TWI383980B - Ｃ型肝炎病毒之大環抑制劑 - Google Patents

Description

C型肝炎病毒之大環抑制劑

本發明係關於對於C型肝炎病毒(HCV)的複製具有抑制的活性之大環化合物，本發明也關於包含這些化合物作為活性成分之組成物，以及製備這些化合物及組成物的方法

C肝病毒(HCV)係遍及世界的慢性肝炎之主因且已變成重要的醫學研究焦點；HCV係屬於黃病毒科(Flaviviridae )、hepacivirus 屬之一種病毒，且其密切相關於黃熱病毒屬(flavivirus )，包括許多牽涉人類疾病之病毒，例如登革熱病毒與黃熱病毒，以及相關於動物的披衣菌科(pestivirus )之病毒，包括牛的病毒性瀉痢病毒(BVDV)；HCV是一種正－義(positive－sense)、單股的RNA病毒，基因體大小約為9,600個鹼基，此基因體同時包括用於吸收RNA二級結構之5'與3'未被轉譯的區域，以及用於編譯約3,010－3,030個胺基酸之單個聚蛋白質之中央的開放讀取架構，此聚蛋白質對應編譯十個基因產物，其係由先驅物聚蛋白質藉由一系列被精心安排的、由宿主與病毒的蛋白酶媒介之同時(co－)與事後(post－)轉譯的內蛋白質分解斷裂而產生，此病毒的結構蛋白質包括核心殼包核酸(core nucleocapsid)蛋白質，以及兩個被膜(envelope)醣蛋白質E1與E2；非－結構的(NS)蛋白質編碼一些必要的病毒的酵素功能(解螺旋酶，聚合酶，蛋白酶)，以及不知功能的蛋白質類；病毒基因體的複製係經由RNA－依賴的RNA聚合酶媒介，由非－結構的蛋白質5b(NS5B)編碼；除了聚合酶，病毒的解螺旋酶與蛋白酶功能，兩者均被編碼於雙官能的NS3蛋白質，已經證明為HCV RNA的複製中之必要過程；除了NS3絲胺酸蛋白酶，HCV也在NS2區域中編碼金屬蛋白酶。

隨著初期的急性感染，絕大多數被感染的個體發展成慢性肝炎，係由於HCV優先在肝細胞中複製，但不直接造成細胞病變，特別是，缺乏激烈的T－淋巴球反應與高度傾向的病毒突變似乎只是促進高速率的慢性感染；慢性肝炎可進展成肝纖維化，導致肝硬化、末期肝病，及HCC(肝細胞癌)，使其成為需進行肝移植的原因。

HCV有6種主要的基因型與超過50種的子型，被不同地分佈在全球各地理區，在歐洲及美國，第1型HCV係佔絕大多數之基因型，HCV之龎大的基因的異種性具有重要的診斷與臨床的關聯性，或許說明了疫苗發展的困難與療法缺乏反應之原故。

HCV的傳染可經由接觸被污染的血液或血液產物而發生，例如，在輸血後或靜脈內注射使用藥物後；診斷測試被引用於血液篩選後，已使輸血後HCV發生率有向下減少的趨勢，然而，慢慢地進展為末期肝病下，己存在的感染仍將持續呈現嚴重的與經濟的負擔達數十年。

目前的HCV療法係使用(聚乙二醇化)干擾素－alpha(IFN－α)併用雷巴威林(ribavirin)抗病毒藥物的方式，此種複方療法對於感染了第1型基因型的患者，產生持續的病毒學的反應超過40%，對於感染了第2與第3型基因型的患者，產生持續的病毒學的反應約為80%，除了對第1型HCV的有限效果外，此複方療法具有明顯的副作用且在許多病患的忍受性不佳，主要的副作用為包括流感狀之症狀、血液的不正常、以及神經精神病的症狀，於是有需要發展更有效、更方便及更被忍受的治療法。

最近，兩種肽擬體(peptidomimetic)HCV蛋白酶抑制劑類已獲得注意作為臨床藥物，即，揭露於WO00/59929之BILN－2061及被揭露於WO－03/87092之VX－950；許多類似的HCV蛋白酶抑制劑已被揭露於學術的及專利的文獻中，已變得很明顯，持續的施用BILN－2061或VX－950挑選有抗性於各自的藥物之HCV突變種，其被稱之為藥物逃脫突變種(drug escape mutant)，這些藥物逃脫突變種具有在HCV蛋白酶基因體中之特徵的突變，明顯地在D168V，D168A及/或A156S，因此，具不同抗性樣式的其他的藥物需用於提供減弱療效中的患者之其他選項，且以多種藥物進行組合療法很可能在將來成為準則，甚至是供第一線的治療。

從HIV藥物，及HIV蛋白酶抑制劑得到的經驗，特別是，已再被強調，次－最理想(sub－optimal)藥品動力學及複合的劑量療法迅速地導致不注意之順從失敗；回過頭來的意義係指，在HIV的藥物療法中，個別藥物在24小時之谷底濃度(最低的血漿中濃度)，常常在一天中的絕大部分時間係處於低於IC_{9 0} 或ED_{9 0} 之閥值以下，一般認為，24小時谷底值至少在IC_{5 0} ，且更確定的，IC_{9 0} 或ED_{9 0} 係有必要減緩藥物逃脫突變種的發展者。

達到必要的藥物動力學及藥物代謝以允許這樣的波谷值提供對於藥物設計令人信服的挑戰，先前技藝HCV蛋白酶抑制劑的強力的肽擬體本質，以多重肽鍵造成藥物動力學的阻礙以增效於劑量療法。

有需要可克服目前HCV療法的缺點之HCV抑制劑類，例如克服其副作用，受限制的效力，抗性的浮現，及順從失敗(compliance failures)。

WO05/010029揭露氮雜－肽大環的C型肝炎絲胺酸蛋白酶抑制劑類；供施用給受HCV感染的對象之包含上述化合物之醫藥學的組成物；及藉由施用包含本發明的化合物之醫藥組成物以治療被HCV感染的對象的方法。

本發明相關HCV複製作用之抑制劑類，其引人注意的不僅是其作為HCV抑制劑類的活性，也由於其良好的細胞滲透性及共存的生物可利用性。

本發明關於HCV複製之抑制劑類，其可以式(I)代表： 及其N －氧化物類、鹽類、及立體化學地異構物類，其中各個虛線(以－－－－－代表者)代表一種選擇的雙鍵；X 為N，CH且當其中X 攜載雙鍵時，其為C；R ¹ 為芳基或一種飽和的、部分不飽和的或完全地不飽和的5或6成員的單環性或9至12成員的雙環性雜環環系，其中所述的環系含有一個氮原子，及選擇地一至三個另外的挑選自包括氧、硫及氮之雜原子，且其中剩餘的環成員為碳原子；其中所述的環系可選擇地經1，2，3，或4個取代基於任一碳或氮環原子上取代；或4個取代基各自獨立地挑選自C_{3 － 7} 環烷基，芳基，Het，－C(＝O)－NR^{4 a} R^{4 b} ，－C(＝O)R⁶ ，－C(＝O)OR^{5 a} ，及選擇地經C_{3 － 7} 環烷基、芳基、Het、－C(＝O)－NR^{4 a} R^{4 b} 、－NR^{4 a} R^{4 b} 、－C(＝O)R⁶ 、－NR^{4 a} C(＝O)R⁶ 、－NR^{4 a} SO_p R⁷ 、－SO_p R⁷ 、－SO_p NR^{4 a} R^{4 b} 、－C(＝O)OR^{5 a} 、或－NR^{4 a} C(＝O)OR^{5 a} 取代之C_{1 － 6} 烷基；且其中位於雜環性環的任一碳原子上之取代基也可挑選自－OR⁸ ，－SR⁸ ，鹵基，多鹵基－C_{1 － 6} 烷基，氧代，硫代，氰基，硝基，疊氮基，－NR^{4 a} R^{4 b} ，－NR^{4 a} C(＝O)R⁶ ，－NR^{4 a} SO_p R⁷ ，－SO_p R⁷ ，－SO_p NR^{4 a} R^{4 b} ，－C(＝O)OH，及－NR^{4 a} C(＝O)OR^{5 a} ；L 為直接鍵，－O－，－O－C_{1 － 4} 烷二基－，－O－C(＝O)－，－O－C(＝O)－NR^{4 a} －或－O－C(＝O)－NR^{4 a} C_{1 － 4} 烷二基－；R ² 為氫，－OR⁵ ，－C(＝O)OR⁵ ，－C(＝O)R⁶ ，－C(＝O)NR^{4 a} R^{4 b} ，－C(＝O)NHR^{4 c} ，－NR^{4 a} R^{4 b} ，－NHR^{4 c} ，－NR^{4 a} SO_p NR^{4 a} R^{4 b} ，－NR^{4 a} SO_p R⁷ ，或B(OR⁵ )₂ ；R ³ 為氫，且其中X為C或CH，R ³ 也可為C_{1 － 6} 烷基；n 為3，4，5，或6；p 為1或2；各個R ^4a 及R ^4b ，獨立地為，氫，C_{3 － 7} 環烷基，芳基，Het，C_{1 － 6} 烷基，選擇地經鹵基，C_{1 － 4} 烷氧基，氰基，多鹵基C_{1 － 4} 烷氧基，C_{3 － 7} 環烷基，芳基，或Het取代；或R ^4a 及R ^4b 一起與其附接的氮原子形成吡咯啶基，六氫吡啶基，六氫吡基，4－C_{1 － 6} 烷基六氫吡基，4－C_{1 － 6} 烷基羰基－六氫吡基，及嗎啉基；其中嗎啉基及六氫吡啶基可選擇地經一或兩個的C_{1 － 6} 烷基取代；R ^4c 為C_{3 － 7} 環烷基，芳基，Het，－O－C_{3 － 7} 環烷基，－O－芳基，－O－Het，C_{1 － 6} 烷基，或C_{1 － 6} 烷氧基，其中之C_{1 － 6} 烷基，或C_{1 － 6} 烷氧基，可各自選擇地經－C(＝O)OR⁵ ，C_{3 － 7} 環烷基，芳基，或Het取代；R ⁵ 為氫；C_{2 － 6} 烯基；Het；選擇地經C_{1 － 6} 烷基取代之C_{3 － 7} 環烷基；或選擇地經C_{3 － 7} 環烷基、芳基或Het取代之C_{1 － 6} 烷基；R ^5a 為C_{2 － 6} 烯基，C_{3 － 7} 環烷基，Het，或選擇地經C_{3 － 7} 環烷基、芳基或Het取代之C_{1 － 6} 烷基；R ⁶ 為氫，C_{1 － 6} 烷基，C_{3 － 7} 環烷基，或芳基；R ⁷ 為氫；多鹵基C_{1 － 6} 烷基；芳基；Het；選擇地經C_{1 － 6} 烷基取代之C_{3 － 7} 環烷基；或選擇地經C_{3 － 7} 環烷基、芳基或Het取代之C_{1 － 6} 烷基；芳基 ，本身或為基之一部分，係代表苯基，萘基，茚滿基，或1,2,3,4－四氫萘基，其各可選擇地經1，2或3個挑選自包括下述之取代基取代：鹵基，C_{1 － 6} 烷基，多鹵基C_{1 － 6} 烷基，羥基，C_{1 － 6} 烷氧基，多鹵基C_{1 － 6} 烷氧基，C_{1 － 6} 烷氧基C_{1 － 6} 烷基，羧基，C_{1 － 6} 烷基羰基，C_{1 － 6} 烷氧基羰基，氰基，硝基，胺基，單－或二－C_{1 － 6} 烷基胺基，胺基羰基，單－或二－C_{1 － 6} 烷基胺基羰基，疊氮基，氫硫基，C_{3 － 7} 環烷基，苯基，吡啶基，噻唑基，吡唑基，吡咯啶基，六氫吡啶基，六氫吡基，4－C_{1 － 6} 烷基六氫吡基，4－C_{1 － 6} 烷基羰基－六氫吡基，及嗎啉基；其中的嗎啉基及六氫吡啶基可選擇地經一或兩個的C_{1 － 6} 烷基取代；且其中之苯基，吡啶基，噻唑基，吡唑基可各自選擇地經1，2或3個獨立地挑選自下述基取代：C_{1 － 6} 烷基，C_{1 － 6} 烷氧基，鹵基，胺基，單－或二－C_{1 － 6} 烷基胺基；Het ，本身或為基之一部分，代表一種5或6成員之飽和的、部分不飽和或完全地不飽和的雜環，其含有1至4個各自獨立地挑選自氮、氧及硫之雜原子，所述的雜環可選擇地與苯環稠合，且其中整個的Het可選擇地經1、2或3個獨立地挑選自包括下述取代基取代：鹵基，C_{1 － 6} 烷基，多鹵基C_{1 － 6} 烷基，羥基，C_{1 － 6} 烷氧基，多鹵基C_{1 － 6} 烷氧基，C_{1 － 6} 烷氧基C_{1 － 6} 烷基，羧基，C_{1 － 6} 烷基羰基，C_{1 － 6} 烷氧基羰基，氰基，硝基，胺基，單－或二－C_{1 － 6} 烷基－胺基，胺基羰基，單－或二－C_{1 － 6} 烷基胺基羰基，C_{3 － 7} 環烷基，苯基，吡啶基，噻唑基，吡唑基，吡咯啶基，六氫吡啶基，六氫吡基，4－C_{1 － 6} 烷基六氫吡基，4－C_{1 － 6} 烷基羰基－六氫吡基，及嗎啉基；其中的嗎啉基及六氫吡啶基可選擇地經一或兩個的C_{1 － 6} 烷基取代；且其中之苯基，吡啶基，噻唑基，吡唑基可各自選擇地經1，2或3個獨立地挑選自下述基取代：C_{1 － 6} 烷基，C_{1 － 6} 烷氧基，鹵基，胺基，單－或二－C_{1 － 6} 烷基胺基。

本發明的化合物令人驚訝的是，儘管其較缺乏結構彈性，它們仍是對抗HCV的活性藥物，這與目前盛行的，認為較不具彈性之大環類為較不具活性的藥物之觀點正好相反。

本發明的化合物具有相對低的分子量而易於被合成，由可購得的或輕易地經由文獻已知的合成方法之材料進行合成。

本發明尚關於製備式(I)的化合物、其N －氧化物類、加成鹽類、四級胺類、金屬錯合物類、及立體異構物型式、其中間物之方法，以及使用中間物用於製備式(I)的化合物之用途。

本發明係關於式(I)的化合物本身、其N －氧化物類、加成鹽類、四級胺類、金屬錯合物類、及立體化學地異構物型式，作為醫藥品的用途；本發明也關於包含一種載劑及上述的抗病毒有效量的化合物之醫藥組成物；本發明也關於包含上述的供施用給遭受HCV感染的對象之醫藥組成物；此醫藥組成物可包含上述的化合物類及其他抗－HCV劑之組合物。

本發明也關於式(I)的化合物、或其N －氧化物類、加成鹽類、四級胺類、金屬錯合物類、或立體化學地異構物型式之用途，用於製造供抑制HCV複製之醫藥品；或是本發明相關於在溫血動物中一種用於抑制HCV複製的方法，所述的方法包含投與有效量的式(I)的化合物、或其N －氧化物、加成鹽、四級胺、金屬錯合物、或其立體異構物型式。

本說明書的前後文中，適用於隨後的定義，除非另有說明。

鹵基一般係指氟，氯，溴及碘。

"多鹵基C_{1 － 6} 烷基"，其本身或作為其他基之一部分，例如，多鹵基C_{1 － 6} 烷氧基，係指經單－或多鹵基取代的C_{1 － 6} 烷基，特別是經取代達1、2、3、4、5、6、或更多個鹵素原子之C_{1 － 6} 烷基，例如帶有一或多個氟原子之甲基或乙基，例如，二氟甲基，三氟甲基，三氟乙基，較佳者為三氟甲基；也包含在內者為全氟C_{1 － 6} 烷基，其為其中的所有氫原子均被取代成氟原子之C_{1 － 6} 烷基，例如，五氟乙基；當有多於一個的鹵素原子被附接至多鹵基C_{1 － 6} 烷基的定義中的烷基時，鹵素原子可為相同或相異。

說明書中所稱之"C_{1 － 4} 烷基"，其本身或作為其他基之一部分，係指具有1至4個碳原子之直鏈或支鏈的飽和之烴基，例如，甲基，乙基，1－丙基，2－丙基，1－丁基，2－丁基，2－甲基－1－丙基；"C_{1 － 6} 烷基"包含C_{1 － 4} 烷基以及包含具有5或6個碳原子之更高級的同系物，例如，1－戊基，2－戊基，3－戊基，1－己基，2－己基，2－甲基－1－丁基，2－甲基－1－戊基，2－乙基－1－丁基，3－甲基－2－戊基等等；C_{1 － 6} 烷基中之較佳者為C_{1 － 4} 烷基。

"C_{2 － 6} 烯基"，本身或作為其他基之一部分，係指具有飽和之碳－碳鍵及至少一個雙鍵，且具有2至6個碳原子之直鏈或支鏈的烴基，例如，乙烯基，1－丙烯基，2－丙烯基(或烯丙基)，1－丁烯基，2－丁烯基，3－丁烯基，2－甲基－2－丙烯基，2－戊烯基，3－戊烯基，2－己烯基，3－己烯基，4－己烯基，2－甲基－2－丁烯基，2－甲基－2－戊烯基等等；C_{2 － 6} 烯基中較佳者為C_{2 － 4} 烯基。

"C_{2 － 6} 炔基"，本身或作為其他基之一部分，係指具有飽和之碳－碳鍵及至少一個三鍵，且具有2至6個碳原子之直鏈或支鏈的烴基，例如，乙炔基，1－丙炔基，2－丙炔基，1－丁炔基，2－丁炔基，3－丁炔基，2－戊炔基，3－戊炔基，2－己炔基，3－己炔基等等；C_{2 － 6} 炔基中較佳者為C_{2 － 4} 炔基。

"C_{3 － 7} 環烷基"，係指環丙基，環丁基，環戊基，環己基及環庚基；當C_{3 － 7} 環烷基經取代於芳基或Het上時，較佳者為環丙基。

C_{1 － 6} 烷二基係指具有1至6個碳原子之雙價的直鏈及支鏈飽和的烴基，例如，亞甲基，亞乙基，1,3－丙二基，1,4－丁二基，1,2－丙二基，2,3－丁二基，1,5－戊二基，1,6－己二基等等，C_{1 － 6} 烷二基中較佳者為C_{1 － 4} 烷二基。

C_{1 － 6} 烷氧基係指其中的C_{1 － 6} 烷基為定義如上之C_{1 － 6} 烷基氧基。

前面所用的，(＝O)或氧代基(oxo)，當附接至碳原子時，形成了羰基部分，當附接至硫原子時，形成一種亞碸(sulfoxide)部分，且當兩個的所述基附接在一個硫原子時，形成磺醯基部位，當一個環或環系被取代氧代基時，氧代基被連結的碳原子為飽和的碳。

雙價的基L，可以是－O－C_{1 － 4} 烷二基－，－O－CO－，－O－C(＝O)－NR^{5 a} －或－O－C(＝O)－NR^{5 a} －C_{1 － 4} 烷二基－；這些雙價基特別是藉由其氧原子連結至吡咯啶部分。

Het是在此說明書及申請專利範圍內說明之一種雜環，Het的實例包含，例如，吡咯啶基，六氫吡啶基，嗎啉基，六氫吡基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，異噁唑基，噻基，異噻基，噻唑基，異噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基(包括1,2,3－三唑基，1,2,4－三唑基)，四唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，噠基，吡唑基－三基，或任一這類雜環與苯環之縮合的基，例如，吲哚基，吲唑基(特別是1H－吲唑基)，吲哚啉基，喹啉基，四氫喹啉基(特別是，1,2,3,4－四氫喹啉基)，異喹啉基，四氫異喹啉基(特別是，1,2,3,4－四氫異喹啉基)，喹唑啉基，喹噁啉基，噌啉基，酞基，苯並咪唑基，苯並噁唑基，苯並異噁唑基，苯並噻基，苯並異噻基，苯並噻唑基，苯並噁二唑基，苯並噻二唑基，苯並－1,2,3－三唑基，苯並－1,2,4－三唑基，苯並四唑基，苯並呋喃基，苯並噻吩基，苯並吡唑基等等，這些Het基中較佳者為那些非－飽和的，特別是具有芳族性質者，另外較佳者為那些為單環的Het基。

在此及隨後章節所提之各個Het或R¹ 基，可選擇地經取代式(I)的化合物或式(I)化合物的任一亞群化合物之定義中提及之數量及種類的取代基；在此及後面章節中提及的一些Het或R¹ 基，可經取代1、2或3個羥基取代基，這樣的經羥基取代的環可能形成其攜載酮基之互變異構物型式，例如，3－羥基噠部分可造成其互變異構物型式之2H －噠－3－酮；經酮基取代的Het或R¹ 基之一些實例為1,3－二氫苯並咪唑－2－酮，1,3－二氫－吲哚－2－酮，1H －吲哚－2,3－二酮，1H －苯並[d ]異噁唑，1H －苯並[d ]異塞唑，1H －喹啉－2－酮，1H －喹啉－4－酮，1H －喹唑啉－4－酮，9H －咔唑，及1H －喹唑啉－2－酮；當Het為六氫吡基時，宜被取代於其4－位置藉由取代基的碳原子被連結至4－氮，例如，4－C_{1 － 6} 烷基，4－多鹵基C_{1 － 6} 烷基，C_{1 － 6} 烷氧基－C_{1 － 6} 烷基，C_{1 － 6} 烷基羰基，C_{3 － 7} 環烷基。

R¹ 可以是一種飽和的、部分不飽和的或完全地不飽和的5或6成員的單環性或9至12成員的雙環性雜環環系，如說明書及申請專利範圍中所定義者，所述的單環或雙環系統包括，例如，前段中提及之任何的Het基及前段中提及的，與噁啶基或嘧啶基縮合的單環性雜環，例如，吡咯並吡啶(特別是，1H －吡咯並[2,3－b ]吡啶，1H －吡咯並[2,3－c ]吡啶)，萘啶(特別是1,8－萘啶)，咪唑並吡啶(特別是1H －咪唑[4,5－c ]吡啶，1H －咪唑並[4,5－b ]吡啶)，吡啶並嘧啶，嘌呤(特別是7H －嘌呤)等等。

較佳的Het或R¹ 基包括，例如，吡咯啶基，六氫吡啶基，嗎啉基，六氫吡基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基(包括1,2,3－三唑基，1,2,4－三唑基)，四唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，噠基，吡唑基，三基，或任何這類雜環與苯環縮合之環，例如，吲哚基，吲唑基(特別是1H－吲唑基)，吲哚啉基，喹啉基，四氫喹啉基(特別是，1,2,3,4－四氫喹啉基)，異喹啉基，四氫異喹啉基(特別是，1,2,3,4－四氫異喹啉基)，喹唑啉基，酞基，苯並咪唑基，苯並噁唑基，苯並異噁唑基，苯並噻唑基，苯並噁二唑基，苯並噻二唑基，苯並呋喃基，苯並噻吩基。

當Het基為吡咯啶基，六氫吡啶基，嗎啉基，六氫吡基，4－經取代的六氫吡基時，這些基宜經由其氮原子被連結(即，1－吡咯啶基，1－六氫吡啶基，4－嗎啉基，1－六氫吡基，4－經取代的六氫吡－1－基)。

各個"芳基"為如上面之說明且宜為如上說明之取代基取代之苯基，此也適用於芳基C_{1 － 6} 烷基中之芳基，特別是芳基甲基，例如苯甲基。

應注意到，定義中任一分子部位上的基可在任一位置上，只要其形成的分子係化學穩定的。

用於定義中的變數係包含其所有可能的異構物，除非另有說明，例如，吡啶基包括2－吡啶基、3－吡啶基及4－吡啶基；戊基包括1－戊基、2－戊基及3－戊基。

當任一變數在任一結構中出現多於一次時，各個定義係各自獨立地。

後面說明書中，當提及"式(I)的化合物"或"本發明的化合物"或類似的詞句時，係指包括式(I)的化合物，各個及其任何亞群化合物、其前劑類、N －氧化物類、加成鹽類、四級胺類、金屬複合物類，以及其立體化學異構物類；一具體實例包含式(I)化合物或說明於此之式(I)化合物之亞群化合物，以及其N －氧化物類、鹽類、以及其可能的立體化學異構物類；另一具體實施例含式(I)化合物或說明於此之式(I)化合物之亞群化合物，以及其可能的立體化學異構物類之鹽類。

式(I)的化合物具有許多的對掌中心並存在立體化學的異構物型式，"立體化學異構物型式"在此被定義成：式(I)的化合物可能擁有的，由相同原子以相同序列的鍵結合著，但具有不同三度空間結構且不能相互交換之所有可能的化合物。

以參考例而言，當以(R )或(S )用於表示在對掌原子上之取代基之絕對組態時，此符號係就全部化合物予以考量而非單獨看待取代基。

除非另有提反或指明，化合物的化學稱號係包含所述化合物可能擁有之所有的立體化學異構形之混合物，所述混合物可含有所述化合物的基本分子結構之全部的非鏡像物及/或鏡像物，本發明化合物之所有的立體異構物，包括純態的或彼此混合的，均在本發明的範圍內。

在此提及的化合物與中間物之純的立體異構物係指實質不含其他的鏡像物或非鏡像物之具相同基本分子結構之所述化合物或中間物，特別是，"立體異構地純態"係指化合物或中間物具有立體異構性過量為至少80%(即，最少90%的其中一種異構物與最多10%的另種可能的異構物)至高達立體異構性過量為100%(即，100%的其中一種異構物且不含另種異構物)，更佳地，化合物或中間物具有立體異構性過量為90%至高達100%，甚至更佳為具有立體異構性過量為94%至高達100%且最佳為具有立體異構性過量為97%至高達100%，可明白的，"鏡像地純態"與"非鏡像地純態"具有類似的意義，但係分別以混合物中的鏡像物過量、非鏡像物過量來考慮。

