TWI301483B

TWI301483B -

Info

Publication number: TWI301483B
Application number: TW090122172A
Authority: TW
Inventors: Masafumi Fukae
Original assignee: Kaneka Corp
Priority date: 2000-09-07
Filing date: 2001-09-07
Publication date: 2008-10-01
Also published as: HUP0302929A3; EP1323701B1; IL154718A; SI1323701T1; US7034180B2; DE60139264D1; EP1323701A1; US7323592B2; US20060149098A1; PL361205A1; PL205567B1; AU2001284469A1; JP2012025757A; CZ303774B6; EP1323701A4; ES2329974T3; WO2002020453A1; JP4870320B2; HUP0302929A2; US20050075508A1

Description

1301483 A7 B7

或下述通式(4) HO

五、發明說明（技術領域本發明係關於一種化合物之結晶化法，該化合物係以下述通式（1)表示：〇 ⑴ (式中，R 爲 CH3、CH2〇H、CtLOCOR1、C〇2R2、 C〇NR3R4、〇H、CH20R1，或 CH2NR3R4; R1爲Cl〜5之烷基；R2爲H或Cl〜5之烷基;R3及R4爲獨立擇自Η或Cl〜5之烷基;a及b同時爲雙鍵，或a或b中之一爲單鍵而另一爲雙鍵，或a與b同時爲單鍵）。化合物（1) 係極有用的化合物，而能當作高血脂症之治療藥、特別是以下述通式(3) (3) ⑷ (式中，Z*爲Η、Cl〜5之烷基，或被苯基、二甲基胺 4 -----------裝--------訂------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 1301483 A7 B7 五、發明說明（>) 或乙醯胺所構成群中之一種所取代之C1〜5之烷基;R*爲〇

;R、a、b與上述相同;R1 2 3 4爲Η或CH3)所表示之一群高機能藥劑(藉由抑制HMG-CoA還原酵素以限制膽固醇之生物合成)的共通中間體來使用。背景技術先前，雖有化合物(1)之對應銨鹽等鹽類被離析之報告(特開平6-7176號公報），但化合物(1)之單體結晶被離析之例子並無所知。化合物(1)雖可由通式(2)

-----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1 2 所表示之化合物(2)合成，但化合物(1)之取得法皆爲以溶液狀態取得者，比如有將化合物(2)之側鏈醯基以酵素水解以得到溶液(歐洲公開專利EP0486153A2號），或以鹼水解後以溶劑萃取以得到溶液(特開昭56-122375)，或將含化 3 合物(1)之培養液以溶劑萃取以得到萃取溶液(特開平6-7176 4 號公報)等。 1301483 A7 ____B7__ 五、發明說明（> ) 先前之化合物（1)取得方法，在工業化利用上有一些問題。比如，以溶液來取得之方法中，若不經過溶劑取代之過程，則下個過程中反應溶劑種類會受限於去醯化或萃取時所使用之溶劑種類，或含有該溶劑之混合溶劑。又，溶液狀態下運送或保管等處理上不便利，且用爲汎用性中間體會有問題。再者，醫藥品中間體一般而言要求要有高品質，但以溶液取得時精製法有限，比如雖可適用離子交換法精製，但若要以汎用設備取得便宜且高純度品是困難的〇又，於特開平6-7176號公報中雖已知可以銨鹽之形式離析，但爲取得鹽時，因爲取代爲一般析出適用之溶劑系之操作煩雜、與具羧基雜質共存下效率良好的精製有困難、取得鹽後之後製程之溶劑種類會受到限剌等，尙稱不上是工業化之良好方法。發明槪要本發明人等爲解決該等課題，經過致力硏究之結果，發現可避免油狀化或結垢，且操作性良好易處理之結晶型態化合物(1)之可工業化實施之晶析法，因而完成本發明。亦即，本發明係化合物(1)之結晶法，其係使通式（1)所示之化合物(1)之鹼鹽溶液與有機溶劑之混合物進行酸化，以使結晶化終了時化合物(1)之溶解度爲3重量％以下，而使化合物(1)結晶化。又’本發明之化合物⑴之結晶化法，係將化合物⑴ 之富水溶性溶劑溶液與水混合後再將化合物(1)結晶化之方 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1301483 A7 ____Β7____ 五、發明說明（+) 法，爲抑制化合物（1)之油狀化或結垢而事先調製必要懸浮量之漿料後，於該漿料存在下進行正式晶析。發明之詳細揭示本發明中使用之化合物係下式（1)所示之化合物

