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TWI374739B - Novel medicament combinations for the treatment of respiratory diseases - Google Patents

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TWI374739B
TWI374739B TW101108945A TW101108945A TWI374739B TW I374739 B TWI374739 B TW I374739B TW 101108945 A TW101108945 A TW 101108945A TW 101108945 A TW101108945 A TW 101108945A TW I374739 B TWI374739 B TW I374739B
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amino
phenyl
ethyl
fluoro
hydroxy
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TW101108945A
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English (en)
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TW201231055A (en
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Ingo Konetzki
Thierry Bouyssou
Philipp Lustenberger
Michael P Pieper
Andreas Schnapp
Christoph Hoenke
Sabine Pestel
Klaus Rudolf
Michel Pairet
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Boehringer Ingelheim Int
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Publication date
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Priority claimed from DE102004019540A external-priority patent/DE102004019540A1/de
Priority claimed from DE102004052987A external-priority patent/DE102004052987A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
Publication of TW201231055A publication Critical patent/TW201231055A/zh
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Description

1374739 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 組合物之用途，其中該等新賴藥物組合除了 —或多種（較佳 為一種）通式1之化合物：
其中基團R1、R2及R3 JL有φ古主直4丨丨γ π /、啕Τ °月寻利範圍中及本說明書中所 定之含義；尚包含至少一種其它活性物質2。 【發明内容】 本發明係關於新穎藥物組合、其製備方法及其作為醫藥 本發明係關於藥物組合’其除了一或多種（較佳為一種） 通式1之化合物：
其中 η 表示1或2，較佳1 ;
Ri表示氫、鹵素、C丨-C4-烷基或-o-c丨-C4_烷基； R2表示氫、鹵素、h-CV烷基或-O-CkC”烷基； R 表示 Ci-C4-烧基、OH、鹵素、-O-Ci-Cp燒基、 伸烧基-cooh、-〇-Cl_C4_伸烧基_co_〇 c丨_C4炫基， 尚包含至少一種其它活性物質 2。 162895.doc -4- 較佳本發明係關於藥物組合，其除了一或多種（較佳 為一種）式1之化合物之外，尚含有一或多種選自抗膽鹼 類（2a)、PDE IV抑制劑（处）、類固酵類（k)、LTD4拮抗 劑（M)及EGFR抑制劑種類之化合物作為另一活性 物質I。 本發明較佳藥物組合除了一或多種（較佳一種）通式上之化 合物之外，尚含有至少一種其它活性物質之，其中通式1中 η 表示1或2，較隹1 ; R1表示氫、氟、氯、曱基或曱氧基； R表示氫、氟、氣、甲基或甲氧基； R3表示CrC4-烧基、0Η、氟、氯、漠、_〇a_C4_烧基、 -o-crcv 伸烷基 _C00H 、_〇_Ci_c4 伸烷基 -CO-O-C1-C4-烧基。 本發明另外較佳藥物組合係除了一或多種（較佳為一種） 通式i之化合物之外，尚含有至少一種其它活性物質圣，其 中通式1中 —' η 表 1， R1表示氫或CVC4-烷基； R2表示氫或CVC4-烷基； R3 表示 CVC4-烷基、0H、_〇_Ci_C4_烷基、 η ^•Li-CV 伸烷 基-COOH 或-0-CVC4-伸烧基-CO-O-CVCV 炫義 本發明另外較佳藥物組合係除了一或多種（較佳一 式1之化合物之外，尚含有至少一種其它活性物質種）通 iS -V' 1 1+» 貝〜’其中 162895.doc 1374739 η表示1 ; R表示氫、甲基或乙基； R2表示氫、甲基或乙基； R3表示曱基、乙基、0H'曱氧基、乙氧基、 -0-CH2-C00H、-〇-CH2-COO Ψ 基或-0_CH2_c〇〇 乙 基。 本發明另外較佳藥物組合係除了一或多種（較佳一種）通 式1之化合物之外，尚含有至少一種其它活性物質2,其中 通式1中 η表示1 ; R表示氫或甲基； R表示氫或曱基； R3 表示甲基、ΟΗ、甲氧基、·〇πΗ2{〇〇Η或_〇 CH2_c〇〇 乙基。 根據本發明之較佳藥物組合係除了-或多種（較佳一種） 通式1之化合物之外，尚含有至少―種其它活性物質U 中通式1中 r3 表示甲氧基、乙氧基、-〇-ch2-COOH、_0_CH2_C00 曱基或-o_ch2-coo乙基， 且R、R及η具有上述所定之含義。 本發明亦係關於除了一或多種（較佳-種）通式上之化合物 之外’尚含有至少—種其它活性物質之藥物組合，並中通 式i中 η 表示1 ; 162895.doc • 6 - 1374739 5表示齒素、（VC4貌基或_〇_c】 C4絲； R表不齒素、Cl'c4貌基或-O-CrCV院基； R3表示較、c々炫基或-o.cvcv燒基。 本發明亦係關於除了 陈了或多種（較佳一種）通式丄之化合物 之夕3有至少—種其它活性物質之藥物組合，其中通 式I中 η 表示1 ; R表示氟、氯、甲基或甲氧基； R2表不氟、氯 '甲基或甲氧基； R3表不氟、氯、甲基或甲氧基。 在另一態樣中，本發明係關於除了一或多種（較佳—種） 通式1之化合物之外，尚含有至少一種其它活性物質圣之藥 物組合，其中通式1中 η 表不1， R1表示氫； R2表示氫、氟、氣或甲基； R3表示甲基、乙基、異丙基、第三丁基、0Η、氟、氯、 溴、甲氧基、乙氧基、-0-(：112-(：00^1、-0-(：112-(：112-COOH、-0-CH2-CH2-CH2-COOH、-0-CH2-COO 曱基、 -o-ch2-coo 乙基、-0-CH2-CH2-C00 曱基、-o-ch2-ch2-coo乙基、-o-ch2-ch2-ch2-coo曱基、-o-ch2-ch2-ch2-coo乙基。 本發明尤佳藥物組合物係除了一或多種（較佳一種）通式i 之化合物之外，尚含有至少一種其它活性物質，其中通式 162895.doc 1374739
R3表示0H、 氟、氣或曱基； 、氟、氯、曱基、 甲氧基、乙氧基或 -0-CH2-C00H。 本發明另外較佳藥物組合係除了一或多種（較佳一種）通 式i之化合物之外，尚含有至少一種其它活性物質1，其中 通式]_中 η表示1 ; R1表示氫； R表示鹵素、CVC4·烷基或_(：4_烷基，較佳氟、氯、 曱氧基或曱基； R3表示函素、CVC4-烷基或-o-cvcv烷基，較佳氟、氯、 甲氧基或甲基。 在另一較佳態樣中’本發明係關於除了一或多種（較佳一 種）通式1之化合物之外’尚含有至少一種其它活性物質1之 藥物組合，其中通式JL中n=l ’ R1及R2表示氫，且基團尺3 具有上文給定之含義。 在另一較佳態樣中’本發明係關於除了一或多種（較佳一 種）通式1之化合物之外，尚含有至少一種其它活性物質2之 藥物組合，其中通式1中 η 表示1 ; R1及R2表示氫； 162895.doc 1374739 R3表示甲基、乙基、異丙基、第三丁基、〇H、氟、氯、 溴、曱氧基、乙 ftS、-0-CH2-C00H、-0-CH2-CH2-COOH、-0-CH2-CH2-CH2-C00H、-〇-CH2-COO 曱基、 -0-CH2-C00 乙基、_〇-CH2-CH2-COO 甲基、_〇_ch2· ch2-coo乙基、-〇-CH2-CH2-CH2-CO〇曱基、_〇_ch2. ch2-ch2-coo乙基。 本發明尤佳藥物組合係除了一或多種（較佳一種）通式丄之
化合物之外，尚含有至少一種其它活性物質其中通式丄中 π 表不1， R1及R2表示氫； 及3表示σΗ、E、氣7甲氧乙氧基；-0-CH2TO0H 較佳OH、氟、氯、乙氧基或甲氧基。 本發明尤佳藥物組合係除了一或多種（較佳一種）通式丄之 化合物之外’尚含有至少—種其它活性物其中通式」 中 il 衣不 R1及R2表示氫； r3表示氟、氣、甲氧基或乙氧基。 t發明亦係關於除了-或多種(較佳-種)通式i之化, ::中尚含有至少一種其它活性物質㈣物組合，其4 η 表示1 ; 表示氫'鹵素、叫cv烧基； R表不氫、函素、々烧基或-GMVC4道基； 162895.doc r3表示氫。 了一或多種（較佳一 種其它活性物質2， 種）通式1之 其中通式丄 本發明較佳藥物組合係除 化合物之外，尚含有至少一 中 n表示1 ; R表不氫、氟、氯、甲基或甲氧基; R2表示氫、氟、氯、甲基或甲氧基; R3表示氫。 本發明亦係關於除 之外’尚含有至少— 式i中 了一或多種（較佳—種）通式i之化合物 種其它活性物質之之藥物組合，其t通
η表示1 ; R1表示氟、氯、甲基或甲氧基； R2表示氟、氣 '甲基或甲氧基； R3表示氫。 在，化合物令’若基團RlAR2不為氫，其可各自為相 、於卞基’偶匕基團之鍵結的鄰位或間位。若RI及R2之基 團均不為氫，則用於根據本發明之藥物組合之較佳式1之二 合物係其中R1及R2兩個基團為鄰位組態，或RjR2基團均 呈間位組態之彼等，而其中R】m團均呈鄰位組態之化 合物尤其重要。 在R及R基團中之一者不為氣之式1之化合物中其可相 對於节基之CH2基團之鍵結的鄰或間位。在該情況下， 用於根據本發明之藥物組合之尤佳式^化合物係其中彼等 162895.doc
S •10· 1374739 不為氫之基團尺丨或尺2呈鄰位組態者。 本發明另外尤佳的藥物組合物除了一或多種（較佳一種） 通式i之化合物之外，尚含有至少一種其它活性物質其 中通式i之化合物選自 -6-羥基羥基_2-[2-(4-甲氧基·苯基-二甲基乙 胺基]-乙基}-4H-苯幷[1，4]°惡嗪-3-酮(1.1)； -6-羥基羥基-2_[2-(4_苯氧基乙基-乙酸酯卜^ —二 曱基-乙胺基]-乙基} -4H-苯幷[1，4] °惡嗓-3 -酮(1.2); -6-羥基-8-{l-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸）_M•二甲基-乙 胺基]-乙基}-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-嗣(1.3)； -8-{2_[1，1-二甲基_2-(2,4,6-三甲基苯基）_乙胺基]」·羥 基-乙基}-6-輕基-4H-苯幷[1，4]°惡。秦-3-酮(1.4); -6-經基-8- { 1-羧基-；2-[2-(4-經基-苯基）-1，1_二甲基-乙胺 基]-乙基} -4H-笨幷丨1,41 °惡嘻-3-_ (1,5); -6-經基- 8-{l-經基- 2-[2-(4-異丙基-苯基）-1，1-二曱基-乙 胺基]-乙基}-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮（1^); -8-{2-[2-(4-乙基-苯基）-1,1-二甲基-乙胺基]-1-羥基-乙 基}-6-羥基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮（hi); -8-{2-[2-(4-氟-3 -甲基-苯基）-l，l-二甲基-乙胺基]-1-經 基·乙基卜6-羥基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮（UJ ; -8-{2-[2-(4-氟-2-甲基-苯基）-1，1-二曱基-乙胺基]-1-羥 基-乙基卜6-羥基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮〇^); -8-{2-[2-(2,4-二氟-苯基）-1,1-二甲基-乙胺基]-l-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮; 162895.doc -il - 1374739 -8-{2-[2-(3,5-二氟-苯基）-l，l-二曱基-乙胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮（LJJJ ; ‘ -8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基）-1，1-二甲基-乙胺基]-1-羥基-， 乙基}-6-羥基-4H-苯幷「1.41噁啳-3-酮Π.12)； -8-{2-[2-(3,5-二曱基-苯基）-1，1-二曱基-乙胺基]-1-羥基 -乙基}-6-羥基-4H-苯幷「1.41噁啳-3-酮Π.13)；
