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TWI386402B - Ｎ-（雜芳基）-１-雜芳基烷基-１ｈ-吲哚-２-甲醯胺衍生物，其製備方法及其治療用途 - Google Patents

Ｎ-（雜芳基）-１-雜芳基烷基-１ｈ-吲哚-２-甲醯胺衍生物，其製備方法及其治療用途 Download PDF

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TWI386402B
TWI386402B TW095126729A TW95126729A TWI386402B TW I386402 B TWI386402 B TW I386402B TW 095126729 A TW095126729 A TW 095126729A TW 95126729 A TW95126729 A TW 95126729A TW I386402 B TWI386402 B TW I386402B
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methyl
indole
fluoro
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compound
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TW095126729A
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Laurent Dubois
Yannick Evanno
Andre Malanda
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Sanofi Aventis
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Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of TW200732322A publication Critical patent/TW200732322A/zh
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Description

N－(雜芳基)－1磷芳基烷基－1H－吲哚－2－甲醯胺衍生物，其製備方法及其治療用途
本發明係關於衍生自N－(雜芳基)－1－雜芳基烷基－1H－吲哚－2－甲醯胺之化合物，其對TRPV1(或VR1)型受體展示活體外及活體內拮抗劑活性。
本發明之第一目的係關於對應於以下通式(I)之化合物。
本發明之另一目的係關於製備通式(I)化合物之方法。
本發明之另一目的係關於通式(I)化合物尤其在藥物或在醫藥組合物中的用途。
本發明之化合物對應於通式(I)： 其中X1 、X2 、X3 及X4 彼此獨立地表示氫或鹵素原子或C1 －C6 －烷基、C3 －C7 －環烷基、C3 －C7 －環烷基－C1 －C3 －伸烷基、C1 －C6 －氟烷基、C1 －C6 －烷氧基、C1 －C6 －氟烷氧基、氰基、C(O)NR1 R2 、硝基、NR1 R2 、C1 －C6 －硫烷基、－S(O)－C1 －C6 －烷基、－S(O)2 －C1 －C6 －烷基、SO2 NR1 R2 、NR3 COR4 、NR3 SO2 R5 或芳基，該芳基視情況經一或多個選自以下基團之取代基取代：鹵素及C1 －C6 －烷基、C3 －C7 －環烷基、C3 －C7 －環烷基－C1 －C3 －伸烷基、C1 －C6 －氟烷基、C1 －C6 －烷氧基、C1 －C6 －氟烷氧基、硝基或氰基；W表示下式之稠合雙環基團： 其經由1、2、3或4位鍵結於氮原子；A表示包含1至3個選自O、S及N之雜原子的5－至7－員雜環；A之碳原子視情況經一或多個選自以下組群之基團取代：氫原子及C1 －C6 －烷基、C3 －C7 －環烷基、C3 －C7 －環烷基－C1 －C3 －伸烷基、C1 －C6 －氟烷基、芳基、芳基－C1 －C6 －伸烷基、氧代基或硫代基；A之氮原子當氮鄰接於經氧代基取代之碳原子時視情況經R6 取代，或在其他情況下經R7 取代；n等於1、2或3；Y表示視情況經一或多個選自以下組群之基團取代的雜芳基：鹵素原子及C1 －C6 －烷基、C3 －C7 －環烷基、C3 －C7 －環烷基－C1 －C3 －伸烷基、C1 －C6 －氟烷基、羥基、C1 －C6 －烷氧基、C1 －C6 －氟烷氧基、氰基、C(O)NR1 R2 、硝基、NR1 R2 、C1 －C6 －硫烷基、SH、－S(O)－C1 －C6 －烷基、－S(O)2 －C1 －C6 －烷基、SO2 NR1 R2 、NR3 COR4 、NR3 SO2 R5 、芳基－C1 －C6 －伸烷基或芳基，該芳基及該芳基－C1 －C6 －伸烷基視情況經一或多個選自以下基團之取代基取代：鹵素及C1 －C6 －烷基、C3 －C7 －環烷基、C3 －C7 －環烷基－C1 －C3 －伸烷基、C1 －C6 －氟烷基、C1 －C6 －烷氧基、C1 －C6 －氟烷氧基、硝基或氰基；R1 及R2 彼此獨立地表示氫原子或C1 －C6 －烷基、C3 －C7 －環烷基、C3 －C7 －環烷基－C1 －C3 －伸烷基、芳基－C1 －C6 －伸烷基或芳基；或R1 及R2 連同承載其之氮原子一起形成吖丁啶基、吡咯啶基、哌啶基、氮呯基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基或高哌嗪基，此基團視情況經以下基團取代：C1 －C6 －烷基、C3 －C7 －環烷基、C3 －C7 －環烷基－C1 －C3 －伸烷基、芳基－C1 －C6 －伸烷基或芳基；R3 與R4 彼此獨立地表示氫原子或C1 －C6 －烷基、芳基－C1 －C6 －伸烷基或芳基；R5 表示C1 －C6 －烷基、芳基－C1 －C6 －伸烷基或芳基；R6 表示氫原子或C1 －C6 －烷基、C3 －C7 －環烷基、C3 －C7 －環烷基－C1 －C3 －伸烷基、C1 －C6 －氟烷基、芳基－C1 －C6 －伸烷基或芳基；R7 表示氫原子或C1 －C6 －烷基、C3 －C7 －環烷基、C3 －C7 －環烷基－C1 －C3 －伸烷基、C1 －C6 －氟烷基、芳基－C1 －C6 －伸烷基、C1 －C6 －烷基－C(O)－、C3 －C7 －環烷基－C1 －C3 －伸烷基－(CO)－、C1 －C6 －氟烷基－C(O)－、C3 －C7 －環烷基－C(O)－、芳基－C(O)－、芳基－C1 －C6 －伸烷基－C(O)－、C1 －C6 －烷基－S(O)2 －、C1 －C6 －氟烷基－S(O)2 －、C3 －C7 －環烷基－S(O)2 －、C3 －C7 －環烷基－C1 －C3 －伸烷基－S(O)2 －或芳基－C1 －C6 －伸烷基－S(O)2 －或芳基。
在通式(I)之化合物中：－雜環A或雜環Y之硫原子可為經氧化之形式(S(O)或S(O)2 )；－雜環A或雜環Y之氮原子可為經氧化之形式(N－氧化物)。
本發明之上下文中，可提及之基團W之實例包括：吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、苯幷呋喃基、二氫苯幷呋喃基、苯幷噻吩基、二氫苯幷噻吩基、苯幷噁唑基、二氫苯幷噁唑啉基、異苯幷呋喃基、二氫異苯幷呋喃基、苯幷咪唑基、二氫苯幷咪唑基、吲唑基、苯幷噻唑基、異苯幷噻唑基、二氫異苯幷噻唑基、苯幷三唑基、喹啉基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、苯幷噁嗪基、二氫苯幷噁嗪基、苯幷噻嗪基、二氫苯幷噻嗪基、啉基、喹唑啉基、二氫喹唑啉基、四氫喹唑啉基、喹喏啉基、二氫喹喏啉基、四氫喹喏啉基、酞嗪基、二氫酞嗪基、四氫酞嗪基、四氫苯幷[b]氮呯基、四氫苯幷[c]氮呯基、四氫苯幷[d]氮呯基、四氫苯幷[b][1,4]二氮呯基、四氫苯幷[e][1,4]二氮呯基、四氫苯幷[b][1,4]噁氮呯基或四氫苯幷[b][1,4]噻氮呯基。
在為本發明目的之通式(I)化合物中，化合物之第一子群由以下化合物組成，其中：X1 、X2 、X3 及X4 彼此獨立地表示氫或鹵素原子例如氟原子，或C1 －C6 －烷基例如第三丁基，或C1 －C6 －氟烷基例如三氟甲基。
在為本發明目的之通式(I)化合物中，化合物之第二子群由以下化合物組成，其中：X1 、X2 、X3 及X4 彼此獨立地表示氫或鹵素原子例如氟原子，或C1 －C6 －烷基例如第三丁基，或C1 －C6 －氟烷基例如三氟甲基，或基團NR1 R2 ，其中R1 及R2 如通式(I)中所定義，例如二甲胺基。
在為本發明目的之通式(I)化合物中，化合物之第三子群由以下化合物組成，其中：X2 不為氫原子。