R (1) 此處，R 表示 CH3、CH2〇H、CH20C0R1、CCbR2、 C〇NR3R4、〇H、Ct^OR1，或 CmNWai1 爲 Cl〜5 之烷基， R2爲Η或Cl〜5之烷基，R3及R4爲獨立擇自Η或Cl〜5之烷基），a及b同時爲雙鍵，或a或b中之一爲單鍵而另一爲雙鍵，或a與b同時爲單鍵。以作爲高血脂症治療藥之觀點，以a及b同時爲雙鍵者爲較佳。上述化合物(1)或其鹽之溶液，一般可從化合物(2)側鏈醯基部分之去醯化反應、或從培養生產所得之溶液使用萃取或溶劑取代等適當方法而調製。上述之適當方法比如有，實施特開平6-7176號公報，將培養產物之化合物(1)於PH4〜4.5下以乙酸異丙酯萃取其酸型後，再以pHll.5之碳酸鈉水溶液反萃取，而得到化合物(1)之鈉鹽水溶液之方法；或是再將該水溶液之pH以憐 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1301483 B7 五、發明說明（^ ) 酸調整爲PH4後，以乙酸異丙酯萃取以得到化合物（1)之乙酸異丙酯溶液之方法。又，將化合物(2)側鏈醯基去醯化以調製化合物(1)溶液之方法，比如有將化合物(2)以氫氧化鋰去醯化後以磷酸使酸化，再以乙酸乙酯萃取得到溶液之例子（特開昭56-122375號公報）。作爲上述化合物(1)之結晶化法，首先說明將化合物(1) 之鹼鹽溶液酸化之結晶化法。本結晶化法所使用之化合物（1)之鹼鹽沒有特別的限制，但以鹼金屬鹽或胺鹽較佳，具體而言，有比如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、吡啶鹽、三甲基胺鹽、三乙基胺鹽等。本晶析法，係於化合物(1)之鹼鹽溶液與有機溶劑共存下，進行酸化以使結晶化終了時化合物(1)之溶解度爲3重量％以下來結晶化。爲使結晶化能適當實施，於酸化時使與有機溶劑共存爲重要的。上述溶解度可使用高速液體層析儀，以標準品之絕對檢量線法測定。其條件如下所示。管柱：那卡萊得司克(股)製之ODS管柱 Cosmosil 5C18-AR-300 洗提液:乙腈/0.1%磷酸水溶液(ρΗ4·2)=50/100(ν/ν) 流速:1.5ml/min 檢測:238nm(紫外光檢測器）

