TWI303991B - Use of nk-1 receptor antagonists for the treatment of brain,spinal or nerve injury - Google Patents

Description

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本發明是有關ΝΚ-l受體拮抗劑， 心七〇 ^ J及其於治療及/或預防 月包’脊髓或神經損傷之用法。 腦’脊髓或神經損傷常因意外而發生，且常造成運動及 認識力缺失、使意外僥存者有顯著的罹病率。由於生活型 態’社會中較年輕成員特別易彳冑外。㊉因此種音外傷堂 所造成之經濟損失是重大的。因此，可增加意外事故中; 才貝神經之存活及增進其復尨的任何方法，對於社會均有重_ 大助益。 神經激肤-1 (NK-1)或p物質是一種自然生成之十一肤， 屬於速激肽一族’其之所以如此命名乃因其可促進血管外 平滑肌組織之收縮。神經激肽-1或p物質之受體是G蛋白 質-偶合受體超族中一成員，且稱為NK-1受體。此受體廣 泛分佈在整個哺乳動物神經系統中（尤其是腦及脊髓神經 節），且也存在於循環系及周邊組織（尤其是十二指腸，空 腸及生殖-泌尿道）。咸信受體涉及各種生物過程之調控中 ，如下文所述。 哺乳動物速激肽P物質之中樞及周邊作用，與許多炎性 狀況有關，包括：偏頭痛，類風濕性關節炎，氣喘，及發 炎性腸炎，以及嘔吐反射之調介及中樞神經系（CNS)失調 症之調控，如巴金森氏病（Neurosci· Res·，7，187-214, (1996))，焦慮（Can. J· Phys·，75，612-621，（1997))及抑鬱 (Science，281, 1640-1645,（1998)) 〇 速清£11受體拮抗劑在疼痛，頭痛尤其是偏頭痛，阿滋海 默氏病，多發性硬化，嗎啡戒斷之減弱，心血管改變，水 -5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐） 1303991 A7 B7 五、發明説明（2 ) 腫如因熱傷害造成之水腫，慢性炎性疾病如類風濕性關節 炎，氣喘/支氣管活動過度及其他呼吸疾病，包括過敏性 鼻炎，腸之發炎疾病包括結腸潰瘍及克隆氏病，眼部傷害 及眼部發炎疾病等有用性之證據可總覽於"Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists’’，J. Auton. Pharmacol.，13，23-93 (1993) 0 再者，神經激肽-1受體為抗劑已被發展成可治療各種與_ 速激肽過量或失衝有關之生理失調症，特別是指P物質。P 物質涉及之狀況實例包括中樞神經系之失調症，如焦慮， 抑鬱及精神病（International Patent Application，Publication Nos.，WO 95/16679, WO 95/18124及WO 95/23798)。 進一步咸信神經激肽-1受體拮抗劑可用於治療動暈症及 可治療所誘發之嘔吐。 以選擇性神經激肽-1受體拮抗劑，減輕由順氨氯鉑 (cisplatin)-誘發之 ρ區吐，述於The New England Journal of Medicine，Vol. 340, No· 3, 190-195,（1999)。 再者，US Pat No· 5,972,938描述以速激肽受體治療精神 免疫學或身心學失調症之方法，如NK-1受體拮抗劑。 神經激肽1受體拮抗劑對於治療某些尿失禁型式之有用 性，進一步述於Neuropeptides，32 (1)，1-49，（1998)及Eur· J· Pharmacol·，383(3)，297-303,（1999)。 歐洲專利案EP-A-721 778是有關特殊化合物製成藥物以 治療下^列失調症之用法，選自中風，癲癎頭部創傷，脊椎 創傷’因中風或血管阻塞所致之絕血性神經元損傷，刺激 _ -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303991 A7 B7 五、發明説明（3 ) 毒性神經元損傷及哺乳動物中之肌萎縮性硬化。 也有報告指出，NK-1受體拮抗劑在創傷性腦部損害之治 療中也有益處（International Patent Application No· PCT/AU 01/00046, Publication N.o WO 01/52844)。NK-1 受體拮抗劑 N ·乙醯基-L -色胺酸在改善創傷性腦損傷後之神經學結果 上之益處，已在Porf. Nimmo 口頭報告中提出，於 International Tachykinin Conference 2000，在 La Grande Motte，France，October 17-20，2000 (作者：Nimmo A. J·， Bennett C. J·，Hu X·，Cernak I·，Vink R·)。 使用NK-1受體拮抗劑以治療或預防慢性非細菌性前列腺 炎及前列腺痛，述於國際專利案No. WO 99/59583。 國際專利案No. WO 01/01922描述使用P物質拮抗劑治療 腺癌，特別是生殖-泌尿道贅瘤，如前列腺癌。 目前已發現，下通式之具選擇性，腦穿透性之NK-1受體 拮抗劑

其中 R 是氫，低碳烷基，低碳烷氧基，鹵或三氟甲基； R1是氫或_ ;或 R 及 R1 可一起是-CH=CH-CH=CH-; 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303991 A7 B7 五、發明説明（4 ) R2及R2·互相獨立是氫，鹵，三氟甲基，低碳烷基，低碳烷 氧基或氰基；或 R2及R2’可一起是-CH=CH-CH=CH-，視所需為一或二個選自 下列的取代基所取代：低碳烷基，_或低碳烷氧基； R3 若有二個則互相獨立，是氫，低碳烷基或若有二個時 可與所黏附之碳原子一起形成環烷基； R4 是氫，-N(R5)2，-N(Rl)(CH2)n〇H，-N(R5)S(0)2-低碳烷 基，-N(R5)S(0)2-苯基，-NH=CH-N(R5)2，-N(R5)C(0)R5-之環狀三級胺，式 r6-〇 或

/(CH2)nN(R5) — 之環狀三級胺 或 R4是-(OC)mR7或-(CR丨eCR丨丨）mR7 其中R7是 a) 鹵， b) 氰基，或下列基團： c) -(CR丨R”)m-R8 d) -C(〇)NR，Rn， e) -C(0)0(CH2)nR8， fT-C(0)R8 g) -N(OHHCH2)nR8， -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1303991 A7 B7 五、發明説明（5 ) h) -NR，C(0)-(CH2)nR8， i) -N[C(0)-R']2 ^ j) -OR9， k) -(Cil2)n-SR9，-(CH2)n-S(0)R9，或-(CH2)n-S(0)2R9， l) 芳基，視所需為一個以上選自下列的取代基所取 代，包括自，三氟甲基，低碳烷基，低碳烷氧基，氰 基，羥基，-NR’Rn，'‘梢基，-(CH2)mOR·，-C(0)NR’R·’ ，-C(0)0R’或-C(0)R’， m) 是五或六員雜芳基，含有一至四個雜原子選自N ，Ο或S且可視所需為一個以上選自下列的取代基所 取代包括i，三氟甲基，低碳烷基，低碳烷氧基，氰 基，#基，-NR’Rn，硝基，-(CH2)mOR，，-C(0)0R’， -C(0)NR’R”或-C(0)R’， η )是下式之五或六員飽和環狀三級胺