本發明的化合物與中間物的純立體異構物型式可應用文獻已知的方法取得，例如，鏡像物可彼此分離自其與光學活性的酸類或鹼類形成的非鏡像物鹽類，經選擇性結晶法而分開，可使用的光學地活性酸或鹼之實例為：酒石酸，二苯甲醯基酒石酸，二甲苯醯基酒石酸與樟腦磺酸，或者，鏡像物可使用對掌固定相藉由層析技術分離；所述的純立體化學異構物型式也可衍生自相關的適當的起始化合物之純立體化學異構物，條件係進行立體專一性地反應；較佳地，如果有需要特別的立體異構物，此化合物將以立體專一性方法予以合成，這些方法將有利地應用鏡像純態的起始材料進行。

式(I)的非鏡像地外消旋混合物可得自傳統的分離方法，有利地被應用之適當的物理分離方法為，例如，選擇性結晶法與層析法，例如，管柱層析法。

就某些式(I)的化合物，其N －氧化物類、鹽類、溶劑化物、四級胺類、或金屬複合物、以及用於製備其等之中間物，絕對的立體化學的組態並未實驗地測定，本技藝的行家能藉由已知的方法，例如X－光繞射法，測定出其絕對的組態。

本發明也意欲包括出現於本發明化合物上原子之所有的同位素，同位素包含那些具有相同原子序但質量數不同之原子，順便一提，而非限制的一般實例為，氫的同位素包括氚與氘，碳的同位素包括C－13與C－14。

內文中從頭到尾所稱之"前劑"，意指藥學可接受之衍生物，例如酯類、醯胺類及磷酸鹽類，其在生體內經生物轉形反應將衍生物轉變成被定義於式(I)之活性藥物；在Goodman and Oilman(The Pharmacological Basis of Therapeutics，8^{t h} ed,McGraw－Hill,Int.Ed.1992,"Biotransformation of Drugs",p 13－15)中所描述之有關前劑，通常被併入作為參考；前劑宜具有極佳的水溶解性、增加的生物可利用性及在生體內易於被代謝成活性抑制劑等性質；本發明的化合物之前劑類可藉由修飾存在於化合物上的官能基而製備，使得修飾物經(例行作業或在體內)斷裂後，產生母化合物。

較佳者為醫藥上可接受的酯前劑類，其在活體內為可水解的且為衍生自具有羥基或羧基之式(I)化合物者；在生體內可水解之酯，是一種在人類或動物體內可被水解產生原來的酸或醇之酯；對於羧基，可產生適當的醫藥上可接受的酯者包括：C_{1 － 6} 烷氧基甲基酯類，例如，甲氧基甲基；C_{1 － 6} 烷醯氧基甲基酯類，例如，新戊醯氧基甲基；酞醯基酯類；C_{3 － 8} 環烷氧基羰基氧C_{1 － 6} 烷基酯類，例如，1－環己基羰氧基乙基；1,3－二氧戊烯－2－酮基甲基酯類，例如，5－甲基－1,3－二氧戊烯－2－酮基甲基；以及C_{1 － 6} 烷氧基羰基氧乙基酯類，例如，1－甲氧基羰基氧乙基，其可在本發明化合物之任一羧基上形成。

在生體內可水解的含有羥基之式(1)化合物之酯包括：無機的酯類，例如，磷酸酯類及α－醯氧基烷基醚類以及相關的化合物類，其在生體內經水解酯而產生原來的羥基，α－醯氧基烷基醚類的實例包括：乙酸基甲氧基與2,2－二甲基丙醯氧基－甲氧基；供羥基形成在生體內可水解的酯的基包括：烷醯基，苯甲醯基，苯基乙醯基及經取代的苯甲醯基與苯基乙醯基，烷氧基羰基(製得烷基碳酸酯類)，二烷基胺基甲醯基與N－(二烷基胺基乙基)－N－烷基胺基甲醯基(製得胺基甲酸酯類)，二烷基胺基乙醯基與羧基乙醯基；位於苯甲醯基上的取代基的實例包括：嗎啉基與六氫吡基，由環氮原子經由亞甲基連結至苯甲醯基環之3－或4－位置。

作為治療劑的用途時，式(I)化合物之鹽類係其中的抗衡離子為醫藥上可接受的離子，然而，非醫藥上可接受的酸或鹼之鹽類也有其用途，例如，用於製備或純化醫藥上接受的化合物；所有的鹽類，不管是醫藥上可接受的或非醫藥上可接受的，均被涵蓋於本發明。

上述的醫藥上可接受的酸與鹼加成鹽類係指式(I)化合物能形成之具治療效果之活性無毒的酸與鹼加成鹽；醫藥上可接受的酸加成鹽類可合宜地以適當的酸處理鹽基態化合物而得，適當的酸類包括，例如，無機酸類，例如，氫鹵酸類，例如，氫氯酸或氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等等；或有機酸類，例如，乙酸，丙酸，羥基乙酸，乳酸，丙酮酸，草酸(即乙二酸)，丙二酸，琥珀酸(即丁二酸)，順丁烯二酸，反丁烯二酸，蘋果酸(即羥基丁二酸)，酒石酸，檸檬酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，對 －甲苯磺酸，環磺酸，水楊酸，對 －胺基水楊酸，巴沫酸(pamoic)等等酸類。

反之，所形成之鹽可經適當的鹼處理，將其轉變成游離鹼型式。

含酸性質子之式(I)的化合物也可經適當的有機與無機鹼類處理，被轉變成其無毒性的金屬或胺加成鹽型式，適當的鹼鹽型式包括，例如，銨鹽，鹼與鹼土金屬鹽類，例如，鋰，鈉，鉀，鎂，鈣的鹽類等等，與有機鹼類形成之鹽類，例如與本札辛(benzathine)，N －甲基－D－葡萄糖胺，海巴明(hydrabamine)形成之鹽類，以及與胺基酸類(例如，精胺酸，離胺酸等)形成之鹽類。

上述所用之“加成鹽”一詞也包括式(I)化合物以及其鹽類能形成之溶劑化物，這類溶劑化物為，例如水合物、醇化物等等。

"四級胺"係指式(I)化合物能藉由式(I)化合物上的鹼性氮與適當的四級化劑(例如，選擇地經取代的烷基鹵化物，芳基鹵化物或芳基烷基鹵化物，例如甲基碘或苯甲基碘)反應形成之季銨鹽類；也可使用具良好的釋離基之其他反應劑，例如，烷基三氟甲磺酸酯類，烷基甲磺酸酯類，與烷基對－甲苯磺酸酯類；四級胺具有帶正電荷的氮，藥學可接受的抗衡離子包括氯，溴，碘，三氟乙酸與乙酸離子，抗衡離子之選用可使用離子交換樹脂被引入。

本發明化合物的N －氧化物型式係指包含式(I)的化合物，其中一或多個氮原子被氧化成所謂的N －氧化物。

可領會的，式(I)的化合物可具有形成結合、螫合、錯合的金屬之性質並因此成為金屬錯合物或金屬螫合物型式存在，這樣的式(I)的化合物之金屬化衍生物被包含在本發明的範圍之內。

一些式(I)的化合物可能也呈現其互變異構物型式存在，這類型式雖未明確被示出於上述的化學式中，但也被包含在本發明的範圍之內。

如上述的，式(I)的化合物具有許多的不對稱中心，為更有效率的提到這些不對稱中心，在下述結構式中的數字系統將被使用。

不對稱中心位於大環之1、4及6位置，以及當R³ 取代基為C_{1 － 6} 烷基時，在5－成員環中之碳原子3'，碳原子2'上，且當X為CH時，在碳原子1'上，這些不對稱中心之各個可出現於其R或S組態中。

在位置1之立體化學宜相關於L－胺基酸組態，即，L－脯胺酸的組態。

當X為CH，經取代在環戊烷環之1'及5'位置之2個羰基宜為呈反式組態，在5'位置上之羰基取代基宜相關於L－脯胺酸之組態，經取代在1'及5'位置之羰基被繪製於如下之化學式(I－a)中：

式(I)之化合物包括以下之結構片段代表之環丙基： 其中C₇ 代表位於位置7之碳，而位於位置4及6的碳為環丙烷環上不對稱的碳。

儘管在式(I)化合物的其他部分可能有不對稱中心，此兩不對稱中心意指化合物可存在為非鏡像物的混合物，例如式(I)之非鏡像物，其中在位置7之碳相對於羰基為syn或相對於醯胺為syn組態，如下面所示。

有關式(I)化合物之一具體實施例，其中位置7之碳相對羰基為syn組態，另一有關式(I)化合物之一具體實施例，其中位置4之碳之組態為R；式(I)化合物的一明確亞群化合物為那些其中位置7之碳相對羰基為syn組態且其中位置4之碳之組態為R。

式(I)的化合物可包括脯胺酸殘基(當X為N)或一種環戊基或環戊烯基殘基(當X為CH或C)，較佳者為式(I)化合物，其中在1(或5')位置的取代基及－L－R¹ 取代基(在位置3')為呈反式的組態者，特別佳的式(I)化合物為，其中位置1具有相當於L－脯胺酸及－L－R¹ 取代基為相對位置1為反式組態者，較佳的式(I)的化合物具有如下之(I－b)之結構：

本發明一具體實施例相關式(I)或式(I－a)、(I－b)的化合物，或式(I)化合物之任一亞群，其中符合一或多個下述條件：(a)R³ 為氫；(b)X為氮；(c)L為－O－；(d)在碳原子7與8間存在一雙鍵。

本發明的一具體實施例相關式(I)或式(I－a)、(I－b)的化合物或式(I)化合物之任一亞群化合物，其中符合一或多個下述條件：(a)R³ 為氫；(b)X為CH；(c)L為－O－；(d)在碳原子7與8間存在一雙鍵。

特別佳的式(I)化合物之亞群化合物為以下之結構式代表者：

在式(I－c)及(I－d)的化合物中，那些分別具式(I－a)及(I－b)的化合物，為特別佳者。

在式(I)的化合物，或在式(I)的任一亞群化合物中之介於第7及8的碳原子間的雙鍵，可為順式(cis )或反式(trans )組態，較佳地，介於第7與第8原子間的組態為順式組態，如被繪於式(I－c)及(I－d)中者。

可能存在式(I)的化合物，或在式(I)的任一亞群化合物中之介於第1’及2’的碳原子間的雙鍵，被繪於如下式(I－e)中。

另有其他特別的式(I)化合物之亞群化合物為那些以下之結構式代表者：

在式(I－f)、(I－g)或(I－h)的化合物中，那些具有式(I－a)及(I－b)之立體化學的組態之化合物為特別佳者。

在(I－a)，(I－b)，(I－c)，(I－d)，(l－e)，(I－f)，(I－g)及(I－h)中，可適用的地方下，L，X，n，R¹ ，R² 及R³ 的定義同於式(I)的化合物或式(I)化合物之任一亞群化合物中之定義。

應了解的是，上述界定的式(I－a)，(I－b)，(I－c)，(I－d)，(l－e)，(I－f)，(I－g)或(I－h)，以及被定義於此的任一其他亞群化合物，也包含此類化合物之任何N －氧化物、加成鹽類、四級胺類、金屬錯合物及立體化學異構物。

當n為2時，以"n"括弧著的－CH₂ －部分相當於在式(I)的化合物或式(I)化合物之任一亞群化合物中之乙二基；當n為3時，以"n"括弧著的－CH₂ －部分相當於在式(I)的化合物或式(I)化合物之任一亞群化合物中之丙二基；當n為4時，以"n"括弧著的－CH₂ －部分相當於在式(I)的化合物或式(I)化合物之任一亞群化合物中之丁二基；當n為5時，以"n"括弧著的－CH₂ －部分相當於在式(I)的化合物或式(I)化合物之任一亞群化合物中之戊二基；當n為6時，以"n"括弧著的－CH₂ －部分相當於在式(I)的化合物或式(I)化合物之任一亞群化合物中之己二基，特別佳的式(I)化合物之亞群化合物為其中n為4或5者。

式(I)化合物之另外的亞群化合物為那些被說明於此之式(I)化合物，或式(I)化合物之任一亞群化合物，其中R¹ 為苯基，萘基，吡啶基，噠基，三唑基，四唑基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉基，嘧啶基，[1,8]萘啶基，吲哚啉基，1,2,3,4－四氫喹啉基，1,2,3,4－四氫異喹啉基；全都可選擇地經取代1、2或3個挑選自相關於式(I)化合物或式(I)化合物之任一亞群化合物中被定義之R¹ 取代基。

另外的式(I)化合物之亞群化合物為那些被說明於此之式(I)化合物，或式(I)化合物之任一亞群化合物，其中(a)R¹ 為苯基，萘基(例如萘－1－基，或萘－2－基)，喹啉基(特別是，喹啉－4－基)，異喹啉基(特別是，異喹啉－1－基)，喹唑啉基(特別是，喹唑啉－4－基)，吡啶基(特別是，3－吡啶基)，嘧啶基(特別是，嘧啶基－4－基)，噠基(特別是，噠－3－基及噠－2－基)，[1,8]萘啶基(特別是，[1,8]萘啶－4－基)；(b)R¹ 為三唑基(特別是，三唑－1－基，三唑－2－基)，四唑基(特別是，四唑－1－基，四唑－2－基)，6－氧代－噠－1－基，吡唑基(特別是，吡唑－1－基)，或咪唑基(特別是咪唑－1－基，咪唑－2－基)；(c)R¹ 為挑選自下述的雜環 且其中各個上述的R¹ 基可選擇地經取代1、2或3個挑選自那些被提及於相關於式(I)化合物或式(I)化合物之任一亞群化合物中被定義之R¹ 取代基。

本發明的具體實施例為式(I)的化合物或式(I)化合物之任一亞群化合物，其中L為直接鍵，－O－，－OC(＝O)－，或－OC(＝O)NR^{4 a} －，或特別是，當L為－OC(＝O)NH－或－O－，或更佳的，其中L為－O－。

較佳地，L為－O－，且R¹ 的定義如上述(a)中之定義，較佳地，L為直接鍵，且R¹ 的定義如上述(b)中之定義，較佳地，L為雙價的基－OC(＝O)－，且R¹ 的定義如上述(c)中之定義。

本發明的具體實施例為式(I)的化合物或式(I)化合物之任一亞群化合物，其中L為－O－且R¹ 為喹啉基(特別是喹啉－4－基)，異喹啉基(特別是異喹啉－1－基)，喹唑啉基(特別是喹唑啉－4－基)，或嘧啶基(特別是嘧啶－4－基)，其任一者，獨立地，選擇地經取代1、2或3個的C_{1 － 6} 烷基，C_{1 － 6} 烷氧基，硝基，羥基，鹵基，三氟甲基，－NR^{4 a} R^{4 b} ，－C(＝O)NR^{4 a} R^{4 b} ，C_{3 － 7} 環烷基，芳基，Het，－C(＝O)OH，或－C(＝O)OR^{5 a} ；其中芳基或Het各為，獨立地，選擇地經取代鹵基，C_{1 － 6} 烷基，C_{1 － 6} 烷氧基，胺基，單－或二－C_{1 － 6} 烷基胺基，吡咯啶基，六氫吡啶基，六氫吡基，4－C_{1 － 6} 烷基六氫吡基(例如，4－甲基六氫噁基)，硫嗎啉基或嗎啉基，且其中嗎啉基、硫嗎啉基及六氫吡啶基可選擇地經取代一或兩個的C_{1 － 6} 烷基。

本發明的具體實施例為式(I)的化合物或式(I)的化合物之任一亞群化合物，其中的L為－O－且R¹ 為喹啉基(特別是喹啉－4－基)，異喹啉基(特別是異喹啉基－1－基)，喹唑啉基(特別是喹唑啉－4－基)，或嘧啶基(特別是嘧啶－4－基)，其任一者，獨立地，選擇地經1、2或3個以下取代基取代：甲基，乙基，異丙基，第三－丁基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，氟，氯，溴，－NR^{4 a} R^{4 b} ，－C(＝O)NR^{4 a} R^{4 b} ，苯基，甲氧基苯基，氰基苯基，鹵基苯基，吡啶基，C_{1 － 4} 烷基吡啶基，嘧啶基，六氫吡啶基，嗎啉基，六氫吡基，C_{1 － 4} 烷基－六氫吡基，吡咯啶基，吡唑基，C_{1 － 6} 烷基－吡唑基，噻唑基，C_{1 － 6} 烷基噻唑基，環丙基噻唑基，或單－或二－C_{1 － 6} 烷基－胺基噻唑基；且其中嗎啉基，硫嗎啉基及六氫吡啶基可選擇地經取代1或2個的C₁ －C₆ 烷基(特別是1或2個甲基)。

本發明的具體實施例為式(I)的化合物或式(I)的化合物之任一亞群化合物，其中的R¹ 為喹啉基，選擇地經取代1，2，3或4(或經取代1、2或3)個挑選自如上說明之式(I)的化合物或式(I)的化合物之亞群化合物中位於單環或雙環系上之R¹ 之取代基。

本發明的特殊的具體實施例為那些式(I)的化合物或式(I)的化合物之任一亞群化合物，其中R¹ 為(d－1)，化學式為 (d－2)，化學式為 (d－3)，化學式為 (d－4)，化學式為 或特別是(d－4－a)，化學式為 (d－5)，化學式為 或特別是(d－5－a)，化學式為

其中在(d－1)至(d－5)，以及在(d－4－a)及(d－5－a)基中：各個R^{1 a} ，R^{1 b} ，R^{1 b ’} ，R^{1 d} ，R^{1 d ’} ，R^{1 e} ，R^{1 a} ，為獨立地挑選自如上說明之式(I)的化合物或式(I)的化合物之亞群化合物中可能位於單環或雙環系上之R¹ 之取代基；或者，其中在(d－1)至(d－5)，以及在(d－4－a)及(d－5－a)基中：R^{1 b} 及R^{1 b ’} 可，獨立地，為氫，C_{1 － 6} 烷基，C_{1 － 6} 烷基，－NR^{4 a} R^{4 b} (特別是，胺基或單－或二－C_{1 － 6} 烷基胺基)，－C(＝O)NR^{4 a} R^{4 b} (特別是，胺基羰基或單－或二－C_{1 － 6} 烷基胺基羰基)，硝基，羥基，鹵基，三氟甲基，－C(＝O)OH，或－C(＝O)OR^{5 a} (特別是，其中R^{5 a} 為C_{1 － 6} 烷基)；其中上述或後面提及之各個R^{4 a} ，R^{4 b} ，R^{5 a} ，獨立地如式(I)化合物或式(I)化合物之任一亞群化合物中之定義；或，特別是，當於(d－1)－(d－5)，以及在(d－4－a)及(d－5－a)中：R^{1 a} 為氫，C_{1 － 6} 烷基，C_{1 － 6} 烷氧基，C_{1 － 6} 烷硫基，單C_{1 － 6} 烷基胺基，胺基，C_{3 － 7} 環烷基，芳基，或Het；更明確地，R^{1 a} 為C_{1 － 6} 烷氧基，芳基或Het；最佳的具體實施例中，其中R^{1 a} 為甲氧基，乙氧基，丙氧基，苯基，吡啶基，噻唑基，吡唑基，各可經取代如說明於式(I)化合物或式(I)化合物的任一亞群化合物中之取代基；在特別的具體實施例中，所述的芳基或Het各可，獨立地，選擇地經取代C_{1 － 6} 烷基，C_{1 － 6} 烷氧基，胺基，單－或二－C_{1 － 6} 烷基胺基，吡咯啶基，六氫吡啶基，嗎啉基，六氫吡基，4－C_{1 － 6} 烷基六氫吡基；且其中嗎啉基，及六氫吡啶基可選擇地經取代一或兩個C_{1 － 6} 烷基；且特別是，R^{1 a} 可以是Het基；其中Het可包括吡咯啶基，六氫吡啶基，嗎啉基，六氫吡基，4－C_{1 － 6} 烷基六氫吡基；且其中嗎啉基，硫嗎啉基及六氫吡啶基可選擇地經取代一或二個的C_{1 － 6} 烷基；本發明的具體實施例為式(I)的化合物或式(I)化合物的任一亞群化合物，其中R^{1 a} 為下述基： 或，特別是，其中R^{1 a} 為挑選自包括下述基：

其中，氮原子可能攜載一個R^{1 c} 基或連接至分子的其餘部分；各個R^{1 c} 基為任一R¹ 取代基，被挑選自那些R¹ 可能位於單環或雙環系之取代基，如被說明於式(I)的化合物或式(I)化合物的任一亞群化合物之定義中者；明確地說，各個R^{1 c} 可為氫，鹵基，C_{1 － 6} 烷基，C_{1 － 6} 烷氧基，多鹵基C_{1 － 6} 烷基(特別是三氟甲基)，－NR^{4 a} R^{4 b} (特別是胺基或單－或二－C_{1 － 6} 烷基胺基)，－C(＝O)NR^{4 a} R^{4 b} (特別是胺基羰基或單－或二－C_{1 － 6} 烷基胺基羰基)，硝基，羥基，－C(＝O)OH，或－C(＝O)OR^{5 a} (特別是其中R^{5 a} 為C_{1 － 6} 烷基者)，苯基，吡啶基，噻唑基，吡唑基，吡咯啶基，六氫吡啶基，嗎啉基，六氫吡基，4－C_{1 － 6} 烷基六氫吡基(特別是，4－甲基六氫吡基)；且其中嗎啉基及六氫吡啶基可選擇地經取代一或二個的C_{1 － 6} 烷基；更明確地說，各個R^{1 c} 可為氫，鹵基，C_{1 － 6} 烷基，胺基，或單－或二－C_{1 － 6} 烷基胺基，吡咯啶基，六氫吡啶基，嗎啉基，六氫吡基，4－C_{1 － 6} 烷基六氫吡基；且其中嗎啉基及六氫吡啶基可選擇地經取代以一或二個的C_{1 － 6} 烷基；且，苯基，吡啶基，噻唑基，吡唑基可選擇地經取代以1，2或3個(特別是1或2個)，獨立地挑選自下述的取代基：C_{1 － 6} 烷基，C_{1 － 6} 烷氧基，鹵基，胺基，單－或二－C_{1 － 6} 烷基胺基；更明確地，各個R^{1 c} 可為氫，鹵基，C_{1 － 6} 烷基，胺基，或單－或二－C_{1 － 6} 烷基胺基，吡咯啶基，六氫吡啶基，嗎啉基，六氫吡基，4－C_{1 － 6} 烷基－六氫吡基；且其中嗎啉基及六氫吡啶基可選擇地經取代一或二個的C_{1 － 6} 烷基；且當R^{1 c} 為經取代於氮原子上時，其宜為一種含取代基的碳，係經由碳原子或碳原子之一被連接至氮原子；明確地說，各個R^{1 d} 及R^{1 d ’} ，獨立地可為氫，C_{1 － 6} 烷基，C_{1 － 6} 烷氧基，或鹵基；或更明確地，在(d－3)中之各R^{1 d} 可為氫，C_{1 － 6} 烷基，C_{1 － 6} 烷氧基或鹵基；明確地，R^{1 e} 可為氫，C_{1 － 6} 烷基，胺基，單－或二－C_{1 － 6} 烷基胺基，吡咯啶基，六氫吡啶基，嗎啉基，六氫吡基，4－C_{1 － 6} 烷基六氫吡基(特別是，4－甲基六氫吡基)；且其中嗎啉基及六氫吡啶基可選擇地經取代以一個或二個的C_{1 － 6} 烷基；較佳地，各個R^{1 b} 為C_{1 － 6} 烷氧基，更佳地為甲氧基；明確地，R^{1 f} 可為氫，C_{1 － 6} 烷基，胺基，單－或二－C_{1 － 6} 烷基胺基，吡咯啶基，六氫吡啶基，六氫吡基，4－C_{1 － 6} 烷基六氫吡基(特別是，4－甲基－六氫吡基)，或嗎啉基。

本發明的特別的具體實施例為式(I)的化合物或式(I)化合物之任一亞群化合物，其中R¹ 為7－甲氧基－2－苯基－喹啉－4－基且L為－O－。

本發明的具體實施例為式(I)的化合物或式(I)化合物之任一亞群化合物，其中R¹ 為(e)異喹啉基(特別是1－異喹啉基)，選擇地經取代1，2，3或4(或1，2或3)個挑選自那些可能位於單環或雙環系之R¹ 取代基，如被說明於式(I)的化合物或式(I)化合物的任一亞群化合物之定義中者。

這類具體實施例之特別者為其中R¹ 為具下式之(e－1)基： 或特別是具下式之(e－1－a)基：

其中R^{9 a} ，R^{9 b} ，R^{9 c} 係獨立地為挑選自那些被提及可能位於單環或雙環系上之可能的R¹ 取代基，如式(I)的化合物或式(I)化合物之任一亞群化合物的定義中所界定者；特別是R^{9 a} 的定義可相同於上述之R^{1 a} 的定義；特別是，其可為芳基或Het，其任一者可選擇地經取代如上述之芳基或Het之取代基，如前面式(I)的化合物或式(I)化合物之任一亞群化合物的定義中所說明(包括取代基的數目)；明確地，所述的芳基或Het可經取代1,2或3(特別是1)個基或R^{1 0} 基；其中所述的R^{1 0} 基為如說明於式(I)的化合物或式(I)化合物的任一亞群化合物之定義中之芳基或Het之取代基；或特別的，R^{1 0} 為氫，C_{1 － 6} 烷基，C_{3 － 7} 環烷基，苯基，吡啶基，噻唑基，吡唑基，選擇地經1或2個C_{1 － 6} 烷基取代之胺基，或胺基羰基或單－或二－C_{1 － 6} 烷基胺基羰基；其中Het也包括吡咯啶基，六氫吡啶基，六氫吡基，4－C_{1 － 6} 烷基六氫吡基(例如，4－甲基六氫吡基)，或嗎啉基；且其中之嗎啉基，或六氫吡啶基可選擇地經取代1或2個的C_{1 － 6} 烷基；且苯基，吡啶基，噻唑基，吡唑基可選擇地經取代1，2或3(特別是1或2)個各自獨立地挑選自C_{1 － 6} 烷基、C_{1 － 6} 烷氧基、鹵基、胺基、單－或二－C_{1 － 6} 烷基胺基之取代基；R^{9 b} 的定義可相同於上述之R^{1 b} 的定義；特別是，其可為氫，C_{1 － 6} 烷基，C_{3 － 7} 環烷基，芳基，Het，鹵基(例如，溴，氯或氟)；R^{9 c} 的定義可相同於上述之R^{1 c} 的定義；特別是其可為氫或C_{1 － 6} 烷氧基。

