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TWI377202B - Heteroaryl pyrrolidinyl and piperidinyl ketone derivatives - Google Patents

Heteroaryl pyrrolidinyl and piperidinyl ketone derivatives Download PDF

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TWI377202B
TWI377202B TW096148487A TW96148487A TWI377202B TW I377202 B TWI377202 B TW I377202B TW 096148487 A TW096148487 A TW 096148487A TW 96148487 A TW96148487 A TW 96148487A TW I377202 B TWI377202 B TW I377202B
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Taiwan
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propyl
methanone
butyl
fluorenone
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TW096148487A
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TW200838859A (en
Inventor
Pravin Iyer
Clara Jeou Jen Lin
Matthew C Lucas
Stephen M Lynch
Ann Marie Madera
Kerem Erol Ozboya
Robert James Weikert
Ryan Craig Schoenfeld
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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Publication date
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Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of TW200838859A publication Critical patent/TW200838859A/zh
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Description

1377202 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於式I之雜芳基吡咯啶基及哌啶基酮化合 物：
Ar 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： m為0至3 ; η為0至2 ;
Ar為. 視需要經取代之吲哚基； 視需要經取代之吲唑基； φ 視需要經取代之氮雜吲哚基； 視需要經取代之氮雜吲唑基； 視需要經取代之2，3-二氫-°引哚基； 視需要經取代之1，3 -二氮-°弓丨°朵-2 -嗣-基； 視需要經取代之苯并噻吩基； 視需要經取代之苯并咪唑基； 視需要經取代之苯并噁唑基； 視需要經取代之苯并異噁唑基； &lt; S ) 127118.doc 1377202 視需要經取代之苯并噻唑基； 視需要經取代之苯并異噻唑基； 視需要經取代之喹啉基； 視需要經取代之1，2,3,4-四氫喹琳基； 視需要經取代之喹啉-2-酮-基； 視需要經取代之異喹啉基； 視需要經取代之萘基； 視需要經取代之吡啶基； 視需要經取代之噻吩基； 視需要經取代之吡咯基；或 視需要經取代之苯基； R1為：
Cw烷基； C2-6稀基； C2-6快基； 雜C 1.6烧基； 鹵代C 1.6烧基； 鹵代C2.6稀基； C3-7環烧基； C3-7環烧基_Ci.6烧基；
Ci_6烧基- C3-6環烧基_Ci-6炫基， C 1.6炫·氧基； 烷基磺醯基； C 1.6烧基硫基； 127118.doc 1377202 視需要經取代之芳基； 視需要經取代之雜芳基； 雜環基-Cw烷基； 芳基-Cm烧基，其中該芳基部分視需要經取代； 雜芳基-Cw烧基，其中該雜芳基部分視需要經取代； 芳氧基； 方基-C丨-6炫·氧基； 雜芳氧基；或 雜芳基-Cw烷氧基； R2為： 氫；或 烷基；且 1^3及Rb各自獨立地為： 氫； ' C 1 -6烧基； C!_6烷氧基； 鹵基； 羥基；或 侧氧基； 或^^與!^ 一起形成(：1.2伸烷基； 其限制條件為’當m為1、η為2且Ar為視需要經取代之苯 基時，則R1不為曱基或乙基。 本發明亦提供醫藥組合物、其使用方法及製備上述化合 物之方法。 j271l8.doc 1377202 詳言之，衣發明之化合物適用於治療與單胺再吸收抑制 劑相關之疾病。 【先前技術】 長期以來，單胺缺乏與抑鬱症、焦慮症及其他病症有關 (參見’例如：Chamey等人，j C/k（1998) 59，1-14，Delgado等人，乂 cm (2000) 67，7- 11，Resser等人，（2000) ΐ2(增刊 1) 2-19 ; 及 Hirschfeld等人，乂 C7〜户町吟（2〇〇〇) 61，4 6)。詳 a之，血清素（5-羥色胺）及去甲腎上腺素被認為是在情緒 調控中扮决重要角色的關鍵調節性神經傳遞質。選擇性血 清素再吸收抑制劑（SSRI)(諸如費洛克汀（flu〇xetine)、舍曲 林（sertraline)、帕羅西汀（par〇xetine)、氟伏沙明 (fluvoxamine)、西酞普蘭（cital〇pram)及依他普侖 (escitalopram))可為抑鬱症提供治療（Masand等人， 心v. P砂Μ⑹叮（1999) 7,的-以）。正腎上腺素或去甲腎上 腺素再吸收抑制劑（諸如瑞波西汀（reb〇xetine)、托莫西汀 (atomoxetine)、地昔帕明（desipramine)及去甲阿米替林 (n〇rtryptyline))可為抑鬱症、注意力缺乏症及過動症提供 有效 /〇 療（Scates 等人 ’ j⑽以(2〇〇〇) μ 1302-1312 ; Tatsumi等人，五以 j (1997) 34〇, 249-258) 〇 5 認為與僅單獨if強血清素神經傳遞或去甲腎上腺素神經 傳遞相比，增強血清素神經傳遞與去甲腎上腺素神經傳遞 可在抑鬱症及抗焦慮症之藥物治療中起協同作用 127118.doc 1377202 人，J. Pac/nair;/ (2001) 178，234，241 ; Tran等人，乂 Clin. Psychopharmacology (2003) 23, 78-86)° it Ί： H 甲腎上腺素之雙重再吸收抑制劑（諸如度洛西汀 (duloxetine)、米那普侖（milnacipran)及文拉法辛 (venlafaxine))目前可市購用以治療抑鬱症及抗焦慮症 (Mallinckrodt等人，C/ζ·«.户(2003) 5(1) 19-28 ; Bymaster等人，五0/?/«· /«vesiz'g. Drwgs (2003) 12(4) 53 1-543)。血清素與去甲腎上腺素之雙重再吸收抑制劑亦 • 可為以下病症提供潛在治療：精神分裂症及其他精神病、 運動障礙、藥物成癮性、認知障礙、阿茲海默氏病 (Alzheimer's disease)、強迫症、注意力缺乏症、恐慌發 作、社交恐懼症、飲食性病症（諸如肥胖、厭食、貪食及 暴食&quot;）、壓力症、高血糖症、高脂質血症、非胰島素依賴 性糖尿病、猝發性病症（諸如癲癇症），且可治療與因中 風、腦外傷、大腦局部缺血、頭部損傷及出血所引起之神 經性損傷相關之病狀。血清素與去甲腎上腺素之雙重再吸 ® 收抑制劑亦可為泌尿道之病症及疾病狀態提供潛在治療， 且可為疼痛及炎症提供潛在治療。 最近，認為抑制去曱腎上腺素、血清素與多巴胺 (dopamine)之再吸收的”三重再吸收&quot;抑制劑（，，廣譜抗抑鬱 藥）適用於治療抑鬱症及其他CNS適應症（Beer等人，汄 C/zmcii/ (2〇〇4) 44:136〇 1367 ; Sk〇lniek^ 人，所aco/. (2003)Feb 14;461(2·3):991〇4)〇 單胺再吸收抑制劑亦用於疼痛治療。已發現血清素在周 127118.doc -ιο ί S &gt; 1377202 圍神經系統之疼痛過程中起作用且在炎症及神經損傷中導致 外周敏化及痛覺過敏（Sommer等人， (2004) 30(2)，117-125) »在動物模型中已證明血清素去甲腎 上腺素再吸從抑制劑度洛西汀有效治療疼痛（Iyengar等人， 乂 户/mn 五印以 20040, 311，576-584)。 因此需要有效用作血清素再吸收抑制劑、去甲腎上腺素 再吸收抑制劑、多巴胺再吸收抑制劑及/或血清素、去甲 腎上腺素及/或多巴胺之雙重再吸收抑制劑或去甲腎上腺 素、血清素及多巴胺之三重再吸收抑制劑的化合物，以及 製備該等化合物的方法及使用該等化合物治療抑鬱症、焦 慮症 '生殖泌尿症、疼痛及其他病症的方法。本發明滿足 該等需要。 【發明内容】 除非另有說明，否則本申請案（包括本說明書及申請專 利範圍）中所使用之以下術語具有如下定義。須注意，如 本說明書及隨附申請專利範圍中所使用，除非上下文另有 明確指示’否則單數形式”一 ”及&quot;該&quot;包括複數個指示物。 &quot;促效劑&quot;係指增強另一種化合物或受體位點之活性的化 合物。 &quot;烷基&quot;意謂僅由碳原子及氫原子組成、具有一至十二個 碳原子的單價直鏈或支鍵飽和烴部分。 &quot;低碳烷基&quot;係指具有一至六個碳原子的烷基，亦即KG 烷基〇烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙 基、異丁基、第二丁基 '第三丁基、戍基、正己基辛 127118.doc 基、十一烷基及其類似基團。&quot;支鏈烷基&quot;意謂異丙基、異 丁基、第二丁基及其類似基團。 伸烧基&quot;意謂具有一至六個碳原子之直鏈飽和二價烴基 或具有二至六個碳原子之支鏈飽和二價烴基，例如亞甲 基、伸乙基、2,2-二甲基伸乙基、伸丙基、2·甲基伸丙 基、伸丁基、伸戊基及其類似基團。 &quot;烧氧基&quot;意謂式-OR之部分’其中r為如本文中定義之烷 基部分。烧氧基部分之實例包括但不限於甲氧基、乙氧 基、異丙氧基、第三丁氧基及其類似基團。 烷氧基烷基·•意謂-R’-R&quot;之部分，其中Rl為如本文中定 義之伸烧基且R&quot;為如本文中定義之烷氧基。例示性烷氧基 坑基包括例如2-甲氧基乙基、3·甲氧基丙基、曱基_2_甲 氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基）_3_甲氧基丙基及ι_(2_甲氧基 乙基）-3 -甲氧基丙基。 烧基幾基意謂式-C(0)-R之部分，其中r’為如本文中定 義之院基。 &quot;烧基績醯基”意謂式-S〇2_R'之部分，其中r’為如本文中 定義之烷基。 &quot;烧基硫基&quot;意謂式-S-R·之部分，其中r，為如本文中定義 之院基。 &quot;烷基磺醯基烷基&quot;意謂式-Rb-S〇2-Ra之部分，其中Ra為 如本文中定義之烷基且Rb為如本文中定義之伸烷基。例示 性烷基續醯基烷基包括例如3 -甲烷磺醯基丙基、2-甲烷磺 醯基乙基、2-甲烷磺醯基丙基及其類似基團。 127118.doc 12 1377202 &quot;烷基硫基烷基&quot;意謂式-Rb-S-Ra之部分，其_ Ra為如本 文中定義之烷基且Rb為如本文中定義之伸烷基。 &quot;烷基磺醯氧基&quot;意謂式Ra-S02-0-之部分，其中Ra為如本 文中定義之烷基。 &quot;胺基&quot;意謂式-NRR1之部分，其中r及R·各自獨立地為氫 或如本文中定義之烷基。因此，&quot;胺基&quot;包括&quot;烷基胺基·， (其中R與R·令之一者為烷基且另一者為氫）及&quot;二烷基胺基,， (其中R與R/皆為烷基）。 ”烧基幾基胺基”意謂式-NR_C(〇)_R，之基團’其中R為氫 或如本文中定義之烷基且R•為如本文中定義之烷基。 ’·拮抗劑&quot;係指減弱或阻止另一種化合物或受體位點之作 用的化合物。 芳基&quot;意謂由單環芳族環、雙環芳族環或三環芳族環組 成的單價環；R芳部分。芳基可如本文中定義視需要經取 代。芳基部分之實例包括但不限於視需要經取代之苯基、 萘基、菲基、第基、節基、奠基、氧二苯基、聯苯基、亞 甲-苯基、胺基二苯基、二苯基硫基、二苯基續醯基、二 苯基亞異丙基、苯并二嚼烷基、苯并間二氧雜戊烯基、苯 并惡秦基、笨并噁嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯 并比略咬基、苯并嗎琳基、&amp;甲二氧苯基、伸乙二氧苯基 及八類似基I較佳芳基包括視需要經取代之苯基及視需 要經取代之萘基。 &quot;芳氧基'，意謂式_OR之部分，其中R為如本文中定義之芳 127118.doc -13- (S ) 1377202 可互換使用的”芳基烷基》與&quot;芳烷基，，意謂基團_RaRb，其 中R為如本文中定義之伸烧基且Rb為如本文中定義之芳 基；例如，諸如苄基、苯基乙基、3_(3_氯笨基）_2_甲基戊 基及其類似基團之苯基烷基為芳基烷基之實例。 ”芳烷氧基&quot;意謂式-〇R之部分，其中R為如本文中定義之 方烧基部分。 ”氮雜吲哚基，，意謂式之基團，苴中χ】、 鲁X、Χ及X4中之任一者或任兩者為Ν(氮雜）且其餘者為 碳。&quot;氮雜吲哚”可視需要在位置1、2及3處及在不為氮之 位置4至7中之任何位置處如本文中對於雜芳基所定義而取 代。因此，’’氮雜吲《朵基&quot;包括：χ2及χ4為Ν之上述式之&quot;吡 略并ίίί咬，X及χ3為Ν之上述式之&quot;η比嘻并嘴咬,，；χΐ及χ4 為Ν之上述式之&quot;吡咯并吡嗪&quot;；又丨為]^之上述式之&quot;吡咯并 比啶，X為Ν之上述式之&quot;吡咯并吡啶”；χ3為Ν之上述式 之&quot;吡咯并吡啶&quot;：及X4為Ν之上述式之&quot;吡咯并吡啶&quot;。— 春較佳氮雜吲哚基為7-氮雜吲哚基（χι、χ2、X3=C&amp;X4=N)或 比咯并[2,3-b]吡啶基。另一較佳氮雜吲哚基為4氮雜吲哚 基或°比略并[3,2-b]。比咬基。 &quot;氮雜，也基&quot;意謂式之基團，其中χΐ、 χ 、Χ及X4中之任一者或任兩者為Ν(氮雜）且其餘者為 碳。氮雜吲唑&quot;可視需要在位置1、2及3處及在不為氮之 位置4至7中之任何位置處如本文中對於雜芳基所定義而取 I271I8.doc 14 代。因此，&quot;氮雜吲唑基”包括：χ2及χ4為N之上述式之&quot;吡 唾并喷咬’’ ；X1及又3為]^之上述式之&quot;吡唑并嘧啶&quot;；义及乂4 為N之上述式之”吡唑并吡嗪，，；χ1為n之上述式之&quot;比唑并 比啶，X為1^之上述式之&quot;吡唑并吡啶&quot;；又3為\之上述式 之&quot;吡唑并吡啶&quot;；及又4為1^之上述式之&quot;吡唑并吡啶&quot;。 氰基烷基&quot;意謂式-R|_R&quot;之部分，其中R，為如本文中定 義之伸烷基iR&quot;為氰基或腈。 &quot;環烷基&quot;意謂由單環或二環組成的單價飽和碳環部分。 環烧基視需要可經-或多個取代基取代，其中除非另有具 體指不m取代基獨立地為經基、烧基'烧氧基、齒 基、齒烷基、胺基、單烷基胺基或二烷基胺基。環烷基部 刀之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己 基、裱庚基及其類似基團，包括其部分不飽和衍生物。 可互換使用的”環烷基氧基&quot;與，，環烷氧基&quot;意謂式_〇r之 基團，其中R為如本文中定義之環燒基。例示性環垸基氧 基包括環丙氡基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基及其類 似基團。 &quot;環烷基烷基&quot;意謂式-R，_R&quot;之部分，纟中R•為如本文中 定義之伸烷基且R&quot;為如本文中定義之環烷基。 π烷基環烷基烷基”意謂下式之部分： 々R今R， 其中η為1至4 ’ R為如本文中定義之伸烧基且r,為如本文中 定義之烧基。例示性院基環炫基貌基為2仆f基_環丙基 I271I8.doc 1377202 乙基。例示性烷基環烷基烷基包括2-(1-曱基-環丙基）-乙基 及3-(1-曱基-環丙基）甲基。 可互換使用的&quot;環烷基烷基氧基&quot;及&quot;環烷基烷氧基&quot;意謂 式-OR之基團，其中R為如本文中定義之環烷基烷基。例 示性環烷基氧基包括環丙基曱氧基、環丁基曱氧基、環戊 基甲氧基、環己基甲氧基及其類似基團。 &quot;雜院基&quot;意謂如本文中定義之烷基，包括支鏈（34-(：7烷 基’其中一、兩或三個氫原子已經獨立地選自由以下基團 組成之群的取代基置換：_〇Ra、_NRbRc&amp; _s(〇)nRd(其中n 為〇至2之整數）’其條件為雜烷基之連接點係經由碳原子 達成，其中Ra為氫、醯基、烷基、環烷基或環烷基烷基； R及Re彼此獨立地為氫、醯基、烷基、環烷基或環烷基烷 基，且當η為0時，Rd為氫、烷基、環烷基或環烷基烷基， 且畲η為1或2時，Rd為烷基、環烷基、環烷基烷基、胺 基、醯胺基、單烷基胺基或二烷基胺基。代表性實例包括 但不限於2-羥基乙基、3_羥基丙基、2_羥基_丨_羥基甲基乙 基、2,3-二羥基丙基、卜羥基曱基乙基、3_羥基丁基、2,3_ 一羥基丁基、2-羥基-1-曱基丙基、2_胺基乙基、3胺基丙 基、2-甲基續醯基乙基、胺基續醞基甲基、胺基績酿基乙 基、胺基續ϋ基丙基'甲基胺基續醯基甲基、甲基胺基續 醯基乙基、甲基胺基磺醯基丙基及其類似基團。 ”雜芳基&quot;意謂具有至少一個芳族環之具有5至12個環原 子的單環、雙環或三環基團’該芳族環含有一、兩或三個 選自Ν、〇或S之環雜原子、剩餘環原子紅，其條件為雜 127118.doc ^'基之連接點係在芳族環上。雜芳基環可如本文中定義視 需要經取代。雜芳基部分之實例包括但不限於視需要經取 代之咪唑基' 噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁 二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、噻吩基、呋喃基、 °辰喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、異 噎琳基、啥唾_琳基、笨并吱喃基、苯并嘆吩基、苯并嗟喃 基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、笨并噁二唑基、苯并噻唑 基、苯并噻二唑基'笨并哌喃基'吲哚基、異吲哚基、吲 唑基、三唑基、三嗪基、喹喏啉基、嘌呤基、喹唑啉基、 啥嗓基、峰咬基、嗓咬基、叶β坐基、氮〇5JL基、二氮呼基、 吖啶基及其類似基團。 可互換使用的&quot;雜芳基烷基&quot;與&quot;雜芳烷基，，意謂基團_
RaRb，其中Ra為如本文中定義之伸烷基且Rb為如本文中定 義之雜芳基。 可互換使用之術語&quot;齒基&quot;與&quot;齒素&quot;係指取代基氟、氣、 漠或硬。 &quot;鹵烷基&quot;意謂一或多個氫已經相同或不同鹵素置換之如本 文中定義之烷基。例示性齒烷基包括_CH2C1、_CH2CF3、 -CH2CC13、全氟烧基（例如-CF3)及其類似基團。 ”鹵烷氧基”意謂式-OR之部分，其中R為如本文中定義之 鹵烷基部分〇自烷氧基部分之實例包括但不限於三氟甲氧 基、二氟甲軋基、2,2,2-二氟乙氧基及其類似基團。 ”經基烷基”係指雜烷基之子集且尤其指經一或多個（較佳 一、兩或三個）羥基取代之如本文十定義之烷基部分，其 127118.doc •17· 1377202 限制條件為同一碳原子不Μ 千不攜有一個以上的羥基。代表性實 例包括但不限於羥基甲基、 2·羥基乙基、2·羥基丙基、3- 羥基丙基、1-(羥基甲基）_2_ 甲基丙基、2-羥基丁基、3-羥 基丁基、4-羥基丁基、2 3_- ，一红基丙基、2-羥基-1-羥基甲 基乙基、2，3 -二經某丁其 . 土、3,4-二羥基丁基及2_(羥基甲 基）-3-經基丙基。 ”雜環胺基••意謂至少一個捲搭工* χτ 夕個環原子為Ν、ΝΗ或Ν·烷基且剩 餘環原子形成伸烷基的飽和環。
&quot;雜環基&quot;意謂併有-、兩或三或四個雜原子（選自氮、氧 或硫）、由一至三個環組成的單價飽和部分。雜環基環可 如本文中定義視需要經取代。雜環基部分之實例包括但不 限於視需要經取代之娘咬基&quot;底嗪基、高略嗪基、氮雜環 庚烷基、吡咯啶基、吡唑啶基 '咪唑啉基、咪唑啶基、噁
唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、噻唑啶基、異噻唑啶基、 嗟二唾啶基、苯并噻唑啶基、苯并唑啶基、二氫呋喃基、 四氫吱喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、噻嗎啉基、嗟嗎 淋基亞硬、舊嗎琳基礙、二氫啥琳基、二氫異啥琳基、四 鼠啥琳基、四氮異喧嚇·基及其類似基團。較佳雜環基包括 四氫D辰嗔基、四氫η夫喃基、°底咬基、α辰嗪基及η比嘻咬基。 &quot;視需要經取代&quot;當結合以下基團使用時：，，芳基&quot;、&quot;苯 基&quot;、&quot;雜芳基&quot;（包括吲哚基（諸如吲哚-1 -基、叫丨嗓_2·基及 吲哚-3-基）、2,3-二氫吲哚基（諸如2,3-二氫吲哚·丨_基、2 3_ 二風吲&quot;朵-2-基及2,3-二氫吲哚-3-基）、β引嗤基（諸如叫丨。坐-卜 基、吲唑-2-基及吲唑-3-基）、苯并咪唑基（諸如笨并咪吐_ 127118.doc -18 - (s) 1377202 1-基及苯并咪唑-2-基）、苯并噻吩基（苯并噻吩-2-基及笨并 噻吩-3_基）、苯并噁唑-2-基、苯并噻唑-2-基、噻吩基、呋 味基、。比咬基、哺咬基、建。秦基、°比》秦基、》惡吐基、嗟唾 基、異°惡唾基、異嗟嗤基、咪嗤基、。比嗤基及喧淋基）或&quot;雜 環基&quot;’意謂視需要獨立地經一至四個（較佳一或兩個）選自 以下基團之取代基取代的芳基、苯基、雜芳基或雜環基： 烷基、環烷基、烷氧基、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰 基、硝基、雜烷基、胺基、醯胺基、單烷基胺基、二烷基 • 胺基、羥基烷基、烷氧基烷基、节氧基、環烷基烷基、環 院氧基、環院基烧氧基、统基確酿氧基、視需要經取代之 噻吩基 '視需要經取代之吡唑基、視需要經取代之吡咬 基、嗎啉基 C(=0)-NRgRh ^ -(CH2)q-C(=0)-C(=0)-NRgRh &gt; -(CH2)q-S02-NRgRh、-(CHA-NdiVcpCO-Ri、-(CH2)q-C(=0)-Ri 或-(CH2)q· N(Rf)-S02-Rg ;其中q為〇或i，r為〇至2，Rf、Rg及Rh各自獨 籲立地為氫或烷基，且各Ri獨立地為氫、烷基、羥基或烷氧 基。&quot;芳基&quot;、”苯基”、”雜芳基&quot;、&quot;環烧基&quot;或”雜環基，，之 某些較佳之可選取代基包括烧基、齒基、_院基、院氧 基、氰基、胺基及烷基續醯基。更佳取代基為曱基、氟、 氣、三氟甲基、曱氧基、胺基及曱烷磺醯基。 &quot;離去基”意謂在合成有機化學中具有通常與其相關之含 義的基團’亦即在取代反應條件下可置換的原子或基團。 離去基之實例包括但不限於鹵素、烷磺醯氧基或伸芳基磺 醯氧基（諸如曱烷磺醯氧基、乙烷磺醯氧基、硫曱基、笨 127118.doc •19· 1377202 、二自代膦醯氧 醯氧基及其類似 確酿氧基、甲苯續酿乳基及嗟吩基氧基） 基、視需要經取代之苄氧基、異丙氧基、 基團。 '，調節劑&quot;意謂興稞祀交互作用的分子。交互作用包括θ 不限於如本文中定義之促效劑、拮抗劑及其類似者^仁 &quot;可選，，或&quot;視需要&quot;意謂隨後所述事件或情形可能發生， 但不一定發生，且此描述包括該事件或情形發生之情況及 其不發生之情況。
”疾病&quot;及&quot;疾病狀態&quot;意謂任何疾病、病狀、症狀、病症 或適應症。 &quot;惰性有機溶劑&quot;或&quot;惰性溶劑&quot;意謂該溶劑在結合其所述 之反應條件下為惰性，包括例如苯、甲笨、乙腈 '四氫呋 喃、Ν，Ν-二甲基甲醯胺、氣仿、氯化甲烷或二氣曱烷、二 氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇'乙 醇、丙醇、異丙醇、第三丁醇、二噁烷、吡啶及其類似溶 劑。除非有相反說明，否則用於本發明之反應中的溶劑為 惰性溶劑。 醫藥學上可接受&quot;意謂其可用於製備通常安全無毒且在 生物學上或其他方面無不良效應之醫藥組合物且包括為獸 醫學以及人類醫藥學用途可接受之彼物。 化合物之&quot;醫藥學上可接受之鹽，，意謂為如本文中定義之 醫藥學上可接受者且具有母化合物之所要藥理活性的化合 物°該等鹽包括：與無機酸所形成之酸加成鹽，無機酸諸 如氫氣酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似無機酸； 127118.doc • 20- 或與有機酸所形成之酸加成鹽，有機酸諸如乙酸、笨續 酸、苯曱酸、樟腦續酸、檸檬酸、乙烧續酸、反丁烯二 酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、麩胺酸、乙醇酸、羥基萘酸、 2-經基乙烷磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、 扁桃酸、甲烷磺酸、黏康酸（muc〇nic acid)、2_萘磺酸、丙 酸水杨酸'丁一酸、酒石酸、對曱苯續酸、三甲基乙酸 及其類似有機酸；或當母化合物中存在之酸性質子經金屬 離子（例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子）置換為時 或與有機鹼或無機鹼配位時所形成之鹽β可接受之有機鹼 匕括一乙醇胺、乙醇胺、Ν_甲基葡糖胺、三乙醇胺、緩血 酸胺及其類似有機驗。可接受之無機驗包括氫氧化銘、氫 氧化鈣、氫氡化鉀、碳酸鈉及氫氧化鈉。 較佳之醫藥學上可接受之鹽為由 甲烧磺酸、順丁烯二酸、磷酸、： 卸'鈣、鋅及鎂所形成之鹽。 乙酸、氫氣酸、硫酸、 磷酸、 酒石酸、檸檬酸、鈉、 應瞭解提及醫藥學上可接受之鹽 如本文中定義之 型物）。 皆包括同一酸加成鹽之 溶劑加成形式（溶劑合物）或結晶形式（多晶 ”意謂多官能化合物中選擇性阻
基保護基&quot;及&quot;氮保護基&quot; &quot;保護性基團&quot;或，，保護基”意謂 斷反應性位點的基團，以使得 習知與其相關之含義選擇性地在 -J成优保蠖性基團而定而阻斷反 L /或氧原子。舉例而言，術語&quot;胺 4本文中可互換使用且係指旨在 I27118.doc •21 · (S ) 1377202 保護氮原子以防在合成程序期間發生非所要反應的彼等有 機基團。例示性氮保護基包括但不限於三氟乙醯基、乙醯 胺基、节基（Bn)、苄氧基羰基（苄氧羰基；CBZ)、對甲氧 基苄氧基羰基、對硝基苄氧基羰基、第三丁氧基羰基 (BOC)及其類似保護基。熟習此項技術者將瞭解如何選擇 易移除且能夠經受以下反應的基團。 &quot;溶劑合物”意謂含有化學計量量之溶劑或非化學計量量 之溶劑的溶劑加成形式。有些化合物傾向於以結晶固態截 留固疋莫耳比之溶劑分子，從而形成溶劑合物。若溶劑為 水則所开^成之溶劑合物為水合物；若溶劑為醇，則所形 成之溶劑合物為醇化物。水合物係由一或多個水分子與一 物質組合而形成，#中水保持其為H2Q之分子狀態，該組 合能夠形成一或多種水合物。 爻檢者”意謂哺乳動物及非哺乳動物。哺乳動物意謂哺 乳綱中之任何成員，包括但不限於人類；#人類靈長類動 物，諸如黑猩猩及其他猿及猴物種；農場動物，諸如牛、 馬、綿羊、山羊及冑養動物，諸如兔、狗及猫；實驗 動物，包括鼠類’諸如大鼠、小鼠及豚鼠；及其類似動 物：非哺乳動物之實例包括但不限於鳥類及其類似動物。 術乂檢者&quot;不指示特定年齡或性別。 與也清素、去甲腎上腺素及/或多巴胺神經傳遞相關之&quot;疾 病狀〜'包括抑鬱症及焦慮症以及精神分裂症及其他精 神病、運動障礙'藥物成癮性、認知障礙 病、注意力缺乏症（諸如ADHD)、強迫症、恐慌發作^ 127118.doc •22· (S ) 1377202 交恐懼症、飲食性病症（諸如肥胖、厭食、貪食及&quot;暴食&quot;）、 壓力症、高血糖症、高脂質血症、非胰島素依賴性糖尿 病、猝發性病症（諸如癲癇症）），及與因中風、腦外傷、大 腦局部缺血、頭部損傷、出血所引起之神經損傷相關之病 狀，及泌尿道之病症及疾病狀態。與血清素、去甲腎上腺 素及/或多巴胺神經傳遞相關之&quot;疾病狀態，，亦包括受檢者之 乂症病狀本發明之化合物適用於治療關節炎，關節炎包 :但不限於類風濕性關節炎、脊柱關節病、痛風性關節 炎、骨關節炎、全身性紅斑狼瘡及青少年關節炎、骨關節 炎、痛風性闕節炎及其他關節炎病狀。 如本文中所使用之&quot;抑鬱症&quot;包括但不限於嚴重抑鬱症； 長期抑鬱症；心境惡劣；以哀愁感、絕望感、氣餒感、 &quot;沮喪&quot;感 '惆悵感、低自尊感、内疚感及自責感為特徵之 情緒受抑之糈神狀態；退出人際聯繫；及軀體症狀，諸如 飲食及睡眠障礙。 如本文中所使用之&quot;焦慮症&quot;包括但不限於與對虛構推 測或誇大危險或傷害之預期之精神生理反應相關的不愉快 或不良情緒狀態及伴隨之身體變化，諸如心率增加、呼吸 率改變、發汗、顫抖、虛弱及疲乏、危險迫近感、無力、 不安及緊張。 可與”泌尿道症狀&quot;互換使用的&quot;泌尿道病症，，或”尿道病·， 意謂泌尿道之病變。泌尿道病症之實例包括但不限於壓力 性尿失禁、急迫性尿失禁、良性前列腺肥大（BPH)、前列 腺炎、逼尿肌反射過強、出口梗阻、尿頻、夜尿症尿 127ll8.doc -23- 1377202 急、膀胱過度活動症、骨盆超敏反應、尿道炎、前列腺 痛、膀胱炎、特發性膀胱超敏反應及其類似病症。 可與”泌尿道之症狀&quot;互換使用的&quot;與泌尿道相關之疾病 狀態&quot;或&quot;泌尿道疾病狀態”或&quot;尿道病&quot;意謂泌尿道之病變， 或泌尿膀胱平滑肌之功能障礙或其導致儲尿或排尿障礙之 神經活動。泌尿道之症狀包括但不限於膀胱過度活動症 (亦稱為逼尿肌過度活動）、出口梗阻、出口不全及骨盆超 敏反應。 膀胱過度活動症”或&quot;逼尿肌過度活動症&quot;包括但不限於 可表示為以下者之症狀變化：尿急、尿頻、膀胱容量改 變、尿失禁、排尿臨限、不穩定性膀胱收縮、括約肌痙 攣、逼尿肌反射過強（神經原性膀胱）、逼尿肌不穩定性及 其類似者。 出口梗阻”包括但不限於良性前列腺肥大（BPH)、尿道 狹窄病、腫瘤、低流速、初始排尿困難、尿急、恥骨弓上 疼痛及其類似者。 ”出口不全”包括但不限於尿道過度活動症、内在括約肌 缺陷、混合型尿失禁、壓力性尿失禁及其類似者。 月盆超敏反應&quot;包括但不限於骨盆疼痛、間質（細胞）膀 胱炎、前列腺痛、前列腺炎、外陰疼痛、尿道炎、舉丸 痛、膀胱過度活動症及其類似者。 疼痛&quot;意謂因特殊神經末端受刺激所產生之不適、痛苦 或苦惱之或多或少之局部感覺。疼痛存在多種類型，包括 但不限於閃痛、幻肢痛、射痛、急性疼痛、炎性疼痛、神 J27118.doc -24- (S ) 1377202 &gt; •巫陘疼痛複合性區域疼痛、神經痛、神經病及其類似疼 儀{Dorland s Illustrated Medical Dictionary，第 2%版， B_ SaUnderS C〇mPany，Philadelphia，PA)。疼痛治療之目標 係降低治療受檢者所覺察之疼痛之嚴重程度。 神I性疼痛&quot;意謂因功能性障礙及/或病變以及周圍神經 系統之非炎性病灶所引起之疼痛。神經性疼痛之實例包括 但不限於熱痛覺過敏或機械性痛覺過敏、熱觸摸痛或機械 性觸摸痛、糖尿病性疼痛、滞留性疼痛及其類似者。 …療有效量”意謂化合物當投與受檢者用以治療疾病狀 態時足以對疾病狀態實現該治療的量。&quot;治療有效量&quot;視以 下因素而變：化合物、所治療之疾病狀態、所治療之疾病 之嚴重程度、受檢者之年齡及相對健康狀況、投藥路徑及 形式、主診醫師或執業獸醫之判斷及其他因素。 術語&quot;上文定義之彼等&quot;及&quot;本文中定義之彼等&quot;當指變數 時’係以引用方式合併該變數之廣泛定義以及較佳定義、 更佳及最佳定義（若有）。 疾病狀態之&quot;治療&quot;包括： (0 預防疾病狀態’亦即不使曝露於或易患該疾病狀 態、但尚未經歷或呈現該疾病狀態之症狀之受檢者顯現 疾病狀態之臨床症狀。 (II) 抑制疾病狀態，亦即阻止該疾病狀態或其臨床症狀 之發展，或 (III) 減緩疾病狀態，亦即使該疾病狀態或其臨床症狀暫 時性或永久性消退。 127118.doc •25· 1377202 術語處理&quot;、&quot;接觸&quot;及&quot;反應&quot;當指化學反應時，意謂將 兩種或兩種以上試劑在適當條件下添加或混合以產生指定 產物及/或所要產物。應瞭解產生指定產物及/或所要產物 的反應彳不-$由最初所添加之兩帛試劑之組合直接形 成，亦即，可能存在一或多種以混合物產生的中間物，該 等中間物最終導致形成指定產物及/或所要產物。
-般而言，用於本申請案中之命名係基於用於產生 IUPAC系統命名法之Beilstein 電腦化系統 AUT〇N〇M™ v.4.0。本文中所示之化學結構錢用⑻⑽ 版本製得。在本文中之結構中存在於碳、t '硫或氮 原子上之任何開放原子價指示存在氫原子。 只要化學結構中存在對掌性碳，便希望與該對掌性碳相 關之所有立體異構體由該結構所涵蓋。 本文中所認定之所有專利及公開案係以引用方式全文併 入本文中。 本發明之化合物為如上所述之式I化合物。 在式1之某些實施例中，Ar為： 視需要經取代之吲哚基； 視需要經取代之吲唑基； 視需要經取代之2,3-二氫·吲哚基; 視需要經取代 視需要經取代 視需要經取代 視需要經取代 之1，3-二氫-吲0朵-2_網_基 之笨并噻吩基； 之喹啉基； 之1，2,3,4-四氫喹啉基； 127118.doc -26- 1377202 視需要經取代之氮雜，嗓基； 視需要經取代之萘基； 視需要經取代之苯并噻唑基； 視需要經取代之苯并異噻唑基； 視需要經取代之噻吩基；或 視需要經取代之苯基。 在式1之某些實施例中，Ar為： 視需要經取代之吲哚基；或 視需要經取代之β引唾基。 在式1之某些實施例中，Ar為： 視需要經取代之萘基；或 視需要經取代之苯基。 在式Ϊ之某些實施例中，Ar為視需要經取代之叫丨„朵基。 在式Ϊ之某些實施例中’ Ar為視需要經取代之。引。坐基。 在式I之某些實施例中，Ar為視需要經取代之氮雜D弓卜朵 基。 在式I之某些實施例中，Ar為視需要經取代之苯并嗟吩 基。 在式I之某些實施例中，Ar為視需要經取代之苯并咪唑 基。 在式I之某些實施例中，Ar為視需要經取代之笨并°惡嗤 基。 在式I之某些實施例中，Ar為視需要經取代之笨并嗔唑 基。 127118.doc • 27- 1377202 在气之某些實施例巾，Ar為視需要經取代之唾琳基。 在式I之某些實施例中，Ar為視需要經取代之里喹啉 基。 、 在式1之某些實施例中，Ar為視需要經取代之萘基。 在式1之某些實施例中，Ar為視需要經取代之2,3-二氫-吲哚基。 ^ 在式I之某些實施例中，Ar為視需要經取代之氮雜吲唑 基。 在式1之某些實施例中，Ar為視需要經取代之吡啶基。 在式I之某些實施例中，Ar為視需要經取代之噻吩基。 在式I之某些實施例中，Ar為視需要經取代之吡咯基。 在式Ϊ之某些實施例中，Ar為視需要經取代之苯并噻唑 基。 在式I之某些實施例中’ Ar為視需要經取代之苯并異噻 唾基。 在式I之某些實施例中，Ar為視需要經取代之苯基。 在式I之某些實施例中，Ar為經取代之苯基。 在式I之某些實施例中’Ar為取代兩或三次之苯基。 在式I之某些實施例中’ Ar為視需要各自經取代之吲哚_ 2-基、。引η朵·3-基、,β朵-4-基、丨嗓-5-基或。引π朵_6_基β 在式I之某些實施例中’ Ar為視需要各自經取代之D引哚· 2-基、叫丨嘴_5-基或吲。朵-6-基。 在式I之某些實施例中，Ar為視需要經取代之。弓丨„朵_5_ 基。 127118.doc • 28 · (s) 1377202 在式i之某些實施例中，旭為視需要經取代之吲唑_5_ 基。 在式I之某些實施例中，Ar為視需要經取代之苯并噻吩_ 5·基。 在式I之某些實施例中，^為視需要經取代之苯并噻吩· 2- 基。 在式I之某些實施例中，Ar為視需要經取代之苯并噻吩_ 3- 基。 在式I之某些實施例中，Ar為視需要經取代之苯并噻吩· 5- 基。 在式I之某些實施例中，Ar為視需要經取代之苯并噻吩· 6- 基。 在式I之某些實施例中，Ar為視需要經取代之噻吩_2_ 基。 在式I之某些實施例中，Ar為視需要經取代之噻吩_3_ 基。 在式I之某些實施例中，Ar為視需要經取代之苯并噻唑_ 2-基。 在式I之某些實施例中，Ar為視需要經取代之笨并異噻 唑-3-基。 在式I之某些實施例中，Ar為視需要經取代之萘_2•基。 在式I之某些實施例中，Ar為視需要經取代之喹啉_6· 基。 在式I之某些實施例中，Ar為視需要經取代之啥琳_2 127118.doc •29· 1377202 基。 在式I之某些實施例中，Ar為視需要經取代之異喹啉_6_ 基。 在式I之某些實施例中’Ar為視需要經取代之2,3_二氣_ 吲哚-5·基。 在式I之某些實施例中，Ar為視需要經取代之1，3_二氫_ 吲哚-2-酮-5-基。 在式I之某些實施例中’ Ar為視需要經取代之苯并咪嚷_ 鲁5-基。 在式I之某些實施例中，Ar為視需要經取代之苯并嗯唾· 5 _基。 在式I之某些實施例中，Ar為視需要經取代之苯并嗟唑· 5 -基。 在式I之某些實施例中，Ar為視需要經取代之i，2,3,4-四 氫喹啉-6-基。 在式1之某些實施例中，Ar為視需要經取代之喹琳-2-酮-6-基。 在式I之某些實施例中，Ar為視需要經取代之吡啶_2_ 基。 在Ar為視需要經取代之氮雜吲哚基之式I之實施例中， 該氮雜吲哚基較佳為吡咯并[2,3_b]吡啶-基。 在Ar為視需要經取代之氮雜吲哚基之式^之某些實施例 中，該氮雜吲哚基較佳為吡咯并^卜]吡啶_5_基。 若Ar為視需要經取代之以下基團中之任何基團：吲哚 127118.doc -30· 1377202 基、吲唑基、氮雜吲哚基、氮雜 、 _ 7丨签 •—虱-吲哚 基、1，3-一氫-吲哚_2-酮-基、笨并噻吩基、笨并咪唑基、 苯并噁唑基、笨并異噫唑基、笨并噻唑基、笨并異噻唑 基、喹啉基、1，2,3,4-四氫喹啉基、喹啉·2·酮·基、異喹啉 基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、萘基或苯基，則該等可選 取代基可包含一、兩或三個各自獨立地選自以下基團之基 團： 鹵基； C 1 -6烧基； 鹵代Cw烷基； 鹵代Cw烷氧基； CN6烷氧基； 羥基； 雜C 1.6烧基； 氰基； 硝基； 胺基； N-Cw烷基-胺基； N，N-二-Ci·6烧基胺基；或 -(CH2)r-Y-(CH2)s-Z-(CH2)t-Q-(CH2)u-Rc ; 其中： Γ、S、t及U各自獨立地為〇或1 ; Z為-C(O)-或-S〇2-; X及Y各自獨立地為_〇_、_NRd或一鍵； 127118.doc -31 - 1377202 m : 氫； C 1.6烧基， 齒代C 1.6院基， 齒代C 1 -6统氧基，
Cw烷氧基； 羥基； 雜C 1.6烧基， • 氰基； 胺基；
Ci-6烧基-胺基；或 N，N-二-Cu烷基胺基；且 …為： 氩；或 (^.6烷基。 右Ar為視需要經取代之以下基團中之任何基團：。弓丨〇朵 _基、吲唑基、氮雜吲哚基 '氮雜吲唑基、2,3-二氫-吲哚 基、1,3-二氫-吲哚-2-酮-基、笨并噻吩基、笨并咪唑基、 本并°惡嗤基、本并異°惡°坐基、本并嗟β坐基、笨并異嗟嗅 基、喹啉基、1，2,3,4-四氫喹啉基、喹啉-2-酮·基、異喹啉 基、°比啶基、噻吩基、°比咯基、萘基或苯基，則該等可選 取代基可包含一、兩或三個各自獨立地選自以下基團之基 團： 鹵基； 127118.doc -32. 1377202 C 1.6烧基， 鹵代C 1.6烧基， 鹵代c^6烷氧基；
Ci-6烧氧基； 羥基； 雜（^.6烷基，其選自： 羥基-&lt;^.6烷基； C 1. 6炫•基項酿基-C 1 - 6烧基，及 Cw烷氧基-Cw烷基； 氰基； 硝基； 胺基； N-Cw烷基-胺基； N，N-二-C,.6烷基胺基； C〗-6烷基-磺醯基；或 -C(〇)Re，其中…為：
Cl-6烷基； 胺基；
Ci-6炫基-胺基；或 N，N-二-Ci.6烧基胺基。 若Ar為視需要經取代之以下基團中之任何基團：〇弓丨〇朵 基、吲唑基、氮雜吲哚基、氮雜吲唑基、2,3_二氫_„引嘴 基、1，3-二氫-吲哚_2-酮-基、苯并噻吩基、笨并咪唑基、 苯并噁唑基、笨并異噁唑基、苯并噻唑基、笨并異嘆唾 127118.doc • 33- I377202 基、喹啉基、1，2,3,4-四氫喹啉基、喹啉_2•酮基、異啥琳 基、。比啶基、噻吩基比咯基、萘基或苯基，則該等可選 取代基可包含一或兩個各自獨立地選自以下基團之基團： 鹵基； 胺基； C 1 _ 6烧基； 鹵代Cw烷基； C 1 烧氧基， 經基；或 氰基。 較佳地’若Ar為視需要經取代之以下基團中之任何基 團：吲哚基、吲唑基、氮雜吲哚基、氮雜吲唑基、2,3-二 氫-吲哚基、1，3·二氫引哚·2_酮-基、笨并噻吩基、苯并咪 唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異 嗟峻基、喹淋基、1，2,3,4·四氫喹啉基、喹琳-2-酮-基、異 啥琳基、°比定基、嗔吩基、n比洛基、萘基或苯基’則該等 可選取代基可包含一或兩個各自獨立地選自齒基、胺基、 Ci_6烧基及鹵代C!.6院基之基團。在有些實施例中’ Ar係 經齒基（風!較佳）取代·-或兩次。 在式1之某些實施例中，Ar為經獨立地選自以下基團之 基團取代一、兩或三次之苯基： 鹵基； 胺基； C 1.6烧基； 127118.doc -34- 1377202 C3-6環烧基； C 1.6烧基幾基；
Ci_6烧基續酿基； cN6烷基硫基； 齒代C 1.6烧基； C 1.6炫氧基； 鹵代C 1 _6烧氧基； c,_6烷氧基-Cw烷基； 羥基； 氰基； 視需要經取代之苯基； 視需要經取代之苯氧基； 苯基續醢基；或 視需要經取代之雜芳基。 在式I之某些實施例中，Ar為經獨立地選自以下基團之 基團取代兩或三次的苯基： 鹵基； 胺基； C 1.6烧基， 鹵代C 1.6烧基；