- 4-(4-{2-[2-輕基-2 - (6 -控基-3 -氧代-3，4 -二風-2 Η -本幷 [1，4]噁嗪-8-基）-乙胺基]-2-甲基-丙基卜苯氧基）-丁酸 (1.14) ； I -8-{2-[2-(3,4-二氟-苯基）-1，1-二曱基-乙胺基]-1-羥基-乙基} -6-羥基_4Η-笨幷[1,4]噁嗪-3 -酮(ΙΛ5)； -8-{2-[2-(2-氣-4-氟-苯基）-1，1-二曱基-乙胺基]-1-羥基-乙基} -6-羥基-4Η-苯幷[1，4]噁嗪-3 -酮Π.16)； -8-{2-[2-(4-氣-苯基）-1，1-二曱基-乙胺基]-1-羥基-乙 基}-6-羥基-4Η-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮〇JJ_)； -8-{2-[2-(4-溴-苯基）-1，卜二曱基-乙胺基]-1-羥基-乙 基}-6-羥基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮（ϋ) ； ^ -8-{2-[2-(4-氟-苯基）-1，1-二甲基-乙胺基]-1-羥基-乙 基}-6-羥基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮（UL23 ； -8-{2-[2-(4-氟-3-甲氧基-苯基）-1，1-二甲基-乙胺基]-1-經基-乙基基-4H -苯幷[1，4]°惡°秦-3 -嗣(1 ·20)， - 8-{2-[2-(4-氟-2,6-二甲基-苯基）-1，1-二曱基-乙胺 基]-1 -經基-乙基}-6-輕基-4 Η -本幷[1，4 ] °惡。秦-3 -嗣 (這）； 162895.doc -12-
S 1374739 -8-{2-[2-(4-氯-2 -甲基-苯基）-l，l-二甲基-乙胺基]-1-經 基-乙基}-6-羥基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮（_L12_); 一 8-{2-[2-(4-氯-3-亂-苯基）-l，l-二曱基-乙胺基]-1-經基-乙基}-6-羥基-4H-苯幷Γ1.41噁嗪-3-酮Π.23)； 一 8-{2-[2-(4 -氣-2-鼠-苯基）-1，1-二甲基-乙胺基]-1-經基_ 乙基}-6-羥基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮〇^1); 一 8-{2-[2-(3 -氣-4-鼠-本基）-1，1 -二甲基·乙胺基]-1 -經基_ 乙基}-6-羥基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮（1^1)； —8-{2-[2-(2,6-二氣-4-甲氧基-苯基）-1，1-二曱基·乙胺 基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮 (1.26)； 一 8-{2-[2-(2,5 -二氟-4-甲氧基-苯基）-1，1-二曱基-乙胺 基]·1-輕基-乙基}-6-輕基-4H-本幷[1，4]。惡σ秦-3嗣 (1.27) ； —8-{2-[2-(4-氟-3,5-二甲基-苯基）-1，1-二曱基-乙胺 基]輕基-乙基}- 6 -經基-4 Η -苯幷[1，4 ]。惡°秦-3 -銅 (1.28) ； —8-{2·[2-(3,5-二氣-苯基）-1，1 -二曱基-乙胺基]-1 -經基_ 乙基}-6-羥基-4Η-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮〇^); 一 8-{2-[2-(4 -氣-3-曱基-苯基）-1，1 -二曱基-乙胺基]-1 -經 基-乙基卜6-羥基-4Η-苯幷Γ1.41噁啳-3-酮Π.30)； —8-{2-[2-(3,4,5-二氣-苯基）-1，1-二甲基-乙胺基]-1-輕基 -乙基}-6-羥基-4Η-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮（UJJ ； 一 8-{2-[2-(3-甲基-本基）-1，1 -二曱基-乙胺基]-1-經基-乙 162895.doc -13 - 1374739 基}-6-羥基-4H-苯幷[1,4]噁嗪-3-酮（hll)及 一 8气2'[2-(3,4·二氣-苯基二甲基·乙胺基]-1-羥基_ _ 乙基}-6-經基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮(Ί.33)。 尤其較佳特別係除了一或多種（較佳一種）通式上之化合物 之外含有至少一種其它活性物質足之彼等藥物組合，其中通 式i之化合物選自 - 6-羥基-8-{l-羥基_2-[2-(4-甲氧基-苯基）-1，1_二甲基、乙 胺基]-乙基}-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮（UJ ； - 6-羥基-8-{l-羥基-2-[2-(4-苯氧基乙基-乙酸酯）_ι，κ二 · 甲基-乙胺基]-乙基}-4Η-笨幷[1，4]噁嗪； -6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸）-1，1-二曱基-乙 胺基]-乙基}-4Η-苯幷丨1，41噁嗪-3-酮（1.3)； -8-{2-[1，1-二曱基-2-(2,4,6-三曱基苯基）-乙胺基]·ι·經 基-乙基}-6-經基-4Η-苯幷[1,4] °惡唤-3 -酮(1.4); -6-經基-8-{1-輕基- 2-[2-(4-經基-苯基）-1，1-二甲基-乙胺 基]-乙基}-4Η-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮（Li_); -6輕基- -經基-2-[2-(4-異丙基•本基）-1，1二曱基-乙 胺基]-乙基}-4H-苯幷[1,4]噁嗪-3-酮（ϋ); -8-{2-[2-(4-乙基-苯基）-1，卜二甲基-乙胺基]-1-羥基、乙 基}_6_羥基-4Η-苯幷[1,4]噁嗪-3-酮（jj); -8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基）-l，l-二曱基-乙胺基]-1-羥基、 乙基}-6-羥基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮; -4-(4-{2-[2-羥基-2-(6-羥基-3-氧代-3,4-二氫-2H-笨幷 [1，4] °惡唤-8-基）-乙胺基]-2-甲基-丙基}-苯氧基）-丁酸
162895.doc ' 14' S 1374739 Π·14)及 -8-{2-[2-(3,4-二氟-苯基）-13-二甲基-乙胺基羥基_ 乙基}-6-羥基_4Η-苯幷[1，4]噁口秦-3-酮Π.15)。
在根據本發明之藥物組合中，式1之化合物可以個別光學 異構體、個別對映異構體或外消旋體之混合物之形式存 在。尤其較佳係其中一或多種（較佳一種之化合物為對 映異構體性純化合物之形式（尤其為R_對映異構體之形式） 之彼等藥物組合。外消旋體分離成各種對映異構體之方法 在此項技術令已知且可類似地用於製備式1之化合物之對 映異構體性純R-或S -對映異構體。 在另一態樣中，本發明係關於含有-―呈具有藥理上可接-受_ 之酸之酸加成鹽形式及視情況呈溶劑合物及/或水合物形 式之上文提及之式1化合物的藥物組合。 八有藥理上可接叉之酸之酸加成鹽意謂例如
西夂鹽氫/臭酸鹽、氫峨酸鹽、硫酸氫鹽、構酸氫鹽、甲 酸氫鹽、石肖酸氫鹽、順丁稀二酸氫鹽'乙酸氫鹽、苯曱 虱鹽、檸杈酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、乙 6^氣鹽、j白酸產魄、贫田分# I 本甲s文虱鹽及對曱苯磺酸氫鹽， ，鹽酸鹽、氮演酸鹽、硫酸氮鹽、磷酸氯鹽、反丁稀二 二:及甲石广虱鹽之群之鹽。對於上文提及之酸加成鹽 胤二、w酸、笨甲酸及乙酸之鹽根據本發明尤其較佳 八#物組合除了一或多種(較佳—種)式丄之化合物之 :盘醫=種(較佳一種)抗膽驗如乍為另-活性物質稍 -、醫樂上可接受之賦形劑組合。 162895.doc 1374739 在根據本發明之藥物組合中，抗膽鹼係較佳係選自售 托敍（tiotropium)鹽（2a.l)、氧托敍（oxitropium)鹽、氣 . 托敍（flutropium)鹽(2a.3)、異丙托敍（ipratropium)鹽(2a.4) ' 甘羅銨（glycopyrronium)鹽(2a.5)、曲司銨（trospium)鹽(2a.6) 及式2a.7至2a.l3之化合物。 在上文提及之鹽2a.1至2a.6中，陽離子噻托銨 (tiotropium)、氧托敍（oxitropium)、氟托按（flutropium)、異 丙托錄（ipratropium)、甘羅兹（glycopyrronium)及曲司敍 (trospium)為藥理活性組份。上文提及之陽離子之顯著述及籲 藉由數字2a,l'J. 2_a.6,指示。上文提及之鹽2a.1至2a.6之各述 及自然包括對應陽離子0g托敍(tiotr〇pium)(2a. 1')、氧托敍 (oxitropium)(2a^2：)、I 托銨（flutropium)(2a.3，)、異丙托銨 (ipratropium)(2a.jT)、甘羅銨（glycopyrronium)(2_5^)及曲司 錢（trospium)(2jLL4!〇之述及。 鹽2^1至意謂根據本發明含有除了陽離子噻托銨 (tiotropium)(2aJJ.)、氧托銨(〇xitropiumH2a.2，）、氟托銨 _ (flutropium)(2a.3,.)、異丙托銨（ipratropium)(2^11)、甘羅銨 (glycopyrronium)(2^J：)及曲司銨（trospium)(2j^_)之外含有 作為抗衡離子（陰離子）之氣化物、漠化物、破化物、硫酸根、 磷酸根、曱磺酸根、硝酸根、順丁烯二酸根、乙酸根、檸 檬酸根、反丁烯二酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、 笨甲酸根或對曱笨磺酸根之彼等化合物，而氣化物、溴化 物、填化物、硫酸根、曱磺酸根或對甲苯磺酸根較佳作為 抗衡離子。對於所有鹽，氣化物、溴化物、碘化物及曱磺
162895.doc -16- S 1374739 酸鹽尤其較佳。 在曲司銨（trospium)鹽（M)之情況下，氯化物尤其較 ‘。對於k丄至之其它鹽，甲磺酸鹽及溴化物尤其重 要尤其重要者係含有嗟托錢（tiotropium)鹽(2a. Π、氧托錄 (〇Xitr〇pium)鹽（M)或異丙耗銨（ip論opium)鹽（2a.4)之藥 物組合，而各自溴化物根據本發明尤其重要。尤其重要者 係噻托溴鈿（2^1)。上文提及之鹽可視情況以其溶劑合物或 水口物形式(尤其以其水合物形式)存在於根據本發明之藥 物，且σ中。在嗔托漢錢之情況下，根據本發明之藥物組合 較佳3有自W〇 〇2/3〇928已知之結晶噻托溴銨單水合物形 式·^此嗟。若嗓托漠錄以無水形式用於根據本發明 之樂物組合中，勤:杜/太m人 使用自W0 03/000265已知之無水結晶 噻托溴銨。 根據本發明之^ 八百上文提及之抗膽鹼類2a. 1至2a.6之較 佳式1之化合物之較 权佳樂物組合之實例為含有化合物1丄及 --· 1，1_及 2a.2 ; 1 1 π 0 L2 及 2^1 丄-2及2a.6 1^4^20,4. 及 及 2a.2 2a^6 ; U^2a.l 2a.6 <及 1^1 ; g及 ; 2a.5 ； 1.1^ 2a.5 2a.4 2a；3 2a.2 2a.1 2^2 ； U2A 2a^3 ； 1.2及 2a.4 ； 1.2及
Id及 U及 2^2 ; u及 2^2 ; 1.3及 u 及 LA 及 1.4^2a.2 ； JLi 及 及 及^^ ; _1.5及 2a.l ； 1.5及
U及2^; U及i.SA2a.6 ； U6A •^^2^3 ； L6.^2aJ. ； 1·6及 2a.5 ； 1.6及
• - - --- x u /入 H1 » 1 . / 2aJ_； Κ7^2^6; 1 12« 〇 , — LI2A2^2; M2^2aJ.; K 2^1 ； 1^7^ 2a3 ； 1.7及 2a.4 ； 1.7及 162895.doc .17· 12 1374739 及 2^1; U_2 及 2a.5 ; 1.12 及 2a.6 ； 1 14» Λ t 一 及 以及 2a 2 · L11 及 2AJL ; 1.14及 2a.4 ; 1.14及 2a < . ’ 一 —一^’ W 及 Μ; 1 15« ^;以及w;以及心处及心m及2TI或 ，及Μ之組合’在各情況下視情況為其外消旋體二 異構體或非對映異構體之形式及視情況為其藥理上可接^ 之酸加成鹽、溶劑合物及/或水合物之形式。 又 對於上文提及之組合，根據本發明較佳者係含有作為式丄 之化合物之-種化合物之彼等而^有一 一種化合物丄上或U之彼等組合根據本發明尤其重要。根 據本發明亦較佳之上文提及之組合係含有作為化合物^之 一種化合物2^丄、w或^^之彼等，而含有化合物2a」之 彼等組合根據本發明尤其重要。 上文提及之抗膽鹼類視情況具有掌性碳中心。在該情況 下，根據本發明之藥物組合可含有以其對映異構體、對映 異構體或外消旋體之混合物形式之抗膽鹼類，而較佳使用 對映異構體性純抗膽鹼類。 在本發明之另一較佳實施例中，包含於根據本發明之藥 物組合中之抗膽鹼類2^選自式2a.7之鹽
2»·7 其中 Χ表示具有單一負電荷之陰離子，較佳係選自氟化物 162895.doc
-18- S 氯化物、溴化物、碘化物、硫酸根、磷酸根、曱磺酸根、 硝酸根、順丁婦二酸根、乙酸根、檸檬酸根、反丁烯二酸 根、/酉石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根及對甲苯磺 酸根之陰離子， 視情况為其外消旋體、對映異構體或水合物之形式。 較佳藥物扯合含有式2a.7之鹽，其中 X表不具有單一負電荷之陰離子’較佳為選自氟化物、 氣化物、溴化物、甲磺酸根及對甲苯磺酸根（較佳溴化物） 之陰離子， 視情況為其外消旋體、對映異構體或水合物之形式。 較佳藥物組合含有式2a.7之鹽，其中 … X表示具有單一負電荷之陰離子，較佳為選自氣化物、 溴化物及曱磺酸根（較佳溴化物）中之陰離子， 視情況為其外消旋體、對映異構體或水合物之形式。 尤其較佳藥物組合含有溴化物形式之式2a.7之化合物。 尤其重要者係含有式2a.7-eji之對映異構體之彼等藥物組合
其中X·可具有上文提及之含義。 具有上文提及之抗膽鹼類2^^_之較佳式1之化合物之新 賴藥物組合之實例係含有化合物U及2a 7 ； i.i^2a.7-en ； hi及 2^2; L2.A 2a.7-en ； 1^1 及 1.3 及 2a.7-en ； 1.4及 162895.doc • 19· 1374739 及？a.7-en ； L5^2a^.； Κ5^2^7-βη ; 1.6及 2a.7 ； i_^及 2a. 7-en * 2a. 7，1 · 7 及 2a. 7-en ; 1.12 及 2a7; 1 12 - 及 2a.7-en，1.14及 2a.7，1.14及 2a.7-en ; 1.15 及 2a 7; 1.15 及之組合，在各情況下視情況為其外消旋體、對映 異構體或非對映異構體之形式及視情況為其藥理上可接受 之酸加成鹽、溶劑合物及/或水合物之形式。 對於上文提及之組合，根據本發明較佳者係含有作為式L 之化合物之一種化合丄、U、之彼等，而含有 一種化合物L丄或之彼等組合根據本發明尤其重要。根鲁 據本發明亦較佳之上文提及之組合係含有化合物2a 7_en作 為化合物2a之彼等。 在本發明之另一較佳實施例中，包含於根據本發明之藥 物組合中之抗膽鹼類選自式之鹽