在為本發明目的之通式(I)化合物中，化合物之第四子群由以下化合物組成，其中：W表示下式之稠合雙環基團： 其經由1、2、3或4位鍵結於氮原子；且W係選自：吲哚啉基、異吲哚基、異吲哚啉基、苯幷呋喃基、二氫苯幷呋喃基、苯幷噻吩基、二氫苯幷噻吩基、苯幷噁唑基、二氫苯幷噁唑啉基、異苯幷呋喃基、二氫異苯幷呋喃基、苯幷咪唑基、二氫苯幷咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯幷噻唑基、異苯幷噻唑基、二氫異苯幷噻唑基、苯幷三唑基、喹啉基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、苯幷噁嗪基、二氫苯幷噁嗪基、苯幷噻嗪基、二氫苯幷噻嗪基、啉基、唑唑啉基、二氫喹唑啉基、四氫喹唑啉基、喹喏啉基、二氫喹喏啉基、四氫喹喏啉基、酞嗪基、二氫酞嗪基、四氫酞嗪基、四氫苯幷[b]氮呯基、四氫苯幷[c]氮呯基、四氫苯并[d]氮呯基、四氫苯幷[b][1,4]二氮呯基、四氫苯幷[e][1,4]二氮呯基、四氫苯幷[b][1,4]噁氮呯基或四氫苯幷[b][1,4]噻氮呯基；該基團W之碳及/或氮原子視情況如通式(I)中所定義經取代。
在第四子群之化合物中，化合物之第五子群由以下化合物組成，其中：W表示下式之稠合雙環基團： 其經由1、2、3或4位鍵結於氮原子；且W係選自苯幷咪唑基及吲哚基；及/或A之碳原子視情況經一或多個C1 －C6 －烷基例如甲基取代；及/或A之氮原子視情況經R7 取代，R7 表示C1 －C6 －烷基，例如甲基。
在第五子群之化合物中，化合物之第六子群由以下化合物組成，其中：W係選自苯幷咪唑－5－基及吲哚－5－基；及/或A之碳原子視情況經一或多個C1 －C6 －烷基例如甲基取代；及/或A之氮原子視情況經R7 取代，R7 表示C1 －C6 －烷基，例如甲基。
在第四子群之化合物中，化合物之第七子群由以下化合物組成，其中：W表示下式之稠合雙環基團： 其經由2或3位鍵結於氮原子；且W係選自苯幷咪唑基、吲哚基、苯幷噻唑基、喹啉基、四氫喹啉基及苯幷噁嗪基；及/或A之碳原子視情況經一或多個C1 －C6 －烷基(例如甲基或異丙基)、C1 －C6 －氟烷基(例如三氟甲基)、C3 －C7 －環烷基(例如環丙基)或氧代基取代；及/或A之氮原子當氮鄰接於經氧代基取代之碳原子時視情況經R6 取代，R6 表示氫原子或C1 －C6 －烷基例如甲基；或在其他情況下係經R7 取代，R7 表示C1 －C6 －烷基例如甲基或C3 －C7 －環烷基－C1 －C3 －伸烷基例如環丙基甲基。
在為本發明目的之通式(I)化合物中，化合物之第八子群由以下化合物組成，其中：n等於1或2。
在為本發明目的之通式(I)化合物中，化合物之第九子群由以下化合物組成，其中：Y表示雜芳基例如吡啶基、咪唑基、苯幷咪唑基、噻唑基或喹啉基，該雜芳基視情況經一或多個選自以下組群之基團取代：C1 －C6 －烷基(例如甲基)、NR1 R2 或芳基－C1 －C6 －伸烷基(例如苄基)；R1 及R2 連同承載其之氮原子一起形成嗎啉基。
在為本發明目的之通式(I)化合物中，化合物之第十子群由以下化合物組成，其中：Y表示選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、苯幷咪唑基、苯幷噻唑基、噻唑基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基及喹喏啉基之雜芳基，該雜芳基視情況經一或多個選自以下組群之基團取代：C1 －C6 －烷基(例如甲基)、C1 －C6 －氟烷基(例如三氟甲基)、芳基－C1 －C6 －伸烷基(例如苄基)或NR1 R2 ；R1 及R2 連同承載其之氮原子一起形成嗎啉基。
在為本發明目的之通式(I)化合物中，化合物之第十一子群由以下化合物組成，其中：W表示苯幷咪唑基，該基團W之碳及/或氮原子視情況如通式(I)中所定義經取代；Y表示視情況如通式(I)中定義經取代之吡啶基。
在為本發明目的之通式(I)化合物中，化合物之第十二子群由以下化合物組成，其中：X1 、X2 、X3 及X4 彼此獨立地表示氫或鹵素原子例如氟原子，或C1 －C6 －烷基例如第三丁基，C1 －C6 －氟烷基例如三氟甲基，或基團NR1 R2 ，其中R1 及R2 如通式(I)中所定義，例如二甲胺基；W表示下式之稠合雙環基團： 其經由2或3位鍵結於氮原子；且W係選自苯幷咪唑基、吲哚基、苯幷噻唑基、喹啉基、四氫喹啉基及苯幷噁嗪基；A之碳原子視情況經一或多個C1 －C6 －烷基(例如甲基或異丙基)、C1 －C6 －氟烷基(例如三氟甲基)、C3 －C7 －環烷基(例如環丙基)或氧代基取代；及/或A之氮原子當氮鄰接於經氧代基取代之碳原子時係視情況經R6 取代，R6 表示氫原子或C1 －C6 －烷基例如甲基；或在其他情況下係經R7 取代，R7 表示C1 －C6 －烷基例如甲基之，或C3 －C7 －環烷基－C1 －C3 －伸烷基例如環丙基甲基；及/或n等於1或2；及/或Y表示選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、苯幷咪唑基、苯幷噻唑基、噻唑基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基及喹喏啉基之雜芳基，該雜芳基視情況經一或多個選自以下組群之基團取代：C1 －C6 －烷基(例如甲基)、C1 －C6 －氟烷基(例如三氟甲基)、芳基－C1 －C6 －伸烷基(例如苄基)或NR1 R2 ；R1 及R2 連同承載其之氮原子一起形成嗎啉基。
在為本發明目的之通式(I)化合物中，化合物之第十三子群由以下化合物組成，其中：X1 及X4 各自表示氫原子；X2 與X3 係為其兩者中一者表示氫而另一者表示選自以下組群之基團：鹵素原子(例如氟原子)或C1 －C6 －烷基(例如第三丁基)、C1 －C6 －氟烷基(例如三氟甲基)或基團NR1 R2 ，其中R1 及R2 如通式(I)中所定義(例如二甲胺基)；W表示下式之稠合雙環基團： 其經由2或3位鏈結於氮原子；且W係選自苯幷咪唑基、苯幷噻唑基、喹啉基、四氫喹啉基；A之碳原子視情況經一或多個C1 －C6 －烷基(例如甲基)取代；及/或A之氮原子視情況經R7 取代，R7 表示C1 －C6 －烷基例如甲基；n等於1；Y表示雜芳基，例如吡啶基、吡嗪基、苯幷噻唑基、喹啉基、異喹啉基或喹喏啉基，該雜芳基視情況經一或多個C1 －C6 －烷基例如甲基或NR1 R2 取代；R1 及R2 連同承載其之氮原子一起形成嗎啉基。
其中X1 、X2 、X3 、X4 、W、n及Y如化合物之上述子群中所定義之化合物形成第十四子群。
本發明之上下文中，應用以下涵義：－Ct －Cz (其中t及z可取1至7之值)：可能含有t至z個碳原子之碳基鏈，例如C1 －C3 為可含有1至3個碳原子的碳基鏈；－烷基：飽和、直鏈或分枝脂族基團。可提及之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基等基團；－伸烷基：飽和、直鏈或分枝二價烷基，例如C1 － 3 －伸烷基表示1至3個碳原子之直鏈或分枝二價碳基鏈，例如亞甲基、伸乙基、1－甲基伸乙基或伸丙基；－環烷基：環狀碳基基團。可提及之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基等基團；－氟烷基：其中一或多個氫原子已經氟原子置換之烷基；－烷氧基：其中烷基如以上定義之基團－O－烷基；－氟烷氧基：其中一或多個氫原子已經氟原子置換之烷氧基；－硫烷基：其中烷基如以上定義之基團－S－烷基；－芳基：含6與10個之間之碳原子的環狀芳族基團。可提及之芳基之實例包括苯基及萘基；－雜芳基：含1至4個選自O、S及N之雜原子的5－至10－員芳族環狀基團。可提及之實例包括咪唑基、噻唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、苯幷呋喃基、苯幷噻吩基、苯幷噁唑基、苯幷咪唑基、吲唑基、苯幷噻唑基、異苯幷噻唑基、苯幷三唑基、喹啉基、異喹啉基及喹喏啉基；－雜環：包含一至三個選自O、S及N之雜原子的飽和、部分不飽和或芳族5－至7－員環狀基團；－鹵素原子：氟、氯、溴或碘；－"氧代基"意謂"＝O"；－"硫代基"意謂"＝S"。
式(I)之化合物可包含一或多個不對稱碳原子。因此其可以對映異構體或非對映異構體形式存在。該等對映異構體及非對映異構體亦及其混合物(包括外消旋混合物)形成本發明之部分。
式(I)之化合物可以鹼或酸加成鹽之形式存在。該等加成鹽形成本發明之部分。
該等鹽有利地以醫藥上可接受之酸製備，但適用於例如純化或分離式(I)化合物之其他酸之鹽亦形成本發明之部分。
通式(I)之化合物可為水合物或溶劑合物之形式，意即與一或多個水分子或與溶劑聯合或組合之形式。該等水合物及溶劑合物亦形成本發明之部分。
在下文中，術語"離去基團"意謂可藉由失去電子對斷開異質鍵而易於自分子分裂之基團。因此可易於例如在取代反應期間以另一基團置換該基團。該等離去基團為例如鹵素或經活化之羥基，諸如甲磺酸酯、苯磺酸酯、對甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、乙酸酯等。"AdVances in OrganiC Chemistry",J.March，第5版，Wiley Interscience,2001中給出了離去基團之實例及製備其之參考。
根據本發明，通式(I)之化合物可根據以下流程1中所說明之方法製備。