其可含有一個額外的雜原子，選自N，Ο或S， R，/R丨丨互相獨立是氫，羥基，低碳烷基，環烷基或芳基 ，其中低碳烷基，環烷基或芳基可視所需為一個以上 選自下列的取代基所取代，包括鹵，三氟甲基，低碳 烷基，低碳烷氧基，氰基，羥基，-NR"’R""，硝基， -RH2)mOR’’’，-C(0)NR，’’R’’’，-C(0)0R’’’或-C(0)Rn，， R”’/R””互相獨立是氫，低碳烷基，環烷基或芳基， -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1303991 A7 B7 五、發明説明（6 ) R8是氫，氰基，羥基，鹵，三氟甲基，-C(〇）〇R，， -〇C(0)R’或芳基，視所需為一個以上選自下列的取代 基所取代包括||，三氟甲基，低碳烷基，低碳烷氧基， 氰基，羥基，-NR'R’1，硝基，-(CH2)mOR丨，-C( 0)NR，R，， ’ -C(0)0R’或-C(0)IV，或是五或六員雜芳基，含有一 至四個雜原子選.自N，Ο或S，且可視所需為一個以上 選自下列的取代基所，又代包括：鹵，三氟甲基，低碳 燒基，低碳虎氧基，氰基，基，-N R1R，'，硝基， -(CH2)mOR，，-C(0)NR，Rf丨，-C(0)0R丨或-C(0)R，， R9是氫，低碳烷基，三氟甲基或芳基，其中低碳烷基 或芳基可視所需為一個以上的取代基所取代，選自鹵 ，三氟甲基，低碳烷基，低碳纟完氧基，氰基，羥基 ，-NR，R"，硝基，-C(0)NR，R，，，-(CH2)mOR，，-C(0)0R’ 或-C(0)R’，或是五或六員雜芳基，含有一至四個雜原 子，選自N，Ο或S且可視所需為一個以上選自下列的 取代基所取代，包括齒，三氟甲基，低碳烷基，低碳烷 氧基，氰基，羥基，-NRfR"，硝基，-(CH2)mOR·， -C(0)NR'Rn，-C(0)0Rf或-C(0)R·， R1Q是-C(〇HCH2)mOH或酮基； 或R4是下式之N-氧化物

其中RH及R11·互相獨立是-(CH2)P0R12或低碳烷基， 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303991 A7 __JB7__ 五、發明説明（7 ) 其中R12是氫，低碳烷基或苯基； 或 R11及Rii·加上黏附之N-原子一起形成下式之環狀三級胺

其中R 1 3是氫，羥基<，低碳烷基，低碳烷氧基， -(CH2)pOH , -COOR3，-C0N(R3)2 ’ -N(R3)c〇-低碳烷基 或-C(0)R3; R5互相獨立是氫，C3-6-環烷基，芊基，苯基或低碳烷基； R6 氫，羥基，低碳烷基，-(C Η 2) n c 0 〇 -低碳烷基， -N ( R 5) C 0 -低碳烷基，羥基-低碳烷基，氰基， -(CH2)n〇（CH2)nOH，-CHO-或5 -或6員雜環基，視所需 經由伸烷基鍵結； X 是-C(〇)N(R5)-，-(CH2)m〇-，-0(CH2)m-，-(CH2)mN(R5)-’ -N(R5)C(0)-或-N(R5)(CH2)m-; n 是〇，1，2或3或4 ; m 是1或2 ;且 P 是1，2或3 ; 及其藥學上可接受之酸加成鹽，及其前藥，特別適於治療 及/或預防腦’脊髓或神經損傷。 本發明是有關使用通式（I)之NK-1受體拮抗劑，可製成 樂物以治療及/或預防腦，脊髓或神經損傷。 本發明也是有關於哺乳動物中治療及/或預防腦，脊髓 _________-11- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1303991

神經保護特性。 用於本說明中的以下一般術語之定義，不論討論中之術 語系獨或組合地應用。 在治療及/或預防腦，脊髓或神經損傷’，中之，，治療，，一 語指在衝擊後造成活個體中腦，脊髓或神經損傷而於數分 鐘至數小時内NK-1受體拮抗劑任何的應用（活個體如哺乳 動物或人類）。而，，保護作指配合可能性或預期的衝擊 ，其可造成該個體腦，脊髓或神經之損傷，對病人所做的 任何預防性治療。該預防治療可在衝擊前數分鐘内，1至 2 4小時内，或預期的衝擊前一至數天内，立即投藥。投藥 可在預期衝擊前發生一次或重覆地（較好在規則之間隔時 間下）。 在選擇性’腦穿透性NK-1受體拮抗劑”中之”選擇性，，指 與和NK-2及/或NK-3受體之親和力比較了，該拮抗劑與Νκ_ 1受體有100倍至10000倍更高之親和力。在該片語中之腦 穿透性”指本發明所用之NK-丨受體拮抗劑有良好的腦穿透 性之事實，即可穿越血腦障壁（BBB)。此和N_乙醯基色 胺酸相反，其僅示出極少之腦穿透作用。依據本發明所使 用之較佳化合物呈現極佳之解焦慮及抗抑鬱活性，且也可 穿越BBB。以較佳化合物治療動物以治療及/或預防腦， 脊髓或神經損傷也顯示出顯著減低的創傷後抑鬱。 如此〜中所用的”低碳烷基”表示含有由丨至7個碳原子之飽 和的直二或分支鏈烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基， 正丁基’異丁基，2-丁基，第三-丁基及其他。較低的低 -13 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 裝 訂

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碳燒基為具有丨至4個碳原子之基團。 "低碳境氧基”表示其中烷基如上文所定義之基團，且其 經由氧原子黏附。 鹵’’表示氯，琪，氟，及溴。 •’環燒基”表示含有3至6個碳原子之飽和的碳環基。 ”環狀三級胺，，表示如吡咯啶_丨_基，咪唑_丨-基，哌啶· 基-硫嗎福啉-4_基，1，1-二酮基_硫嗎福啉-4·基，2,3•二 氫-[M]呤嗪-4-基，或[1，2,4]三唑-i·基。 所謂”五或六員雜芳基，其含有一至四個雜原子選自n， 〇或s ’’表示以下基團：吡咯_丨-基，咪唑-丨_基或2 _基，吡 唑-1-基，吡啶_2,3或4-基，吡嗪基，嘧啶基，嗒嗪基，異 噻唑基，異喝唑基，嘧吩基，丨，2，弘三唑基，啰二唑 基’四氣p比淀基’異σ号σ坐基或吱喃基。 ’’五或六員飽和的環狀三級胺”表示如吡咯啶基，咪唆淀 基，吡唑啶基，哌啶基，哌嗪基，嗎福啉基，硫嗎福啉基 ’硫嗎福琳-1，1 -二酮基或硫嗎福琳-1 · g同基。 π 5或6員雜環基”表示吡啶基，嘧啶基，噚二唑基，三唑 基，四唑基，三唑基，噻吩基，呋喃基，哌喃基，吡咯基 ,咪唑基，吡唑.基，異P塞唑基，喊嗪基或嗓啶基。 ”芳基"表示單環芳族烴基或二環或三環系，其中至少一 環是芳族，較好是苯基，苄基或萘基環。 ，，藥學上可接受之酸加成鹽"包括與無機及有機酸所形成 之鹽，如氫氯酸，硝酸，硫酸，磷酸，檸檬酸，甲酸，延 -14-

