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TWI392677B - 抗病毒化合物、其製備方法及用途 - Google Patents

抗病毒化合物、其製備方法及用途 Download PDF

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TWI392677B
TWI392677B TW95148303A TW95148303A TWI392677B TW I392677 B TWI392677 B TW I392677B TW 95148303 A TW95148303 A TW 95148303A TW 95148303 A TW95148303 A TW 95148303A TW I392677 B TWI392677 B TW I392677B
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David A Degoey
Clarence J Maring
Allan C Krueger
Nobuhiko Iwasaki
Todd W Rockway
Curt S Cooper
David D Anderson
Pamela L Donner
Brian E Green
Dale J Kempf
Dachun Liu
Keith F Mcdaniel
Darold L Madigan
Christopher E Motter
John K Pratt
Jason P Shanley
Michael D Tufano
Rolf Wagner
Rong Zhang
Akhteruzzaman Molla
Hongmei Mo
Tami J Pilot-Matias
Sherie Vl Masse
Robert J Carrick
Wenping He
Liangjun Lu
David J Grampovnik
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Abbott Lab
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抗病毒化合物、其製備方法及用途
本申請案係主張2005年12月21日提出申請之美國臨時申請案號60/752,473之整體內容之權益，且併入本文供參考。
本發明係關於有效抑制C型肝炎病毒("HCV")複製之化合物。本發明亦關於製造此種化合物之方法，包含此種化合物之組合物，用於合成此種化合物之中間物，及方法使用此種化合物/組合物以治療HCV感染或與其有關聯之症狀/病徵。此外，本發明係關於此種化合物供製造藥劑以治療HCV感染之用途。
HCV，一種人類病原，係為歸屬於黃病毒科中肝病毒屬之RNA病毒。正如關於黃病毒科所有其他成員之特徵，HCV具有有包膜之病毒粒子，其含有使所有已知病毒專一蛋白質編碼之正股鏈RNA基因組，在一個單獨不間斷開放譯讀骨架中。該開放譯讀骨架包含大約9500個核苷酸，使約3000個胺基酸之單一大的多蛋白編碼。該多蛋白包含核心蛋白質，被膜蛋白質E1與E2，細胞膜結合之蛋白質p7，及非結構性蛋白質NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A及NS5B。一種細胞蛋白酶會使病毒蛋白質在NS2－NS3接合處分裂，允許病毒蛋白酶(NS3蛋白酶)媒介後續分裂。NS3蛋白質亦顯示核苷三磷酸酶與RNA解螺旋酶活性。NS2與NS4A亦可涉及蛋白分解活性。NS5A為涉及複製之磷蛋白質。NS5B為RNA依賴性RNA聚合酶。2004年12月30日公告之美國專利公報案號2004/0265792指出前文所提及非結構性蛋白質之抑制可抑制HCV複製。
HCV感染係與進行性肝臟病理學疾病有關聯，包括肝硬化與肝細胞癌。HCV－有關聯之末期肝病為在成人中關於肝臟移植之最常發生適應徵。慢性C型肝炎可以每週一次注射PEG干擾素－α且併用每日利巴法林(ribavarin)治療。PEG干擾素－α為經連接至聚乙二醇之干擾素－α，以減緩藥物自身體排除。當與干擾素－α每日注射之治療法比較時，這會造成加強之順應性與臨床上優越抗病毒活性。對功效與耐受性之實質限制仍然存在，因許多使用者遭遇到副作用，且病毒自身體排除經常不充分。
已進行嘗試以設計會專一性地抑制C型肝炎病毒功能之藥物。Boehringer Ingelheim美國專利6,323,180指出三肽化合物作為HCV絲胺酸蛋白酶抑制劑，建議用於HCV感染之治療。
另一種途徑為ISIS－14803(Isis醫藥)，一種對C型肝炎病毒RNA之保守順序互補之反有意義抑制劑。此分子會結合至病毒RNA，且抑制複製所需要蛋白質之表現。
HCV轉譯被一種會結合至細胞多肽且防止其與病毒內部核糖體進入位置(IRES)交互作用之酵母RNA之抑制，係描述於Das等人，J.VIROLOGY ,72(7)：5638－5647(1998)中。
稠合雙環雜環族化合物已被提出，針對各式各樣生命科學相關用途。此種雜環族化合物之實例包括啶、吡啶并嘧啶、嘧啶并嘧啶、吡唑并嘧啶及噻唑并/噻吩并嘧啶化合物。
啶型稠合雙環化合物已被研究關於疾病治療用途。例如，1993年7月8日公告之Boots WO 93/13097指出[1,8]啶化合物，譬如4－(4－甲氧基苯胺基)－6－乙氧基－7－甲基－1,8－啶－3－羧酸乙酯鹽酸鹽，建議作為抗風濕劑使用。1995年1月5日公告之Boots WO 95/00511指出經取代環稠合之4－胺基吡啶類，譬如3－乙氧基－5－(2－乙氧基－5－吡啶基胺基)－2－甲基－1,8－啶，建議作為抗風濕劑使用。1998年4月2日公告之Zeneca WO 98/13350指出[1,8]啶化合物，譬如2－乙醯胺基－5－(2－氟基－5－羥基－4－甲基苯胺基)－1,8－啶鹽酸鹽，建議作為抗血管生成劑。2004年7月1日公告之Neurogen WO 2004/055004指出啶化合物，作為辣椒素－受體調制劑，特定化合物為5－(4－三氟甲基－苯基胺基)－2－(3－三氟甲基－吡啶－2－基)－[1,6]啶－7－羧酸與2－甲氧基甲基－4－(4－三氟甲基－苯基胺基)－7－(3－三氟甲基－吡啶－2－基)－[1,8]啶－3－羧酸。
吡啶并嘧啶型稠合雙環化合物已被研究，針對各種疾病治療用途。例如，1998年2月12日公告之Pfizer WO 98/05661指出經取代之吡啶并嘧啶化合物，譬如[8－(1－乙基－丙基)－2－甲基－5,6,7,8－四氫－吡啶并(2,3－d)嘧啶－4基]－(2,4,6－三甲基－苯基)－胺，作為促腎上腺皮質激素釋放因子(激素)CRF(CRH)拮抗劑，建議用於阿耳滋海默氏疾病與肥胖之治療。1998年6月4日公告之Pfizer WO 98/23613指出稠合雙環嘧啶化合物，包括吡啶并嘧啶基－胺基苯基化合物，譬如(3－乙炔基－苯基)－吡啶并[3,4－d]嘧啶－4－基－胺，建議用於過高增生疾病譬如癌症之治療。2001年1月2日頒予之Glaxo Wellcome美國專利6,169,091指出雙環狀雜芳族化合物，譬如4－(4－苄氧基苯胺基)吡啶并[2,3－d]－嘧啶，作為酪胺酸激酶抑制劑，建議用於纖維變性、發炎、神經系統疾病及癌症之治療。2001年5月10日公告之Eli Lilly WO 01/32632指出4－取代之嘧啶化合物，包括2－三氟甲基－4－[2－(2－(2－氯苯基)乙胺基]吡啶并－[2,3－d]嘧啶鹽酸鹽，作為mGluR1拮抗劑，建議用於神經病症與有關聯麩胺酸酯機能障礙之治療，譬如搐搦、偏頭痛、精神病、焦慮及疼痛。2001年8月9日公告之Abbott實驗室WO 01/57040指出6,7－二取代－4－胺基吡啶并[2,3－d]嘧啶化合物，譬如4－胺基－6－(4－甲基苯基)－7－(4－溴苯基)吡啶并[2,3－d]嘧啶，作為腺苷激酶抑制劑，建議用於疼痛與發炎之治療。2004年7月1日公告之Neurogen WO 2004/055004指出吡啶并嘧啶基－胺基苯基化合物，譬如2－甲基－2－{4－[2－甲基－7－(3－甲基－吡啶－2－基)－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基]－苯基}－丙酸，作為辣椒素－受體調制劑。2002年5月28日頒予之Pfizer美國專利6,395,733指出雜環稠合之嘧啶化合物，譬如3－氯苯基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基－胺，建議用於過高增生性疾病譬如癌症之治療。
嘧啶并嘧啶型稠合之雙環化合物已被研究，針對害物控制與疾病治療用途。例如，1994年9月27日頒予之Dow Elanco美國專利5,350,749指出4－取代之嘧啶并[2,3－d]嘧啶化合物，建議作為殺真菌劑、殺昆蟲劑及殺蟎劑使用。1995年7月27日公告之Warner－Lambert WO 95/19774指出嘧啶并嘧啶化合物，譬如4－苄胺基－7－甲胺基嘧啶并[4,5－d]嘧啶，作為酪胺酸激酶抑制劑，建議用於癌症、血管再狹窄及牛皮癬之治療。
噻吩并嘧啶型稠合之雙環化合物已被研究，針對各種疾病治療用途。例如，1995年7月27日公告之Warner－Lambert WO 95/19774指出稠合之雜環族嘧啶化合物，包括4－(3－溴基苯胺基)噻吩并[2,3－d]嘧啶，作為酪胺酸激酶抑制劑，建議用於癌症、血管再狹窄及牛皮癬之治療。2001年1月2日頒予之Glaxo Wellcome美國專利6,169,091指出雙環狀雜芳族化合物，譬如5－甲基－4－(4－苯氧基苯胺基)噻吩并[2,3－d]嘧啶鹽酸鹽，作為酪胺酸激酶抑制劑，建議用於纖維變性、發炎、神經系統疾病及癌症之治療。2001年5月10日公告之Eli Lilly WO 01/32632指出4－取代之嘧啶化合物，譬如6－甲基－4－[2,6－二氯苄硫基)乙胺基]噻吩并[2,3－d]嘧啶鹽酸鹽，作為mGluR1拮抗劑，建議用於神經病症與有關聯麩胺酸酯機能障礙之治療，譬如搐搦、偏頭痛、精神病、焦慮及疼痛。
2004年2月19日公告之Bristol－Myers Squibb WO 2004/014852指出亞胺基噻唑啶酮，包括2－(4－胺基苯基)－5H－噻唑并[2,3－6]喹唑啉－3－酮之稠合雙環狀衍生物，作為NS5A－蛋白質－抑制劑，經提出以預防HCV複製。
2004年2月19日公告之Bristol－Myers Squibb WO 2004/014313指出用於治療病毒疾病之組合療法，包含亞胺基噻唑啶酮NS5A－蛋白質－抑制抗－HCV化合物，且併用其他能夠干擾HCV功能之藥劑。
本發明之特徵為具有式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII之化合物，此等化合物之互變異構物，及此等化合物或互變異構物之藥學上可接受鹽。此等化合物、互變異構物或鹽可無論是個別或併用其他藥物或藥劑，用以抑制HCV或其他病毒之複製。此等化合物、互變異構物或鹽亦可無論是個別或併用其他藥物或藥劑，用以瓦解HCV或其他病毒之功能。
本發明之特徵亦為包含本發明之化合物、互變異構物或鹽之組合物。本發明之組合物可包含一或多種本發明之化合物、互變異構物或鹽。本發明之組合物亦可包含一或多種其他抗病毒或治療劑。
此外，本發明之特徵為使用本發明之化合物、互變異構物或鹽，或包含彼等之組合物，以抑制HCV或其他病毒複製之方法。此等方法包括使HCV或另一種病毒或被HCV或該另一種病毒感染之細胞，與有效量之本發明化合物、互變異構物或鹽接觸，藉以抑制HCV或該另一種病毒之複製。
本發明之進一步特徵為使用本發明化合物、互變異構物或鹽或包含彼等之組合物以抑制HCV或其他病毒增生或傳遞之方法。此等方法包括使HCV或另一種病毒，或使已被HCV或另一種病毒感染之細胞，與有效量之本發明化合物、互變異構物或鹽接觸，藉以抑制HCV或該另一種病毒之增生或傳遞。
再者，本發明之特徵為使用本發明之化合物、互變異構物或鹽或包含彼等之組合物以治療HCV或其他病毒感染之方法。此等方法包括對需要此種治療之病患投予有效量之本發明化合物、互變異構物或鹽，藉以降低HCV或其他病毒在病患中之血液或組織含量。
本發明之特徵亦為本發明之化合物、互變異構物或鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療HCV或其他病毒感染。
又再者，本發明之特徵為製造本發明化合物、互變異構物或鹽之方法，及被採用於此等方法之中間物。
本發明之其他特徵、目的及優點係在下文詳細說明中顯而易見。但應明瞭的是，詳細說明雖然指示本發明之較佳具體實施例，但僅以說明方式給予，並非限制。在本發明範圍內之各種改變與修正，將為熟諳此藝者自詳細說明而明瞭。
詳細說明
下文說明係為舉例性質，並非意欲限制本發明之揭示內容、應用或用途。
化合物
本發明之特徵為具有式I之化合物，其互變異構物，及該化合物或互變異構物之藥學上可接受鹽， 其中：A與B各獨立選自碳環基或雜環基，且各獨立視情況被一或多個R18 取代，其中R18 在每一存在處係獨立選自包括鹵素、酮基、硫酮基、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、羧基、甲醯基、磷酸根、疊氮基、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、－LS －O－RS 、－LS －S－RS 、－LS －C(O)RS 、－LS －OC(O)RS 、－LS －C(O)ORS 、－LS －N(RS RS’ )、－LS －C(＝NRS )RS’ 、－LS －S(O)RS 、－LS －SO2 RS 、－LS －C(O)N(RS RS’ )、－LS －N(RS )C(O)RS’ 、－LS －C(＝NRS )N(RS’ RS” )、－LS －N(RS’ )C(＝NRS )RS” 、－LS －N(RS )C(O)N(RS’ RS” )、－LS －N(RS )SO2 RS’ 、－LS －SO2 N(RS RS’ )及－LS －N(RS )SO2 N(RS’ RS” )；W1 與W2 各獨立選自N或C(R33 )；Z為一個鍵結、－CR41 R41’ －或－NR41 －，其中R41 與R41’ 各獨立選自包括氫、烷基、烯基及炔基；R10 與R33 在每一存在處係各獨立選自包括氫、鹵素、酮基、硫酮基、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、羧基、甲醯基、磷酸根、疊氮基、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、－LS －O－RS 、－LS －S－RS 、－LS －C(O)RS 、－LS －OC(O)RS 、－LS －C(O)ORS 、－LS －N(RS RS’ )、－LS －C(＝NRS )RS’ 、－LS －S(O)RS 、－LS －SO2 RS 、－LS －C(O)N(RS RS’ )、－LS －N(RS )C(O)RS’ 、－LS－C(＝NRS )N(RS’ RS” )、－LS －N(RS’ )C(＝NRS )RS” 、－LS －N(RS )C(O)－N(RS’ RS” )、－LS －N(RS )SO2 RS’ 、－LS －SO2 N(RS RS’ )、－LS －N(RS )SO2 N(RS’ RS” )、－LE －Q－LE’ －(C3 －C18 碳環基)及－LE －Q－LE’ －(M3 －M18 雜環基)；X係選自包括一個鍵結、－LS －O－、－LS －S－、－LS －C(O)－、－LS －N(RS )－、－LS－N(RS )C(O)－、－LS －C(O)N(RS )－、－LS －N(RS )－C(O)O－、－LS －OC(O)N(RS )－、－LS －N(RS )C(O)N(RS’ )－、－LS －C(＝NRS )N(RS’ )－、－LS －N(RS’ )C(＝NRS )－、－LS －S(O)－、－LS －SO2 －、－LS －C(O)O－及－LS －OC(O)－；R22 為碳環基或雜環基，且視情況被一或多個R26 取代，其中R26 在每一存在處係獨立選自包括鹵素、酮基、硫酮基、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、羧基、甲醯基、磷酸根、疊氮基、烷基、烯基、炔基、－LS －O－RS 、－LS －S－RS 、－LS －C(O)RS 、－LS －OC(O)RS 、－LS －C(O)ORS 、－LS －N(RS RS’ )、－LS －C(＝NRS )RS’ 、－LS －S(O)RS 、－LS －SO2 RS 、－LS －C(O)N(RS RS’ )、－LS －N(RS )C(O)RS’ 、－LS －C(＝NRS )N(RS’ RS” )、－LS －N(RS’ )C(＝NRS )RS” 、－LS －N(RS )C(O)N(RS’ RS” )、－LS －N＝C(NRS RS’ )(NRS RS’ )、－LS －N(RS )SO2 RS’ 、－LS －SO2 N(RS RS’ )、－LS －N(RS )SO2 N(RS’ RS” )、－LE －Q－LE’ －(C3 －C18 碳環基)及－LE －Q－LE’ －(M3 －M18 雜環基)；或R22 為烷基、烯基或炔基，且視情況被一或多個R26 取代；或R22 為氫；Y係選自包括一個鍵結、－LS －O－、－LS －C(O)－、－LS －S(O)2 －、－LS －S(O)－、－LS －OS(O)2 －、－LS －OS(O)－、－LS －C(O)O－、－LS －OC(O)－、－LS －OC(O)O－、－LS －C(O)N(R15 )－、－LS －N(R15 )C(O)－、－LS －C(O)N(R15 )O－、－LS －N(R15 )C(O)O－、－LS －C(O)N(R15 )N(R15’ )－、－LS －S－、－LS －C(S)－、－LS －C(S)O－、－LS －OC(S)－、－LS －N(R15 )－、－LS －C(S)N(R15 )－、－LS －N(R15 )C(S)－、－LS －N(R15 )S(O)－、－LS －N(R15 )S(O)2 －、－LS －S(O)2 N(R15 )－、－LS －S(O)N(R15 )－、－LS －C(S)N(R15 )O－及－LS －C(S)N(R15 )N(R15’ )－，其中R15 與R15’ 在每一存在處係各獨立選自包括氫、烷基、烯基及炔基；R50 為－L1 －A1 ，其中A1 係選自包括碳環基、雜環基、烷基、烯基及炔基，且L1 係選自包括一個鍵結、次烷基、次烯基及次炔基，其中A1 係視情況被一或多個R30 取代，且R30 在每一存在處係獨立選自包括鹵素、酮基、硫酮基、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、羧基、甲醯基、磷酸根、疊氮基、烷基、烯基、炔基、－LS －O－RS 、－LS －S－RS 、－LS －C(O)RS 、－LS －OC(O)RS 、－LS －C(O)ORS 、－LS －N(RS RS’ )、－LS －C(＝NRS )RS’ 、－LS －S(O)RS 、－LS －SO2 RS 、－LS －C(O)N(RS RS’ )、－LS －N(RS )C(O)RS’ 、－LS －C(＝NRS )N(RS’ RS” )、－LS－N(RS’ )－C(＝NRS )RS” 、－LS －N(RS )C(O)N(RS’ RS” )、－LS －N(RS )SO2 RS’ 、－LS－SO2 N(RS RS’ )、－LS －N(RS )SO2 N(RS’ RS” )、－LE －Q－LE’ －(C3 －C18 碳環基)及－LE －Q－LE’ －(M3 －M18 雜環基)，且其中L1 係視情況被一或多個R38 取代，而R38 在每一存在處係獨立選自包括鹵素、酮基、硫酮基、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、羧基、甲醯基、磷酸根、疊氮基、烷氧基、硫代烷氧基、烷羰基、烷氧羰基、烷羰基氧基、烷胺基、烷氧羰基胺基、－LS －O－RS 、－LS －S－RS 、－LS －C(O)RS 、－LS －OC(O)RS 、－LS －C(O)ORS 、－LS －N(RS RS’ )、－LS －C(＝NRS )RS’ 、－LS －S(O)RS 、－LS －SO2 RS 、－LS －C(O)N(RS RS’ )、－LS －N(RS )C(O)RS’ 、－LS －C(＝NRS )N(RS’ RS” )、－LS －N(RS’ )C(＝NRS )RS” 、－LS －N(RS )C(O)N(RS’ RS” )、－LS －N(RS )SO2 RS’ 、－LS －SO2 N(RS RS’ )、－LS －N(RS )SO2 N(RS’ RS” )、碳環基、雜環基、碳環基烷基、雜環基烷基、－LE －Q－LE’ －(C3 －C18 碳環基)及－LE －Q－LE’ －(M3 －M18 雜環基)；LS 在每一存在處係獨立選自包括一個鍵結、次烷基、次烯基及次炔基；RS’ RS’ 及RS” 在每一存在處係各獨立選自包括氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、硫代烷氧基、烷氧烷基、烷氧基烷氧烷基、硫代烷氧基烷基、烷羰基、烷羰基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷羰基氧基、烷羰基氧基烷基、烷胺基、烷胺基烷基、烷氧羰基胺基及烷氧羰基胺基烷基；LE 與LE’ 在每一存在處係各獨立選自包括一個鍵結、次烷基、次烯基及次炔基；Q在每一存在處係獨立選自包括一個鍵結、次烷基、次烯基、次炔基、－S－、－O－、－C(O)－、－N(RS )－、－N(RS )C(O)－、－C(O)N(RS )－、－N(RS )C(O)O－、－OC(O)N(RS )－、－N(RS )C(O)N(RS’ )－、－C(＝NRS )N(RS’ )－、－N(RS’ )C(＝NRS )－、－S(O)－、－SO2 －、－O－SO2 －、－SO2 －O－、－O－S(O)－、－S(O)－O－、－C(O)O－及－OC(O)－；R10 ,R15 ,R15’ ,R18 ,R26 ,R30 ,R33 ,R38 ,R41 及R41’ 在每一存在處係各獨立視情況被至少一個取代基取代，取代基選自包括鹵素、酮基、硫酮基、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、羧基、甲醯基、磷酸根及疊氮基；且在－LE －Q－LE’ －(C3 －C18 碳環基)與－LE －Q－LE’ －(M3 －M18 雜環基)中之各C3 －C18 碳環基與M3 －M18 雜環基部份基團，在每一存在處係獨立視情況被至少一個取代基取代，取代基選自包括氫、鹵素、酮基、硫酮基、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、羧基、甲醯基、磷酸根、疊氮基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、硫代烷氧基、烷氧烷基、硫代烷氧基烷基、烷羰基、烷羰基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷羰基氧基、烷羰基氧基烷基、烷胺基、烷胺基烷基、烷氧羰基胺基及烷氧羰基胺基烷基。
於一項具體實施例中，本發明之特徵為具有式I之化合物，其互變異構物，及該化合物或互變異構物之藥學上可接受鹽，其中：A與B各獨立選自C4 －C11 碳環基或M4 －M11 雜環基，且各獨立視情況被一或多個R18 取代，其中R18 在每一存在處係獨立選自包括鹵素、酮基、硫酮基、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、羧基、甲醯基、磷酸鹽、疊氮基、C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、C3 －C6 碳環基、M3 －M6 雜環基、－LS －O－RS 、－LS －S－RS 、－LS －C(O)RS 、－LS －OC(O)RS 、－LS －C(O)ORS 、－LS －N(RS RS’ )、－LS －C(＝NRS )RS’ 、－LS －S(O)RS 、－LS －SO2 RS 、－LS －C(O)N(RS RS’ )、－LS －N(RS )C(O)RS’ 、－LS －C(＝NRS )N(RS’ RS” )、－LS －N(RS’ )C(＝NRS )RS” 、－LS －N(RS )C(O)N(RS’ RS” )、－LS －N(RS )SO2 RS’ 、－LS －SO2 N(RS RS’ )及－LS －N(RS )SO2 N(RS’ RS” )；W1 與W2 各獨立選自N或C(R33 )；Z為一個鍵結、－CR41 R41’ －或－NR41 －，其中R41 與R41’ 各獨立選自包括氫、、C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基及C2 －C6 炔基；R10 與R33 在每一存在處係各獨立選自包括氫、鹵素、酮基、硫酮基、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、羧基、甲醯基、磷酸根、疊氮基、烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、－LS －O－RS 、－LS －S－RS 、－LS －C(O)RS 、－LS －OC(O)RS 、－LS －C(O)ORS 、－LS －N(RS RS’ )、－LS －C(＝NRS )RS’ 、－LS －S(O)RS 、－LS －SO2 RS 、－LS －C(O)N(RS RS’ )、－LS －N(RS )C(O)RS’ 、－LS－C(＝NRS )N(RS’ RS” )、－LS －N(RS’ )C(＝NRS )RS” 、－LS －N(RS )C(O)N(RS’ RS” )、－LS －N(RS )SO2 RS’ 、－LS －SO2 N(RS RS’ )、－LS －N(RS )SO2 N(RS’ RS” )、－LE －Q－LE’ －(C3 －C18 碳環基)及－LE －Q－LE’ －(M3 －M18 雜環基)；X係選自包括一個鍵結、－LS －O－、－LS －S－、－LS －C(O)－、－LS －N(RS )－、－LS－N(RS )C(O)－、－LS －C(O)N(RS )－、－LS －N(RS )C(O)O－、－LS －OC(O)N(RS )－、－LS －N(RS )C(O)N(RS’ )－、－LS －C(＝NRS )N(RS’ )－、－LS －N(RS’ )C(＝NRS )－、－LS －S(O)－、－LS －SO2 －、－LS －C(O)O－及－LS －OC(O)－；R22 為C4 －C11 碳環基或M4 －M11 雜環基，且視情況被一或多個R26 取代，其中R26 在每一存在處係獨立選自包括鹵素、酮基、硫酮基、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、羧基、甲醯基、磷酸根、疊氮基、C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、－LS －O－RS 、－LS －S－RS 、－LS －C(O)RS 、－LS －OC(O)RS 、－LS －C(O)ORS 、－LS －N(RS RS’ )、－LS －C(＝NRS )RS’ 、－LS －S(O)RS 、－LS－SO2 RS 、－LS －C(O)N(RS RS’ )、－LS －N(RS )C(O)RS’ 、－LS －C(＝NRS )N(RS’ RS” )、－LS－N(RS’ )C(＝NRS )RS” 、－LS －N＝C(NRS RS’ )(NRS RS’ )、－LS －N(RS )C(O)N(RS’ RS” )、－LS －N(RS )SO2 RS’ 、－LS －SO2 N(RS RS’ )、－LS －N(RS )SO2 N(RS’ RS” )、－LE －Q－LE’ －(C3 －C18 碳環基)及－LE －Q－LE’ －(M3 －M18 雜環基)；或R22 為C1 －C6 烷基、C1 －C6 烯基或C1 －C6 炔基，且視情況被一或多個R26 取代；或R22 為氫；Y係選自包括一個鍵結、－LS －O－、－LS －C(O)－、－LS －S(O)2 －、－LS －S(O)－、－LS －OS(O)2 －、－LS －OS(O)－、－LS －C(O)O－、－LS －OC(O)－、－LS －OC(O)O－、－LS －C(O)N(R15 )－、－LS －N(R15 )C(O)－、－LS －C(O)N(R15 )O－、－LS －N(R15 )C(O)O－、－LS －C(O)N(R15 )N(R15’ )－、－LS －S－、－LS －C(S)－、－LS －C(S)O－、－LS －OC(S)－、－LS －N(R15 )－、－LS －C(S)N(R15 )－、－LS －N(R15 )C(S)－、－LS －N(R15 )S(O)－、－LS －N(R15 )S(O)2 －、－LS －S(O)2 N(R15 )－、－LS －S(O)N(R15 )－、－LS －C(S)N(R15 )O－及－LS －C(S)N(R15 )N(R15’ )－，其中R15 與R15’ 在每一存在處係各獨立選自包括氫、C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基及C2 －C6 炔基；R50 為－L1 －A1 ，其中A1 係選自包括C4 －C11 碳環基、M4 －M11 雜環基、C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基及C2 －C6 炔基，且L1 係選自包括一個鍵結、C1 －C6 次烷基、C2 －C6 次烯基及C2 －C6 次炔基，其中A1 係視情況被一或多個R30 取代，且R30 在每一存在處係獨立選自包括鹵素、酮基、硫酮基、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、羧基、甲醯基、磷酸根、疊氮基、C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、－LS －O－RS 、－LS －S－RS 、－LS －C(O)RS 、－LS －OC(O)RS 、－LS －C(O)ORS 、－LS －N(RS RS’ )、－LS －C(＝NRS )RS’ 、－LS －S(O)RS 、－LS －SO2 RS 、－LS －C(O)N(RS RS’ )、－LS －N(RS )C(O)RS’ 、－LS －C(＝NRS )N(RS’ RS” )、－LS－N(RS’ )C(＝NRS )RS” 、－LS －N(RS )C(O)N(RS’ RS” )、－LS －N(RS )SO2 RS’ 、－LS－SO2 N(RS RS’ )、－LS －N(RS )SO2 N(RS’ RS” )、－LE －Q－LE’ －(C3 －C18 碳環基)及－LE －Q－LE’ －(M3 －M18 雜環基)，且其中L1 係視情況被一或多個R38 取代，而R38 在每一存在處係獨立選自包括鹵素、酮基、硫酮基、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、羧基、甲醯基、磷酸根、疊氮基、C1 －C6 烷氧基、C1 －C6 硫代烷氧基、C1 －C6 烷羰基、C1 －C6 烷氧羰基、C1 －C6 烷羰基氧基、C1 －C6 烷胺基、C1 －C6 烷氧羰基胺基、－LS －O－RS 、－LS －S－RS 、－LS －C(O)RS 、－LS －OC(O)RS 、－LS －C(O)ORS 、－LS －N(RS RS’ )、－LS －C(＝NRS )RS’ 、－LS －S(O)RS 、－LS －SO2 RS 、－LS －C(O)N(RS RS’ )、－LS －N(RS )C(O)RS’ 、－LS －C(＝NRS )N(RS’ RS” )、－LS－N(RS’ )C(＝NRS )RS” 、－LS －N(RS )C(O)N(RS’ RS” )、－LS －N(RS )SO2 RS’ 、－LS－SO2 N(RS RS’ )、－LS －N(RS )SO2 N(RS’ RS” )、碳環基、雜環基、碳環基C1 －C6 烷基、雜環基C1 －C6 烷基、－LE －Q－LE’ －(C3 －C18 碳環基)及－LE －Q－LE’ －(M3 －M18 雜環基)；LS 在每一存在處係獨立選自包括一個鍵結、C1 －C6 次烷基、C2 －C6 次烯基及C2 －C6 次炔基；RS ,RS’ 及RS” 在每一存在處係各獨立選自包括氫、C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、C1 －C6 烷氧基、C1 －C6 硫代烷氧基、C1 －C6 烷氧基C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧基C1 －C6 烷氧基C1 －C6 烷基、C1 －C6 硫代烷氧基C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷羰基、C1 －C6 烷羰基C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧羰基、C1 －C6 烷氧羰基C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷羰基氧基、C1 －C6 烷羰基氧基C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷胺基、C1 －C6 烷胺基C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧羰基胺基及C1 －C6 烷氧羰基胺基C1 －C6 烷基；LE 與LE’ 在每一存在處係各獨立選自包括一個鍵結、C1 －C6 次烷基、C2 －C6 次烯基及C2 －C6 次炔基；Q在每一存在處係獨立選自包括一個鍵結、C1 －C6 次烷基、C2 －C6 次烯基、C2 －C6 次炔基、－S－、－O－、－C(O)－、－N(RS )－、－N(RS )C(O)－、－C(O)N(RS )－、－N(RS )C(O)O－、－OC(O)N(RS )－、－N(RS )C(O)N(RS’ )－、－C(＝NRS )N(RS’ )－、－N(RS’ )C(＝NRS )－、－S(O)－、－SO2 －、－O－SO2 －、－SO2 －O－、－O－S(O)－、－S(O)－O－、－C(O)O－及－OC(O)－；R10 ,R15 ,R15’ ,R18 ,R26 ,R30 ,R33 ,R38 ,R41 及R41’ 在每一存在處係各獨立視情況被至少一個取代基取代，取代基選自包括鹵素、酮基、硫酮基、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、羧基、甲醯基、磷酸根及疊氮基；且在－LE －Q－LE’ －(C3 －C18 碳環基)與－LE －Q－LE’ －(M3 －M18 雜環基)中之各C3 －C18 碳環基與M3 －M18 雜環基部份基團，在每一存在處係獨立視情況被至少一個取代基取代，取代基選自包括鹵素、酮基、硫酮基、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、羧基、甲醯基、磷酸根、疊氮基、C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、C1 －C6 烷氧基、C1 －C6 硫代烷氧基、C1 －C6 烷氧基C1 －C6 烷基、C1 －C6 硫代烷氧基C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷羰基、C1 －C6 烷羰基C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧羰基、C1 －C6 烷氧羰基C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷羰基氧基、C1 －C6 烷羰基氧基C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷胺基、C1 －C6 烷胺基C1 －C6 烷基、C1 －C6 烷氧羰基胺基及C1 －C6 烷氧羰基胺基C1 －C6 烷基。
在此項具體實施例之一項實例中，Y為－LS －O－、－LS －S－或－LS －N(R15 )－，而R50 為－L1 －A1 ，其中L1 為一個鍵結、C1 －C6 次烷基、C2 －C6 次烯基或C2 －C6 次炔基，且視情況被一或多個R38 取代，而A1 為C4 －C11 碳環基或M4 －M11 雜環基，且視情況被一或多個R30 取代。
在此項具體實施例之另一項實例中，Y為一個鍵結，而R50 為－L1 －A1 ，其中L1 為一個鍵結、C1 －C6 次烷基、C2 －C6 次烯基或C2 －C6 次炔基，且視情況被一或多個R38 取代，而A1 為C4 －C11 碳環基或M4 －M11 雜環基，且視情況被一或多個R30 取代。
於此項具體實施例之又另一項實例中，Y為一個鍵結，而R50 為－L1 －A1 ，其中L1 係選自包括一個鍵結、C1 －C6 次烷基、C2 －C6 次烯基及C2 －C6 次炔基，且視情況被一或多個R38 取代，而A1 為氫或R18 。
於此項具體實施例之又另一項實例中，Y係選自包括－LS －S(O)2 N(R15 )－、－LS －OS(O)2 －、－LS －OC(O)－、－LS －C(O)O－、－LS －C(O)－及－N(R15 )C(O)O－。
於此項具體實施例之又再另一項實例中，A與B各獨立選自C5 －C6 碳環基或M5 －M6 雜環基，且各獨立視情況被一或多個R18 取代。
於此項具體實施例之又另一項實例中，W1 與W2 為N，且Z為－NR41 －。
於此項具體實施例之又另一項實例中，X為－O－或－S－，而R22 為C5 －C6 碳環基或M5 －M6 雜環基，且視情況被一或多個R26 取代。
於此項具體實施例之又另一項實例中，部份基團為，其中：W1 ,W2 ,W3 及W4 各獨立選自N或C(R33 )；且R10 ,R17 ,R33 及R35 在每一存在處係各獨立選自包括氫、鹵素、酮基、硫酮基、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、羧基、甲醯基、磷酸根、疊氮基、C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、C3 －C6 碳環基、M3 －M6 雜環基、－LS －O－RS 、－LS －S－RS 、－LS －C(O)RS 、－LS －OC(O)RS 、－LS －C(O)ORS 、－LS －N(RS RS’ )、－LS －C(＝NRS )RS’ 、－LS －S(O)RS 、－LS －SO2 RS 、－LS －C(O)N(RS RS’ )、－LS －N(RS )C(O)RS’ 、－LS －C(＝NRS )N(RS’ RS” )、－LS －N(RS’ )C(＝NRS )RS” 、－LS －N(RS )C(O)N(RS’ RS” )、－LS －N(RS )SO2 RS’ 、－LS －SO2 N(RS RS’ )、－LS －N(RS )SO2 N(RS’ RS” )、－LE －Q－LE’ －(C3 －C18 碳環基)及－LE －Q－LE’ －(M3 －M18 雜環基)。
於此項具體實施例之又另一項實例中，部份基團係選自包括、、及，其中：Q為N或C(R33 )；且R10 ,R17 ,R33 及R35 在每一存在處係各獨立選自包括氫、鹵素、酮基、硫酮基、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、羧基、甲醯基、磷酸根、疊氮基、C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、C3 －C6 碳環基、M3 －M6 雜環基、－LS －O－RS 、－LS －S－RS 、－LS －C(O)RS 、－LS －OC(O)RS 、－LS －C(O)ORS 、－LS －N(RS RS’ )、－LS －C(＝NRS )RS’ 、－LS －S(O)RS 、－LS －SO2 RS 、－LS －C(O)N(RS RS’ )、－LS －N(RS )C(O)RS’ 、－LS －C(＝NRS )N(RS’ RS” )、－LS －N(RS’ )C(＝NRS )RS” 、－LS －N(RS )C(O)N(RS’ RS” )、－LS －N(RS )SO2 RS’ 、－LS －SO2 N(RS RS’ )、－LS －N(RS )SO2 N(RS’ RS” )、－LE －Q－LE’ －(C3 －C18 碳環基)及－LE －Q－LE’ －(M3 －M18 雜環基)。
於此項具體實施例之進一步實例中，A與B各獨立選自C5 －C6 碳環基或M5 －M6 雜環基，且各獨立視情況被一或多個R18 取代，其中：W1 與W2 為N；Z為－NR41 －；X為－O－或－S－；R22 為C5 －C6 碳環基或M5 －M6 雜環基，且視情況被一或多個R26 取代；Y為一個鍵結、－LS －O－、－LS －S－或－LS －N(R15 )－；且A1 為C5 －C10 碳環基或M5 －M10 雜環基，且視情況被一或多個R30 取代。
在此項具體實施例之另一項實例中，A與B各獨立選自C5 －C6 碳環基或M5 －M6 雜環基，且各獨立視情況被一或多個R18 取代，其中：W1 與W2 為N；Z為－NR41 －；X為－O－或－S－；R22 為、或，其中R48 為羥基、胺基、C1 －C6 烷胺基、C1 －C6 烷氧基、C1 －C6 烷氧羰基胺基或C1 －C6 烷羰基氧基，且R22 (例如R48 或在R22 中之苯環)係視情況被一或多個R26 取代；Y為一個鍵結、－LS －O－、－LS －S－或－LS －N(R15 )－；且A1 為C5 －C10 碳環基或M5 －M10 雜環基，且視情況被一或多個R30 取代。
於此項具體實施例之又另一項實例中，部份基團係選自包括、、及，其中：Q為N或C(R33 )；R10 ,R17 ,R33 及R35 在每一存在處係各獨立選自包括氫、鹵素、酮基、硫酮基、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、羧基、甲醯基、磷酸根、疊氮基、C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、C3 －C6 碳環基、M3 －M6 雜環基、－LS －O－RS 、－LS －S－RS 、－LS －C(O)RS 、－LS －OC(O)RS 、－LS －C(O)ORS 、－LS －N(RS RS’ )、－LS －C(＝NRS )RS’ 、－LS －S(O)RS 、－LS －SO2 RS 、－LS －C(O)N(RS RS’ )、－LS －N(RS )C(O)RS’ 、－LS －C(＝NRS )N(RS’ RS” )、－LS －N(RS’ )C(＝NRS )RS ”、－LS －N(RS )C(O)N(RS’ RS” )、－LS －N(RS )SO2 RS’ 、－LS －SO2 N(RS RS’ )、－LS －N(RS )SO2 N(RS’ RS” )、－LE －Q－LE’ －(C3 －C18 碳環基)及－LE －Q－LE’ －(M3 －M18 雜環基)；A為C5 －C6 碳環基或M5 －M6 雜環基，且視情況被一或多個R18 取代，Z為－NR41 －；X為－O－或－S－；R22 為、或，其中R48 為羥基、胺基、C1 －C6 烷胺基、C1 －C6 烷氧基、C1 －C6 烷氧羰基胺基或C1 －C6 烷羰基氧基，且R22 (例如R48 或在R22 中之苯環)係視情況被一或多個R26 取代；Y為一個鍵結、－LS －O－、－LS －S－或－LS －N(R15 )－；且A1 為C5 －C10 碳環基或M5 －M10 雜環基，且視情況被一或多個R30 取代。
於另一項具體實施例中，本發明之特徵為吡啶并嘧啶基－胺基苯基醚化合物之族群，該化合物之互變異構物，或該化合物或互變異構物之藥學上可接受鹽，其中此族群之化合物係在結構上相應於式II：
其中：R6 係選自包括氫與氰基；R8 係選自包括氫與芳烷基；R25 係選自包括氫與烷基；R37 係選自包括氫、烷基、羥烷基及環烷基；R42 係選自包括芳基硫基、雜芳基硫基及芳氧基；其中R42 係視情況被一或多個獨立選自R46 之取代基取代；R46 為一或多個取代基，選自包括氫、羥基、胺基、鹵素、二烷胺基及烷氧羰基胺基；R70 係選自包括芳基與雜環基；其中R70 係視情況被R75 取代；R75 為一或多個取代基，獨立選自包括氫、鹵素、烷氧基、氰基、烷基、鹵烷基及芳基。
在式II內之此項具體實施例之一個子集族群中，R6 係選自包括氫與氰基；R8 係選自包括氫與苯基甲基；R25 係選自包括氫與甲基；R37 係選自包括氫、甲基、乙基、第三－丁基、異丙基、羥甲基乙基及環己基；R42 係選自包括苯基硫基、苯氧基及嘧啶基硫基；R46 係選自包括氫、羥基、胺基、N,N－二甲胺基及第三－丁氧羰基胺基；R70 係選自包括苯基、噻唑基、吡啶基、四氫呋喃基、萘基、喹啉基及噻吩基；R75 為一或多個取代基，選自包括氫、甲基、丁基、羥基、甲氧基、溴基、氯基、氟基、氰基、三氟甲基及苯基。
於又再另一項具體實施例中，本發明之特徵為吡啶并嘧啶基－胺基苯基烷基醚化合物之族群，該化合物之互變異構物，或該化合物或互變異構物之藥學上可接受鹽，其中此族群之化合物係在結構上相應於式III：
其中R80 係選自包括氫、烷羰基及鹵芳基。
在式III內之此項具體實施例之一個子集族群中，R80 係選自包括氫、甲基羰基及溴苯基。
於又另一項具體實施例中，本發明之特徵為噻唑并嘧啶基－胺基苯基與噻吩并嘧啶基－胺基苯基化合物之族群，該化合物之互變異構物，或該化合物或互變異構物之藥學上可接受鹽，其中此族群之化合物係在結構上相應於式IV：
其中：Q係選自包括N與CH；R1 係選自包括烷硫基、氰基烷基硫基及烷基；R19 係選自包括烷基與鹵芳基烷氧基；R56 係選自包括氫、羥基、烷基及烷羰基胺基。
在式IV內之此項具體實施例之一個子集族群中，R1 係選自包括甲硫基、氰基甲硫基、丙基及丁基；R19 係選自包括甲基與溴苯基甲氧基；R56 係選自包括氫、羥基、甲基及甲基羰基胺基。
於進一步具體實施例中，本發明之特徵為嘧啶并嘧啶基－胺基苯基化合物之族群，該化合物之互變異構物，或該化合物或互變異構物之藥學上可接受鹽，其中此族群之化合物係在結構上相應於式V：
其中：R5 係選自包括氫與烷硫基；R29 係選自包括烷基、芳基烷氧基、鹵素及鹵芳基烷氧基；R47 係選自包括烷基、鹵烷基、烷硫基、芳烷基硫基及雜環基；R64 係選自包括氫、烷氧基及烷基；R66 係選自包括氫、羥基、芳氧基、烷基磺醯氧基、烷羰基胺基芳基碸基基氧基、鹵芳基磺醯氧基、氰基、芳基烷氧基、烷羰基胺基、鹵素及烷基；R81 係選自包括氫、烷氧基及羰基。
在式V內之此項具體實施例之一個子集族群中，R5 係選自包括氫與甲硫基；R29 係選自包括甲基、乙基、氟基、苯基甲氧基及溴苯基甲氧基；R47 係選自包括氫、丙基、異丙基、乙基硫基、六氫吡啶基、嗎福啉基、七氟丙基及苯基甲硫基；R64 係選自包括氫、甲氧基、羥基及甲氧基；R66 係選自包括氫、甲基、羥基、甲氧基、苯氧基、苯基甲氧基、苯基硫基氧基、異丙基磺醯氧基、甲基羰基胺基苯基磺醯氧基、溴苯基硫基氧基、氰基、甲基羰基胺基及氟基；R81 係選自包括氫、第三－丁氧基及羰基。
於另一項具體實施例中，本發明之特徵為吡唑并嘧啶基－胺基苯基化合物之族群，該化合物之互變異構物，或該化合物或互變異構物之藥學上可接受鹽，其中此族群之化合物係在結構上相應於式VI：
其中：R73 為烷基；R76 係選自包括羥基、烷胺基羰基及烷羰基胺基。
在式VI內之此項具體實施例之一個子集族群中，R73 係選自包括甲基與丁基；R76 係選自包括羥基、甲胺基羰基及甲基羰基胺基。
於又再更另一項具體實施例中，本發明之特徵為吡啶并嘧啶基－胺基苯基化合物之族群，該化合物之互變異構物，或該化合物或互變異構物之藥學上可接受鹽，其中此族群之化合物係在結構上相應於式VII：
其中：A係選自包括O與S；R21 係選自包括氫與羥基；或R21 與R39 一起採用，形成5－12員雜環，含有至少兩個選自包括O、N及S之雜原子；其中該雜環為視情況經取代之芳基或鹵素；或R39 係選自包括氫、烷基、芳烯基、二烷胺基、雜芳基、鹵雜芳基、鹵芳基胺基磺醯基、芳基磺醯氧基、烷羰基氧基、環烷胺基羰基、芳基烷氧羰基胺基、鹵雜芳基、烷氧羰基及NH－R99 ；R99 係選自包括氫、芳烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、鹵芳基烷胺基、芳烷基胺基及烷基雜芳基；R67 係選自包括氫、烷基、環烷基及烷基環烷基；R96 係選自包括氫、羥基、胺基、烷氧基、芳基磺醯氧基、烷羰基胺基、烷氧基、鹵素、烷氧羰基氧基、鹵烷氧基羰基胺基及芳基烷氧基。
在式VII內之此項具體實施例之一個子集族群中，R21 係選自包括氫與羥基，或當與R39 一起採用時，形成視情況被苯基或溴基取代之苯并唑基；或R39 係選自包括氫、甲基、苯基乙烯基、N,N－二丙基胺基、吡咯基、溴苯基胺基磺醯基、苯磺醯基氧基、第三－丁基羰基氧基、N－環己胺基羰基、N－環戊基胺基羰基、苯基甲氧羰基胺基、甲氧羰基胺基、甲氧羰基及溴基苯并咪唑基；R67 係選自包括氫、甲基、乙基、異丙基、第三－丁基、第二－丁基、環丙基、環丁基及甲基環丙基；R96 係選自包括氫、羥基、胺基、苯磺醯基氧基、甲基羰基胺基、甲氧基、氟基、第三－丁氧羰基胺基、三氯乙氧基羰基胺基及苯基甲氧基；R99 係選自包括氫、苯基甲基、苯基乙基、環戊基甲基、呋喃基、噻吩基、萘基、溴苯基甲胺基、苯基甲胺基及甲基吡啶并[2,3－d]嘧啶基。
於又另一項具體實施例中，本發明之特徵為吡啶并嘧啶基－胺基苯基化合物之族群，該化合物之互變異構物，或該化合物或互變異構物之藥學上可接受鹽，其中此族群之化合物係在結構上相應於式VIII：
其中：R23 係選自包括氫、烷氧基芳基、烷氧基芳基硫基、羥芳基硫基、鹵芳基烷氧基、氰基芳基烷氧基及芳基烷氧基；R31 係選自包括氫與鹵素；R49 係選自包括氫、芳基烷氧基、鹵芳基羰基胺基、烷氧基芳基羰基胺基、芳烯基、芳烷基、鹵素、氰基、鹵芳基氧基烷基、烷基、烷氧基芳基硫基、鹵雜芳基及烷氧羰基；R52 係選自包括氫、鹵素、烷基、羥芳基氧基、芳氧基、羥烷基芳氧基、烷氧基芳烷基、烷氧基芳氧基、烷基芳基烷氧基芳胺基、芳烷基、雜芳基及胺基芳氧基；R77 係選自包括氫、烷基及環烷基。
在式VIII內之此項具體實施例之一個子集族群中，R23 係選自包括氫、甲氧苯基、甲氧苯基硫基、羥苯基硫基、氟苯基甲氧基、二氟苯基甲氧基、氰基苯基甲氧基、苯基甲氧基、溴苯基甲氧基及甲氧苯基甲氧基；R31 係選自包括氫、氯基及氟基；R49 係選自包括氫、甲基、苯基甲氧基、溴苯基羰基胺基、氯苯基羰基胺基、甲氧苯基羰基胺基、氟苯基羰基胺基、苯基乙烯基、苯基乙基、氯基、氟基、溴基、氰基、溴基苯氧基甲基及羥苯基硫基。
R52 係選自包括氫、氟基、溴基、甲基、苯氧基、羥基苯氧基、羥乙基苯氧基、甲氧苯基乙基、甲氧基苯氧基、N－甲基－N－4－苯基甲氧基苯胺基、苯基甲基及噻唑基苯并咪唑基；R77 係選自包括氫、甲基及異丙基。
本發明化合物之鹽
本發明化合物或其互變異構物可以鹽形式使用。依特定化合物而定，化合物之鹽可為有利的，此係由於鹽之一或多個物理性質所致，譬如在不同溫度與濕度中之經加強醫藥安定性，或在水或油中之所期望溶解度。於一些情況中，化合物之鹽亦可作為助劑使用於化合物之單離、純化及/或解析。
在意欲將鹽投予病患之情況下，此鹽較佳為藥學上可接受的。藥學上可接受之鹽係包括但不限於常用以形成自由態酸或自由態鹼之鹼金屬鹽及/或形成加成鹽之鹽類。一般而言，此等鹽典型上可藉習用方式，使用本發明化合物製成，例如經由使適當酸或鹼與該化合物反應。
本發明化合物之藥學上可接受酸加成鹽類可製自無機或有機酸。適當無機酸類之實例包括鹽酸、氫溴酸、氫離子性酸、硝酸、碳酸、硫酸及磷酸。適當有機酸類通常包括例如有機酸類之脂族、環脂族、芳族、芳脂族、雜環基、羧酸及磺酸種類。適當有機酸類之特殊實例包括醋酸鹽、三氟醋酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、乙醇醛鹽、葡萄糖酸鹽、二葡萄糖酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、醛糖酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、丙酮酸鹽、天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽、苯甲酸鹽、鄰胺基苯甲酸、甲烷磺酸鹽、硬脂酸鹽、柳酸鹽、對－羥基苯甲酸鹽、苯基醋酸鹽、苯乙醇酸鹽、雙羥基萘酸鹽(雙羥萘酸鹽)、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、泛酸鹽、甲苯磺酸鹽、2－羥基乙烷磺酸鹽、磺胺酸鹽、環己胺基磺酸鹽、海藻酸、b－羥丁酸、半乳糖二酸鹽、半乳糖醛酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、酸性硫酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、十二基硫酸鹽、糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、菸鹼酸鹽、2－萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3－苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、三甲基醋酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。
本發明化合物之藥學上可接受鹼加成鹽係包括例如金屬鹽與有機鹽。較佳金屬鹽包括但不限於鹼金屬(第Ia族)鹽、鹼土金屬(第IIa族)鹽及其他生理學上可接受之金屬鹽。此種鹽可製自鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉及鋅。較佳有機鹽之非限制性實例可製自三級胺類與四級胺鹽，譬如丁三醇胺、二乙胺、N,N'－二苄基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、甲基葡胺(N－甲基葡萄糖胺)及普魯卡因。鹼性含氮基團可以作用劑四級化，譬如低碳烷基(C1 －C6 )鹵化物(例如甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物)、二烷基硫酸鹽(例如二甲基、二乙基、二丁基及二戊基硫酸鹽)、長鏈鹵化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基鹵化物(例如苄基與苯乙基溴化物)及其他。
溶劑合物、前體藥物及異構物
本發明化合物、其互變異構物及其鹽亦可以溶劑合物之形式存在，具有水，例如水合物，或具有有機溶劑，譬如甲醇、乙醇或乙腈，以個別形成甲醇化物、乙醇化物或乙腈化物。本發明化合物可以各溶劑合物之形式或其混合物存在。
於一方面，本發明之化合物、互變異構物或鹽可呈前體藥物形式。一些係為衍生自本發明化合物上之酸性基團之脂族或芳族酯類。其他係為本發明化合物上之羥基或胺基之脂族或芳族酯類。本發明之特徵亦為本發明化合物上羥基之磷酸酯前體藥物。
本發明化合物可包含經不對稱取代之碳原子，稱為對掌中心。此等對掌中心係被稱為"R"或"S"，依環繞該對掌性碳原子之取代基組態而定。於本文中使用之"R"與"S"術語，係如在有機化學命名法段落E中所定義之組態：立體化學,建議1974,PURE APPL.CHEM. ,45：11－30(1976)。本發明化合物可在非限制下以單一立體異構物(例如單一對掌異構物或單一非對映異構物)、立體異構物之混合物(例如對掌異構物或非對映異構物之任何混合物)或外消旋混合物存在。所有此種單一立體異構物、混合物及外消旋物，均被涵蓋在本發明之範圍內。於本文中經確認為單一立體異構物之化合物，係意欲描述以實質上不含其他立體異構物(例如其他對掌異構物或非對映異構物)之形式存在之化合物。所謂"實質上不含"係意指在組合物中之至少80%化合物係為所要之立體異構物；較佳為在組合物中之至少90%化合物係為所要之立體異構物；而更佳為在組合物中之至少95%、96%、97%、98%或99%化合物係為所要之立體異構物。在存在於化學結構中之對掌性碳之立體化學未被指定之情況下，該化學結構係意欲涵蓋含有存在於該化學結構中之各對掌中心之任一種立體異構物之化合物。
本發明化合物之個別立體異構物可使用此項技藝中已知之許多方法製備。此等方法包括但不限於立體特異性合成、非對映異構物之層析分離、對掌異構物之層析解析，在對掌異構混合物中之對掌異構物之轉化成非對映異構物，接著為非對映異構物之層析方式分離，及個別對掌異構物之再生，以及酵素解析。
立體特異性合成典型上係涉及利用適當光學上純(對掌異構上純)或實質光學上純物質，及不會造成對掌中心處之立體化學之消旋作用或逆轉之合成反應。由於合成反應所造成化合物之立體異構物混合物，包括外消旋混合物，可例如藉由層析技術分離，如一般熟諳此項技藝者所明瞭。對掌異構物之層析解析可在對掌性層析樹脂上達成，其中許多係為市購可得。在一項非限制性實例中，係將外消旋物置於溶液中，並裝填至含有對掌固定相之管柱上。然後，可藉HPLC分離對掌異構物。
對掌異構物之解析亦可以下述方式達成，使混合物中之對掌異構物經由與對掌性輔助劑反應，而被轉化成非對映異構物。所形成之非對映異構物可藉管柱層析或結晶化作用/再結晶作用分離。當欲被分離之化合物含有將與對掌性輔助劑形成鹽或共價鍵之羧基、胺基或羥基時，此項技術可以使用。適當對掌性輔助劑之非限制性實例包括對掌上純胺基酸類、有機羧酸類或有機磺酸類。一旦非對映異構物被層析分離，即可使個別對掌異構物再生。對掌性輔助劑經常可被回收且再一次使用。
酵素，譬如酯酶、磷酸酶或脂肪酶，可用於對掌異構混合物中之對掌異構物衍生物之解析。例如，在欲被分離化合物中之羧基之酯衍生物，可以會選擇性地僅使混合物中之一種對掌異構物水解之酵素處理。所形成之對掌異構上純酸可接著自未經水解之酯分離。
或者，在混合物中之對掌異構物之鹽，可使用此項技藝中已知之任何方法製備，包括該羧酸以適當光學上純鹼處理，譬如植物鹼或苯乙胺，接著為對掌異構上純鹽之沉澱作用或結晶化作用/再結晶作用。適用於解析/分離立體異構物之混合物包括外消旋混合物之方法，可參閱對掌異構物、外消旋物及解析 (Jacques等人,1981,John Wiley & Sons,New York,NY)。
本發明化合物可具有一或多個不飽和碳－碳雙鍵。所有雙鍵異構物，譬如順式(Z)與反式(E)異構物及其混合物，係意欲被涵蓋在所敘述化合物之範圍內，除非另有指明。此外，在化合物以各種互變異構形式存在之情況下，所敘述之化合物並不限於任一種特定互變異構物，而是意欲涵蓋所有互變異構形式。
本發明之某些化合物可以可分離之不同安定構形形式存在。歸因於環繞不對稱單鍵之受限制旋轉所致之扭轉不對稱性，例如由於立體阻礙或環應變，可允許不同構形異構物之分離。本發明化合物包括此等化合物之各構形異構物及其混合物。
本發明之某些化合物亦可以兩性離子性形式存在，且本發明係包括此等化合物之各兩性離子性形式及其混合物。
定義
本發明化合物係一般性地使用標準命名法描述於本文中。關於具有不對稱中心之所敘述化合物，應明瞭的是，化合物之所有立體異構物及其混合物，係被涵蓋在本發明中，除非另有指明。立體異構物之非限制性實例包括對掌異構物、非對映異構物及順式－反式異構物。在所敘述之化合物以各種互變異構形式存在之情況下，該化合物係意欲涵蓋所有互變異構形式。某些化合物係使用包含變數(例如R10 、W1 、A、L1 、X或Y)之通式被描述本文中。除非另有指明，否則在此種化學式內之各變數係被定義，而與任何其他變數無關，且在式中出現超過一次之任何變數係在每一存在處獨立地被定義。若取代基係被描述為"獨立地選自"一種基團，則各取代基係與他者獨立地經選擇。因此，各取代基可相同於或不同於其他取代基。
在烴基取代基中之碳原子數可藉由字首"Cx －Cy "指示，其中x為在取代基中之最低，而y為最高碳原子數。因此，例如"C1 －C6 烷基"係指含有1至6個碳原子之烷基取代基。進一步說明，C3 －C6 環烷基係意謂含有3至6個碳環原子之飽和烴基環。經連接至多成份取代基之字首，僅應用於緊接跟隨在該字首後之第一種成份。茲說明之，"烷基芳基"一詞係含有兩種成份：烷基與芳基。因此，例如C1 －C6 烷基芳基係指C1 －C6 烷基，經過芳基附加至母分子部份基團。同樣地，烷基C6 －C10 芳基係指烷基，經過C6 －C10 芳基附加至母分子部份基團。類似地，在鹵烷氧基烷基上之字首"鹵基"表示烷氧基成份係被一或多個鹵素基團取代，而在烷氧基鹵烷基上之字首"鹵基"表示烷基成份係被一或多個鹵素基團取代。
當使用字詞以描述所描繪化學結構之兩種其他構件間之連結構件時，該連結構件之最左邊所描述成份係為被結合至所描繪結構中之左邊構件之成份。茲說明之，若化學結構為X－L－Y，且L係被描述為甲基芳基乙基，則此化學係為X－甲基－芳基－乙基－Y。
若在所描繪結構中之連結構件為一個鍵結，則在所描繪結構中之左邊構件係直接結合至所描繪結構中之右邊構件。例如，若化學結構係被描繪為X－L－Y，且L係經選擇為一個鍵結，則該化學結構係為X－Y。關於另一項實例，若化學部份基團係被描繪為－L－X，且L係經選擇為一個鍵結，則化學部份基團係為－X。關於又再另一項實例，若化學結構係被描繪為X－L1 －L2 －Y、X－L1 －L2 －L3 －Y或X－L1 －L2 －… －LN －Y，且L1 、L2 、L3 ...LN 係經選擇為一個鍵結，則化學結構係為X－Y。
當使用化學式以描述取代基時，於該化學式之右(或左)側上之虛線係指示具有自由價鍵之取代基部份。
若取代基被描述為"經取代"，則一個非氫基團係在取代基之碳、氮或氧上之一或多個氫基團之位置上。因此，例如，經取代之烷基取代基係為烷基取代基，其中至少一個非氫基團係在烷基取代基上之氫基之位置。茲說明之，單氟烷基為被一個氟基取代之烷基，而二氟烷基為被兩個氟基取代之烷基。應明瞭的是，若在取代基上有兩個或多個取代，則各非氫基團可為相同或不同，除非另有述及。
若取代基包含至少一個結合至一或多個氫原子之碳、氮或氧原子，則該取代基係為"可取代"。
若取代基被描述為"視情況經取代"，則取代基可為無論是經取代或未經取代。若取代基被描述為視情況被至高特定數目之非氫基團取代，則該取代基可為無論是未經取代，或被至高該特定數目之非氫基團，或被至高達該取代基上可取代位置之最高數目取代，看那一個較少。因此，例如，若取代基被描述為雜芳基，視情況被至高三個非氫基團取代，則具有低於三個可取代位置之任何雜芳基，係視情況被至高只有與該雜芳基所具有可取代位置一樣多之非氫基團取代。茲說明之，四唑基(其僅具有一個可取代位置)係視情況被至高一個非氫基團取代。茲進一步說明之，若胺基氮被描述為視情況被至高兩個非氫基團取代，則一級胺基氮係視情況被至高兩個非氫基團取代，然而二級胺基氮係視情況被至高只有一個非氫基團取代。
"烯基"一詞(單獨或併用另外之術語)係意謂直鏈或分枝鏈烴基取代基，含有一或多個雙鍵，且典型上為2至20個碳原子，更典型上為2至8個碳原子，而又更典型上為2至6個碳原子。各碳－碳雙鍵可具有無論是順式或反式幾何形狀在烯基部份基團內，相對於雙鍵碳上所取代之基團。此種取代基之非限制性實例包括乙烯基、2－丙烯基、3－丙烯基、1,4－戊二烯基、1,4－丁二烯基、1－丁烯基、2－丁烯基及3－丁烯基。
"次烯基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指二價不飽和烴基，其可為線性或分枝狀，且其具有至少一個碳－碳雙鍵。次烯基典型上含有2至20個碳原子，更典型上為2至8個碳原子，而又更典型上為2至6個碳原子。次烯基之非限制性實例包括－C(H)＝C(H)－、－C(H)＝C(H)－CH2 －、－C(H)＝C(H)－CH2 －CH2 －、－CH2 －C(H)＝C(H)－CH2 －、－C(H)＝C(H)－CH(CH3 )－及－CH2 －C(H)＝C(H)－CH(CH2 CH3 )－。