Cw烷氧基； 經基；或 氰基。 在式I之某些實施例中，Ar為經鹵基取代兩或三次之苯 127118.doc -35- 1377202 基。 在式I之某些實施例中，Ar為在3位置及4位置處且視需 要在2位置或5位置處經獨立地選自以下基團之基團取代之 笨基： 鹵基； 胺基； C 1 -6烧基； C3-6環烷基；
Ci-6院基幾基；
Cw烷基磺醯基；
Cw烷基硫基； 鹵代Cw烷基；
Cl.6烷氧基； 鹵代cN6烷氧基； 匸1-6烧氧基-(31.6烧基； 經基； 氰基； 視需要經取代之苯基； 視需要經取代之苯氧基；或 視需要經取代之雜芳基。 在式I之某些實施例中，Ar為在3位置及4位置處且視需 要在2位置或5位置處經獨立地選自以下基團之基團取代之 苯基： 齒基； 127118.doc -36· (S ) 1377202 胺基； C 1.6烧基； 鹵代Ck烷基； c 1 -6烧氧基； 經基；或 氰基。 在式I之某些實施例中，Ar為在3位置及4位置處及視需 要在2位置或5位置處經函基取代之苯基。 在式I之某些實施例中，Ar為在3位置及4位置處且視需 要在2位置或5位置處經卣基或胺基取代之苯基。 在式I之某些實施例中，Ar為經獨立地選自以下基團之 基團取代一或兩次之°比咬基： 鹵基； 胺基； C 1 烧基； 匸3-6壞烧基， C 1.6烧基幾基；
Ci_6烧基靖酿基； C 1.6燒基硫基； 自代C 1.6烧基，
Ci-6烧氧基； 鹵代C 1.6炫氧基；
Ci-6烧氧基_C】-6烧基； 羥基； 127118.doc -37- &lt; S ) 1377202 氰基； 視需要經取代之苯基； 視需要經取代之苯氧基；或 視需要經取代之雜芳基。 在式I之某些實施例中，Ar為經獨立地選 疋曰以下基圏 基團取代一或兩次之吡啶基： 鹵基； 胺基； C 1 .6炫•基； 齒代C 1 -6炫•基， C 1.6烧氧基； 經基；或 氰基。 在式I之某些實施例中’ Ar為經獨立地選自以T » 〜Μ M下基團 基團取代一、兩或三次之嗟吩基： 鹵基； 胺基； C 1.6烧基； C3.6環烧基；
Cw烷基羰基； C^6烷基磺醯基； C 1.6烧基硫基， 鹵代C,.6烷基； c 1 -6燒氧基； 127118.doc -38 - 1377202 鹵代cK6烷氧基； C 1 · 6炫(乳基-C丨.6炫&gt; 基； 羥基； 氰基； 視需要經取代之苯基； 視需要經取代之苯氧基；或 視需要經取代之雜芳基。 在式I之某些實施例中，Ar為經獨立地選自以下基團之 ^ 基團取代一或兩次之嗔吩基： 鹵基； 胺基； C 1 -6烧基； 鹵代Ck烷基； c 1 - 6烧氧基； 經基；或 氰基》 ^ 在式I之某些實施例中，Ar為經鹵基取代一或兩次之嗟 吩基。 在式I之某些實施例中，Ar為在4位置及5位置處且視需 要在3位置處經獨立地選自以下基團之基團取代之嘆吩_2 基： 鹵基； 胺基；
Cw烷基； 127118.doc •39- 1377202 c3-6環烷基； c!.6烷基羰基； C 1.6烧基續酿基；
Cw烷基硫基； 鹵代C!-6烷基；
Ch6烷氧基； 鹵代Cw烷氧基；
Cj-6烷氧基-(^-6烷基； 經基； 氰基； 視需要經取代之苯基； 視需要經取代之苯氧基；或 視需要經取代之雜芳基。 在式I之某些實施例中，Ar為在4位置及5位置處且視禽 要在3位置處經獨立地選自以下基團之基團取代之嗟吩-之 基： 鹵基； 胺基； C 1 -6院基； 鹵代CU6烷基；
Cl-6烷氧基； 羥基；或 氰基。 在式I之某些實施例中’ Ar為在4位置及5位置處且視需 127118.doc -40- (S ) 1377202 要在3位置處經齒基取代之噻吩-2-基。 在式Ϊ之某些實施例中，Ar為在4位置及5位置處且視需 要在3位置處經函基或胺基取代之嗟吩_2-基。 在式I之某些實施例中，Ar為經獨立地選自以下基團之 基團取代一、兩或三次之β比洛基： 鹵基； 胺基； C 1 _6烧基； C3-6環烷基； C 1-6烧基幾基；
Ci-6烧基碍酿基； C 1 - 6烧基硫基； 齒代C 1 _ 6貌基；
Cm烷氧基； 函代C 1 _ 6烧氧基；
Ci.6院氧基-Ci.6院基； 羥基； 氰基； -視需要經取代之苯基； 視需要經取代之苯氧基；或 視需要經取代之雜芳基。 在式I之某些實施例中，Ar為經獨立地選自以下果團之 基團取代一或兩次之°比洛基： 鹵基； 127118.doc -41 - 1377202 胺基； C 1.6炫基； 鹵代C 1.6烧基； C 1.6烧氧基； 羥基；或 氰基。 在式I之某些實施例中，Ar為經鹵基取代一或兩次之 咯基。 在式I之某些實施例中’Ar為在4位置及5位置處且視需 要在3位置處經獨立地選自以下基團之基團取代之吼n各 基： 函基， 胺基； C 1 _ 6院基； C3-6環貌基； C 1.6烧基幾基； C 1 _6烧基靖酿基， C 1.6烧基琉基； 鹵代C 1 _ 6烧基； C | _6烧氧基； 鹵代C 1 _ 6烧氧基； 匸1-6烧氧基-€1.6统基； 羥基； 氰基； 127118.doc • 42- (S ) 1377202 視需要經取代之苯基； 視需要經取代之苯氧基；或 視需要經取代之雜芳基。 在式Ϊ之某些實施例中’Ar為在4位置及5位置處且視需 要在3位置處經獨立地選自以下基團之基團取代之吡咯·2· 基： 鹵基； 胺基； • C,.6炫基； 鹵代c】.6烷基；
Cl-6烷氧基； 羥基；或 氰基。 在式I之某些實施例中，Ar為在4位置及5位置處且視需 要在3位置處經画基取代之吡咯-2-基。 在式I之某些實施例中，Ar為在4位置及5位置處且視需 • 要在3位置處經函基或胺基取代之吡咯-2-基。 在式I之某些實施例中，Ar為經鹵基取代一或兩次之°比 咬基。 在式I之某些實施例中’ Al為：3,4·二氣-苯基；4·甲氧 基-苯基；4-曱基·苯基；4_氟-苯基；3_氣-苯基；4·氣-笨 基；4-破-苯基；4-氰基-苯基；4-異丙基-苯基；4-苯基-笨 基（聯苯-4-基）；4·(0比唑-3-基-苯基；4-氣-3-曱氧基·苯 基；4-氣-3-乙基-苯基；4-氯-3-氰基-苯基；4-氯-3-笨基- 127118.doc -43· (S ) 1377202 本基（6 -鼠-聯苯-3-基），3·氮-4-曱氧基-苯基，3 -氮-4-甲氧 基甲基-苯基；3-氣-4-羥基-苯基；3-氯-4-曱基硫基-苯 基；3-氯-4-Τ基磺醯基-苯基；4·乙醯基-3-氯-苯基；4-氯-3 ·鼠-本基，4 -氣-3 -壞丙基-本基，4 -氯-3-乙酿基-本基，4 · 氣-3-鼠基-苯基，3-氣-4-鼠-苯基，3-氣-5-鼠-苯基，2,3-二 氣-苯基，3,5-二氣-苯基，3,4-二氣-苯基，3,4-二&gt;臭-苯 基，3,4 -二-氧基-苯基，3 -乳-4-甲基-苯基，3-&gt;臭-4 -氣-苯 基，4 -鼠-3·甲基-苯基，4 -乳-3-二氣曱基-苯基，4 -二鼠甲 • 基-苯基；4-三氟曱氧基-苯基；3,4,5-三氟-苯基；3,4,5-三 氣-苯基，3，4 -二氣-5-氣-苯基，3，4 -二氣·5 -甲基-苯基， 4,5 -二氣-2-氣-苯基，4·潰-3-氣·苯基，4 -氣-3-異丙乳基-苯 基；3-(4-氟-苯氧基）-苯基；4-胺基-3-氣-苯基；4-胺基-3-氟* -苯基，4 -&gt;臭-3 -甲基-苯基，4 -胺基-3-氣-5-氣-苯基，2-胺基-3,4 -二氣-苯基；4-'/臭-3 -氣-5-氣-苯基；3 -氣-5-氟-4-羥基-苯基；4-氣-3-苯氧基-苯基；或3-氣-4-苯氧基-苯 基。 ® 在式I之某些實施例中，Ar為：3，4-二氯-苯基；4-氣-3-氣-苯基；3·氯-4 -氣-苯基；3，4-二氣-苯基，3，4-二&gt;臭-苯 基；3 -&gt;臭-4-氣-苯基，3，4,5-二氣-苯基，3,4,5-二氣-苯基， 3，4 -二氣-5-敗-苯基，4,5 -二氣-2 -敗-苯基，4 -&gt;臭-3 -氣-苯 基；4 -氣-3-異丙氧基-苯基，4 -胺基-3-氣-苯基，4 -胺基- 3-敗-苯基，4-胺基-3-氣-5-氣·苯基，2 -胺基-3,4-二氣-苯 基；或4 -&gt;臭-3 -氣-5-氣-苯基。 在式I之某些實施例中，Ar為：3,4-二氯-苯基；3,4-二
(S 127118.doc -44 - 1377202 氣-5-氟-笨基；4-胺基-3-氯-苯基；或4-胺基-3-氣-5-氟-笨 基。 在式Ϊ之某些實施例中，Ar為3,4-二氯-苯基。 在式I之某些實施例中，Ar為3,4-二氯-5-氟-苯基。 在式I之某些實施例中，Ar為4-胺基-3-氯·苯基。 在式I之某些實施例中，Ar為4-胺基-3-氯-5-氟-苯基。 在式I之某些實施例中，Ar為：吲哚-5_基；丨甲基-吲 °朵-5-基；7-氟-吲哚-5-基；2-曱基-吲哚-5-基；吲哚-4· 基；7-氣-。引哚-5-基；吲哚_3_基；7·三氟甲基-吲哚_5•基； 6-氟-吲哚-5·基；6,7-二氟·吲哚_5·基；吲哚_2_基；5•氟·0弓丨 哚-2-基；1-笨基磺醯基_吲哚_2基；丨_甲基-吲哚·2基；&amp; 氟引&quot;朵-2-基；7-氣-。弓卜朵_2·基；或4-氣引嗓-2-基。 在式I之某些實施例中，Ar為：苯并噻吩_5_基；苯并噻 吩-2-基；苯并噻吩-3_基；5_氟_苯并噻吩_2基；6氟-苯并 噻吩-2-基；5-氣·苯并噻吩_2_基；7_氟_苯并噻吩_2_基；或 4-氟-苯并嗟吩_2_基。 在式I之某些實施例中，^為：4,5二氣噻吩_2•基；4_ 氯-售吩基；3-氣-嗟吩-2-基；或4-氯-5-曱基-售吩_2_ 基。 在式I之某些實施例中，R2為氫。 在式I之某些實施例中，R2*c丨·6烷基。 在式1之某些實施例中，R2為曱基。 在Ar為視需要經取代之苯基之式〗之某些實施例中，^ 較佳為經以下基團中之任何基團取代-次、兩次或三次且 127118.doc •45· (S ) 1377202 更佳兩次或三次之苯基：齒基、Ci 6烷基、函代Ci 6烷基、 Cl-6烧氧基、經基或氰基。 在式I之某些實施例中，m為1，η為1，Ar為視需要經取 代之吲哚-5-基，R1為視需要經取代之苄基，且R2為氫。 在式I之某些實施例中，m為1 ’ n為1 ’ Ar為視需要經取 代之吲哚-5-基，R1為C3·6烷基，且R2為氫。 在式Ϊ之某些實施例中’ m為1，n為2，Ar為視需要經取 代之吲哚-5-基，R1為視需要經取代之苄基，且R2為氫。 在式I之某些實施例中，m為1，n為2，Ar為視需要經取 代之吲哚·5·基’ R2為C3·6烷基，且R2為氫。 在式Ϊ之某些實施例中，m為2，η為1，Ar為視需要經取 代之。弓丨哮-5-基’ R1為視需要經取代之苄基，且R2為氫。 在式I之某些實施例中，m為2，η為1，Ar為視需要經取 代之吲哚-5-基，R1為CM烷基，且R2為氫。 在式Ϊ之某些實施例中’ m為1，i，Ar為視需要經取 代之吲唑-5-基，R1為視需要經取代之苄基，且R2為氫。 在式I之某些實施例中，111為1 ’ 11為1，Ar為視需要經取 代之吲唑-5-基，R1為CM烷基，且R2為氫。 在式I之某些實施例中’ ，η為2，Ar為視需要經取 代之吲唑-5·基，R1為視需要經取代之苄基，且r2為氫。 在式I之某些實施例中’ m為1 ’ n為2，Ar為視需要經取 代之吲唑-5-基，W為CM烷基，且R2為氫。 在式I之某些實施例中，爪為2，i，Ar為視需要經取 代之吲唑-5-基，R1為視需要經取代之苄基，且R2為氫。 127118.doc -46· (S ) 1377202 在式I之某些實施例中，m為2，11為1, 代之吲唑-5-基，R1為CM烷基，且R2為氫
Ar為視需要經取 在式I之某些實施例中，m為1，η*ι 代之苯基，R1為視需要經取代之节基， ，Ar為視需要經取 且R2為氫。 在式I之某些實施例中，m為1，1!為1 代之苯基’ R1為C3·6烷基，且r2為氫。
Ar為視需要經取
在式I之某些實施例中，^為！，η為2， 代之°引唾-5-基，R丨為視需要經取代之苄基 在式Ϊ之某些實施例中，m為1，η為2， 代之苯基，R1為(：3·6烷基，且R2為氫。
Ar為視需要經取 且R為氫。 ΑΓ為視需要經取 在式1之某些實施例中，m為2，11為1 代之笨基，R為視需要經取代之苄基， 在式1之某些實施例中，m為2，η為1 代之苯基，R1為(：3_6烷基，且R2為氫。 ，Ar為視需要經取 且R2為氫。 ’ Ar為視需要經取
在式I之某些實施例中，尺2及Rb為氫。 在式1之某些實施例中’ R、Rb中之-者為氫且另一者 為Cl·6炫氧基、自基、側氧基或經基。 在式I之某些實施例中，,, T # 起形成Cl.2伸烧基； 在式某二實施例中，本發明之化合物可具有式
127118.doc •47- (S ) 1377202 p為0至3 ; X為Ν或CRe ; R3為： 氫；或 C 1.6烧基； R4、R5及Re各自獨立地為： 氫； 鹵基； C 1.6烧基； 鹵代C 1.6烧基； 函代C 1.6烧氧基； C 1.6烧氧基； 羥基； 雜C 1-6烧基； 氰基； 硝基； 胺基； N-Cw烷基-胺基； N，N-二-Cu烷基胺基；或 -(CH2)r-Y-(CH2)s-Z-(CH2)t-Q-(CH2)u-Rc ； 其中： r、s、t及u各自獨立地為0或1 ; Z為-C(O)-或-so2-; X及Y各自獨立地為-Ο-、-NRd-或一鍵； (S ) 127118.doc -48- 1377202
Rc為： 氫； C 1.6烧基； 齒代C 1-6燒基； 齒代Ci-6烧氧基； C 1.6烧氧基； 羥基； 雜C 1.6烧基； 氰基； 胺基；
Cw烷基-胺基；或 N，N-二-Cu烷基胺基；且 : 氫；或 C 1.6烧基；且 m、η及R1係如本文中對於式I所定義。 在式II之某些實施例中，X為Ν。 在式II之某些實施例中，X為CRe。 在式II之某些實施例中，X為CH。 在式II之某些實施例中，R3為氫。 X為CH，R1為視 在式II之某些實施例中，R3為Cw烷基 在式II之某些實施例中，R3為曱基。 在式II之某些實施例中，m為1，η為1， 需要經取代之苄基，且R3為氫。 (S ) 127118.doc •49· 1377202 在式II之某些實施例中，„!為i，〇為丨，X為N，R丨為Cw 烷基，且R3為氫。 在式Π之某些實施例中，爪為丨，〇為丨，X為ch，ri為視 需要經取代之苄基，且R3為氫。 在式Π之某些實施例中，，〇為丨，χ為N，R、c3 6 院基，且R3為氫。 在式I之某些實施例中，本發明之化合物可具有式ΠΙ:
其中m、η、p、Ri、R4及R5係如本文中對於式】所定義。 在式II或III之某些實施例中，p為〇、1或2。 在式II或III之某些實施例中，p為〇、1或2且R6為鹵基。 在式II或III之某些實施例中，p為0、1或2且R6為說。 在式II或III之某些實施例中，p為1且R6為氟。 在式II或III之某些實施例中，p為0。 在式I之某些實施例中’本發明之化合物可具有.式IV :
其中： q為0或1 127118.doc -50· 1377202 R6、R7及R8各自獨立地為： 鹵基； 胺基； C 1.6烧基； C 3-6環炫《基；
Cw烷基羰基； C 1.6烧基橫酿基； C 1.6烧基硫基； 鹵代C 1-6烧基；
Cm烷氧基； 鹵代烷氧基；
Cm烷氧基-Cw烷基； 羥基； 氰基； 視需要經取代之苯基； 視需要經取代之笨氧基；或 視需要經取代之雜芳基； 或R6與R7—起形成（：1·2伸烷基或Ci2伸烷基_二氧基； 或R7與R8—起形成(：1 2伸烷基或（：12伸烷基·二氧基； 且其中m、η及R1係如本文中對於式j所定義。 在式IV之某些實施例中，R6、R7及R8各自獨立地為：鹵 基；胺基；Cw烷基；Ci 6烷基羰基；齒代Ci 6烷 I · 6 烷氧基；鹵代Cw烷氧基；羥基；或氰基。 在式IV之某些實施例中，R6、R7及R8中之一者為胺基且 127118.doc 1377202 其餘者為鹵基。 …，^、^及^中之-者為 q為1且R6、R7及R*為 -者為胺基 q為〇且r6及…為_基。 R6、R7及R8中之-者為氟且其 在式IV之某些實施例中 胺基且其餘者為齒基。 在式IV之某些實施例中 在式IV之某些實施例中 且另一者為鹵基。 在式IV之某些實施例中 在式IV之某些實施例中 餘者為氯。 在式IV之某些實施例中’ 9為i，R6、尺7及R8中之—者為 胺基，且其餘者為氯或氟。 在式IV之某些實施例中，q為〇。 在式IV之某些實施例中，q為1。 在式IV之某些實施例中’ R6、R7及R8為齒基。 在式IV之某些實施例中，q為i，R7為胺基，且R6ARs獨 立地為氟或氣。 在式IV之某些實施例中’ q為0，R7為胺基，且R6為氟或 氣。 在式I之某些實施例中，本發明之化合物可具有式V : 〇
R6 其中： 127118.doc •52·
V 1377202 R6、R7及R8各自獨立地為： 氫； 鹵基； 胺基； C 1.6烧基； 匸3-6壤烧基；
Cw烧基幾基； 烧基績醯基；
Ci-6烧基硫基； 鹵代Ci.6烧基；
Cw烷氧基； 鹵代Ck烷氧基；
Ci-6烧氧基-Cw燒基； 羥基； 氰基； 視需要經取代之苯基； 視需要經取代之苯氧基；或 視需要經取代之雜芳基； 或R7與R8—起形成(：1.2伸烷基或Cl.2伸烷基-二氧基； 且其中m、η及R1係如本文中對於式j所定義。 在式V之某些實施例中，R8為氫，且R6&amp;R7各自獨立地 為：鹵基；胺基；CN6烷基；Cw烷基羰基；鹵代C,.6烷 基；C〗-6烷氧基；鹵代Cw烷氧基；羥基；或氰基。 在式V之某些實施例中，R8為氫，且R6及R7為鹵基。 127118.doc -53- 1377202 在式v之某些實施例中’R8為氫，且心7為氣或&gt; 在式v之某些實施例中，r8為氣且r^r7為氯。乳。 在式V之某些實施例中’R8為氣，—R7中之 基且另一者為卣基。 考為胺 在式V之某些實施例中，R6為齒基’且R7及 在式V之某些實施例中，R6、R7及R8中之一者為脸 其餘者為鹵基。 為胺基且
。在式ι'ΠΊ—ν之任何式之某些實施例中、為 在式I II、III、IV或V之任何式之某些實施例中 0 在式卜^卜州之任何式之某些實施例中㈣ 在式卜^卜…之任何式之某些實施例中加為 在式I、Π、m、戰V之任何式之某些實施例中，4 在式I、Π、!!!、! V或V之任何式之某些實施例中，n為 在式I、π、in、IV*V之任何式之某些實施例中，η為 在式I II III、IV或V之任何式之某些實施例中，爪為工 η為 1。 μ 在式1、11、111、1乂或^之任何式之某些實施例中，爪為2 127118.doc -54· 1377202 且η為1。 在式I、II、III、IV或V之任何式之某些實施例中，爪為2 且η為0。 在式I、II、III、IV或V之任何式之某些實施例中，爪為3 且η為0。 在式I、II、III、IV或V之任何式之某些實施例中，爪為1 且η為0。 在式I ' II、III、IV或V之任何式之某些實施例中，爪為i 鲁且η為2。 在式I、II、III、IV或V之任何式之某些實施例中，瓜為〇 且η為1。
在式I 11、111、1乂或¥之任何式之某些實施例中， Κ 為：
Cm烷基 Ci.6稀基 C 1.6块基
C 1 -6烧氧基； c3-7環烷基-Cw烷基； 雜C 1.6坑基； 鹵代Cm烷基； 視需要經取代之芳基； 乃悉-Ll-3院基 ，&quot;见禺要經取代； 雜方基-c丨0烷基’其中該雜若 方基部分視需要經取代 在式I、II、III、IV或V之饪伽 何式之某些實施例中 127118.doc •55- 1377202 C 1.6烧基； C!.6烯基；或 芳基-Cw烷基，其中該芳基部分視需要經取代。 在式I、II、III、IV或V之任何式之某些實施例中，R1 為： C3.6烧基； C3.6鹵代炫基； 鲁 C3.6環烧基_Ci-3烧基； C 1.2烧氧基-C 1 - 3炫*基，
Ci-2烧基-匚3-6壤烧基-Ci_3烧基， 視需要經取代之苄基。 在式I、II、III、IV或V之任何式之某些實施例中，R1 為： 正丙基；異丙基；第三丁基；正丁基；異丁基；正戊 基；異戊基；2,2-二甲基-丙基；3,3-二曱基-丁基；環戊 ® 基；環丙基-曱基；環丁基-甲基；環戊基-甲基；環己基-甲基；環丙基-乙基；環己基-乙基；2-(1-曱基-環丙基）-乙 基；3-(1-曱基·環丙基）甲基；3,3,3-三氟·丙基；4,4,4-三 氟-丁基；3,3-二氟-烯丙基；苄基；3-氟-苄基；4-氟-苄 基；3-甲氧基-苄基；4-甲氧基-苄基；3,4-二氣-苄基；3,4-二氣-节基，°比。秦-2 -基-曱基，嗟ϋ坐-4_基·曱基，σ比嗤-1-基· 甲基；甲氧基-甲基；乙氧基-甲基；異丙氧基-甲基；2-曱 氧基·乙基，2 -乙氧基-乙基，3 -甲氧基-3 -曱基-丁基，3 -乙 C S ) 127118.doc •56- 1377202 院罐酿基-曱基；或四氫α底味-4 -基甲美。 在式Ϊ、Π、m、…或乂之任何式之某些實施例中，Rl 為： 正丙基；異丙基；第三丁基；正丁基；異丁基；正戊 基；異戊基，2,2-二曱基-丙基；3,3二甲基·丁基；環戊 基；環丙基-曱基；環丁基·曱基；環戊基甲基；環己基_ 甲基；環丙基-乙基；環己基-乙基；2_〇_甲基環丙基）_乙 基；3-(1-甲基-環丙基）甲基；3,3,3_三氟丙基；或4,4,4•三 鲁氟-丁基。 在式卜n'm、IV〇之任何式之某些實施例中，Rl 正丙基’異丙基’第二丁基；正丁基；異丁基；異戊 基；2,2-二甲基_丙基；3,3_二曱基_ 丁基；環戊基；環丙 基-甲基，環丁基-甲基；環戊基_甲基；環己基_甲基；環 丙基-乙基；環己基-乙基；2-(1_曱基-環丙基）_乙基；或3· (1·甲基-環丙基）甲基。
在R1為雜芳基-Cm烷基、雜芳氧基、雜芳基-Ci6烷氧基 之式I、II、III、IV或V之任何式之某些實施例巾，該雜芳 基部分可為吡啶基'咐嗪基、噻唑基或祉唑基。 在式I、II、III、IV或V之任何式之某些實施例中，Rl 為：C,·6烷基；芳基_Cl·6烷基；c36環烷基_Ci6烷基，·雜
Cw烷基；_代（：,·6烷基；或Cis烷基環烷基_Ci6烷 基。 在式 I 、 II 、 III 、 IV或V之任何式之某些實施例中，Rl I27118.doc -57· 1377202 為：Cw烷基；芳基-Cw烧基；C3-6環烷基·Γ 丞1丨·6烷基；咬 Cw烷基-Cw環烷基-Cw烷基。 在式I、II、III、IV或V之任何式之某些實施例中 C3.6烧基。 在式卜π、m、之任何式之某些實施例中 C3.6稀基。 在式I、II、III、IV或V之任何式之某些實施例中 c3.6炔基。 在式I、II、III、IV或V之任何式之某些實施例中 C2.6坑氧基° 在式I、II、III、IV或V之任何式之某些實施例中 C 3 _ 7環烧基-C 1 - 6院基。 在式I、II ' III、IV或V之任何式之某些實施例中 C3.7環烧基。 在式1'11、111、^或乂之任何式之某些實施例中 Ci-6烧基-C3.6-環烧基- 烧基。 在式I、II、III、IV或V之任何汰♦甘虫 17式之某些實施例中，Rl 雜C 1.6烧基。 在式卜^卜㈣乂之任何式之某些實施例中^ 雜環基- Ci-6院基。 在式I、II、III、IV或V之饪何々 式之某二實施例中，R I 選自以下基團之雜環基-C丨·6燒其. 卜 丞.四氫哌喃基甲基、 11 夫鳴基甲基及旅唆基▼基。 在式I、II、III、IV或V之住何 式之某二實施例中，Rl R1為 R1為 R1為 R1為 R1為
R*J R1 127118.doc -58、 1377202 四氫哌喃基甲基。 在式I、II、III、IV或V之住何式 選自以下基團之雜Cl-6烷基： 經基-Ci-6炫基； 〇1.6炫&gt;基靖酿基&lt;1-6烧基； Cl-6烧基硫基-Ci_6烧基；及 Cw烷氧基-Cm烷基。 之某些實施例中
在式I、II、 羥基-Cw烷基 III、IV或V之任何 式之某些實施例中 在式I、II、III、IV或V之任何式之某些實施例中 Cl-6院基續酿基- Cl-6烧基。 在式I、II、III、IV或V之任何式之某些實施例中 Cl-6烧基硫基-Ci_6院基。 在式I、II、III、IV或V之任何式之某些實施例中 Cl-6烧氧基-Cl-6烧基。 在式I、II、III、IV或V之任何式之某些實施例中 鹵代cN6烷基。 在式I、II、III、IV或V之任何式之某些實施例中 視需要經取代之芳基。 在式I、II、III、IV或V之任何式之某些實施例中 視需要經取代之雜芳基。 在式I、II、III、IV或V之任何式之某些實施例中 ^•基-Cw烧基’其中該芳基部分視需要經取代》 在式I、II、III、IV或V之任何式之某些實施例中 ，R1為 ，R1為 ，R1為 ，R1為 ，R1為 ，R1為 ，R1為 ，R1為 ，R1為 ，R1為 (S ) 127118.doc •59- 1377202 雜芳基-Cw烷基，其中該雜芳基部分視需要經取代。 在式I、II、III、IV或V之任何式之某些實施例中， 選自以下基團之雜芳基-C〗-3烷基：吡啶基_Cw烷基、 基-C丨·3烷基、噻唑基-Ci_3烷基及吡唑基_Ci 3烷基。 在式I、II、III、IV或V之任何式之某些實施例中， 正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、正戊基或異戊基 在式I、II、III、IV或V之任何式之某些實施例中， 正丙基。 在式I、II、III、IV或V之任何式之某些實施例中， 異丙基。 在式I、II、III、IV或V之任何式之某些實施例中， 正丁基。 在式I、II、III、IV或V之任何式之某些實施例中， 異丁基》 在式I、II、III、IV或V之任何式之某些實施例中， 第三丁基。 在式I、II、III、IV或V之任何式之某些實施例中， 正戍基。 在式I、II、III、IV或V之任何式之某些實施例中， 異戊基。 在式I、II、III、IV或V之某些實施例中，R1為2,2 基-丙基。 在式I、II、III、IV或V之任何式之某些實施例中， 3,3-二曱基-丁基。 R1為 0比嗪 R1為 〇 R1為 R1為 R1為 R1為 R1為 R1為 R1為 .二甲 R1為 127118.doc -60· u//202
在式I、II、III、IV或V之任何式之笨此杳 環壬^ 八之某些實施例中，RU 银丙基_甲基。 為 在式I、II、III、IV或V之任何式之 2-π B « a 、-實麵例中 甲基-環丙基）-乙基。 ^在式卜^…或^任何式之某些實施例中 (1·甲基-環丙基）甲基。 為在式卜卜…或乂之任何式之某些實施例
R1為 R1為 ，R1 視需要經取代之苄基； 嗟唑基曱基； 叹嗪基曱基； 視需要經取代之苯基；或 C 1-6烧基》
在式I 為 II、III、…或乂之任何式之某些實施例中 R丨 視需要經取代之苄基； 視需要經取代之苯基；或 C3-6统基。 在式I、II、III、IV或V之任何式之某些實施例中， 视需要經取代之苄基。 ”·、 在式I、II、III、IV或V之任何式之某些實施例中，R 視需要經取代之苯基。 ~
在式I、II、III、IV或V之任何式之某些實施例中，R C 3 - 6烧基。 127118.doc •61 · 1377202 在式I、II、III、IV或v之任何式之某些實施例中，R1為 視需要經取代之苯基乙基。 在式I、II、III、IV或V之任何式之某些實施例中，R丨為 選自心基甲基及㈣基甲基之視需要經取代之雜芳基· c 1 -6统基。 在式Π之某些實施例中，r4、R^RC較佳各自獨立地選 自： 齒基；
Cm烷基； 函代C 1 -6烧基； 鹵代cN6烷氧基；
Cw烷氧基； 羥基； 雜Cl.6院基’其選自： 經基-C I - 6烧基； CN6烧基續醯基-(：1-6烧基；及 C 1-6 烧氧基-Cl.6烧基； 氰基； 硝基； 胺基； N-Cw烷基-胺基； Ν，Ν·二-Cu烷基胺基； C 1.6烧基-績酿基’或 -C(0)Rc，其中 Re為： 127118.doc -62- 1377202 C 1.6烧基； 胺基；
Cl.6烧基-胺基；或 N，N-二-Cw烷基胺基。 在式II之任意者之某些實施例中，R4、R5及尺。更佳各自 獨立地為 鹵基； C1 -6烧基； 鹵代¢^.6烷基； C 1.6院氧基； 羥基；或 氰基。 在式I、II、III、IV或V之實施例中，其中Rl為視需要經 取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳 基-Cw烷基（包括視需要經取代之苄基）或視需要經取代之 雜芳基-C,·3烷基，該等可選取代基可包含一、兩或三個各 自獨立地選自以下基團之基團： 鹵基； C 1.6烧基； 齒代C 1.6烧基； 鹵代C!_6烷氧基； c 1 -6烧氧基； 羥基； 雜C 1.6烧基； 127118.doc -63 - 1377202 氰基； 硝基； 胺基； N-Cu烷基-胺基； N，N-二-Cu烷基胺基；或 -(CH2)r-Y-(CH2)s-Z-(CH2)t-Q-(CH2)u-Rc ； 其中： r、s、t及u各自獨立地為0或1 ; Z為-C(O)-或-so2-; X及Y各自獨立地為-〇-、-NRd-或一鍵； Rc為： 氫； C 1 _6烧基， 鹵代C 1.6烧基； 画代C 1.6烧氧基；
Cw烷氧基； 羥基； 雜C 1.6烧基； 氰基； 胺基；
Ci_6烧基-胺基；或 N，N-二-Cu烷基胺基；且 Rd為： 氫；或 (S ) 127118.doc -64- 1377202 C 1-6烧基。 在式I、II、III、IV或V之實施例中，其中R1為視需要經 取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳 基-Cw烷基（包括視需要經取代之苄基）或視需要經取代之 雜方基- Ci-3院基，該等可選取代基更佳包含一、兩或個 各自獨立地選自以下基團之基團： 鹵基； C 1-6院基； 鹵代C 1.6炫基； 函代C 1 _ 6炫氧基；
Cw烷氧基； 羥基； 雜烧基，其選自： 經基-Cl .6烧基；
Ci-6烧基讀酿基-Ci_6院基；及 Cl-6院氧基-Cl-6烧基； 氰基； 硝基； 胺基； N-Cw烷基-胺基； N，N-二-Cu烷基胺基；
Ci.6烧基-績酿基；或 -C(0)Re，其中…為： C 1.6烧基； 127118.doc -65- 1377202 胺基；
Ci-6 炫基_胺基；或 队&gt;&lt;1-二-(1^-6炫《基胺基。 在式卜之實施例中，其中Rl為視需要經 取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳 基-Cm烷基（包括視需要經取代之节基）或視需要經取代之 雜芳基-Cl.3從基，該等可選取代基甚至更佳包含一或兩個 各自獨立地選自以下基團之基團： ®鹵基； C 1 -6烧基； 鹵代c,.6烷基； C!-6烷氧基； 羥基；或 氰基。 在式I之某些實施例中，本發明之化合物尤其可具有式 VI : Ο
其中Ar及R1係如本文中對於式I所定義。 在式VI之某些實施例中，本發明之化合物尤其可具有式 Via或式 VIb : 127118.doc -66- 1377202
其中ArARl係如本文中對於式i所定義。 在式I之某些實施例中，太欢 曰杳式 本發明之化合物尤其可具有Λ VII ：
其中Ar&amp;Rl係如本文中對於式I所定義。 在式VII之某些實施例φ u-ri灰 π肀，本發明之化合物尤其矸具凋 式Vila或式Vllb :
其中Ar及R1係如本文中對於式1所定義。 在式I之某些實施例中，本發明之化合物尤其可具有式 VIII ： 127118.doc π
S VIII ; -67. 1377202 其中Ar及R1係如本文中對於式定義。 在式VIII之某些實施例中，士 a ^ ’本發明之化合物尤其可具有 式 Villa 或式 Vlllb : 0
其中Ar及R1係如本文中對於式 在式咖施例中，本發 =合物尤其可具有式 IX ：
其中Ar&amp;R〗係如本文中對於式定義。 在式I之某些實施例中，+ 一 τ 本發明之化合物尤其可具有式 X ：
其中Ar及R1係如本文中對於式〗所定義。 在式X之某些實施例中，本發明之化合物尤其可具有式 127118.doc -68· 1377202
Xa或式Xb : ο
Xb ;
穴,‘“外又、,小v、人7列…、八上所疋義。 符合本發明方法之代表性化合物展示於表丄中 有指不，否則表1中之炫點（。⑺均為鹽酸鹽之炫點 實例 1 結構 表1 名稱 2
mp/ M+H
SERT (3-苄基-吡咯啶_3_基)· (1//-吲哚-5-基)·甲酮 305 8.17 [3-(3-氟-苄基)-咬洛咬. 3-基]-(1//-吲哚 _5·基)_ 323 79 甲酮 ‘ 5-(3-节基比洛咬_3_幾 基引®朵-3-甲腈 330 9.25 4
(3-苄基-。比咯啶-3-基)_ (1//-吲唑-5_ 基)-甲輞 306 8.03 (s)-3-苄基-°比洛咬-3-基）-(1//-吲哚·5-基）_ 3〇5 8.3 曱酮 除非另 NET DAT 7.73 8.06 7.68 8.31 6.65 6.33 6.92 6.91 7.88 8.31 127118.doc -69- 1377202 實例 结構
名稱 SERT NET
DAT
CN
吲哚-5-羰 基)-吡咯啶-3-基曱基]-330 8.1 7.15 笨甲腈 ((R)-3-苄基-吡咯啶-3- 基）-(1//-吲哚-5-基）-305 6.96 7.32 甲酮 7.86
6.94
(1//-吲哚-5-基)-[3-(3- 甲氧基-苄基)-吡咯啶-335 8.07 7.38 3-基]-甲酮 8.16
(3-节基-α比洛咬-3-基)- (7-氟-1//-吲哚-5-基)-323 8.21 7.96 甲酮 7.94
(1//-吲哚-5-基)-(3-丙 基-吡咯啶-3-基)-曱酮 (3-节基-°比洛咬-3-基)- (1-甲基-li/-吲哚-5- 319 8.67 7.39 基)-甲酮 7.36 8.55 8 7.63
(3-苄基-η比咯啶-3-基)_ (3,4-二氣-苯基)-曱酮 [3-(4_敦-苄基)-°比咯啶- 3-基]-(1//-吲哚-5-基)-323 7.77 7.42 曱酮 8.42 8.04 7.88 7.69 127118.doc -70- 1377202 實例 14 15 16 結構
名稱 SERT NET M+H (1//-吲哚-5-基)-[3-(4- 甲氧基基)-吡咯啶-335 7.92 7.22 3-基]•甲酮 [3-(3,4-二氯-苄基)-。比 咯啶-3-基]-(1//-吲哚-373 7.7 7.57 5-基)-甲酮 [3-(-氣-节基)-°比洛咬_ 3-基吲哚-5-基)-323 7.88 7.7 甲酮
17 18 19
5-(3-卞基-0比嘻咬-3·幾 基)-1，3-二氮_°引°朵-2-嗣 7.83 6.12 (3-卞基比洛咬-3-基)- (2-甲基-1//-吲哚-5- 319 9.17 6.52 基)-曱酮 (3-节基比哈咬-3-基)- (2,3-二氫-1//-吲哚-5- 307 7.3 6.69 基)-甲酮
20 21
(3-丁基-D比洛咬-3-基)-(1//-吲哚-5-基)-甲酮 (1//-吲唑-5-基)-(3-丙 基-0比洛咬-3-基)-曱嗣 8.89 8.45 8.15 6.89 22
(1//-吲哚-5-基)-[3-(3- 曱基-丁基)-吡咯啶-3- 285 8.88 8.65 基]-甲酮 DAT 8.32 7.51 8.32 5.82 6.73 6.63 8.36 6.56 8.74 127118.doc -71 - 1377202 實例 23 結構 名稱 mp/ M+H 〇 (1//-吲哚-5-基)-(3-異 丁基-β比洛咬-3-基）_ 271 Η 曱酮 SERT NET 8.85 8.12
DAT 8.1 24
(3-丁基-°比嘻咬-3-基)-(1//-吲唑-5-基)-甲酮 272 8.77 7.71 7.35 25
(3-丁基比洛咬-3-基)- (7-氟-1//-吲哚-5-基)-289 8.86 8.58 曱酮 8.2 26
(7-氣-1//-。引 °朵-5-基)- (3-丙基-吡咯啶·3-基)-275 8.51 8.18 曱酮 7.84 27
笨并[6]噻吩-5-基-(3-节 基比洛咬-3-基)·甲嗣 8.89 8.69 8.07
28
29 30
(3-苄基-。比咯啶-3-基)-(1开-吲哚-6-基)-甲酮 305 7.87 8.57 (3-苄基-1-甲基-吡咯 啶-3-基)-(1//·吲哚-5-基)-甲酮 319 7.07 8.48 (1//-吲哚-5-基)-(3-噻 唑-4-基甲基-吡咯啶-3-基)-甲酮 312 7.96 7.68 7.34 7.09 7.39 127118.doc -72- 1377202 實例 31 結構
名稱 SERT NET ((S)-3-苄基-吡咯啶-3· 基)-(7-氟-1//-吲哚-5- 323 6.72 7.73 基)-甲酮
DAT 6.68 32
F
((R)-3- ^基-°比洛咬-3-基）-(7-氟-1 尺-吲哚-5- 323 8.4 8.07 基)-甲酮 8.14
33
苯基-(3-丙基比咯啶-3-基)-曱酮 7.33 5.77 5.73 34 35
口-十基-吼哈咬^-基)-(1//-吲哚-4-基)-甲酮 备-2-基-(3-丙基-°比哈 啶-3-基)-甲酮 305 8.03 7.76 268 9.82 8.13 6.73 7.71
36
(4-甲氧基-苯基)-(3-丙 基-吼咯啶-3-基)-曱酮 248 8.34 5.99 37
(4-氣-苯基)-(3-丙基比 咯啶-3-基)-曱酮 236 7.36 5.93 5.73 38
(1//·吲哚-5-基)-(3-吡 0秦-2-基甲基比哈咬-3-基)-甲酮 307 7.34 6.91 7.6 127118.doc -73 - 1377202 實例 39 40 41
42 43
44 45 46 結構
(3，4-二氣-笨基)-(3-丙 基比1咬-3-基)-甲嗣 6-(3-丙基-吡咯啶-3-羰 基)-1从啥嘛-之-闕 (3-氣-笨基)-(3-丙基-0比 洛咬-3-基)-甲嗣 (3-環丙基甲基-吡咯啶-3-基吲哚-5-基)-甲酮 名稱 SERT NET ((S)-3-丁基比洛咬·3· 基）-(1//-吲哚-5-基）-271 9 8.61 曱酮 ((R)-3-丁基-。比略咬-3- 基）-(1Η-吲哚-5-基）-271 7.96 7.69 甲酮 ((S)-3-丁基-° 比洛咬-3- 基 H1H-吲唑-5-基）-272 9.07 8.01 甲酮 ((R)-3-丁基-吡咯啶-3- 基）-(1Η-吲唑-5-基）-272 7.21 6.69 甲酮 286 9.03 7.95 285 7.81 5.27 252 7.85 7 269 8.52 7.46
DAT 8.54 7.18 7.63 6.04 7.06 5.25 6.52 7.43 127118.doc -74- (S ) 1377202 實例 結構
Η 名稱 mp/ M+H SERT NET (6_甲氧基-萘-2-基)_ (3-丙基-α比洛咬-3-基)-甲酮 298 9.41 7.34 ((S)-3'丁基鳴咬-3-基)_(7_氣-1开· °?丨峰-5-基)-甲酮 119.0- 120.0 9.09 8.9 (3-丙基-°比嘻咬-3-基) ^•#-6-基-曱酮 269 9.38 6.21 (3-丙基比洛咬-3-基)-(l ，2,3,4- 四氫 - 啥 琳 -6-基)-甲酮 273 8.4 6.44 ((R)-3-丁基-Btt 洛咬-3- 112.0- 7.78 7.67 基)-(7-氟-1//-吲哚-5-基)-甲酮 113.0 (4-苄基-哌啶-4-基)-(1//-吲哚-5-基)-甲酮 319 8.09 6.98 (4-卞基-略咬-4-基)-苯 基-曱酮 280 6.76 5.32 (4-苄基-哌啶-4-基)-(1//-吲唑-5-基)-甲酮 320 7.88 6.41
DAT 7.03 8.43 5.72 5.25 6.88 8.02 5.95 7.1 。 (1//-吲哚-5-基)-[4-(3- 55 ch3 曱氧基-苄基)-略啶-4- 349 8.41 6.93 hnL J T X) 基]_曱明 127118.doc •75- 1377202
實例 結構 名稱 〇 (4·苄基-哌啶-4-基)-(1- 56 甲基-1//-吲哚-5-基)- CH3 甲酮 mp/ M+H
SERT NET
DAT 8.52 6.21 7.45 57
4-(3-氟-苄基)-哌啶-4- 基 H1H-吲哚-5-基）-337 8.09 7.06 曱酮 8.14 58
59 60 61
62 63
(1//·°引0朵-5-基)-(4-丙 163.9-基·旅咬-4-基)-甲闕 165.1 4-(2-氟-苄基)-哌啶-4- 基]-(1Η-吲哚-5·基）-337 7.93 6.85 甲酮 (1//-吲哚-5-基)-[4-(4- 曱氧基-苄基)-哌啶-4- 349 7.97 6.3 基]-甲酮 7.82 [4-(4-氟-苄基)-哌啶- 4-基]-(1//-吲哚-5-基)-337 7.5 6.12 曱酮 [4-(3,4-二氟-苄基)-哌 啶-4-基]-(1//-吲哚-5- 355 7.34 6.11 基)-曱酮 [4-(3,4-二氣-苄基)-哌 啶-4-基]-(1//-吲哚-5- 387 7.51 6.37 基)-曱酮 8.04 7.84 8.05 7.03 6.9 7.1 C S ) 127118.doc -76- 1377202 實例 結構 名稱
mp/ M+H
SERT NET
DAT 64 CXΗ〇 α (4-苄基-哌啶-4-基)-(7-氟-1//-吲哚-5-基)-甲酮 8.05 7.07 8.09 65 66 (4-&gt; 基-略咬-4-基)-(7-氯-1//-吲哚-5-基)-曱酮 8.02 7.16 7.44
67
(1-曱基-1//-吲哚-5-基）-(4-丙基-略咬-4-基)-曱酮 (4-丁基-旅咬-4-基）-130.6-(1/f-吲哚-5-基)-甲酮 133.9 184.4- 186.3 9.18 6.34 7.98 7.11 8.35 68
69
70 71
(3·；节基-派咬-3-基)-(l/ί-吲哚-5-基)-曱酮 (4-環丙基甲基-哌啶- 4-基)-(1Η-口引口朵-5-基)-8.93 7.59 曱酮 ‘ (1//-吲哚-5-基)-(1-甲 基-4-丙基-哌啶·4-基)-285 6.43 6.19 曱酮 7.93 7.55 (1//-吲哚-5-基)-[3-(4- 曱氧基-苄基)-哌啶-3- 349 7.47 6.78 基]-甲酮 8.12 6.95 7.16 127118.doc -77- 1377202 實例 72 CH, 結構 名稱 mp/ M+H SERT NET DAT 〇 Η (1//-吲哚-5-基)-(3-丙 基-略咬-3-基)-曱調 132.0- 137.0 8.13 8.14 7.19 73
((S)-3- f 基-哌啶-3-基）-(1Η-吲哚-5-基）-319 甲酮 8.08 7.39 7.04 74
75 76
77 78 79