1303991 A7 B7 五、發明説明（n ) 胡索酸，馬來酸，醋酸， 位-甲苯磺酸及其他。 ’’藥理劑量之鎂"表示由任何適合的方法所提供之鎂劑 :如加入無毒性之鎂鹽如氯化鎂’硫酸鎂，草醯 酉“美’由是該鎂可分別地或組合以耽]受體拮抗劑下投： 至病人。叙之劑量在0J至30毫克/公斤體重簡。 了 所申請專利用法之較佳，化合物為其中χ在通式 i -C⑼Ν⑽且其中R5是甲基，乙基或環丙基者，如下= 氟甲基-苄基）-N-甲基-4 丁土） τ丞4·鄰位-甲苯基·菸鹼 氣甲基-节基）-Ν-甲基.4_(2备苯基）_於驗 一鉍，酒石酸，甲垸續酸， 對 化合物： Ν-(3,5-雙 醯胺， Ν-(3,5-雙 酿胺， NAS-雙-三氟甲基4基）·Ν·甲基，2_三氟甲基苯基卜 菸鹼醯胺， NAS-雙-三氟甲基-节基）善甲基_4仏氣_苯基）_於驗 酿胺， Ν:(3,5-雙-三氟甲基-梅冰甲“仏甲氧基-苯基卜 於驗酿胺， ΝΑ〗-雙-三氟甲基-亨基)善甲基_4_笨基_編胺， Ν-(3,5-雙-三氟甲基-节基)善乙基_4、鄰位-甲苯基_於驗 酿胺， Ν-(ίΓ5:雙-三氟甲基-¥基）-义環丙基_4_鄰位-甲苯基_於 驗酿胺， -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）" ---- i 訂 線 1303991 A7 B7 五、發明説明（12 ) N-[l-(3,5-雙-二氟甲基-苯基）·乙基卜N -甲基-4-鄰位-甲 苯基-菸鹼醯胺， N-(3,5-雙-二·氟芊基）-N-甲基-4-鄰位-甲苯基-菸鹼醯胺， N-(3,5-雙-二-氯芊基）-N-甲基-4-鄰位•甲苯基-菸鹼醯胺， 1^-(3,5-雙-二氟甲基-爷基）-]^-甲基-6-(4-甲基-成唤-1-基）-4-鄰位-甲苯基-菸鹼醯胺， 2’-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-i-基）·聯苯基_2-羧酸_(3,5_雙-三氟甲基-苄基）-甲基-醯胺， N-(3,5-雙-二鼠甲基-爷基）甲基-6-(4-甲基-峰17秦-1-基 )-4-莕-1 -基-菸鹼醯胺， (4-{5-[(3,5-雙-二氟甲基-卞基）_甲基·胺甲酿基]-4 -鄰位-甲苯基-吡啶-1 -基卜哌嗪-1 -基）-醋酸乙醋， 5^[(3,5-雙-二鼠甲基-爷基）-甲基-胺甲醯基卜4，-鄰位··甲 苯基- 3,4,5,6·四氧- 2H-[1，2’]聯p比症基-4-幾酸乙醋， 1^-(3,5-雙-二氟甲基-节基）-]^-甲基-6-(4-丙基-峰唤-1-基）*· 4 -鄰位-甲苯基-於驗酿胺， (RS)-6-[3-(乙醯基-甲基-胺基）·吡咯啶_1β基]-N-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-N-甲基-4 -鄰位-1 -甲苯基.於驗癌胺， >!-(3,5-雙-三氟甲基-爷基）-；^-甲基-6-[甲基-(2-嗎福17林*· 4 -基·乙基）-胺基]-4-鄰位-甲苯基-於驗酿胺， N-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-N-甲基-6-嗎福啉-4-基-4-鄰 位-甲苯基-於驗酿胺， Ν-(ίΤ5:雙-三氟甲基-芊基）-N-甲基-6-硫嗎福啉-4-基-4-鄰位-甲苯基-芬驗龜胺，

___-16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303991 A7 B7 五、發明説明（13 ) N-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-N-甲基-6-(1-酮基-1λ4-硫嗎福 p林-4 -基）-4 -鄰位-甲冬基-於驗酿胺’ Ν-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-6-(1，1-二酮基-1λ6-硫嗎福啉-4 -基）-Ν -甲基-4 -鄰位-甲苯基-菸鹼醯胺， Ν-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-Ν-甲基-6-哌嗪-1 -基-4-鄰 位-甲苯基-菸鹼醯胺， Ν-(3,5_雙-三氟甲基-芊1)-6-[4-(2-羥基-乙基）-哌嗪-1-基]-Ν -甲基-4-鄰位-甲本基-於驗.S盛胺’ Ν-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-6-(4-氰甲基-哌嗪-1-基）-Ν-甲基-4 -鄰位-甲苯基-菸鹼醯胺， N-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-6-{4-[2-(2-羥基-乙氧基）-乙 基]-哌嗪-1 ·基卜N-甲基-4-鄰位-甲苯基-菸鹼醯胺， 1(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-1甲基-6-(4-[1，2,4]吟二唑-3-基-甲基-旅唤-1·*基）-4 -鄰位-甲苯基-於驗酿胺’ N-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-6-[4-(5-酮基-4,5-二氫-1H-[1，2,4]三唑-3-基甲基）-哌嗪-1-基]-4-鄰位-甲苯基-菸 鹼醯胺， N-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-6-(4-甲醯基-哌嗪-1 -基）-N- 甲基-4-鄰位-甲苯基-於驗臨胺’及 N-甲基-N-(2-甲基-莕-1-基-甲基）-6-嗎福啉-4-基-4-鄰 位-甲苯基-菸鹼醯胺。 申請專利範圍用法中進一步較佳化合物是其中X在通式 (I)中是TN(R5)-CO-，且其中R5是氫或甲基，如以下化合物： 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-N-甲基-N-[6-(4-甲基-哌嗪-l- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