根據流程1，通式(IV)之化合物可藉由使通式(II)之化合物與通式(III)之化合物反應而製備，通式(II)之化合物中X1 、X2 、X3 及X4 如通式(I)中所定義且B表示C1 －C6 －烷氧基，通式(III)之化合物中Y及n如通式(I)中所定義且GP表示離去基團或羥基。
通式(II)之化合物可自市面上購得或根據文獻中所述諸多方法製備(例如D.Knittel Synthesis 1985,2,186；T.M.Williams J.Med.Chem.1993,36(9),1291；JP 2001151771A2)。
當通式(III)之化合物係定義為n等於1、2或3且GP表示諸如氯、溴或碘原子之離去基團時，反應可在諸如二甲基甲醯胺、二甲亞碸或丙酮之極性溶劑中在諸如氫化鈉或碳酸鉀之鹼存在下進行。(n＝1：Kolasa T.,Bioorg.Med.Chem.1997,5(3)507,n＝2：Abramovitch R.,Synth.Commun.,1995,25(1),1)。
當通式(III)之化合物定義為n等於1、2或3且GP表示羥基時，通式(IV)之化合物可藉由使通式(II)之化合物與通式(III)之化合物在諸如二氯甲烷或四氫呋喃的溶劑之溶液中在例如三苯基膦之膦及諸如偶氮二甲酸二乙酯之試劑存在下反應而獲得(O.Mitsunobu,Synthesis,1981,1－28)。
接著通式(I)之化合物藉由使如上所得到之通式(IV)化合物與通式(V)化合物之醯胺在諸如甲苯之回流溶劑中反應而獲得，在通式(V)之化合物中W如通式(I)中所定義。通式(V)化合物之醯胺經由三甲基鋁預先作用於通式(V)之胺而製備。
其中X1 、X2 、X3 及/或X4 表示氰基或芳基的通式(I)、(II)及(IV)之化合物可根據文獻中所描述或為熟習此項技術者已知之方法，經由以諸如鈀之金屬催化，對其中X1 、X2 、X3 及/或X4 表示離去基團例如溴之通式(I)、(II)及(IV)之相應化合物進行的偶合反應而獲得。
其中X1 、X2 、X3 及/或X4 表示基團C(O)NR1 R2 的通式(I)、(II)及(IV)之化合物可根據文獻中所描述或為熟習此項技術者已知之方法，自其中X1 、X2 、X3 及/或X4 表示氰基的通式(I)、(II)及(IV)之相應化合物而獲得。
其中X1 、X2 、X3 及/或X4 表示基團－S(O)－烷基或－S(O)2 －烷基的通式(I)、(II)及(IV)之化合物可根據文獻中所描述或為熟習此項技術者已知之方法，藉由氧化其中X1 、X2 、X3 及/或X4 表示C1 －C6 －硫烷基的通式(I)、(II)及(IV)之相應化合物而獲得。
其中X1 、X2 、X3 及/或X4 表示基團NR1 R2 、NR3 COR4 或NR3 SO2 R5 的通式(I)、(II)及(IV)之化合物可根據文獻中所描述或為熟習此項技術者已知之方法，藉由例如還原其中X1 、X2 、X3 及/或X4 表示硝基的通式(I)、(II)及(IV)之相應化合物且接著醯化或磺醯化而獲得。
其中X1 、X2 、X3 及/或X4 表示基團NR1 R2 、NR3 COR4 或NR3 SO2 R5 的通式(I)、(II)及(IV)之化合物可根據文獻中所描述或為熟習此項技術者已知之方法，在鹼、膦及鈀基觸媒存在下使其中X1 、X2 、X3 及/或X4 表示例如溴原子的通式(I)、(II)及(IV)之相應化合物分別與胺、醯胺或磺醯胺之偶合反應而獲得。
其中X1 、X2 、X3 及/或X4 表示基團SO2 NR1 R2 的通式(I)、(II)及(IV)之化合物可經由與Pharmazie 1990,45,346中所述類似之方法或根據文獻中所描述或為熟習此項技術者已知之方法獲得。
其中R7 表示氫原子的通式(I)之化合物可藉由在鈀基觸媒存在下或藉由文獻中所描述或為熟習此項技術者已知之任何方法，使其中例如R7 表示苯基甲基的通式(I)之化合物進行氫化而獲得。
上文中，式(III)之化合物可自市面上購得、如文獻(Carling R.W.等人，J.Med.Chem.2004(47),1807－1822或Russel M.G.N.等人，J.Med.Chem.2005(48),1367－1383)中所述，或使用熟習此項技術者已知之方法獲得。化合物(V)及其他試劑(當未描述其製備方式時)可自市面上購得或描述於文獻中(例如WO 03/049 702或WO 03/068 749)。
根據其另一態樣，本發明之一目的亦為式(IV1 － 3 5 )或(V1 － 6 )之化合物。該等化合物可使用作為合成式(I)化合物之中間物，且更一般而言，可作為用於製備治療化合物之中間物。
表1中所列吲哚(IV1 － 3 5 )全部根據流程1中所述方法之一製備。
以下表1說明所選根據本發明之通式(IV1 － 3 5 )之化合物的化學結構及物理特性。此表中：－"m.p."欄以攝氏度(℃)定出產物熔點；－當將產物以非晶形固體或油形式分離時，在該欄中藉由其質譜([MH]＋ )或其NMR數據(NMR)(以下詳述)對其加以特性描述；－t－Bu表示第三丁基，Me表示甲基且Et表示乙基。
以下呈現表1中所選化合物之NMR數據：化合物IV 4 ： 1 H NMR(CDCl3 ),δ(ppm)：1.3(t,3H)；4.2(q,2H)；5.79(s,2H)；6.82(d,2H)；7.07(m,2H)；7.27(m,2H)；8.41(d,2H)。
化合物IV 24 ： 1 H NMR(CDCl3 ),δ(ppm)：1.38(t,3H)；2.6(s,3H)；4.32(q,2H)；5.91(s,2H)；6.39(d,1H)；7.05(m,2H)；7.35(m,4H)。
化合物IV 25 ： 1 H NMR(CDCl3 ),δ(ppm)：1.54(t,3H)；4.51(q,2H)；6.1(s,2H)；6.97(m,1H)；7.29(txd,1H)；7.41(m,1H)；7.6(m,6H)；8.06(m,2H)；7.5(d,1H)。
化合物IV 26 ： 1 H NMR(DMSO D6 ),δ(ppm)：1.25(s,9H)；3.79(s,3H)；5.90(s,2H)；6.96(dxd,2H)；7.27(dxd,1H)；7.35(s,1H)；7.46(s,1H)；7.66(d,1H)；8.45(dxd,2H)。
化合物IV 27 ： 1 H NMR(DMSO D6 ),δ(ppm)：1.27(t,3H)；4.29(q,2H)；5.95(s,2H)；6.93(d,2H)；7.58(s,1H)；7.61(dxd,1H)；7.80(d,1H)；8.22(s,1H)；8.45(dxd,2H)。
化合物IV 28 ： 1 H NMR(DMSO D6 ),δ(ppm)：1.23(t,3H)；2.91(s,6H)；4.2(q,2H)；5.79(s,2H)；6.56(s,1H)；6.8(dxd,1H)；6.94(dxd,2H)；7.26(s,1H)；7.52(d,1H)；8.45(dxd,2H)。
化合物IV 29 ： 1 H NMR(DMSO D6 ),δ(ppm)：3.82(s,3H)；6(s,2H)；6.9(d,2H)；7.46(d,1H)；7.54(s,1H)；7.99(d,1H)；8.08(s,1H)；8.45(dxd,2H)。
化合物IV 30 ： 1 H NMR(CDCl3 ),δ(ppm)：1.41(m,12H)；4.35(q,2H)；5.81(s,2H)；6.97(d,2H)；7.21(d,1H)；7.45(m,2H)；7.74(m,1H)；8.54(d,2H)。
化合物IV 31 ： 1 H NMR(DMSO D6 ),δ(ppm)：1.25(t,3H)；1.32(s,9H)；4.25(q,2H)；5.88(s,2H)；6.79(d,1H)；7.22(m,1H)；7.32(s,1H)；7.4(m,2H)；7.65(m,2H)；8.46(m,1H)。
化合物IV 32 ： 1 H NMR(DMSO D6 ),δ(ppm)：1.28(t,3H)；1.32(s,9H)；4.29(q,2H)；5.85(s,2H)；7.27(m,1H)；7.35(m,2H)；7.48(m,2H)；7.65(d,1H)；8.36(d,1H)；8.41(d,1H)。
胺(V1 － 6 )可根據流程2中所述合成路線製備。
此流程中，Z1 及Z2 各自獨立地表示C1 －C6 －烷基、C3 －C7 －環烷基或C3 －C7 －環烷基－C1 －C3 －伸烷基。
使用4－硝基－1,2－苯二胺(VI)及諸如式Z2 －CO2 H(其中Z2 表示C1 －C6 －烷基、C3 －C7 －環烷基或C3 －C7 －環烷基－C1 －C3 －伸烷基)之羧酸的試劑進行環化可形成苯幷咪唑(VII)。接著，例如在諸如四氫呋喃之溶劑中，在諸如氫化鈉之鹼存在下，藉由與其中GP如流程1中所定義且Z1 表示C1 －C6 －烷基、C3 －C7 －環烷基或C3 －C7 －環烷基－C1 －C3 －伸烷基的式Z1 －GP之化合物反應，使該產物經基團Z1 取代。接著藉由例如藉由在諸如披鈀碳之觸媒存在下或根據熟習此項技術者已知用於將硝基還原為胺的任何其他方法，將所產生之苯幷咪唑(VIII)之混合物進行催化氫化性還原轉化為胺(V1 － 6 )。
