TWI382842B - 快速製備磷結合劑的方法及含磷結合劑的醫藥組合物 - Google Patents
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Description
本發明是有關於一種快速製備磷結合劑的方法及含磷結合劑的醫藥組合物。
磷為身體所必須之巨量礦物質之一，食物中磷的消化主要藉由胃中的消化酶將含磷食物分解至磷酸根離子，再至小腸中吸收。磷代謝功能正常的人飲食中所含的磷約有80%被吸收，而所吸收的磷又有約80%係經由腎臟排泄至體外。腎功能不佳的人，會減少腎臟中磷的廓清量，而造成血清中磷濃度上升，稱為高磷血症。一般健康人之血清磷濃度維持在0.25至4.5mg/dl範圍，而4.5mg/dl以上即定義為高磷血症。
腎臟功能不佳引起的高磷血症會引起鈣代謝異常(例如異位性鈣沈積、腎性骨營養不良症狀)或副甲狀腺功能亢進等症狀，更會對心血管及內臟器官造成不可逆的影響，甚至引起致命性併發症。此外高磷血症本身即為腎障礙之促進因子，因此，對於腎病患者而言，維持血磷的正常濃度，對於疾病之預後及日後之生活品質極為重要。因此腎功能不全患者必須藉由限制磷飲食，減少磷的攝取量以避免腎臟負擔及磷就會蓄積體內而引起高磷血症。
除此之外，高磷血症的治療尚併用磷吸附劑吸附消化道內食物所產生的磷酸離子，直接於糞便中排泄，可減少磷之吸收量。目前實際使用於臨床的磷吸附劑包含含鋁製劑(氫氧化鋁凝膠)、含鈣製劑(例如碳酸鈣、乙酸鈣等)以及更近期研發的鑭製劑。
類-水滑石(hydrotalcite-like)化合物是一種層狀雙層氫氧化物(layered double hydroxides,LDH)，一般形式可表示為[M2+ 1-x
M3+ x
(OH)2
]X+
‧Am- x/m
‧nH2
O，其中M2+
為兩價的金屬離子(如Mg2+
、Zn2+
、Ni2+
等)；M3+
為三價的金屬離子(如Al3+
、Fe3+
等)；Am-
為陰離子(如CO3 2-
、SO4 2-
、OH-
等)。
類-水滑石化合物具有陰離子交換特性，鎂-鋁層狀雙層氫氧化物被認為去有作為磷吸附劑之潛力，鎂-鋁層狀雙層氫氧化物的中間層陰離子與外界的磷酸根離子進行置換，進而將磷酸根固化排出體外，但鎂-鋁層狀雙層氫氧化物於體內溶解後，會造成鋁離子被消化道吸收且無法排出體外，而產生鋁中毒之問題(例如阿茲海默症、鋁腦症、鋁骨症、貧血等)。因此，目前均避免對於透析(洗腎)患者給予鋁製劑。
有鑒於鋁離子對人體的危害，不含鋁之類-水滑石化合物以作為磷結合劑之研究越顯其重要性。其中以鎂-鐵層狀雙層氫氧化物(Mg-Fe-CO3
LDH)作為磷酸根吸附劑最受重視。由於鎂、鐵離子皆為人類生命重要元素，鎂鐵層狀雙層氫氧化物的低毒性與良好生物相容性的特點，也被應用作為陽離子藥物載體。目前，鎂鐵層狀雙層氫氧化物粉末已可被人工合成製備，合成的方法有共同沉澱法，溶膠凝膠法或尿素水解法等。現階段鎂鐵層狀雙層氫氧化物粉末主要應用於作為吸附劑與生醫藥物。
陰離子在鎂鐵層狀雙層氫氧化物層間的離子交換能力順序為CO3 2-
>PO4 3-
>Cl-
。然，CO3 2-
於其層間是最穩定的，若中間層為Cl-
之鎂鐵層狀雙層氫氧化物會有更佳的磷吸附之效果。目前現有製備Mg-Fe-Cl LDH的方法，係利用FeCl3
與MgCl3
在精確比例下(1：2)再加入NaCO3
及NaOH，使其pH值為9~13、反應溫度為75~100℃，才能形成結晶性Mg-Fe-Cl LDH，故此製程須耗時12~120 h。在反應過程中會伴隨產生鹽類，因此反應後尚需使用大量的水去除鹽類，才能得到較高純度的結晶成品，其製備效能仍低。
本發明之一態樣是在提供一種製備磷結合劑之方法，可快速製備出中間層陰離子為氯的鎂鐵層狀雙層氫氧化物，相較於傳統方法製程簡單、純度高，且不含對哺乳動物有毒的金屬成份，可具有生物安全性。
本發明之另一態樣是在提供一種以本發明實施方式製備的磷結合劑為有效成份的醫藥組合物，用於抑制哺乳動物消化道內之磷吸收，促進磷於糞便中排泄。
依照本發明一實施方式，製備磷結合劑的方法包括於一酸溶液中充分溶解氫氧化鎂(Mg(OH)2