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1303991 A7 _ B7 五、發明説明（14 ) 基）-4 -鄰位-甲冬基-ρ比淀-3-基]-異丁酿胺， 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-N-[4-(2-氯-苯基）-6-(4-甲基-成唤-1-基比淀-3·基]-N-甲基-異丁酸胺， 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基）-6-(4-甲基-喊σ秦-1 -基）_吡啶-3 -基]-N-甲基-異丁醯胺， 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-Ν-[4-(2-氯·苯基）-吡啶-3-基 ]-Ν-甲基-異丁醯胺，· 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基-Ν-甲基-Ν-(4-鄰位-甲苯基-吡 啶-3 -基）-異丁醯胺， 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-Ν-(4-鄰位-甲苯基-吡啶-3-基 卜異丁醯胺， 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-Ν -甲基-Ν-(4-鄰位-甲苯基-外匕咬-3 -基）-乙驢胺， 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-Ν-甲基-Ν-(4-鄰位-甲苯基-ρ比淀-3 _基）-丙酿胺， 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-Ν-甲基-Ν-(6-嗎福啉-4-基-4 -鄰位-甲苯基·吡啶-3 -基）·異丁醯胺， 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-Ν-[4-(2-氯-苯基）-6-嗎福啉-4 -基-吡啶-3 -基]-N-甲基-異丁醯胺， 2-(3,5-雙·三氟甲基-苯基）-N -甲基-N-{6-[甲基-(2-嗎福 啉-4-基乙基）-胺基]-4-鄰位-甲苯基-吡啶-3 -基} •異丁 酿胺， 雙-三氟甲基-苯基）-N-甲基-N-[6-(4-嘧啶-2-基-喊唤-1-基）-4-鄰位-甲苯基-p比淀-3-基]-異丁酸胺’ -18- 本紙張尺度適财@ ®家料(CNS) A4規格( X 297公釐) 1303991 A7 ___Β7__ 五、發明説明（15 ) 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）^-(6-嗎福啉-4-基-4-鄰位-甲私基-ρ比淀-3-基）-異丁酿胺， 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-1^-[4-(2-氯-苯基）-6-二甲胺 基· ϋ比攻-3 -基]-異丁聽胺， 2气3,5-雙-三氟甲基-苯基）-1甲基-义(6-哌嗪-1-基-4-鄰 位-甲苯基-ρ比咬-3 -基）-異丁酿胺， 2气3,5-雙-三氟甲基-苯"基）-Ν-(4-羥基-4’-鄰位-甲苯基-3,4,5,6-四氫-2Η-[1，2’]聯吡啶-5’-基）-Ν-甲基-異丁醯胺， 2气3,5-雙-三氟甲基-苯基）-Ν-{6-[(2-羥基-乙基）-甲胺基 ]-4-鄰位-甲苯基比症-3-基}*^-甲基-異丁酿胺’ (R)-2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-Ν-[6-(3-羥基·吡咯啶-1-基）-4-鄰位-甲苯基-吡啶-3-基]-Ν-甲基-異丁醯胺， 2气3,5-雙-三氟甲基-苯基）-N-甲基·Ν-(6-嗎福啉-4-基-4-鄰位-甲苯基-吡啶-3 -基）-乙醯胺，及 [2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-2-甲基-丙基]-[4-(4-^-2 -甲 基-苯基）-6-(4-甲基-哌嗪-1 -基）-吡啶-3 -基]-甲胺。 上述化合物之製法詳述於EP-A-1，035，1 15。也提出的選 出化合物對NK-1受體之親和力數值，以pKi示出，其中較 佳化合物之？幻值在8.00至9.80範圍内，£?-八-1，035，115提出 對NK-1受體拮抗劑適合調和物之進一步申請，其也適於本 案所申請專利範圍之用法。 屬於通式（I)範圍内之其他化合物，此化合物也適於本 案所申〜請之用法，其製法述於Int· Pat· Appl· No· PCT/EP 01/08432，公告於 2001 年 7 月 7 日’以 Eur Pat· Appl· No· -19- t紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公董) 1303991 A7 B7 五、發明説明（16 ) 001 15846.8為據，其公告於2000年7月24日。此化合物之實 例有下列： A)通式（I)化合物，其中X是-C(0)N(R5)-且R5是甲基，乙 基或環丙基’如 1^-(3,5-雙-二氟甲基-爷基）-]^-甲基-4-鄰位-甲苯基-6-[1，2,4]二峻-1 -基-於驗醯胺， N-(3,5-雙-三氟甲基-苄i >N_甲基-6气2-羥基-乙胺基 甲基-4 -鄰位-甲苯基-菸鹼醯胺， 4 -羥基-4'-鄰位-甲苯基_3,4,5,6-四氫-2H-[1，2，]聯吡啶基-5f-羧酸（3,5-雙·三氟甲基-芊基）·甲基-醯胺， 4-(2-經基·乙氧基）-4’-鄰位-甲苯基_3,4,5,6-四氫-2H-[1，2，] 聯p比症基-5、幾酸（3,5-雙-三氟甲基-爷基）-甲基·酸胺， (R)-N-(3，5 -雙-二氣甲基—^基）-6-(3-經基-p比洛症-1 -基）· N-甲基-4 -鄰位-甲苯基-菸驗醯胺， 4f-(2 -氣-苯基）-4-窥基·3,4,5,6-四氫-2Η·[1，2’]聯卩比淀基- 5’-羧酸（3，5-雙-三氟甲基-芊基）-甲基-醯胺。 Β)通式（I)化合物，其中X是-N(R5)-C(0)-且R5是氫或甲基如 2-(3,5-雙-二氣甲基-冬基基-乙胺基）-4-鄰 位-甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁醯胺， 2-(3,5·雙-三氟甲基-苯基）-N-[6-(2,3-二氫-[1，4]哼嗪-4-基）-4-鄰位-甲苯基-吡啶-3 -基]甲基-異丁醯胺， N-(6-乙醯胺基-4-鄰位-甲苯基-吡啶-3-基）-2-(3，5-雙-三 氟甲^Ϊ -苯基）-N-甲基-異丁醯胺， N-[6-(乙醯基-曱胺基）-4-鄰位-甲苯基-吡啶-3-基]-2- -20- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1303991 A7 B7 五、發明説明（17 ) (3,5-雙-三氟甲基-苯基）-N-甲苯-異丁醯胺， 環丙烷羧酸（5-{[2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-2 -甲基-丙醯 基]-甲胺基}-4 -鄰位-甲苯基比淀-2-基）-酿胺， 環丙烷羧酸（5-{[2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-2 -甲基-丙醯 基]-甲胺基}-4 -鄰位-甲苯基-ρ比淀-2-基）-甲基·酿胺， 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-N-(6-咪唑-1-基-4-鄰位-甲苯 基-吡啶-3-基）甲基-¾ 丁醯胺，或 2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基）-N-[4-(2-氯-苯基）-6-(2-羥基-乙胺基）-吡啶-3 -基]-N-甲基-異丁醯胺。 依據本發明可使用之最佳化合物是N-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基）-4-鄰位-甲苯基-菸鹼 酿胺，揭示於 ΕΡ-Α-1，〇35，115β 較佳的也有式⑴化合物，其中R4是-(CsC)mR7或-(CR，=CR，，)mR7 。此組中典型化合物可如下特性化： 式（I)化合物，其中 X是-C(0)N(CH3)-，且-(R2)n*3,5-二-CL代表第一組化合物。此組之較佳化合物為其中RW 均為氫，且R是甲基，如下列化合物： N-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-6_(4-羥基乙醯基-哌嗪-1-基）-N-甲基-4-鄰位-甲苯基-菸鹼醯胺， N-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）·6•氯、N-甲基-4-鄰位-甲苯 基-於驗醯胺， Ν-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）氰甲基·Ν-甲基-4-鄰位-甲 苯基-於驗酿胺， Ν-(3,5-雙-三氟甲基-苄基碘-Ν-甲基-4-鄰位-甲苯 ____ -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(21〇 X 297公羡) -- 1303991 A7B7 五、發明説明（18 ) 基-於驗驢胺’ 4- 鄰位-甲苯基-[2,4f]聯吡啶基-5-羧酸（3,雙-三氟甲 基-芊基）-甲基醯胺， 5- [(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-甲基-胺甲醯基]-4·鄰位-甲 豕基-p比淀-2 -竣酸甲酉旨’ N-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-6-羥甲基甲基-4-鄰位-甲 苯基-於驗驢胺’ 6- (5-乙酸基-硫木-2-基）-N-(3,5-雙-二氣甲基-卞基）-Ν· 甲基-4 -鄰位-甲苯基-菸鹼醯胺， 4-鄰位-甲苯基-lf，2、3’，6’-四氫-[2,4’]聯吡啶基-5-羧酸 (3,5-雙-三氟甲基-芊基）-甲基醯胺， N-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-6-(4-羥基甲基-苯基）-N-甲 基-4-鄰位-甲苯基-於驗峰胺》 2’-甲基-4-鄰位-甲苯基_[2,4’]聯吡啶基-5-羧酸（3,5-雙- 二氣甲基-卞基）-甲基酿胺’ N-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-N-甲基-6-(3-甲基-[1，2,4]噚二 σ坐-5 -基）-4 -鄰位-甲木基-為驗酸胺， 6-(3-胺墓-丙-1-块基）-Ν-(3，5-雙-三氣甲基-爷基）-Ν-甲 基-4-鄰位-甲苯基-於驗酸胺’ (RS)-N-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-6-(2-羥基-乙烷亞磺醯 基甲基）-N-甲基-4 -鄰位-甲苯基-菸鹼醯胺， N-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-N-甲基-6-(1-甲基- ΙΗ-咪唑-2 - f硫烷基甲基）-4-鄰位-甲苯基-菸鹼醯胺， (RS)-N-(3,5-雙-主’氟甲基-芊基）-N-甲基-6-(吡啶-2-亞磺 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