(3-丁基-°底咬-3-基)-166.8-(1//-吲哚-5·基)-甲酮 170.8 (1//-吲哚-5-基)-((S)-3- 115.0-丙基-哌啶-3·基)-曱酮 117.0 (1//-吲哚-5-基)-((R)-3-丙基·'•底咬-3-基)-曱明 ((R)-3- ¥ 基-哌啶-3- 基 H1H-吲哚-5-基）-319 5.92 6.93 6.24 曱酮 [3-(3-氟基)-。底啶· 3-基]·(1Η-吲哚-5-基)-337 7.56 7.07 6.98 甲酮 8.09 7.56 8.34 7.57 7.44 6.79 6.47 (7-氟-1H-吲哚-5-基)- (3-丙基-哌啶-3-基）-289 8.11 8.78 7.38 曱酮 127118.doc -78- 1377202 實例 80 名稱
mp/ M+H
SERT NET 結構
(2-苄基-°ifc咯啶-2-基)-(1//-吲哚-5-基)-甲酮 405 5.88 8.14 81
(3-苄基-氮雜環庚烷- 3-基)-(1Η-吲哚-5-基)-333 7.07 6.57 曱酮 82
(1//-吲哚-5-基)-(3-苯 基·吡咯啶-3-基)-曱酮 8.77 7.67 83
(l/ί-吲哚-5-基K4-苯 基-哌啶-4_基)-曱酮 7.13 8.54 84
(3-卞基-π比嗜·咬-3-基)- (1//-吡咯并[2,3-b]吡 306 7.63 6.8 咬-5-基)-甲嗣 85
86
(3-丁基比哈咬-3-基)- (li/-吡咯并[2,3-b]吡 272 8.02 7.09 啶-5-基)-曱酮 (3-苄基-氮雜環丁烷- 3-基)-(1Η-吲哚-5-基)-291 - 6.08 曱酮 87 ?h3
(1//-吲哚-5-基)-(3-曱 氧基曱基-0比洛咬-3-基)-曱酮 59.1- 61.0 7.66 6.79 DAT 7.35 6.60 7.26 7.0 6.53 6.79 6.8 6.71 127118.doc -79- 1377202 實例 结構 h3c^ 88
名稱 SERT NET (3-乙氧基甲基-吡咯啶- 3-基引嘴-5-基)-8.28 7.64 yy.o 甲酮
DAT 7.37 89
(7-氟·1Η-吲哚-5-基)· (3-異丙氧基曱基-。比 洛咬-3-基)-甲飼 154.5- 155.4 90
(3-乙氧基-°比嘻咬-3-基）-(1Η- °引 D朵-5-基）-259 甲酮
h3c' 〇、 (3-乙氧基曱基-略咬-3· 91 C F 基)-(7-氟-1//-吲哚-5-基)-曱酮 291 7.58 7.93 ch3 0 义a (7-氟-li/-吲哚-5-基)- 92 (3-甲氧基甲基-旅咬-3- 277 7.7 7.72 W p 基)-甲酮 ?H3 Γ c 93 Λ (l/ί-吲哚-3-基)-(3-丙 257 0 Η H 基比洛咬-3-基)-甲闕 7.11 6.56 94 95
(3,4-二氣-苯基)-(2-丙 基基)-甲酿I P-(3,3-二曱基-丁基)-吡咯啶-3-基]-(1//-吲 299 哚-5-基)-甲酮 6.82 6.38 8.85 8.74 7.32 8.84 127118.doc -80 - 1377202 實例 96 名稱
mp/ M+H
SERT NET
DAT 97 98
結構
[3-(2-環丙基-乙基)-。比 咯啶-3-基]-(1//·吲哚-283 8.72 8.48 5-基)-曱飼 (1H-吲哚-5-基）-((S)- 3-丙基-吡咯啶-3-基)-257 8.66 8 甲酮 (3-丙基-B比洛咬-3-基)-喹啉-7-基-甲酮 8.92 5.82 8.72 7.85 5.71 99
h3c. (1H-吲哚-5-基）-((R)- 3-丙基-吡咯啶-3-基)-257 7.84 7.11 曱酮 7.04 100 101
(3,4-二氣-苯基M3-乙 氧基曱基-吡咯啶-3- 303 8.96 7.49 基)-甲酮 (7-氣-1//-吲哚-5-基)- (3-丙基-吡咯啶-3-基)-291 8.52 8.84 甲酮 7.27 7.49 102 103
(1H-吲哚-5-基：K3-(3,3,3-三氟-丙基)-吡咯 311 8.8 8.1 啶-3-基]-曱酮 (4-氯-3-甲氧基-苯基)- (3-丙基-吡咯啶-3-基)-282 9.32 7 曱酮 7.78 6.02 127118.doc -81 - 1377202 實例 104 105 106
107 108 109
110 111 結構
名稱 mp/ M+H SERT NET DAT N-[2-氯4-(3-丙基-吡 格咬-3-幾基)-苯基]-乙 醯胺 309 7.64 5.76 5.92 (3-乙氧基曱基-0比哈咬· 3-基)-(7·氟-1//-吲哚-5-基)-甲酮 162.5- 163.0 8.54 7.74 7.1 (3-氯-4-甲氧基-苯基)-(3-丙基-°比哈咬-3-基)-曱酮 282 9.04 6.32 5.73 (3,4-二氯-苯基)-((3&gt; 3 -丙基比洛咬-3·基)· 甲酮 136.6- 138.2 9.41 7.73 7.54 (3,4-二氯-苯基)-((R)_ 3-丙基·ϋ比洛咬-3-基)-甲酮 287 7.25 6.28 6.32 (4-氣-3-氟-苯基)-(3·丙 基·α比洛咬-3-基)-曱綱 270 8.62 7.14 6.56 (3-氯-4-氟-苯基)-(3-丙 基-ϋ比洛咬-3-基)-曱嗣 270 8.14 6.64 6.47 (3,5-二氯-苯基)-(3-丙 基比洛咬-3-基)-甲綱 287 7.74 7.6 Ι271Ι8,00 善 CS) 1377202 實例 112 113 114 名稱
SERT NET
DAT
115 116 117
118 119 120 結構
(3,4-二氣-苯基)-(3-丙 基·°比哈咬-3-基)-曱明 (3,4-二氣·苯基)-(3-異 丙氧基甲基-吡咯啶-3-基)-甲酮 (3-丁基-°tt 嘻咬-3-基)-(3,4-二風-苯基)-甲綱 (4-氣-苯基)-(3-丙基-。比 咯啶-3-基)-甲酮 (3-氯-4-甲基-笨基)-(3 -丙基-α比洛咬-3-基)-曱酮 (3-丙基比洛咬-3-基)-(7-三氟甲基-1//-吲嗓-5-基)-曱酮 (4-氣-3-甲基-笨基)-(3 -丙基洛咬-3·基)-曱酮 (3-丙基比哈咬-3·基)· (4-三氟曱氧基-笨基)-曱酮 (4-氣-3-三氟甲基-笨 基)-(3-丙基比洛咬-3-基)-甲酮 254 7.88 6 317 9.26 8.11 301 8.96 8.1 252 8.16 6.82 266 9 7.24 325 7.4 7.6 266 8.96 7.44 302 8.43 320 9.03 6.25 7.51 7.76 6.31 6.96 5.75 6.9 5.27 5.91 127118.doc -83 - 1377202 實例 121
名稱 SERT NET
DAT 122 123
124 125 126
127 128 129 结構
(3-丙基-°比洛咬-3-基)-172.0-(3,4,5-三氟-苯基)-甲酮173.5 (4- &gt;臭-3-氣-苯基)-(3-丙 基-吡咯啶-3-基)-甲酮 (4-笨氧基-笨基)-(3-丙 基-0比洛咬-3-基)-曱銅 (3,4-二氯-5-氟-苯基)- (3-丙基-吡咯啶-3-基)-305 8.79 7.13 甲酮 (3-乙烷磺醯基甲基-。比 咯啶-3·基)·(7-氟-1//- 339 8.09 6.5 吲哚-5-基)-甲酮 9.4 7.71 7.5 6.08 (4-氯-3-異丙氧基-苯 基)-(3-丙基-0比咯啶-3- 310 8.84 6.28 基)-甲酮 (6-氟-1//-吲哚-5-基)- (3-丙基-吡咯啶-3-基)-275 8.32 8.46 曱酮 [3-(2-環己基·乙基)-0比 咯啶·3·基]-(3,4-二氯-355 8.42 7.24 苯基)-曱酮 [3-(4-氟-苯氧基)-苯 基]-(3-丙基-吡咯啶-3- 328 7.53 7.08 基)-曱酮 7.46 6.34 7.83 6.1 5.32 7.08 7.66 6.82 127118.doc -84- 1377202 實例 130 131 132 名稱
133 結構
(3,4-二氯-笨基）-[3-(3,3-二曱基-丁基)-。比 咯啶-3-基]-甲酮 (4-胺基-3-氯-笨基）· (3 -丙基-σ比哈咬-3-基)-甲酮 (2,3-二氮-笨基)-(3-丙 基比哈咬基)-曱綱 (3 -丙基比洛咬·3·基)· (3,4,5-三氯-苯基)-甲酮 mp/ M+H SERT NET 152.5- 154.0 8.58 8.17 81.0- 82.0 8.4 7.24 287 8.78 7.74 174.0- 175.0 8.97 7.48 DAT 8.16 6.86 6.83 6.4 134 135
136
(3,4-二 &gt;臭-苯基)-(3-丙 基·σ比洛咬-3-基)-甲嗣 (3,4-二氯-苯基）-[3_ (4,4,4-三說·丁基)-η比咯 咬-3-基]-曱嗣 (3,4-二氯-5-氣-苯基)-((S)-3-丙基-哈咬-3-基)-甲酮 82.5- 83.0 9.18 7.82 355 8.91 8.14 149.5- 150.5 8.96 7.7 7.64 7.1 7.37 137
(3,4-二氣-5-說-苯基)_ ((R)-3-丙基咯啶-3- 305 7.58 6.27 基)_曱酮 6.36 127118.doc • 85 · 1377202 實例 138 139 140 结構
(3-溴-4-氯-笨基)-(3-丙 基-〇比嘻咬-3-基)-甲萌 名稱 SERT mT (4-氣-3-乙基-笨基）_ (3-丙基-吡咯啶-3·基)-280 8.77 6.95 甲酮 9.21 7.52
DAT 7.32
141 142 143
(3-環丙基甲基-吡咯啶- 3-基)-(3,4-二氯-苯基)-299 8.98 7.59 甲酮 (3,4-二氯-苯基)-[3-(四 氫-痕喃-4-基甲基)-。比8.96 8.04 洛咬-3-基]-甲明 (4-漠-3-甲基-苯基)- (3-丙基-吡咯啶-3-基)-311 9.06 7.47 甲酮 (7-氤-1H-吲哚-5-基)- ((S)-3-丙基比嘻咬-3- 8.76 8.72 基)-甲酮 7.12 7.56 6.72 7.8
144
(4-胺基-3-氣-5-說-苯 基)-(3-丙基-吡咯啶-3- 7.6 8.07 基)-甲酮 _ 7.62 45
F (7-氟-1//-吲哚-5-基)- ((R)-3-丙基-«比各咬-3- 7.73 7.52 基)-甲酮 · 6.61 (S ) 127118.doc -86- 1377202 實例 146 147
148 149 150
151 152 153
名稱 SERT NET (4-溴-3-氯-5-氟·苯基)- (3-丙基-nt 咯啶-3-基)-349 9.08 7.55 甲酮 (3-丁基-。比洛咬-3-基)- (3,4-二氣-5-氟-苯基)-319 8.86 7.87 曱酮 ((R)-3-丁基-。比洛咬·3- 19Qn 基)-(3,4-二氣-5-氟-苯 7.5 6.76 基)-曱網 ' ((S)-3-丁基-β比洛咬-3-基)-(3,4-二氣-5-氟-苯 319 9.1 8.16 基)-甲酮 ((S)-3-丁基-吡咯啶-3-基)-(3,4-二氣-苯基)-9.41 8.58 甲酮 ’ ((R)-3-丁基比咯啶-3-基)-(3,4-二氯-苯基)-7.5 7 曱酮 ’ (3,4-二氣-2-羥基-苯 基)-(3-丙基比洛咬-3- 7.79 6.97 基)-甲酮 · (7-氟-1//-吲哚-5-基)- (3-異丁基比嘻咬-3- 8.98 8.59 基)-曱酮 ·
DAT 7.38 7.58 6.85 7.82 8.02 6.61 5.77 8.12 127118.doc -87- 1377202 實例
名稱 SERT NET
DAT
結構 154 155 156 157 158 159 160 161
(7-氟-1//-，哚-5-基）- [3-(3-甲基-丁基)-。比洛 9.1 9.06 啶-3-基]-甲闺 (3-丁基-吡咯啶-3-基)- (3-氣-5-氟-4-羥基-苯 300 6.6 5.36 基)-甲酮 (7-氣-1开-0引口朵-5-基)- ((S)-3-異丁基-。比洛咬-欠丨 9.37 8.8 3-基)-曱酮 · (7-氟-li/-吲哚-5-基)- ((R)-3-異丁基-〇 比洛咬-7.35 7.7 3-基)-甲酮 · [3-(3,3-二曱基-丁基)- 。比哈咬-3-基]-(7-氣-9.12 8.88 1//-吲哚-5-基)-曱酮 · (3,4-二氯-苯基)-(3-異 丁基-吡咯啶-3-基)-甲 301 9.27 8.09 酮 (3,4-二氣-5·氟-苯基)- (3-異丁基-吡咯啶-3- 319 9.1 7.59 基)-曱酮 (3-丁基-β比略咬-3-基)- (6,7·二氟-1//-叫卜朵-5- 7〇ϋ· 8.84 9.51 基)-甲酮 8.78 5.32 8.27 6.66 9.06 7.46 7.58 7.45 127118.doc • 88 - 1377202 實例 名稱 ^ SERT Μ
DAT 162 163
164 165 166 167
168 169 結構
(7-氟-1//-吲哚-5-基)-{3-[2-(1-甲基-環丙 119.0-基）-乙基]-吡咯啶-3- 120.0 基}-甲酮 (7-氟-1//-吲哚·5-基)- [(S)-3-(3-甲基-丁基)-丨9.44 9.26 0比洛咬-3-基]-甲明 (7-氟-1//-吲嗓-5-基)- [(R)-3-(3-甲基-丁基)-7.76 8.16 吡咯啶-3-基]-甲酮 · (7-氟-1//-吲哚·5-基)- [3-(2-曱氧基-乙基)-»比 291 7.98 7.58 咯啶-3-基]-甲酮 (3,4-二氯-苯基)-[(S)-3- (3-曱基-丁基)-吡咯啶-315 8.92 8.38 3-基]-曱酮 (3,4-二氣·苯基)-(3-異 丙基·。比咯啶-3-基)-甲 287 8.78 6.68 酮 ((S)-3-丁基比咯啶-3-基)-(6,7-二氟-1//-。弓卜朵-9.12 9.62 5-基)-甲酮 · ((R)-3- 丁基-°比洛咬-3- QQ n 基)-(6,7-二氟-1//-吲哚-^〇υ〇 7.64 6.63 5-基)-甲酮 9.02 7.08 6.58 8.21 6.38 7.68 6.24 8.75 127118.doc -89- 1377202 實例 名稱
mp/ M+H
SERT NET
DAT 170 171
172 173 174
175 176 177 結構
[(S)-3-(3,3-二甲基-丁 基)-洛咬-3-基]-(7-1-1//-。弓丨嗓-5-基)-曱嗣 (3,4-二氯-苯基)-((S)-3-異丁基-°比洛咬-3-基)-甲酮 (3,4-二氣-苯基)-((R)-3-異丁基-°比洛咬-3·基)-曱酮 198.7- 199.9 9.32 8.93 9.21 [(R)-3-(3,3-二甲基-丁 基)-*洛咬-3-基]-(7- 7.2 7.76 氟-li/-吲哚-5-基)-曱酮 · (3,4-二氯-苯基)-[(S)-3- (3,3-二曱基·丁基)-。比 8.96 8.39 咯啶-3-基]-甲酮 (3,4-二氣-苯基)-[(R)-3- (3,3-二曱基-丁基)-&lt;·比丨 7.37 7.42 咯啶-3-基]-甲酮 167.5- 168.5 9.52 8.17 (3,4-二氣-5-氟-苯基)- [3-(3-甲基-丁基)-吡咯 333 8.58 8.08 咬-3-基]-甲綱 166.5- 167.5 7.58 6.99 (3,4-二氯-5-氟-苯基)- [3-(3,3-二曱基-丁基)-347 8.4 7.98 吡咯啶-3-基]-曱酮 7.16 8.44 6.99 7.85 7.84 6.78 7.98 127118.doc -90- 1377202
實例 178 179 180 181 182 183 184 185 結構
名稱 mp/ M+H SERT NET DAT (3,4-二氯-苯基)-[(R)-3-(3-甲基-丁基)_〇比哈咬-3-基]-曱酮 154.0- 155.0 7.09 7.01 6.28 (3,4-二氯-5-氟-苯基)· [(R)-3-(3-甲基-丁基)-吡咯啶-3-基]-甲酮 119.0- 120.0 6.86 6.6 6.31 (3,4-二氯-5-氟-笨基)_ [(S)-3-(3-甲基-丁基)-吡咯啶-3-基]-曱酮 119.0- 120.0 8.96 8.32 8.21 (3-環丙基甲基-吡咯啶-3-基)-(7-氟-1//·吲哚-5-基)-甲酮 109.0- 110.0 8.41 7.63 7.2 (3,4-二氯-笨基)-[3-(2-乙氧基_乙基)_°比洛咬_ 3-基]-甲酮 317 8.08 7.24 6.43 (7-氟-1//-吲哚-5-基)-[3-(四風-略畴-4-基甲 基)-ff比洛咬-3-基]-甲辆 139.0- 140.0 8.51 8 7.85 (3,4-二氣-笨基)-{3-[2-(1-曱基-環丙基)-乙基]-吡咯啶-3-基}-甲酮 188.0- 189.0 8.78 8.22 8.1 (3,4-二氯-5-氟-苯基)_ [(R)-3-(3,3-二曱基-丁 基)-°比嘻咬-3-基]-甲嗣 171.0- 172.0 7.16 6.82 6.66 C S ) 127118.doc -91 - 1377202 實例 186 187 188
189 190
191 192 193 結構
名稱 SERT NET (3,4-二氯-5-氟-苯基)- [(S)-3-(3,3-二甲基·丁 347 8.78 8.32 基)-0比嘻咬-3-基]-曱飼 [3-(3,3-二曱基-丁基)-吡咯啶-3-基]-(1/f-吲 唑-5-基)-甲酮 240.0- 241.0 9.2 8.18 (4-胺基-3-氯-5-氟-苯 基)-[3-(3,3-二曱基-丁 327 8.46 8.74 基)-0比嘻咬-3-基]-曱嗣 (4-胺基-3-氣-5-氣-苯 基)-(3-異丁基-吡咯啶-299 8.03 8.29 3-基)-甲酮 (3,4-二氣-5-氟·笨基)- [3-(四氫-略_-4-基甲 8.47 7.44 基)-吡咯啶-3-基]-甲酮 · (4-胺基-3-氣-苯基)-[3- (3,3-二曱基-丁基)-吡 309 9 8.28 略咬-3-基]-曱嗣 (4-胺基-3-氣-苯基)-(3- 異丁基-吡咯啶-3-基)-281 8.88 7.68 曱酮 (3,4-二氣-苯基)-(3-吼 唑-1-基甲基-吡咯啶-3- 325 8.19 7.03 基)-甲酮
DAT 8.36 8.14 8.66 7.92 7.17 8.47 7.37 6.49 127118.doc -92 - 1377202 實例 194 195 196
結構
名稱 fSi SERT NET DAT (3 -環戍基-洛咬-3- 基)-(3,4-二氣-苯基)-313 9.07 7.54 7.28 甲酮 (4-胺基-3-氯-苯基M3- (3-甲基-丁基)-吡咯啶-8.94 8.36 8.25 3-基]-甲酮 ((S)-3-異丁基比洛·9.33 8.1 8 3-基)-甲酮 · 197 198 199
200
(4-胺基-3-氣-5-氟-苯 基)-[3-(3-曱基-丁基)-9923·υ〇· 8.32 8.62 8.42 吡咯啶-3-基]•曱酮 · (3_氣-2-苯氧基-苯基)- (3-丙基-吡咯啶-3-基)-344 6.82 6.77 曱酮 (3,4-二氣-苯基）-[3-(2,2-二甲基-丙基)-&gt;比 咯啶-3-基]-曱酮 (3,4-二氣-苯基)-[3-(3-曱氧基-3-甲基-丁基)-吡咯啶-3-基]-曱酮 199.0- 202.0 201
(4-氣-3-笨氧基-苯基)- (3-丙基-吡咯啶-3-基)-344 曱酮
C S 127118.doc -93- 1377202 實例 202 203 204
205 206 207
208 209 210 結構
名稱 mp/ M+H SERT NET DAT (3-氯-4-笨氧基-笨基)-(3-丙基-D比洛咬-3-基)-甲酮 344 (2-胺基-3,4-二氛-笨 基)-(3-異丁基-β比嗜&quot;咬-3-基)-甲酮 316 (3·氣-4-甲基-苯基)-[3-(3,3·二甲基-丁基)-〇比 咯啶-3-基]-甲酮 176.7- 178.6 ((1^)-2-^ 基-0 比洛咬-2_ 基M1H-吲哚-5-基）-甲酮 305 5.88 8.14 7.35 (3,4-二氯-笨基)-(2-丙 基比洛咬-2-基)-甲網 287 8.59 7.66 7.84 (3,4-二氣-笨基)-((R)-2-丙基-。比哈咬-2-基)-甲酮 287 9.26 7.89 8.17 (3,4-二氣-苯基)-((S)-2-丙基- 洛咬-2-基)-甲酮 154.0- 155.0 8.5 7.15 7.33 (3,4-二氣-5-氟-苯基)-(2-丙基比洛咬-2-基)-曱酮 202.0- 203.5 8.48 7.35 8.02 (2-丁基-°比唱·'^-2-基)-(3,4-二氯-苯基)-曱酮 119.5- 120.0 8.8 8.16 8.2
&lt; S 127118.doc • 94- 1377202
實例 211 212 213 214 215 216 217 218 219 結構
名稱 mp/ M+H SERT NET DAT (3,4-二氯-笨基)-(2-乙 氧基甲基-D比咯咬-2-基)-甲酮 303 8.33 7.3 7.64 (2-丁基比洛咬-2-基)· (1//-吲唑-5-基)-甲酮 &gt;300 8.24 8.15 8.28 (3,4-二氯-苯基）-[2-(3,3-二氟-烯丙基)-°比 咯啶-2-基]-甲酮 321 7.98 7.1 7.12 (3,4-二氣-苯基）-((2R,4R)-4-羥基-2-丙 基-吡咯啶-2-基)-曱酮 302 7.56 6.51 7.09 (3,4-二氯-苯基）-((2S，4R)-4-羥基-2-丙 基-α比洛咬-2-基)-甲酿！ 108.0- 109.0 6.54 6.7 6.49 (7-氟-1//- °引 °朵-5-基)-(2-丙基比洛咬-2-基)-甲酮 264.0- 265.0 8.2 8.68 8.44 (3,4-二氯-苯基)-(5,5-二 甲基-2-丙基-〇比洛咬-2-基)-曱酮 244.0- 246.0 6.59 6.24 7.14 (4-胺基-3-亂-笨基)· (2-丙基比洛咬-2-基)-甲酮 267 8.7 8.1 8.2 (1//-吲唑-5-基)-(2-丙 基-0比洛咬-2-基)-曱網 208.0- 209.0 8.17 7.74 7.79 127118.doc -95- 1377202 實例 名稱
mp/ M+H
SERT NET
DAT 220 221 222
結構
(3,4-二氣-苯基)-((S)-4-氟-2-丙基-吡咯啶-2- 305 基)-甲酮 (4-胺基-3-氯-笨基)- (2-丁基-吡咯啶-2-基)-281 8.98 8.62 甲酮 (1//-吲唑-5-基)-(2-異 丙氧基甲基-吡咯啶-2- 288 7.98 7.79 基)-甲酮 5.97 5.84 8.58 7.82 6.6 223 224 225
226
(1//-吲哚·5-基)-(2-丙 基-0比洛咬-2-基)-甲綱 257 8.69 8.45 (3,4-二氣-苯基)-((R)-4-曱氧基-2-丙基-°比洛咬-2-基)-甲酮 317 5.97 5.81 (3,4-二氯-苯基)-(4,4-二曱氧基-2-丙基-吡 洛咬-2-基)-曱嗣 347 5.97 5.81 (1H·吲唑-5-基)-(2-異 丁基比哈咬-2-基)-曱 酮 &gt;300 8.25 7.88 8.61 6.38 6.29 7.85 227 228
(2-環丙基甲基-吡咯啶- 2·基坐-5-基)-g二 7.94 7.34 7.6 曱酮 ’ (3,4-二氣-笨基)-((R)-4- 經基-2-丙基比哈'¢-2-丨6.35 6.36 基)-甲酮 ‘ 127118.doc -96- 1377202 實例 229 230 231
232 233 234
235 236 237 结構
名稱 mp/ M+H SERT NET DAT 5-(3,4-二氯-笨曱醯基)-5·丙基·°比嗜·咬-3-飼 301 5.37 6.08 (4-胺基-3-氯-苯基)-(2-異丁基-°比哈咬-2-墓)-甲酮 149.0- 140.0 9.13 8.26 8.3 (1沁吲唑-5-基）-((11)-2-丙基比洛咬-2-基)-甲酮 258 7.77 7.88 7.89 (1Η-吲唑-5-基）-((S)-2-丙基比哈咬-2-基)-甲酮 258 6.39 6.7 6.5 (4-胺基-3-氣-苯基)-(2_ 環丙基甲基-吡咯啶-2-基)-甲酮 146.0- 147.0 8.52 7.66 7.86 (3,4·二氣-苯基)-((S)-4-經基-2-丙基-α比洛咬-2-基)-甲酮 303 6.43 6.28 6.68 乙氧基曱基-吼咯啶-2-基)-(1//-吲唑-5-基)-甲酮 274 7.2 6.96 7.38 [2-(3,3-二曱基-丁基)· 0比哈咬-2-基]-(1//-0引 唑-5-基)-曱酮 300 8.32 8.07 8.46 (1//-吲唑-5-基)-[2-(3-甲基-丁基)-°比洛咬-2-基]-曱酮 126.0- 127.0 8.5 8.62 8.59 (S ) 127118.doc -97- 1377202 實例 238 239 240
241 242 243
244 245 246 結構
名稱 SERT (4-胺基-3-氣-苯基)-[2- (3-曱基-丁基)-nfc 哈咬-8.72 8.66 2-基]-曱酮 (4_胺基-3-氣-笨基)-(2- 異丙氧基曱基-吡咯啶-297 8.58 8.21 2-基)-曱酮 (4-胺基-3-氣-5-氣-苯 基)-(2-異丙氧基甲基-315 6.38 6.38 吡咯啶-2-基)-曱酮 (4-胺基-3 -氣-笨基)-(2- 乙氧基甲基-吡咯啶-2- 283 7.88 7.82 基)-甲酮 (4-胺基-3-氯-苯基)-[2- (3,3-二甲基-丁基)-吡 309 8.98 9.02 咯啶-2-基]-曱酮 (1//-吲唑-5-基)-(2-噻 唑-4-基甲基-吡咯啶-2· 313 7.34 6.68 基)-曱酮 (2-環丁基甲基-吡咯啶- 2-基)-(1//-吲唑-5-基)-&gt;300 8.32 7.82 甲酮 (2-環戊基曱基-吡咯啶- 2-基)-(1//-吲唑-5-基)-&gt;300 8.55 8.18 曱酮 (2-環己基甲基-吡咯啶- 2-基)-(177-叫卜坐-5-基)-8.54 8 曱酮 ’
DAT 8.63 8.28 6.46 7.6 8.77 6.62 7.86 8.32 8.53 127118.doc -98- 1377202
實例 247 248 249 250 251 252 253 254 255 結構
名稱 mp/ M+H SERT NET DAT (1//-吲唑-5-基)-((S)-2-異丁基-p比洛咬·2-基)-甲酮 272 8.63 8.1 8.05 (1//吲唑-5-基)-((R)-2· 異丁基-π比洛咬-2-基)· 甲酮 272 7.39 7.28 7.1 [2-(2-¾己基-乙基)-°比 咯啶-2-基吲唑-5-基)-甲嗣 326 (4-胺基-3·氯-苯基)-((S)-2-異丁基-D比洛咬_ 2-基)-甲酮 114.0- 115.0 (4-胺基-3-氯-笨基)· ((R)-2·異丁基-吡咯啶-2-基)·甲酮 114.0- 115.0 (4-胺基-3-氯·笨基)_ ((S)·2·異丙氧基曱基-0比洛咬-2-基)-甲嗣 297 (4-胺基-3·氯-苯基)· ((R)-2-異丙氧基曱基-吡咯啶-2-基)-甲酮 297 (3,4-二氯-苯基)-(4-丙 130.0- 9.52 7.3 8.2 基-派咬-4-基)-甲嗣 131.0 (3,4-二氯-5-氟-苯基)_ (4-丙基·α底咬-4-基)- 319 9.18 7.8 8.06 甲酮
_.d〇c 善 (S 1377202 實例 結構 名稱 Ί SERT NET M+H 256 Μ (3,4·二氣-笨基)-(4-異 185.0- 9 27 7 41 186.0 广入rr 丁基-旅咬-4-基)-甲嗣 257
(4-丁基-略咬-4-基)-115.0-(3,4-二氯-笨基)-甲酮 116.0 7.27 258
(3,4-二氯-苯基）-[4- (3,3-二曱基-丁基)-略益二 8.06 7.14 啶-4-基]-曱酮 ·
259
(4- 丁基-略咬-4-基^ μ 0 (3,4-二氣-5-氟-苯基)-8.8 曱酮 _ 7.57 260 261
(3,4-二氯-5·乳-苯基)-[4-(3-曱基-丁基)-哌啶-4-基]-曱酮 (4-胺基-3-氯-苯基)-[4-(3-曱基-丁基)-0底咬-4- Μι。 基]-甲_ 181.0- 182.0 8.3 8.42 7.46 7.56 262
(3,4-二氣-5-氟-笨基)-[4-(3,3-二曱基-丁基)-略咬-4-基]-曱_ 205.0- 206.0 8.21 7.31 263
(4-胺基-3-氣-5-氣-苯 基）-(4- 丁基-α底咬-4-基)-曱酮 184.0- 185.0 8.06 8.16 DAT 8.18 8.08 8.18 7.9 8.38 8.23 8.72 (S ) 127118.doc -100- 1377202 名稱
Ί SERT NET IV!十上1
DAT
267 268 269
270 271 結構 實例 264 265 266
(4-胺基-3-氯-笨基)-(4-丙基·略咬-4-基)-曱鋼 (3,4-二氣-苯基）-((lR，5S)-3-丙基-8-氮 雜-雙環[3.2.1]辛·3-基)· 曱酮 (4-胺基-3-氟-苯基)-[4-(3,3-二曱基-丁基)-略$丨 啶-4-基]-甲酮 (4-胺基-3-氣-苯基)-(4- 135.0-丁基-哌啶-4-基)-曱酮 136.0 (4-胺基-3-氣-笨基)-(4-異丁基-痕咬-4-基)-曱酮 (3,4-二氣-5-氟-苯基)-(4-異丁基底咬-4-基)-曱酮 (4-胺基-3-氣-苯基)-[4-(3,3-二甲基-丁基)-哌 啶-4-基]-甲酮 (4-胺基-3-氣-5-氟-苯 基)-(4-異丁基-旅咬-4-基)-甲酮 8.05 7.41 8.58 7.42 8.48 8.01 159.0- 160.0 166.0- 167.0 260.0- 261.0 108.0- 109.0 208.0- 209.0 230.0- 231.0 9.21 7.46 9.24 7.66 8.32 7.58 8.84 7.28 8.51 8.17 7.16 7.04 8.14 8.3 8.62 7.7 8.52 7.83 127118.doc -101 - 1377202 實例
名稱 SERT MT
DAT 272 723
274 275 276
277 278 279 結構
(4-胺基-3-氯-5-氟-苯 基)-[4-(3,3-二曱基-丁 341 基)·略咬-4-基]-甲嗣 (4-胺基-3-氯-5-氟-苯 基）-(4-丙基-略咬-4- 299 基)-甲酮 (4-胺基-3-氯-5-氣-苯 基M4-(3-曱基-丁基)-哌啶-4-基]-甲酮 (3,4-二氣-苯基)-(3-丙 191.0-基-哌啶-3-基)-甲酮 192.6 (4-氯-3-氟-苯基)-(3-丙 基-痕咬-3-基)-甲嗣 (3,4-二氣·苯基)-((S)-3- 167.0-丙基-派咬-3-基)-甲嗣 170.0 (3,4-二氣-苯基)-((R)-3- 162.0-丙基-哌啶-3-基)-甲酮 164.0 197.0- 205.0 7.36 8.28 6.6 6.28 (3,4-二氣-苯基)-(3-乙 氧基甲基-哌啶-3-基)-317 8.3 6.93 甲酮 7.68 7.76 6.8 127118.doc -102- 1377202 實例 結構 名稱 mp/ M+H cc 280 (3-氯-5-氟-苯基)-(3-丙 196.0- CJ rXJ 基-略咬-3-基)-甲銅 197.0 SERT NET 7.32 7.72
DAT 5.98 281
(3·丙基·略咬·3-基)-(4-三氟甲基-苯基)-甲酮 300 7.73 5.29 5.27 282
(4-氯-苯基)-(3-丙基-略 咬-3-基)-甲嗣 266 7.81 6.16 6.1
283
(4-說-苯基)-(3-丙基-派 啶-3-基)-甲酮 250 6.66 5.77 5.28 284
(3-丙基-旅咬-3-基)-對 甲苯基-曱酮 246 7.26 6.18 5.8 285
(4-氣-3-甲基-苯基)-(3-丙基-派咬-3-基)-曱_ 280 8.56 7.28 6.86
286
CI (3-氣-4-曱基-苯基)-(3- 182.0-丙基-派咬-3-基)-曱嗣 183.0 8.5 7.51 6.72 287 CH,
(7-氣_1开_ D引D朵-5-基)-(3-異丁基-α底咬-3-基)-甲酮 186.5- 187.9 8.48 8.83 7.59 288
CI (3-氣-4-氟-苯基)-(3-丙 基-α底咬-3-基)-曱嗣 284 7.81 7.27 6.52 127118.doc -103 - 1377202 實例 289 290 291 名稱
SERT NET
DAT
結構
(4-異丙基-苯基)-(3-丙 基-略咬-3-基)·甲明 (4·氣-2-曱基·苯基)-(3-丙基-略咬-3-基)-曱嗣 (3-丙基-略咬-3-基）-(3,4,5-三敗-苯基)-甲酮 274 214.5- 215.0 168.4- 169.5 7.37 5.8 8.07 5.8 6.97 6.28 5.3 5.3 5.78 292
(3-環丙基曱基-哌啶-3-基)-(7-氟-1//-吲哚-5-基)-甲酮 223.0- 224.0 8.31 8.5 7.47 293 294
聯苯-4-基-(3-丙基-哌 咬-3-基)-甲嗣 (4·蛾-苯基)-(3-丙基-0底 咬-3-基)-甲嗣 129.0- 130.0 135.0- 136.0 7.6 5.92 9.04 6.2 6.41 295
(7-氟-1//-吲哚-5-基)-(3-異丙氧基甲基-哌啶-3-基)-甲酮 319 7.7 8.23 7.22 296
(7-氟-1//-吲哚-5-基)-((S)-3-丙基·略咬-3-基)-甲酮 319.6- 320.7 6.42 7.25 6.56 127118.doc -104 - 1377202 實例 名稱
mp/ M+H
SERT NET 297 298 結構
4-(3-丙基-痕咬-3-幾115.0-基)-苯曱腈 116.0 7.03 5.36 (3,4-二氯-5-氟-笨基)- (3-丙基-略咬-3-基）· 8.93 甲酮 ’ 299
备-1-基-(3-丙基-旅咬-109.0· 3-基)-曱酮 110.0 8.8 7.24 300
苯基-(3-丙基-哌啶-3_ 基)-甲酮 232 6.61 5.9 301
CI (3,4-二氣-2-氟-笨基 (3-丙基-派咬-3-基）-132 〇 8.32 甲酮 _ 7.14 302
CI (3-丙基-α底咬-3-基)-241.0-(3,4,5-三氣-苯基)-甲酮215.0 9.26 8.24 303
(3-氣-4-經基-苯基)-(3- 265.6-丙基-哌啶-3-基)-曱酮 266.9 7.65 5.33 304 305
(3-丙基-派咬-3-基)-[4- 154.0-(1//-。比唑-3·基)-苯基]-155.0 曱酮；與(E)-丁-2-烯二（琥珀 酸複合 酸鹽） (4-氣-秦-1-基)-(3-丙基-131.0-哌啶-3-基)-曱酮 132.0 7.65 5.82 8.78 6.34 DAT 5.3 7.14 5.95 5.32 6.99 6.36 5.32 5.79 5.79 127118.doc -105 - 1377202 實例 306 307 308
309 310 311
312 313 314 315 結構
名稱 mp/ M+H SERT NET (4-氯-3-曱氧基甲基-苯 基)-(3-丙基-略咬-3-·&amp;)-甲酮 310 7.5 6.12 (4,5-二氯-2-氟-苯基)-(3-丙基-略咬-3-基）-甲酮 182.0- 182.5 8.08 6.27 二虱Ip -5-基-(3·丙基- 76.0- 8.5 哌啶-3-基)-甲酮 77.0 (4-乳-3-壤丙基-苯 基）-(3-丙基-旅咬-3-基)-甲酮 84.5- 85.5 8.98 8.46 1-[2-氣-5-(3-丙基-派 啶-3-羰基)-苯基]-乙酮 308 7.46 5.83 (3,4-二氣-5-曱基-苯 基）-(3-丙基-略咬-3-基)-曱酮 220.0- 221.0 9.18 7.86 2-氣-Agv-二曱基-5-(3-丙基-派咬-3-幾基)-苯 甲醯胺 337 5.43 5.35 2-氣-AA-曱基-5-(3-丙基-哌啶·3-羰基)-苯曱醯胺 323 5.46 5.35 (3-氣-4-曱基硫基-苯 基）-(3-丙基-略咬-3-基)-曱酮 312 8.98 6.82 (3-氣-4-曱烷磺醯基-苯 基）-(3-丙基-略咬-3-基)-曱酮 344 6.08 5.35 DAT 5.31 6.15 5.35 6.16 5.31 5.93 5.31 5.31 6.05 5.31 127118.doc -106- 1377202 實例 结構 名稱 mp/ M+H SERT NET &lt;^3 y (4-氯-3-甲氧基-苯 316 人H^V〇、CH3 基）·(3-丙基-痕咬-3- 296 8.78 6.62 基)-甲銅 317 318
319 320 321
322
(3,4- — ^ ((lR，2S，5R)-2_ 甲基-8-氮雜-雙環P.2.1]辛-2-基)-曱酮 (3,4-二氣-苯基）· ((lR,2R，5R)-2-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-2-基)-曱酮 ((lR，2S,5R)-2- 丁基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-2-基)-(3,4-二氯-苯基)-甲酮 (3,4-二氣-苯基）· ((lR，2S，5R)-2- 丙基 -8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-2-基)-曱酮 (3,4- - a - ^ ((lR，2R，5R)-2-丙基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-2-基)-甲酮 2-氣-5-(3-丙基·Β底咬-3-羰基)-苯甲腈 323 324
325
(6-氣-聯笨-3-基)-(3-丙 基-派咬-3-基)-甲嗣 (3,4- ((lR，2R，5R)-2-異丁基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-2-基)-曱酮 4-(3-丙基-派咬-3-幾 基)-笨二甲腈 299 6.02 5.96 299 7.94 6.16 90.0- 91.0 5.88 5.98 145.0- 146.0 5.9 238.0- 239.0 8.1 6.47 197.0- 198.0 8.93 6.18 186.0- 187.0 7.55 5.3 201.0- 202.0 7.74 7.67 341 DAT 6.07 5.98 6.47 6.62 6.36 7.46 5.29 5.29 6.56 127118.doc -107- 1377202 實例 326 363 364
結構
名稱 SERT NET ((lR,2R，5R)-2- 丁基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-2- 100.0-基)-(3,4-二氯-笨基)-114.0 甲酮 (2-丙基-0比洛咬-2-基)_ (1//-吡咯并[2,3-b]吡 258 7.82 7 咬-5-基)-甲闕 (4,5-二氯-。比啶-2-基)- (2-丙基-吡咯啶-2-基)-288 7.98 7.81 甲酮
DAT 7.24 6.68 365
(5,6-二氣比咬-2-基)- (2-丙基-吡咯啶-2-基)-288 7.5 7.16 曱酮 7.75 366 367
368
(5-氣比咬-2-基)-(3-丙 基-吡咯啶-3-基)-曱酮 7.54 7.66 6.22 (5,6-二氣-°比咬-2-基)- (3-丙基-吡咯啶-3-基)-288 7.64 7.04 甲酮 (4,5-二氣-°比咬-2-基)- (3-丙基-吡咯啶-3-基)-288 7.9 8.58 曱酮 7.08 6.84 369
(5,6·二氣比咬-2-基)- (3-異丁基-吡咯啶-3- 302 7.96 7.4 基)-曱酮 7.37 127118.doc -108- 1377202 實例 370 371 372
373 374 375
376 377 结構
名稱 SERT NET (4,5-二氯-吡啶-2-基)-[3-(3,3-二甲基-丁基)-330 7.89 8.04 嘻咬-3-基]-曱明 [3-(3,3-二甲基-丁基)- 吡咯啶-3-基]-喹啉-2- 311 8.69 8.52 基-曱酮 [3-(3,3-二曱基-丁基)-0比洛咬-3-基]-(1//-°比哈 并[3,2-b]°比啶-5-基)-曱酮 (3,4-二氣-苯基)-(2-丙 基-氮雜環丁烷-2-基)-曱酮
DAT 7.95 8.36 300 8 8.42 252.6- 254.0 (4,5-二氣-噻吩-2-基)- (3-丙基-吡咯啶-3-基)-293 8.1 7.24 曱酮 (4-氯-嗟吩-2-基)-(3-丙 基-〇比1•咬-3-基)-曱明 本并[6]嘆吩-2-基-(3-丙 基』比咯啶-3-基)-曱酮 (3-氣-嗔吩-2-基)-(3-丙 基-派咬-3-基)-甲嗣 7.32 6.48 8.8 7.78 7.56 5.94 8.14 7.31 6.05 7.42 5.75 127118.doc -109- 1377202 實例 378 379
380 381 382
383 384 385 結構
名稱 SERT NET (5-氟-苯并[6]噻吩-2· 基)-(3-丙基-吡咯啶-3· 292 8.98 7.32 基)-甲嗣 (4,5-二氯-¾ 吩-2-基)- (3-乙氧基曱基-吡咯啶-309 8.02 7.68 3-基)-甲酮 (3-乙氧基曱基比洛咬- 3-基)-(5-氟-苯并[6]噻 308 9.36 7.4 吩-2-基)-曱酮 (6-氟·苯并[6]噻吩-2-基)-(3-丙基-吡咯啶-3- 292 9 6.48 基)-甲酮 (3-丁基-°比洛咬-3-基)- (4,5-二氣-噻吩-2-基)-307 8.34 7.76 曱酮 (4,5-二氣-嗟吩-2-基)- ((S)-3-丙基-吡咯啶-3- 293 8.54 7.66 基)-甲酮 ’ (4,5-二氯-噻吩-2-基)- ((R)-3-丙基-吡咯啶-3- 293 6.83 基)-甲酮 (4,5-二氣-噻吩-2-基)- [3-(3-甲基-丁基)-吡咯 321 8.5 8.04 啶-3-基]-甲酮
DAT 6.37 7.41 6.58 6.22 8.16 7.73 6.24 8.57 127118.doc -110- 1377202 實例 386 387 388
389 390
391 392 393