溫度:35°C 共存之溶劑無特別限定，但以烴類、醚類、酯類、酮 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1301483 A7 ____B7___ 五、發明說明（(^ ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 類、鹵化烴類、腈類、醇類爲可適用者，其中較佳者爲以 CnH2n+2或CnH2n所表示之C5~12之飽和烴類、GHhS CnH2n-2 所表示之C5~12之不飽和烴類、C6〜12之芳香族烴類、 C4〜10之醚類、C3~10之酯類、C3~10之酮類，C1〜8之鹵化烴類、C2〜6之腈類、C1〜8之醇類，更佳者爲C6〜12之芳香族烴類。具體而言，以CnH2n+2或CnHh所表示之C5〜12之飽和烴類有比如，戊烷、正己烷、異己烷、正庚烷、辛烷、甲基環己烷、乙基環己烷等;CnH2nS CnH^2所表示之C5〜12之不飽和烴類比如有，1-己烯等;C6〜12之芳香族烴類，比如有苯、甲苯、二甲苯、乙基苯等；C4〜10之醚類比如有四氫呋喃、1，4-二噁烷、特-丁基甲基醚等；C3〜10之酯類比如有乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯等;C3〜10之酮類，比如有丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁酮、環己酮等；Cl~8之鹵化烴類比如有二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等；C2〜6之腈類比如有乙腈；C1〜8之醇類比如有甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、特-丁醇、1-己醇、2-己醇等。其中較佳者爲戊烷、正己烷、異己烷、正庚烷、辛烷、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯、特-丁基甲基醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基異丁基酮、二氯甲烷、乙腈、2-丙醇，更佳者爲苯、甲苯、二甲苯。該等溶劑可單獨使用也可混合至少兩種以上。又，不言而明者，上述以外之溶劑於不會產生不良影響下之範圍內亦可存在。 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1301483 A7 ______Β7 _ 五、發明說明（/ ) 本結晶化法所使用之化合物(1)鹼鹽溶液，係通式(2)所表示之化合物(2)去醯化反應得到之反應溶液，或將反應液濃縮或進行溶劑取代，比如進行調整至pH8左右等的後處理者亦可。比如，使用鹼金屬氫氧化物實施化合物(2)去醯化反應時，反應所用溶劑只要是於去醯化反應下穩定之溶劑則不特別限定，通常較佳可使用者有醇類、醚類、水或其混合溶劑等。具體而言，一般適用者有乙醇、2-丙醇、特-丁醇等醇類，M-二噁烷等之醚類、水等，其中以2_丙醇、特-丁醇等之二級、三級醇爲較佳者。結晶化所使用之溶劑種類不一定要與上述去醯化反應所使用之溶劑種類相同，於上述去醯化反應後，亦可將反應溶劑以適於結晶化之溶劑取代。比如，去醯化反應中使用2-丙醇等醇類、以氫氧化鉀作爲鹼類時，反應後實施一次或多次濃縮再加水之操作以取代爲水，而作爲化合物(1) 之鉀鹽水溶液來使用，且亦可依需要將過剩之氫氧化鉀中和調整至適當之pH(比如pH8)後使用。再者，爲取得高品質之化合物(1)結晶，較佳者爲將上述去醯化反應所副生之雜質或著色成份於本結晶法實施時以吸附劑(較佳爲活性碳等）處理，或爲水溶液時，調整至適當pH後用溶劑萃取(比如調整至ρΗ7·5後以乙酸乙酯萃取去除)等操作以移除之。本結晶法可作爲由反應液中離析精製化合物(1)之方法 ’或可用爲化合物(1)之再結晶法。其次說明關於上述化合物(1)以富水溶性溶劑水溶液與 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） " ' ' -------------------訂-------- .si (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1301483 A7 ______ B7_____ 五、發明說明（°[) 水混合之結晶化法。本方法所用之富水溶性溶劑溶液並無特別限制，但以 CnH2n+2〇所表示之C1〜6之飽和醇類、CnH2n+2〇2所表示之 C1〜8之飽和二兀醇類、CnH2n+2〇3所表示之C1〜8之飽和三元醇類、CnHhO所表示之C3〜5之酮類、醚類、腈類爲較佳可適用者，其中又以上述醇類、酮類、腈類爲較佳。具體而言，較佳者有甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丁醇、2-丁醇、2-甲基丙醇、特-丁醇、2-甲基丁醇、i，2-乙二醇、1，3-丙二醇、1,5-戊二醇、丙酮、甲基乙基酮、四氫呋喃、1，4-二噁烷、1，2·二甲氧乙烷、乙腈等，更佳者爲甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丙酮、乙腈，再更佳者爲甲醇、2·丙醇、丙酮、乙腈。該等溶劑可單獨使用，亦可混合至少兩種以上使用。又，當然上述以外之溶劑只要在無不良影響之範圍內存在亦可。化合物(1)之富水溶性溶劑與水之混合，可以將水加入至上述化合物（1)之富水溶性溶劑溶液中，或是將上述化合物(1)之富水溶性溶劑溶液加至水中，但由所得到結晶之品質或粒徑等觀點，較佳者爲將水加入至上述化合物(1)之富水溶性溶劑溶液者。本結晶法之特徵在於，爲抑制結晶化時油狀化或結垢、攪拌困難等，先調製必要懸浮量之漿料，再於該漿料存在下實施正式晶析。該事先調製之漿料於實施預備晶析時調製亦可，或添加化合物(1)之結晶亦可。 