特別是，在(e－1)或(1－e－a)下的異喹啉基中的R^{9 a} 包括苯基，吡啶基，噻唑基，噁唑基或吡唑基，其中任一者為選擇地經取代如上定義之R^{1 0} ，特別是選擇地經取代以R^{1 0} ，其可為氫，C_{1 － 6} 烷基(例如，甲基，乙基，異丙基，第三－丁基)，胺基，吡咯啶基，六氫吡啶基，六氫吡基，4－C_{1 － 6} 烷基六氫吡基(例如，4－甲基六氫吡基)，或嗎啉基，C_{1 － 6} 烷基胺基，(C_{1 － 6} 烷基)₂ 胺基，胺基羰基，或單－或二－C_{1 － 6} 烷基胺基羰基；且其中的嗎啉基，及六氫吡啶基可選擇地經取代1或2個的C_{1 － 6} 烷基。

較佳地，在(e－1)或(e－1－a)下定義之異喹啉基中之R^{9 a} 包括上述任何的(q)，(q')，(q'－1)，(q－1)，(q－2)，(q－3)，(q－4)基以及：

其中各個R^{1 0} 為如同上述的式(I)的化合物或式(I)化合物之任一亞群化合物的定義中所說明Het之任一種取代基；或特別是，R^{1 0} 的定義如上；尤其是，R^{1 0} 為氫，C_{1 － 6} 烷基(例如，甲基，乙基，異丙基，第三－丁基)，胺基，吡咯啶基，六氫吡啶基，六氫吡基，4－C_{1 － 6} 烷基六氫吡基(例如，4－甲基六氫吡基)，嗎啉基，C_{1 － 6} 烷基胺基，(C_{1 － 6} 烷基)₂ 胺基，胺基羰基，或單－或二－C_{1 － 6} 烷基胺基羰基；且其中的嗎啉及六氫吡啶可選擇地經取代1或2個的C_{1 － 6} 烷基。

也為較佳者，在(e－1)或(e－1－a)下定義之異喹啉基中之R^{9 a} 包括：

其中各個R^{1 0} 的定義如上，且尤其是氫，鹵基，C_{1 － 6} 烷基(例如，甲基，乙基，異丙基，第三－丁基)，胺基，吡咯啶基，六氫吡啶基，六氫吡基，4－C_{1 － 6} 烷基六氫吡基(例如，4－甲基六氫吡基)，嗎啉基，C_{1 － 6} 烷基胺基，(C_{1 － 6} 烷基)₂ 胺基，胺基羰基，或單－或二－C_{1 － 6} 烷基胺基羰基；且其中的嗎啉基，及六氫吡啶基可選擇地經取代1或2個的C_{1 － 6} 烷基。

說明於(e－2)之異喹啉基中之R^{9 b} 基可為氫，C_{1 － 6} 烷基，鹵基(例如，溴，氯或氟)，尤其是氫或溴。

說明於(e－2)之異喹啉基中之R^{9 b} 基可為氫或C_{1 － 6} 烷氧基(例如，甲氧基)。

本發明的具體實施例為式(I)的化合物或式(I)化合物之任一亞群化合物，其中R¹ 為 其中R^{9 b} 為氫或鹵基(例如，溴)且R^{9 c} 為氫或C_{1 － 6} 烷氧基(例如，甲氧基)。

本發明的具體實施例為式(I)的化合物或式(I)化合物之任一亞群化合物，其中R¹ 為 其中R^{9 a} 如同定義於式(I)化合物之任一群或亞群化合物中之基；且R^{9 b} 為氫，鹵基，或三氟甲基。

本發明的具體實施例為式(I)的化合物或式(I)化合物之任一亞群化合物，其中R¹ 為： 其中R^{9 a} 為甲氧基，乙氧基或丙氧基；且R^{9 b} 為氫，氟，溴，氯，碘，甲基，乙基，丙基，或三氟甲基。

本發明的另外的具體實施例為式(I)的化合物或式(I)化合物之任一亞群化合物，其中R¹ 為 其中R^{9 b} 為氫，鹵素，或三氟甲基。

本發明的具體實施例為式(I)的化合物或式(I)化合物之任一亞群化合物，其中R¹ 為(f)喹唑啉基(特別是，喹唑啉－4－基)，選擇地經取代1，2，3或4(或1，2或3)個挑選自上述式(I)的化合物或式(I)化合物之任一亞群化合物定義中，R¹ 的單環或雙環系上可能存在的取代基。

R¹ 之喹唑啉具體實施例包括具下式之(f－1)基： 或特別是(f－1－a)之基：

其中R^{9 a} ，R^{9 b} 及R^{9 c} 具有上述的相關於R¹ 為異喹啉基(例如在(e－1)，(e－1－a)中者，等等)。

其中明確地，R^{9 a} 為C_{3 － 7} 環烷基，芳基或Het，其任一者可經取代1，2或3(特別是1)個的R^{1 0} ；其中R^{1 0} 為氫，C_{1 － 6} 烷基，C_{3 － 7} 環烷基，苯基，吡啶基，噻唑基，吡唑基，吡咯啶基，六氫吡啶基，六氫吡基，4－甲基六氫吡基，硫嗎啉基或嗎啉基，胺基羰基，單－或二－C_{1 － 6} 烷基胺基羰基；其中六氫吡啶基，嗎啉基可選擇地經取代1或2個的C_{1 － 6} 烷基；且苯基，吡啶基，噻唑基，吡唑基可選擇地經取代1，2或3(或1或2)個獨立地挑選自下述之取代基：C_{1 － 6} 烷基，C_{1 － 6} 烷氧基，鹵基，胺基，單－或二－C_{1 － 6} 烷基胺基(特別是挑選自C_{1 － 6} 烷基)；R^{9 b} 為氫，鹵素，C_{1 － 6} 烷基(較佳地為甲基)，C_{3 － 7} 環烷基，芳基，Het，鹵基(特別是，溴，氯或氟)；R^{9 C} 為氫或C_{1 － 6} 烷氧基。

喹唑啉上的R^{9 a} 之較佳的具體實施例包括芳基或Het，尤其是其中R^{9 a} 為苯基，吡啶基，噻唑基，噁唑基或吡唑基，其可選擇地經取代1，2或3(特別是1)個如上述之的R^{1 0} 。

喹唑啉上之R^{1 0} 之具體實施例包括氫，甲基，乙基，異丙基，第三－丁基，甲氧基，鹵基(包括，二鹵基，例如，二氟)，吡咯啶基，六氫吡啶基，六氫吡基，4－C_{1 － 6} 烷基六氫吡基(例如，4－甲基六氫吡基)或嗎啉基，C_{1 － 6} 烷基胺基，(C_{1 － 6} 烷基)₂ 胺基，胺基羰基，單－或二－C_{1 － 6} 烷基胺基羰基，或C_{3 － 7} 環烷基(特別是，環丙基)。

被說明於(f－1)或(f－1－a)中，在喹唑基中之較佳的R^{9 a} 基包括上述(q)，(q')，(q'－1)，(q－1)，(q－2)，(q－3)，(q－4)，(q－5)，(q－6)，(q－7)，(q－8)之任一基；其中在這些基中之R^{1 0} ，為如上述之定義，且特別是氫，C_{1 － 6} 烷基(例如，甲基，乙基，異丙基，第三－丁基)，吡咯啶基，六氫吡啶基，六氫吡基，4－C_{1 － 6} 烷基六氫吡基，N－甲基六氫吡基或嗎啉基，C_{1 － 6} 烷基胺基，(C_{1 － 6} 烷基)₂ 胺基或胺基羰基，單－或二－C_{1 － 6} 烷基胺基羰基。

喹唑啉類上之R^{9 a} 可包括

其中，R^{1 0} 為氫，鹵素，C_{1 － 6} 烷基(例如，甲基，乙基，異丙基，第三－丁基，C_{1 － 6} 烷基胺基，(C_{1 － 6} 烷基)₂ 胺基，C_{1 － 6} 烷基醯胺基，嗎啉基或六氫吡啶－1－基，此嗎啉基及六氫吡啶基可選擇地經取代1或2個的C_{1 － 6} 烷基。

另外的在喹唑啉基上之R^{9 a} 包括，經取代1或2個R^{1 0} 基之苯基，R^{1 0} 基為，例如，氫，甲基，乙基，異丙基，第三－丁基，甲氧基，飽和的單環性胺基，C_{1 － 6} 烷基胺基，(C_{1 － 6} 烷基)₂ 胺基或胺基羰基，單－及二－C_{1 － 6} 烷基胺基羰基或鹵基(特別是，氟)。

喹唑啉類上之R^{9 b} 之具體實施例包括氫，C_{1 － 6} 烷基(特別是，甲基)，鹵基(例如，溴，氯或氟)，尤其是其中的R^{9 b} 為氫或溴。

喹唑啉類上之R^{9 c} 之具體實施例包括氫或或C_{1 － 6} 烷氧基(特別是甲氧基)。

特別的具體實施例之式(I)的化合物或式(I)化合物之任一亞群化合物為那些，其中R¹ 為： 其中R^{1 0} 及R^{9 c} 如上之說明且特別是R^{9 c} 為氫或C_{1 － 6} 烷氧基(例如，甲氧基)。

本發明的具體實施例為式(I)的化合物或式(I)化合物之任一亞群化合物，其中R¹ 為 其中R^{9 a} 如式(I)的化合物或其亞群的化合物中之定義，較佳地，R^{9 a} 為對－甲氧基苯基或對－氟甲基；且R^{9 b} 為氫，甲基，鹵基，或三氟甲基。

本發明的其他較佳的具體實施例為式(I)的化合物或式(I)化合物之任一亞群的化合物，其中R¹ 為： 其中R^{9 a} 為甲氧基，乙氧基或丙氧基；且R^{9 b} 為氫，氟，溴，氯，碘，甲基，乙基，丙基，或三氟甲基。

本發明的其他具體實施例為式(I)的化合物或式(I)化合物之任一亞群化合物，其中R¹ 為： 其中R^{9 b} 為氫，鹵基，或三氟甲基。

其中R¹ 為如上說明之(d－1)至(d－5)、(e－1)至(e－3)、(f－1)至(f－3)、(g－1)至(g－2)中之較佳的具體實施例中的亞群化合物，為那些亞群化合物，其中L為－O－者。

本發明的具體實施例為式(I)的化合物或式(I)化合物之任何亞群化合物，其中L為直接鍵且R¹ 為挑選自包括下述基：1H －吡咯，1H －咪唑，1H －吡唑，呋喃，噻吩，噁唑，噻唑，異噁唑，異噻唑，吡啶，噠，嘧啶，吡，酞，喹噁啉，喹唑啉，喹啉，噌啉，1H －吡咯並[2,3－b ]吡啶，1H －吲哚，1H －苯並咪唑，1H －吲唑，7H －嘌呤，苯並噻唑，苯並噁唑，1H －咪唑並[4,5－c ]吡啶，1H －咪唑並[4,5－b ]吡啶，1,3－二氫－苯其咪唑－2－酮，1,3－二氫苯並咪唑－2－硫酮，2,3－二氫－1H －吲哚，1,3－二氫－吲哚－2－酮，1H －吲哚－2,3－二酮，1H －吡咯並[2,3－c ]吡啶，苯並呋喃，苯並[b ]噻吩，苯並[d ]異噁唑，苯並[d ]異噻唑，1H －喹啉－2－酮，1H －喹啉－4－酮，1H －喹唑啉－4－酮，9H －咔唑，及1H －喹唑啉－2－酮，各可選擇地經取代如式(I)化合物或式(I)化合物之任一亞群化合物中定義之R¹ 取代基。

本發明的另外的具體實施例為式(I)的化合物或式(I)化合物之任何亞群化合物，其中L為直接鍵且R¹ 為挑選自包括下述基：吡咯啶，4,5－二氫－1H －吡唑，吡唑啶，咪唑啶－2－酮，吡咯啶－2－酮，吡咯啶－2,5－二酮，六氫吡啶－2,6－二酮，六氫吡啶－2－酮，六氫吡－2,6－二酮，六氫吡－2－酮，六氫吡，嗎啉，吡唑啶－3－酮，咪唑啶－2,4－二酮，六氫吡啶，四氫呋喃，四氫吡喃，1,4－二噁烷，及1,2,3,6－四氫吡啶，各可選擇地經取代如式(I)化合物或式(I)化合物之任一亞群化合物中定義之R¹ 取代基。

本發明的具體實施例為式(I)的化合物或式(I)化合物之任何亞群化合物，其中L為直接鍵且R¹ 為如下所示之選擇地經取代的四唑基： 其中R^{1 g} 為氫，C_{1 － 6} 烷氧基，羥基，－NR^{4 a} R^{4 b} ，－C(＝O)R⁶ ，－SO_p R⁷ ，C_{3 － 7} 環烷基，芳基，Het，或選擇地經C_{3 － 7} 環烷基、芳基、或Het取代之C_{1 － 6} 烷基；R^{1 h} 為氫，－NR^{4 a} R^{4 b} ，C_{3 － 7} 環烷基，芳基，Het，或選擇地經C_{3 － 7} 環烷基、芳基、或Het取代之C_{1 － 6} 烷基；且R^{4 a} ，R^{4 b} ，R⁶ ，及R⁷ 之定義同上。

本發明的具體實施例為式(I)的化合物或式(I)化合物之任何亞群化合物，其中L為直接鍵且R¹ 為如下所示之選擇地經取代的三唑基： 其中R^{1 i} 及R^{1 j} ，各自獨立地為，挑選自包括下述基：氫，鹵基，－C(＝O)NR^{4 a} R^{4 b} ，－C(＝O)R⁶ ，C_{3 － 7} 環烷基，芳基，Het，及選擇地經－NR^{4 a} R^{4 b} ，或芳基取代之C_{1 － 6} 烷基；或者，R^{1 i} 及R^{1 j} ，一起與其附接的碳原子可形成挑選自包括芳基及Het之環形基。

當L為直接鍵時，另外較佳的R¹ 基包括如下之噠酮及其衍生物：

其中R^{1 k} ，R^{1 l} 及R^{1 m} ，各自獨立地為，挑選自包括下述基：氫，疊氮基，鹵基，C₁ －C₆ 烷基，－NR^{4 a} R^{4 b} ，C_{3 － 7} 環烷基，芳基，及Het；或者，R^{1 k} ，R^{1 l} 及R^{1 m} 一起與其附接的碳原子形成苯基的部分，其可選擇地經取代疊氮基，鹵基，C₁ －C₆ 烷基，－NR^{4 a} R^{4 b} ，C_{3 － 7} 環烷基，芳基或Het。

本發明的具體實施例為式(I)的化合物或式(I)化合物之任何亞群化合物，其中L為－O－(C＝O)－NR^{5 a} －或特別是，當L為－O－(C＝O)－NH－且R¹ 為如上面定義之芳基；或R¹ 為選擇地經取代1，2或3個挑選自那些如式(I)的化合物或式(I)化合物之任一亞群化合物中定義之芳基之取代基；明確地，R¹ 為具下式之基： 其中R^{9 e} 為氫，C_{1 － 6} 烷基，多鹵基C_{1 － 6} 烷基或鹵基；R^{9 f} 為－COOH，－C(＝O)OR^{6 a} ，鹵基，Het或芳基；其中Het及芳基如說明書中之定義且R^{6 a} 為H或C_{1 － 6} 烷基，較佳地，R^{6 a} 為甲基或乙基；特別是，R^{9 e} 可為氫，氟或三氟甲基。

特別是，R^{9 f} 可為－COOC_{1 － 6} 烷基(例如，－C(＝O)OEt)，苯基，噻唑基，1－六氫吡啶基或1－吡唑基；此苯基，六氫吡啶基及吡唑基可選擇地經取代C_{1 － 6} 烷基，特別是甲基。

本發明的其他具體實施例為式(I)的化合物或式(I)化合物之任何亞群化合物，其中L為－O－(C＝O)－NR^{5 a} －或特別是，其中L為－o－(C＝O)－NH－且R¹ 為具下式之基：

其中R^{1 0} 及R^{1 1} ，彼此獨立地為，氫，鹵基，羥基，硝基，氰基，羧基，C_{1 － 6} 烷基，C_{1 － 6} 烷氧基，C_{1 － 6} 烷氧基C_{1 － 6} 烷基，C_{1 － 6} 烷基羰基，C_{1 － 6} 烷氧基－羰基，胺基，疊氮基，氫硫基，C_{1 － 6} 烷硫基，多鹵基C_{1 － 6} 烷基，芳基或Het；尤其是，R^{1 0} 及R^{1 1} ，彼此獨立地為，氫，鹵基，硝基，羧基，甲基，乙基，異丙基，第三－丁基，甲氧基，乙氧基，異丙氧基，第三－丁氧基，甲基羰基，乙基羰基，異丙基羰基，第三－丁基－羰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，異丙氧基羰基，第三－丁氧基羰基，甲硫基，乙硫基，異丙硫基，第三－丁硫基，三氟甲基，或氰基；W為芳基或Het，或W為－COOH或－COOR^{6 a} ，其中R^{6 a} 為C_{1 － 6} 烷基，宜為甲基或乙基。

其他式(I)化合物的亞群化合物為那些：如已說明之式(I)的化合物，或式(I)化合物之任何亞群化合物，其中，W為苯基，萘基(特別是，萘－1－基，或萘－2－基)，吡咯基(特別是，吡咯－1－基)，吡啶基(特別是，3－吡啶基)，嘧啶基(特別是，嘧啶－4－基)，噠基(特別是，噠－3－基及噠－2－基)，6－氧代－噠－1－基，三唑基(特別是，1,2,3－三唑基，1,2,4－三唑基，更特別是，1,2,3－三唑－2－基，1,2,4－三唑－3－基)，四唑基(特別是，四唑－1－基，四唑－2－基)，吡唑基(特別是，吡唑－1－基，吡唑－3－基)，咪唑基(特別是，咪唑－1－基，咪唑－2－基)，噻唑基(特別是，噻唑－2－基)，吡咯啶基(特別是，吡咯啶－1－基)，六氫吡啶基(特別是六氫吡啶－1－基)，六氫吡基(特別是，1－六氫吡基)，4－C_{1 － 6} 烷基六氫吡基(特別是，4－C_{i － 6} 烷基六氫吡－1－基，更特別是，4－甲基－六氫吡－1－基)，呋喃基(特別是，呋喃－2－基)，噻吩基(特別是，噻吩－3－基)，嗎啉基(特別是，嗎啉－4－基)；所有均可選擇地經取代1或2個挑選自下述的取代基：C_{1 － 6} 烷基，多鹵基C_{1 － 6} 烷基，或C_{1 － 6} 烷氧基羰基。

較佳地，W為苯基，萘－1－基，萘－2－基，吡咯－1－基，3－吡啶基，嘧啶－4－基，噠－3－基，噠－2－基，6－氧代－噠－1－基，1,2,3－三唑－2－基，1,2,4－三唑－3－基，四唑－1－基，四唑－2－基，吡唑－1－基，吡唑－3－基，咪唑－1－基，咪唑－2－基，噻唑－2－基，吡咯啶－1－基，六氫吡啶－1－基，呋喃－2－基，噻吩－3－基，嗎啉－4－基；所有基可選擇地經取代1或2個挑選自下述基：C_{1 － 6} 烷基，多鹵基C_{1 － 6} 烷基(例如，三氟甲基)及C_{1 － 6} 烷氧基羰基。

其他式(I)化合物的亞群化合物為那些：如已說明之式(I)的化合物，或式(I)化合物之任何亞群化合物，其中，W為經取代1或2個的C_{1 － 6} 烷基之噻唑－2－基，取代基例如，甲基，乙基，異丙基或第三－丁基；較佳的式(I)化合物的亞群化合物為那些：如已說明之式(I)的化合物，或式(I)化合物之任何亞群化合物，其中，W為挑選自具下述結構者：

本發明的具體實施例為式(I)的化合物或式(I)化合物之任何亞群化合物，其中，R^{1 0} 及R^{1 1} ，彼此獨立地為，氫，鹵基，硝基，羧基，C_{1 － 6} 烷基，C_{1 － 6} 烷氧基，C_{1 － 6} 烷基羰基，C_{1 － 6} 烷氧基羰基，C_{1 － 6} 烷硫基，多鹵基C_{1 － 6} 烷基，氰基，芳基或Het。

本發明的具體實施例為式(I)的化合物或式(I)化合物之任何亞群化合物，其中，R^{1 0} 及R^{1 1} ，彼此獨立地為，氫，鹵基，硝基，羧基，甲基，乙基，異丙基，第三－丁基，甲氧基，乙氧基，異丙氧基，第三－丁氧基，甲基羰基，乙基羰基，異丙基羰基，第三－丁基羰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，異丙氧基羰基，第三－丁氧基羰基，甲硫基，乙硫基，異丙硫基，第三－丁硫基，三氟甲基，或氰基。

本發明的較佳的具體實施例為式(I)的化合物或式(I)化合物之任何亞群化合物，其中R^{1 0} 及R^{1 1} 中之一為氫。

本發明的較佳的具體實施例為式(I)的化合物或式(I)化合物之任何亞群化合物，其中R^{1 0} 及R^{1 1} 中之一為鹵基(特別是氟)，三氟甲基或C_{1 － 6} 烷基(特別是甲基)，其他較佳的具體實施例為那些，其中R^{1 0} 及R^{1 1} 中之一為鹵基(特別是氟)，三氟甲基或甲基，且其他的R^{1 0} 及R^{1 1} 為氫者。

本發明的較佳的具體實施例為式(I)的化合物或式(I)化合物之任何亞群化合物，其中R^{1 0} 及R^{1 1} 中之一，相對於W基為對位的位置者；其他較佳的具體實施例為式(I)的化合物或式(I)化合物之任何亞群化合物，其中R^{1 0} 及R^{1 1} 中之一為鹵基(特別是氟)、三氟甲基或甲基，且相對於W基為對位的位置；其他的R^{1 0} 及R^{1 1} 可為如上之定義或可為氫。

本發明的具體實施例為式(I)的化合物或式(I)化合物之任何亞群化合物，其中(a)R² 為－NHR^{4 c} ，特別是其中R^{4 c} 為C_{1 － 6} 烷基，芳基，Het，C_{1 － 6} 烷氧基，－O－芳基，或－O－Het；(b)R² 為－OR⁵ ，特別是其中R⁵ 為C_{1 － 6} 烷基，例如，甲基，乙基，或第三－丁基且較佳地其中R⁵ 為氫；(c)R² 為－NHS(＝O)₂ R⁷ ，特別是其中R⁷ 為C_{1 － 6} 烷基，選擇地經取代C_{1 － 6} 烷基或芳基之C₃ －C₇ 環烷基，例如，其中R⁷ 為甲基，環丙基，甲基環丙基，或苯基；(d)R² 為－C(＝O)OR⁵ ，－C(＝O)R⁶ ，－C(＝O)NR^{4 a} R^{4 b} ，或－C(＝O)NHR^{4 c} ，其中R^{4 a} ，R^{4 b} ，R^{4 c} ，R⁵ ，或R⁶ 之定義如前，且R² 宜為－C(＝O)NHR^{4 c} ，其中R^{4 c} 為環丙基；(e)R² 為－NHS(＝O)₂ NR^{4 a} R^{4 b} ，特別是，其中R^{4 a} 及R^{4 b} ，各自獨立地為，氫，C_{3 － 7} 環烷基或C_{1 － 6} 烷基，例如，NHS(＝O)₂ N(C_{1 － 3} 烷基)₂ 。

本發明的其他具體實施例為式(I)的化合物或式(I)化合物之任何亞群化合物，其中R² 為－NHR^{4 c} ，且R^{4 c} 為挑選自下述之Het基：

本發明的其他具體實施例為式(I)的化合物或式(I)化合物之任何亞群化合物，其中R² 為－NHR^{4 c} ，且R^{4 c} 為經－C(＝O)OR⁵ 取代之C_{1 － 6} 烷基。

本發明的其他具體實施例為式(I)的化合物或式(I)化合物之任何亞群化合物，其中(a)R³ 為氫；(b)R³ 為C_{1 － 6} 烷基，宜為甲基。

本發明的其他具體實施例為式(I)的化合物或式(I)化合物之任何亞群化合物，其中(a)X為N，C(X被經由雙鍵連結)或CH(X被經由單鍵連結)且R³ 為氫；(b)X為C(X被經由雙鍵連結)且R³ 為C_{1 － 6} 烷基，宜為甲基。

式(I)的化合物包括三個建構區塊P1，P2，P3，其各以曲線被區隔出示，建構區塊P1再包含P1'尾部，建構區塊P1與P2的連結，及選擇地P1與P1’之連結，包含形成一種醯胺鍵；建構區塊P3與P2的連結，當P2為吡咯啶環時，包含一種醯化反應；區塊P1與P3的連結，包含雙鍵形成；連結建構區塊P1，P1’，P2及P3，用於製備式(I)的化合物時，可採用任一所給順序進行，其中一步驟包含環化反應以形成大環；式(I－j)的化合物也可由式(I－i)的化合物藉由還原雙鍵而製備，例如，在高貴金屬催化劑(例如Rh，Pd或Pt)存在下，以氫氣進行。

後面陳述之合成步驟為可被應用於外消旋異構物、立體化學地純中間物或最後的產物、或任何的立體異構性混合物上；外消旋異構物或立體化學混合物可在合成步驟的任一階段被分離成立體異構物型式，一具體實施例中，中間物及最終產物具有說明如上之式(I－b)化合物之立體化學。