名稱 SERT NET 苯并[b]噻吩·2-基-(3- 異丁基-吡咯啶-3-基)-288 9.2 7.94 曱酮 苯并[6]噻吩-2-基-[3- (3,3-二曱基-丁基)-吡 316 8.92 8.58 洛咬-3-基]-甲闕 (4,5-二氣-噻吩-2-基)- (3-異丁基-吡咯啶-3- 307 8.66 7.64 基)·甲酮 (4,5-二氣-噻吩-2-基)- [3-(3,3-二甲基-丁基)-335 8.34 8.08 °比洛咬-3-基]•曱酮 (5-曱基-苯并[6]噻吩-2-基)-(3-丙基比咯啶-3· 288 9.17 6.62 基)-甲酮 (5-氣-笨并[6]噻吩-2-基)-(3-丙基-吡咯啶-3- 308 9.21 6.92 基)-甲酮 苯并[6]噻吩-2-基-((S)- 3-丙基-吡咯啶-3-基)-274 9.08 7.76 曱酮 苯并[6]噻吩-2-基-((R)- 3-丙基-吡咯啶-3-基)-274 7.3 6.48 曱酮
DAT 7.97 8.9 8.1 8.66 6.39 6.75 7.41 5.88 127118.doc -111 - 1377202 賁例 394 395 396
397 398 399
400 401 結構
名稱 SERT NET M+H ((S)-3-丁基-°it 鳴·咬-3-基)-(4,5-二氣-噻吩-2- 307 8.42 7.9 基)-甲酮 ((R)-3-丁基比格咬-3-基)-(4,5-二氣-噻吩-2- 307 6.94 6.34 基)-甲酮 苯并[6]噻吩-2-基-[3- (四氫-哌喃-4-基曱基)-330 8.69 7.92 0比洛咬-3-基]-曱闕 (7-氟-苯并⑻噻吩-2-基)-(3-丙基-吡咯啶-3- 292 9.09 7.22 基)-甲酮 (4-氟-苯并㈨噻吩-2-基)-(3-丙基-吡咯啶-3- 292 8.47 6.92 基)-曱酮 苯并[6]噻吩-2-基-[(R)- 3-(3,3-二曱基-丁基)-&quot;比 7.05 7.42 咯啶-3-基]-甲酮 · 苯并[6]噻吩-2-基-[(S)- 3-(3,3-二曱基-丁基)-〇比 9.08 8.62 咯啶-3-基]-曱酮 (4,5-二氣-噻吩-2-基)- [3-(四氮-0底嗔-4-基曱 349 8.1 7.65 基)-0比嘻咬-3-基]-曱網
DAT 8.34 6.66 7.91 7.27 7.04 6.52 8.79 7.9 C S ) 127118.doc -112- 1377202 實例
名稱 SERT NET
DAT 402 結構
[3-(3,3-二甲基-丁基)- 。比鳴·咬·3-基]-(5-氣-苯 8.75 8.33 并问噻吩-2-基)-曱酮 ‘ 8.08 403
[3-(3,3-二甲基-丁基)- 吡咯啶-3-基]-(4-氟-苯 334 8.62 8.36 并[Α]噻吩-2-基)-曱酮 8.54
404 405 406
(3-丁基-Dtb 洛咬-3-基)- (4-氟-笨并[6]噻吩-2- 306 8.66 7.95 基)-甲酮 [3-(3,3-二曱基-丁基)- 吡咯啶-3-基]-(7-氟-苯 334 8.33 并[6]噻吩-2-基)-曱酮 (3-丁基-α比洛咬-3-基)- (7-氟-苯并[6]噻吩-2- 306 9 8.07 基)-甲酮 8 8.1 7.92
407
(4-氟-苯并[6]噻吩-2-基)_[3_(四氮_α底喊-4-基116.0-甲基）-吡咯啶-3-基]-117.0 甲酮 7.8 408 409
笨并[6]噻吩-2-基-(3-乙 基胺基-吡咯啶-3-基)-289 7.61 6.6 甲酮 (7-氟-笨并[6]噻吩-2-基)-(3-異丁基-吡咯啶· 306 9.16 7.68 3-基)-甲飼 6.3 7.69 &lt; S ) 127118.doc -113 - 1377202 實例 410 411 412
413 414 415
416 417 結構
(4-氟-苯并[6]噻吩-2-基)-(3-異丁基比格咬-3-基)-曱酮 苯并[6]噻吩-2-基-(4-丙 基-略咬-4-基)-甲明 (4,5-二氣-喧吩-2-基)-(4-丙基-略咬-4-基）-曱酮 (4,5-二氯-嘆吩-2-基)-[4-(3,3-二甲基-丁基)-派咬-4-基]-甲綱 苯并[6]噻吩-2-基-ΗΡΑ 二曱基-丁基)-哌 啶-4-基]•曱酮 (4,5-二氯-0¾ 吩-2-基)-((S)-3-異丁基-吡咯啶-3-基)-曱酮 (4,5-二氣-噻吩-2-基)-((R)-3-異丁基-吡咯啶-3-基)-曱酮 名稱 (7-氟-苯并[6]噻吩-2-基)-[3·(四風-略1^-4-基 甲基）-0比哈咬-3-基]-甲酮
SERT NET
M+H
DAT 348 174.0- 175.0 288 307 349 330 166.0- 168.0 165.0- 167.0 9.12 8 8.82 7.7 9.38 7.62 9.11 7.84 8 7.58 8.13 7.56 9.02 8.02 7.66 7.02 8.06 7.78 7.78 8.2 8.46 8.08 8.38 7.49 127118.doc -114- 1377202
實例 418 419 420 421 422 423 424 425 426 結構
名稱 SERT NET M+H (4-氯-5-甲基-隹吩-2-基)-(3-丙基-吡咯啶-3- 272 基)-甲嗣 苯并[6]噻吩-3-基-(3-丙 基比咯啶-3-基)-甲酮 9.49 8.68 (5-氟-笨并[6]噻吩-3· 基)-(3-丙基-吡咯啶-3· 292 9.08 8.26 基)·甲酮 苯并[6]噻吩-3-基-(3-乙 氧基甲基-吡咯啶-3- 290 9.18 8.49 基)-甲酮 苯并[6]噻吩-3-基-(3-丁 基-0比洛咬-3-基)-甲綱 9.28 9 苯并[6]噻吩-3-基-[3- (3-曱基-丁基)-吡咯啶-302 9.24 9 3-基]-曱酮 笨并[b]噻吩-3-基-(3- 異丁基-吡咯啶-3-基)-288 9.56 8.97 甲酮 苯并[6]噻吩-3-基-[3- (3,3-二曱基-丁基)-吡 316 8.92 8.74 咯啶-3-基]•曱酮 [3-(3,3-二甲基-丁基)- 吡咯啶-3-基]-(5-氟-苯 334 8.42 8.44 并附吩-3-基)-曱酮
DAT 7.78 7.49 7.14 8.25 8.72 8.12 8.7 8.26 127118.doc -115 - 1377202 實例
427 428 429 430 431 432 433 434 435 結構
名稱 mp/ M+H SERT NET DAT (5-氟-苯并[6]噻吩-3-基)-(3-異丁基-吼洛咬-3-基)-曱酮 306 9.04 8.28 7.72 (3-丁基比咯啶-3-基)-(5-氟-笨并[6]噻吩-3-基)-甲酮 306 8.7 8.36 7.86 苯弁[6]嗟吩-3-基-(4-丙 基-哌啶-4-基)-甲酮 288 10.02 9.16 8.09 笨并[6]噻吩-3-基-[4-(3,3-二曱基-丁基)-哌 啶-4-基]-曱酮 330 8.8 8.59 8.29 (3-丁基比洛咬-3-基)* (4-氟-苯并问噻吩-3-基)-甲酮 306 (3-丁基-π比洛咬-3-基)_ (7-氟-笨并[6]噻吩-3-基)-甲酮 306 [3-(3,3-二甲基-丁基)-0比洛咬-3-基]-(7-說-苯 并[6]噻吩_3·基)-甲酮 334 (7-氟-苯并[6]噻吩-3-基)-(3-丙基-β比1•咬-3-基)-甲酮 292 (1//-吲哚-2-基)-(3-丙 基-吡咯啶-3-基)-甲酮 257 7.91 7.24 6.64 127118.doc -116- 1377202
實例 436
437 438 439 440 441 442 443 444 名稱 mp/ M+H SERT NET DAT [3-(3,3-二甲基-丁基)-吡咯啶-3-基]-(1//-吲 嗓-2-基)-甲明 299 8.21 8.57 8.55 (li/-吲哚-2-基)-(4-丙 基-哌啶-4-基)-甲酮 271 8.76 7.1 7.38 (1-苯續酿基-1//-°引0朵· 2-基)-[4-(3,3-二甲基-丁基)-哌啶-4-基]-曱酮 439 [3-(3,3-二曱基-丁基)-°比洛咬-3-基]-(5-氟-1//-°引°朵-2-基)-甲嗣 317 8.28 8.22 7.41 (1//-吲哚-2·基)-[4-(3-甲基-丁基)-派咬-4-基]-曱酮 299 8.18 7.51 8.1 (4- 丁基-旅咬-4-基）_ (1//-吲哚-2-基)-甲酮 285 8.44 7.32 7.9 [4-(3,3-二曱基-丁基)_ **底咬-4-基]-(1//· °引0朵-2-基)-曱酮 313 7.94 7.57 8.32 (1 -苯確酿基· 1 °引°朵-2-基)-(4-異丁基-旅咬-4-基)-曱酮 425 7.68 6.52 6.6 [4-(3-甲基-丁基)-哌啶-4-基]-(1-甲基-1//-吲 0朵-2-基)-甲嗣 313 8.98 7.74 7.44 127118.doc -117- 1377202 實例 445 結構
名稱 [4-(3,3-二甲基-丁基)-略咬*4-基]-(1-曱基-1//-吲哚-2-基)-甲酮
™P,T SERT NET 327 8.64 7.63 446 447
448
(1//-吲哚-2-基)-(4-異 丁基-哌啶-4-基)-曱酮 (2-丁基-吡咯啶-2-基)-(1//-吲哚-2-基)-甲酮 (4-鼠-1//-。引。朵-2-基)-[3-(3,3-二曱基-丁基)-吡咯啶-3-基]-甲酮 299 8.98 7.74 271 8.61 7.78 333 8.31 7.74 DAT 7.58 8.03 7.76 7.73 449
(5-氟-1H-吲哚-2-基)-(4-丙基-派咬-4-基)-曱酮 289 450
451 452 453 9¾
(6-氟-1H-吲哚-2-基)-(4-丙基·α底咬-4-基)-甲酮 (7-氣-1Η-。引嗓-2-基)_ (4-丙基-派咬-4-基)-曱酮 (4-氟-1Η-吲哚-2-基)-(4-丙基-旅咬-4-基)· 甲酮 [3-(3,3-二甲基-丁基)-0比洛咬-3 -基]-(1Η-0比 咯并[3,2-b]。比啶-2-基)-甲酮 289 289 289 127118.doc -118- 300 1377202
實例 454 結構 455 456 457
(4-丙基-略咬-4-基)-啥 琳-2-基-曱嗣 (5-氣-啥琳-2-基)·[3· (3,3-二曱基-丁基)-吡 345 嘻咬-3-基]-甲闕
名稱 SERT NET DAT (1//-吲哚-2-基）-((lR，2R，5R)-2-丙基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-2-基)-甲鲷 [3-(3,3-二曱基-丁基)- 吡咯啶-3-基]-喹啉-2- 311 8.69 8.52 8.36 基-甲酮 458
459 460 461
[4-(3,3-二甲基-丁基)-哌啶-4-基]-(4-甲基-喹 339 琳-2-基)-曱嗣 [3-(3,3-二甲基-丁基)-吡咯啶-3-基]-(4-曱基-345 喹啉-2-基)-曱酮 (3,4-二氯-苯基)-(3-丙 基-氮雜環丁烷-3-基)-_ 〇υ.υ 苯并[d]異噻唑-3-基-(3- 丁基-吡咯啶-3- 289 基)-甲酮 127118.doc -119-
(S 1377202
實例 462 463 464 465 466 467 468 469 470
苯并噻唑-2-基-(3-丙 基-°tb哈咬-3-基)-曱明 (2-胺基-3,4-二氣-苯 基）-((S)-3-乙基-咐咯 288 啶-3-基)-甲酮 (4-胺基-3-氯-笨基)-[(S)-3-(3,3-二甲基-丁 基)-°比哈咬-3-基]-曱嗣 (4-胺基-3-氯-笨基)-[(S)-3-(3-甲基-丁基)-°比鳴·&quot;^-3-基]-甲嗣 (4-胺基-3-氯-笨基)-[(R)-3-(3-甲基-丁基)-295 吡咯啶-3-基]-甲酮 (3-氣-4-曱基-苯基)-[4-(3,3·二甲基-丁基)-派 啶-4-基]-甲酮 (4-氣-3-甲基-苯基)-[4-(3,3-二曱基-丁基)-哌 啶-4-基]-甲酮 名稱
mp/ M+H
SERT NET
DAT 226.2- 232.5 (4-胺基-3-氯·苯基)-[(R)-3-(3,3-二甲基-丁 基)-吡咯啶-3-基]-曱酮 · (2-胺基-3,4-二亂-苯 基）-((R)-3-乙基比咯 288 咬-3-基)-甲酌 193.1- 199.2 223.0- 225.2
關版 -12〇- CS 1377202
實例 471 472 473 474 475 476 477 478 479 名稱
SERT NET
DAT 结構
(3-氣-4-二甲基胺基-苯 基)-[4-(3,3-二甲基-丁 基)-略咬~4_基]-甲綱 (2,4-二氣-苯基)-(3-丙 基-D比哈咬-3-基)-甲嗣 (4-氯-3-苯氧基-苯基)-[4-(3,3-二甲基-丁基)-哌啶-4-基]-甲酮 [4-氣-5-(4-氟-笨基)-噻 吩-2-基]-(3-丙基-D比格 啶-3-基)-甲酮 (3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-(3-丙基-α比洛咬-3-基 &gt; 甲酮 (3-氯·苯并[b]噻吩-2-基)-(3-丙基-°比略· ι^-3-基)-甲酮 (3,4-二氣-苯基)-[3-(1-甲基-環丙基甲基)-。比 洛咬-3-基]-甲闕 (3-環戊基曱基比咯啶-3-基)-(3,4-二氯-苯基)-甲酮 (4-氣-3-苯氧基-笨基)-[3-(3,3-二曱基-丁基)-吡咯啶-3-基]-甲酮 351 400 60.0- 71.0 288 308 313 287 327 127118.doc -121 - 386 1377202 實例 結構 h3c、〇 名稱 SERT NET DAT 480 (3,4-二氣-笨基)-[3-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-吡哈咬-3-基]•甲嗣 331 合成 本發明之化合物可藉由下文所展示且描述之說明性合成 反應流程中之多種方法製造。
用於製備該等化合物之起始物質及試劑可購自商業供應 商，諸如Aldrich Chemical Co·，或藉由熟習此項技術者已 知之方法’依照參考文獻中所述之程序製備，參考文獻諸 如 Fieser and Fieser s Reagents for Organic Synthesis Wi\ey &amp; Sons. New York，1991，第 1-15 卷；c/ze/w…c&gt;/
Elsevier Science Publishers，1989，第 1-5 卷及增刊’及Orgam’c Wiley &amp; Sons: New York，
1991 ’第1_4〇卷。以下合成反應流程僅欲說明可藉以合成 本發明之化合物的某些方法，且熟習此項技術者參考本申 請案中所包含之揭示内容後可對該等合成反應流程作出並 提出多種修改。 需要時，合成反應流程之起始物質及中間物可利用習知 技術（包括但不限於過濾、蒸餾、結晶、層析及其類似技 術）加以分離並純化。該等物質可利用習知方式（包括物理 常數及光譜敫據）表徵。 除非另有說明，否則本文中所述之反應較佳在惰性氣氛 下、在大氣壓下、在約-78°C至約150°C、更佳約〇°C至約
(S 127118.doc •122- 1377202 125 C之反應溫度範圍内且最佳且最方便地在約室溫（或環 境溫度）（例如約20°C)下執行。 以下流程A說明一種可用於製備本發明之化合物的合成 程序，其中X為函基或其他離去基且每次出現時可相同或 不同’ PG為保護基，且m、n、Ar及…係如本文中所定 義0
流程A
在流程A之步驟1中，使芳基化合物！(諸如芳基自化物） _在強鹼（諸如烷基鋰試劑）存在下與N被保護之雜環醯胺化 合物b反應，以得到芳基雜環酮化合物皂中爪及n之值可 經選擇以提供吡咯啶基、哌啶基、氮雜環丁啶基、氮呼基 或類似雜環部分。在步驟2中，藉由使芳基雜環酮^與烷基 化劑d反應進行烷基化，以得到化合物見。烷基化劑生可包 含例如苄基齒、齒代烯烴或其他烷基化試劑。接著，可在 步驟3中將化合物£去保護，以得到化合物£，化合物【為本 發明之式I化合物。 可對流程A之程序進行多種修改，且此對於熟習此項技 127118.doc •123· 1377202 術者顯而易見。舉例而言，化合物£之N-烷基化可提供R2 為烷基之化合物。若在步驟2中所引入之R1基團為烯基或 炔基，則可進行氫化反應以將R1變為烷基。 流程B展示本發明化合物之另一種合成路徑，其中R為 低碳烷基，PG為保護基，X為離去基且m、n、Ar及R1係如 本文中所定義。
流程B
在流程B之步驟1中，將環胺甲酸酯£在強鹼（諸如烷基鋰 試劑）存在下用烷基化劑反處理，以得到烷基化環胺。如上 所述’根據m及η之值，環胺£可為吡咯啶基、哌啶基、氮 雜環丁啶基、氮呼基或類似基團。在步驟2中，將化合物i 之酿基還原以得到第一醇化合物i❶步驟2之還原可例如使 用UAIH4達成《接著，在步驟4中使醇化合物i經歷部分氧 化反應以得到醛化合物匕。步驟3之氧化反應可例如使用戴 斯馬丁（Dess Martin)高碘烷或鉻酸鹽試劑進行。烷基化可 127118.doc -124- 1377202 在步驟4中如下進行：使醛化合物匕與溴化芳基鎂里反應以 得到芳基醇化合物SL。在步驟5中’將醇η氧化為相應芳基 酮化合物艮。該氧化反應可例如使用Mn〇2、Swern氏試劑 或類似氧化劑進行。在步驟6中，將芳基酮化合物色去保護 以提供化合物£，化合物£為本發明之式丨化合物。 可對流程B之程序進行多種修改且該等修改視為屬於本 發明之範疇内。舉例而言，在步驟4中可使用芳基鋰試 劑。製備本發明化合物之具體細節描述於下文實例部分 中。 效用 本發明之化合物可用於治療與血清素神經傳遞、去曱腎 上腺素神經傳遞及/或多巴胺神經傳遞相關之疾病或病 狀。該等疾病及病狀包括抑鬱症及焦慮症以及精神分裂症 及其他精神病、運動障礙、藥物成癮性、認知障礙、阿茲 海默氏病、注意力缺乏症（諸如ADHD)、強迫症、恐慌發 作、社交恐懼症、飲食性病症（諸如肥胖、厭食、貪食及&quot;暴 食”）、壓力症、高血糖症、高脂質血症、非胰島素依賴性 糖尿病、猝發症（諸如癲癇症），及治療與因中風、腦外 傷' 大腦局部缺血、頭部損傷及出血引起之神經損傷相關 的病狀。 本發明之化合物亦可用於治療泌尿道之病症及疾病狀 態’諸如壓力性尿失禁、急迫性尿失禁、良性前列腺肥大 (刪）、前列腺炎、逼尿肌反射過強 '出口梗阻、尿頻、 夜尿症、尿急、膀胱過度活動症、骨盆超敏反應、尿道 127118.doc •125· 1377202 炎、前列腺痛、膀胱炎、特發性膀胱超敏反應。 本發明之化合物在活體内亦具有消炎特性及，或止痛特 X且因此預期可有效治療與因多種病因所致之^痛病狀 目關之疾病狀態，料疼痛病狀包括但不限於神經性疼 痛、炎性疼痛、手術疼痛、内藏疼痛'牙痛'經前疼痛、 中樞疼痛、燒傷致疼痛、偏頭痛或叢集性頭痛、神經損 f神經炎、神經痛、中毒、缺血性損傷、間質性膀脱 炎、癌症疼痛、病毒感染、冑生蟲感染或細菌感染、外傷 後損傷（包括骨折及運動性損傷）及與功能性腸病（大腸急躁 症）相關之疼痛。 本發明之化合物亦適用於治療關節《，該關節炎包括但 不限於類風濕性關節炎、脊柱關節病、痛風性關節炎、骨 關節炎、全身性紅斑狼瘡及青少年關節炎、骨關節炎、痛 風性關節炎及其他關節炎病狀。 投藥及醫藥組合物 本發明包括醫樂組合物，其包含至少一種本發明之化合 物或其個別異構體、異構體之外消旋或非外消旋混合物或 醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物以及至少_種醫藥學上可 接受之載劑及視需要其他治療性成分及/或預防性成分。 一般而言，本發明之化合物將藉由提供類似效用之藥劑 之任何可接受投藥方式以治療有效量投與。視多種因素而 疋適S劑量圍通常為每曰1-500 mg，較佳每曰1_1〇〇 mg且最佳每日丨_3〇 mg，該等因素係諸如待治療疾病之嚴 重程度、受檢者之年齡及相對健康狀況、所用化合物之效 127118.doc -126- 力、投藥路徑及形式、投藥所針對之適應症及所涉及之執 業醫師之偏好及經驗。普通熟習該等疾病治療之技術者無 需不當實驗並依據個人學識及本中請案之揭示内容便可確 定本發明之化合物對於既定疾病之治療有效量。 本發明之化合物可以醫藥物形式投藥，該等醫藥調 配物包括適於經口（包括經頰及舌下）、直腸、#、局部、 肺、陰道或非經腸(包括肌肉内、動脈内、賴内、皮下及 靜脈内)投藥之彼等物或為適於藉由吸入或吹入投藥之形 式。較佳投藥方式一般為利用方便的每日劑量方案經口投 藥，該劑篁方案可根據痛苦程度加以調整。 本發明之-或多種化合物以及一或多種習知佐劑、載劑 或稀釋劑可一起置入醫藥組合物之形式及單元劑型形式 中。具有或不具有其他活性化合物或成分之醫藥組合物及 單元劑型可由習知比例之習知成分組成，且該等單位劑型 可含有與所使用之指定日服劑量範圍相應之任何適當有效 量之活性成分。該等醫藥組合物可以固體形式使用諸如 鍵劑或填㈣囊、體、散劑、維持釋放靠物或液 體，諸如溶液、懸浮液、乳液、酏劑或經口服用之填充膠 囊；或可以經直腸投藥或陰道投藥之栓劑形式使用；或可 以非經腸服用之無菌可注射溶液之形式使用。因此，每錠 3有約一（1 )毫克活性成分或（更廣泛）約〇 〇 1至約一百（丨〇〇) 毫克活性成分之調配物為適當的代表性單位劑型。 本發明之化合物可被調配成多種經口投藥之劑变。該等 醫藥組合物及劑型可包含本發明之一或多種化合物或其醫 127118.doc •127- 1377202 樂學上可接文之鹽作為活性組分。醫藥學上可接受之載劑 可為固體或液體。固體形式之製劑包括散劑、錠劑、丸 劑、膠囊、扁囊劑、栓劑及可分散性顆粒。固體載劑可為 一或多種物質，該等物質亦可充當稀釋劑、芳香劑、增溶 劑、潤滑劑、懸洋劑、黏合劑、防腐劑、鍵劑崩解劑或囊 封物質。在散劑中，載劑-般為細粉狀固冑，其為與細粉 狀活性組分之混合物。在錠劑中，一般將活性組分以適當 比例與具有必要結合量之載劑混合，且以所要形狀及尺寸 壓實。散劑及錠劑較佳含有約百分之一⑴至約百分之七十 (70)之活性化合物。適當載劑包括但不限於碳酸鎂、硬脂 酸錢、滑石粉、糖、乳糖、果膝、糊精、殿粉、明膠、黃 箸、甲基纖維素、《甲基纖維錢、健點蠛、可可脂及 其類似物。術語&quot;製劑，，意欲包括活性化合物之調配物，盆 以囊封物質作為載劑，提供有或無載劑之活性成分藉由斑 其結合之載劑環繞的膠囊。類似地，包括扁囊劑及口含 劑。鍵劑、散劑、膠囊、丸劑、扁囊劑及口含劑可為適於 經口投藥的固體形式。 適於經口投藥的盆#似a a , 节他形式包括液體形式製劑，包 液、糖漿、酏劑、水溶饬 r , N心液、水性懸浮液；或固體形 劑’其中固體形式製劑旨在 ⑷曰在臨使用刖立即轉化成液體 製劑。乳液可以溶液（例釦本 ^ , U歹】如丙二醇水溶液）製成或可含 化劑，例如卵鱗脂、脱 欠山梨醇單油酸酯或阿拉伯勝 溶液可如下製備：將活性 喂 注組分溶於水中且添加適告 劑、調味劑、穩定劑及择 _ 田 3稍劑。水懸洋液可如下製備 J27118.doc -128- 1377202 == 如Γ或合成膠、樹脂、曱基纖維素、” 基纖^缺其他熟知的料劑）將㈣狀活性= 於水中。固體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液 散 性組分外亦可含有著色劑、調 且除活 工甜味劑及天铁甜味劑、，ω定劑、緩衝劑、人 似物。”、、甜味劑、刀散劑、增_、増溶劑及其類
本發明之化合物可被調配成供非經腸投藥（例如注射， 例如快速注射或連續輸注）用， 几j W早位劑量形. 於安瓶、預填充針筒、小容量輸 ：式存在 夕丸,θ — 〗窃中或添加有防腐劑之 广谷器令。該等組合物可採用以下形 劑或水媒射之懸浮液、溶液或乳液，例如於水性聚乙 :中之溶液。油性或非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之 實例包括丙二薛、平7 —結 一酵、植物油（例如撖欖油）及可注 :有機錯(例如油酸乙醋)’且可含有調配劑，諸如防腐 劑、濕潤劑、乳化劑或懸浮劑、穩定劑及/或分散劑”戈 者，活性成分可以粉末形式藉由將無g固體滅菌分離或將 :液旅乾以便在使用前與適當媒劑（例如無菌無熱原水）組 合而獲得。 /發明之化合物可調配成軟膏劑、乳膏劑或洗劑供局部 投與表皮之用’或調配成經皮貼[軟膏劑及乳膏劑可例 由添加適田增稠劑及/或膠凝劑用水性或油性基質調 配。洗劑可用水性或油性基質調配且通常亦含有一或多種 4化劑穩疋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適 於局部投與口 t之調配物包括·· σ含劑，#包含於調味基 I27118.doc -129- (S ) 1377202 質（通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍）中之活性劑；片劑，其 包含於惰性基質（諸如明膠與甘油或蔗糖與阿拉伯膠）中之 活性成分；及漱口劑，其包含於適當液體載劑中之活性成 分。 本發明之化合物可調配成栓劑供投藥之用。首先將低炫 點螺（諸如脂肪酸甘油酯或可可脂之混合物）熔融且例如藉 由擾拌將活性組分均勻分散。接著將所熔融之均相混合物 傾注入大小適當的模中，讓其冷卻並固化。 本發明之化合物可經調配以供經陰道投藥之用。除含有 活性組分外，亦含有該等載劑的子宮托、棉塞、乳膏劑、 凝膠劑、膏劑、發泡體或喷霧劑在此項技術中已知為適當 者。 w 本發明之化合物可經調配以供經鼻投藥之用。該等溶液 或懸浮液藉由習知方式（例如用滴管、吸管或喷霧）直接施 於鼻腔。料調配物可以單懸形式或多劑量形式提供。
在滴管或吸管之後者狀況τ ’此可藉由將適當預定量之溶 液或懸浮液投與患者來達成。在«之狀況下，此可藉助 於例如計量型霧化喷霧泵達成。 本發明之化合物可調配成氣霧劑供投與（尤其）呼吸道之 X包括鼻内投藥。該化合物—般具有例如約五⑺微米或 ::五(5)微米之小粒徑。該粒徑可藉由此項技術中已知之 如藉由微粉化）獲得。活性成分可與適當推進劑（諸 =化碳(⑽)，例如二氣二…、三氣…或(: 氟乙坑；或二氧化破或其他適當氣趙）一起提供於加 127118.doc (S) •130- 壓包中。氣霧劑亦可方便地含有諸如卵填脂之界面活性 劑：藥物劑量可藉由計量閱控制。或者，活性成分可以乾 粕形式提供’乾粉形式例如：化合物於適當粉末基質(諸 如礼糖’澱私，澱粉衍生物，諸如羥丙基甲基纖維素及聚 乙稀比洛o^(pVP))中之粉末混合物。粉末載劑在鼻腔中形 成凝膠。粉末組合物胃 口物了 U早位劑量形式提供於例如具有 (例如)明膠或發泡包裝之膠囊或藥筒中粉末可藉助於吸 入器自該等膠囊或藥筒投藥。 需要時，調配物可用適於活性成分之持續釋放投藥或控 制釋放扠藥之腸溶包衣製備。舉例而言本發明之化合物 可調配於經皮或皮下藥物傳遞裝置中。當需要化合物持續 釋放時且田患者對治療方案之順應性至關重要時，該等傳 遞系統為有利的。經皮傳遞系統中之化合物通常附著於皮 膚黏性固體載體上。所關注之化合物亦可與例如乱酮（1_十 二炫基氮雜環庚·2·酮之渗透增強劑組合。持續釋放傳遞系 統藉由手術或注射皮下插入皮下層内。皮下移植體將化合 物囊封於例如氧橡膠或例如聚乳酸之生物可降解性聚 合物的脂質可溶性膜中）。 該等醫藥製劑較佳為單位劑型。在該劑型中，可將該製 劑再分成含有適當量之活性組分的單位劑量。單位劑型可 為包裝製劑’胃包裝含有分散量之製劑，諸如封包錠劑、 膠囊及小瓶或安瓶中之散劑。此外，單位劑型可為膠囊、 錠劑、扁囊劑或口含劑本身，或其可為適當數量之呈包裝 形式之該等劑型中之任意者。 127I18.doc 131 1377202 其他適當的醫藥載劑及其調配物描述於.· 77^ απί/ Praci/ce o/P/zarwac_y 1995, Ε· W. Martin編， Mack Publishing Company，第 19版，Easton, Pennsylvania 中。含有本發明化合物的代表性醫藥調配物描述如下。 【實施方式】 實例 為使熟習此項技術者能夠更清楚地瞭解並實施本發明， 提供以下製備及實例。其不應視為限制本發明之範疇，而 • 僅視為其具有說明性及代表性。以下縮寫可用於實例中。 縮寫
AcOH 乙酸
Bn 苄基 (boc)2o 二碳酸二-第三丁酯 t-BuLi 第三丁基鋰 t-BuOH 第三丁醇 m-CPBA 3-氣過氧苯甲酸
DCM 二氣曱烷/氣化甲烷 DEA 二乙胺 DIPEA 二異丙基乙基胺 DIBALH 二異丁基氫化鋁 DMF N，N-二曱基甲醯胺 DMP 戴斯馬丁高碘烷（乙酸1,1-二乙醯氧基-3-侧氧 基-1λ*5*-碘-2-氧雜-二氫茚-1-基酯）
Dppf 1,1'-雙（二苯基膦基）二茂鐵 127118.doc -132- 1377202
EDC
EtOAc HPLC HOBt LAH LHMDS MeOH • MsCl NBS PFBSF TBAF TBAHS TBDMS TMSI 1-(3-二曱基胺基丙基）-3 -乙基碳化二亞胺鹽 酸鹽 乙酸乙酯 高壓液相層析 1 -羥基苯并三唑 氫化鋁鋰 雙（三曱基矽烷基）醯胺鋰 曱醇 甲烧續醯氣 N-溴代丁二醯亞胺 全氟丁烷磺醯氟 氟化四丁基銨 四丁基銨硫酸氫鹽 第三丁基二曱基矽烷基 磁基三曱基矽烷
TEA TIPS 三乙胺 三異丙基石夕烧基 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 TMAF 氟化四甲基銨 TMS 三甲基矽烷基 製備1 5-溴-1-三異丙基矽烷基-1开-吲哚 127118.doc • 133 - 1377202
TIPS 在氮氣氛下’在-78 c下，將雙（三曱基矽烷基）醯胺鋰 (1.0 Μ ’於THF中’ 28 mL ’ 28 mmol)緩慢添加至5-漠。弓|°朵 (5.00g，25.5 mmol)於THF(6〇mL)中之溶液中。將反應混 合物在-78°C下攪拌20分鐘，接著添加氣化三異丙基矽烷 (5·7 mL，26.8 mmol)。將所得混合物在_78它下攪拌2〇分 鐘，接著在1小時期間内溫至室溫。藉由添加NH4ci飽和水 /谷液來中止反應，用水稀釋反應物且用Et0Ac萃取所得混 合物。將有機層分離，用MgS〇4乾燥，過濾且在減壓下蒸 發以得到粗油，將粗油藉由急驟層析（己烷1〇〇%)純化，提 供8.94 g (99%產率）無色油狀之5_漠.卜三異丙基石夕院基_ Iff-吲哚。 、類似方式使用適當起始物質製備以下化合物： • •凑-1-三異丙基矽烷基吲唑（86%產率，黃色固 體）； :5 4-1-三異丙基矽烷基·1βΓ吡咯并[23b]吡啶（87%產 率’黃色固體）； 臭-2-甲基-i_三異丙基矽烷基·丨好吲哚； ' 一異丙基石夕烧基-2,3 - 一虱-1/^·°引嗓（loo%產 率’白色固體）； 5-/臭-1·(第三丁基-二曱基-矽烷基）_1丑·吲哚；及 臭-7*氟-1-三異丙基矽烷基-1/f-吲哚。 127118.doc -134- C S ) 1377202 製備2 (及）-2-节基·吡咯啶-l，2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯 根據流程C中所示方法進行（幻-2-苄基·吡咯啶-1,2-二甲 酸1-第三丁酯2·曱酯之合成。
流程C
步驟1 : (R)-2-苄基-吡咯啶-I,2-二甲酸1-第三丁酯 在氮氣下，將（R)-2-苄基-吡咯啶-2-甲酸（2.07 g，10.1 mmol)與氫氡化四甲銨五水合物（1.83 g，10.1 mm〇l)於乙 腈（100 mL)中之混合物攪拌90分鐘，接著添加（B0C)20 (3.31 g，15.2 mmol)。48 小時後，添加第二份（b〇C)20 (1 _ 1 〇 g ’ 5 ·0 mmol)。24小時後，將反應混合物在真空中濃 縮’接著在乙醚（100 mL)與水（50 mL)之間分溶。將水相用 φ 乙醚（50 mL)洗滌，接著用10%檸檬酸水溶液（2〇 mL)酸化 至pH值為4。用EtO Ac萃取所得溶液且用鹽水（3〇 mL)洗滌 經組合之萃取物，將其乾燥（MgS04)，過濾且在真空中濃 縮，以得到發泡體狀之（R)-2-苄基·η比略咬-1，2-二曱酸1·第 二丁 S旨（1.26 g，4.13 mmol，41%)。 步称2 . (R)-2-苄基-0比洛咬-1,2-二甲酸1-第三丁輯2-甲醋 在氮氣下’在0°C下，將TMS-重氮甲烷（5.〇 mL於己烷中 之2.0 Μ溶液’ 5,0 mmol)逐滴添加至（r)_2_节基_。比咯啶- 127118.doc -135- (S ) 1377202 1，·一甲酸 1-第二丁醋（1 23 g，4 〇 _〇1)於丁耶（1〇 mL)及 曱醇（10 mL)中之_拌之溶液中。將反應混合物溫至環 境舰度，接著在真空中濃缩成油狀物（13 6 g)。藉由層析 (一氧化矽，己烷令之5·15% Et〇Ac)純化，得到油狀之（R)· 2-苄基·吡咯啶-1，2·二甲酸卜第三丁酯2_甲酯（1 〇3 g，3 23 mmol，81%)° 製備3 2-正丁基-2·甲醯基·吡咯啶·l甲酸第三丁酯 根據流程D中所示之方法執行2_ 丁基_2_甲醯基·啦咯啶· 1-曱酸第三丁酯之合成。
流程D CH,
BOC co2ch3 步驟1 -] LHMDS n-Bul
步驟2
H4 IAI
N CH2〇H BOC 步驟 3 /CH3 DMP*- /-\y
^N^CHO BOC 步驟1 : 2-正丁基_吡咯啶_i，2_二甲酸i-第三丁酯2_甲酯 在氮氣下且在-78T：下’將LHMDS (14.4 mL於THF中之 1·〇 Μ溶液’ 14.4 mmol)逐滴添加至》比洛咬-l，2-二甲酸1-第 三丁酯 2-曱酯（3·〇〇 g，13.1 mmol)於 THF (50 mL)中之經攪 拌溶液中。30分鐘後，逐滴添加1-碘丁烷（2.23 mL，19.7 mmol)於THF (1 mL)中之溶液。將反應混合物在_78°C下攪 127118.doc •136- C S ) 拌30分鐘，以90分鐘溫至環境溫度，接著藉由添加nh4C1 飽和水溶液使其驟冷’且用EtOAc萃取之。將經組合之萃 取物用NaHCCh飽和水溶液及鹽水洗滌，接著乾燥（MgS04) 之’過濾且在真空中濃縮成黃色油狀物（4.5 g)。藉由層析 (二氧化矽，己烷中之10% EtOAc)純化，得到無色透明油 狀之2-丁基·&quot;比咯啶-1，2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯（2.57 g， 9_01 mmo卜 69%)。 使用上述程序及適當起始物質類似地製備以下化合物： 2-丙基-吡咯啶-1，2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯（無色油狀 物，85%)，其係使用1-碘丙烷； 2-乙氧基甲基-吡咯啶-1,2-二曱酸1-第三丁酯2-甲酯（無 色油狀物，76%)，其係使用氯甲氧基-乙烷； 2-(3,3-二氟-烯丙基）-吡咯啶·1，2-二甲酸1·第三丁酯2-曱 酯（無色油狀物，11 %)，其係使用1，1，1 -三氟-3 -填丙烷； 2-異丙氧基甲基-吡咯啶-1，2-二甲酸1-第三丁酯2-乙酯 (無色油狀物，4 9 % )，其係由氣甲氧基異丙基鱗及〇比哈咬-1，2-二甲酸1-第三丁酯2-乙酯製得； 2-異丁基-吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-乙酯（無色油 狀物，67%)，其係由1-碘-2-甲基丙烷及吡咯啶-1,2-二甲 酸1-第三丁酯2-乙酯製得； 2-環丙基甲基-吡咯啶-1，2-二曱酸1-第三丁酯2-乙酯（無 色油狀物，50%)，其係由環丙基甲基溴化物及吡咯啶-1，2-二曱酸卜第三丁酯2-乙酯製得； 5,5-二甲基-2-丙基-吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-曱酯 127118.doc -137- 1377202 (無色油狀物，76%)，其係由.1-碘丙烷及5,5-二甲基-吡咯 啶-1，2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯製得； (2R，4R)-4-(第三丁基·二甲基-矽烷氧基）-2-丙基-吡咯啶-1，2-二曱酸1-第三丁酯2-甲酯（無色油狀物，26%)及 (2S，4R)·4·(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）-2-丙基-吡咯啶· 1，2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯（無色油狀物，30%)，其係由 1-碘丙烷及（2S，4R)-4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）-吡咯 啶-I,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯製得； 2 -丙基-氮雜環丁院-1，2-二甲酸1-第三丁醋2 -曱醋（無色 油狀物，80%) ’其係由1-碘丙烷及氮雜環丁烷-L2-二甲酸 1- 第三丁酯2-甲酯製得； 2-丙基-哌啶-1，2·二曱酸1 -第三丁酯2·乙酯（無色油狀 物’ 38%)，其係由1-碘丙烧及痕咬_ι，2_二甲酸1_第三丁酯 2- 乙酯製得；及 2-(四氫-痕喃-4-基甲基）·。比洛咬_ι，2_二甲酸卜第三丁酯 2-甲酯。 步驟2. 正丁基-2-經基甲基-响略咬_ι_甲酸第三丁酯 在氮氣下，在0C下，將LiAlH4 (2.95 mL於THF中之1.0 Μ溶液，2.95 mmol)逐滴添加至2_ 丁基_吡咯啶·丨，2•二甲酸 1-第二丁 知 2-甲酯（0.842 g，2.95 mmol)於 THF (30 mL)中 之經攪拌溶液中。15分鐘後’藉由添加硫酸鈉十水合物 (2.5 g)來使反應混合物驟冷，接著過社^將滤餅用dcm ⑼㈣絲’接著將經組合之濾液在真空中濃縮以得到 …、色透月油狀之2-丁基-2-經基甲基_0比咯咬小甲酸第三丁 127118.doc -138- (S ) 酯（0.763 g)，其係未經進一步純化而直接使用。 使用上述程序及適當起始物質類似地製備以下化合物： 2-羥基甲基-2-丙基·吡咯啶-丨·甲酸第三丁酯（黃色油狀 物，94%); 2-經基甲基-2-異丙氧基甲基·吡咯啶·丨-甲酸第三丁酯（無 色油狀物，89%); 2-羥基甲基-2-異丁基·吡咯啶_丨·甲酸第三丁酯（無色油狀 物，100%); 2-環丙基f基-2-羥基甲基-吡咯啶_丨_甲酸第三丁酯（無色 油狀物，100%); 2-羥基甲基·5,5-二甲基丙基比咯啶-1-甲酸第三丁酯 (無色油狀物，100%); (2 8,411)-2-羥基甲基_2-丙基-4-(1，1，2,2-四甲基-丙氧基）-°比咯啶-1-曱酸第三丁酯（無色油狀物，100%)及 2-羥基甲基-2-(四氫-哌喃·4_基甲基）_吡咯啶-1-曱酸第三 丁酯。 步驟3 : 2-正丁基-2-甲醯基_吡咯啶_1_甲酸第三丁酯 在氮氣下，在0°C下，將DMP (2.50 g，5.90 mmol)以單 份添加至2-正丁基-2-羥基甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 (〇_763§’約2.95 111111〇1)於〇0^(3〇1111〇中之經攪拌溶液 中，接著將反應混合物溫至環境溫度。14 h後，將反應混 合物用DCM (70 mL)稀釋，用1 n NaOH (2x30 mL)及鹽水 (30 mL)洗滌，接著乾燥（MgS〇4)，過濾且在真空中濃縮 之。藉由層析（二氧化矽，己烷中之10-20% EtOAc)純化， 127118.doc -139- 1377202 得到淺黃色油狀之2-丁基-2-甲醯基-吡咯啶·1-甲酸第三丁 酯（0.3 59 g，1.41 mmo卜 48%) 0 使用上述程序及適當起始物質類似地製備以下化合物： 2·甲醯基-2-丙基·吡洛啶-1-曱酸第三丁酯（無色油狀物， 92%)； 2-甲醯基-2-異丙氧基曱基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯（無色 油狀物，77%); 2-甲醯基-2-異丁基-吡咯啶-1-曱酸第三丁酯（無色油狀 _ 物，79%); 2-環丙基甲基-2-甲醯基-吡咯啶-1-曱酸第三丁酯（黃色油 狀物，85%); 2-曱醯基-5，5-二甲基_2_丙基-吡咯啶-1·甲酸第三丁酯（無 色油狀物，85%); (2S，4R)-4-(第三丁基-二甲基-石夕院氧基）_2_曱醯基-2-丙 基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯（無色油狀物，63〇/g);及 2·甲酿基-2-(四氫- η底喊_4·基甲基）_吼哈咬-1-甲酸第三丁 ® g旨。 製備4 2-乙氧基甲基-2-甲醯基_吡咯啶甲酸第三丁酯 該製備之合成程序概述於以下流程E中。 ch3
流程E
BOC dibalh
127118.doc -140- Λ在氮氣下，在-78°C下，以15分鐘將DIBALH (4.09 mL於 .7 Μ溶液，6.96 mmol)以使得内部溫度不超 過_75〇C夕士砵、 •^万式逐滴添加至2-乙氧基甲基-吡咯啶-L2-二甲 酸】•堂 — 丁知2 -甲醋（1.00 g，3.48 mmol，利用製備3步驟1 之程序製備）於THF (40 mL)中之經攪拌之溶液中。4.5小時 後，藉由添加硫酸鈉十水合物（4 g)&amp;Me〇H (〇5 mL)來使 反應混合物驟冷，且接著將其溫至環境溫度。將反應混合 物用EtOAc (50 mL)稀釋且過濾。將濾餅用EtOAc (200 mL) 洗務’且將經組合之濾液在真空中濃縮成無色油狀物。藉 由層析（二氧化矽，己烷中之10-30% EtOAc)純化，得到無 色透明油狀之2-乙氧基甲基-2-甲醯基-吡咯啶-1-曱酸第三 丁酯（0.528 g，2.05 mmol，59%)。 使用上述程序及適當起始物質類似地製備以下化合物： 2-(3,3-二氤-烯丙基）-2-曱醯基-吡咯啶-卜甲酸第三丁酯 (無色油狀物，100%); (2R，4R)-4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）-2-曱醯基-2-丙 基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯（無色油狀物，36°/〇); 2-甲醯基-2-丙基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯（無色油狀 物，53%);及 2-羥基曱基-2-丙基-哌啶-1-甲酸第三丁酯（無色油狀物’ 72%) °
製備S 4-甲醯基_4_丙基-哌啶-1-甲酸第三丁酯 127118.doc • 141 - 1377202 該製備之合成程序概述於以下流程F中。
流程F
Boc&quot;
C〇2Et 步驟1 KHMDS h3c-^/'
步驟2 1. LiAIH4 2. 草醯氯