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1301483 A7 __ B7_ 五、發明說明（/〇 ) 爲抑制結晶化時油狀化或結垢、攪拌困難等之必要懸浮量，相對於正式晶析終了時化合物（1)之全量，通常爲1 重量％以上，於化合物（1)之富水溶性溶劑溶液中添加水時，較佳爲5〜20重量％，將化合物(1)之富水溶性溶劑溶液添加至水時，較佳爲1〜5重量％。又，在此所謂之懸浮量表示，相對於化合物(1)全量由漿料中所析出結晶之重量比例。懸浮量之上限無特別限制，但考慮經濟性，對於化合物（1)全量通常以30重量％以下爲較佳，更佳者爲20重量％以下。以下說明關於爲事先調製漿料之預備晶析。於化合物 (1)之富水溶性溶劑溶液中添加水時，較佳爲將富水溶性溶劑與水之混合組成調整至可析出一部分化合物(1)的組成以使其核化，而進行預備晶析。又，將化合物(1)之富水溶性溶劑溶液添加至水時，較佳爲添加一部分富水溶性溶劑溶液使其核化，以進行預備晶析。預備晶析中，爲達成上述懸浮量之較佳混合組成，依晶析濃度或所使用之溶劑種類無法劃一規定，但富水溶性溶劑對水之重量比例，於化合物（1)之富水溶性溶劑溶液中添加水時，較佳者爲0.1〜20，更佳者爲0.1〜1〇，特佳者爲〇·3〜8。又，將化合物(1)之富水溶性溶劑溶液添加至水時，以1以下爲較佳，0.5以下爲更佳者。此時之下限通常爲 0·0(Π。具體而言，使用之富水溶性溶劑爲2-丙醇、乙腈、丙 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）蜗 --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1301483 A7 ______Β7___ 五、發明說明（p) 水或化合物（1)之富水溶性溶劑溶液添加後約30分鐘以上即足夠。事先製作上述懸浮量之漿料之其他方法亦可採用添加化合物(1)結晶之方法。此時，將化合物(1)之富水溶性溶劑溶液中添加至水之方法，通常以將化合物（1)之結晶添加至水爲較佳。又，化合物(1)之富水溶性溶劑溶液添加水之方法中，通常以將化合物(1)結晶添加至已添加既定量水之混合液爲較佳，此時之溶劑組成，即富水溶性溶劑對水之重量比例，依晶析濃度或使用之溶劑種類無法劃一規定，但較佳爲0.1〜20，更佳爲0.3〜10。本發明之富水溶性溶劑與水混合之晶析法係事先製出上述懸浮量之漿料後，於該漿料存在下進行正式晶析。正式晶析中，化合物(1)之富水溶性溶劑溶液中添加水之方法，係藉由追加添加既定量水於上述漿料，又化合物 (1)之富水溶性溶劑溶液添加至水之方法，係藉由連續添加化合物（1)之富水溶性溶劑溶液至上述漿料，以調整最終富水溶性溶劑與水之比例至既定比例，再使化合物（1)全量之 80%以上析出，而可以在高產率下得到良好之化合物（1)結晶。正式晶析終了時富水溶性溶劑與水之比例，依所使用之富水溶性溶劑與水之組成、或所用化合物(1)之富水溶性溶劑溶液濃度而不同，但由生產性等觀點，富水溶性溶劑對水之重量比例以0.01〜2爲較佳，更佳爲0.05〜；1。具體而言’使用乙腈作爲富水溶性溶劑時，富水溶性 15 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） . 訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1301483 A7 ___B7 __ 五、發明說明（I}) 溶劑對水之重量比例以0.01〜1爲較佳，更佳爲0.05〜0.7。同樣的，使用甲醇或乙醇作爲富水溶性溶劑時，富水溶性溶劑對水之重量比例以0.01〜3爲較佳，更佳爲〇.〇5〜1。正式晶析中，化合物（1)之富水溶性溶劑溶液之添加以花費10分鐘以上進行者爲較佳，爲取得大粒徑之結晶通常以30分鐘以上，較佳者爲花費1小時以上者爲佳。又，將化合物（1)之富水溶性溶劑溶液添加至水之方法，相較於化合物(1)之富水溶性溶劑溶液中添加水之方法，前者被認爲有即使添加時間稍短仍能抑制攪拌困難或結垢等之傾向。正式晶析時之溫度以70°C以下爲較佳，正式晶析開始時以60°C以下爲更佳，30°C以下爲特佳。正式晶析之維持時間無特別限制，但水或化合物(1)之富水溶性溶劑添加後30分以上即足夠。又，不以上述條件進行預備晶析，而於化合物(1)之富水溶性溶劑溶液全量中花費長時間徐徐添加既定量之水全量，或於既定量之水全量中花費長時間徐徐添加化合物（1) 之富水溶性溶劑溶液全量，以於正式晶析終了時將富水溶性溶劑與水之比例調整至上述較佳比例之方法，可視爲將預備晶析與正式晶析連續實施者，且可期待其與經由預備晶析有同樣效果。本結晶化法中，將富水溶性溶劑與水之重量比例調整至既定之比例後，在分離所得到之結晶前進一步冷卻至內溫爲30°C以下，更佳爲降至0〜25°C，以使結晶完全析出爲較佳。由此項之冷卻操作可使結晶之產率可再提高。 16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- l3〇l483 A7 ------ 友、發明說明（/t/〇本結晶化法中所用化合物（1)之富水溶性溶劑溶液，可爲將離析之化合物(1)溶解於對應之富水溶性溶劑而成者，或將通式(2)表示之化合物(2)去醯化反應得到之反應液中和，並將析出之鹽等過濾除去所得到之溶液等。比如，由去醯化反應液之調製，係於去醯化反應液中使用2-丙醇，而以氫氧化鉀作爲鹼時，於去醯化反應後以55%硫酸水溶液酸化至PH3，再將析出之硫酸鉀等鹽類過濾除去，並調整化合物(1)之濃度以用爲富水溶性溶劑溶液。又，爲取得高品質之化合物（1)結晶，較佳者爲將富水溶性溶劑溶液所含之雜質或著色物質於本結晶化法實施時 ’事先以吸附劑(較佳爲活性碳)除去。以該等結晶法所得到之結晶，可以離心分離、加壓過濾、減壓過濾等一般性固液分離操作分離，較佳爲以晶析終了時之溶劑組成洗淨後，依照需要，以常壓乾燥、減壓乾燥(真空乾燥)等乾燥之。實施本發明之最佳形態以下利用實施例對本發明詳細說明，但本發明絕不限定於該等實施例。再者，以下實施例中化合物(1)及其鹽之確認係以下述高速液體層析法條件實施定量分析。管柱:那卡萊得司克(株)製之ODS管柱