)及三氯化鐵(FeCl3
)，形成pH值為0.2~1之第一混合液，再利用鹼將第一混合液之酸鹼度調至pH值為9~10之第二混合液。最後經由沈澱，即可於第二混合液中得到中間層陰離子為氯的鎂-鐵層狀雙層氫氧化物(Mg-Fe-Cl LDH)。
依據本發明之實施方式之一實施例，第一混合液係實質由2重量份的氫氧化鎂與0.1~1重量份的三氯化鐵所組成。
依據本實施方式之一或多個實施例，酸溶液可為鹽酸，鹼化合物可為氫氧化鈉。
依照本發明另一實施方式，提供一種用於哺乳動物磷代謝障礙之醫藥組合物，其有效成分包含以本發明實施方式製備之中間層陰離子為氯的鎂-鐵層狀雙層氫氧化物。
依據本實施方式之一實施例，有效成分包含以本發明實施方式製備之磷結合劑的醫藥組合物為口服藥，係作用於哺乳動物之消化系統，與食物中的磷結合並由糞便排出。
根據上述，可知本發明實施方式可具有下列優點：
一、選用生物體中常見的礦物質“鎂”及“鐵”為層狀雙層氫氧化物之材料，不含對哺乳動物組織器官有害的鋁(Al)，相較於傳統之鎂-鋁層狀雙層氫氧化物(Mg-Al-Cl LDH)，其低毒性對生物體之適用性自不待言，因此可確保對生物體的低毒性，適用於醫藥應用。
二、利用氯作為鎂鐵層狀雙層氫氧化物的中間層陰離子，製備出的Mg-Fe-Cl LDH作為磷酸根吸附劑，相較於目前常用的中間層陰離子為碳酸根(CO3 2-
)的鎂鐵層狀雙層氫氧化物，氯(Cl-
)與磷置換的效果更優於碳酸根，使得本發明實施例的鎂鐵層狀雙層氫氧化物與磷結合的效率更佳。
三、本發明實施方式之製備鎂鐵層狀雙層氫氧化物方法，全程僅需約2~3小時即可完成，且製程簡單，相較於現有製備Mg-Fe-Cl LDH的方法，本發明實施方式之方法、不需長時間沈澱、亦不需大量水洗及高溫水熱法處理，即可得到純度高、雜質含量極微的Mg-Fe-Cl LDH成品，不僅安全無毒且成本甚低，並於短時間內即可完成，為目前僅見的高效能製備方法。
請參照第1圖，為本發明一實施方式之快速製備中間層陰離子為氯的鎂-鐵層狀雙層氫氧化物(Mg-Fe-Cl LDH)的製造步驟流程圖。
請參照第1圖之步驟110，將氫氧化鎂(Mg(OH)2
)及三氯化鐵(FeCl3
)於一酸溶液中溶解約1~10分鐘，最慢一小時以內即可形成透明之第一混合液。
依照本發明之一實施例，第一混合液係實質由2重量份的氫氧化鎂與0.1~1重量份的三氯化鐵所組成。
依照本發明之一實施例，第一混合液中，酸溶液與反應物之添加比例為250毫升的酸加入2克的氫氧化鎂及0.6克的三氯化鐵。
依照本發明之一或多個實施例，第一混合液之pH值為0.2-1，例如可為0.5。
依照本發明之一實施例，溶解氫氧化鎂(Mg(OH)2
)及三氯化鐵(FeCl3
)之酸溶液可為鹽酸(HCl)。
再參照第1圖之步驟120，將步驟110處理過後之透明的第一混合液，利用一鹼化合物將其酸鹼度調至pH值為9-10，形成一混濁的第二混合液，此時第二混合液中包含已形成之鎂-鐵層狀雙層氫氧化物。
依照本發明之一實施例，第二混合液之pH值可為9.5。調整酸鹼值的鹼化合物可為氫氧化鈉。
參照第1圖之步驟130，將第二混合液沈澱約1~30分鐘，即可得到所需量的中間層陰離子為氯的鎂-鐵層狀雙層氫氧化物。
第2圖為依照本發明之實施方式，以不同量的FeCl3
混合2克Mg(OH)2
所製成之Mg-Fe-Cl LDH的低掠角X-光繞射(Glancing. Angle X-Ray Diffraction；GAXRD)分析圖。
其中，圖譜(I)為以0.1克FeCl3
混合2克Mg(OH)2
所製成之Mg-Fe-Cl LDH的結果；(II)為以0.4克FeCl3
混合2克Mg(OH)2
所製成之Mg-Fe-Cl LDH的結果；(III)為以0.6克FeCl3
混合2克Mg(OH)2
所製成之Mg-Fe-Cl LDH的結果；對照組圖譜(IV)為中間層陰離子為CO3 2-
之Mg-Fe-CO3
LDH的低掠角X-光繞射圖。
由第2圖之結果可看出，FeCl3