步驟1 : 4_丙基-哌啶-1，4-二甲酸1-第三丁酯4-乙酯 在-78 C下，將iV-Boc-派咬-4-甲酸乙酯（25 g，97 mmol) #添加至雙（三甲基矽烷）胺基鉀（29.1 g，146 mmol)於THF (200 mL)中之溶液中。將反應混合物在_78〇c下攪拌3〇分 鐘’接著緩慢添加1·碘丙烷（14 2 mL，146 mmol)。將反應 混合物在-78°C下再攪拌2〇分鐘，接著溫至室溫且攪拌1小 時。藉由添加ΝΗβΙ飽和水溶液來中止反應且用EtOAc萃 取反應物。將經組合之有機萃取物用鹽水洗滌，用MgS〇4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發。將殘餘物藉由急驟層析（己 烷中之0。/。至50。/〇 EtOAc)純化，以得到黃色油狀之19.3 g 籲（66%) 4-丙基-旅咬_1&gt;4·二甲酸i第三丁醋4·乙酯。 步驟2 : 4_甲醯基-4-丙基-哌啶q·甲酸第三丁酯 在0C下將氫化鋁鋰（1〇 M，於THF中，65 mL，65 mmol)緩慢添加至4_丙基哌啶二甲酸卜第三丁酯4乙 酯（19.3 g，64.3 mm〇1)於THF (12〇 mL)中之溶液中。將反 應混合物在下攪拌丨小時，接著藉由緩慢添加固體 NaJCViOf^o來使其驟冷，且將其在室溫下強力攪拌1小 時。將固體經由矽藻土過濾移出，用Et〇Ac沖洗。將濾液 -142- 127118.doc 1377202 在減壓下濃縮以得到黃色油狀物。 在一早獨燒瓶中’將草酿氯（5.4 mL，64.3 mmol)溶於二 氯甲烷（150 mL)中且冷卻至-78°C。緩慢添加二甲亞颯（9.1 mL，130 mmol)且將反應混合物在-78°C下攪拌15分鐘。緩 'te•添加溶於二氯曱院（50 mL)中之上述黃色油狀物。在 下攪拌15分鐘後，添加Et3N (45 mL，322 mmol)。以1小時 使反應混合物溫至室溫，接著用ΗζΟ驟冷且用二氣甲烧萃 取。將經組合之有機萃取物用MgS〇4乾燥，過遽且在減壓 籲下濃縮。將殘餘物藉由急驟層析（己烷中之〇%至5〇% EtOAc)純化，以得到12.3 g (75%)無色油狀之4_甲酿基_4_ 丙基-哌啶-卜甲酸第三丁酯。 實例1 (3-苄基·吡咯啶-3-基）-(1好-吲哚_5_基）_甲嗣 該實例中所述之合成程序係根據流程G中所示之方法執 行。
流程G
127118.doc -143- 1377202
步驟1 : 3-(甲氧基·甲基·胺甲醯基)·吡咯啶4•甲酸第三丁酯 將吡咯啶-1，3-二甲酸i•第三丁酯（3 〇〇 g，13% mm〇i)、 Ν,Ο-二曱基經基胺鹽酸鹽（1 63 g，ι6 72 _〇1)、1_(3_二 曱基胺基丙基）·3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（2 94呂，1532 mmol)及1-羥基本并三唾（2 〇7 g，15 32 置放於1〇〇 mL圓底燒瓶中且溶於〇]^17 (3〇 mL)中。緩慢添加二異丙基 乙基胺（6.1 mL，34.82 mmol)，且將反應混合物在室溫下 授掉24小時。藉由添加水使反應物驟冷且用乙酸乙酯將其 萃取。將經級合之有機萃取物用水及鹽水洗滌，用MgS〇4 乾燥’過濾且在減壓下蒸發，得到2.60 g (72%產率）淺黃 色油狀之3-(甲氧基-甲基-胺甲醯基）-吡咯啶-1-甲酸第三丁 酯，其不經進一步純化而用於下一步驟。 利用步驟1之程序類似地製備以下化合物： 4-(甲氧基-甲基-胺甲醯基）-哌啶-1-曱酸第三丁酯； 3-（曱氧基-甲基-胺甲醯基）_哌啶_丨_甲酸第三丁酯； 2-(曱氧基·甲基·胺曱醯基）·氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁 酯；及 &lt; S ) 127118.doc -144· 1377202 3-(甲氧基-甲基-胺甲醯基）-氮呼-1-甲酸第三丁醋β 步驟2 : 3-(1-三異丙基梦炫基-1/Γ-吲噪_5_幾基）洛咬_ 1-甲酸第三丁酯 在氮氣氛下’在-78°C下’將第三丁基鋰（丨7 M，於戊烷 中’ 13 mL，22.13 mmol)添加至5-溴-1·三異丙基石夕烷基· 吲哚（3.54 g，10.06 mmol)於 THF (3 5 mL)中之溶液中。 將淺頁色反應混合物在-78 C下授拌1 5分鐘，接著緩慢添加 3-(甲氧基-曱基-胺甲醯基）-«»比洛咬-1-甲酸第三丁 g旨（2.60 g， 1〇·〇6 mmol)於THF (5 mL)中之溶液。將所得混合物在_78。〇 下授拌3 0分鐘，接著使其在1小時期間内溫至室溫。藉由 添加NhCl飽和水溶液使反應物驟冷，且使其在水與 EtOAc之間分溶。將有機層用MgS〇4乾燥’過濾且在減壓 下蒸發。將粗殘餘物藉由急驟層析（己烷中之1〇%至25〇/〇 EtOAc)純化’得到2.66 g (56%產率）無色油狀之3-(1-三異 丙基石夕烧基· 1 //-吲哚-5 -艘基）-&lt;»比略咬· 1 ·甲酸第三丁酯。 步驟3 : 3-苄基-3-(1-三異丙基矽烷基^仏吲哚_5_羰基）_吡 咯啶-1-甲酸第三丁酯 在氮氣氛下’在0°C下’將雙（三甲基矽烷基）醯胺鋰（1〇 M’於THF中’ 12.1 mL)添加至3-(1-三異丙基矽烷基-1//· 吲哚-5-羰基）-吡咯啶曱酸第三丁酯（丨9〇 g，4 〇3 mm〇1) 於THF (25 mL)中之溶液中。將反應混合物在〇〇c下攪拌1〇 分鐘且接著添加苄基溴（1.9 mL，16.12 mmol)。將所得混 合物溫至室溫且攪拌小時。藉由添加NH4C1飽和水溶液 使反應物驟冷，接著將其用水稀釋且用Et〇Ac萃取β將有 127118.doc •145- 1377202 機層用MgS〇4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。將殘餘物藉由 急驟層析（己烷中之10%至20% Et0Acp4化，得到i 55 g (69%產率）白色發泡體狀之3·节基_3_(1_三異丙基矽烷基· 1 /f-吲0朵-5 -羰基）-。比洛咬-1 _甲酸第三丁醋。 步驟4 : 3_苄基-3-(1丑-吲哚-5-羰基)-吡咯啶·1_曱酸第三丁酯 在〇°c下，將氟化四丁基銨於THF中之溶液（1 〇 M，i 2 mL)緩慢添加至3-苄基·3-(ι_三異丙基矽烷基·丨仄吲哚_5•羰 基）-0比洛咬-1-曱酸第二丁酯（670 mg，119 mmol)於THF • (15 mL)中之溶液中。將所得亮黃色混合物在〇。匚下攪拌2〇 分鐘’接著藉由添加水使其驟冷。將所得混合物用Et0Ac 萃取，且將經組合之有機層用MgS〇4乾燥，過濾且在減壓 下蒸發。將殘餘物藉由急驟層析（己烷中之3〇%至5〇% EtOAc)純化’得到447 mg (93%產率）白色發泡體狀之3-苄 基-3-(l/f-吲哚-5·羰基）·吡咯啶_丨·曱酸第三丁酯。 步称5 : 將（+)·3·苄基-3-(1好-吲哚-5-羰基）-吡咯啶-1-曱 酸第三丁酯與（·）_3-苄基·3·(1好-吲哚-S-羰基）-吡咯啶-1-甲 •酸第三丁酯分離 藉由對掌性HPLC(使用ChiralpaklA管柱，用90/10己烷/ EtOH，1.4 mL/min)將 3-苄基-3-(1//-吲哚-5-羰基）-吡咯啶- 1 -甲酸第三丁酯之兩種對映體分離。 對映體A : [a]D=+8.6。（5.2 mg/1.0 mL之 EtOH)。 對映體B : [a]D=-l〇.2。（5.2 mg/1.0 mL之 EtOH)。 -146· 127118.doc 1377202 步驟6 : (+)-(3-苄基-吡咯啶-3-基）·（1/Γ·吲哚_5_基）·甲酮 與（-)-(3-苄基·吡咯啶-3-基）-(1开-吲哚_5·基）-甲飼 將HC1於MeOH中之溶液（ΐ·〇 Μ，12 mL)添加至3_节基_3_ (li/-吲哚-5-羰基）-吡咯啶-卜甲酸第三丁酯對映體八（257 mg，0.63 5 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中》將所得淺黃 色溶液在室溫下攪拌6小時，接著冷卻至〇它且藉由添加 NaOH水溶液（1.0 M)使其驟冷。將混合物用水稀釋且用 DCM萃取。將經組合之有機層用MgS〇4乾燥，過濾且在減 壓下蒸發。將殘餘物藉由急驟層析（具有〇 5% Nh4〇h之 DCM 中之5% 至 1〇〇/0 MeOH))純化，得到 179 mg (93%產 率）（3-苄基-吼咯啶-3·基吲哚·5-基）-甲酮，將其溶於 DCM/MeOH之混合物中。添加HC1於Et2〇中之溶液（1 Μ)， 且將所得混合物在減壓下蒸發，且將殘餘物用Et2〇濕磨， 得到173 mg白色粉末狀之（3_苄基·D比咯啶_3_基吲哚_ 5-基）-曱酮鹽酸鹽對映體 a。MS=305 [M+H]+ ; [a]D=_26.3。 (5.40 mg/1.0 mL之MeOH)。 (3-苄基-吡咯啶-3·基）-(1//-吲哚_5_基曱酮鹽酸鹽對映 體B以類似方式製備：[a]D=+24 4〇(5 45 mg/l〇虹之 MeOH)。 利用實例1之程序用適當起始物質製備以下化合物： (3-苄基-吡咯啶-3_基）-(7_氟·！开·吲哚·5_基）_甲酮鹽酸 鹽，粉紅色粉末，MS=324 [M+H]+ ; ⑽_°引°朵·5-基）-[3-(3·甲氧基-节基比咯啶-3-基]-曱鲷 鹽Ssl鹽’淡粉紅色粉末’ MS=335 [M+H]+ ; I27118.doc -147- 1377202 3-[3-(1孖·吲哚-5_羰基吡咯啶_3_基甲基]-苯曱腈鹽酸 鹽，白色固體，MS=330 [M+H]+ ; [3-(3-氟-苄基）·吡咯啶-3·基]-(IF-吲哚_5-基）·甲酮鹽酸 鹽’粉紅色-橙色固體，MS=323 [M+H]+ ; [3-(4-氟-苄基）·„比咯啶·3·基]-(i//-吲哚-5-基）·曱酮鹽酸 鹽’紅色粉末，MS = 323 [M+H]+ ; (1//-吲哚_5_基）_ [3 _(4_甲氧基-苄基）-0比咯啶基]-甲酮 鹽酸鹽，MS=335 [M+H]+ ; [3-(3，4_二氣-苄基）-吡咯啶-3-基]-(1/Λ吲哚-5-基）_甲酮鹽 酸鹽’灰白色粉末，MS=374 [M+H]+ ; [3-(2-氟-苄基）·吡咯啶-3-基]-(ι//_吲哚-5-基）-甲酮鹽酸 鹽’粉紅色固體，MS=323 [M+H]+ ; (3-苄基-吡咯啶_3_基）_(2_曱基·吲哚-5_基）-甲酮鹽酸 鹽，黃色固體，MS = 319 [M+H]+ ; (3-苄基-吡咯啶-3_基）·(2,3_二氫·-吲哚-5·基甲酮鹽 酸鹽，淡黃色粉末，MS = 307 [M+H]+ ; (4-苄基-哌啶-4-基）-(1//-吲哚_5·基）_甲酮，灰白色粉 末 ’ MS=319 [M+H]+ ; (3-苄基-哌啶-3-基吲哚-5_基）_甲酮，白色固體， MS = 3 1 9 [M + H]+ :在 Chiralpak IB 管柱上用 65/35 己烷 / EtOH+O.l% DEA以1.〇 mL/min藉由對掌性HPLC將兩種對 映體分離； 對映體A鹽酸鹽（白色粉末），[a]D=_126 4。（5 12 mg/1 〇24 mL之 MeOH)， 127118.doc •148· 1377202 對映體B鹽酸鹽（白色粉末），[a]D=+129 4。（5 % mg/l.〇52 mL之 MeOH)。 (I&quot;-吲哚-5-基）-[3-(4-甲氧基-苄基）·哌啶-3·基]-曱酮鹽 酸鹽，淺黃色粉末，MS=349 [M+H]+ ; [3-(3-氟-和基）_〇底咬_3_基]_(17/_0引0朵_5_基）_甲嗣鹽酸 鹽’白色固體’ MS=337 [M+H]+ ; 由上述程序製備之其他化合物展示於表1中。 實例2 5·(3-苄基-吡咯啶_3_羰基吲哚_3_甲腈 該實例中所述之合成程序係根據流程Η中所示之方法執 行。 流程Η
步驟1 : 3-(1·苯磺醯基-3-碘-1丑-吲哚-5_羰基）·3_节基-吨 格咬-1-甲酸第三丁醋 將剛叔碎之氡氧化卸（35 mg ’ Ο·6 Π mmol)添加至％节 127118.doc •149- 1377202 基-3-(1 if-吲哚-5-羰基）·吡咯啶·！_甲酸第三丁酯（1〇〇 ， 0.247 mmol)於DMF (1.5 mL)中之溶液中。接著逐滴添加碘 (63 mg ’ 〇,247 mmol)於DMF (0.5 mL)中之溶液，且將反應 混合物在室溫下攪拌45分鐘。藉由添加Na2S203水溶液使 反應物驟冷且用水將其稀釋。將所得混合物用Et〇Ac萃 取；將經組合之有機萃取物用水洗滌，用Mgs〇4乾燥，過 滤且在減壓下蒸發。將殘餘物立即溶於DMF (2 mL)中，且 將NaH (60%，於礦物油中’ 12 mg，〇 296爪^^^添加至溶 液中。將所得混合物攪拌20分鐘，之後接著逐滴添加苯磺 醯氣（38 kL，0.296 mmol)。將反應混合物攪拌3〇分鐘，接 著藉由添加水使其驟冷。將所得混合物用EtOAc萃取，且 將經組合之有機萃取物用水洗滌，用MgS〇4乾燥，過滤且 在減壓下蒸發。將殘餘物藉由急驟層析（己烷中丨〇%至3〇0/〇 之EtOAc)純化，得到150 mg (91 %產率）白色發泡體狀之3_ (1 -本崎醢基-3 -蛾-1°引°朵-5 -幾基）-3 -节基-π比嘻咬_卜曱酸 第三丁酯。 步称2 : 3-(1-苯確酿基-3-氰基-1好-吲哚-5-艘基）_3_苄基· 吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 將氰化銅（I) (76 mg，0.852 mmol)添加至饋有3-(ι_苯確 醯基-3-碘-1//-吲哚-5-羰基）-3-苄基-吡咯啶_丨-甲酸第三丁 醋（143 mg ’ 0.213 mmol)之25 mL圓底燒瓶中，繼之添加 1，1’_雙（二苯基膦基）二茂鐵（24 mg，0.043 mmol)及參（二亞 节基丙酮）二把（0) (10 mg，0.011 mmol)。接著添加14_二 °惡烧（1.5 mL)，且將混合物在氮氣氛下加熱至回流歷時1小 •150· 127118.doc (S ) 1377202 時。將反應混合物冷卻至室溫且經由矽蕩土墊過濾。將滤 餅用EtOAc沖洗且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急 驟層析（己烧中30°/。之EtOAe)純化，得到115 mg (95%產率） 淺黃色發泡體狀之3-(1-苯磺醯基-3-氰基-1付-吲哚-5-緩基）· 3 -苄基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。 步驟3 : 3-苄基-3-(3-氰基-1好-吲哚-5-羰基）-吡咯啶甲 酸第三丁酯 將水（1 mL)添加至3-(1-苯績酿基-3-氛基-1 /7-叫丨β朵_ 5 -幾 ® 基）-3-苄基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯（1〇〇 mg，0.175 mmol) 於MeOH (4 mL)中之溶液中，繼之添加碳酸鉀（73 mg， 0.525 mmol)。將反應混合物在50°C下加熱10分鐘，接著冷 卻至室溫且用水及鹽水稀釋。將所得混合物用DCM萃取， 用MgS〇4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。將殘餘物藉由急驟 層析（己烷中30%至50%之EtOAc)純化，得到白色發泡固體 狀之3 -苄基-3-(3 -氰基-1//·-吲哚-5-羰基）-。比洛咬-1-曱酸第 三丁酯。 ® 步驟4 : 5-(3-苄基-吡咯啶-3-羰基）-1开·吲哚-3-甲腈 在〇°C下將HC1於MeOH中之溶液（1.0 M，8 mL)緩慢添加 至3-苄基-3-(3-氰基-1//-吲哚-5-羰基）-吡咯啶-1-甲酸第三 丁酯（169 mg，0.393 mmol)於 MeOH (2 mL)中之溶液中。 將所得淺黃色混合物在室溫下攪拌4小時，接著藉由添加 〇°C之NaOH水溶液（1·〇 M)使其驟冷。將所得混合物用水稀 釋且用DCM萃取。將經組合之有機萃取物用MgS〇4乾燥， 過濾且在減壓下蒸發。將粗物質藉由急驟層析（具有〇.5〇/〇 127118.doc • 151 · 1377202 NH4〇H之DCM中之MeOH)純化，得到42 mg白色發泡固體 狀之5-(3-苄基-吡咯啶-3-羰基）-1好_吲哚_3·甲腈。將該產物 溶於DCM中且添加HC1於EtzO中之溶液（ι·〇 μ，1當量）。 添加MeOH且將所得混合物在減壓下蒸發。將殘餘物用 EhO濕磨且故集到32 mg白色固體狀之5-(3_苄基_吡咯咬_3_ 羰基）-1仏吲哚-3-甲腈鹽酸鹽；MS=330 [M+H]+。 由上述程序製備之其他化合物展示於表1中。 實例3 (1好-0引嗅-5-基）-(3-丙基-〇14&gt;略咬_3-基）-甲明鹽酸鹽 該實例中所述之合成程序係根據流程〗中所示之方法執 行。
流程I
Φ 步称1: 5-(3-丙基-nb洛咬-3-幾基）-吲唑_1·甲睃第三丁酯 5-(3-烯丙基比嘻咬-3-幾基）弓丨唆·ι·甲酸第三丁酯係如 實例1之步驟3及步驟4中所述製備’只是用烯丙基碘置換 苄基溴。將 Pd/C (10%，Degussa型觸媒 Ε101 NE/W，100 mg)添加至5-(3-烯丙基-吡咯啶·3·羰基）_吲唑_i-曱酸第三丁 酯（200 mg，0.56 mmol)於 MeOH (10 mL)中之溶液中。將 所得混合物在氳氣氛（氣球壓力）下攪拌2.5小時。接著將反 應混合物經由矽藻土墊過濾且將濾液在減壓下蒸發，得到 127118.doc -152- 1377202 207 mg灰白色發泡體狀之粗5-[羥基-(3-丙基-吡咯啶-3-基）· 曱基]-吲唑-1-曱酸第三丁酯。將該物質溶於甲苯（8 mL)中 且添加活化二氧化猛（85%，240 mg ’ 2.80 mmol)。將所得 混合物在100°C下加熱3小時，接著冷卻至室溫且經由矽蕩 土墊過濾。將濾液在減壓下蒸發，且將所得殘餘物藉由急 驟層析純化，得到86 mg白色發泡固體狀之5-(3-丙基-吡略 啶-3-羰基）-吲唑-1-曱酸第三丁酯。 步称2 : (1好-吲唑-5·基）-(3-丙基-«»比洛咬·3_基）_甲酮鹽酸鹽 依照實例2之步驟4中所述之程序將5-(3-丙基·吡咯啶_3_ 幾基）-。引《坐-1-甲酸第三丁酯去保護，獲得白色粉末狀之 (1//-吲嗤-5-基）-(3-丙基-β比略啶-3_基）_曱酮鹽酸鹽； MS=258 [M+H]+ «* 利用上述程序及適當起始物質製備以下化合物： (1//-吲哚-5-基）-(3-丙基-吡咯啶-3_基）·甲酮鹽酸鹽， MS = 257 [M+H]+ ； (3-丁基-吡咯啶-3-基）-(1//-吲哚_5_基）_甲酮鹽酸鹽， MS=271 [M+H]+ ;及 (If吲哚-5-基H3-(3-甲基-丁基）·吡咯啶曱酮鹽 酸鹽，MS = 285 [Μ+Η]+。 由上述程序製備之其他化合物展示於表1中。 實例4 (1/ί-吲哚-S·基）-(3_苯基·吡咯啶·3·基）甲酮 該實例中所述之合成程序係根據流程j中所示之方法執 行。 127118.doc •153· 1377202 流程j
步驟1 : 6-苯基-7-氧雜-3-氮雜-雙環[4.1.0】庚烷-3-甲酸甲酯 將三乙胺（2.6 mL，19.15 mmol)添加至4-苯基-1，2,3,6-四 氫吡啶鹽酸鹽（1.50 g，7.66 mmol)於DCM (30 mL)中之懸 浮液中。將所得混合物攪拌5分鐘直至固體完全溶解為 止，接著冷卻至〇°C，且逐滴添加氯甲酸甲酯（0.65 mL， 8.43 mmol)。形成稠白色沈澱物。將反應混合物溫至室溫 且攪拌1小時，接著藉由添加水使其驟冷，且用DCM將其 萃取。將經組合之有機萃取物用MgS04乾燥，過濾且在減 壓下蒸發，得到1.75 g淺黃色油狀之4-苯基-3,6-二氫-2//-°比咬-1-甲酸甲醋。將該粗產物（7.66 mmol)溶於氣仿（30 127118.doc -154- 1377202 mL)中’且添加3-氯過氧苯曱酸（77%，2.22 g，9.95 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌18小時。添加Na2s〇pK 溶液（20% ’ 30 mL)且將所得混合物強力攪拌1小時。將各 相分離且用DCM萃取水層。將經組合之有機萃取物用 NaHCCb飽和水溶液洗滌，用MgS04乾燥，過濾且在減壓 下蒸發以得到淺黃色油狀物》將該粗油狀物藉由急驟層析 (己烷中10%至20%之EtOAc)純化，得到1.68 g (94%，2步 驟產率）無色油狀之6-苯基-7-氧雜-3-氮雜-雙環[4.1.0]庚 #烷-3-甲酸曱酯。 步驟2: 3-甲醯基-3-苯基-吡咯啶-1-甲酸甲酯 在室溫下將三氟化蝴二乙基醚合物（1.82 mL，14.40 mmol)緩慢添加至6_苯基-7·氧雜_3-氮雜-雙環[4丨〇]庚烷· 3 -甲酸曱酯（1.68 g ’ 7.20 mmo 1)之溶液中。觀測到微放熱 反應，且5分鐘後，藉由緩慢添加NaHC03飽和水溶液（50 mL)使反應混合物驟冷。用EtOAc萃取所得混合物，且用 水洗滌經組合之有機萃取物，將其用MgS04乾燥，過濾且 ® 在減壓下蒸發，得到1.63 g (97%產率）淺黃色油狀之3·甲 醯基-3-苯基-»比咯啶_丨-甲酸甲酯，其不經進一步純化而使 用。 步驟3 : 3·[羥基_(1_三異丙基矽烷基•吲哚_5基）_甲 基】-3-苯基-此洛咬_ι·甲酸甲酯 將第三丁基鋰（1.7 Μ，於戊烷中，8.9 mL，15.10 mmol) 在-78°C下在氮氣氛下添加至5·溴-丨-三異丙基矽烷基_丨尺_ 吲哚（2.42 g ’ 6.86 mmol)於THF (25 mL)中之溶液中。將所 127118.doc -155· 1377202 得淺黃色溶液在_78t:下攪拌15分鐘’接著緩慢添加3_甲醯 基-3_苯基·吡咯啶-1·曱酸甲酯（1.60 g，6·86 mmol)於THF (5 mL)中之溶液。將反應混合物在_78。(：下攪拌30分鐘且接 著在1小時期間内溫至室溫。藉由添mNH4C1飽和水溶液使 反應物驟冷且用水稀釋。將所得混合物用Et〇Ac萃取且 將經組合之有機萃取物用MgS〇4乾燥，過濾且在減壓下蒸 發。將殘餘物藉由急驟層析（己烷中1〇%至5〇%2Et〇Ac)純 化，得到1.76 g (510/。產率）白色發泡固體狀之3_[羥基_(1三 異丙基矽烷基-1//·吲哚_5_基）·甲基]_3_苯基吡咯啶·丨曱酸 曱酯。 步称4 . 吲哚-S-羰基）-3-苯基-吼洛咬·ι_甲酸甲酯 將二氧化錳（85%，256 mg，2.95 mmol)添加至3·[羥基- (1-三異丙基矽烷基_17/•吲哚_5_基）甲基]_3苯基·[i比咯咬· 1-甲酸甲酯（300 mg，0.59 mmol)於甲苯（8 mL)中之溶液 中。將反應展合物在1 〇 〇。〇下加熱2小時，接著冷卻至室溫 且經由矽藻土墊過濾。將濾液在減壓下蒸發，得到326 mg 無色發泡油狀之3-苯基-3-(1-三異丙基矽烷基_丨好·吲哚_5_ 羰基）-吡咯啶-1-甲酸甲酯。將一份該產物（298 mg，〇 59 mmol)溶於THF (8 mL)中，且在下添加氟化四丁基銨於 THF中之溶液（1.〇 μ，0.60 mL，0.59 mmol)。將反應混合 物在0C下攪拌20分鐘’接著藉由添加水使其驟冷。將所 得混合物用EtOAc萃取，且將經組合之有機萃取物用 MgS〇4乾燥’過濾且在減壓下蒸發。將殘餘物藉由急驟層 析（己院中30%至50%之EtOAc)純化，得到167 mg (8 1%，2 1271l8.doc -156- 1377202 步驟產率）白色發泡體狀之3-(1//-吲哚-5-羰基）-3-笨基·0比 洛咬· 1 -甲酸甲酯。 使用4-甲醯基-4-笨基-哌啶·ι_甲酸第三丁酯（如製備5中 所述製備）依照上述程序製備4-(1丑-吲哚-5-羰基）-4-笨基· 0底啶-1-甲酸第三丁酯。 步稱5 : (1孖-吲哚-5-基）-(3-苯基-吡咯啶-3-基）-甲酮 將乙硫醇鈉（113 mg，1.3 5 mmol)添加至3-(1//-吲哚-5-羰 基）-3-苯基-吡咯啶q-甲酸甲酯（157 mg，0.45 mmol)於 DMF (3 mL)中之溶液中。將所得混合物在i〇〇〇c下加熱2小 時’且接著在12〇°C下再加熱2小時。將反應混合物冷卻至 室溫且藉由添加水使其驟冷。用Et〇Ac萃取所得混合物， 且用水洗滌經組合之有機萃取物，將其用Mgs〇4乾燥，過 濾且在減壓下蒸發’得到23〇 mg油狀物，將其藉由急驟層 析（MeOH/DCM/NH4OH)純化，得到 15 mg 之（1//-。弓丨哚-5- 基M3-苯基-吡咯啶-3-基）_甲酮；MS=291 [M+H]+。 以類似方式製備（1仏吲哚-5_基）_(4_笨基哌啶_4基）甲 酮’ MS = 305 [M+H]+。 由上述程序製備之其他化合物展示於表丨中。 實例5 (3-苄基比咯啶_3_基）_(1_甲基q好吲哚·5·基卜甲酮 該實例中所述之合成程序係根據流程Κ中所示之方法執 行。
127118.doc -157- 1377202 流程κ
步驟1 : 3-苄基-3-(1-甲基-1孖-吲哚-5-羰基）-吡咯咬^•甲 酸第三丁酯 在室溫下將氫化鈉（60%，於礦物油中，12 mg，〇 • mmol)添加至3-苄基-3-(1&quot;-吲哚-5-羰基）-吡咯啶_丨·甲酸第 三丁酯（100 mg，0.247 mmol)於 DMF (3 mL)中之溶液中 將所得混合物在室溫下攪拌20分鐘，且接著添加甲基峨 (18 pL，0.296 mmol)。接著將反應混合物攪拌3〇分鐘，接 著藉由添加水使其驟冷且用EtOAc將其萃取。將經組合之 有機萃取物用水及鹽水洗滌，用MgS〇4乾燥，過瀘且在減 壓下蒸發，得到105 mg白色發泡體狀之3·苄基_3·(1甲基_ 1//_吲哚-5-羰基）·吡咯啶-1-曱酸第三丁酯，其不經進一步 純化而使用。 步驟2 : (3-苄基-吡咯啶-3-基）-(1-曱基·吲哚_5_基）_甲_ 將3-苄基-3-(1-甲基-丨仏吲哚·5_羰基）_吡咯啶丨甲酸第 三丁酯如實例1步驟4中所述去保護，以得到鹽酸鹽形式之 (3-苄基-吡咯啶_3·基）·〇_曱基·吲哚基 &gt;甲_ ; MS = 3 19 [Μ+Η]+。 由上述程序製備之其他化合物展示於表丨中。 127118.doc -158- 1377202 (3-苄基·咕咯啶-3_基）-(3,4-二氣-苯基）-甲酮 該實例中所述之合成程序係根據流程L中所示之方法執 行。
流程L
步稱1 . 3-(3，4-二氣-苯甲酿基）_ η比洛咬甲酸第三丁輯 在IL氣氛下，將第三丁基鋰（17 Μ，於戊烷中，25 mL，4.25 mmol)在 _78°C 下添加至 4-溴-l，2-二氣笨（435 mg，1.93 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中。將所得溶液 在-78°C下攪拌15分鐘，且接著緩慢添加3_(甲氧基_甲基-胺 曱醯基）-吡咯啶小甲酸第三丁酯（5〇〇 mg，193 _〇1)於 THF (2 mL)中之溶液。將反應混合物在_78它下攪拌2〇分鐘 且接著在30分鐘期間内溫至室溫。藉由添加NH4ci飽和水 溶液使反應物驟冷，接著將其用水稀釋且用Et〇Ac萃取。 將經組合之有機萃取物用MgS〇4乾燥，過濾且在減壓下蒸 發，得到油狀物，將該油狀物藉由急驟層析(己烷中1〇%至 3〇〇/。之EtOAc)純化，得到143 mg (22%產率）無色油狀之％ (3,4-二氣-苯曱醯基）_吡咯啶_丨_甲酸第三丁酯。 127118.doc •159- 1377202 步琢2 : 3-苄基-3-(3，4-二氣-苯甲酿基）_哎嘻咬j甲酸第 三丁酯 將苄基溴（0.19 mL，1.60 mmol)添加至3-(3,4-二氯-苯甲 酿基）-。比咯啶-1-曱酸第三丁酯（138 mg，0.40 mm〇i)於THF (5 mL)中之溶液中，且接著在室溫下緩慢添加雙（三曱基矽 烷基）醯胺鋰（1.0 Μ，於THF 中，1.2 mL，1.20 mm〇l)。將 反應混合物在室溫下攪拌1.5小時，接著藉由添加nh4C1飽 和水溶液使其驟冷，將其用水稀釋，且用Et〇Ac萃取。將 鲁經組合之有機萃取物用MgSCU乾燥，過濾且在減壓下蒸 發。藉由急驟層析（己烷中10%至20%之EtOAc)純化殘餘 物，得到40 mg (23%產率）無色油狀之3-苄基-3-(3,4-二氣- 苯曱醯基）-吡哈咬-1-甲酸第三丁酯。 步驟3 : (3-苄基·吡咯啶-3-基）·(3,4-二氣-苯基）·甲酮 在室溫下將三氟乙酸（0.3 mL)添加至（3 -苄基- 3-(3,4 -二 氯-笨甲醯基）-吡咯啶-1-曱酸第三丁酯（40 mg，0.092 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪 鲁拌1小時’接著傾入NaOH水溶液（1,0 M)中，用水稀釋且用 DCM萃取《將經組合之有機萃取物用MgS〇4乾燥，過遽且 在減壓下蒸發《將殘餘物藉由急驟層析（DCM+0.5% NH4OH中3%至1〇〇/0之MeOH)純化，得到15 mg (48%產率） 黃色油狀之3-苄基-吡咯啶-3-基）-(3,4-二氯-苯基）-甲酮。 將該物質溶於DCM中且添加HC1於Et20中之溶液（1.〇 M， 1.1當量），將所得混合物在減壓下濃縮且將殘餘物用Et2〇 濕磨’得到17 mg白色固體狀之（3-苄基-吡咯啶-3-基）-(3,4- 127118.doc •160· (S ) 1377202 二氯-苯基）-甲酮鹽酸鹽；MS=334 [M+H]+。 由上述程序製備之其他化合物展示於表1中。 實例7 5-(3-节基格咬-3-幾基）_ι，3-二氫弓丨嗓·2-飼鹽鼓里 該實例中所述之合成程序係根據流程Μ中所示之方法執 流程Μ
步驟1 : 3-苄基-3-(3,3-二溴-2-側氧基-2,3-二氫·ι丑-吲哚_ 5·羰基）-吡各啶-1-甲酸第三丁酯及3·苄基·3-(3·溴-2-側氧 基-2,3-二氫-1丑-吲哚-5-羰基）-吡咯啶_1_甲酸第三丁醋 在室溫下，在5分鐘期間内，將剛剛再結晶之Ν_溴代丁 二醯亞胺（278 mg，1.56 mmol)逐份添加至3-苄基-3-(1//-叫| 哚-5-羰基）-。比咯咬-1-曱酸第三丁酯（210 mg，0.52 mmol) 於t-BuOH/水之混合物（50/〇水，8.40 mL)中之溶液中。將反 應混合物在室溫下攪拌1 · 5小時且接著在減壓下濃縮。將 殘餘物在水與DCM之間分溶’且將經組合之有機萃取物用 MgS〇4乾燥，過濾且在減壓下蒸發。將殘餘物藉由急驟層 析（己烧中30%至60%之EtOAc)純化，得到129 mg (430/〇產 127118.doc -161 · (S &gt; 1377202 率）淺黃色發泡固體狀之3-苄基-3-(3,3-二溴-2-側氧基-2,3-二氣-1//-0引》朵.5-幾基）_ &lt;»比嘻咬-1 ·甲酸第三丁醋及67 mg (26°/〇產率）淺黃色發泡固體狀之3-苄基-3-(3-溴-2-側氧基-2,3-二氫-1//-吲哚-5-羰基）-。比咯啶-1-曱酸第三丁酯。 步驟2 : 3·苄基-3-(2-側氧基-2,3-二氫-1/Γ-吲哚_5·羰基）- 吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 將辞粉（130 mg，2·00 mmol)添加至 3 -苄基- 3-(3,3-二溴- 2- 側氧基- 2,3 -二氣-1 // °弓丨'•朵-5-幾基）-°比洛咬-1-甲酸第三丁 酯（115 mg，0.20 mmol)於乙酸（4 mL)中之溶液中。將反應 混合物在室溫下強力擾拌1小時。藉由過滤移除固體，且 將濾液在減壓下濃縮以得到發泡體狀之3-苄基_3_(2_側氧 基_2,3-一虱-1//·°弓丨0朵-5-幾基）-»比洛咬-1-甲酸第三丁醋β使 用3-苄基-3-(3-溴-2-側氧基-2,3-二氫-1//-吲哚-5-羰基）-吡 格咬-1-甲酸第三丁酯重複相同程序，以提供更多3_苄基_ 3- (2 -側氧基.2,3_二氫- l/f-η引0朵_5·幾基）·η比洛咬_ι_甲酸第三 丁酯。 步驟3 : 5·(3·苄基-吡咯啶-3-羰基）-1，3-二氫-吲哚_2_酮鹽 酸鹽 依照實例3中所述之程序將3-苄基_3·(2·側氧基_2,3_二 氫-1孖-吲哚·5-羰基）-吡咯啶·ι_甲酸第三丁酯去保護，以得 到灰白色粉末狀之5-(3-苄基-η比咯咬_3_羰基）_1，3_二氫-吲 哚-2-酮鹽酸鹽；MS = 321 [Μ+Η]+。 由上述程序製備之其他化合物展示於表1中。 實例8 127118.doc •162- 1377202 (2-苄基-地咯啶-2-基）·（1好-吲哚-5-基）-甲酮 該實例中所述之合成程序係根據流程N中所示之方法執 行。
流程N
步驟1 : 2-苄基-2-(1-三異丙基矽烷基-1丑-咭哚-5-羰基）- 吡咯啶-1-曱酸第三丁酯 在氮氣氛下，在-78°C下，將第三丁基鋰（2.02 mL於戊烷 中之1.5 5 Μ溶液，3.13 mmol)逐滴添加至5-溴-1-三異丙基 硬烧基-1丑-吲n朵（0.55 g，1.57 mmol)於THF (10 mL)中之經 籲授拌之溶液中。1小時後，將反應混合物快速添加至（R)-2-苄基-吡咯啶-1，2-二甲酸卜第三丁酯2-甲酯（0.50 g，3.13 mmol)於THF (10 mL)中之冷（-78。〇溶液中。將反應混合物 在-78°C下攪拌1小時，接著溫至室溫且攪拌兩小時。藉由 添加NH/l飽和水溶液（20 mL)使反應混合物驟冷，接著用 EtOAc將其萃取。將經組合之萃取物用鹽水洗滌，接著乾 燥（MgS〇4) ’過濾且在真空中濃縮。藉由層析（二氧化矽， 己烷中之0-20% EtOAc)純化，得到無色膠狀之2·苄基·2_ 127118.doc -163- 1377202 (1-三異丙基梦烧基-1 i/-0弓丨嗓-5-幾基）-°比洛咬-1-甲酸第三 丁醋（0.145 g，0.259 mmol，16%)。 亦使用適當起始物質製備以下化合物： 2-丁基·2·(卜三異丙基矽烷基·ι//_吲唑_5-羰基）-吡咯啶· 1-曱酸第三丁酯（黃色油狀物，31%)。 步琢2 : 2-苄基-2-(1丑-〇引__5-幾基）-咕洛咬-1-甲酸第三 丁酯 在氮氣下，在環境溫度下，將TMAF (0.026 g，0.285 • mmol)添加至2-苄基-2-(1-三異丙基矽烷基-177-吲哚-5-羰 基）-吡洛啶-1-曱酸第三丁酯（0.145 g，0.259 mmol)於THF (5 mL)中之經攪拌之溶液中。i小時後，將反應混合物在 真空中濃縮。藉由層析（二氧化石夕，己烧中之25-50% EtOAc)純化殘餘物，得到無色發泡體狀之2-苄基-2-(1丑-吲 哚-5-羰基）-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯（0.045 g，0.111 mmol，430/〇)。 亦使用適當起始物質製備以下化合物： 2-丁基-2-(1//-吲唑-5-羰基）·吡咯啶·ι_曱酸第三丁酯（黃 色固體，25%)。 步驟3 : (2·苄基·吡咯啶-2-基）-(1仔-吲哚-5-基）-甲酮 在氮氣下，在環境溫度下，將2-苄基-2-(1//-吲哚-5-羰 基）-π比咯啶-1-曱酸第三丁酯（0.045 g，0.111 mmol)於1 N於 曱醇中之HC1 (2_2 mL)中之溶液攪拌14小時。添加NaOH水 溶液（4 N ’ 0.6 mL)，且將反應混合物於DCM中萃取。將經 組合之萃取物用鹽水洗滌，接著乾燥（MgS04)，過濾且在
&lt; S 127118.doc •164· 1377202 ，0-10% 之 9:1 真空中濃縮。藉由層析（二氧化石夕
MeOH:NH4〇H於DCM中之溶液）純化殘餘物，得到無色固 體狀之（2-节基』比㈣-2-基•基）甲_⑵ g ’ 0.069 mmol，62%)，MS=3O5 [M+H]+ 〇 亦使用適當起始物質製備以下化合物： (2· 丁基-吼嘻咬-2·基）-(1开-吲唑_5_基）_曱酮（黃色固體， 100%)，MS=306 [M+H]+。
由上述程序製備之其他化合物展示於表丨中。 實例9 (2· 丁基-吼咯啶-2-基）·(3,4·二氯_苯基）_甲酮 該實例中所述之合成程序係根據流程〇中所示之方法執 行。 流程〇
步驟2 DMP
步驟1 · 2_ 丁基_2-丨(3,4-二氣·笨基）_羥基-甲基]-吡咯啶· 1 -甲酸第三丁酯 在氮氣下且在（TC下，以10分鐘將溴化3 4二氣苯基鎂 127118.doc • 165- 1377202 (11.8 mL於戊烷中之0.5 M溶液，5 9 mm〇i)逐滴添加至2_ 丁基-2-曱醯基-吡咯啶甲酸第三丁酯（〇 753 g，：95 mmol)於THF (12 mL)中之經攪拌之溶液中。2〇分鐘後，藉 由添加ΝΗπΐ飽和水溶液（30 mL)使反應混合物驟冷，接著 用EtOAc將其萃取。將經組合之萃取物用鹽水洗滌，接著 乾燥（MgSCU) ’過遽且在真空中濃縮成黃色油狀物（1 9 g)。藉由層析（一氧化矽，己烷中之5·2〇% Et〇Ac)純化， 得到無色膠狀且非對映體形式之不可分離混合物的2 丁基_ 鲁2-[(3,4_一風-本基）-|里基_甲基]比嘻咬_卜甲酸第三丁醋 (0.548 g，1.36 mmol，46%)。 亦使用適當起始物質製備以下化合物： 2-[(3,4-二氯-苯基）-羥基-曱基卜2-丙基_。比咯啶_1_甲酸第 三丁酯（淺黃色油狀物，47%); 。-[^/-二氯-苯基卜羥基-曱基卜之-乙氧基甲基—吡咯啶-^ 甲酸第三丁酯（無色油狀物，59%); 2-[(3,4-二氯-苯基）-羥基.甲基]_2_(3,3_二氟·烯丙基）_„比 ® 咯啶-1-甲酸第三丁酯（無色膠狀物，42%); 2-[(3,4-二氯-苯基）-羥基·甲基]_5,5·二曱基_2_丙基比咯 啶-1 -甲酸第三丁酯（無色發泡體，81 %); (2R，4R)-4-(第三丁基-二甲基·矽烷氧基）_2_[(3,4•二氯_苯 基）-羥基-甲基]-2-丙基·吡咯啶·ΐ -甲酸第三丁酯（無色膠狀 物，70%); (2S，4R)-4-(第三丁基-二甲基·矽烷氧基）-2_[(3 4·二氣_苯 基）-羥基-甲基]-2-丙基-吡咯啶甲酸第三丁酯（無色油狀 C S &gt; 127118.doc -166- 1377202 物 ’ 450/〇); 單一非對映體形式之2-[(3，4-二氣-苯基）-羥基-甲基]-2-丙基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯（無色油狀物，21%); 2-[(3,4-二氯-苯基）-羥基-甲基]-2-丙基-哌啶-1-甲酸第三 丁酯（無色油狀物，10%) 〇 步驟2 : 2·丁基-2-(3,4-二氣-苯甲醯基）-吡咯啶-1-甲酸第 三丁酯 在氮氣下，在0°C下，將DMP (0.658 g，1.5 5 mmol)以單 份添加至2-丁基-2-[(3,4-二氣-苯基）·羥基-甲基]-吡咯啶-1· 曱酸第三丁酯（0.520 g，1.29 mmol)於DCM (20 mL)中之經 攪拌之溶液中。將反應混合物溫至環境溫度且攪拌30分 鐘’接著用DCM稀釋，用1 N NaOH及鹽水洗滌，接著乾 燥（MgS04)，過濾且在真空中濃縮成黃色油狀物（0.62 g)。 藉由層析（二氧化矽，己烷中之10-20% EtOAc)純化，得到 無色透明膠狀之2-丁基-2-(3,4-二氣-苯甲酿基）-吡咯啶-1-曱酸第三丁酯（0.441 g，1.1〇 mm〇l，85%)。 亦使用適當起始物質製備以下化合物： 2-(3,4-二氣-苯甲醯基）-2-丙基- 〇th 11 各啶-1·甲酸第三丁酯 (白色固體，88%); 2-(3,4-二氣-苯曱醯基）·2-乙氧基甲基-吡咯啶-1-甲酸第 三丁酯（無色殘餘物，75%); 2-(3,4-二氣-笨甲酿基）-2-(3,3-二氟-烯丙基）-吡咯啶-1-曱 酸第三丁酯（黃色油狀物，81%); 2-(3,4-二氣-苯甲醯基）-5,5-二曱基-2-丙基-吡咯啶-1-甲 127118.doc -167· 1377202 酸第三丁酯（無色膠狀物，83%); (2R，4R)-4-(第三丁基-二甲基-石夕烷氧基）-2·(3,4-二氯-苯 甲酿基）-2-丙基-吡咯啶-卜甲酸第三丁酯（無色膠狀物， 73%)； (2S，4R)-4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）-2-(3,4-二氯-苯 甲酿基）-2-丙基-吡咯啶_丨-曱酸第三丁酯（無色油狀物， 83%)； 2·(3,4-二氣-苯曱醯基）_2_丙基-氮雜環丁烷·！·甲酸第三 鲁 丁酯（無色殘餘物，58%); 2_(3,4·二氡-苯甲醯基）-2-丙基-哌啶-1-甲酸第三丁酯（無 色油狀物，80%)。 步驟3 : (2-丁基-吡咯啶-2-基）·(3,4-二氣-苯基）-甲酮 在氮^氣下，在環境溫度下，將2-丁基-2-(3,4-二氯-苯曱 酿基）-η比咯啶-i_甲酸第三丁酯（〇 435 g，1 〇9 mm〇1)si n 於甲醇中之HC1 (10.9 mL)中之溶液授拌14小時。將反應混 合物在真空令濃縮，接著再溶於DCM中且在真空中濃縮以 移除過量HC1。藉由層析（二氧化矽，DCM中0-10% MeOH) 純化，得到白色粉末狀之（2_ 丁基·吡咯啶_2_基）_(3,4_二氯_ 笨基）-曱 _ (0.249 g，0.740 mmol，68%)，MS=300 [M+H]+ 〇 使用適當起始物質以類似方式製備以下化合物： (3,4-二氣-苯基H2·丙基-吡咯啶-2-基）-甲酮（灰白色固 體，81%) ; MS=286 [M+H]+ ; (3,4-一氣-苯基）·（2_乙氧基甲基·吡咯啶_2基）甲酮（白色 127118.doc -168- (S ) 1377202 固體，99%) ; MS = 302 [M+H]+ ; (3,4-二氯-苯基）·[2_(3,3-二氟-烯丙基）-〇比咯啶-2-基-曱酮 (白色粉末，97%) ; MS=320 [M+H]+ ; (3’4-—風-本基）-(5，5-二甲基-2-丙基-洛咬·2-基）-甲酮 (淺黃色粉末，97%) ; MS=314 [M+H]+ ; (3,4-二氯-苯基）-(2 -丙基-氮雜環丁炫-2-基）-甲_(白色粉 末’ 30%)(分析性HPLC純化之後）；MS=272 [M+H]+ ;及 (3,4_二氯·本基）·（2 -丙基-〇底咬·2-基）-甲嗣（黃色固體， _ 97%)，MS=300 [Μ+Η]+ » 由上述程序製備之其他化合物展示於表1中。 實例10 (4-胺基-3-氣-苯基）-(2-丁基-咕洛咬-2-基）-甲綱 該實例中所述之合成程序係根據流程P中所示之方法執 行。
流程P