其中R表示甲基(2a.8.1)或,乙某（2a.8.2)且其中X·可具有上文 1^及之含義。在另一實施例中’式2 a. 8之化合物以游離驗 la_8-驗之形式存在
162895.doc •20· S 1374739
根據本發明之藥物組合可含有以其對映異構體、對映昱 構體或外消旋體之混合物形式之式減或一、"二 鹼。較佳式之抗膽鹼類以其尺_對映異構體 I 形式存在。 具有上文提及之抗膽鹼類_之較佳式上之化合物之新 賴藥物組合之實例為含有化合物U及^; U及^^ 2a^8J, ； hi 3. ΙάΛΛ, ； U3_3. 2a.8.1 ； 1,3^ 2a.8.2,; ^ 及 2a.8.1 , LI及 2a-8.2 ; U及 2a,8.1 ; 1.5 A 2a.8.2 ; J_^及 ~，8,1- ' —A 2_a.8·2 ； 2a^8j_ ； 1.7 A 2a.8.2 ; 及 —·8,1 ; 及 2-a·8·2 ·’ Ldl 及 Hi ； Lli 及 2a.8.2 ； 1.! 5 ^ 丄；！JJ_及之組合，在各情況下視情況為其外消 • 旋體、對映異構體或非對映異構體之形式及視情況為其藥 理上可接受之酸加成鹽 '溶劑合物及/或水合物之形式。 對於上文提及之組合，根據本發明較佳者係含有作為式上 之化合物之一種化合物或1.12之彼等，而含有 一種化合物U或1.12之彼等組合根據本發明尤其重要。 在本發明之另一較佳實施例中’包含於根據本發明之藥 物組合中之抗膽驗類選自式2a.9之化合物 162895.doc •21· /4739
其中 A表示選自基團〜h、δ’及之雙鍵基團； X'表示上文提及之具有單一負電荷之陰離子中之一，較 佳氯化物、溴化物或甲磺酸根； R1及R2可相同或不同’其表示選自可視情況經羥基或氟 φ 取代之曱基、乙基、正丙基及異丙基之基團，較佳未取代 之曱基； R3、R4、R5及R6可相同或不同，其表示氫、甲基、乙基、 甲氧基、乙氧基、羥基、氟、氯、溴、CN、Cf3或Ν〇2 ; R7表示氫、曱基、乙基、曱氧基、乙氧基、_CH2_F、 -CH2-CH2-F、-〇-CH2-F、-o-ch2-ch2-f、-CH2-OH、 CH2-CH2-OH' CF3' -CH2-OMe-CH2-CH2-OMe> -CH2-OEt > -CH2-CH2-OEt' -O-COMe、-O-COEt、-〇-COCF3、-O-COCF;、_ 氣、氣或 >臭。 式赵土之化合物在此項技術中（W〇 02/32899)已知。 在根據本發明之藥物組合之範圍内，較佳式^之化合 物為下列之彼等，其中 X· 表示溴化物； R:及R:可相同或不同，其表示甲基或乙基，較佳甲基； R R及R可相同或不同，其表示氫、甲基、甲氧 162895.doc
•22· S 1374739 基 '氯或氟； • R7 表示氫、曱基或氟。 ‘ 尤其重要者係含有式2a.9之化合物之藥物組合，其中 A表示選自Si及Μ之雙鍵基團。 尤其重要者係除了式j_之化合物之外含有下列式2a. 9.·^ 化合物中之一的彼等藥物組合： -襄菪烯醇2,2-二苯基丙酸鹽曱溴化物i2a 9丨）、 -茛菪品驗2,2-二苯基丙酸鹽曱溴化物(2a.9.2、、 ® -笑菪品驗2-氟-2,2-二苯基乙酸鹽甲溴化物（2a 9 3)、 _策菪稀醇2-氟-2,2-二苯基乙酸鹽甲溴化物（2a 94)。 式红上之化合物可視情況為對映異構體' 其對映異構體 或外消旋體之混合物之形式且視情況為其水合物及/或溶 劑合物之形式。 具有上文提及之抗膽鹼類2a.9^.較佳式1之化合物之新 穎藥物組合之實例為含有化合物1.1及2a.9.1 ； 11及2a.9.2.; • 及 2a.9 J. 1Λ.Ά. 2a^4_ ； 1,2.A 2a.9.1 ; 1.2^ 2a.9.2 ； L2-
及 及红1^_及2^1; 1.3 及 2a.9.2 ； UhA 2^93； U.A2a^4; L4^2a,9.1 ； K4^2a.9.2； 1.4A2a.9.3 ； LAAla^i ； ； ^5.^2^9,2 ; 1.5及 2a.9.3 ; ΙΛ 及 认及 ^^及 1.6 及 2a.9.3 ； 及 2^9A\L7^2a.,9.2； L7^2a.9.3； 1.7A2a.9.4 ； ΙΛ1Α 2a^9J, - 2a^9^ ; J.12及 2a.9.3 ； 1.12 及 2a.9.4.; LAA^ 2a^9J, > Ll±^ 2^9^2 ； LJ.生及 2a.9.3 ； 1·14及 2a.9.4.； 2a^9j, - Ld5_A 2a^2. ； 及 2a.9.3 ； 1.15 A 2a.9.4之 162895.doc -23- 1374739 組合，在各情況下視情況為其外消旋體、對映異構 對映異構體之形式及視情況為其藥理上可接受之酸加成 鹽、溶劑合物及/或水合物之形式。
對於上文提及之組合，根據本發明較佳者係含有作為式1 之化合物之一種化合物以、^遽Μ之彼等，而含工有-一種化合物1丄或U2之彼等組合根據本發明尤其重要。根 據本發明亦較佳之上文提及之組合係含有作為化合物& 之一種化合物或之彼等，而含有化合物 之彼等組合根據本發明尤其重要。 在本發明之另一較佳實施例中，包含於根據本發明之藥 物組合中之抗膽鹼類益選自式2a.10之彳h公物
其中 A、X、R1及R2可具有上文給定之含義且其中 鲁 R7、R8、R9、R1G、R11及R12可相同或不同，其表示氫、 甲基、甲氧基、乙氧基、羥基、氟、氯、溴、CN、CF3或 N〇2，而基團R7、R8、R9、R!〇、R"及R12至少一個可不為氫。 式化合物在此項技術中（WO 02/32898)已知。 在根據本發明之藥物組合之範圍内，較佳式之a.10之化合 物為下列之彼等，其中 A 表示選自、<及>^之雙鍵基團； 162895.doc -24- 丄J/Η / Χ· 表示漓化物； R1及R2可相同或 R7 r8 p9 一同’其表示甲基或乙基’較佳甲基； ^ ^ 、R及尺12可相同或不同，其表示氫、 氣或'臭，較佳氟，而基團R7、R8 ' R9、R10、 R及厌2至少-個不為氫。 尤其重要者係除Ύ + 八1之化合物之外含有下列式2a.l0之 化&物中之-的彼等藥物組合： 一莨菪烯醇3,3, 4 4, # ’，4 -四鼠二苯乙醇酸鹽甲溴化物 (2a.l0.n > -茛菪品鹼3,3· 4 4, m ，4,4 ·四鼠二苯乙醇酸鹽曱溴化物 T2a：10：2T. …______________ —莨菪稀醇4,4'--盏一—，> 一鼠—本乙酵酸鹽甲溴化物(2a.10.3、、 -茛菪品驗4,4·-二梟_〜> 鼠一本乙醇酸鹽甲溴化物(2a· 1 0.4、、 一笑菪稀醇3,3'-二翁_> 一鼠一本乙醇酸鹽甲溴化物f 2 a. 1 0 · 5、、 K容〇口驗3,3丨-二敦二苯乙醇酸鹽甲漠化物（2a 1〇 〇 〇 式之化合物可視情況以對映異構體、其對映異構體 或外消旋體之混合物之形式且視情況以其水合物及/或溶 劑合物之形式存在。 具有上文提及之抗膽鹼類2a.1〇^較佳式1之化合物之新 顆藥物組合之實例為含有化合物1上及2a.it)」；&及 2aJ^2 ； lJ_A2aJ〇3； jj_^2a.l0.4 ； U 及 2a.l0.5 ； 1^及 LIA 2a. 10.2 ； 1.2及 2a.10.3 ； 1.2及 ΐΆΑ〇Λ\ Κ2Α23^5 ； K2,^2a.l0.6 ； 及 2a.10.1 ； JL1 及 化10.2·，—1^1 及 2a.l0_4 ； L1 及 2a.10.5 ； L3^ 162895.doc •25- 1374739 Ζά,ΙΟ.6 ； 1.4及2a.l0.1 ia,10.4 ； 1.4及2狂.10.5 2a.l0.2 ； 1.5及2a.10.3 la.10.6 ； 1.6及 2a.10.1 la.10.4 ； 1.6及 2a.10.5 la.10.2 ； 1.7及2a.10.3 2a.10.6 ； U2^2a.l0.1 以及 U及 la. 10.6 及 2a. 10.4 ^·及 la. 10.2 U 及 1贫.10.6 及 2 a. 1Q.4 U:及 2a.10.3 hi 及；2a.l〇.l U·及 2a.10.5 1^6.^ _2a. 10.3 L·!及 2a.l〇.l 1.4及 1.5及 1.5及 1.6及 1.7及 i^Z·及 2a.l〇.5 ； 1.7及 ^^2aJJ^2; 及 2a 1〇 3; l l2 及 la.10.4 ; 1.12 及 2a.10.5 ； 1 ίο « 0ί1 1Λ 2^10^6； ia4A2a.l0.1 ； UA及 Za.10.2 ； 1.14 及 2a.l0 3 . u 以及红遵左；1·14及 UAO^； 1UA 及 2a.l0.6; 及 2a ι〇 ,.,, ~^ΙΑΛ0Λ, 及 2al02; 115 及 2^··1〇·3 ； 1·15 及 2a.l0.4 : 1 1 5 、, l.i5A2a,10.6 之組合’在各情況下視情況為其外消旋體、對映異構體或 非對映異構體之形式及視情況為其藥理上可接受之酸加成 鹽、溶劑合物及/或水合物之形式。 對於上文提及之組合，根據本發明較佳者係含有作為式丄 之化合物之一種化合物^。、❿戈以之彼等而含有 種化α物1^或之彼等組合根據本發明尤其重要。根 據本發明亦較佳之上文提及之組合係含有作為化合物2a i〇 之一種化合物丄、2a.10.2 -以.10.3威^1^夕_彼等， 而3有化合物la.10.1或2a.l0.2之彼等組合根據本發明尤其 重要。 ' 在本發明之另一較佳實施例中，包含於根據本發明之藥 物組合中之抗膽鹼類2^選自式2a.ll之化合物 162895.doc -26- 1374739
其中 A及X· 可具有上文給定之含義且其中 r15 表示氫、羥基、甲基、乙基、-CF3、CHF2或氟； R及R 可相同或不同，其表示匸厂匸^烧基，其可視情況 經C3-C6-環烷基、羥基或鹵素取代或R1·及R2, 一 起表示_C3-C5 -伸烧基橋；
Ru、R14、R13’及Ri4’可相同或不同，其表示氫、«_ 烷基、-CrCV烷氧基、羥基、-CF3、-CHF2、CN、 N〇2或鹵素。 式laa丄之化合物在此項技術中（WO 03/064419)已知。 在根據本發明之藥物組合之範圍内，較佳之式2a. 11 ^化 合物為下列之彼等，其中 A 表示選自Μ及之雙鍵基團； Χ 表示選自氯化物、溴化物及曱磺酸根（較佳溴化 物）之陰離子； R15 表示羥基、甲基或氟，較佳甲基或羥基； R1及R2可相同或不同，其表示曱基或乙基，較佳曱基； R 、R14、R13及R14·可相同或不同，其表示氫' _cf3、 -CHF2、或氟，較佳氫或氟。 在根據本發明之藥物組合之範圍内，尤其較佳式2a u之 162895.doc -27· 1374739 化合物為下列之彼等，其中 A 表示選自Ή7及ιΜ之雙鍵基團；
X 表示漠化物；
Rl 5 表示羥基或甲基，較佳曱基； R及R 可相同或不同’其表示甲基或乙基，較佳曱基； R1 3、p 1 4 λ 1, 、R及尺14’可相同或不同，其表示氫或氟。 尤其重要者係除了式上之化合物之外含有式2a上之下列 化合物中之—的彼等藥物組合： 一農蒼烯醇9-羥基-第-9-羧酸鹽曱溴化物（2a li n ； _貧營稀醇9-氟-第-9-羧酸鹽甲溴化物（2a. η.； -艮菪品鹼9-羥基-苐·9-羧酸鹽甲溴化物（2ι113、； -艮菪品鹼9-氟-苐-9-羧酸鹽曱溴化物（2all4)； _貧宕烯醇9-甲基-苐-9-羧酸鹽甲溴化物（2a.ll.5)； -襄菪品鹼9-甲基-第-9-羧酸鹽f溴化物（2a ^ 6)。 式2^11之化合物可視情況以對映異構體、其對映異構體 或外消旋體之混合物之形式且視情況以其水合物及/或溶 劑合物之形式存在。 具有上文提及之抗膽鹼類^1丄之較佳式丨之化合物之新 穎藥物組合之實例為含有化合物i^及u及 2a.ll.2 2a.11.6 2a.11.4 2a.11.2 2a.11.6 1.1 及 2a. 11.5 ； 1.1 及 1.2及 2a.11.3 ； 1.2及 1 ·3及 2a. 11.1 ； 1 1.3及 2a. 11.5 ; 1.^ 1.4及 2a. 11.3 ; 1.4 及 2a.ll .3^，1 · 1 及 2a. 11 4 及 2a. 11. ; 1.2及 2a. 11 9 及2a..11..5 ; LlA2aAhA U及 2a. 11.3，1 ·3及 2a. 11 4 L_i 及 1^1及23.11.2 162895.doc -28- 1374739
Ld 及 2a.lUl ； Id 及 2a.ll.6 ； 2a. 11.1 ； 1^_及 klLl; LI 及 2a.lUl ; LI 及 2a.ll.4 ； 1.5 及 2a.11.5 ； U_ 及 . ΙάΛΙΑ ； LI及 2a.lUi ; LI及 2a.11.2 ； 1.6及 2a.11.3 ； 1.6及 ~H·4 ： LI 及 2a.lUj; K6^2a.ll.6 ； 1.7及 2a· 11 · 1 ; 1.7及 ~U·2- ; LI 及 2a4Ul; i^Z 及 2a.11.4 ； L7^2a.ll.5 ； 1.7 及 ~I16； 1U1 及 2a.lLJ ; Ll2A2a.ll.2； 1.12 及 2a.11.3 ； 1.12 及 2a-H-4 ； M2^ 2aJ1.5 ； 1.12及 2a.11.6 ； 及 2a.11.1 ; • 1^及 2^1L2_ ; LJA及 2a_.li.3 ； 1.14 及 2a. 11.4 ； 1.14 及 m.5 ; m^2a.ll__6 ； Lj5^2a.ll.l ; 1.15及 2a.11.2 ； 1.15 及 2a.11.3 ； L15.A 2a.J.1.4 ； 1.15 及 2a.ll.5 ； _1·ΐ5 及 2a.11.6 之 組合’在各情況下視情況為其外消旋體、對映異構體或非 對映異構體之形式及視情況為其藥理上可接受之酸加成 鹽、溶劑合物及/或水合物之形式。 對於上文提及之組合’根據本發明較佳者係含有作為式丄 之化合物之一種化合物L丄、U或U2之彼等，而含有 φ 一種化合物L丄或LJ2之彼等組合根據本發明尤其重要。根 據本發明亦較佳之上文提及之組合係含有作為化合物2a π 之一種化合物红 11.2、2a,J,L4、2A.11.5 成 2a.ll.6^ 彼等， 而含有化合物红11.5或2a.1U之彼等組合根據本發明尤其 重要。 在本發明之另一較佳實施例中，包含於根據本發明之藥 物組合中之抗膽鹼類仏選自式2a.12^化合物 162895.doc • 29- 1374739
其中χ·可具有上文給定之含義且其中 D及Β 可相同或不同’其較佳相同且表示Ο、S、ΝΗ、 CH2、CH=CH 或 N^-CV 烷基）；