一具體實施例中，化合物(I－i)之製備為，先在P2與P1間形成醯胺鍵，偶合P3部分至P2，並接著形成雙鍵連接P3及P1，同時環化成大環。

一較佳的具體實施例中，其中介於C₇ 及C₈ 間為雙鍵之式(I)化合物，即，上面被定義為式(I－i)之化合物，可根據下述之反應圖表製備：

大環之形成可經由烯烴轉移反應，在適當的金屬催化劑(例如，使用Ru－為主的催化劑)存在下進行，可參考：Miller,S.J.,Blackwell,H.E.,Grubbs,R.H.J.Am.Chem.Soc.118,(1996),9606－9614；Kingsbury,J.S.,Harrity,J.P.A.,Bonitatebus,P.J.,Hoveyda,A.H.,J.Am.Chem.Soc.121,(1999),791－799；及Huang et al.,J.Am.Chem.Soc.121,(1999),2674－2678中所報導者，例如，一種Hoveyda－Grubbs催化劑。

可使用對空氣穩定的釕催化劑，例如，雙(三環己基膦)－3－苯基－1H－茚－1－二基釕氯化物(Neolyst M1)或雙(三環己基膦)－[(苯硫基)亞甲基]釕(IV)二氯化物，其他的可被使用的催化劑為Grubbs之第一及第二代的催化劑，即，分別為苯甲二基－雙(三環己基膦)二氯釕及(1,3－雙－(2,4,6－三甲基苯基)－2－咪唑啶二基)二氯(苯基亞甲基)－(三環己基膦)釕，特別佳的者為Hoveyda－Grubbs之第一及第二代的催化劑，其分別為二氯(鄰 －異丙氧基苯基亞甲基)(三環己基膦)－釕(II)及1,3－雙－(2,4,6－三甲基苯基)－2－咪唑啶二基)二氯(鄰 －異丙氧基苯基亞甲基)釕，也可使用含其他過渡金屬(例如鉬)之催化劑，於此反應。

此遷移反應可在適當的溶劑內進行，例如，醚類，例如，THF，二噁烷；鹵化的烴類，例如，二氯甲烷，CHCl₃ ，1,2－二氯乙烷，等等；烴類，例如，甲苯；一較佳的具體實施例中，此遷移反應係於甲苯中進行，這些反應係在加溫下、氮氣層內進行。

介於大環中之C₇ 及C₈ 間為單鍵之式(I)化合物，即式(I－j)之化合物，可藉由還原式(I－i)化合物之C7－C8雙鍵而得，此還原反應可藉由催化性氫化反應，使用氫，在貴金屬催化劑(例如，Pt，Pd，Rh，Ru或阮來鎳)存在下進行，較佳者為使用Rh/鋁，此氫化反應宜在溶劑內進行，例如，在醇內，例如，甲醇，乙醇；或在醚內，例如，THF，或其混合物，水也可被加入至這些溶劑或溶劑的混合物內。

R² 基可在合成的任一階段被連接至P1建構區塊，即，在上述之環化反應之前或之後，或環化及還原反應之前或之後進行，式(I)的化合物，其中R² 代表－NR^{4 a} R^{4 b} ，－NHR^{4 c} ，－NHSO_p NR^{4 a} R^{4 b} ，－NR^{5 a} SO_p R⁷ ，這些基團可集中地以NR^{2 － a} R^{2 － b} 代表，且所述的化合物以式(I－d－1)代表者，可藉由在兩部分間形成醯胺鍵連結R² 基至P1上；類似地，其中R² 代表－OR⁵ 之式(I)的化合物，即化合物(I－d－2)，可藉由形成酯鍵，連結R² 基至P1；一具體實施例中，此－NR^{2 － a} R^{2 － b} 或－OR⁵ 基在合成式(I)化合物之最後一步驟被引入，見隨後之反應圖表，其中G代表下述基：

中間物(2a)可藉由醯胺形成反應與胺(2b)偶合，例如藉由後述之形成醯胺鍵的任一種方法，特別的，(2a)可與偶合劑反應，例如，N ,N ’－羰基－二咪唑(CDI)，EEDQ，IIDQ，EDCI或苯並三唑－1－基－氧－三－吡咯啶基－鏻六氟磷酸鹽(商品為PyBOP)，在溶劑內，例如在醚內，例如，THF，或一種鹵化的烴類，例如，二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷，並與所要的胺(2b)反應，宜在(2a)與偶合劑反應之後；(2a)與(2b)的反應宜在鹼存在下進行，例如，三烷基胺之鹼，例如，三乙基胺或二異丙基乙基胺，或1,8－二氮雜雙環[5.4.0]十一碳－7－烯(DBU)；中間物(2a)也可被轉變成被活化的型式，例如，式G－CO－Z之活化型式，其中Z代表鹵基，或為活性酯之其餘部分，例如，Z為一種芳氧基，例如，苯氧基，對－硝基苯氧基，五氟苯氧基，三氯苯氧基，五氯苯氧基等等；或Z可為混合的酸酐之其餘部分，一具體實施例中，G－CO－Z係一種酸氯化物(G－CO－Cl)或一種混合的酸酐(G－CO－O－CO－R或G－CO－O－CO－OR，後者之R為，例如，C_{1 － 4} 烷基，例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，第三丁基，異丁基，或苯甲基)，此活化的型式G－CO－Z被與所要的胺(2b)反應。

上述反應中之(2a)中羧酸的活化作用可導致內部的環化反應成下式之氮雜內酯(azalactone)中間物 其中L，R¹ ，R³ ，n為如上述之說明且其中致立體異構中心具有如所說明之立體化學的組態，例如，顯示在(I－a)或(I－b)中者，中間物(2a－1)可使用傳統的方法自反應混合物中被分離出來，並將分離得的中間物(2a－1)與(2b)反應，或此含(2a－1)的反應混合物可不分出(2a－1)而再與(2b)反應；一具體實施例中，與偶合劑的反應係在與水不能相混的溶劑內進行，此含(2a－1)之反應混合物可經水或以略帶鹼性的水洗滌以除去水可溶的副產物，所取得的水洗滌過的溶液，未再精製下可再與(2b)反應，另方面，在選擇的純化作用後，分離的中間物(2a－1)可提供某種益處，與(2b)反應後，製得較少副產物且更容易處理之產物。

中間物(2a)可藉由形成酯之反應與醇(2c)偶合，例如，(2a)與(2c)反應後，藉由物理性地移去水(例如，藉由共沸蒸餾除去水分)，或使用脫水劑藉由化學性地移去水；中間物(2a)也可被轉變成被活化的型式G－CO－Z，例如，上述提過之活化的型式，並接著與醇(2c)反應；此酯之形成反應宜在一種鹼存在下進行，例如，一種鹼金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，例如，碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，或一種三級胺，例如，有關於醯胺形成反應中提到之胺類，特別是一種三烷基胺，例如，三乙基胺；可被使用於酯形成反應中之溶劑類包括醚類，例如，THF；鹵化的烴類，例如，二氯甲烷，CHCl₃ ；烴類，例如，甲苯；極性非質子溶劑類，例如，DMF，DMSO，DMA，等等溶劑。

其中的R² 為氫之式(I)化合物，即，化合物(I－d－3)，也可依下述方法製備：首先，將其中R⁶ 為C_{1 － 4} 烷基之式(I－d－2)化合物之中間物，(I－d－2－a)之酯，被還原成相關的醇(3)，例如，使用錯合的金屬氫化物，例如，LiAIH₄ 或NaBH₄ ，接著以溫和的氧化劑(例如，MnO₂ )進行氧化反應，製得中間物(I－d－3)。

式(I)也可令中間物(4a)與中間物(4b)至(4f)反應而製之，如下面的反應圖表所示，其中各種的基具有如前面說明之定義且C_{1 － 4} Alk代表C_{1 － 4} 烷二基：

(4b)中之Y代表羥基或一種釋離基，例如，一種鹵化物，例如，溴化物或氯化物，或代表一種芳基磺醯基，例如，甲磺醯基，三氟甲磺醯基或甲苯磺醯基等等。

一具體實施例中，(4a)與(4b)的反應係一種O－芳基化反應且Y代表一種釋離基，此反應可根據E.M.Smith等人披露於(J.Med.Chem.(1988),31,875－885)中的方法進行；特別的，此反應係在鹼(宜為一種強鹼)存在下、在反應－惰性的溶劑(例如上述供形成醯胺鍵的溶劑之一)內進行。

一特別的具體實施例中，起始材料(4a)與(4b)，在足以自羥基奪走氫之強鹼(例如，鹼或鹼金屬氫化物，例如氫化鋰或氫化鈉，鹼金屬醇化物，例如甲醇或乙醇之鈉或鉀鹽，第三－丁氧化鉀)存在下，於反應惰性的溶劑內，例如，偶極性非質子溶劑，例如，DMA，DMF等等，進行反應，所得的醇化物再與芳基化劑(4b)反應，其中Y為為上述的一種適當的釋離基；使用此類型之O－芳基化反應將(4a)轉變成(I)，不會改變攜載羥基或－L－R¹ 基的碳之立體化學組態。

或者，(4a)與(4b)的反應，也可經由Mitsunobu反應進行(Mitsunobu,1981,Synthesis,January,1－28；Rano et al.,Tetrahedron Lett.,1995,36,22,3779－3792；Krchnak et al.,Tetrahedron Lett.,1995,36,5,6193－6196；Richter et al.,Tetrahedron Lett.,1994,35,27,4705－4706)，此反應包含以(4b)處理中間物(4a)，其中Y係一種羥基，在三苯基膦及活化劑(例如，一種二烷基偶氮羧酸酯，例如，二乙基偶氮二羧酸酯(DEAD)，二異丙基偶氮二羧酸酯(DIAD)等等)存在下進行；此Mitsunobu反應會改變攜載羥基或－L－R¹ 基的碳之立體化學組態。

其中的L為一種脲基(L為－O－C(＝O)－NR^{5 a} －)之式(I)化合物可由(4a)與(4c)或(4d)，在羰基導入劑存在下反應而得，後者之試劑包括，例如光氣或光氣衍生物，例如，羰基二咪唑(CDI)；一具體實施例中，(4a)與光氣反應，生成相關的氯甲酸酯，令其與胺，R¹ －NH₂ ，或H－NR¹ R^{5 a} 反應，製得胺基甲酸酯類，即，L為－OC(＝O)NH－或－OC(＝O)NR^{5 a} －者；氯甲酸酯與胺的反應宜使用如上述醯胺鍵形成反應中使用之溶劑類，在後面被提及的，特別是相關於(2a)與(2b)之反應；特別的鹼類為鹼金屬碳酸鹽類或碳酸氫鹽類，例如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，或三級胺類，例如三烷基胺，例如，三乙基胺。

醇(4a)與酸(4e)的反應產生式(4a)之衍生物，即，L為－O－C(＝O)－者；可使用標準的酯形成反應，特別是被說明於上述相關於(2a)與(2c)的反應中者，這些，例如，可包含酸(4e)轉變成活性型式，例如酸酐或酸鹵化物，例如，一種酸氯化物(R¹ －C(＝O)Cl)，並令此活化物與醇(4a)反應。

式(I)的化合物，其中L為－O－C_{1 － 4} 烷二基－者，可藉由與(4f)的醚形成反應製備，醚形成反應可藉由共沸蒸餾，或化學反應(例如，藉由Williamson反應)除去水分。

或者，為製備式(I)之化合物，首先形成介於建構區塊P2及P1間之醯胺鍵，接著偶合P3建構區塊至P1－P2中之P1部位，並接著在P3及P2－P1－P3中之P2部位形成胺基甲酸或酯鍵，同時進行環閉合。

另外的合成方法為，形成介於建構區塊P2與P3間的醯胺鍵，接著偶合建構區塊P1至P3－P2中之P3部分，最後形成在P1－P3－P2中之P1與P2間之醯胺鍵，同時進行環閉合。

建構區塊P1及P3可被連接且所形成的P1－P3區塊可被偶合至建構區塊P2並形成序列P1－P3－P2，接著藉由形成胺基甲酸或酯醯胺鍵被環化。

在上述任一方法中之建構區塊P1及P3可經由形成雙鍵被連結，例如藉由後面述及之烯烴遷移反應，或一種Wittig類型的反應，有必要時，形成之雙鍵可被還原，類似於上述之從(I－i)至(I－j)的轉換反應；此雙鍵也可在較後面階段再被還原，即，在添加第三個建構區塊後，或在形成大環之後；建構區塊P2及P1係藉由形成醯胺鍵連結，而P3及P2係藉由形成胺基甲羧酯或酯鍵被連結。

尾部的P1'可在合成式(I)的化合物之任一階段被束縛至P1建構區塊，例如，建構區塊P2與P1的偶合之前或之後、P3建構區塊偶合至P1之前或之後、環閉合之前或之後。

個別的建構區塊可先被製備，接著再被偶合在一起，或者，先將建構區塊的前驅物偶合在一起並於稍後的階段修飾成所要的分子組成。

各個建構區塊的官能基可予以保護以避免副反應。

醯胺鍵的形成反應可採用標準方法，例如，那些被使用於胜肽合成供偶合胺基酸的方法，包括，將一個反應物之羧基與另一反應物之胺基進行醯胺鍵連結之脫水偶合反應，醯胺鍵之形成係在偶合劑存在下令起始化合物反應，或是藉由轉變羧基官能基成活化型式，例如活化的酯，混合的酸酐或羧酸氯化物或溴化物以進行，這類偶合反應及所用的試劑之一般說明可在胜肽化學的教科書中看到，例如，M.Bodanszky,"Peptide Chemistry",2nd rev.ed.,Springer－Verlag,Berlin,Germany,(1993)。

以形成醯胺鍵之偶合反應之實例包括疊氮化物(azide)方法，混合的碳酸－羧酸酐(異丁基氯甲酸酯)方法，碳二亞醯胺(二環己基碳二亞醯胺，二異丙基碳二亞醯胺，或水－溶解的碳二亞醯胺，例如，N －乙基－N ’－[(3－二甲基胺基)丙基]碳二亞醯胺)方法，活性酯方法(例如，對 －硝基苯基，對 －氯苯基，三氯苯基，五氯苯基，五氟苯基，N －羥基琥珀酸亞醯胺基等等酯類)，Woodward試劑K－方法，1,1－羰基二咪唑(CDI或N,N'－羰基二咪唑)方法，磷試劑或氧化－還原法；其中一些方法(例如，碳二亞醯胺法)也可藉由添加適當的催化劑予以提昇，例如添加1－羥基苯並三唑，DBU(1,8－氮雜雙環[5.4.0]十一碳－7－烯)，或4－DMAP；其他的偶合劑為：(苯並三唑－1－基氧)三－(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽，或藉由其本身或在1－羥基－苯並三唑或4－DMAP存在下；或2－(1H －苯並三唑－1－基)－N ,N ,N ',N '－四－甲基鎓四氟硼酸鹽，或O－(7－氮雜苯並三唑－1－基)－N ,N ,N ',N '－四甲基鎓六氟磷酸鹽；這些偶合劑可在溶液相(液相)或固相內進行。

較佳的醯胺鍵形成係應用N－乙氧基羰基－2－乙基氧－1,2－二氫喹啉(EEDQ)或N－異丁氧基－羰基－2－異丁氧基－1,2－二氫喹啉(IIDQ)進行；不像典型的酸酐方法，EEDQ及IIDQ並不需要鹼也不需要低反應溫度，典型地，此方法包括，令等莫耳量的羧基與胺基組分，在有機溶劑(可使用各式各樣的溶劑)內進行，然後加入過量的EEDQ或IIDQ，在室溫下攪拌混合物以進行反應。

此偶合反應宜在惰性溶劑內進行，例如，在鹵化的烴類內，例如，二氯甲烷，氯仿，偶極性非質子溶劑類，例如，乙腈，二甲基甲醯胺，二甲基乙醯胺，DMSO，HMPT，醚類，例如，四氫呋喃(THF)。

許多實例中，此偶合反應係在適當的鹼存在下進行，例如，三級胺內，例如，三乙基胺，二異丙基乙基胺(DIPEA)，N －甲基－嗎啉，N －甲基吡咯啶，4－DMAP或1,8－二氮雜雙環[5.4.0]十一碳－7－烯(DBU)；反應溫度可介於0℃與50℃間，且反應時間可介於15分鐘與24小時間。

在將被連結在一起之建構區塊中的官能基可予以保護以避免形成不必要的鍵；可被使用之適當的保護基被列於，例如，Greene,"Protective Groups in Organic Chemistry",John Wiley & Sons,New York(1999)以及"The Peptides：Analysis,Synthesis,Biology",Vol.3,Academic Press,New York(1987)。

羧基可利用可斷裂形成羧酸之酯予以保護，可被使用的保護基包括：1)烷基酯類，例如，甲基，三甲基矽烷基及第三－丁基；2)芳基烷基酯類，例如，苯甲基及經取代的苯甲基；或3)可經溫和的鹼或溫和的還原方法被斷裂的酯類，例如三氯乙基及苯乙醯基酯類。

胺基可使用各種的N－保護基被保護，例如：1)醯基，例如，甲醯基，三氟乙醯基，酞醯基，及對 －甲苯磺醯基；2)芳族的胺基甲醯基，例如，苯甲氧基羰基(Cbz或Z)及經取代的苯甲氧基羰基類，及9－茀基甲氧基羰基(Fmoc)；3)脂肪族胺基甲酸基，例如，第三 －丁氧基羰基(Boc)，乙氧基羰基，二異丙基甲氧基－羰基，及烯丙氧基羰基；4)環形烷基胺基甲酸基，例如，環戊氧基羰基及金鋼烷氧基羰基；5)烷基，例如，三苯基甲基，苯甲基或經取代的苯甲基，例如，4－甲氧基苯甲基；6)三烷基矽烷基例如，三甲基矽烷基或第三丁基二甲基矽烷基；及7)含硫醇之基，例如，苯基硫羰基及二硫琥珀醯基。

較佳的胺基保護基為Boc及Fmoc。

較佳地，胺基保護基係於先一步於偶合反應之前被斷開，除去N－保護基的方法可使用文獻已知的方法，當保護基為Boc基時，方法為選用三氟乙酸，單純的或在二氯甲烷內，或使用在二噁烷或乙酸乙酯內之鹽酸，所得銨鹽再經中和，在偶合步驟前或當場使用鹼性溶液，例如，水性緩衝液，或在二氯甲烷或乙腈或二甲基甲醯胺內之三級胺類；當保護基係使用Fmoc基時，選用的試劑為在二甲基甲醯胺內之六氫吡啶或經取代的六氫吡啶，但也可使用任何二級的胺；脫保護反應係在介於0℃與室溫間的溫度下進行，通常在15－25℃，或20－22℃附近。

其他會干擾建構區塊偶合反應之官能基也可被保護，例如，羥基可呈苯甲基或經取代的苯甲基醚類被保護，例如，4－甲氧基苯甲基醚，苯甲醯基或經取代的苯甲醯基酯類，例如，4－硝基苯甲醯基酯，或使用三烷基矽烷基(例如，三甲基矽烷基或第三 －丁基二甲基矽烷基)。

其他胺基可經可被選擇性斷裂之保護基保護，例如，當使用Boc作為α－胺基保護基時，下述側鏈保護基為適當的：對－甲苯磺醯基(甲磺醯基)部分可用於保護其他的胺基；苯甲基(Bn)醚類可被用於保護羥基；而苯甲基酯類可被使用於保護其他的羧基；或是當選用Fmoc保護α－胺基時，通常以第三 －丁基為主的保護基是可接受的，例如，Boc可被用於其他胺基之保護；第三－丁基醚類用於保護羥基；而第三－丁基酯類可用於保護其他的羧基。

任何保護基可在合成步驟的任何階段被移除，但較佳的是，在大環的建立完成後，任何官能基的保護基不再介入反應後被移除，保護基的移除方式視所選用的保護基而定，其為從事本行的行家所熟知者。

其中X為N之式(1a)的中間物，以式(1a－1)代表者，其製法可由中間物(5a)開始，其被與一種衍生自烯醇(5b)的胺基甲酸酯形成劑反應，如下述的反應圖表所示者。

中間物(5a)被與所述的胺基甲酸酯形成劑反應，使用相同於上述用於醯胺鍵形成反應中所用之相同的溶劑與鹼類進行。

中間物(1a－1)也可使用如下的方式製備：

PG¹ 係一種O－保護基，其可為這兒被提及之任一種基且特別是苯甲醯基或經取代的苯甲醯基，例如，4－硝基苯甲醯基。

中間物(6a)與衍生自烯基(5b)之胺基甲酸酯形成劑反應，且此反應生成中間物(6c)，這些被脫保護，特別是使用上述的反應條件；例如，其中PG¹ 為苯甲醯基或經取代的苯甲醯基時，可藉由與一種鹼金屬氫氧化物(LiOH，NaOH，KOH)反應而被移除，特別是其中PG¹ 為4－硝基苯甲醯基時，以LiOH，在包含水及水溶性有機溶劑(例如，甲醇、乙醇等烷醇類)之水性介質及THF中反應，所得的醇(6d)被與如上述的中間物(4b)至(4f)，根據說明於(4a)與(4b)至(4f)的方式反應，反應後製得中間物(1a)。

胺基甲酸酯類形成反應可使用各種的方法進行，特別是，藉由胺類與烷基氯甲酸酯類的反應；藉由醇類與胺基甲醯基氯或異氰酸酯類之反應；經由包含金屬錯合物或醯基轉移劑參與之反應，見，例如，Greene,T.W.and Wuts,P.G.M.,"Protective Groups in Organic Synthesis"；1999；Wiley and Sons,p.309－348，一氧化碳及某些金屬催化劑類可被使用於從許多的起始化合物，包括胺類，去合成胺基甲酸酯類，金屬類，像是鈀、銥、鈾、及鉑可被使用作為催化劑；也可採用已被報導過之使用一氧化碳供合成胺基甲酸酯類之方法(見，例如，Yoshida,Y.,et al.,Bull.Chem.Soc. Japan 1989,62,1534；及Aresta,M.,et al.,Tetrahedron ,1991,47,9489)。

供製備胺基甲酸酯類之一種方法係藉由使用試劑 其中W係一種釋離基，例如鹵素，特別是氯及溴，或是被使用於活性酯類供形成醯胺鍵之基，例如上面提及的，例如苯氧基或經取代的苯氧基，例如，對－氯及對－硝基苯氧基，三氯苯氧基，五氯苯氧基，N－羥基琥珀亞醯胺基，等等；試劑(7)可形成自烯醇(5b)及光氣，由之形成一種烯烴基氯甲酸酯或藉由轉移後者的氯至試劑(7)，其中的W為W¹ ，後者為上述所提過之任何活性酯部分，後面以試劑(7a)稱之；試劑(7)被與(5a)或(6a)反應，製得(1a－1)或(6c)。

試劑(7a)也可製自：令烯醇類(5b)與碳酸酯類W¹ －CO－W¹ 反應，例如，雙苯酚、雙－(經取代的苯酚)或雙N－羥基－琥珀亞醯胺基碳酸酯：

試劑(7a)也可製自：氯甲酸酯Cl－CO－W¹ ，如下之反應式：

上述製備試劑(7a)的反應，可在適當的鹼存在下，於反應－惰性溶劑中進行，例如，上述提及的在醯胺鍵的合成中所用之鹼及溶劑，特別是三乙基胺及二氯甲烷。

其中X為C之式(1a)的中間物，以式(1a－2)代表者，可利用酯形成反應被製備，由中間物(8a)開始，依顯示如後的反應圖表，令其與烯醇(5b)反應，使用如上述供製備酯類之反應條件進行，例如上述的、供(4a)與(4e)的反應條件。

中間物(1a－1)也可使用下之方法製備：

PG¹ 係一種如上述之O－保護基，可使用如上述之相同的反應條件：如(4a)與(4e)的酯形成反應，如說明之PG¹ 移除法及如(4a)與試劑(4b)至(4f)的反應中之R⁴ 之引入。

式(2a)的中間物之製備可以是，先環化打開的酯(9a)成大環酯(9b)，其再根據下述方法被轉變成(2a)：

L－R¹ 係被說明如上之基，而PG² 係一種羧基保護基，例如上述提及的羧基保護基之一，特別是一種C_{1 － 4} 烷基或苯甲基酯，例如，甲基，乙基或第三丁基酯，(9a)至(9b)的反應是一種遷移反應且可根據上述的方法進行，PG² 的移除也可根據上述的方法進行；其中PG¹ 為一種C_{1 － 4} 烷基酯，可利用鹼水解被除去，例如，以NaOH或較佳地使用LiOH，在水溶液內，例如，C_{1 － 4} 烷醇/水混合物中進行，苯甲基可藉由催化氫化反應被移除。

另種合成方法中，中間物(2a)可根據下述方法被製備：

PG¹ 基係被挑選使其得以選擇性地斷裂成PG² 者，PG² 可以是，例如，甲基或乙基酯類，其可於水性介質中經鹼金屬氫氧化物處理而被移除，此情況中，例如，PG¹ 為第三丁基或苯甲基，PG² 為在弱酸性條件下為可移除的第三丁基酯或是PG¹ 為以強酸或催化氫化反應可移除之苯甲基酯類，後兩種情況，PG¹ 為，例如，一種苯甲酸酯，例如，4－硝基苯甲酸酯。

首先，中間物(10a)被環化成大環酯類(10b)，後者被脫保護除去PG¹ 基成(10c)，其再與中間物(4b)至(4f)作用，形成中間物(9b)，接著除去羧基保護基PG² ，製得中間物(2a)，此環化反應、PG¹ 及PG² 的脫保護反應及與(4b)至(4f)之偶合反應一如前面之說明。

R² 基可在合成反應的任一階段被引入，在上述的最後一步驟，或是，在大環形成之前的早一些階段；在下述的圖表中，被引入之R² 為－NR^{2 － a} R^{2 － b} (其在之前被定義)，或R² 為－OR⁶ ：

上述圖表中，L及PG² 的定義如前且L¹ 係P3基(b),其中n的定義同前且其中X為N，L¹ 也可以是一種氮－保護基(PG，如前面之定義)，且其中X為C，L¹ 也可以是一種－COOPG^{2 a} 之基，其中PG^{2 a} 是一種如PG² 之羧基保護基，但其中PG^{2 a} 為選擇地可斷裂成PG² ；一具體實施例中，PG^{2 a} 為第三丁基且PG² 為甲基或乙基。