步驟 1 : 2-丁基-2-{[3·氣 _4-(1，1，1，3,3,3-六甲基_二矽氮 127118.doc -169- 1377202 2-基）-苯基】-輕基-甲基}·〇*洛咬甲酸第三丁醋 在氮氣下且在-78 C下，將第三丁基鋰（2〇3 mL，於戊烷 中之1·43 Μ溶液，2.91 mm〇i)逐滴添加至2(4_溴_2氯苯 基）-1’1，1，3,3,3-六甲基 _二矽氮烷（〇 484 g，1 38 _〇1)於乙 醚（14 mL)中之經攪拌之溶液中。9〇分鐘後，將2 丁基_2_ 甲醯基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯（〇 353 g，丨38 mm〇1)於乙 醚（3 mL)中之溶液逐滴添加至反應混合物中。i小時後， 將反應混合物溫至環境溫度且在環境溫度下攪拌3〇分鐘。 藉由添加n^ci飽和水溶液（1〇 mL)使反應混合物驟冷，且 用EtOAc將其萃取。將經組合之萃取物用鹽水洗滌，接著 乾燥（MgSOO ’過濾’且在真空中濃縮成油狀物（〇·75 g)。 藉由層析（二氧化矽，己烷中之5-20〇/〇 EtOAc)純化，得到 無色油狀之2-丁基_2-{[3_氣_4_(1，1，1，3,3,3_六甲基_二矽氮_ 2-基）-苯基]-經基·甲基卜比咯啶」甲酸第三丁醋（〇 357 g， 0.678 mmol &gt; 49%) 〇 亦使用適當起始物質製備以下化合物： 2-{[3-氣-4-(1，1，1，3,3,3_六甲基_二石夕氮_2_基）_苯基卜經 基-甲基}-2-丙基-哒咯啶·丨_甲酸第三丁酯（無色發泡體， 43%)； 2-[經基-(1-三異丙基矽烷基丨好吲唑5基）·曱基丙 基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯（黃色發泡體，5〇%); 2-{[1-(第三丁基-二甲基·矽烷基）_7氟·丨丑·吲哚-5•基]羥 基-甲基}-2-丙基-吡咯啶-丨_曱酸第三丁酯（白色固體， 49%)；且 1271I8.doc •170- 1377202 2-環丙基甲基-2-[羥基-(1-三異丙基矽烷基_丨好·，唾％ 基）-甲基]-吼洛淀-1-曱酸第三丁酯（無色膠狀物，62〇/〇)。 步驟 2 : 2-丁基-2-[3·氯-4-(1，1，1，3,3,3_六 f 基_二矽氮·2· 基）·苯甲酿基】-°Λ咯啶-1-甲酸第三丁輯 在氮氣下，在環境溫度下，將DMP (0.575 g，1.36 mmol)以單份添加至2-丁基-2-{[3_氣-‘（^，^，允弘六甲 基-二石夕氮-2-基）-苯基]-經基-曱基卜0比0各咬_丨_甲酸第三丁 酯（0.357 g，0.678 mmol)於 DCM (1〇 rnL)中之經攪拌之溶 鲁液中。1小時後，將反應混合物用DCM稀釋，用1 N NaOH 及鹽水洗滌，接著乾燥（MgSOO，過濾且在真空中濃縮成 褐色殘餘物（0.290 g)。藉由層析（二氧化石夕，己烧中之丨〇% Et0Ac)純化，得到無色透明殘餘物2- 丁基-2-[3-氣-4-(1，1，1’3,3,3-六甲基-二石夕氮_2_基）-苯甲醯基]比洛咬_1-甲 酸第三丁酯（0.208 g，0.397 mmol，58%)。 亦使用適當起始物質製備以下化合物： 2-[3-氣-4-(1，1，1，3,3,3_六甲基-二矽氮_2_基）_苯甲醯基]_ ® 2-丙基-«比咯啶-1-甲酸第三丁酯（黃色油狀物，96。/0); 2-丙基-2-(1·三異丙基矽烷基·丨丹-吲唑_5_羰基）·吡咯啶-卜甲酸第三丁酯（黃色發泡體，77%); 2-[1-(第三丁基-二甲基_矽烷基）_7-氟-1//-吲哚-5-羰基]· 2-丙基-°比ρ各咬-1 -甲酸第三丁酿（黃色油狀物，75。/〇); 2-環丙基甲基-2-(1-三異丙基矽烷基-1//-吲唑-5-羰基）-吡 咯啶-1 -曱酸第三丁酯（無色膠狀物，27%)。 步驟3 : (4-胺基_3_氱_苯基）_(2·丁基比咯啶-2-基）·甲酮 127118.doc -171 - 1377202 在氮氣下，在50°(3下，將2-丁基-2-[3-氯-4-(1，1，1，3,3,3-六甲基-二矽氮-2-基）-苯甲醯基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 (0.205 g，〇·3 91 mmol)於甲醇性 1 N HC1 (7·8 mL)中之溶液 授拌2小時。將反應混合物在真空中濃縮以得到淺褐色粉 末狀且呈單鹽酸鹽形式之（4-胺基-3-氯-苯基）_(2-丁基比咯 啶-2-基）-甲酮（〇.249 g，定量產率）。 亦使用適當起始物質藉由上述程序製備以下化合物： (4-胺基-3·氣-苯基）-(2-丙基·。比咯啶-2-基）_甲酮（淺褐色 •固體，83%)，MS=267 [M+H]+ ; (1/7-°弓丨唾-5-基）-(2 -丙基- η比嘻咬-2-基）-曱酮（黃色固體， 57%) » MS=258 [M+H]+ ； (7-氟-1//·吲哚-5-基）-(2·丙基-吼哈咬-2-基）_曱酮（淺褐色 發泡體 ’ 60%)，MS=275 [M+H]+ ; (2-環丙基曱基-吡咯啶·2_基）_(1丑_吲唑_5•基）甲_ (白色 粉末，99%)，MS=270 [Μ+Η]+。 由上述程序製備之其他化合物展示於表1中。 實例11 (2-丙基-吡咯啶-2_基）_(1好_吡咯并[2,3_αι吡啶_5基）甲酮 該實例中所述之合成程序係根據流程Q中所示之方法執 行0 127I18.doc •172- 1377202
流程Q
步驟1 : 2-[羥基-(1-三異丙基矽烷基^丑·吡咯并[2,3-6]吡 咬-5-基）-甲基】·2·丙基比洛咬_ι_甲酸第三丁酯 在氮氣下且在-78°C下，將第三丁基鋰（2.30 mL於戊烷中 之1.51 Μ溶液’ 3.49 mmol)逐滴添加至5·溴-卜三異丙基矽 院基-1//-。比洛并[2,3-6]°比咬（0.587 g’ 1.66 mmol)於乙謎 (20 mL)中之經攪拌之溶液中。9〇分鐘後，將2-甲醯基·2_ 丙基-°比洛啶·1-甲酸第三丁酯（0.400 g，1.66 mmol)於乙喊 籲 （1 mL)中之溶液逐滴添加至反應混合物中。搜拌1小時 後’以30分鐘將反應混合物溫至環境溫度。藉由添加 NhCl飽和水溶液（20 mL)使反應混合物驟冷，接著用 EtOAc將其萃取。將經組合之萃取物用NaHC〇3飽和水、容液 及鹽水洗滌’接著乾燥（MgS04)，過濾且在真空φ，⑽丄 Τ /辰縮成 黃色油狀物（0.90 g)。藉由層析（二氧化矽，己烷中之5 20% EtOAc)純化，得到無色膠狀之2-[羥基_(1_三異丙美矽 烷基-1丑-吡咯并[2,3-6]吡啶-5-基）-甲基]-2-丙基-吡咯 127118.doc -173 - 1377202 曱酸第二丁酷（0.576 g，i.i2 mmol，53%)。 亦使用適當起始物質製備以下化合物： 2-[羥基-(1-三異丙基矽烷基·ιτ/_吲唑-5-基）-甲基]-2-異 丙氧基甲基比咯啶-1-甲酸第三丁酯（黃色油狀物，79%); 2-[羥基-(1-三異丙基矽烷基_1//_吲唑-5-基）-甲基]-2-異 丁基-吡咯啶-卜甲酸第三丁酯（無色油，56%)。 步称2 · 2-丙基三異丙基梦烧基洛并[2,3-办】 ® 0比淀-5-羰基）-吡嘻咬-1-甲酸第三丁酯 在氮氣下，在環境溫度下，將DMP (0.652 g，1_54 mmol)以單份添加至2-[羥基-(1-三異丙基矽烷基·1//-吡咯 并[2,3-6]吡啶-5-基）-甲基]-2-丙基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 (0.528 g’ 1.03 mmol)於DCM (15 mL)中之經攪拌之溶液 中。90分鐘後，將反應混合物用DCM稀釋，用1 N NaOH 及鹽水洗滌，接著乾燥（MgS04)，過濾且在真空中濃縮成 褐色油狀物。藉由層析（二氧化矽，己烷中之5至10% ® EtOAc)純化，得到黃色膠狀之2-丙基-2-(1-三異丙基矽烷 基-Ι/f-吡咯并[2,3-6]吡啶-5-羰基）-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 (0.415 g，0.809 mmol，79%) 〇 亦使用適當起始物質製備以下化合物： 2 -異丙氧基曱基- 2- (1-二異丙基石夕烧基-1 α引唾-5-幾基）_ 吡咯啶-1-甲酸第三丁酯（黃色固體，96%);及 2-異丁基-2-(1-三異丙基矽烷基-1//-吲唑-5-羰基）-吡咯 啶-1-甲酸第三丁酯（無色膠狀物，49%)。 127118.doc -174· 1377202 步轉3 · 2·丙基洛并【2,3_A】°it咬-5-幾基）-咕洛 咬-1-甲酸第三丁酯 m 在氮氣下，在環境溫度下，將TMAF (0.753 g，8.09 mol)添加至2-丙基·2·(1·三異丙基矽烷基_1/y·吡咯并[2 3_ 6]&quot;比咬-5·幾基）-吡咯啶u -曱酸第三丁酯（〇 415 ^，〇 8〇9 mmol)於THF (7.5 mL)中之經搜拌之溶液中。將反應混合 物擾拌1小時，接著用NaHC〇3飽和水溶液（3〇 mL)及水（15 mL)稀釋且用EtOAc萃取。將經組合之有機萃取物用鹽水 洗滌’乾燥（MgS〇4)，過濾’且在真空中濃縮成淺黃色膠 狀物。藉由層析（二氧化矽，己烷中之50至100% EtOAc)純 化’得到無色發泡體狀之2-丙基-2-(1//-吡咯并[2,3-6]吡 咬-5-羰基）-吡咯啶+曱酸第三丁酯（〇 247 g，〇.692 mmol，86%)。 亦使用適當起始物質製備以下化合物： 2_(1丑-吲唑_5-羰基）-2·異丙氧基甲基-吡咯啶-1-甲酸第三 丁酯（白色發泡體，68。/〇); 2-(1//-叫丨嗅·5-羰基）_2·異丁基比咯啶_丨-甲酸第三丁酯 (黃色發泡體，30%) ,- ρίΜΙΙ)-2、3,4·二氣-苯甲 醯基）_4_ 羥基 _2_ 丙基 比咯啶 _ 1·曱酸第二丁酯（無色殘餘物，79%); (28’411)-2-(3,4-二氣_笨曱醯基）_4_羥基_2_丙基_11比咯啶-1-曱酸第二丁酿（無色膠狀物，79%)。 步驟4 : (2_丙基-吡咯啶·2_基）_(1孖-吡咯并[2,3功]吡啶_5· 基）-甲明 127118.doc •175- 1377202 在氮氣下，在20°C下，將2-丙基-2-(1//-吡咯并[2,3-6]吡 咬-5-幾基）-吡咯啶小甲酸第三丁酯（0.240 g，〇.672 mm〇l) 於1 N甲醇性HC1 (10.1 mL)中之溶液擾拌18小時。將反應 混合物在真空中濃縮，接著用DCM (5 mL)濕磨且在真空 中濃縮’以得到白色粉末狀且呈單鹽酸鹽形式之（2_丙基_ 0比洛咬-2-基）-(1丑-吡咯并[2,3乃]吡啶-5-基）-甲酮（〇.215旦， 0.652 mmo卜 97%)，MS=258 [M+H]+。 亦使用適當起始物質製備以下化合物： (1//-®弓丨唾-5-基）-(2-異丙氧基甲基-β比u各咬_2_基）_甲酮（白 色固體，94%)，MS=288 [Μ+Η]+ ; (1//-吲唑-5-基）-(2-異丁基-吡咯啶-2-基）·甲酮（黃色粉 末，100%)，MS=272 [M+H]+ ; (3,4-二氣-苯基）-((2尺，4尺)-4-經基-2-丙基-吼哈咬_2-基） 甲酮（白色固體，61%)，MS = 302 [M+H]+ ;及 (3’4 - 一氣-苯基）-((2S，4R)-4-經基-2 -丙基- η比略咬基） 甲酮（白色固體，97%)，MS=302 [Μ+Η]+。 由上述程序製備之其他化合物展示於表1中。 實例12 (5,6-二氮-〇比咬-2-基）-(2-丙基-〇比洛咬_2-基）_甲網 該實例中所述之合成程序係根據流程r中所示之方法執 行。 127118.doc -176·
1377202
流程R 步驟1
i-Pro MgBr
CH3
CHO BOC
步驟1 : 2·[(5,6-二氯-吡啶-2-基）·羥基-甲基】·2·丙基·吡 咯啶-1-甲酸第三丁酯 在0°C下且在氮氣下，將氣化異丙基鎂（1.21 mL於THF中 之2 Μ溶液’ 2.42 mmol)逐滴添加至2-溴-5,6-二氯-吡咬 (0-5 00 g ’ 2.20 mmol)於THF (6 mL)中之經授拌之溶液中。 2小時後，將2-甲醯基-2-丙基-。比〇各咬_ 1 -甲酸第三丁酯 (0.317 g，1.3 2 mmol)於THF (1 mL)中之溶液逐滴添加至反 •應混合物中。30分鐘後，將反應混合物溫至環境溫度且攪 拌1小時，接著藉由添加NhCl飽和水溶液（1〇 mL)使其驟 冷，且用EtO Ac將其萃取。將經組合之有機萃取物用鹽水 洗滌’乾燥（MgS〇4)，過濾’且在真空中濃縮。藉由層析 (二氧化矽，己烷中〇至4〇%iEt〇Ac)純化殘餘物，得到黃 色油狀且非對映體形式之不可分離混合物的2-[(5,6-二氣· 吡啶基）·羥基-甲基]-2-丙基-吡咯啶·1_甲酸第三丁酯 (0.289 g ’ 0.745 mmol，56%)。 127ll8.doc
-177· (S 1377202 亦使用適當起始物質使用上述程序製備2-[(4,5-二氯-吡 啶-2-基）-羥基·甲基]_2_丙基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯（橙色 油狀物，19%)。 步驟2 : 2-(5,6-二氣-吡啶-2-羰基）-2-丙基-吡咯啶-1-甲酸 第三丁酯 在〇°C下，在氮氣下，將DMP (0.315 g，0.742 mmol)以 单伤添加至2-[(5,6-二氯比咬-2-基）-輕基-甲基]-2 -丙基比 咯啶-1-曱酸第三丁酯（0.288 g，0_742 mmol)於 DCM (12 mL)中之經攪拌之溶液中。將反應混合物攪拌1小時，接著 用10% Na2S203水溶液與NaHC03飽和水溶液之1:1混合物 (5 0 mL)使其驟冷，且用DCM (3x30 mL)將其萃取。將經組 合之有機相在真空中濃縮以得到黃色固體狀之2_(5,6_二 氯-β比啶-2-羰基）-2-丙基-吡咯啶-1-曱酸第三丁酯（0.280 g，〇·725 mmol，98%)，其不經進一步純化而直接使用。 亦使用適當起始物質製備2-(4,5-二氣-吡啶-2-羰基）-2-丙 基比咯啶-1-甲酸第三丁酯（無色油狀物，43%)。 步膝3 · (5,6-二氯-0比咬-2-基）-(2-丙基-»比洛咬-2-基）·甲嗣 在環境溫度下，在氮氣下’將2-(5,6-二氯-吼咬·2_幾 基）-2-丙基-吡咯啶-ΐ_甲酸第三丁酯（〇 28〇 g，〇 725爪爪叫 於1 N於甲醇中之HC1 (3 mL)中之溶液攪拌2〇小時。將反 應混合物在真空中濃縮且將所得殘餘物藉由層析（二氧化 矽，DCM中之〇至30% MeOH)純化，得到黃色固體狀且單 鹽酸鹽形式之（5,6-二氣-吡啶-2-基）·（2-丙基·吡咯啶_2_基）_ 甲 _ (0.167 g ’ 0.522 mmo卜 72%)，MS=287 [Μ+ΗΓ 〇 127118.doc -178- C S )
吡咯啶-2-基）·甲綱（黃色膠狀物，37%)，MS=287 [M+H]+。 1377202 由上述程序製備之其他化合物展示於表1中。 實例13 (3,4-二氮-5-氟-笨基）·(2·丙基_0比咯啶·2·基）甲酮 該實例中所述之合成程序係根據流程S中所示之方法執
流程S
步驟1 : 2-[(3,4-二氣-5-氟-苯基）-羥基-甲基】-2-丙基-吡 咯啶-1-甲酸第三丁酯 在回流溫度下’在氮氣下，將3,4_二氣_5_氟苯基溴（1 38 g，5.66 mmol)與鎂屑（〇 145 g，5 94 mm〇l)於THF (8 mL) 中之經攪拌之混合物加熱30分鐘，接著冷卻至〇。〇。以15 分鐘將2-曱醯基-2-丙基_吡咯啶-1-曱酸第三丁酯（〇.682 g， 127118.doc • 179· 1377202 2.38 mm〇i)於THF (2 mL)中之溶液逐滴添加至反應混合物 中。將冷的反應混合物攪拌1小時’接著藉由添加^^^以飽 和水;谷液（20 mL)使其禅冷，且用Et〇Ac將其萃取。將經組 合之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)，過濾且在真 空中濃縮成黃色油狀物（1_7 g) 〇藉由層析（二氧化矽，己烷 中之〇至20% EtOAc)純化’得到白色固體狀之2_[(3，4-二 氯_5 -氟-苯基）-經基-曱基]-2 -丙基比哈咬_丨_甲酸第三丁酯 (0.571 g，1.41 mmol，50%)。 步称2 : 2-(3,4-二氣-5-氟-苯甲醯基）-2-丙基-吡咯啶-1-甲 酸第三丁酯 在〇°C下’在氮氣下，將DMP (0.557 g，1.55 mmol)以單 份添加至2-[(3,4-二氣·5-氟-苯基）-羥基-甲基]-2-丙基-吡咯 咬-1-曱酸第三丁酯（0.533 g，1.31 mmol)於 DCM (20 mL)中 之經攪拌之溶液中。將反應混合物溫至環境溫度且攪拌9〇 分鐘。添加第二份DMP (〇_11〇 g，0.26 mmol)，且將反應 混合物攪拌30分鐘’接著用DCM稀釋，用1 N NaOH '鹽 水（20 mL)洗滌’乾燥（MgS04)，過濾且在真空中濃縮成無 色透明油狀物（0.55 g)。藉由層析（二氧化矽，己烷中之5_ 20% EtOAc)純化，得到無色透明膠狀之2-(3,4-二氯-5-氟- 苯甲醯基）-2-丙基·吡咯啶-卜甲酸第三丁酯（〇.358 g，〇 886 mmol，68%) 〇 步轉3 : (3,4-二氣-5-氟-苯基）_(2-丙基-0比洛咬-2-基）-甲酮 在環境溫度下’在氮氣下，將2-(3,4-二氣-5-氟-苯甲醯 基）-2-丙基-吡咯啶-1·甲酸第三丁酯（0.346 g，0.856 mmol) 127118.doc -180· 1377202 於1 N甲醇性HCl (8.6 mL)中之溶液攪拌15小時。將反應混 合物在真空中濃縮，接著再溶於DCM中且在真空中再濃縮 以移除過量HC1，得到白色粉末狀之（3,4-二氯-5-氟-苯基）-(2-丙基-吡咯啶-2-基）-甲酮（0.294 g，定量產率），MS = 304 [M+H]+。 由上述程序製備之其他化合物展示於表1中。 實例14 (3,4-二氣-苯基）-((2R，4S)·4·氟_2_丙基-吡咯啶基）-曱酮及 (3,4-二氣-苯基）-((2S，4S)-4-氟-2-丙基比咯啶-2-基）-甲酮 該實例中所述之合成程序係根據流程T中所示之方法執 行。
流程T
步驟2 DMP 步驟4; PFBSF
步驟1 : (R)-4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）-2·丙基-2· 127118.doc • 181 - 1377202 [(3,4-二氣·笨基）-羥基-甲基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 (R)-4_(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）-2-丙基-2-[(3,4一 氯-苯基）-羥基·甲基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯係依照實例 11之步驟1之程序藉由使溴化3,4-二氯苯基鎂與（R)-4-(第三 丁基-二甲基-石夕烧氧基）-2 -甲醢基-2-丙基-〇比洛咬-1·甲酸第 三丁酯反應製備。 步驟2 : (R)-4-(第三丁基·二曱基-矽烷氧基）·2-丙基 (3,4-二氯-苯曱酿基）-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 (R)-4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）-2-丙基-2-(3,4-二氯· 苯甲醯基）-吡咯啶-1-曱酸第三丁酯係依照實例11之步驟2 之程序藉由用DMP氧化（R)-4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧 基）-2-丙基-2-[(3,4 -一氣-本基）-妓基-甲基]-0比鳴咬-1 -曱酸 第三丁酯製得。 步驟3 : (R)-2-(3,4-二氯-苯甲醯基）_4_羥基-2-丙基·吡咯 啶-1-甲酸第三丁酯 (R)-2-(3,4-二氯-苯曱醯基）-4-羥基-2-丙基-吡咯啶-1-甲 酸第三丁酯係依照實例11之步驟3之程序藉由用TMAF處理 (R)-4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）-2-丙基-2-(3,4-二氯-苯 曱醯基）-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯製得。 步驟4 : (S)-2-(3,4-二氯-苯甲醯基）-4-氟-2·丙基-吡咯啶- 1 -甲酸第三丁酯 在環境溫度下，在氮氣下，將全氟丁烷磺醯氟（0.195 mL ’ 1 · 11 mmol)、三氫氟化三乙胺（0.181 mL，1.11 mmol)及 三乙胺（0.46 mL，3.32 mmol)添加至（R)-2-(3,4-二氣-苯甲醯 127118.doc •182- 1377202 基）-4-^基·2-丙基比洛咬-i_甲酸第三丁酯（〇 222 g，0.554 mmol)於THF (3 mL)中之經攪拌之溶液中。將反應混合物攪 拌18小時，接著經由二氧化矽墊過濾，用Et0Ac洗滌，且在 真空中濃縮’得到黃色發泡體狀之（S)-2-(3,4-二氯-苯甲醯 基）-4-氟-2-丙基-吡咯啶-1_曱酸第三丁酯（〇 222 g，0.551 mmol，99%) ’其不經進一步純化而直接用於下一步驟。 步驟5 : (3,4·二氣-苯基）-((2R，4S)-4-氟-2-丙基-吡咯啶· 2-基）-甲酮及（3,4·二氣-苯基）-((2S，4S)-4-氟-2-丙基-咕咯 咬-2-基)甲飼 在20°C下’在氮氣下，將（S)-2-(3,4-二氣-苯甲醯基）-4-氟-2-丙基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯（0.220 g，0.545 mmol) 於1 N甲醇性HC1 (3 mL)中之溶液攪拌18小時。將反應混 合物在真空中濃縮，接著藉由層析（二氧化矽，DCM中之0 至20% MeOH)純化，得到第一溶離份（黃色油狀物）（3,4-二 氯-笨基）-((2R，4S)-4-氟-2 -丙基-吡咯啶-2-基）·甲酮（0.048 g，0.158 mmol，29°/〇)，接著得到第二溶離份（黃色油狀 物）（3,4 -二乳-本基）-((2S，4S)-4 -氟-2 -丙基略咬-2 -基）-曱 酮（0.072 g ’ 0.238 mmol，44%)，兩種溶離份各自為單鹽 酸鹽，MS=304 [M+H]+。 由上述程序製備之其他化合物展示於表1中》 實例15 (1丑·吲哚-5-基）-(2-丙基-吡咯啶-2·基）-甲酮 該實例中所述之合成程序係根據流程U中所示之方法執 行0 127118.doc -183· (S ) 1377202 流程u
步鄉1 : 5-[(1·第三丁氧基羰基-2-丙基比咯啶-2·基）-羥 基·甲基]-吲哚-1-甲酸第三丁酯 在-78°C下且在氮氣下，將第三丁基鋰（3 64 mL於戊烷中 之1.43 Μ溶液，5.21 mmol)逐滴添加至5-溴引哚-1-甲酸第 三丁酯（0.700 g ’ 2.37 mmol)於乙醚（20 mL)中之經攪拌之 溶液中。30分鐘後，將2-甲醯基-2-丙基-吡咯啶-1-甲酸第 二丁 S旨（0.569 g，2.37 mmol)於乙醚（5 mL)中之溶液逐滴添 加至反應混合物中。將反應混合物攪拌1小時，接著藉由 添加NH4C1飽和水溶液使其驟冷，且用EtOAc將其萃取。 將經組合之有機萃取物用NaHC03飽和水溶液及鹽水洗 滌’接著乾燥（MgS04)，過濾且在真空中濃縮。藉由層析 (二氧化矽，己烷中之0-60% EtOAc)純化，得到黃色油狀 之5-[(1-第三丁氧基羰基-2-丙基-吡咯啶-2-基）-羥基-甲基]· 吲哚·1-甲酸第三丁酯（0.466 g，1.02 mmol，43%)。 步驟2 : 5-(1-第三丁氧基羰基-2-丙基-吡咯啶-2-羰基）_0弓丨 127118.doc •184· 1377202 哚-1-甲酸第三丁酯 在〇°C下，在氮氣下，將DMP (0.652 g，1.54 mmol)以單 份添加至5-[(l-第二丁氧基幾基-2-丙基-D比洛咬-2-基）-超 基-曱基]-0弓丨0朵-1·甲酸第三丁醋（0.460 g，1.00 mmol)於 DCM (10 mL)中之經攪拌之溶液中。將反應混合物溫至環 境溫度且攪拌90分鐘，接著用DCM稀釋，用10% Na2S205 水溶液與NaHCCh之1:1混合物洗滌，繼之用鹽水洗滌，接 著乾燥（MgSCU) ’過濾且在真空中濃縮成黃色油狀物。藉 由層析（二氧化矽，己烷中之0至80% EtOAc)純化，得到黃 色油狀之5-(1-第三丁氧基幾基_2_丙基-。比哈咬-2-缓基）-〇引 哚-1-甲酸第三丁酯（0.132 g，0.289 mmol，29%)。 步驟3 : (1H-吲哚-5-基）-(2-丙基-吡咯啶-2-基）-甲酮 在20C下’在氮氣下’將tfa(1 mL)添加至5-(1-第三丁 氧基羰基-2-丙基-吡咯啶·2-羰基）_吲哚·ι_曱酸第三丁酯 (0.132 g，0.289 mmol)於DCM (3 mL)中之經攪拌之溶液 中。14小時後，用NaHCCh飽和水溶液使反應混合物驟冷 且用DCM將其萃取。將經組合之有機相在真空中濃縮，接 著藉由層析（二氧化矽，DCM中之0至30% MeOH)純化，得 到淺褐色發泡體狀之（1仏吲哚-5_基）_(2_丙基吡咯啶·2_ 基）·甲嗣（0.053 g，0.207 mmol，72%)，MS=257 [M+H]+。 由上述程序製備之其他化合物展示於表1中。 實例16 外_(3,4-二氣-苯基）-(2_丙基-8-氮雜·雙環[3.2.1】辛-2-基）_ 甲酮 127118.doc 185- C S ) 1377202 該實例中所述之合成程序係根據流程v中 千所不之方法執 行。
流程V
步驟1 : 3-側氧基-8-氮雜雙環P.2.1]辛烷·8甲酸第三 ^ 丁酉曰 將8-氣雜雙環^^彳辛^鋼鹽酸鹽（降托品酮鹽酸鹽 (nortropinone hydrochloride)，10.0 g，^ mmol)、、办於 二噁烷（200 mL)及水（50 mL)中。添加N，N二異丙基乙胺 127118.doc -186· 1377202 (20.0 g，155 mmol)及二碳酸二-第二 丁醋（20.3 g ’ 93 mmol)，且在室溫下將反應混合物檀拌3小時。將混合物用 水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將經組合之有機萃取物用水及 鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘 餘物藉由急驟層析（矽膠，乙酸乙酯/己烷）純化，提供14 g (99%產率）灰白色固體狀之3-側氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛 燒-8-甲酸第三丁酯。 步驟2 : 3·羥基-8-氮雜雙環P.2.1]辛-2-烯-2,8-二甲酸8- 第三丁酯2-甲酯 將獲自步驟1之3-側氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸 第三丁酉旨（14.1 g，62 mmol)溶於環己燒（550 mL)中，於其 中添加碳酸二甲酯（12.4 g，137 mmol)，繼之添加氫化鈉 (5.0 g，125 mmol)及曱醇（0.2 mL)。將反應混合物在回流 下攪拌1 5小時，接著冷卻至室溫，且添加水（25 mL)。將 反應混合物在減壓下濃縮至體積為50 mL，接著將其在乙 酸乙酯與氯化敍飽和水溶液之間分溶ο將經組合之有機萃 取物用水及鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下 濃縮。將殘餘物藉由急驟層析（矽膠，乙酸乙酯/己烷）純 化’提供淡黃色油狀之3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2·烯-2,8-二甲酸8-第三丁酯2_甲酯（15 4 g，87〇/〇產率）。 步驟3 :内_3·羥基-8-氮雜雙環[3.2.1】辛烷-2,8-二甲酸8-第三丁酯外·2-甲酯 將獲自步驟2之3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-2,8-二 甲酸8 -第二丁酯2-曱酯（15.4 g，54mmol)溶於曱醇（35〇 127118.doc 187· (S ) 1377202 mL)中。將所得溶液於乙腈/乾冰浴（45。〇中冷卻。添加硼氫 化鈉（5.15 g，136 mmo卜10-40目），且將反應混合物在·45π 下攪拌1.5小時，之後，添加氯化銨飽和水溶液（5〇 mL)〇 將混合物溫至室溫且接著在減壓下濃縮至體積為5〇 mL, 接著使其在二氯甲烷與氯化銨飽和水溶液之間分溶。將經 組合之有機層用硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘 餘物藉由急驟層析（矽膠，乙酸乙酯/己烷）純化，得到無色 油狀之内-3-羥基-8·氮雜雙環[3.2.丨]辛烷_28_二甲酸8•第三 丁酯外-2-曱酯（8.1 g，52%產率）。 步驟4 : 8-氮雜雙環二甲酸8第三丁 酯2-甲酯 將獲自步驟3之内-3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷_2,8_二 甲酸8-第三丁酿外_2·曱雖（8·! g，28 mm〇1)溶於U2_二氯乙 炫（12〇mL)中，於其中添加三乙胺（mg，⑺賴。丨）及三 氟乙酸酐（17.8 g，85 mm〇i)e將反應混合物在室溫下攪拌 15小時，接著添加碳酸氫鈉飽和水溶液（15〇 mL)及二氣甲 烷（280 mL)。將有機相分離且用鹽水洗滌。將經組合之有 機層用硫酸納乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由 急驟層析（矽膠，乙酸乙酯/己烷）純化，提供黃色油狀之訌 氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-2,8-二甲酸8-第三丁酯2·甲酯（6.〇 g，79%產率）。 步驟5 : 8·氮雜雙環[3U】辛烷_2,8_二甲酸8第三丁酯2· 甲酯 將獲自步驟4之8_氮雜雙環[^^辛^•烯_2,8_二曱酸8_ 127118.doc •188- 1377202 第二丁酯2·甲酯（5.9 g，22 mmol)溶於乙醇（loo mL)中，於 其中添加鈀（10%，木炭上，〇·59 g)。將所得混合物在室溫 下、在氫氣氛（50 psi)下振動2小時，且接著經由矽藻土床 層過濾，用乙酸乙酯洗滌。將濾液在減壓下濃縮，且將所 得殘餘物藉由急驟層析（矽膠，乙酸乙酯/己烷）純化以得到 無色油狀之内異構體與外異構體之混合物形式的8氮雜雙 裱[3.2.1]辛烷-2,8-二甲酸8-第三丁酯2-曱酯（5.8 g，97%產 率）。 步驟6 . 2·丙基氮雜-雙環[3.2.1】辛烷-2,8-二甲酸8-第 三丁酯 將獲自步驟5之内異構體與外異構體之混合物形式的8_ 氮雜雙％ [3.2.1]辛烷_2,8-二甲酸8-第三丁酯2-甲酯（1.〇 g， 3.7 mmol)溶於四氫呋喃（3〇 mL)中，且添Mi•碘丙烷（32 g，19 mmol)。將所得溶液冷卻至_76它且用雙（三甲基矽烷 基）酿胺鉀於甲苯中之溶液（〇·5 M，n」紅，56 mm〇l)逐 滴處理15分鐘。在_76°C下持續攪拌1·5小時，且接著以3小 時將反應混合物緩慢溫至^添加氯化銨飽和水溶液， 且用乙I乙S日萃取所得混合物。將經組合之有機萃取物用 水及鹽水㈣，用硫酸納乾燥，喊，且在減壓下濃縮。 將殘餘物藉由急驟層析（矽膠，乙酸乙醋/己烷）純化，得到 淺黃色油狀之内異構體與外異構體之混合物形式的2_丙基_8· 氮雜雙環[3.2.1]辛院·2,8_二甲酸8第三丁雖2_甲醋（0.99 g， 85%產率）。 步驟7 . 2·經基甲基-2-丙基_8·氣雜雙環【3.21】辛炫·8-甲 127118.doc -189- 酸第三丁醋 將2·丙基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷-2,8-二甲酸8·第三丁酯 2·甲醋（獲自步驟6之内異構體與外異構體之混合物，〇 98 g，3.1 mm〇i)溶於四氫呋喃（15 mL)+，且將所得混合物冷 部至〇C。以10分鐘逐滴添加氫化铭链於四氫。夫喃中之溶 液（1 Μ，3.3 mL ’ 3.3 mmol)，且在ot下持續攪拌丨5小 時。添加酒石酸鈉鉀之飽和水溶液（1〇 mL)，且將混合物 伽·至室溫並攪拌15小時。再添加酒石酸鈉鉀之飽和水溶液 (mL)，且用乙酸乙酯萃取混合物。將經組合之有機萃 取物用水及鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下 濃縮。將殘餘物藉由急驟層析（矽膠，乙酸乙醋/己烧）純 化，提供2-羥基甲基丙基-8-氮雜雙環[3 ·2 η辛烷_8甲 酉欠第二丁酯，其為各自呈無色油狀之内異構體與外異構體 (分別為0.68 g及0.17 g，76%及19%產率）之可分離混合 物。 步驟8 .外甲醯基-2-丙基-8-氮雜雙環[3.2.1】辛烷·8_ 曱酸第三丁酯 將獲自步驟7之外-2-羥基甲基-2-丙基-8-氮雜雙環[3.2.1] 辛烷-8-甲酸第二丁酯（〇 67 g，2.4 mmol)溶於二氯甲烷（25 niL)中。將溶液冷卻至〇。〇，且添加戴斯_馬丁高碘烷（ι 〇 g，2.4 mmol)。在〇°C下持續攪拌5分鐘，繼之在室溫下攪 拌1.5小時，將乙醚（5〇 mL)及氫氧化鈉水溶液（ι M， mL)添加至反應混合物中，繼之再添加乙趟（3〇爪^)。將各 相分離，且將有機相用水及鹽水洗滌。將經組合之有機層 I271I8.doc •190· 1377202
用硫酸鈉乾燥’且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟層析 (石夕膠’乙酸乙酯/己烷）純化，提供無色油狀之外_2•甲酿 基·2·丙基·8_氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯（〇 61 g，90%產率）。 步騍9 :外_2-[(3,4-二氣苯基）-羥基甲基卜2_丙基_8_氮雜 雙環【3.2.1】辛烷_8_甲酸第三丁酯 將獲自步驟8之外-2-甲醯基-2-丙基-8-氮雜雙環[3.2丨]辛 烧-8-甲酸第三丁酯（0·45 g，1.6 mm〇1)溶於四氫呋喃（4 mL)中。將所得溶液冷卻至〇t：，且以1〇分鐘逐滴添加溴化 3，4_二氯苯基鎂於四氫呋喃中之溶液（0.5 Μ，6.4 mL· , 3.2 mmol)。在〇C下持續搜拌15小時，接著添加氯化錄餘和 水溶液（20 mL)。將所得混合物用乙酸乙醋萃取且將經 組合之有機萃取物用水及鹽水洗滌，用硫醆鈉乾燥，過濾 且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟層析（矽膠，乙酸乙 醋/己院）純化’ S供白色固體狀之差向異構體之混合物形 式的外·2-[(3,4-二氣笨基）·經基甲基]_2-丙基_8_氣雜雙環 [3.2.1] 辛烷-8_曱酸第三丁酯（〇57§’83%產率）。 步驟10夕卜2 (3,4--氯苯甲醯基)-2丙基氮雜雙環 [3.2.1] 辛烧_8_甲酸第三丁酯 氯苯基）-經基甲基]-2-丙基_8_氮雜雙環[32辛烷_8」 第三丁酯(0.56 g’ i.3 mmol)懸浮於乙腈(14 _中。^ 二氯甲炫（4 mL)，且於所得均相溶液中添加戴斯_馬丁這 烧在室溫下授拌】小時。於編 127118.doc -191 - 1377202 物中添加乙醚（80 mL)及氫氧化鈉水溶液（1 Μ，20 mL)。 將各相分離，且將經組合之有機萃取物用水及鹽水洗滌， 用硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急騍 層析（矽膠，乙酸乙酯/己烷）純化，提供灰白色固體狀之 外-2-(3,4·二氯苯甲酿基）-2-丙基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯（0.53 g，95%產率）。 步驟11 : 外-^^-二氣-苯基卜^-丙基-^氮雜雙環丨^复】 辛-2-基）甲明 將獲自步驟10之外-2-(3,4-二氯苯甲醯基）-2-丙基·8•氮雜 雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯（0.15 g，0.35 mmol)溶於 氯化氫於甲醇中之溶液（1 Μ，3.5 mL)中，且將所得溶液 在40°C下攪捧兩小時。將反應混合物在減壓下濃縮以提供 白色發泡體狀之外-(3，4-二氯-苯基）-(2-丙基·8-氮雜雙環 [3.2_1]辛-2-基）甲酮鹽酸鹽（0.13 g，99%產率）。 内-(3，4_二氯-苯基）-(2 -丙基-8·氮雜雙環[3.2.1]辛_2_其） 曱酮鹽酸鹽係類似地由獲自步驟7之内-2-羥基甲基_2丙 基-8-氮雜雙環[3.2_1]辛烷·8-甲酸第三丁酯，依照步驟8_u 製備，MS=326 [M+H]+。 由上述程序製備之其他化合物展示於表1中。 實例17 (5 -氟-1好-0弓丨嘴-2-基）-(4 -丙基-略咬-4-基）_曱綱 該實例中所述之合成程序係根據流程W中所示之方法執 行。 127118.doc -192·
1377202 流程w
步驟1: 1-苯磺醯基-5-氟-iH-吲哚 將200 mL 50。/。NaOH水溶液添加至5·氟吲哚（1〇 g，74 Φ mmol)與四丁基硫酸氫銨（3.8 g，η mm〇i)於2〇〇 mL曱苯中 之溶液（o°c)中，繼之添加苯磺醯氣（14 mL’ 1U mmol)。 將反應混合物溫至室溫隔夜。將反應混合物用乙酸乙酯萃 取且用1 M HC1、碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水洗滌。將有 機層用硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮。將剩餘殘餘物 自乙酸乙酯及己烷中再結晶，得到19 g (96%產率）白色結 晶固體狀之1-苯磺醯基朵。 步驟2 : 4_[(1-苯磺醯基_5_氟-1H-吲哚-2-基）-羥基-甲基】 127118.doc -193- 1377202 丙基-哌啶-1-甲酸第三丁酯 將t-BuLi (1.5 mL，2.54 mmol)緩慢添加至1·笨確酿基_5-氟-1孖-吲哚（5 39 11^’1.96 111111〇1)於3〇1111^1'&gt;1?中之_78。〇溶 液中。將反應混合物擾拌30分鐘’接著添加4-甲酿基_4_丙
基 展咬-1-曱酸第二丁 6旨（500 mg’ 1，96 mmol)於 5 mL THF 中之溶液。將反應物在-78C下擾掉2小時且接著溫至-20 °c 且用氣化銨之飽和水溶液使其驟冷。將反應混合物用乙酸 乙酯萃取JL將經組合之有機層用鹽水洗蘇，乾燥 (MgS〇4)，過濾且濃縮於二氧化碎上。將該物質用2〇%乙 酸乙酯、80%己烷溶離經由25 g Thomson管柱層析，得到 產率為53%淺褐色發泡體狀之4-[(1-笨績醯基_5_氟_丨开。引 0朵-2-基）-經基-甲基]-4-丙基-。底咬-1-曱酸第三丁自旨（319 mg，0.6 mmol)。 步驟3 : 4-(1-苯磺醯基-5-氟-1H-吲哚-2-羰基）-4_丙基-哌 啶-1·甲酸第三丁酯 將戴斯-馬丁高碘烷（25 5 !1^，0_6 111〇1〇1)添加至4_[(1-苯 磺醯基-5-氟-1F-吲哚-2-基）-羥基·曱基]_4_丙基_哌啶a甲 @夂第二丁 S曰（319 mg，0.6 mmol)於20 mL二氯曱烧中之溶液 中。將反應物在室溫下攪拌30分鐘，且接著用5〇/〇 Na2S2〇3 水溶液：NaHC〇3飽和水溶液之1:1混合物使其驟冷。攪拌混 合物直至所有固體溶解為止，接著用乙醚萃取。將經組合 之有機層用NaHCCh飽和水溶液及鹽水洗滌，乾燥 (MgS〇4) ’過濾且在真空中濃縮，得到產率為95%淺褐色 固體狀之粗4-(1-苯磺醢基巧-氟^丑_吲哚_2_羰基丙基_ 127118.doc -194- C S ) 1377202 哌啶-1-甲酸第三丁酯（300 mg，〇 57 mm〇1)。 步驟4 . 4-(5·氟-1H-吲哚-2-羰基）·4·丙基·哌啶·ι·甲酸第 三丁酯 將10 mL之1 M NaOH添加至4-(1-苯磺醯基_5_氟-1仏吲 哚-2-羰基）-4-丙基-哌啶-卜甲酸第三丁酯（29〇 mg，〇 55 mmol)於30 mL甲醇中之溶液中。將反應混合物溫至8〇。〇且 攪拌1小時，接著在真空中濃縮以移除甲醇。用乙酸乙酯 萃取剩餘殘餘物，且將經組合之有機層用鹽水洗滌，乾燥 (MgSO〇 ’過濾且在真空中濃縮以得到黃色油狀物。將該 油狀物用20%乙酸乙酯、80%己院溶離經由12 g Si02管柱 層析’得到產率為76%白色固體狀之4-(5-氣-177-吲哚-2-幾 基）-4-丙基底咬-1-曱酸第三丁酷。 步驟5 : (5-氟-1H-®引鳴-2·基）-(4-丙基-略咬_4-基）-甲明 將162 mg之4-(5-氟-177-吲哚-2-羰基）_4_丙基-哌啶-1-甲 酸第三丁酯溶於1 Μ甲醇性HCI中且在室溫下撥拌24小時。 移除溶劑，得到油狀物’使其自乙喊中沈澱，得到13 2 mg 產率為97%固體狀之（5-氟-1/Λ吲哚-2-基）_(4-丙基-哌啶-4-基）-甲酮鹽酸鹽，MS=289 [M+H]+ » 由上述程序製備之其他化合物展示於表1中。 實例18 (4-丙基-旅咬-4-基）-喹琳-2-基-甲網 該實例中所述之合成程序係根據流程X中所示之方法執 行。 127118.doc •195· c s) 1377202 流程x
步驟1 : 2-碘喹啉
2-峨嗜琳係根據 Kimber 等人2000, 5(5, 3575) 之程序製備。將碘化鈉（14 g，92.3 mmol)及乙醯氣（8.8 mL，123 mmol)添加至 2 -氯喧淋（10.0 g，61.5 mmol)於 CH3CN (100 mL)中之溶液中。將反應混合物在100°C下攪 拌5小時，接著冷卻至室溫且用10% K2C03水溶液（100 mL) 及5% NaHS03水溶液（50 mL)使其驟冷。將水層用二氣甲 烷萃取兩次，接著將經組合之有機萃取物用MgS04乾燥， 過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟層析（己烷中之 0%至20% EtOAc)純化，提供9.7 g (70%)黃色固體狀之2-碘 喧淋。 步称2 . 4 -(經基-啥咐 - 2 -基-曱基）-4 -丙基-旅咬-1 -甲酸第 三丁酯
在〇°C下，將氯化異丙基鎂（2.0 Μ，於THF中，1.6 mL， 3.2 mmol)緩慢添加至 2-峨0^淋（670 mg，2.6 mmol)於 THF 127118.doc -196- 1377202 (10 mL)中之溶液中。將反應混合物在〇°c下攪拌3〇分鐘， 接著缓慢添加4-曱醯基-4-丙基-哌啶-1-甲酸第三丁酯（670 mg ’ 2.6 mmol)於THF (3 mL)中之溶液。將反應混合物在 〇°C下攪拌30分鐘，接著溫至室溫，用NH4C1飽和水溶液使 其驟冷，且用EtOAc將其萃取。將經組合之有機萃取物用 鹽水洗滌，用MgS〇4乾燥，過濾且在減壓下濃縮》將殘餘 物藉由急驟層析（己烷中之0至20% EtOAc)純化，得到190 mg (19%)黃色油狀之4-(羥基-喹啉-2-基-甲基）_4·丙基-哌 •啶-1-曱酸第三丁酯。 步驟3 : 4·丙基-4-(喹啉-2-羰基）-哌啶_1_甲酸第三丁酯 將活化乳化猛（IV)(260 mg，3.0 mmol)添加至4-(經基-喧 淋-2-基-甲基）-4-丙基-派咬-1-曱酸第三丁酯（19〇 mg，〇.5 mmol)於甲苯（5 mL)中之溶液中。將反應混合物在loot下 加熱3小時’接著冷卻至室溫且經由矽藻土過濾，用EtOAc 沖洗。將濾液濃縮且藉由急驟層析（己烷中之〇%至20%