胺(V1 － 6 )列於表2a及2b中。製備該等胺之一的方式的描述在實驗部分中詳述。
以下實例描述根據本發明之某些化合物的製備。該等實例並非限制且僅用於說明本發明。作為實例所給出之化合物的編號係指表3中所給出之編號。元素微量分析、LC－MS分析(液相層析與質譜分析聯合)、IR光譜或NMR光譜證實所得化合物的結構。
實例1(化合物3)
N －(1－甲基－1H－吲哚－5－基)－5－氟－1－[(吡啶－4－基)甲基]－1H －吲咪－2－甲醯胺鹽酸鹽(1：1)1.1. 5－氟－1－[(吡啶－4－基)甲基]－1H －吲哚－2－羧酸乙酯在氬氣下於0℃將1 g(4.73 mmol)5－氟－1H －吲哚－2－羧酸乙酯之溶液逐滴添加至0.38 g(9.45 mmol)60%氫化鈉於10 ml二甲基甲醯胺中之懸浮液中並攪拌。將混合物在0℃攪拌30分鐘且接著在20℃攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻且逐份添加1.24 g(4.2 mmol)4－溴甲基吡啶氫溴酸鹽。將混合物在0℃攪拌30分鐘且接著在20℃攪拌30分鐘。再將反應混合物冷卻至0℃且另外添加含於10 ml二甲基甲醯胺中之0.38 g(9.45 mmol)60%氫化鈉。於0℃30分鐘後，逐份添加1.24 g(4.2 mmol)4－溴甲基吡啶氫溴酸鹽。接著在20℃將反應混合物攪拌20小時。此時間後，將混合物傾入100 ml冰水與100 ml乙醚之溶液中。將有機相分離，且以100 ml乙醚再萃取水相。將有機相合併，以50 ml水洗滌且接著經硫酸鈉乾燥，過濾且接著在減壓下濃縮。將殘留物藉由製備性層析(溶離劑：二氯甲烷/丙酮)純化。獲得0.65 g油形式之預期產物，其不經進一步純化用於後續合成。
1.2N －(1－甲基－1H－吲哚－5－基)－5－氟－1－[(吡啶－4－基)甲基]－1H －吲哚－2－甲醯胺鹽酸鹽(1：1)(化合物3)在氬氣下將1.26 ml三甲基鋁(2 M於甲苯中)添加至0.18 g(1.21 mmol)5－胺基－1－甲基－1H－吲哚(I.T.Forbes,J.Med.Chem.1993,36(8),1104)於10 ml無水甲苯中之溶液中。15分鐘後，添加0.3 g(1.01 mmol)在步驟1.1中所獲得之5－氟－1－[(吡啶－4－基)甲基]－1H－吲哚－2－羧酸乙酯。將反應介質回流4小時且接著在室溫下攪拌隔夜。將其傾至冰上且以30 ml二氯甲烷萃取兩次。將有機相合併，以50 ml水洗滌且接著經硫酸鈉乾燥，過濾且接著在減壓下濃縮。將殘留物藉由製備性層析(溶離劑：二氯甲烷/丙酮)純化。獲得0.35 g固體，將其在減壓下乾燥。
熔點(鹼)：204－205℃
將所產生之固體溶於30 ml二氯甲烷且添加0.26 ml之氯化氫於二噁烷中之4 N溶液。將溶液在減壓下濃縮，且將所產生之固體自異丙醇與甲醇之混合物中再結晶。從而獲得0.33 g為鹽酸鹽形式之預期產物。
熔點(1 HCl)：258－260℃
1 H NMR(DMSO D6 )，δ(ppm)：3.76(s,3H)；6.1(s,2H)；6.33(d,1H)；7.11(dxd,1H)；7.25(d,2H)；7.37(m,2H)；7.52(m,5H)；7.9(s,1H)；8.7(d,2H)。
實例2(化合物4)
N －(1－甲基－1H－苯幷咪唑－5－基)－5－氟－1－[(吡啶－3－基)甲基]－1H －吲哚－2－甲醯胺鹽酸鹽(1：2)2.1.5－氟－1－[(吡啶－3－基)甲基]－1H －吲哚－2－羧酸乙酯於0℃在氬氣下將1 g(4.73 mmol)5－氟－1H －吲哚－2－羧酸乙酯之溶液逐滴添加至0.38 g(9.45 mmol)60%氫化鈉於10 ml二甲基甲醯胺中之懸浮液、攪拌。將混合物在0℃攪拌30分鐘且接著在20℃攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻且逐份添加1.24 g(4.8 mmol)3－溴甲基吡啶氫溴酸鹽。將混合物在0℃攪拌30分鐘且接著在20℃攪拌30分鐘。再將反應混合物冷卻至0℃且另外添加於10 ml二甲基甲醯胺中之0.38 g(9.45 mmol)60%氫化鈉。於0℃ 30分鐘後，逐份添加1.24 g(4.8 mmol)3－溴甲基吡啶氫溴酸鹽。將反應混合物在20℃攪拌58小時。接著將混合物傾入100 ml冰水與100 ml乙醚之溶液。將有機相分離，且以100 ml乙醚再萃取水相。將有機相合併，以50 ml水洗滌且接著經硫酸鈉乾燥，過濾且接著在減壓下濃縮。將殘留物藉由製備性層析(溶離劑：二氯甲烷/丙酮)純化。獲得0.5 g為固體形式之預期產物，其不經進一步純化用於後續合成。
m.p.＝104－105℃
2.2N －(1－甲基－1H －苯幷咪唑－5－基)－5－氟－1－[(吡啶－3－基)甲基]－1H －吲哚－2－甲醯胺鹽酸鹽(1：2)(化合物4)在氬氣下將4.1 ml三甲基鋁(2 M於甲苯中)添加至0.414 g(2.82 mmol)5－胺基－1－甲基－1H －苯幷咪唑於10 ml無水甲苯中之溶液中。15分鐘後，添加0.7 g(2.35 mmol)在步驟2.1所獲得之5－氟－1－[(吡啶－3－基)甲基]－1H－吲哚－2－羧酸乙酯。將反應介質回流4小時且接著在室溫下攪拌隔夜。將其傾至100 g冰與50 ml二氯甲烷上。獲得懸浮液，將其過濾且以水及乙醚洗滌。將殘留物藉由氧化鋁上之製備性層析(溶離劑：二氯甲烷/甲醇)純化。獲得0.36 g固體，將其在減壓下乾燥。
將所產生之固體置於30 ml二氯甲烷且添加0.55 ml之氯化氫於二噁烷中之4 N溶液。將溶液在減壓下濃縮，且將所產生之固體自異丙醇與甲醇之混合物中再結晶。從而獲得0.36 g為鹽酸鹽形式之預期產物。
熔點(2 HCl)：268－270℃
1 H NMR(DMSO D6 ),δ(ppm)：4.03(s,3H)；6(s,2H)；7.18(dxd,1H)；7.56(dxd,1H)；7.68(m,2H)；7.9(m,4H)；8.41(s,1H)；8.69(m,2H)；9.59(s,1H)。
實例3(化合物6)
N －(1,2－二甲基－1H－苯幷咪唑－5－基)－5－第三丁基－1－[(吡啶－4－基)甲基]－1H －吲哚－2－甲醯胺鹽酸鹽(1：2)3.1 5－第三丁基－1－[(吡啶－4－基)甲基]－1H －吲哚－2－羧酸乙酯於0℃在氬氣下將1 g(4.08 mmol)5－第三丁基－1H －吲哚－2－羧酸乙酯之溶液逐滴添加至0.33 g(8.15 mmol)60%氫化鈉於10 ml二甲基甲醯胺中之懸浮液中、攪拌。將混合物在0℃攪拌30分鐘且接著在20℃攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻且逐份添加1.06 g(4.08 mmol)4－溴甲基吡啶氫溴酸鹽。將混合物在0℃攪拌30分鐘且接著在20℃攪拌30分鐘。再將反應混合物冷卻至0℃且另外添加於10 ml二甲基甲醯胺中之0.33 g(8.15 mmol)60%氫化鈉。於0℃ 30分鐘後，逐份添加1.06 g(4.08 mmol)4－溴甲基吡啶氫溴酸鹽。接著將反應混合物在20℃攪拌20小時。此時間後，將混合物傾入100 ml冰水與70 ml乙醚之溶液中。將有機相分離出，且以50 ml乙醚再萃取水相。將有機相合併，以50 ml水洗滌且接著經硫酸鈉乾燥，過濾且接著在減壓下濃縮。將殘留物藉由製備性層析(溶離劑：二氯甲烷/丙酮)純化。獲得0.7 g油形式之預期產物，其不經進一步純化用於後續合成。
3.2N －(1,2－二甲基－1H －苯幷咪唑－5－基)－5－第三丁基－1－[(吡啶－4－基)甲基]－1H －吲哚－2－甲醯胺鹽酸鹽(1：2)(化合物6)在氬氣下將0.9 ml三甲基鋁(2 M於甲苯中)添加至0.24 g(1.43 mmol)5－胺基－1,2－二甲基－1H －苯幷咪唑(WO 2002059110)於20 ml無水甲苯中之溶液中。15分鐘後，添加0.4 g(1.19 mmol)在步驟3.1中所獲得之5－第三丁基－1－[(吡啶－4－基)甲基]－1H －吲哚－2－羧酸乙酯。將反應介質回流4小時且接著在室溫下攪拌隔夜。將其傾至150 g冰及70 ml二氯甲烷上。將水相分離出且以30 ml二氯甲烷萃取兩次。將有機相合併，以50 ml水洗滌且接著經硫酸鈉乾燥，過濾且接著在減壓下濃縮。將殘留物藉由製備性層析(溶離劑：二氯甲烷/甲醇)純化。獲得0.4 g固體，將其在減壓下乾燥。
m.p.(鹼)：270－272℃
將所產生之固體置於30 ml之二氯甲烷與甲醇之9/1混合物且添加0.5 ml之鹽酸於二噁烷中的4 N溶液。將溶液在減壓下濃縮，且將所產生之固體自乙醇與水之混合物中再結晶。從而獲得0.22 g為鹽酸鹽形式之預期產物。
熔點(2 HCl)：295－300℃
NMR1 H(DMSO D6 ),δ(ppm)：1.31(s,9H),2.79(s,3H),3.89(s,3H)；6.08(s,2H)；7.42(m,4H)；7.8(m,4H)；8.3(s,lH)；8.7(d,2H)；10.9(s,1H可交換)。
實例4(化合物7)