添加的量愈多，其以氯為中間層陰離子的鎂-鐵層狀雙層氫氧化物之峰值越強，代表鎂鐵層狀雙層氫氧化物的形成與其結晶性愈好。另外，可觀察到第2圖中圖譜(I)(II)(III)的第一與第二繞射峰之角度均低於對照組圖譜(IV)之中間層陰離子為CO3 2-
之Mg-Fe-CO3
LDH的第一與第二繞射峰，顯示(I)(II)(III)圖譜所屬之LDH的中間層距變大，進而證明中間層之陰離子並不是CO3 2-
。
第3圖是依照本發明之實施方式製成之Mg-Fe-Cl LDH與Mg-Fe-CO3
LDH的傅立葉紅外線光譜(FTIR)比較結果。其中，縱軸為穿透率，橫軸為波數。
光譜(I)為中間層陰離子為CO3 2-
之Mg-Fe-CO3
LDH的傅立葉紅外線光譜分析；光譜(II)、(III)、(IV)及(V)係分別以0.1克、0.4克、0.6克及1克的FeCl3
與2克Mg(OH)2
混合的全反射傅立葉轉換紅外線光譜分析。
第3圖之結果顯示，1360 cm-1
為CO3 2-
官能基的振動訊號；光譜(I)可觀察到於1360 cm-1
有強的峰值，表示光譜(I)所屬之LDH其中間層陰離子為CO3 2-
層。然而，光譜(II)(III)(IV)及(V)的於1360 cm-1
峰值均呈現微弱狀態，結果證明光譜(II)(III)(IV)及(V)所屬之LDH中間層僅含少量CO3 2-
。
表1為利用化學分析電子能譜儀(electron spectroscopy for chemical analysis;ESCA)，分析利用本發明實施方式以0.6克的FeCl3
與2克Mg(OH)2
混合製成之Mg-Fe-Cl LDH的Mg2+
,Fe3+
、及Cl-
含量的結果。根據表1顯示，此LDH的中間層含有16.9 at.%的Mg2+
離子、2.5 at.%的Fe3+
離子以及2.5 at.%的Cl-
離子。
第4圖是以本發明實施方式製備的Mg-Fe-Cl LDH分別加入不同酸鹼度的磷酸二氫鉀溶液(KH2
PO4
)中，測量其溶液中磷酸根(PO4 3-
)與氯(Cl-
)離子含量的結果。其中加入的Mg-Fe-Cl LDH為0.2克。其中第4圖(a)的磷酸鉀溶液酸鹼度為pH=3；(b)的磷酸鉀溶液酸鹼度為pH=6。
由第4圖(a)可知，本發明實施方式製備的Mg-Fe-Cl LDH，其中間層陰離子(Cl-
)可在酸鹼度為pH=3(接近胃中酸性食糜)的環境中，與磷酸根(PO4 3-
)產生置換現象，且在短時間(約半小時以內)即能達到磷酸根濃度大量降低(被Mg-Fe LDH吸附)，氯離子游離出的效果；第5圖(b)亦呈現相同趨勢。
第5圖是以本發明實施方式製備的Mg-Fe-Cl LDH取0.2克加入含55 ppm的含磷酸根(PO4 3-
)之水溶液中並測量其溶液中磷酸根(PO4 3-
)與氯(Cl-
)離子含量的結果。
由第5圖可知，本發明實施方式製備的Mg-Fe-Cl LDH，其中間層陰離子(Cl-
)可在含55 ppm磷酸根之水溶液中，約5分鐘左右即能使氯離子游離出與磷酸根(PO4 3-
)置換，達到磷酸根濃度大量降低的效果。
第6圖是0.6克的FeCl3
與2克Mg(OH)2
混合，製成之Mg-Fe-Cl LDH的掃描式電子顯微鏡照片(Scanning Electron Microscope；SEM)。第4圖顯示Mg-Fe-Cl LDH呈現具有高表面積的玫瑰花狀，其尺寸(一朵花嗎？？)約50 nm。
由上述結果可知，以本發明之實施方式，製備氯作為鎂鐵層狀雙層氫氧化物的中間層陰離子之方法，全程僅需約2-3小時即可完成，且製程簡單不需大量水洗及高溫水熱法處理，即可得到純度高、雜質含量極微的Mg-Fe-Cl LDH成品，其製程安全無毒且成本甚低，為高效能、高安全性的製備方法。
此外，根據實驗例的結果亦可得知，以本發明實施方式製備出的Mg-Fe-Cl LDH，其吸附磷酸根的效果不僅時間快速且用量少，僅需少量(僅0.2克即可快速吸附含55 ppm的磷酸根溶液)，遠優於中間層陰離子為碳酸根(CO3 2-
)的鎂鐵層狀雙層氫氧化物。
因此，可進一步將本發明實施方式之快速製備中間層陰離子為氯的鎂－鐵層狀雙層氫氧化物的方法，應用於製備哺乳動物磷代謝障礙之醫藥組合物，即有效成分包含以本發明實施方式製備之Mg-Fe-Cl LDH，並經由例行之實驗方法得到適用於特定哺乳動物的有效使用量，製備成醫藥組合物應用於改善哺乳動物之磷代謝障礙。