其中L¹ 代表(b)基之中間物(11c)及(11)，相當於中間物(1a)者，可如上述般地再被處理。

P1及P2建構區塊的偶合

P1及P2建構區塊係使用如上描述的醯胺形成反應被連結，此P1建構區塊可具有羧基保護基PG² (如(12b)中者)或可能已被連接至P1'基(如(12c)中者)，L² 係一種N－保護基(PG)，或如上所述之(b)基，L³ 係羥基，－OPG¹ 或如上述之－L－R¹ 基；在任何下述反應圖表中的L³ 為羥基時，在每一反應步驟之前，其可被保護成－OPG¹ 之基且，有必要時，在接續的步驟中被脫保護成原來之游離的羥基官能基，類似於前面所述者，羥基功能基可被轉變成－L－R¹ 之基。

在上述圖表中的反應程序中，一種環丙基胺基酸(12b)或(12c)，根據上述的方法，經形成醯胺鍵結被偶合至P2建構區塊(12a)之酸官能，製得中間物(12d)或(12e)，其中在後者，L² 為(b)基，所得產物為包含前述反應圖表中之一些中間物(11c)或(11d)之P3－P2－P1序列，使用供所用保護基之適當的條件除去(12d)中之保護基，接著與如上述的胺HNR^{2 － a} R^{2 － b} (2b)或與HOR⁶ (2c)進行偶合，再製得中間物(12e)，其中－COR² 為醯胺或酯基；當L² 為一種N－保護基下，其可被移除產生中間物(5a)或(6a)；一具體實施例中，在此反應中之PG係一種BOC基且PG² 為甲基或乙基，其中另外的L³ 為羥基，起始材料(12a)為Boc－L－羥基脯胺酸；一特別的具體實施例中，PG係BOC，PG² 為甲基或乙基且L³ 為－L－R¹ 。

一具體實施例中，L² 係(b)基且這些反應包含偶合P1至P2－P3上，其產生上述的中間物(1a－1)或(1a)；另一具體實施例中，L² 係一種N－保護基PG，其被說明如上，且此偶合反應產生中間物(12d－1)或(12e－1)，其上之PG可使用上述的反應條件被移除，分別製得中間物(12－f)或(12g)，其包含被說明如上之中間物(5a)及(6a)：

一具體實施例中，上述圖表中之L³ 基代表－O－PG¹ ，其可被引入至其中L³ 基為羥基之起始材料(12a)上，此例子中，PG¹ 被挑選使其為選擇地可斷裂成L² 基為PG。

類似的方式中，其中X為C之P2建構區塊，其為環戊烷或環戊烯衍生物類，可如下述圖表中所示般，被連結至P1建構區塊，其中，R² ，R³ ，L³ ，PG² 及PG^{2 a} 為羧基保護基，PG^{2 a} 典型地被選擇使其選擇地可斷裂成PG² ，除去(13c)中的PG^{2 a} ，製得中間物(8a)或(8b)，其可如上述般的與(5b)反應。

一特別的具體實施例中，其中X為C，R³ 為H，且其中X及攜載R³ 之碳係以單鍵相連(P2為環戊烷部分)，PG^{2 a} 及L³ 一起形成一鍵且P2建構區塊以下式代表： 雙環酸(14a)被與(12b)或(12c)反應，分別類似於上述之(14b)及(14c)方式，其中內酯被打開，製得中間物(14c)及(14e)，此內酯可利用酯水解反應方式被打開，例如，使用鹼金屬氫氧化物之鹼性條件，例如NaOH，KOH，特別是LiOH。

中間物(14c)及(14e)可根據後面描述的方法再被處理。

P3及P2建構區塊的偶合

就具有吡咯啶部位之P2建構區塊，P3及P2或P3及P2－P1建構區塊，係根據前面偶合(5a)與(5b)之方式，使用形成胺基甲酸酯之反應被連接；供偶合具有吡咯啶的P2區塊之一般方法被出示於下面之反應圖表，其中L³ 如上面之說明且L⁴ 為－O－PG² 基，或下述基：

一具體實施例中，在(15a)中之L⁴ 係－OPG² 基，此PG² 基可被除去，所得的酸可與環丙基胺基酸類(12a)或(12b)偶合，製得中間物(12d)或(12e)，其中L² 為(d)或(e)基。

供偶合P3區塊與P2區塊或與P2－P1區塊，其中P2係環戊烷或環戊烯，之一般方法，被出示於下面的圖表中。

上述圖表中的反應係使用相同於(5a)、(8a)或(8b)與(5b)的反應方式進行且特別是上述相關於(5a)、(8a)或(8b)與(5b)的反應，其中L⁴ 為(d)或(e)基者。

用於製備式(I)化合物之建構區塊P1，P1'，P2及P3，可由已知的中間物開始製備，許多這樣的合成方法被更詳述於後。

P2建構區塊之合成

此P2建構區塊含有經－L－R¹ 取代之吡咯啶、環戊烷、或環戊烯部分。

含吡咯啶部分之P2建構區塊可衍生自市面可購得之羥基脯胺酸。

製備含環戊烷環之P2建構區塊可根據下述圖表進行。

雙環酸(17b)的製備，例如，可從3,4－雙(甲氧基羰基)－環戊酮(17a)，根據Roseiiquist等人披露於Acta Chem.Scand.46(1992)1127－1129中之方法製備，此方法中之第1步驟包括，以還原劑(例如，氫硼化鈉)，在溶劑(例如，甲醇)內還原酮基，接著水解酯類，及最後使用內酯形成步驟進行環閉合，製得雙環內酯(17b)，特別是藉由使用乙酸酐，在弱鹼(例如吡啶)存在下進行；(17b)中的羧酸官能基可再經引入適當的羧基保護基，例如已說明如前之PG² 基予以保護，如此製得雙環的酯(17c)，此PG² 基，特別是對酸敏感者，例如第三－丁基，之引入可藉由，例如，在路易士酸存在下以異丁烯處理，或是在鹼(例如，三級胺，像是二甲基胺基吡啶或三乙基胺)存在下，於溶劑(例如，二氯甲烷)內，以二－第三－丁基二碳酸酯處理；(17c)的內酯打開係使用上述的反應條件，特別是使用氫氧化鋰，製得酸(17d)，其可再被使用於與P1建構區塊之偶合反應；在(17d)中的游離酸也可被保護，宜使用可選擇地被斷裂成PG² 之酸保護基PG^{2 a} ，且羥基功能可被轉變成－OPG¹ 或－L－R¹ 基，經除去PG² 基所得之產物為中間物(17g)及(17i)，其相當於被說明如上之中間物(13a)或(16a)。

具特別的立體化學的中間物可藉由解析上述反應序列中之中間物而得，例如，(17b)可根據已知的方法被解析，例如，藉由與光學地活性鹼形成鹽之作用或藉由對掌層析法，再進一步如上述般的方式處理所得的立體異構物；(17d)中的OH及COOH基為順式(cis)位置，反式(Trans)同系物可藉由使用特別的試劑於引入相反立體化學的OPG¹ 或LR¹ 之反應中，引入攜帶OH官能之碳為相反立體化學者而得，例如，應用Mitsunobu反應。

一具體實施例中，中間物(17d)被偶合至P1區塊(12b)或(12c)，此偶合反應相當於使用相同的條件下，(13a)或(16a)與相同P1區塊之偶合；接著如上述般引入－L－R¹ －取代基，再移除酸保護基PG² ，製得中間物(8a－1)，其為中間物(8a)之亞群，或中間物(16a)之一部分；移除PG² 後之反應產物可再被偶合至P3建構區塊；一具體實施例中，(17d)中之PG² 為第三丁基者，可於酸性條件下(例如，使用三氟乙酸)被移除。

不飽和的P2建構區塊，即，環戊烯環，可根據下面圖表中之說明被製備。

3,4－雙(甲氧基羰基)環戊酮(17a)之溴化－消除反應，如Dolby等人在J.Org.Chem.36(1971)1277－1285中揭露者，以像是氫硼化鈉的還原劑還原酮基，製得環戊烯醇(19a)，使用，例如，在像是二噁烷及水的混合液中之氫氧化鋰進行選擇性酯水解，製得羥基經取代的單酯環戊烯醇(19b)。

其中R³ 也可以為異於氫之不飽和的P² 建構區塊，可根據下面圖表中之方式被製備。

氧化購得的3－甲基－3－丁烯－1－醇(20a)，特別是使用氧化劑，例如，吡啶鎓氯鉻酸鹽，製得(20b)，其被轉變成相關的甲基酯，例如，在甲醇內，以乙醯基氯處理，接著與溴進行溴化反應，製得α－溴酯(20c)，其再被與從(20d)經酯形成反應製得的烯烴酯(20e)縮合；(20e)的酯宜為一種第三丁基酯，其可製自相關的購得的酸(20d)，例如，在鹼(例如二甲基胺基吡啶)存在下，以二－第三 －丁基二碳酸酯處理而得；中間物(20e)係以鹼，例如二異丙基醯胺鋰，在像是四氫呋喃之溶劑內處理，並與(20c)反應，製得烯烴基二酯(20f)。

藉由烯烴遷移反應依上述的方法使(20f)環化，製得環戊烯衍生物(20g)；(20g)之立體選擇性環氧化反應可使用Jacobsen不對稱環氧化反應法進行，製得環氧化物(20h)，最後，在鹼性條件下進行環氧化物開環反應，例如，藉由添加鹼，特別是DBN(1,5－二氮雜雙環[4.3.0]壬－5－烯)，製得醇(20i)；選擇地，中間物(20i)中的雙鍵可被還原，例如，使用催化劑(例如，鈀/碳)進行催化氫化反應，製得相關的環戊烷化合物，此第三丁基酯可被除去形成相關的酸，其接著被偶合至P1建構區塊。

－L－R¹ 基可在合成根據本發明的化合物之任何合宜的階段被引入至吡咯啶、環戊烷或環戊烯環上，一種方法係，先引入R¹ 基至所述環上，接著加入其他所要的建構區塊，即，P1(選擇地帶有P1'尾端)及P3，接著進行大環形成；另種方法為，偶合未帶－L－R¹ 取代基之建構區塊P2，與各個P1及P3，並在大環形成之前或之後加入－L－R¹ 基，較後面的方法中，P2部分具有一羥基，其可被羥基保護基PG¹ 保護著。

－L－R¹ 基可使用類似於14從(4a)開始合成式(I)化合物之方法，令經羥基取代的中間物(21a)或(21b)與中間物(4b)至(4f)反應，被引入至建構區塊P2上，這些反應以下面的圖表呈現，其中L² 如之前的說明且L⁵ 及L^{5 a} ，彼此獨立地，代表羥基、羧基保護基－OPG² 或－OPG^{2 a} ，或L⁵ 也可代表一種P1基，例如，說明如前之(d)或(e)基，或L⁵ 也可代表一種P3基，例如，說明如前之(b)基，PG² 及PG^{2 a} 之定義如前；當其中L⁵ 及L^{5 a} 基為PG² 或PG^{2 a} 下，它們被選擇使各基為選擇地斷裂成另一者，例如，L⁵ 及L^{5 a} 基中之一可為甲基或乙基而另一者為苯甲基或第三丁基。

一具體實施例中，(21a)中，L² 為PG且L⁵ 為－OPG² ，或於(21d)中，L^{5 a} 為－OPG² 且L⁵ 為－OPG² 且PG² 基可根據上述方法被移除。

另一具體實施例中，L² 基為BOC，L⁵ 為羥基且起始材料為購得的BOC－羥基脯胺酸，或其任何的立體異構物型物，例如，BOC－L－羥基脯胺酸，特別是後者之反式異構物；在(21b)中之L⁵ 為一種羧基－保護基時，其可根據上述(21c)中所述方法被移除；另一具體實施例中，在(21b－1)中的PG為Boc且PG² 為一種低級的烷基酯，特別是一種甲基或乙基酯下，將後者的酯水解成酸，可使用標準的方法進行，例如，在甲醇內以鹽酸進行水解或以鹼金屬氫氧化物，例如，NaOH，特別是LiOH進行水解；另一具體實施例中，經羥基取代的環戊烷或環戊烯類似物(21d)，被轉變成(21e)，其中，其L⁵ 及L^{5 a} 為－OPG² 或－OPG^{2 a} ，可藉由除去PG² 基被轉變成相關的酸類(21f)，除去(21e－1)中的PG^{2 a} ，可得到類似的中間物。

中間物(4b)，(4c)，(4d)，(4e)及(4f)為文獻已知的化合物或可根據文獻已知的方法使用已知的起始材料製備得的化合物。

中間物(4b)，其為異喹啉衍生物類，可使用下述的圖表製備，這類中間物(4b)，例如那些其中R¹ 為如上說明之(d－1)，(d－2)，(d－3)，(d－4)，(d－4－a)，(d－5)或(d－5－a)者。

3－甲氧基苯胺(22a)的Friedel－Craft醯化反應，可購得或得自已知的方法，使用醯化劑，例如醯基氯等等，在一或多種路易士酸(例如三氯化硼或三氯化鋁)存在下，於溶劑(例如，二氯甲烷)內進行，製得(22b)，偶合(22b)與4－異丙基－噻唑－2－羧酸(22c)，宜在鹼性條件(例如，在吡啶中)、羧酸酯基之活化劑(例如，POCl₃ )存在下進行，接著進行環閉合及在鹼性條件(例如在第三－丁醇中之第三－丁氧化鉀)下脫水，製得喹啉衍生物(4b－1)，後者可被轉變成(4b－2)，其中LG為一種釋離基，例如，令(4b－1)與鹵化劑(例如磷醯氯等等)反應，或令(4b－1)與芳基磺醯基氯(例如，甲磺醯基氯)反應而得。經取代的苯胺類(22a)為可購得的或可製自適當的經取代的苯甲酸(23a)者，其與二苯基磷醯基疊氮化物在加熱下反應，接著與C_{1 － 4} 烷醇反應，特別是第三－丁醇，製得C_{1 － 4} 烷氧基羰基胺類，例如，化合物(23b)，將化合物(23b)脫保護，製得經取代的苯胺類(22a)。

或者，經取代的苯胺類(22a)可製自相關的經取代的硝基苯類，藉由以元素鋅、錫或鐵，在酸存在下進行還原反應。

許許多多具一般化學結構為(22c)之羧酸類可被使用於上述的合成反應中，這些酸類為可購得的或可經由文獻已知的方法被製備得者，製備2－(經取代的)胺基羧基－胺基噻唑衍生物類(22c－1)之實例為，根據披露於下之方法：Berdikhina et al.in Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Transi.)(1991),427－433，被出示於下述圖表中，其說明了2－羧基－4－異丙基－噻唑(22c－1)之製備；

令乙基硫草胺酸酯(24a)與β－溴酮(24b)反應，形成噻唑基羧酸酯(24c)，其被水解成相關的酸(22c－1)，在這些中間物中的乙基酯可如前面說明的，被替代成其他的羧基保護基PG² ；在上述圖表中，R^{1 f} 的定義如前且特別是為C_{1 － 4} 烷基，更佳者為異丙基。

溴酮(24b)可由3－甲基－丁－2－酮(MIK)與矽烷基化劑(例如TMSCl)，在適當的鹼(特別是LiHMDS)存在下，及溴製備。

具甲氧基取代基之中間物(22b)，以式(22b－1)代表者，可根據揭露於Brown et al.J.Med.Chem.1989,32,807－826中之方法，或下述圖表所示的方式製備。

起始材料乙醯基乙酸酯及乙氧基甲二基丙二醯腈，其為可購得者，在適當的鹼(例如，乙醇鈉)存在下，在溶劑(例如，乙醇)內反應，製得中間物(25a)，後者被水解，例如，使用像是鹼金屬氫氧化物之鹼(例如，NaOH或LiOH)，在適當的溶劑(例如，乙醇/水)內進行，製得(25b)，中間物(25b)經脫羧酸反應，製得中間物(25c)，係在加熱下，宜在鹼性溶劑(例如，喹啉)存在下進行；中間物(25c)的甲基化反應，特別是使用甲基化劑(例如，MeI)，在適當的鹼(例如，K₂ CO₃ )存在下，於適當的溶劑(例如DMF等等)內進行，產生(25d)，後者被與格林納試劑(Grignard reagent)，例如，MeMgBr，在適當的溶劑(例如THF)存在下反應，接著水解，例如與HCl作用，製得中間物(22b－1)。

合成其他的羧酸類(22c)，特別是經取代的胺基噻唑羧酸類(22c－2)之方法被說明如下：

具各種取代基R^{4 a} (特別是C_{1 － 6} 烷基)之硫脲(26c)，可由適當的胺(26a)與第三 －丁基異硫氰酸酯，在鹼(例如，二異丙基乙基胺)存在下的溶劑(例如，二氯甲烷)內反應，接著在酸性條件下除去第三 －丁基，再縮合硫脲衍生物(26c)與3－溴丙酮酸，製得噻唑羧酸(22c－2)。

本發明的化合物或其中雜環R¹ 基係經由環氮直接地附接至吡咯啶、環戊烷或環戊烯衍生物上之建構區塊P2，即，在式(I)中L係直接鍵結者，可製自，例如，使用置換反應，將位於吡咯啶環上之適當的釋離基置換成含氮的環基，此可在建構區塊階段或建構區塊的組裝及/或環化後進行；在一方法中，吡咯啶衍生物(4a)，(XI)，(XVI)，(XXV)或任何具有L³ 基為羥基之中間物，被與一種釋離基引入劑反應，例如與鹵化劑(磷醯基氯等等)，或與芳基磺醯基氯(例如，甲苯醯基氯)反應，如此形成的中間物再被與具有經氫取代的環氮(即，N－H)之雜環反應。

其中L為直接鍵且R¹ 為經由碳原子被連接至吡咯啶部分的環系之式(I)的化合物可由羥基化合物開始建構環，此可在建構區塊階段或建構區塊的組裝及/或環化後進行，例如，此羥基官能可被轉變成一種釋離基，其再經氰基取代，此氰基可再被轉換成所要的雜環，例如，其中四唑衍生物被經由四唑環的碳原子被附接的四唑衍生物可合宜地將四唑部分直接地建構於吡咯啶－環先驅物上而製備，此可藉由，例如，縮合被引入氰基之化合物，接著使與疊氮化物劑(例如疊氮化鈉)反應；三唑衍生物也可直接地建構於氮－環先驅物上，例如，藉由轉形氮－環先驅物之羥基至疊氮化物基上，接著藉由所得的疊氮化物與適當的炔烴衍生物進行3＋2環加成反應。

供使用於上述反應以引入R¹ 基之結構地多種多樣的四唑類之製備，可令可購得的腈化合物與疊氮化鈉反應而得，三唑衍生物類可令炔烴化合物與三甲基矽烷基疊氮化物反應而得，有用的炔烴化合物為可購得的或可被製備得者，例如，根據Sonogashira反應，即，在PdCl₂ (PPh)₃ 及CuI存在下，與一級炔烴，一種芳基鹵化物及三乙基胺的反應，如揭露於，例如，A.Elangovan,Y.－H.Wang,T.－I.Ho,Org.Lett.,2003,5,1841－1844中之方法；當附接至P2建構區塊，不管是在P2建構區塊偶合至其他建構區塊之前或之後，此雜環取代基也可被修飾。

供製備其中L為鍵且R¹ 為一種選擇地經取代的雜環之化合物之其他方法可參考，例如，於WO 2004/072243中。

其中L為一種胺基甲酸乙酯基(L為－O－C(＝O)－NR^{4 a} －)之建構區塊P2也可製自：令(4a)、(6a)或其環戊烯類似物，例如，(5a)，與光氣作用，製得相關的氯甲酸酯，其與一種胺，R¹ －NH₂ ，或H－NR¹ R^{4 a} ，作用後，製得胺基甲酸酯類，即，L為－OC(＝O)NH－或－OC(＝O)NR^{4 a} －，其間醇類(4a)，(6a)，或(5a)與醯化劑的反應，像是酸酐或酸鹵化物，例如酸氯化物(R¹ －C(＝O)Cl)，製得酯類，即，L為－O－C(＝O)－，氯甲酸酯與胺的反應及酸氯化物與醇(4a)，(6a)，或(5a)的反應，宜在鹼存在下進行，例如鹼金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，例如，碳酸氫鈉，或三烷基胺，例如，三乙基胺。

中間物(4b)，是一種異喹啉衍生物類，可使用文獻已知的方法製備，例如，US 2005/0143316提供各種方法供合成作為R¹ －OH或R¹ －LG中間物之異喹啉類，合成這類異喹啉的方法，由N.Briet et等人揭露於Tetrahedron,2002,5761中並被出示如下，其中，R^{1 a} ，R^{1 b} 及R^{1 b ’} 為位於異喹啉部分上之取代基，具有如R¹ －基上之取代基之定義。

肉桂酸衍生物(27b)以三個步驟被轉變成1－氯異喹啉類，所得的氯異喹啉類可接著如所述方法被偶合至羥基吡咯啶、羥基環戊烷或羥基環戊烯衍生物上，第1步驟中，肉桂酸(27b)中的羧基被活化，例如，在鹼存在下以C_{1 － 6} 烷基(特別是甲基或乙基)氯甲酸酯處理，所得的混合的酸酐再經疊氮化鈉處理，製得醯基疊氮化物(27c)；許多其他的方法可被用於從羧酸類形成醯基疊氮化物，例如，羧酸可在非質子溶劑(例如，二氯甲烷)內，於一種鹼存在下，以二苯基磷醯基疊氮化物(DPPA)處理，下一步驟中，令醯基疊氮化物(27c)轉變成相關的異喹啉酮(27d)，特別是在高沸點的溶劑(例如，二苯基醚)內，藉由加熱醯基疊氮化物；起始的肉桂酸衍生物類為市面可購得的或可由相關的苯甲醛(27a)與丙二酸或其衍生物直接縮合，或應用一種Wittig反應製得者，此中間物異喹啉酮類(27d)可經鹵化劑(例如氧氣化磷)處理，被轉變成相關的1－氯－異喹啉類。

R¹ －基為異喹啉者也可根據下述方法被製備：K.Hirao,R.Tsuchiya,Y.Yano,H.Tsue,Heterocycles 42(1)1996,415－422。

另種供合成異喹啉環系之方法為Pomeranz－Fritsh法，此方法開始於轉變苯甲醛衍生物(28a)成官能化的亞胺(28b)，其再經酸，加熱下處理，被轉變成一種異喹啉環系；此方法特別有用於供製備經取代於以星號指出之C8位置之異喹啉中間物，此中間物異喹啉(28c)可在二步驟下被轉變成相關的1－氯喹啉類(28e)，第一步驟包含形成一種異喹啉N－氧化物(28d)，係以一種過氧化物，例如，間－氯過苯甲酸，在適當的溶劑(例如，二氯甲烷)內處理異喹啉(28c)，以鹵化劑(例如，氧氯化磷)處理，將中間物(28d)轉變成相關的1－氯異喹啉。

另種供合成異喹啉環系的方法，被出示於下述圖表中。

此方法中，以強鹼(例如，第三 －丁基鋰)，在溶劑(例如THF)內處理，可製得鄰位－烷基苯甲醯胺衍生物(29a)之陰離子型式，接著使其與腈衍生物縮合，製得異喹啉(29b)，利用上述的方法，可將後者轉變成相關的1－氯異喹啉，(29a)中之R’及R"為烷基，特別是C_{1 － 4} 烷基，例如，甲基或乙基。

下述圖表為另種供合成異喹啉類之方法。

使用如上述之強鹼將中間物(29a)除去質子，R’及R"如上面之定義，所得的中間物陰離子被與酯(30a)縮合，製得酮中間物(30b)，接著，令中間物(30b)與氨或銨鹽(例如，醋酸銨)，在加熱下反應，製得異喹啉酮(29b)。

供合成異喹啉類之另種方法被說明於下述反應圖表中：

本製法之第一個步驟，一種鄰位－烷基芳基亞胺衍生物(31a)被導引於脫質子的條件下(例如，在第二－丁基鋰，THF中)，將所得的陰離子與活化的羧酸衍生物(例如，一種Weinreb醯胺(31b))縮合，所得的酮基亞胺(31c)與醋酸銨在加熱下被縮合轉變成異喹啉(31d)，如此製得的異喹啉類可利用這兒所述的方法被轉變成相關的1－氯異喹啉類。

所述的異喹啉類，以此型式或已被併入於式(I)化合物或這兒所提及之任一中間物中之羥基吡咯啶、羥基環戊烷或羥基環戊烯部位上者，可再被官能化，這類官能化反應被說明如下。

上述圖表顯示轉變1－氯－6－氟－異喹啉成相關的1－氯－6－C_{1 － 6} 烷氧基－異喹啉部分(32b)，係藉由在醇性溶劑內，以其衍生的醇化鈉或醇化鉀處理(32a)而得，上述圖表中之L⁶ 代表鹵基或下述基 上述圖表中之R代表C_{1 － 6} 烷基且LG係一種釋離基；一具體實施例中，LG為氟；L⁷ 及L⁸ 代表各種的取代基，其可被連結於P2部分的這些位置，特別是像是OL⁵ 之基，或是L⁸ 可以是一種P1基且R⁷ 為一種P3基，或L⁷ 及L⁸ 一起可形成式(I)化合物之大環系統之其餘部分。

下述圖表提供一種實例供藉由Suzuki反應進行異喹啉的修飾作用，這些偶合物可被應用於官能化異喹啉於環系的各位置，製得被適當地活化或官能化之所述的環，例如，被氯活化者。

