH至約6.5 ;以及 (d) 添加有效量之EDTA。 57.如申請專利範圍第56項之方法，於步驟（b)中進一步包鲁括添加有效量之胺基糖苷於有效量之哌西林及塔哩巴克坦。 5 8 .如申請專利範圍第5 7項之方法，其中胺基糖苷係選自丁胺卡那黴素（amikacin)以及妥布黴素（tobramycin)。 59. 如申請專利範圍第58項之方法，其中胺基糖苷爲丁胺卡那黴素且含量爲約〇.lmg/ml至約75mg/ml。 60. 如申請專利範圍第58項之方法，其中胺基糖苷爲妥布黴素且含量爲約〇.lmg/ml至約75mg/ml。 ^ 61. 如申請專利範圍第56項之方法，其中EDTA含量爲約 0.002mg/mL 至約 10mg/mL。 62. 如申請專利範圍第56項之方法，其中EDTA含量爲約 0.003mg/mL 至約 lmg/mL。 6 3 .如申請專利範圍第5 6項之方法’其進一步包括步驟（e) 冷凍或凍乾爲醫藥組成物。 1308069 6 4.—種製備凍乾之如申請專利範圍第1至47項中任一項之醫藥組成物之方法，其包括以下步驟： (a) 溶解檸檬酸鈉二水合物、EDTA、哌西林（piperacillin) 及塔哩巴克坦（t a ζ 〇 b a c t a m)於水溶性溶劑以形成溶液，並調整溶液pH至約6.5 ; (b) 在凍乾機中冷卻該溶液至低於-35 °C溫度； (c) 排空凍乾機至壓力約3 00 μΜ或更低； (d) 加熱凍乾機至約+5t或以上； (e) 保持溫度及壓力一段時間使足以從水溶性溶劑中移除水並形成固體凍乾產物；以及 (f) 在約+4 5 °C或以上之溫度乾燥固體凍乾產物以形成凍乾醫藥組成物。 65. 如申請專利範圍第64項之方法，於步驟（a)中進一步包括溶解胺基糖苷於該檸檬酸鈉二水合物、EDTA、哌西林及嗒唑巴克坦。 66. 如申請專利範圍第65項之方法，其中胺基糖苷係選自丁胺卡那黴素（amikacin)以及妥布黴素（tobramycin)。 6 7 ·如申請專利範圍第6 5項之方法，其中胺基糖苷爲丁胺卡那黴素且含量爲約〇.lmg/ml至約75mg/ml。 68. 如申請專利範圍第65項之方法’其中胺基糖苷爲妥布黴素且含量爲約〇.lmg/ml至約75mg/ml。 69. 如申請專利範圍第65項之方法，其中EDTA含量爲約 0.002mg/mL 至約 10mg/mL。 1308069 70.如申請專利範圍第65項之方法，其中EDTA含量爲約 -0.003 mg/mL 至約 lmg/mL。 · 7 1.如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其含有（a)約89% 之哌西林（piperacillin)或其醫藥可接受鹽，（b)約11 %之 ’ 嗒唾巴克坦（tazobactam)或其醫藥可接受鹽，以及（c)約 0.02%之胺基羧酸螯合劑或其醫藥可接受鹽。 72.如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其含有（a)約85% 之哌西林（piperacillin)或其醫藥可接受鹽，（b)約11 %之塔哇巴克坦（tazobactam)或其醫藥可接受鹽，（c)約0.02% ® 之胺基羧酸螯合劑或其醫藥可接受鹽，以及（d)約4%之緩衝劑。 7 3 .如申請專利範圍第7 2項之醫藥組成物，其中胺基羧酸螯合齊!(爲EDTA 〇 7 4.如申請專利範圍第73項之醫藥組成物，其中緩衝劑爲檸檬酸鹽。 75 ·—種申請專利範圍第1項之醫藥組成物之用途，其係用 | 於製造在哺乳動物中經由非經腸道投與以治療或控制細菌感染用之醫劑。 76.—種申請專利範圍第8項之醫藥組成物之用途，其係用於製造在哺乳動物中經由非經腸道投與以治療或控制細菌感染用之醫劑。 7 7 .—種申請專利範圍第1 1項之醫藥組成物之用途，其係用於製造在哺乳動物中經由非經腸道投與以治療或控制細 -10- 1308069 菌感染用之醫劑。 7 8 . —種申請專利範圍第1 2項之醫藥組成物之用途，其係用於製造在哺乳動物中經由非經腸道投與以治療或控制細菌感染用之醫劑。

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