Cosmosil 5C18-AR-300 洗提液:乙腈/0.1%磷酸水溶液(ρΗ4·2)=50/100(ν/ν) 流速:1.5ml/min 檢測:23 8nm(紫外光檢測器） 17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1301483 A7 ___B7 五、發明說明（（f) 溫度:35°C (參考例1) 7-「l，2,6，L呈，名a(R)-六氫-2(S)，6(R)·^ 甲某-以羯某笔某V3(R),5(R)-二羥某庚酸之鉀鹽將通式(2)中R爲CH3、a及b爲雙鍵之6(R)-[2-[8(S> (2-甲基丁醯基氧)-2(S)，6(R)·一甲基_1，2,6,7,8,8&(幻-六經基萘基-1(S)]乙基]-4(R)_經基·3,4,5,6-四氫u比喃_2_酮(以下簡稱：羅巴司塔汀)16.6g(純度97%、〇·〇4莫耳)懸浮於2-丙醇 100ml，於攪拌下加入氫氧化鉀15.84g(純度85%、0.24莫耳: )’加熱至80 C下使反應。反應6小時後，將一部分反應液以高速液體層析儀分析，確認原料羅巴司塔汀之殘存率爲 0.5%以下後’冷卻至室溫。以減壓濃縮，餾去2-丙醇後添加與觀去2-丙醇同樣容量之離子交換水，進行該操作2次後，得到 6 重量％之 7-[l，2,6,7,8,8a(R)-六氫-2(S)，6(R)-二甲基-8(S)-羥基-1(S)_萘基]-3(R)，5(R)_二羥基庚酸（以下簡稱 TOA)之鉀鹽鹼性水溶液。 (實施例1) 將與參考例1同樣操作所得到之TOA水溶液l〇〇g(含 T〇A 6g)於攪拌下，添加55%硫酸並調整至pH8後，加入甲苯17g。於室溫下一面進行攪拌，添加10%硫酸，將溶液調整至ρΗ3·0(硫酸添加時間1小時）。ΡΗ3·0下攪拌30分鐘後，所析出之Τ0Α結晶以減壓下利用努採漏斗濾取之(結晶全體中ΤΟΑ濃度爲0.2重量％以下），將結晶以水與甲苯分別洗淨後，於40t下在真空中乾燥一晚。以高速液體層 18 ---------------------訂---------^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1301483 A7 B7 - — 五、發明說明（/ t) 析儀分析發現取得結晶之純度爲96%，產率爲92%。 (實施例2) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將與參考例1同樣操作所得到之TOA水溶'液1〇〇g(含 T〇A 6g)於攪拌下，添加55%硫酸並調整至pH8後，加入甲苯100g。於室溫下一面進行攪拌，添加10%硫酸，將:溶液調整至ρΗ3·0(硫酸添加時間1小時）。PH3.0下攪枠30分鐘後，所析出之ΤΟΑ結晶以減壓下利用努採漏斗濾取之(結晶全體中Τ0Α濃度爲0.2重星％以下），將結晶以水與甲苯分別洗淨後，於4(TC下在真空中乾燥一晚。以高速液體層析儀分析發現取得結晶之純度爲99%，產率爲86%。 (實施例3) 將與參考例1同樣操作所得到之T0A水溶液100g(含 T〇A 6g)於攪拌下，添加55%硫酸並調整至PH8後，加入甲苯25g。於室溫下一面進行攪拌，添加10%硫酸，將溶液調整至ρΗ3·0(硫酸添加時間1小時）。ρΗ3·0下攪拌30分鐘後，所析出之ΤΟΑ結晶以減壓下利用努採漏斗濾取之(結晶全體中Τ0Α濃度爲0·4重量％)，將結晶以水與甲苯分別洗淨後，於40°C下在真空中乾燥一晚。以高速液體層析儀分析發現取得結晶之純度爲99%，產率爲83%。 (實施例4) 將與參考例1同樣操作所得到之T0A水溶液l〇〇g(含 T〇A 6g)於攪拌下，添加55%硫酸並調整至pH8後，加入甲苯25g。於5°C下一面進行攪拌，添加10%硫酸，將溶液調整至ρΗ2·9(硫酸添加時間1小時）。PH2.9下攪拌30分鐘後 19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1301483 A7 ____B7__ 一五、發明說明（丨9) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，所析出之TOA結晶以減壓下利用努採漏斗濾取之(結晶全體中TOA濃度爲0.2重量％以下），將結晶以水與甲苯分別洗淨後，於40°C下在真空中乾燥一晚。以高速液體層析儀分析發現取得結晶之純度爲98% ’產率爲96%。 (實施例5) 將與參考例1同樣操作所得到之TOA水溶液i〇〇g(含 T〇A 6g)於攪拌下，添加55%硫酸並調整至pH8後，加入甲苯17g。於室溫下一面進行攪拌，添加10%硫酸，將溶液調整至pH5.0(硫酸添加時間1小時）。PH5.0下攪拌30分鐘後，所析出之T0A結晶以減壓下利用努採漏斗濾取之(結晶全體中T0A濃度爲0.2重量％)，將結晶以水與甲苯分別洗淨後，於40°C下在真空中乾燥一晚。以高速液體層析儀分析發現取得結晶之純度爲98%，產率爲88%。 (實施例6) 將與參考例1同樣操作所得到之T0A水溶液i〇〇g(含 T〇A 4g)於攪拌下，添加55%硫酸並調整至pH8後，加入庚烷25g。於室溫下一面進行攪拌，添加10%硫酸，將溶液調整至pH3.0(硫酸添加時間1小時）。PH3.0下攪拌30分鐘後，所析出之T0A結晶以減壓下利用努採漏斗瀘取之(結晶全體中T0A濃度爲0.2重量％以下），將結晶以水與甲苯分別洗淨後，於40°C下在真空中乾燥一晚。以高速液體層析儀分析發現取得結晶之純度爲95%，產率爲97%。 (實施例7) 將與參考例1同樣操作所得到之T0A水溶液l〇〇g(含 20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1301483 五、發明說明（（(f ) T〇A 4g)於攪拌下，添加55%硫酸並調整至pH8後，加入乙酸乙酯25g。於室溫下一面進行攪拌，添加10%硫酸，將溶液調整至pH3.0(硫酸添加時間1小時）。ρΗ3·0下攪拌30 分鐘後，所析出之ΤΟΑ結晶以減壓下利用努採漏斗濾取之 (結晶全體中ΤΟΑ濃度爲0.6重量％)，將結晶以水與甲苯分別洗淨後，於40°C下在真空中乾燥一晚。以高速液體層析儀分析發現取得結晶之純度爲99%，產率爲68%。 (實施例8) 將與參考例1同樣反應操作所得到之去醯化反應液冷卻至室溫後，用55%硫酸調整至pHIO後，析出之硫酸鉀以減壓下利用努採漏斗濾除，並以少量2·丙醇洗淨。所得之溶液與參考例1同樣於減壓下將溶劑取代爲水，得到T〇C 換算下重量6%之水溶液。使用該水溶液4〇g(含τοΑ 2.4g) ，於攪拌下添加55%硫酸並調整至pH8後，加入2_丙醇8g 。於室溫下一面進行擾拌’添加10%硫酸，將溶液調整至 ρΗ3·0(硫酸添加時間1小時）。PH3.0下攪样3〇分鐘後，所析出之ΤΟΑ結晶以減壓下利用努採漏斗濟前夕丨#晶全㈣中ΤΟΑ濃度爲1.0重量％)，將結晶以20重量％之丙醇^ 溶液洗淨後’於4(TC下在真空中乾燥—晚。以高謹體層析儀分析發現取得結晶之純度爲80%，產率爲81%。 (實施例9) 將與實施例丨同樣操鋪得到之T0A _結晶l〇g(純度94%)於室溫下溶解於甲醇40g，於25它攪拌下花費15 分鐘添加水3g，以實施預備晶析。同溫度下攪拌約如分 21 ——----------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1301483 A7 _____B7 _ 五、發明說明（丨鐘，以確認所析出漿料之攪拌狀態變好(預備晶析中析出漿料量12%，甲醇對水之重量比例爲13.3)。正式晶析係於同溫度下花費2小時進行水35g之追加添加。於同溫度下進行30分鐘之攪拌後，析出之TOA結晶以減壓下利用努採漏斗濾取之，並將結晶以少量50%甲醇水溶液洗淨(正式晶析終了時甲醇對水之重量比例爲1.05)。所得結晶以高速液體層析儀分析發現取得結晶之純度爲99.2%，產率爲87% 〇 (實施例10) 將與實施例1同樣操作所得到之TOA乾燥結晶log(純度94%)於室溫下溶解於2-丙醇40g，添加水10g後，於25 它下添加與實施例8同樣操作所得之TOA結晶O.lg(純度 99%)，並攪拌1小時，以實施預備晶析。同溫度下攪拌約 30分鐘，以確認所析出漿料之攪拌狀態變好(預備晶析中析出漿料之量爲4%，2-丙醇對水之重量比例爲4·0)。正式晶析係於同溫度下花費2小時進行水83g之追加添加。於同溫度下進行30分鐘之攪拌後，析出之TOA結晶以減壓下利用努採漏斗濾取之，並將結晶以少量30%2-丙醇水溶液洗淨(正式晶析終了時2-丙醇對水之重量比例爲0.43)。所得結晶以高速液體層析儀分析發現取得結晶之純度爲 98.8%，產率爲 81%。 (實施例11)