此反應程序由1－氯異喹啉(33a)開始，其經過氧化物(例如，間氯過苯甲酸)處理後，被轉變成相關的N－氧化物(33b)，此中間物經鹵化劑(例如，氧氯化磷中間物)處理，被轉變成相關的1,3－二氯－異喹啉(33c)，使用所述的供引入－L－R¹ －基之方法，可將中間物(33c)與中間物(33d)偶合，其中L⁶ 係一種PG基，X為N，或L⁶ 係一種－COOPG² 基，其中的X為C，製得中間物(33e)，使用Suzuki偶合反應，將中間物(33e)以一種芳基硼酸，在鈀催化劑及一種鹼存在下，於溶劑(例如THF，甲苯或一種偶極性非質子溶劑，例如DMF)內，被衍化產生C3－芳基異喹啉中間物(15f)，也可應用雜芳基硼酸於此偶合反應中製取C3－雜芳基異喹啉類。

異喹啉系統與芳基或雜芳基的Suzuki偶合反應，也可被應用於製備式(I)的化合物之較後階段中，此異喹啉環系也可藉由使用其他的鈀催化的反應被官能化，例如，Heck,Sonogashira或Stille偶合反應，例如被說明於US 2005/1043316中之反應。

P1建構區塊之合成

用於製備P1片段之環丙烷胺基酸是可購得的或可使用文獻已知方法製備得的物質。

胺基－乙烯基－環丙基乙基酯(12b)可根據揭露於WO 00/09543中方法或被說明如下圖表之方法製備，其中PG² 係如前面說明之羧基保護基： 在鹼存在下，以1,4－二鹵基－丁烯處理可購得或易於取得的亞胺(34a)，產生(34b)，其在水解後產生環丙基胺基酸(12b)，其具有相對於羧基為syn 組態之烯丙基取代基，將鏡像混合物(12b)解析，產生(12b－1)，此解析反應係使用本技藝所知之方法進行，例如，酵素分離反應、與對掌酸形成結晶、或進行化學衍化反應、或利用對掌管柱層析法；中間物(12b)或(12b－1)可被偶合至如上述之適當的脯胺酸衍生物上。

導入N－保護基PG及移除PG² 基，產生環丙基胺基酸(35a)，其再被轉變成醯胺類(12c－1)或酯類(12c－2)，其等為中間物(12c)之亞群化合物，如下述反應圖表所示，其中的R^{2 － a} ，R^{2 － b} ，及PG如前面之說明。

(35a)與胺(2b)的反應係一種醯胺形成方式，與(2c)的類似反應係一種酯形成反應，兩者均可依上述的方法進行，此反應產生中間物(35b)或(35c)，藉由如上述之標準方法，從其中移去胺基保護基，可製得所要的中間物(12c－1)；起始材料(35a)可由上述的中間物(12b)先引入N－保護基PG，接著除去PG² 而得。

一具體實施例中，(35a)與(2b)的反應，係在像是THF內的溶劑內，以偶合劑(例如，N,N'－羰基－二咪唑(CDI)等)處理胺基酸，接著在鹼(例如1,8－二氮雜雙環[5.4.0]十一碳－7－烯(DBU))存在下與(2b)反應而進行；或者，此胺基酸可在像是二異丙基乙基胺的鹼存在下以(2b)處理，接著以偶合劑處理，例如，苯並三唑－1－基－氧－三－吡咯啶基－鏻六氟磷酸鹽(PyBOP名稱下之商品)，使引入磺醯胺基。

中間物(12c－1)或(12c－2)再如上述的被偶合至適當的脯胺酸衍生物上。

供製備其中R² 為－OR⁵ 或－NR^{4 a} R^{4 b} 之一般的式(I)化合物之P1建構區塊，可令胺基酸類(35a)分別地與適當的醇或胺，在標準的形成酯或醯胺的條件下反應而得。

P3建構區塊的合成

P3建構區塊為可購得或根據本技藝的行家所知的方法製備得者。

偶合適當的P3建構區塊至P2－P或P2部位的方式已在前面說明過；偶合P3建構區塊至P1或P1－P2部位，可經由形成雙鍵達成，例如Wittig合成法或宜使用如上述之烯烴遷移反應法。

式(I)的化合物可根據文獻已知的官能基轉換反應被相互轉變，例如，胺基可被N－烷基化，硝基可被還原成胺基，鹵素原子可被交換成另外的鹵基。

式(I)的化合物可利用文獻中已知的，將三價氮轉變成其N －氧化物之方法轉變成相關的N －氧化物型式，所述的N －氧化反應通常可令起始的式(I)材料與適當的有機或無機的過氧化物反應而進行，適當的無機過氧化物包含，例如，過氧化氫，鹼金屬或鹼土金屬過氧化物類，例如，過氧化鈉，過氧化鉀；適當的有機過氧化物類包含過氧酸，例如，苯碳過氧酸或經鹵基取代的苯碳過氧酸，例如，3－氯苯碳過氧酸，過氧烷醇酸類，例如，過氧乙酸，烷基過氧化氫類，例如，第三－丁基過氧化氫；適當的溶劑類為，例如，水，低級醇類，例如，乙醇等等，烴類，例如，甲苯，酮類，例如，2－丁酮，鹵化的烴類，例如，二氯甲烷，以及這類溶劑之混合物。

式(I)化合物之純的立體化學地異構物型可藉由應用已知的方法取得，非鏡像物可由物理方法分離而得，例如，採用選擇性結晶法及層析技術，例如，逆流分佈法，液相層析法等等。

式(I)化合物可能被製得呈鏡像物之外消旋的混合物型式，其彼此可利用已知的解析方法被分開，具足夠鹼性或酸性的外消旋性式(I)化合物，可分別與適當的對掌的酸或鹼轉變成其相關的非鏡像的鹽，接著將此非鏡像的鹽型式分開，例如藉由選擇性的或分劃結晶法，分開後，再以鹼或酸使其釋放出游離的鏡像物；或者，分離式(I)的化合物之鏡像物型式包括液相層析法，特別是使用對掌的固定相之液相層析法；所述的純態立體化學異構物也可衍生自相關的適當的起始材料之純態異構物型，條件是進行立體專一性的反應；較佳地，如果需要特別的立體異構物，所述化合物可用立體專一性方法被合成，這些方法可有利地應用鏡像地純的起始材料進行。

另一目標上，本發明係關於一種醫藥組成物，其係包含具療效量的如說明之式(I)化合物，或如說明的式(I)化合物之任一亞群化合物，以及醫藥上可接受的載劑，在此所稱之具療效的量，係指此量足以預防地作用對抗，在被感染的對象或有被感染危險的對象中，用於安定化或用於減少病毒感染，且特別是HCV病毒感染；另一目的，本發明係關於製備如上說明之醫藥組成物的方法，其係包含密切地混合醫藥上可接受的載劑與具治療有效量的如上說明之式(I)化合物，或是如上說明之式(I)化合物的任一亞群化合物。

於是，本發明的化合物或其任一亞群化合物因此可被配製成供施用之各種醫藥的型式，至於可被引述之適當的組成物為所有常被應用於全身施用之藥物類，為製備本發明的醫藥組成物，將作為活性組成分之有效量的特定的化合物，選擇地使用其加成鹽型式或金屬錯合物型式，被與醫藥上可接受的載劑密切地混合，視所要製成的施用劑型，可選用各式各樣的載劑，這些醫藥組成物有必要作成單位的劑量型式，以適於，特別是，供口服、直腸、皮下地、或非經胃腸的注射投與，例如，在製備供口服投與之組成物之劑型時，可應用任何常用的藥學媒質，例如，水，甘醇類，油質，醇類，等等，用於製備供口服之液體製劑，例如，懸浮劑，濃漿劑，酏劑，乳液劑與溶液劑等；或作為固體載劑，例如澱粉，糖，高嶺土，潤滑劑，粘結劑，分散劑等等，可被使用於粉劑，丸劑，膠囊劑，與錠劑，由於易於被投與，錠劑與膠囊劑代表最佳的口服劑量單位型式，其中顯然要使用固體載劑；對於非經胃腸施用之組成物，載劑通常包含無菌水，至少佔大部分，雖然也使用其他的組成分，例如，可包含助溶劑；可注射的溶液類內可利用的載劑包括鹽溶液、葡萄糖溶液或鹽液與糖液之混合液；可注射的懸浮液也可使用適當的液體載劑、懸浮劑等配製；也被包含的為固體型式之配製劑，其在使用前的短時間內才被轉變成液態型式製劑；組成物也包括適於供皮下注射使用者，其中載劑選擇地包含助穿透劑及/或適當的潤濕劑，選擇地併用不會明顯傷害到皮膚之微量比例之任何天然的適當添加物。

本發明的化合物也可藉由本技藝中以口部吸入或吹入方式施用之配製劑方式施用，於是，通常本發明的化合物可以溶液、懸浮液、或乾粉狀被投與至肺部，以溶液為較佳；任何用來經由口部吸入或吹入的方式遞送溶液、懸浮液、或乾粉狀的系統，均適於用來施用本發明的化合物。

於是，本發明也提供一種適於經由口部吸入或吹入之醫藥組成物，其係包含式(I)的化合物與醫藥上可接受的載劑，較佳地，本發明的化合物係經由在噴霧狀的或氣霧化的藥量中的溶液被吸入投與。

尤其有利的是將上述的醫藥組成物配製成單位劑量型式供方便投與及取得均勻的劑量，這兒所指稱之單位劑量型式係物理分離的單位，其適於做為單一劑型，各單位裡含有經計算帶有所要的醫藥載劑下，可產生所要治療效果之預定量的活性組成分，這樣的單位劑量型式之實例為錠劑(包括核心的或膜衣錠劑)，膠囊劑，丸劑，栓劑，粉狀藥包，威化片，可注射的溶液劑或懸浮劑等等，以及其分隔的多重藥劑。

式(I)的化合物顯現有抗病毒的性質，可使用本發明的化合物及方法治療之病毒感染及其相隨的疾病包括那些HCV及其他病源性黃熱病毒(flaviviruses)帶來之感染，例如，黃熱病，登革熱(第1－4型)，St.Louis腦炎，日本腦炎，Murray河谷腦炎，西尼羅(West Nile)病毒及Kunjin病毒；相隨於HCV的病況包括，進展性肝硬化、炎症與壞死導致肝硬化、末期肝病、及HCC；以及供治療其他的病源性黃熱病毒，這些病況包括黃熱病，登革熱、出血熱及腦炎；本發明的許多化合物具活性對抗HCV之變異株，此外，本發明的許多化合物顯現有利的藥物動力學的概況且具有引人注意的生物可利用性之性質，包括可接受的半生期、AUC(曲線下面積)及頂峰值及缺乏不利的現象，例如不充足的快速發作及組織滯留。

式(I)化合物之試管中對抗HCV的抗病毒的活性係於細胞的HCV複製系統中進行，係根據Lohmann等人發表於(1999)Science 285：110－113，再經Krieger等人修飾並發表於(2001)Journal of Virology 75：4614－4624中之方法，其被更進一步舉例於實例部分，此種模式雖不是完整的HCV感染模式，但廣被接受為目前可取得的，最健全且有效的自發的HCV RNA複製模式；在此種細胞模式中化合物呈現的抗－HCV活性者被認為係值得供發展作為哺乳動物治療HCV感染之候選藥物，值得讚賞的是，在HCV複製子模式中，區別化合物係明確地干擾HCV的功能或只是呈現細胞毒的或抑制細胞的效果方面，相當重要，且因此造成HCV RNA或連結的通訊酵素濃度的降低；此分析方法為本領域已知用於評估細胞的毒性之方法，係根據，例如，使用產生螢光之氧化還原染料(例如，resazurin)測定粒線體的酵素活性，此外，細胞的反－篩選(counter－screens)用於評估連結的通訊基因活性之無－選擇性的抑制作用，例如螢火蟲的螢光素酶，適當的細胞類型可被裝備穩定的轉移感染之螢光素酶通訊基因，其表現係依賴於結構地活性基因啟動子，且這類細胞可被作為反－篩選以消除無－選擇性的抑制劑類。

由於其抗病毒的性質，特別是其抗－HCV性質，式(I)的化合物或其任一亞群化合物、其前劑類、N －氧化物類、加成鹽類、四級胺類、金屬錯合物類及其立體化學地異構物型式，為有用於供治療經歷病毒感染，特別是HCV感染之個體及供預防這些感染，通常，本發明的化合物可有用於供治療被病毒感染之溫血動物，尤其是感染了黃熱病毒，例如HCV者。

本發明的化合物或其任一亞群化合物因此可被用作為醫藥品，所述作為醫藥品之用途或治療的方法包括：全身性投與至被病毒感染的或可能被病毒感染之對象以有效用於對抗相隨於病毒感染，特別是HCV感染之病況的量。

本發明也相關於本發明的化合物或其任一亞群化合物用於製造醫藥品供治療或預防病毒感染，特別是HCV感染之用途。

本發明也關於治療被病毒感染，或有危險被病毒(特別是HCV)感染之溫血動物之方法，此方法包含施用抗－病毒有效量之如說明於此的式(I)化合物或如被說明之式(I)化合物之任一亞群化合物。

此外，併用先前已知的抗－HCV化合物，例如，干擾素－α (IFN－α )，乙二醇化的(pegylated)干擾素－α 及/或雷巴威林(ribavirin)，及本發明的化合物，可以在組合療法中被做為醫藥品使用；"組合療法"一詞係指一種產品，其含有必備的(a)式(I)的化合物，及(b)選擇地另種抗－HCV化合物，作為複方，供同時的、分開的或接續的使用於治療HCV感染，特別是用於治療HCV的感染。

抗－HCV化合物類包含挑選自下述的藥劑：HCV聚合酶抑制劑、HCV蛋白酶抑制劑、HCV生活周期中另種標靶之抑制劑、以及免疫調節劑、抗病毒劑、及其等之組合物。

HCV聚合酶抑制劑類包括，但不限於，NM283(valopicitabine)，R803，JTK－109，JT K－003，HCV－371，HCV－086，HCV－796及R－1479。

HCV蛋白酶的抑制劑類(NS2－NS3抑制劑類及NS3－NS4A抑制劑類)包括，但不限於，WO02/18369中的化合物(參考，例如，第273頁，第9－22行及第274頁，第4行至第276頁，第11行)；BILN－2061，VX－950，OS－9132(ACH－806)，SCH－503034，及SCH－6；其他可被使用的藥劑被揭露於：WO98/17679，WO－00/056331(Vertex)；WO 98/22496(Roche)；WO 99/07734，(Boehringer Ingelheim)，WO 2005/073216，WO 2005073195(Medivir)及具類似結構的藥劑。

HCV生活周期中另種標靶之抑制劑類包括：NS3解螺旋酶，金屬－蛋白酶抑制劑類，反義的寡核苷酸抑制劑類，例如，ISIS－14803，AVI－4065等等；siRNA's，例如，SIRPLEX－140－N等等；載體－編碼的短的小髮夾RNA(shRNA)；DNA酵素類(DNAzymes)；HCV專性核酸代酶類，例如，heptazyme，RPI.13919等等；進入抑制劑類，例如，HepeX－C，HuMax－HepC等等；alpha糖苷抑制劑類，例如，celgosivir，UT－231B等等；KPE－02003002；及BIVN 401。

免疫調節劑包括，但不限於，天然及重組的干擾素等形化合物類，包括，α－干擾素，β－干擾素，γ－干擾素，ω－干擾素等等，例如，Intron A，Roferon－A，Canferon－A300，Advaferon，Infergen，Humoferon，Sumiferon MP，Alfaferone，IFN－beta，Feron等等；聚乙二醇衍化的(乙二醇化的)干擾素化合物類，例如，PEG－干擾素－α－2a(Pegasys)，PEG－干擾素－α－2b(PEG－Intron)，乙二醇化的IFN－α－conl等等；干擾素的長效配製劑及衍化物，例如，白蛋白－稠合的干擾素albuferon α等等；細胞中刺激干擾素合成的化合物類，例如，resiquimod等等；介白素類；用於增強第1型幫手(helper)T細胞反應的發展之化合物類，例如SCV－07等等；TOLL－類之受體興奮劑類，例如，CpG－10101(actilon)，isatoribine等等；thymosin α－1；ANA－245；ANA－246；組織胺二鹽酸鹽；丙帕鍺(propagermanium)；四氯十氧化物(tetrachlorodecaoxide)；阿普林津(ampligen)；IMP－321；KRN－7000；抗體類，例如，civacir，XTL－6865等等；以及預防療法及治療用的疫苗類，例如，InnoVac C，HCV E1E2/MF59等等。

其他的抗病毒劑包括，但不限於，雷巴威林(ribavirin)，金鋼胺(amantadine)，viramidine，硝唑尼特(nitazoxanide)；替比夫定(telbivudine)；NOV－205；他雷巴威林(taribavirin)；內部的核醣入口抑制劑類；廣譜的病毒抑制劑類，例如，IMPDH抑制劑類(例如，US5,807,876，US6,498,178，US6,344,465，US6,054,472，WO97/40028，WO98/40381，WO00/56331中之化合物，及黴酚酸(mycophenolic acid)及其衍生物類，以及包括，但不限於，VX－950，merimepodib(VX－497)，VX－148，及/或VX－944)；或上述的任意混合物。

於是，為對抗或治療HCV感染，式(I)的化合物可併用投與，例如，干擾素－α(IFN－α)，乙二醇化的干擾素－α及/或雷巴威林(ribavirin)，以及以抗生素為主的瞄準對抗HCV抗原決定基(epitopes)之治療劑類，小型干擾的RNA(Si RNA)，核酸代酶類，DNA酵素類(DNAzymes)，反義RNA，小分子拮抗劑類，例如，NS3蛋白酶，NS3解螺旋酶及NS5B聚合酶。

因此，本發明係關於如上說明之式(I)化合物或其任一亞群化合物用於製造有用於供抑制被感染了HCV的哺乳類中之HCV活性的醫藥品之用途，其中所述醫藥品被使用於組合療法中，所述組合療法宜包含式(I)之化合物及另種抑制HCV的化合物，例如，(乙二醇化的)IFN－α及/或雷巴威林(ribavirin)。

本發明另一方面係提供如上說明之式(I)化合物及一種抗－HIV化合物之組合物，後者宜為那些對於藥物代謝及/或藥物動力學具改進的生物可利用性的HIV抑制劑類，這類HIV抑制劑的實例為諾憶亞(ritonavir)。

如此，本發明也提供一種組合物，其係包含(a)具式(I)之一種HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑或其醫藥上可接受的鹽；及(b)諾憶亞(ritonavir)或其醫藥上可接受的鹽。

化合物諾憶亞(ritonavir)，及其醫藥上可接受的鹽，及其製備方法被揭露於WO94/14436，較佳的諾憶亞(ritonavir)劑型，見：US6,037,157，及其中引述的文件：US5,484,801，US08/402,690，及WO95/07696及WO95/09614，諾憶亞(ritonavir)具有下之化學式：

另一具體實施例中，此組合物包含(a)具式(I)之一種HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑或其醫藥上可接受的鹽；及(b)諾憶亞(ritonavir)或其醫藥上可接受的鹽；另包含挑選自被描述於此之另外的抗－HCV化合物。

本發明一具體實施例中，提供一種所述組合物之製備方法，係包括組合具式(I)之一種HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑或其醫藥上可接受的鹽及諾憶亞(ritonavir)或其醫藥上可接受的鹽之步驟，本發明的另種具體實施例提供的製法中，組合物包含一或多種被描述於此之另外的藥劑。

本發明的組合物可被作為醫藥品，所述的作為醫藥品的用途或治療方法包括全身性投與有效量給HCV－感染的對象以對抗相隨於HCV及其他病原性黃熱－及披衣病毒(flavi－and pestiviruses)感染之病況；因此，本發明的組合物可被用於製造一種醫藥品，其為有用於供治療、預防或對抗哺乳動物之相隨於HCV之感染或疾病，特別是供治療相隨於HCV及其他病原性黃熱－及披衣病毒之病況。

本發明的一具體實施例中，提供一種醫藥組成物，其係包含任一根據在此所述之具體實施例之組合物以及醫藥上可接受的賦形劑，特別的，本發明提供一種醫藥組成物，其係包含(a)一種治療有效量的具式(I)或其醫藥上可接受的鹽之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑，(b)具治療有效量的諾憶亞(ritonavir)或其醫藥上可接受的鹽，以及(c)一種醫藥上可接受的賦形劑；選擇地，此醫藥組成物尚包含另外的挑選自下述的藥劑：HCV聚合酶抑制劑、HCV蛋白酶抑制劑、HCV生活周期中另種標靶之抑制劑、以及免疫調節劑、抗病毒劑、及其等之組合物。

本組成物可被配成如上述之劑量型式之適當的醫藥劑量型式，各活性成分可被分開地配製且被共同－投與，或是在一配製劑內含有兩者活性成分，且有必要的話，可再包含其他的活性成分。

說明書中所稱之"組成物"，係指包含特定組成分之產品，以及任何產品，其為直接地或間接地由特定的組成分組合者。

一具體實施例中，被提供於此之組合物也可被配製成供同時的、分開的或相隨的使用於HIV療法中之組合的配製劑，在這樣的情況下，一般式(I)的化合物或其任一亞群化合物，被配製於含有其他醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組成物內，且諾憶亞(ritonavir)被分開地配製於含其他醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組成物內，合宜地，此兩分開的醫藥組成物可為套組之一部分，供同時的、分開的或相繼的使用。

於是，本發明的組合物之個別的組分可被分開地在療程中的不同時間下或在同時地，在分開的或單個的組合劑內被施用；可了解的，本發明包含所有這類的同時或另種治療之用藥法，且"施用"具有上述的含義；一較佳的具體實施例中，分開的劑量型式係在差不多的時刻被施用。

一具體實施例中，本發明的組合物含有一定量的諾憶亞(ritonavir)，或其醫藥上可接受的鹽，相較於單獨使用具式(I)之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑，在臨床上足以改進具式(I)之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑的生物可利用性。

另一具體實施例中，含有一定量的諾憶亞(ritonavir)，或其醫藥上可接受的鹽之本發明的組合物，相較於僅施用具式(I)之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑之所述的至少一種藥物動力的變數，足以增加至少一種挑選自下述具式(I)之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑的藥物動力的變數：t_{1 / 2} ，C_{m i n} ，C_{m a x} ，C_{s s} ，12小時下之AUC，或24小時下之AUC。

另一具體實施例相關於供改善HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑的生物可利用性，包含向有需要的個體施用所定義之組合物，其包含具治療地有效量之所述組合物內之各成分。

另一具體實施例中，本發明關於使用諾憶亞(ritonavir)或其醫藥上可接受的鹽，作為挑選自下述至少一種式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑之藥物動力學變數的增強劑：t_{1 / 2} ，C_{m i n} ，C_{m a x} ，C_{s s} ，12小時下之AUC，或24小時下之AUC；條件是所述的用途不在人體或動物體內實際作業。

所述的"個體"一詞，係指動物，宜為哺乳動物，最佳為人類，其為受治療、被觀察或實驗的對象。

生物可利用性係指施用劑量達到全身循環的部分，t_{1 / 2} 代表半生期，即藥物在血漿中的濃度掉落至為原先施用濃度的一半之時間；C_{s s} 係指穩定狀態濃度，即，藥物進入速率相等於藥物被消除之速率；C_{m i n} 係指用藥期間測量得的最低的濃度；C_{m a x} 係指用藥期間測量得的最高的濃度；AUC係指在指定的一段時間下，血漿濃度－時間曲線下的面積。

本發明的組合物可就包含於所述組合物內之各組分在一定的劑量範圍內被施用給人類，包含於所述組合物內之各組分可一起或分開地被投與；式(I)之NS3/4a蛋白酶抑制劑類或其任何亞群化合物，及諾憶亞(ritonavir)或其醫藥上可接受的鹽或酯，可被指示使用0.02至5.0克/每天之劑量範圍。

當式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑與諾憶亞(ritonavir)被併用時，式(I)之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑相對諾憶亞(ritonavir)的重量比例適當的宜在自約40：1至約1：15，或自約30：1至約1：15，或自約15：1至約1：15的範圍，典型地為自約10：1至約1：10，且更典型地為自約8：1至約1：8的範圍，此外，有用者為，式(I)之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑相對諾憶亞(ritonavir)的重量比例範圍為自約6：1至約1：6，或自約4：1至約1：4，或自約3：1至約1：3，或自約2：1至約1：2，或自約1.5：1至約1：1.5；在某一方面，式(I)之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑的重量為相等於或大於諾憶亞(ritonavir)的重量，其中HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑相對於諾憶亞(ritonavir)的重量比例宜在自約1：1至約15：1，典型地自約1：1至約10：1，且更典型地為自約1：1至約8：1的範圍；也為有用的式(I)之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑相對於諾憶亞(ritonavir)的重量比例為自約1：1至約6：1，或自約1：1至約5：1的範圍，或自約1：1至約4：1，或自約3：2至約3：1，或自約1：1至約2：1，或自約1：1至約1.5：1的範圍。

"治療地有效量"，係指能在組織、系統、動物或人的體內，誘發出為研究人員、獸醫師、醫生或其他臨床師，根據本發明想尋求之生物的或醫學的反應之活性化合物或組分或藥劑的量，這些包括可緩解受治療的疾病的徵狀之量；由於本發明涉及包含兩種或多種藥劑之組合物，"治療地有效量"係藥劑的總量合併影響誘發所要的生物的或醫學反應，例如，包含(a)式(I)的化合物及(b)諾憶亞(ritonavir)的組成物之治療地有效量，將是具有合併的效果之被合併使用時之式(I)的化合物的量及諾憶亞(ritonavir)的量為治療地有效量。

通常，作為抗病毒有效的每日量將是自0.01毫克/公斤至500毫克/公斤體重，更佳地為自0.1毫克/公斤至50毫克/公斤體重；可適當的將所需要的劑量分成1、2、3、4或更多次劑量，在一天中的適當的間隔下投與，所述的次－劑量可被配製成單位劑量型式，例如，在每單位劑型中含1至1000毫克，且特別是含5至200毫克的活性成分者。

正確的劑量與施用頻率要視所用的特別的式(I)化合物、受治療的特別的病況、受治療的病況之嚴重度、患者的年紀、體重、性別、病發程度、與患者的一般生理狀況以及其他個別的用藥情況，如行家所知者，加以考慮，此外，顯然，有效的每日劑量，視受治療對象之反應及/或醫生處方的化合物之評估，可以減少或增加劑量，上述的有效的每日劑量範圍因此僅是一種指引。