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1303991 A7 ____________ Β7 五、發明説明（19 ) 酿基）_‘鄰位-$苯基-菸鹼醯胺， Ν_(3,5-雙-三氟甲基-芊基）_Ν-甲基-6-(吡啶-2-基-磺醯基）_ 4-鄰位-甲苯基-菸鹼醯胺，或 N-(3,5-雙-三氟甲基--基）冬(3-羥基-丙氧基>Nm 鄰位-甲苯基-菸鹼醯胺。 進一步較佳的是式（I)化合物，其中R4是-(CsC)mR7或 -(CR’=CR”）mR7且其中 X 是 /N(CH3)(c〇)KR2)n是3 5•二 _CF3 。此組中示範的較佳化合物為其中R3/R3均為甲基，且R是 甲基，如以下化合物： 2 (3’5-雙-二鼠甲基-尽基）-1^-{6-[經基-(2-|^基-乙基）-胺 基>4-鄰位-甲苯基-吡啶-基}·Ν•甲基-異丁醯胺， 2·(3,5-雙-三氟甲基-苯基甲基-Ν-{6-(3-酮基-嗎福啉· 4-基）-4-鄰位-甲苯基-吡啶_3·基]•異丁醯胺， 醋S父（5·{[2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-2-甲基-丙醯基]-甲 基-胺基卜4-鄰位-甲苯基-说啶-2-基胺甲醯基）·甲基酯， 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）_n-[6-(2-羥基-乙醯基胺基）-4- 鄰位-甲苯基-p比淀-3 -基]-N-甲基-異丁醯胺， 2_(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-N-[6-(2-羥基乙醯基-甲基-胺 基）-4-鄰位-甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁醯胺， 2_(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-N-[6-(2,5-二酮基-吡咯啶-1 -基）-4-鄰位-甲苯基-吡啶-3 -基]-N-甲基-異丁醯胺， 環丙烷羧酸（5-{[2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-2-甲基-丙醯 基]甲基-胺基} -4-鄰位-甲苯基-吡啶-2 ·基）-環丙烷羰 基-酿胺， ____-23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1303991 A7 B7 五、發明説明（20 ) 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基氯-4-鄰位-甲苯基-吡 啶-3 -基）-N-甲基-異丁醯胺， 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-N-[4-(2-氯-苯基）-2，-甲基-[2,4*]聯吡咯啶-5-基]-N-甲基-異丁醯胺， 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-N-[6-乙決基-4-鄰位-甲苯基-叶匕淀· 3 -基）-N-甲基-異丁酿胺， 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯蓋）-N-[6-(3-羥基甲基-異嘮唑-5-基）-4-鄰位-曱苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁醯胺， 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-N-[6-(3-羥基-丙-1 -炔基）-4-鄰位-甲冬基-p比淀-3 -基]-N-甲基-異丁酿胺，或 (RS)-2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-N-[6-(3-甲氧基-苯亞磺 醯基）-4-鄰位-甲苯基-吡啶-3 -基]-N-甲基-異丁醯胺。 進一步較佳之式（I)化合物，其中R4是-(C = C)mR7或 • -(CR/=CRn)mR7為其中RVR3均為甲基，且R是氯，如以下化 合物： 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-N-{4-(2-氯-苯基）-6-[羥基-(2 -技基-乙基）-胺基]-p比淀-3 -基}· - N -甲基-異丁酿胺，或 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-N-[4-(2-氣-苯基）-6-(3 -酮 基-嗎福啉-4-基）-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁醯胺。 製備式⑴化合物之方法，其中R4是-(〇C)mR7或-(CRbCR，％!^ ，詳述於國際專利案No· PCT/EP 01/08686，公告於2001年7 月27日，以歐洲專利案No· 001 17003.4，公告於2000年8月 8曰為基礎。 如上示，依據本發明用法之NK-1受體拮抗劑，可以前藥 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1303991 A7 B7 五、發明説明（21 ) 型式呈現。 較佳的式（I )化合物前藥為N -氧化物，如以下化合物： 心雙-二氣甲基-卞基）·甲基-胺甲酿基]鄰位_ 甲苯基-吡啶-2 -基} -4-氧基-喊嗪-1 _幾酸第三-丁基酯， 5'-[(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-甲基-胺甲醯基]-4，_鄰位-甲 苯基-1-氧基-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2，]聯吡啶基-4-羧酸乙酯， (RS)-6-[3-(乙醯基·甲基·胺基酮基·吡咯啶基]·N_ (3，5-雙-二氟甲基-卞基）-N-甲基_ 4 -鄭位-甲苯基-菸鹼|| 胺， N-(3,5-雙-三氟甲基.芊基）-N-甲基_6-(4_氧基_嗎福啉·4_ 基）-4-鄰位-甲苯基-於驗疏胺， N-(3,5-雙-二氟甲基_苄基）-6-(1，1_二g同基·ιχ6·4_氧基·辟 嗎福啉-4 -基）-Ν-甲基-4-鄰位·甲苯基-菸鹼醯胺， Ν-(3,5-雙·三氟甲基-芊基）-6-(4-甲醯基-1·氧基·哌嗪] 基）-N-甲基-4 -鄰位-甲苯基-於驗醯胺， N -甲基-N-(2-甲基-萘-1-基·甲基）·卜(4-氧基_嗎福啉y 基）-4-鄰位-甲苯基-終驗g蠢胺， N -甲基-6-(4-氧基-嗎福琳-4-基）_n-莕-1 -基.甲f .、 τ % '4- Jr? 位-甲苯基-菸鹼醯胺， N-(2-甲氧基-莕-l -基-甲基甲基氧基、嗎福 4 -基）-4-鄰位-甲苯基-於驗驢胺， '' N-(2二甲氧基-苄基）-N-甲基-6-(4、氧基-嗎福啉、4、烏 鄰位-甲苯基-於驗酿胺， ）4 N-(5-氯-2 -甲氧基·芊基）-N-甲基氧基-嗎斤 狗口体、4 · ___-25·