EtOAc)純化’提供124 mg (67%)無色油狀之4-丙基-4-(喹 •琳-2-羰基)-哌啶-1-曱酸第三丁酯。 步称4: (4-丙基-旅唆-4-基）-啥琳-2-基-甲網 將4-丙基-4-(喧咐-2-叛基）-略咬-1-甲酸第三丁酯（124 mg，0.32 mmol)溶於1.0 Μ於甲醇中之無水HC1 (5 mL)中。 將反應混合物在室溫下攪拌15小時，接著在低壓下濃縮， 得到82 mg (80%)黃色固體狀之（4_丙基_α底咬_4_基）_啥琳_2_ 基-曱嗣鹽酸鹽，MS=283 [Μ+Η]+。 由上述程序製備之其他化合物展示於表1中。 127118.doc •197- 1377202 實例19 【3-(3,3-二甲基-丁基）-efc洛咬-3-基]-(5-氟-苯并[b]嗟吩_3· 基）·甲酮 該實例中所述之合成程序係根據流程Υ中所示之方法執 行。 流程Υ
步称1 : 3_(3,3·二甲基-丁基）-3·[(5-氣-苯并[b】噻吩-3- 基）-羥基-甲基卜η比咯啶4 _甲酸第三丁酯 將3-溴-5-氟-苯并噻吩（〇.4 g，173毫莫耳）、鎂（〇 〇51 8，2.1毫莫耳）與幾個碘顆粒於無水四氫呋喃（1〇 ml)中之混 σ物回机7小時，且接著於冰浴中冷卻。將3·(3,3·二曱基_ 丁基）-3-甲酿基比洛咬-1-甲酸第三丁醋（0.39 g，1.38毫莫 耳）於無水四氫D夫哇（9 ml)中之溶液緩慢添加至反應混合物 中。將反應混合物在冰浴溫度下攪拌1小時且用氣化敍飽 127118.doc -198- 1377202 和水溶液使其驟冷。將水溶液於乙酸乙酯中萃取，用睦水 洗滌且用無水硫酸鈉乾燥。移除乾燥劑後，將有機溶液在 減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析（己烷申〇至2〇〇/〇之乙 酸乙酯）純化’得到黃色發泡體狀之3-(3,3·二甲基·丁基）_3_ [(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基）·羥基-曱基]-吡咯啶·卜甲酸第三 丁酯（0.13 g，21%)，MS=436 [M+H]+。 步禅2 . 3-(3,3_二甲基-丁基）_3·(5-氟-苯并[b]噻吩_3•羰 基）-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 3-(3,3-二f基·丁基）·3·(5-氟-苯并[b]噻吩·3_羰基）比咯 啶-1-甲酸第三丁酯係利用實例18之步驟3之程序藉由用 Μη〇2氧化由3-(3,3-二甲基-丁基）_3_[(5_氟_苯并[b]噻吩_3_ 基）-羥基·甲基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯製得。 步驟3 . [3_(3,3-二甲基-丁基比咯啶-3·基]-(5-氟-苯并 [b]噻吩-3-基）-甲酮 [3-(3,3-二曱基-丁基）-吡咯啶_3·基]_(5_氟_苯并[b]噻吩· 3-基）-甲酮係利用實例18之步驟4之程序由3_(3,3_二曱基_ 丁基）-3-(5-氤-苯并[b]噻吩-3-羰基吡咯啶甲酸第三丁 酯製得，MS = 334 [M+H]+。 由上述程序製備之其他化合物展示於表1中。 實例20 (7-氟-苯并[b]噻吩-2-基）-[3·(四氫-哌喃_4•基甲基）吡咯啶_ 3-基]-甲網 該實例中所述之合成程序係根據流程2中所示之方法執 行。 127118.doc -199· 1377202
流程z
芡稱1 : 3_[(7·氟-苯并[b]噻吩_2_基）_羥基_甲基]·3_(四 氫·派嚼-4·基曱基）-*比洛咬_ι_甲酸第三丁酯 在·78 C下’將n-BuLi於己烷中之溶液u 6 μ，〇.9 ml， 1.44毫莫耳）逐滴添加至7_氟苯并嘆吩（〇 22吕，[A4毫莫耳） 於無水四氫呋喃（10 ml)中之溶液中。將反應混合物在_78乞 下攪拌1小時，且接著添加3_甲醯基_3_(四氫-哌喃_4基 曱基）-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯（〇.3 g，1〇1毫莫耳）於無 水四氫呋喃（5 ml)中之溶液。將反應混合物在_78〇c下攪拌 3小時，用氣化銨飽和水溶液使其驟冷，且使其在乙酸乙 酯與氣化銨飽和水溶液之間分溶。將有機相用鹽水洗滌， 用無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由 矽膠層析（己烷中之1〇至45%乙酸乙酯）純化，得到無色半 固體狀之3-[(7-氟-苯并[b]噻吩_2_基）_羥基甲基]_3·(四氫- 127118.doc •200· 1377202 哌喃-4-基甲基）-吡咯啶]•甲酸第三丁酯（〇 138 g，3〇少 MS=450 [M+H]、 。 步驟2 : 3-(7-氟-苯并【b]噻吩_2_羰基）〇·(四氫哌喃4 甲基）-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 基 3-(7-氟-苯并[b]噻吩-2-羰基）_3_(四氫-哌喃·4_基曱基） 咯啶-1-曱酸第三丁酯係利用實例18之步驟3之程序藉由 Μη〇2氧化由3·[(7-氟-苯并[b]噻吩_2_基）_羥基_曱基]( 氫_〇辰喃基甲基）-°比洛咬-1-曱酸第三丁酯製得。 步驟3 : (7_氟-苯并叫噻吩-2-基）-[3-(四氫略喃·4-基甲 基）-哺咯啶-3-基]-甲酮 (7-氟·苯并[b]噻吩-2·基）_[3_(四氫_哌喃·4_基甲基）_吨咯 啶-3-基]•甲酮係利用實例18之步驟4之程序由3_(7•氟-笨并 [b]噻吩-2-羰基）-3-(四氫-哌喃_4_基甲基）·吡咯啶_丨甲醆第 二丁醋製得，MS=348 [M+H]+。 由上述程序製備之其他化合物展示於表丨中。 實例21 (4氣·5-甲基-嗟吩基）·(3·丙基_咐洛咬_3_基）_甲酮 該實例中所述之合成程序係根據流程Αα中所示之方法 執行。 流程ΑΑ
127118.doc -201 -
(S 1377202
步琢1 : 3-【(4,5-二氣-嘆吩_2·基）·經基-甲基卜3-丙基 咯啶-1-甲酸第三丁酯 3-[(4,5-二氯-售吩-2-基）_經基·甲基].3·丙基比哈咬小甲 鲁酸第三丁酯係利用實例20之步驟1之程序由2,3-二氣-噻吩 及3-甲醯基-3·丙基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯製得。 步驟2 : 3-(4,5-二氟-噻吩-2-羰基）·3-丙基·吡咯啶-1-甲酸 第三丁酯 將3-[(4,5-二氣-噻吩-2·基）-羥基-甲基]-3-丙基-吡咯啶-1-曱酸第三丁酯（0.423 g，1.07毫莫耳）與氧化錳（IV)(1 3 g， 12.7毫莫耳）於甲苯（20 ml)中之混合物回流2小時且經由矽 藻土墊過濾。將濾液用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過 φ 濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析（己烷中之丨〇% 乙酸乙酯）純化’得到淺黃色固體狀之3_(4,5_二氣-嗟吩·2_ 羰基）-3-丙基-吡咯啶-1-曱酸第三丁酯（〇 27 g，64%)。 M+Na: 4 14。 步驟3 : 3-(4-氯-5-甲基·噻吩_2_羰基）_3_丙基吡咯啶·^ 曱酸第三丁酯 將3-(4,5-二氣-噻吩-2-羰基）·3_丙基·吡咯啶·丨·甲酸第三 丁酯（0.2 g，0.512毫莫耳）、三甲基硼氧烷（〇 24 g毫 127118.doc •202· C S ) 1377202 莫耳)、碳酸鉀(叫1.59毫莫耳)及肆(三苯基膦帅) (〇.〇6g’ 0.051毫莫耳)於二噁烷(1〇ml)+之混合物回流3小 時，接著冷卻至室溫。將混合物經由石夕藻土過據且將遽液 在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析(己烷中之。至㈣ 乙酸乙酯)純化’得到固體狀之3·⑷氣·5甲基噻吩羰 基）-3-丙基-吡咯啶甲酸第三丁酷（〇i66 g’ _)。 M+Na: 394。 步称4 : (4•氣_5_甲基.嗟吩_2_基）仆丙基㈣咬_3基）_ 甲酮 將3-(4-氯-5-甲基-隹吩_2_羰基）_3_丙基“比咯啶+甲酸第 三丁酿（0.16 g，0.43毫莫耳）於曱醇與二氣甲烷之混合溶劑 (3 ml/3 ml)中之溶液添加至鹽酸於無水乙醚中之溶液（1 Μ，10 ml)中。將溶液在室溫下攪拌隔夜，且在減壓下濃 縮。將殘餘物用己烷及乙醚濕磨，得到固體狀之（4_氣_5曱 基-噻吩-2-基）-(3-丙基-吡咯啶_3_基）_甲酮鹽酸鹽（〇 l29 g， 97%)。[M+H] + : 272。
省略步驟3，類似地製備（4,5_二氯-噻吩基H3_丙基 口比洛啶-3-基）-甲酮，MS=292 [M+H]+。 由上述程序製備之其他化合物展示於表1中。 實例22 調配物 藉由不同路徑傳遞之醫藥製劑係如下表中所示加以調 配。如該等表中所使用之&quot;活性成分&quot;或&quot;活性化合物”意謂 一或多種式Η匕合物。 127118.doc •203 · c S ) 1377202 經口投藥之组合物 成分 % wt./wt. 活性成分 20.0% 乳糖 79.5% 硬脂酸鎂 0.5% 將該等成分混合且分配到膠囊中 ，每個膠囊含有約100 mg ; —個膠囊約等於每日總劑量。 經口投藥之组合物 成分 % wt./wt. 活性成分 20.0% 硬脂酸鎂 0.5% 交聯羧曱基纖維素鈉 2.0% 乳糖 76.5% PVP(聚乙烯吡咯啶） 1.0%
將該等成分組合且使用諸如曱醇之溶劑造粒。接著將調 配物乾燥並用適當製錠機使其成形為錠劑（含有約20 mg活 性化合物）。
經口投藥之組合物 成分 量 活性化合物 1.0 g 反丁烯二酸 0.5 g 氯化納 2.0 g 對羥基苯甲酸甲酯 0.15 g 對羥基苯曱酸丙酯 0.05 g 砂糖 25.5 g 山梨醇(70%溶液） 12.85 g Veegum K(Vanderbilt Co.) 1.0 g 調味劑 0.035 ml 著色劑 0.5 mg 蒸餾水 補足至100 ml之量 127118.doc 204· 1377202 將該等成分混合以形成供經口投藥之用之懸浮液。 非經腸調配物 成分 % wt./wt. 活性成分 0.25 g 氯化納 足以產生等張性之量 注射用水 100 ml 將活性成分溶於一份注射用水中。接著在攪拌下添加足 量的氣化鈉使得溶液具有等張性。將溶液用剩餘注射用水 φ 補足重量，經由0.2微米過濾膜過濾，且在無菌條件下包 裝。 栓劑調配物 成分 % wt./wt. 活性成分 1.0% 聚乙二醇1000 74.5% 聚乙二醇4000 24.5% 將該等成分熔在一起並在蒸汽浴上混合，且傾入含有
2.5 g總重量的模中 局部調配物 成分 公克 活性化合物 0.2-2 Span 60 2 Tween 60 2 礦物油 5 礦脂 10 對羥基苯曱酸甲酯 0.15 對羥基苯曱酸丙酯 0.05 BHA(丁基化羥基茴香醚） 0.01 水 補足100 127118.doc -205 - 除水外，將該等所有成分組合且在攪拌下加熱至約 60 c。接著在約60〇c下’在強力攪拌下添加足量水以使 該等成分乳化，且接著添加水補足至約1〇()ge 鼻噴霧型調配物 對於鼻噴霧型調配物，製備含有約〇 〇25·〇 5%活性化合 物的若干種水懸浮液。該等調配物視需要含有非活性成 为，諸如微晶纖維素、羧曱基纖維素鈉、右旋糖及其類似 物。可添加氬氯酸以調整pH值。鼻噴霧型調配物可經由鼻 喷霧计量果傳遞，該計量泵每次致動通常傳遞約5〇1〇〇微 升之調配物。典型的給藥進程為每4-12個小時噴霧2-4次。 實例23 使用閃爍親近檢定法（SPA)篩檢人類血清素轉運體（hSERT) 拮抗劑 該實例之篩檢檢定用於藉由配位體與[3H]-西酞普蘭競爭 測定配位體對hSERT轉運體之親和性。 閃爍親近檢定（SPA)的工作原理係使放射性配位體緊鄰 珠粒閃燦體以刺激光發射。在該檢定中，使含有受體的膜 與SPA珠粒預偶合，且量測適當放射性配位體與轉運體之 結合力。光發射與所結合之放射性配位體之量成正比。未 結合之放射性配位體由於遠鄰閃燦體（缺少能量傳遞）而不 產生信號》 將穩定表現重組性hSERT的HEK-293細胞（Tatsumi等 人，Eur. J. Pharmacol. 1997，30，249-258)用培養基（南糖 DMEM，其具有 10% FBS、300 pg/ml G418 及 2 mM L-麩醯 127118.doc •206. 1377202 胺酸）維持且在37°C下用5% C〇2培養。使用pBS使細胞脫離 培養瓶歷時1-2分鐘。隨後將該等細胞以1〇〇〇 g，s離心5分 鐘’且再懸浮於PBS中，之後用於製備膜。 使用膜製備緩衝劑50 mM TRIS (pH 7.4)製備細胞膜。用 單一立方塊（總計7.5xl09個細胞）製備細胞膜。使用 Polytron (4秒爆發之凝固介質）將細胞勻化。接著將勻漿以 48,000 xg離心15分鐘，隨後移除並棄去上層清液，且將顆 粒用新製緩衝劑再懸浮。第二次離心後，將顆粒再勻化且 恢復至檢定期間所測定的最終體積。通常，將膜部分以3 mg/ml (w:v)等分，且在-80°C下儲存。 對於閃爍親近檢定IC5〇/Ki測定’使用50 mM Tris-HCl及 300 mM NaCl (pH 7.4)緩衝劑。利用連續稀釋方案，經由 Beckman Biomek 2000將本發明之化合物由1〇 mM稀釋為 〇·1 nM FAC (10點曲線，全對數/半對數稀釋）。接著轉移 測試化合物（20微升/孔）且以50微升/孔添加[3h]-西醜普蘭 放射性配位體《膜及珠粒係以10 pg:〇.7 mg之比率製備， 每孔添加0.7 mg PVT-WGA Amersham珠粒（目錄號# RPQ0282V)*»將130 μΐ膜：珠粒混合物添加至檢定板中。將 混合物在室溫下擱置1小時，且接著用Packard TopC〇unt LC S，通用閃爍親近檢定法計數方案設定（能量範圍：低， 功效模式：正常，A 區：1.50-35.00，B 區：1.50-256.00， 計數時間（分鐘）：0.40，本底扣除：不，半衰期修正： 不，淬滅指示器：tSIS，板圖譜空白扣除：不，串話降 低：斷開）計數。 127118.doc -207- &lt; s) 1377202 對所測試之各種化合物計算抑制％ [(化合物在最大濃度 時之每分鐘計數（CPM)-非特異性CPM)/總CPM*100]。經由 Activity Base/Xlfit、利用迭代非線性曲線擬合技術、利用 以下方程式確定產生50%抑制之濃度（IC50): max - min y =-+ min l + (/C50/x)w 其中max=總結合力，min=非特異性結合力，x=所測試化 合物之濃度（M)，且n=希爾斜率（Hill slope)。各種化合物 之抑制解離常數（Ki)係根據Cheng-Prusoff之方法霉定，且 接著換算成Ki之負對數（pKi)。 利用上述程序，發現本發明之化合物對人類血清素轉運 體具有親和性。舉例而言，利用上述檢定，萘-2-基-(3-丙 基-吡咯啶-3-基）-甲酮呈現約9.82之pKi。 實例24 利用閃爍親近檢定（SPA)篩檢對人類去曱腎上腺素轉運體 (hNET)具活性之化合物 該檢定用於藉由配位體與[3H]-尼索西汀（Nisoxetine)競 爭測定配位體對hNET轉運體之親和性。如上述實例之 hSERT檢定令，使含有受體的膜與SPA珠粒預偶合，且量 測適當放射性配位體與轉運體之結合力。光發射與所結合 之放射性配位體之量成正比，未結合之放射性配位體不產 生信號。 將穩定表現重組性hNET(純系：HEK-hNET #2)的HEK- 127118.doc -208 - 1377202 293 細胞（Tatsumi 等人，Eur. J. Pharmacol. 1997，30，249-258)用培養基（高糖DMEM，其具有10% FBS、300 pg/ml G418及2 mM L-麩醯胺酸）維持且在37°C下用5% C02培 養。使用PBS使細胞脫離培養瓶歷時1-2分鐘。隨後將該等 細胞以1000 g，s離心5分鐘，且再懸浮於PBS中，之後用於 製備膜。 使用膜製備緩衝劑50 mM TRIS (pH 7.4)製備細胞膜。用 單一立方塊（總計7.5xlO9個細胞）製備細胞膜。使用 ® Poiytron (4秒鐘爆發之凝固介質）將細胞勻化。接著將勻漿 以48,000 xg離心15分鐘，隨後移除並棄去上層清液，且將 顆粒用新製緩衝劑再懸浮。第二次離心後，將顆粒再勻化 且恢復至檢定期間所測定的最終體積。通常，將膜部分以 3-6 mg/ml (w:v)等分，且在- 80°C下儲存。 對於閃燦親近檢定IC5〇/Ki測定，使用3[h]尼索西汀放射 性配位體（Amersham目錄號# TRK942或Perkin Elmer目錄 號NET1084，比活性：70-87 Ci/mmol，儲存濃度：l.22e-5 Μ，最終浪度· 8.25e-9 Μ)及 50 mM Tris-HCl、300 mM NaCl(pH 7.4)緩衝劑。利用連續稀釋方案，經由Beckman
Biomek 2000將本發明之化合物由10 稀釋為〇」nM FAC (10點曲線’全對數/半對數稀釋p接著轉移測試化合 物（20微升/扎）且以50微升/孔添加放射性配位體。膜及珠 粒係以10 pg:〇_7 mg之比率製備，每孔添加〇 7 mg pvT_ WGA Amersham 珠粒（目錄號 RPQ0282V)。將 130 μΐ 膜：珠粒 混合物添加至檢定板中。將混合物在室溫下掷置1小時， 127118.doc •209- (S ) 1377202 且接著用Packard TopCount LCS，通用SPA計數方案設定 (能量範圍：低，功效模式：正常，A區：丨5〇 35別，B 區：1.50-256.00，計數時間（分鐘）：〇 4〇，本底扣除： 不’半衰期修正：$，淬滅指示器：tSIS，板圖譜空白扣 除：不’串話降低：斷開）計數。 對所測試之各種化合物計算抑制％[(化合物在最大濃度 時之CPM-非特異性CPM)/總CPM*l〇〇]。經由Activhy Base/Xifit、利用迭代非線性曲線擬合技術、利用以下方 程式確定產主50°/。抑制之濃度（ic50): max - min y = + min l + (/C50/^)n 其中max=總結合力，min=非特異性結合力，\=所測試化 合物之濃度（M) ’且n=希爾斜率。各種化合物之抑制解離 常數（Κι)係根據Cheng-Prusoff之方法確定，且接著換算成 Ki之負對數（pKi)。 利用上述程序，發現本發明之化合物對人類去甲腎上腺 素轉運體具有親和性。舉例而言’利用上述檢定，（7_氟_ I//-0引0木-5-基）-[(s)-3-(3 -甲基-丁基）比p各咬_3_基]-曱酿I呈 現約9.2之pKi » 實例25 利用閃爍親近檢定（SPA)篩檢對人類多巴胺轉運趙具活性 之化合物 該檢定用於藉由配位體與[3H]-伐諾司林（vanoxerine)競 127118.doc -210· 1377202 爭測定配位體對多巴胺轉運體之親和性。 將穩定表現重組性hDAT的HEK-293細胞（Tatsumi等人， Eur. J. Pharmacol. 1997，30，249-258)用培養基（高糖 DMEM，其具有 10% FBS、300 pg/ml G418及 2 mM L-麩醯 胺酸）維持且在37°C下，用5% C02培養。實驗前，藉由在 白色不透明Cell-Tak塗覆型96孔板上每孔置放約30,000個 細胞（於PBS中）來塗覆細胞。使用ELx405洗板器將細胞板 上之額外緩衝劑除去。 對於閃爍親近檢定IC5〇/Ki測定，使用3[H]伐諾司林（GBR 12909)放射性配位體（比活性：約59 Ci/mmol，儲存濃度： 400 nM)及50mMTris-HC卜 300 mMNaCl(pH7.4)緩衝 劑。利用10-點稀釋方案，經由Beckman Biomek 2000將本 發明之化合物由10 mM稀釋為0.1 nM FAC (10點曲線，全 對數/半對數稀釋）。將混合物在室溫下搁置30分鐘，且接 著用Packard TopCount LCS，通用SPA計數方案設定（計數 時間（分鐘）：〇_40，本底扣除：不，半衰期修正：不，淬 滅指示器：tSIS，板圖譜空白扣除：不，串話降低：斷開） 計數。 對所測試之各種化合物計算抑制％[(化合物在最大濃度 時之CPM-非特異性CPM)/總CPM*100]。經由Activity Base/Xlfit、利用迭代非線性曲線擬合技術、利用以下方 程式確定產生50%抑制之濃度（IC50): max - min y =-+ mm l + {ic 50/x)n 127118.doc -211 - 1377202 ’ x=所測試化 合物之抑制解離 ’且接著換算成 其中max=總結合力，min=非特異性結合 合物之濃度（M) ’且n=希爾斜率。各種化 常數（Ki)係根據Cheng-Prusoff之方法確定 Ki之負對數（pKi)。 ”用上迷往斤 …、胡夕巴胺轉一 體具有親和性。舉例而言，使用上述檢定，[(s&gt; 3 ρ 3 甲基-丁基）-口叫咬·3·基]-(7·敗-1/Λ十朵_5•基）_甲鋼呈現約 9.2ipKi。 ~
實例26 福馬林（Formal in)疼痛檢定 將雄性Sprague Dawley大鼠（18〇·22〇 g)置放於單個 Plexiglas圓筒内且讓其適應測試環境3〇分鐘。以5皮 下投與媒劑、藥物或陽性對照劑（嗎啡2 mg/kg)。給藥後§15 分鐘，使用26_規格針將福馬林（5%，於5〇 W中）注入右後 爪之足底表面。立即將大鼠放回觀測室。利用圍繞觀測室 籲置放之鏡對經福馬林注射之爪進行無礙觀測。由不知情觀 2者使用自動化行為計時H記錄各動物之防傷害行為之持 f時間。每5分鐘單獨記錄後爪舐食及搖動/提起總㈣ 分鐘。第0分鐘至第5分鐘紙食或搖動所花時間（秒）之總和 視作早期，而第15分鐘至第40分鐘紙食或搖動所花總秒數 視作晚期。收集血漿樣本。 實例27 結腸疼痛檢定 將成年雄性 Sprague_Dawley 大鼠（35〇-425 g ; 127118.doc •212- (S ) 1377202
Indianapolis，IN)安放於動物護理設施中，每籠卜2隻。經 由腹膜内投與戊巴比妥納（pentobarbital sodium)(45 mg/kg) 將大鼠深度麻痹。將電極置放並固定於腹外斜肌肌肉組織 中以便肌電圖（EMG)記錄。將電極引線埋於皮下且外表化 於頸背處以便將來存取。手術後’將大鼠單獨安放且測試 之前容許休養4-5天。 藉由壓力控制膨脹繞在可撓性管周圍之7_8 cm長可撓性 乳膠氣球來擴張下行結腸及直腸。將氣球潤滑，經由肛門 插入結腸中，且藉由抽出氣球導管而錨定於尾巴之根部。 結腸直腸擴張（CRD)係藉由將螺管閘門與恆壓儲氣罐連通 來達成。結腸内壓力係由壓力控制裝置控制且連續監測。 以内臟運動反應（VMR)(腹部及後肢肌肉組織之收縮）量化 反應。腹外斜肌肌肉組織之收縮所產生之EMG活性係使用 Spike2軟體（Cambridge Electronic Design)量化。各擴張試 驗持續60秒，且EMG活性在擴張之前20秒量化（基線）、在 20秒擴張期間量化且在擴張後2〇秒量化。擴張期間記錄計 數之總數超過基線之增幅定義為反應。在任何處理之前， 獲取有意識不安靜大鼠對CRD (10、20、40及80 mmHg， 分別20秒、4分鐘）之穩定基線反應。 最初在急性内臟傷痛刺激模型及結腸超敏反應模型中評 價化合物對结腸擴張反應之效應，結腸超敏反應係藉由用 插入約6 Cm深度之管飼針將酵母聚糖（1 mL，25 mg/mL)滴 入結腸内進行結腸内處理所產生。實驗組各由8隻大鼠組 成0 127118.doc 213 1377202 急性内礙傷痛刺激：對於測試藥物對急性内臟傷痛刺激 之效應而言，將藥物、媒劑或陽性對照劑（嗎#，2.5 mg/kg)3種劑量中之其一在基線反應確立之後投與；對擴 張之反應係在接下來的60-90分鐘内發生。 内臟超敏反應：對於測試用酵母聚糖進行結腸内處理之 後藥物或媒劑之效應而言’結腸内處理係在基線反應確立 之後進行。在第4小時進行藥物測試之前，評價對擴張之 反應以確立超敏反應之存在。在經酵母聚糖處理之大鼠 中，藥物、媒劑或陽性對照劑（嗎啡，2 5 mg/kg)3種劑量 中之其係在酵母聚糖處理後4小時投與，且對擴張之反 應係在接下來的60-90分鐘内發生。 實例28 患有坐骨神經之慢性縮窄性損傷之大鼠之冷觸痛 本發明化合物對冷觸痛之效應係使用大鼠神經痛之慢性 縮窄性損傷（CCI)模型測定，其中冷觸痛係於具有金屬板 底及具有1.5-2.0 cm深度及3_4〇c之溫度之水的冷水浴中量 測（Gogas，K.R_ 等人，Analgesia，1997, 3，1-8)。 特定而言，將CCI大鼠麻痹；固定坐骨神經之三叉，且 將4根結紮線（4·〇或5-〇腸線）環繞鄰近三叉之坐骨神經置 放。接著讓大鼠手術後恢復。手術後第4_7天，開始藉由 將該等動物單獨置放於冷水浴中且記錄受傷爪在丨分鐘期 限内之總提起次數（受傷爪自水中提起）來評價大鼠之冷致 觸痛。不記錄與移動或身體復位相關之爪提起次數。將在 手術後第4-7天呈現每分鐘5次或5次以上提起的大鼠視為 J27118.doc -214- (S ) 1377202 呈現冷觸痛且用於隨後研究。在急性研究中，將參考化合 物或本發明之化合物在測試之前30 min皮下（s.c·)投與，本 發明化合物之重複投藥對冷觸痛之效應係在 、q 續經口給藥後第丨4、2〇或38小時測定：經7天每隔約丨之小 時（BID)經口（ρ·0·)投與媒劑、參照劑或本發明之化合物。 儘管本發明已參考其特定實施例加以描述，但熟習此項 技術者應瞭解在*背離本發明之真實精神及料的情況下
可作出不同修改且可取女 取代均等物。此外，可作出多種修 以使特定狀况、物質、你“ Λ入此 夕心改 f物質之組合物、方法、方法步㈣ y 適應本發日月吉杳_ ,, 贫月之真實精神及範疇。希望 篕於陪ΚΛΧ i A * 1勺〇表寺修改涵 盍於隨附申睛專利範圍之範疇内。
127118.doc -215-

Claims (1)

1377202 第096148487號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(100年4月） 100. 4. 2 &amp; 十、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物：
ι2 κ R I ; 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： m為0至3 ; η為0至2 ; Ar為. 視需要經取代之吲哚基； 視需要經取代之吲唑基； 視需要經取代之氮雜吲哚基； 視需要經取代之氮雜吲唑基； 視需要經取代之2,3-二氫-吲哚基； 視需要經取代之1，3-二氫-吲哚-2-酮-基 視需要經取代之苯并噻吩基； 視需要經取代之苯并咪唑基； 視需要經取代之苯并噁唑基； 視需要經取代之苯并異噁唑基； 視需要經取代之苯并噻唑基； 視需要經取代之苯并異噻唑基； 視需要經取代之喹淋基； 127118-1000428.doc 1377202 視需要經取代之1，2,3,4-四氫唾淋基； 視需要經取代之喹啉-2-酮-基； 視需要經取代之異喹啉基； 視需要經取代之萘基； 視需要經取代之吡啶基； 視需要經取代之噻吩基；或 視需要經取代之苯基； R1為： Cw烷基； C2-6稀基； C2.6炔基； 雜Ci.6烧基； 鹵代C 1 _6烧基； 鹵代C2.6稀基； C3-7環烧基， 匸3-7壤烧基-院基， 〇1.6烧基-〇3.6環院基_匚1.6烧基； C 1.6烧氧基； Ci-6烧基續酿基； Cw烷基硫基； 視需要經取代之雜芳基； 雜環基-Ci-6烧基； 芳基-Cw烷基，其中該芳基部分視需要經取代； 雜芳基-Cu烷基，其中該雜芳基部分視需要經取 127118-1000428.doc -2- 1377202 代； 芳氧基； 芳基-Cw烷氧基； 雜芳氧基；或 雜芳基-Cw烷氧基； R2為： 氫；或 Cu烧基；且 Ra及Rb各自獨立地為： 氫； C 1.6烧基； C 1.6烧氧基； 鹵基， 羥基；或 侧氧基； 或1^與1^ 一起形成(：1-2伸烷基； 其限制條件為，當m為1、η為2且Ar為視需要經取代之苯 基時，則R1不為甲基或乙基； 且不包括1_甲基·4-苯基-六鼠°比咬基-4-苯基-嗣、（3 -氣-苯基）-[4-(2-氟-苯基）-1-曱基-六氫。比啶-4-基]-曱酮、（4-氣-苯基）-[4-(2 -氣-苯基）-1-曱基-六鼠°比咬-4-基]曱嗣、 [4-(2 -說-苯基）-1-曱基-六氮。比咬-4-基]-笨基-甲闕、（4_ 氟-苯基）-[4-(2-氟-苯基）-1-曱基-六氫吼啶-4-基]甲酮、4-苯曱醯基-4-(2-氟苯基）-1-曱基六氫吡啶草酸鹽、4-4-氟 127118-1000428.doc 1377202 本曱酿基-4-(2-氟苯基）-1-曱基六氫η比咬草酸鹽、（4_氟_ 苯基）-(4-甲基-六氫吡啶-4-基）-曱酮、（4-氟-笨基）_(4_乙 基-六氫吡啶-4·基）-f酮、2-苯甲醯基-2-苯基-氮丙咬、 (1，4 - 一曱基-六虱。比咬·4_基）-苯基-甲_、苯基_(4_苯基_ 六氫。比啶-4-基）-甲酮、（4_氟-苯基）_(4_笨基_六氫。比啶_4_ 基）-曱酮、苄基-吡咯啶-2-基）-笨基-甲酮、5_(吲 哚-1-羰基）-5 -甲基-吡咯啶-2-酮、（1-異丙基·2,3,3_三甲 基-氣丙咬-2-基）-苯基-甲鋼、及3-苯曱醯基_ι·甲基_β比哈 - 2 ·鋼； H 其中視需要經取代代表一至四個選自以下之取代基：烧 基、環烧基、院氧基、函基、函烷基、函烧氧基、氰 基、硝基、雜烷基、胺基、醯胺基、單烷基胺基、二烷 基胺基、羥基烷基、烷氧基烷基、节氧基、環烷基烷 基、環烧氧基、環烷基烷氧基、烷基磺醯氧基、噻吩 基、吡唑基、吡啶基、嗎啉基 (CH2)q-NRgRh、-(CH2)q-C(=〇)-NRgRh、_(CH2)q-C(=0)- C(=0)-NRgRh、-(CH2)q_s〇2_NRgRh、_(CH2)qN(Rf)_ · C(=0)-R' &gt; -(CH2)q-C(=0)-Ri^.(CH2)q-N(Rf)-S〇2-R8 ； 其中q為0或1 ’ r為〇至2，Rf、Rg及Rh各自獨立地為氫或 烷基，且各R1獨立地為氫、烷基、羥基或烷氧基。 2. 3. 如请求項1之化合物，其中Ar為視需要經取代之吲哚 基。 如清求項1之化合物，其中Ar為視需要經取代之吲唑 基。 127118-1000428.doc -4· 1377202 其中Ar為視需要經取代之苯并噻 4·如請求項1之化合物 吩基。 5·如請求項丨之化合物，其中Ar為視需要經取代之苯基。 6.如請求項2之化合物’其為式以化合物，
其中： q為0或1 ; R6、R7及R8各自獨立地為： 鹵基； 胺基； C 1 -6炫&gt; 基； C3-6環烷基； Ci-6烧基姨基， C!-6烷基磺醯基； C!-6烷基硫基； 鹵代CN6烷基； Cw烷氧基； 鹵代Cw烷氧基； Cm烷氧基-Cw烷基；或 氰基； 且其中m、η及R1係如請求項1所定義。 7.如請求項1之化合物，其中Ar為視需要經取代之嗟吩 127118-1000428.doc 1377202 基。 8.如請求項1之化合物，其中m為1。 9..如請求項1之化合物，其中η為1。 10.如請求項1之化合物，其中m為2。 11 ·如請求項1之化合物，其中m為3。 12.如請求項1之化合物，其中η為2。 13 .如請求項1之化合物，其中η為0。 14. 如請求項1之化合物，其中R1為： C3-6烧基； 芳基-Cm烷基； C3-6環炫•基-Ci-6烧基； 雜C 1.6烧基； 鹵代C 1 _ 6烧基，或 匚1.6烧基-(^1_3環烧基-〇1-6烧基。 15. 如請求項1之化合物，其中R1為： C3-6院基； C3.6環烷基-Cw烷基；或 Ci_6娱基-烧基- Ci-6烧基。 16. 如請求項1之化合物，其中R1為C3-6烷基。 17. 如請求項1之化合物，其中R2為氫。 18. 如請求項1之化合物，其中Ra及Rb為氫。 19·如請求項1之化合物，其中該化合物具有式VI : 127118-1000428.doc -6- 1377202 參 ο
其中Ar及R1係如請求項i中所述β 20.如請求項！之化合物，其中該化合物具有式VII :
21‘如請求項1之化合物，其中該化合物具有式VIII: 〇
其中Ar及R】係如請求項丨中所述。 22.如請求項i之化合物其中該化合物具有式以： Ο
Ar IX ； 其中Ar及R1係如請求項！中所述。 23. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物及醫藥學 上可接受之载劑。 127118-1000428.doc 24 種如。月求項1之化合物的用途，其係用於製造供治療 抑縈症、焦慮症或兩者用的藥物β 25. 如清求項1之化合物’其係選自由以下之氫氯酸鹽組成 之群： (3-节基-吡咯啶-3-基）-(17/-吲哚-5_基；)·甲酮、[3-(3-氟-苄 基）-°比咯啶-3-基吲哚_5·基）-曱酮、5-(3-苄基·吡咯 啶-3-羰基）-1开-吲哚-3-甲腈、（3-苄基-吡咯啶-3-基）-(1//-吲唑-5-基）-甲酮、（S)-3-苄基-吡咯啶-3-基）-(17/-吲哚-5-基）-甲酮、3-[3-(1//-吲哚-5-羰基）-吡咯啶-3-基曱基]-苯 甲腈、（(R)-3-苄基-吡咯啶-3-基）-(1//-吲哚-5-基）-甲酮、 (1//-吲哚-5-基）_[3-(3-曱氧基-苄基）-。比咯啶·3-基]-甲酮、 (3-苄基-吡咯啶-3-基）-(7-氟-1//-吲哚-5·基）-甲酮、 (3 -节基-0比哈咬-3 -基）-(1-甲基-1//- 0弓丨0朵-5 -基）-甲嗣、 (1/7-叫丨〇朵-5-基）-(3·丙基比洛咬-3-基）-甲酿I、[3-(4-氟-节 基）-D比0各咬-3-基]·( 1//- 0弓丨〇朵-5 -基）-甲酮、（3 -节基_ 〇比洛 啶-3-基）-(3,4-二氯-苯基）-甲酮、（1//-吲哚-5-基）-[3-(4-甲 氧基-苄基）-tf比咯啶-3-基]-曱酮、[3-(3,4-二氯-苄基比咯 啶-3·基]-(1於吲哚-5-基）-曱酮、[3-(2-氟-苄基）_吡咯啶-3-基]-(1//-吲哚-5-基）-甲酮、5-(3-苄基·。比咯啶-3-羰基）-1，3-二氫-吲哚-2·_、（3-苄基-吡咯啶-3-基）-(2-曱基_1//-吲哚-5-基）-甲酮、（3-苄基比咯啶·3_基H2,3-二氫-1//-吲哚-5-基）-甲酮、（3-丁基·吡咯啶·3·基）_(1付-吲哚-5-基）-甲酮、（1//-。弓丨唑-5·基）-(3-丙基-吡咯啶-3·基）_甲酮、（1开-吲哚-5-基）-[3-(3-甲基-丁基）-吡咯啶-3-基]·甲酮、吲 127118-1000428.doc 酮 酮 酮 %-5·基）-(3-異丁基_。比0各咬·3·基）_甲嗣、（3 丁基口比哈 咬冬基吲唑·5,基）-甲_、（3-丁基“比咯啶冬基）· (7-氣m5-基）_甲明、（7氟…引哚_5·基）(3丙 基“比Μ·3·基）’曱_、笨并[咐吩-5-基-(3.节基·D比洛 啶-3-基)·曱酮、(3·苄基·吡咯啶·3·基)⑽吲哚冬基)甲 酮、（3·卞基-1·甲基-吡③啶_3基)(1孖吲哚_5·基)甲 酮、（1//-十朵-5-基)-(3-噻唑_4_基甲基吡b各啶_3·基)·甲 ((S)-3-节基-吼η各啶·3基）(7m n朵_5·基）·甲 ((R)-3· f基“比略咬_3·基）_(7•氟專十朵_5基）甲 苯基-(3-两基“比略咬_3_基）_甲嗣、（3_节基-料咬_ 3-基)-(1//-吲哚_4_基)_甲綱、萘_2基_(3丙基吡咯啶3-基）-曱酮、（4-甲氧基-笨基）·(3_丙基_吡咯啶·3_基）甲 酮、（4-氟-笨基）_(3·丙基-吡咯啶_3_基）_甲酮、（1//吲哚_ 5-基）-(3·-比嗪-2-基甲基-。比咯啶_3•基）甲酮、（（s)3· 丁 基比咯咬-3-基）-(1^引嗓·5·基）·甲酮、（(R)3 丁基_〇比 咯啶-3-基）-(lH-吲哚-5-基）_甲_、（（s)_3_ 丁基_0比咯啶_3_ 基H1H-叫丨唑_5_基）_曱_、（(R)_3 丁基_〇比咯啶_3•基）_ (1H-十坐·5-基）_曱_、（3,4•二氣苯基）_(3•丙基吼洛咬· 3·基）-曱酮、6-(3-丙基-吡咯啶·3·羰基）_17/喹啉_2酮、 (3-氯-苯基）·(3-丙基-吡咯啶·3_基）_曱酮、（3_環丙基曱 基-η比咯咬-3·基）·⑽-吲哚_5_基）·曱酮、&amp;曱氧基·蔡·2_ 基）-(3·丙基-吡咯啶_3_基）·甲酮、（（s)_3 丁基―。比咯啶_3_ 基）-(7-氟-17/，朵_5_基）·甲酮' (3丙基地咯咬_3基）啥 啉-6-基-甲酮、（3_丙基-吡咯啶_3_基）·（ι，2,3,4_四氫·喹 127118-1000428.doc •9· 1377202 淋-6-基）-曱嗣、（（R)-3-丁基-0比洛咬-3-基）-(7 -親! -1 0引 哚-5-基）-曱酮、（4-苄基-哌啶-4-基H1//-吲哚-5-基）-曱 酮、（4-苄基-哌啶-4-基）-苯基-甲酮、（4-苄基-哌啶-4-基）-(1//-吲唑-5-基）-曱酮、（1//-吲哚-5-基）-[4-(3-甲氧基-苄基）-哌啶-4-基]-曱酮、（4-苄基-哌啶-4-基）-(1-甲基-1//-吲哚-5-基）-甲酮、4-(3-氟-苄基）-哌啶-4-基]-(1H-吲哚-5-基）-甲嗣、4-(2 -氣- &gt; 基）-旅咬-4 -基]-(1Η -。引D朵-5 -基）-甲 酮、（1//-吲哚-5-基）-[4-(4-甲氧基-苄基）-哌啶-4-基]-曱 嗣、（1 //。弓丨0朵-5 -基）-(4 -丙基-旅咬-4 -基）-曱嗣、[4 - (4 -氣_ 苄基）-哌啶-4-基]-(1//-吲哚-5-基）-甲酮、[4-(3,4-二氟-苄 基）-哌啶-4-基]-(1//-吲哚-5-基）-甲酮、[4-(3,4-二氯-苄 基）-哌啶-4-基]-(1//-吲哚-5-基）-甲酮、（4-苄基-哌啶-4-基）-(7-氟-lif-吲哚-5-基）-甲酮、（4-苄基-哌啶-4-基）-(7-氣-1//-吲哚-5-基）-甲酮、（1-曱基-1//-吲哚-5-基）-(4-丙 基-β底咬-4-基）-曱酮、 (4-丁基-哌啶-4-基）-(1//-吲哚-5-基）-曱酮、（4-環丙基甲 基-哌啶-4-基）-(lH-吲哚-5-基）-曱酮、（1//-吲哚-5-基）-(1-曱基-4-丙基-哌啶-4-基）-曱酮、（3-节基-哌啶-3-基）-(1//-吲哚-5-基）-甲酮、（1//-吲哚-5-基）-[3-(4-曱氧基-苄基）-哌 咬-3 -基]-曱洞、（1 //* °引0朵-5 -基）-(3 -丙基-略咬-3 -基）-曱 酿I、（（S)-3-卞基-痕咬-3 -基）-(1 Η - 0弓丨D朵-5 -基）-曱明、（（R) _ 3-苄基-哌啶-3-基）-(1Η-吲哚-5-基）-曱酮、[3-(3-氟-苄 基）-哌啶-3-基]-(1H-吲哚-5-基）-甲酮、（3-丁基-哌啶-3-基）-(1 。弓丨°朵-5-基嗣、（1 。引 °朵-5 基）-((S)-3 -丙基_ 127118-1000428.doc -10- 哌啶-3-基）-曱酮、（1//-吲哚-5-基）-((R)-3-丙基-哌啶-3-基）-甲酮、（7-氟-1H-吲哚-5-基）-(3-丙基-哌啶-3-基）-甲 酮、（2-苄基比咯啶-2-基）-(1//-吲哚-5-基）-曱酮、（3-苄 基-氮雜環庚烷-3-基H1H-吲哚-5-基）-曱酮、（3-苄基-吡 咯啶-3-基）-(1丑-。比咯并[2,3-b]°比啶-5-基）-曱酮、（3-丁基-吡咯啶-3-基）-(1丑-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基）-曱酮、（3-苄 基-氮雜環丁烷-3-基）-(lH-吲哚-5-基）-甲酮、（1//-吲哚-5-基）-(3-甲氧基曱基-吼咯啶-3-基）-曱酮、（3-乙氧基甲基-吡咯啶-3-基）-(1/ί-吲哚-5-基）-甲酮、（7-氟-1H-吲哚-5-基）-(3-異丙氧基甲基-。比咯啶-3-基）-甲酮、（3-乙氧基比 咯啶-3-基）-(1Η-吲哚-5-基）-曱酮、（3-乙氧基甲基-哌啶-3-基）-(7 -氣-1 °弓| σ朵-5-基）-甲嗣、（7 -亂-1 i/-Π弓丨。朵-5-基）_ (3-曱氧基甲基-哌啶-3-基）-曱酮、（IT/-吲哚-3-基）-(3-丙 基-σ比洛咬 3 -基）甲嗣、（3,4 -二氣-苯基）-(2-丙基-略咬-2· 基）-甲酮、[3-(3,3-二甲基-丁基）-吡咯啶-3-基]-(1//-吲哚-5-基）-甲酮、[3-(2-環丙基-乙基）-。比咯啶-3-基]-(l丑-吲哚-5-基）-曱酮、（lH-吲哚-5-基H(S)-3-丙基-吡咯啶-3-基）-甲嗣、（3-丙基-。比ϊ^咬_-3-基）-喧t^-7-基-曱嗣、（lH-σ弓丨ιI朵-5-基）_((R)-3_丙基·0比洛淀·3·基）-甲嗣、（3,4-二氣-本基）-(3 -乙乳基甲基-ϋ比洛σ定-3-基）-甲嗣、（7·鼠-1 i/·σ引°朵-5· 基）-(3 -丙基-。比洛咬-3 -基）-曱嗣、（1 σ弓丨π朵-5 -基）-[3 - (3,3，3-三氟-丙基）-。比咯啶-3-基]-曱酮、（4-氣-3-甲氧基-苯基）-(3 -丙基-。比咬_ - 3 -基）-曱嗣、Ν - [ 2 -氣-4 - (3 -丙基-0比 咯啶-3-羰基）-苯基]-乙醯胺、（3-乙氧基曱基比咯啶-3· 127118-1000428.doc -11 - 1377202 基）-(7-氟-1//-吲哚_5-基）-曱嗣、（3_氣4曱氧基苯基）_ (3-丙基-扯咯啶-3-基）-曱酮、（3,4_二氣苯基 基比咯啶-3-基）-甲_、（3,4-二氯·笨基）_((R)_3•丙基_。比 咯啶-3-基）-曱酮、（4-氯-3-氟-苯基）·（3_丙基_吡咯啶_3_ 基）-曱鋼、（3 -風-4-既-本基）_(3_丙基-π比洛咬_3_基）_甲 酮、（3,5-二氯-苯基）-(3-丙基-。比哈咬_3-基）-曱酿j、（3,4-二氟-苯基）-(3-丙基比嘻咬-3·基）-曱酿I、（3,4-二氯-苯 基）-(3 -異丙氧基甲基比洛咬-3-基）-曱_、（3 -丁基-0比哈 咬-3-基）-(3,4-二氣-笨基）-甲_、（4-氯-笨基）_(3_丙基比 洛咬-3-基）-甲酮、（3-氯-4-甲基-苯基）-(3-丙基·吼洛咬-]-基）-曱洞、（3 -丙基比洛咬-3-基）-(7-三氟甲基_1丹_。引u朵-5-基）-甲酮、（4-氣-3-甲基-苯基）-(3 -丙基- η比洛咬_3_基）-甲嗣、（3 -丙基-D比0各咬-3-基）-(4 -三氧甲氧基-苯基）_甲 酮、（4 -氣-3-三It甲基-苯基）-(3 -丙基-〇比洛咬-3_基）-甲 酮、（3 -丙基-0比B各啶-3-基）-(3,4,5-三氟-苯基）_甲酮、 (3,4 -二氣-5-氣-苯基）-(3 -丙基比嘻咬-3-基）-曱明、（3-乙 烷磺醯基曱基-吡咯啶-3-基）-(7-氟-1//·吲哚-5_基）·甲酮、 (4-溴-3-氣-苯基）-(3-丙基-吡咯啶-3-基）-甲鲷、（4_苯氧 基-苯基）-(3-丙基-吡咯啶-3-基）-甲酮、（4-氣-3-異丙氧 基-苯基）-(3-丙基比咯啶-3-基）-甲酮、（6-氟·ι//·吲哚-5-基）-(3 -丙基比β各咬-3-基）-曱綱、[3-(2-環己基-乙基）_〇比 咯啶-3-基]-(3,4-二氯-苯基）·甲酮、（3,4-二氯-苯基）_[3-(3,3-二曱基-丁基）-吡咯啶-3-基]-甲酮、（4-胺基_3-氯-苯 基）-(3·丙基-吡咯啶-3-基）_甲酮、（2,3-二氯-笨基）_(3-丙 127118-1000428.doc -12· 1377202