將與實施例1同樣操作所得到之TOA乾燥結晶i〇g(純度94%)於室溫下溶解於丙酮45g，添加水10g後，於25°C 22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1301483 A7 ___B7___ 五、發明說明下添加與實施例8同樣操作所得之TOA結晶〇.lg(純度 99%)，並攪拌1小時，以實施預備晶析。同溫度下攪拌約 30分鐘，以確認所析出漿料之攪拌狀態變好(預備晶析中析出漿料之量爲10%，丙酮對水之重量比例爲4.5)。正式晶析係於同溫度下花費2小時進行水58g之追加添加。於同溫度下進行30分鐘之攪拌後，析出之TOA結晶以減壓下利用努採漏斗濾取之，並將結晶以少量40%丙酮水溶液洗淨(正式晶析終了時丙酮對水之重量比例爲0.66)。所得結晶以高速液體層析儀分析發現取得結晶之純度爲99.0%，產率爲84%。 (實施例12) 將與實施例1同樣操作所得到之TOA乾燥結晶4g(純度94%)於室溫下溶解於乙腈40g，添加水14g後，於25°C 下添加與實施例8同樣操作所得之TOA結晶O.lg(純度 99%)，並攪拌1小時，以實施預備晶析。同溫度下攬拌約 30分鐘，以確認所析出漿料之攪拌狀態變好(預備晶析中析出漿料之量爲8%，乙腈對水之重量比例爲2.86)。正式晶析係於同溫度下花費2小時進行水146g之追加添加。於同溫度下進行30分鐘之攪拌後，析出之TOA結晶以減壓下利用努採漏斗濾取之，並將結晶以少量30%乙腈水溶液洗淨(正式晶析終了時乙腈對水之重量比例爲〇·25)。所得結晶以高速液體層析儀分析發現取得結晶之純度爲99.3%’ 產率爲70%。 (比較例1) 23 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1301483 ΚΙ ____Β7 五、發明說明C/l) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將與參考例1同樣操作所得到之TOA水溶液100g(含 T〇A 6g)於攪拌下，添加55%硫酸並調整至PH8後’除不加入甲苯外，與實施例1同樣於室溫下一面進行攪拌，添加 10%硫酸，將溶液調整至ρΗ3·0(硫酸添加時間1小時）。因爲生成黃色之油狀析出物，雖想在減壓下利用努採漏斗進行濾取，但幾乎無法濾取，故判定爲不能濾取之結晶。 (比較例2) 將與實施例1同樣操作所得到之Τ0Α乾燥結晶10g(純度94%)於室溫下溶解於甲醇40g，於25°C下攪拌並花費20 分鐘連續添加水40g之途中出現攪拌困難之狀態。判定爲若不經過預備晶析進行結晶化，則要得到工業上操作性良好之良好結晶是有問題的。產業上之可利用性依本發明，可以用簡便操作以高產率將良好品質之化合物(1)由反應液直接結晶，再者以高產率將高品質之化合物(1)再結晶精製亦爲可能的。 24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims

1301483 韶 C8 D8 六、申請專利範圍 1·一種化合物（1)之結晶化法，係化合物（1)以通式（1)

(式中，R爲CH3; )所表示之結晶化法，其特徵在於：將化合物（1)之鹼鹽水溶液與有機溶劑之混合物酸化，以使結晶化終了時化合物(1)之溶解度爲3重量％以下。 2· —種化合物（1)之結晶化法，係化合物(1)以通式（1) R (式中，R爲CH3; )所示，以化合物（1)富水溶性溶劑溶液與水混合之化合物⑴結晶化法，其特徵在於：爲抑制化合物（1)油狀化及結垢，事先調製必要懸浮量之漿料後，於該漿料存在下進行正式晶析。 3·如申請專利範圍第1項之結晶化法，其中化合物G) 之鹼鹽，係鹼金屬鹽。本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁)

Θ8899 ABCD 1301483 六、申請專利範圍 4. 如申目靑專利軺圍弟3項之結晶化法5其中驗金屬鹽爲鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 5. 如申請專利範圍第1、3或4項之結晶化法，其中共存之有機溶劑爲烴類、醚類、酯類、酮類、鹵化烴類、腈類、醇類或該等之混合溶劑。 6. 如申請專利範圍第1、3或4項之結晶化法，其中共存之有機溶劑，係以CnH2n+2或表示之C5〜12之飽和烴類、CnH2n或CnH2n.2所表示之C5〜12之不飽和烴類、 C6〜12之芳香族烴類、C4〜10之醚類、C3〜10之酯類、 C3〜10之酮類、C1〜8之鹵化烴類、C2〜6之腈類、C1〜8之醇類、或該等之混合溶劑。 7. 如申請專利範圍第1、3或4項之結晶化法，其中共存之有機溶劑爲C6〜12之芳香族烴類。 8. 如申請專利範圍第1、3或4項之結晶化法，其中共存之有機溶劑，係戊烷、正己烷、異己烷、正庚烷、辛烷、甲基環己烷、乙基環己烷、1-己烯、苯、甲苯、二甲苯、乙基苯、四氫呋喃、1，4-二噁烷、特-丁基甲基醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁酮、環己酮、二氯甲烷、U-二氯乙烷、乙腈、甲醇、乙醇、卜丙醇、2-丙醇、1-丁醇、特-丁醇、1-己醇、2-己醇、或該等之混合溶劑。 9. 如申請專利範圍第1、3或4項之結晶化法，其中共存之有機溶劑，係戊烷、正己烷、異己烷、正庚烷、辛烷、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯、特-丁基甲基醚、乙酸 2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐） 1301483 CD8s 六、申請專利範圍乙醋、丙酉同、甲基異丁酮、二氯甲院、乙睛、2_丙醇、或該等之混合溶劑。 10.如申請專利範圍第1、3或4項之結晶化宜共存之有機溶劑爲苯、甲苯、二甲苯或該等之混合溶劑。 11·如申請專利範圍第卜3或4項之結晶化法，其中酸化所使用之酸爲無機酸、甲酸、三氟乙酸、三氯乙酸、對甲苯磺酸、或甲磺酸。 12·如申請專利麵第1、3 $ 4項之結晶化法，其中酸化所使用之酸爲無機酸。】3·如申請專讎瞧12項之結晶化法，其中無機酸爲硫酸。 14·如申_讎_ 1、3豸4項之結晶化法，其中酸化最終係進行至pH6以下爲止。 15. 如申請專利範圍第14項之結晶化法，其中酸化最終係進行至PH5以下爲止。 16. 如申請專利範圍第14項之結晶化法，其中在pH6 以下之溫度爲70°C以下。 17·如申請專利範圍第14項之結晶化法，其中在pH6 以下之溫度爲0〜60°C。 18.如申請專利範圍第1、3或4項之結晶化法，其中化合物（1)之鹼鹽溶液，係將下述通式(2) 3 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1301483 - C8 D8 六、申請專利範圍 HO