"烷氧基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指烷基，經過氧基部份基團附加至母分子部份基團(意即－O－烷基)。此種取代基之非限制性實例包括甲氧基(－O－CH3 )、乙氧基、正－丙氧基、異丙氧基、正－丁氧基、異丁氧基、第二－丁氧基及第三－丁氧基。
"烷氧烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指烷氧基，經過次烷基附加至母分子部份基團。烷氧烷基之非限制性實例包括第三－丁氧基甲基、2－乙氧基乙基、2－甲氧基乙基及甲氧基甲基。
"烷氧羰基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指烷氧基，經過羰基附加至母分子部份基團(意即－C(O)－O－烷基)。烷氧羰基之代表性實例包括但不限於甲氧羰基、乙氧羰基()及第三－丁氧羰基。
"烷氧羰基胺基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指N(RA RB )－，其中RA 為烷基－O－C(O)－，且RB 為烷基－O－C(O)－或氫。RA 與RB 可為相同或不同。
"烷氧羰基胺基烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指N(RA RB )－次烷基－，其中RA 為烷基－O－C(O)－，且RB 為烷基－O－C(O)－或氫。RA 與RB 可為相同或不同。
"烷氧羰基烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指烷氧羰基，經過次烷基附加至母分子部份基團。烷氧羰基烷基之代表性實例包括但不限於2－甲氧基－2－酮基乙基、2－乙氧基－2－酮基乙基、3－甲氧基－3－酮基丙基、3－乙氧基－3－酮基丙基、4－乙氧基－2－(乙氧羰基)－4－酮基丁基、5－甲氧基－5－酮基戊基及6－甲氧基－6－氧己基。
"烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係意謂直鏈或分枝鏈飽和烴基取代基，典型上含有1至20個碳原子，更典型上為1至8個碳原子，而又更典型上為1至6個碳原子。此種取代基之非限制性實例包括甲基、乙基、正－丙基、異丙基、正－丁基、異丁基、第二－丁基、第三－丁基、戊基、異戊基、己基及辛基。
"烷胺基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指－NRA RB ，其中RA 為烷基且RB 為氫或烷基。RA 與RB 可為相同或不同。例如，C1 －C6 烷胺基係指－NRA RB ，其中RA 為C1 －C6 烷基，且RB 為氫或C1 －C6 烷基。
"烷胺基烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指N(RA RB )－次烷基－，其中RA 為烷基，且RB 為氫或烷基。RA 與RB 可為相同或不同。因此C1 －C6 烷胺基C1 －C6 烷基係指N(RA RB )－C1 －C6 次烷基－，其中RA 為C1 －C6 烷基，且RB 為氫或C1 －C6 烷基。
"烷羰基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指烷基，經過羰基附加至母分子部份基團(意即－C(O)－烷基)。烷羰基之代表性實例包括但不限於乙醯基、乙基羰基()、1－酮基丙基、2,2－二甲基－1－酮基丙基、1－酮基丁基及1－酮基戊基。
"烷羰基烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指烷羰基，經過次烷基附加至母分子部份基團。烷羰基烷基之代表性實例包括但不限於2－酮基丙基、3,3－二甲基－2－酮基丙基、3－酮基丁基及3－酮基戊基。
"烷羰基氧基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指烷羰基，經過氧基部份基團附加至母分子部份基團。烷羰基氧基之代表性實例包括但不限於乙醯氧基、乙基羰基氧基及第三－丁基羰基氧基。
"烷羰基氧基烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指烷羰基氧基，經過次烷基部份基團附加至母分子部份基團。烷羰基氧基烷基之代表性實例包括但不限於2－(乙醯氧基)乙基、3－(乙醯氧基)丙基及3－(丙醯氧基)丙基。
"次烷基"或"伸烷基"術語(單獨或併用另外之術語)表示衍生自直鏈或分枝狀飽和烴基鏈之二價基團，典型上含有1至20個碳原子，更典型上為1至8個碳原子，而又更典型上為1至6個碳原子。次烷基之代表性實例包括但不限於－CH2 －、－CH2 CH2 －、－CH2 CH2 CH2 －、－CH2 CH2 CH2 CH2 －及－CH2 CH(CH3 )CH2 －。
"炔基"一詞(單獨或併用另外之術語)係意謂直鏈或分枝鏈烴基取代基，含有一或多個參鍵，且典型上為2至20個碳原子，更典型上為2至8個碳原子，而又更典型上為2至6個碳原子。此種取代基之非限制性實例包括乙炔基、1－丙炔基、2－丙炔基、3－丙炔基、癸炔基、1－丁炔基、2－丁炔基及3－丁炔基。
"次炔基"術語(單獨或併用另外之術語)係指二價不飽和烴基，其可為線性或分枝狀，且其具有至少一個碳－碳參鍵。代表性次炔基，舉例言之，係包括－C≡C－、－C≡C－CH2 －、－C≡C－CH2 －CH2 －、－CH2 －C≡C－CH2 －、－C≡C－CH(CH3 )－及－CH2 －C≡C－CH(CH2 CH3 )－。
"胺基"一詞(單獨或併用另外之術語)係意謂－NH2 。"單取代胺基"一詞(單獨或併用另外之術語)係意謂胺基取代基，其中氫基團之一係被非氫取代基置換。"二取代胺基"一詞(單獨或併用另外之術語)係意謂胺基取代基，其中兩個氫原子係被可為相同或不同之非氫取代基置換。
"胺基羰基"一詞(單獨或併用另外之術語)係意謂－C(O)－NH2 ，其亦可被描繪為：
"胺基烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係意謂－次烷基－NH2 。
"胺基烷羰基"一詞(單獨或併用另外之術語)係意謂－C(O)－次烷基－NH2 。例如，"胺基甲基羰基"可被描繪為：
"胺基磺醯基"一詞(單獨或併用另外之術語)係意謂－S(O)2 －NH2 ，其亦可被描繪為：
"芳基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指含有6至14個碳環原子之芳族碳環基。芳基之非限制性實例包括苯基、萘基、蒽基及茚基。芳基可經過基團之任何可取代碳原子連接至母分子部份基團。
"芳烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指芳基，經過次烷基附加至母分子部份基團。經取代/未經取代芳烷基之代表性實例包括但不限於苄基、4－(苄氧基)苄基、4－甲氧基苄基、4－羥苄基、3－(1,3－苯并二氧伍圜烯－5－基)－2－甲基丙基、3－(苯氧基)苄基、3－(1,3－苯并二氧伍圜烯－5－基)丙基、2－苯基乙基、3－苯基丙基、2－萘基甲基、3,5－二－第三－丁基－2－羥苄基、3－甲氧基苄基、3,4－二甲氧基苄基、4－(二甲胺基)苄基、4－[3－(二甲胺基)丙氧基]苄基、(6－甲氧基－2－萘基)甲基及2－萘－2－基乙基。
"芳烷基羰基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指芳烷基，經過羰基附加至母分子部份基團(意即芳烷基－C(O)－)。芳烷基羰基之代表性實例包括但不限於2－萘基乙醯基與苯乙醯基。
"芳基烷氧基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指芳烷基，經過氧基部份基團附加至母分子部份基團(意即芳烷基－O－)。芳基烷氧基之代表性實例包括但不限於2－苯基乙氧基、3－萘－2－基丙氧基及5－苯基戊氧基。
"芳基烷氧烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指芳基烷氧基，經過次烷基附加至母分子部份基團。芳基烷氧烷基之代表性實例包括但不限於苄氧基甲基、2－(苄氧基)乙基及(2－苯基乙氧基)甲基。
"芳基烷氧羰基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指芳基烷氧基，經過羰基附加至母分子部份基團。芳基烷氧羰基之代表性實例包括但不限於苄氧羰基與萘－2－基甲氧羰基。
"芳基羰基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指芳基，經過羰基附加至母分子部份基團。芳基羰基之代表性實例包括但不限於苯甲醯基與萘甲醯基。
"芳氧基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指芳基，經過氧基部份基團附加至母分子部份基團。經取代/未經取代芳氧基之代表性實例包括但不限於苯氧基、萘氧基、3－溴基苯氧基、4－氯苯氧基、4－甲基苯氧基及3,5－二甲氧基苯氧基。
"芳氧基烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指芳氧基，經過次烷基附加至母分子部份基團。芳氧基烷基之代表性實例包括但不限於2－苯氧基乙基、3－萘－2－基氧基丙基及苯氧基甲基。
"芳氧基羰基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指芳氧基，經過羰基附加至母分子部份基團。
"芳基硫基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指芳基，經過硫原子附加至母分子部份基團(意即芳基－S－)。芳基硫基之代表性實例包括但不限於苯硫基、萘－1－基硫基及萘－2－基硫基。
"芳基硫基烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指芳基－S－次烷基－。芳基硫基烷基之代表性實例包括但不限於(苯硫基)甲基、2－(苯硫基)乙基及3－(苯硫基)丙基。
"芳基硫代烷氧基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指芳基硫基烷基，經過氧基附加至母分子部份基團。
"芳基硫代烷氧基烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指芳基硫代烷氧基，經過次烷基附加至母分子部份基團。
"碳環"或"碳環族"或"碳環基"術語(單獨或併用另外之術語)係指飽和(例如"環烷基")、部份飽和(例如"環烯基"或"環炔基")或完全不飽和(例如"芳基")環系統，含有零個雜原子環原子，且典型上為3至18個碳環原子。"環原子"或"環員"係為經結合在一起以形成環狀取代基之一或多個環之原子。碳環基可為但不限於單環，或兩個或多個稠合環，或經橋接或螺環。碳環基可含有3至14個環員(意即C3 －C14 碳環基，譬如C3 －C14 環烷基)，3至10個環員(意即C3 －C10 碳環基，譬如C3 －C10 環烷基)，3至8個環員(意即C3 －C8 碳環基，譬如C3 －C8 環烷基)，3至6個環員(意即C3 －C6 碳環基，譬如C3 －C6 環烷基)，4至10個環員(意即C4 －C10 碳環基，譬如C4 －C10 環烷基與C4 －C10 環烯基)，4至8個環員(意即C4 －C8 碳環基，譬如C4 －C8 環烷基與C4 －C8 環烯基)，或5至7個環員(意即C5 －C7 碳環基，譬如C5 －C7 環烷基、C5 －C7 環烯基及苯基)。經取代之碳環基可具有無論是順式或反式幾何形狀。碳環基之代表性實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環戊烯基、環戊二烯基、環己二烯基、金鋼烷基、十氫－萘基、八氫－茚基、環己烯基、苯基、萘基、茀基、氫茚基、1,2,3,4－四氫－萘基、茚基、異茚基、雙環癸基、蒽基、菲、苯并環烷基(亦稱為"萉基")、十氫萘基及正苹基。碳環基可經過基團之任何可取代碳原子連接至母分子部份基團。
"碳環基烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指碳環基，經過次烷基附加至母分子部份基團。例如，C3 －C10 碳環基C1 －C6 烷基係指C3 －C10 碳環基，經過C1 －C6 次烷基附加至母分子部份基團。同樣地，C5 －C7 碳環基C1 －C6 烷基係指C5 －C7 碳環基，經過C1 －C6 次烷基附加至母分子部份基團。
"碳環基烷氧基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指碳環基烷基，經過氧基附加至母分子部份基團(意即碳環基－次烷基－O－)。例如C3 －C10 碳環基C1 －C6 烷氧基係指C3 －C10 碳環基C1 －C6 烷基，經過氧基附加至母分子部份基團。同樣地，C5 －C7 碳環基C1 －C6 烷氧基係指C5 －C7 碳環基C1 －C6 烷基，經過氧基附加至母分子部份基團。
"碳環基烷氧烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指碳環基烷氧基，經過次烷基附加至母分子部份基團(意即碳環基－次烷基－O－次烷基－)。例如，C3 －C10 碳環基C1 －C6 烷氧基C1 －C6 烷基係指C3 －C10 碳環基C1 －C6 烷氧基，經過C1 －C6 次烷基附加至母分子部份基團。
"碳環基烷氧羰基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指碳環基烷氧基，經過羰基附加至母分子部份基團(意即－C(O)－O－次烷基－碳環基)。例如，C3 －C10 碳環基C1 －C6 烷氧羰基係指C3 －C10 碳環基C1 －C6 烷氧基，經過羰基附加至母分子部份基團。作為非限制性實例，"苯基乙氧羰基"可被描繪為：
"碳環基烷羰基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指碳環基烷基，經過羰基附加至母分子部份基團(意即－C(O)－次烷基－碳環基)。例如，"苯基乙基羰基"可被描繪為：
"碳環基羰基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指碳環基，經過羰基附加至母分子部份基團(意即碳環基－C(O)－)。例如，"苯基羰基"可被描繪為：
"碳環基氧基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指碳環基，經過氧基部份基團附加至母分子部份基團(意即碳環基－O－)。
"碳環基氧基烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指碳環基氧基，經過次烷基附加至母分子部份基團(意即碳環基－O－次烷基－)。
"碳環基氧基羰基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指碳環基氧基，經過羰基附加至母分子部份基團(意即－C(O)－O－碳環基)。例如，"苯基氧基羰基"可被描繪為：
"碳環基硫基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指碳環基，經過硫原子附加至母分子部份基團(意即碳環基－S－)。
"碳環基硫代烷氧基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指碳環基－次烷基－S－。
"碳環基硫代烷氧基烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指碳環基－次烷基－S－次烷基－。
"碳環基硫基烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指碳環基硫基，經過次烷基附加至母分子部份基團(意即碳環基－S－次烷基－)。
"碳環基碳環基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指碳環基，經過另一個碳環基附加至母分子部份基團(意即碳環基－碳環基－)。例如，C3 －C10 碳環基C5 －C7 碳環基係指C3 －C10 碳環基，經過C5 －C7 碳環基附加至母分子部份基團(意即C3 －C10 碳環基－C5 －C7 碳環基－)。
"碳環基碳環基烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指碳環基碳環基，經過次烷基附加至母分子部份基團。
"碳環基烷氧基碳環基烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指碳環基－次烷基－O－碳環基－次烷基－。例如，C3 －C10 碳環基C1 －C6 烷氧基C5 －C7 碳環基C3 －C4 烷基係指C3 －C10 碳環基－C1 －C6 次烷基－O－C5 －C7 碳環基－C3 －C4 次烷基－。
"(碳環基烷基)碳環基烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指碳環基－次烷基－碳環基－次烷基－。例如，C3 －C10 碳環基C1 －C6 烷基C5 －C7 碳環基C3 －C4 烷基係指C3 －C10 碳環基－C1 －C6 次烷基－C5 －C7 碳環基－C3 －C4 次烷基－。
"碳環基烷氧基雜環烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指碳環基－次烷基－O－雜環基－次烷基－。
"碳環基羰基雜環烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指碳環基－C(O)－雜環基－次烷基－。
"碳環基雜環烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指碳環基－雜環基－次烷基－。
"碳環基羰基碳環基烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指碳環基－C(O)－碳環基－次烷基－。例如，C3 －C10 碳環基羰基C4 －C8 碳環基C1 －C6 烷基係指C3 －C10 碳環基－C(O)－C4 －C8 碳環基－C1 －C6 次烷基－。
"(碳環基烷基)雜環烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指碳環基－次烷基－雜環基－次烷基。
"羰基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指－C(O)－，其亦可被描繪為：
"羧基"一詞(單獨或併用另外之術語)係意謂－C(O)－OH，其亦可被描繪為：
"羧基烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指羧基，經過次烷基附加至母分子部份基團。羧基烷基之代表性實例包括但不限於羧甲基、2－羧乙基及3－羧基丙基。
"環狀胺基"一詞(單獨或併用另外之術語)係意謂雜環基部份基團，包含至少一個氮環原子，其中其餘環原子為碳，且視情況為氮或硫。此種部份基團之非限制性實例包括六氫吡啶基、六氫吡基及噻基團。
"環烯基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指非芳族部份不飽和碳環基取代基，具有零個雜原子環員，且典型上為4至18個碳環成員。環烯基基團之代表性實例包括但不限於環丁烯基、環戊烯基、環己烯基及八氫萘基。
"環烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指飽和碳環基，含有零個雜原子環員，且典型上為3至18個碳環成員。環烷基之非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、十氫萘基及正苹基。
"環烷基羰基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指環烷基，經過羰基附加至母分子部份基團。
"氰基"一詞(單獨或併用另外之術語)係意謂－CN，其亦可被描繪為。
"二烷胺基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指－NRA RB ，其中RA 與RB 係獨立選自烷基。
"二烷胺基羰基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指二烷胺基，經過羰基附加至母分子部份基團(意即N(RA RB )－C(O)－，其中RA 與RB 係獨立選自烷基)。
"甲醯基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指－C(O)H基團。
"鹵素"或"鹵基"術語(單獨或併用另外之術語)係意謂氟基團(其可被描述為－F)、氯基團(其可被描述為－Cl)、溴基團(其可被描述為－Br)或碘基團(其可被描述為－I)。
"鹵基"字首係表示字首所連接之取代基係被一或多個獨立選擇之鹵素基團取代。例如，"鹵烷基"(單獨或併用另外之術語)係意謂烷基取代基，其中至少一個氫基係被鹵素基團置換。鹵烷基之非限制性實例包括氯基甲基、1－溴基乙基、氟基甲基、二氟甲基、三氟甲基及1,1,1－三氟乙基。進一步說明，"鹵烷氧基"(單獨或併用另外之術語)係意謂烷氧基取代基，其中至少一個氫基係被鹵素基團置換。鹵烷氧基取代基之非限制性實例包括氯基甲氧基、1－溴基乙氧基、氟基甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基(亦稱為"全氟甲氧基")及1,1,1,－三氟乙氧基。應明瞭的是，若取代基被一個以上之鹵素基團取代，則此等鹵素基團可為相同或不同(除非另有述及)。
字首"全鹵"係表示該字首所連接取代基上之每個氫基係被獨立經選擇之鹵素基團置換，意即取代基上之各氫基係被鹵素基團置換。若所有鹵素基團均為相同，則字首典型上將確認該鹵素基團。因此，例如，"全氟"一詞係意謂字首所連接取代基上之每個氫基係被氟基團取代。茲說明之，"全氟烷基"一詞係意謂烷基取代基，其中氟基團係在各氫基之位置上。全氟烷基取代基之非限制性實例包括三氟甲基(－CF3 )、全氟異丙基、全氟丁基、全氟癸基及全氟十二基。茲進一步說明之，"全氟烷氧基"一詞係意謂烷氧基取代基，其中各氫基係被氟基團置換。全氟烷氧基取代基之非限制性實例包括三氟甲氧基(－O－CF3 )、全氟異丙氧基、全氟丁氧基、全氟癸氧基及全氟十二氧基。
"雜環"或"雜環并"或"雜環基"術語(單獨或併用另外之術語)係指飽和(例如"雜環烷基")、部份不飽和(例如"雜環烯基"或"雜環炔基")或完全不飽和(例如"雜芳基")環系統，典型上含有3至18個環原子，其中至少一個環原子為雜原子(意即氮、氧或硫)，其中其餘環原子係獨立選自包括碳、氮、氧及硫。雜環基可經由此基團中之任何可取代碳或氮原子，被連結至母分子部份基團，其條件是會造成安定分子。
雜環基可為但不限於單環，其典型上含有3至14個環原子(意即M3 －M14 雜環基)，3至8個環原子(意即M3 －M8 雜環基)，3至6個環原子(意即M3 －M6 雜環基)，或5至6個環原子(意即M5 －M6 雜環基)。單環雜環基之非限制性實例包括呋喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、吡咯基、異吡咯基、二氫吡咯基、四氫吡咯基、咪唑基、異咪唑基、二氫咪唑基、四氫咪唑基、吡唑基、二氫吡唑基、四氫吡唑基、三唑基、四唑基、二硫伍圜基、氧硫伍圜基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻唑啉基、異噻唑啉基、噻唑啶基、異噻唑啶基、硫二唑基、噻唑基、二唑基(包括1,2,3－二唑基、1,2,4－二唑基(亦稱為"偶氮肟基")、1,2,5－二唑基(亦稱為"呋呫基")及1,3,4－二唑基)、三唑基(包括1,2,3,4－三唑基與1,2,3,5－三唑基)、二唑基(包括1,2,3－二唑基、1,2,4－二唑基、1,3,2－二唑基及1,3,4－二唑基)、氧硫伍圜基、哌喃基(包括1,2－哌喃基與1,4－哌喃基)、二氫哌喃基、吡啶基、六氫吡啶基、二基(包括嗒基(亦稱為"1,2－二基")、嘧啶基(亦稱為"1,3－二基")及吡基(亦稱為"1,4－二基"))、六氫吡基、三基(包括對稱－三基(亦稱為"1,3,5－三基")、不對稱－三基(亦稱為1,2,4－三基)及毗－三基(亦稱為"1,2,3－三基)、基(包括1,2,3－基、1,3,2－基、1,3,6－基(亦稱為"戊唑基")、1,2,6－基及1,4－基)、異基(包括鄰－異基與對－異基)、四氫唑基、異四氫唑基、噻基(包括1,2,5－噻基或1,2,6－噻基)、二基(包括1,4,2－二基與1,3,5,2－二基)、嗎福啉基、一氮七圜烯基、氧七圜烯基、硫七圜烯基及二氮七圜烯基。
雜環基亦可包括但不限於兩個或多個環稠合在一起，例如啶基(包括[1,8]啶基與[1,6]啶基)、噻唑嘧啶基、噻吩并嘧啶基、嘧啶并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、吲基、吡啉啶基、哌喃并吡咯基、4H－喹基、嘌呤基、吡啶并吡啶基(包括吡啶并[3,4－b]－吡啶基、吡啶并[3,2－b]－吡啶基及吡啶并[4,3－b]－吡啶基)、吡啶并嘧啶及喋啶基。稠合環雜環基之其他非限制性實例包括苯并稠合雜環基，譬如吲哚基、異吲哚基、吲哚烯基(亦稱為"假吲哚基")、異吲唑基(亦稱為"苯并吡唑基")、苯并基(包括喹啉基(亦稱為"1－苯并基")與異喹啉基(亦稱為"2－苯并基"))、呔基、喹喏啉基、苯并二基(包括啈啉基(亦稱為"1,2－苯并二基")與喹唑啉基(亦稱為"1,3－苯并二基"))、苯并哌喃基(包括"烯基"與"異烯基")、苯并硫代哌喃基(亦稱為"硫烯基")、苯并唑基、吲哚基(亦稱為"苯并異唑基")、苯甲醯亞胺基、苯并二氧伍圜烯基、苯并二氧陸圜基、苯并二唑基、苯并呋喃基(亦稱為"香豆酮基")、異苯并呋喃基、苯并噻吩基(亦稱為"苯并硫苯基"、"硫環烷基"及"苯并硫代呋喃基")、異苯并噻吩基(亦稱為"異苯并苯硫基"、"異硫萘基"及"異苯并硫代呋喃基")、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并基(包括1,3,2－苯并基、1,4,2－苯并基、2,3,1－苯并基及3,1,4－苯并基)、苯并異基(包括1,2－苯并異基與1,4－苯并異基)、四氫異喹啉基、咔唑基、基及吖啶基。
"兩個稠合環"雜環基一詞(單獨或併用另外之術語)係意謂含有兩個稠合環之飽和、部份飽和或芳族雜環基。兩個稠合環雜環基之非限制性實例包括啶基(包括[1,8]啶基與[1,6]啶基)、噻唑嘧啶基、噻吩并嘧啶基、嘧啶并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、吲基、吡啉啶基、哌喃并吡咯基、4H－喹基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、喋啶基、吲哚基、異吲哚基、吲哚烯基、異吲唑基、苯并基、呔基、喹喏啉基、喹唑啉基、苯并二基、苯并哌喃基、苯并硫代哌喃基、苯并唑基、吲哚基、苯甲醯亞胺、苯并二氧伍圜烯基、苯并二氧陸圜基、苯并二唑、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并基、苯并異基及四氫異喹啉基。
雜環基可包含一或多個硫原子作為環員；而在一些情況中，硫原子係被氧化成SO或SO2 。在雜環基中之氮雜原子可以或可以不被四級化，且可以或可以不被氧化成N－氧化物。此外，氮雜原子可以或可以不經N－保護。
當於本文中使用時，在雜環基部份基團中之環原子數，可藉由字首"Mx －My "確認，其中x為在雜環基部份基團中環原子之最低值，而y為最高數目。
"雜環烷氧基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜環烷基，經過氧基附加至母分子部份基團。
"雜環烷氧基烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜環烷氧基，經過次烷基附加至母分子部份基團(意即雜環基－次烷基－O－次烷基－)。
"雜環烷氧基羰基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜環烷氧基，經過羰基附加至母分子部份基團(意即雜環基－次烷基－O－C(O)－)。
"雜環烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜環基，經過次烷基附加至母分子部份基團(例如雜環基C1 －C6 烷基)。
"雜環烷基羰基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜環烷基，經過羰基附加至母分子部份基團(意即－C(O)－次烷基－雜環基)。
"雜環羰基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜環基，經過羰基附加至母分子部份基團(意即－C(O)－雜環基)。
"雜環基氧基"或"(雜環基)氧基"術語(單獨或併用另外之術語)係指雜環基，經過氧基部份基團附加至母分子部份基團。
"(雜環基)氧基烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜環基氧基，經過次烷基附加至母分子部份基團(意即雜環基－O－次烷基－)。
"(雜環基)氧基羰基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指(雜環基)氧基，經過羰基附加至母分子部份基團(意即雜環基－O－C(O)－)。
"雜環硫基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜環基，經過－S－附加至母分子部份基團。
"雜環基硫代烷氧基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜環基－次烷基－S－。
"雜環基硫代烷氧基烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜環基－次烷基－S－次烷基－。
"雜環基硫基烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜環硫基，經過次烷基附加至母分子部份基團(意即雜環基－S－次烷基－)。
"雜環基碳環基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜環基，經過碳環基附加至母分子部份基團(意即雜環基－碳環基－)。
"雜環基碳環基烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜環基碳環基，經過次烷基附加至母分子部份基團(意即雜環基－碳環基－次烷基－)。
"(雜環基)烷氧基碳環基烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜環基－次烷基－O－碳環基－次烷基－。
"(雜環基)羰基碳環基烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜環基－C(O)－碳環基－次烷基－。
"(雜環基)雜環烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜環基－雜環基－次烷基－。
"(雜環基)烷氧基雜環烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜環基－次烷基－O－雜環基－次烷基－。
"(雜環基)羰基雜環烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜環基－C(O)－雜環基－次烷基－。
"(雜環烷基)碳環基烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜環基－次烷基－碳環基－次烷基－。
"(雜環烷基)雜環烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜環基－次烷基－雜環基－次烷基－。因此，例如，(M3 －M10 雜環基C1 －C6 烷基)M5 －M6 雜環基C1 －C3 烷基係意謂M3 －M10 雜環基－C1 －C6 次烷基－M5 －M6 雜環基－C1 －C3 次烷基－。
"雜芳基"一詞(單獨或併用另外之術語)係意謂芳族雜環基，典型上含有5至18個環原子。雜芳基可為單環或兩個或多個稠合環。五員雜芳基之非限制性實例包括咪唑基；呋喃基；硫苯基(或噻吩基或硫代呋喃基)；吡唑基；唑基；異唑基；噻唑基；1,2,3－,1,2,4－,1,2,5－及1,3,4－二唑基；及異噻唑基。六員雜芳基之非限制性實例包括吡啶基；吡基；嘧啶基；嗒基；及1,3,5－,1,2,4－及1,2,3－三基。6/5－員稠合環雜芳基之非限制性實例包括苯并硫代呋喃基、異苯并硫代呋喃基、苯并異唑基、苯并唑基、嘌呤基及苯甲醯亞胺。6/6－員稠合環雜芳基之非限制性實例包括喹啉基；異喹啉基；及苯并基(包括啈啉基與喹唑啉基)。
"雜芳基烷氧基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜芳烷基，經過氧基附加至母分子部份基團(意即雜芳基－次烷基－O－)。雜芳基烷氧基之代表性實例包括但不限於2－吡啶－3－基乙氧基、1,3－噻唑－5－基甲氧基、3－喹啉－3－基丙氧基及5－吡啶－4－基戊氧基。
"雜芳基烷氧烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜芳基烷氧基，經過次烷基附加至母分子部份基團(意即雜芳基－次烷基－O－次烷基－)。雜芳基烷氧烷基之代表性實例包括但不限於(2－吡啶－3－基乙氧基)甲基、(3－喹啉－3－基丙氧基)甲基、(1,3－噻唑－5－基甲氧基)甲基及2－(5－吡啶－4－基戊氧基)乙基。
"雜芳基烷氧羰基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜芳基烷氧基，經過羰基附加至母分子部份基團(意即雜芳基－次烷基－O－C(O)－)。雜芳基烷氧羰基之代表性實例包括但不限於(2－吡啶－3－基乙氧基)羰基、(3－喹啉－3－基丙氧基)羰基、2－(1,3－噻唑－5－基甲氧基)羰基及(5－吡啶－4－基戊氧基)羰基。
"雜芳烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜芳基，經過次烷基附加至母分子部份基團。雜芳烷基之代表性實例包括但不限於3－喹啉基甲基、3－吡啶基甲基、4－吡啶基甲基、1H－咪唑－4－基甲基、1H－吡咯－2－基甲基、吡啶－3－基甲基及2－嘧啶－2－基丙基。
"雜芳烷基羰基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜芳烷基，經過羰基附加至母分子部份基團(意即雜芳基－次烷基－C(O)－)。
"雜芳基羰基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜芳基，經過羰基附加至母分子部份基團。雜芳基羰基之代表性實例包括但不限於吡啶－3－基羰基、(1,3－噻唑－5－基)羰基及喹啉－3－基羰基。
"雜芳基氧基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜芳基，經過氧基部份基團附加至母分子部份基團。雜芳基氧基之代表性實例包括但不限於吡啶－3－基氧基與喹啉－3－基氧基。
"雜芳基氧基烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜芳基氧基，經過次烷基附加至母分子部份基團(意即雜芳基－O－次烷基－)。
"雜芳基氧基羰基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜芳基氧基，經過羰基附加至母分子部份基團(意即雜芳基－O－C(O)－)。
"雜芳基硫基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜芳基，經過－S－附加至母分子部份基團。
"雜芳基硫代烷氧基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜芳基－次烷基－S－。
"雜芳基硫代烷氧基烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜芳基－次烷基－S－次烷基－。
"雜芳基硫基烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指雜芳基硫基，經過次烷基附加至母分子部份基團(意即雜芳基－S－次烷基－)。
"氫"一詞(單獨或併用另外之術語)係指氫基，且可被描述為－H。
"羥基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指－OH。
"羥烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指烷基取代基，其中一或多個氫基團係被－OH置換。羥烷基之代表性實例包括但不限於羥甲基、2－羥乙基、3－羥丙基及2－乙基－4－羥庚基。
"酮基"一詞(單獨或併用另外之術語)係意謂酮基，且可被描述為＝O。
"亞胺基烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指式之基團，其中H可視情況被烷基或羥基取代，於此種情況中，取代基係個別為烷基亞胺基烷基或羥亞胺基烷基。
"硝基"一詞(單獨或併用另外之術語)係意謂－NO2 。
"酮基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指＝O部份基團(意即)。
"氧基"一詞(單獨或併用另外之術語)係意謂－O－。
"炔丙基"一詞(單獨或併用另外之術語)係意謂單價基團，被描述為：－CH2 －CH≡CH。
"磺醯基"一詞(單獨或併用另外之術語)係意謂－S(O)2 －，其亦可被描述為：
"亞磺醯基"一詞(單獨或併用另外之術語)係意謂－S(O)－，其亦可被描述為：
"硫基"或"噻"術語(單獨或併用另外之術語)係意謂－S－。
"硫醇"、"巰基"或"氫硫基"術語(單獨或併用另外之術語)係意謂氫硫基取代基(意即－SH)。因此，例如，硫醇烷基係意謂烷基取代基，其中一或多個氫基團係被－SH置換，而烷硫基係意謂烷基－S－。
"硫代烷氧基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指烷基，經過－S－附加至母分子部份基團。硫代烷氧基之代表性實例包括但不限於甲硫基、乙硫基及丁基硫基。
"硫代烷氧基烷基"一詞(單獨或併用另外之術語)係指硫代烷氧基，經過次烷基附加至母分子部份基團(意即烷基－S－次烷基－)。
"硫代羰基"一詞(單獨或併用另外之術語)係意謂羰基，其中氧原子已被硫置換。此種取代基可被描述為－C(S)－，且亦可被描繪為：
"藥學上可接受"一詞係以形容詞方式使用，意謂被修飾之名詞適合作為醫藥產物或作為醫藥產物之一部份使用。
"治療上有效量"一詞，係指各活性物質之總量，其足以顯示有意義之病患利益，例如降低病毒負載。
"前體藥物"一詞係指本發明化合物之衍生物，其具有化學上或代謝上可分裂之基團，且藉由溶劑分解或在生理學條件下變成本發明化合物，其在活體內係為醫藥活性。化合物之前體藥物可經由化合物官能基(譬如胺基、羥基或羧基)之反應，以習用方式形成。前體藥物衍生物形式經常在哺乳動物生物體中提供溶解度、組織相容性或延遲釋出之利益(參閱Bungard,H.,前體藥物之設計 ,第7－9,21－24頁,Elsevier,Amsterdam 1985)。前體藥物包括此項技藝之執行者所習知之酸衍生物，例如經由母體酸性化合物與適當醇之反應所製成之酯類，或經由母體酸化合物與適當胺之反應所製成之醯胺類。前體藥物之實例包括但不限於本發明化合物內之醇或胺官能基之醋酸酯、甲酸酯、苯甲酸酯或其他醯基化衍生物。
"溶劑合物"一詞係指本發明化合物與一或多個無論是有機或無機之溶劑分子之物理締合作用。此物理締合作用經常包括氫鍵。在某些情況中，溶劑合物係能夠隔離，例如當一或多個溶劑分子被併入結晶性固體之晶格中時。"溶劑合物"涵蓋溶液相與可單離溶劑合物兩者。舉例之溶劑合物包括但不限於水合物、乙醇化物及甲醇化物。
"對掌性"一詞係指未具有對稱平面，且因此不可重疊在其鏡像上之分子。對掌性分子可以兩種形式存在，一種右手式與一種左手式。
"立體異構物"一詞係指具有其原子以相同順序連接，但具有不同三次元排列之異構物。立體異構物一詞包括例如對掌異構物與非對映異構物。
"順－反異構物"一詞係指在其環繞雙鍵或環之立體化學上有差異之立體異構物。順－反異構物亦被稱為幾何異構物。
"對掌異構物"一詞係指具有鏡像關係之對掌性物質之立體異構物。
"非對映異構物"一詞係指不為對掌異構物或彼此之鏡像之立體異構物。
"外消旋混合物"一詞係指包含對掌性物質之相等部份(＋)與(－)對掌異構物之混合物。即使個別分子係為對掌性，外消旋混合物係為光學上不活性。
"互變異構物"一詞係指可相互轉化之異構物。例如，烯醇類與酮類係為互變異構物，因其係經由以無論是酸或鹼處理而相互轉化。
"位置異構物"一詞係指在特定取代基或基團之位置上有差異之兩種或多種構造異構物之任一種。官能基可被連接在碳骨架上之結構上不相等位置處。例如，被描繪為之[1,3]咪唑，與被描繪為之[1,4]咪唑，係為位置異構物。
"N－保護基"或"經N－保護"術語係指能夠保護胺基以防止不期望反應之基團。常用N－保護基係被描述於Greene與Wuts,化學合成上之保護基 (第3版,John Wiley & Sons,NY(1999))，其係以其全文併入本文供參考。N－保護基之非限制性實例包括醯基，譬如甲醯基、乙醯基、丙醯基、三甲基乙醯基、第三－丁基乙醯基、2－氯基乙醯基、2－溴基乙醯基、三氟乙醯基、三氯乙醯基、鄰苯二甲醯基、鄰－硝基苯氧基乙醯基、苯甲醯基、4－氯基苯甲醯基、4－溴基苯甲醯基或4－硝基苯甲醯基；磺醯基，譬如苯磺醯基或對－甲苯磺醯基；硫基，譬如苯基硫基(苯基－S－)或三苯甲基硫基(三苯甲基－S－)；亞磺醯基，譬如對－甲基苯亞磺醯基(對－甲基苯基－S(O)－)或第三－丁基亞磺醯基(t－Bu－S(O)－)；可形成胺基甲酸酯之基團，譬如苄氧羰基、對－氯苄基氧基羰基、對－甲氧基苄氧羰基、對－硝基苄氧羰基、2－硝基苄基氧基羰基、對－溴基苄氧羰基、3,4－二甲氧基苄氧羰基、3,5－二甲氧基苄氧羰基、2,4－二甲氧基苄氧羰基、4－甲氧基苄氧羰基、2－硝基－4,5－二甲氧基苄氧羰基、3,4,5－三甲氧基苄氧羰基、1－(對－聯苯基)－1－甲基乙氧羰基、二甲基－3,5－二甲氧基苄氧羰基、二苯甲基氧基羰基、第三－丁氧羰基、二異丙基甲氧羰基、異丙氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、烯丙氧基羰基、2,2,2－三氯－乙氧基羰基、苯氧基羰基、4－硝基－苯氧基羰基、茀基－9－甲氧羰基、環戊氧基羰基、金鋼烷基氧基羰基、環己基氧基羰基或苯基硫代羰基；烷基，譬如苄基、對－甲氧基苄基、三苯甲基或苄氧基甲基；對－甲氧苯基；及矽烷基，譬如三甲基矽烷基。較佳N－保護基包括甲醯基、乙醯基、苯甲醯基、三甲基乙醯基、第三－丁基乙醯基、苯磺醯基、苄基、第三－丁氧羰基(Boc)及苄氧羰基(Cbz)。
下列縮寫係被使用於下文所述之一般合成方法與實例中：AcOH＝醋酸atm＝大氣Boc＝N－第三－丁氧羰基(保護基)CDI＝1,1'－羰基二咪唑CH2 Cl2 ＝二氯甲烷CuI＝碘化亞銅[碘化銅(I)]DCE＝1,2－二氯乙烷DEAD＝偶氮二羧酸二乙酯DMA＝N－N－二甲基乙醯胺DMAP＝4－二甲胺基吡啶DMF＝N,N－二甲基甲醯胺DMSO＝二甲亞碸EDCI＝(N－乙基－N'－(3－二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽EMME＝2－乙氧基亞甲基－丙二酸二乙酯Et3 N＝三乙胺醚＝乙醚EtI＝碘化乙烷EtOAc＝醋酸乙酯EtOH＝乙醇Fe＝鐵Fe(AcAc)3 ＝乙醯基丙酮酸鐵(III)Fmoc氯化物＝氯甲酸9－茀基甲酯HOBt＝N－羥基苯并三唑Hunig氏鹼＝N,N－二異丙基乙胺IPA＝異丙醇K2 CO3 ＝碳酸鉀KOH＝氫氧化鉀LDA＝鋰二異丙基胺MeOH＝甲醇MsCl＝氯化甲烷磺醯NaH＝氫化鈉NH2 OH．HCl＝羥胺鹽酸鹽NMP＝1－甲基－2－四氫吡咯酮Mg2 SO4 ＝硫酸鎂Na2 SO4 ＝硫酸鈉NH3 ＝氨NH4 Cl＝氯化銨NH4 OH＝氫氧化銨PG＝保護基，譬如Boc－或Troc－POCl3 ＝氯化磷醯R－MgCl＝Grignard試劑R－I＝烷基碘化物或經取代之烷基碘化物SnCl2 ＝氯化亞錫(氯化錫(II))TFA＝三氟醋酸THF＝四氫呋喃TLC＝薄層層析法三氟甲烷磺酐＝三氟甲烷磺酸酐Troc＝2,2,2－三氯乙氧基羰基－(保護基)
一般合成方法與實例
下述合成方法與圖式係說明可藉其製備本發明化合物之一般方法。起始物質可得自商業來源或使用一般熟諳此項技藝者所習知之方法製備。舉例言之，可使用類似下文所示之合成途徑，以及合成有機化學技藝中已知之合成方法，或如熟諳此藝者所明瞭之其變型。
本發明係意欲涵蓋藉由無論是合成方法或代謝過程所製成之化合物。代謝過程包括發生在人類或動物身體(活體內)中者，或發生在活體外者。
若本文中所述之取代基與本發明之合成方法不能相容，則取代基可以適當保護基保護，其對使用於此等方法中之反應條件為安定的。保護基可在反應順序中之適當時點被移除，以提供所要之中間物或標的化合物。適當保護基與保護或去除保護取代基之方法，係為此項技藝中所習知，其實例可參閱Greene與Wuts，同前文出處。
式I－VIII化合物之製備 式I化合物可經由使與反應合成而得，其中W1 ,W2 ,A,B,X,Y,R10 ,R22 及R50 ，均具有如上文具體實施例或實例中所提出之意義，且K為Cl或另一種鹵素。同樣地，式II－VIII化合物可經由使,,,,,或與, ,,,或個別反應而製成。
式I－VIII化合物之合成係舉例於圖式1－8中。
式I之代表性化合物，其中為，R10 、R17 及R35 均如上文定義，且Z為NR41 ，可使用如圖式1中所概述之程序製成。
式(2)胺類，其中R41 為氫，可以式(1)之N,N－二甲基甲脒化合物，於酸存在下，譬如但不限於醋酸，在高溫(例如約80℃至約150℃)下處理，於是產生式(3)化合物。醋酸可充作溶劑。其他適當溶劑亦可被使用於反應中。
式(2)化合物，其中R41 為氫，其N烷基化作用係提供式(2)與(3)，其中R41 為烷基。此程序可藉助於式R41 X1 之烷基化試劑，其中X1 為鹵素、甲苯磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽或甲烷磺酸鹽，於鹼存在下，譬如但不限於有機鹼，譬如三乙胺或二異丙基胺，或無機鹼，譬如碳酸鈉、銫或鉀，在適當溶劑中，及在溫度範圍從約室溫至約100℃下。
式(1)之N,N－二甲基甲脒化合物之製備，可按圖式2中所述達成。式(4)酮類與式(5)酯類，於鹼存在下，譬如但不限於氫化鈉或鉀(或鈉金屬)，在約0℃下，於適當溶劑中，譬如但不限於乙醚，係提供式(6)鹽，其中M為鉀或鈉。式(6)以2－氰基乙醯胺之處理，於六氫吡啶醋酸鹽存在下，在約回流下，係獲得式(7a)與(7b)之腈類。區域異構物(7a)與(7b)可於此時或稍後，在合成途徑中，使用熟諳此藝者已知之純化技術分離。式(7a)化合物可無論是經由以氯化磷醯處理，而被轉化成式(8)化合物，其中X2 為Cl，或經由以四丁基溴化銨與五氧化二磷，在適當溶劑中，於回流下處理，而被轉化成式(8)化合物，其中X2 為Br。將式(8)化合物之溶液，其中X2 為Cl或Br，與液態氨，在密封高壓容器中，於高溫例如在約130℃下反應，以提供式(9)化合物。式(9)化合物與N,N－二甲基甲醯胺二甲基縮醛，在溶劑中，譬如但不限於甲苯，於回流下，產生式(1)之N,N－二甲基甲脒化合物。
式(2)化合物，其中R41 為氫，且X為O或S，可根據圖式3製自式化合物(10)，其中R101 為脫離基，譬如但不限於鹵素、三氟甲烷磺酸鹽或甲烷磺酸鹽(後述兩種可製自其相應之醇，使用熟諳此藝者所已知之操作法)，經由兩步驟合成，意即硝基之還原，接著為R101 之置換，或R101 之置換，接著為硝基之還原。
R101 以R22 XH之置換，其中X為O或S，可於適當鹼存在下，譬如但不限於碳酸或重碳酸之鉀、銫或鈉鹽，或氫化鈉或鉀，且視情況於18－冠－6醚存在下，於高溫下被促進。反應可一般性地在溶劑中，譬如但不限於N,N－二甲基甲醯胺或二甲亞碸，於溫度約室溫至約180℃下進行。反應亦可在微波爐中進行。應明瞭式(11)化合物亦可由式(10)，其中R101 為－X－H，與式R22 X3 化合物，其中X3 為脫離基，譬如但不限於鹵素、三氟甲烷磺酸鹽或甲烷磺酸鹽，使用前文所提及之反應條件進行反應而獲得。此置換反應亦可於金屬觸媒存在下，譬如但不限於銅金屬、CuI或醋酸鈀，視情況於配位體存在下，譬如但不限於2,2'－雙(二苯基膦基)－1,1'－聯萘或三－第三－丁基膦，及視情況於鹼譬如但不限於吡啶、三乙胺、第三－丁醇鈉、碳酸銫或氫化鈉存在下達成。反應通常係在溫度從約室溫至約180℃，在溶劑譬如但不限於甲苯或N,N－二甲基甲醯胺中進行。
硝基之還原可經由以還原劑，譬如但不限於鐵粉/氯化銨或氯化錫(II)，在適當溶劑中，處理硝基化合物而達成。
亦明瞭的是，式(10)化合物亦可被轉化成式(2)化合物，其方式是首先使硝基官能基還原，接著為置換反應，使用如上文所述之反應條件。
胺基苯基偶合劑(10、11及12)之製備 極多種胺基苯基偶合劑均可行。在圖式4中之作用劑係為此種類之舉例。
在一種典型製備法中，係於約50℃下，將二甲基甲醯胺(DMF)中之經取代2－氯－硝基苯化合物以硫酚鈉處理約2小時，使其冷卻，並以二氯甲烷稀釋，以水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮，獲得經取代之2－苯基硫基－硝基苯化合物。然後，使此硝基苯化合物以氯化亞錫(SnCl2 )或鐵(Fe)在乙醇中還原。將反應混合物以1N氫氯化鈉調整至pH 12，以醋酸乙酯萃取，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮，獲得經取代之2－苯基硫基－胺基苯化合物10 。
同樣地，使其相應之經取代2－羥基－硝基苯化合物溶於二甲基甲醯胺中，與苯氧化鈉溶液反應，攪拌，及加熱至100℃，歷經約5天。使反應混合物冷卻，並以二氯甲烷稀釋，以水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮，獲得經取代之2－苯氧基－硝基苯化合物。然後，使此硝基苯化合物以氯化亞錫(SnCl2 )與鐵(Fe)在乙醇中還原。將反應混合物以1N氫氧化鈉調整至pH 12，以醋酸乙酯萃取，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮，獲得經取代之2－苯氧基－胺基苯化合物12 。
同樣地，任一種化合物10 ，其中R9 為羥基－或經保護之羥基－，可進一步使用經取代之溴化苄，經由使羥基－烷基化而被改質，獲得其相應之5－取代－苯氧基－2－取代－苯基硫基－胺基苯化合物11 。
7－取代－4－胺基苯基－取代－吡啶并[2,3－d]嘧啶化合物之製備 7－取代－4－胺基苯基－取代－吡啶并[2,3－d]嘧啶化合物(圖式6)之典型製備法，係涉及經取代胺基苯基偶合劑(描述於圖式4中)與6－取代－2－甲脒基－3－氰基吡啶化合物9 (圖式5)之偶合反應。
如圖式4中所述，極多種胺基苯基偶合劑均可行。
7－取代－4－胺基苯基－取代－吡啶并[2,3－d]嘧啶類之製備，可經由使N,N－二甲基亞胺甲基胺基化合物9以多種偶合劑偶合而達成，一些偶合劑係描述於圖式4中。
N,N－二甲基甲脒化合物9之製備可按圖式5中所述達成。於約0℃下，將經取代之烷基甲基酮與甲酸乙酯添加至氫化鈉(或鈉金屬)之乙醚溶液中，歷經約2小時。於添加後，將反應物在室溫下攪拌過夜。添加另外之乙醚，並藉真空過濾快速地單離沉澱物，在真空乾燥器中乾燥。使此物質與2－氰基乙醯胺一起溶於水中。添加六氫吡啶醋酸鹽溶液，並將所形成之溶液於回流下加熱約2小時。使混合物冷卻至室溫，並以冰醋酸調整至pH 4。藉真空過濾單離所形成之固體，以水沖洗，並乾燥，且經確認為6－取代－2－酮基－1,2－二氫吡啶－3－甲腈24 。化合物24 可無論是以氯化磷醯轉化成2－氯－吡啶(如圖式5中所示)或2－溴基吡啶。2－溴基吡啶係以下述方式製成，採用化合物24 之甲苯溶液，並與四丁基溴化銨及五氧化二磷在回流下反應約5小時。使反應混合物冷卻，添加水，並將混合物在室溫下攪拌約2小時。將反應混合物以甲苯稀釋，分離有機層，以鹽水洗滌，並以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮，獲得2－溴基吡啶。將無論是2－氯基吡啶或2－溴基吡啶之乙醇溶液與液態氨，在密封高壓容器中，於約130℃下反應約20小時。使反應混合物在真空下濃縮，並以水洗滌殘留物，及乾燥，獲得6－取代－2－胺基－菸鹼腈25 。使化合物25 與N,N－二甲基甲醯胺二甲基縮醛溶於甲苯中，並加熱至回流，歷經約3小時。使所形成之溶液冷卻至室溫，並於真空下濃縮，獲得6－取代－3－氰基－吡啶－2－基－N,N－二甲基甲脒9 。
如上文所述，7－取代－4－胺基苯基－取代－吡啶并[2,3－d]嘧啶類之製備可經由使如圖式5中所示之經取代6－取代－3－氰基－吡啶－2－基－N,N－二甲基甲脒9 與多種偶合劑偶合而達成，一些偶合劑係描述於圖式4中。此偶合反應係描述於圖式6中。
在一種典型製備法中，係使化合物9 與類似圖式4中所述之胺基苯基偶合劑溶於醋酸中，並在約130℃下攪拌約15分鐘。使混合物冷卻至室溫，在真空下移除醋酸，並將所形成之殘留物藉逆相層析純化。此時，任何官能性保護基，譬如Boc、Troc或其他基團，可藉由已知方法移除，獲得最後產物。
式I之代表性化合物，其中之環B為五員環雜環，且W1 為CH，R10 、R17 及R35 均如上文定義，而Z為NR41 ，可使用如圖式7中所概述之程序，且包括使烷胺基取代之雜環譬如13 ，與Meldrum氏酸及原甲酸三乙酯反應，並加熱至約100℃而製成。使反應混合物濃縮，並藉層析純化，獲得胺基亞甲基丙二酸酯14 。然後，使化合物14 溶於二苯基醚中，並將所形成之溶液加熱至250℃，歷經約30分鐘，獲得15 。將化合物15 之混合物與氯化磷醯(POCl3 )混合，並加熱至約50℃，及攪拌6小時，冷卻，藉由傾倒至冰上使反應淬滅。接著，使其冷卻，以濃氫氧化銨調整至pH 10，並以二氯甲烷萃取，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮，獲得16 。在一種典型製備法中，係使化合物16 與類似圖式4中所述之胺基苯基偶合劑，與2,8,9－三異丁基－2,5,8,9－四氮－1－磷雙環并[3.3.3]十一烷參(二苯亞甲基丙酮)－二鈀及第三－丁醇鈉，在溶劑中，典型上在甲苯及其類似物中偶合，以提供21 。
式I之代表性化合物，其中之環B為五員環雜環，且W1 為N，R10 、R17 及R35 均如上文定義，而Z為NR41 ，可使用如圖式8中所概述之程序，且包括使烷胺基取代之雜環譬如17 ，與甲醯胺，於回流下反應而製成。然後，使嘧啶產物18 與氯化磷醯(POCl3 )反應，獲得偶合配對物19 。在一種典型製備法中，係使化合物19 與類似圖式4中所述之胺基苯基偶合劑溶於乙醇中，並加熱至回流，歷經12小時，以提供20 。
式I之代表性化合物，其中之環B為五員環雜環，且W1 為N或CH，R10 、R17 及R35 均如上文定義，而Z為NR41 ，係可被製成。
關於各個別步驟之最適宜反應條件與反應時間，可依所採用之特定反應物與存在於所使用反應物中之取代基而改變。除非另有指明，否則溶劑、溫度及其他反應條件可容易地由一般熟諳此藝者選擇。反應物可以習用方式處理，例如藉由從殘留物脫除溶劑，及根據此項技藝中一般已知之方法進一步純化，譬如但不限於結晶化作用、蒸餾、萃取、研製及層析。
應明瞭的是，上述具體實施例與圖式及下述實例係藉由說明方式給予，並非限制。於本發明範圍內之各種改變與修正，將為熟諳此藝者自本說明文而明瞭。
實例1
4－胺基－N－[2－(4－羥基－苯基硫基)－5－甲基－苯基]－2－(2－甲氧基－乙胺基)－嘧啶－5－羧甲脒將2－甲氧基－乙胺(1毫升)中之得自實例156之產物(42毫克，0.1毫莫耳)，於180℃下，在微波反應器中加熱2小時。蒸發溶劑，並使殘留物藉HPLC以TFA方法純化，而得標題化合物，為三氟醋酸鹽(15毫克，28%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ ppm：2.31(s,3H)3.28(s,3H)3.49(m,4H)6.86(m,3H)7.28(m,4H)8.17(s,br,3H)8.73(s,br,1H)9.75(s,br,2H)11.33(s,br,1H)；MS(ESI＋)m/z 425(M＋H)＋.
實例2
4－胺基－2－丁基胺基－N－[2－(4－羥基－苯基硫基)－5－甲基－苯基]－嘧啶－5－羧甲脒將丁胺(1毫升)中之得自實例156之產物(42毫克，0.1毫莫耳)，於180℃下，在微波反應器中加熱2小時。蒸發溶劑，並使殘留物藉HPLC以TFA方法純化，而得標題化合物，為三氟醋酸鹽(13毫克，24%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ ppm：0.90(t,J＝7.35 Hz,3H)1.29(m,2H)1.51(m,2H)2.30(s,3H)3.32(m,2H)6.85(m,3H)7.27(m,4H)8.15(s,br,3H)8.71(s,br,1H)9.55(s,br,1H)9.92(s,br,1H)11.23(s,br,1H)；MS(ESI＋)m/z 423(M＋H)＋.
實例3
N－{4－[4－甲基－2－(6－丙基－噻吩并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺
實例3a 2－胺基－5－丙基噻吩－3－羧酸乙酯於環境溫度下，將等莫耳量之氰基醋酸乙酯與硫磺在二甲基甲醯胺中之溶液，以三乙胺(0.5當量)處理，然後於溫熱至50℃時，逐滴添加戊醛(1當量)。3小時後，以水使反應淬滅，並以醋酸乙酯萃取。濃縮有機層，提供標題化合物。
實例3b 6－丙基噻吩并[2,3－d]嘧啶－4－醇使實例3a之產物與過量甲醯胺於回流下反應3小時。以水使反應混合物淬滅，並藉過濾收集所形成之沉澱物，且以水洗滌，及於真空下乾燥，提供標題化合物。
實例3c 4－氯基－6－丙基噻吩并[2,3－d]嘧啶使實例3b之產物與過量POCl3 於回流下反應3小時，然後在室溫下16小時。將反應物傾倒於冰上，並於水與醋酸乙酯之間作分液處理。濃縮有機層，提供標題化合物。
實例3d N－{4－[4－甲基－2－(6－丙基－噻吩并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺使實例3c之產物與實例7b之產物在乙醇中，於回流下反應16小時。濃縮反應物，以產生標題化合物。
實例4
(6－丁基－噻吩并[2,3－d]嘧啶－4－基)－(5－甲基－2－苯基硫基－苯基)－胺標題化合物係根據實例3之程序，以己醛取代實例3a中之戊醛製成。
實例5
(5－甲基－2－苯基硫基－苯基)－(2－丙基－噻唑并[5,4－b]吡啶－7－基)－胺
實例5A丁醯基胺基－醋酸甲酯將甘胺酸鹽酸鹽(1.00克，7.964毫莫耳)在二氯甲烷(40毫升)中之已冷卻至0°之懸浮液，於氮大氣下以三乙胺(4.44毫升，31.86毫莫耳)與氯化丁醯(0.93毫升，8.76毫莫耳)處理，並將混合物在室溫下攪拌2.5小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液(50毫升)、水(50毫升)及鹽水洗滌反應物。使有機相以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮，獲得標題化合物。藉矽膠急驟式層析之純化，使用25%醋酸乙酯/二氯甲烷，獲得標題化合物，為無色油(0.776克，4.88毫莫耳，61%)。
實例5B硫基丁醯基胺基－醋酸甲酯將實例5A之產物(0.774克，4.862毫莫耳)在無水THF(50毫升)中之溶液，以Lawesson試劑(1.338克，3.209毫莫耳)處理，然後於回流及氮大氣下加熱30分鐘。使反應物冷卻至0°，並慢慢逐滴添加飽和碳酸氫鈉水溶液(40毫升)。將混合物於室溫下攪拌15分鐘，接著以醋酸乙酯(100毫升)萃取，並以飽和碳酸氫鈉水溶液(50毫升)、水(2 x 25毫升)及鹽水洗滌有機萃液。使有機相以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮，獲得標題化合物。藉矽膠急驟式層析之純化，使用1%醋酸乙酯/二氯甲烷，獲得標題化合物，為無色油(0.790克，4.508毫莫耳，93%)。
實例5C 2－硫基丁醯基胺基－乙醯胺使實例5B之產物(0.788克，4.496毫莫耳)在甲醇(30毫升)中之溶液以氨氣飽和，並將反應物在室溫下，於加有塞子之燒瓶中攪拌17小時。在真空下濃縮溶劑，獲得標題化合物，並使固體藉矽膠急驟式層析純化，使用10%甲醇/二氯甲烷，而得標題化合物，為白色固體(500毫克，3.12毫莫耳，69%)。
實例5D 2－丙基－噻唑－5－基胺於氮大氣下，將實例5C之產物(395毫克，2.465毫莫耳)在無水醋酸乙酯(12毫升)中之溶液，以三溴化磷(0.189毫升，1.972毫莫耳)處理，並於室溫下攪拌20分鐘。添加另外之三溴化磷(0.050毫升)，並將其攪拌5分鐘。以醋酸乙酯(50毫升)稀釋反應混合物，並以飽和碳酸氫鈉水溶液(25毫升)洗滌。以醋酸乙酯(2 x 50毫升)萃取含水洗液，並合併有機萃液，且以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮，獲得標題化合物。藉矽膠急驟式層析之純化，使用3%甲醇/二氯甲烷，獲得標題產物(175毫克，1.23毫莫耳，50%)。
實例5E 2,2－二甲基－5－[(2－丙基－噻唑－5－基胺基)－亞甲基]－[1,3]二氧陸圜－4,6－二酮將實例5D之產物(212.7毫克，1.496毫莫耳)在無水乙醇(5毫升)中之溶液，以Meldrum氏酸(237毫克，1.645毫莫耳)與原甲酸三乙酯(0.25毫升，1.496毫莫耳)在室溫下處理，並將反應物於經預熱之100°油浴中加熱。15分鐘後，使反應物冷卻至室溫，並藉迴轉式蒸發在真空下移除溶劑。藉矽膠急驟式層析之純化，使用10%至20%醋酸乙酯/二氯甲烷之梯度液，獲得標題化合物，為灰白色固體(240毫克，0.8099毫莫耳，54%)。
實例5F 2－丙基－4H－噻唑并[5,4－b]吡啶－7－酮於氮大氣下，將實例5E之產物(230毫克，0.7781毫莫耳)添加至回流之二苯基醚(5毫升)中。於回流5分鐘後，使溶液在冰浴中冷卻，並以己烷(50毫升)稀釋。藉真空過濾收集所形成之金色固體，並以己烷充分洗滌，而得標題化合物(125毫克，0.644毫莫耳，83%)。
實例5G 7－氯基－2－丙基－噻唑并[5,4－b]吡啶使實例5F之產物(123毫克，0.6332毫莫耳)與氯化磷醯(2毫升)在氮大氣下回流1小時。使溶液在冰浴中冷卻，以冰處理，並以6N氫氧化鈉水溶液調整pH至7。以二氯甲烷(3 x 50毫升)萃取，並使合併之有機萃液以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮，獲得標題化合物，為褐色油(120毫克，0.564毫莫耳，89%)。
實例5H 4－甲基－2－硝基－1－苯基硫基－苯於50℃下，將硫酚鈉(3.96克，30毫莫耳)在60毫升DMF中之溶液，與4－氯基－3－硝基甲苯(2.65毫升，20毫莫耳)一起加熱，並攪拌2天。冷卻至室溫，並以CH2 Cl2 稀釋。以水洗滌，並使有機層以Na2 SO4 脫水乾燥。過濾，及在真空下濃縮，獲得標題化合物(4.29克，87%)。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm：2.36(s,3H)6.76(d,J＝8.09 Hz,1H)7.16(d,J＝8.46 Hz,1H)7.45(m,3H)7.58(m,2H)8.03(s,1H).