Rl6 表示氫、羥基、-Ci-CV烷基、-C丨-c4-烷氧基、 -CVC4-伸烷基·鹵素、-0-CVC4-伸烷基-鹵素、 -(Vc4-伸烷基-0H、-CF3、chf2、-CVCV伸烷 基-CVC4-烷氧基、-o-coq-cv烷基、-O-COCrCV 伸烷基-鹵素、-CVC4-伸烷基-C3-C6-環烷基、 -0-C0CF3或鹵素；
RlM及r2'可相同或不同，其表示-eves-烷基，其可視情 況經-c3-c6-環烷基、羥基或鹵素取代，或 R1及R2" —起表示_C3_C5-伸烷基橋； R17、R18、及R18’可相同或不同，其表示氫、-Ci_c4_鲁 烷基、-CVC4-烷氧基、羥基、-CF3、-CHF2、CN、 N〇2或鹵素； R及R可相同或不同，其表示氮、-Ci_C4 -燒基、-Ci-C4_ 烷氧基、羥基、-CF3、-CHF2、CN、N02或鹵 素，或
Rx及Rx’ 一起表示一單鍵或雙鍵基團0、s、NH、CH2、 CH2-CH2、Ν((ν(：4-烷基）、CHA-CV烷基）及 162895.doc •30·
S ^/4739 -C^Ci-CV 烷基）2 之一。 式2^11之化合物在此項技術中（WO 03/064418)已知。 在根據本發明之藥物組合之範圍内，較佳式2a_12之化合 物為下列之彼等，其中 X 表示氯化物、溴化物或曱磺酸根，較佳溴化物； D及B 可相同或不同’其較佳相同且表示〇、S、NH或 CH=CH；
R 表示氫、羥基、-q-cu-烷基、-CVCV烷氧基、 -CF3、-CHF2、氟、氣或溴； R1"及R2··可相同或不同，其表*_Ci_C4_烷基，其可視情 況經羥基 '氟 '氯或溴取代，或 R1"及R2’’一起表示_C3_C4_伸烷基橋； R 、Rl8、R17及R18'可相同或不同，其表示氫、_Ci_C4_ 烷基、_Cl_C4-烧氧基、羥基、-CF3、-CHF2、CN、 N〇2、氟、氯或溴；
RW可相同或不同，其表示氫、-C,々烷基、-C丨_c4_ 烷氧基、羥基、-CF3、-CHF2. CN、N02、氟、 氣或漠，或 R及R —起表示單鍵或一選自〇、s、njj-及CH2之雙鍵 基團。 在根據本發明之藥物組合之範圍内，尤其較佳 之化合物為下列之彼等，其中 表不氣化物、溴化物或甲磺酸根，較佳溴化^ ㈣可相同或不同(較佳相同)，其表示WCH=C: I62895.doc •31- 1374739 R 表示氫、羥基或甲基； 及R2，，可相同或不同，其表W基或乙基, 1117、1118、1^，及1^丨可相同或 个j具表不虱、-cf3或氟， 較佳氫； 乳
Rx及Rx可相同或不同，盆矣气 , 又州其表不虱、-cf3或說，較佳氫
Rx及Rx —起表示單鍵或_〇。 s 其它尤其較佳之式 在根據本發明之藥物組合之範圍内 2 a · 1之之化合物為下列之彼等，其中 X 表示溴化物； D及 B 表示-CH=CH-; R16 表示氫、羥基或曱基； R1及R2表示甲基； 其表示氫或氟，較 R 、R 、Rn及！I18'可相同或不同 佳氫；
Rx及Rx,可相同或不同，其表示氫或敦，較佳氫，或 R及R 一起表示單鍵或基團_〇。 尤其重要者係除了式L之化合物之外含有下列式^^之 化合物中之一的彼等藥物組合： -環丙基托品鹼二笨乙醇酸鹽甲溴化物(2a 12 n . 一環丙基托品鹼2,2_二苯基丙酸鹽曱溴化物 -裱丙基托品鹼9-羥基-二笨幷哌喃_9_羧酸鹽曱溴化物 (2a.12.3)； 環丙基托品驗9-曱基-苐_9-羧酸鹽曱溴化物（2a. 12.4、； 轅丙基托品鹼9-甲基-二苯幷哌喃_9_羧酸鹽曱溴化物 162895.doc 1374739 (2aJJ^5); -環丙基托品驗9-經基务9邊酸鹽f漠化物 -環丙基托品鹼甲基4,4，·二氟二苯乙醇酸鹽甲漠化物 r2a.!2.7^ 〇 式之化合物可視情況以對映異構體、其對映里構體 或外消旋體之混合物之形式且視情況以其水合物及、 劑合物之形式存在。 三吟 具有上文k及之抗膽驗類2a. 12之較佳式L之化合物之 賴藥物組合之實例為含有化合物M及2a ^
； 1.1 及 2a.12.3 ^12^6； 1.1 及 2a.l2.7 1.2及 2a.l2.4 ^XLl ； 1.3及 2a.12」 ^ΧΖΛ ； 1.3及 2a.12.5 ； 1.4及 2a.l2_2 ^12Jl * 1.4及 2a.12.6 ^Λ2Λ ； 1·5 及 2a.l2 ； 1.5及 2a.12.7 ^^12^2. > 1.6及 2a· 12.4 1.7 及 2a.l2」 ^Λ2Α. ； 1.7及 2a.12.S 1·1 及 2a.l2.4 l-2A2a.l2.1 1.2A2a.l2.5 U及 2a.12.2 乙3及 2a.12.6 U及 2a.12.3 _1.4及 2a.12.7 U及 2a.12.4 -1.6及 2a. 12.1 _1_.6及 2a.l2_5 LJ及 2a.12.2 —-k及 ； 1 · 1 及 2a. 1 2 L1^2aj^6 ; ^ U及如 虛如 及 LlA2aA2^； ΙΛΑ2οΛ2^； i-6^2aJ2^； ^2^12,3 ； ^ U及 2a.12.6 ； hi及 1 及 及如公;1,12及 2a.12.3 ； 1.12^ 2g.l2 ^ ^~^及 iaJ_2J_ ; LJ_2_及 2a.12.6 ； 1.12 及 2a.12.7^ ； j ^ L：14^ 2a.12.2 ； 1.14及 2a· 12.3 ; 1 · 14及 2a. 1 之^: ^ 162 抑 5.d〇e -33- 1374739 及及2^^^; ιλ1ΑΙα12Λ . 以及山及以及^g^TTTT及 及ku及赵^0^2之組合，在各惰^下 視情況為其外消旋體、對映異構體或非對映異構體之形式 及視情況為其藥理上可接受之酸加成鹽、溶劑合物及/或水 合物之形式。 對於上文提及之組合，根據本發明較佳者係 之化合物之-種化合遍以之彼等， 種化合物1^丄或U2之彼等組合根據本發明尤其重要。根 據本發明亦較佳之上文提及之組合係含有作為化合物2a.n 之一種化合物丄、赵^或之彼7 3有化s物2_a· 12.1或2a. 12‘2_之彼等組合根據本發明尤其 重要。 八 在本發明之另一較佳實施例中，包含於根據本發明之藥
2a. 13 其中X可具有上文給定之含義且其中 A， 表示選自行及¥之雙鍵基團；
Rl9 表示羥基、甲基、羥曱基、乙基、-cf3、chf2 或氟； R及R可相同或不同，其表示Cl_C5_烷基’其可視情況 162895.doc -34- 1374739 經c3-c6-環烷基、羥基或鹵素取代，或 R及R 一起.表不-C3-C5 -伸院基橋； R2Q ' R21 ' R2〜及R21'可相同或不同，其表示氫、_Cl_C4_ 烷基、-CVC4-烷氧基、羥基、-CF3、-CHF2、CN、 N〇2或鹵素。 式之化合物在此項技術中（WO 03/064417)已知。
在根據本發明之藥物組合之範圍内，式2a.l3之較佳化合 物為下列之彼等，其中 A' 表示選自0及hVI之雙鍵基團； X 表示氣化物、溴化物或甲磺酸根，較佳溴化物；
Rl9 表示羥基或曱基； R〗及R2可相同或不同，其表示曱基或乙基，較佳甲基； R R 、R及R21可相同或不同，其表示氫、_Cf3、-CHF2 或風》’較佳氫或氟。
在根據本發明之藥物組合之範圍内，尤其較佳之式2a 13 之化合物為下列之彼等，其中 A 表示選自及Μ之雙鍵基團； χ 表示溴化物； R19 ± _ 表示羥基或曱基，較佳甲基； '及^可相同或不同，其表示甲基或乙基，較佳曱基
R、R、R3’及R4’可相同或不同’其表示氫或氟。 尤其重要者係除了式丄之化合物之外含 化合物中之-的彼等藥物組合： —L _莨宏烯醇9-羥基 幷π底喃-9-缓酸鹽曱漠化 162895.doc -35- 1374/π (2a^I3j_)； - K菪品驗9_經基-二 (1§ϋ_3^2.); -霞菪烯醇9-甲基_二 (2aJ33.); -貧菪品驗9·甲基·一 (2άΛ3^4_)； 一良菪婦醇9-乙基_二 (2a. 13.5)； _莨宏烯醇9_二氟甲基 (2aJ3^6.); 苯幷哌喃_9·羧酸鹽曱溴化物 苯幷哌喃-9_羧酸鹽甲溴化物 苯幷哌喃_9-羧酸鹽甲溴化物 笨幷哌喃-9-羧酸鹽甲溴化物 一笨幷。底喃-9-叛酸鹽甲溴化物 二苯幷哌喃-9-羧酸鹽甲溴化物 艮^'品驗9 -經基甲基 (2a.3.7、〇 之化σ物可視情況以對映異構體、其對映異構體 或外消旋體之混合物之形式且視情況以其水合物及/或溶 劑合物之形式存在。 具有上文提及之抗膽驗類2a. 13之較佳式1之化合物之新 穎藥物組合之實例為含有化合物1.1及2a.l3.1 : „ ' 及 2.a. 13_.2 ’ 2_^及 2a. 13.3，_1 · 1 及 2a. 13.4 ; 1 · 1 及 2a. 13 5 . ι , ::~~ , 及 2a.l3.6 ； 1.1及2a.l3.7 2a.13.3 ；]二2及 2a. 13.4 2a.13.7 ； 1.3 及 2a.l3」 2a.13.4 ； 1.3 及 2a.l3.5 2a.13.1 ； 1.4及2a.l3.2 及 2a. 13.1，_1_·2及 2a. 13.? 及 2a. 13.5 > 及 2a. 13.6 U,^2a.l3._2 ； hi及2a」31 及 2a. 13.6，义·3及 2a. 13.7 及 2a. 13.3 ; 及 2a. 13.4 及
及 Id:及 及 162895.doc -36- 1374739 2a·13.5 ; hi及^11^; L_i及m..7 ; _L1 及 ; 2^及 2aJJ^2； L1^2aJ33.; ^5^2^13,4 ； L5A2aJi5 ； L5A 2aA3^； l_^A2a〇^7 ； L6^2aJ3.1 ； ^2〇〇3^； ^
ZaA3^3； 1ΛΑ2αΑ3Λ； L6^2aJ3.5 ； L6^2aA3^6; ^ 2a〇^7 ； L7^2a^l； L7^2aJ3.2 ； L·!及 2^iil ; U 及 2^4； K7A2aJU.; L7^2a^l3,6 ； 2a〇3^7 ； 1.12 及 及 ;這及 ; l12及 2a 13 4 . 2aJ3.5 ； L12_A 2_a.l3.6 ； LH,A 2a.l3.7 ; 1-14 及 2^Λ1Λ> LdA^Z^AS^; M4^2a,13.3； M4 A 2〇〇3,4 ； j.H 及 _LI1 及 K14A2a.13.7_ ； 1.15及 2a.l3—1 ; LJJ_^ 2aJ3^_ ； M_5_^ 2_a-13.3 ； L±5_A 2a· 13.4 ; j.15 及 2a·13.5·，U^及^a·13·6- ; U_5 A 2a. 13.7.^：組合，在各情況下 視情況為其外消旋體、對映異構體或非對映異構體之形式 及視情況為其藥理上可接受之酸加成鹽、溶劑合物及/或水 合物之形式。 對於上文提及之組合，根據本發明較佳者係含有作為式丄 之化合物之一種化合物i^或K12之彼等，而含有 一種化合物^_或1^之彼等組合根據本發明尤其重要。根 據本發明亦較佳之上文提及之組合係含有作為化合物2a π 之一種化合物 2a,13.2、2a. 13.3、2a.13.4或 2a.13.5^ 彼等， 而含有化合物2a. 13.3或2a. 13.4之彼等組合根據本發明尤其 重要。 在本發明之範圍内，抗膽鹼類£之任何述及將被視為述及 各種鹽之藥琿活性陽離子。該等陽離子為噻托銨 162895.doc •37· 1374739 (tiotropium)(2aJJ.)、氧托敍 C〇xitropiumK2a.2')、氟托敍 (flutropium)(2ai3_U ' 異丙托銨（ipratropiumX^^ll)、甘羅敍 f glvcopyrronium)(2a.5') A 曲司链 ftrospium、（2a.6’）及顯示如 下之陽離子：
<據本發明之其它較佳藥物組合除了一或多種(較佳一 162895.doc
•38· S 1374739 種）式1之化合物之外含有作為另一活性物質之一或多種（較 佳一種）PDE IV抑制劑处，視情況與醫藥上可接受之賦形劑 組合。 在该等藥物組合中，PDE IV抑制劑处較佳選自恩丙茶鹼 (enprofyllin)、茶驗（theophyllin)、羅氟司特（r〇flumilast)、 ariflo(Cilomilast(西洛司特））、cp_325,366、BY343、 D-4396(Sch-35 1591) ' AWD-12-281 (GW-842470) ' N-(3,5-二氯-1-氧代比啶-4-基）-4-二氟甲氧基_3_環丙基曱氧基苯 曱酿胺、NCS-613 、朴馬芬汀（pumafentine)、 (-)P-[(4aR*，l〇bS*)-9-乙氧基-1，2,3,4,43,101)-六氫-8-曱氧基 -2-曱基苯幷[sHK]嗉啶-6-基J-Η,Ν-二異—丙基笨甲醯胺、 (R)-(+)-l-(4-溴苄基）-4-[(3-環戊氧基）_4_曱氧基苯基]-2-0比 咯啶酮、3-(環戊氧基-4·曱氧基苯基氰基_s· 曱基-異硫脲基]节基）-2-°比p各咬酮、順[4-氰基-4-(3-環戊氧 基-4-曱氧基笨基）環己烧-1-羧酸]、2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基）環己-1_酮、順[4_氰基 -4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟曱氧基苯基）環己-1_醇]、 (R)-(+)-乙基[4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基）n比咯啶-2-亞基] 乙酸酯、（S)-(-)-乙基[4-(3-環戊氧基-4-曱氧基苯基）吼咯啶 -2-亞基]乙酸醋、CDP840、Bay-198004、D-4418、 PD-168787、T-440、T-2585、阿羅茶驗（arofyllin)、阿替 °坐 拉（atizoram)、V-l 1294A、Cl-1018、CDC-801、CDC-3052、 D-22888、YM-58997、Z-15370、9-環戊基-5,6-二氫-7-乙基 -3-(2-°塞吩基）-911-°比11坐幷[3,4-〇]-1，2,4-三唾幷[4,3-&]。比咬及 162895.doc •39· 1374739 9-環戊基-5,6-二氫_7_乙基-3-(第三丁基）-9H-。比唑幷 [3,4-c]-l，2,4-三唑幷[4,3-a]〇比啶，視情況為其外消旋體、對 映異構體或非對映異構體之形式及視情況為其藥理上可接 受之酸加成鹽、溶劑合物及/或水合物之形式。 在尤其較佳之藥物組合中’ PDE IV抑制劑&選自包含恩 丙茶鹼(2b. 1)、羅氟司特（r〇flumilast)(2^2J、arifl〇 (Cilomilast(西洛司特）)(2b.3) ' AWD-12-281 (GW-842470) (2^i)、N-(3,5-二氣-1-氧代·。