在以本發明實施方式製備之磷結合劑為有效成分的醫藥組合物中，以本發明實施方式製備之Mg-Fe-Cl LDH係以藥學上可接受之自由態形式或鹽、鹼之形式存在。此外，含有以此方式製備之Mg-Fe-Cl LDH的醫藥組合物，可更包含一或多種藥學上可接受之例如賦形劑、溶劑、乳化劑、懸浮劑、分解劑、黏結劑、安定劑、防腐劑、潤滑劑、吸收延遲劑及脂質體作為其載劑，例如。含有本發明實施方式製備之Mg-Fe-Cl LDH的醫藥組合物，依照實際需要被製成一適用的口服投藥形式，例如錠劑、粉劑、膠囊、懸浮乳化液等形式。此口服藥形式之醫藥組合物，係作用於哺乳動物之消化系統，用以與食物中的磷結合並由糞便排出。
雖然本發明已以實施方式揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何熟習此技藝者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作各種之更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
110．．．步驟
120．．．步驟
130．．．步驟
為讓本發明之上述和其他目的、特徵、優點與實施例能更明顯易懂，所附圖式之說明如下：
第1圖為本發明一實施方式之快速製備中間層陰離子為氯的鎂-鐵層狀雙層氫氧化物的製造步驟流程圖。
第2圖為以不同量的FeCl3
混合2克Mg(OH)2
所製成之Mg-Fe-Cl LDH的低掠角X-光繞射分析圖。
第3圖是依照本發明之實施方式製成之Mg-Fe-Cl LDH與Mg-Fe-CO3
LDH的傅立葉紅外線光譜(FTIR)比較結果。
第4圖是以本發明實施方式製備的Mg-Fe-Cl LDH分別加入不同酸鹼度的磷酸鉀溶液中，測量其溶液中磷酸根與氯離子含量的結果。
第5圖是以本發明實施方式製備的Mg-Fe-Cl LDH取0.2克加入含55 ppm的含磷酸根水溶液中，並測量其溶液中磷酸根與氯離子含量的結果。
第6圖是依照本發明之實施方式製成之Mg-Fe-Cl LDH的掃描式電子顯微鏡照片。
110．．．步驟
120．．．步驟
130．．．步驟
Claims (9)
- 一種快速製備磷結合劑的方法，包含：提供一酸溶液；於該酸溶液中溶解氫氧化鎂(Mg(OH)2 )及三氯化鐵(FeCl3 )形成一第一混合液，其中該第一混合液之pH值為0.2-1；利用一鹼化合物將該第一混合液之酸鹼度調至pH值為9-10，形成一第二混合液；以及沈澱該第二混合液，得到中間層陰離子為氯的鎂-鐵層狀雙層氫氧化物。
- 如請求項1所述快速製備磷結合劑的方法，其中該酸溶液為鹽酸。
- 如請求項1所述快速製備磷結合劑的方法，其中該第一混合液中，酸溶液與反應物之添加比例為250毫升的酸加入2克的氫氧化鎂及0.6克的三氯化鐵。
- 如請求項1所述快速製備磷結合劑的方法，其中該第一混合液係實質由2重量份的氫氧化鎂與0.1-1重量份的三氯化鐵所組成。
- 如請求項1所述快速製備磷結合劑的方法，其中該該第一混合液之pH值為0.5。
- 如請求項1所述快速製備磷結合劑的方法，其中該鹼化合物為氫氧化鈉。
- 如請求項1所述快速製備磷結合劑的方法，其中該第二混合液之pH值為9.5。
- 如請求項1所述快速製備磷結合劑的方法，其中形成該第一混合液之時間為1-60分鐘。
- 如請求項1所述快速製備磷結合劑的方法，其中沈澱該第二混合液之時間為1-30分鐘。
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| TW200942323A (en) * | 2008-01-31 | 2009-10-16 | Kyowa Chem Ind Co Ltd | Selective adsorbent and process for producing the same |
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