本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1303991 A7 ____ ___B7 五、發明説明（22 ) 基）-4-鄰位-甲苯基'菸鹼醯胺， N-(2-氯-5 -甲基基-笮基）甲基· 6 _嗎福啉基·4·鄰 位-甲冬基-於驗媪胺， Ν-甲基-6-(4-氧基'嗎福啉基）五氟苯基甲基·‘鄰 位-甲苯基-菸鹼醯胺， Ν-甲基-6-(4-氧-嗎福琳冰基）·Νυ_基·甲基冬鄰位· 甲苯基-菸鹼醯胺， ♦ Ν-[2-甲氧基巧_(5-三氟甲基·四唑基卜苄基卜甲基· 6-(4-氧基-嗎福啉_4·基）-4-鄰位-甲苯基_菸鹼醯胺， N-(l，4-二甲氧基-茶基-甲基）·Ν_甲基-6 —(4•甲氧基-嗎 福啉_4-基）·‘鄰位-甲苯基-菸鹼醯胺， 5^[(3，5·雙-三氟甲基-芊基）_甲基-胺甲醯基卜心鄰位-甲 苯基-氧-3,4,5,6-四氫-2Η-[1，2’]聯ρ比淀基-4-羧酸， 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基甲基-Ν-[6-(4-氧基-嗎福啉-4 -基）-4-鄰位-甲苯基-吡啶_ 3 -基]•異丁醯胺， 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基 >仏[4-(2-氣·苯基）氧基-嗎福淋-4 -基）-p比咬-3 -基]-N-甲基-異丁酿胺， 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-Ν_[6·(4-氧基-嗎福啉—4-基）-4-鄰位·甲苯基-吡啶-3 -基]-異丁醯胺， 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-Ν-[4，-(2-氯-苯基）-1-氧基-3,4,5,6-四氫-211-[1，2」聯吡啶基-5，-基]-N-甲基-異丁醯胺， 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-N-(6-氧基-二甲胺基-4-鄰位-甲苯U -吡啶-3 -基）-N-甲基-異丁醯胺， 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-Ν·[4-(2-氯-苯基）-6-氧基-二 26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)

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線 trm 1303991 A7 B7 五、發明説明（23 ) 甲胺基-吡啶-3 -基]-異丁醯胺，

裝 2-(3,5-雙-二氟甲基-苯基）-]^-1-(4-經基-1-氧基-4，-鄰位-3,4,5,6-四氫-2^1-[1，2’]聯说症基-5’-基）-1\[-甲基-異丁醯胺， 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-N-{6-[(2-羥基-乙基）-i-氧-甲 基-胺基]-4 -鄰位-甲苯基-p比咬-3-基}-N-甲基-異丁醯胺， (R)-2-(3,5-雙·三氟甲基-苯基）-N-[6-[(3-羥基-1 -氧基-吡 洛淀-1 -基）-4 ·鄰位-甲苯基-p比淀-3 -基卜N-甲基-異丁 醯胺， 2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-Ν-[6·(4·氧基-嗎福啉-4-基）_ 4 -鄰位-甲苯基·吡啶_ 3 -基]-乙醯胺， 2-(3,5-二甲氧基-苯基）_仏甲基-；^-[6-(4-氧基-嗎福淋-4- 基）-4 -鄰位-甲苯基-ρ比淀基· 3 -基]-乙醯胺；或 2·(3-氟-5 -三氟甲基-苯基）_Ν_甲基·Ν_[6_(4-氧基·嗎福 4-4-基）-4-鄰位-甲苯基-吡啶_ 3_基]•乙醯胺。 訂

製備上述Ν -氧化物前藥之方法，述於國際專利案Ν〇· PCT/EP 〇1/〇785〇 ,公告於2〇〇1年7月9日，以歐洲專利案 No· 001 15287.5，公告於2000年7月14日為據。於申請專利 使用足最佳的式（ί) N•氧化物前藥是孓（3,5•雙-三氟甲基_ 苯基）-N-甲基-N-[6-(4-氧基-嗎福啉_ 4 ·基）·‘鄰位.甲苯基_ p比啶-3 -基]-異丁醯胺。 一配口所申凊專利使用之Νκ·丨受體拮抗劑可單獨投予或組 口以其^也治療劑，且較好調和成含有藥學上可接受載劑或 稀釋劑 < 醫樂組合物。依據本發明可使用之藥學製劑也可 含有保藏劑，助溶劑，穩定劑，沾濕劑，乳化劑，甜味劑

1303991 A7 B7 五、發明説明（24 ) ’著色劑，芳香劑，變化等滲壓力之鹽類，緩衝溶液，遮 蓋劑或抗氧化劑。 NK-1受體拮抗劑可調和成自我乳化之藥物輸送系統（以心 Emulsifyig 泛rug 2_elivery Systems (SEDDS))其由油類及界面 活性劑之混合物所組成，理想上是各同向性，其中有時也 包括潛溶劑。此混合物在緩和攪動下可乳化，類似胃腸道 可遭遇到之狀況。當此調知物釋出至腸道内腔時，其可分 散形成細碎乳劑，如此留在乳劑中之藥物可留在腸内溶液 中’為避免解離作用通常限制疏水性藥物自結晶狀態之吸 收速率。SEDDS可改進生物利用率及/或自腸吸收較一致之 暫時概況。SEDDS 己為 Pouton C· W·，述於 Advanced Drug Delivery Reviews，25,（1997)，47·58。 ΝΚ-1受體拮抗劑或含彼之醫藥組合物較好採靜脈内投藥。 注射用溶液劑可有以下組成： 式I化合物 1毫克 1 n HC1 2 0微升 醋酸 〇·5毫克 NaCl δ毫克 酚 1〇毫克 1 n NaOH 適量加至pH 5 H20 適量加至1毫升 ΝΚ- 知结抗劑或含彼之醫藥組合物也可口服，如呈錠 劑，衣錠，丸劑，硬及軟明膠膠囊劑，溶液劑，乳劑或懸 液劑。然而，投藥也可經由直腸達成，如呈栓劑型式，或 -28- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公嫠了 1303991

經％，如呈汪射溶液劑。Νκ]受體拮抗劑或含彼之醫藥組 合物也可經由精藝者已知之其他適合的方式投藥。 劑量可在大範圍内變化，且當然在各特殊例子中要配合 個別的要求。在哺乳動物中達成有益作用之劑量範圍當然 f ^體拮抗劑之活性而定，其使用㈣在5至刪毫 克/么斤/天内，且較好在25及1〇〇毫克/公斤/天之間。 有：L本Γ之醫藥組合叙中也可含有藥學惰性，無機或_ :機，以適於產製錠劑，衣錠，丸劑及硬明膠膠囊 ㈣。可在此中充作賦形劑的有 ，滑石，硬脂酸或其鹽等，如岸用^蠃知何生物 膠囊剞。 力尤用於錠劑，丸劑及硬明膠 二於Γ膠膠囊劑之適合的賦形劑如：植物油，蠓質， 月田貝，半固體及液體多元醇等。 用：製造落液㈣，適合的賦形劑如：水，多元 •予庶糖，轉化糖，葡萄糖等。 用於注射溶劑之適合的賦形劑如:水，醇，多元醇，甘 油，植物油等。 旰夕兀醉，甘 於栓劑之適合的賦形#Ησ :天然的或硬化油， 月曰貝’半液體或液體多元醇等。 * 再者，藥學製劑中可含有保满 鹽類’緩衝物質，遮蓋劑或抗氧化二： ； = 治療價Ίϊ_之物質。 ，、也了 s有其他具 如以下實例所示，本發明已示出，似受體拮抗劑，特 -29 - 2“ 釐)— 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210Χ 1303991 A7 __B7 五、發明説明（27 ) " 一 予NMDA拮抗劑之大鼠顯示出類似傾向（圖1 )，在受傷後各 時間點時運動力顯著受損’並與溶媒處理動物無顯著不同 。相反的，投予NK-1受體拮抗劑N-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基）-4-鄰位-甲苯基-菸鹼醯胺之 動物’在腦受傷後有顯著較佳之運動結果，此與食鹽水或 MK801處理動物比較而言（圖1 )。 關於受傷後之認識力行為有類似結果。受傷前，大鼠受 訓練使其在2 0秒内可處於逃脫穴中（逃避討厭的聲音及光 線）。此時間因素依動物學習及記憶逃脫穴之所在之能力 而定。受傷後，在食鹽水處理組中，此逃避討厭刺激之潛 伏期增加至3 6秒，且在創傷後1 〇天評估期間從未有顯著 的改進（圖2 )。MK801處理動物組在24小時時逃避討厭刺 激上也有較長之潛伏期。然而在續死的9天中，這些MK801 動物確實有逐漸改善至受傷前水平（圖2)。相反的，投予 ΝΚ·1受體拮抗劑N-(3,弘雙-三氟甲基-芊基）卞·甲基冬(扣甲 基-哌嗪-1 -基）-4-鄰位-甲苯基-菸鹼醯胺，之動物在創傷 性腦傷害後於任何時間點上均未證明在逃脫討厭的刺激上 潛伏期有所增加。確實，受傷後到逃脫穴定之時間在各評 估時均有所改進（圖2 )，由此推知該NK-1受體拮抗劑可在 創傷性腦傷害後，顯著地保護拮抗認識力功能之喪失。 除了在創傷性腦傷害後改善創傷後之神經學結果之外， NK-1雙體拮抗劑ν·(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-N-甲基-6-(4-甲 基-嗓每-1 -基）-4-鄰位-甲苯基-菸鹼醯胺也可減少死亡率 。此種嚴重受傷模式在大鼠中之死亡率通常在2〇及3〇 %之 — _ 31 - 本紙張尺度㈣中S s家料(CNS) M規格(2iqx 297公寶) 1303991 A7