比啶-4-基）-4-二氟甲氧基_3-環 丙基曱氧基苯甲醯胺(2b.5)、T-440(2b.6)、T-25 85(2b/7)、 阿羅茶驗(arofyllinn2b.8、、順[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲 氧基苯基）環己烷-1-羧酸](2^)、2-甲氧羰基_4_氰基-4-(3-環丙基曱氧基-4-二氟甲氧基笨基）環己-1-酮（2b.10、、順[4-氰基-4-(3-環丙基曱氧基-4-二氟曱氧基苯基）環己+ 醇](2^11)、PD-168787(2b.l2L-阿替唑拉（atiZoram) (2bJJ.) > V-11294A(2b.l4)、Cl-1018(2bJJ.)、CDC-801 (2bU6.) ^ D-22888(2b.l7)、YM-58997(2bJ_8)、Z-15370 0^12〕、9-環戊基-5,6-二氫-7-乙基-3-(2-噻吩基）-9H-吡唑幷 [3,4-c]-l，2,4-三唑幷[4,3-a]吡啶(2b.2(n及 9-環戊基 _5,6-二 氫-7-乙基·3_(第三丁基）·9Η_吡唑幷[3,4_c]_i，2,4-三唑幷 [4,3-a]吡啶(2_M1)之群，視情況為其外消旋體、對映異構 體或非對映異構體之形式及視情況為其藥理上可接受之酸 加成鹽、溶劑合物及/或水合物之形式β 在尤其較佳之藥物組合中，PDE IV抑制劑2互選自包含羅 氟司特（roflumilastX^l)、arifl〇(cil〇milast(西洛司 I62895.doc 1374739 特 W2b.3)、AWD-12-281(GW-842470)(2bJ.)、阿羅茶驗 (arofyllin)(2LJ_)、2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基·4_ • 二氟曱氧基笨基）環己-1-酮（2b.10)、順[4-氰基-4-(3-環丙基 甲氧基-4-二氟甲氧基苯基）環己-1-醇U2b.in、阿替唾拉 (atizoram)(2bJJ.) ' Z-1 5370(2b. 19)、9-環戊基·5,6-二氫-7_ 乙基-3-(2-噻吩基）-%-。比唑幷[3,4-〇]-1，2,4-三唑幷[4,3-3]»比 咬（处,_20J及9-環戊基-5,6-二氫-7-乙基-3-(第三丁基）_9H-吡 $ 嗤幷[3,4-〇]-1，2,4-三》坐幷[4,3-3]°比啶(2b.21、之群，而羅氟司 #(roflumilast)(2b,2)、Z-153 70(m_gj及 AWD-12_281(2b.4) 尤其重要，視情況為其外消旋體、對映異構體或非對映異 構體之形式及視情況為其藥理上可接受之酸加成鹽、溶劑 合物及/或水合物之形式。 化合物Ik可形成之具有藥理上可接受之酸之酸加成鹽意 謂例如選自包含鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、 磷酸氫鹽、甲磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙 φ 酸氫鹽、苯甲酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒 石酸氫鹽、乙二酸氫鹽、琥珀酸氫鹽、苯曱酸氫鹽及對曱 笨％I氫鹽，較佳鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸氫鹽、填酸氫 鹽、反丁烯二酸氫鹽及曱磺酸氫鹽之群之鹽。 具有上文提及之PDE IV抑制劑&之較佳式之化合物之 新穎較佳藥物組合之實例為含有化合物^丄及2b」.l丄及 2L·! > 2bJ.; 2^4 ； ΙΛΑ 2b^_; 2b.6 ； 1_1 及 2L·! * ij. A 2b^8 ； LJ ^ 2b^9 ； 2bJ^ ； i.i 及 2b.11 ； 1.1 及 HI, L±^2bA3_; M.^2_b.l4 ； U_ 及 2b.l5 ; 1」及 2b.16 ； 162895.doc -41 1374739 1.1 及 2b.l7 ； 1^及 2b.18 ； 2b.19 ； 2b.20 ； 1.1 及 2b.21 ； 1.2及 2b.l ； 1.2及 2b.2 ； 111及 2b.3 ； 1^1及 2b.4 ； 1.2 及 2b.5 ； 1.2及 2b.6 ； 1.2及 2b.7 ； 1.2及 2b.8 ； 1.2 及 2b.9 ； 1.2 及 2b.10 ; 1.2 及 2b.11 ； 1.2 及 2b.l2 ； 1.2 及 2b.l3 ； 1.2 及 2b.l4 ； 1.2及 2b.15 ； U及 2b.16 ； 1^及 2b.17 ； 1.2及 2b.18 ； 1.2及 2b.l9 ； U及 2b.20 ； 1.2及 2b.21 ； 1^_及 2b.1 ； U及 2b.2 ； 及 2b.3 ； 及 2b.4 ； 1^_及 2b.5 ； _3^1及 2b.6 ； 1.3及 2b.7 ； l_J_ 及 2b.8 ； 及 2b.9 ； U 及 2b.l0 ； U 及 2b.11 ； _LJ_ 及 2b.12 ；
1.3 及 2b.13 ； 1^_及 2b.14 ； 1.3 及 2b.15 ； 及 2b,16 ； 1.3 及 2b.l7 ； 1^_及 2b.l8 ； 1^_及 2b.l9 ； 1‘3 及 2b.20 ； 1^_及 2b.21 ；
1.4 及 2b.l ； 1^及 2b.2 ； 1.4 及 2b.3 ； U：及 2b.4 ； 及 2b.5 ; 1.4及 2b.6 ； U：及 2b.7 ； 及 2b.8 ； hi及 2b.9 ； 1.4及 2b.10 ； 1.4及 2b.11 ； 1.4及 2b.12 ； 1.4及 2b.13 ； 1.4及 2b.l4 ； 1.4及 2b.15 ； U：及 2b.16 ； 1_4及 2b.17 ； hi及 2b.18 ； hi及 2b.19 ； 1.4及 2b.20 ； 及 2b.21 ； U及 2b.l ； 1^_及 2b.2 ； 1.5及 2b.3 ； 1.5及 2b.4 ； 及 2b.5 ； U及 2b.6 ； 及 2b.7 ； 1^_及 2b.8 ； 1.5 及 2b.9 ； 1.5 及 2b.10 ； 1^_及 2b.11 ； 及 2b.l2 ； 1.5 及 2b.13 ； U 及 2b.l4 ； JL1 及 2b.15 ； 1^_及 2b.l6 ； 1.5 及 2b.l7 ； 1.5 及 2b.18 ； 及 2b.19 ； 1^_及 2b.20 ； 及 2b.21 ； 1.6及 2b.1 ； U及 2b.2 ； 1.6及 2b.3 ； 1.6及 2b.4 ； U及 2b.5 ; 1.6及 2b.6 ； U及 2b.7 ； U及 2b.8 ； U及 2b.9 ； U及 2b.10 ； 1.6 及2比11;1.6及213.12 ； 1.6 及 2b.l3 ； 1.6 及 2b.l4 ； 1.6 及 2b.l5 ； 1·6及 2b.l6 ； JL^及 2b.17 ； U及 2b.18 ； U及 2b. 19 ； 1.6及 2b.20 ； 1.6及 2b.21 ； 1.7及2汶1 ； 1.7及 2b.2 ； 1.7及 2b.3 ； 1.7 162895.doc -42- s 1374739 及U 及 2b. 5 ； \JJl 2b.6 ； [2 及 2b.7 ； 1.7^ 2b.8 ； hi 及 ; JL1 及 2b.l0 ; U 及 2b.11 ； 1.7 及 2b.12 ； \JJl 2b.l3 ； * L·!及 2b. 14 ; 1^_及 2b.15 ; 及 2b.l6 ； l .7 A 2b.17 ; 1.7 及 2b.18 ; U·及 2b. 19.; 及 2b.20 ； 1.7^ 2b.21 ； 1.12及 2b.1 ； LJ2.A 2b^2. ； LdlM. 2b;3 ； 1.12及 2b.4 ; 1.12及 2b.5 ； 1.12及 处土 ； Lll及2b.7 ； 1.12及 2b.8 ； 1.12及 2b.9 ； 1·12及 2b.10 ； LJ1 及 2bJ 1 ； LJ2及 2b.. 12 ； 1.12及 2b.13 ； 1.12及 2b.14 ； 1.12 及 2b. 15 ； LHA 2b.16 ； 1,12及 _2b.l7 ； 1.12及 2b_18 ； 1.12及 ® 2b.19 ； lA2_A2b.20 ； 1.12 及 2b.21 ； 1.14 及 2b.1 ； 1.14 及 2b.2 ； UJ.A 2K3. ； LA4A 2b.4 ； 1.14及 2b.5 ； 1.14及 2b.6 ； 1.14及 2^1; U_i及！; _1.14及 2b.9 ; 1.14及 2b.10 ； 1·14及 2b.11 ； LJL1 及 2b.12 ; _Li：i 及 2b.. 13 ; 1.14 及 2b.14 ； 1.14 及 2b.l5 ； 1.14 及 2b. 16 ; 及 2b. 1 7 ； 1.14及 2b. 18 ； 1.14及 2b.19 ； 1.14及 2b^-Q-; ULl及 2b.21 ； i.15及 2b. 1 一 ； 1.15 及 2b.2 ； 1.15 及 2b.3 ； 1 · 15·及 2b.r.4· ’ !_ 15及 2b.5，!_♦ 1 5及 2b.6 ; 1 · 15及 2b.7 ; 1 · 1 5及 _ 2b.8 ’ 1 · 1 5 及 2b.9 ’ 1^1 5及 2]χ_1_0 ； 1 · 1 5及 2b. 11 ； 1 · 1 5 及 2b. 12 ； LJJA 2b.l3 ； LAS_A 2b.14 ； 1.. 1.5.及 2b.l5 ； 1.15 及 2b. 16 ; 1 · 15 及 2b.17 ; 及 2b. 18 ； 1.15及 2b. 19 ； 1.15及 2b.20 或 及 1^11之組合，在各情況下視情況為其外消旋體、對映異構 體或非對映異構體之形式及視情況為其藥理上可接受之酸 加成鹽、溶劑合物及/或水合物之形式。 對於上文提及之組合，根據本發明較佳者係含有作為式i 之化合物之一種化合物U_、1^5.、ϋ或1 · 12之彼等，而含有 一種化合物1丄或1.12之彼等組合根據本發明尤其重要。_ 162895.doc •43- 1374739 據本發明亦較佳之上文提及之組合係含有作為化合物处之 一種化合物 2b.2、2b.3、2b.4、2b.8、2b.10、2b.1 1、2b· 13、 H19·、2b.20或?b.21之彼等’而含有一種化合物2b.2、2b.4 . 或2b.19^彼等組合根據本發明尤其重要。 根據本發明之其它較佳藥物組合除了一或多種（較佳一 種）式1之化合物之外含有作為另一活性物質之一或多種（較 佳一種）類固醇，視情況與醫藥上可接受之賦形劑組合。 在該等藥物組合中，類固醇k較佳係選自潑尼松龍 (prednisolone)(2c_J_)、潑尼松（prednisone)(2c.2、、布替可特 鲁 丙酸酯（butixocortpropionate)(^£j_)、RPR-10654 1(20.4^、氟 尼縮松（flunisolide)(l£^)、倍氯米松（beci〇inethasone) (2C:-6)、曲安西龍(triamcinolone)(2c.7>)、布地縮松 (budesonide) (2c. 8)、I 替卡松（fluticasone)(2c.9)、莫美他 松（mometasone) (2c.l0.)、環索奈德（ciclesonide)(hJLL)、羅 氟奈德(rofleponide)(2c,12)、ST-126(2c. 13、、地塞米松 (dexamethasone)(2c.l4)、(S)-氟曱基 6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃 基羰基）氧基]-lip-羥基-16α·甲基-3-氧代-雄固_i，4-二稀 _ -17β-硫代碳酸酯(2c„._l_5)、（S)-(2_氧代-四氫-呋喃_3S_ 基）6α，9α-_-氟- lip-輕基-16α-曱基-3-氧代_ΐ7α-丙醯基氧基_ 雄固-1,4-二烯-17β-硫代碳酸酯(2c. 16、及依替潑醇 (etiprednol)-二氯乙酸酯（BNP-166，2c.17^，視情況為其外 消旋體、對映異構體或非對映異構體之形式及視情況為其 鹽及衍生物、其溶劑合物及/或水合物之形式。 在尤佳之藥物組合t ’類固醇2^較佳選自包含氟尼縮松
162895.doc . 44 · S 1374739 (flunisolide)(2c.5)、倍氣米松（beclomethasone)(2c.6)、曲安 西龍(triamcinolone)(2c.;7)、布地縮松(budesonide)(2c.8>)、 氟替卡松（fluticasone)Q^)、莫美他松（monletasone) (2cJ_0)、環索奈德(ciclesonideK2c.ll)、羅氟奈德 (rofleponide) (2c.l2) 、 ST-126(2c. 13)、地塞米松 (dexamethasone)(2c.l4)、(S)-氟甲基 6α，9α-二氟-17tt-[(2-呋喃 基羰基）氧基]-1 lp-羥基-16α-曱基-3_氧代-雄固-i,4_二烯 -17p-硫代碳酸酯(2c. 15)、（S)-(2-氧代-四氫-呋喃JS-SWc^a-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙醯基 氧基-雄固-1,4-二稀-17ρ-硫代碳酸酯(2c· 16、及依替潑醇 (etiprednol)-二氱乙屬j(_2c.l7)之—群，視情立為其孙消旋 體、對映異構體或非對映異構體之形式及視情況為其鹽及 衍生物、其溶劑合物及/或水合物之形式。 在尤佳之藥物組合中，類固醇k較佳選自包含布地縮松 (budesonide)(2c^8)、氟替卡松(fluticasoneH2c.9>>、莫美他松 (mometasone)(2c.l0)、環索奈德(ciclesonide)(2c. 1 Π、（S)-氟曱基6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基）氧基]-ΐιρ·羥基-16α-甲基-3-氧代-雄固-1,4-二烯-17ρ-硫代碳酸酯(2c.15) Α依替 潑醇（etiprednol)-二氣乙酸酯(g_Q_.ll)之群，視情況為其外消 旋體、對映異構體或非對映異構體之形式及視情況為其鹽 及衍生物、其溶劑合物及/或水合物之形式。- 類固醇k之任何述及包括述及其可存在之任何鹽或衍生 物、水合物或溶劑合物。類固醇之可能之鹽及衍生物之 實例為：諸如（例如）鈉或鉀鹽之鹼金屬鹽、磺基苯曱酸鹽、 162895.doc -45- 1374739 磷酸鹽、異菸酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽、棕櫚 酸鹽、特戊酸鹽（pjvalates)或糠酸鹽。 具有上文提及之類固醇么之較佳式i之化合物之 佳藥物組合之實伽i人士人 貝季父 I例為含有化合物U及2c.l ; 1.1及2c 2 .】 及 2^1; 1.1 及 j ΙΛΑ2〇Λ> 1.1A2C.6 ； \AR2jlZ ： 1 χ ΙΛ^ΙοΛΟ; U_A2cJJ_； υ_Λ2〇.ιΓ^ JU1 及 2c.13 ; 1.1 及）Η 'y —; LJ_及 lc.15 ; 1.1.及 2c.l6 :丨】 —--以及 ’ U及 2^1; 1_·2及 2c.3 ; 1.2及？q ·】 及红』；1^及2C6 .… ——一 ’ L1 及 2^1 ; 1.2及 2c.8 ; 1,2及 〇 ·, 及 及 2C μ — ^^1’ L1 及 1.2 及 2C.13 ; 1.2另 0C τ ,