根據一具體實施例，式(I)之HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑及諾憶亞(ritonavir)可在一天內被共同－投與一次或兩次，較好係經由口服，其中每劑量的式(I)化合物的量為從約1至約2500毫克，且每劑量的諾憶亞的量為自1至約2500毫克；另一具體實施例中，供一天一次或兩次共同投與之每劑量為自約50至約1500毫克的式(I)之化合物與自約50至約1500毫克的諾憶亞；另一具體實施例中，供一天一次或兩次共同投與之每劑量為自約100至約1000毫克的式(I)之化合物與自約100至約800毫克的諾憶亞；另一具體實施例中，供一天一次或兩次共同投與之每劑量為自約150至約800毫克的式(I)之化合物與自約100至約600毫克的諾憶亞；另一具體實施例中，供一天一次或兩次共同投與之每劑量為自約200至約600毫克的式(I)之化合物與自約100至約400毫克的諾憶亞，又另外的具體實施例中，供一天一次或兩次共同投與之每劑量為自約200至約600毫克的式(I)之化合物與自約20至約300毫克的諾憶亞，又另外的具體實施例中，供一天一次或兩次共同投與之每劑量為自約100至約400毫克的式(I)之化合物與自約40至約100毫克的諾憶亞。

供一天一次或兩次投與之式(I)的化合物(毫克)/諾憶亞(毫克)的組合物劑量之實例包括：50/100，100/100，150/100，200/100，250/100，300/100，350/100，400/100，450/100，50/133，100/133，150/133，200/133，250/133，300/133，50/150，100/150，150/150，200/150，250/150，50/200，100/200，150/200，200/200，250/200，300/200，50/300，80/300，150/300，200/300，250/300，300/300，200/600，400/600，600/600，800/600，1000/600，200/666，400/666，600/666，800/666，1000/666，1200/666，200/800，400/800，600/800，800/800，1000/800，1200/800，200/1200，400/1200，600/1200，800/1200，1000/1200，及1200/1200；其他供一天一次或兩次投與之式(I)的化合物(毫克)/諾憶亞(毫克)的實例組合物劑量包括：1200/400，800/400，600/400，400/200，600/200，600/100，500/100，400/50，300/50，及200/50。

本發明的一具體實施例中，提供一種製造的物件，係包含有效於治療HCV感染或用於抑制HCV之NS3蛋白酶之組成物；以及包裝的材料，其係包含用於說明可被使用以治療C型肝炎感染之組成物；其中組成物包含式(I)的化合物或其任一亞群化合物，或如被說明於其中的組合物。

本發明的另一具體實施例係關於一種套組或容器，其係包含式(I)的化合物或其任一亞群化合物，或根據本發明的，包含式(I)的一種HCV NS3/4a蛋白酶抑制劑或其醫藥上可接受的鹽，以及諾憶亞(ritonavir)或其醫藥上可接受的鹽之組合物，以有效的量供使用作為標準品或在試驗或分析中作為供測定其等用於抑制HCV NS3/4a蛋白酶、HCV生長或此兩者之潛在的藥學能力之試劑；本發明的一目的為發現其在藥學研究中之用途。

本發明的化合物及組成物可被用於高通量的標靶－分析物分析中，例如用於測定所述組合物在HCV治療中之效力。

實例

隨後的實例係用於說明本發明而非指本發明僅限於此。

實例1 合成 1,3－二氯－6－甲氧基異喹啉(6)

步驟A

在0℃下，氮氣層中，將三乙基胺(80.5毫升，578毫莫耳)加至懸浮於丙酮(225毫升)之3－甲氧基肉桂酸1 (49.90克，280毫莫耳)之懸浮液內，在0℃下經過10分鐘後，保持在0℃下，滴入乙基氯甲酸酯(46.50克，429毫莫耳)，1小時後，慢慢加入溶解在水(200毫升)中之疊氮化鈉(27.56克，424毫莫耳)溶液，再令反應混合物回溫至室溫，16小時後，將反應混合物倒入至水(500毫升)，蒸發除去丙酮，殘留物以甲苯萃取，製得2 之溶液，以此狀態被使用於下一步驟。

步驟B

將前一步驟製得之甲苯溶液滴入至在190℃下加熱之二苯基甲烷(340毫升)及三丁基胺(150毫升)之溶液內，經由Dean－stark裝置將甲苯立即蒸餾出去，反應完成後，將溫度提高至210℃經2小時，冷卻後，濾下沈澱的產物，以庚烷洗滌，製得49.1克(29%)的目標產物3 ，為白色粉末物：m/z ＝176(M＋H)^＋ ；¹ H－NMR(CDCl₃ )：8.33(d,J＝8.9 Hz,1H),7.13(d,J＝7.15 Hz,1H),7.07(dd,J＝8.9 Hz,2.5 Hz 1H),6.90(d,J＝2.5 Hz,1H),6.48(d,J＝7.15 Hz,1H),3.98(s,3H).

步驟C

將氧氯化磷(25毫升)慢慢地加入至3 (10.00克，57毫莫耳)，將混合物加熱，溫和地迴流3小時，反應完全後，蒸發除去氧氯化磷，殘留物被倒入至冰－冷的水(40毫升)內，以溶解在水中之NaOH(50 W/W%)溶液將溶液的pH調整至10，混合物以CHCl₃ 萃取，經鹽水洗滌，乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾，濃縮，殘留物以管柱層析法純化(CH₂ Cl₂ )，製得8.42克(76%)的目標產物4 ，為黃色固體；m/z ＝194(M＋H)^＋ ；¹ H－NMR(CDCl₃ )：8.21(d,J＝9.3 Hz,1H)；8.18(d,J＝5.7 Hz,1H)；7.47(d,J＝5.6 Hz,1H)；7.28(dd,J＝9.3 Hz,2.5 Hz,1H)；7.06(d,J＝2.5 Hz,1H),3.98(s,3H).

步驟D

間氯過苯甲酸(6.41克，28.6毫莫耳)，在0℃下，少量少量地加至溶解於CH₂ Cl₂ (10毫升)的化合物4 (2.70克，13.9毫莫耳)之溶液內，在0℃下經30分鐘後，回溫至室溫，經12小時，再將反應混合物置於1N NaOH及CH₂ Cl₂ 內分配，相繼以1N NaOH及鹽水洗滌，有機層被乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾，濃縮，製得1.89克(64%)的目標產物5 ，為橘色固體；m/z ＝209.9(M＋H)^＋

步驟E

將化合物5 (1.86克，8.86毫莫耳)溶解於氧氯化磷(18毫升)後，加熱迴流3小時，再於真空下蒸發除去氧氯化磷，殘留物被倒入至冰－冷的水(50毫升)中，以溶解於水之NaOH(50% w/w)溶液將其pH調整至10，混合物經CHCl₃ 萃取，有機層經鹽水洗滌，乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾，濃縮，粗製品以管柱層析法純化(CH₂ Cl₂ )，製得350毫克(17%)的目標產物6 ，為黃色固體；m/z ＝227.9(M＋H)^＋ ；¹ H－NMR(CDCl₃ )：8.16(d,J＝9.3 Hz,1H),7.50(s,1H),7.25(dd,J＝9.3 Hz,2.5 Hz,1H),6.98(d,J＝2.5 Hz,1H),3.98(s,3H).

合成 4－溴－1－羥基－6－甲氧基異喹啉(7 )

將N －溴琥珀醯亞胺(2.33克，14.3毫莫耳)加至溶解於DMF(40毫升)之化合物3 (2.06克，11.8毫莫耳)之溶液內，所得混合物在室溫下被攪拌過夜，然後蒸發除去DMF，加入CH₂ Cl₂ 至殘留物中，在45℃下加熱此懸浮液經15分鐘，濾下白色固體，以異丙醚洗滌，製得2.07克(69%)的目標產物7 ；m/z ＝253.7(M＋H)^＋ ；¹ H NMR(DMSO d₆ )：8.14(d,J＝8.8 Hz,1H),7.52(s,1H),7.17(dd,J＝8.8 Hz,2.5 Hz,1H),7.11(d,J＝2.4 Hz,1H),3.83(s,3H).

合成鄰 －(己－5－烯基)－鄰 －(琥珀醯亞胺醯基)碳酸酯(8 )

將己－5－烯醇(5.00克，49.9毫莫耳)，二醃肉亞醯胺基碳酸酯(13.08克，51.1毫莫耳)及三乙基胺(6.50克，64.2毫莫耳)一起混合在CH₂ Cl₂ (50毫升)後，在室溫下攪拌過夜，完成後，將反應混合物倒至冰中，有機層經水洗滌，乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾，濃縮，製得10.25克(85%)的8 ，為無色油質物；m/z ＝242(M＋H)^＋ ；¹ H NMR(CDCl₃ )：5.82－5.73(m,1H),5.07－4.96(m,2H),4.33(t,J＝6.3 Hz,6.6 Hz,2H),2.85(s,4H),2.15－2.06(m,2H),1.82－1.72(m,2H),1.56－1.47(m,2H).

合成鄰 －(己－5－烯基)－鄰 －(4－硝基苯基)碳酸酯(9 )

在0℃下，攪拌著溶解於吡啶(1.2毫升，15毫莫耳)及二氯甲烷(20毫升)中之己－5－烯醇(0.50克，5.0毫莫耳)之溶液下，一次加入4－硝基苯酚氯甲酸酯(1.1克，5.5毫莫耳)，在室溫下攪拌1.5小時後，加入二氯甲烷(10毫升)稀釋反應混合物後，相繼以10%檸檬酸水溶液(3 x 15毫升)及飽和的碳酸氫鈉水溶液(3 x 15毫升)洗滌，再予以乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾，濃縮，以快速層析法純化(梯度AcOEt/己烷，10：90至15：85)，製得0.97克(73%)的目標產物9 ，為淡黃色油質物；¹ H NMR(CDCl₃ ，在298 K)8.28(m,2H),7.38(m,2H),5.81(m,1H),5.02(m,2H),4.30(t,2H),2.13(m,2H),1.78(m,2H),1.54(m,2H).

實例2： 合成17－(3－氯－6－甲氧基異喹啉－1－基氧)－2,14－二氧代－3,15－二氮雜－13－氧雜三環[13.3.0.0^{4 , 6} ]十八碳－7－烯－4－羧酸(16 )

步驟A

將Boc－羥基脯胺酸(760毫克，3.29毫莫耳)溶解於DMSO(50毫升)後，加入第三－丁氧化鉀(1.11克，9.87毫莫耳)，在室溫下、氮氣層內將所得的溶液攪拌1小時，再加入1,3－二氯－6－甲氧基異喹啉6 (750毫克，3.29毫莫耳)，在室溫下經12小時後，以冰－冷的水中止反應，以鹽酸酸化至pH 4，並以乙酸乙酯萃取，乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾，濃縮，製得1.39克(90%)的目標產物10 ，為固體；m/z ＝242(M＋H)^＋ ；¹ H NMR(CDCl₃ )：8.10(d,J＝9.3 Hz,1H),7.15(d,J＝2.4 Hz,1H),7.10(dd,J＝9.3 Hz,2.5 Hz,1H),6.90(s,1H),5.80－5.67(br s,1H),4.45(t,J＝7.9 Hz,1H),3.95(s,3H)；3.80－3.90(br s,1H),3.70－3.80(m,1H),2.75－2.60(m,1H),2.35－2.45(m,1H)；1.5(s,9H).

步驟B

將化合物10 (1.25克，2.96毫莫耳)、1－胺基－2－乙烯基環丙烷羧酸乙基酯鹽酸鹽11 (526毫克，2.96毫莫耳)、HATU(1.12克，2.96毫莫耳)及DIPEA(955毫克，7.39毫莫耳)一起置於DMF(50毫升)內，在室溫、氮氣層下攪拌，12小時後，加入二氯甲烷，溶液相繼經過NaHCO₃ 水溶液及水洗滌，有機層被乾燥(MgSO₄ )及濃縮，殘留物經管柱層析法純化(CH₂ Cl₂ /MeOH，95：5)，製得1.5克(90%)的所要的產物12 ，為黃色泡沫物；m/z ＝561(M＋H)^＋ ；¹ H NMR(CDCl₃ )：8.10(d,J＝9.3 Hz,1H),7.50(s,1H),7.25(dd,J＝9.3 Hz,2.5 Hz,1H),6.98(d,J＝2.4 Hz,1H),5.80－5.67(m,1H),5.29(d,J＝17.1 Hz,1H),5.12(d,J＝10.3 Hz,1H),4.45－4.50(br s,1H),4.1－4.18(m,2H),3.95(s,3H),3.8－3.9(br s,1H),3.7－3.8(m,1H),3.25－3.35(m,2H),2.35－2.45(m,1H),1.50－2.20(m,7H),1.50(s,9H).

步驟C

在室溫下將溶解於TFA－DCM 1：2(30毫升)之化合物12 (3.0克，5.36毫莫耳)之溶液攪拌1小時，然後與甲苯(3毫升)一起蒸發至幾乎乾，製得目標產物13 (經HPLC測定，純度>95%)；m/z ＝460(M＋H)^＋ .

步驟D

將碳酸氫鈉(2.7克，32毫莫耳)加至溶解於CH₂ Cl₂ (50毫升)之化合物13 (1.5克，3.26毫莫耳)之溶液內，然後加入三乙基胺(681微升，4.89毫莫耳)及化合物8 (1.08克，4.24毫莫耳)，在室溫下將反應混合物攪拌12小時後，過濾，反應混合物被置於水及CH₂ Cl₂ 內分配，將有機層乾燥(MgSO₄ )，過濾，濃縮，殘留物以管柱層析法於矽膠上純化(CH₂ Cl₂ /EtOAc，95：5)，製得1.73克(90%)的目標產物14 ；m/z ＝587(M＋H)^＋ ；¹ H NMR(CDCl₃ )：8.10(d,J＝9.3 Hz,1H),7.50(s,1H),7.39(s,1H),7.25(dd,J＝9.3 Hz,2.5 Hz,1H),6.98(d,J＝2.4 Hz,1H),5.81－5.62(m,2H),5.56(t,J＝3.8 Hz,1H),5.29(dd,J＝1.3 Hz,17.2 Hz,1H),5.12(dd,J＝1.5 Hz,10.4 Hz,1H),5.00－4.86(m,3H),4.35(t,J＝7.5 Hz,2H),4.20－4.06(m,2H),3.98(s,3H),3.48－3.37(m,1H),3.10－3.00(m,1H),2.77－2.67(m,1H),2.41－2.32(m,1H),2.10(dd,J＝8.6 Hz,17.4 Hz,1H),1.98(dd,J＝7.1 Hz,14.4 Hz,2H),1.88(dd,J＝5.6 Hz,8.1 Hz,1H)；1.57－1.46(m,3H)；1.35－1.18(m,5H).

步驟E

將第一代的Hoveyda－Grubbs催化劑(355毫克，20莫耳%)加至溶解於脫氣的乾燥二氯乙烷(1升)之化合物14 (1.73克，2.17毫莫耳)之溶液內，然後，在氮氣層內將反應混合物加熱至70℃經20小時，所得混合物冷卻至室溫後，以旋轉濃縮器濃縮，所得的油經管柱層析法於矽膠上純化(CH₂ Cl₂ /EtOAc，90/10)，製得530毫克(32%)的目標化合物15 ，為米色固體；m/z ＝559(M＋H)^＋ ；¹ H NMR(CDCl₃ )：8.10(d,J＝9.3 Hz,1H),7.50(s,1H),7.39(s,1H),7.25(dd,J＝9.3 Hz,2.5 Hz,1H),7.2(s,1H),7.1(brs,1H),5.76－5.67(m,1H),5.6－5.57(bs,1H),5.45(dt,J＝1.0 Hz,10.0 Hz,1H),4.4(t,J＝7.8 Hz,2H),4.2(q,J＝7.1 Hz,2H)；3.9(s,3H),4.00－3.88(m,1H),3.8－3.9(dd,J＝12.5,4.0 Hz,1H),2.5－2.7(m,3H),2.15－2.3(m,2H),1.8－2.0(m,3H),1.5－1.6(m,1H),1.4－1.45(m,1H),1.22(t,J＝7.1 Hz,3H).

步驟F

將氫氧化鋰(307毫克，7.17毫莫耳)溶解於水(3毫升)後，加至溶解於四氫呋喃(10毫升)及甲醇(2毫升)之化合物15 (200毫克，0.358毫莫耳)的溶液內，在室溫下經48小時後，加水稀釋反應混合物，以1N鹽酸溶液將所得溶液的pH調至3，再以乙酸乙酯萃取此溶液，乾燥(Na₂ SO₄ )，濃縮，殘留物以乙醚分散，製得160毫克(84%)的標題產物16 ，為白色固體；m/z ＝530(M＋H)^＋ ；¹ H NMR(CDCl₃ )：8.10(d,J＝9.3 Hz,1H),7.50(s,1H),7.39(s,1H),7.25(dd,J＝9.3 Hz,2.5 Hz,1H),7.39－7.30(bs,1H),5.90－5.83(bs,1H),5.71(dd,J＝8.0 Hz,17.9 Hz,1H),5.18(t,J＝10.1 Hz,1H),4.79(dd,J＝7.3 Hz,9.0 Hz,1H),4.1(s,3H),4.09－3.97(m,1H),3.81－3.66(m,2H),3.62(d,J＝11.6 Hz,1H),3.19－3.05(m,1H),2.59－2.22(m,4H),2.01－1.90(m,1H),1.89(dd,J＝5.8 Hz,J＝8.6 Hz,1H),1.70(dd,J＝6.1 Hz,9.8 Hz,1H),1.67－1.58(m,2H),1.43－1.28(m,2H).

實例3： 合成N －[17－(3－氯－6－甲氧基異喹啉－1－基氧)－2,14－二氧代－3,15－二氮雜－13－氧雜三環[13.3.0.0^{4 , 6} ]十八碳－7－烯－4－羰基](環丙基)磺醯胺(17 )

將溶解於乾燥THF(25毫升)之化合物16 (120毫克，0.23毫莫耳)及羰基二咪唑(44毫克，0.27毫莫耳)的溶液，於氮氣層內迴流3小時，選擇地，有必要時可將此氮雜內酯衍生物單離出，反應混合物冷卻至室溫後，加入環丙基磺醯胺(33毫克，0.27毫莫耳)及DBU(52毫克，0.34毫莫耳)，在50℃下將所得的溶液加熱24小時，再冷卻至室溫並置入於水及二氯甲烷中分配，將有機層乾燥(MgSO₄ )，過濾，除去溶劑，殘留物經管柱層析法於矽膠上純化(CH₂ Cl₂ /EtOAc，95：05)，製得的固體被分散於水中，再過濾，乾燥，分散於乙醚內，再於高真空下乾燥，製得23毫克(16%)的標題產物17 ，為白色粉末物；m/z ＝530(M＋H)^＋ ；¹ H NMR(CDCl₃ )：8.10(d,J＝9.3 Hz,1H),7.50(s,1H)；7.39(s,1H)；7.25(dd,J＝9.3 Hz,2.5 Hz,1H)；7.39－7.30(bs,1H)；5.90－5.83(bs,1H)；5.71(dd,J＝8.0 Hz,17.9 Hz,1H)；5.18(t,J＝10.1 Hz,1H),4.79(dd,J＝7.3 Hz,9.0 Hz,1H),4.1(s,3H),4.09－3.97(m,1H),3.81－3.66(m,2H),3.62(d,J＝11.6 Hz,1H),3.19－3.05(m,1H)；2.59－2.22(m,4H)；2.01－1.90(m,1H),1.89(dd,J＝5.8 Hz,8.6 Hz,1H),1.70(dd,J＝6.1 Hz,9.8 Hz,1H),1.67－1.58(m,2H),1.75－0.76(m,7H).

實例4： 合成17－(7－甲氧基－2－苯基喹啉－4－基氧)－2,14－二氧代－3,15－二氮雜－13－氧雜三環[13.3.0.0^{4 , 6} ]十八碳－7－烯－4－羧酸(22 )

步驟A

對攪拌中，溶解於DMS(90毫升)中之N －Boc－羥基脯胺酸(3.9克，16.9毫莫耳)之溶液內，加入第三－丁氧化鉀(4.5克，40.1毫莫耳)，1小時後，加入4－氯－2－苯基－7－甲氧基喹啉(4.5克，16.7毫莫耳)，所得溶液在室溫下被攪拌12小時，再加水(180毫升)稀釋，以乙酸乙酯(30毫升)洗滌，再以1N HCl中和，濾下固體，經水洗滌後，乾燥，製得4.65克的目標產物18 ；m/z ＝464.2(M＋H)^＋ .

步驟B

對溶解於DMF(4毫升)中之1－胺基－2－乙烯基－環丙烷羧酸乙基酯(11.41毫克，0.2.6毫莫耳)、化合物18 (11毫克，0.22毫莫耳)、HATU(204毫克，0.54毫莫耳)之溶液，加入DIPEA(187微升，1.08毫莫耳)，在室溫下攪拌1小時後，加入二氯甲烷(4毫升)，相繼以NaHCO₃ (飽和的)水溶液及兩份的水洗滌，有機層被乾燥(Na₂ SO₄ )，濃縮，製得標題產物19 ；m/z ＝602.2(M＋H)^＋ .

步驟C

將化合物19 (0.36克，0.60毫莫耳)溶解於二氯甲烷(5毫升)後，在0℃下，一次加入三氟乙酸，在0℃下將反應混合物攪拌30分鐘，再於室溫下攪拌40分鐘，濃縮，再與甲苯一起濃縮(3x15毫升)，製得灰白色泡沫物，加入溶解於二氯甲烷(10毫升)之化合物9 (0.175克，0.66毫莫耳)之溶液，接著加入二異丙基乙基胺(0.32毫升，1.8毫莫耳)，迴流48小時，將反應混合物濃縮，再溶解於二氯甲烷(15毫升)及二異丙基乙基胺(0.32毫升，1.8毫莫耳)，再迴流48小時，所得的淡棕色溶液再以二氯甲烷(15毫升)稀釋，以飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌(3 x 20毫升)，乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾，濃縮，以快速層析法純化(梯度AcOEt/己烷40：60至50：50)，製得240毫克(63%)的所要產物20 ，為無色油質物；m/z ＝628(M＋H)^＋ .

步驟D

溶解於二氯乙烷(240毫升)中之二－烯烴20 (0.24克，0.38毫莫耳)，相繼以氮氣脫氣三遍，再以氬氣脫氣一遍後，加入第一代的Hoveyda－Grubbs全化劑(0.016克，0.07 eq)，混合物再經氬氣脫氣二遍，並在氬氣層內迴流16小時，反應混合物冷卻至室溫，加入催化劑掃除劑(0.13克)，將所得混合物攪拌1小時，再將混合物過濾，濃縮，殘留物以快速層析法純化(梯度AcOEt/己烷40：60至50：50)，製得150毫克(67%)的目標產物21 ，為無色固體。

步驟E

在室溫下，將1M氫氧化鋰(3毫升)加至溶解於1：1的二噁烷－甲醇(6毫升)之乙基酯21 (0.15克，0.25毫莫耳)之溶液內，2小時後，加甲醇(1毫升)至凝膠狀之懸浮液中，攪拌24小時，再以醋酸(0.5毫升)將反應混合物酸化，減壓下濃縮，殘留物藉由快速層析法純化(AcOEt/MeOH，92：8＋0.5%AcOH)，製得110毫克(76%)的目標化合物22 ，為無色固體；m/z ＝572(M＋H)^＋ .

實例5： 合成N －[17－(7－甲氧基－2－苯基喹啉－4－基氧)－2,14－二氧代－3,15－二氮雜－13－氧雜三環[13.3.0.0^{4 , 6} ]十八碳－7－烯－4－羰基](環丙基)－磺醯胺(23 )

對攪拌中、溶解於3：1的二氯甲烷：二甲基甲醯胺(1.2毫升)中之酸22 (0.041克，0.072毫莫耳)之溶液，加入N －乙基－N ’－(3－二甲基胺基丙基)－碳二亞醯胺x HCl(0.027克，0.143毫莫耳)，加完後，攪拌10分鐘，再加入4－(二甲基胺基)吡啶(0.009克，0.072毫莫耳)，於室溫下再攪拌40分鐘，然後加入根據WO03/053349揭露的方法製備得之環丙基磺醯胺(0.035克，0.287毫莫耳)及1,8－二氮雜雙環[5.4.0]－十一碳－7－烯(0.043毫升，0.287毫莫耳)，將試管封閉，置於微波爐內，在100℃下加熱40分鐘，反應混合物再置於乙酸乙酯(20毫升)，水性1M鹽酸及鹽水中分配，收集有機層，合併另批由0.062克，0.108毫莫耳之酸經類似於上述方法處理之有機層，將溶液乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾，濃縮，殘留物置於矽膠上，以快速層析法純化(梯度AcOEt：甲苯50：50至100：0＋0.5%AcOH，再用AcOEt/MeOH，9：1)，將適當的劃分濃縮，再於製備性HPLC純化(管柱：ACE 5 C8，100 x 21.2毫米，ACE－122－1020)，使用流速＝15毫升/分鐘，梯度55%甲醇/5%乙腈於水性10 mM醋酸銨至90%甲醇,在10分鐘內；將適當的劃分濃縮，再溶解於甲醇，濃縮及冷凍乾燥過夜，製得灰白色固體，最後將此材料導入管柱層析法純化(AcOEt/甲苯，1：1)，製得39毫克(32%)的所要產物23 ，為白色粉末物；m/z ＝675(M＋H)^＋ ；^{1 3} C－NMR(125 MHz，CDCl₃ )：6.4，6.5，22.8，24.0，25.3，28.0，31.3，33.4，37.4，43.0，53.8，56.2，58.2，63.7，76.1，98.9，108.3，115.4，118.8，123.3，126.0，127.4，128.0，128.9，129.3，129.6，130.3，131.2，139.8，151.4，154.5，158.5，160.5，161.6，169.9，175.6.