實例5I 5－甲基－2－苯基硫基－苯胺將得自實例5H之產物(1.17克，7.0毫莫耳)在25毫升無水EtOH與SnCl2 (3.58克，29.8毫莫耳)中之溶液，於室溫下攪拌16小時。以1N NaOH調整至pH 12，並以EtOAc萃取。以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮，獲得標題化合物(835毫克，82%)。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm；2.30(2,3H)6.62(d,J＝8.83 Hz,1H)6.69(s,1H)7.10(m,3H)7.21(m,2H)7.54(d,J＝7.72 Hz,2H).
實例5J(5－甲基－2－苯基硫基－苯基)－(2－丙基－噻唑并[5,4－b]吡啶－7－基)－胺於乾燥之經氮滌氣之燒瓶中，添加2,8,9－三異丁基－2,5,8,9－四氮－1－磷雙環并[3.3.3]十一烷(38毫克，0.111毫莫耳)、參(二苯亞甲基丙酮)－二鈀(25.4毫克，0.0277毫莫耳)及第三－丁醇鈉(82.4毫克，0.8322毫莫耳)。經由注射器添加實例5G之產物(118毫克，0.5548毫莫耳)在無水甲苯(2毫升)中之溶液，與得自實例5I之產物(107.5毫克，0.4993毫莫耳)在甲苯(3毫升)中之溶液。將反應物於回流下，在經預熱之120°油浴中加熱18小時，冷卻至室溫，以另外之參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(25.4毫克)處理，並於回流下再加熱2.5小時。使反應物冷卻至室溫，並藉迴轉式蒸發在真空中移除溶劑。藉矽膠急驟式層析之純化，使用1%至3%醋酸乙酯/二氯甲烷之梯度液，獲得標題化合物(29毫克，0.074毫莫耳，15%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)^D6)δ ppm：1.00(t,J＝7.35 Hz,3H)1.71－1.90(m,2H)2.38(s,3H)3.05(t,J＝7.35 Hz,2H)6.87(d,J＝5.52 Hz,1H)7.07(dd,J＝7.91,1.29 Hz,1H)7.12－7.31(m,5H)7.37－7.46(m,2H)8.15(d,J＝5.52 Hz,1H)8.52(s,1H)；MS(DCI/NH3 )m/z 392(M＋H)＋ .
實例6
4－[4－甲基－2－(2－丙基－噻唑并[5,4－b]吡啶－7－基胺基)－苯基硫基]－酚
實例6a三氟－甲烷磺酸4－甲基－2－硝基－苯酯於N2 大氣及0℃下，將4－甲基－2－硝基酚(6.0克，39.1毫莫耳)與Et3 N(16.38毫升，117.5毫莫耳)在100毫升CH2 Cl2 中之溶液，以三氟甲烷磺酸酐(7.25毫升，43.1毫莫耳)處理30分鐘。藉由添加MeOH使反應淬滅。以10%檸檬酸、0.5M KOH及水相繼洗滌。以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮，獲得標題化合物，使其藉矽膠管柱層析純化，以CH2 Cl2 溶離，獲得琥珀色油(11.22克，100%)。
實例6b 4－(4－甲基－2－硝基－苯基硫基)－酚將100毫升EtOH中之得自實例6a之產物(11.22克，39.3毫莫耳)與4－巰基酚(4.96克，39.3毫莫耳)以Na2 CO3 處理，並於回流下加熱過夜。冷卻至室溫，並以水使反應淬滅。以EtOAc萃取。以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮，獲得標題化合物，使其藉矽膠管柱層析純化，以25% EtOAc/己烷溶離，獲得紅色油(8.65克，85%)。
實例6c 4－(2－胺基－4－甲基－苯基硫基)－酚按照得自實例5I之程序，使得自實例6b之產物(8.65克，31.3毫莫耳)以SnCl2 還原，獲得標題化合物，為白色固體(8.51克，100%)。
實例6d 4－(4－甲基－2－(2－丙基噻唑并[5,4－b]吡啶－7－基胺基)苯硫基)酚於乾燥之經氮滌氣之燒瓶中，添加2,8,9－三異丁基－2,5,8,9－四氮－1－磷雙環并[3.3.3]十一烷(40.4毫克，0.118毫莫耳)、參(二苯亞甲基丙酮)－二鈀(27毫克，0.0295毫莫耳)及第三－丁醇鈉(87.7毫克，0.885毫莫耳)。經由注射器添加實例5G之產物(125.5毫克，0.590毫莫耳)在無水甲苯(5毫升)中之溶液，接著為得自實例6c之產物(136毫克，0.590毫莫耳)。將反應物於回流下，在經預熱之110°油浴中加熱14小時，冷卻至室溫，以另外之2,8,9－三異丁基－2,5,8,9－四氮－1－磷雙環并[3.3.3]十一烷(40.4毫克)與參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(27毫克)處理，並於回流下再加熱7小時。使反應物冷卻至室溫，並藉迴轉式蒸發在真空中移除溶劑。藉矽膠急驟式層析之純化，使用15%至30%醋酸乙酯/二氯甲烷之梯度液，獲得不純物質。藉矽膠急驟式層析之純化，使用1%至2%甲醇/二氯甲烷之梯度液，獲得所要之標題化合物，為淡黃色固體(20毫克，0.049毫莫耳，8%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.03(t,J＝7.35 Hz,3H)1.76－1.94(m,2H)2.31(s,3H)3.10(t,J＝7.35 Hz,2H)5.76(s,1H)6.67－6.73(m,2H)6.96－7.04(m,1H)7.08－7.14(m,1H)7.20(d,J＝8.46 Hz,2H)7.29(s,1H)8.14(d,J＝5.52 Hz,1H)8.55(s,1H)9.73(s,1H)；MS(DCI/NH3 )m/z 408(M＋H)＋ .
實例7
N－{4－[4－甲基－2－(2－丙基－噻唑并[5,4－b]吡啶－7－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺
實例7a N－[4－(4－甲基－2－硝基－苯基硫基)－苯基]－乙醯胺按照得自實例6b之程序，使得自實例6a之產物(1克，3.51毫莫耳)與N－(4－巰基－苯基)－乙醯胺(0.65克，351毫莫耳)反應18小時，獲得標題化合物(1.04克，98%)。
實例7b N－[4－(2－胺基－4－甲基－苯基硫基)－苯基]－乙醯胺按實例5I中所述，使得自實例7a之產物(0.30克，1毫莫耳)與SnCl2 反應，而得標題化合物(0.27克，100%)，為琥珀色油，使用之而無需進一步純化。
實例7c N－(4－(4－甲基－2－(2－丙基噻唑并[5,4－b]吡啶－7－基胺基)苯硫基)苯基)乙醯胺於乾燥之經氮滌氣之燒瓶中，添加2,8,9－三異丁基－2,5,8,9－四氮－1－磷雙環并[3.3.3]十一烷(38.6毫克，0.1128毫莫耳)、參(二苯亞甲基丙酮)－二鈀(25.8毫克，0.0282毫莫耳)及第三－丁醇鈉(83.8毫克，0.8463毫莫耳)。經由注射器添加實例5G之產物(120毫克，0.5642毫莫耳)在無水甲苯(5毫升)中之溶液，接著為得自實例7b之產物(130毫克，0.4773毫莫耳)。將反應物在經預熱之100℃油浴中加熱2.5小時，冷卻至室溫，以另外之2,8,9－三異丁基－2,5,8,9－四氮－1－磷雙環并[3.3.3]十一烷(38.6毫克)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(25.8毫克)及起始苯胺(130毫克)處理，並於100℃下再加熱18小時。使反應物冷卻至室溫，並藉迴轉式蒸發在真空中移除溶劑。藉矽膠急驟式層析之純化，使用40%至60%醋酸乙酯/二氯甲烷之梯度液，獲得所要之標題化合物，為黃褐色泡沫物(26毫克，10%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ ppm：1.01(t,J＝7.35 Hz,3H)1.73－1.91(m,2H)2.01(s,3H)2.34(s,3H)3.07(t,J＝7.54 Hz,2H)6.78(d,J＝5.52 Hz,1H)6.97－7.09(m,1H)7.16－7.30(m,3H)7.36(s,1H)7.51(d,J＝8.82 Hz,2H)8.15(d,J＝5.52 Hz,1H)8.53(s,1H)9.99(s,1H)；MS(DCI/NH3 )m/z 449(M＋H)＋ .
實例8
N－{4－[4－甲基－2－(2－甲基－2H－吡唑并[3,4－b]吡啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺
實例8a 2,2－二甲基－5－[(1－甲基－1H－吡唑－3－基胺基)－亞甲基]－[1,3]二氧陸圜－4,6－二酮將1－甲基－1H－吡唑－3－基胺(1.05克，10.8毫莫耳)、2,2－二甲基－[1,3]二氧陸圜－4,6－二酮(1.71克，11.9毫莫耳)及原甲酸三乙酯(1.60克，10.8毫莫耳)在25毫升圓底燒瓶中之混合物，於100℃油浴中加熱15分鐘。使混合物冷卻至室溫，並添加EtOH(10毫升)。將反應混合物加熱，以溶解所有固體，然後冷卻回復至室溫。藉過濾單離所形成之固體，以乙醇沖洗，並乾燥，提供標題化合物(1.81克，66%產率)。
實例8b 2－甲基－2,7－二氫－吡唑并[3,4－b]吡啶－4－酮將實例8a之產物(1.50克，5.97毫莫耳)與二苯基醚(25毫升)之混合物於回流下加熱1小時，並藉蒸餾移除所形成之丙酮。然後將溶劑傾析，並使殘留之固體殘留物溶於二氯甲烷(5毫升)中，且於矽膠上藉層析純化，以0－10% MeOH/CH2 Cl2 梯度液溶離，提供標題化合物(0.360克，40%產率)。
實例8c 4－氯基－2－甲基－2H－吡唑并[3,4－b]吡啶將實例8b之產物(0.177克，1.19毫莫耳)與氯化磷醯(3毫升)之混合物於回流下加熱30分鐘，然後冷卻至室溫。將反應混合物傾倒於冰上，藉由添加1N氫氧化鈉水溶液，帶至pH 8，並以二氯甲烷(3 x 30毫升)萃取。使合併之有機相以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸發，提供標題化合物(0.170克，88%產率)。
實例8d N－{4－[4－甲基－2－(2－甲基－2H－吡唑并[3,4－b]吡啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺將實例8c之產物(47.3毫克，0.282毫莫耳)、實例7b之產物(84.6毫克，0.310毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (12.9毫克，0.0141毫莫耳)、第三－丁醇鈉(67.8毫克，0.706毫莫耳)及2,8,9－三異丁基－2,5,8,9－四氮－1－磷雙環并[3,3,3]十一烷(19.3毫克，0.0564毫莫耳)在甲苯(4毫升)中之混合物脫氣，留置於氮正壓力下，並在回流下加熱2小時。添加另外量之Pd2 (dba)3 (4.0毫克，0.0044毫莫耳)與PN3(4.5毫克，0.013毫莫耳)，將反應混合物於回流下再加熱2小時。然後使混合物冷卻至室溫，並於醋酸乙酯(30毫升)與水(30毫升)之間作分液處理。以醋酸乙酯萃取水相，並使合併之有機相以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸發。使殘留物於矽膠上藉層析純化，以5% MeOH/CH2 Cl2 溶離，提供標題化合物(0.0195克，17%產率)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ ppm：2.03(s,3H),2.29(s,3H),4.11(s,3H),5.97(d,J＝5.15 Hz,1H),6.94－7.00(m,1H),7.05(dd,J＝8.09,1.47 Hz,1H),7.19(s,1H),7.26(d,J＝8.82 Hz,2H),7.56(d,J＝8.82 Hz,2H),8.09(d,J＝5.15 Hz,1H),8.20(s,1H),8.80(s,1H),10.04(s,1H)；MS(ESI＋ )m/z 404.1(M＋H)＋ .
實例9
4－[4－甲基－2－(2－甲基－2H－吡唑并[3,4－b]吡啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚將實例8c之產物(62.1毫克，0.371毫莫耳)、實例6c之產物(85.7毫克，0.371毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (16.9毫克，0.0185毫莫耳)、第三－丁醇鈉(89.0毫克，0.926毫莫耳)及2,8,9－三異丁基－2,5,8,9－四氮－1－磷雙環并[3,3,3]十一烷(25.4毫克，0.0741毫莫耳)在甲苯(3毫升)中之混合物脫氣，留置於氮正壓力下，並在回流下加熱2小時。添加另外量之Pd2 (dba)3 (7.0毫克，0.0076毫莫耳)與2,8,9－三異丁基－2,5,8,9－四氮－1－磷雙環并[3,3,3]十一烷(15毫克，0.044毫莫耳)，將反應混合物於回流下再加熱2小時。然後使混合物冷卻至室溫，並於醋酸乙酯(30毫升)與水(30毫升)之間作分液處理。以醋酸乙酯萃取水相，並以鹽水洗滌合併之有機相，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸發。使殘留物於矽膠上藉層析純化，以2－5% MeOH/CH2 Cl2 梯度液溶離，提供標題化合物(0.0279克，21%產率)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ ppm：2.27(s,3H),4.11(s,3H),5.92(d,J＝5.15 Hz,1H),6.75－6.85(m,3H),7.02(dd,J＝8.27,0.92 Hz,1H),7.14(s,1H),7.18－7.27(m,2H),8.09(d,J＝5.15 Hz,1H),8.20(s,1H),8.77(s,1H),9.82(s,1H)；MS(ESI＋ )m/z 363.0(M＋H)＋ (ESI－ )m/z 360.9(M－H)－ .
實例10
4－[4－(4－甲氧基－苄氧基)－2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚實例10A 2－胺基－6－甲基－菸鹼腈於130℃下，使2－氯基－6－甲基－菸鹼腈(25克，0.164莫耳)與液態氨(250毫升)在500毫升乙醇中，於密封高壓容器中反應20小時。在真空下濃縮反應混合物，並以水(2 x 50毫升)洗滌殘留物，然後於真空烘箱中乾燥24小時，提供標題化合物，為淡黃色固體(18克，82%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ ppm：2.30(s,3H),6.52(d,J＝7.7 Hz,1H),6.78(s,2H),7.73(d,J＝7.7 Hz,1H).
實例10B N'－(3－氰基－6－甲基－吡啶－2－基)－N,N－二甲基－甲脒將實例10A之產物(10克，75.19毫莫耳)與N,N－二甲基甲醯胺二甲基縮醛(11毫升，82.71毫莫耳)在甲苯(100毫升)中之溶液於回流下加熱6小時。於冷卻至室溫後，使溶液在真空下濃縮，提供標題化合物，為黃色固體(13.78克，98%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ ppm：2.41(s,3H),3.06(s,3H),3.14(s,3H),6.87(d,J＝7.7 Hz,1H),7.89(d,J＝8.1 Hz,1H),8.59(s,1H).
實例10C 1－氯基－4－(4－甲氧基－苄氧基)－2－硝基－苯將4－氯基－3－硝基－酚(0.5克，2.88毫莫耳)、1－氯基甲基－4－甲氧基－苯(0.496克，3.17毫莫耳)、碳酸鉀(1.19克，8.64毫莫耳)及碘化四丁基銨(0.005克，0.0135毫莫耳)在N,N－二甲基甲醯胺(5毫升)中之溶液，於室溫下攪拌16小時。然後將冰水(10毫升)添加至溶液中，並藉過濾收集所形成之固體，且在真空烘箱中乾燥，提供標題化合物(0.812克，96%)。
實例10D 4－[4－(4－甲氧基－苄氧基)－2－硝基－苯基硫基]－酚將實例10C之產物(0.812克，2.76毫莫耳)、4－羥基硫酚(0.419，3.32毫莫耳)及碳酸銫(2.16克，6.64毫莫耳)在N,N－二甲基甲醯胺(5毫升)中之溶液加熱至100℃，歷經16小時。於冷卻至室溫後，將混合物倒入冰水(20毫升)中，並以1N鹽酸水溶液使所形成之溶液酸化。然後以醋酸乙酯(3 x 10毫升)萃取溶液，使合併之萃液以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮，提供標題化合物(1.06克，100%)。
實例10E 4－[2－胺基－4－(4－甲氧基－苄氧基)－苯基硫基]－酚將實例10D之產物(1.06克，2.76毫莫耳)、鐵粉(0.63克，11.04毫莫耳)及氯化銨(0.18克，3.31毫莫耳)在甲醇(18毫升)、四氫呋喃(18毫升)及水(6毫升)溶液中之溶液加熱至回流，歷經3小時。以甲醇(50毫升)稀釋所形成之混合物，並經過矽藻土墊過濾。使濾液在真空下濃縮成體積10毫升，以水(50毫升)稀釋溶液，並以醋酸乙酯(2 x 50毫升)萃取。使合併之萃液以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮，提供標題化合物(0.99克，100%)。
實例10F 4－[4－(4－甲氧基－苄氧基)－2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚將實例10B之產物(28.4毫克，0.151毫莫耳)與實例10E之產物(53.3毫克，0.151毫莫耳)在醋酸(1毫升)中之溶液，於預熱至130℃之油浴中攪拌20分鐘。然後使混合物冷卻至室溫，在真空下移除醋酸，並將所形成之殘留物以甲醇研製，提供標題化合物，為黃褐色固體(26.5毫克，35%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ ppm：9.92(s,1H),9.63(s,1H),8.70(d,J＝8.09 Hz,1H),8.55(s,1H),7.52(d,J＝8.46 Hz,1H),7.38(d,J＝8.82 Hz,2H),7.27(s,1H),7.06－7.18(m,3H),6.94(d,J＝8.46 Hz,3H),6.61－6.72(m,2H),5.02(s,2H),3.75(s,3H),2.66(s,3H)；MS(ESI＋)m/z 497.2(M＋H)＋,(ESI－)m/z 495.3(M－H)－.
實例11
3－[4－(4－羥基－苯基硫基)－3－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯氧基甲基]－苯甲腈
實例11A 3－[3－胺基－4－(4－羥基－苯基硫基)－苯氧基甲基]－苯甲腈使4－氯基－3－硝基－酚之溶液與3－溴基甲基－苯甲腈反應，使用實例10C中所述之條件，提供3－(4－氯基－3－硝基－苯氧基甲基)－苯甲腈，將其使用得自實例10D與10E之程序繼續處理，提供標題產物。
實例11B 3－[4－(4－羥基－苯基硫基)－3－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯氧基甲基]－苯甲腈使實例11A之產物與實例10B之產物反應，使用實例10F之程序，以實例11A之產物取代實例10E之產物，提供粗製標題化合物，使其在Waters Symmetry C8管柱上藉逆相預備HPLC(25毫米x 100毫米，7微米粒子大小)純化，使用10%至100%乙腈/0.1%三氟醋酸在水中之梯度液，歷經8分鐘(10分鐘操作時間)，於流率40毫升/分鐘下，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(20毫克，23%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ ppm：11.39(s,1H),9.70(s,1H),8.89(d,J＝8.46 Hz,1H),8.77(s,1H),7.92(s,1H),7.75－7.86(m,3H),7.62(t,J＝7.72 Hz,1H),7.18－7.29(m,2H),7.03－7.14(m,3H),6.55－6.69(m,2H),5.18(s,2H),2.74(s,3H)；MS(ESI＋)m/z 492.1(M＋H)＋(ESI－)m/z 490.2(M－H)－.
實例12
4－[2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－4－(吡啶－2－基甲氧基)－苯基硫基]－酚
實例12A 4－[2－胺基－4－(吡啶－2－基甲氧基)－苯基硫基]－酚使4－氯基－3－硝基－酚之溶液與2－溴基甲基－吡啶氫溴酸鹽反應，使用實例10C中所述之條件，提供2－(4－氯基－3－硝基－苯氧基甲基)－吡啶，將其使用得自實例10D與10E之程序繼續處理，提供標題產物。
實例12B 4－[2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－4－(吡啶－2－基甲氧基)－苯基硫基]－酚使實例12A之產物與實例10B之產物反應，使用實例10F之程序，以實例12A之產物取代實例10E之產物，提供粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(15毫克，17%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6 )δ ppm2.76(s,3H)5.19(s,2H)6.63(d,J＝8.82 Hz,2H)6.98－7.17(m,3H)7.20(d,J＝2.57 Hz,1H)7.22－7.30(m,1H)7.38(dd,J＝6.43,4.96 Hz,1H)7.53(d,J＝7.72 Hz,1H)7.71－7.94(m,2H)8.58(d,J＝4.04 Hz,1H)8.82(s,1H)8.93(d,J＝7.72 Hz,1H)9.71(br s,1H)11.66(br s,1H)；MS(ESI＋)m/z 468(M＋H)＋.
實例13
4－[4－(4－第三－丁基－苄氧基)－2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
實例13A 4－[2－胺基－4－(4－第三－丁基－苄氧基)－苯基硫基]－酚使4－氯基－3－硝基－酚之溶液與1－溴基甲基－4－第三－丁基－苯反應，使用實例10C中所述之條件，提供4－(4－第三－丁基－苄氧基)－1－氯基－2－硝基－苯，將其使用得自實例10D與10E之程序繼續處理，提供標題產物。
實例13B 4－[4－(4－第三－丁基－苄氧基)－2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚使實例13A之產物與實例10B之產物反應，使用實例10F之程序，以實例13A之產物取代實例10E之產物，提供粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(52毫克，36%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.28(s,9H)2.74(s,3H)5.06(s,2H)6.63(d,J＝8.46 Hz,2H)7.00－7.12(m,3H)7.15－7.27(m,2H)7.30－7.47(m,5H)7.79(d,J＝8.46 Hz,1H)8.77(s,1H)8.89(d,J＝8.46 Hz,1H)9.69(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 523(M＋H)＋.
實例14
4－[4－(2－溴－苄氧基)－2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
實例14A 4－[2－胺基－4－(2－溴－苄氧基)－苯基硫基]－酚使4－氯基－3－硝基－酚之溶液與1－溴基－2－溴基甲基－苯反應，使用實例10C中所述之條件，提供4－(2－溴－苄氧基)－1－氯基－2－硝基－苯，將其使用得自實例10D與10E之程序繼續處理，提供標題產物。
實例14B 4－[4－(2－溴－苄氧基)－2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚使實例14A之產物與實例10B之產物反應，使用實例10F之程序，以實例14A之產物取代實例10E之產物，提供粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(42毫克，39%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：2.68(s,3H)5.13(s,2H)6.67(m,2H)6.96(d,J＝7.68 Hz,1H)7.14(m,3H)7.30(m,2H)7.44(m,1H)7.59(m,2H)7.68(d,J＝7.68 Hz,1H)8.59(s,1H)8.73(d,J＝8.09 Hz,1H)9.66(s,1H)10.27(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 545,547(M＋H)＋.
實例15
4－[4－(3－溴－苄氧基)－2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
實例15A 4－[2－胺基－4－(3－溴－苄氧基)－苯基硫基]－酚使4－氯基－3－硝基－酚之溶液與1－溴基－3－溴基甲基－苯反應，使用實例10C中所述之條件，提供4－(3－溴－苄氧基)－1－氯基－2－硝基－苯，將其使用得自實例10D與10E之程序繼續處理，提供標題產物。
實例15B 4－[4－(3－溴－苄氧基)－2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚使實例15A之產物與實例10B之產物反應，使用實例10F之程序，以實例15A之產物取代實例10E之產物，提供粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(25毫克，23%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：2.72(s,3H)5.13(s,2H)6.65(m,2H)7.11(m,5H)7.40(m,2H)7.54(d,J＝7.72 Hz,1H)7.66(s,1H)7.72(d,J＝8.82 Hz,1H)8.71(s,1H)8.84(d,J＝8.09 Hz,1H)9.68(s,1H),11.04(m,1H)；MS(ESI＋)m/z 545,547(M＋H)＋.
實例16
4－[4－(4－溴－苄氧基)－2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
實例16A 4－[2－胺基－4－(4－溴－苄氧基)－苯基硫基]－酚使4－氯基－3－硝基－酚之溶液與1－溴基－4－溴基甲基－苯反應，使用實例10C中所述之條件，提供4－(4－溴－苄氧基)－1－氯基－2－硝基－苯，將其使用得自實例10D與10E之程序繼續處理，提供標題產物。
實例16B 4－[4－(4－溴－苄氧基)－2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚使實例16A之產物與實例10B之產物反應，使用實例10F之程序，以實例16A之產物取代實例10E之產物，提供粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(19毫克，17%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：2.72(s,3H)5.13(s,2H)6.63(m,2H)7.03(dd,J＝8.82,2.57 Hz,1H)7.10(m,2H)7.21(d,J＝8.46 Hz,2H)7.40(m,2H)7.54(d,J＝8.09 Hz,1H)7.66(s,1H)7.73(d,J＝8.46 Hz,1H)8.72(s,1H)8.84(d,J＝8.46 Hz,1H)9.69(s,1H)11.08(m,1H)；MS(ESI＋)m/z 545,547(M＋H)＋.
實例17
4－[4－(2－甲基－苄氧基)－2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
實例17A 4－[2－胺基－4－(2－甲基－苄氧基)－苯基硫基]－酚使4－氯基－3－硝基－酚之溶液與1－溴基甲基－2－甲基－苯反應，使用實例10C中所述之條件，提供1－氯基－4－(2－甲基－苄氧基)－2－硝基－苯，將其使用得自實例10D與10E之程序繼續處理，提供標題產物。
實例17B 4－[4－(2－甲基－苄氧基)－2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚使實例17A之產物與實例10B之產物反應，使用實例10F之程序，以實例17A之產物取代實例10E之產物，提供粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(35毫克，36%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：2.32(s,3H)2.71(s,3H)5.09(s,2H)6.65(m,2H)7.03(dd,J＝8.82,2.57 Hz,1H)7.11(m,2H)7.24(m,5H)7.41(d,J＝6.99 Hz,1H)7.69(d,J＝8.46 Hz,1H)8.69(s,1H)8.82(d,J＝8.82 Hz,1H)9.67(s,1H)10.84(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 481(M＋H)＋.
實例18
4－[4－(3－甲基－苄氧基)－2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
實例18A 4－[2－胺基－4－(3－甲基－苄氧基)－苯基硫基]－酚使4－氯基－3－硝基－酚之溶液與1－溴基甲基－3－甲基－苯反應，使用實例10C中所述之條件，提供1－氯基－4－(3－甲基－苄氧基)－2－硝基－苯，將其使用得自實例10D與10E之程序繼續處理，提供標題產物。
實例18B 4－[4－(3－甲基－苄氧基)－2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚使實例18A之產物與實例10B之產物反應，使用實例10F之程序，以實例18A之產物取代實例10E之產物，提供粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(37毫克，39%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：2.31(s,3H)2.73(s,3H)5.07(s,2H)6.64(m,2H)7.16(m,9H)7.75(d,J＝8.46 Hz,1H)8.73(s,1H)8.86(d,J＝8.46 Hz,1H)9.69(s,1H)11.16(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 481(M＋H)＋.
實例19
4－[4－(4－甲基－苄氧基)－2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
實例19A 4－[2－胺基－4－(4－甲基－苄氧基)－苯基硫基]－酚使4－氯基－3－硝基－酚之溶液與1－溴基甲基－4－甲基－苯反應，使用實例10C中所述之條件，提供1－氯基－4－(4－甲基－苄氧基)－2－硝基－苯，將其使用得自實例10D與10E之程序繼續處理，提供標題產物。
實例19B 4－[4－(4－甲基－苄氧基)－2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚使實例19A之產物與實例10B之產物反應，使用實例10F之程序，以實例19A之產物取代實例10E之產物，提供粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(29毫克，30%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：2.30(s,3H)2.67(s,3H)5.05(s,2H)6.64(m,2H)6.94(d,J＝7.38 Hz,1H)7.17(m,6H)7.33(d,J＝8.09 Hz,2H)7.56(d,J＝8.46 Hz,1H)8.57(s,1H)8.72(d,J＝8.09 Hz,1H)9.63(s,1H)10.12(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 481(M＋H)＋.
實例20
2－[4－(4－羥基－苯基硫基)－3－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯氧基甲基]－苯甲腈
實例20A 2－[3－胺基－4－(4－羥基－苯基硫基)－苯氧基甲基]－苯甲腈使4－氯基－3－硝基－酚之溶液與2－溴基甲基－苯甲腈反應，使用實例10C中所述之條件，提供2－(4－氯基－3－硝基－苯氧基甲基)－苯甲腈，將其使用得自實例10D與10E之程序繼續處理，提供標題產物。
實例20B 2－[4－(4－羥基－苯基硫基)－3－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯氧基甲基]－苯甲腈使實例20A之產物與實例10B之產物反應，使用實例10F之程序，以實例20A之產物取代實例10E之產物，提供粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(21毫克，16%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：9.93(s,1H),9.63(s,1H),8.75(d,J＝8.46 Hz,1H),8.57(s,1H),7.60(d,J＝8.09 Hz,1H),7.38(d,J＝8.46 Hz,2H),7.27(s,1H),7.05－7.19(m,3H),6.85－7.00(m,3H),6.67(d,J＝8.82 Hz,2H),5.02(s,2H),3.75(s,3H),3.14－3.28(m,1H),1.32(d,J＝6.62 Hz,6H)；MS(ESI＋)m/z 492.2(M＋H)＋(ESI－)m/z 490.2(M－H)－.
實例21
4－[4－(4－羥基－苯基硫基)－3－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯氧基甲基]－苯甲腈
實例21A 4－[3－胺基－4－(4－羥基－苯基硫基)－苯氧基甲基]－苯甲腈使4－氯基－3－硝基－酚之溶液與4－溴基甲基－苯甲腈反應，使用實例10C中所述之條件，提供4－(4－氯基－3－硝基－苯氧基甲基)－苯甲腈，將其使用得自實例10D與10E之程序繼續處理，提供標題產物。
實例21B 4－[4－(4－羥基－苯基硫基)－3－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯氧基甲基]－苯甲腈使實例21A之產物與實例10B之產物反應，使用實例10F之程序，以實例21A之產物取代實例10E之產物，提供粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(15毫克，14%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：11.69(s,1H),9.72(s,1H),8.94(d,J＝8.46 Hz,1H),8.83(s,1H),7.78－7.96(m,3H),7.63(d,J＝8.46 Hz,2H),7.22－7.27(m,1H),7.18(d,J＝2.57 Hz,1H),7.06－7.13(m,3H),6.59－6.66(m,2H),5.23(s,2H),2.76(s,3H)；MS(ESI＋)m/z 492.1(M＋H)＋(ESI－)m/z 490.1(M－H)－.
實例22
4－[4－[1－(4－溴苯基)－乙氧基]－2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
實例22A 1－溴基－4－(1－溴－乙基)－苯使1－(4－溴苯基)－乙醇(4.21克，20.9毫莫耳)在15毫升CH2 Cl2 中之溶液，與15毫升CH2 Cl2 中之1.0M PBr3 於室溫下反應4小時。藉由倒入冰中使反應淬滅，並以5% NaHCO3 水溶液調整至pH 9。以CH2 Cl2 萃取，並以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮，獲得標題化合物(4.1克，75%)。
實例22B 4－[1－(4－溴苯基)－乙氧基]－1－氯基－2－硝基－苯於80℃下，使得自實例22A之產物(995毫克，3.77毫莫耳)與4－氯基－3－硝基－酚(650毫克，3.77毫莫耳)在15毫升具有K2 CO3 之DMF(10.4克，3.77毫莫耳)中反應3小時。冷卻至室溫，並以水稀釋。以CH2 Cl2 萃取，以水洗滌四次。以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮，獲得標題化合物(1.24克，92%)。
實例22C 4－{4－[1－(4－溴苯基)－乙氧基]－2－硝基－苯基硫基}－酚於80℃下，使得自實例22B之產物(1.15克，3.22毫莫耳)與4－巰基－酚(403毫克，3.22毫莫耳)及K2 CO3 (890毫克，6.44毫莫耳)在25毫升DMF中反應18小時。冷卻至室溫，並倒入水中。以CH2 Cl2 萃取，並以水洗滌數次。以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮，獲得標題化合物(980毫克，68%)。
實例22D 4－[2－胺基－4－(1－苯基－乙氧基)－苯基硫基]－酚使得自實例22C之產物(560毫克，1.25毫莫耳)與Fe(279毫克，5.0毫莫耳)及NH4 Cl(76毫克，1.40毫莫耳)在5毫升MeOH/5毫升THF/2.5毫升水中反應，按照得自實例10E之程序，獲得標題化合物，為固體(439毫克，84%)。
實例22E 4－[4－[1－(4－溴苯基)－乙氧基]－2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚使得自實例22D之產物(204毫克，0.49毫莫耳)與得自實例10B之產物(93毫克，0.49毫莫耳)反應，按照得自實例10F之程序，提供粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(38毫克，12%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ ppm：11.24(br s,1H)9.70(s,1H)8.83(d,J＝8.09 Hz,1H)8.74(s,1H)7.76(d,J＝8.45 Hz,1H)7.55(d,J＝8.46 Hz,2H)7.37(d,J＝8.46 Hz,2H)7.09(m,4H)6.93(dd,J＝6.62 Hz,J＝2.20 Hz,1H)6.63(d,J＝8.82 Hz,2H)5.51(q,J＝6.25 Hz,2H)2.73(s,3H),1.53(d,J＝6.25 Hz,3H)；MS(ESI＋)m/z 559,561(m,＋H－TFA)＋；(ESI－)m/z 557,559(M－H－TFA)－.
實例23
4－[4－[1－(4－氟苯基)－乙氧基]－2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
實例23A 4－{2－胺基－4－[1－(4－氟苯基)－乙氧基]－苯基硫基}－酚使用實例22A中所述之條件，使1－(4－氟苯基)－乙醇之溶液轉化成1－(1－溴－乙基)－4－氟－苯，將其使用得自實例22B－22D之程序繼續處理，提供標題產物。
實例23B 4－[4－[1－(4－氟苯基)－乙氧基]－2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚將得自實例23A之產物(207毫克，0.584毫莫耳)與得自實例10B之產物(110毫克，0.584毫莫耳)反應，按照得自實例10F之程序，提供粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(30毫克，35%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ ppm：1.54(d,J＝6.25 Hz,3H)2.73(s,3H)5.53(q,J＝6.13 Hz,1H)6.63(d,J＝8.82 Hz,2H)6.93(dd,J＝8.82,2.57 Hz,1H)7.05－7.14(m,4H)7.18(t,J＝9.01 Hz,2H)7.41－7.49(m,2H)7.76(d,J＝8.46 Hz,1H)8.73(s,1H)8.84(d,J＝8.46 Hz,1H)9.71(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 497(MH)－.
實例24
4－[4－[1－(3－氟苯基)－乙氧基]－2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
實例24A 4－{2－胺基－4－[1－(3－氟苯基)－乙氧基]－苯基硫基}－酚使用實例22A中所述之條件，使1－(3－氟苯基)－乙醇之溶液轉化成1－(1－溴－乙基)－3－氟－苯，將其使用得自實例22B－22D之程序繼續處理，提供標題產物。
實例24B 4－[4－[1－(3－氟苯基)－乙氧基]－2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚使得自實例24A之產物(226毫克，0.637毫莫耳)與得自實例10B之產物(120毫克，0.637毫莫耳)反應，按照得自實例10F之程序，提供粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(87毫克，22%)。1 H (300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.55(d,J＝6.62 Hz,3H)2.72(s,3H)5.54(q,J＝6.13 Hz,1H)6.64(d,J＝8.46 Hz,2H)6.91(dd,J＝8.82,2.57 Hz,1H)7.06－7.15(m,5H)7.20－7.28(m,2H)7.35－7.44(m,1H)7.70(d,J＝8.46 Hz,1H)8.68(s,1H)8.81(d,J＝8.46 Hz,1H)9.73(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 499(M＋H)＋.
實例25
4－[4－(2－氯－噻唑－5－基甲氧基)－2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
實例25A 4－[2－胺基－4－(2－氯－噻唑－5－基甲氧基)－苯基硫基]－酚使4－氯基－3－硝基－酚之溶液與5－溴基甲基－2－氯－噻唑(根據Kim,H.－J.,Liu,S.,Keum,Y.－S.,Qing,X.J.Agric.Food Chem. 2003,51 ,1823－1830之方法製成)反應，使用實例10C中所述之條件，提供2－氯基－5－(4－氯基－3－硝基－苯氧基甲基)－噻唑，將其使用得自實例10D與10E之程序繼續處理，提供標題產物。
實例25B 4－[4－(2－氯－噻唑－5－基甲氧基)－2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚使實例25A之產物與實例10B之產物反應，使用實例10F之程序，以實例25A之產物取代實例10E之產物，提供粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：2.71(s,3H)5.34(s,2H)6.66(d,J＝8.46 Hz,2H)7.01(dd,J＝8.64,2.02 Hz,1H)7.06－7.28(m,4H)7.68(d,J＝8.46 Hz,1H)7.80(s,1H)8.67(s,1H)8.82(d,J＝8.46 Hz,1H)9.70(s,1H),10.81(bs1H)；MS(ESI＋)m/z 508(M＋H)＋.
實例26
4－[2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－4－(3－三氟甲基－苄氧基)－苯基硫基]－酚
實例26A 4－[2－胺基－4－(3－三氟甲基－苄氧基)－苯基硫基]－酚使4－氯基－3－硝基－酚之溶液與1－氯基甲基－3－三氟甲基－苯反應，使用實例10C中所述之條件，提供1－氯基－2－硝基－4－(3－三氟甲基－苄氧基)－苯，將其使用得自實例10D與10E之程序繼續處理，提供標題產物。
實例26B 4－[2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－4－(3－三氟甲基－苄氧基)－苯基硫基]－酚使實例26A之產物與實例10B之產物反應，使用實例10F之程序，以實例26A之產物取代實例10E之產物，提供粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(9.9毫克，9%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：2.74(s,3H),5.22(s,2H),6.64(d,J＝8.46 Hz,2H),7.10(d,J＝8.82 Hz,3H),7.19－7.30(m,2H),7.62－7.72(m,J＝7.35 Hz,2H),7.72－7.84(m,4H),8.75(s,1H),8.88(d,J＝7.35 Hz,1H),9.69(s,1H)；MS ESI＋ m/z 535(M＋H)＋,ESI－ m/z 533(M－H)－.
實例27
4－[4－苄氧基－2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚實例27A 4－(2－胺基－4－苄氧基－苯基硫基)－酚使4－氯基－3－硝基－酚之溶液與溴基甲基－苯反應，使用實例10C中所述之條件，提供4－苄氧基－1－氯基－2－硝基－苯，將其使用得自實例10D與10E之程序繼續處理，提供標題產物。
實例27B 4－[4－苄氧基－2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚使實例27A之產物與實例10B之產物反應，使用實例10F之程序，以實例27A之產物取代實例10E之產物，提供粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(73毫克，25%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：2.70(s,3H)5.11(s,2H)6.65(d,J＝8.46 Hz,2H)6.98(d,J＝7.72 Hz,1H)7.10(d,J＝8.46 Hz,2H)7.18(d,J＝8.46 Hz,1H)7.24(s,1H)7.28－7.51(m,5H)7.63(d,J＝8.82 Hz,1H)8.64(s,1H)8.78(d,J＝8.82 Hz,1H)9.65(s,1H)10.56(br s,1H)；MS(ESI＋)m/z 467(M＋H)＋.
實例28
4－[4－(3－氟－苄氧基)－2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－“苯基硫基]－酚
實例28A 4－[2－胺基－4－(3－氟－苄氧基)－苯基硫基]－酚使4－氯基－3－硝基－酚之溶液與1－溴基甲基－3－氟－苯反應，使用實例10C中所述之條件，提供1－氯基－4－(3－氟－苄氧基)－2－硝基－苯，將其使用得自實例10D與10E之程序繼續處理，提供標題產物。
實例28B 4－[4－(3－氟－苄氧基)－2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－“苯基硫基]－酚使實例28A之產物與實例10B之產物反應，使用實例10F之程序，以實例28A之產物取代實例10E之產物，提供粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(41毫克，42%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：2.72(s,3H)5.14(s,2H)6.65(m,2H)7.02(dd,J＝8.64,2.76 Hz,1H)7.10(m,2H)7.23(m,5H)7.44(m,1H)7.71(d,J＝8.46 Hz,1H)8.69(s,1H)8.83(d,J＝8.46 Hz,1H)9.69(s,1H)10.96(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 485(M＋H)＋.
實例29
4－[2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－4－(四氫－呋喃－2－基甲氧基)－苯基硫基]－酚
實例29A 4－[2－胺基－4－(四氫－呋喃－2－基甲氧基)－苯基硫基]－酚使4－氯基－3－硝基－酚之溶液與2－溴基甲基－四氫－呋喃反應，使用實例10C中所述之條件，提供2－(4－氯基－3－硝基－苯氧基甲基)－四氫－呋喃，將其使用得自實例10D與10E之程序繼續處理，提供標題產物。
實例29B 4－[2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－4－(四氫－呋喃－2－基甲氧基)－苯基硫基]－酚使實例29A之產物與實例10B之產物反應，使用實例10F之程序，以實例29A之產物取代實例10E之產物，提供粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(29毫克，17%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.55－1.84(m,1H)1.84－2.07(m,1H)2.67(s,3H)3.59－3.71(m,2H)3.73－3.83(m,1H)3.85－4.02(m,2H)4.15(dd,J＝6.43,4.23 Hz,2H)6.66(d,J＝8.46 Hz,2H)6.87(dd,J＝8.64,2.76 Hz,1H)7.02－7.15(m,2H)7.12－7.24(m,2H)7.53(d,J＝8.46 Hz,1H)8.56(s,1H)8.71(d,J＝8.46 Hz,1H)9.62(s,1H)9.92(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 461(M＋H)＋.
實例30
4－[2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－4－(萘－1－基甲氧基)－苯基硫基]－酚
實例30A 4－[2－胺基－4－(萘－1－基甲氧基)－苯基硫基]－酚使4－氯基－3－硝基－酚之溶液與1－氯基甲基－萘反應，使用實例10C中所述之條件，提供1－(4－氯基－3－硝基－苯氧基甲基)－萘，將其使用得自實例10D與10E之程序繼續處理，提供標題產物。
實例30B 4－[2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－4－(萘－1－基甲氧基)－苯基硫基]－酚使實例30A之產物與實例10B之產物反應，使用實例10F之程序，以實例30A之產物取代實例10E之產物，提供粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(31毫克，25%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：2.68(s,3H)5.56(s,2H)6.67(d,J＝8.82 Hz,2H)7.01－7.16(m,3H)7.16－7.24(m,1H)7.35(s,1H)7.45－7.64(m,4H)7.69(d,J＝6.62 Hz,1H)7.87－8.02(m,2H)8.05－8.14(m,1H)8.59(s,1H)8.74(d,J＝8.46 Hz,1H)9.65(s,1H)10.23(s,1H)；MS(ESI＋)517(M＋H)＋.
實例31
4－[4－(3－甲氧基－苄氧基)－2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
實例31A 4－[2－胺基－4－(3－甲氧基－苄氧基)－苯基硫基]－酚使4－氯基－3－硝基－酚之溶液與1－氯基甲基－3－甲氧基－苯反應，使用實例10C中所述之條件，提供1－氯基－4－(3－甲氧基－苄氧基)－2－硝基－苯，將其使用得自實例10D與10E之程序繼續處理，提供標題產物。
實例31B 4－[4－(3－甲氧基－苄氧基)－2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚使實例31A之產物與實例10B之產物反應，使用實例10F之程序，以實例31A之產物取代實例10E之產物，提供固體，將其以甲醇研製，提供標題化合物(24毫克，26%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm 9.93(s,1H),9.63(s,1H),8.71(d,J＝8.09 Hz,1H),8.55(s,1H),7.53(d,J＝8.09 Hz,1H),7.26－7.35(m,2H),7.15(d,J＝8.46 Hz,1H),7.07－7.13(m,2H),6.98－7.04(m,J＝5.15 Hz,2H),6.96(s,1H),6.90(dd,J＝8.09,2.57 Hz,1H),6.62－6.71(m,2H),5.08(s,2H),3.75(s,3H),2.67(s,3H)；MS(ESI＋)m/z 497.2(M＋H)＋(ESI－)m/z 495.2(M－H)－.
實例32
4－[2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－4－(喹啉－2－基甲氧基)－苯基硫基]－酚
實例32A 4－[2－胺基－4－(喹啉－2－基甲氧基)－苯基硫基]－酚使4－氯基－3－硝基－酚之溶液與2－氯基甲基－喹啉鹽酸鹽反應，使用實例10C中所述之條件，提供2－(4－氯基－3－硝基－苯氧基甲基)－喹啉，將其使用得自實例10D與10E之程序繼續處理，提供標題產物。
實例32B 4－[2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－4－(喹啉－2－基甲氧基)－苯基硫基]－酚使實例32A之產物與實例10B之產物反應，使用實例10F之程序，以實例32A之產物取代實例10E之產物，提供粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(13毫克，27%)。1 H NMR(500 MHz,DMSO－D6)δ ppm：2.75(s,3H)5.39(s,2H)6.62(d,J＝8.54 Hz,2H)7.09(d,J＝8.54 Hz,2H)7.14(dd,J＝8.54,2.44 Hz,1H)7.22－7.28(m,2H)7.63(t,J＝7.93 Hz,1H)7.68(d,J＝8.54 Hz,1H)7.74－7.81(m,1H)7.83(d,J＝8.54 Hz,1H)8.00(t,J＝7.93 Hz,2H)8.44(d,J＝8.54 Hz,1H)8.76(s,1H)8.92(d,J＝8.54 Hz,1H)9.68(s,1H)11.64(br s,1H)；MS(ESI＋)518(M＋H)＋.
實例33
4－[4－(聯苯－4－基甲氧基)－2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚將實例16B之產物(自由態鹽形式，0.055克，0.1毫莫耳)、苯基二羥基硼烷(0.017克，0.14毫莫耳)、碳酸銫(0.05克，0.15毫莫耳)及二氯雙(三苯膦)鈀(II)(0.007克，0.01毫莫耳)在N,N－二甲基甲醯胺(1毫升)中合併，並加熱至100℃，歷經24小時。於冷卻至室溫後，將混合物倒入冰水(20毫升)中，並以1N鹽酸水溶液使所形成之溶液酸化。然後以醋酸乙酯(3 x 10毫升)萃取溶液，使合併之萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮。使粗產物藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(10毫克，15%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：2.67(s,3H),5.16(s,2H),6.60－6.72(m,2H),6.98(d,J＝8.09 Hz,1H),7.06－7.22(m,3H),7.27－7.41(m,2H),7.47(t,J＝7.54 Hz,2H),7.54(d,J＝8.46 Hz,3H),7.60－7.73(m,4H),8.58(s,1H),8.72(d,J＝8.09 Hz,1H),9.64(s,1H),10.08(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 543(M＋H＋)＋.
實例34
4－[4－(5－氯－噻吩－2－基甲氧基)－2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
實例34A 4－[2－胺基－4－(5－氯－噻吩－2－基甲氧基)－苯基硫基]－酚使4－氯基－3－硝基－酚之溶液與2－氯基－5－氯基甲基－噻吩反應，使用實例10C中所述之條件，提供2－氯基－5－(4－氯基－3－硝基－苯氧基甲基)－噻吩，將其使用得自實例10D與10E之程序繼續處理，提供標題產物。
實例34B 4－[4－(5－氯－噻吩－2－基甲氧基)－2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚苯基硫基]－酚使實例34A之產物與實例10B之產物反應，使用實例10F之程序，以實例34A之產物取代實例10E之產物，提供粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(6.6毫克，10%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：2.72(s,3H)5.25(s,2H)6.65(d,J＝8.46 Hz,2H)6.97－7.14(m,4H)7.19(d,J＝8.46 Hz,2H)7.72(d,J＝8.09 Hz,1H)8.71(s,1H)8.84(d,J＝8.46 Hz,1H)9.69(s,1H)11.01(br s,1H)；MS(ESI＋)m/z 543(M＋H)＋.
實例35
4－[4－(4－氟－苄氧基)－2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
實例35A 4－[2－胺基－4－(4－氟－苄氧基)－苯基硫基]－酚使4－氯基－3－硝基－酚之溶液與1－溴基甲基－4－氟－苯反應，使用實例10C中所述之條件，提供1－氯基－4－(4－氟－苄氧基)－2－硝基－苯，將其使用得自實例10D與10E之程序繼續處理，提供標題產物。
實例35B 4－[4－(4－氟－苄氧基)－2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚使實例35A之產物與實例10B之產物反應，使用實例10F之程序，以實例35A之產物取代實例10E之產物，提供粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(40毫克，41%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：2.69(s,3H)5.09(s,2H)6.65(m,2H)6.97(dd,J＝8.64,2.39 Hz,1H)7.09(m,2H)7.21(m,4H)7.50(m,2H)7.61(d,J＝8.46 Hz,1H)8.61(s,1H)8.75(d,J＝8.46 Hz,1H)9.65(s,1H)10.41(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 485(M＋H)＋.
實例36
3－[4－(4－羥基－苯基硫基)－3－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯氧基甲基]－苯甲腈
實例36A 4－甲基－3－酮基－戊醛鈉鹽將裝有25－毫升添液漏斗之經火焰乾燥過之100－毫升燒瓶以氮氣滌氣，並添加無水乙醚(40毫升)，接著添加鈉絲條(1.65克，0.0725莫耳)。使反應混合物冷卻至冰/水浴溫度，並在0℃下，慢慢逐滴添加甲基異丙基酮(6.244克，0.0725莫耳)與甲酸乙酯(5.481克，0.0725莫耳)在無水乙醚(5毫升)中之溶液，歷經1.5小時。在添加完成後，移除冷卻浴，並將反應混合物於室溫下攪拌過夜。然後添加另外之醚(10毫升)，以使所形成之沉澱物破碎，並藉真空過濾迅速單離固體。以少量之醚沖洗固體，接著在真空中乾燥器中乾燥一小時，提供標題產物，為灰白色固體(5.35克，54%產率)。將此物質用於下一步驟，無需進一步純化。
實例36B 6－異丙基－2－酮基1,2－二氫－吡啶－3－甲腈將實例36A之產物(5.35克，0.0393莫耳)與2－氰基乙醯胺(3.47克，0.0413莫耳)在水(35毫升)中之溶液，於室溫下攪拌10分鐘。於此混合物中，添加2.5毫升儲備六氫吡啶醋酸鹽溶液(製自9.8毫升六氫吡啶、6毫升醋酸及10毫升水)，並將溶液於回流下加熱2小時。然後使混合物冷卻至室溫，並藉由添加冰醋酸帶至pH 4。藉真空過濾單離所形成之淡黃色固體，以水(2 x 30毫升)沖洗，並在真空下乾燥，提供標題產物(4.36克，68%)。
實例36C 2－溴基－6－異丙基－菸鹼腈於實例36B之產物(4.35克，0.0269莫耳)、第三丁基溴化銨(10.4克，0.0323莫耳)及五氧化二磷(8.01克，1.05莫耳)在甲苯(80毫升)中之溶液內，於回流下加熱5小時。然後使反應混合物冷卻至室溫，添加水(80毫升)，並將混合物在室溫下攪拌2小時。以甲苯(20毫升)稀釋反應混合物，並分離有機層。以甲苯(50毫升)洗滌水層，並以鹽水(50毫升)洗滌合併之有機層，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮，提供標題產物，為黃色油(5.64克，93%)。
實例36D 2－胺基－6－異丙基－菸鹼腈使實例36C之產物(21克，0.093莫耳)與液態氨(250毫升)在500毫升乙醇中之溶液，於密封高壓容器中，在130℃下反應20小時。在真空下濃縮反應混合物，並將殘留物研磨成微細粉末，然後以水(2 x 50毫升)洗滌，及在真空烘箱中乾燥24小時，提供標題化合物，為米黃色固體(14克，93%)。
實例36E N'－(3－氰基－6－異丙基－吡啶－2－基)－N－N－二甲基－甲脒將實例36D之產物(7.1克，0.044莫耳)與N,N－二甲基甲醯胺二甲基縮醛(6.44毫升，0.0484莫耳)在甲苯(100毫升)中之溶液，於回流下加熱3小時。使所形成之溶液冷卻至室溫，並在真空下濃縮，提供標題化合物(9.5克，100%)，為濃稠褐色油，其在靜置時固化。雖然藉由NMR顯示此物質為純的，但其含有少量高度帶有顏色之雜質。可使其在矽膠上層析(醋酸乙酯/己烷梯度液)，提供微黃色油，其在靜置時固化(約70%自層析回收)。
實例36F 3－(4－氯基－3－硝基－苯氧基甲基)－苯甲腈標題化合物係根據實例10C之程序，以3－溴基甲基－苯甲腈取代1－氯基甲基－4－甲氧基－苯而製成(0.813克，98%)。
實例36G 3－[4－(4－羥基－苯基硫基)－3－硝基－苯氧基甲基]－苯甲腈標題化合物係根據實例10D之程序，以3－(4－氯基－3－硝基－苯氧基甲基)－苯甲腈取代1－氯基－4－(4－甲氧基－苄氧基)－2－硝基－苯而製成(1.07克，100%)。
實例36H 3－[3－胺基－4－(4－羥基－苯基硫基)－苯氧基甲基]－苯甲腈標題化合物係根據實例10E之程序，以3－[4－(4－羥基－苯基硫基)－3－硝基－苯氧基甲基]－苯甲腈取代4－[4－(4－甲氧基－苄氧基)－2－硝基－苯基硫基]－酚而製成(0.97克，98%)。
實例36I 3－[4－(4－羥基－苯基硫基)－3－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯氧基甲基]－苯甲腈將實例36E之產物(47.4毫克，0.219毫莫耳)與實例36H之產物(76.3毫克，0.219毫莫耳)在醋酸(1毫升)中之溶液，於預熱至130℃之油浴中攪拌15分鐘。然後使混合物冷卻至室溫，在真空下移除醋酸，並使所形成之殘留物於Waters Symmetry C8管柱上藉逆相預備HPLC(25毫米x 100毫米，7微米粒子大小)純化，使用10%至100%乙腈/0.1%三氟醋酸在水中之梯度液，歷經8分鐘(10分鐘操作時間)，於流率40毫升/分鐘下，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(14毫克，10%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ ppm：10.94(s,1H),9.69(s,1H),8.88(d,J＝8.46 Hz,1H),8.70(s,1H),7.92(s,1H),7.72－7.87(m,3H),7.62(t,J＝7.72 Hz,1H),7.15－7.28(m,J＝8.82 Hz,2H),7.08－7.15(m,2H),6.99－7.06(m,1H),6.61－6.72(m,2H),5.18(s,2H),3.19－3.30(m,1H),1.34(d,J＝6.99 Hz,6H)；MS(ESI)m/z 520.3(M＋H)＋,(ESI－)m/z 518.3(M－H)－.
實例37
4－[2－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－4－(2－甲氧基－苄氧基)－苯基硫基]－酚
實例37A 4－[2－胺基－4－(2－甲氧基－苄氧基)－苯基硫基]－酚使4－氯基－3－硝基－酚之溶液與1－溴基甲基－2－甲基－苯反應，使用實例10C中所述之條件，提供1－氯基－4－(2－甲基－苄氧基)－2－硝基－苯，將其使用得自實例10D與10E之程序繼續處理，提供標題產物。
實例37B 4－[2－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－4－(2－甲氧基－苄氧基)－苯基硫基]－酚使實例37A之產物與實例36E之產物反應，使用實例36I之程序，以實例37A之產物取代實例36H之產物，提供固體，將其以甲醇研製，提供標題化合物(31毫克，31%)。1 H NMR(500 MHz,DMSO－D6)δ ppm：9.88(s,1H),9.57(s,1H),8.73(d,J＝5.49 Hz,1H),8.56(s,1H),7.58(d,J＝7.32 Hz,1H),7.40(dd,J＝7.63,1.53 Hz,1H),7.31－7.37(m,1H),7.30(s,1H),7.18(d,J＝6.10 Hz,1H),7.11(d,J＝8.54 Hz,2H),7.05(d,J＝7.93 Hz,1H),6.97(t,J＝7.32 Hz,1H),6.93(s,1H),6.67(d,J＝8.54 Hz,2H),5.06(s,2H),3.80(s,3H),3.16－3.25(m,1H),1.33(d,J＝6.71 Hz,6H)；MS(ESI＋)m/z 525.2(M＋H)＋(ESI－)m/z 523.2(M－H)－.
實例38
4－[2－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－4－(4－甲氧基－苄氧基)－苯基硫基]－酚
使得自實例10E之產物與實例36E之產物反應，按照實例36I之程序，以實例10E之產物取代實例36H之產物，提供固體，將其以甲醇研製，提供標題化合物(43毫克，49%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：9.93(s,1H),9.63(s,1H),8.75(d,J＝8.46 Hz,1H),8.57(s,1H),7.60(d,J＝8.09 Hz,1H),7.38(d,J＝8.46 Hz,2H),7.27(s,1H),7.05－7.19(m,3H),6.85－7.00(m,3H),6.67(d,J＝8.82 Hz,2H),5.02(s,2H),3.75(s,3H),3.14－3.28(m,1H),1.32(d,J＝6.62Hz6H)；MS(ESI＋)m/z 525.3(M＋H)＋(ESI－)m/z 523.3(M－H)－.
實例39
4－[2－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－4－(1－苯基－乙氧基)－苯基硫基]－酚
實例39A 4－[2－胺基－4－(1－苯基－乙氧基)－苯基硫基]－酚使1－(3－氟苯基)－乙醇之溶液轉化成1－(1－溴－乙基)－3－氟－苯，使用實例22A中所述之條件，將其使用得自實例22B－22D之程序繼續處理，提供標題產物。
實例39B 4－[2－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－4－(1－苯基－乙氧基)－苯基硫基]－酚使得自實例39A之產物與得自實例36E之產物反應，按照得自實例36I之程序，以實例39A之產物取代實例36H之產物，提供粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.34(d,J＝6.99 Hz,6H)1.55(d,J＝6.25 Hz,3H)3.14－3.29(m,1H)5.49(q,J＝6.37 Hz,1H)6.63(d,J＝8.82 Hz,2H)6.89(dd,J＝8.82,2.57 Hz,1H)7.09(dd,J＝9.01,2.76 Hz,3H)7.19－7.48(m,6H)7.75(d,J＝8.82 Hz,1H)8.67(s,1H)8.83(d,J＝8.46 Hz,1H)9.67(s,1H)10.85(s,1H)；MS ESI＋(m/z)509,ESI－(m/z)507.
實例40
4－[4－[1－(4－溴苯基)－乙氧基]－2－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
使得自實例22D之產物(211毫克，0.506毫莫耳)與得自實例36E之產物(109毫克，0.506毫莫耳)反應，按照得自實例36I之程序，以實例22D之產物取代實例36H之產物，提供粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(150毫克，42%)。1 H NMR(300 MHz,DMSOD6)δ ppm：10.87(br s,1H)9.68(s,1H)8.83(d,J＝8.45 Hz,1H)8.67(s,1H)7.75(d,J＝7.72 Hz,1H)7.55(d,J＝8.46 Hz,2H)7.37(d,J＝8.46 Hz,2H)7.09(m,4H)6.89(dd,J＝8.46 Hz,J＝2.20 Hz,1H)6.66(d,J＝8.82 Hz,2H)5.50(q,J＝6.25 Hz,2H)3.25(七重峰,J＝6.99 Hz,1H)1.53(d,J＝6.25 Hz,3H)1.34(d,J＝6.99 Hz,6H).MS(ESI＋)m/z 587,589(M＋H－TFA)＋；(ESI－)m/z 585,587(M－H－TFA)－.
實例41
4－[4－[1－(3－氟苯基)－乙氧基]－2－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
使得自實例24A之產物(197毫克，0.555毫莫耳)與得自實例36E之產物(120毫克，0.555毫莫耳)反應，按照得自實例36I之程序，以實例24A之產物取代實例36H之產物，提供粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(100毫克，28%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.34(d,J＝6.99 Hz,6H)1.55(d,J＝6.62 Hz,3H)3.19－3.32(m,J＝13.70,6.94,6.94 Hz,1H)5.53(q,J＝6.62 Hz,1H)6.64(d,J＝8.46 Hz,2H)6.91(dd,J＝8.82,2.57 Hz,1H)7.09(d,J＝8.46 Hz,5H)7.19－7.29(m,2H)7.39(dd,J＝8.09,5.88 Hz,1H)7.78(d,J＝8.46 Hz,1H)8.68(s,1H)8.85(d,J＝8.46 Hz,1H)9.70(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 527(M＋H)＋.
實例42
4－[2－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－4－(3－三氟甲基－苄氧基)－苯基硫基]－酚
使得自實例26A之產物與得自實例36E之產物反應，按照得自實例36I之程序，以實例26A之產物取代實例36H之產物，提供粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(22毫克，21%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.34(d,J＝6.99 Hz,6H),5.22(s,2H),6.65(d,J＝8.46 Hz,2H),7.01－7.13(m,3H),7.20(d,J＝8.82 Hz,2H),7.66(d,J＝7.35 Hz,1H),7.70－7.82(m,4H),8.68(s,1H),8.87(d,J＝8.46 Hz,1H),9.68(s,1H)；MS ESI＋ m/z 563(M＋H)＋,ESI－ m/z 561(M－H)－.
實例43
4－[4－(3－氟－苄氧基)－2－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
使得自實例57D之產物與得自實例36E之產物反應，按照實例36I之程序，以實例57D之產物取代實例36H之產物，提供粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(26毫克，51%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.35(d,J＝6.99 Hz,6H)3.28(m,1H)5.14(s,2H)6.65(m,2H)7.16(m,8H)7.44(m,1H)7.81(d,J＝8.46 Hz,1H)8.73(s,1H)8.90(d,J＝8.46 Hz,1H)9.69(s,1H)11.08(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 513(M＋H)＋.