R (2) (式中R、a及b與上述相同)所示之化合物⑵進行去醯化所得到之反應液，或將該反應液濃縮或進行溶劑取代所得到之溶液。 19·如申請專利範圍第is項之結晶化法，其中結晶化時，係事先將於去醯化反應中副生之雜質或著色成份以吸附劑去除。 20·如申請專利範圍第2項之結晶化法，其中必要懸浮量，相對於正式晶析終了時化合物（1)之全量爲30重量％以下。 21 ·如申g靑專利軺圍第2或20項之結晶化法，其中發料，係藉由預備晶析或添加化合物（1)之結晶所調製。 22. 如申請專利範圍第2或20項之結晶化法，其中化合物（1)之富水溶性溶劑溶液與水之混合，係藉由於化合物 (1)之富水溶性溶劑溶液中添加水來進行。 23. 如申請專利範圍第22項之結晶化法，其中預備晶析時，係於富水溶性溶劑對水之重量比例爲0.1〜2之比例下，在富水溶性溶劑溶液中添加水。 24. 如申請專利範圍第2或20項之結晶化法，其中化合物（1)之富水溶性溶劑溶液與水之混合，係將化合物（1)之 4 本紙張尺度適用中iii?i^CNS)A4規格(21〇x 297公$ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1T 線

1301483 鐵 C8 D8 Γ : 六、申請專利範圍 •富水溶性溶劑溶液加至水中來進行。 25.如申請專利範圍第24項之結晶化法，其中預備晶析時’係於富水溶性溶劑對水之重量比例爲1以下之比例下’將富水溶性溶劑溶液加至水中。 26·如申請專利範圍第22項之結晶化法，其中化合物 (1)之富水溶性溶劑溶液或水添加係以連續添加或分次添加來進行。 27·如申請專利範圍第2或20項之結晶化法，其中預備晶析之溫度爲70°C以下。 28. 如申請專利範圍第2或20項之結晶化法，其中預備晶析之溫度爲〇〜5(TC。 29. 如申請專利範圍第2或20項之結晶化法，其中正式晶析之溫度爲70°C以下。 3〇·如申請專利範圍第29項之結晶化法，其中正式晶析最終冷卻至30°C以下使結晶析出量提高。 31.如申請專利範圍第2或20項之結晶化法，其中正式晶析終了時，富水溶性溶劑對水之重量比例爲〇.〇1〜2。 32·如申請專利範圍第2或20項之結晶化法，其中化合物（1)之富水溶性溶劑溶液，係將通式(2) HO κ (2) (式中R、a及b與上述相同)所示之化合物(2)進行去醯 5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 訂： 1301483 I D8 六、申請專利範圍化所得到之反應液中和，再將析出鹽類過濾除去所得到之溶液，或將該反應液濃縮或進行溶劑取代得到之溶液。 33. 如申請專利範圍第32項之結晶化法，其中結晶化時’係事先將於去醯化反應中副生之雜質或著色成份以吸附劑去除。 34. 如申請專利範圍第32項之結晶化法，其中去醯化反應溶劑，係兼作爲化合物（1)之富水溶性溶劑溶液中之富 / 水溶性溶劑。 • 35·如申請專利範圍第2或20項之結晶化法，其中富水溶性溶劑，.係以CnH2n+2 0所表示之C1〜6之飽和醇類、 CnH2…Ob所表示之ci〜8之飽和二元醇類、CnH2n+2〇3所表示之C1〜8之三元醇類、CnH2n〇所表示C3〜5之酮類、醚類、腈類。 36.如申請專利範圍第2或20項之結晶化法，其中富水溶性溶劑爲甲醇、乙醇、丨-丙醇、2-丙醇、丁醇、2-丁醇、2-甲基丙醇、特-丁醇、2-甲基丁醇、1，2-乙二醇、l，3-丙二醇、U-戊二醇、丙酮、甲基乙基酮、四氫呋喃、丨，‘二噁烷、1，2-二甲氧乙烷、乙腈、或其等之混合溶劑。 37·如申請專利範圍第2或20項之結晶化法，其中富水溶性溶劑爲甲醇、乙醇、μ丙醇、2-丙醇、丙酮、乙腈、或其等之混合溶劑。 38·如申請專利範圍第2或20項之結晶化法，其中富水溶性溶劑爲甲醇、2-丙醇、丙酮、乙腈、或其等之混合溶劑。 6 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐）請先間讀背 I

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