N －(1,2－二甲基－1H－苯幷咪唑－5－基)－5－氟－1－[(吡啶－4－基)甲基]－1H －吲哚－2－甲醯胺鹽酸鹽(1：2)(化合物7)在氬氣下將1 ml三甲基鋁(2 M於甲苯中)添加至0.27 g(1.61 mmol)5－胺基－1,2－二甲基－1H －苯幷咪唑(WO 02059110)於20 ml無水甲苯中之溶液中。15分鐘後，添加0.4 g(1.34 mmol)在實例1之第一步驟中所獲得之5－氟－1－[(吡啶－4－基)甲基]－1H－吲哚－2－羧酸乙酯。將反應介質回流3小時且接著在室溫下攪拌隔夜。將其傾至冰上且以30 ml二氯甲烷萃取兩次。將有機相合併，以50 ml水洗滌且接著經硫酸鈉乾燥，過濾且接著在減壓下濃縮。將殘留物藉由製備性層析(溶離劑：二氯甲烷/丙酮)純化。獲得0.46 g固體，將其在減壓下乾燥。
熔點(鹼)：249－250℃
將所產生之固體置於30 ml二氯甲烷且添加0.26 ml之氯化氫於二噁烷中之4 N溶液。將溶液在減壓下濃縮，且將所產生之固體自異丙醇與甲醇之混合物中再結晶。從而獲得0.33 g為鹽酸鹽形式之預期產物。
熔點(2 HCl)：285－287℃
1 H NMR(DMSO D6 ),δ(ppm)：2.8(s,3H),3.87(s,3H)；6.1(s,2H)；7.16(dxd,1H)；7.51(m,4H)；7.75(s,1H)；7.85(d,2H)；8.3(s,1H)；8.75(d,2H)。
實例5(化合物11)
N －(1－甲基－1H －吲哚－5－基)－5－氟－1－[(吡啶－3－基)乙基]－1H －吲哚－2－甲醯胺5.1.5－氟－1－[(吡啶－3－基)乙基]－1H －吲哚－2－羧酸乙酯將0.365 g(1.44 mmol)1,1'－(偶氮二羰基)二哌啶於10 ml四氫呋喃中之溶液逐滴添加至0.2 g(0.97 mmol)5－氟－1H－吲哚－2－羧酸乙酯、0.178 g(1.45 mmol)2－(吡啶－3－基)乙醇及0.36 ml(1.44 mmol)三丁基膦於30 ml四氫呋喃中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，且接著在減壓下濃縮，且置於50 ml環己烷。接著將懸浮液過濾，且將濾液經矽膠管柱層析(溶離劑：二氯甲烷/甲醇)。獲得0.125 g預期產物。
5.2N －(1－甲基－1H －吲哚－5－基)－5－氟－1－[(吡啶－3－基)乙基]－1H －吲哚－2－甲醯胺(化合物11)於0℃在氬氣下將0.54 ml三甲基鋁(2 M於甲苯中)添加至0.7 g(0.478 mmol)5－胺基－1－甲基－1H －吲哚(I.T.Forbes,J.Med.Chem.1993,36(8),1104)於5 ml無水甲苯中之溶液中。15分鐘後，添加0.125 g(0.4 mmol)在步驟5.1所獲得之5－氟－1－[(吡啶－3－基)乙基]－1H－吲哚－2－羧酸乙酯。將反應介質回流5小時且接著在室溫下攪拌隔夜。將其傾至50 g冰、10 ml之1 N鹽酸及30 ml乙酸乙酯上。將有機相分離，且將15 ml之1 N氫氧化鈉添加至水相，以另外30 ml乙酸乙酯將其再萃取。將有機相合併，以飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。將所獲得之殘留物溶於15 ml異丙醚，且將不溶性物質濾出，且接著在減壓下乾燥。從而分離出50 mg為固體形式之預期產物。
熔點(鹼)：188－189℃
1 H NMR(CDCl3 ),δ(ppm)：3.19(t,2H)；3.85(s,3H)；4.85(t,2H)；6.49(d,1H)；6.92(s,1H)；7.1(m,3H)；7.29(m,4H)；7.49(dxt,1H)；7.75(m,1H)；7.9(s,1H)；8.21(d,1H)；8.4(d,1H)。
實例6(化合物94、95及96)
N －(1,2－二甲基－1H －苯幷咪唑－5－基)－5－氟－1－[(3,6－二甲基吡嗪－2－基)甲基]－1H －吲哚－2－甲醯胺(化合物94)N －(1,2－二甲基－1H －苯幷咪唑－5－基)－5－氟－1－[(5,6－二甲基吡嗪－2－基)甲基]－1H －吲哚－2－甲醯胺(化合物95)N －(1,2－二甲基－1H －苯幷咪唑－5－基)－5－氟－1－[(3,5－二甲基吡嗪－2－基)甲基]－1H －吲哚－2－甲醯胺(化合物96)6.1.(氯甲基)二甲基吡嗪(3種異構體之混合物)經1小時將7.6 g(32.74 mmol)三氯異氰尿酸添加至維持於回流溫度的10 g三甲基吡嗪(81.85 mmol)於820 ml二氯乙烷中之溶液中。將反應混合物回流6小時，且接著冷卻至20℃，另外攪拌12小時，且過濾。將濾液在減壓下濃縮，置於200 ml乙醚，再過濾且接著在減壓下濃縮。回收9.6 g為混合物形式之甲基二甲基吡嗪氯化物，其不經進一步純化用於以下步驟。
6.2. 5－氟－1－[(二甲基吡嗪－2－基)甲基]－1H －吲哚－2－羧酸乙酯(化合物IV2 1 之混合物)
於0℃在氬氣下將5 g(24.13 mmol)5－氟－1H－吲哚－2－羧酸乙酯之溶液逐滴添加至1.45 g(36.2 mmol)60%氫化鈉於200 ml二甲基甲醯胺中之懸浮液中、攪拌。將混合物在0℃攪拌30分鐘且接著在20℃攪拌1小時。接著逐份添加9.45 g(60.33 mmol)在先前步驟中所獲得之甲基二甲基吡嗪氯化物之混合物。將混合物在20℃攪拌2小時，且接著添加200 mL水及200 ml乙酸乙酯。將有機相分離，且將水相以100 ml乙酸乙酯再萃取。將有機相合併，以50 ml水、50 ml飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，且接著經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘留物藉由製備性層析(溶離劑：二氯甲烷/乙酸乙酯)純化。
獲得1.1 g三種預期異構體之混合物(IV2 1 )，該產物不經進一步純化用於後續合成。
6.3.N －(1,2－二甲基－1H －苯幷咪唑－5－基)－5－氟－1－[(3,6－二甲基吡嗪－2－基)甲基]－1H －吲哚－2－甲醯胺(化合物94)N －(1,2－二甲基－1H －苯幷咪唑－5－基)－5－氟－1－[(5,6－二甲基吡嗪－2－基)甲基]－1H －吲哚－2－甲醯胺(化合物95)N －(1,2－二甲基－1H －苯幷咪唑－5－基)－5－氟－1－[(3,5－二甲基吡嗪－2－基)甲基]－1H －吲哚－2－甲醯胺(化合物96)在氬氣下將2.57 ml三甲基鋁(2 M於甲苯中)添加至0.568 g(3.53 mmol)5－胺基－1,2－二甲基－1H －苯幷咪唑(WO 02059110)於20 ml無水甲苯中之溶液中。15分鐘後，添加1.05 g(3.21 mmol)在先前步驟中所獲得之5－氟－1－[(二甲基吡嗪－2－基)甲基]－1H－吲哚－2－羧酸乙酯。將反應介質回流4小時且接著在室溫下攪拌隔夜。將其傾至冰上且以100 ml乙酸乙酯萃取兩次。將有機相合併，連續以50 ml水及50 ml飽和氯化鈉水溶液洗滌，且接著經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘留物藉由製備性HPLC層析(溶離劑：乙醇/庚烷/三乙胺)純化。
分離出以下物質：－0.59 g為固體形式之異構體94，熔點：269－275℃
1 H NMR(DMSO D6 ),δ(ppm)：2.31(s,3H)；2.46(s,3H)；2.6(s,3H)；3.69(s,3H)；5.95(s,2H)；7.02(txd,1)；7.4(m,5H)；7.86(s,1H)；8(s,1H)
－0.139 g為固體形式之異構體95，熔點：226－228℃
1 H NMR(DMSO D6 ),δ(ppm)：2.36(s,6H)；2.49(s,3H)；3.9(s,3H)；6.41(s,2H)；7.8(txd,1H)；8.06(s,1H)；8.2(m,1H)；8.29(m,2H)；8.4(m,1H)；8.71(s,2H)；11.6(s,1H)
－及0.51 g為固體形式之異構體96。熔點：266－269℃
1 H NMR(DMSO D6 ),δ(ppm)：2.18(s,3H)；2.49(s,3H)；2.6(s,3H)；3.71(s,3H)；6.41(s,2H)；7.1(txd,1H)；7.4(m,5H)；7.85(s,1H)；8.2(s,1H)；10.3(s,1H)。
實例7(化合物32)
N －(1,2－二甲基－1H －苯幷咪唑－5－基)－5－氟－1－[(吡嗪－2－基)甲基]－1H －吲哚－2－甲醯胺(化合物32)7.1 5－氟－1－[(吡嗪－2－基)甲基]－1H －吲哚－2－羧酸乙酯(化合物IV1 4 )根據與實例6.2中所描述類似之方法，以2 g(9.65 mmol)5－氟－1H－吲哚－2－羧酸乙酯起始，分離出1.55 g之5－氟－1－[(吡嗪－2－基)甲基]－1H－吲哚－2－羧酸乙酯(化合物IV1 4 )。
[MH]＋ ＝300