LlAgoA^; !,2μ2 η --夂 ^U; i 3… 心;虛处;U及Μ;以及〜2 . L1^2c3； 1.3^2r ^ U及以U及㈣L·!及2e7. L·!及 1.3及 2P n ， ~ 及及^LL;ia及2C 12 . U_ 及 2c· 13 ； 1.3^ 〇 -~~~U2 , 〜ZcJA ； U^2_c.l5 ； 1.3 及 2c.16 ;】w 及 2^; ~ 及 λΛΑ2^2, 1^^20.3 ； LA及 2c 4 ·, 及 及 及 2C11 — — —
Ld:及 1.4及 2c.l3 ; 1.4¾ oc ,, ^1^2cJL5； ^^14； —^01; u：及2^2; 15&2c l ; i 5及 ^2ο,3;^2 及处 #，hi 及 1^及1^; LiA2 u_及u及2ρ 0 〜'丄、 一~ 及^及2^11;!^及2e 12 . U_ 及 2c.13 ； 1.5» 0 ^^ ’ —久 ; 1.5 及 2c.15 ； 1.5 及 2c. 1 6 ; ] ς n 1£lA1_ ； 1.6及 2c 1 · , Q及 Λ 1 ΙΛΚ 2cJ, ； 及 2c.3 ； u及 2c.4 .(
及2^1; U及2C.6 . w . —U 及 2c-7，及 2c.8 ; 1.6及 2c 9 .】 及红JL5_; U 及 2C " — —
Li及2^11; 1.6及 2c.13 ； L6.^2c^4 . 162895.doc s -46- 1374739 \A^2cA5_\ 1_j6^2c.16.； U 及 2c.17; 1.7及2。,1 ； 1.7 及 2c.2 ； 及 U及 2cJL ; L2及 2c.5 ； 1.7A 2c.6 ； 1.7A 2c.7 ； hi 及 2^i; L7^ 2^.,9,; LJ.^2_c.lO ； 1.7 及 2c_ll ； 1.7 及 2c.l2 ； LJ_及 ; ^_及 2c._14 ； \ J_A 2c.15 ； 1.7 A 2c.16 ； 1.7 及 2c 丄? ; idl 及 2c.l ； 1J 2及 2c.2 ； 1.12 及 2c.3 ； 1.12 及 2c.4 ； U_1 及 ; 1.12 及 2c^6 ； L_12及 2c.7 ； 1.12及 2c.8 ； 1.12及 及 2c.lO; LJ_1 及 2_c.ll ； 1.12 及 2c.12; 1.12 及 2c.13 ； L·!!·及 2^11; 1.12 及 2cJ5 ； _1.12 及 2c.16 ; 1.12 及 2c.l7 ； 1.14 及 ; _^11及 2^1; hliA 2c.3 ； 1_14及 2c.4 ； 1· 14及 2c.5 ； LJJ：及 ; 1_·14及 2cJ_ ； LJ4及 2c.8 ； 1.14及 2c.9 ； 1.14及 2-9-·-10 ; iUA及 2c. 11 ； LJ1 及 2c. 12 ； Ϊ.1—4 及 2c. 13 ； 1.14 及 kM; L-lj 及 lg.15 ; IJA^ 2c.16 ； 1.14^ 2c.17 ； 1.15 及 2c.1 ； LJJ_及 2^1 ; 1.15 及 2cA ; U.5及 2c.4 ； 1.15及 2c.5 ; 1.15 及 ； ^dlAlc.7 ； 1.1H8 ； LJJ.^2c^9 ； 1.15 及 2c.l0 ； hli·及 ; j_.l 5 及 2c.丄2 ； ΙΛ5 及 2c. 13 ； 1.15 及 2c.14 ； 1.15 及2c. 15 ； 及2c.; 1 6 ;或1.1.5及2c.17之組合，在各情況下 視情況為其外消旋體、對映異構體或非對映異構體之形式 及視情況為其藥理上可接受之酸加成鹽、溶劑合物及/或水 合物之形式。 對於上文提及之組合，根據本發明較佳者係含有作為式1 之化合物之一種化合物H i_J_、U或之彼等，而含有 一種化合物h丄或之彼等組合根據本發明尤其重要。根 據本發明亦較佳之上文提及之組合係含有作為化合物么之 -種化合物2c.10、2c.11、 162895.doc -47- 1374739 2cJ2.' 2cJJ.' 2CJJ,' 2c..,l,5、2c· 16或 2c.l7 之彼等，而含有 一種化合物 MW、2c.l〇 ' 2c.11、2c. 15 或 2c.17 之彼等 組合根據本發明尤其重要。 根據本發明之其它較佳藥物組合除了一或多種（較佳一 種）式1之化合物之外含有作為另一活性物質之一或多種（較 佳一種）LTD4拮抗劑赵’視情況與醫藥上可接受之賦形劑組 合0 在該等藥物組合中，LTD4拮抗劑2d較佳選自孟魯司特 (montelukastXMJJ、l-(((R)-(3-(2-(6,7-二氟-2-喹啉基）乙烯 基）苯基）-3-(2-(2-羥基-2-丙基）苯基）硫代）甲基環丙烷-乙酸 (21^)、l-(((l(R)-3(3-(2-(2,3-二氯噻吩幷[3,2-b]吡啶-5- 基）-(E)-乙烯基）笨基）-3-(2-(1-經基-1-曱基乙基）苯基）丙基） 硫代）曱基）環丙基乙酸(2(1.3)、普命司特 (pranlukast)(2_d.4)、紮魯斯特（zafirlukastH2d.5)、[2-[[2-(4-第三丁基-2-噻唑基）-5-苯幷呋喃基]氧基曱基]-苯基]乙酸 (2^6.)、MCC-847(ZD-3523)(2dJ7)、MN-001(2d.8、、MEN_ 91507(LM-1507)(2d.；9)、VUF-5078(2d. 10、^ VUF-K- 8707 (MJJI及L-733321(2d.l2)，視情況為其外消旋體、對映異 構體或非對映異構體之形式，視情況為其藥理上可接受之 酸加成鹽及視情況為其鹽及衍生物、其溶劑合物及/或水合 物之形式。 在較佳藥物組合中，LTD4拮抗劑選自包含孟魯司特 (montelukast)(2d.l)、普侖司特(pranlukastH2d.4)、紮魯斯 特(zafirlukast)(2d.5) 、 MCC-847(ZD-3 523)(2d^7)、 162895.doc • 48 - 1374739 MN-001(2M)、MEN-91507(LM-1507)(2^9)、VUF-5078 (2dJ_0)、VUF-K-8707(MJJi 及 L-733321(2i^Ill 之群，視情 況為其外消旋體、對映異構體或非對映異構體之形式，視 情況為其藥理上可接受之酸加成鹽及視情況為其鹽及衍生 物、其溶劑合物及/或水合物之形式。 在尤其較佳藥物組合中，LTD4拮抗劑^選自包含孟魯司 特（montelukast)(2_d_JJ、普俞司特(pranlukast)(2d.4)、紮魯 斯特(zafirlukast)(2d.5) 、MCC-847(ZD-3 5 23)(2d^l)、 MN-001(UJ_)及 MEN-91507(LM-1507)(li^)之群，而孟魯 司特(montelukast)(2d.n、普侖司特(pranlukast)(2d.4)及紮 魯斯特（zafirlukast)(MJ_)尤其較隹，視情況為其外消旋體、 對映異構體或非對映異構體之形式，視情況為其藥理上可 接受之酸加成鹽及視情況為其鹽及衍生物、其溶劑合物及/ 或水合物之形式。 化合物Μ可形成之具有藥理上可接受之酸之酸加成鹽意 謂例如選自包含鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、 磷酸氫鹽、甲磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙 酸氫鹽、苯甲酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒 石酸氫鹽、乙二酸氫鹽、琥珀酸氫鹽、苯曱酸氫鹽及對甲 苯磺酸氫鹽，較佳鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫 鹽、反丁烯二酸氫鹽及曱磺酸氫鹽之群之鹽。 化合物Μ可形成之可能之鹽及衍生物之實例包括例如： 諸如（例如）納或鉀鹽之驗金屬鹽、驗土金屬鹽、續基苯曱酸 鹽、磷酸鹽、異菸酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽、 162895.doc -49- 1374739 棕櫊酸鹽、特戊酸鹽或糠酸鹽。 具有上文提及之LTD4拮抗劑Μ之較佳式1之化合物之新 穎較佳藥物組合之實例為含有化合物1_1及2d.l ； 1·1及 2d.2 ； _L丄及 2d.3 ； 1^1 及 2d.4 ； 1^_及 2d.5 ； 1^丄及 2d.6 ； 1.1 及 2d.7 ； 1.1 A 2d.8 ； 1.1 A 2d.9 ； 1.1 A 2d.10 ； 1.1 A 2d.11 ； U, 及 2d.l2 ； 1.2及 2d.l ； 1.2及 2d.2 ； 1^及 2d.3 ； U及 2d.4 ； 1.2 及 2d.5 ； 1.2及 2d.6 ； 1.2及 2d.7 ； 1·2及 2d.8 ； 1·2及.2d.9 ； 1.2 及 2d.10 ； g及 2d.11 ； L2及 2d.12 ； 1_3及 2d.l ； hi及 2d.2 ； 1.3及 2d.3 ； 1.3及 2d.4 ； U及 2d.5 ； 1^_及 2d.6 ； 1.3及 2d.7 ； 1.3 及 2d.8 ； 1.3 及 2d.9 ； 1_3 及 2d.l0 ; 1.3 及 2d.ll ； 1.3 及 2d.l2 ； 1.4及 2d.l ； 及 2d.2 ； 1.4及 2d.3 ； U及 2d.4 ； U及 2d.5 ； 1.4 及 2d.6 ； 1.4A 2d.7 ； 1.4A 2d.8 ； 1^及 2d.9 ； 1.4A 2d.10 ； 1.4及 2d.11 ； 1^_及 2d.12 ； 1^_及 2d.l ； 1.5及 2d.2 ； 及 2d.3 ； 1.5 及 2d.4 ； 1^_及 2d.5 ； 及 2d.6 ； 1上及 2d.7 ； 1_上及 2d. 8 ； 1.5 及 2d.9; 1.5 及 2d.10; 1.5 及 2d.11 ； 1.5 及 2d.12 ; 1.6及2(1.1 ； 1.6及 2d.2 ； 1上及 2d.3 ； U及 2d.4 ； U及 2d.5 ； 及 2d.6 ； 1.6及 2d.7 ； U及 2d.8 ； 1.6及 2d.9 ； 1.6及 2d.10 ； 及 2d.11 ； 1.6及 2d.12 ； U及 2d.l ； 及 2d.2 ； 1.7及 2d.3 ； 1^_及 2d.4 ； 1.7及 2d.5 ； U及 2d.6 ； UJl 2d.7 ； 1^_及 2d.8 ； U及 2d.9 ； 1.7及 2d.10 ； hi及 2d.11 ； 1·7及 2d.12 ； 1·12及 2d.l ； 1.12及 2d.2 ； 1.12及 2d.3 ； 1.12及 2d.4 ； 1.12及 2d.5 ； 1.12及 2d.6 ； 1.12及 2d.7 ； 1.12及 2d.8 ； 1.12及 2d.9 ； 1.12及 2d.10 ； 1.12 A2d.ll； 1.12 及 2d.12; 1.14 及 2d.1 ； 1.14 及 2d.2; 1.14 及 2d.3 ； 1.14及 2d.4 ； 1.14及 2d.5 ； 1.14及 2d.6 ； 1.14及 2d.7 ； 1.14及
162895.doc -50- S 1374739 2d.8 ； 1.14 及 2d.10; 1.14 及 2d.11 ； 1.14^ 7H 12 ； 1-15及 2d.l ； 1·15及 2d.2 ； 1·15及 2d.3 ； 1.15及 2d.4 ; 及 2d.5 ； υ_5Α2^6 · 1.15及 2d.7 ； 1.15及 2d.8 ； 1.15及 2d 9 . 115及2d_10 ； 1·15及2d.11 :或1.15及2d.l2之組合，在各情 況下視情況為其外消旋體、對映異構體或非對映異構體之 形式及視情況為其藥理上可接受之酸加成鹽、溶劑合物及/ 或水合物之形式。
對於上文提及之組合，根據本發明較佳者係含有作為式！ .之化合物之一種化合物u_、j_j、上上或^之彼等，而含有 一種化合物L丄或1^11之彼等組合根據本發明尤其重要。根 據本發明亦较佳之上文提及之Μ合係含有作為化合物以之 一種化合物MJ_、1^1、2d.7 - 2d.8 - _2d.9 > 2dJ^ . —'11 ^ ld_12之彼等，而含有一種化合物2d.l、2d.4、2d 5、 W、之彼等組合根據本發明尤其重要，且含有
一種化合物2^1、^!或^之彼等組合根據本發明異^重 要。 ' 種）式1之化合物之外含有作為另—活性物質之_或多種 佳一種）EGFR抑制劑么’才見情;兄與醫藥上可接受之賦升 組合。 在該等藥物組合中，卿汉抑制劑_自例如包 氣-4-氟苯基）胺基]_6_{[4•(嗎琳_4_基）小氧代·2 丁某 胺基}-7-環丙基曱氧基-嗅唾吸 l 啉、4_[(3-氣-4·氟笨基）磨 基]-6-{[4_(Ν，Ν-二乙胺基氡抑 虱代丁烯-1-基]胺基}-7-ί| 162895.doc •51· 1374739 丙基甲氧基-啥唾啉、4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲基胺基）-1-氧代-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基_ - 啥唾淋、4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]_6-{[4-(嗎啉-4-基）-1-氧 . 代-2-丁稀-1-基]胺基卜7_環戊基氧基_啥峻琳、4_[(3氯_4_ 氟-苯基）胺基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基）-1-氧 代-2-丁烯-1-基]胺基卜7_環丙基甲氧基_喹唑啉、4_[(3_氯_4· 氟·笨基）胺基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎琳-4-基）-1-氧 代-2-丁烯-1-基]胺基卜7_[(s)·(四氫呋喃-3•基）氧基]喹唑 啉、4_[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基_6_ Φ 氧代-嗎啉-4-基）-1-氧代-2-丁烯-1-基]胺基卜7-環丙基甲氧 基-喹。坐琳、4-[(3_氯本氟-苯基）胺基]_6_[2_(⑻i甲基_2_ 氧代-嗎啉-4-基）-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯_4_氟 笨基）胺基]-6-({4-[N-(2-曱氧基-乙基）_N-甲基-胺基]小氧 代-2-丁烯―丨-基}胺基）_7_環丙基甲氧基_喹唑啉、4_[(3_氯·4_ 氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二曱基胺基）_丨·氧代_2_ 丁烯-；1_ 基]胺基}-7-環戊氧基-喹唑啉、4_[(R)_(1_苯基_乙基）胺 基]-Μ[4-(Ν，Ν-雙-(2-曱氧基-乙基）_胺基）小氧代j 丁烯鲁 1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基-啥嗤啦、‘[(RX〗-苯基乙基） 胺基]-6-({4-[Ν-(2·甲氡基-乙基）_N-乙基_胺基]_丨·氧代_2_ 丁烯_1-基}胺基）-7-環丙基甲氧基_喹唑啉、4_[(R)_(1•笨基_ 乙基）胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基）_N_f基_胺基]_丨氧 代-2-丁烯-l-基}胺基）·7-環丙基甲氧基_喹唑啉、4_[(尺)_(卜 笨基·乙基）胺基]-6-({4-[Ν-(四氫派η南-4_基）_Ν甲基胺 基]-1-氧代-2-丁烯-i-基}胺基）_7•環丙基曱氧基-喹唑啉、