實例6： 合成18－(7－甲氧基－2－苯基喹啉－4－基氧)－2,15－二氧代－3,16－二氮雜－14－氧雜三環[14.3.0.0^{4 , 6} ]十九碳－7－烯－4－羧酸(24 )

此標題化合物24 係由中間物19 及鄰 －(庚－6－烯基)－鄰 －(4－硝基苯基)碳酸酯製備，係根據相同於所述的合成17－(7－甲氧基－2－苯基喹啉－4－基氧)－2,14－二氧代－3,15－二氮雜－13－氧雜三環[13.3.0.0^{4 , 6} ]十八碳－7－烯－4－羧酸(22 )之程序(步驟C－E)製之；m/z ＝586(M＋H)^＋ .

實例7： 合成N －[18－(7－甲氧基－2－苯基喹啉－4－基氧)－2,15－二氧代－3,16－二氮雜－14－氧雜三環[14.3.0.0^{4 , 6} ]十九碳－7－烯－4－羰基](環丙基)－磺醯胺(25 )

此標題化合物25 是由化合物24 ，根據所述合成N －[17－(7－甲氧基－2－苯基喹啉－4－基氧)－2,14－二氧代－3,15－二氮雜－13－氧雜三環[13.3.0.0^{4 , 6} ]十八碳－7－烯－4－羰基]－(環丙基)磺醯胺(23 )之方法製備；m/z ＝689(M＋H)^＋ .

實例8： 合成3－氧代－2－氧雜雙環[2.2.1]庚烷－5－羧酸之第三－丁基酯(27 ).

0℃下，將DMAP(14毫克，0.115毫莫耳)及Boc₂ O(252毫克，1.44毫莫耳)加至攪拌中、在氬氣層內、溶解於2毫升CH₂ Cl₂ 內之化合物26 (180毫克，1.15毫莫耳)之溶液內，回溫至室溫後，攪拌過夜，將反應混合物濃縮，殘留物以快速管柱層析法純化(甲苯/乙酸乙酯梯度15：1、9：1、6：1、4：1、2：1)，製得標題化合物(124毫克，51%)，為白色晶體。

¹ H－NMR(300 MHz,CD₃ OD)δ 1.45(s,9H),1.90(d,J＝11.0 Hz,1H),2.10－2.19(m,3H),2.76－2.83(m,1H),3.10(s,1H),4.99(s,1H)；^{1 3} C－NMR(75.5 MHz,CD₃ OD)δ 27.1,33.0,37.7,40.8,46.1,81.1,81.6,172.0,177.7.

製備化合物27之另種方法

將化合物26 (13.9克，89毫莫耳)溶解於二氯甲烷(200毫升)後，在氮氣層內冷卻至約－10℃，然後通入異丁烯氣體至溶液內，直到總體積增加至約250毫升，產生"霧狀的溶液，加入BF₃ x Et₂ O(5.6毫升，44.5毫莫耳，0.5當量)，讓反應混合物保持在氮氣內、－10℃下，10分鐘後，產生澄清的溶液，此溶液以TLC監測(EtOAc－甲苯3：2，以數滴乙酸酸化及己烷－EtOAc 4：1，以鹼性過錳酸鉀溶液染色)，在70分鐘下，僅殘留有微量的化合物26 ，加入飽和的NaHCO₃ 水溶液(200毫升)，再激烈攪拌10分鐘，有機層經飽和的NaHCO₃ 水溶液(3 x 200毫升)及鹽水(1 x 150毫升)洗滌，再以亞硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，製得含小滴的油質物，添加己烷使產生產物，添加更多的己烷及加熱迴流可得到澄清的溶液，從其析出結晶產物，濾下結晶，以己烷洗滌(室溫下)，再風乾經72小時，製得無色針狀物(12.45克，58.7毫莫耳，66%得自第一次的收穫物)

實例9：作為P2建構區塊之喹唑啉的合成 2－(4－氟－苯甲醯基胺基)－4－甲氧基－3－甲基－苯甲酸甲基酯(28 )

將4－氟苯甲酸(700毫克，5毫莫耳)溶解於二氯甲烷(20毫升)及吡啶(2毫升)後，加入2－胺基－4－甲氧基－3－甲基－苯甲酸之甲基酯(878毫克，4.5毫莫耳)，迴流5小時，加水，以二氯甲烷萃取，有機層被乾燥，過濾，濃縮，殘留物以管柱層析法在矽膠上純化，以1：1之乙醚－戊烷流洗，製得純淨的標題化合物(870毫克，61%)；MS(M＋H^＋ )318.

2－(4－氟－苯甲醯基胺基)－4－甲氧基－3－甲基－苯甲酸(29 )

將LiOH(1M，4毫升)加至溶解於四氫呋喃(15毫升)、水(7.5毫升)及甲醇(7.5毫升)中之2－(4－氟－苯甲醯基胺基)－4－甲氧基－3－甲基－苯甲酸甲基酯(28 )(870毫克，2.7毫莫耳)的溶液內，將混合物加熱至50℃經4小時，再加水(30毫升)，濃縮至體積減半，以醋酸酸化後，過濾，製得純的標題化合物(830毫克，100%)。

MS(M＋H^＋ )304.

2－(4－氟－苯基)－7－甲氧基－8－甲基－喹唑啉－4－醇(30 )

2－(4－氟－苯甲醯基胺基)－4－甲氧基－3－甲基－苯甲酸(29 )(830毫克，2.7毫莫耳)被置於甲醯胺(20毫升)內，加熱至150℃經4小時，蒸餾除去過量的甲醯胺，加水，濾下沈澱，製得純的標題化合物(642毫克，83%)。

MS(M＋H^＋ )285.

實例10：製備經取代的喹唑啉－4－醇類之一般方法

對懸浮於乾燥的THF(60毫升)之經取代的2－胺基－苯甲醯胺[A](1當量)加入吡啶(2當量)並將混合物冷卻至5℃，慢慢地加入酸氯化物[B](1.25當量，在室溫下將混合物攪拌過夜，減壓下濃縮混合物，再使之懸浮於水中，讓它在水中經數小時，過濾，以冷水及乙醚洗滌，產物[C]被置於真空下乾燥，收量：90－100%。

當所用的酸氯化物[B]為一種菸鹼醯基氯鹽酸鹽時，則使用2.5當量的吡啶且混合物在室溫下被攪拌2－3天而非過夜。

形成的醯胺[C](1當量)被加至懸浮於1：1的水：EtOH的混合物中的碳酸鈉(2.5當量)之懸浮液內，加熱迴流2小時，減壓下除去EtOH，加入5%的檸檬酸溶液，放置過夜，產物[D]經由過濾收集，再經水及乙醚洗滌，真空下乾燥。

實例11：7－甲氧基－8－甲基－2－吡啶－3－基－喹唑啉－4－醇(31 )

根據實例10中說明的方法，使用2－胺基－4－甲氧基－3－甲基苯甲醯胺作為苯甲醯胺衍生物且使用菸鹼醯基氯鹽酸鹽作為酸氯化物，可製得標題化合物(2.5克，92%)，[M＋H]＝268.

實例12：7－甲氧基－8－甲基－2－吡啶－4－基－喹唑啉－4－醇(32 )

根據實例10中說明的方法，使用2－胺基－4－甲氧基－3－甲基苯甲醯胺作為苯甲醯胺衍生物且使用異菸鹼醯基氯鹽酸鹽作為酸氯化物，可製得標題化合物(1.6克，60%)，[M＋H]＝268.

實例13：7－甲氧基－8－甲基－2－乙基－喹唑啉－4－醇(33 )

根據實例10中說明的方法，使用2－胺基－4－甲氧基－3－甲基苯甲醯胺作為苯甲醯胺衍生物[A]，且使用乙酸氯化物作為酸氯化物[B]，可製得標題化合物(2.2克，100%)。

¹ H－NMR DMSO－D₆ δ 1.2(m,3H),2.38(s,3H),2.6(m,2H),3.90(s,3H),7.18(d,2H),7.96(d,2H),11.88(s,1H).

實例14：7－甲氧基－8－甲基－2－(4－甲氧基苯基)－喹唑啉－4－醇(34 )

根據實例10中說明的方法，使用2－胺基－4－甲氧基－3－甲基苯甲醯胺作為苯甲醯胺衍生物[A]，且使用4－甲氧基苯甲酸氯作為酸氯化物[B]，可製得標題化合物(5.5克，92%)；¹ H－NMR DMSO－D₆ δ 2.38(s,3H),3.82(s,3H),3.92(s,3H),7.04(d,2H),7.20(d,1H),8.00(d,1H),8.20(d,2H),12.18(s,1H).

實例15：8－甲氧基－2－苯基－喹唑啉－4－醇(35 )

根據實例10中說明的方法，使用2－胺基－4－甲氧基－3－甲基苯甲醯胺作為苯甲醯胺衍生物[A]，且使用苯甲醯基氯作為酸氯化物[B]，可製得標題化合物(2.0克，80%)，[M＋H]＝253；¹ H－NMR DMSO－D₆ δ 3.97(s,3H),7.39－7.72(m,6H),8.19(m,2H),12.48(s,1H).

實例16：2－(3－氟－苯基)－7－甲氧基－8－甲基－喹唑啉－4－醇(36 )

根據實例10中說明的方法，使用2－胺基－4－甲氧基－3－甲基苯甲醯胺作為苯甲醯胺衍生物[A]，且使用3－氟－苯甲醯基氯作為酸氯化物[B]，可製得標題化合物(2.1克，73%)，[M＋H]＝271.

實例17：2－(3,5－二氟－苯基)－7－甲氧基－8－甲基－喹唑啉－4－醇(37 )

根據實例10中說明的方法，使用2－胺基－4－甲氧基－3－甲基苯甲醯胺作為苯甲醯胺衍生物[A]，且使用3,5－二氟－苯甲醯基氯作為酸氯化物[B]，可製得標題化合物(2.1克，85%)，[M＋H]＝303.

實例18：7－甲氧基－8－甲基－喹唑啉－4－醇(38 )

此標題化合物係當環閉合反應時作為雙重產物(biproduct)被形成，於步驟[B]至[C]，一般反應在DMF中而非在EtOH中進行時產生。

實例19： 式(I)化合物之活性 複製子(Replicon)分析

式(I)的化合物在細胞的分析中被測定其用於抑制HCV RNA複製作用之活性，此分析證明了式(I)的化合物呈現活性用於對抗在細胞培養物中之HC V複製子(replicon)功能，此細胞的分析係基於雙基因的(bicistronic)表現結構，如Lohmann等人揭露於(1999)Science vol 285 pp.110－113，經Krieger等人作修飾並揭露於(2001)Journal of Virology 75：4614－4624，in a multi－target screening strategy中之方法，主要的，此方法如下。

此分析利用穩定地經轉移感染之細胞系Huh－7 luc/neo(後面稱之為Huh－Luc)，此細胞系潛藏一種RNA編碼的雙基因表現結構，係包含1b型HCV的野生型NS3－NS5B區域之轉譯自來自腦心肌炎病毒(encephalomyocarditis virus,EMCV)的一種內部的核醣入口位置(Internal Ribosome Entry Site,IRES)，先行於一種通訊基因(reporter)部位(FfL－蟲螢光酶)，及一可挑選的標記位置[neo，新黴素磷酸轉移酶(neomycine phosphotransferase)]，此結構被來自1b型HCV的5'及3' NTRs(非－轉譯的區域)圍住，在G418(neo)存在下複製子細胞之連續的培養要依賴於HCV RNA的複製，此表現HCV RNA之穩定的經轉殖的複製子細胞，自動地複製且至高量，編碼其中的蟲螢光酶，被使用供篩選抗病毒的化合物。

複製子細胞被置於384槽的板中，其中含有各種濃度之受測試的及對照的化合物，培養三天後，經分析蟲螢光酶的活性以測量HCV複製作用(使用標準的蟲螢光酶分析受質及試劑及一種Perkin Elmer ViewLux^{T M} ultraHTS微板映像器)，在無任何抑制劑存在之對照的培養物中，複製子細胞具有高的蟲螢光酶表現，化合物對於蟲螢光酶活性之抑制的活性係於Huh－Luc細胞上監測，就各試驗化合物製作劑量－反應曲線，再計算EC_{5 0} 值，此值代表需用於減少50%偵測得的蟲螢光酶活性之化合物的量，或更明確地說，用於抑制基因地連結的HCV複製子RNA發生複製的能力。

抑制作用分析

此試管中的分析目的係用於測量HCV NS3/4A蛋白酶複合物被本發明的化合物抑制的情形，本分析提供一種證據顯示本發明化合物如何有效地抑制HCV NS3/4A蛋白分解的活性。

全－長的C型肝炎NS3蛋白酶酵素的抑制作用主要根據Poliakov揭露於下之方法測試：2002 Prot Expression & Purification 25 363 371，簡言之，depsipeptide受質，Ac－DED(Edans)EEAbuψ[COO]ASK(Dabcyl)－NH₂ (AnaSpec,San Jos,USA)，的水解係在一種肽輔因子，KKGSVVIVGRIVLSGK(ke Engstrm,Department of Medical Biochemistry and Microbiology,Uppsala University,Sweden).[Landro,1997 #Biochem 36 9340－9348]存在下，以分光光譜儀(spectrofluorometrically)測定；酵素(1 nM)被培育在50 mM HEPES、pH 7.5、10 mM DTT、40%甘醇、0.1%正－辛基－D－葡萄糖苷，及25 μM NS4A輔因子及抑制劑中,在30℃下經10分鐘，其間，反應經添加0.5 μM受質而開始；抑制劑被溶解於DMSO，超音波振盪30秒並予以渦動，溶液被儲存於－20℃下待測量。

DMSO在分析樣品中最後的濃度被調整至3.3%，水解的速率根據已公開的方法就內部的過濾效果被校正[Liu,1999 Analytical Biochemistry 267 331－335]，Ki值根據非－線型回歸分析法被估計(GraFit,Erithacus Software,Staines,MX,UK)，使用供競爭性抑制作用模式及固定的Km值(0.15 μM)，所有的測量至少進行兩重覆。

下述表1列出的化合物係根據任一上述實例被製備得者，化合物根據提供於實例1－7中之相同編號被編號，也列出被試驗的化合物之活性。

Claims (22)

1. 一種具下式之化合物 及其N -氧化物類、加成鹽類、及立體化學地異構物類，其中各個虛線(以-----代表者)代表一種選擇的雙鍵；X 為N，CH且當其中X 攜載雙鍵時，其為C；R ¹ 為喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基或嘧啶基；其任一者，獨立地，選擇地經下列取代基單、二或三取代：C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、硝基、羥基、鹵基、三氟甲基、-NR^4a R^4b 、-C(=O)NR^4a R^4b 、C_3-7 環烷基、芳基、Het、-C(=O)OH、-C(=O)OR^5a ，其中芳基或Het各為，獨立地，選擇性地經下列取代基取代：鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基、胺基、單-或二-C_1-6 烷基胺基、吡咯啶基，六氫吡啶基，六氫吡基，4-C_1-6 烷基六氫吡基、硫嗎啉基或嗎啉 基，且其中嗎啉基、硫嗎啉基及六氫吡啶基可選擇性地經一或兩個C_1-6 烷基取代；；L 為-O-；R ² 為氫，-OR⁵ ，-C(=O)OR⁵ ，-C(=O)R⁶ ，-C(=O)NR^4a R^4b ，-C(=O)NHR^4c ，-NR^4a R^4b ，-NHR^4c ，-NR^4a SO_p NR^4a R^4b ，-NR^4a SO_p R⁷ ，或B(OR⁵ )₂ ；R ³ 為氫，且其中X為C或CH，R ³ 也可為C_1-6 烷基；n 為3，4，5，或6；p 為1或2；各個R ^4a 及R ^4b ，獨立地為，氫，C_3-7 環烷基，芳基，Het，C_1-6 烷基，選擇地經鹵基，C_1-4 烷氧基，氰基，多鹵基C_1-4 烷氧基，C_3-7 環烷基，芳基，或Het取代；或R ^4a 及R ^4b 一起與其附接的氮原子形成吡咯啶基，六氫吡啶基，六氫吡基，4-C_1-6 烷基六氫吡基，4-C_1-6 烷基羰基-六氫吡基，及嗎啉基；其中嗎啉基及六氫吡啶基可選擇地經一或兩個C_1-6 烷基取代；R ^4c 為C_3-7 環烷基，芳基，Het，-O-C_3-7 環烷基，-O-芳基，-O-Het，C_1-6 烷基，或C_1-6 烷氧基，其中之C_1-6 烷基，或C_1-6 烷氧基，可各自選擇地經-C(=O)OR⁵ ，C_3-7 環烷基，芳基，或Het取代；R ⁵ 為氫；C_2-6 烯基；Het；選擇地經C_1-6 烷基取代之C_3-7 環烷基；或選擇地經C_3-7 環烷基、芳基或Het取代之C_1-6 烷基；R ^5a 為C_2-6 烯基，C_3-7 環烷基，Het，或選擇地經C_3-7 環烷基、芳基或Het取代之C_1-6 烷基；R ⁶ 為氫，C_1-6 烷基，C_3-7 環烷基，或芳基；R ⁷ 為氫；多鹵基C_1-6 烷基；芳基；Het；選擇地經C_1-6 烷基取代之C_3-7 環烷基；或選擇地經C_3-7 環烷基、芳基或Het取代之C_1-6 烷基；芳基 ，本身或為基之一部分，係代表苯基，萘基，茚滿基，或1,2,3,4-四氫萘基，其各可選擇地經1，2或3個挑選自包括下述之取代基取代：鹵基，C_1-6 烷基，多鹵基C_1-6 烷基，羥基，C_1-6 烷氧基，多鹵基C_1-6 烷氧基，C_1-6 烷氧基C_1-6 烷基，羧基，C_1-6 烷基羰基，C_1-6 烷氧基羰基，氰基，硝基，胺基，單-或二-C_1-6 烷基胺基，胺基羰基，單-或二-C_1-6 烷基胺基羰基，疊氮基，氫硫基，C_3-7 環烷基，苯基，吡啶基，噻唑基，吡唑基，吡咯啶基，六氫吡啶基，六氫吡基，4-C_1-6 烷基六氫吡基，4-C_1-6 烷基羰基-六氫吡基，及嗎啉基；其中的嗎啉基及六氫吡啶基可選擇地經一或兩個的C_1-6 烷基取代；且其中之苯基，吡啶基，噻唑基，吡唑基可各自選擇地經1，2或3個獨立地挑選自下述基取代：C_1-6 烷基，C_1-6 烷氧基，鹵基，胺基，單-或二-C_1-6 烷基胺基；Het ，本身或為基之一部分，代表一種5或6成員之飽和的、部分不飽和或完全地不飽和的雜環，其含有1至4個各自獨立地挑選自氮、氧及硫之雜原子，所 述的雜環可選擇地與苯環稠合，且其中整個的Het可選擇地經1、2或3個獨立地挑選自包括下述取代基取代：鹵基，C_1-6 烷基，多鹵基C_1-6 烷基，羥基，C_1-6 烷氧基，多鹵基C_1-6 烷氧基，C_1-6 烷氧基C_1-6 烷基，羧基，C_1-6 烷基羰基，C_1-6 烷氧基羰基，氰基，硝基，胺基，單-或二-C_1-6 烷基-胺基，胺基羰基，單-或二-C_1-6 烷基胺基羰基，C_3-7 環烷基，苯基，吡啶基，噻唑基，吡唑基，吡咯啶基，六氫吡啶基，六氫吡基，4-C_1-6 烷基六氫吡基，4-C_1-6 烷基羰基-六氫吡基，及嗎啉基；其中的嗎啉基及六氫吡啶基可選擇地經一或兩個的C_1-6 烷基取代；且其中之苯基，吡啶基，噻唑基，吡唑基可各自選擇地經1，2或3個獨立地挑選自下述基取代：C_1-6 烷基，C_1-6 烷氧基，鹵基，胺基，單-或二-C_1-6 烷基胺基。
2. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中化合物具有化學式(I-b)： (I-b)。
3. 根據申請專利範圍第1或2項任一項的化合物，其中化合物具有化學式(I-c)或(I-d)：
4. 根據申請專利範圍第3項的化合物，其中L為-O-且R¹ 為具式(d-1)之基 具式(d-2)之基 具式(d-3)之基 具式(d-4)之基 或具式(d-4-a)之基 具式(d-5)之基 其中在(d-1)至(d-5)，以及在(d-4-a)及(d-5-a)中：各個R^1a ，R^1b ，R^1b’ ，R^1d ，R^1d’ ，R^1e ，R^1f ，獨立地為，挑選自所述位於R¹ 之單環或雙環系上之可能取代基，如說明於申請專利範圍第1項中者。
5. 根據申請專利範圍第3項的化合物，其中L為-O-且R¹ 為具下式之基 其中R^1f 為氫，C_1-6 烷基，胺基，單-或二-C_1-6 烷基胺基，吡咯啶基，六氫吡啶基，六氫吡基，4-C_1-6 烷基六氫吡基或嗎啉基。
6. 根據申請專利範圍第5項的化合物，其中4-C_1-6 烷基六氫吡基為4-甲基六氫吡基。
7. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中(f)R² 為NHR^4c ，其中R^4c 為C_1-6 烷基，芳基，Het，C_1-6 烷氧基，-O-芳基，或-O-Het；或(g)R² 為-OR⁵ ，其中R⁵ 為甲基，乙基，第三-丁基，或氫；或(h)R² 為-NHS(=O)₂ R⁷ ，其中R⁷ 為甲基，環丙基，甲基環丙基，或苯基；或(i)R² 為-C(=O)OR⁵ ，-C(=O)R⁶ ，-C(=O)NR^4a R^4b ，或-C(=O)NHR^4c ，其中R^4a ，R^4b ，R^4c ，R⁵ ，或R⁶ ，同於根據申請專利範圍第1-4項中任一項的定義，且其中R^4c 為環丙基；或(j)R² 為-NHS(=O)₂ NR^4a R^4b ，其中R^4a 及R^4b ，各自獨立地為，氫，C_3-7 環烷基或C_1-6 烷基。
8. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中n為4或5。
9. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中X為N。
10. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中X為CH且介於X及攜載R³ 的碳原子間的鍵為單鍵。
11. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其中R³ 為氫。
12. 根據申請專利範圍第1項的化合物，不為N-氧化物，或鹽。
13. 一種組合物，其係包含(a)根據申請專利範圍第1-12項中定義之化合物或其醫藥上可接受的鹽；及(b)諾憶亞(ritonavir)，或其醫藥上可接受的鹽。
14. 一種醫藥組成物，其係包含一種載劑、一種作為活性成分之抗病毒有效量之根據申請專利範圍第1-12項中任一項之化合物或根據申請專利範圍第13項的組合物。
15. 根據申請專利範圍第1項的化合物，其係作為醫藥品。
16. 根據申請專利範圍第13項的組合物，其係作為醫藥品。
17. 一種使用根據申請專利範圍第1-12項中任一項之化合物或根據申請專利範圍第13項的組合物於製備一種供抑制HCV複製之醫藥品之用途。
18. 一種用於溫血動物以供抑制HCV複製之醫藥組成物，其係包含有效量之根據申請專利範圍第1-12項中任一項之化合物或有效量的根據申請專利範圍第13項的組合物中的各組分。
19. 一種製備根據申請專利範圍第1-12項中任一項化合物之方法，其中該方法包括：(a)製造其中介於C₇ 與C₈ 間的鍵結為雙鍵之式(I)的化合物，其為式(I-i)的化合物，係藉由在C₇ 與C₈ 間形成雙鍵，特別是根據下述之反應圖表所述的，藉由烯烴遷移反應，同時環化成大環的方法： (b)轉換式(I-d)的化合物成式(I)的化合物，其中在大環中介於C7與C8間的鍵為單鍵，即式(I-j)的化合物： 係藉由還原反應將式(I-i)中，介於C7-C8之雙鍵還原；(c)製備式(I)化合物，其中R² 代表：-NR^5a R^5b ，-NHR^5c ，-NHSO_p NR^5a R^5b ，-NR^5a SO_p R⁸ ，這些基總括地以-NR^2-a R^2-b 代表，所述化合物以式(I-d-1)代表，係藉由在中間物(III)與胺H-NR^2-a R^2-b (IV-a) 間形成醯胺鍵；或製備其中R² 代表-OR⁶ 之(I)化合物，即式(I-d-2)的化合物，係在中間物(III)與醇(IV-b)間形成酯鍵，如下述圖表中所示者，其中G代表下述基： (d)製備其中R² 代表氫之式(I)化合物，即以式(I-d-3)代表的化合物，由一種酯(I-d-2-a)，其為其中的R⁶ 為C_1-4 烷基之式(I-d-2)之中間物，係藉由還原反應成相關的醇(I-d-3)，接著以溫和的氧化劑進行氧化反應而得： (e)根據下述反應圖表所示的，令中間物(V)與中間物(4b)，(4c)，(4d)，(4e)或(4f)反應，其中各種基的定義如上且C_1-4 Alk代表C_1-4 烷二基： 且其中(4-b)中之Y代表羥基或一種釋離基；且特別是進行O-芳基化反應，其中Y代表一種釋離基，或是進行Mitsunobu反應，其中Y為羥基；(f)製備其中L為一種胺基甲酸乙酯基(L為-O-C(=O)-NR^5a -)之式(I)化合物，係令中間物(4a)與胺(4c)或(4d)，在羰基導入劑存在下進行反應；(g)製備其中L為-O-C(=O)-之式(I)化合物，係令醇(4a)與酸(4c)或其活性衍生物反應；(h)製備其中L為-O-C_1-4 烷二基之式(I)化合物，係藉由在(4a)與(4f)間進行醚形成反應而製備；(i)式(I)化合物間的相互轉變，係藉由官能基轉換反應進行；或(j)藉由將所得的游離型態的式(I)化合物與一種酸或一種鹼反應，製備鹽型式。
20. 根據申請專利範圍第19項之方法，其中該羰基導入劑包括光氣或一種光氣衍生物。
21. 根據申請專利範圍第19項之方法，其中該活性衍生物為一醯化劑。
22. 根據申請專利範圍第21項之方法，其中該醯化劑為一種酸酐或酸鹵化物。