7.2.N －(1,2－二甲基－1H －苯幷咪唑－5－基)－5－氟－1－[(吡嗪－2－基)甲基]－1H －吲哚－2－甲醯胺(化合物32)根據與實例6.3中所述類似之方法，以0.5 g之5－氟－1－[(吡嗪－2－基)甲基]－1H －吲哚－2－羧酸乙酯(化合物IV1 4 )起始，分離出0.2 g之N －(1,2－二甲基－1H －苯幷咪唑－5－基)－5－氟－1－[(吡嗪－2－基)甲基]－1H －吲哚－2－甲醯胺(化合物32)。
熔點：239－240℃
1 H NMR(DMSO D6 ),δ(ppm)：2.5(s,3H)；3.7(s,3H)；5.98(s,2H)；7.11(txd,1H)；7.49(m,5H)；7.9(d,1H)；8.4(s,1H)；8.5(s,2H)；10.39(s,1H)。
實例8(化合物37)
N －(1,2－二甲基－1H －苯幷咪唑－5－基)－5－氟－1－[(4－甲基吡啶－2－基)甲基]－1H －吲哚－2－甲醯胺(化合物37)8.1. 5－氟－1－[(4－甲基吡啶－2－基)甲基]－1H －吲哚－2－羧酸乙酯(化合物IV1 7 )根據與實例6.2中所描述類似之方法，以2 g(9.65 mmol)5－氟－1H－吲哚－2－羧酸乙酯起始，分離出1.2 g之5－氟－1－[(4－甲基吡啶－2－基)甲基]－1H －吲哚－2－羧酸乙酯(化合物IV1 7 )。
[MH]＋ ＝313
8.2.N －(1,2－二甲基－1H －苯幷咪唑－5－基)－5－氟－1－[(4－甲基吡啶－2－基)甲基]－1H －吲哚－2－甲醯胺(化合物37)根據與實例6.3中所述類似之方法，以0.51 g之5－氟－1－[(4－甲基吡啶－2－基)甲基]－1H －吲哚－2－羧酸乙酯(化合物IV1 7 )起始，分離出0.48 g之N －(1,2－二甲基－1H －苯幷咪唑－5－基)－5－氟－1－[(4－甲基吡啶－2－基)甲基]－1H －吲哚－2－甲醯胺(化合物37)。
熔點：213－215℃
1 H NMR(DMSO D6 ),δ(ppm)：2.18(s,3H)；2.49(s,3H)；3.67(s,3H)；5.88(s,2H)；6.82(s,1H)；7.08(m,2H)；7.4(m,5H)；7.9(s,1H)；8.39(s,1H)；10.4(s,1H)。
實例9(化合物67)
N －(1－甲基－1H －吲哚－5－基)－5－氟－1－[(嘧啶－4－基)甲基]－1H －吲哚－2－甲醯胺(化合物67)9.1. 5－氟－1－[(嘧啶－4－基)甲基]－1H －吲哚－2－羧酸乙酯(化合物IV3 5 )根據與實例6.2中所述類似之方法，以3.3 g(15.93 mmol)5－氟－1H－吲哚－2－羧酸乙酯起始，分離出2.6 g之5－氟－1－[(嘧啶－4－基)甲基]－1H －吲哚－2－羧酸乙酯(化合物IV3 5 )。
[MH]＋ ＝300
9.2.N －(1－甲基－1H －吲哚－5－基)－5－氟－1－[(嘧啶－4－基)甲基]－1H －吲哚－2－甲醯胺(化合物67)根據實例6.3中所述類似之方法，以0.5 g之5－氟－1－[(嘧啶－4－基)甲基]－1H －吲哚－2－羧酸乙酯(化合物IV3 5 )起始，分離出0.41 g之N －(1－甲基－1H－吲哚－5－基)－5－氟－1－[(嘧啶－4－基)甲基]－1H －吲哚－2－甲醯胺(化合物67)。
熔點：199－200℃
1 H NMR(DMSO D6 ),δ(ppm)：2.5(s,3H)；3.69(s,3H)；5.93(s,2H)；6.91(d,1H)；7.08(txd,1H)；7.42(m,5H)；7.85(s,1H)；8.62(d,1H)；9.03(s,1H)；10.31(s,1H)。
實例10(化合物68)
N －(1,2－二甲基－1H －苯幷咪唑－5－基)－5－氟－1－[(6－甲基吡嗪－2－基)甲基]－1H－吲哚－2－甲醯胺(化合物68)10.1 5－氟－1－[(6－甲基吡嗪－2－基)甲基]－1H－吲哚－2－羧酸乙酯(化合物IV2 2 )根據與實例6.2中所描述類似之方法，以3.3 g(15.93 mmol)5－氟－1H－吲哚－2－羧酸乙酯起始，分離出0.32 g之5－氟－1－[(6－甲基吡嗪－2－基)甲基]－1H－吲哚－2－羧酸乙酯(化合物IV2 2 )。
[MH]＋ ＝314
10.2.N －(1,2－二甲基－1H－苯幷咪唑－5－基)－5－氟－1－[(6－甲基吡嗪－2－基)甲基]－1H －吲哚－2－甲醯胺(化合物68)根據與實例6.3中所述類似之方法，以0.38 g之5－氟－1－[(6－甲基吡嗪－2－基)甲基]－1H －吲哚－2－羧酸乙酯(化合物IV2 2 )起始，分離出0.28 g之N－(1,2－二甲基－1H－苯幷咪唑－5－基)－5－氟－1－[(6－甲基吡嗪－2－基)甲基]－1H－吲哚－2－甲醯胺(化合物68)。
熔點：244－249℃
1 H NMR(DMSO D6 ),δ(ppm)：2.39(s,3H)；2.49(s,3H)；3.69(s,3H)；5.91(s,2H)；7.08(m,1H)；7.42(m,5H)；7.9(s,1H)；7.99(s,1H)；8.36(s,1H)。
實例11(化合物24)
N －(1,2－二甲基－1H －苯幷咪唑－5－基)－5－三氟甲基－1－[(吡啶－4－基)甲基]－1H －吲哚－2－甲醯胺(化合物24)11.1. 5－三氟甲基－1－[(吡啶－4－基)甲基]－1H －吲哚－2－羧酸乙酯(化合物IV2 7 )將1.47 g(5.83 mmol)1,1'－(偶氮二羰基)二哌啶於50 ml甲苯中之溶液逐滴添加至1 g(3.89 mmol)5－三氟甲基－1H－吲哚－2－羧酸乙酯、0.63 g(5.83 mmol)4－吡啶基卡必醇及1.46 ml(5.83 mmol)三丁基膦於50 ml甲苯中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜且接著在減壓下濃縮且經矽膠管柱層析(溶離劑：二氯甲烷/甲醇)。獲得1.05 g預期產物。
1 H NMR(DMSO D6 ),δ(ppm)：1.27(t,3H)；4.29(q,2H)；5.95(s,2H)；6.93(d,2H)；7.58(s,1H)；7.61(dxd,1H)；7.80(d,1H)；8.22(s,1H)；8.45(dxd,2H)。
11.2N －(1,2－二甲基－1H －苯幷咪唑－5－基)－5－三氟甲基－1－[(吡啶－4－基)甲基]－1H －吲哚－2－甲醯胺(化合物24)根據實例6.3中所述類似之方法，以0.5 g之5－三氟甲基－1－[(吡啶－4－基)甲基]－1H －吲哚－2－羧酸乙酯(化合物IV2 7 )起始，分離出0.65 g之N －(1,2－二甲基－1H －苯幷咪唑－5－基)－5－三氟甲基－1－[(吡啶－4－基)甲基]－1H －吲哚－2－甲醯胺(化合物24)。
熔點：250－251℃
1 H NMR(DMSO D6 ),δ(ppm)：2.49(s,3H)；3.69(s,3H)；5.95(s,2H)；6.98(d,1H)；7.49(m,4H)；7.69(d,1H)；7.9(s,1H)；7.99(s,1H)；8.19(s,1H)；8.42(d,2H)。
實例12(化合物91)
N －(2－環丙基－1－甲基－1H －苯幷咪唑－5－基)－5－氟－1－[(吡啶－4－基)甲基]－1H －吲哚－2－甲醯胺(化合物91)12.1. 2－環丙基－5－硝基－1H －苯幷咪唑藉由與所述方法(WO 96/04270)類似之方法，將5 g(32.65 mmol)4－硝基－1,2－苯二胺於77 ml(0.979 mol)環丙烷羧酸中之溶液在回流溫度下攪拌14小時。接著將反應混合物在減壓下濃縮，且置於150 ml乙酸乙酯及100 ml碳酸氫鈉中。將有機相以100 ml水洗滌，且接著以50 ml飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥且接著在減壓下濃縮。獲得6.5 g褐色油，其不經進一步純化用於以下步驟。
12.2. 2－環丙基－1－甲基－5－硝基－1H －苯幷咪唑及2－環丙基－1－甲基－6－硝基－1H －苯幷咪唑在室溫下於氬氣下，將6.5 g(32 mmol)之在先前步驟中所獲得之2－環丙基－5－硝基－1H－苯幷咪唑於20 ml四氫呋喃中之溶液逐滴添加至2.6 g氫化鈉(63.98 mmol)於150 ml四氫呋喃中之經攪拌懸浮液。將反應混合物在20℃攪拌3小時且接著添加2.2 ml(35.2 mmol)甲基碘。另外繼續攪拌48小時。接著將反應混合物在減壓下濃縮，且接著直接經矽膠管柱層析(溶離劑：二氯甲烷/甲醇)。從而獲得4.5 g為固體形式之預期的異構體混合物，其不經進一步純化用於以下步驟。
12.3 2－環丙基－1－甲基－5－胺基－1H －苯幷咪唑(化合物V2 )及2－環丙基－1－甲基－6－胺基－1H －苯幷咪唑(化合物V5 )將15 g甲酸銨(0.236 mol)添加至在20℃下攪拌的0.3 g之10%披鈀碳於50 ml乙醇中之懸浮液。將此第一反應器與其中將4.5 g(20.7 mmol)在先前步驟所獲得之2－環丙基－1－甲基－5－硝基－1H－苯幷咪唑與2－環丙基－1－甲基－6－硝基－1H －苯幷咪唑的混合物及0.4 g之10%披鈀碳於130 ml乙醇中之懸浮液在20℃下劇烈攪拌的第二反應器相連。