間。在食鹽水處理動物組中，死亡率確實是30%。創傷後 投予MK801死亡率增加到5〇%，、一 創傷後 ,^ Ά Δί)0/ ^ 一 在此一個爻傷組中平均死 。。此商的死亡率和嚴重受傷符合，可由所有頭 細屍分析而證實。在所有其他組中可觀察到與此高 κ率顯者相反的情況，以NK-1拮抗 …)-N-甲基邻·甲气·喊嗪小基)一 驗醯胺處理的動物，死亡奉為〇 %❶ 創傷後之死亡率和水腫形成有關，特別是在孩童，嚴重 的水腫造成鬲達50%的死亡例。在創傷後立即形成之水腫 被認為源自血f，而血腦障壁彡透力之增加使蛋白質之外 溢物及水份累積在腦間質中。吾等使用EvanBln_溢物為 創傷腦傷害後血腦滲透力之標幟，並以N κ · i受體拮抗劑n -(3,5-雙.三氟甲基_苄基）_沁甲基-6_(4_甲基-哌嗪-1_基）4· 鄰位-甲苯基-於驗醯胺處理。 誘生腦部傷害後4.5小時，動物於Lv•投予Evans Blue，其 可循環約3 0分鐘。在此時間點時，殺死動物並取出腦子分 析Evans Blue之穿透力。將在食鹽水處理動物腦中累積之 Evans Blue量標準化成1〇〇%。和食鹽水處理動物比較下， MK801處理組有82% Evans Blue之累積，推知在這些動物 中血腦障壁仍有顯著的穿透力（圖3 )。而顯著相反的，以 NK-1受體拮抗劑N-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-N•甲基j(4_甲 基-喊嗪-1 -基）-4·鄰位-甲苯基-菸鹼醯胺處理之動物， Evans lue穿透有顯著的減少（18%)，顯示化合物可顯著減 弱創傷後血腦障壁之穿透力，及相關之水腫形成（圖3 )。 -32- 1303991

如所預期的

Blue之累積。 未又傷（偽）動物在腦組織中無顯著Evans 取後’吾寺注意到ΝΚ-1爭麵拈4上十丨x # 1又肖豆L杬劑N-(3,5-雙-三氟甲基- 卞基）-N-甲基·6-(4-甲基成# ， ^ ， 土 辰i 1 ·基）-4-鄰位-甲苯基-菸鹼

Sj f動物上有汴多一般的作用，此對其結果是有益的。 在投予NK-1受體拮抗劑之後，動物呈現之呼吸型式較其為 皿水及MK8G1處理對照組I為穩定。確實，以該皿」受體. 枯抗劑化合物處理之動物，在腦受傷後較其他任何處理組 可更快地丢棄通氣管。此點在啤吸作用上之穩定性被視為 乃呼吸作用 < 中樞作用及該 i受體结抗劑可在腦傷動物 中減少肺水腫形成的此二原因所致。此清楚地顯示，NK_i 受體拮抗劑N-(3,5-雙-三氟甲基基）_N•甲基_6彳仁甲基· 哌嗪-1 -基）-4-鄰位·甲苯基-菸鹼醯胺可穩定呼吸作用，且 •可減少肺水腫之形成。 所有動物在腦傷後呈現出減低之探究行為，且限制自身 之照顧力’推知是創傷後之抑鬱。動物以Νκ-1受體拮抗劑 N-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）w甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基）· 4-鄰位-甲苯基-菸鹼醯胺處理後，探究之行為及自我-照顧 並未與未受傷動物顯著不同。雖然機制是未知的，此作用 被視為係經由中框作用而調介，由於此改進在有限的C N S 穿透作用之NK-1受體拮抗劑下並未觀察到。此點可推知， NK-1受體拮抗劑N-(3,5-雙-三氟甲基-芊基）-N-甲基-6-(4-甲 基-哌綦-1 -基）·4_鄰位-甲苯基-菸鹼醯胺在減輕腦傷後之 創傷後抑鱟上也是有用的。 -33 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1303991

A，.1S上文結果顯示，NK-1受體拮抗劑N-(3,5-雙-三氟甲 =·卞基）春甲基-6-(4-甲L秦小基M-鄰位-甲苯基-於 ^胺:減㈣傷後之死亡率’運動及認識力之缺失。然 #先月'J已不出（國際專利案No PCT/AU 01/00046) ΝΚ-1受 骨“_之神經保護作用可由在i v.溶液中加入藥理劑量之 :美而丁以加強。因此’依本發明使用之ΝΚ」受體拮抗劑， N (3,5-雙-二氟甲基_ ;墓）·Ν_甲基_6_(4_甲基-略唤小基）· ^鄰甲苯基-菸鹼醯胺，較好與藥理劑量之鎂鹽（10-100 笔克/公斤）共同投藥，以加強神經保護特性。 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

Claims (1)

13〇3勢(^⑴彻號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(97年7月)