實例44
4－[4－(4－氟－苄氧基)－2－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
使實例35A之產物與實例36E之產物反應，使用實例36I之程序，以實例35A之產物取代實例36H之產物，提供粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(23毫克，45%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.35(d,J＝6.99 Hz,6H)3.26(m,1H)5.09(s,2H)6.62(m,2H)7.14(m,7H)7.48(m,2H)7.81(d,J＝8.46 Hz,1H)8.73(s,1H)8.90(d,J＝8.46 Hz,1H)9.68(s,1H)11.12(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 513(M＋H)＋.
實例45
4－[4－[1－(4－氟苯基)－乙氧基]－2－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚使得自實例23A之產物(180毫克，0.510毫莫耳)與得自實例36E之產物(110毫克，0.510毫莫耳)反應，按照得自實例36I之程序，以實例23A之產物取代實例36H之產物，提供粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(35毫克，12%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.35(d,J＝6.99 Hz,6H)1.54(d,J＝6.62 Hz,3H)3.23－3.34(m,1H)5.52(q,J＝5.88 Hz,1H)6.63(d,J＝8.82 Hz,2H)6.94(dd,J＝8.82,2.57 Hz,1H)7.08(m,J＝8.82 Hz,4H)7.14(d,J＝4.78 Hz,1H)7.17－7.21(m,1H)7.41－7.49(m,2H)7.86(d,J＝8.82 Hz,1H)8.76(s,1H)8.91(d,J＝8.46 Hz,1H)；MS(ESI＋)m/z 527(M＋H)＋.
實例46
4－[2－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－4－(3－甲氧基－苄氧基)－苯基硫基]－酚
使實例31A之產物與實例36E之產物反應，使用實例36I之程序，以實例31A之產物取代實例36H之產物，提供粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(23毫克，45%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：10.98(s,1H),9.67(s,1H),8.88(d,J＝8.09 Hz,1H),8.70(s,1H),7.78(d,J＝8.09 Hz,1H),7.31(t,J＝8.09 Hz,1H),7.15－7.24(m,J＝8.82 Hz,2H),7.06－7.15(m,2H),6.95－7.05(m,J＝6.62 Hz,3H),6.90(dd,J＝7.72,2.21 Hz,1H),6.54－6.73(m,2H),5.09(s,2H),3.75(s,3H),3.19－3.28(m,1H),1.34(d,J＝6.99 Hz,6H)；MS(ESI＋)m/z 525.2(M＋H)＋(ESI－)m/z 523.2(M－H)－.
實例47
4－[4－(3－溴－苄氧基)－2－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
使實例15A之產物與實例36E之產物反應，使用實例36I之程序，以實例15A之產物取代實例36H之產物，提供粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(16毫克，28%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.33(d,J＝6.62 Hz,6H)3.21(m,1H)5.13(s,2H)6.68(d,J＝8.82 Hz,2H)6.95(dd,J＝8.64,2.76 Hz,1H)7.12(m,3H)7.34(m,2H)7.50(m,2H)7.60(d,J＝8.82 Hz,1H)(s,1H)8.57(s,1H)8.76(d,J＝8.46 Hz,1H)9.65(s,1H)9.95(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 573,575(M＋H)＋.
實例48
4－[4－(4－溴－苄氧基)－2－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
使實例16A之產物與實例36E之產物反應，使用實例36I之程序，以實例16A之產物取代實例36H之產物，提供粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(28毫克，49%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.32(d,J＝6.99 Hz,6H)3.22(m,1H)5.10(s,2H)6.67(d,J＝8.46 Hz,2H)6.94(dd,J＝8.82,2.57 Hz,1H)7.12(m,3H)7.28(d,J＝2.57 Hz,1H)7.41(d,J＝8.46 Hz,2H)7.59(m,3H)8.56(s,1H)8.75(d,J＝8.46 Hz,1H)9.65(s,1H)9.94(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 573,575(M＋H)＋.
實例49
4－[4－(4－羥基－苯基硫基)－3－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯氧基甲基]－苯甲腈
使實例21A之產物與實例36E之產物反應，使用實例36I之程序，以實例21A之產物取代實例36H之產物，提供粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(32毫克，26%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：10.91(s,1H),9.69(s,1H),8.87(d,J＝9.19 Hz,1H),8.69(s,1H),7.88(d,J＝8.09 Hz,2H),7.77(d,J＝8.46 Hz,1H),7.64(d,J＝8.46 Hz,2H),7.15－7.26(m,J＝8.82 Hz,2H),7.08－7.15(m,2H),7.01(d,J＝8.82 Hz,1H),6.58－6.72(m,2H),5.23(s,2H),3.20－3.31(m,1H),1.34(d,J＝6.99 Hz,6H)；MS(ESI＋)m/z 520.2(M＋H)＋(ESI－)m/z 518.2(M－H)－.
實例50
2－[4－(4－羥基－苯基硫基)－3－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯氧基甲基]－苯甲腈
使實例20A之產物與實例36E之產物反應，使用實例36I之程序，以實例20A之產物取代實例36H之產物，提供粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(11毫克，9%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：11.30(s,1H),9.71(s,1H),8.93(d,J＝8.82 Hz,1H),8.76(s,1H),7.92(d,J＝7.35 Hz,1H),7.84(d,J＝8.82 Hz,1H),7.72－7.80(m,2H),7.59(ddd,J＝7.72,6.25,2.58 Hz,1H),7.19－7.28(m,2H),7.06－7.17(m,3H),6.64－6.69(m,2H),5.25(s,2H),3.22－3.33(m,1H),1.35(d,J＝6.99 Hz,6H)；MS(ESI＋)m/z 520.2(M＋H)＋(ESI－)m/z 518.2(M－H)－.
實例51
4－[4－苄氧基－2－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
使實例27A之產物與實例36E之產物反應，使用實例36I之程序，以實例27A之產物取代實例36H之產物，提供固體，將其以甲醇研製，提供標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.32(d,J＝6.62 Hz,6H)3.10－3.30(m,1H)5.11(s,2H)6.67(d,J＝8.82 Hz,2H)6.90－6.99(m,1H)7.07－7.19(m,1H)7.11(d,J＝8.82 Hz,2H)7.23－7.52(m,6H)7.59(d,J＝8.09 Hz,1H)8.56(s,1H)8.75(d,J＝8.09 Hz,1H)9.64(s,1H)9.95(s,1H)；MS(DCI/NH3)m/z 495(M＋H)＋.
實例52
3－[3－[7－(1－羥基－1－甲基－乙基)－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基]－4－(4－羥基－苯基硫基)－苯氧基甲基]－苯甲腈於油浴中，將得自實例36E之產物(45.9毫克，0.212毫莫耳)與得自實例36H之產物(73.5毫克，0.212毫莫耳)在醋酸(1毫升)中逐漸從室溫加熱至130℃，歷經15分鐘期間，接著於130℃下再加熱1.5小時。然後使混合物冷卻至室溫，於真空下濃縮，提供粗製標題化合物，使其在Waters Symmetry C8管柱上藉逆相預備HPLC(25毫米x 100毫米，7微米粒子大小)純化，使用10%至100%乙腈/0.1%三氟醋酸在水中之梯度液，歷經8分鐘(10分鐘操作時間)，於流率40毫升/分鐘下，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(22毫克，20%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ ppm：11.76(s,1H),9.72(s,1H),9.06(d,J＝8.09 Hz,1H),8.83(s,1H),8.20(d,J＝8.46 Hz,1H),7.92(s,1H),7.75－7.88(m,2H),7.63(t,J＝7.72 Hz,1H),7.21－7.26(m,1H),7.19(d,J＝2.57 Hz,1H),7.07－7.15(m,3H),6.64(d,J＝8.46 Hz,2H),5.18(s,2H),1.56(s,6H)；MS(ESI)m/z 536.2(M＋H)＋,(ESI－)m/z 534.2(M－H)－.
實例53
2－[3－[7－(1－羥基－1－甲基－乙基)－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基]－4－(4－羥基－苯基硫基)－苯氧基甲基]－苯甲腈
使實例20A之產物與實例36E之產物反應，使用實例52之程序，以實例20A之產物取代實例36H之產物，提供粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(11毫克，11%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：11.73(s,1H),9.75(s,1H),9.05(d,J＝8.46 Hz,1H),8.84(s,1H),8.20(d,J＝8.82 Hz,1H),7.92(d,J＝7.35 Hz,1H),7.69－7.84(m,2H),7.54－7.64(m,1H),7.23－7.27(m,1H),7.21(d,J＝2.57 Hz,1H),7.10－7.17(m,3H),6.64－6.69(m,2H),5.25(s,2H),1.56(s,6H)；MS(ESI＋)m/z 536.2(M＋H)＋(ESI－)m/z 534.3(M－H).
實例54
4－[3－[7－(1－羥基－1－甲基－乙基)－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基]－4－(4－羥基－苯基硫基)－苯氧基甲基]－苯甲腈
使實例21A之產物與實例36E之產物反應，使用實例52之程序，以實例21A之產物取代實例36H之產物，提供粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(10毫克，10%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：11.64(s,1H),9.73(s,1H),9.05(s,1H),8.82(s,1H),8.19(d,J＝8.82 Hz,1H),7.88(d,J＝8.09 Hz,2H),7.64(d,J＝8.46 Hz,2H),7.23(d,J＝8.82 Hz,1H),7.18(d,J＝2.57 Hz,1H),7.04－7.15(m,3H),6.62－6.69(m,2H),5.23(s,2H),2.54(s,1H),1.56(s,6H)；MS(ESI＋)m/z 536.2(M＋H)＋(ESI－)m/z 534.2(M－H)－.
實例55
4－[2－[7－(1－羥基－1－甲基－乙基)－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基]－4－(2－甲氧基－苄氧基)－苯基硫基]－酚
使實例37A之產物與實例36E之產物反應，使用實例52之程序，以實例37A之產物取代實例36H之產物，提供固體，將其以甲醇研製，提供標題化合物(8毫克，8%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：11.81(s,1H),9.40－9.95(m,1H),9.06(d,J＝8.46 Hz,1H),8.85(s,1H),8.21(d,J＝8.46 Hz,1H),7.31－7.44(m,2H),7.25(d,J＝8.46 Hz,1H),7.15(d,J＝2.57 Hz,1H),7.02－7.14(m,4H),6.97(t,J＝7.54 Hz,1H),6.61－6.67(m,2H),5.05(s,2H),3.80(s,3H),2.54(s,1H),1.56(s,6H)；MS(ESI＋)m/z 541.2(M＋H)＋(ESI－)m/z 539.2(M－H)－.
實例56
4－{4－(4－溴－苄氧基)－2－[7－(1－羥基－1－甲基－乙基)－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基]－苯基硫基}－酚
使實例16A之產物與實例36E之產物反應，使用實例52之程序，以實例16A之產物取代實例36H之產物，提供粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(8毫克，13%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.55(s,6H)2.08(s,1H)5.10(s,2H)6.65(d,J＝8.46 Hz,2H)7.13(m,5H)7.41(d,J＝8.46 Hz,2H)7.60(d,J＝8.09 Hz,2H)8.15(d,J＝8.46 Hz,1H)8.77(s,1H)9.00(d,J＝8.46 Hz,1H)9.70(s,1H)11.43(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 589,591(M＋H)＋.
實例57
4－[4－(3－氟－苄氧基)－2－(吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
實例57A N'－(3－氰基－吡啶－2－基)－N,N－二甲基－甲脒將2－胺基－菸鹼腈(5克，42毫莫耳)與N,N－二甲基甲醯胺二甲基縮醛(6.13毫升，46.2毫莫耳)在甲苯(20毫升)中之溶液，於回流下加熱3小時。於冷卻至室溫後，使溶液在真空下濃縮，提供標題化合物(7.3克，100%)。
實例57B 1－氯基－4－(3－氟－苄氧基)－2－硝基－苯標題化合物係根據實例10C之程序，以1－溴基甲基－3－氟－苯取代1－氯基甲基－4－甲氧基－苯而製成(0.56克，100%)。
實例57C 4－[4－(3－氟－苄氧基)－2－硝基－苯基硫基]－酚標題化合物係根據實例10D之程序，以1－氯基－4－(3－氟－苄氧基)－2－硝基－苯取代1－氯基－4－(4－甲氧基－苄氧基)－2－硝基－苯而製成(0.57克，77%)。
實例57D 4－[2－胺基－4－(3－氟－苄氧基)－苯基硫基]－酚標題化合物係根據實例10E之程序，以4－[4－(3－氟－苄氧基)－2－硝基－苯基硫基]－酚取代4－[4－(4－甲氧基－苄氧基)－2－硝基－苯基硫基]－酚而製成(0.501克，96%)。
實例57E 4－[4－(3－氟－苄氧基)－2－(吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚將得自實例57A之產物(35毫克，0.2毫莫耳)與得自實例57D之產物(68毫克，0.2毫莫耳)在醋酸(1毫升)中之溶液，於油浴中逐漸從室溫加熱至130℃，歷經15分鐘期間，接著於130℃下再加熱1.5小時。然後使混合物冷卻至室溫，於真空下濃縮，提供粗製標題化合物，使其在Waters Symmetry C8管柱上藉逆相預備HPLC(25毫米x 100毫米，7微米粒子大小)純化，使用10%至100%乙腈/0.1%三氟醋酸在水中之梯度液，歷經8分鐘(10分鐘操作時間)，於流率40毫升/分鐘下，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(28毫克，30%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ ppm：5.14(s,2H)6.65(m,2H)7.14(m,8H)7.49(m,1H)7.66(m,1H)8.61(s,1H)8.88(d,J＝7.47 Hz,1H)9.07(s,1H)9.65(s,1H)10.34(s,1H)；MS(ESI)m/z 471(M＋H)＋.
實例58
4－[4－(2－甲基－苄氧基)－2－(吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
使實例17A之產物與實例57A之產物反應，使用實例57E之程序，以實例17A之產物取代實例57D之產物，提供粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(50毫克，54%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：2.31(s,3H)5.09(s,2H)6.66(m,2H)7.01(m,1H)7.19(m,7H)7.42(d,J＝6.99 Hz,1H)7.71(dd,J＝7.91,4.23 Hz,1H)8.63(s,1H)8.89(d,J＝7.35 Hz,1H)9.09(s,1H)9.66(s,1H)10.50(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 467(M＋H)＋.
實例59
4－[4－(4－甲基－苄氧基)－2－(吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
使實例19A之產物與實例57A之產物反應，使用實例57E之程序，以實例19A之產物取代實例57D之產物，提供粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(45毫克，48%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：2.30(s,3H)5.05(s,2H)6.65(m,2H)7.10(m,7H)7.33(d,J＝8.07 Hz,2H)7.69(dd,J＝8.27,4.23 Hz,1H)8.62(s,1H)8.87(d,J＝7.72 Hz,1H)9.07(s,1H)9.64(s,1H)10.42(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 467(M＋H)＋.
實例60
4－[4－(2－溴－苄氧基)－2－(吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
使實例14A之產物與實例57A之產物反應，使用實例57E之程序，以實例14A之產物取代實例57D之產物，提供粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(40毫克，38%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：5.13(s,2H)6.66(m,2H)6.99(d,J＝8.43 Hz,1H)7.15(m,3H)7.35(m,3H)7.64(m,3H)8.60(s,1H)8.85(d,J＝7.32 Hz,1H)9.07(s,1H)9.66(s,1H)10.28(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 531,533(M＋H)＋.
實例61
3－[4－(4－羥基－苯基硫基)－3－(吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯氧基甲基]－苯甲腈
使得自實例36H之產物與得自實例57A之產物反應，根據實例57E中之程序，以實例36H之產物取代實例57D之產物，提供固體，將其以甲醇研製，提供標題化合物(44毫克，44%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：10.08(s,1H),9.65(s,1H),9.06(s,1H),8.86(s,1H),8.58(s,1H),7.92(s,1H),7.77－7.86(m,2H),7.54－7.70(m,J＝7.72,7.72 Hz,2H),7.28(s,1H),7.07－7.19(m,3H),6.97(s,1H),6.63－6.72(m,2H),5.18(s,2H)；MS(ESI＋)m/z 478.2(M＋H)＋,(ESI－)m/z 476.1(M－H)－.
實例62
4－[4－(3－甲基－苄氧基)－2－(吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
使實例18A之產物與實例57A之產物反應，使用實例57E之程序，以實例18A之產物取代實例57D之產物，提供粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(50毫克，54%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：2.31(s,3H)5.07(s,2H)6.65(m,2H)7.12(m,9H)7.78(dd,J＝8.10 Hz,4.77 Hz,1H)8.72(s,1H)8.94(d,J＝7.47 Hz,1H)9.12(d,J＝3.15 Hz,1H)9.67(s,1H)11.03(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 467(M＋H)＋.
實例63
4－[4－(4－甲氧基－苄氧基)－2－(吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
使得自實例10E之產物與得自實例57A之產物反應，根據實例57E中之程序，以實例10E之產物取代實例57D之產物，提供固體，將其以甲醇研製，提供標題化合物(49毫克，55%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：10.07(s,1H),9.63(s,1H),9.05(s,1H),8.83(s,1H),8.58(s,1H),7.64(s,1H),7.38(d,J＝8.46 Hz,2H),7.20－7.29(m,1H),7.12－7.18(m,1H),7.06－7.12(m,2H),6.90－6.99(m,3H),6.62－6.69(m,2H),5.02(s,2H),3.75(s,3H)；MS(ESI＋)m/z 483.2(M＋H)＋,(ESI－)m/z 481.2(M－H)－.
實例64
4－[4－(2－甲氧基－苄氧基)－2－(吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
使實例37A之產物與實例57A之產物反應，使用實例57E之程序，以實例37A之產物取代實例57D之產物，提供固體，將其以甲醇研製，提供標題化合物(47毫克，56%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：10.08(s,1H),9.63(s,1H),9.07(s,1H),8.85(d,J＝6.62 Hz,1H),8.59(s,1H),7.64(s,1H),7.41(dd,J＝7.35,1.47 Hz,1H),7.30－7.38(m,1H),7.24(s,1H),7.16(d,J＝8.46 Hz,1H),7.08－7.14(m,2H),7.05(d,J＝8.09 Hz,1H),6.89－7.01(m,J＝7.54,7.54 Hz,2H),6.61－6.71(m,2H),5.05(s,2H),3.80(s,3H)；MS(ESI＋)m/z 483.2(M＋H)＋,(ESI－)m/z 481.2(M－H)－.
實例65
4－[4－(4－羥基－苯基硫基)－3－(吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯氧基甲基]－苯甲腈
使實例21A之產物與實例57A之產物反應，使用實例57E之程序，以實例21A之產物取代實例57D之產物，提供粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(6毫克，6%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：11.17(s,1H),9.69(s,1H),9.09－9.20(m,J＝3.68 Hz,1H),8.97(d,J＝8.82 Hz,1H),8.74(s,1H),7.78－7.96(m,3H),7.64(d,J＝8.46 Hz,2H),7.20(d,J＝8.46 Hz,2H),7.07－7.16(m,2H),7.03(d,J＝6.25 Hz,1H),6.57－6.70(m,2H),5.23(s,2H)；MS(ESI＋)m/z 478.2(M＋H)＋,(ESI－)m/z 476.2(M－H)－.
實例66
4－[4－(3－甲氧基－苄氧基)－2－(吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
使得自實例31A之產物與得自實例57A之產物反應，根據實例57E中之程序，以實例31A之產物取代實例57D之產物，提供固體，將其以甲醇研製，提供標題化合物(38毫克，45%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：10.07(s,1H),9.63(s,1H),9.07(s,1H),8.86(d,J＝7.72 Hz,1H),8.59(s,1H),7.64(s,1H),7.23－7.36(m,2H),7.16(dd,J＝8.64,1.65 Hz,1H),7.07－7.13(m,2H),6.93－7.05(m,3H),6.89(dd,J＝8.27,2.02 Hz,1H),6.61－6.71(m,2H),5.08(s,2H),3.75(s,3H)；MS(ESI＋)m/z 483.2(M＋H)＋,(ESI－)m/z 481.2(M－H)－.
實例67
4－[4－(4－溴－苄氧基)－2－(吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
使得自實例16A之產物與得自實例57A之產物反應，根據實例57E中之程序，以實例16A之產物取代實例57D之產物，提供粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(11毫克，16%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：5.09(s,2H),6.66(d,J＝8.46 Hz,2H),6.94(s,1H),7.11(d,J＝8.46 Hz,3H),7.25(s,1H),7.41(d,J＝8.09 Hz,2H),7.57－7.69(m,3H),8.59(s,1H),8.84(s,1H),9.06(s,1H),9.64(s,1H),10.07(s,1H)；MS ESI＋ m/z 531(M＋H)＋,ESI－ m/z 529(M－H)－.
實例68
4－[4－(3－溴－苄氧基)－2－(吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
使得自實例15A之產物與得自實例57A之產物反應，根據實例57E中之程序，以實例15A之產物取代實例57D之產物，提供粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(40毫克，16%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：5.12(s,2H),6.67(d,J＝8.46 Hz,2H),6.94(s,1H),7.12(d,J＝8.46 Hz,3H),7.26(s,1H),7.36(t,J＝7.72 Hz,1H),7.45(s,1H),7.54(d,J＝6.62 Hz,1H),7.66(s,2H),8.57(s,1H),8.83(s,1H),9.04(s,1H),9.64(s,1H),10.08(s,1H)；MS ESI＋ m/z 531(M＋H)＋,ESI－ m/z 529(M－H)－.
實例69
4－[4－苄氧基－2－(吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
使得自實例27A之產物與得自實例57A之產物反應，根據實例57E中之程序，以實例27A之產物取代實例57D之產物，提供標題化合物，其係被單離為醋酸鹽(79毫克，48%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：5.10(s,3H),6.61－6.72(m,2H),6.93(d,J＝9.56 Hz,1H),7.11(d,J＝8.46 Hz,4H),7.24(s,1H),7.32－7.47(m,5H),7.59－7.68(m,1H),8.54(s,1H),8.83(d,J＝9.56 Hz,1H),9.04(s,1H)；ESI＋ m/z 453(M＋H)＋,ESI－ m/z 451(M－H)－.
實例70
4－[4－[1－(4－溴苯基)－乙氧基]－2－(吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
使得自實例22D之產物(153毫克，0.367毫莫耳)與得自實例57A之產物(63毫克，0.367毫莫耳)反應，按照得自實例57E之程序，提供粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(97毫克，40%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ ppm：10.60(br s,1H)9.67(s,1H)9.09(s,1H)8.88(d,J＝8.46 Hz,1H)8.64(s,1H)7.73(m,J＝3.31 Hz,1H)7.54(d,J＝8.46 Hz,2H)7.36(d,J＝8.46 Hz,2H)7.11(m,4H)6.86(d,J＝9.19 Hz,1H)6.64(d,J＝8.46 Hz,2H)5.51(q,J＝6.62 Hz,1H)1.53(d,J＝6.62 Hz,3H)；MS(ESI＋)m/z 545,547(M＋H－TFA)＋；(ESI－)m/z 543,545(M－H－TFA)－.
實例71
4－[4－[1－(4－氟苯基)－乙氧基]－2－(吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
使得自實例23A之產物(180毫克，0.803毫莫耳)與得自實例57A之產物(140毫克，0.803毫莫耳)反應，按照得自實例57E之程序，提供粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(60毫克，12%)。1 H NMR(500 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.53(d,J＝6.35 Hz,3H)5.51(q,1H)6.61(d,J＝8.79 Hz,2H)6.74－6.82(m,1H)6.93(dd,J＝8.79,2.44 Hz,1H)7.06－7.09(m,3H)7.11－7.19(m,2H)7.44(dd,J＝8.54,5.62 Hz,2H)7.83－7.86(m,J＝8.54,5.13 Hz,1H)8.75(s,1H)8.96(d,J＝7.32 Hz,1H)9.14(d,J＝2.93 Hz,1H)；MS(ESI＋)m/z 485.
實例72
4－[4－[1－(3－氟苯基)－乙氧基]－2－(吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
使得自實例24A之產物(285毫克，0.80毫莫耳)與得自實例57A之產物(140毫克，0.803毫莫耳)反應，按照得自實例57E之程序，提供粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(150毫克，31%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.55(d,J＝6.25 Hz,3H)5.53(q,J＝6.13 Hz,1H)6.65(d,J＝8.46 Hz,2H)6.85(d,J＝6.99 Hz,1H)7.03－7.18(m,4H)7.21－7.29(m,2H)7.37－7.45(m,1H)7.67(dd,J＝8.09,4.41 Hz,1H)8.57(s,1H)8.81(s,1H)9.06(s,1H)9.66(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 485(M＋H)＋.
實例73
(5－苄氧基－4－氯基－2－氟苯基)－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－胺
實例73A碳酸2－氯基－4－氟苯基酯乙酯於2－氯基－4－氟－酚(0.8毫升，7.64毫莫耳)與三乙胺(1.3毫升，9.16毫莫耳)在二氯甲烷(10毫升)中之溶液內，在0℃下，逐滴添加氯甲酸乙酯(0.9毫升，9.16毫莫耳)。移除冰浴，並使溶液溫熱至室溫，且再攪拌16小時。然後將二氯甲烷(20毫升)添加至混合物中，以鹽水(50毫升)洗滌有機溶液，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮，提供標題產物，為油狀物(1.65克，100%)。
實例73B碳酸2－氯基－4－氟基－5－硝基－苯酯乙酯於得自實例73A之產物(0.88克，4.03毫莫耳)在濃硫酸(2毫升)中之已於冰浴中冷卻之溶液內，慢慢添加發煙硝酸(0.27毫升，6.45毫莫耳)，以保持溫度在0℃下。將混合物再攪拌2小時，然後將冰水(10毫升)添加至溶液中，並藉過濾收集所形成之固體，以水洗滌，且在真空烘箱中乾燥，提供標題化合物(0.87克，82%)。
實例73C 2－氯基－4－氟基－5－硝基－酚於得自實例73B之產物(0.87克，3.30毫莫耳)在甲醇(20毫升)與水(1毫升)中之溶液內，添加碳酸氫鈉(2.22克，26.4毫莫耳)，並將混合物於室溫下攪拌16小時。然後在真空下移除甲醇，將二氯甲烷(20毫升)添加至混合物中，以鹽水(50毫升)洗滌有機溶液，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮，提供標題產物(0.62克，98%)。
實例73D 1－苄氧基－2－氯基－4－氟基－5－硝基－苯標題化合物係根據實例10C之程序，以溴化苄與得自實例73C之產物取代1－氯基甲基－4－甲氧基－苯與4－氯基－3－硝基－酚而製成(0.72克，79%)。
實例73E 5－苄氧基－4－氯基－2－氟苯基胺標題化合物係根據實例10D之程序，以得自實例73D之產物取代1－氯基－4－(4－甲氧基－苄氧基)－2－硝基－苯而製成(77毫克，100%)。
實例73F(5－苄氧基－4－氯基－2－氟苯基)－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－胺將實例10B之產物(17毫克，0.0927毫莫耳)與實例73E之產物(28毫克，0.111毫莫耳)在醋酸(1毫升)中之溶液，於預熱至130℃之油浴中攪拌15分鐘。然後使混合物冷卻至室溫，在真空下移除醋酸，並使所形成之殘留物藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(8.1毫克，17%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ ppm：2.72(s,3H),5.19(s,2H),7.28－7.53(m,6H),7.66(d,J＝9.56 Hz,1H),7.70(d,J＝8.82 Hz,1H),8.73(s,1H),8.84(d,J＝8.09 Hz,1H),10.85(s,1H)；MS(ESI)m/z 395(M＋H)＋.
實例74
(5－苄氧基－4－氯基－2－氟苯基)－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基－胺
標題化合物係根據實例73F之程序，以得自實例57A之產物取代得自實例10B之產物而製成(7.9毫克，19%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ ppm：5.19(s,2H),7.20－7.54(m,6H),7.65(d,J＝9.56 Hz,1H),7.78(dd,J＝8.27,4.60 Hz,1H),8.73(s,1H),8.95(d,J＝8.09 Hz,1H),9.12(d,J＝3.31 Hz,1H),10.82(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 381(M＋H)＋.
實例75
(5－苄氧基－2,4－二氟－苯基)－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－胺
實例75A碳酸2,4－二氟－苯酯乙酯標題化合物係根據實例73A之程序，以2,4－二氟－酚取代2－氯基－4－氟－酚而製成(1.48克，96%)。
實例75B碳酸2,4－二氟－5－硝基－苯酯乙酯標題化合物係根據實例73B之程序製成。
實例75C 2,4－二氟－5－硝基－酚標題化合物係根據實例73C之程序，以得自實例73B之產物取代313B之產物而製成(0.59克，89%)。
實例75D 1－苄氧基－2,4－二氟－5－硝基－苯標題化合物係根據實例73D之程序，以得自實例75C之產物取代313C之產物而製成(0.56克，63%)。
實例75E 5－苄氧基－2,4－二氟－苯胺標題化合物係根據實例73E之程序，以得自實例75D之產物取代313D之產物而製成(89毫克，100%)。
實例75F(5－苄氧基－2,4－二氟－苯基)－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－胺標題化合物係根據實例73F之程序，以得自實例75E之產物取代實例73E之產物而製成。使所形成之殘留物藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(7.4毫克，16%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ ppm：2.72(s,3H),5.17(s,2H),7.19－7.60(m,7H),7.71(d,J＝8.46 Hz,1H),8.75(s,1H),8.85(d,J＝8.46 Hz,1H),10.84(s,1H)；MS(ESI)m/z 379(M＋H)＋.
實例76
(5－苄氧基－2,4－二氟－苯基)－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基－胺
將實例57A之產物(17毫克，0.099毫莫耳)與實例73E之產物(28毫克，0.119毫莫耳)在醋酸(1毫升)中之溶液，於預熱至130℃之油浴中攪拌15分鐘。然後使混合物冷卻至室溫，在真空下移除醋酸，並使所形成之殘留物藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(21.4毫克，45%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：5.17(s,2H)7.19－7.61(m,7H)7.80(dd,J＝8.09,4.41 Hz,1H)8.77(s,1H)8.97(d,J＝7.35 Hz,1H)9.14(d,J＝2.94 Hz,1H)10.88(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 365(M＋H)＋.
實例77
4－{2－[苄基－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－胺基]－4－苄氧基－苯基硫基}－酚
將實例27之產物(26.3毫克，0.062毫莫耳)、溴化苄(0.0075毫升，0.062毫莫耳)及碳酸鉀(8.6毫克，0.062毫莫耳)在N,N－二甲基甲醯胺(0.5毫升)中之溶液，於室溫下攪拌16小時。然後將混合物倒入冰水(10毫升)中，並以1N鹽酸水溶液使所形成之溶液酸化。接著以醋酸乙酯(3 x 10毫升)萃取溶液，使合併之萃液以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮，提供粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(6.7毫克，18%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：2.74(s,3H)5.10(s,2H)5.69(s,1H)6.65(d,J＝8.82 Hz,2H)7.02－7.18(m,2H)7.14－7.26(m,1H)7.26－7.58(m,12H)7.86(s,1H)8.93(s,1H)9.23(s,1H)9.73(s,1H)12.09(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 557(M＋H)＋.
實例78
(5－苄氧基－2－溴苯基)－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－胺
實例78A 5－苄氧基－2－溴苯基胺標題化合物係根據以下之方法製成：Boger,D.L.,Wysocki,R.J.,Ishizaki,T.J.Am.Chem.Soc. 112,1990,第5230－5240頁。所獲得之量為4.58克，48%。
實例78B(5－苄氧基－2－溴苯基)－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－胺於油浴中，將得自實例78A之產物(2.0克，7.19毫莫耳)與得自實例10B之產物(1.35克，7.19毫莫耳)在醋酸(15毫升)中，逐漸從室溫加熱至130℃，歷經15分鐘期間，接著於130℃下再加熱1.5小時。然後使混合物冷卻至室溫，於真空下濃縮，提供粗製標題化合物(3.4克黏性紅色漿液，100%)，使其一部份藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(81毫克)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ ppm：2.74(s,3H),5.14(s,2H),7.06(dd,J＝8.8,2.9 Hz,1H),7.23(m,1H),7.41(m,5H),7.70(d,J＝8.8 Hz,1H),7.78(d,J＝8.5 Hz,1H),8.79(s,1H),8.91(d,J＝8.8 Hz,1H),11.40(bs,1H)；MS(ESI＋)m/z 421/423(M＋H)＋.
實例79
2－氯－N－[3－(吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基]－苯甲醯胺
實例79A N－(3－胺基－苯基)－2－氯－苯甲醯胺標題化合物係根據實例254A之程序，以氯化2－氯－苯甲醯取代氯化4－溴－苯甲醯，接著為硝基之還原作用，使用得自實例255B之程序製成，以提供標題產物。
實例79B 2－氯－N－[3－(吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基]－苯甲醯胺使得自實例79A之產物與得自實例57A之產物反應，使用得自實例254C之程序，以得自實例79A之產物取代得自實例254B之產物，提供粗產物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(18毫克，22%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：7.45－7.54(m,4H),7.56－7.62(m,3H),7.83－7.90(m,1H),8.25－8.29(m,1H),8.93(s,1H),9.12－9.18(m,2H),10.70(s,1H),11.23(s,1H)；MS ESI＋ m/z 376(M＋H)＋,ESI－ m/z 374(M－H)－.
實例80
2－溴－N－[3－(吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基]－苯甲醯胺
實例80A N－(3－胺基－苯基)－2－溴－苯甲醯胺標題化合物係根據實例254A之程序，以氯化2－溴－苯甲醯取代氯化4－溴－苯甲醯，接著為硝基之還原作用，使用得自實例255B之程序製成，以提供標題產物。
實例80B 2－溴－N－[3－(吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基]－苯甲醯胺使得自實例80A之產物與得自實例57A之產物反應，使用得自實例254C之程序，以得自實例80A之產物取代得自實例254B之產物，提供粗產物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(18毫克，22%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：7.44－7.54(m,4H),7.56－7.60(m,2H),7.74(dd,J＝7.91,0.92 Hz,1H),7.82－7.89(m,1H),8.27(s,1H),8.92(s,1H),9.11－9.19(m,2H),10.68(s,1H),11.20(s,1H)；MS ESI＋ m/z 420(M＋H)＋,ESI－ m/z 418(M－H)－.
實例81
2－甲氧基－N－[3－(吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基]－苯甲醯胺
實例81A N－(3－胺基－苯基)－2－甲氧基－苯甲醯胺標題化合物係根據實例254A之程序，以氯化2－甲氧基－苯甲醯取代氯化4－溴－苯甲醯，接著為硝基之還原作用，使用得自實例255B之程序製成，以提供標題產物。
實例81B 2－甲氧基－N－[3－(吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基]－苯甲醯胺使得自實例81A之產物與得自實例57A之產物反應，使用得自實例254C之程序，以得自實例81A之產物取代得自實例254B之產物，提供粗產物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(26毫克，33%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：3.90(s,3H),7.08(t,J＝6.99 Hz,1H),7.20(d,J＝8.46 Hz,1H),7.41－7.56(m,4H),7.62(dd,J＝7.54,1.65 Hz,1H),7.88(dt,1H),8.28(s,1H),8.94(s,1H),9.12－9.19(m,2H),10.30(s,1H),11.30(s,1H)；MS ESI＋ m/z 372(M＋H)＋,ESI－ m/z 370(M－H)－.
實例82
3－甲氧基－N－[3－(吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基]－苯甲醯胺實例82A N－(3－胺基－苯基)－3－甲氧基－苯甲醯胺標題化合物係根據實例254A之程序，以氯化3－甲氧基－苯甲醯取代氯化4－溴－苯甲醯，接著為硝基之還原作用，使用得自實例255B之程序製成，以提供標題產物。
實例82B 3－甲氧基－N－[3－(吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基]－苯甲醯胺使得自實例82A之產物與得自實例57A之產物反應，使用得自實例254C之程序，以得自實例82A之產物取代得自實例254B之產物，提供粗產物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(35毫克，45%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：3.85(s,3H),7.18(dd,J＝7.54,2.02 Hz,1H),7.42－7.51(m,3H),7.53－7.61(m,3H),7.82(dd,J＝7.72,5.15 Hz,1H),8.32(t,J＝1.84 Hz,1H),8.89(s,1H),9.09－9.17(m,2H),10.38(s,1H),10.99(s,1H)；MS ESI＋ m/z 372(M＋H)＋,ESI－ m/z 370(M＋H)－.
實例83
3－氟－N－[3－(吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基]－苯甲醯胺實例83A
N－(3－胺基－苯基)－3－氟－苯甲醯胺標題化合物係根據實例254A之程序，以氯化3－氟－苯甲醯取代氯化4－溴－苯甲醯，接著為硝基之還原作用，使用得自實例255B之程序製成，以提供標題產物。
實例83B 3－氟－N－[3－(吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基]－苯甲醯胺使得自實例83A之產物與得自實例57A之產物反應，使用得自實例254C之程序，以得自實例83A之產物取代得自實例254B之產物，提供粗產物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(21毫克，28%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：7.41－7.53(m,2H),7.54－7.65(m,3H),7.77－7.86(m,3H),8.33(s,1H),8.89(s,1H),9.10－9.16(m,2H),10.48(s,1H),10.97(s,1H)；MS ESI＋ m/z 360(M＋H)＋,ESI－ m/z 358(M－H)－.
實例84
4－[4－苄胺基－2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
實例84A 4－(4－胺基－2－硝基－苯基硫基)－酚將4－氯基－3－硝基苯胺(1.0克，5.79毫莫耳)、4－羥基硫酚(0.75克，6.00毫莫耳)、碳酸銫(3.9克，12毫莫耳)在二甲亞碸(10毫升)中之溶液，於100℃下加熱16小時。然後將冰水(50毫升)添加至溶液中，並將所形成之漿液以醋酸乙酯(100毫升)處理。分離液層，並以10%碳酸氫鈉與10%氯化鈉洗滌有機層，然後以無水硫酸鈉脫水乾燥。過濾乾燥劑，並在真空下移除溶劑，留下紅色固體，為標題化合物(1.45克，92%)。
實例84B 4－(4－苄胺基－2－硝基－苯基硫基)－酚將實例84A之產物(0.63克，2.4毫莫耳)、苯甲醛(0.24克，2.3毫莫耳)及氰基硼氫化鈉(0.15克，2.4毫莫耳)在含有1%醋酸之甲醇(10毫升)中之溶液，於室溫下攪拌16小時。以水(20毫升)使反應混合物淬滅，並使所形成之溶液於真空下濃縮成黃色固體。使固體溶於醋酸乙酯(50毫升)中，並以水、10%碳酸氫鈉及10%氯化鈉洗滌。使有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空下移除溶劑，留下淡黃色油。使此油藉矽膠層析純化，以二氯甲烷中之1%甲醇溶離，提供標題化合物(0.63克，77%)。
實例84C 4－(2－胺基－4－苄胺基－苯基硫基)－酚將實例84B之產物(0.5克，1.4毫莫耳)、鐵粉(0.49克，8.74毫莫耳)及氯化銨(0.50克，9.3毫莫耳)在甲醇(10毫升)、四氫呋喃(10毫升)及水(5毫升)溶液中之溶液加熱至回流，歷經1.5小時。以甲醇(50毫升)稀釋所形成之混合物，並經過矽藻土墊過濾。使濾液在真空下濃縮成體積10毫升，以水(50毫升)稀釋溶液，並以醋酸乙酯(2 x 50毫升)萃取。以10%氯化鈉洗滌合併之萃液，然後以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮，提供標題化合物(0.30克，66%)。
實例84D 4－[4－苄胺基－2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚將得自實例10B之產物(30毫克，0.159毫莫耳)與得自實例84C之產物(56.5毫克，0.17毫莫耳)在醋酸(2毫升)中之溶液，於預熱至130℃之油浴中攪拌20分鐘。然後使混合物冷卻至室溫，在真空下移除醋酸，並使所形成之殘留物藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(12毫克，10%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：2.71(s,3H),4.50(s,2H),6.60－6.69(m,2H),6.73－6.85(m,2H),7.04－7.29(m,6H),7.31－7.40(m,2H),7.46(d,J＝7.35 Hz,2H),8.54(s,1H),8.75(s,1H),9.74(s,1H)；MS(ESI)m/z 466(M＋H)＋,(ESI－)m/z 464(M－H)－.
實例85
N1－苄基－4－(4－苄氧基－苯基硫基)－N3－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯－1,3－二胺
實例85A 4－(2－胺基－4－硝基－苯基硫基)－酚將2－氯基－5－硝基苯胺(3克，17.4毫莫耳)、4－羥基硫酚(2.4克，19.0毫莫耳)、碳酸銫(12.35克，38毫莫耳)在二甲基甲醯胺(35毫升)中之溶液，於100℃下加熱16小時。然後將冰水(200毫升)添加至溶液中，並於所形成之漿液中，添加醋酸乙酯(200毫升)。分離液層，並以10%碳酸氫鈉與10%氯化鈉洗滌有機層，以無水硫酸鈉脫水乾燥。過濾乾燥劑，及在真空下移除溶劑，留下黃色油。使油藉矽膠層析純化，以二氯甲烷/甲醇(97：3)溶離，提供黃色固體，為標題化合物(2.1克，46%)。
實例85B 2－(4－苄氧基－苯基硫基)－5－硝基－苯胺將含有得自實例85A之產物(0.2克，0.763毫莫耳)與碳酸銫(0.25克，0.763毫莫耳)在二甲基甲醯胺(5毫升)中之漿液，以溴化苄(0.091毫升，0.763毫莫耳)處理，並將所形成之漿液於室溫下攪拌18小時。然後將冰水(50毫升)添加至溶液中，並於所形成之漿液中，添加醋酸乙酯(50毫升)。分離液層，並以10%碳酸氫鈉與10%氯化鈉洗滌有機層，以無水硫酸鈉脫水乾燥。過濾乾燥劑，及在真空下移除溶劑，留下黃色固體，為標題化合物(0.24克，89%)。
實例85C[2－(4－苄氧基－苯基硫基)－5－硝基－苯基]－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－胺將得自實例10B之產物(62毫克，0.331毫莫耳)與實例85B之產物(120毫克，0.331毫莫耳)在醋酸(1毫升)中之溶液，於預熱至130℃之油浴中攪拌20分鐘。然後使混合物冷卻至室溫，在真空下移除醋酸，留下褐色油，為標題化合物(0.15克，92%)。將化合物用於下一步驟，無需純化。
實例85D 4－(4－苄氧基－苯基硫基)－N3－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯－1,3－二胺將得自實例85C之產物(0.150克，0.303毫莫耳)、鐵粉(0.10克，1.86毫莫耳)及氯化銨(0.10克，1.98毫莫耳)在甲醇(2毫升)、四氫呋喃(2毫升)及水(1毫升)溶液中之溶液加熱至回流，歷經1.5小時。以甲醇(50毫升)稀釋所形成之混合物，並經過矽藻土墊過濾。使濾液在真空下濃縮成體積10毫升，以水(50毫升)稀釋溶液，並以醋酸乙酯(2 x 50毫升)萃取。以10%氯化鈉洗滌合併之萃液，接著以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮，提供標題化合物(0.06克，42%)。
實例85E N1－苄基－4－(4－苄氧基－苯基硫基)－N3－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯－1,3－二胺將實例85D中製成之化合物(0.06克，0.130毫莫耳)、苯甲醛(0.013克，0.130毫莫耳)及氰基硼氫化鈉(0.0081克，0.13毫莫耳)在甲醇(1毫升)中之含有1滴醋酸之混合物，於室溫下攪拌18小時。在真空下移除溶劑，並使所形成之殘留物藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(12毫克，17%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：2.69(s,3H),4.30(s,2H),4.96(s,2H),6.60(dd,J＝8.46,2.57 Hz,1H),6.72－6.89(m,3H),6.94－7.09(m,2H),7.19－7.29(m,1H),7.29－7.46(m,11H),7.63(d,J＝8.46 Hz,1H),8.61(s,1H),8.71(d,J＝8.82 Hz,1H),10.69(s,1H).
實例86
4－[4－[(呋喃－3－基甲基)－胺基]－2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
實例86A 4－[2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－4－硝基－苯基硫基]－酚將得自實例10B之產物(340毫克，1.80毫莫耳)與實例85A之產物(480毫克，1.80毫莫耳)在醋酸(10毫升)中之溶液，於預熱至130℃之油浴中攪拌30分鐘。然後使混合物冷卻至室溫，在真空下移除醋酸，留下褐色油，為標題化合物(0.65克，89%)。
實例86B 4－[4－胺基－2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚將得自實例86A之產物(0.19克，0.469毫莫耳)與10% Pd/C(0.025克)在醋酸(3毫升)中之漿液置於氫大氣下，並於室溫下攪拌2小時。過濾漿液，並在真空下移除溶劑，留下褐色固體，為標題化合物之醋酸鹽(0.21克，91%)。
實例86C 4－[4－[(呋喃－3－基甲基)－胺基]－2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚將得自實例86B之產物(69.7毫克，0.141毫莫耳)、3－呋喃醛(13.5毫克，0.141毫莫耳)及氰基硼氫化鈉(8.7毫克，0.141毫莫耳)在2毫升甲醇中之溶液，於室溫下攪拌18小時。在真空下蒸發溶劑，並使所形成之殘留物藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(16毫克，14%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：2.75(s,3H),3.85(s,1H),4.09(s,2H),6.47(s,1H),6.53(d,J＝8.82 Hz,2H),6.62－6.75(m,2H),6.94(d,J＝8.46 Hz,3H),7.21－7.32(m,1H),7.61(s,1H),7.83(d,J＝8.46 Hz,1H),8.77(s,1H),8.88(s,1H),9.51(s,1H),11.68(s,1H).
實例87
4－{2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－4－[(噻吩－3－基甲基)－胺基]－苯基硫基}－酚
使得自實例86B之產物溶液與3－噻吩羧醛之反應，根據得自實例86C之程序，以3－噻吩羧醛取代3－呋喃醛，提供粗產物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(26毫克，37%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：2.74(s,3H),3.74(s,1H),4.26(s,2H),6.52(d,J＝8.82 Hz,3H),6.64－6.76(m,1H),6.86－6.99(m,3H),7.02－7.14(m,1H),7.19－7.34(m,1H),7.42－7.54(m,1H),7.82(d,J＝8.09 Hz,1H),8.76(s,1H),8.90(s,1H),9.51(s,1H),11.65(s,1H).
實例88
4－{2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－4－[(萘－1－基甲基)－胺基]－苯基硫基}－酚
使得自實例86B之產物溶液與1－萘甲醛之反應，根據得自實例86C之程序，以1－萘甲醛取代3－呋喃醛，提供粗產物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(18毫克，12%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：2.73(s,3H),4.73(s,1H),6.39(s,1H),6.45－6.60(m,2H),6.67－6.80(m,1H),6.88－6.98(m,2H),7.17－7.34(m,1H),7.43－7.54(m,1H),7.51－7.71(m,4H),7.71－7.83(m,1H),7.83(d,J＝8.82 Hz,1H),7.95－8.09(m,2H),8.10－8.18(m,1H),8.22(d,J＝8.09 Hz,1H),8.76(s,1H),8.82－8.89(m,1H),9.51(s,1H),11.64(s,1H).
實例89
4－[4－[(呋喃－2－基甲基)－胺基]－2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
使得自實例86B之產物溶液與2－呋喃醛之反應，根據得自實例86C之程序，以2－呋喃醛取代3－呋喃醛，提供粗產物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(18毫克，16%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：2.69－2.81(m,3H),4.26(s,2H),6.27－6.44(m,1H),6.45－6.59(m,2H),6.46－6.60(m,3H),6.68－6.78(m,2H),6.89－7.00(m,2H),7.20－7.33(m,1H),7.59(s,1H),7.84(d,J＝8.09 Hz,1H),8.77(s,1H),8.89(s,1H),11.73(s,1H).
實例90
4－{2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－4－[(噻吩－2－基甲基)－胺基]－苯基硫基}－酚
使得自實例86B之產物溶液與2－噻吩羧醛之反應，根據得自實例86C之程序，以2－噻吩羧醛取代3－呋喃醛，提供粗產物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(11毫克，16%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：2.64－2.86(m,3H),4.47(s,2H),6.46－6.57(m,2H),6.64－6.78(m,3H),6.87－7.00(m,3H),7.02－7.13(m,2H),7.19－7.31(m,2H),7.32－7.48(m,1H),7.82(d,J＝8.82 Hz,1H),8.77(s,1H),8.89(s,1H),9.50(s,1H),11.68(s,1H).
實例91
4－[4－(4－溴－苄胺基)－2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
實例91A 4－[4－(4－溴－苄胺基)－2－硝基－苯基硫基]－酚使得自實例84A之產物溶液與4－溴基苯甲醛之反應，根據得自實例84B之程序，以4－溴基苯甲醛取代得自實例84A之產物，提供粗產物，使其藉矽膠層析純化，以二氯甲烷中之2%甲醇溶離，提供標題化合物，為黃色固體(0.11克，73%)。
實例91B 4－[2－胺基－4－(4－溴－苄胺基)－苯基硫基]－酚使得自實例91A產物之溶液反應，根據得自實例84C之程序，提供標題化合物(0.17克，76%)。
實例91C 4－[4－(4－溴－苄胺基)－2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚將實例10B之產物(50毫克，0.266毫莫耳)與實例91B之產物(110毫克，0.266毫莫耳)在醋酸(2毫升)中之溶液，於預熱至130℃之油浴中攪拌20分鐘。然後使混合物冷卻至室溫，在真空下移除醋酸，並使所形成之殘留物藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(22毫克，15%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：2.73(s,3H),4.26(s,2H),6.53(d,J＝8.46 Hz,2H),6.54－6.69(m,2H),6.85－7.03(m,2H),7.23(d,J＝8.46 Hz,1H),7.30(d,J＝8.46 Hz,3H),7.46－7.61(m,2H),7.78(d,J＝8.46 Hz,1H),8.73(s,1H),8.89(d,J＝19.12 Hz,1H),9.51(s,1H),11.46(s,1H).
實例92
N1－苄基－4－(4－甲氧基－苯基硫基)－N3－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯－1,3－二胺
實例92A 4－(4－甲氧基－苯基硫基)－3－硝基－苯胺將4－氯基－3－硝基苯胺(1.0克，5.79毫莫耳)、4－甲氧基硫酚(0.84克，6.00毫莫耳)、碳酸銫(1.95克，6.00毫莫耳)在二甲基甲醯胺(10毫升)中之溶液，於100℃下加熱16小時。然後將冰水(50毫升)添加至溶液中，並將所形成之漿液以醋酸乙酯(100毫升)處理。分離液層，並以10%碳酸氫鈉與10%氯化鈉洗滌有機層，接著以無水硫酸鈉脫水乾燥。過濾乾燥劑，及在真空下移除溶劑，留下紅色固體，為標題化合物(1.5克，94%)。
實例92B苄基－[4－(4－甲氧基－苯基硫基)－3－硝基－苯基]－胺將實例92A之產物(0.50克，1.81毫莫耳)、苯甲醛(0.19克，1.81毫莫耳)及氰基硼氫化鈉(0.11克，1.8毫莫耳)在含有1%醋酸之甲醇(10毫升)中之溶液，於室溫下攪拌16小時。以水(20毫升)使反應混合物淬滅，並使所形成之溶液於真空下濃縮成黃色固體。使固體溶於醋酸乙酯(50毫升)中，並以水、10%碳酸氫鈉及10%氯化鈉洗滌。使有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空下移除溶劑，留下淡黃色油。使油藉矽膠層析純化，以二氯甲烷中之1%甲醇溶離，提供標題化合物，為磚紅色固體(0.62克，91%)。
實例92C N1－苄基－4－(4－甲氧基－苯基硫基)－苯－1,3－二胺使實例92B產物之溶液反應，根據得自實例84C之程序，提供標題化合物(0.49克，89%)。
實例92D N1－苄基－4－(4－甲氧基－苯基硫基)－N3－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯－1,3－二胺將實例10B之產物(27.8毫克，0.148毫莫耳)與實例92C之產物(49毫克，0.148毫莫耳)在醋酸(2毫升)中之溶液，於預熱至130℃之油浴中攪拌20分鐘。然後使混合物冷卻至室溫，在真空下移除醋酸，並使所形成之殘留物藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(15毫克，14%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：2.64－2.81(m,3H),3.56－3.71(m,3H),4.29(s,2H),6.61－6.75(m,3H),6.95－7.07(m,2H),7.16－7.45(m,8H),7.76(d,J＝8.46 Hz,1H),8.69(s,1H),8.80(d,1H),11.34(s,1H).
實例93
N1－苄基－4－(4－甲氧基－苯氧基)－N3－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯－1,3－二胺
實例93A 4－(4－甲氧基－苯氧基)－3－硝基－苯胺將4－氯基－3－硝基苯胺(1.0克，5.79毫莫耳)、4－甲氧基酚(0.74克，6.00毫莫耳)、碳酸銫(1.95克，6.00毫莫耳)在二甲基甲醯胺(10毫升)中之溶液，於100℃下加熱16小時。然後將冰水(50毫升)添加至溶液中，並將所形成之漿液以醋酸乙酯(100毫升)處理。分離液層，並以10%碳酸氫鈉與10%氯化鈉洗滌有機層，然後以無水硫酸鈉脫水乾燥。過濾乾燥劑，及在真空下移除溶劑，留下紅色固體，為標題化合物(1.1克，73%)。
實例93B N1－苄基－4－(4－甲氧基－苯氧基)－苯－1,3－二胺使得自實例93A產物之溶液反應，根據得自實例92B之程序，以得自實例93A之產物取代得自實例92A之產物，將其根據得自實例84C之程序還原，提供標題化合物(0.05克，12%)。
實例93C N1－苄基－4－(4－甲氧基－苯氧基)－N3－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯－1,3－二胺使實例10B之產物與得自實例93B之產物溶液反應，根據得自實例92D之程序，以得自實例93B之產物取代得自實例92C之產物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(8毫克，18%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：2.55－2.68(m,3H),3.61(s,3H),4.26(d,J＝5.88 Hz,2H),6.27(t,J＝5.88 Hz,1H),6.50(dd,J＝8.64,2.76 Hz,1H),6.64－6.87(m,6H),7.18－7.45(m,6H),8.48(s,1H),8.57(d,J＝8.46 Hz,1H),9.59(s,1H).
實例94
N1－苄基－4－(4－苄氧基－苯氧基)－N3－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯－1,3－二胺
實例94A 4－(4－苄氧基－苯氧基)－3－硝基－苯胺將4－氯基－3－硝基苯胺(2.0克，11.16毫莫耳)、4－苄氧基酚(2.55克，12.76毫莫耳)、粉末狀氫氧化鉀(0.94克，16.80毫莫耳)在二甲基甲醯胺(15毫升)中之溶液，於120℃下加熱20小時。然後將冰水(50毫升)添加至溶液中，並將所形成之漿液以醋酸乙酯(100毫升)處理。分離液層，並以10%碳酸氫鈉與10%氯化鈉洗滌有機層，然後以無水硫酸鈉脫水乾燥。過濾乾燥劑，及在真空下移除溶劑，留下深紅色固體，為標題化合物(2.07克，53%)。
實例94B N1－苄基－4－(4－苄氧基－苯氧基)－苯－1,3－二胺使得自實例94A產物之溶液反應，根據得自實例92B之程序，以得自實例94A之產物取代得自實例92A之產物，將其根據得自實例84C之程序還原，提供標題化合物(0.6克，91%)。
實例94C N1－苄基－4－(4－苄氧基－苯氧基)－N3－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－苯－1,3－二胺使實例10B之產物與得自實例94B之產物溶液反應，根據得自實例92D之程序，以得自實例94B之產物取代得自實例92C之產物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(12毫克，10%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：2.70(s,3H),4.27(s,2H),4.94(s,2H),4.99－5.12(m,1H),6.64(dd,J＝8.82,2.94 Hz,1H),6.70－6.92(m,9H),6.90－7.00(m,1H),7.16－7.29(m,1H),7.31－7.42(m,5H),7.70(d,J＝8.46 Hz,1H),8.67－8.86(m,2H),11.22(s,1H).
實例95
4－[4－胺基－2－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
實例95A 4－[2－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－4－硝基－苯基硫基]－酚將得自實例10B之產物(340毫克，2.31毫莫耳)與實例85A之產物(610毫克，2.30毫莫耳)在醋酸(10毫升)中之溶液，於預熱至130℃之油浴中攪拌10分鐘。然後使混合物冷卻至室溫，在真空下移除醋酸，提供褐色油，為標題化合物(0.92克，92%)。
實例95B 4－[4－胺基－2－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚將實例95A中所製成之化合物(0.7克，1.73毫莫耳)與10% Pd/C(100毫克)在醋酸(10毫升)與甲醇(10毫升)中之漿液置於氫氣瓶大氣下，並於室溫下攪拌20小時。過濾漿液，並在真空下移除溶劑，提供標題化合物，為醋酸鹽(540毫克，63%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.35(d,J＝7.0 Hz,6H),1.91(s,6H),3.27(m,1H),6.55(d,J＝8.8 Hz,2H),6.62(m,1H),6.69(m,1H),6.95(d,J＝8.8 Hz,2H),7.20(d,J＝8.5 Hz,1H),7.87(d,J＝8.5 Hz,1H),7.95(s,1H),8.75(s,1H),8.99(m,1H),9.52(s,1H),11.57(bs,1H)；MS(ESI＋)m/z 404(M＋H)＋.
實例96
4－[2－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－4－苯乙基胺基－苯基硫基]－酚
將含有得自實例95B之產物(65毫克，0.124毫莫耳)、苯乙醛(15毫克，0.124毫莫耳)及氰基硼氫化鈉(10毫克，0.199毫莫耳)在2毫升甲醇中之溶液，於室溫下攪拌18小時。在真空下蒸發溶劑，並使所形成之殘留物藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(25毫克，32%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.28(d,6H),2.31－2.48(m,1H),2.78－2.93(m,2H),3.16－3.35(m,2H),4.17－4.36(m,2H),4.73－4.91(m,1H),6.47－6.59(m,2H),6.61－6.74(m,1H),6.86－7.01(m,2H),7.10(d,J＝6.99 Hz,1H),7.15－7.27(m,1H),7.19－7.39(m,6H),7.89(d,J＝8.46 Hz,1H),8.77(s,1H),8.96(s,1H),9.50(s,1H),11.61(s,1H).
實例97
4－[4－(環戊基甲基－胺基)－2－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
使含有得自實例95B產物之溶液與環戊烷羧甲醛反應，根據得自實例96之程序，以環戊烷羧甲醛取代苯乙醛，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(11毫克，9%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.26－1.43(m,6H),1.53(s,4H),1.75(d,J＝3.31 Hz,4H),2.01－2.19(m,1H),2.92(d,J＝6.99 Hz,2H),3.20－3.36(m,1H),6.53(d,J＝8.82 Hz,2H),6.58－6.73(m,1H),6.87－7.00(m,2H),6.98－7.13(m,1H),7.17－7.36(m,1H),7.89(s,1H),8.15(s,1H),8.77(s,1H),8.95(s,1H),9.49(s,1H),10.98(s,1H),11.68(s,1H).
實例98
N1－苄基－N3－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－4－(4－甲氧基－苯基硫基)－苯－1,3－二胺
將得自實例36E之產物(40.4毫克，0.187毫莫耳)與實例92C之產物(62.8毫克，0.187毫莫耳)在醋酸(2毫升)中之溶液，於預熱至140℃之油浴中攪拌45分鐘。使反應物冷卻至室溫，以己烷(50毫升)稀釋，藉迴轉式蒸發濃縮，並與二氯甲烷/己烷共蒸發(4x)。使殘留物在真空下乾燥，接著藉矽膠急驟式層析之純化，使用15%至20%醋酸乙酯/二氯甲烷之梯度液作為溶離劑，而得標題化合物，為黃色固體(29.6毫克，31%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.31(d,J＝6.99 Hz,6H)3.11－3.26(m,1H)3.64(s,3H)4.30(d,J＝5.88 Hz,2H)6.53(dd,J＝8.46,2.57 Hz,1H)6.66－6.78(m,3H)6.95(d,J＝2.21 Hz,1H)7.03(d,J＝8.82 Hz,2H)7.12－7.28(m,2H)7.28－7.44(m,4H)7.54(d,J＝8.46 Hz,1H)8.50(s,1H)8.65(d,J＝8.46 Hz,1H)9.75(s,1H)；MS(DCI/NH3 )m/z 508(M＋H)＋ .
實例99
4－[2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－4－吡咯－1－基－苯基硫基]－酚
於得自實例86B之產物(50毫克，0.101毫莫耳)與琥珀酸二醛(40%，在水溶液中)(0.065毫升，0.303毫莫耳)在甲苯(5毫升)與甲醇(3毫升)中之溶液內，添加4A分子篩(100毫克)。然後將混合物加熱至60℃，歷經7小時，冷卻至室溫，在真空下移除溶劑，添加0.1N鹽酸水溶液(20毫升)，並以二氯甲烷(2 x 25毫升)與二氧陸圜(25毫升)萃取混合物。使合併之有機萃液脫水乾燥，及在真空下濃縮，接著使所形成之殘留物藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(14毫克，26%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：2.68(s,3H),6.26(m,2H),6.77(d,J＝8.5 Hz,2H),7.05(d,J＝8.5 Hz,1H),7.24(d,J＝8.5 Hz,2H),7.37(m,2H),7.48(dd,J＝8.6,2.4 Hz,1H),7.57(d,J＝8.5 Hz,1H),7.73(d,J＝2.6 Hz,1H),8.57(s,1H),8.80(d,J＝8.4 Hz,1H),9.81(s,1H),10.11(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 426(M＋H)＋.