在20℃攪拌48小時後，將15 g(0.236 mol)甲酸銨、0.3 g之10%披鈀碳及50 ml乙醇添加至混合物，將其另外攪拌24小時，且接著經由矽藻土柱塞過濾，且在減壓下濃縮以產生4 g油，將其藉由HPLC加以純化。
分離出以下物質：－1.1 g產物V2 ，[MH]＋ ＝188
1 H NMR(DMSO D6 ),δ(ppm)：1.05(m,4H)；2.25(m,1H)；3.81(s,3H)；6.61(dxd,1H)；6.72(s,1H)；7.26(d,1H)
－0.92 g產物V5
[MH]＋ ＝188
1 H NMR(DMSO D6 ),δ(ppm)：1.02(m,4H)；2.2(m,1H)；3.71(s,3H)；6.5(dxd,1H)；6.61(s,1H)；7.19(d,1H)。
12.4.N －(2－環丙基－1－甲基－1H －苯幷咪唑－5－基)－5－氟－1－[(吡啶－4－基)甲基]－1H －吲哚－2－甲醯胺(化合物91)於0℃在氬氣下將1.26 ml之三甲基鋁於甲苯中之2 N溶液逐滴添加至0.376 g(2.01 mol)2－環丙基－1－甲基－5－胺基－1H－苯幷咪唑(V2 )於70 ml甲苯中之溶液中、攪拌。接著將混合物在50℃維持15分鐘且接著冷卻，且接著逐份添加0.5 g(1.68 mmol)在步驟1.1中所獲得之5－氟－1－[(吡啶－4－基)甲基]－1H－吲哚－2－羧酸乙酯。將混合物在回流溫度下攪拌14小時且接著冷卻。添加15 ml水且接著添加25 ml之1 N鹽酸。藉由添加濃氫氧化鈉使所產生之溶液之pH達到pH>8。將固體濾出，且置於200 ml乙酸乙酯及100 ml水中。將有機相分離，經硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮，且接著層析(溶離劑：二氯甲烷/甲醇)以產生0.3g預期產物91。
m.p.＝260－261℃
1 H NMR(DMSO D6 ),δ(ppm)：1(m,4H)；2.19(m,1H)；3.82(s,3H)；5.9(s,2H)；7.02(d,2H)；7.12(txd,1H)；7.47(m,5H)；7.82(d,1H)；8.42(d,2H)。
以下表3說明所選根據本發明之通式(I)之化合物的化學結構及物理特性。此表中：－"m.p."欄為以攝氏度(℃)定出產物之熔點；－在"鹽/鹼"欄中，"－"表示游離鹼形式之化合物，而"HCl"表示鹽酸鹽形式之化合物，且括號中的比率為(酸：鹼)比率；－t－Bu表示第三丁基，且Me表示甲基。
使本發明之化合物進行活體外及活體內藥理學測試，此測試證明其作為具有治療活性之物質的價值。
本發明之化合物亦展示有利於良好活體內活性之水中的溶解性特徵。
對大鼠DRG測試以辣椒鹼所誘導之電流之抑制
－大鼠脊神經背根神經節(DRG)細胞之原代培養：DRG之神經元天然地表現TRPV1受體。
使用1日齡大鼠製備新生大鼠DRG之原代培養物。簡而言之，解剖後，將神經節以胰蛋白酶處理且藉由機械研磨使細胞離散。將細胞再懸浮於含10%胎牛血清、25 mM KCl、2 mM麩醯胺酸、100 μg/ml建它黴素(gentamicin)及50 ng/ml NGF之Eagle基本培養基，且接著沈積於塗有昆布胺酸之載玻片上(0.25 x 106 個細胞/載玻片)，接著將其放入Corning 12孔盤中。在37℃，在含5% CO2 及95%空氣之加濕氣氛中培育細胞。培養後48小時添加胞嘧啶β－D－阿拉伯糖苷(1 μM)，以防止非神經元細胞之生長。培養7－10天後，將載玻片轉移至實驗槽中用於膜片鉗研究。
－電生理學：將含有細胞製備物之計量槽(容積800 μl)置於裝配有Hoffman光學裝置(Modulation Contrast,New York)之倒立顯微鏡(Olympus IMT2)之平臺上，且以400X放大倍數觀察。使用接有8個入口且其由聚乙烯管(孔徑：500 μm)組成之唯一出口距研究下的細胞不到3 mm的溶液分配器，連續向槽中重力注入(2.5 ml/min)。使用膜片鉗技術之"全細胞"組態。借助於3D壓電顯微操縱器(Burleigh,PC1000)將硼矽酸鹽玻璃吸移管(電阻：5－10毫歐姆)移至細胞。以連接至運作Pclamp8軟體之PC(Axon Instrument)的Axopatch 1D放大器(Axon Instruments,Foster City,California)記錄總電流(膜電位設定在－60 mV)。將電流曲線圖記錄於紙上且同時數位化(取樣頻率15至25 Hz)，且獲取於PC之硬驅動機上。
應用300 nM辣椒鹼溶液在DRG細胞(電壓設定在－70 mV)上誘發進入陽離子電流。為將受體之脫敏作用最小化，觀察兩次應用辣椒鹼之間1分鐘之最小間隔。對照時期(僅穩定辣椒鹼反應)後，將測試化合物單獨以既定濃度(10 nM或1 nM之濃度)應用4至5分鐘之時間，期間執行若干辣椒鹼＋化合物測試(以獲得最大抑制作用)。將結果表示為對照辣椒鹼反應之抑制百分比。
對於在10 nM至0.1 nM濃度下所測試之大多數本發明之活性化合物而言，辣椒鹼反應(300 nM)之抑制百分比介於20%與100%之間(參見表4中之實例)。
因此本發明之化合物為有效的TRPV 1型受體之活體外拮抗劑。
小鼠角膜刺激之測試
由於角膜為受C纖維最密集支配之器官之一，因此易於評估辣椒鹼對此器官之刺激性。本文中，根據初步實驗，將極少量辣椒鹼(2 μl，濃度為160 μM)應用於動物角膜之表面產生特定數量易於偵測之與刺激關聯的定型化行為特性。其中，注意到以下行為特性：眨眼、以同側前爪蹭經滴注之眼、以兩個前爪蹭臉、以後爪抓同側臉。此行為之持續時間不超過2分鐘觀測期，且接著動物恢復其正常活動。此外該態樣亦正常。小鼠未隱遁一角同時毛髮豎起且未出現任何可觀察之痛苦跡象。可得出結論：此劑量下辣椒鹼之作用持續時間不到2分鐘。
方法概要：該系列實驗之原則為判定本發明之化合物是否可影響由既定量之辣椒鹼所誘發之行為反應。起初以DMSO將辣椒鹼稀釋至25 mM，且對於其最終使用而言以Tween 80、以生理鹽水將其稀釋至10%。自對照研究而言，看來在該等條件下該溶劑無效。
實務上，將測試產物經口投與，且因視藥物動力學資料而定之遲滯性(預處理時間：t)，動物接受2 μl之160 μM如上述所製備之辣椒鹼溶液之眼滴注。在滴注後2分鐘觀察期間，記錄以同側前爪蹭經滴注之眼的次數。
對於既定動物，保護作用之百分比計算如下：P＝100－((所觀察到之刮擦動作次數/以溶劑所處理之組的刮擦動作的平均次數)x 100)對於每組動物取此保護百分比之平均值(n＝以本發明之化合物所測試之動物數目)。
對於大多數以1 mg/kg(po )劑量所使用之本發明之活性化合物而言，以此模型所評估之保護百分比介於20%與100%之間(參見表5中之選定實例)：
該等測試之結果展示大多數本發明之活性化合物阻斷藉由刺激TRPV1受體所誘發之效應。
因此本發明之化合物可用於製備藥物，尤其用於製備用於預防或治療其中涉及TRPV1受體之病變的藥物。
因此，根據其另一態樣，本發明之一目的為包含式(I)化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽或水合物或溶劑合物的藥物。
該等藥物具有治療用途，尤其用於預防及/或治療疼痛及炎症、慢性疼痛、神經病痛(創傷相關、糖尿病性、代謝性、感染相關或中毒性疼痛，或由抗癌或醫原性治療所誘發之疼痛)、(骨)關節炎痛、風濕病痛、纖維肌痛、背痛、癌相關疼痛、面神經痛、頭痛、偏頭痛、牙痛、灼傷、日灼、動物咬傷或昆蟲咬傷、疱疹後神經痛、肌肉疼痛、神經壓迫(中央及/或周圍)、脊柱及/或腦外傷、(脊柱及/或腦之)局部缺血、神經退化、(脊柱及/或腦之)出血性中風及中風後疼痛。
本發明之化合物可用於製備用於預防及/或治療諸如膀胱機能亢進、膀胱反射充進、膀胱不穩性、失禁、尿急、小便失禁、膀胱炎、腎絞痛、骨盆超敏及骨盆疼痛之泌尿科病症的藥物。
本發明之化合物可用於製備用於預防及/或治療婦科病症(例如外陰疼痛及與輸卵管炎或與痛經相關聯之疼痛)的藥物。
該等產物亦可用於製備用於預防及/或治療諸如胃食道逆流症、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、機能性消化不良、結腸炎、IBS、克隆氏病(Crohn's disease)、胰腺炎、食道炎及膽絞痛之胃腸病徵的藥物。
類似地，本發明之產物可適用於預防及/或治療呼吸性病症，諸如哮喘、咳嗽、COPD、支氣管收縮及炎性病症。該等產物亦可用於預防及/或治療牛皮癬、瘙癢、皮膚、眼或黏液刺激、疱疹及帶狀瘡疹。
本發明之化合物亦可用於製備用於治療抑鬱症之藥物。
本發明之化合物亦可用於製備用於治療糖尿病之藥物。
根據其另一態樣，本發明係關於包含作為活性成份之根據本發明之化合物的醫藥組合物。該等醫藥組合物含有有效劑量之至少一種根據本發明之化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，亦及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