申請專利範圍 !•一種神經激肽-UNK-D受體拮抗劑用於製備用以治療 及/或預防腦、脊髓或神經損傷之藥物之用途，其中該nk_ 1受體拮抗劑係通式（I)化合物 、

其中 R是氫，C"烷基，Cl_7烷氧基，_素或三氟曱基 R1 是氫或鹵素；或 R 及 R1 可一起是-CH=CH-CH=CH-; R2及R2·互相獨立是氫，_素，三氟甲基，Cl·?烧基， Ci-7烧氧基或氰基；或 R2及R2·可一起是-CH=CH-CH=CH_，視所需為一或二個 選自C"烷基、齒素或C"烷氧基之取代基所 取代； R3是（若有二個，則互相獨立是）氫，C】·？烷基，或若 有二個，可與彼附接之碳原子一起形成C36環烷 基； R4 是氫，_N(R5)2，-N(R5)(cH2)nOH，7 烧基，-N(R5)S(0)2-本基，·ν=(^Η-Ν(Ι15)2， 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 χ 297公董) 1303991 A8 B8 C8 D8 六 申請專利範圍 N(R5)C(〇)R5-，下式之環狀三級胺 rL(3 或下式 Ό 其中該環狀三級胺係選自吡咯-1 -基、咪唑-1 -基，哌 α定-1 -基，喊嗪-1 -基，嗎福淋-4 -基，硫嗎福淋-4 -基 ，1 -鋼基-硫嗎福淋-4-基，1，1-*一嗣基-硫嗎福淋-4-基 ，吡咯。定-1-基，哌啶-1-基，2,3_二氫-[1，4]噚嗪-4-基 ，或[1，2,4]三唑-1 -基； R5 是互相獨立的氫，C3-6-環烷基，芊基或。^烷基； R6 是氫，羥基，Cu烷基，-(CH2)nC〇〇-Ci-7烷基， NCROCO-Cu烧基，羥基-Ci-7烧基，氰基，· (CH2)n〇(CH2)nOH或-CHO ; X 是-C(0)N(R5)·; η 是〇’1，2，3或4; 及其藥學上可接受之酸加成鹽。 2.根據申請專利範圍第1項之用途’其中R5是曱基，乙基 或環丙基。 3 .根據申請專利範圍第2項之用途’其中該化合物選自下 列包括： -2 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公爱)

訂

1303991 - C8 D8 六、申請專利範圍 Ν·(3,5-雙-三氟甲基-爷基）-N-甲基-4-鄰位-甲苯基-於鹼醯胺， N-(3,5-雙-二氣甲基-卞基）-N-甲基-4-(2 -氯-苯基）-於 鹼醯胺， N-(3,5-雙·三氟曱基-苄基）-N-甲基-4-(2-三氟曱基-苯 基）-菸鹼醯胺， N-(3,5-雙·三氟甲基-爷基）-N-甲基-4-(2 -氟-苯基）-於 鹼醯胺， N-(3,5-雙-三氟曱基-爷基）-N-曱基-4-(2-甲氧基-苯基 )-菸鹼醯胺， N-(3,5-雙-二氣曱基-卞基）-N-曱基-4-苯基-於驗酿胺’ N_(3,5-雙-二氣甲基-卞基）-N-乙基-4-鄰位-甲苯基-於 驗醯胺， N-(3,5-雙-二氣甲基—κ基丙基-4 -鄰位-甲苯基-菸鹼醯胺， N-[l-(3,5-雙-三敗曱基-苯基）-乙基]-Ν-甲基-4-鄰位_ 甲苯基-菸鹼醯胺， Ν_(3,5-雙二氟苄基）-Ν-曱基-4·鄰位-甲苯基-菸鹼醯胺， Ν-(3,5-雙-二氯苄基）-Ν-甲基-4-鄰位-甲苯基·菸鹼醯胺， N-(3,5-雙-三氟曱基-苄基）-N-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1 -基）-4-鄰位-曱苯基-菸鹼醯胺， 2f -曱基-5 - (4 ·甲基-味唤-1 -基）-聯苯基-2 -竣酸-(3，5 _ 雙-三氟甲基-苄基）-甲基-醯胺， N - (3，5 -雙-二氣甲基-卞基）-N -甲基-6 - (4 -甲基-喊唤-1 _ -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） A B c D 1303991 六、申請專利範圍 基）-4 -奈-1-基-於驗酿胺’ (4-{5-[(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-甲基-胺甲醯基]-4-鄰 位-甲苯基-p比ϋ定-2-基}-旅17秦-1 -基）-醋酸乙醋’ 5f-[(3,5-雙-三氟甲基-爷基）L甲基-胺甲酿基]W-鄰位· 甲苯基-3,4,5,6·四氫_2H-[l，2f]聯吡啶基-4-羧酸乙酯， N-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）-N-甲基-6-(4-丙基-哌嗪-1-基）-4 -鄰位-曱苯基-於驗酿胺’ (RS)-6-[3-(乙酿基-甲基-胺基）-p比洛咬-1 -基]-N-(3,5_ 雙-二氣曱基-卞基）-N-甲基-4-鄰位-甲苯基-於驗酿 胺， N-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）_N-甲基-6-[甲基-(2-嗎福 p林-4-基·乙基）-胺基]-4-鄰位-甲苯基-於驗酿胺’ Ν·(3,5-雙-二亂甲基-卞基）-N-曱基-6 -嗎福淋-4 -基_ 4 -鄰位-曱苯基-於驗酿胺》 ]^-(3,5-雙-二氣曱基-卞基）-]^-甲基-6-硫嗎福17林_4-基-4-鄰位-甲苯基-菸鹼醯胺， N-(3,5-雙-三氟曱基-苄基）-N-甲基-6-(1-酮基-1λ4-硫 嗎福啉-4 -基）-4 -鄰位-甲苯基-菸鹼醯胺， Ν-(3,5-雙-三氟曱基-苄基）-6-(1，1-二酮基-1λ6-硫嗎福 p林-4-基）-Ν -曱基-4 -鄰位-甲苯基-於驗酿胺， Ν-(3,5-雙-三氟甲基-苄基）·Ν·甲基-6-哌嗪-1-基-4-鄰 位-曱苯基-菸鹼醯胺， Ν-(3,5-雙-二氟甲基-爷基）-6-[4-(2-經基·乙基）-峰嗦_ 1-基]-Ν-甲基-4-鄰位-甲苯基-於驗酿胺’ -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1303991 ABCD N-(3,1-雙-三氟甲基_苄基）-6-(4-氰甲基-哌嗪基）_ 小甲基-4_鄰位-甲苯基·菸鹼醯胺， (3’1雙-二氟甲基·苄基）-6-{4-[2-(2-羥基《•乙氧基）_ 乙基]味嗪]-基}·Ν-曱基-4 -鄰位-甲苯基-菸鹼醯胺， (’1雙-二氟甲基·爷基）-N-甲基-6-(4-[1，2,4]ρ号二 坐3·基-甲基-哌嗪小基）_心鄰位-曱苯基-菸鹼醯胺， N-(3,1-雙·三氟甲基_苄基）-6-[4·(5·酮基_4,5-二氫_1Η_ ，] 上_3_基_甲基）辰嗪-1-基]-4 -鄰位·甲苯 基-於驗酿胺， Γ 3 S >fefe 一 -雙-三敗甲基-苄基）-6-(4-甲醯基-哌嗪q-基卜 N-甲基-4 _鄰位_甲苯基-菸鹼醯胺，及 N曱基^-(2-甲基_莕_卜基·甲基）_ 6 _嗎福啉_ 4 _基_ 郇位-甲苯基_菸鹼醯胺。 4·根據申請專利節图 』祀圍弟1至3項中任一項之用途，其中另外 提供藥理劑量之鎂。 、甲另外 5· 一種用以治疮芬/々 展夂/或預防腦、脊髓或神經損傷之醫藥组 合物，其句表 a a 、、 一工 —3 一或多種如申請專利範圍第1至3項中任 項所又義之神經激肽-l(NK-l)受體拮抗劑，及藥學 上可接受之賦形劑。 ’、 6·根據申請專利範圍第5項之醫藥组合物，其 理劑量之鎂。 条

1 本紙張尺度適财® s家料(CNS)纟^格(21()><297公爱)-