基-D比嘻咬-3 -基）-曱嗣、（3 ·丙基-σ比洛咬-3 -基）-(3，4，5 -二 氯-苯基）-甲酮、（3,4-二溴-苯基）_(3·丙基-。比咯啶-3-基）-甲酮、（3,4-二氯-苯基）-[3-(4,4,4-三氟-丁基）-吡咯啶-3-基]-甲網、（3,4-二氣-5-鼠-苯基）-((8)-3-丙基-0比洛咬-3-基）-曱嗣、（3,4-二氣-5-鼠-苯基）-((1^)-3-丙基-。比洛淀-3-基）-甲嗣、（4-氣-3-乙基-笨基）-(3-丙基-π比洛咬-3-基）-甲 嗣、（3-&gt;臭-4 -孰苯基）-(3 -丙基· °比洛咬-3 -基）-曱嗣、（3 -每 丙基曱基-11比17各淀-3-基）-(3,4-二鼠-苯基）-曱酬、（3,4-二 氣-苯基）-[3-(四鼠-fl底鳴-4-基甲基）-D比洛咬-3-基]-曱嗣、 (4-溴-3-甲基-苯基）-(3-丙基-吡咯啶-3-基）-甲酮、（7-氟-1 °引0朵-5-基）-((S)-3 -丙基-σ比σ各淀-3-基）-甲嗣、（4-胺基· 3-氣-5-氣-笨基）-(3-丙基-17比洛咬 3-基）-甲嗣、（7 -氣-1 。引σ朵-5-基）-((R)-3 -丙基-。比洛咬-3-基）-甲嗣、（4-&gt;臭-3-氣_ 5-敗-苯基）-(3-丙基-°比哈咬-3-基）-甲嗣、（3-丁基-σ比洛 啶-3-基）-(3,4-二氣-5-氟-苯基）-甲酮、（(R)-3-丁基-η比咯 唆-3-基）-(3，4-二鼠-5-氣-苯基曱鋼、（（S)-3_ 丁基-0比洛 淀-3-基）-(3,4 -二氯-5-鼠-苯基）-曱銅、（（S)-3 -丁基-ϋ比嘻 啶-3-基）-(3,4-二氣-苯基）-曱酮、（（R)-3-丁基-。比咯啶-3-基）-(3,4-二氣-苯基）-曱酮、（7-氟-1丑-吲哚-5-基）-(3-異丁 基-°fct洛咬-3-基）-甲嗣、（7-敗-1 //· °弓丨0朵-5 -基）-[3-(3-曱基_ 丁基）-吡咯啶-3·基]-甲酮、（7-氟-l/ί-吲哚-5-基）-((S)-3-異丁基-。比°各咬-3-基）-曱嗣、（7·氣-1 //-σ引°朵-5-基）-((R)-3_ 異丁基·吼咯啶-3-基）-曱酮、[3-(3,3-二曱基-丁基）-吡咯 啶-3-基]-(7-氟-1//-吲哚-5-基）-曱酮、（3,4-二氣-苯基）-(3- 127118-1000428.doc -13· 1377202 異丁基-吡咯啶-3-基）-甲酮、（3,4-二氣-5-氟-苯基卜（3·異 丁基-吡咯啶_3-基）-f酮、（3-丁基-吡咯啶-3-基）_(6,7-二 氟-1//-吲哚-5-基）-曱酮、（7-氟-1/f-吲哚-5-基）-[(s)_3-(3-曱基-丁基）-吡咯啶-3-基]-甲酮、（7-氟-li/-吲哚-5_基）_ [(R)-3-(3-曱基-丁基）·〇比咯咬-3-基]-曱酮、（7-氧引 。朵-5-基）-[3-(2-曱氧基-乙基）-»比〇各唆-3-基]-甲酮、（3,4_ 二氯-笨基）-[(S)-3-(3-甲基-丁基）-吡咯啶-3-基]·甲酮、 (3,4-一乳-笨基）_(3_異丙基-〇比1»各咬-3-基）-甲酮、（（§)-3_ 丁基比咯啶-3-基）-(6,7-二氟-1//-吲哚-5-基）-甲酮、（（R)_ φ 3-丁基-吡咯啶·3·基）·（6,7·二氟·吲哚_5_基）_甲酮、（7_ 氟-1/7_吲哚-5-基）-{3-[2-(1-曱基-環丙基）-乙基]-η比咯咬_ 3-基}-甲酮、[(8)_3-(3,3-二甲基-丁基）-吡咯啶-3-基]-(7_ 氟-17/-吲哚_5-基）_曱酮、[(R)_3_(3,3_二甲基-丁基）·吡咯 咬-3-基]-(7-氟-ΐβ-吲哚-5-基）-曱酮、（3,4_二氯-苯基）· [(S)-3-(3,3-二甲基-丁基）-吡咯啶-3-基]-甲酮、（3,4-二氯_ 苯基M(R)-3-(3,3-二甲基-丁基）-吡咯啶-3-基]-甲酮、 (3,4_二氣苯基）-((S)-3-異丁基-吡咯啶-3-基）-甲酮、（3,4_ # 二氯·5·氟·苯基）-[3-(3-甲基-丁基）-吡咯啶-3-基]-甲酮、 (3,4·二氣-笨基）-((R)-3-異丁基-吡咯啶·3_基）-曱酮、 (3,4_二氣-5-氟-苯基）-[3·(3,3-二甲基-丁基）-吡咯啶_3· 基]-甲_、（3,4-二氯-苯基）-[(R)-3-(3-曱基-丁基）-。比咯 咬-3-基]、甲酮、（3,4_二氯_5•氟-苯基）_[(R)，3_(3-甲基-丁 基）-°比咯啶-3-基]-甲酮、（3,4-二氯-5-氟-苯基）-[(S)-3-(3-甲基-丁基）-D比嗜咬-3-基]-曱酮、（3-環丙基曱基-。比各咬· 127118-1000428.doc -14- 3-基）-(7-氟-li/-吲哚-5-基）-甲酮、（3,4-二氣-苯基）-[3-(2-乙乳基-乙基）-。比ϋ各咬-3-基]-曱嗣、（7 -氣-1开-叫丨°朵-5-基）· [3-(四氮底喝-4-基曱基）-°比哈咬-3-基]-曱嗣、（3,4-二氯-苯基）-{3-[2-(1-曱基-環丙基）-乙基]比咯啶-3-基}-甲 嗣、（3,4-二鼠-5-鼠-苯基）-[(R)-3-(3,3-二甲基-丁基）-0比 洛淀-3-基]-甲綱、（3,4-二氯-5-氟-苯基）-[(8)-3-(3,3-二甲 基-丁基）-°比嘻咬-3 -基]-甲銅、[3-(3,3-二甲基-丁基）-。比口各 唆-3 -基]-(1。弓|。坐-5 -基）-甲嗣、（4 -胺基-3 -鼠-5 -氣-本 基）-[3-(3，3 -二曱基-丁基）-°比嘻咬-3-基]-曱嗣、（4 -胺基_ 3 -氣-5-氣-笨基）-(3-異丁基-σ比哈淀-3-基）-曱嗣、（3,4 -二 氯-5-氟-苯基Η3-(四氫-哌喃-4·基甲基）-吼咯啶-3-基]-甲 酿I、（4 -胺基-3-氣-苯基）-[3-(3,3-二甲基-丁基）·σ比洛咬- 3· 基]-甲嗣、（4 -胺基-3-氣-笨基）-(3-異丁基-π比σ各唆-3-基）· 甲酮、（3,4-二氯-苯基Η3-吡唑-1-基甲基-吡咯啶-3-基）-甲銅、（3-¾戍基比^^-3 -基）-(3,4-二氣-苯基）-曱嗣、 (4 -胺基-3 -氣-苯基）-[3-(3 -曱基-丁基）·。比洛。定-3 -基]-曱 闕、（3,4 -二氯·5 -氣-苯基）-((S)-3-異丁基-σ比洛σ定-3-基）_ 甲嗣、（4 -胺基-3 -氯-5-鼠·苯基）-[3-(3 -甲基-丁基）-。比0各 啶-3-基]-曱酮、（3,4-二氯-苯基H3-(2,2-二甲基·丙基）-吡咯啶-3-基]-曱酮、（3,4-二氣-苯基H3-(3-曱氧基-3-甲 基-丁基）-ntb洛淀-3-基]-甲嗣、（2-胺基-3，4-二氣-苯基）_ (3 -異丁基-σ比11 各受-3 -基）-甲酬、（3 -氣-4-甲基-笨基）-[3· (3,3-二曱基-丁基）-吡咯啶-3-基]-曱酮、（（R)-2-苄基-吡咯 唆-2·基）-(1 H -σ弓丨°朵-5-基）-甲銅、（3,4 -二氣-苯基）-(2 -丙 127118-1000428.doc •15- 1377202 基-η比洛咬-2-基）-甲酮、（3,4·二氯-苯基丙基-Dtb 咯啶-2-基）-甲輞、（3,4-二氯-苯基）_((s)-2-丙基-吡咯啶_ 2-基）-曱酮、（3,4-二氣-5-氟-苯基）_(2-丙基-吡咯啶-2-基）-甲嗣、（2-丁基比咯啶_2_基）-(3,4-二氯-苯基）-曱酮、 (3,4-二氣-苯基）-(2-乙氧基甲基_吡咯啶_2_基）-曱酮、（2_ 丁基比咯啶-2-基）-(1//-吲唑_5_基）_甲酮' (3,4-二氣-笨 基）-[2-(3,3-二氟·稀丙基）_u比洛咳_2_基]-曱酮、（3,4-二 氣-苯基）-((2R，4R)-4-經基-2-丙基-吡洛咬-2-基）-曱酮、 (3,4-二氣-苯基）-((2S，4R)-4-經基-2·丙基比略咬-2·基）· 曱酮、（7-氟-1//-吲哚-5-基）-(2-丙基-吡咯啶-2-基）-曱 酮、（3,4-二氯-苯基）-(5,5-二甲基-2-丙基-吡咯啶-2-基）_ 曱嗣、（4-胺基-3-氯-笨基）-(2 -丙基-α比u各咬_2_基）-甲_、 (l/ί-吲。坐-5-基）-(2-丙基比。各。定-2-基）-甲酮、（4-胺基-3-氣-苯基）-(2-丁基-吡咯啶-2-基）-甲酮、（1丑·吲唑-5-基）· (2-異丙氧基甲基-吡咯啶-2-基）-曱酮、（3，4-二氣-苯基）· ((S)-4-氟-2-丙基-吡咯啶-2-基）-甲酮、（1//_吲哚-5-基）· (2 -丙基-0比洛咬-2-基）-甲酮、（3,4-二氯-苯基）-((尺）-4-甲 氧基-2-丙基-吡咯啶-2-基）-曱酮、（3,4-二氣-苯基）_(4,4-二甲氧基-2-丙基比洛咬-2 -基）-甲嗣、（ΐΗ-β引唾-5 -基）· (2-異丁基-0比ρ各咬-2-基）-曱酮、（2-環丙基曱基_。比洛咬_2_ 基）-(1//-吲唑-5-基）-甲酮、（3,4-二氣-苯基）_((r)_4-羥基-2-丙基-吡咯啶-2-基）-曱酮、5-(3,4-二氣·苯甲醯基）-5-丙 基-。比洛咬-3-輞、（4-胺基-3 -氣-苯基）-(2-異丁基- η比洛咬_ 2-基）-曱酮、（1H-吲唑-5-基）-((R)-2-丙基比咯啶_2_基）- 127118-1000428.doc -16 - 曱酮、（1H-吲唑-5-基）-((S)-2-丙基-吡咯啶-2-基）-甲酮、 (4-胺基-3-氯-苯基）-(2-環丙基曱基-吡咯啶-2-基）-曱酮、 (3,4-二氯-苯基）-((8)-4-輕基-2-丙基-°比嘻淀-2-基）-曱 酮、（2-乙氧基甲基-吡咯啶-2-基Η1//-吲唑-5-基）-甲酮、 [2 - ( 3，3 -二甲基-丁基）-。比嘻咬-2 -基]-(1 0弓丨唾-5 -基）-曱 嗣、（1 //-σ弓丨。坐-5-基）-[2-(3 -甲基-丁基）-。比洛咬-2-基]-曱 網、（4 -胺基-3-氣-苯基）-[2-(3·曱基-丁基）-°比洛咬-2-基]_ 甲酮、（4·胺基-3-氣-苯基）-(2-異丙氧基曱基-吡咯啶-2-基）-甲嗣、（4 -胺基-3-氣-5-鼠-苯基）-(2 -異丙乳基甲基比 11 各咬-2-基）-甲銅、（4 -胺基-3-氣-苯基）-(2 -乙乳基曱基-σ比 洛咬·2 -基）·甲闕、（4 -胺基-3-氣-苯基）_[2-(3,3-二曱基·丁 基）-吡咯啶-2-基]-甲酮、（1//-吲唑-5-基Η2-噻唑-4-基曱 基-°比洛咬-2-基）-甲晒、（2 -壤丁基曱基-α比洛咬-2-基）· (1//-吲唑-5-基）-甲酮、（2-環戊基甲基-吡咯啶-2-基）-(1//-0引〇坐-5-基）-曱嗣、（2·壞己基甲基-°比洛咬-2_基）-(1 0引 唑-5-基）-甲酮、（li/-吲唑-5-基）-((S)-2-異丁基-吡咯啶-2· 基）-甲酮、（1//-。弓丨唑-5·基）-((R)-2-異丁基-吼咯啶-2-基）_ 曱酮、[2-(2-環己基-乙基）-吡咯啶-2-基]-(1丑-。弓丨唑-5·基）-甲嗣、（4-胺基-3-氣·本基）-((S)-2-異丁基-σ比洛咬-2-基）· 甲嗣、（4 -胺基-3-氯-苯基）-((R)-2-異丁基-ϋ比洛唆-2-基）· 甲嗣、（4 -胺基-3-氯-苯基）-((S)-2 -異丙乳基曱基比ϋ各淀_ 2 -基）-曱嗣、（4 -胺基-3 -氯-苯基）-((R)-2 -異丙氧基曱基-吡咯啶-2-基）-甲酮、（3,4-二氣-苯基）-(4-丙基-哌啶-4-基）-甲嗣、（3,4 -二氣-5-氣-苯基）-(4 -丙基-略°定-4 -基）-甲 127118-1000428.doc •17· 1377202
酮、（3,4-二氯-苯基）-(4-異丁基-哌啶-4-基）-甲酮、（4-丁 基-旅咬-4 -基）-(3,4 -二風1 -苯基）-甲銅、（3,4 -二風&gt; -本基）-[4-(3,3-二甲基-丁基）-哌啶-4-基]-曱酮、（4-丁基-哌啶-4-基 ） - ( 3 ， 4 - 二氣 - 5 - 氣-苯基 ） - 甲嗣、 （ 3 ， 4 - 二氯 - 5 - 氣-苯基）-[4 - ( 3 -曱基-丁基）-派咬-4 -基]-甲嗣、（4 -胺基-3 -風!-苯基）-[4-(3-曱基-丁基）-哌啶-4-基]-曱酮、（3,4-二氣-5-氟-苯 基）-[4-(3,3-二甲基-丁基）-哌啶-4-基]-甲酮、（4-胺基-3-氯-5-氣-苯基）-(4-丁基-娘咬-4-基）-甲嗣、（4 -胺基-3-鼠_ 苯基）-[4-(3,3-二甲基-丁基）-哌啶-4-基]-曱酮、（4-胺基-3 -氣-苯基）-(4 -丁基-派咬-4-基）-曱嗣、（4 -胺基-3-氣-苯 基）-(4-異丁基-哌啶-4-基）-甲酮、（3,4-二氯-5-氟-苯基）-(4-異丁基-哌啶-4-基）-曱酮、（4-胺基-3-氯-苯基）-[4-(3,3-二甲基-丁基）-痕咬-4 -基]-曱嗣、（4 -胺基-3-氣-本基）-(4_ 丙基底咬-4 -基）-曱酮、（4-胺基-3-氯-5-氣-苯基）-(4 -異丁 基-哌啶-4-基）-甲酮、（3,4-二氣-苯基）-((lR，5S)-3-丙基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基）-甲酮、（4-胺基-3-氣-5-氟-苯 基）-[4-(3,3-二甲基-丁基）-哌啶-4-基]-曱酮、（4-胺基-3-氯-5-乳-苯基）-(4 -丙基-旅咬-4-基）-曱嗣、（4-胺基-3 -鼠-5-氟-苯基）-[4-(3-甲基-丁基）-哌啶-4-基]-甲酮、（3,4-二 氯-苯基）-(3 -丙基-略咬-3 -基）-曱嗣、（4 -氯-3 -鼠-苯基）-(3-丙基-哌啶-3-基）-曱酮、（3,4-二氣-苯基）-(3-乙氧基甲 基-哌啶-3-基）-曱酮、（3,4-二氯-苯基）-((S)-3-丙基-哌啶-3-基）-曱酮、（3,4-二氣-苯基）-((R)-3-丙基-哌啶-3-基）-曱 酮、（3-氣-5-氟-苯基）-(3-丙基-哌啶-3-基）-甲酮、（3-丙 127118-1000428.doc • 18· 基-略啶-3-基）-(4-三氟甲基-苯基）_甲酿I、（4-氣-苯基）-(3-丙基-哌啶-3-基）-甲酮、（4·氟-苯基Η3-丙基-哌啶-3-基）-曱酮、（3-丙基-哌啶基）-對曱笨基-甲酮、（4-氣-3-甲 基-苯基H3-丙基-哌啶基）-甲酮、（3-氣-4-甲基-苯基）_ (3 -丙基-哌咬-3-基）-甲酮、（7-氟-1//-吲哚-5-基）-(3-異丁 基-c底咬-3-基）-甲酿]、（3 -氣-4-氟-苯基）-(3 -丙基-β底咬·3_ 基）-曱酮、（4-異丙基-苯基）-(3-丙基·哌啶-3·基）·甲酮、 (4-氣-2 -甲基-苯基）_(3_丙基-旅咬-3-基）-甲酿I、（3_丙基_ 旅咬-3-基）-(3,4,5-三氟-苯基）-甲酮、（3·環丙基甲基-哌 啶-3-基）-(7-氟-1H-吲哚-5-基）-曱酮、（4-碘-苯基）-(3-丙 基-略啶-3-基）-曱酮、（7_氟-…·吲哚_5_基）_(3_異丙氧基 甲基辰啶-3-基）·甲酮、（7-氟-l/ί-吲哚-5-基）-((S)-3-丙 基-旅咬-3-基）-甲酮、4_(3_丙基-哌啶·3_羰基）_苯曱腈、 (3,4-二氯·5·氟-苯基）_(3·丙基-哌啶-3-基）-甲酮、萘_1_ 基-(3-丙基-哌啶-3-基）-曱酮、苯基-(3-丙基-哌啶-3-基）· 甲酮、（3,4-二氯-2·氟-苯基）-(3-丙基-哌啶-3-基）·曱酮、 (3-丙基-娘啶_3-基）-(3,4,5-三氣-苯基）-甲酮、（4-氣-萘-1· 基H3-丙基-哌啶·3-基）-曱酮' (4-氣-3-甲氧基甲基-苯 基）-(3-丙基-哌啶-3·基甲酮、（4,5·二氯-2_氟-苯基）_(3_ 丙基底啶-3-基）-甲酮、二氫茚-5_基_(3·丙基-哌啶_3· 基）-曱酮' (4-氯·3·環丙基-苯基）-(3-丙基-哌啶-3-基）-曱 酮、1-[2-氣-5·(3-丙基-哌啶-3-羰基）-苯基]-乙酮、（3,4- 二氯-5-曱基-苯基）_(3·丙基-哌啶·3·基）_甲酮、2_氣_#，#· 二甲基-5-(3-丙基-哌啶-3-羰基）-苯曱醯胺、2-氯曱基- 127118-1000428.doc •19· 1377202 5-(3-丙基·派啶_3·羰基）_笨甲醯胺、（3氯_4曱烷磺醯基_ 苯基）-(3-丙基_哌啶·3·基）·甲酮、（心氣_3-甲氧基_苯基）_ (3-丙基-哌啶基）·甲酮、（34·二釓-苯基）·（（1Κ25,5Ιι)· 2-甲基-8-氮雜-雙環[3.21]辛_2_基）_曱酮、（34_二氯-笨 基）~((1尺，211，5尺)-2-曱基-8-氮雜-雙環[3_2.1]辛-2-基）-甲 嗣、（（1尺，28,511)-2-丁基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-2-基）-(3,4-二氣-笨基）-曱酮、（3,4-二氯-苯基）-((111,28,511)-2-丙基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-2_基）_甲酮、（3,4_二氯-苯 基M(lR，2R，5R)-2-丙基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-2-基）-甲 嗣、2-氣-5-(3-丙基-哌啶-3-羰基）-苯曱腈、4-(3-丙基-哌 咬-3-羰基）-苯二甲腈、（3,4-二氯-苯基）-((ir，2R，5R)-2-異 丁基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-2-基）-曱酮、（（ir，2R，5R)-2-丁基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-2-基）-(3,4-二氯-笨基）-曱 酮、（2-丙基-吡咯啶-2-基吡咯并[2,3-b]°比啶-5-基）-甲酮、（4,5-二氯-吡啶-2-基）-(2-丙基-吡咯啶-2-基）-曱 酮、（5,6-二氣-«&gt;比咬-2-基）-(2 -丙基比π各咬-2-基）-甲酮、 (5 -氯-吡啶-2-基）-(3-丙基-吡咯啶_3-基）-甲酮、（5,6-二 氣比咬-2-基）-(3-丙基-0比0各咬-3-基）·曱酮、（4,5-二氣-D比 咬-2-基）-(3 -丙基-0比咯咬-3·基）·曱酮' (5,6-二氯比咬-2· 基）·(3-異丁基-0比p各淀-3-基）-甲鋼、（4,5_二氯-。比咬-2-基）-[3·(3,3-二曱基-丁基）-° 比咯啶-3-基]-曱酮、[3-(3,3-二 甲基-丁基）-0比嘻咬-3-基]-啥嚇&gt;-2-基·曱銅、[3-(3,3-二甲 基-丁基）-°比咯啶-3-基比咯并[3,2_b]»比啶-5·基）-甲 酮、（3，4-二氯-苯基）-(2-丙基-氮雜環丁烷_2_基）_曱酮、 127118-1000428.doc -20- 1377202 (4,5·二氯-售吩_2_基H3_丙基·„比略咬_3基）甲_ 氯4吩-2-基H3-丙基-料咬_3·基）甲酮、苯并[㈣ 吩-2-基-(3-丙基·。比洛咬_3_基）·甲調、（3氯嗟吩基）_ (3-丙基-哌啶-3·基)-甲酮、(5_氟·苯并[6】噻吩·2·基:(3· 丙基基）_曱_' (4’5·二氣_嗟吩_2•基·乙氧 基甲基比…-基)_甲_、(3·乙氧基甲基·D比咯J 基H5-氣-笨并_吩-2-基）_甲_、（6_氟_苯并⑷嗟吩 2-基)-(3-丙基-吼。…-基)_甲綱、(3_ 丁基一比…· 基）-(4,5 -一氣-嗟吩-2-基）·甲網、（4 $ - &amp; a v，&gt; —氣-嘆吩-2-基） (叫_丙基）_曱_ ' (4’5•二氣吩_2_基）· (W-3-丙基4略唆_3·基）_甲_、（mu】基）_ [3-(3-曱基-丁基卜比洛咬冬基卜曱鋼、笨并叫嘆吩_2_基-(3-異丁基-吼u各咬_3_基）_甲_、笨并㈨噻吩基-[3_ (3,3-二曱基.丁基）·料咬冬基卜甲_、⑹二氣_嗟吩_ 2- 基H3-異丁基比洛咬_3_基）_甲酮、（4,5二氯。塞吩_2_ f)-[3-(3,3-二甲基_丁基）_〇比,各咬_3_基]甲酮、（5甲基-苯并P]噻吩-2-基）-(3-丙基·吡咯啶_3_基）_甲酮、（5_氣-笨 并⑷嗟吩-2-基H3-丙基比哈咬_3_基）_曱_、苯并⑷^ 吩-2-基-((S)_3-丙基_β比咯啶_3_基）_甲酮、苯并㈨噻吩_2· 基_((R)-3-丙基-η比格咬_3_基）·曱醐、（⑻_3•丁基“比咯咬· 3- 基）-(4,5-二氯-噻吩-2-基）-甲酮、（(κ)·3· 丁基吡咯啶_ 3-基）-(4,5-二氣-噻吩·2-基）-曱酮、苯并[6]噻吩_2·基[夂 (四氫-哌喃-4_基甲基）_吡咯啶_3_基]_甲酮、（7·氟^苯并 m噻吩-2-基Η3-丙基-吡咯啶_3·基）·甲酮、（4氟苯并 127118-1000428.doc -21- 1377202 m嗟吩-2-基）-(3_丙基-吨嘻咬_3•基）甲_、苯并⑷嗟吩_ 土 [(R)-3-(3,3-二曱基-丁基）_0比洛咬_3基]曱酮、笨并 m嘆吩-2-基-[(5)·3·(3,3·二曱基丁基）D比咯啶_3基卜甲 酮（4,5·—氣塞吩-2-基）-[3·(四氫_π底喃·4·基曱基比咯 土]甲 _、[3-(3,3-二曱基，丁基）_π 比咯啶 _3 基]-(5· 氟-苯并⑷嘆吩-2·基）H [3_(33_二甲基-丁基）_料 咬-3”氟-笨并附吩_2_基)_甲_、(3 丁基·吡咯 咬基HH-笨并附吩·2_基）_曱酮、[3 (3 3二甲基 咬·3_&amp;Η7Ι苯并[6]嗔吩-2-基）-曱酮、（3_ 丁基· °比_ _3_基）_(7备苯并吩·2·基）-甲酮、（4· ^并附吩-2-基)·[3·(四氫ϋ_4·基甲基）+各咬· 土甲酮、笨并附吩H(3·乙基胺基4Μ_3_ 、Γ氣·苯并叫2姆異丁基-…-^二二 并叫2姆(四氮·…-基 …-基]曱，、⑷氣_苯并刚吩_2基)_(3· ::·:…基)_甲酮、苯并叫2_基*丙基· 哌啶-4·基）_甲酮、（45•二氯·噻 哌啶_4·基]_甲 Α (3,3-一甲基-丁基)_ 本开D]售吩·2·基·[4 _二 基）-哌啶-4-基]-甲酮、（4 5· _ , 土 基-料心·基）_甲_、（’45—!^吩-2-基）册3-異丁 丁基-料M·基）H (’4 吩·2.基）·(⑻-3-異 其^审 售力·3-基-(3-丙基_tr比洛 127118-I000428.doc -22· 1377202 啶_3_基甲㈣、笨并[6]噻吩-3-基-(3-乙氧基甲基-吡咯 咬-3-基）_甲嗣、笨并⑷嗟吩_3基_(3_ 丁κ洛咬_3基）· 甲酮、苯并[έ]嗟吩·3·基[3(3甲基·丁基比洛唆_3_基]_ 甲酮、苯并[b]嗟吩_3_基_(3異丁基。比&amp;咬_3基）·甲酌、 笨并[_吩-3-基-[3_(3 3·二甲基丁基）η比⑨咬·3基]曱 明、[3-(3,3-—曱基·丁基）_D比嘻咬_3基卜•氣苯并⑷嗟 力-3’基）-曱_、（5-敗-笨并⑷嘆吩_3基）_(3異丁基_〇比咯 啶-3-基)-甲_、（3-丁基·吡咯啶_3基)·(5_氟苯并⑷噻 吩-3-基）-甲_、苯并⑷嘆吩_3_基_(4丙基略咬·4·基）甲 酮、笨并[6]嗟吩-3-基-[4-(3,3-二曱基·丁基卜派咬冰基卜 甲酮、（3_ 丁基比洛咬_3·基Η4-氟-笨并⑷售吩-3-基）-曱 酮、（3-丁基·。比咯咬_3_基）·（7·氣-苯并㈨噻吩_3_基甲 酮、[3-(3,3-二曱基-丁基 吩-3-基)-甲酮、（7·氟-苯并μ]噻吩_3基)(3丙基吡咯 咬-3-基）-曱_、⑽令朵·2·基）_(3^基“叫〇基）·甲 嗣、[3-(3,3-二甲基-丁基）“比〇各咬_3·基]·⑽-十朵_2基 甲酮、（1丑-吲哚-2-基）-(4-丙基-哌啶_4基）甲酮、（1•笨 磺醯基-Ι/f-吲哚-2-基）-[4-(3,3-二甲基·丁基）哌啶·4基]_ 甲嗣、[3-(3,3-二曱基-丁基比咯啶·3^]·(5ϋ, 哚-2-基）-甲酮、（1开-吲哚-2·基）·[4_(3·甲基·丁基）_哌啶_ 4-基]-曱酮、（4-丁基·哌啶-4-基）_(1孖·吲哚_2_基）·曱酮、 [4-(3,3-二甲基-丁基）-哌啶-4-基]·(1&quot;_吲哚·2·基）·曱酮、 (1-苯磺醯基·1/ί·吲哚-2-基）-(4-異丁基_哌啶·4_基）·甲 酮、[4-(3-曱基-丁基底咬-4-基μ。-曱基·吲嗓 127118-1000428.doc -23- 基）甲酮' [4-(3,3-二曱基-丁基)_哌啶_4·基]·〇甲基_1/f_ 弓卜木-2-基）甲酮、⑽^丨咕]基）(4異丁基略咬_4基）_ 甲嗣、（2-丁基·。比略咬_2•基）_(1开〇引〇朵-2基）·甲銅、（4_ 氣l/ί弓|蜂-2-基）-[3-(3,3-二甲基·丁基）_〇比《^咬_3-基]-曱 納、（5-敗-1H-。弓丨嗓-2-基）·（4-丙基“辰啶_4_基）_甲酮、（6_ 氟-1Η-吲呩-2-基）-(4_丙基·哌啶*基）·甲酮、（7氟_1Η_ t朵-2_基Η4·丙基-痕啶_4.基）_甲酮、（4_^ιη弓丨哚_2_ 基Μ4-丙基-哌啶_4_基）·甲酮、[3(3,3•二甲基丁基比 各啶-3-基]-(iH-n比咯并[3,2-b]n比啶_2_基甲酮、（1/f_吲 木-2-基）-((ir’2R，5R)-2-丙基_8•氮雜雙環[3 2辛_2_ 基）-甲酮、[3-(3,3-二甲基_丁基）_吡咯啶_3_基]喹啉_2_ 基甲酮、（4·丙基-哌啶_4-基）_喹啉_2基甲酮、（5氣_喹 琳-2-基）-〇(3,3_二甲基-丁基）比咯啶_3_基]-曱酮、[4_ (3’3·二甲基-丁基）_派啶_4•基](4甲基喹啉_2·基）曱 鲷、[3-(3,3-二甲基·丁基）_„比咯啶_3基]_(4_甲基喹啉_2· 基）-甲酮、（3,4-二氯-苯基）-(3·丙基_氮雜環丁烷·3•基）_甲 酮、苯并[d]異噻唑_3·基_(夂丁基·吡咯啶·3•基）·甲酮苯 并嘆嗤-2·基·（3_丙基_。比嘻咬_3_基）甲酮、（2胺基-34-二 氣-苯基）-((S)-3-乙基-吡咯啶_3_基）_甲酮、（4_胺基_3氣_ 苯基M(S)-3-(3,3-二f基-丁基）·0比咯啶_3_基]甲酮、（4_ 胺基-3-氣-笨基）-[(R)-3-(3,3-二甲基·丁基）_„比咯啶_3基]_ 曱酮、（2-胺基-3,4-二氯-苯基）_((R)_3·乙基吡咯啶·3· 基）-甲酮、（4-胺基-3-氣-苯基）_[(8)_3_(3曱基丁基比 咯啶-3-基]-甲酮、（4_胺基_3_氯·苯基）[(R)_3(3甲基·丁 127118-I000428.doc -24· 1377202 基）-。比咯啶-3-基]-甲酮、（3-氯-4-甲基-苯基）-[4-(3,3-二 甲基-丁基）-哌啶-4-基]-甲酮、（4-氣-3-曱基-苯基）·[4-(3,3-二甲基-丁基）-哌啶-4-基]-甲酮、（3-氯-4-二甲基胺 基-苯基）-[4-(3,3-二曱基-丁基）-派咬-4-基]-曱明、[4-氣_ 5-(4-氟-苯基噻吩-2-基Η3-丙基-。比咯啶-3-基）-曱酮、 (3 -曱基-苯并[b ]售吩-2 -基）-(3 -丙基-。比D各咬-3 -基）-曱嗣、 (3-氣-苯并[b]噻吩-2-基）-(3-丙基比咯啶-3-基）-甲酮、 (3，4-二乳-苯基）-[3-(1-甲基-ϊ哀丙基甲基）-σ比洛淀-3-基]_ 曱晒、（2，4 -二氮-苯基）-(3 -丙基-σ比洛咬-3 -基）-曱嗣、（3 -玉哀戍基甲基-。比°各咬-3-基）-(3,4-二氣-苯基）-甲嗣、（3,4_ 二氣-苯基）-[3-(2 -曱氧基-2-曱基-丙基）-。比洛嘆-3-基]-曱 酮、或（3-丙基-哌啶-3-基）-[4-(///-吼唑-3-基）-苯基]-甲酮 破珀酸鹽。 26.如請求項25之化合物，其係（3,4-二氯-笨基）-((S)-3-丙基-吡咯啶-3-基）-甲酮氫氣酸鹽。
127118-1000428.doc •25·
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011515355A (ja) * 2008-03-20 2011-05-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ピロリジニル誘導体およびその使用
EP2297096A2 (en) * 2008-06-18 2011-03-23 F. Hoffmann-La Roche AG Aryl ketone as mri
EP2393357B1 (en) 2009-02-09 2015-08-26 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Pyrrolidine triple reuptake inhibitors
JP5992192B2 (ja) * 2012-03-30 2016-09-14 三井金属鉱業株式会社 パラジウム触媒
MX2014011419A (es) * 2012-04-25 2014-11-25 Hoffmann La Roche Clorhidrato de (3,4-dicloro-fenil)-((s)-3-propil-pirrolidin-3-il)- metanona y procesos de manufacturacion.
TW201444798A (zh) 2013-02-28 2014-12-01 必治妥美雅史谷比公司 作爲強效ｒｏｃｋ１及ｒｏｃｋ２抑制劑之苯基吡唑衍生物
US9828345B2 (en) 2013-02-28 2017-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrazole derivatives as potent ROCK1 and ROCK2 inhibitors
CN110642880B (zh) * 2019-10-11 2021-12-31 长沙麓兴生物科技有限公司 一种氮未取代吡唑和吲唑类硼酸的制备方法
CN114014792B (zh) * 2021-12-15 2024-01-26 沈阳海诺威医药科技有限公司 一种7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2h-吲哚-2-酮的制备方法
IL314926A (en) 2022-02-28 2024-10-01 Noema Pharma Ag Triple uptake inhibitor for the treatment of atypical depression
CN116751157B (zh) * 2023-06-21 2025-09-12 上海再启生物技术有限公司 一种2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶的放大制备方法
TW202525282A (zh) 2023-08-28 2025-07-01 瑞士商諾埃瑪製藥公司 使用三重再攝取抑制劑治療行為免疫-代謝叢集病症或疾病之方法
WO2025046050A1 (en) * 2023-08-30 2025-03-06 Noema Pharma Ag Methods of treating a sleep disorder using a triple reuptake inhibitor
WO2025106383A1 (en) * 2023-11-17 2025-05-22 Merck Sharp & Dohme Llc Pyrrolidinyl derivatives useful as hcn1/hcn 2 modulators
WO2025146469A1 (en) * 2024-01-05 2025-07-10 Noema Pharma Ag Treatment for the symptoms of menopause and perimenopause

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3073829A (en) * 1963-01-15 Certificate of correction
US2248018A (en) * 1939-03-30 1941-07-01 Winthrop Chem Co Inc 4-aryl-piperidine-ketones and a process of preparing them
US3056795A (en) * 1958-04-30 1962-10-02 Sterling Drug Inc 3-aryl-3-(aroyl or alkanoyl)tropanes and preparation thereof
NL262366A (zh) 1960-03-14
US4341698A (en) * 1979-06-21 1982-07-27 Richardson-Merrell Inc. Enkaphalin derivatives
GB2060937A (en) 1979-10-12 1981-05-07 Rolls Royce Fluid-flow restrictor assembly
ZA806501B (en) * 1979-10-27 1981-10-28 Richardson Merrell Inc 4-(4-alkyl-aroyl-1-piperidino)butyrophenone antipsychotic agents
US4443451A (en) * 1981-07-15 1984-04-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic pyrimidin-5-one derivatives
CA1228867A (en) 1984-05-03 1987-11-03 G. Paull Torrence Methanol carbonylation process
AU658134B2 (en) 1989-12-28 1995-04-06 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
IL117149A0 (en) 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
FR2735127B1 (fr) 1995-06-09 1997-08-22 Pf Medicament Nouvelles piperazines heteroaromatiques utiles comme medicaments.
GB9523583D0 (en) * 1995-11-17 1996-01-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
FR2758327B1 (fr) 1997-01-15 1999-04-02 Pf Medicament Nouvelles arylpiperazines derivees de piperidine
NZ506465A (en) * 1998-02-26 2003-08-29 Akzo Nobel Nv Derivatives of azetidine and pyrrolidine
AU6936500A (en) 1999-08-24 2001-03-19 Regents Of The University Of California, The Non-quinoline inhibitors of malaria parasites
US20020151712A1 (en) * 1999-09-14 2002-10-17 Nan-Horng Lin 3-pyrrolidinyloxy-3'-pyridyl ether compounds useful for controlling chemical synaptic transmission
CA2386474A1 (en) * 1999-09-20 2001-03-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Melanin concentrating hormone antagonist
EP1242080A4 (en) * 1999-09-27 2003-01-22 Univ Georgetown DOPAMINE TRANSPORTER INHIBITORS AND THEIR USE
CA2422055A1 (en) 2000-09-11 2002-03-21 Sepracor, Inc. Ligands for monoamine receptors and transporters, and methods of use thereof (neurotransmission)
US6803362B2 (en) 2001-03-09 2004-10-12 Ortho-Mcneil Pharmaceutical Inc. Heterocyclic compounds
US6569887B2 (en) * 2001-08-24 2003-05-27 Dov Pharmaceuticals Inc. (−)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as a dopamine-reuptake
US20030236277A1 (en) 2002-02-14 2003-12-25 Kadow John F. Indole, azaindole and related heterocyclic pyrrolidine derivatives
TW200403058A (en) 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
US20040034019A1 (en) 2002-08-08 2004-02-19 Ronald Tomlinson Piperazine and piperidine derivatives
WO2004022712A2 (en) 2002-09-03 2004-03-18 Scios Inc. INDOLE-TYPE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF p38 KINASE
CA2498272A1 (en) * 2002-09-11 2004-03-25 Merck & Co., Inc. Piperazine urea derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
MXPA05003632A (es) 2002-10-11 2005-06-03 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina 1, 4-disustituidos y su uso como inhibidores de 11-beta-hidroesteroide deshidrogenasa humana de tipo 1 (11betahsd1).
WO2004080925A2 (en) 2003-03-12 2004-09-23 The University Of Western Ontario Synthesis of tetrahydro-1,2-oxazines by the cycloaddition of nitrones with cyclopropanes
US20060014987A1 (en) 2003-07-07 2006-01-19 Lan Huang Synthesis of beta-elemene, intermediates thereto, analogues and uses thereof
JP2005057154A (ja) * 2003-08-07 2005-03-03 Canon Inc 露光装置
SG131946A1 (en) 2003-10-24 2007-05-28 Hoffmann La Roche Ccr3 receptor antagonists
GB0325745D0 (en) 2003-11-05 2003-12-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
KR20050045927A (ko) * 2003-11-12 2005-05-17 주식회사 엘지생명과학 멜라노코틴 수용체의 항진제
EP1724271A4 (en) 2004-02-26 2013-01-23 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd PREVENTIVE AND / OR THERAPEUTIC AGENT AGAINST NEUTROPHIC INFLAMMATORY DISEASE
PL1761519T3 (pl) 2004-06-21 2008-09-30 Hoffmann La Roche Pochodne indolu jako antagoniści receptorów histaminowych
EP1771175B1 (en) 2004-06-30 2015-12-23 Janssen Pharmaceutica NV Phthalazine derivatives as parp inhibitors
TW200626155A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
US20060167044A1 (en) * 2004-12-20 2006-07-27 Arnaiz Damian O Piperidine derivatives and their use as anti-inflammatory agents
DE102004061934A1 (de) 2004-12-22 2006-07-13 Siemens Ag Verfahren zur Datenübertragung zwischen einer sendenden und einer empfangenden Einheit in einem Bluetooth-Funkkommunikationssystem
JP5186219B2 (ja) 2005-01-25 2013-04-17 エピックス デラウェア， インコーポレイテッド 置換アリールアミン化合物および５−ｈｔ６調節因子としてのその使用
WO2006086609A2 (en) 2005-02-10 2006-08-17 Axys Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of tryptase
WO2007068619A1 (en) 2005-12-12 2007-06-21 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted pyrazolo [4,3-c] pyridine derivatives active as kinase inhibitors
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