實例100
4－[2,4－雙－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
將得自實例86B之產物(50毫克，0.101毫莫耳)與得自實例10B之產物(19毫克，0.101毫莫耳)在醋酸(1毫升)中之溶液加熱至120℃，歷經2小時。於冷卻至室溫後，在真空下移除溶劑，並添加甲醇(2毫升)。收集所形成之固體，並以甲醇研製，提供標題化合物，為淡褐色固體(12毫克，23%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：2.67(s,3H),2.68(m,3H),6.75(d,J＝8.8 Hz,2H),6.83(m,1H),7.12(m,1H),7.21(d,J＝8.8 Hz,2H),7.34(m,1H),7.58(m,J＝8.8 Hz,2H),8.73(s,1H),8.81(m,1H),8.88(m,1H),9.76(s,1H),10.13(s,1H),11.95(bs,1H)；MS(ESI＋)m/z 519(M＋H)＋.
實例101
4－[4－(4－溴－苄胺基)－2－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
使含有得自實例95B產物之溶液與4－溴－苯甲醛反應，根據得自實例96之程序，以4－溴－苯甲醛取代苯乙醛，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(7毫克，3%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.35(d,J＝6.6 Hz,6H),3.30(m,1H),6.55(d,J＝8.5 Hz,2H),6.68(m,1H),6.76(d,J＝8.8 Hz,2H),6.91(m,1H),6.98(d,J＝8.5 Hz,2H),7.27(d,J＝8.8 Hz,2H),7.32(m,1H),7.56(m,2H),8.78(s,1H),9.53(m,1H)；MS(ESI＋)m/z 574(M＋H)＋.
實例102
4－[4－甲基－2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
將得自實例10B之產物(100毫克，0.575毫莫耳)與得自實例6c之產物(146毫克，0.632毫莫耳)在醋酸(1毫升)中之溶液，於130℃下加熱1小時。然後使混合物冷卻至室溫，接著將甲醇(5毫升)添加至溶液中，並收集所形成之固體，且以甲醇洗滌，提供標題化合物(120毫克，56%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：2.29(s,3H),2.66(s,3H),6.73(d,J＝8.8 Hz,2H),6.93(m,1H),7.03(m,1H),7.18(d,J＝8.5 Hz,2H),7.26(s,1H),7.53(d,J＝8.5 Hz,1H),8.53(s,1H),8.77(m,1H),9.76(bs,1H),9.96(bs,1H)；MS(ESI)＋ m/z 375(M＋H)＋.
實例103
(5－甲基－2－苯基硫基－苯基)－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－胺
將得自實例10B之產物(90毫克，0.517毫莫耳)與得自實例5I之產物(122毫克，0.569毫莫耳)在醋酸(1毫升)中之溶液，於130℃下加熱1小時。然後使混合物冷卻至室溫，收集所形成之固體，並以甲醇洗滌，接著在二氧陸圜(2毫升)中溶解50毫克物質，且添加鹽酸，接著在真空下移除溶劑，提供標題化合物，為鹽酸鹽。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：2.37(s,3H),2.74(s,3H),7.18(m,5H),7.24(m,1H),7.37(m,2H),7.81(d,J＝8.5 Hz,1H),8.80(s,1H),8.99(d,J＝8.5 Hz,1H),11.82(bs,1H)；MS(ESI)＋ m/z 359(M＋H)＋.
實例104
[3－(3－溴－苯氧基甲基)－苯基]－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－胺
實例104A 1－硝基－3－(3－溴－苯氧基甲基)－苯將氯化3－硝基苄(1.0克，5.83毫莫耳)、3－溴酚(1.01克，5.83毫莫耳)及碳酸鉀(806毫克，5.83毫莫耳)在丙酮(25毫升)中之溶液加熱至回流，歷經23小時。於冷卻後，濾出固體，並使濾液在真空下濃縮成黃色殘留物，使其溶於醋酸乙酯(50毫升)中，且以1N氫氧化鈉水溶液(25毫升)與水(25毫升)洗滌，然後脫水乾燥，及在真空下濃縮成標題化合物，為白色固體(1.64克，91%)。
實例104B 3－(3－溴－苯氧基甲基)－苯胺將得自實例104A之產物(1.64克，5.32毫莫耳)、鐵粉(1.49克，26.62毫莫耳)與氯化銨(430毫克，7.98毫莫耳)在四氫呋喃(20毫升)、水(6毫升)及乙醇(20毫升)之混合物中之溶液加熱至回流，歷經3小時。使混合物冷卻至室溫，經過矽藻土墊過濾，將其以乙醇洗滌，並在真空下濃縮所形成之濾液。然後使物質溶於水(50毫升)中，並以醋酸乙酯(50毫升)萃取，使有機層脫水乾燥，及在真空下濃縮，提供標題化合物，為黃色油(1.43克，97%)。
實例104C[3－(3－溴－苯氧基甲基)－苯基]－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－胺將得自實例10C之產物(50毫克，0.266毫莫耳)與得自實例104B之產物(74毫克，0.266莫耳)在醋酸(3毫升)中之溶液加熱至130℃，歷經30分鐘。於冷卻至室溫後，使溶液在真空下濃縮，並藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(62毫克，44%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：2.71(s,3H),5.20(s,2H),7.05(m,1H),7.16(m,1H),7.24(m,2H),7.33(m,1H),7.49(t,J＝7.7 Hz,1H),7.70(d,J＝8.5 Hz,1H),7.79(m,1H),7.84(s,1H),8.83(s,1H),8.96(d,J＝8.4 Hz,1H),10.75(bs,1H)；MS(ESI)＋ m/z 421/423(M＋H)＋.
實例105
(3'－甲氧基－5－甲基－聯苯－3－基)－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－胺
實例105A 3－溴基－5－甲基－苯胺標題化合物係使用得自實例104B之條件，製自3－溴基－5－硝基甲苯(1.08克，5.0毫莫耳)，提供標題化合物，為橘色油(0.8克，86%)。
實例105B(3－溴基－5－甲基－苯基)－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－胺使得自實例105A之產物(0.8克，4.3毫莫耳)與得自實例10C之產物反應，使用得自實例104C之程序，以得自實例105A之產物取代得自實例104B之產物，提供粗製殘留物，使其在矽膠上藉層析純化，以99：1二氯甲烷/甲醇溶離，提供標題化合物，為黃色粉末(1.1克，77%)。
實例105C(3'－甲氧基－5－甲基－聯苯－3－基)－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－胺將實例105B之產物(0066克，0.2毫莫耳)、3－甲氧苯基二羥基硼烷(0.043克，0.28毫莫耳)、碳酸銫(0.1克，0.3毫莫耳)及二氯雙(三苯膦)鈀(II)(0.014克，0.02毫莫耳)在N,N－二甲基甲醯胺(1毫升)中合併，並加熱至100℃，歷經24小時。於冷卻至室溫後，將混合物倒入冰水(20毫升)中，並以1N鹽酸水溶液使所形成之溶液酸化。然後以醋酸乙酯(3 x 10毫升)萃取溶液，使合併之萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮。使粗產物藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(12毫克，13%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：2.45(s,3H),2.75(s,3H),3.83(s,3H),6.98(dd,J＝7.72,2.21 Hz,1H),7.20(d,J＝2.21 Hz,1H),7.25(d,J＝8.09 Hz,1H),7.41(t,J＝7.91 Hz,1H),7.48(s,1H),7.56(s,1H),7.82(d,J＝5.15 Hz,1H),7.83(d,J＝3.31 Hz,1H),8.96(s,1H),9.03(d,J＝8.46 Hz,1H),11.34(s,1H)；MS(ESI)＋ m/z 357(M＋H)＋.
實例106
{2－2－(4－甲氧基－苯基)－乙基]－5－甲基－苯基)－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)胺
實例106A 1－[2－(4－甲氧基－苯基)－乙烯基－4－甲基－2－硝基－苯將1－溴基－4－甲基－2－硝基－苯(0.76克，3.5毫莫耳)、1－甲氧基－4－乙烯基－苯(0.59克，4.4毫莫耳)、三乙胺(0.88克，8.8毫莫耳)、三－鄰－甲苯基膦(0.022克)及醋酸鈀(0.008克)在N,N－二甲基甲醯胺(7毫升)中之溶液置於高壓管件中，並以氮滌氣10分鐘。將管件密封，並於120℃下加熱，歷經16小時。將混合物以水與醋酸乙酯分配，調整pH至3。以鹽水洗滌有機層，脫水乾燥(硫酸鈉)，並經過矽膠填充柱過濾。在真空下蒸發濾液，並將殘留物以己烷/醋酸乙酯(9：1)研製，提供標題化合物(0.55克，58%)。
實例106B 2－[2－(4－甲氧基－苯基)－乙基]－5－甲基－苯胺使得自實例106A之產物(164毫克，0.6毫莫耳)與10%鈀/炭(50毫克)在乙醇(20毫升)中之溶液以氫氣瓶氫化三天。使溶劑經過矽藻土過濾，以乙醇洗滌，並在真空下蒸發，提供標題化合物(140毫克，97%)。
實例106C{2－2－(4－甲氧基－苯基)－乙基]－5－甲基－苯基}－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)胺使得自實例106B之產物與得自實例10C之產物反應，使用得自實例104C之程序，以得自實例106B之產物取代得自實例104B之產物，提供粗製殘留物，使其在矽膠上藉層析純化，以99：1二氯甲烷/甲醇溶離，提供標題化合物(53毫克，69%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：2.30(s,3H),2.69(m,7H),3.64(s,3H),6.69(d,J＝8.8 Hz,2H),6.89(d,J＝8.8 Hz,2H),7.08(d,J＝7.7 Hz,1H),7.13(s,1H),7.22(d,J＝7.7 Hz,1H),7.53(d,J＝8.5 Hz,1H),8.50(s,1H),8.79(d,J＝8.5 Hz,1H),9.83(s,1H)；(ESI＋)m/z 385(M＋H)＋.
實例107
4－[4－甲基－2－(吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
使得自實例6c之產物與得自實例57A之產物反應，使用得自實例10F之程序，以得自實例6c之產物取代得自實例10E之產物，並以得自實例57A之產物取代得自實例10B之產物，提供粗製殘留物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：2.31(s,3H),6.61－6.78(m,2H),7.02(d,J＝8.09 Hz,1H),7.11－7.20(m,3H),7.24(s,1H),7.87(dd,J＝8.46,4.41 Hz,1H),8.79(s,1H),9.03(d,J＝8.46 Hz,1H),9.14－9.19(m,1H),9.79(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 361(M＋H)＋.
實例108
(5－甲基－2－苯基硫基－苯基)－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基－胺
使得自實例5I之產物與得自實例57A之產物反應，使用得自實例10F之程序，以得自實例5I之產物取代得自實例10E之產物，並以得自實例57A之產物取代得自實例10B之產物，提供粗製殘留物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：2.37(s,3H),7.09－7.27(m,6H),7.35(d,J＝7.72 Hz,2H),7.83(dd,J＝8.09,4.41 Hz,1H),8.75(s,1H),8.96(d,J＝7.72 Hz,1H),9.13(d,J＝3.31 Hz,1H)；MS(ESI＋)m/z 345(M＋H)＋
實例109
N－{4－[4－甲基－2－(吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺
使得自實例7b之產物與得自實例57A之產物反應，使用得自實例10F之程序，以得自實例7b之產物取代得自實例10E之產物，並以得自實例57A之產物取代得自實例10B之產物，提供粗製殘留物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：2.02(s,3H),2.34(s,3H),7.13－7.35(m,5H),7.46(d,J＝8.46 Hz,2H),7.87(dd,J＝8.09,4.41 Hz,1H),8.80(s,1H),9.01(d,J＝8.09 Hz,1H),9.15(d,J＝3.31 Hz,1H),9.99(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 402(M＋H)＋.
實例110
4－[2－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－4－甲基－苯基硫基]－酚
使得自實例6c之產物與得自實例36E之產物反應，使用得自實例36I之程序，以得自實例6c之產物取代得自實例36H之產物，提供粗製殘留物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.35(d,J＝6.62 Hz,6H),2.31(s,3H),3.29(t,J＝6.89 Hz,1H),6.70(d,J＝8.82 Hz,2H),7.01(d,J＝8.09 Hz,1H),7.17(d,J＝8.82 Hz,2H),7.13－7.22(m,2H),7.23(s,1H),7.87(d,J＝8.82 Hz,1H),8.79(s,1H),8.97(d,J＝8.82 Hz,1H),9.80(s,1H),11.42(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 403(M＋H)＋.
實例111
2－氯基－4－[2－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－4－甲基－苯基硫基]－酚
於得自實例110之產物(50毫克，0.124毫莫耳)在醋酸(1.5毫升)中之溶液內，在室溫下，逐滴添加二氯化硫醯(0.01毫升，0.124毫莫耳)。將混合物再攪拌30分鐘，然後於真空下濃縮，並藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(19毫克，28%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.35(d,J＝6.6 Hz,6H),2.34(s,3H),3.30(m,1H),6.82(d,J＝8.5 Hz,1H),7.08(dd,J＝8.5,2.2 Hz,1H),7.17(m,1H),7.24(m,3H),8.74(s,1H),8.94(d,J＝8.5 Hz,1H),10.50(s,1H),11.42(bs,1H)；MS(ESI＋)m/z 437(M＋H)＋.
實例112
2,6－二氯－4－[2－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－4－甲基－苯基硫基]－酚
於得自實例110之產物(50毫克，0.124毫莫耳)在醋酸(1.5毫升)中之溶液內，在室溫下，逐滴添加二氯化硫醯(0.02毫升，0.248毫莫耳)。將混合物再攪拌30分鐘，然後於真空下濃縮，並藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(17毫克，23%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.35(d,J＝6.6 Hz,6H),2.37(s,3H),3.28(m,1H),7.12(s,1H),7.28(m,2H),7.46(d,J＝8.1 Hz,1H),7.83(d,J＝8.5 Hz,1H),8.70(s,1H),8.88(d,J＝8.8 Hz,1H),10.38(s,1H),11.22(bs,1H)；MS(ESI＋)m/z 472(M＋H)＋.
實例113
4－[4－羥甲基－2－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
實例113A 4－(4－羥基－苯基硫基)－3－硝基－苯甲酸甲酯於室溫下，將4－氯基－3－硝基－苯甲酸甲酯(4.0克，18.55毫莫耳)在無水N,N－二甲基甲醯胺(25毫升)中之溶液，以4－巰基酚(2.34克，18.55毫莫耳)與碳酸銫(9.07克，27.83毫莫耳)處理23小時。然後藉迴轉式蒸發在真空下移除溶劑，使殘留物溶於水(100毫升)中，並以1N HCl水溶液將pH調整至3。以醋酸乙酯(2 x 100毫升)萃取水溶液，並以鹽水(50毫升)洗滌合併之有機萃液。將有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及藉迴轉式蒸發濃縮，提供產物，為被N,N－二甲基甲醯胺污染之橘色油(7.28克)。
實例113B 3－胺基－4－(4－羥基－苯基硫基)－苯甲酸甲酯將實例113A之產物(為單DMF加成物)(7.25克，19.23毫莫耳)、氯化銨(1.54克，28.8毫莫耳)及鐵粉(5.37克，96.15毫莫耳)在四氫呋喃(75毫升)、水(25毫升)及乙醇(75毫升)中之懸浮液，於回流下加熱3小時。使反應物冷卻至室溫，並使混合物經過矽藻土墊過濾，然後將其以甲醇洗滌，及在真空下使濾液濃縮成固體。接著使殘留物溶於水(100毫升)中，並以二氯甲烷(2 x 50毫升)萃取。以鹽水(25毫升)洗滌合併之有機萃液，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮，提供標題化合物，為白色固體(4.2克，79%)。
實例113C 4－(2－胺基－4－羥甲基－苯基硫基)－酚於四氫呋喃(50毫升)中之得自實例113B之產物(500毫克，1.82毫莫耳)內，在室溫下，逐滴添加氫化鋰鋁之溶液(1.0M，在THF中，1.8毫升，1.82毫莫耳)，接著將混合物加熱至70℃，歷經4小時。然後將水(25毫升)小心地添加至溶液中，並分離有機層，脫水乾燥，及在真空下濃縮，提供標題化合物(295毫克，66%)。
實例113D 4－[4－羥甲基－2－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚使得自實例113C之產物與得自實例36E之產物反應，使用得自實例36I之程序，以得自實例113C之產物取代得自實例36H之產物，提供粗製殘留物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(30毫克，31%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.36(d,J＝7.0 Hz,6H),3.30(m,1H),4.50(s,2H),6.72(d,J＝8.5 Hz,2H),7.05(d,J＝8.1 Hz,1H),7.19(d,J＝8.5 Hz,2H),7.27(m,1H),7.35(s,1H),7.87(d,J＝8.5 Hz,1H),8.79(s,1H),8.98(m,1H),9.82(s,1H),11.43(bs,1H)；MS(ESI＋)m/z 419(M＋H)＋.
實例114
醋酸4－(4－羥基－苯基硫基)－3－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苄
使得自實例113C之產物與得自實例36E之產物反應，使用得自實例36I之程序，以得自實例113C之產物取代得自實例36H之產物，提供粗製殘留物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(12毫克，11%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.36(d,J＝6.6 Hz,6H),2.05(s,3H),3.30(m,1H),5.07(s,2H),6.71(d,J＝8.5 Hz,2H),7.03(d,J＝8.1 Hz,1H),7.19(d,J＝8.5 Hz,2H),7.27(m,1H),7.40(m,1H),7.95(d,J＝8.8 Hz,1H),8.89(s,1H),9.02(d,J＝8.8 Hz,1H),9.75(bs,1H),11.79(bs,1H)；MS(ESI＋)m/z 461(M＋H)＋.
實例115
N－{4－[2－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－4－甲基－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺
使得自實例7b之產物與得自實例36E之產物反應，使用得自實例36I之程序，以得自實例7b之產物取代得自實例36H之產物，提供粗製殘留物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.35(d,J＝6.99 Hz,6H),2.02(s,3H),2.33(s,3H),3.28(t,J＝6.89 Hz,1H),7.18(s,1H),7.20(d,J＝8.46 Hz,2H),7.28(s,1H),7.46(d,J＝8.46 Hz,2H),7.86(d,J＝8.46 Hz,1H),8.79(s,1H),8.93(d,J＝8.82 Hz,1H),9.99(s,1H),11.46(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 444(M＋H)＋.
實例116
(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－[2－(4－甲氧基－苯氧基)－5－甲基－苯基]－胺
實例116A 1－(4－甲氧基－苯氧基)－4－甲基－2－硝基－苯使4－甲氧基－酚與1－氟基－4－甲基－2－硝基苯反應，根據得自實例122a之程序，以4－甲氧基－酚取代對苯二酚，提供標題化合物。
實例116B 2－(4－甲氧基－苯氧基)－5－甲基－苯胺將得自實例116A之產物根據實例104B之程序還原，以得自實例116A之產物取代得自實例104A之產物，提供標題化合物。
實例116C(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－[2－(4－甲氧基－苯氧基)－5－甲基－苯基]－胺使得自實例116B之產物與得自實例36E之產物反應，使用得自實例36I之程序，以得自實例116B之產物取代得自實例36H之產物，提供粗製殘留物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.33(d,J＝6.99 Hz,6H),2.33(s,3H),3.26(dt,J＝13.74,6.85 Hz,1H),3.67(s,3H),6.77－6.96(m,5H),7.18(dd,J＝8.46,2.21 Hz,1H),7.33(d,J＝1.84 Hz,1H),7.83(d,J＝8.46 Hz,1H),8.84(s,1H),8.91(d,J＝8.82 Hz,1H),11.33(s,1H)；MS(ESI)＋ m/z 401(M＋H)＋.
實例117
4－[2－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－4－甲基－苯氧基]－酚
使得自實例122b之產物與得自實例36E之產物反應，使用得自實例36I之程序，以得自實例122b之產物取代得自實例36H之產物，提供粗製殘留物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.33(d,J＝6.99 Hz,6H),2.32(s,3H),3.27(t,J＝6.89 Hz,1H),6.67(m,2H),6.75－6.85(m,3H),7.16(dd,J＝8.46,1.84 Hz,1H),7.31(d,J＝1.47 Hz,1H),7.84(d,J＝8.46 Hz,1H),8.85(s,1H),8.94(d,J＝8.46 Hz,1H),9.28(s,1H)；MS(ESI)＋ m/z 387(M＋H)＋.
實例118
(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－[2－(4－甲氧基－苯基硫基)－5－甲基－苯基]－胺
使得自實例6a之產物(5.0克，175毫莫耳)與4－甲氧基－苯硫醇(2.45克，175毫莫耳)反應18小時，按照得自實例6b之程序，獲得1－(4－甲氧基－苯基硫基)－4－甲基－2－硝基－苯，使其按照得自實例5I之程序以SnCl2 還原，獲得2－(4－甲氧基－苯基硫基)－5－甲基－苯胺。
使2－(4－甲氧基－苯基硫基)－5－甲基－苯胺與得自實例36E之產物反應，使用得自實例36I之程序，以2－(4－甲氧基－苯基硫基)－5－甲基－苯胺取代得自實例36H之產物，提供粗製殘留物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.35(d,J＝6.62 Hz,6H),2.33(s,3H),3.28(t,J＝6.89 Hz,1H),3.69(s,3H),6.81(d,J＝9.19 Hz,2H),7.06－7.20(m,2H),7.23(d,J＝8.82 Hz,2H),7.26(s,1H),7.85(d,J＝8.46 Hz,1H),8.76(s,1H),8.94(d,J＝8.46 Hz,1H),11.36(s,1H)；MS(ESI)＋ m/z 417(M＋H)＋.
實例119
(7－環丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－(5－甲基－2－苯基硫基－苯基)－胺
實例119A N'－(3－氰基－6－環丙基－吡啶－2－基)－N,N－二甲基－甲脒使環丙基甲基酮根據實例36A－36E中所述之程序反應，提供標題化合物。
實例119B(7－環丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－(5－甲基－2－苯基硫基－苯基)－胺使得自實例5I之產物與得自實例119A之產物反應，使用得自實例102之程序，以得自實例5I之產物取代得自實例6c之產物，並以得自實例119A之產物取代得自實例10B之產物，提供粗製殘留物，使其藉由以甲醇研製而純化，提供標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.05－1.19(m,4H),2.22－2.41(m,1H),2.35(s,3H),7.05－7.31(m,7H),7.37(s,1H),7.58(d,J＝8.46 Hz,1H),8.50(s,1H),8.65(d,J＝8.46 Hz,1H),10.21(s,1H)；MS(ESI)＋ m/z 385(M＋H)＋.
實例120
4－[2－(7－環丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－4－甲基－苯基硫基]－酚
使得自實例6c之產物與得自實例119A之產物反應，使用得自實例102之程序，以得自實例119A之產物取代得自實例10B之產物，提供粗製殘留物，使其藉由以甲醇研製而純化，提供標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.05－1.22(m,J＝1.84 Hz,4H),2.24－2.39(m,1H),2.29(s,3H),6.73(d,J＝8.82 Hz,2H),6.91(d,J＝8.09 Hz,1H),7.04(dd,J＝8.09,1.47 Hz,1H),7.17(d,J＝8.82 Hz,2H),7.25(s,1H),7.57(d,J＝8.82 Hz,1H),8.49(s,1H),8.71(d,J＝8.46 Hz,1H),9.74(s,1H),9.92(s,1H)；MS(ESI)＋ m/z 401(M＋H)＋.
實例121
N－{4－[2－(7－環丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－4－甲基－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺
使得自實例7b之產物與得自實例119A之產物反應，使用得自實例102之程序，以得自實例7b之產物取代得自實例6c之產物，並以得自實例119A之產物取代得自實例10B之產物，提供粗製殘留物，使其藉由以甲醇研製而純化，提供標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.13(d,J＝6.25 Hz,4H),2.02(s,3H),2.22－2.38(m,1H),2.31(s,3H),7.07(s,2H),7.20(d,J＝8.82 Hz,2H),7.30(s,1H),7.50(d,J＝8.82 Hz,2H),7.56(d,J＝8.46 Hz,1H),8.49(s,1H),8.68(d,J＝8.82 Hz,1H),9.99(s,2H)；MS(ESI＋)m/z 442(M＋H)＋.
實例122
4－[2－(7－環丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－4－甲基－苯氧基]－酚實例122a
4－(4－甲基－2－硝基苯氧基)酚將對苯二酚(3.2克，29.0毫莫耳)與K2 CO3 (8.0克，54.0毫莫耳)在40毫升DMF中之溶液，於100℃下與1－氟基－4－甲基－2－硝基苯(3.0克，19.3毫莫耳)一起加熱，並攪拌24小時。冷卻至室溫，並以EtOAc稀釋。以水洗滌，並以有機層MgSO4 脫水乾燥。過濾，及在真空下濃縮，獲得標題化合物，使其藉矽膠管柱層析純化，以5% EtOAc/己烷溶離，獲得橘色油(1.89克，40%)。
實例122b 4－(2－胺基－4－甲基苯氧基)酚按照得自實例5I之程序，使得自實例122a之產物(1.89克，7.71毫莫耳)以SnCl2 還原，獲得標題化合物，為白色固體(1.42克，86%)。
實例122c 4－(2－(7－環丙基吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－4－甲基苯氧基)酚使得自實例122b之產物與得自實例119A之產物反應，使用得自實例102之程序，以得自實例122b之產物取代得自實例6c之產物，並以得自實例119A之產物取代得自實例10B之產物，提供粗製殘留物，使其藉由以甲醇研製而純化，提供標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.03－1.18(m,J＝6.25 Hz,4H),2.20－2.35(m,1H),2.30(s,3H),6.57－6.85(m,5H),7.03(dd,J＝8.27,1.65 Hz,1H),7.36(d,J＝1.84 Hz,1H),7.52(d,J＝8.46 Hz,1H),8.50(s,1H),8.65(d,J＝8.46 Hz,1H),9.18(s,1H),9.70(s,1H)；MS(ESI)＋ m/z 385(M＋H)＋.
實例123
(7－環丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－[2－(4－甲氧基－苯氧基)－5－甲基－苯基]－胺
使得自實例116B之產物與得自實例119A之產物反應，使用得自實例102之程序，以得自實例116B之產物取代得自實例6c之產物，並以得自實例119A之產物取代得自實例10B之產物，提供粗製殘留物，使其藉由以甲醇研製而純化，提供標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.02－1.20(m,J＝6.25 Hz,4H),2.21－2.37(m,1H),2.31(s,3H),3.66(s,3H),6.75－6.92(m,5H),7.06(dd,J＝8.64,0.92 Hz,1H),7.37(s,1H),7.51(d,J＝8.46 Hz,1H),8.49(s,1H),8.63(d,J＝8.82 Hz,1H),9.74(s,1H)；MS(ESI)＋ m/z 399(M＋H)＋.
實例124
(7－環丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－[2－(4－氟苯基硫基)－5－甲基－苯基]－胺
按照得自實例5H之程序，使得自實例6a之產物(5.00克，17.53毫莫耳)與4－氟基硫酚(2.24克，17.53毫莫耳)取代硫酚反應18小時，獲得1－(4－氟苯基硫基)－4－甲基－2－硝基－苯，使其藉矽膠管柱層析純化，以5% EtOAc/己烷溶離，提供固體(3.39克，74%)。按照得自實例5I之程序，使1－(4－氟苯基硫基)－4－甲基－2－硝基－苯以SnCl2 還原，獲得2－(4－氟苯基硫基)－5－甲基－苯胺。
使2－(4－氟苯基硫基)－5－甲基－苯胺與得自實例119A之產物反應，使用得自實例102之程序，以2－(4－氟苯基硫基)－5－甲基－苯胺取代得自實例6c之產物，並以得自實例119A之產物取代得自實例10B之產物，提供粗製殘留物，使其藉由以甲醇研製而純化，提供標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：0.96－1.19(m,J＝6.25 Hz,4H),2.22－2.42(m,1H),2.33(s,3H),7.02－7.28(m,6H),7.33(s,1H),7.56(d,J＝8.46 Hz,1H),8.46(s,1H),8.66(d,J＝8.09 Hz,1H),10.03(s,1H)；MS(ESI)＋ m/z 403(M＋H)＋.
實例125
(7－環丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－[2－(4－甲氧基－苯基硫基)－5－甲基－苯基]－胺
使2－(4－甲氧基－苯基硫基)－5－甲基－苯胺(實例118)與得自實例119A之產物反應，使用得自實例102之程序，以2－(4－甲氧基－苯基硫基)－5－甲基－苯胺取代得自實例6c之產物，並以得自實例119A之產物取代得自實例10B之產物，提供粗製殘留物，使其藉由以甲醇研製而純化，提供標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：0.96－1.30(m,J＝5.52 Hz,4H),2.21－2.42(m,1H),2.31(s,3H),3.71(s,3H),6.85(d,J＝8.82 Hz,2H),6.99－7.12(m,2H),7.24(d,J＝8.82 Hz,2H),7.63(d,J＝8.46 Hz,1H),8.53(s,1H),8.72(d,J＝8.46 Hz,1H),10.33(s,1H)；MS(ESI)＋ m/z 415(M＋H)＋.
實例126
[2－(4－甲氧基－苯氧基)－5－甲基－苯基]－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－胺
使得自實例116B之產物與得自實例10C之產物反應，使用得自實例104C之程序，以得自實例116B之產物取代得自實例104B之產物，提供粗製殘留物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：2.33(s,3H),2.72(s,3H),3.68(s,3H),6.80－6.95(m,5H),7.18(dd,J＝8.46,2.21 Hz,1H),7.34(d,J＝1.84 Hz,1H),7.76(d,J＝8.46 Hz,1H),8.85(s,2H),11.32(s,1H).
實例127
4－[2－(7－第三－丁基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－4－甲基－苯基硫基]－酚
實例127A N'－(6－第三－丁基－3－氰基－吡啶－2－基)－N,N－二甲基－甲脒使3,3－二甲基－2－丁酮根據實例36A－36E中所述之程序反應，提供標題化合物。
實例127B 4－[2－(7－第三－丁基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－4－甲基－苯基硫基]－酚使得自實例6c之產物與得自實例127A之產物反應，使用得自實例36I之程序，以得自實例6c之產物取代得自實例36H之產物，並以得自實例127A之產物取代得自276E之產物，提供粗製殘留物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(40毫克，29%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.44(s,9H),2.31(s,3H),6.71(d,J＝8.5 Hz,2H),7.00(d,J＝8.1 Hz,1H),7.16(m,1H),7.18(d,J＝8.8 Hz,2H),7.23(s,1H),8.01d,J＝7.6 Hz,1H),8.75(s,1H),8.97(d,J＝8.8 Hz,1H),9.79(s,1H),11.22(bs,1H)；MS(ESI)＋ m/z 417(M＋H)＋.
實例128
(5－甲基－2－苯基硫基－苯基)－(7－丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－胺
產物係使用得自實例36A之程序，以2－戊酮取代甲基異丙基酮，獲得中間物，然後使其根據得自實例36A－36E之連續程序反應而製成。
實例128A N'－(3－氧基－6－丙基－吡啶－2－基)－N,N－二甲基－甲脒產物係使用得自實例36A之程序，以2－戊酮取代甲基異丙基酮，獲得中間物，然後使其根據得自實例36A－36E之連續程序反應而製成。
實例128B(5－甲基－2－苯基硫基－苯基)－(7－丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－胺使得自實例5I之產物(49毫克0.231毫莫耳)與得自實例128A之產物(50毫克，0.231毫莫耳)溶於醋酸(1毫升)中，並加熱至130℃，歷經1.5小時。於冷卻至室溫後，固體在醋酸溶劑中出現，將其藉過濾收集，提供標題化合物，為醋酸鹽(68毫克，62%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：0.94(t,J＝7.4 Hz,3H),1.79(m,2H),1.88(s,6H),2.35(s,3H),2.88(t,J 7.6 Hz,2H),7.18(m,5H),7.23(m,2H),7.37(s,1H),7.51(d,J＝8.1 Hz,1H),8.48(s,1H),8.69(d,J＝8.5 Hz,1H)；MS(ESI)＋ m/z 387(M＋H)＋.
實例129
3－[4－甲基－2－(7－丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
使得自實例6a之產物(10.14克，35.6毫莫耳)與3－(4－甲基－2－硝基－苯基硫基)－酚(4.48克，35.6毫莫耳)反應18小時，按照得自實例6b之程序，獲得3－(4－甲基－2－硝基－苯基硫基)－酚(7.88克，85%)，使其按照得自實例5I之程序以SnCl2 還原，獲得3－(2－胺基－4－甲基－苯基硫基)－酚。
使3－(2－胺基－4－甲基－苯基硫基)－酚(49毫克0.231毫莫耳)與得自實例128A之產物(50毫克，0.231毫莫耳)溶於醋酸(1毫升)中，並加熱至130℃，歷經1.5小時。於冷卻至室溫後，固體在醋酸溶劑中出現，將其藉過濾收集，提供標題化合物，為醋酸鹽(78毫克，68%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：0.95(t,J＝7.3 Hz,3H),1.79(m,2H),1.88(s,6H),2.40(s,3H),2.88(t,J＝7.6 Hz,2H),6.57(m,3H),7.00(t,J＝7.7 Hz,1H),7.13(m,1H),7.26(d,J＝7.7 Hz,1H),7.38(s,1H),7.51(d,J＝8.5 Hz,1H),8.50(s,1H),8.70(d,J＝8.5 Hz,1H)；MS(ESI)＋ m/z 403(M＋H)＋.
實例130
N－{4－[4－甲基－2－(7－丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺
使得自實例7b之產物(49毫克0.231毫莫耳)與得自實例128A之產物(50毫克，0.231毫莫耳)溶於醋酸(1毫升)中，並加熱至130℃，歷經1.5小時。於冷卻至室溫後，並在真空下移除醋酸溶劑，將甲醇(3毫升)添加至油中，其造成固體形成，將其以甲醇研製，提供標題化合物(80毫克，78%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：0.95(t,J＝7.4 Hz,3H),1.89(m,2H),2.02(s,3H),2.32(s,3H),2.89(t,J＝7.5 Hz,2H),7.06(s,2H),7.21(t,J＝8.5 Hz,2H),7.30(s,1H),7.50(d,J＝8.8 Hz,2H),7.52(m,1H),8.52(s,1H),8.74(d,J＝7.7 Hz,1H),10.00(s,1H)；MS(ESI)＋ m/z 444(M＋H)＋.
實例131
4－[4－甲基－2－(7－丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
使得自實例6c之產物(49毫克0.231毫莫耳)與得自實例128A之產物(50毫克，0.231毫莫耳)溶於醋酸(1毫升)中，並加熱至130℃，歷經1.5小時。於冷卻至室溫後，固體在醋酸溶劑中出現，將其藉過濾收集，提供標題化合物，為醋酸鹽(77毫克，68%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：0.96(t,J＝7.4 Hz,3H),1.80(m,2H),1.88(s,6H),2.40(s,3H),2.90(t,J＝7.6 Hz,2H),6.74(d,J＝8.5 Hz,2H),6.90(d,J＝8.1 Hz,1H),7.03(m,1H),7.18(d,J＝8.8 Hz,2H),7.22(s,1H),7.54(d,J＝8.1 Hz,1H),8.53(s,1H),8.78(d,J＝8.5 Hz,1H)；MS(ESI)＋ m/z 403(M＋H)＋.
實例132
N－{4－[5－羥基－2－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－4－甲基－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺
將2－甲基－4－硝基－5－氯酚(1.5克，8.0毫莫耳)、4－乙醯胺基硫酚(1.6克，8.8毫莫耳)及碳酸銫(5.74克，17.6毫莫耳)在DMF(10毫升)中之混合物，於100℃下加熱2.5小時。使混合物冷卻，以醋酸乙酯(100毫升)稀釋，並以水與10%氯化鈉水溶液洗滌有機層，然後以無水硫酸鈉脫水乾燥。過濾乾燥劑，及在真空下移除溶劑，留下N－[4－(5－羥基－4－甲基－2－硝基－苯基硫基)－苯基]－乙醯胺，為固體(2.5克，81%)。將N－[4－(5－羥基－4－甲基－2－硝基－苯基硫基)－苯基]－乙醯胺(2.5克，6.45毫莫耳)、鐵粉(1.79克，32毫莫耳)及氯化銨(0.514克，9.6毫莫耳)在甲醇(10毫升)、四氫呋喃(10毫升)及水(5毫升)溶液中之溶液加熱至回流，歷經1.5小時。以甲醇(50毫升)稀釋所形成之混合物，並經過矽藻土墊過濾。使濾液在真空下濃縮成體積10毫升，以水(50毫升)稀釋溶液，並以醋酸乙酯(2 x 50毫升)萃取。以10%氯化鈉洗滌合併之萃液，接著以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮，提供N－[4－(2－胺基－5－羥基－4－甲基－苯基硫基)－苯基]－乙醯胺(1.7克，91%)。
使N－[4－(2－胺基－5－羥基－4－甲基－苯基硫基)－苯基]－乙醯胺與得自實例36E之產物反應，使用得自實例36I之程序，以N－[4－(2－胺基－5－羥基－4－甲基－苯基硫基)－苯基]－乙醯胺取代得自實例36H之產物，提供粗製殘留物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.34(d,J＝6.99 Hz,6H),2.03(s,3H),2.11(s,3H),3.27(s,1H),6.63(s,1H),7.12(s,1H),7.25(d,J＝8.82 Hz,2H),7.51(d,J＝8.82 Hz,2H),7.85(d,J＝8.46 Hz,1H),8.80(s,1H),8.94(d,J＝8.46 Hz,1H),9.75(s,1H),10.02(s,1H),11.36(s,1H)；MS(ESI)＋ m/z 460(M＋H)＋.
實例133
N1 －(4－苄氧基－苯基)－N2 －(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－4,N1 －二甲基－苯－1,2－二胺
實例133A(4－苄氧基－苯基)－(4－甲基－2－硝基－苯基)－胺將4－甲基－2－硝基苯胺(1.006克，6.612毫莫耳)、4－苄氧基溴苯(5.794克，22.02毫莫耳)、碘化亞銅(62.9毫克，0.3306毫莫耳)、碳酸鉀(0.914克，6.612毫莫耳)及無水鄰－二甲苯(18毫升)之混合物，在150°下加熱24小時。添加另外之碘化亞銅(30毫克)，並於160°下再加熱6小時。使反應物冷卻至室溫，並在真空下藉迴轉式蒸發移除溶劑。使殘留物藉矽膠急驟式層析純化，使用1：1二氯甲烷/己烷作為溶離劑，而得標題化合物，為紅色油，其係慢慢地結晶(1.23克，56%)。
實例133B(4－苄氧基－苯基)－甲基－(4－甲基－2－硝基－苯基)－胺於室溫及氮大氣下，將得自實例133A之產物(229.4毫克，0.6861毫莫耳)在無水N,N－二甲基甲醯胺(3毫升)中之溶液，添加至氫化鈉(在礦油中之60%分散液，55毫克，1.372毫莫耳)在N,N－二甲基甲醯胺(3毫升)中之懸浮液內。將反應物在室溫下攪拌1小時，然後添加碘化甲烷(0.171毫升，2.744毫莫耳)，並將其在室溫下攪拌2小時。在真空下藉迴轉式蒸發移除溶劑。使殘留物溶於水(30毫升)中，並以二氯甲烷(50毫升)萃取。以水(30毫升)洗滌有機相，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空下藉迴轉式蒸發濃縮，而得標題化合物，為帶有栗色之固體(239毫克，100%)。
實例133C(4－苄氧基－苯基)－甲基－(4－甲基－2－胺基－苯基)－胺將得自實例133B之產物(129.4毫克，0.3714毫莫耳)、鐵粉(128毫克，2.284毫莫耳)、氯化銨(130毫克，2.433毫莫耳)在水(1毫升)與乙醇(2毫升)中之混合物，於70°及氮大氣下加熱1小時。使反應物冷卻至室溫，並真空過濾，以甲醇洗滌殘留物。在真空下濃縮濾液，並與甲苯(50毫升)共沸。使殘留物藉矽膠急驟式層析純化，使用二氯甲烷作為溶離劑，提供標題化合物，為蠟狀固體(85毫克，72%)。
實例133D N1 －(4－苄氧基－苯基)－N2 －(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－4,N1 －二甲基－苯－1,2－二胺將得自實例36E之產物(28毫克，0.1297毫莫耳)與得自實例133C之產物(41.3毫克，0.1297毫莫耳)在醋酸(1毫升)中之溶液，於預熱至140℃之油浴中攪拌1小時。使反應物冷卻至室溫，以己烷(50毫升)稀釋，在真空下藉迴轉式蒸發濃縮，並與二氯甲烷/己烷共蒸發(4x)。使殘留物乾燥，然後藉矽膠急驟式層析純化，使用20%醋酸乙酯/二氯甲烷作為溶離劑，而得標題化合物，為黃色固體(35毫克，55%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.27(d,J＝6.62 Hz,6H),2.34(s,3H),3.08(s,3H),3.06－3.22(m,1H),4.79(s,2H),6.50(d,J＝9.19 Hz,2H),6.60(d,J＝8.82 Hz,2H),7.05－7.17(m,2H),7.25－7.37(m,5H),7.41(d,J＝8.46 Hz,1H),7.47(s,1H),8.42(d,J＝8.46 Hz,1H),8.52(s,1H),9.33(s,1H)；MS(DCI/NH3 )m/z 490(M＋H)＋ .
實例134
(2－苄基－5－甲基－苯基)－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－胺
實例134A 2－苄基－5－甲基－苯胺於氮大氣下，將氫化鋰鋁在四氫呋喃中之溶液(1.0M，2.54毫升，2.54毫莫耳)經由注射器添加至含有氯化鋁(534毫克，4.005毫莫耳)之燒瓶中，並於0°浴液中冷卻。使混合物冷卻5分鐘後，於0°下，慢慢逐滴添加2－胺基－4－甲基二苯甲酮(200毫克，0.9467毫莫耳)在四氫呋喃(4毫升)中之溶液。然後將反應物於50°下加熱30分鐘。使反應物冷卻至室溫，並添加潮濕乙醚(5毫升)。將反應物小心地倒入水(20毫升)中，並以乙醚(2 x 50毫升)萃取。以鹽水(20毫升)洗滌合併之含醚萃液，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空下藉迴轉式蒸發濃縮。藉矽膠急驟式層析之純化，使用40：60己烷/二氯甲烷作為溶離劑，提供標題化合物，為油狀物(94毫克，50%)。
實例134B(2－苄基－5－甲基－苯基)－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－胺將得自實例36E之產物(34.6毫克，0.160毫莫耳)與得自實例134A之產物(31.6毫克，0.160毫莫耳)在醋酸(1毫升)中之溶液，於預熱至140℃之油浴中攪拌1小時。使反應物冷卻至室溫，以己烷(50毫升)稀釋，在真空下藉迴轉式蒸發濃縮，並與二氯甲烷/己烷共蒸發(4x)。使殘留物乾燥，然後藉矽膠急驟式層析純化，使用2%甲醇/二氯甲烷作為溶離劑，提供標題化合物，為淡黃色固體(50毫克，85%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.32(d,J＝6.99 Hz,6H)2.30(s,3H)3.12－3.28(m,1H)3.87(s,2H)6.95－7.20(m,8H)7.57(s,1H)8.47(s,1H)8.74(d,J＝8.46 Hz,1H)9.81(s,1H)；MS(DCI/NH3 )m/z 369(M＋H)＋ .
實例135
(7－環己基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－(5－甲基－2－苯基硫基－苯基)－胺
實例135A N'－(3－氰基－6－環己基－吡啶－2－基)－N,N－二甲基－甲脒使1－環己基－乙酮根據實例36A－36E中所述之程序反應，提供標題化合物。
實例135B(7－環己基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－(5－甲基－2－苯基硫基－苯基)－胺於得自實例135A之產物(56.0毫克，0.2322毫莫耳)在醋酸(4毫升)中之溶液內，添加得自實例5I之產物(50.0毫克’0.2322毫莫耳)，並將混合物於預熱至130℃之油浴中攪拌15分鐘。然後使混合物冷卻至室溫，在真空下移除醋酸，並使所形成之殘留物藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(20毫克，20%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.38－1.51(m,2H),1.57－1.69(m,2H),1.70－1.80(m,2H),1.80－1.99(m,6H),2.33－2.40(m,3H),7.12－7.17(m,1H),7.12－7.26(m,3H),7.30－7.33(m,1H),7.33－7.38(m,2H),8.68－8.75(m,1H),8.82－8.90(m,1H)；MS(DCI/NH3)m/z 427(M＋H)＋.
實例136
4－[2－(7－環己基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－4－甲基－苯基硫基]－酚
使得自實例135A之產物與得自實例6c之產物反應，根據得自實例135B之程序，以得自實例6c之產物取代得自實例5I之產物，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(20毫克，20%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.38－1.52(m,2H),1.55－1.80(m,3H),1.80－1.91(m,2H),1.91－2.03(m,3H),2.30(s,3H),3.26－3.47(m,1H),6.66－6.74(m,2H),6.74－6.81(m,1H),6.96－7.03(m,1H),7.10－7.14(m,1H),7.14－7.21(m,3H),7.21－7.26(m,1H),8.72－8.80(m,1H),8.90－8.97(m,1H),9.78(s,1H)；MS(DCI/NH3)m/z 443(M＋H)＋.
實例137
N－{4－[2－(7－環己基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－4－甲基－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺
使得自實例135A之產物與得自實例7b之產物反應，根據得自實例135B之程序，以得自實例7b之產物取代得自實例5I之產物，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(21毫克，25%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.28－1.52(m,3H),1.53－1.79(m,3H),1.79－1.97(m,4H),2.02(s,3H),2.32(s,3H),2.79－2.94(m,1H),7.03－7.12(m,1H),7.20(d,J＝8.46 Hz,2H),7.31(s,1H),7.50(d,J＝8.82 Hz,2H),7.56(d,J＝8.46 Hz,1H),8.54(s,1H),8.76(d,J＝8.82 Hz,1H),9.99(s,2H)；MS(DCI/NH3)m/z 484(M＋H)＋.
實例138
N－{4－[2－(7－環丁基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－4－甲基－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺
實例138A N'－(3－氰基－6－環丁基－吡啶－2－基)－N,N－二甲基－甲脒使1－環丁基－乙酮根據實例36A－36E中所述之程序反應，提供標題化合物。
實例138B N－{4－[2－(7－環丁基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－4－甲基－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺使得自實例138A之產物與得自實例7b之產物反應，根據得自實例135B之程序，以得自實例7b之產物取代得自實例5I之產物，並以得自實例138A之產物取代得自實例135A之產物，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(30毫克，36%產率)。1 H NMR(500 MHz,DMSO－D6)δ ppm：0.86(t,J＝7.02 Hz,1H),1.86－1.98(m,1H),2.02(s,3H),2.06－2.18(m,1H),2.34(s,3H),2.37－2.47(m,4H),3.80－4.02(m,1H),7.13－7.25(m,4H),7.29(s,1H),7.45(d,J＝8.54 Hz,2H),7.78(d,J＝8.54 Hz,1H),8.80(s,1H),8.92(d,J＝8.54 Hz,1H),9.98(s,1H)；MS(DCI/NH4 )m/z 456(M＋H)＋.
實例139
4－[2－(7－環丁基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－4－甲基－苯基硫基]－酚使得自實例138A之產物與得自實例6c之產物反應，根據得自實例135B之程序，以得自實例6c之產物取代得自實例5I之產物，並以得自實例138A之產物取代得自實例135A之產物，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(30毫克，33%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.85－2.01(m,1H),2.03－2.24(m,1H),2.31(s,3H),2.36－2.46(m,4H),3.81－4.13(m,2H),6.70(d,J＝8.46 Hz,2H),7.02(d,J＝8.09 Hz,1H),7.17(d,J＝8.46 Hz,3H),7.24(s,1H),7.82(d,J＝8.46 Hz,1H),8.82(s,1H),8.97(d,J＝8.46 Hz,1H),9.72－9.93(m,1H)；MS(DCI/NH4 )m/z 415(M＋H)＋.
實例140
(7－第二－丁基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－(5－甲基－2－苯基硫基－苯基)－胺
實例140A N'－(6－第二－丁基－3－氰基－吡啶－2－基)－N,N－二甲基－甲脒使3－甲基－戊烷－2－酮根據實例36A－36E中所述之程序反應，提供標題化合物。
實例140B(7－第二－丁基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－(5－甲基－2－苯基硫基－苯基)－胺使得自實例140A之產物與得自實例5I之產物反應，根據得自實例135B之程序，以得自實例140A之產物取代得自實例135A之產物，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：0.83(t,J＝7.35 Hz,3H),1.32(d,J＝6.99 Hz,3H),1.59－1.75(m,1H),1.75－1.95(m,1H),2.37(s,3H),2.95－3.12(m,2H),7.11－7.22(m,5H),7.25(d,J＝6.62 Hz,1H),7.31－7.46(m,2H),7.81(d,J＝8.82 Hz,1H),8.76(s,1H),8.91(d,J＝8.46 Hz,1H)；MS(DCI/NH4 )m/z 401(M＋H)＋.
實例141
N－{4－[2－(7－第二－丁基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－4－甲基－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺
使得自實例140A之產物與得自實例7b之產物反應，根據得自實例135B之程序，以得自實例7b之產物取代得自實例5I之產物，並以得自實例140A之產物取代得自實例135A之產物，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(37毫克，45%)。1 H NMR(500 MHz,DMSO－D6)δ ppm：0.84(t,J＝7.32 Hz,3H),1.33(d,J＝6.71 Hz,3H),1.62－1.76(m,1H),1.77－1.91(m,1H),2.34(s,3H),2.49(s,3H),2.96－3.14(m,1H),7.11－7.25(m,4H),7.28(s,1H),7.46(d,J＝9.16 Hz,2H),7.83(d,J＝8.54 Hz,1H),8.79(s,1H),8.94(d,J＝7.93 Hz,1H),9.97(s,1H),11.31－11.69(m,1H)；MS(DCI/NH4 )m/z 458(M＋H)＋.
實例142
N－(4－{4－甲基－2－[7－(1－甲基－環丙基)－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基]－苯基硫基}－苯基)－乙醯胺
實例142A N'－[3－氰基－6－(1－甲基－環丙基)－吡啶－2－基]－N,N－二甲基－甲脒使1－(1－甲基－環丙基)－乙酮根據實例36A－36E中所述之程序反應，提供標題化合物。
實例142B N－(4－{4－甲基－2－[7－(1－甲基－環丙基)－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基]－苯基硫基}－苯基)－乙醯胺
使得自實例142A之產物與得自實例7b之產物反應，根據得自實例135B之程序，以得自實例7b之產物取代得自實例5I之產物，並以得自實例142A之產物取代得自實例135A之產物，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(30毫克，50%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：0.79－0.91(m,1H),1.08－1.19(m,2H),1.19－1.30(m,1H),1.37－1.50(m,2H),1.61(s,3H),2.02(s,1H),2.33(s,3H),7.10－7.24(m,4H),7.28(s,1H),7.45(d,J＝8.82 Hz,2H),7.85(d,J＝8.46 Hz,1H),8.78(s,1H),8.89(d,J＝9.19 Hz,1H),9.99(s,1H)；MS(DCI/NH4 )m/z 456(M＋H)＋.
實例143
4－{4－甲基－2－[7－(1－甲基－環丙基)－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基]－苯基硫基}－酚
使得自實例142A之產物與得自實例6c之產物反應，根據得自實例135B之程序，以得自實例6c之產物取代得自實例5I之產物，並以得自實例142A之產物取代得自實例135A之產物，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(20毫克，37%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：0.77－0.91(m,1H),1.07－1.18(m,2H),1.38－1.52(m,2H),1.61(s,3H),2.31(s,3H),6.70(d,J＝8.46 Hz,2H),7.02(d,J＝8.09 Hz,1H),7.10－7.21(m,J＝8.46 Hz,3H),7.23(s,1H),7.86(d,J＝8.82 Hz,1H),8.78(s,1H),8.93(d,J＝8.82 Hz,1H),9.82(s,1H)；MS(DCI/NH4 )m/w415(M＋H)＋.
實例144
3－{4－甲基－2－[7－(1－甲基－環丙基)－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基]－苯基硫基}－酚
使得自實例142A之產物與3－(2－胺基－4－甲基－苯基硫基)－酚(實例129)反應，根據得自實例135B之程序，以3－(2－胺基－4－甲基－苯基硫基)－酚取代得自實例5I之產物，並以得自實例142A之產物取代得自實例135A之產物，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(20毫克，37%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：0.77－0.92(m,1H),1.35－1.48(m,2H),1.60(s,3H),2.36(s,3H),6.41－6.68(m,3H),6.90－7.05(m,1H),7.23(d,J＝6.62 Hz,1H),7.29－7.42(m,2H),7.77(d,J＝9.56 Hz,1H),8.68(s,1H),8.82(d,J＝7.72 Hz,1H),9.52(s,1H)；MS(DCI/NH4 )m/z 415(M＋H)＋.
實例145
(7－乙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－(5－甲基－2－苯基硫基－苯基)－胺
實例145A N'－(3－氰基－6－乙基－吡啶－2－基)－N,N－二甲基－甲脒使得自實例10B之產物(0.942克，5.0毫莫耳)在無水四氫呋喃(50毫升)中之溶液，於氮大氣下冷卻至－78℃。於此溶液中，慢慢逐滴添加鋰二異丙基胺之溶液(3.0毫升甲苯/己烷/庚烷中之2.0M溶液，6.0毫莫耳，1.2當量)。在添加完成後，將反應混合物於－78℃下攪拌1小時，然後逐滴添加碘化甲烷(1.42克，10.0毫莫耳，2.0當量)。將反應混合物於－78℃下再攪拌1.5小時，於此段時間內，所有固體均溶解。接著將反應燒瓶自冷卻浴移離，並添加飽和氯化銨水溶液(25毫升)與水(25毫升)。以醋酸乙酯(3 x 100毫升)萃取反應混合物，並以鹽水洗滌合併之有機層，以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空下蒸發。使殘留物於矽膠上藉層析純化，以3/2己烷：醋酸乙酯溶離，提供標題化合物(0.87克，86%產率)。
實例145B(7－乙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－(5－甲基－2－苯基硫基－苯基)－胺使得自實例145A之產物與得自實例5I之產物反應，根據得自實例135B之程序，以得自實例145A之產物取代得自實例135A之產物，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(20毫克，33%)。1 H NMR(500 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.34(t,J＝7.93 Hz,3H),2.35(s,3H),3.01(q,J＝7.93 Hz,2H),7.09－7.29(m,6H),7.36(s,1H),7.78(d,J＝8.54 Hz,1H),8.75(s,1H),8.88(d,J＝8.54 Hz,1H)；MS(DCI/NH4 )m/z 373(M＋H)＋.
實例146
N－{4－[2－(7－乙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－4－甲基－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺
使得自實例145A之產物與得自實例7b之產物反應，根據得自實例135B之程序，以得自實例7b之產物取代得自實例5I之產物，並以得自實例145A之產物取代得自實例135A之產物，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(20毫克，29%)。1 H NMR(500 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.34(m,3H),2.37(s,3H),3.01(q,J＝7.93 Hz,2H),7.12－7.28(m,5H),7.35(s,1H),7.36(s,1H),7.78(d,J＝8.54 Hz,1H),8.75(s,1H),8.88(d,J＝8.54 Hz,1H)；MS(DCI/NH4 )m/z 430(M＋H)＋.
實例147
4－[4－(6－溴基－1H－苯并咪唑－2－基)－2－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯氧基]－酚
實例147A 4－(4－苄氧基－苯氧基)－3－硝基－苯甲醛將4－氯基－3－硝基苯甲醛(1.00克，5.389毫莫耳)、4－(苄氧基)酚(1.187克，5.928毫莫耳)及碳酸鉀(0.744克，5.389毫莫耳)在無水吡啶(10毫升)中之混合物，於回流及氮大氣下加熱30分鐘。使反應物冷卻至室溫，並在真空下藉迴轉式蒸發移除溶劑。使殘留物溶於醋酸乙酯(100毫升)中，並以1N鹽酸水溶液(2 x 50毫升)、水(50毫升)及鹽水(50毫升)洗滌。使有機相以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮。藉矽膠急驟式層析之純化，使用二氯甲烷作為溶離劑，提供標題化合物，為黃色固體(1.625克，86%)。
實例147B 2－[4－(4－苄氧基－苯氧基)－3－硝基－苯基]－6－溴基－1H－苯并咪唑將4－溴基－1,2－苯二胺(214毫克，1.145毫莫耳)在含有水(0.4毫升)之N,N－二甲基甲醯胺(12毫升)中之溶液，以實例147A之產物(400毫克，1.145毫莫耳)與OXONE(458毫克，0.7443毫莫耳)處理，並將反應物於室溫下攪拌30分鐘。然後添加水(40毫升)，並將反應物攪拌10分鐘。真空過濾混合物，且以水洗滌固體，接著在真空下乾燥。藉矽膠層析之純化，使用3%至4%醋酸乙酯/二氯甲烷之梯度液作為溶離劑，提供標題化合物，為黃色固體(305毫克，51%)。
實例147C 2－(4－苄氧基－苯氧基)－5－(6－溴基－1H－苯并咪唑－2－基)－苯胺於80°下，將實例147B之產物(374毫克，0.723毫莫耳)、鐵粉(248毫克，4.45毫莫耳)及氯化銨(253毫克，4.74毫莫耳)在水(5毫升)與乙醇(10毫升)中加熱45分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，以醋酸乙酯(100毫升)稀釋，並以水(2 x 50毫升)與鹽水(50毫升)洗滌。使有機相以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空下藉迴轉式蒸發濃縮，提供標題化合物，為金色固體(327毫克，93%)。
實例147D[2－(4－苄氧基－苯氧基)－5－(6－溴基－1H－苯并咪唑－2－基)－苯基]－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－胺將得自實例36E之產物(26.7毫克，0.123毫莫耳)與實例147C之產物(60毫克，0.123毫莫耳)在醋酸(2毫升)中之溶液，於預熱至140℃之油浴中攪拌30分鐘。使反應物冷卻至室溫，以己烷(50毫升)稀釋，在真空下藉迴轉式蒸發濃縮，並與二氯甲烷/己烷共蒸發(4x)。使殘留物在真空下乾燥，然後藉矽膠層析純化，使用3%甲醇/二氯甲烷作為溶離劑，提供標題化合物，為灰白色固體(59毫克，73%)。
實例147E 4－[4－(6－溴基－1H－苯并咪唑－2－基)－2－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯氧基]－酚將得自實例147D之產物(38.8毫克，0.059毫莫耳)與五甲基苯(87毫克，0.5901毫莫耳)在三氟醋酸(5毫升)中之溶液，於室溫下攪拌2小時。在真空下藉迴轉式蒸發移除溶劑，並與二氯甲烷/己烷共蒸發(2x)。將所形成之固體以己烷研製(3x)，並藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(22毫克，47%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.36(d,J＝6.99 Hz,6H),3.20－3.39(m,1H),6.78(d,J＝8.82 Hz,2H),6.95(d,J＝9.19 Hz,2H),7.02(d,J＝8.82 Hz,1H),7.36(dd,J＝8.64,2.02 Hz,1H),7.55(d,J＝8.46 Hz,1H),7.78(d,J＝1.47 Hz,1H),7.91(d,J＝8.82 Hz,1H),8.11(dd,J＝8.64,2.02 Hz,1H),8.35(d,J＝1.84 Hz,1H),8.94(s,1H),9.03(d,J＝8.82 Hz,1H),9.46(br s,1H),11.63(br s,1H)；MS(APCI＋)m/z 567/569(M＋H)＋ .
實例148
4－[4－(6－溴基－1H－苯并咪唑－2－基)－2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯氧基]－酚
使得自實例147C之產物與得自實例10B之產物反應，使用實例147D中所述之程序，以得自實例10B之產物取代得自實例36E之產物，提供[2－(4－苄氧基－苯氧基)－5－(6－溴基－1H－苯并咪唑－2－基)－苯基]－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－胺，使其根據實例147E中所述之程序脫苄基化，提供粗產物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：2.74(s,3H),6.77(d,J＝9.19 Hz,2H),6.95(d,J＝8.82 Hz,2H),7.01(d,J＝8.82 Hz,1H),7.35(dd,J＝8.46,1.84 Hz,1H),7.54(d,J＝8.82 Hz,1H),7.74－7.85(m,2H),8.10(dd,J＝8.82,2.21 Hz,1H),8.36(d,J＝2.21 Hz,1H),8.90(s,1H),8.95(d,J＝8.46 Hz,1H),9.45(bs,1H),11.35(bs,1H)；MS(ESI＋)m/z 539/541(M＋H)＋.