根據醫藥形式及所需投藥方式，該等賦形劑係自熟習此項技術者已知的常用賦形劑中選取。
在用於經口、舌下、皮下、肌內、靜脈內、外用(topical)、局部(local)、氣管內、鼻內、經皮或直腸投藥之醫藥組合物中，以上式(I)之活性成份或其可能的鹽、溶劑合物或水合物可作為與標準醫藥賦形劑之混合物以單位投藥形式投與人及動物，以用於預防或治療上述病症或疾病。
適當的單位投藥形式包括：諸如錠劑、軟或硬膠囊、粉劑、顆粒劑及經口溶液或懸浮液之經口形式；舌下、口胺、氣管內、眼內及鼻內投藥形式；藉由吸入之投藥形式；外用、經皮、皮下、肌內或靜脈內投藥形式；直腸投藥形式及植入物。對於外用施用，根據本發明之化合物可以乳膏、凝膠劑、香膏劑或洗劑使用。
舉例而言，為錠劑形式之根據本發明之化合物之單位投藥形式可包含以下組份：根據本發明之化合物 50.0 mg甘露醇 223.75 mg交聯羧甲纖維素鈉 6.0 mg玉米澱粉 15.0 mg羥丙基甲基纖維素 2.25 mg硬脂酸鎂 3.0 mg
根據治療製劑劑型，給予該單位劑型以使得每公斤體重每日投與0.001至30 mg之活性成份。
可能存在其中更高或更低劑量為適宜的特別情況：該等劑量不悖離本發明之範疇。根據常用實務，對於各患者適當之劑量由醫生根據投藥方式及該患者之體重及反應來確定。
根據其另一態樣，本發明亦係關於用於治療上述病變之方法，其包含向患者投與有效劑量之根據本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽或水合物或溶劑合物。

Claims (8)

  1. 一種為鹼或酸加成鹽形式之式(I)化合物， 其中X1 、X2 、X3 、X4 彼此獨立地表示氫或鹵素原子或C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -氟烷基或NR1 R2 基團，R1 與R2 為C1 -C6 -烷基；W表示下式之稠合雙環基團： 其經由2或3位鍵結於氮原子；且W係選自苯幷咪唑基、吲哚基、苯幷噻唑基、喹啉基、四氫喹啉基或苯幷噁嗪基；A之碳原子視情況經一或多個C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -氟烷基、C3 -C7 -環烷基或氧代基取代；及/或當A之氮原子鄰接於經氧代基取代之碳原子時該氮視情況經R6 取代，R6 表示氫原子或C1 -C6 -烷基；或在其他情況中經R7 取代，R7 表示C1 -C6 -烷基或C3 -C7 -環烷基-C1 -C3 -伸烷基；及/或 n等於1或2；及/或Y表示選自以下組群之雜芳基：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、苯幷咪唑基、苯幷噻唑基、噻唑基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、喹喏啉基，該雜芳基視情況經一或多個選自C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -氟烷基、C6 -C10 -芳基-C1 -C6 -伸烷基及NR1 R2 基團之基團取代；R1 及R2 連同承載其之氮原子一起形成嗎啉基。
  2. 一種用於製備如請求項1之通式(I)化合物的方法，其特徵在於使通式(IV)之化合物： 其中X1 、X2 、X3 、X4 、Y及n如請求項1之通式(I)中所定義且B表示C1 -C6 -烷氧基，與通式(V)化合物之醯胺： 其中W如請求項1之通式(1)中所定義，在回流溶劑中反應，通式(V)化合物之醯胺係經由三甲基鋁預先作用於通式(V)之胺而製備。
  3. 一種為鹼或酸加成鹽形式之式(IV)化合物，其係選自以下化合物： - 5-氟-1-[(噻唑-2-基)甲基]-1H -吲哚-2-羧酸乙酯；- 5-氟-1-[(吡啶-3-基)乙基]-1H -吲哚-2-羧酸乙酯；- 5-氟-1-[(吡啶-3-基)甲基]-1H -吲哚-2-羧酸乙酯；- 5-氟-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H -吲哚-2-羧酸乙酯；- 5-氟-1-[(吡啶-2-基)甲基]-1H -吲哚-2-羧酸乙酯；- 5-氟-1-[(2-甲基吡啶-3-基)甲基]-1H -吲哚-2-羧酸乙酯；- 5-氟-1-[(1-N-苄基咪唑-2-基)甲基]-1H -吲哚-2-羧酸乙酯；- 5-氟-1-[(2-吡咯啶幷吡啶-3-基)甲基]-1H -吲哚-2-羧酸乙酯；- 5-氟-1-[(苯幷噻唑-2-基)甲基]-1H -吲哚-2-羧酸乙酯；- 5-氟-1-[(1-甲基苯幷咪唑-2-基)甲基]-1H -吲哚-2-羧酸乙酯；- 5-氟-4-[(4-甲基噻唑-5-基)乙基]-1H -吲哚-2-羧酸乙酯；- 5-氟-1-[(喹啉-2-基)甲基]-1H -吲哚-2-羧酸乙酯；- 5-氟-1-[(喹喏啉-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；- 5-氟-1-[(吡嗪-2-基)甲基]-1H -吲哚-2-羧酸乙酯；- 5-氟-1-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1H -吲哚-2-羧酸乙酯；- 5-氟-1-[(異喹啉-1-基)甲基]-1H -吲哚-2-羧酸乙酯；- 5-氟-1-[(4-甲基吡啶-2-基)甲基]-1H -吲哚-2-羧酸乙酯；- 5-氟-1-[(2-甲基吡啶-4-基)乙基]-1H -吲哚-2-羧酸乙酯；- 5-氟-1-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]-1H -吲哚-2-羧酸乙酯；- 5-氟-1-[(5-甲基吡啶-2-基)甲基]-1H -吲哚-2-羧酸乙酯；- 5-氟-1-[(二甲基吡嗪-2-基)甲基]-1H -吲哚-2-羧酸乙酯； - 5-氟-1-[(6-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1H -吲哚-2-羧酸乙酯；- 5-氟-1-[(6-甲基嗒嗪-3-基)甲基]-1H -吲哚-2-羧酸乙酯；- 5-氟-1-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-1H -吲哚-2-羧酸乙酯；- 5-氟-1-[(2-苯基吡啶-4-基)甲基]-1H -吲哚-2-羧酸乙酯；- 6-第三丁基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H -吲哚-2-羧酸甲酯；- 5-三氟甲基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H -吲哚-2-羧酸乙酯；- 6-N -二甲基胺基-1-[(吡啶-4-基)乙基]-1H -吲哚-2-羧酸乙酯；- 6-三氟甲基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H -吲哚-2-羧酸甲酯；- 5-第三丁基-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H -吲哚-2-羧酸乙酯；- 5-第三丁基-1-[(吡啶-2-基)甲基]-1H -吲哚-2-羧酸乙酯；- 5-第三丁基-1-[(吡啶-3-基)甲基]-1H -吲哚-2-羧酸乙酯；- 5-第三丁基-1-[(2-甲基吡啶-3-基)甲基]-1H -吲哚-2-羧酸乙酯；- 5-第三丁基-1-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-1H -吲哚-2-羧酸乙酯；- 5-氟-1-[(嘧啶-4-基)甲基]-1H -吲哚-2-羧酸乙酯。
  4. 一種為鹼或酸加成鹽形式之式(V)化合物，其係選自以下化合物：- 5-胺基-1-(環丙基)甲基-2-甲基-1H-苯幷咪唑；- 5-胺基-2-環丙基-1-甲基-1H-苯幷咪唑；- 5-胺基-2-異丙基-1-甲基-1H -苯幷咪唑；- 6-胺基-1-(環丙基)甲基-2-甲基-1H-苯幷咪唑；- 6-胺基-2-環丙基-1-甲基-1H-苯幷咪唑； - 6-胺基-2-異丙基-1-甲基-1H -苯幷咪唑。
  5. 一種藥物，其特徵在於：其包含如請求項1之式(I)化合物或式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽。
  6. 一種醫藥組合物，其特徵在於：其包含如請求項1之式(I)化合物或該化合物之醫藥上可接受之鹽及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
  7. 一種如請求項1之式(I)化合物之用途，其係用於製備用於治療其中涉及TRPV1型受體之病變之藥物的用途。
  8. 如請求項7之用途，其中該藥物係用於治療疼痛、炎症、泌尿科病症、婦科病症、胃腸病症、呼吸性病症、牛皮癬、瘙癢、皮膚、眼或黏液刺激、疱疹或帶狀瘡疹，或用於治療抑鬱症或糖尿病。
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