162895.doc ^ S 1374739 4_[(3-氯-4-氟苯基）胺基J-6-{[4-(N，N-二甲基胺基）小氧代 丁婦-1-基]胺基}-7-((R)-四氫咬痛-3-基氧基）_啥哇琳、 _ · 4-[(3_氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲基胺基）小氧代 -2-丁烯-丨_基]胺基}_7_((s)_四氫呋喃_3_基氧基）喹唑啉、 M(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧基_乙基）_N_曱基 •胺基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}胺基）-7·環戊氧基-喹唑琳、 4-[(3-氯-4·氟苯基）胺基]_6·{[4·(Ν_環丙基_N_甲基胺基）小 • 氧代-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環戊氧基-喧β坐琳、4·[(3·氣_4 氟苯基）胺基]-6-{[4-(Ν，Ν-二甲基胺基）4•氧代_2•丁烯·卜 基]胺基}-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基）甲氧基]-喹唑啉、私[(3_氯 -4-氟苯基）胺基]_6-{[4-(N，N-二甲基胺基）·；[_氧代-2_ 丁埽 -1-基]胺基}-7-[(S)·(四氫呋喃-2-基）曱氧基]_喹唑啉、4_[(3_ 乙炔基-苯基）胺基]-6,7-雙-(2-甲氧基_乙氧基）_喹唑啉、 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]_7-[3-(嗎啉-4-基）-丙氧基]·6_[(乙 烯基羰基）胺基]-喹唑啉、4_[(R)_(1_苯基·乙基）胺基]·6·(4· • 羥基-苯基）_7Η_β比咯幷[2,3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氣-4-氟苯 基）胺基]-6-{[4-{Ν，Ν-二甲基胺基卜丨_氧代_2_ 丁烯小基]胺 基}-7-乙氧基-喹啉、4_{[3_氣·4_(3_氟_苄氧基）笨基]胺 基}-6-(5-{[(2-曱院磺醯基·乙基）胺基]曱基卜夫喃1基）啥 唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]_6_{[4_((R)_6甲基2氧代 -嗎啉-4-基）-1-氧代-2-丁稀+基]胺基}_7-曱氧基啥唑啉、 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基(嗎啉·4_基）小氧代-丁烯 -1-基]胺基}_7_[(四氫呋。南_2·基）甲氧基]_啥唑啉、Μ3·氣 -4-氟苯基）胺基]-6-({4-[Ν，Ν-雙_(2_甲氧基-乙基）_胺基]小 162895.doc -53- 氧代-2-丁烯-l-基}胺基）·7_[(四氫呋喃_2_基）甲氧基]喹唑 啉4_[(3-乙炔基-苯基）胺基]_6_{[4_(55_二曱基_2·氧代嗎 啉4基氧代-2-丁烯-1-基]胺基卜喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟· )胺基]-6-[2-(2,2-二甲基氧代-嗎琳_4·基）·乙氧 基]甲氧基-喹唑啉' 4-[(3-氯_4_氟-苯基）胺基]_6-[2-(2,2-一曱基-6-氧代··嗎啉_4_基）_乙氧基]-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基） 甲氧基]•喹唑啉、4_[(3_氯_4_氟_苯基）胺基]_7_[2(2,2_二甲 基-6-氧代-嗎啉_4_基），乙氧基]_6_[(s)_(四氫呋喃_2_基）甲氧 基]-啥唾琳、4-[(3-氣-4-1-苯基）胺基]_6-{2-[4-(2-氧代-嗎鲁 啉-4-基）-哌啶基]•乙氧基卜7_甲氧基_喹唑啉、4_[(3氣-4_ 氟-苯基）胺基]-6-[1-(第三丁氧基羰基）_0底咬_4_基氧基]-7_ 曱氧基-噎唑啉、4·[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]·6-(反-4-胺基-環 己-1·基氧基）-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺 基]-6-(反-4-曱烷磺醯基胺基·環己基氧基）_7_曱氧基_喹 唑啉、4-[(3-氣-4-氟-笨基）胺基]-6-(四氫哌喃-3-基氧基）_7_ 甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-甲基·。底。定 •4-基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺_ 基]-6-{ 1-[(嗎淋-4-基）羰基]-哌啶-4-基氧基}-7_甲氧基_喧 °坐琳、4-[(3-氣-4-氟-笨基）胺基]甲氧基甲基）幾基]_ 0底啶-4-基氧基}-7-甲氡基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺 基]-6-(派咬-3-基氧基)-7-甲氧基-喧唾琳、4-[(3-氯·4_氟-苯 基）胺基]-6-[l-(2-乙酿基胺基-乙基）-派咬-4-基氧基]_7_甲 氧基·嗤。坐琳、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(四氫u底喃_4•基 氧基）-7-乙氧基坐啉、4_[(3-氣-4-|L-苯基）胺基]_6_((S)_
162895.doc -54- S 1374739 四氫呋喃-3-基氧基）-7-羥基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基） • 胺基]-6-(四氫哌喃-4-基氧基）-7-(2-甲氧基-乙氧基）-喹唑 • 琳、4_[(3_氯_4_氟-苯基）胺基]_6-{反-4-[(二甲基胺基）續酿 基胺基]-¾己-1-基氧基}-7-曱氧基·啥σ坐淋、4-[(3 -氯-4-氟· 苯基）胺基]-6-{反-4-[(嗎啉-4-基）羰基胺基]-環己-ΐ_基氧 基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{反 -4-[(嗎啉-4-基）磺醯基胺基]-環己-丨_基氧基卜7_甲氧基_啥 吐淋、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6_(四氫派喊-4-基氧 ® 基）-7-(2-乙酿基胺基-乙氧基）-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基） 胺基]-6-(四氩哌喃-4-基氧基）-7-(2-曱烷磺醯基胺基-乙氧 基）-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]^{丨七哌啶_丨_基）羰 基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基） 胺基]-6-(1-胺基羰基甲基-娘咬_4-基氧基）-7-甲氧基-啥〇坐 啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6_(順_4·{Ν_[(四氫哌喃·4_基） 羰基]-Ν-甲基-胺基}-環己-ΐ_基氧基）_7_甲氧基_喧唑啉、 φ 4_[(3_氯_4_氟-苯基）胺基]-6-(順-4-{Ν-[(嗎琳-4-基）羰基]-Ν-甲基-胺基}-環己-1-基乳基）-7 -甲氧基-喧唾琳、4-[(3 -氯-4_ 氟-苯基）胺基]-6-(順-4-{N-[(嗎啉-4-基）磺醯基]甲基-胺 基}-環己-1-基氧基）-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基） 胺基]-6-(反-4·乙烷磺醯基胺基·環己_丨_基氧基）_7_曱氧基_ 喹唑啉、4-[(3-氣·4-氟·苯基）胺基]_6·(1_甲烷磺醯基_哌啶 -4-基氧基）-7-乙氧基-喹唑啉、4_[(3_氣_4_氟_苯基）胺 基]-6-(1-甲烷磺醯基·哌啶_4_基氧基）-7-(2-甲氧基-乙氧 基）-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基甲氧基_乙醯 162895.doc -55· 印 4739 基）-°辰咬·4-基氧基]-7-(2-曱氧基-乙氧基）-啥唾琳、4-[(3-氯 ~4-氟-苯基）胺基]-6-(順-4-乙醯基胺基-環己-1 ·基氧基）_7_ · 甲氧基·喹唑啉、4-[(3-乙炔基··苯基）胺基]_6-[1-(第三丁氧基 •基）-Π底咬_4_基氧基]-7-曱氧基-喹嗤蛛、4-[(3-乙炔基-苯 基）胺基]-6-(四氫哌喃-4-基氧基）-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-氟-苯基）胺基]_6-(順-4-{Ν-[(β底咬-1-基）艘基]_n-曱基_ 胺基}-環己-1-基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯 基）胺基]-6-(順-4-{N-[(4-甲基底嗓-1-基）幾基]·ν_甲基-胺 基}-環己-1-基氧基）-7-甲氧基-啥嗤琳、4-[(3-氯-4-氟-苯基）_ 胺基]-6-{順-4-[(嗎嚇·_4-基）幾基胺基]-環己-i_基氧基}_?_ 甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6-{ΐ_[2-(2-氧代 0比η各咬_1_基）乙基]-旅咬_4_基氧基丨_7_曱氧基-唾唾琳、 4·[(3-氯-4 -氟苯基）胺基]-6-{1-[(嗎琳-4-基）幾基]-β底咬_4_ 基氧基}-7-(2-曱氧基-乙氧基）-喹唑琳、4-[(3-乙炔基-苯基） 胺基]-6-(1-乙酿基-π底咬-4 -基氧基）-7-甲氧基-啥β坐琳' 4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-(1-曱基-π底咬_4_基氧基）_7-甲氧 基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-(1-曱烷磺醯基-哌咬 ® -4-基氧基）-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺 基]-6-(1-甲基-0底咬-4-基氧基）-7(2 -曱氧基—乙氧基）_啥唾 淋、4-[(3-氯-4-氧-苯基）胺基]-6-(1-異丙氧基幾基_派咬_4_ 基氧基）-7·•曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-笨基）胺基]_6_(順 -4-甲基胺基-環己-1-基氧基）-7 -甲氧基-啥11坐淋、4-[(3 -氣- 4-氟-苯基）胺基]-6-{順-4-[N-(2-曱氧基-乙酿基）_N-甲基-胺 基]-環己-卜基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基） 162895.doc •56· 1374739 胺基]6.(略啶-4-基氧基）_7·甲氧基·喧唑啉、4_[(3_乙炔基_ •笨基）胺基]-MW-甲氧基-乙醯基）_哌啶_4_基氧基]_7_甲 . 氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-笨基）胺基]_6_{1_[(嗎啉_4_基） 羰基]-哌啶-4-基氧基}_7-曱氧基-喹唑啉、‘[(3氣_4氟-苯 基）胺基]-6-{1-[(順_2,6_二甲基_嗎琳_心基）幾基]_旅咬_4基 氧基}-7-曱氧基_喹唑啉、4_[(3氯_4氟苯基）胺 基]-6-{1-[(2-曱基-嗎啉_4_基）羰基]-哌啶_4_基氧基} 7甲氧 • 基-喹唑啉' 4-[(3_氯_4_氟-苯基）胺基]_6_{1_[(S，SH2氧雜 -5-氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基）羰基]•哌啶_4_基氧基}_7_曱氧 基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]·6-{ΐ_[(Ν-曱基-N-2- 甲氧基乙基-胺基）羰基]-哌啶_4_基氧基卜7_甲氧基_喹唑 琳、4-[(3-亂-4-良-苯基）胺基]_6-(1_乙基_派0定_4_基氧基）_7· 甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{l-[(2-甲氧基 乙基）羰基]-哌啶-4-基氧基}·7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-笨基）胺基]-6-{1-[(3-曱氧基丙基-胺基）-羰基]-哌啶_4_ φ 基氧基卜7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-[順 -4-(Ν-曱烷磺醯基-Ν-曱基-胺基）-環己-1-基氧基]_7_甲氧基 -喹唑啉、4-[(3-氯_4_氟-苯基）胺基]_6_[順_4_(Ν-乙醯基_Ν_ 甲基-胺基）-環己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(反-4-甲基胺基·環己-1-基氧基）_7_甲氡基 -喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-[反-4-(N-甲烷磺醯基 -N-曱基-胺基）-環己-1-基氧基]-7 -曱氧基-唾嗤。