實例149
4－(4－胺基－苯基硫基)－N－(4－溴苯基)－3－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯磺醯胺
實例149A N－(4－溴苯基)－4－氯基－3－硝基－苯磺醯胺將氯化4－氯基－3－硝基苯磺醯(2.561克，10毫莫耳)在醋酸(20毫升)中之溶液，以4－溴基苯胺(1.72克，10毫莫耳)與無水醋酸鈉(1.23克，15毫莫耳)處理，然後於100°下加熱30分鐘。使反應物冷卻至室溫，並在真空下藉迴轉式蒸發移除醋酸。使殘留物溶於醋酸乙酯(100毫升)中，並以水(2 x 25毫升)與鹽水(25毫升)洗滌。使有機相以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮，與二氯甲烷/己烷共蒸發該油。藉矽膠層析之純化，使用二氯甲烷，接著是5%醋酸乙酯/二氯甲烷作為溶離劑，提供標題化合物，為黃色固體(2.038克，52%)。
實例149B 4－(4－胺基－苯基硫基)－N－(4－溴苯基)－3－硝基－苯磺醯胺將實例149A之產物(500毫克，1.277毫莫耳)、4－胺基硫酚(240毫克，1.915毫莫耳)及無水醋酸鈉(524毫克，6.384毫莫耳)在無水乙醇(9毫升)中之混合物，於回流及氮大氣下加熱1小時。使反應物冷卻至室溫，並在真空下藉迴轉式蒸發移除乙醇。使殘留物溶於醋酸乙酯(100毫升)中，並以水(2 x 50毫升)與鹽水(50毫升)洗滌。使有機相以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮，與二氯甲烷/己烷共蒸發該油，獲得標題化合物，為橘色泡沫物(613毫克，100%)。
實例149C{4－[4－(4－溴苯基胺磺醯基)－2－硝基－苯基硫基]－苯基}－胺甲基酸第三－丁酯於室溫下，將實例149B之產物(613毫克，1.277毫莫耳)在無水1,4－二氧陸圜(10毫升)中之溶液，以二碳酸二－第三－丁酯(418毫克，1.92毫莫耳)處理，然後將反應物於回流及氮大氣下加熱3小時。使反應物冷卻至室溫，添加另外之二碳酸二－第三－丁酯(500毫克)，並使反應物回流17小時。使反應物冷卻至室溫，並在真空下藉迴轉式蒸發移除溶劑。殘留物藉矽膠層析之純化，使用3%醋酸乙酯/二氯甲烷作為溶離劑，提供標題化合物，為黃色固體(512毫克，69%)。
實例149D{4－[2－胺基－4－(4－溴苯基胺磺醯基)－苯基硫基]－苯基}－胺甲基酸第三－丁酯於80°下，將實例149C之產物(510毫克，0.879毫莫耳)、鐵粉(302毫克，5.40毫莫耳)及氯化銨(308毫克，5.76毫莫耳)在水(4毫升)與乙醇(8毫升)中加熱40分鐘。使反應物冷卻至室溫，以醋酸乙酯(100毫升)稀釋，並以水(2 x 50毫升)與鹽水(50毫升)洗滌。使有機相以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空下藉迴轉式蒸發濃縮，提供標題化合物，為白色泡沫物(436毫克，90%)。
實例149E{4－[4－(4－溴苯基胺磺醯基)－2－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－胺甲基酸第三－丁酯將得自實例36E之產物(59毫克，0.2725毫莫耳)與得自實例149D之產物(150毫克，0.2725毫莫耳)在醋酸(4毫升)中之溶液，於預熱至140℃之油浴中攪拌25分鐘。使反應物冷卻至室溫，以己烷(100毫升)稀釋，在真空下藉迴轉式蒸發濃縮，並與二氯甲烷/己烷共蒸發(4x)。使殘留物在真空下乾燥，然後藉矽膠層析純化，使用4%甲醇/二氯甲烷作為溶離劑，提供標題化合物，為黃褐色固體(67毫克，34%)。
實例149F 4－(4－胺基－苯基硫基)－N－(4－溴苯基)－3－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯磺醯胺於室溫下，將得自實例149E之產物(44毫克，0.061毫莫耳)以三氟醋酸(2毫升)在二氯甲烷(2毫升)中處理30分鐘。在真空下藉迴轉式蒸發移除溶劑，並使殘留油於高真空下乾燥。藉矽膠層析之純化，使用5%甲醇/二氯甲烷作為溶離劑，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(25毫克，48%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.35(d,J＝6.62 Hz,6H),3.13－3.38(m,1H),6.63(d,J＝8.46 Hz,2H),6.87(d,J＝7.72 Hz,1H),7.01－7.09(d,J＝8.82 Hz,2H),7.12(d,J＝8.46 Hz,2H),7.44(d,J＝8.82 Hz,2H),7.61(dd,J＝7.72,1.47 Hz,1H),7.71(s,1H),7.81(dd,J＝6.62,1.47 Hz,1H),8.66－8.80(m,1H),8.90(d,J＝6.99 Hz,1H),10.55(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 621/623(M＋H)＋ .
實例150
4－(4－胺基－苯基硫基)－N－(4－溴苯基)－3－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯磺醯胺
使得自實例149D之產物與得自實例10B之產物反應，使用實例149E中所述之程序，以得自實例10B之產物取代得自實例36E之產物，提供{4－[4－(4－溴苯基胺磺醯基)－2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－胺甲基酸第三－丁酯，使其根據實例149F中所述之程序去除保護，接著為矽膠層析，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：2.74(s,3H),6.64(d,J＝8.46 Hz,2H),6.89(d,J＝8.09 Hz,1H),7.05(d,J＝9.19 Hz,2H),7.12(d,J＝8.82 Hz,2H),7.44(d,J＝8.82 Hz,2H),7.63(dd,J＝7.72,0.74 Hz,1H),7.74(s,1H),7.79(dd,J＝7.72,1.10 Hz,1H),8.70－8.83(m,1H),8.88(d,J＝8.09 Hz,1H),10.55(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 593/595(M＋H)＋.
實例151
4－[4－氯基－2－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯氧基]－酚實例151A
4－(4－氯基－2－硝基－苯氧基)－酚將對苯二酚(1.21克，0.011莫耳)與氫氧化鉀(0.894克，0.0159莫耳)在無水二甲亞碸(7毫升)中之溶液，於120°及氮大氣下加熱30分鐘。於120°下，逐滴添加2,5－二氯硝基苯(1.90克，0.0099莫耳)在二甲亞碸(3毫升)中之溶液，歷經30分鐘期間，然後將反應物在相同溫度下攪拌1小時。接著使反應物於冰浴中冷卻，並倒入30毫升冰水中。以濃鹽酸使混合物酸化至pH 1，並以乙醚(2 x 50毫升)萃取。以水(3 x 150毫升)洗滌合併之含醚萃液，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空下藉迴轉式蒸發濃縮。殘留物藉矽膠層析之純化，使用二氯甲烷作為溶離劑，提供產物，為黃褐色固體(1.34克，51%)。
實例151B 4－(2－胺基－4－氯－苯氧基)－酚將實例151A之產物(400毫克，1.506毫莫耳)與鐵粉(336毫克，6.02毫莫耳)在醋酸(10毫升)與乙醇(10毫升)中之混合物，於回流及氮大氣下加熱25分鐘。使反應物冷卻至室溫，以水(50毫升)稀釋，並以固體碳酸鈉處理，直到pH值為6為止。以醋酸乙酯(2 x 50毫升)萃取，並以鹽水(50毫升)洗滌有機物，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空下藉迴轉式蒸發濃縮。與二氯甲烷/己烷共蒸發所形成之油，提供標題化合物，為黃褐色固體(355毫克，100%)。
實例151C 4－[4－氯基－2－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯氧基]－酚將得自實例36E之產物(38毫克，0.177毫莫耳)與得自實例151B之產物(42毫克，0.177毫莫耳)在醋酸(2毫升)中之溶液，於預熱至140℃之油浴中攪拌1.5小時。使反應物冷卻至室溫，以己烷(100毫升)稀釋，在真空下藉迴轉式蒸發濃縮，並與二氯甲烷/己烷共蒸發(4x)。使殘留物在高真空下乾燥，然後藉由以40%醋酸乙酯/二氯甲烷研製而純化，提供標題化合物，為米黃色固體(49毫克，65%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.31(d,J＝6.99 Hz,6H),3.10－3.29(m,1H),6.70(d,J＝8.82 Hz,2H),6.76－6.90(m,3H),7.24(dd,J＝8.64,2.39 Hz,1H),7.55(d,J＝8.82 Hz,1H),7.71(bs,1H),8.59(bs,1H),8.73(d,J＝8.09 Hz,1H),9.31(bs,1H),9.89(bs,1H)；MS(DCI/NH3 )m/z 407(M＋H)＋.
實例152
4－(4－羥基－苯氧基)－3－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯甲腈
實例152A 4－(4－羥基－苯氧基)－3－硝基－苯甲腈將對苯二酚(1.21克，0.011莫耳)與氫氧化鉀(0.894克，0.0159莫耳)在無水二甲亞碸(8毫升)中之溶液，於90℃及氮大氣下加熱30分鐘。於90°下，逐滴添加4－氯基－3－硝基苯甲腈(1.806克，0.0099莫耳)在二甲亞碸(8毫升)中之溶液，歷經30分鐘期間，然後將反應物在相同溫度下攪拌1小時。接著使反應物於冰浴中冷卻，並倒入30毫升冰水中。使混合物以濃鹽酸酸化至pH 3，並以乙醚(3 x 100毫升)萃取。以水(3 x 150毫升)與鹽水(50毫升)洗滌合併之含醚萃液，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空下藉迴轉式蒸發濃縮。藉矽膠層析之純化，使用4%醋酸乙酯/二氯甲烷作為溶離劑，提供產物，為橘色固體(0.984克，39%)。
實例152B 3－胺基－4－(4－羥基－苯氧基)－苯甲腈使實例152A之產物(500毫克，1.952毫莫耳)在甲醇(20毫升)中，以氫(1大氣壓，氣瓶)與10%鈀/碳(50毫克)氫化30分鐘。使反應物經過0.45 μPTFE薄膜真空過濾，並以甲醇洗滌觸媒。使濾液在真空下藉迴轉式蒸發濃縮，提供標題化合物，為略帶粉紅色－米黃色固體(437毫克，99%)。
實例152C 4－(4－羥基－苯氧基)－3－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯甲腈得自實例36E之產物(41毫克，0.1896毫莫耳)與得自實例152B之產物(42.9毫克，0.1896毫莫耳)在醋酸(2毫升)中之溶液，於預熱至140℃之油浴中攪拌1.5小時。使反應物冷卻至室溫，以己烷(100毫升)稀釋，在真空下藉迴轉式蒸發濃縮，並與二氯甲烷/己烷共蒸發(4x)。使殘留物在高真空下乾燥。藉矽膠層析之純化，使用30%醋酸乙酯/二氯甲烷作為溶離劑，提供標題化合物，為白色固體(16毫克，21%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.31(d,J＝6.99 Hz,6H),3.11－3.28(m,1H),6.77(d,J＝8.82 Hz,2H),6.85(d,J＝8.46 Hz,1H),6.93(d,J＝8.46 Hz,2H),7.64(dd,J＝17.28,8.46 Hz,2H),8.12(s,1H),8.66(s,1H),8.81(d,J＝8.09 Hz,1H),9.47(s,1H),9.99(s,1H)；MS(DCI/NH3 )m/z 398(M＋H)＋.
實例153
(5－溴基－2－苯氧基－苯基)－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基－胺
使5－溴基－2－苯氧基苯胺與得自實例57A之產物反應，使用實例57E中所述之程序，以5－溴基－2－苯氧基苯胺取代得自實例57D之產物，提供粗產物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：6.94－7.03(m,J＝8.09,5.88 Hz,3H),7.07(t,J＝7.35 Hz,1H),7.24－7.36(m,2H),7.54(dd,J＝8.82,2.21 Hz,1H),7.77(dd,J＝8.46,4.41 Hz,1H),7.83(d,J＝2.21 Hz,1H),8.82(s,1H),8.89(d,J＝7.35 Hz,1H),9.10(d,J＝2.57 Hz,1H)；MS(ESI)＋ m/z 394(m,＋2)＋.
實例154
(5－氯基－2－苯氧基－苯基)－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基－胺
使5－氯基－2－苯氧基－苯胺與得自實例57A之產物反應，使用實例57E中所述之程序，以5－氯基－2－苯氧基－苯胺取代得自實例57D之產物，提供粗產物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：6.97(d,J＝7.72 Hz,2H),7.00－7.11(m,2H),7.24－7.34(m,J＝8.09,8.09 Hz,2H),7.41(dd,J＝8.82,2.57 Hz,1H),7.69－7.77(m,2H),8.77(s,1H),8.85(d,J＝8.46 Hz,1H),9.08(d,J＝3.31 Hz,1H)；MS(ESI)＋ m/z 349(M＋H)＋.
實例155
1－{3－[4－氯基－2－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯氧基]－苯基}－乙醇
使1－[4－(2－胺基－4－氯－苯氧基)－苯基]－乙醇與得自實例36E之產物反應，根據得自實例152C之程序，以1－[4－(2－胺基－4－氯－苯氧基)－苯基]－乙醇取代得自實例152B之產物，提供粗產物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.16(d,J＝6.62 Hz,3H),1.31(d,J＝6.99 Hz,6H),3.17－3.28(m,1H),4.60(q,1H),6.81(m,1H),6.94(s,1H),7.01(d,J＝7.72 Hz,1H),7.06(d,J＝8.82 Hz,1H),7.23(t,J＝7.91 Hz,1H),7.43(dd,J＝8.82,2.57 Hz,1H),7.72(m,1H),7.76(s,1H),8.79(s,1H),8.82(s,1H)；MS(ESI－)m/z 433(M－H)－.
實例156
4－[2－(7－乙基硫基－嘧啶并[4,5－d]嘧啶－4－基胺基)－4－甲基－苯基硫基]－酚
實例156A 4－胺基－2－乙基硫基－嘧啶－5－甲腈將2－乙基－2－硫基假脲氫溴酸鹽(1.52克，8.19毫莫耳)、(乙氧基亞甲基)丙二腈(1.0克，8.19毫莫耳)及N,N－二異丙基乙胺(3.57毫升，20.05毫莫耳)在乙醇(20毫升)中之溶液，於室溫下攪拌3.5小時。收集所形成之固體，以乙醇洗滌，並在真空下乾燥，提供標題化合物，為淡黃色固體(580毫克，39%)。
實例156B N'－(5－氰基－2－乙基硫基－嘧啶－4－基)－N,N－二甲基－甲脒使得自實例156A之產物(200毫克，1.11毫莫耳)與N,N－二甲基甲醯胺二甲基縮醛(0.15毫升，1.11毫莫耳)在甲苯(10毫升)中之溶液回流2.5小時。於冷卻至室溫後，使溶液在真空下濃縮，提供標題化合物，為無色固體(260毫克，100%)。
實例156C 4－[2－(7－乙基硫基－嘧啶并[4,5－d]嘧啶－4－基胺基)－4－甲基－苯基硫基]－酚將得自實例6c之產物(54毫克，0.234毫莫耳)與得自實例156B之產物(50毫克，0.213毫莫耳)在醋酸(2毫升)中之溶液，於130℃下加熱1.5小時。然後使溶液冷卻至室溫，在真空下移除醋酸，並使所形成之殘留物藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(51毫克，45%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ ppm：1.38(t,J＝7.4 Hz,3H),2.30(s,3H),3.23(q,J＝7.3 Hz,2H),6.72(d,J＝8.8 Hz,2H),6.98(d,J＝8.1 Hz,1H),7.10(m,1H),7.18(d,J＝8.7 Hz,2H),7.21(s,1H),8.62(s,1H),9.70(s,1H),9.78(bs,1H),10.85(s,1H)；MS(ESI)＋ m/z 422(M＋H)＋.
實例157
(7－乙基硫基－嘧啶并[4,5－d]嘧啶－4－基)－[5－甲基－2－(4－苯氧基－苯基硫基)－苯基]－胺
實例157a 5－甲基－2－(4－苯氧基－苯基硫基)－苯胺使得自實例6c之產物(0.500克，1.91毫莫耳)伴隨著苯基二羥基硼烷(0.701克，5.74毫莫耳)、醋酸銅(II)(0.659克，3.83毫莫耳)及三乙胺(0.387克，3.83毫莫耳)溶於CH2 Cl2 中。在室溫下攪拌48小時，此時再添加各2當量之試劑。於室溫下再攪拌16小時，此時添加另一份各2當量之試劑。於室溫下再攪拌16小時。以水稀釋反應物，並以醋酸乙酯萃取，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮，獲得粗產物，使其藉矽膠管柱層析純化，以20% EtOAc/己烷溶離(0.100克，15%)。使產物按照得自實例5I之程序以SnCl2 還原，而得標題化合物(90毫克，98%)。
實例157b 7－(乙硫基)－N－(5－甲基－2－(4－苯氧基苯硫基)苯基)嘧啶并[4,5－d]嘧啶－4－胺使得自實例156B之產物與得自實例157a之產物溶液反應，根據得自實例156C之程序，以得自實例157a之產物取代得自實例6c之產物，提供粗產物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(16毫克，21%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.37(t,J＝7.35 Hz,3H),2.34(s,3H),3.22(q,J＝7.35 Hz,2H),6.82(m,2H),6.93(m,2H),7.29(m,8H),8.57(s,1H),9.64(s,1H),10.66(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 498(M＋H)＋.
實例158
4－[4－甲基－2－(7－六氫吡啶－1－基－嘧啶并[4,5－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
使得自實例156C之產物(42毫克，0.1毫莫耳)在六氫吡啶(1毫升)中之溶液，於180℃下微波(CEM Discover微波)2小時。在真空下濃縮溶液，並使殘留物藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(17毫克，38%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.64(m,6H),2.30(s,3H),3.96(m,4H),6.72(m,2H),7.01(d,J＝7.72 Hz,1H),7.17(m,4H),8.59(s,1H),9.53(s,1H),9.83(s,1H),11.43(s,1H)；(ESI＋)m/z 445(M＋H)＋.
實例159
丙烷－2－磺酸4－[2－(7－乙基硫基－嘧啶并[4,5－d]嘧啶－4－基胺基)－4－甲基－苯基硫基]－苯酯
將得自實例156C之產物(0.042克，0.1毫莫耳)、氯化異丙基磺醯(0.014克，0.105毫莫耳)、4－二甲胺基吡啶(0.002克，0.01毫莫耳)及二異丙基乙胺(0.04克，0.3毫莫耳)在1,2－二氯乙烷(2.0毫升)中攪拌1小時，倒入水(20毫升)中，並以醋酸乙酯(3 x 10毫升)萃取。使合併之萃液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮。使粗產物藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(15毫克，23%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.27－1.46(m,9H),2.37(s,3H),3.20(q,J＝7.35 Hz,2H),3.56－3.70(m,1H),7.09－7.20(m,2H),7.19－7.29(m,3H),7.34(s,1H),7.39(d,J＝8.09 Hz,2H),8.56(s,1H),9.61(s,1H),10.72(s,1H)；MS(ESI)＋ m/z 528(M＋H)＋.
實例160
4－乙醯胺基－苯磺酸4－[2－(7－乙基硫基－嘧啶并[4,5－d]嘧啶－4－基胺基)－4－甲基－苯基硫基]－苯酯
使得自實例156C之產物與氯化4－乙醯胺基－苯磺醯反應，根據得自實例159之程序，以氯化4－乙醯胺基－苯磺醯取代氯化異丙基磺醯，提供粗產物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(31毫克，50%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.36(t,J＝7.35 Hz,3H),2.10(s,3H),2.35(s,3H),3.20(q,J＝7.35 Hz,2H),6.85(d,J＝8.82 Hz,2H),7.13(d,J＝8.82 Hz,2H),7.26(m,3H),7.71(m,2H),7.81(m,2H),8.52(s,1H),9.59(s,1H),10.48(s,1H),10.71(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 619(M＋H)＋.
實例161
4－[4－甲基－2－(7－嗎福啉－4－基－嘧啶并[4,5－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
使得自實例156C之產物在嗎福啉中之溶液(1毫升)，於180℃下微波(CEM Discover微波)2小時。使溶液在真空下濃縮，並使殘留物藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(29毫克，65%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：2.30(s,3H),3.73(t,J＝4.41 Hz,4H),3.94(bs,4H),6.72(d,J＝8.82 Hz,2H),7.02(d,J＝8.09 Hz,1H),7.18(m,4H),8.61(s,1H),9.57(s,1H),9.85(s,1H),11.47(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 447(M＋H)＋.
實例162
苯磺酸4－[2－(7－乙基硫基－嘧啶并[4,5－d]嘧啶－4－基胺基)－4－甲基－苯基硫基]－苯酯
使得自實例156C之產物與氯化苯磺醯反應，根據得自實例159之程序，以氯化苯磺醯取代氯化異丙基磺醯，提供粗產物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(27毫克，48%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.36(t,J＝7.35 Hz,3H),2.36(s,3H),3.20(q,J＝7.35 Hz,2H),6.85(m,2H),7.11(m,2H),7.20(d,J＝7.72 Hz,1H),7.35(m,2H),7.65(m,2H),7.86(m,3H),8.51(s,1H),9.58(s,1H),10.65(s,1H)；MS(ESI＋)562(M＋H)＋.
實例163
4－溴－苯磺酸4－[2－(7－乙基硫基－嘧啶并[4,5－d]嘧啶－4－基胺基)－4－甲基－苯基硫基]－苯酯
使得自實例156C之產物與氯化4－溴－苯磺醯反應，根據得自實例159之程序，以氯化4－溴－苯磺醯取代氯化異丙基磺醯，提供粗產物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.36(t,J＝7.35 Hz,3H),2.37(s,3H),3.20(q,J＝7.35 Hz,2H),6.87(m,2H),7.12(m,2H),7.19(d,J＝7.05 Hz,1H),7.36(m,2H),7.71(m,2H),7.87(m,2H),8.51(s,1H),9.60(s,1H),10.61(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 640/642(M＋H)＋.
實例164
(7－乙基硫基－嘧啶并[4,5－d]嘧啶－4－基)－[2－(4－羥基－苯基硫基)－5－甲基－苯基]－胺甲基酸第三－丁酯
於室溫下，使實例156C之產物與二碳酸二－第三－丁酯及三乙胺在四氫呋喃中反應16小時。然後將混合物倒入水(10毫升)中，並以醋酸乙酯(3 x 10毫升)萃取所形成之溶液，使合併之萃液以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮，提供標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.52(t,J＝7.35 Hz,3H),1.62(s,9H),2.50(s,3H),3.35(q,J＝7.35 Hz,2H),7.21(d,J＝8.46 Hz,2H),7.41(m,5H),8.71(s,1H),9.80(s,1H),10.72(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 522(M＋H)＋.
實例165
{4－[2－(7－乙基硫基－嘧啶并[4,5－d]嘧啶－4－基胺基)－4－甲基－苯基硫基]－苯氧基}－乙腈
於室溫下，將得自實例164之產物(52毫克，0.1毫莫耳)、溴－乙腈(0.008毫升，0.12毫莫耳)、碳酸銫(0.065克，0.2毫莫耳)及碘化四丁基銨(0.001克)在N,N－二甲基甲醯胺(2毫升)中攪拌2小時。使混合物於水與醋酸乙酯之間作分液處理。以鹽水洗滌有機層，脫水乾燥(硫酸鈉)，過濾，並在真空下蒸發。於殘留物中，添加二氯甲烷(2.5毫升)與三氟醋酸(2.5毫升)，然後於室溫下攪拌1小時。在真空下蒸發溶劑，並使殘留物藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物(9毫克，20%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.42(t,J＝7.35 Hz,3H),2.24(s,3H),3.29(q,J＝7.35 Hz,2H),5.25(s,2H),6.81(m,5H),7.20(d,J＝8.46 Hz,2H),8.34(s,1H),9.25(s,1H),9.75(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 461(M＋H)＋.
實例166
[2－(4－苄氧基－苯基硫基)－5－甲基－苯基]－(7－乙基硫基－嘧啶并[4,5－d]嘧啶－4－基)－胺
使得自實例164之產物與溴化苄反應，根據得自實例165之程序，以溴化苄取代溴－乙腈，提供粗產物，使其藉矽膠層析純化，使用98/2二氯甲烷/甲醇作為溶離劑，提供標題化合物(15毫克，29%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.20(t,J＝7.35 Hz,3H),2.27(s,3H),3.08(q,J＝7.35 Hz,2H),5.44(s,2H),6.74(d,J＝8.46 Hz,2H),6.95(m,3H),7.20(d,J＝8.46 Hz,2H),7.35(m,5H),8.77(s,1H),9.42(s,1H),9.81(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 512(M＋H)＋.
實例167
4－[4－(3－溴－苄氧基)－2－(2－甲硫基－噻唑并[4,5－d]嘧啶－7－基胺基)－苯基硫基]－酚
實例167A N'－(5－氰基－2－甲硫基－噻唑－4－基)－N,N－二甲基－甲脒標題化合物係製自4－胺基－2－甲硫基－噻唑－5－甲腈與N,N－二甲基甲醯胺二甲基縮醛之反應，使用得自實例156B之程序，提供標題化合物，為白色泡沫物(0.132克，99%)。
實例167B 4－[4－(3－溴－苄氧基)－2－(2－甲硫基－噻唑并[4,5－d]嘧啶－7－基胺基)－苯基硫基]－酚將得自實例167A之產物(66.0毫克，0.29毫莫耳)與得自實例15A之產物(118毫克，0.29毫莫耳)在醋酸(1毫升)中之溶液，於經預熱140℃之油浴中攪拌20分鐘。使混合物冷卻，及在真空下濃縮。然後使所形成之殘留物藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(34毫克，17%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：2.75(s,3H),5.12(s,2H),6.70(d,J＝8.82 Hz,1H),6.96－7.05(m,2H),7.07－7.16(m,3H),7.33(t,J＝7.72 Hz,1H),7.41－7.46(m,1H),7.51(d,J＝7.72 Hz,1H),7.63(s,1H),8.47(s,1H),9.73(s,2H)；MS(ESI)＋ m/z 583/585(M＋H)＋.
實例168
4－[4－(4－溴－苄氧基)－2－(2－甲硫基－噻唑并[4,5－d]嘧啶－7－基胺基)－苯基硫基]－酚
使得自實例167A之產物溶液與得自實例16A之產物反應，根據得自實例167B之程序，以得自實例16A之產物取代得自實例15A之產物，提供粗製物質，使其藉由以甲醇研製而純化，提供標題化合物，為白色固體(46毫克，27%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：2.76(s,3H),5.09(s,2H),6.70(d,J＝8.46 Hz,2H),6.91－7.24(m,5H),7.38(d,J＝8.09 Hz,2H),7.56(d,J＝8.09 Hz,2H),8.46(s,1H),9.71(s,2H)；MS(ESI)＋ m/z 583/585(M＋H)＋.
實例169
4－[4－甲基－2－(2－甲硫基－噻唑并[4,5－d]嘧啶－7－基胺基)－苯基硫基]－酚
使得自實例167A之產物溶液與得自實例6c之產物反應，根據得自實例167B之程序，以得自實例6c之產物取代得自實例15A之產物，提供粗製物質，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(17毫克，11%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：2.27(s,3H),2.76(s,3H),6.76(d,J＝8.46 Hz,2H),6.82(d,J＝8.09 Hz,1H),7.06－7.22(m,4H),8.49(s,1H),9.86(s,2H)；MS(ESI)＋ m/z 413(M＋H)＋.
實例170
N－{4－[4－甲基－2－(2－甲硫基－噻唑并[4,5－d]嘧啶－7－基胺基)－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺
使得自實例167A之產物溶液與得自實例7b之產物反應，根據得自實例167B之程序，以得自實例7b之產物取代得自實例15A之產物，提供粗製物質，使其藉由以甲醇研製而純化，提供標題化合物(110毫克，83%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：2.03(s,3H),2.29(s,3H),2.76(s,3H),6.96(d,J＝8.09 Hz,1H),7.14(d,J＝8.09 Hz,1H),7.18－7.26(m,J＝8.82 Hz,3H),7.54(d,J＝8.46 Hz,2H),8.45(s,1H),9.74(s,1H),10.04(s,1H)；MS(ESI)＋ m/z 454(M＋H)＋.
實例171
N－{4－[2－(1－第三－丁基－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－4－基胺基)－4－甲基－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺
實例171A N'－(2－第三－丁基－4－氰基－2H－吡唑－3－基)－N,N－二甲基－甲脒標題化合物係製自5－胺基－1－第三－丁基－1H－吡唑－4－甲腈與N,N－二甲基甲醯胺二甲基縮醛之反應，使用得自實例156B之程序，提供標題化合物。
實例171B N－{4－[2－(1－第三－丁基－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－4－基胺基)－4－甲基－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺使得自實例171A之產物溶液與得自實例7b之產物反應，根據得自實例167B之程序，以得自實例7b之產物取代得自實例15A之產物，並以得自實例171A之產物取代得自實例167A之產物，提供粗製物質，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(54毫克，32%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.74(s,9H),2.03(s,3H),2.41(s,3H),7.13(d,J＝8.82 Hz,2H),7.49(m,4H),7.62(s,1H),8.41(s,1H),8.47(s,1H),8.76(s,1H),10.06(s,1H),10.39(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 447(M＋H)＋.
實例172 4－[2－(1－第三－丁基－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－4－基胺基)－4－甲基－苯基硫基]－酚使得自實例171A之產物溶液與得自實例6c之產物反應，根據得自實例167B之程序，以得自實例6c之產物取代得自實例15A之產物，並以得自實例171A之產物取代得自實例167A之產物，提供粗製物質，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(40毫克，25%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.76(s,9H),2.38(s,3H),6.67(d,J＝8.82 Hz,2H),7.07(d,J＝8.82 Hz,2H),7.34(d,J＝8.09 Hz,1H),7.50(d,J＝8.09 Hz,1H),7.58(s,1H),8.43(s,1H),8.49(s,1H),8.75(s,1H),9.91(s,1H),10.40(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 406(M＋H)＋.
實例173
4－[2－(7－異丙基－嘧啶并[4,5－d]嘧啶－4－基胺基)－4－甲基－苯基硫基]－酚
實例173A N'－(5－氰基－2－異丙基－嘧啶－4－基)－N,N－二甲基－甲脒標題化合物係製自4－胺基－2－異丙基－嘧啶－5－甲腈與N,N－二甲基甲醯胺二甲基縮醛之反應，使用得自實例156B之程序，提供標題化合物。
實例173B 4－[2－(7－異丙基－嘧啶并[4,5－d]嘧啶－4－基胺基)－4－甲基－苯基硫基]－酚使得自實例173A之產物溶液與得自實例6c之產物反應，根據得自實例167B之程序，以得自實例6c之產物取代得自實例15A之產物，並以得自實例173A之產物取代得自實例167A之產物，提供粗製物質，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(39毫克，38%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.36(d,J＝6.62 Hz,6H),2.30(s,3H),3.29(m,1H),6.70(d,J＝8.46 Hz,2H),6.98(d,J＝8.09 Hz,1H),7.17(m,4H),8.72(s,1H),9.76(s,1H),9.90(s,1H),11.13(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 404(M＋H)＋.
實例174
4－[4－苄氧基－2－(7－異丙基－嘧啶并[4,5－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
使得自實例173A之產物溶液與得自實例27A之產物反應，根據得自實例167B之程序，以得自實例27A之產物取代得自實例15A之產物，並以得自實例173A之產物取代得自實例167A之產物，提供粗製物質，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(10毫克，20%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.35(d,J＝6.99 Hz,6H),3.27(m,1H),5.11(s,2H),6.64(d,J＝8.46 Hz,2H),7.06(m,5H),7.40(m,5H),8.64(s,1H),9.65(s,1H),9.84(s,1H),10.88(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 496(M＋H)＋.
實例175
N－{4－[2－(7－乙基硫基－5－甲硫基－嘧啶并[4,5－d]嘧啶－4－基胺基)－4－甲基－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺
實例175A N'－(5－氰基－2－乙基硫基－6－甲硫基－嘧啶－4－基)－N,N－二甲基－甲脒標題化合物係製自4－胺基－2－乙基硫基－6－甲硫基－嘧啶－5－甲腈與N,N－二甲基甲醯胺二甲基縮醛之反應，使用得自實例156B之程序，提供標題化合物。
實例175B N－{4－[2－(7－乙基硫基－5－甲硫基－嘧啶并[4,5－d]嘧啶－4－基胺基)－4－甲基－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺使得自實例175A之產物溶液與得自實例7b之產物反應，根據得自實例167B之程序，以得自實例7b之產物取代得自實例15A之產物，並以得自實例175A之產物取代得自實例167A之產物，提供粗製物質，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(23毫克，35%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.36(t,J＝7.35 Hz,3H),2.03(s,3H),2.24(s,3H),2.40(s,3H),3.18(q,J＝7.35 Hz,2H),6.84(m,3H),7.19(d,J＝8.46 Hz,2H),7.49(d,J＝8.46 Hz,2H),7.82(s,1H),9.97(s,1H),12.25(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 509(M＋H)＋.
實例176
4－[2－(7－乙基硫基－5－甲硫基－嘧啶并[4,5－d]嘧啶－4－基胺基)－4－甲基－苯基硫基]－酚
使得自實例175A之產物溶液與得自實例6c之產物反應，根據得自實例167B之程序，以得自實例6c之產物取代得自實例15A之產物，並以得自實例175A之產物取代得自實例167A之產物，提供粗製物質，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(19毫克，31%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.36(t,J＝7.35 Hz,3H),2.21(s,3H),2.44(s,3H),3.19(q,J＝7.11 Hz,2H),6.70(m,5H),7.18(d,J＝8.46 Hz,2H),7.84(s,1H),9.67(s,1H),12.24(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 468(M＋H)＋.
實例177
N－{4－[2－(2－氰基甲硫基－噻唑并[4,5－d]嘧啶－7－基胺基)－4－甲基－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺
實例177A N'－(5－氰基－2－氰基甲硫基－噻唑－4－基)－N,N－二甲基－甲脒標題化合物係製自4－胺基－2－氰基甲硫基－噻唑－5－甲腈與N,N－二甲基甲醯胺二甲基縮醛之反應，使用得自實例156B之程序，提供標題化合物。
實例177B N－{4－[2－(2－氰基甲硫基－噻唑并[4,5－d]嘧啶－7－基胺基)－4－甲基－苯基硫基]－苯基}－乙醯胺使得自實例177A之產物溶液與得自實例7b之產物反應，根據得自實例167B之程序，以得自實例7b之產物取代得自實例15A之產物，並以得自實例177A之產物取代得自實例167A之產物，提供粗製物質，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(64毫克，52%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：2.03(s,3H),2.30(s,3H),4.54(s,2H),6.95(d,J＝8.09 Hz,1H),7.15(d,J＝8.09 Hz,1H),7.23(m,3H),7.55(d,J＝8.46 Hz,2H),8.51(s,1H),9.91(s,1H),10.04(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 479(M＋H)＋.
實例178
{7－[2－(4－羥基－苯基硫基)－5－甲基－苯基胺基]－噻唑并[4,5－d]嘧啶－2－基硫基}－乙腈
使得自實例177A之產物溶液與得自實例6c之產物反應，根據得自實例167B之程序，以得自實例6c之產物取代得自實例15A之產物，並以得自實例177A之產物取代得自實例167A之產物，提供粗製物質，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(62毫克，56%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：2.27(s,3H),4.54(s,2H),6.77(m,3H),7.18(m,4H),8.53(s,1H),9.85(s,1H),9.97(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 438(M＋H)＋.
實例179
4－[4－苄氧基－2－(7－七氟丙基－嘧啶并[4,5－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
實例179A N'－(5－氰基－2－七氟丙基－嘧啶－4－基)－N,N－二甲基－甲脒標題化合物係製自4－胺基－2－七氟丙基－嘧啶－5－甲腈與N,N－二甲基甲醯胺二甲基縮醛之反應，使用得自實例156B之程序，提供標題化合物。
實例179B 4－[4－苄氧基－2－(7－七氟丙基－嘧啶并[4,5－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚使得自實例179A之產物溶液與得自實例27A之產物反應，根據得自實例167B之程序，以得自實例27A之產物取代得自實例15A之產物，並以得自實例179A之產物取代得自實例167A之產物，提供粗製物質，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(24毫克，39%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：5.11(s,2H),6.61(d,J＝8.46 Hz,2H),7.04(dd,J＝8.82,2.57 Hz,1H),7.10(d,J＝8.46 Hz,2H),7.17(d,J＝2.57 Hz,1H),7.23(d,J＝8.82 Hz,1H),7.40(m,5H),8.79(s,1H),9.63(s,1H),10.12(s,1H),11.01(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 622(M＋H)＋.
實例180
(7－異丙基－嘧啶并[4,5－d]嘧啶－4－基)－[5－甲基－2－(4－苯氧基－苯基硫基)－苯基]－胺
使得自實例173A之產物溶液與得自實例157a之產物反應，根據得自實例167B之程序，以得自實例157a之產物取代得自實例15A之產物，並以得自實例173A之產物取代得自實例167A之產物，提供粗製物質，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.34(d,J＝6.99 Hz,6H),2.34(s,3H),3.24(m,1H),6.81(d,J＝8.82 Hz,2H),6.94(d,J＝7.72 Hz,2H),7.28(m,8H),8.63(s,1H),9.83(s,1H),10.78(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 480(M＋H)＋.
實例181
(7－乙基硫基－嘧啶并[4,5－d]嘧啶－4－基)－[3－(4－甲氧基－苯基硫基)－5－甲基－苯基]－胺
實例181A 1－(4－甲氧基－苯基硫基)－3－甲基－5－硝基－苯將4－甲氧基硫酚亞銅(0.94克，4.63毫莫耳)，其係經由使過量4－甲氧基硫酚與氧化銅在乙醇中回流過夜，並藉過濾單離所要之產物而製成，與3－溴基－5－硝基甲苯(1.0克，4.63毫莫耳)，其係按J.Am.Chem.Soc.第78卷,第1992,1956頁中所述，以兩個步驟製自3－硝基－4－甲苯胺，在喹啉(5毫升)與吡啶(1毫升)之混合物中加熱至165℃，歷經2小時。以HCl水溶液使反應淬滅後，所要之產物係於矽膠上藉層析單離，使用醋酸乙酯/己烷作為溶離劑，提供標題化合物(0.96克，75%)。
實例181B 3－(4－甲氧基－苯基硫基)－5－甲基－苯胺將得自實例181A之產物根據得自實例147C之程序還原，以得自實例181A之產物取代得自實例147B之產物，提供標題化合物。
實例181C(7－乙基硫基－嘧啶并[4,5－d]嘧啶－4－基)－[3－(4－甲氧基－苯基硫基)－5－甲基－苯基]－胺使得自實例181B之產物與得自實例156B之產物反應，根據得自實例156C之程序，以得自實例181B之產物取代得自實例6c之產物，提供粗產物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(500 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.37(t,J＝7.32 Hz,3H),2.28(s,3H),3.21(q,J＝7.32 Hz,2H),3.79(s,3H),6.83(s,1H),7.03(d,J＝9.16 Hz,2H),7.42－7.53(m,4H),8.71(s,1H),9.72(s,1H),10.39(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 436(M＋H)＋.
實例182
(7－乙基硫基－嘧啶并[4,5－d]嘧啶－4－基)－[3－(3－甲氧基－苯基硫基)－5－甲基－苯基]－胺
實例182A 3－(3－甲氧基－苯基硫基)－5－甲基－苯胺使3－甲氧基硫酚亞銅與3－溴基－5－硝基甲苯反應，根據得自實例181A之程序，以3－甲氧基硫酚亞銅取代4－甲氧基硫酚亞銅，提供1－(3－甲氧基－苯基硫基)－3－甲基－5－硝基－苯，將其根據得自實例181B之程序還原，提供標題化合物。
實例182B(7－乙基硫基－嘧啶并[4,5－d]嘧啶－4－基)－[3－(3－甲氧基－苯基硫基)－5－甲基－苯基]－胺使得自實例182A之產物與得自實例156B之產物反應，根據得自實例156C之程序，以得自實例182A之產物取代得自實例6c之產物，提供粗產物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.37(t,J＝7.35 Hz,3H),2.33(s,3H),3.21(q,J＝7.11 Hz,2H),3.74(s,3H),6.84－6.96(m,J＝1.10 Hz,3H),7.05(s,1H),7.32(dd,J＝9.01,7.17 Hz,1H),7.60(s,1H),7.65(s,1H),8.74(s,1H),9.74(s,1H),10.47(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 436(M＋H)＋.
實例183
(7－苄基硫基－嘧啶并[4,5－d]嘧啶－4－基)－(5－乙基－2－苯基硫基－苯基)－胺
實例183A 5－乙基－2－苯基硫基－苯胺使硫酚鈉與1－氯基－4－乙基－2－硝基－苯反應，根據得自實例5H之程序，以1－氯基－4－乙基－2－硝基－苯取代4－氯基－3－硝基甲苯，提供4－乙基－2－硝基－1－苯基硫基－苯，將其根據得自實例5I之程序還原，提供標題化合物。
實例183B 4－胺基－2－苄基硫基－嘧啶－5－甲腈將2－苄基－2－硫基假脲鹽酸鹽(5.0克，24.67毫莫耳)、(乙氧基亞甲基)丙二腈(3.01克，24.67毫莫耳)及N,N－二異丙基乙胺(10.75毫升，61.68毫莫耳)在乙醇(50毫升)中之溶液，於室溫下攪拌18小時。收集所形成之固體，以乙醇洗滌，並在真空下乾燥，提供標題化合物(2.69克，45%)。
實例183C N'－(2－苄基硫基－5－氰基－嘧啶－4－基)－N,N－二甲基－甲脒使得自實例183B產物之溶液與N,N－二甲基甲醯胺二甲基縮醛反應，根據得自實例156B之程序，以得自實例183B之產物取代得自實例156B之產物，提供標題化合物。
實例183D(7－苄基硫基－嘧啶并[4,5－d]嘧啶－4－基)－(5－乙基－2－苯基硫基－苯基)－胺使得自實例183A之產物與得自實例183C之產物反應，根據得自實例156C之程序，以得自實例183A之產物取代得自實例6c之產物，並以得自實例183C之產物取代得自實例156B之產物，提供粗產物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽。MS(ESI＋)m/z 482(M＋H)＋.
實例184
(7－苄基硫基－嘧啶并[4,5－d]嘧啶－4－基)－[2－(4－甲氧基－苯基硫基)－5－甲基－苯基]－胺
使得自實例183C之產物與2－(4－甲氧基－苯基硫基)－5－甲基－苯胺(實例118)反應，根據得自實例156C之程序，以2－(4－甲氧基－苯基硫基)－5－甲基－苯胺取代得自實例6c之產物，並以得自實例183C之產物取代得自實例156B之產物，提供粗產物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽。MS(ESI＋)m/z 498(M＋H)＋.
實例185
(7－苄基硫基－嘧啶并[4,5－d]嘧啶－4－基)－(5－氟基－2－苯基硫基－苯基)－胺
實例185A 5－氟基－2－苯基硫基－苯胺使4－氟基－2－硝基酚根據類似實例6a、6b及6c中所述之程序反應，以苯硫醇取代4－巰基酚，並以4－氟基－2－硝基酚取代4－甲基－2－硝基酚，提供標題化合物。
實例185B(7－苄基硫基－嘧啶并[4,5－d]嘧啶－4－基)－(5－氟基－2－苯基硫基－苯基)－胺使得自實例185A之產物與得自實例203A之產物反應，根據得自實例156C之程序，以得自實例203A之產物取代得自實例6c之產物，並以得自實例185A之產物取代得自實例156B之產物，提供粗產物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽。MS(ESI＋)m/z 472(M＋H)＋.
實例186
(7－苄基硫基－嘧啶并[4,5－d]嘧啶－4－基)－[2－(4－氟苯基硫基)－5－甲基－苯基]－胺
使得自實例183C之產物與2－(4－氟苯基硫基)－5－甲基－苯胺(實例124)反應，根據得自實例156C之程序，以2－(4－氟苯基硫基)－5－甲基－苯胺取代得自實例6c之產物，並以得自實例183C之產物取代得自實例156B之產物，提供粗產物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽。MS(ESI＋)m/z 486(M＋H)＋.
實例187
(7－苄基硫基－嘧啶并[4,5－d]嘧啶－4－基)－(5－甲基－2－間－甲苯基硫基－苯基)－胺
使得自實例183C之產物與5－甲基－2－間－甲苯基硫基－苯胺反應，根據得自實例156C之程序，以5－甲基－2－間－甲苯基硫基－苯胺取代得自實例6c之產物，並以得自實例183C之產物取代得自實例156B之產物，提供粗產物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽。MS(ESI＋)m/z 482(M＋H)＋.
實例188
(7－苄基硫基－嘧啶并[4,5－d]嘧啶－4－基)－(5－甲基－2－苯基硫基－苯基)－胺
使得自實例183C之產物與得自實例5I之產物反應，根據得自實例156C之程序，以得自實例5I之產物取代得自實例6c之產物，並以得自實例183C之產物取代得自實例156B之產物，提供粗產物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽。MS(ESI＋)m/z 468(M＋H)＋.
實例189
3－[2－(7－苄基硫基－嘧啶并[4,5－d]嘧啶－4－基胺基)－4－甲基－苯基硫基]－酚
使得自實例183C之產物與3－(2－胺基－4－甲基－苯基硫基)－酚(實例129)反應，根據得自實例156C之程序，以3－(2－胺基－4－甲基－苯基硫基)－酚取代得自實例6c之產物，並以得自實例183C之產物取代得自實例156B之產物，提供粗產物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽。MS(ESI＋)m/z 484(M＋H)＋.
實例190
(7－苄基硫基－嘧啶并[4,5－d]嘧啶－4－基)－[3－(3－甲氧基－苯基硫基)－5－甲基－苯基]－胺
使得自實例183C之產物與得自實例182A之產物反應，根據得自實例156C之程序，以得自實例182A之產物取代得自實例6c之產物，並以得自實例183C之產物取代得自實例156B之產物，提供粗產物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：2.34(s,3H),3.74(s,3H),4.52(s,2H),6.84－6.97(m,J＝1.10 Hz,3H),7.05(s,1H),7.21－7.39(m,4H),7.46－7.53(m,2H),7.61(s,1H),7.66(s,1H),8.76(s,1H),9.77(s,1H),10.47(s,1H)；MS(ESI＋)m/z＝498(M＋H)＋.
實例191
(7－苄基硫基－嘧啶并[4,5－d]嘧啶－4－基)－[3－(4－甲氧基－苯基硫基)－5－甲基－苯基]－胺
使得自實例183C之產物與得自實例181B之產物反應，根據得自實例156C之程序，以得自實例181B之產物取代得自實例6c之產物，並以得自實例183C之產物取代得自實例156B之產物，提供粗產物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：2.28(s,3H),3.79(s,3H),4.52(s,2H),6.83(s,1H),7.04(d,J＝8.82 Hz,2H),7.19－7.38(m,2H),7.41－7.55(m,5H),8.74(s,1H),9.75(s,1H),10.42(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 497(M＋H)＋.
實例192
(7－苄基硫基－嘧啶并[4,5－d]嘧啶－4－基)－[2－(4－甲氧基－苯氧基)－5－甲基－苯基]－胺
使得自實例183C之產物與得自實例116B之產物反應，根據得自實例156C之程序，以得自實例116B之產物取代得自實例6c之產物，並以得自實例183C之產物取代得自實例156B之產物，提供粗產物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽。MS(ESI＋)m/z 482(M＋H)＋.
實例193
(7－苄基硫基－嘧啶并[4,5－d]嘧啶－4－基)－(5－甲基－2－對－甲苯基硫基－苯基)－胺
使得自實例183C之產物與5－甲基－2－對－甲苯基硫基－苯胺反應，根據得自實例156C之程序，以5－甲基－2－對－甲苯基硫基－苯胺取代得自實例6c之產物，並以得自實例183C之產物取代得自實例156B之產物，提供粗產物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽。MS(ESI＋)m/z 482(M＋H)＋.
實例194
4－[4－(3－溴－苄氧基)－2－(嘧啶并[4,5－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚實例194A
N'－(5－氰基－嘧啶－4－基)－N,N－二甲基－甲脒標題化合物係製自4－胺基－5－嘧啶甲腈(Aldrich)與N,N－二甲基甲醯胺二甲基縮醛之反應，使用得自實例156B之程序，提供標題化合物。
實例194B 4－[4－(3－溴－苄氧基)－2－(嘧啶并[4,5－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚使得自實例194A之產物與得自實例15A之產物反應，根據得自實例156C之程序，以得自實例15A之產物取代得自實例6c之產物，並以得自實例194A之產物取代得自實例156B之產物，提供粗產物，使其藉HPLC以NH4OAc純化，提供標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：5.12(s,2H),6.64(d,J＝8.82 Hz,2H),6.93－7.04(m,1H),7.10(d,J＝8.82 Hz,2H),7.14－7.23(m,2H),7.36(t,J＝7.72 Hz,1H),7.43－7.49(m,1H),7.54(dt,J＝7.81,1.61 Hz,1H),7.65(d,J＝1.47 Hz,1H),9.04(m,1H),9.63(s,1H),10.29(m,1H)；MS(ESI－)m/z 531(M－H)－.
實例195
4－[4－苄氧基－2－(嘧啶并[4,5－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
使得自實例194A之產物與得自實例27A之產物反應，根據得自實例156C之程序，以得自實例27A之產物取代得自實例6c之產物，並以得自實例194A之產物取代得自實例156B之產物，提供粗產物，使其藉HPLC以NH4OAc純化，提供標題化合物。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：5.10(s,2H),6.63(d,J＝8.46 Hz,2H),6.94－7.05(m,1H),7.10(d,J＝8.82 Hz,2H),7.18(d,J＝7.72 Hz,2H),7.29－7.51(m,5H),9.05(m,1H),9.63(s,1H),9.92(s,1H),10.66(s,1H)；MS(ESI－)m/z 452(M－H)－.
實例196
(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－[3－(4－甲氧基－苯基硫基)－5－甲基－苯基]－胺
使得自實例181B之產物與得自實例36E之產物反應，使用得自實例36I之程序，以得自實例181B之產物取代得自實例36H之產物，提供粗製物質，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(500 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.33(d,J＝6.71 Hz,6H),2.29(s,3H)3.25(qq,J＝7.02,6.90 Hz,1H),3.79(s,3H),6.88(s,1H),7.03(d,J＝9.16 Hz,2H),7.42(d,J＝7.93 Hz,2H),7.45(d,J＝8.54 Hz,2H),7.77(d,J＝8.54 Hz,1H),8.81(s,1H),8.95(d,J＝8.54 Hz,1H),10.74(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 417(M＋H)＋.
實例197
4－[3－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－5－甲基－苯基硫基]－酚實例197A
4－(3－胺基－5－甲基－苯基硫基)－酚將二氯甲烷中之得自實例181B之產物(0.5克，2.0毫莫耳)，在室溫下，以三溴化硼(10毫莫耳)處理1小時。以水萃取溶液，然後使有機溶液脫水乾燥，並濃縮，提供標題化合物。
實例197B 4－[3－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－5－甲基－苯基硫基]－酚使得自實例197A之產物與得自實例36E之產物反應，使用得自實例36I之程序，以得自實例197A之產物取代得自實例36H之產物，提供粗製物質，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.35(s,3H),1.33(s,3H),2.28(s,3H),3.27(qq,J＝6.86 Hz,1H),6.79－6.91(m,1H),6.86(d,J＝8.82 Hz,2H),7.30(s,1H),7.36(d,J＝8.46 Hz,2H),7.35(s,1H),7.83(d,J＝8.46 Hz,1H),8.87(s,1H),8.98(d,J＝8.82 Hz,1H),9.92(s,1H),11.06(s,1H)；MS(ESI－)m/z 403(M＋H)＋.
實例198
4－[5－(3－氟－苄氧基)－2－(4－羥基－苯基硫基)－苯基胺基]－7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－6－甲腈
實例198A N'－(3,5－二氰基－6－甲基－吡啶－2－基)－N,N－二甲基－甲脒將2－胺基－6－甲基－吡啶－3,5－二甲腈(0.158克，1.0毫莫耳)與N,N－二甲基甲醯胺二甲基縮醛(0.119克，1.0毫莫耳)在甲苯(10毫升)中之溶液，於回流下加熱6小時。於冷卻至室溫後，使溶液在真空下濃縮，提供標題化合物，為褐色固體(0.2克，94%)。
實例198B 4－[5－(3－氟－苄氧基)－2－(4－羥基－苯基硫基)－苯基胺基]－7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－6－甲腈使實例198A之產物與實例10B之產物反應，使用實例10F之程序，以實例198A之產物取代實例10E之產物，提供粗製物質，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(18毫克，29%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：2.82(s,3H),5.13(s,2H),6.64(d,J＝8.46 Hz,2H),6.99(d,J＝9.56 Hz,1H),7.09(d,J＝8.82 Hz,2H),7.12－7.21(m,3H),7.29(d,J＝7.72 Hz,2H),7.39－7.53(m,1H),8.63(s,1H),9.36(s,1H),9.64(s,1H),10.33(s,1H).
實例199
[3－(3－氟－苄氧基)－苯基]－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－胺實例199A
(3－氟－苄氧基)－3－硝基－苯將3－硝基－酚(0.278克，2.0毫莫耳)、1－溴基甲基－3－氟－苯(0.258毫升，2.1毫莫耳)、碳酸鉀(0.553克，4.0毫莫耳)及碘化四丁基銨(0.001克)在N,N－二甲基甲醯胺(5毫升)中之溶液，於室溫下攪拌16小時。然後將冰水(10毫升)添加至溶液中，並藉過濾收集所形成之固體，且在真空烘箱中乾燥，以定量產率提供標題化合物。
實例199B(3－氟－苄氧基)－3－胺基－苯將得自實例199A之產物(0.494克，2.0毫莫耳)、鐵粉(0.56克，10.0毫莫耳)及氯化銨(0.54克，10.0毫莫耳)在甲醇(20毫升)、四氫呋喃(20毫升)及水(10毫升)溶液中之溶液加熱至回流，歷經2小時。使所形成之混合物經過矽藻土墊過濾，並濃縮濾液。然後添加醋酸乙酯，攪拌30分鐘，過濾，及在真空下濃縮，提供標題化合物(0.405克，93%)。
實例199C[3－(3－氟－苄氧基)－苯基]－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－胺使實例199B之產物與實例10B之產物反應，使用實例10F之程序，以實例199B之產物取代實例10E之產物，提供粗製物質，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(32毫克，89%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：2.74(s,3H),5.18(s,2H),6.98(m,1H),7.18(m,1H),7.42(m,6H),7.79(d,J＝8.46 Hz,1H),8.92(s,1H),9.00(d,J＝8.82 Hz,1H),11.16(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 361(M＋H)＋.
實例200
[3－(3－氟－苄氧基)－苯基]－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－胺
使得自實例199B之產物與得自實例36E之產物反應，使用得自實例36I之程序，以得自實例199B之產物取代得自實例36H之產物，提供粗製物質，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.34(d,J＝6.99 Hz,6H),3.26(m,1H),5.18(s,2H),6.93(m,1H),7.17(m,1H),7.42(m,6H),7.79(d,J＝8.46 Hz,1H),8.85(s,1H),9.00(d,J＝8.46 Hz,1H),10.76(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 389(M＋H)＋.
實例201
[3－(3－氟－苄氧基)－苯基]－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基－胺
使實例199B之產物與實例57A之產物反應，使用實例57E之程序，以實例199B之產物取代實例57D之產物，提供粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：5.18(s,2H),6.98(m,1H),7.18(m,1H),7.42(m,6H),7.87(dd,J＝8.27,4.60 Hz,1H),8.93(s,1H),9.14(m,2H),11.12(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 347(M＋H)＋.
實例202
[3－(4－氟－苄氧基)－苯基]－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基－胺
實例202A 3－(4－氟－苄氧基)－苯胺使3－硝基－酚與1－溴基甲基－4－氟－苯反應，根據得自實例199A之程序，以1－溴基甲基－4－氟－苯取代1－溴基甲基－3－氟－苯，然後根據得自實例199B之程序還原，提供標題化合物。
實例202B[3－(4－氟－苄氧基)－苯基]－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基－胺使實例202A之產物與實例57A之產物反應，使用實例57E之程序，以實例202A之產物取代實例57D之產物，提供粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(20毫克，58%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：5.13(s,2H),6.92(m,1H),7.24(m,2H),7.38(m,2H),7.55(m,3H),7.80(dd,J＝8.27,4.60 Hz,1H),8.87(s,1H),9.07(dd,J＝8.27,1.65 Hz,1H),9.12(dd,J＝4.41,1.84 Hz,1H),10.69(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 347(M＋H)＋.
實例203
[3－(3,5－二氟－苄氧基)－苯基]－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－胺
實例203A 3－(3,5－二氟－苄氧基)－苯胺使3－硝基－酚與1－溴基甲基－3,5－二氟－苯反應，根據得自實例199A之程序，以1－溴基甲基－3,5－二氟－苯取代1－溴基甲基－3－氟－苯，然後根據得自實例199B之程序還原，提供標題化合物。
實例203B[3－(3,5－二氟－苄氧基)－苯基]－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－胺使得自實例203A之產物與得自實例36E之產物反應，使用得自實例36I之程序，以得自實例203A之產物取代得自實例36H之產物，提供粗製物質，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(26毫克，67%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.35(d,J＝6.99 Hz,6H),3.26(m,1H),5.19(s,2H),6.95(m,1H),7.20(m,3H),7.38(m,2H),7.54(s,1H),7.82(d,J＝8.46 Hz,1H),8.86(s,1H),9.02(d,J＝8.46 Hz,1H),10.89(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 407(M＋H)＋.
實例204
[3－(3,5－二氟－苄氧基)－苯基]－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－胺
使實例203A之產物與實例10B之產物反應，使用實例10F之程序，以實例203A之產物取代實例10E之產物，提供粗製物質，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：2.73(s,3H),5.19(s,2H),6.95(m,1H),7.21(m,3H),7.38(m,2H),7.55(s,1H),7.75(d,J＝8.46 Hz,1H),8.87(s,1H),8.98(d,J＝8.46 Hz,1H),10.90(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 379(M＋H)＋.
實例205
[3－(3,5－二氟－苄氧基)－苯基]－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基－胺
使實例203A之產物與實例57A之產物反應，使用實例57E之程序，以實例203A之產物取代實例57D之產物，提供粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：5.19(s,2H),6.94(m,1H),7.21(m,3H),7.39(d,J＝5.15 Hz,2H),7.58(s,1H),7.81(dd,J＝8.09,4.41 Hz,1H),8.87(s,1H),9.10(m,2H),10.79(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 365(M＋H)＋.
實例206
4－[3－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯氧基甲基]－苯甲腈
實例206A 4－(3－胺基－苯氧基甲基)－苯甲腈使3－硝基－酚與4－溴基甲基－苯甲腈反應，根據得自實例199A之程序，以4－溴基甲基－苯甲腈取代1－溴基甲基－3－氟－苯，然後根據得自實例199B之程序還原，提供標題化合物。
實例206B 4－[3－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯氧基甲基]－苯甲腈使實例206A之產物與實例10B之產物反應，使用實例10F之程序，以實例206A之產物實例10E之產物取代，提供粗製物質，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：2.71(s,3H),5.27(s,2H),6.92(m,1H),7.38(m,2H),7.59(s,1H),7.68(m,3H),7.89(d,J＝8.46 Hz,2H),8.83(s,1H),8.95(d,J＝8.82 Hz,1H),10.64(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 368(M＋H)＋.
實例207
4－[3－(吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯氧基甲基]－苯甲腈
使實例206A之產物與實例57A之產物反應，使用實例57E之程序，以實例206A之產物取代實例57D之產物，提供粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：5.27(s,2H),6.93(m,1H),7.38(m,2H)7.60(s,1H),7.67(d,J＝8.46 Hz,2H),7.80(dd,J＝8.46,4.41 Hz,1H),7.90(d,J＝8.46 Hz,2H),8.86(s,1H),9.07(dd,J＝8.46,1.65 Hz,1H),9.13(dd,J＝4.41,1.65 Hz,1H),10.72(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 354(M＋H)＋.
實例208
3－[3－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯氧基甲基]－苯甲腈
實例208A 3－(3－胺基－苯氧基甲基)－苯甲腈使3－硝基－酚與3－溴基甲基－苯甲腈反應，根據得自實例199A之程序，以3－溴基甲基－苯甲腈取代1－溴基甲基－3－氟－苯，然後根據得自實例199B之程序還原，提供標題化合物。
實例208B 3－[3－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯氧基甲基]－苯甲腈使得自實例208A之產物與得自實例36E之產物反應，使用得自實例36I之程序，以得自實例208A之產物取代得自實例36H之產物，提供粗製物質，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(22毫克，56%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.34(d,J＝6.99 Hz,6H),3.26(m,1H),5.22(s,2H),6.93(m,1H),7.38(m,2H),7.62(m,2H),7.77(d,J＝8.46 Hz,1H),7.84(m,2H),7.95(s,1H),8.83(s,1H),8.99(d,J＝8.46 Hz,1H),10.67(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 396(M＋H)＋.
實例209
2－[3－(吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯氧基甲基]－苯甲腈
實例209A 2－(3－胺基－苯氧基甲基)－苯甲腈使3－硝基－酚與2－溴基甲基－苯甲腈反應，根據得自實例199A之程序，以2－溴基甲基－苯甲腈取代1－溴基甲基－3－氟－苯，然後根據得自實例199B之程序還原，提供標題化合物。
實例209B 2－[3－(吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯氧基甲基]－苯甲腈使得自實例209A之產物與得自實例36E之產物反應，使用得自實例36I之程序，以得自實例209A之產物取代得自實例36H之產物，提供粗製物質，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：5.30(s,2H),7.02(m,1H),7.42(m,2H),7.59(m,2H),7.78(m,2H),7.85(dd,J＝8.46,4.41 Hz,1H),7.94(d,J＝7.72 Hz,1H),8.92(s,1H),9.14(m,2H),11.03(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 354(M＋H)＋.
實例210
(3－苄氧基－苯基)－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－胺
實例210A 3－苄氧基－苯胺使3－硝基－酚與溴基甲基－苯反應，根據得自實例199A之程序，以溴基甲基－苯取代1－溴基甲基－3－氟－苯，然後根據得自實例199B之程序還原，提供標題化合物。
實例210B(3－苄氧基－苯基)－(7－異丙基－吡啶并[2.3－d]嘧啶－4－基)－胺使得自實例210A之產物與得自實例36E之產物反應，使用得自實例36I之程序，以得自實例210A之產物取代得自實例36H之產物，提供粗製物質，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(5毫克，10%)。1 H NMR(500 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.33(d,J＝6.84 Hz,6H),3.25(qt,J＝6.84 Hz,1H),5.13(s,2H),6.89－6.94(m,J＝2.20,2.20 Hz,1H),7.33－7.41(m,5H),7.45－7.48(m,J＝7.32 Hz,2H),7.54－7.58(m,J＝2.44,2.44 Hz,1H),7.76(d,J＝8.30 Hz,1H),8.84(s,1H),9.02(d,J＝8.30 Hz,1H)；MS ESI＋ m/z 371(M＋H)＋,ESI－ m/z 369(M－H)－.
實例211
[3－(3－溴－苄氧基)－苯基]－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－胺
實例211A 3－(3－溴－苄氧基)－苯胺使3－硝基－酚與1－溴基－3－溴基甲基－苯反應，根據得自實例199A之程序，以1－溴基－3－溴基甲基－苯取代1－溴基甲基－3－氟－苯，然後根據得自實例199B之程序還原，提供標題化合物。
實例211B[3－(3－溴－苄氧基)－苯基]－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－胺使得自實例211A之產物與得自實例36E之產物反應，使用得自實例36I之程序，以得自實例211A之產物取代得自實例36H之產物，提供粗製物質，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(1毫克，1%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.34(d,J＝6.9wHz,6H),5.16(s,2H),6.94(td,J＝4.50,2.39 Hz,1H),7.39(td,J＝7.63,3.86 Hz,3H),7.46－7.51(m,1H),7.53－7.57(m,2H),7.69(s,1H),7.80(d,J＝8.46 Hz,1H),8.86(s,1H),9.01(d,J＝8.46 Hz,1H),10.84(s,1H)；MS ESI＋ m/z 451(M＋H)＋,ESIwm/z 449(M－H)－.
實例212
(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－[3－(3－甲氧基－苄氧基)－苯基]－胺
實例212A 3－(3－甲氧基－苄氧基)－苯胺使3－硝基－酚與1－溴基甲基－3－甲氧基－苯反應，根據得自實例199A之程序，以1－溴基甲基－3－甲氧基－苯取代1－溴基甲基－3－氟－苯，然後根據得自實例199B之程序還原，提供標題化合物。
實例212B(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－[3－(3－甲氧基－苄氧基)－苯基]－胺使得自實例212A之產物與得自實例36E之產物反應，使用得自實例36I之程序，以得自實例212A之產物取代得自實例36H之產物，提供粗製物質，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(8毫克，9%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.35(d,J＝6.99 Hz,6H),3.76(s,3H),5.12(s,2H),6.87－6.98(m,2H),7.00－7.06(m,2H),7.36(dt,J＝19.85,8.09 Hz,3H),7.52(s,1H),7.82(d,J＝8.82 Hz,1H),8.88(s,1H),9.02(d,J＝8.46 Hz,1H),10.94(s,1H)；MS ESI＋ m/z 401(M＋H)＋,ESI－ m/z 399(M－H)－.
實例213
[3－(4－溴－苄氧基)－苯基]－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基－胺
實例213A 3－(4－溴－苄氧基)－苯胺使3－硝基－酚與1－溴基－4－溴基甲基－苯反應，根據得自實例199A之程序，以1－溴基－4－溴基甲基－苯取代1－溴基甲基－3－氟－苯，然後根據得自實例199B之程序還原，提供標題化合物。
實例213B[3－(4－溴－苄氧基)－苯基]－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基－胺使得自實例213A之產物與得自實例36E之產物反應，使用得自實例36I之程序，以得自實例213A之產物取代得自實例36H之產物，提供粗製物質，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：5.13(s,2H),6.82(dd,J＝8.09,1.84 Hz,1H),7.32(t,J＝8.09 Hz,1H),7.45(d,J＝8.46 Hz,3H),7.61(d,J＝8.46 Hz,2H),7.64－7.71(m,2H),9.01(dd,J＝8.46,1.84 Hz,1H),9.08(dd,J＝4.23,1.65 Hz,1H),10.01(s,1H)；MS ESI＋ m/z 407(M＋H)＋,ESI＋ m/z 429(M＋Na)＋,ESI－ m/z 405(M－H)－.
實例214
[2－(4－胺基－苯基硫基)－5－苄氧基－苯基]－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－胺
實例214A 4－苄氧基－1－氯基－2－硝基－苯將4－氯基－3－硝基－酚(2.0克，11.5毫莫耳)、1－溴基甲基－苯(2.01克，11.5毫莫耳)、碳酸鉀(1.65克，12.0毫莫耳)及碘化四丁基銨(0.005克，0.0135毫莫耳)在N,N－二甲基甲醯胺(5毫升)中之溶液，於室溫下攪拌16小時。然後將冰水(10毫升)添加至溶液中，並藉過濾收集所形成之固體，且在真空烘箱中乾燥，提供標題化合物(3.0克，99%)。
實例214B 4－(4－苄氧基－2－硝基－苯基硫基)－苯胺將實例214A中所製成之化合物(1.0克，3.80毫莫耳)、4－胺基硫酚(0.5克，4.00毫莫耳)、碳酸銫(1.3克，4毫莫耳)在二甲基甲醯胺(10毫升)中之溶液，於40℃下加熱16小時。然後將冰水(50毫升)添加至溶液中，並將所形成之漿液以醋酸乙酯(100毫升)處理。分離液層，並以10%碳酸氫鈉與10%氯化鈉洗滌有機層，接著以無水硫酸鈉脫水乾燥。過濾乾燥劑，及在真空下移除溶劑，留下橘色油，為標題化合物(1.1克，83%)。
實例214C[4－(4－苄氧基－2－硝基－苯基硫基)－苯基]－胺甲基酸第三－丁酯將得自實例214B化合物之溶液(1.1克，3.1毫莫耳)以Boc酐(0.9克，4.00毫莫耳)在二氧陸圜(15毫升)中處理，並於回流下加熱數小時。隔天，在真空下移除溶劑，留下標題化合物，為淡黃褐色油(1.4克，100%)。
實例214D[4－(2－胺基－4－苄氧基－苯基硫基)－苯基]－胺甲基酸第三－丁酯將實例214C之產物(1.4克，3.09毫莫耳)、鐵粉(0.70克，12毫莫耳)及氯化銨(0.18克，3.41毫莫耳)在甲醇(10毫升)、四氫呋喃(10毫升)及水(5毫升)溶液中之溶液加熱至回流，歷經1.5小時。以甲醇(50毫升)稀釋所形成之混合物，並經過矽藻土墊過濾。使濾液在真空下濃縮成體積10毫升，以水(50毫升)稀釋溶液，並以醋酸乙酯(2 x 50毫升)萃取。以10%氯化鈉洗滌合併之萃液，然後以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮，提供標題化合物(1.1克，90%)。
實例214E[2－(4－胺基－苯基硫基)－5－苄氧基－苯基]－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－胺將得自實例10B之產物(67毫克，0.355毫莫耳)與得自實例214D之產物(150毫克，0.355毫莫耳)在醋酸(1毫升)中之溶液，於預熱至130℃之油浴中攪拌10分鐘。然後使混合物冷卻至室溫，在真空下移除醋酸，並於室溫下，將所形成之殘留物以CH2 Cl2 中之50% TFA(2毫升)處理30分鐘。在真空下蒸發溶劑，並使所形成之殘留物藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(25毫克，12%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：2.76(s,3H),5.10(s,2H),6.46－6.61(m,2H),6.97－7.12(m,3H),7.10－7.22(m,2H),7.29－7.51(m,6H),7.85(d,J＝8.46 Hz,1H),8.80－8.90(m,2H),8.95(d,J＝8.46 Hz,1H),11.70(s,1H).
實例215
[2－(4－胺基－苯基硫基)－5－苄氧基－苯基]－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－胺
將得自實例36E之產物(80毫克，0.368毫莫耳)與得自實例214D之產物(160毫克，0.368毫莫耳)在醋酸(2毫升)中之溶液，於預熱至130℃之油浴中攪拌10分鐘。然後使混合物冷卻至室溫，在真空下移除醋酸，並於室溫下，將殘留物以CH2 Cl2 中之50% TFA(2毫升)處理30分鐘。在真空下蒸發溶劑，並使所形成之殘留物藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(22毫克，10%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.36(d,J＝6.62 Hz,6H),3.19－3.38(m,1H),5.10(s,2H),6.41－6.61(m,2H),6.92－7.18(m,5H),7.27－7.52(m,6H),7.91(d,J＝8.46 Hz,1H),8.84(s,1H),9.01(s,1H),11.64(s,2H).
實例216
[2－(4－胺基－苯基硫基)－5－(1－苯基－乙氧基)－苯基]－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－胺
實例216A 1－氯基－2－硝基－4－(1－苯基－乙氧基)－苯將4－氯基－3－硝基－酚(2.0克，11.5毫莫耳)、1－溴基乙基－苯(3.2克，17.3毫莫耳)、碳酸鈉(1.80克，17.0毫莫耳)在丙酮(20毫升)中之溶液，於回流下加熱18小時。使反應混合物冷卻，濾出固體，及在真空下使濾液濃縮成濃稠漿液。使殘留物溶於醚(80毫升)中，並以水(20毫升)與30% KOH溶液(2 x 20毫升)洗滌，且於真空下濃縮溶劑，留下油狀殘留物，為標題化合物(3.01克，94%)。
實例216B 4－[2－硝基－4－(1－苯基－乙氧基)－苯基硫基]－苯胺將得自實例216A之化合物(1.86克，6.95毫莫耳)、4－胺基硫酚(0.88克，7.00毫莫耳)、碳酸銫(2.3克，7.00毫莫耳)在二甲基甲醯胺(10毫升)中之溶液，於40℃下加熱16小時。然後將冰水(50毫升)添加至溶液中，並將所形成之漿液以醋酸乙酯(100毫升)處理。分離液層，並以10%碳酸氫鈉與10%氯化鈉洗滌有機層，且以無水硫酸鈉脫水乾燥。過濾乾燥劑，及在真空下移除溶劑，留下橘色油，為標題化合物(2.35克，92%)。
實例216C{4－[2－硝基－4－(1－苯基－乙氧基)－苯基硫基]－苯基}－胺甲基酸第三－丁酯將得自實例216B化合物之溶液(2.35克，6.4毫莫耳)以Boc酐(1.7克，7.70毫莫耳)在二氧陸圜(20毫升)中處理，並於回流下加熱18小時。隔天，在真空下移除溶劑，留下標題化合物，為淡黃褐色油(1.78克，60%)。
實例216D{4－[2－胺基－4－(1－苯基－乙氧基)－苯基硫基]－苯基}－胺甲基酸第三－丁酯將得自實例216C之產物(1.78克，3.80毫莫耳)、鐵粉(0.85克，15.3毫莫耳)及氯化銨(0.25克，4.57毫莫耳)在甲醇(10毫升)、四氫呋喃(10毫升)及水(5毫升)溶液中之溶液加熱至回流，歷經1.5小時。以甲醇(50毫升)稀釋所形成之混合物，並經過矽藻土墊過濾。使濾液在真空下濃縮成體積10毫升，以水(50毫升)稀釋溶液，並以醋酸乙酯(2 x 50毫升)萃取。以10%氯化鈉洗滌合併之萃液，然後以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮，提供標題化合物(0.53克，32%)。
實例216E[2－(4－胺基－苯基硫基)－5－(1－苯基－乙氧基)－苯基]－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－胺將得自實例36E之產物(57毫克，0.265毫莫耳)與得自實例216D之產物(116毫克，0.265毫莫耳)在醋酸(2毫升)中之溶液，於預熱至130℃之油浴中攪拌10分鐘。然後使混合物冷卻至室溫，在真空下移除醋酸，並於室溫下，將殘留物以CH2 Cl2 中之50% TFA(2毫升)處理30分鐘。在真空下蒸發溶劑，並使所形成之殘留物藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(18毫克，11%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.30(m,3H),1.31(d,6H),3.18－3.34(m,1H),5.48(s,1H),6.50(s,1H),6.86－7.08(m,3H),7.10(d,J＝5.15 Hz,2H),7.22－7.50(m,5H),7.86(s,1H),8.37(s,1H),8.48(s,1H),8.78(s,1H),8.94(s,1H),11.19(s,1H).
實例217
[2－(2－胺基－6－氯－嘧啶－4－基硫基)－5－苄氧基－苯基]－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－胺
實例217A 4－苄氧基－2－硝基－苯胺將含有4－胺基－3－硝基酚(1.09克，7.07毫莫耳)、溴化苄(1.28克，7.5毫莫耳)及碳酸銫(2.43克，7.5毫莫耳)之溶液，於室溫下攪拌4天。在反應完成後，將反應混合物倒入冰水(500毫升)中，攪拌1小時，並過濾所形成之固體，及在真空下乾燥，提供標題化合物(1.1克，64%)。
實例217B 4－苄氧基－2－硝基苯重氮四氟硼酸鹽使得自實例217A之產物(0.5克，2.05毫莫耳)溶於THF(10毫升)中，並逐滴添加至含有三氟化硼醚化物(1.1毫升，8.20毫莫耳)與亞硝酸第三－丁酯(0.6毫升，4.92毫莫耳)之冷(－20℃)溶液中，歷經5分鐘期間。將所形成之混合物於－20℃下攪拌10分鐘，然後在10℃下2小時。接著將反應混合物倒入己烷(100毫升)中，並過濾固體，以醚洗滌，及在真空下乾燥，提供標題化合物(0.61克，87%)。
實例217C 4－(4－苄氧基－2－硝基－苯基硫基)－6－氯－嘧啶－2－基胺將得自實例217B之產物(0.1克，0.290毫莫耳)在二甲亞碸(1毫升)中之溶液，逐滴添加至含有硫代醋酸鉀(0.04克，0.350毫莫耳)在二甲亞碸(1毫升)中之溶液內。反應混合物立即開始起泡。當起泡已消退時，將混合物於室溫下攪拌90分鐘。然後將所形成之深綠色混合物以3M氫氧化鉀水溶液(0.1毫升)處理，並再攪拌80分鐘，此時添加固體4,6二氯－2－胺基嘧啶，且將混合物再攪拌60分鐘。以醋酸乙酯(50毫升)稀釋反應混合物，以水(20毫升)、10%碳酸氫鈉及10%氯化鈉溶液洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空下移除溶劑，提供黃褐色固體，為標題化合物(0.1克，88%)。
實例217D 4－(2－胺基－4－苄氧基－苯基硫基)－6－氯－嘧啶－2－基胺將得自實例217C之產物(0.1克，0.257毫莫耳)、鐵粉(0.058克，1.03毫莫耳)及氯化銨(0.017克，0.310毫莫耳)在甲醇(5毫升)、四氫呋喃(5毫升)及水(2毫升)溶液中之溶液加熱至回流，歷經1.5小時。以甲醇(50毫升)稀釋所形成之混合物，並經過矽藻土墊過濾。使濾液在真空下濃縮成體積10毫升，以水(50毫升)稀釋溶液，並以醋酸乙酯(2 x 50毫升)萃取。以10%氯化鈉洗滌合併之萃液，然後以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮，提供標題化合物(0.04克，43%)。
實例217E[2－(2－胺基－6－氯－嘧啶－4－基硫基)－5－苄氧基－苯基]－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－胺將得自實例10B之產物(21毫克，0.112毫莫耳)與得自實例217D之產物(40毫克，0.112毫莫耳)在醋酸(1毫升)中之溶液，於預熱至130℃之油浴中攪拌10分鐘。然後使混合物冷卻至室溫，在真空下移除醋酸，並於室溫下，將所形成之殘留物以CH2 Cl2 中之50% TFA(2毫升)處理30分鐘。在真空下蒸發溶劑，並使所形成之殘留物藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(5毫克，7%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：2.66(s,J＝6.25 Hz,3H),5.21(s,2H),6.53(s,1H),7.07(s,1H),7.14(dd,J＝8.64,2.76 Hz,1H),7.25－7.61(m,6H),7.62－7.72(m,1H),8.52(s,1H),8.66(d,J＝8.82 Hz,1H),8.71(s,1H),8.88(d,J＝8.46 Hz,1H),10.05(s,1H).
實例218
4－[4－(3－溴－苄氧基)－2－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯氧基]－酚
實例218A 4－[4－(3－溴－苄氧基)－2－硝基－苯氧基]－酚將對苯二酚(276.4毫克，2.510毫莫耳)在無水3.64毫莫耳)中之溶液，於氮大氣及120°下加熱30分鐘。在120°下，自添液漏斗逐滴添加4－(3－溴－苄氧基)－1－氯基－2－硝基－苯(得自實例15A)(774毫克，2.259毫莫耳)在二甲亞碸(4毫升)中之溶液，歷經30分鐘期間，然後將混合物在此溫度下攪拌1小時。使反應物於冰浴中冷卻，接著倒入冰水(20毫升)中，並以濃鹽酸調整pH至2。以乙醚(3 x 100毫升)萃取混合物，以水(3 x 100毫升)與鹽水(50毫升)洗滌合併之含醚萃液，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及於真空下藉迴轉式蒸發濃縮，殘留物藉矽膠急驟式層析之純化，使用3%醋酸乙酯/二氯甲烷作為溶離劑，獲得標題化合物，為深黃色固體(386毫克，0.927毫莫耳，41%)。
實例218B 4－[2－胺基－4－(3－溴－苄氧基)－苯氧基]－酚將得自實例218A之產物(384.6毫克，0.924毫莫耳)、鐵粉(317.4毫克，5.683毫莫耳)及氯化銨(323.7毫克，6.052毫莫耳)在水(3毫升)與乙醇(6毫升)中之混合物，於70°及氮大氣下加熱1小時。使反應物冷卻至室溫，並真空過濾，以甲醇洗滌殘留物。在真空下濃縮濾液，並與甲苯(50毫升)共沸。使殘留物藉矽膠急驟式層析純化，使用7%至10%醋酸乙酯/二氯甲烷之梯度液作為溶離劑，提供標題化合物，為米黃色固體(272毫克，0.704毫莫耳，76%)。
實例218C 4－[4－(3－溴－苄氧基)－2－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯氧基]－酚將得自實例36E之產物(25毫克，0.116毫莫耳)與得自實例218B之產物(44.6毫克，0.116毫莫耳)在醋酸(1毫升)中之溶液，於預熱至140℃之油浴中攪拌1小時。使反應物冷卻至室溫，以己烷(50毫升)稀釋，藉迴轉式蒸發濃縮，並與二氯甲烷/己烷共蒸發(4x)。使殘留物在高真空下乾燥過夜，然後藉矽膠急驟式層析純化，使用3%甲醇/二氯甲烷作為溶離劑，提供標題化合物，為淡黃色固體(34毫克，0.0613毫莫耳，53%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.30(d,J＝6.62 Hz,6H),3.09－3.28(m,1H),5.12(s,2H),6.62(d,J＝9.20 Hz,2H),6.76(d,J＝8.82 Hz,2H),6.82－6.97(m,2H),7.32－7.36(m,1H),7.39(d,J＝7.72 Hz,1H),7.45－7.58(m,3H),7.68(s,1H),8.57(s,1H),8.72(d,J＝8.82 Hz,1H),9.14(s,1H),9.75(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 557/559(M＋H)＋.
實例219
4－[4－(4－溴－苄氧基)－2－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯氧基]－酚
實例219A 4－[2－胺基－4－(4－溴－苄氧基)－苯氧基]－酚使4－(4－溴－苄氧基)－1－氯基－2－硝基－苯(得自實例16A)與對苯二酚反應，根據得自實例39A之程序，並根據得自實例39B之程序還原，提供標題產物。
實例219B 4－[4－(4－溴－苄氧基)－2－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯氧基]－酚使得自實例219A之產物與得自實例36E之產物反應，根據得自實例39C之程序，以得自實例219A之產物取代得自實例218B之產物，於矽膠層析後，提供標題化合物(38毫克59%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.30(d,J＝6.99 Hz,6H),3.10－3.27(m,1H),5.09(s,2H),6.56－6.66(m,2H),6.70－6.79(m,2H),6.81－6.97(m,2H),7.32(d,J＝2.57 Hz,1H),7.43(d,J＝8.46 Hz,2H),7.53(d,J＝8.46 Hz,1H),7.60(d,J＝8.46 Hz,2H),8.57(s,1H),8.72(d,J＝8.46 Hz,1H),9.14(s,1H),9.74(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 557/559(M＋H)＋.
實例220
4－[4－苄氧基－2－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯氧基]－酚
實例220A 4－(2－胺基－4－苄氧基－苯氧基)－酚使4－苄氧基－1－氯基－2－硝基－苯(得自實例27A)與對苯二酚反應，根據得自實例39A之程序，並根據得自實例39B之程序還原，提供標題產物。
實例220B 4－[4－苄氧基－2－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯氧基]－酚使得自實例220A之產物與得自實例36E之產物反應，根據得自實例39C之程序，以得自實例220A之產物取代得自實例218B之產物，於矽膠層析後，提供標題化合物(58毫克，65%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.30(d,J＝6.99 Hz,6H),3.08－3.27(m,1H),5.10(s,2H),6.62(d,J＝9.2 Hz,2H),6.74(d,J＝9.2 Hz,2H),6.81－6.98(m,2H),7.26－7.61(m,7H),8.57(s,1H),8.72(d,J＝8.46 Hz,1H),9.13(s,1H),9.75(s,1H)；MS(DCI/NH3 )m/z 479(M＋H)＋.
實例221
4－[4－苄氧基－2－(7－乙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
使得自實例27A之產物與得自實例145A之產物反應，使用得自實例10F之程序，以得自實例27A之產物取代得自實例10E之產物，並以得自實例145A之產物取代得自實例10B之產物，提供標題產物。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.32(t,J＝7.72 Hz,3H),2.95(q,J＝7.72 Hz,2H),5.11(s,2H),6.65(d,J＝8.82 Hz,2H),6.91－7.05(m,1H),7.10(d,J＝8.46 Hz,2H),7.32－7.50(m,6H),8.12(d,J＝6.99 Hz,1H),8.66－8.77(m,1H),9.04(d,J＝8.82 Hz,1H),9.63(s,1H),10.28(s,1H)；MS(APCI)m/z 481(M＋H)＋.
實例222
4－[4－苄氧基－2－(7－環己基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
使得自實例27A之產物與得自實例135A之產物反應，使用得自實例10F之程序，以得自實例27A之產物取代得自實例10E之產物，並以得自實例135A之產物取代得自實例10B之產物，提供標題產物。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.23－1.51(m,4H),1.53－1.79(m,4H),1.80－2.00(m,2H),2.77－3.02(m,1H),5.10(s,2H),6.67(d,J＝8.46 Hz,2H),6.88－7.01(m,1H),7.11(d,J＝8.82 Hz,2H),7.22－7.31(m,1H),7.32－7.49(m,6H),7.56(d,J＝7.72 Hz,1H),8.55(s,1H),8.73(d,J＝8.09 Hz,1H),9.94(s,1H)；MS(APCI)m/z 535(M＋H)＋.
實例223
4－[4－苄氧基－2－(7－第二－丁基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
使得自實例27A之產物與得自實例140A之產物反應，使用得自實例10F之程序，以得自實例27A之產物取代得自實例10E之產物，並以得自實例140A之產物取代得自實例10B之產物，提供標題產物。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：0.82(t,J＝7.35 Hz,3H),1.30(d,J＝6.62 Hz,3H),1.58－1.73(m,1H),1.75－1.87(m,1H),2.89－3.08(m,1H),5.11(s,2H),6.67(d,J＝8.82 Hz,2H),6.85－7.03(m,1H),7.11(d,J＝8.46 Hz,2H),7.30－7.50(m,6H),7.56(d,J＝8.82 Hz,1H),8.56(s,1H),8.75(d,J＝8.46 Hz,1H),9.64(s,1H),9.95(s,1H)；MS(APCI)m/z
實例224
4－[4－(2－氯－噻唑－5－基甲氧基)－2－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
實例224A 4－[2－胺基－4－(2－氯－噻唑－5－基甲氧基)－苯基硫基]－酚標題化合物係按實例16A中所述，以2－氯基－5－溴基甲基噻唑取代溴化苄而製成，以提供標題化合物(0.38克，64%)。
實例224b 4－[4－(2－氯－噻唑－5－基甲氧基)－2－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)苯基硫基]－酚將實例36E之產物(40.4毫克，0.187毫莫耳)與實例224A之產物(68毫克，0.187毫莫耳)在醋酸(1毫升)中之溶液，於預熱至130℃之油浴中攪拌10分鐘。然後使混合物冷卻至室溫，在真空下移除醋酸，並使所形成之殘留物藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(31毫克，30%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ ppm：1.35(d,J＝6.99 Hz,6H)3.17－3.36(m,1H)5.35(s,2H)6.55(d,J＝7.72 Hz,1H)6.58－6.74(m,2H)7.00－7.30(m,4H)7.68－7.95(m,2H)8.76(s,1H)8.94(d,J＝8.46 Hz,1H)9.73(s,1H)11.34(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 536(M＋H)＋,(ESI－)m/z 534(M－H)－.
實例225
4－[4－(6－氯－吡啶－2－基甲氧基)－2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
實例225a 4－[2－胺基－4－(6－氯－吡啶－2－基甲氧基)－苯基硫基]－酚標題化合物係按實例16A中所述，以2－氯基－5－溴基甲基吡啶取代溴化苄而製成，以提供標題化合物(0.63克，73%)。
實例225b 4－[4－(6－氯－吡啶－2－基甲氧基)－2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚將實例10B之產物(37毫克，0.197毫莫耳)與實例225a之產物(70.7毫克，0.197毫莫耳)在醋酸(2毫升)中之溶液，於預熱至130℃之油浴中攪拌20分鐘。然後使混合物冷卻至室溫，在真空下移除醋酸，並使所形成之殘留物藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(20毫克，20%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ ppm：2.70(s,3H)5.18(s,2H)6.65(d,J＝8.82 Hz,2H)7.02(d,J＝8.09 Hz,1H)7.11(d,J＝8.82 Hz,2H)7.19(d,J＝8.82 Hz,1H)7.25(s,1H)7.52(dd,J＝13.60,7.72 Hz,2H)7.67(d,J＝8.09 Hz,1H)7.93(t,J＝7.72 Hz,2H)8.65(s,1H)8.80(d,J＝8.09 Hz,1H)9.68(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 502(M＋H)＋,(ESI－)m/z 500(M－H)－.
實例226
4－[4－(6－氯－吡啶－2－基甲氧基)－2－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
將實例36E之產物(36毫克，0.168毫莫耳)與實例225a之產物(60毫克，0.168毫莫耳)在醋酸(1毫升)中之溶液，於預熱至130℃之油浴中攪拌10分鐘。然後使混合物冷卻至室溫，在真空下移除醋酸，並使所形成之殘留物藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(31毫克，30%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ ppm：1.16(d,J＝6.99 Hz,3H)1.36(d,J＝6.62 Hz,3H)3.20－3.40(m,1H)5.18(s,1H)6.55(d,J＝7.72 Hz,1H)6.64(d,J＝8.82 Hz,2H)6.77(s,1H)7.04－7.18(m,2H)7.15－7.29(m,2H)7.52(dd,J＝10.48,7.91 Hz,2H)7.77(d,J＝7.72 Hz,1H)7.93(t,J＝7.72 Hz,2H)8.82(s,1H)8.97(s,1H)9.72(s,1H)11.66(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 530(M＋H)＋,(ESI－)m/z 528(M－H)－.
實例227
4－[2－(7－第三－丁基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－4－(3－氟－苄氧基)－苯基硫基]－酚
使得自實例127A之產物(110毫克，0.478毫莫耳)與得自實例28A之產物(164毫克，0.48毫莫耳)在1毫升冰醋酸中及應，於120℃下加熱13分鐘。冷卻至室溫，並在真空下移除醋酸。使粗產物藉HPLC以TFA純化，而得標題化合物，為三氟醋酸鹽(134毫克，44%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ ppm：1.43(s,9H)5.14(s,2H)6.65(d,J＝8.45 Hz,2H)7.17(m,4H)7.29(d,J＝8.45 Hz,2H)7.44(d,J＝8.45 Hz,2H)7.99(d,J＝7.80 Hz,1H)8.72(s,1H)8.93(d,J＝8.45 Hz,1H)9.68(s,1H)10.90(br s,1H)；MS(ESI＋)m/z 527(M＋H－TFA)＋；(ESI－)m/z 525(M－H－TFA)－.
實例228
4－[4－[1－(3－溴苯基)－乙氧基]－2－(吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
實例228a 1－(1－溴－乙基)－4－氟－苯於1－(3－溴苯基)－乙醇(7.0克，34.0毫莫耳)在二氯甲烷(40毫升)中之溶液內，逐滴添加三溴化磷(77克，34.0毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌16小時。將反應物傾倒在冰/水上。以碳酸氫鈉使水相呈鹼性。以二氯甲烷萃取水相。以水、鹽水洗滌有機相，並以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮，獲得標題化合物(7.8克，80%)。
實例228b 4－[1－(3－溴苯基)－乙氧基]－1－氯基－2－硝基－苯於DMF(50毫升)中之實例228a(7.8克，30毫莫耳)內，添加4－氯基－3－硝基－酚(5.14克，30.0毫莫耳)與K2 CO3 (8.18克，60毫莫耳)。將混合物在80℃下加熱16小時。使反應物冷卻，並倒入水中。以醋酸乙酯萃取水相(2x)，並以水、鹽水洗滌合併之液相，且以硫酸鈉脫水乾燥。在減壓下濃縮有機相。使殘留物藉矽膠層析純化，以(己烷/醋酸乙酯90：10)溶離，而得標題化合物(7.0克，66%)。
實例228c 4－{4－[1－(3－溴苯基)－乙氧基]－2－硝基－苯基硫基}－酚於DMF(50毫升)中之實例228b(5.0克，14.0毫莫耳)內，添加4－巰基酚(1.7克，14.0毫莫耳)與K2 CO3 (3.8克，28毫莫耳)。將混合物在80℃下加熱16小時。使反應物冷卻，並倒入水中。以醋酸乙酯萃取水相(2x)，並以水、鹽水洗滌合併之液相，且以硫酸鈉脫水乾燥。在減壓下濃縮有機相。使殘留物藉矽膠層析純化，以(己烷/醋酸乙酯/甲醇75：15：5)溶離，而得標題化合物(5.2克，83%)。
實例228d 4－{2－胺基－4－[1－(3－溴苯基)－乙氧基]－苯基硫基}－酚按實例10E中所述，使得自實例228c之產物(5.4克，12.2毫莫耳)與Fe及NH4 Cl反應，而得標題化合物(3.6克，76%)。
實例228e 4－[4－[1－(3－溴苯基)－乙氧基]－2－(吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚於125℃下，使得自實例57A之產物(125毫克，0.72毫莫耳)與實例228d(298毫克，0.72毫莫耳)在醋酸(10毫升)中，於密封管中反應5分鐘，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(120毫克，31%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ ppm：1.54(d,J＝6.25 Hz,3H)5.52(q,J＝6.25 Hz,1H)6.66(d,J＝8.82 Hz,2H)6.85(s,1H)7.07－7.12(m,3H)7.19(s,1H)7.32(t,J＝7.72 Hz,1H)7.39－7.49(m,2H)7.61(s,2H)8.57(s,1H)8.80(s,1H)9.06(s,1H)9.65(s,1H)；MS(ESI－)m/z 545(M－H)－.
實例229
4－[4－[1－(3－溴苯基)－乙氧基]－2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
於125℃下，使得自實例10B之產物(110毫克，0.58毫莫耳)與實例228d(243毫克，0.58毫莫耳)在醋酸(10毫升)中，於密封管中反應5分鐘，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(100毫克，30%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ ppm：1.33(d,J＝6.25 Hz,3H)2.53(s,3H)5.31(q,J＝6.43 Hz,1H)6.44(d,J＝8.82 Hz,2H)6.68(dd,J＝8.82,2.57 Hz,1H)6.85－6.92(m,3H)6.95(d,J＝2.57 Hz,1H)7.11(t,J＝7.72 Hz,1H)7.19－7.27(m,2H)7.40(s,1H)7.44(d,J＝8.46 Hz,1H)8.44(s,1H)8.56(d,J＝8.46 Hz,1H)；MS(ESI＋)m/z 560(M＋H)＋.
實例230
4－[4－[1－(3－溴苯基)－乙氧基]－2－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
於125℃下，使得自實例36E之產物(130毫克，0.60毫莫耳)與實例228d(250毫克，0.60毫莫耳)在醋酸(10毫升)中，於密封管中反應5分鐘，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(140毫克，39%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ ppm：1.34(d,J＝6.99 Hz,6H)1.54(d,J＝6.25 Hz,3H)3.26(q,1H)5.52(q,J＝6.62 Hz,1H)6.65(d,J＝8.46 Hz,2H)6.92(dd,J＝8.82,2.94 Hz,1H)7.10(m,4H)7.32(t,J＝7.72 Hz,1H)7.39－7.50(m,2H)7.60(s,1H)7.79(d,J＝8.46 Hz,1H)8.70(s,1H)8.86(d,J＝8.46 Hz,1H)9.72(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 588(M＋H)＋.
實例231
4－[4－(3－溴－苄氧基)－2－(7－第三－丁基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
將得自實例127A之產物(147毫克，0.63毫莫耳)與得自實例15A之產物(256毫克，0.63毫莫耳)在2毫升冰醋酸中，於120℃下加熱15分鐘。冷卻至室溫，並在真空下移除醋酸。使粗產物藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽45毫克，10%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ ppm：1.43(s,9H)5.139(s,2H)6.66(d,J＝8.83 Hz,2H)7.01(d,J＝6.62 Hz,1H)7.11(d,J＝8.83 Hz,2H)7.19(m,1H)7.37(m,1H)7.46(d,J＝7.72 Hz,1H)7.54(d,J＝6.62 Hz,1H)7.66(s,1H)7.95(d,J＝8.09 Hz,1H)8.69(s,1H)8.88(d,J＝8.83 Hz,1H)9.68(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 587,589(M＋H－TFA)＋；(ESI－)m/z 585,587(M－H－TFA)－.
實例232
4－[4－(3－溴－苯氧基甲基)－2－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
實例232A 4－[2－胺基－4－(3－溴－苯氧基甲基)－苯基硫基]－酚將4－[4－(3－溴－苯氧基甲基)－2－硝基－苯基硫基]－酚(325毫克，0.752毫莫耳)、鐵粉(210毫克，3.76毫莫耳)及氯化銨(60毫克，1.13毫莫耳)在四氫呋喃(5毫升)、水(1.5毫升)及乙醇(5毫升)中之溶液，於回流下加熱2.5小時。於冷卻至室溫後，使溶液經過矽藻土墊過濾，其以甲醇洗滌。然後在真空下濃縮濾液，接著溶於水(20毫升)中，並以醋酸乙酯(2 x 20毫升)萃取。使有機萃液脫水乾燥，及在真空下濃縮，提供標題化合物，為淡黃色固體(240毫克，79%)。
實例232B 4－[4－(3－溴－苯氧基甲基)－2－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚將得自實例232A之產物(85毫克，0.211毫莫耳)與得自實例36E之產物(46毫克，0.211毫莫耳)在醋酸(3毫升)中之溶液，於130℃下加熱15分鐘。然後使溶液冷卻至室溫，在真空下移除醋酸，並使所形成之殘留物藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(63毫克，43%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ ppm：1.35(d,J＝7.0 Hz,6H),3.25(m,1H),5.13(s,2H),6.77(d,J＝8.8 Hz,2H),7.02(d,J＝8.1 Hz,2H),7.15(m,1H),7.23(m,4H),7.36(m,1H),7.46(s,1H),7.83(d,J＝8.8 Hz,1H),8.76(s,1H),8.95(d,J＝8.8 Hz,1H),9.88(s,1H),11.22(bs,1H)；MS(ESI)＋m/z 573/575(M＋H)＋.
實例233
4－[4－(3－溴－苯氧基甲基)－2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
將得自實例232A之產物(60毫克，0.149毫莫耳)與得自實例10B之產物(28毫克，0.149毫莫耳)在醋酸(3毫升)中之溶液，於130℃下加熱15分鐘。然後使溶液冷卻至室溫，在真空下移除醋酸，並使所形成之殘留物藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(46毫克，47%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ ppm：2.72(s,3H),5.12(s,2H),6.77(d,J＝8.5 Hz,2H),7.02(m,2H),7.16(m,1H),7.23(m,4H),7.36(m,1H),7.47(s,1H),7.70(d,J＝8.8 Hz,1H),8.70(s,1H),8.86(d,J＝8.5 Hz,1H),9.87(s,1H),10.95(bs,1H)；MS(ESI)＋ m/z 545/547(M＋H)＋.
實例234
4－[4－(2,5－二氟－苄氧基)－2－(吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
實例234a 2－溴基甲基－1,4－二氟－苯於(2,5－二氟－苯基)－甲醇(4.8克，33.6毫莫耳)在二氯甲烷(40毫升)中之溶液內，逐滴添加三溴化磷(94克，33.6毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌16小時。將反應物傾倒在冰/水上。以碳酸氫鈉使水相呈鹼性。以二氯甲烷萃取水相。在減壓下濃縮有機相。使殘留物藉矽膠層析純化，以(己烷/醋酸乙酯90：10)溶離，而得標題化合物(3.5克，50%)。
實例234b 1－氯基－4－(2,5－氟－苄氧基)－2－硝基－苯於DMF(50毫升)中之實例234a(2.2克，10.4毫莫耳)內，添加4－氯基－3－硝基－酚(1.8克，10.4毫莫耳)與K2 CO3 (2.87克，20.8毫莫耳)。將混合物在80℃下加熱16小時。使反應物冷卻，並倒入水中。以醋酸乙酯萃取水相(2x)，並以水、鹽水洗滌合併之液相，且以硫酸鈉脫水乾燥。在減壓下濃縮有機相。使殘留物藉矽膠層析純化，以(己烷/醋酸乙酯90：10)溶離，而得標題化合物(2.48克，66%)。
實例234c 4－[4－(2,5－二氟－苄氧基)－2－硝基－苯基硫基]－酚於DMF(50毫升)中之實例234b(2.5克，8.3毫莫耳)內，添加4－巰基酚(1.0克，8.3毫莫耳)與K2 CO3 (2.3克，16.5毫莫耳)。將混合物在80℃下加熱16小時。使反應物冷卻，並倒入水中。以醋酸乙酯萃取水相(2x)，並以水、鹽水洗滌合併之液相，且以硫酸鈉脫水乾燥。在減壓下濃縮有機相。使殘留物藉急驟式層析純化，以(己烷/醋酸乙酯/甲醇75：15：5)溶離，而得標題化合物(1.7克，52%)。
實例234d 4－[2－胺基－4－(2,5－二氟－苄氧基)－苯基硫基]－酚按實例10E中所述，使得自實例234c之產物(1.70克，4.2毫莫耳)與Fe及NH4 Cl反應，而得標題化合物(1.3克，84%)。
實例234e 4－[4－(2,5－二氟－苄氧基)－2－(吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚於125℃下，使得自實例57A之產物(100毫克，0.57毫莫耳)與實例234d(206毫克，0.57毫莫耳)在醋酸(10毫升)中，於密封管中反應5分鐘，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(140毫克，39%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ ppm：5.13(s,2H)6.67(d,J＝8.46 Hz,2H)6.93－7.01(m,1H)7.10－7.16(m,3H)7.22－7.37(m,4H)7.41－7.52(m,J＝5.79,5.79,2.76 Hz,1H)7.64(dd,J＝8.09,4.41 Hz,1H)8.53(s,1H)8.84(d,J＝7.72 Hz,1H)9.05(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 489(M＋H)＋.
實例235
4－[4－(2,5－二氟－苄氧基)－2－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
於125℃下，使得自實例36E之產物(100毫克，0.46毫莫耳)與實例234d(206毫克，0.46毫莫耳)在醋酸(10毫升)中，於密封管中反應5分鐘，獲得粗製標題化合物，使其藉HPLC以TFA純化，提供產物，為三氟醋酸(140毫克，39%)。1 HNMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ ppm：1.34(d,J＝6.62 Hz,6H)5.14(s,2H)6.66(d,J＝8.46 Hz,2H)7.06(d,J＝2.57 Hz,1H)7.12(d,J＝8.46 Hz,2H)7.21－7.35(m,4H)7.44(s,1H)7.77(d,J＝8.46 Hz,1H)8.69(s,1H)8.88(d,J＝8.46 Hz,1H)9.70(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 531(M＋H)＋.
實例236
4－[4－(2－氯基－5－氟－苄氧基)－2－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
實例236a 2－溴基甲基－1－氯基－4－氟－苯於(2－氯基－5－氟苯基)－甲醇(5.0克，31.1毫莫耳)在二氯甲烷(40毫升)中之溶液內，逐滴添加三溴化磷(87克，31.1毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌16小時。將反應物傾倒在冰/水上。以碳酸氫鈉使水相呈鹼性。以二氯甲烷萃取水相。在減壓下濃縮有機相。使殘留物藉矽膠層析純化，以(己烷/醋酸乙酯90：10)溶離，而得標題化合物(5.75克，82.5%)。
實例236b 1－氯基－4－(2－氯基－5－氟－苄氧基)－2－硝基－苯於DMF(50毫升)中之實例236a(5.7克，25.7毫莫耳)內，添加4－氯基－3－硝基－酚(4.46克，25.7毫莫耳)與K2 CO3 (7.10克，51.4毫莫耳)。將混合物在80℃下加熱16小時。使反應物冷卻，並倒入水中。以醋酸乙酯萃取水相(2x)，並以水、鹽水洗滌合併之液相，且以硫酸鈉脫水乾燥。在減壓下濃縮有機相。使殘留物藉矽膠層析純化，以(己烷/醋酸乙酯90：10)溶離，而得標題化合物(7.0克，86%)。
實例236c 4－[4－(2－氯基－5－氟－苄氧基)－2－硝基－苯基硫基]－酚於DMF(50毫升)中之實例236b(2.5克，8.3毫莫耳)內，添加4－巰基酚(1.0克，8.3毫莫耳)與K2 CO3 (2.3克，16.5毫莫耳)。將混合物在80℃下加熱16小時。使反應物冷卻，並倒入水中。以醋酸乙酯萃取水相(2x)，並以水、鹽水洗滌合併之液相，且以硫酸鈉脫水乾燥。在減壓下濃縮有機相。使殘留物藉矽膠層析純化，以(己烷/醋酸乙酯/甲醇(70：25：5)溶離，而得標題化合物(5.0克，78%)。
實例236d 4－[2－胺基－4－(2－氯基－5－氟－苄氧基)－苯基硫基]－酚按實例10E中所述，使得自實例236c之產物(4.2克，10.2毫莫耳)與Fe及NH4 Cl反應，而得標題化合物(3.0克，77%)。
實例236e 4－[4－(2－氯基－5－氟－苄氧基)－2－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚於125℃下，使得自實例36E之產物(125毫克，0.72毫莫耳)與實例236d(298毫克，0.72毫莫耳)在醋酸(10毫升)中，於密封管中反應5分鐘，獲得粗製標題化合物，藉由添加乙醚至殘留物中使其純化，提供所要之產物，為醋酸(225毫克，66%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ ppm：1.32(d,J＝6.99 Hz,6H)3.21(q,1H)5.15(s,2H)6.69(d,J＝8.46 Hz,2H)6.99(dd,1H)7.13(d,J＝8.46 Hz,4H)7.25－7.35(m,2H)7.49(dd,J＝9.38,3.13 Hz,1H)7.54－7.62(m,J＝8.82,5.15 Hz,3H)8.55(1H,s)18.74(s,1H)9.66(s,1H)9.98(s,1H)；MS(ESI－)m/z 547(M＋H)＋.
實例237
4－[5－苄氧基－2－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
實例237A 4－苄氧基－2－氟基－1－硝基－苯將3－氟基－4－硝基酚(0.30克，1.91毫莫耳)、溴化苄(0.36克，2.10毫莫耳，1.1當量)、碳酸鉀(0.792克，5.73毫莫耳，3.0當量)及碘化四丁基銨(5.0毫克，0.014毫莫耳，0.007當量)在二甲基甲醯胺(5毫升)中之混合物，於室溫下攪拌16小時。將水(20毫升)添加至反應混合物中，並藉真空過濾單離所形成之固體沉澱物，及乾燥，提供標題化合物(0.455克，96%)，為黃色固體。
實例237B 4－(5－苄氧基－2－硝基－苯基硫基)－酚將實例237A之產物(0.301克，1.22毫莫耳)、4－巰基酚(0.184克，1.46毫莫耳，1.2當量)及碳酸銫(0.952克，2.92毫莫耳，2.4當量)在二甲基甲醯胺(10毫升)中，於100℃油浴中加熱3小時，然後冷卻至室溫。添加水(20毫升)，並將混合物於室溫下攪拌2小時，且藉真空過濾單離所形成之固體，及乾燥，提供標題化合物(0.405克，94%)，為黃色固體。
實例237C 4－(2－胺基－5－苄氧基－苯基硫基)－酚將實例237B之產物(0.390克，1.10毫莫耳)、鐵粉(0.248克，4.41毫莫耳，4.0當量)及氯化銨(0.071克，1.32毫莫耳，1.2當量)在四氫呋喃(6毫升)、甲醇(6毫升)及水(2毫升)中，於回流下加熱16小時，然後冷卻至室溫。使反應混合物經過矽藻土過濾，以甲醇沖洗，並在減壓下蒸發濾液，提供標題化合物(0.340克，95%)，為灰色粉末，將其用於後續反應中，無需進一步純化。
實例237D 4－[5－苄氧基－2－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚將實例237C之產物(0.0908克，0.281毫莫耳)與實例36E之產物(0.0607克，0.281毫莫耳)在冰醋酸(2毫升)中，於140℃油浴中加熱10分鐘，冷卻至室溫，及在減壓下蒸發。使殘留物於矽膠上藉管柱層析純化，以5%甲醇/氯甲烷溶離，提供標題化合物(0.0368克，27%)，為黃褐色固體。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：9.88(s,2H),8.82(d,J＝8.46 Hz,1H),8.52(s,1H),7.58(d,J＝8.46 Hz,1H),7.28－7.42(m,5H),7.19－7.28(m,3H),6.87(dd,J＝8.64,2.76 Hz,1H),6.75－6.84(m,2H),6.38(d,J＝2.57 Hz,1H),4.99(s,2H),3.14－3.27(m,1H),1.32(d,J＝6.99 Hz,6H)；MS(ESI＋ )m/z 495.2(M＋H)＋ ,(ESI－ )m/z 493.2(M－H)－ .
實例238
4－[2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－4－苯乙烯基－苯基硫基]－酚
實例238A 4－(4－溴基－2－硝基－苯基硫基)－酚將4－溴基－1－氟基－2－硝基苯(0.44克，2.0毫莫耳)、4－巰基酚(0.303克，2.4毫莫耳)及碳酸銫(1.56克，4.8毫莫耳，2.4當量)在二甲基甲醯胺(10毫升)中之混合物，於100℃油浴中加熱3小時，然後冷卻至室溫。將反應混合物傾倒於冰水(50毫升)上，藉由添加1N鹽酸水溶液調整至pH 3，並以醋酸乙酯(3 x 100毫升)萃取。使合併之有機層以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並蒸發，提供標題化合物，為濃稠黃色油(0.70克，>100%)，使用之而無需進一步純化。
實例238B 4－(2－胺基－4－溴苯基硫基)－酚將得自實例238A之產物(0.302克，0.926毫莫耳)、鐵粉(0.208克，3.7毫莫耳，4.0當量)及氯化銨(0.059克，1.11毫莫耳，1.2當量)在甲醇(6毫升)、四氫呋喃(6毫升)及水(2毫升)之混合物中之混合物，於回流下加熱5小時，然後冷卻至室溫。使反應混合物經過矽藻土過濾，並以甲醇(25毫升)沖洗過濾墊。在減壓下蒸發濾液，留下褐色玻璃態固體(0.27克，99%)，使用之而無需進一步純化。
實例238C 4－[4－溴基－2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚將之產物得自實例238B(0.158克，0.533毫莫耳)與得自實例10B之產物(0.100克，0.533毫莫耳)在冰醋酸(2毫升)中之混合物，於130℃油浴中加熱30分鐘。添加另一數量之得自實例10B之產物(0.060克，0.319毫莫耳)，並將反應混合物於130℃下再加熱30分鐘。然後使反應混合物冷卻至室溫，並在減壓下蒸發溶劑。將殘留物以2－丙醇研製，且藉真空過濾單離所形成之固體，及乾燥，提供標題化合物(0.083克，36%產率)，為米黃色固體。
實例238D 4－[2－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－4－苯乙烯基－苯基硫基]－酚將得自實例238C之產物(0.0791克，0.180毫莫耳)、苯乙烯(0.176克，1.69毫莫耳，9.4當量)、醋酸鈀(II)(6.2毫克，0.0276毫莫耳，0.15當量)、三－鄰－甲苯基膦(13.3毫克，0.0437毫莫耳，0.24當量)及二－異丙基乙胺(0.697克，0.539毫莫耳，3.0當量)在二甲基甲醯胺(2毫升)中之混合物，於130℃油浴中加熱98小時。然後使混合物冷卻至室溫，並在氮氣流下蒸發溶劑。使殘留物於醋酸乙酯與水之間作分液處理，並以醋酸乙酯進一步萃取水層。使合併之有機層以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(6.1毫克，10%產率)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：11.27(s,1H),9.89(s,1H),8.93(d,J＝8.09 Hz,1H),8.79(s,1H),7.78(d,J＝8.82 Hz,1H),7.66(s,1H),7.58(d,J＝7.35 Hz,2H),7.52(dd,J＝8.09,1.47 Hz,1H),7.37(t,J＝7.35 Hz,2H),7.19－7.31(m,5H),7.00(d,J＝8.09 Hz,1H),6.73－6.81(m,2H),2.75(s,3H).
實例239
(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－(2－苯基硫基－5－苯乙烯基－苯基)－胺
實例239A(5－溴基－2－苯基硫基－苯基)－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－胺5－溴基－2－(苯硫基)苯胺係根據類似實例6a、6b及6c中所述之程序，以苯硫醇取代4－巰基酚，並以4－溴基－2－硝基酚取代4－甲基－2－硝基酚製成。
將得自實例10B之產物(0.188克，1.0毫莫耳)與5－溴基－2－(苯硫基)苯胺(0.280克，1.0毫莫耳)在冰醋酸(2毫升)中之混合物，於130℃油浴中加熱30分鐘。然後使反應混合物冷卻至室溫，並在減壓下蒸發溶劑。將殘留物以甲醇研製，並藉真空過濾單離所形成之固體，且乾燥，提供標題化合物(0.276克，65%產率)，為米黃色固體。
實例239B(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－(2－苯基硫基－5－苯乙烯基－苯基)－胺將得自實例239A之產物(0.127克，0.30毫莫耳)、苯乙烯(0.133克，1.27毫莫耳，4.3當量)、醋酸鈀(II)(5.3毫克，0.0236毫莫耳，0.08當量)、三－鄰－甲苯基膦(17.7毫克，0.058毫莫耳，0.19當量)及三乙胺(0.0913克，0.90毫莫耳，3.0當量)在二甲基甲醯胺(3毫升)中之混合物，於130℃油浴中加熱98小時。然後使混合物冷卻至室溫，並在氮氣流下蒸發溶劑。使殘留物於醋酸乙酯與水之間作分液處理，並以醋酸乙酯進一步萃取水層。使合併之有機層以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並蒸發。使殘留物藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(4.0毫克，2.4%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：11.21(s,1H),8.85(d,J＝8.46 Hz,1H),8.74(s,1H),7.68－7.78(m,2H),7.55－7.65(m,J＝7.35 Hz,3H),7.19－7.46(m,11H),2.72(s,3H)；MS(ESI＋ )m/z 447.2(M＋H)＋ ,(ESI－ )m/z 445.2(M－H)－ .
實例240
(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－(3－苯乙烯基－苯基)－胺
實例240A(3－溴苯基)－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－胺將得自實例10B之產物(0.206克，1.09毫莫耳)與3－溴基苯胺(0.188克，1.09毫莫耳)在冰醋酸(1毫升)中之混合物，於130℃油浴中加熱15分鐘。然後使反應混合物冷卻至室溫，並在減壓下蒸發溶劑。將殘留物以甲醇研製，並藉真空過濾單離所形成之固體，及乾燥，提供標題化合物(0.126克，37%)，為米黃色固體。
實例240B(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－(3－苯乙烯基－苯基)－胺將得自實例240A之產物(0.063克，0.20毫莫耳)、苯乙烯(0.0412克，0.40毫莫耳，2.0當量)、醋酸鈀(II)(0.9毫克，0.004毫莫耳，0.02當量)、三－鄰－甲苯基膦(2.4毫克，0.008毫莫耳，0.04當量)及三乙胺(0.0607克，0.60毫莫耳，3.0當量)在二甲基甲醯胺(2毫升)中之混合物，於120℃油浴中加熱4小時。然後使混合物冷卻至室溫，並在氮氣流下蒸發溶劑。使殘留物於醋酸乙酯與水之間作分液處理，並以醋酸乙酯進一步萃取水層。使合併之有機層以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並蒸發。使殘留物自甲醇再結晶，及乾燥，提供標題化合物，為黃色結晶(11.8毫克，17%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：10.01(s,1H),8.89(d,J＝8.46 Hz,1H),8.72(s,1H),8.03(s,1H),7.72－7.85(m,J＝6.07,2.76 Hz,1H),7.64(d,J＝6.99 Hz,2H),7.57(d,J＝8.82 Hz,1H),7.35－7.49(m,4H),7.24－7.35(m,3H),2.63－2.74(m,3H)；MS(ESI＋ )m/z 339.1(M＋H)＋ ,(ESI－ )m/z 337.1(M－H)－ .
實例241
(2－甲基－5－苯乙基－苯基)－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－胺
實例241A 1－甲基－2－硝基－4－苯乙烯基－苯將4－溴基－2－硝基甲苯(0.432克，2.0毫莫耳)、苯乙烯(0.250克，2.40毫莫耳，1.2當量)、醋酸鈀(II)(4.5毫克，0.020毫莫耳，0.01當量)、三－鄰－甲苯基膦(12.2毫克，0.04毫莫耳，0.02當量)及三乙胺(0.405克，4.0毫莫耳，2.0當量)在二甲基甲醯胺(2毫升)中之混合物，於120℃油浴中加熱4小時。然後使混合物冷卻至室溫，並在氮氣流下蒸發溶劑。使殘留物於醋酸乙酯與水之間作分液處理，並以醋酸乙酯進一步萃取水層。使合併之有機層以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並蒸發。使殘留物於矽膠上藉層析純化，以己烷/醋酸乙酯梯度液溶離，提供標題化合物，為黃色固體(166毫克，35%產率)。
實例241B 2－甲基－5－苯乙基－苯胺將得自實例241A之產物(0.166克，0.694毫莫耳)與10%鈀/炭(18.4毫克，0.025當量)在乙醇(10毫升)中之混合物，於一大氣壓之氫氣下攪拌16小時。然後使反應混合物經過矽藻土過濾，並在減壓下蒸發溶劑，提供標題化合物，為微紅色油(0.141克，96%產率)。
實例241C(2－甲基－5－苯乙基－苯基)－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－胺將得自實例10B之產物(0.041克，0.22毫莫耳)與得自實例241B之產物(0.046克，0.22毫莫耳)在冰醋酸(1毫升)中之混合物，於130℃油浴中加熱15分鐘。然後使反應混合物冷卻至室溫，並在減壓下蒸發溶劑。將殘留物以甲醇研製，並藉真空過濾單離所形成之固體，及乾燥，提供標題化合物(0.0121克，16%產率)，為微橘色固體。1 H NMR(300 MHz,CHCl3 －d)δ ppm：8.84(s,1H),8.23(d,J＝8.46 Hz,1H),7.44(s,1H),7.15－7.37(m,8H),7.07(dd,J＝7.72,1.47 Hz,1H),2.93(s,4H),2.78(s,3H),2.28(s,3H)；MS(ESI＋ )m/z 355.3(M＋H)＋ ,(ESI－ )m/z 353.2(M－H)－ .
實例242
(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－(2－甲基－5－苯乙基－苯基)－胺
將得自實例241B之產物(46.2毫克，0.219毫莫耳)與得自實例36E之產物(47.3毫克，0.219毫莫耳)在冰醋酸(1毫升)中之混合物，於130℃油浴中加熱15分鐘。然後使反應混合物冷卻至室溫，並在減壓下蒸發溶劑。使殘留物藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(0.0131克，10%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：11.09(s,1H),8.94(d,J＝8.46 Hz,1H),8.74(s,1H),7.82(d,J＝8.46 Hz,1H),7.12－7.35(m,8H),3.21－3.33(m,1H),2.89(s,4H),2.15(s,3H),1.35(d,J＝6.62 Hz,6H)；MS(ESI＋ )m/z 383.2(M＋H)＋ ,(ESI－ )m/z 381.3(M－H)－ .
實例243
(5－甲基－2－苯基硫基－苯基)－(7－丙基－喋啶－4－基)－胺實例243A
N'－(3－氰基－6－丙基吡－2－基)－N,N－二甲基甲脒將3－胺基－5－丙基吡－2－甲腈(0.140克，0.863毫莫耳)(根據Taylor與LaMattina,JOC 1977,47,1523之方法製成)與二甲基甲醯胺二甲基縮醛(0.123克，1.04毫莫耳，1.2當量)在甲苯(10毫升)中之混合物，於回流下加熱2小時。使混合物冷卻至室溫，並在減壓下蒸發溶劑，提供標題化合物(0.188毫克，100%)，為濃稠油。
實例243B(5－甲基－2－苯基硫基－苯基)－(7－丙基－喋啶－4－基)－胺將得自實例243A之產物(38.2毫克，0.176毫莫耳)與實例5I之產物(41.6毫克，0.193毫莫耳，1.1當量)在醋酸(1毫升)中之混合物，於回流下加熱1.5小時。使反應混合物冷卻至室溫，並在減壓下蒸發溶劑。將所形成之殘留物以甲醇研製，提供標題化合物(19毫克，28%產率)，為米黃色固體。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：0.97(t,J＝7.35 Hz,3H),1.76－1.90(m,2H),2.42(s,3H),2.94－3.05(m,2H),7.08－7.28(m,6H),7.55(d,J＝8.09 Hz,1H),8.45(s,1H),8.81(s,1H),8.89(s,1H),10.32(s,1H).MS(ESI＋ )m/z 388.1(M＋H)＋ (ESI－ )m/z 386.1(M－H)－ .
實例244
4－[4－苄氧基－2－(7－異丙基－喋啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
實例244A 3－胺基－5－異丙基－4－氧基－吡－2－甲腈將2－羥亞胺基－3－甲基丁醛(1.93克，16.8毫莫耳)(經由Nakamura,Agric.Biol.Chem.1961,25,665－670之程序製成)與2－胺基丙二腈甲苯磺酸鹽(4.25克，16.8毫莫耳)在異－丙醇(40毫升)中之混合物，於室溫下攪拌18小時。藉真空過濾單離所形成之固體，並以異－丙醇沖洗，且風乾，提供標題化合物(0.525克，18%產率)，為白色固體。
實例244B 3－胺基－5－異丙基－吡－2－甲腈將得自實例244A之產物(0.525克，2.95毫莫耳)在四氫呋喃(30毫升)中之溶液，於冰水浴溫下攪拌。於此溶液中，逐滴迅速地添加三氯化磷(4.0克，2.6毫升，29.5毫莫耳，10當量)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，然後蒸發溶劑與過量試劑。使所形成之殘留物於醋酸乙酯與半飽和碳酸氫鈉水溶液之間作分液處理。以醋酸乙酯(3 x 100毫升)萃取水相，並使合併之有機層以無水硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發，提供標題化合物(0.370克，77%產率)，為淡褐色固體。
實例244C N'－(3－氰基－6－異丙基－吡－2－基)－N,N－二甲基－甲脒將得自實例244B之產物(0.37克，2.28毫莫耳)與二甲基甲醯胺二甲基縮醛(0.30克，2.5毫莫耳，1.1當量)在甲苯(25毫升)中之混合物，於回流下加熱1.75小時。然後使反應混合物冷卻至室溫，並在減壓下蒸發溶劑，提供標題化合物(0.50克，100%)，為濃稠紅/褐色油，將其使用於後續反應中，無需進一步純化。
實例244D 4－[4－苄氧基－2－(7－異丙基－喋啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚將得自實例244C之產物(56.2毫克，0.259毫莫耳)與得自實例27A之產物在醋酸(1毫升)中之混合物，於回流下加熱2小時。使反應混合物冷卻至室溫，並在減壓下蒸發。將所形成之殘留物以甲醇研製，提供標題化合物(55.5毫克，53%產率)，為米黃色固體。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：10.37(s,1H),9.65(s,1H),9.03(s,1H),8.80(s,1H),8.31(s,1H),7.38(d,J＝8.09 Hz,1H),7.21(d,J＝8.82 Hz,2H),7.03(dd,J＝8.09,1.47 Hz,1H),6.68(d,J＝8.82 Hz,2H),3.35－3.46(m,1H),2.37(s,3H),1.38(d,J＝6.62 Hz,6H).MS(ESI＋ )m/z 404.2(M＋H)＋ (ESI－ )m/z 402.3(M－H)－ .
實例245
[2－(4－胺基－苯氧基)－5－(6－溴基－1H－苯并咪唑－2－基)－苯基]－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－胺
實例245A[4－(4－甲醯基－2－硝基－苯氧基)－苯基]－胺甲基酸第三－丁酯使4－氯基－3－硝基苯甲醛與(4－羥基－苯基)－胺甲基酸第三－丁酯之混合物在DMSO中一起反應，伴隨著添加KOH，提供標題產物。
實例245B{4－[2－胺基－4－(6－溴基－1H－苯并咪唑－2－基)－苯氧基]－苯基}－胺甲基酸第三－丁酯使得自實例245A之產物根據得自實例147B與147C之程序反應，提供標題產物。
實例245C[2－(4－胺基－苯氧基)－5－(6－溴基－1H－苯并咪唑－2－基)－苯基]－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－胺使得自實例245B之產物與得自實例36E之產物在HOAc中反應，並置於經預熱120℃之油浴中。於N2 氣流下移除溶劑。使產物藉由溶解於TFA在DCM中之1：1混合物內而去除保護，並在室溫下攪拌。使粗製物質藉HPLC以TFA純化，提供標題產物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.35(d,J＝6.99 Hz,6H)3.21－3.39(m,1H)6.87－7.04(m,4H)7.09(d,J＝8.46 Hz,1H)7.36(dd,J＝8.82,1.84 Hz,1H)7.56(d,J＝8.46 Hz,1H)7.78(d,J＝1.47 Hz,1H)7.89(d,J＝8.46 Hz,1H)8.14(dd,J＝8.82,1.84 Hz,1H)8.37(d,J＝1.84 Hz,1H)8.90(s,1H)9.00(d,J＝8.09 Hz,1H)；MS(ESI＋)m/z 568.2(M＋H)＋.
實例246
4－[4－苄氧基－2－(7－第三－丁基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基硫基]－酚
於130℃下，將得自實例27A之產物在醋酸中與得自實例127A之產物一起加熱15分鐘，然後使混合物冷卻至室溫，移除溶劑，並使殘留物於矽膠上藉管柱層析純化，提供標題產物。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.38(s,9H)5.11(s,2H)6.60－6.74(m,2H)6.94(d,J＝7.35 Hz,1H)7.06－7.19(m,3H)7.27－7.50(m,6H)7.78(d,J＝8.09 Hz,1H)8.56(s,1H)8.75(s,1H)9.64(s,1H)9.95(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 509(M＋H)＋.
實例247
2－(4－胺基－苯基硫基)－5－(2－氯－噻唑－5－基甲氧基)－苯基]－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－胺
實例247A{4－[2－胺基－4－(2－氯－噻唑－5－基甲氧基)－苯基硫基]－苯基}－胺甲基酸第三－丁酯於回流及氮大氣下，使2－氯基－5－(4－氯基－3－硝基－苯氧基甲基)－噻唑(得自實例25A)與4－胺基硫酚在無水乙醇中反應。使反應物冷卻至室溫，並藉迴轉式蒸發移除乙醇。使殘留物溶於水中，並以醋酸乙酯萃取。以鹽水洗滌合併之有機萃液，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。固體以4%醋酸乙酯/二氯甲烷研製，獲得4－(4－((2－氯基噻唑－5－基)甲氧基)－2－硝基苯基硫基)苯胺。將4－(4－((2－氯基噻唑－5－基)甲氧基)－2－硝基苯基硫基)苯胺與二碳酸二－第三－丁酯在1,4－二氧陸圜中之混合物，於回流及氮大氣下加熱，然後添加另外之Boc酐，並使反應物回流。使反應物冷卻至室溫，並在真空中藉迴轉式蒸發移除溶劑。將所形成之固體以2.5%醋酸乙酯/二氯甲烷研製，獲得4－(4－((2－氯基噻唑－5－基)甲氧基)－2－硝基苯基硫基)苯基胺基甲酸第三－丁酯。將4－(4－((2－氯基噻唑－5－基)甲氧基)－2－硝基苯基硫基)苯基胺基甲酸酯、鐵粉及氯化銨在水與乙醇中之懸浮液加熱。使反應物冷卻至室溫。以醋酸乙酯稀釋混合物，並以水及鹽水洗滌。使有機相脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮，提供標題化合物。
實例247B[2－(4－胺基－苯基硫基)－5－(2－氯－噻唑－5－基甲氧基)－苯基]－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－胺於130℃下，將得自實例247A之產物在醋酸中與得自實例36E之產物一起加熱15分鐘，然後使混合物冷卻至室溫，在真空下移除溶劑，並添加二氯甲烷/三氟醋酸1/1之混合物，然後將殘留物於室溫下攪拌2小時，接著在真空下移除溶劑，並使殘留物藉HPLC以TFA純化，提供標題產物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.36(d,J＝6.99 Hz,6H)3.20－3.37(m,1H)3.75(s,2H)5.33(s,2H)6.53(d,J＝8.46 Hz,2H)6.99－7.12(m,5H)7.14(s,1H)7.80(s,1H)7.92(d,J＝8.82 Hz,1H)8.83(s,1H)9.01(s,1H)11.62(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 535(M＋H)＋.
實例248
{4－[2－(7－第三－丁基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－4－(2－氯－噻唑－5－
基甲氧基)－苯基硫基]－苯基}－胺甲基酸第三－丁酯於130℃下，將得自實例247A之產物在醋酸中與得自實例127A之產物一起加熱15分鐘，然後使混合物冷卻至室溫，移除溶劑，並使殘留物藉HPLC以TFA純化，提供標題產物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.43(d,J＝11.40 Hz,15H)2.73(s,1H)5.36(s,2H)7.00(d,1H)7.13(d,J＝8.46 Hz,2H)7.25(d,1H)7.33(d,J＝8.46 Hz,3H)7.81(s,2H)8.62(s,1H)8.78(s,1H)9.39(s,1H)10.49(bs,1H)；MS(ESI＋)m/z 649(M＋H)＋.
實例249
[2－(4－胺基－苯基硫基)－5－(2－氯－噻唑－5－基甲氧基)－苯基]－(7－第三－丁基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－胺
將得自實例248之產物添加至二氯甲烷/三氟醋酸1/1之混合物中，並將溶液於室溫下攪拌2小時，接著在真空下移除溶劑，且使所形成之殘留物藉HPLC以TFA純化，提供標題產物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.44(s,6H)2.51－2.59(m,1H)3.72(s,2H)5.33(s,2H)6.24(dd,J＝8.82,2.94 Hz,1H)6.42(d,J＝2.94 Hz,1H)6.53(d,J＝8.46 Hz,2H)6.98－7.12(m,3H)7.14(s,1H)7.74－7.85(m,1H)8.09(d,J＝8.46 Hz,1H)8.83(s,1H)9.03(s,1H)11.65(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 549(M＋H)＋.
實例250
[2－(4－胺基－苯基硫基)－5－(6－溴基－1H－苯并咪唑－2－基)－苯基]－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－胺
實例250A[4－(4－甲醯基－2－硝基－苯基硫基)－苯基]－胺甲基酸第三－丁酯根據實例216B之程序，以4－氯基－3－硝基苯甲醛取代得自實例216A之產物，使4－氯基－3－硝基苯甲醛與4－胺基硫酚之混合物一起反應，然後使其接受得自實例216C之條件，提供標題產物。
實例250B[2－(4－胺基－苯基硫基)－5－(6－溴基－1H－苯并咪唑－2－基)－苯基]－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－胺使得自實例250A之產物根據得自實例147B、147C及147C之程序反應，提供粗製殘留物，使其藉HPLC以TFA純化，提供標題產物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.38(d,J＝6.62 Hz,6H)3.26－3.40(m,1H)6.64(d,J＝8.46 Hz,2H)7.03(d,J＝8.46 Hz,1H)7.17(d,J＝8.46 Hz,2H)7.35(dd,J＝8.46,1.84 Hz,1H)7.54(d,J＝8.82 Hz,1H)7.77(d,J＝1.84 Hz,1H)7.94(d,J＝8.46 Hz,1H)8.03(dd,J＝8.46,1.84 Hz,1H)8.18(s,1H)8.89(s,1H)9.05(d,J＝8.82 Hz,1H)；MS(ESI＋)m/z 584(M＋H)＋.
實例251
[2－(4－胺基－苯基硫基)－5－(3－氟－苄氧基)－苯基]－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－胺
實例251A{4－[2－胺基－4－(3－氟－苄氧基)－苯基硫基]－苯基}－胺甲基酸第三－丁酯使得自實例57B之產物與4－胺基硫酚反應，根據得自實例214B之程序，接著為根據得自實例214C與214D程序之反應，提供標題產物。
實例251B[2－(4－胺基－苯基硫基)－5－(3－氟－苄氧基)－苯基]－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－胺於130℃下，將得自實例251A之產物在醋酸中與得自實例36E之產物一起加熱15分鐘，接著使混合物冷卻至室溫，在真空下移除溶劑，並添加二氯甲烷/三氟醋酸1/1之混合物，然後將殘留物於室溫下攪拌2小時，接著在真空下移除溶劑，且使殘留物於矽膠上藉管柱層析純化，提供標題產物。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.26－1.44(d,6H)3.23－3.37(m,1H)5.13(s,2H)6.44－6.61(m,2H)6.96－7.10(m,3H)7.10－7.22(m,2H)7.24－7.35(m,3H)7.35(d,J＝6.25 Hz,1H)7.43(dd,J＝7.91,5.70 Hz,2H)7.92(s,1H)8.18(d,J＝8.82 Hz,1H)8.83(s,1H)9.03(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 512(M＋H)＋.
實例252
[2－(4－胺基－苯基硫基)－5－(3－氟－苄氧基)－苯基]－(7－第三－丁基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－胺
於130℃下，將得自實例251A之產物在醋酸中與得自實例127A之產物一起加熱15分鐘，接著使混合物冷卻至室溫，在真空下移除溶劑，並添加二氯甲烷/三氟醋酸1/1之混合物，然後將殘留物於室溫下攪拌2小時，接著在真空下移除溶劑，且使殘留物藉HPLC以TFA純化，提供標題產物，為三氟醋酸鹽。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.38－1.50(m,9H)5.12(s,2H)6.44－6.61(m,3H)6.96－7.12(m,3H)7.19(s,3H)7.23－7.33(m,3H)7.38－7.50(m,2H)8.00(s,1H)8.76(s,1H)8.96(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 526(M＋H)＋.
實例253
[5－苄氧基－2－(4－二甲胺基－苯基硫基)－苯基]－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－胺
實例253A 5－苄氧基－2－(4－二甲胺基－苯基硫基)－苯胺將得自實例214B之產物(1.0克，0.284毫莫耳)，伴隨著甲酸(5毫升)、二氧陸圜(5毫升)及37%甲醛水溶液(5毫升)置於管件中。將管件密封，並加熱至110℃，歷經20分鐘。使混合物冷卻至室溫，移除溶劑，並使所形成之殘留物於矽膠上以管柱層析純化，接著為硝基之還原作用，根據實例214D之程序，提供標題產物(411毫克，43%)。
實例253B[5－苄氧基－2－(4－二甲胺基－苯基硫基)－苯基]－(7－異丙基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－胺將得自實例253A之產物與得自實例36E之產物在冰醋酸中之混合物，於經預熱130℃之油浴中加熱20分鐘。然後使反應混合物冷卻至室溫，並在真空下蒸發溶劑，提供標題化合物，為醋酸鹽。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：1.36(d,J＝7.0 Hz,6H),2.81(s,6H),3.30(m,1H),5.10(s,2H),6.45(d,J＝9.2 Hz,2H),7.07(d,J＝8.8 Hz,2H),7.12(m,2H),7.25(d,J＝8.8 Hz,1H),7.40(m,5H),7.94(m,1H),8.78(s,1H),8.99(m,1H),11.70(bs,1H)；MS(ESI)m/z 522(M＋H)＋.
實例254
4－溴－N－[3－(吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基]－苯甲醯胺
實例254A 4－溴－N－(3－硝基－苯基)－苯甲醯胺標題化合物係根據實例255A之程序，以3－硝基－苯胺取代4－氟基－3－硝基－苯胺，並以氯化4－溴－苯甲醯取代氯化3－三氟甲基－苯甲醯製成，以提供標題產物(3.373克，90%)。
實例254B 4－溴－N－(3－胺基－苯基)－苯甲醯胺標題化合物係根據實例255B之程序，以得自實例254A之產物取代得自實例255A之產物製成，以提供標題產物(1.8克，80%)。
實例254C 4－溴－N－[3－(吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基]－苯甲醯胺將得自實例57A之產物(40.0毫克，0.212毫莫耳)與實例254B之產物(61.0毫克，0.212毫莫耳)在醋酸(1毫升)中之溶液，於預熱至130℃之油浴中攪拌20分鐘。然後使混合物冷卻至室溫，在真空下移除醋酸，並使所形成之殘留物藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(25.0毫克，30%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：7.45(t,J＝8.09 Hz,1H),7.52－7.61(m,2H),7.74－7.86(m,3H),7.94(d,J＝8.82 Hz,2H),8.33(t,J＝1.84 Hz,1H),8.88(s,1H),9.09－9.17(m,2H),10.48(s,1H),10.94(s,1H)；MS(ESI＋)m/z 420(M＋H)＋,(ESI－)m/z 417(M－H)－.
實例255
N－[4－(4－羥基－苯基硫基)－3－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基]－3－三氟甲基－苯甲醯胺
實例255A N－(4－氟基－3－硝基－苯基)－3－三氟甲基－苯甲醯胺將4－氟基－3－硝基－苯胺(2.00克，12.8毫莫耳)、氯化3－三氟甲基－苯甲醯(1.895毫升，12.8毫莫耳)、Hunig氏鹼(4.463毫升，25.6毫莫耳)在四氫呋喃(50毫升)中之溶液，於室溫下攪拌1小時。然後將水(450毫升)添加至溶液中，並藉過濾收集所形成之固體，且在真空烘箱中乾燥，提供標題化合物(3.311克，97%)。
實例255B N－[4－(4－羥基－苯基硫基)－3－硝基－苯基]－3－三氟甲基－苯甲醯胺將實例255A之產物(2.00克，5.80毫莫耳)、4－羥基硫酚(0.732克，5.80毫莫耳)及碳酸鉀(1.604克，11.6毫莫耳)在N,N－二甲基甲醯胺(40毫升)中之溶液加熱至80℃，歷經2小時。於冷卻至室溫後，將混合物倒入冰水(100毫升)中。然後以醋酸乙酯(3 x 150毫升)萃取溶液，使合併之萃液以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮，提供標題化合物(2.52克，100%)。
實例255C N－[3－胺基－4－(4－羥基－苯基硫基)－苯基]－3－三氟甲基－苯甲醯胺將實例255B之產物(0.660克，1.52毫莫耳)、鐵粉(0.339克，6.07毫莫耳)及氯化銨(0.099克，1.82毫莫耳)在四氫呋喃(18毫升)與水(6毫升)溶液中之溶液加熱至回流，歷經3小時。以甲醇(50毫升)稀釋所形成之混合物，並經過矽藻土墊過濾。以水(50毫升)稀釋濾液，並以二氯甲烷(2 x 100毫升)萃取。使合併之萃液以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮，提供標題化合物(0.60克，97%)。
實例255D N－[4－(4－羥基－苯基硫基)－3－(7－甲基－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基胺基)－苯基]－3－三氟甲基－苯甲醯胺將得自實例10B之產物(40.0毫克，0.212毫莫耳)與得自實例255C之產物(86.0毫克，0.212毫莫耳)在醋酸(1毫升)中之溶液，於預熱至130℃之油浴中攪拌20分鐘。然後使混合物冷卻至室溫，在真空下移除醋酸，並使所形成之殘留物藉HPLC以TFA純化，提供標題化合物，為三氟醋酸鹽(11毫克，10%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－D6)δ ppm：2.74(s,3H),6.70(d,J＝8.82 Hz,2H),7.18(d,J＝8.46 Hz,3H),7.64(dd,J＝8.46,2.21 Hz,1H),7.79(t,J＝7.72 Hz,2H),7.93－8.07(m,J＝6.62 Hz,2H),8.21－8.30(m,2H),8.78(s,1H),8.92(d,J＝7.72 Hz,1H),9.79(s,1H),10.67(s,1H),11.17－11.50(m,1H)MS(ESI＋)m/z 548.2(M＋H)＋,(ESI－)m/z 546.2(M－H)－.
生物學評估
本發明之代表性化合物係根據下文所述之檢測分析。
下列頭字語係於本文中使用：IC50 50%抑制濃度TC50 50%毒性濃度DMEM Dulbecco氏變性必須培養基TM RNA 核糖核酸RT－PCR 反轉錄酶聚合酶連鎖反應SEAP 分泌之鹼性磷酸酶
C型肝炎病毒基因組係使大的多蛋白編碼，其在處理後，會產生必須之功能性成份，以合成後代RNA。會產生高且持續含量之亞基因組HCV RNA(複製子)之可選擇細胞系，已被衍生自人類肝細胞瘤細胞(Huh7)，如Ikeda等人,J.VIROLOGY ,76(6)：2997－3006(2002)與Blight等人,SCIENCE ,290：1972－1974(2000)中所述。在此等細胞系中RNA複製之機制，係被視為與全長HCV RNA在受感染肝細胞中之複製相同。本發明化合物在下文所述之複製子檢測系統中，係為HCV RNA複製之抑制劑。
HCV抑制劑在HCV複製子中之評估 評估本發明之代表性化合物，關於其對於HCV基因型1a與1b複製子之抑制作用。其亦藉由MTT檢測評估，關於對宿主細胞之細胞毒性。此等細胞系係根據由Yi等人,VIROLOGY ,304(2)：197－210(2002)所述之方法被保持著。
A. RNA檢測與SEAP檢測 此等檢測之目的係為評估化合物在活體外抑制HCV基因型1a與1b複製子之複製上之功效。
將基因型1a及/或1b複製子細胞在每井3－5 x 103 個細胞下，覆蓋於96－井板中，在含有5%牛胎兒血清之DMEM培養基內。隔天，移除培養基，並以含有化合物之八次連續稀釋液之新培養基置換。將未經處理之對照培養物以相同方式處理，惟未將抑制劑添加至培養基中。將板在CO2 培養器中，於37℃下培養。於第4天，在移除培養基後，將100微升溶胞緩衝劑(RTL)(Qiagen)添加至各井中。RNA係根據製造者之建議(Qiagen RNAeasy)純化，並以200微升水溶離。HCV RNA含量係自一部份(5微升，來自200微升)經純化之RNA，藉由即時RT－PCR方法定量。引物與探測物係衍生自5'－未轉譯區域(5'UTR)中之特定順序。RT－PCR反應係在48℃下進行30分鐘，接著為經設定至95℃，15秒；54℃，30秒；及72℃，40秒之40次循環。或者，SEAP之活性係在與化合物之四天培養後，根據製造者之說明書，於各培養物上層清液中度量。計算HCV RNA或SEAP於化合物存在下之降低百分比，而50%抑制濃度(IC50 )係藉由非線性回歸分析，使用Prism程式(4.0版,GraphPad軟體,San Diego,CA)計算。
當使用上述方法測試時，本發明之代表性化合物會抑制HCV複製子複製，具有IC50 值在約0.3 nM至約100 μM之範圍內。
B.細胞毒性檢測 此項檢測之目的係為測定化合物在活體外對於病毒宿主細胞之毒性。
化合物之細胞毒性係使用粒線體酵素為基礎之細胞增生/存活力檢測，在複製子細胞中度量。簡言之，係將HCV複製子細胞在每井3－5 x 103 個細胞下，覆蓋於96－井板中，在含有5% FCS之DMEM培養基內。於第1天，移除培養基，並以含有化合物之八次連續稀釋液之新培養基置換。將未經處理之對照培養物以相同方式處理，惟未將抑制劑添加至培養基中。將板在CO2 培養器中，於37℃下培養。於第4天，將四銼鹽MTT之儲備溶液(4毫克/毫升，在PBS中，Sigma目錄#M 2128)添加至各井中，在每井25微升下。將板進一步培養4小時，以20% SDS加上0.02 N HCl在每井50微升下處理，以溶解細胞。於過夜培養後，藉由在570/650毫微米波長下讀取板，度量光密度。計算所形成福嗎簡(formazan)藍色相對於對照組之降低百分比，而50%毒性濃度(TC50 )係藉由非線性回歸分析，使用Prism程式(4.0版,GraphPad軟體,San Diego,CA)計算。
當使用上述方法測試時，本發明代表性化合物之TC50 值係大於此等化合物之相應IC50 值。
醫藥組合物與用途
本發明之特徵為包含本發明化合物之醫藥組合物。作為非限制性實例，本發明之醫藥組合物係包括一或多種本發明之化合物，其中各化合物係獨立選自式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII。各化合物較佳係獨立選自實例1－255。
本發明之特徵亦為包含本發明化合物之藥學上可接受鹽、溶劑合物或前體藥物之醫藥組合物。藥學上可接受之鹽可為兩性離子，或衍生自藥學上可接受之無機或有機酸或鹼。本發明化合物之藥學上可接受鹽較佳係保留該化合物之自由態酸或鹼之生物有效性，而無不當毒性、刺激性或過敏性回應，具有合理利益/風險比，且係對其所意欲之用途有效，及不會在生物學上或在其他方面是不期望的。藥學上可接受鹽之非限制性實例包括但不限於下列：醋酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、酸性硫酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽、環戊烷丙酸鹽、十二基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2－羥基－乙烷磺酸鹽(羥乙磺酸鹽)、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、菸鹼酸鹽、2－萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3－苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、三甲基醋酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對－甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。鹼性含氮基團亦可以作用劑四級化，譬如低碳烷基鹵化物(例如甲基、乙基、丙基或丁基氯化物、溴化物或碘化物)、二烷基硫酸鹽(例如二甲基、二乙基、二丁基或二戊基硫酸鹽)、長鏈鹵化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基或硬脂基氯化物、溴化物或碘化物)、芳烷基鹵化物(例如苄基或苯乙基溴化物)。可用於本發明之其他鹽包括與鹼金屬或鹼土金屬譬如鈉、鉀、鈣或鎂，或與有機鹼之鹽。可用以形成藥學上可接受酸加成鹽類之酸類之實例，包括但不限於鹽酸、硫酸、磷酸、草酸、順丁烯二酸、琥珀酸、檸檬酸或其他適當無機或有機酸類。
本發明之進一步特徵為包含本發明化合物(或其鹽、溶劑合物或前體藥物)與另一種治療劑之醫藥組合物。在一項非限制性實例中，本發明之醫藥組合物係包含1、2、3或更多種本發明化合物(或其鹽、溶劑合物或前體藥物)，與1、2、3或更多種其他治療劑。藉由說明而非限制，此等其他治療劑可選自抗病毒劑(例如抗－HIV劑或其他抗－HCV劑)、免疫調制劑、抗癌或化學治療劑或消炎劑。此等其他治療劑之特殊實例包括但不限於三唑核苷；干擾素(例如IFN α2a或2b)；蛋白酶抑制劑；免疫抑制劑；抗體(例如治療用之單株或嵌合抗體)；反有意義劑或siRNA；HIV抑制劑；B型肝炎(HBV)抑制劑；用於治療肝硬化與肝臟發炎之藥劑；ω IFN(生物醫學公司,Emeryville,CA)；BILN－2061絲胺酸蛋白酶抑制劑(Boehringer Ingelheim Pharma KG,Ingelheim,Germany)；Summetrel抗病毒(Endo Pharmaceuticals Holdings公司,Chadds Ford,PA)；Roferon A IFN－α2a(F.Hoffmann－La Roche公司,Basel,Switzerland)；Pegasys經PEG化之IFN－α2a(F.Hoffmann－La Roche公司,Basel,Switzerland)；Pegasys與三唑核苷經PEG化之IFN－α2a/三唑核苷(F.Hoffmann－La Roche公司,Basel,Switzerland)；CellCept HCV IgG免疫抑制劑(F.Hoffmann－La Roche公司,Basel,Switzerland)；Wellferon類淋巴胚細胞IFN－αn1(GlaxoSmithKline plc,Uxbridge,UK)；阿布非隆(Albuferon)－α白蛋白IFN－α2b(人類基因組科學公司,Rockville,MD)；列弗維林(Levovirin)三唑核苷(ICN醫藥,Costa Mesa,CA)；IDN－6556卡斯蛋白酶抑制劑(Idun醫藥公司,San Diego,CA)；IP－501抗纖維變性劑(Indevus醫藥公司,Lexington,MA)；Actimmune INF－γ(InterMune公司,Brisbane,CA)；干擾原(Infergen)A IFN alfacon－1(InterMune醫藥公司,Brisbane,CA)；ISIS 14803反有意義劑(ISIS醫藥公司,Carlsbad,CA/Elan醫藥公司,New York,NY)；JTK－003 RdRp抑制劑(日本煙草公司,Tokyo,Japan)；Pegasys與西普連(Ceplene)經PEG化之IFN－α2a/免疫調制劑(Maxim醫藥公司,San Diego,CA)；西普連(Ceplene)免疫調制劑(Maxim醫藥公司,San Diego,CA)；Civacir HCV IgG免疫抑制劑(Nabi生物醫藥公司,Boca Raton,FL)；Intron A與札遲辛(Zadaxin)IFN－α2b/α1－胸腺素(RegeneRx Biopharmiceuticals公司,Bethesda,MD/SciClone醫藥公司,San Mateo,CA)；列弗維林(Levovirin)IMPDH抑制劑(Ribapharm公司,Costa Mesa,CA)；維拉嘧啶(Viramidine)IMPDH抑制劑(Ribapharm公司,Costa Mesa,CA)；賀普塔酶(Heptazyme)核糖酵素(Ribozyme醫藥公司,Boulder,CO)；Intron A IFN－α2b(Schering－Plough公司,Kenilworth,NJ)；PEG－Intron經PEG化之IFN－α 2b(Schering－Plough公司,Kenilworth,NJ)；Rebetron IFN－α2b/三唑核苷(Schering－Plough公司,Kenilworth,NJ)；三唑核苷(Schering－Plough公司,Kenilworth,NJ)；PEG－Intron/三唑核苷經PEG化之IFN－α 2b/三唑核苷(Schering－Plough公司,Kenilworth,NJ)；Zadazim免疫調制劑(SciClone醫藥公司,San Mateo,CA)；Rebif IFN－β1a(Serono,Geneva,Switzerland)；IFN－β與EMZ701 IFN－β及EMZ701(轉移治療劑公司,Ontario,Canada)；T67 β－微管蛋白抑制劑(Tularik公司,South San Francisco,CA)；VX－497 IMPDH抑制劑(Vertex醫藥公司,Cambridge,MA)；VX－950/LY－570310絲胺酸蛋白酶抑制劑(Vertex醫藥公司,Cambridge,MA/Eli Lilly公司,Indianapolis,IN)；Omniferon天然IFN－α(Viragen公司,Plantation,FL)；XTL－002單株抗體(XTL生物醫藥)；(後文化合物VX－950,Vertex醫藥公司)；(後文化合物SCH503034,Schering－Plough公司)；及(後文化合物GS9137,Gilead科學公司,Foster City,CA)。任何其他所要之治療劑亦可被加入本發明之醫藥組合物中。
於一項具體實施例中，本發明之醫藥組合物包含一或多種本發明化合物(或其鹽、溶劑合物或前體藥物)，與一或多種其他抗病毒劑。
於另一項具體實施例中，本發明之醫藥組合物包含一或多種本發明化合物(或其鹽、溶劑合物或前體藥物)，與一或多種其他抗－HCV劑。在一項實例中，各本發明化合物係獨立選自式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII或實例1－255，而各其他抗－HCV劑係獨立選自HCV RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑(例如核苷或非核苷類型聚合酶抑制劑)、HCV蛋白酶抑制劑或HCV解螺旋酶抑制劑。
於進一步具體實施例中，本發明之醫藥組合物包含一或多種本發明化合物(或其鹽、溶劑合物或前體藥物)，與兩種或多種其他抗－HCV抑制劑。各本發明化合物較佳係獨立選自式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII或得自實例1－255。該其他抗－HCV抑制劑可選自相同抑制劑種類(例如其全部均選自HCV RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑或HCV蛋白酶抑制劑)，或選自不同抑制劑種類(例如一或多種係選自HCV RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑，而另一種或其他係選自HCV蛋白酶抑制劑)。
於又再另一項具體實施例中，本發明之醫藥組合物包含至少一種本發明化合物(或其鹽、溶劑合物或前體藥物)，與至少一種HCV RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑。各本發明化合物較佳係獨立選自式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII或實例1－255。
於另一項具體實施例中，本發明之醫藥組合物包含至少一種本發明化合物(或其鹽、溶劑合物或前體藥物)，與至少一種HCV蛋白酶抑制劑。本發明化合物較佳係選自式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII或實例1－255。
於又另一項具體實施例中，本發明之醫藥組合物包含至少一種本發明化合物(或其鹽、溶劑合物或前體藥物)，至少一種HCV RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑，及至少一種HCV蛋白酶抑制劑。本發明化合物較佳係選自式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII或實例1－255。
於又再另一項具體實施例中，本發明之醫藥組合物包含至少一種本發明化合物(或其鹽、溶劑合物或前體藥物)，與兩種或多種抗－HCV劑，其每一種係獨立選自HCV RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑或HCV蛋白酶抑制劑。本發明化合物較佳係選自式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII或實例1－255。
於又再另一項具體實施例中，本發明之醫藥組合物包含至少一種本發明化合物(或其鹽、溶劑合物或前體藥物)，與三種或更多種其他抗－HCV劑，其每一種係獨立選自HCV RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑或HCV蛋白酶抑制劑。本發明化合物較佳係選自式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII或實例1－255。
HCV RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑之非限制性實例包括在WO0190121(A2),US6348587B1,WO0160315,WO0132153,EP1162196A1及WO0204425中所述者。HCV蛋白酶抑制劑之非限制性實例包括BILN－2061,VX－950及SCH503034。
於另一項具體實施例中，本發明之醫藥組合物包含至少一種本發明化合物(或其鹽、溶劑合物或前體藥物)，與一或多種其他抗病毒劑，譬如抗－HBV或抗－HIV劑。抗－HBV劑之非限制性實例包括阿迪弗伐(adefovir)、拉米五定(lamivudine)及天諾弗伐(tenofovir)。抗－HIV藥物之非限制性實例包括利托那伯(ritonavir)、洛平那伯(lopinavir)、因地那伯(indinavir)、尼爾非那伯(nelfinavir)、沙昆那伯(saquinavir)、安普瑞那伯(amprenavir)、阿塔那伯(atazanavir)、提普蘭那伯(tipranavir)、TMC－114、弗山普那伯(fosamprenavir)、寄多夫定(zidovudine)、拉米五定(lamivudine)、二丹諾辛(didanosine)、史塔五定(stavudine)、天諾弗伐(tenofovir)、佳西塔賓(zalcitabine)、阿巴卡伐(abacavir)、依發伯恩姿(efavirenz)、聶伯拉平(nevirapine)、迪拉伯汀(delavirdine)、TMC－125、L－870812、S－1360、恩弗維太(enfuvirtide)、T－1249，及其他HIV蛋白酶、反轉錄酶、整合酶或融合抑制劑。其他所要之抗病毒劑亦可被加入本發明之醫藥組合物中，如熟諳此藝者所明瞭。
於一項具體實施例中，本發明之醫藥組合物包含至少一種本發明化合物，選自式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII或得自實例1－255，或其鹽、溶劑合物或前體藥物，與至少一種抗－HBV劑。於另一項具體實施例中，本發明之醫藥組合物包含至少一種本發明化合物，選自式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII或得自實例1－255，或其鹽、溶劑合物或前體藥物，與至少一種抗－HIV劑。於又另一項具體實施例中，本發明之醫藥組合物包含至少一種本發明化合物，選自式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII或得自實例1－255，或其鹽、溶劑合物或前體藥物，與至少一種抗－A型肝炎、抗－D型肝炎、抗－E型肝炎或抗－G型肝炎劑。
於又再另一項具體實施例中，本發明之醫藥組合物包含至少一種本發明化合物，選自式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII或得自實例1－255，或其鹽、溶劑合物或前體藥物，與至少一種適合治療肝臟發炎之藥劑。
本發明之醫藥組合物典型上包含藥學上可接受之載劑或賦形劑。適當藥學上可接受之載劑/賦形劑之非限制性實例包括糖類(例如乳糖、葡萄糖或蔗糖)、澱粉(例如玉米澱粉或馬鈴薯澱粉)、纖維素或其衍生物(例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素或纖維素醋酸酯)、油類(例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油或大豆油)、二醇類(例如丙二醇)、緩衝劑(例如氫氧化鎂或氫氧化鋁)、瓊脂、海藻酸、粉末狀西黃蓍樹膠、麥芽、明膠、滑石、可可豆脂、不含熱原水、等滲鹽水、林格氏溶液、乙醇或磷酸鹽緩衝溶液。潤滑劑、著色劑、離型劑、塗覆劑，增甜、矯味或芳香劑，防腐劑或抗氧化劑，亦可被加入本發明之醫藥組合物中，如一般熟諳此項技藝者所明瞭。
本發明之醫藥組合物可經由多種途徑投予有需要之病患，譬如口服、非經腸方式、舌下方式、直腸方式、局部方式或藉由吸入噴霧。局部投藥可涉及利用經皮投藥，譬如經皮貼藥或離子電滲裝置。非經腸投藥包括但不限於皮下、靜脈內、肌內或胸骨內注射及灌注技術。
本發明之醫藥組合物可以其投藥途徑為基礎，使用此項技藝中所習知之方法調配。例如，無菌可注射製劑可使用適當分散或潤濕劑與懸浮劑，製成無菌可注射水性或油性懸浮液。供直腸投藥用之栓劑可經由將藥物與適當無刺激性賦形劑譬如可可豆脂或聚乙二醇混合而製成，該賦形劑在一般溫度下為固體，但在直腸溫度下為液體，因此將在直腸中熔解並釋出藥物。供口服投藥之固體劑型可為膠囊、片劑、丸劑、粉末或顆粒。在此種固體劑型中，可將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑譬如蔗糖、乳糖或澱粉互混。除了惰性稀釋劑以外，固體劑型亦可包含其他物質，譬如潤滑劑。在膠囊、片劑及丸劑之情況中，該劑型亦可包含緩衝劑。片劑與丸劑可另外被製成具有腸溶性塗層。供口服投藥之液體劑型，可包括藥學上可接受之乳化液、溶液、懸浮液、糖漿或酏劑，含有此項技藝中常用之惰性稀釋劑。液體劑型亦可包含潤濕、乳化、懸浮、增甜、矯味或芳香劑。本發明之醫藥組合物亦可以微脂粒形式投藥，如在美國專利6,703,403中所述者。可應用於本發明之藥物配方係一般性地討論於例如Hoover,John E.,Remington氏醫藥科學 (Mack出版公司(Easton,PA)：1975)與LachmanL.編著,醫藥劑型 (Marcel Decker,New York,N.Y.,1980)中。
本發明之進一步特徵為使用本發明化合物(或其鹽、溶劑合物或前體藥物)以抑制HCV複製之方法。於一項具體實施例中，此等方法包括使HCV病毒與有效量之本發明化合物(或其鹽、溶劑合物或前體藥物)接觸，藉以抑制HCV病毒之複製。於另一項具體實施例中，此等方法包括使已被HCV病毒感染之細胞與有效量之本發明化合物(或其鹽、溶劑合物或前體藥物)接觸，藉以抑制HCV病毒在細胞中之複製。於又再另一項具體實施例中，此等方法包括使HCV病毒或受感染細胞與有效量之兩種或多種本發明之化合物(或其鹽、溶劑合物或前體藥物)接觸，藉以抑制HCV病毒之複製。於本文中使用之"抑制"係意謂顯著地降低或廢除正被抑制之活性(例如病毒複製)。在許多情況中，本發明之代表性化合物可降低HCV病毒之複製(例如，在如上文所述之HCV複製子檢測中)達至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或更多。
本發明化合物可抑制所有HCV亞型。易於接受本發明之HCV亞型之實例包括但不限於HCV基因型1、2、3、4、5及6，包括HCV基因型1a、1b、2a、2b、2c或3a。於一項具體實施例中，係使用一或多種本發明化合物(或其鹽、溶劑合物或前體藥物)以抑制HCV基因型1a之複製。於另一項具體實施例中，係使用一或多種本發明化合物(或其鹽、溶劑合物或前體藥物)以抑制HCV基因型1b之複製。於又再另一項具體實施例中，係使用一或多種本發明化合物(或其鹽、溶劑合物或前體藥物)以抑制HCV基因型1a與1b兩者之複製。
本發明之特徵亦為使用本發明化合物(或其鹽、溶劑合物或前體藥物)以治療HCV感染之方法。此等方法典型上包括對HCV病患投予治療有效量之本發明化合物(或其鹽、溶劑合物或前體藥物)，藉以降低病患之血液或肝臟中之HCV病毒含量。於本文中使用之"治療"一詞係指逆轉、減輕、抑制或預防此種術語所適用之病症或症狀或此種病症或症狀之一或多種病徵之進展。"治療法"一詞係指治療行為。於一項具體實施例中，此等方法係包括對HCV病患投予治療有效量之兩種或多種本發明化合物(或其鹽、溶劑合物或前體藥物)，藉以降低病患之血液或肝臟中之HCV病毒含量。被採用於此等方法中之化合物，較佳係具有式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII，或係選自實例1－255，或為其鹽、溶劑合物或前體藥物。
於另一方面，本發明之特徵為使用本發明之醫藥組合物以治療HCV感染之方法。本文中所述之任何醫藥組合物均可用於此項目的。此等方法典型上包括對HCV病患投予治療有效量之本發明醫藥組合物，藉以降低病患之血液或肝臟中之HCV病毒含量。在該醫藥組合物包含其他治療劑之情況下，其亦可在病患中治療其他疾病、病症或症狀。
於一項具體實施例中，被投予之醫藥組合物係包含至少一種本發明化合物，選自式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII或得自實例1－255，或其鹽、溶劑合物或前體藥物，與至少另一種抗－HCV劑，選自HCV RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑、HCV蛋白酶抑制劑或HCV解螺旋酶抑制劑。於另一項具體實施例中，被投予之醫藥組合物係包含至少一種本發明化合物，選自式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII或得自實例1－255，或其鹽、溶劑合物或前體藥物，與至少兩種其他抗－HCV劑，其每一種係獨立選自HCV RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑、HCV蛋白酶抑制劑或HCV解螺旋酶抑制劑。於又再另一項具體實施例中，被投予之醫藥組合物係包含至少一種本發明化合物，選自式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII或得自實例1－255，或其鹽、溶劑合物或前體藥物，與1、2或更多種HCV RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑(例如在WO0190121(A2),US6348587B1,WO0160315,WO0132153,EP1162196A1及WO0204425中所述者)。於又另一項具體實施例中，被投予之醫藥組合物係包含至少一種本發明化合物，選自式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII或得自實例1－255，或其鹽、溶劑合物或前體藥物，與1、2或更多種HCV蛋白酶抑制劑(例如BILN－2061,VX－950及SCH503034)。
於進一步具體實施例中，被投予之醫藥組合物係包含至少一種本發明化合物，選自式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII或得自實例1－255，或其鹽、溶劑合物或前體藥物，與至少一種抗病毒劑，選自抗－HIV劑、抗－HBV劑、抗－A型肝炎劑、抗－D型肝炎劑、抗－E型肝炎劑或抗－G型肝炎劑。
於又另一方面，本發明係提供使用本發明化合物與另一種治療劑以治療HCV感染之方法。此等方法包括對HCV病患投予治療有效量之本發明化合物與另一種治療劑，藉以降低病患之血液或肝臟中之HCV病毒含量。各本發明化合物(或其鹽、溶劑合物或前體藥物)與該其他治療劑可被合併在單一配方中，且同時投予病患。其亦可同時投予，但在不同配方中。此外，其可相繼地投予。
於一項具體實施例中，被投予之本發明化合物係包括一或多種化合物，選自式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII或得自實例1－255，或其鹽、溶劑合物或前體藥物，而被投予之其他治療劑係包括一或多種藥劑，選自HCV RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑、HCV蛋白酶抑制劑或HCV解螺旋酶抑制劑。於另一項具體實施例中，被投予之本發明化合物係包括一或多種化合物，選自式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII或得自實例1－255，或其鹽、溶劑合物或前體藥物，而被投予之其他治療劑係包括兩種或多種藥劑，選自HCV RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑、HCV蛋白酶抑制劑或HCV解螺旋酶抑制劑。於又另一項具體實施例中，被投予之本發明化合物係包括一或多種化合物，選自式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII或得自實例1－255，或其鹽、溶劑合物或前體藥物，而被投予之其他治療劑係包括一、二或更多種HCV RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑(例如在WO0190121(A2),US6348587B1,WO0160315,WO0132153,EP1162196A1及WO0204425中所述者)。於又再另一項具體實施例中，被投予之本發明化合物係包括一或多種化合物，選自式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII或得自實例1－255，或其鹽、溶劑合物或前體藥物，而被投予之其他治療劑係包括一、二或更多種HCV蛋白酶抑制劑(例如BILN－2061,VX－950及SCH503034)。
本發明化合物(或其鹽、溶劑合物或前體藥物)亦可與其他所要之藥物共同投予，譬如抗－HIV劑、抗－HBV劑、抗－A型肝炎劑、抗－D型肝炎劑、抗－E型肝炎劑、抗－G型肝炎劑或其他抗病毒藥物。
本發明化合物(或其鹽、溶劑或前體藥物)可以單一劑量或分離劑量投予病患。典型日服劑量範圍可為但不限於0.1至200毫克/公斤體重，譬如0.25至100毫克/公斤體重。單一劑量組合物可含有此等量或其約數，以構成日服劑量。各劑量較佳係含有足量之本發明化合物，其係有效降低病患之血液或肝臟中之HCV病毒負載。活性成份或合併之活性成份產生單一劑型之量，可依待治療之宿主及特定投藥模式而改變。應明瞭的是，對任何特定病患之特定劑量程度係依多種因素而定，包括所採用特定化合物之活性、年齡、體重、一般健康狀態、性別、飲食、投藥時間、投藥途徑、排泄速率、藥物組合及接受治療之特定疾病之嚴重性。
於又另一方面，式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII化合物，或其藥學上可接受之鹽、立體異構物或互變異構物可以單獨活性藥劑，或併用一或多種其他藥劑投藥，以治療與其他含RNA病毒有關聯之感染或病徵。
因含RNA病毒所造成之感染，其治療或預防可藉由組合療法提供，其包含治療上有效量之第一種抗病毒劑，由一或多種式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII化合物或其鹽提供，伴隨著治療上有效量之第二種藥劑，由一或多種化合物提供，選自包括另一種抗病毒劑；宿主免疫調制劑；干擾素衍生物，譬如干擾素－α、經PEG化之干擾素－α、干擾素－β及干擾素－γ；細胞活素；疫苗；核苷類似物；會造成HCV機能障礙之關鍵酵素之抑制劑，此種酵素之實例為HCV金屬蛋白酶、HCV絲胺酸蛋白酶、肌苷單磷酸鹽脫氫酶(IMPDH)及HCV解螺旋酶；病毒粒子蛋白質之抑制劑，譬如HCV NS4B蛋白質與HCV NS5a蛋白質；及會抑制HCV功能之藥劑，該功能譬如HCV進入、HCV組裝及HCV流出。亦被包含者為疫苗，包括HCV抗原或針對抵抗HCV之抗原佐劑組合。進一步被包含者為會與宿主細胞成份交互作用以阻斷病毒蛋白質合成之藥劑，其方式是抑制HCV病毒複製之內部核糖體進入位置(IRES)所引發之轉譯步驟，或使用針對膜蛋白質之病毒孢素族群例如HCV P7作為標的之藥劑以阻斷病毒粒子成熟與釋出。
於一項具體實施例中，本發明係針對一種治療或預防因含RNA病毒所造成感染之方法，其包括對需要此種治療之病患投予治療上有效量之式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII化合物，或其藥學上可接受之鹽。
於另一項具體實施例中，本發明係針對一種治療或預防因含RNA病毒所造成感染之方法，其包括對需要此種治療之病患共同投予一或多種藥劑，選自包括宿主免疫調制劑，與第二種抗病毒劑，或其組合，伴隨著治療上有效量之式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII化合物，或其藥學上可接受之鹽。
於又另一項具體實施例中，本發明係針對一種治療或預防因含RNA病毒所造成感染之方法，其包括對需要此種治療之病患共同投予一或多種藥劑，選自包括干擾素－α、經PEG化之干擾素－α、干擾素－β、干擾素－γ、細胞活素、疫苗及包含抗原與佐劑之疫苗，與第二種抗病毒劑，或其組合，伴隨著治療上有效量之式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII化合物，或其藥學上可接受之鹽。
於又再另一項具體實施例中，本發明係提供一種治療或預防因含RNA病毒所造成感染之方法，其包括對需要此種治療之病患共同投予一或多種藥劑，選自包括宿主免疫調制劑，與第二種抗病毒劑，其係藉由抑制與病毒複製有關聯之宿主細胞功能而抑制HCV複製，或其組合，伴隨著治療上有效量之式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII化合物，或其藥學上可接受之鹽。
於進一步具體實施例中，本發明係提供一種治療或預防因含RNA病毒所造成感染之方法，其包括對需要此種治療之病患共同投予可治療或減輕HCV感染之病徵包括肝硬化與肝臟發炎之藥劑或藥劑組合，伴隨著治療上有效量之式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII化合物，或其藥學上可接受之鹽。
於另一項具體實施例中，本發明係提供一種治療或預防因含RNA病毒所造成感染之方法，其包括對需要此種治療之病患共同投予一或多種治療因B型肝炎(HBV)感染所造成疾病之病患之藥劑，伴隨著治療上有效量之式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII化合物，或其藥學上可接受之鹽。
於又另一項具體實施例中，本發明係提供一種治療或預防因含RNA病毒所造成感染之方法，其包括對需要此種治療之病患共同投予一或多種治療因人類免疫不全病毒(HIV)感染所造成疾病之病患之藥劑，伴隨著治療上有效量之式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII化合物，或其藥學上可接受之鹽。
"組合療法"(或"共同療法")之措辭，係意欲包括各藥劑以相繼方式在服用法中之投藥，其將提供藥物組合之有利作用，且亦意欲包括此等藥劑以實質上同時方式之共同投藥，譬如藉由口服攝食具有固定比例之此等活性劑之單一膠囊，或攝食多次各藥劑之個別膠囊。"組合療法"亦包括藉由口服、靜脈內、肌內或其他非經腸途徑之同時或相繼投藥至身體中，包括直接吸收經過黏膜組織，如在竇通路中所發現者。相繼投藥亦包括藥物組合，其中個別藥劑可在不同時間下及/或藉由不同途徑投予，但其係以組合發生作用，以提供有利作用，例如藉由各藥劑之藥物動力學或藥藥力效果之共作用。
本發明之特徵亦為本發明化合物或其藥學上可接受鹽、溶劑合物或前體藥物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療HCV或其他病毒感染。於一項具體實施例中，本發明之特徵為本發明化合物，選自式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII，或其鹽、溶劑合物或前體藥物，於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療HCV感染。於另一項具體實施例中，本發明之特徵為兩種或多種本發明之化合物(或其鹽、溶劑合物或前體藥物)於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療HCV感染，其中該兩種或多種化合物之每一種係獨立選自式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII。
於又再另一項具體實施例中，本發明之特徵為至少一種本發明化合物(或其鹽、溶劑合物或前體藥物)與至少一種其他治療劑於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療HCV感染。本發明化合物較佳係選自式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII，而其他治療劑，藉由說明而非限制，可選自抗病毒劑(例如抗－HIV劑或其他抗－HCV劑)、免疫調制劑、抗癌或化學治療劑及消炎劑。其他治療劑之特殊實例包括但不限於三唑核苷；干擾素(例如IFN α2a或2b)；蛋白酶抑制劑；免疫抑制劑；抗體(例如治療用之單株或嵌合抗體)；反有意義劑或siRNA；HIV抑制劑；B型肝炎(HBV)抑制劑；用於治療肝硬化與肝臟發炎之藥劑；ω IFN(生物醫學公司,Emeryville,CA)；BILN－2061絲胺酸蛋白酶抑制劑(Boehringer Ingelheim Pharma KG,Ingelheim,Germany)；Summetrel抗病毒(Endo Pharmaceuticals Holdings公司,Chadds Ford,PA)；Roferon A IFN－α2a(F.Hoffmann－La Roche公司,Basel,Switzerland)；Pegasys經PEG化之IFN－α2a(F.Hoffmann－La Roche公司,Basel,Switzerland)；Pegasys與三唑核苷經PEG化之IFN－α2a/三唑核苷(F.Hoffmann－La Roche公司,Basel,Switzerland)；CellCept HCV IgG免疫抑制劑(F.Hoffmann－La Roche公司,Basel,Switzerland)；Wellferon類淋巴胚細胞IFN－α n1(GlaxoSmithKline plc,Uxbridge,UK)；阿布非隆(Albuferon)－α白蛋白IFN－α2b(人類基因組科學公司,Rockville,MD)；列弗維林(Levovirin)三唑核苷(ICN醫藥,Costa Mesa,CA)；IDN－6556卡斯蛋白酶抑制劑(Idun醫藥公司,San Diego,CA)；IP－501抗纖維變性劑(Indevus醫藥公司,Lexington,MA)；Actimmune INF－γ(InterMune公司,Brisbane,CA)；干擾原(Infergen)A IFN alfacon－1(InterMune醫藥公司,Brisbane,CA)；ISIS 14803反有意義劑(ISIS醫藥公司,Carlsbad,CA/Elan醫藥公司,New York,NY)；JTK－003 RdRp抑制劑(日本煙草公司,Tokyo,Japan)；Pegasys與西普連(Ceplene)經PEG化之IFN－α2a/免疫調制劑(Maxim醫藥公司,San Diego,CA)；西普連(Ceplene)免疫調制劑(Maxim醫藥公司,San Diego,CA)；Civacir HCV IgG免疫抑制劑(Nabi生物醫藥公司,Boca Raton,FL)；Intron A與札遲辛(Zadaxin)IFN－α2b/α1－胸腺素(RegeneRx Biopharmiceuticals公司,Bethesda,MD/SciClone醫藥公司,San Mateo,CA)；列弗維林(Levovirin)IMPDH抑制劑(Ribapharm公司,Costa Mesa,CA)；維拉嘧啶(Viramidine)IMPDH抑制劑(Ribapharm公司,Costa Mesa,CA)；賀普塔酶(Heptazyme)核糖酵素(Ribozyme醫藥公司,Boulder,CO)；Intron A IFN－α2b(Schering－Plough公司,Kenilworth,NJ)；PEG－Intron經PEG化之IFN－α2b(Schering－Plough公司,Kenilworth,NJ)；Rebetron IFN－α2b/三唑核苷(Schering－Plough公司,Kenilworth,NJ)；三唑核苷(Schering－Plough公司,Kenilworth,NJ)；PEG－Intron/三唑核苷經PEG化之IFN－α2b/三唑核苷(Schering－Plough公司,Kenilworth,NJ)；Zadazim免疫調制劑(SciClone醫藥公司,San Mateo,CA)；Rebif IFN－β1a(Serono,Geneva,Switzerland)；IFN－β與EMZ701 IFN－β及EMZ701(轉移治療劑公司,Ontario,Canada)；T67 β－微管蛋白抑制劑(Tularik公司,South San Francisco,CA)；VX－497 IMPDH抑制劑(Vertex醫藥公司,Cambridge,MA)；VX－950/LY－570310絲胺酸蛋白酶抑制劑(Vertex醫藥公司,Cambridge,MA/Eli Lilly公司,Indianapolis,IN)；Omniferon天然IFN－α(Viragen公司,Plantation,FL)；XTL－002單株抗體(XTL生物醫藥)；化合物VX－950(Vertex醫藥公司)；化合物SCH503034(Schering－Plough公司)；及化合物GS9137(Gilead科學公司,Foster City,CA)。
於又另一項具體實施例中，本發明之特徵為至少一種本發明化合物(或其鹽、溶劑合物或前體藥物)與至少一種其他抗病毒劑於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療病毒感染。本發明化合物較佳係選自式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII，而其他抗病毒劑可選自但不限於抗－HCV或抗－HIV劑。在一項實例中，本發明之特徵為至少一種本發明化合物，選自式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII(或其鹽、溶劑合物或前體藥物)，與至少一種其他抗－HCV劑於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療HCV感染。抗－HCV劑之非限制性實例包括HCV RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑(例如核苷或非核苷類型聚合酶抑制劑)或HCV蛋白酶抑制劑。在另一項實例中，本發明之特徵為至少一種本發明化合物，選自式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII(或其鹽、溶劑合物或前體藥物)與至少兩種或更多種其他抗－HCV劑於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療HCV感染。各其他抗－HCV劑可獨立選自HCV RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑或HCV蛋白酶抑制劑。
於又再另一項具體實施例中，本發明之特徵為至少一種本發明化合物，選自式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII(或其鹽、溶劑合物或前體藥物)，與至少一種抗－HIV劑於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療HIV或HCV感染。於更又再另一項具體實施例中，本發明之特徵為至少一種本發明化合物，選自式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII(或其鹽、溶劑合物或前體藥物)，及至少一種抗－A型肝炎、抗B型肝炎、抗－D型肝炎、抗－E型肝炎或抗－G型肝炎劑於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療病毒肝炎。於進一步具體實施例中，本發明之特徵為至少一種本發明化合物，選自式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII(或其鹽、溶劑合物或前體藥物)，與至少一種治療肝臟發炎之藥劑，於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療C型肝炎。
本發明之前述描述文係提供說明與描述，但並非意欲為毫無遺漏地，或將本發明限制於明確之所揭示者。修正與變型在明白上述陳述內容後是可能的，或可獲取自本發明之實施。因此，應注意的是，本發明之範圍係由請求項及其等效事物所界定。

Claims (13)

  1. 一種化合物或其藥學上可接受鹽，其中該化合物具有式II： 其中：R6 係選自由氫與氰基所組成之群；R8 係選自由氫與芳基C1 -C20 烷基所組成之群；R25 係選自由氫與C1 -C20 烷基所組成之群；R37 係選自由氫、C1 -C20 烷基、羥基C1 -C20 烷基及C3 -C18 環烷基所組成之群；R42 係選自由芳基硫基、雜芳基硫基及芳氧基所組成之群；其中R42 係視情況被一或多個獨立選自R46 之取代基取代；R46 為一或多個取代基，選自由氫、羥基、胺基、鹵素、二C1 -C20 烷胺基及C1 -C20 烷氧羰基胺基所組成之群；R70 係選自由芳基與3至18員雜環基所組成之群，該雜環基含有至少一個選自由O、N及S組成之群之雜原子；其中R70 係視情況被R75 取代； R75 為一或多個取代基，獨立選自由氫、鹵素、C1 -C20 烷氧基、氰基、C1 -C20 烷基、鹵C1 -C20 烷基及芳基所組成之群；其中"芳基"係指含有6至14個環原子之芳族碳環基；且"雜芳基"係指含有5至18個環原子之芳族雜環基，其中至少一個環原子為選自由O、N及S組成之群之雜原子。
  2. 一種化合物或其藥學上可接受鹽，其中該化合物具有式III： 其中R80 係選自由氫、C1 -C20 烷羰基及鹵芳基所組成之群；其中"芳基"係指含有6至14個環原子之芳族碳環基。
  3. 一種化合物或其藥學上可接受鹽，其中該化合物具有式VII： 其中：A係選自由O與S所組成之群；R21 係選自由氫與羥基所組成之群；或R21 與R39 一起採用，形成5-12員雜環，含有至少兩個選自由O、N及S所組成之群之雜原子；或R39 係選自由氫、C1 -C20 烷基、芳基C2 -C20 烯基、二C1 -C20 烷胺基、雜芳基、鹵雜芳基、鹵芳基胺基磺醯基、芳基磺醯氧基、C1 -C20 烷羰基氧基、C3 -C18 環烷基胺基羰基、芳基C1 -C20 烷氧羰基胺基、C1 -C20 烷氧羰基及NH-R99 所組成之群；R99 係選自由氫、芳基C1 -C20 烷基、C3 -C18 環烷基C1 -C20 烷基、芳基、雜芳基、鹵芳基C1 -C20 烷胺基、芳基C1 -C20 烷基胺基及C1 -C20 烷基雜芳基所組成之群；R67 係選自由氫、C1 -C20 烷基、C3 -C18 環烷基及C1 -C20 烷基C3 -C18 環烷基所組成之群；R96 係選自由氫、羥基、胺基、C1 -C20 烷氧基、芳基磺醯氧基、C1 -C20 烷羰基胺基、C1 -C20 烷氧基、鹵素、C1 -C20 烷氧羰基氧基、鹵C1 -C20 烷氧基羰基胺基及芳基C1 -C20 烷 氧基所組成之群；其中"芳基"係指含有6至14個環原子之芳族碳環基；且"雜芳基"係指含有5至18個環原子之芳族雜環基，其中至少一個環原子為選自由O、N及S組成之群之雜原子。
  4. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1-3中任一項之化合物或其藥學上可接受鹽。
  5. 如請求項1-3中任一項之化合物或其藥學上可接受鹽，其係用於抑制HCV病毒複製。
  6. 如請求項1-3中任一項之化合物或其藥學上可接受鹽，其係用於治療HCV感染。
  7. 一種如請求項1-3中任一項之化合物或其藥學上可接受鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療HCV感染或抑制HCV複製。
  8. 一種製造如請求項1-3中任一項之化合物或其藥學上可接受鹽之方法，其包括下述流程所述步驟： 其中：環A為視需要經R21 取代之C3 -C18 碳環基； X-R22 係選自由R42 、及所組成之群； Y-R50 係選自由、-O-R80 及R39 所組成之群；R17 及R35 在每次出現時，係各自獨立選自由R37 及R67 所組成之群；及R41 係R8 。
  9. 一種製造如請求項1-3中任一項之化合物或其藥學上可接受鹽之方法，其包括下述流程所述步驟： 其中：M為鉀或鈉；alkyl為C1 -C20 烷基；R17 及R35 在每次出現時，係各自獨立選自由R37 及R67 所組成之群；及X2 係Cl或Br。
  10. 一種製造如請求項1-3中任一項之化合物或其藥學上可接受鹽之方法，其包括下述流程所述步驟： 其中：環A為視需要經R21 取代之C3 -C18 碳環基； X-R22 係選自由R42 、及所組成之群； G係選自由、-O-R80 及R39 所組成之群；R101 為離去基；及R41 係R8 。
  11. 一種製造如請求項1-3中任一項之化合物或其藥學上可接受鹽之方法，其包括下述流程所述步驟： 其中：R9 為羥基或經保護之羥基；X為OH、NH2 、NHR、鹵基、C1 -C20 烷基或C1 -C20 烷氧基；及R為C1 -C20 烷基、C1 -C20 烷氧基、溴基、氟基、氯基或氰基。
  12. 一種製造如請求項1-3中任一項之化合物或其藥學上可接受鹽之方法，其包括下述流程所述步驟： 其中R7 係選自包括氫、C1 -C20 烷基、鹵C1 -C20 烷基、C1 -C20 烷氧基、C3 -C18 環烷基、C1 -C20 烷氧羰基C1 -C20 烷基、C1 -C20 烷氧羰基C1 -C20 烷胺基、氰基C1 -C20 烷氧基羰基C1 -C20 烷基、氰基C1 -C20 烷基、羥基C1 -C20 烷基、嗎福啉基、氫次偶氮基、C1 -C20 烷胺基C1 -C20 烷氧基、C1 -C20 烷氧基C1 -C20 烷基胺基及芳基；其中"芳基"係指含有6至14個環原子之芳族碳環基。
  13. 一種製造如請求項1-3中任一項之化合物或其藥學上可接受鹽之方法，其包括下述流程所述步驟： 其中：R7 係選自包括氫、C1 -C20 烷基、鹵C1 -C20 烷基、C1 -C20 烷氧基、C3 -C18 環烷基、C1 -C20 烷氧羰基C1 -C20 烷基、C1 -C20 烷氧羰基C1 -C20 烷胺基、氰基C1 -C20 烷氧基羰基C1 -C20 烷基、氰基C1 -C20 烷基、羥基C1 -C20 烷基、嗎福啉基、氫次偶氮基、C1 -C20 烷胺基C1 -C20 烷氧基、C1 -C20 烷氧基C1 -C20 烷基胺基及芳基；R9 為羥基或經保護之羥基；X係選自由OH、NH2 、NHR、鹵基、C1 -C20 烷基及C1 -C20 烷氧基所組成之群；及R係選自由C1 -C20 烷基、C1 -C20 烷氧基、溴基、氟基、氯基及氰基所組成之群；其中"芳基"係指含有6至14個環原子之芳族碳環基。
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