林、4-[(3-氯 -4-氟-苯基）胺基]-6-(反-4-二甲基胺基-環己-1-基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(反-4-{N-[(嗎 162895.doc •57- 1374739 啉-4-基）羰基]-N-甲基-胺基環己-1-基氧基）-7-甲氧基-喹 唑啉、4-[(3-氯-4-氟-笨基）胺基]-6-[2-(2,2·二甲基-6-氧代_ 嗎啉-4-基）-乙氧基]_7_[(s)·(四氫呋喃-2·基）曱氧基]_喹唑 啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6_(1•曱烷磺醯基-哌啶_4_基 氧基）-7-曱氧基·喹唑啉、4_[(3_氣_4_氟-苯基）胺基]氰 基-旅咬-4-基氡基）_7_曱氧基—喹唑啉、西妥昔單抗 (cetuximab)、曲妥珠單抗（trastuzurnab)、ABX-EGF 及 Mab ICR-62之群’視情況為其外消旋體、對映異構體或非對映 異構體之形式，視情況為其藥理上可接受之酸加成鹽、其籲 >谷劑合物及/或水合物之形式。 在該等藥物組合中，EGFR-抑制劑k較佳選自4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(嗎琳-4-基）·1·氡代_2_ 丁烯-1-基]胺 基}-7-環丙基甲氧基，喹唑啉、4_[(3_氯_4氟苯基）胺 基]-6-{[4-(Ν，Ν-二乙胺基）氧代_2_丁烯j基]胺基卜7環 丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]_6·{[4-(Ν,Ν-一曱基胺基）-1-氧代-2-丁烯-ΐ_基；)胺基卜7_環丙基曱氧基_ 喹唑啉、苯基-乙基）胺基]-6-{[4-(嗎啉-4-基）-1-氧 代-2-丁晞_1_基]胺基}_7_環戊氧基喹唑啉、4[(3_氯_4_氟· 苯基）胺基]-6-{[4-((R)-6-甲基_2-氧代-嗎啉_4_基）_卜氧代 -2-丁烯-1-基]胺基卜7_環丙基曱氧基喹唑啉、4_[(3-氯·4· 氟-苯基）胺基]-6-{[4-((R)-6-曱基_2_氧代_嗎啉_4_基）4-氧 代-2-丁烯基]胺基卜7_[(s)_(四氫呋喃_3_基）氧基]喹唑 啉、4_[(3-氯_4·氟-苯基）胺基]-6_{[4_((R)_2甲氧基曱基_6_ 氧代-嗎啉·4_基）-1-氧代-2· 丁烯小基]胺基卜7環丙基曱氧 162895.doc -58·
S 1374739 基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6_[2·((δ)·6_ f基_2 氧代-嗎啉-4-基）-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4_[(3_氯_4氟 苯基）胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基）_N_甲基_胺基】_丨氧 代-2-丁烯-l-基}胺基）_7_環丙基甲氧基_喹唑啉、4_[(3·氯 氟笨基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲基胺基）_ι_氧代_2· 丁烯-卜 基]胺基}-?-環戊氧基-喹唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺 基]-6-{[4-(N，N-雙-(2-甲氧基.乙基）·胺基）_丨_氧代_2•丁烯 -1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(…-(^苯基_乙基） 胺基]-6-({4-[N-(2-曱氧基-乙基）-N-乙基-胺基]·〗_氧代_2_ 丁烯- l-基}胺基）-7-環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(r)_(i·苯基· 乙基）胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基）_N_甲基-胺基]_丨·氧 代丁烯-l-基}胺基）-7-環丙基曱氧基-喹唑啉、4_[(R>(1_ 笨基-乙基）胺基]-6-( {4-[N-(四氫d辰喃-4-基）曱基_胺 基]氧代-2 -丁烯- l-基}胺基）-7-環丙基甲氧基-啥唾琳、 4_[(3-氯·4_氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲基胺基）]_氧代 2-丁細-1·基]胺基}_7_((r)_四氫α夫π南-3 —基氧基）_噎。坐琳、 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(Ν，Ν-二曱基胺基）小氧代 丁烯-1-基]胺基}-7-((S)-四氫呋喃-3-基氧基）_喹唑琳、 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-({4-[N-(2-曱氧基-乙基）_N_甲基 -胺基]-1-氧代_2·丁烯-l-基}胺基）-7-環戊氧基-喹唑琳、 4_[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N-環丙基-N-曱基-胺基） 氧代-2-丁烯基]胺基卜7-環戊氧基-喹唑啉、4_[(3_氣 氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二曱基胺基）-1-氧代_2-丁烯_κ 基]胺基}-7-[(R)·(四氮咬喃-2-基）曱氧基]-啥唾琳、4-[(3_氣 162895.doc •59- 1374739 _4_氟苯基）胺基]-6-{[4_(N，N-二甲基胺基）_卜氧代_2_丁烯 -1-基]胺基}-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基）曱氧基]-喹唑啉:、4_[(3_ 乙炔基-苯基）胺基]_6,7_雙-(2·甲氧基_乙氧基）_喹唑啉、. 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]_7·[3_(嗎啉_4_基）_丙氧基[(乙 烯基羰基）胺基]-喹唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]_6·(4_ 羥基-苯基）-7Η-η比咯幷[2,3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯 基）胺基]-6-{[4-(Ν，Ν-二甲基胺基）―丨―氧代_2_ 丁烯基]胺 基}-7-乙氧基-喹啉、4_{[3_氣_4_(3_氟_苄氧基）_苯基]胺 基}-6-(5-{[(2-甲烷磺醯基-乙基）胺基]曱基}呋喃·2基）喹 唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]_6_{[4_((κ)6甲基_2·氧代 -嗎啉_4_基）_丨_氧代_2•丁烯_丨基]胺基}_7曱氧基-喹唑啉、 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]嗎啉_4_基）_丨_氧代丁烯 -1-基]胺基}-7-[(四氫呋喃_2·基）曱氧基]_喹唑啉、4_[(3_氯 -4-氟苯基）胺基]-6-({4-[N，N-雙-(2-甲氧基-乙基）_胺基卜^ 氧代_2·丁烯-l-基}胺基）_7_[(四氫吱痛I基）曱氧基]啥唑 啉、4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]_6_{[4_(5,5二甲基_2_氧代-嗎 琳-4-基）小氧代_2_ 丁烯小基]胺基}_喧〇坐琳、4_[(3_氯|氣-苯基）胺基]-6-[2-(2,2-二甲基冬氧代·嗎啉_4_基）_乙氧 基卜7-曱氧基_啥°坐琳、4·[(3-氯-4-氟-笨基）胺基]·6_[2_(2,2_ 一曱基-6-氧代-嗎啭-4·基）_乙氧基]_7·[(κ)_(四氫吱喃•基） 甲氧基]-喧〇坐琳、4·[(3_氣冰氟苯基）胺基]•二土甲 基6-氧代-馬琳-4-基）-乙氧基卜6 [⑻·（四氮咬淹·2基）甲 基]-啥。坐琳、4-[(3-氣_4_氟_笨基）胺基]6_{2[4(2氧代 啉-4-基)-哌啶-卜基]•乙氧基}·7甲氧基-喹唑啉、4弥氣二: 162895.doc 1374739 氟-苯基）胺基]-6-[ 1-(第三丁氧基羰基）·哌啶_4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6_(反_4_胺基-環 己·卜基氧基）-7-曱氧基-喹唑啉、‘[(3-氣-4-氟-苯基）胺 基]-6-(反-4-曱烷磺醯基胺基-環己-丨_基氧基）_7_〒氧基_喹 °坐淋、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(四氫β底痛-3-基氧基）-7_ 甲乳基-°1:°坐琳、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6-(1_甲基-略咬 -4·基氧基）-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺 基]-6-{ 1 -[(嗎琳-4-基）幾基]-派咬-4-基氧基}-7-甲氧基-喧 哇啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{l-[(甲氧基甲基）幾基]· 派啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺 基]-6-(嘁啶-3-基氡基）-7_甲氧基·喹K、4_[(3_氣_4_氣_-笨 基）胺基]-6-[l-(2-乙酿基胺基-乙基）_派咬_4_基氧基]_7_曱 氧基-喧°坐琳、4-[(3-氯-4-氣-苯基）胺基]_6_(四氫派喃-4-基 氧基）-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-((S)-四氫呋喃-3-基氧基）-7-羥基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基） 胺基]-6-(四氫哌喃-4-基氧基）-7-(2-曱氧基_乙氧基）_喹唑 琳、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{反-4-[(二曱基胺基）績醯 基胺基]-環己-1-基氧基}-7-曱氧基-〇|:唾琳、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{反-4-[(嗎啉-4-基）羰基胺基]_環己-i_基氧 基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{反 -4-[(嗎琳-4-基）續醯基胺基]-環己-1_基氧基}甲氧基―啥 唑啉、4-[(3-氯-4-氟·苯基）胺基；ι·6_(四氫哌喃-4_基氧 基）-7-(2-乙醯基胺基-乙氧基）_喹唾淋，4_[(3_氯_4_氟-苯基） 胺基]-6-(四氩哌喃-4-基氧基）-7-(2-甲烷磺醯基胺基-乙氧 162895.doc -61 - 1374739 基）-啥㈣、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6·{Η(旅咬]基）幾 基]-略咬_4_基氧基}_7•曱氧基_嗜唾啉、4_[(3_氣-4_氟-苯基） 胺基]-6-(1-胺基羰基甲基-哌啶_4_基氧基）7曱氧基喹唑 啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]·6_(順·4·{Ν·[(四氫哌喃、·基）· 羰基]-Ν-甲基-胺基}-環己-1-基氧基）_7•甲氧基·喹唑啉、 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(順-4-{Ν-[(嗎啉_4_基）幾基]_Ν_ 甲基-胺基}-環己-1-基氧基）-7 -甲氧基-噎唾琳、4_[(3_氯_4_ 氟-本基）胺基]-6-(順-4-{N-[(嗎琳-4-基）續醯基]_N_曱基_胺 基}-環己-1-基氧基）_7_曱氧基-喧峻琳、4_[(3m_苯基）φ 胺基]-6-(反-4-乙烧續酿基胺基-環己-i_基氧基）·'曱氧基_ -4-基氧基）-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺 基]-6-(1-甲烧續醯基-派咬-4-基氧基）-7-(2-曱氧基-乙氧 基）-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-[l-(2-甲氧基-乙醯 基）-派咬-4-基氧基]-7-(2 -甲氧基-乙氧基）-啥嗤琳、4-[(3 -氣 -4 -氣-本基）胺基]-6-(順-4-乙酿基胺基-環己-1-基氧基）_7_ 甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-[1-(第三丁氧基 ® 羰基）-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯 基）胺基]-6·(四氫哌喃-4-基氧基）-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(順-4-{N-[(哌啶-1-基）羰基]-N-甲基-胺基}-環己-1-基氧基）-7-F氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯 基）胺基]-6-(順-4-{N-[(4-甲基-哌嗪-1-基）羰基]-N-甲基-胺 基}-環己-1-基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基） 胺基]-6-{順-4-[(嗎啉-4-基）羰基胺基]-環己-1-基氧基}-7- 162895.doc -62-
S 1374739 甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-笨基）胺基卜氧代 吡咯啶-1-基）乙基]-哌啶-4-基氧基}·7_甲氧基_喹唑啉、 4_[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{1-[(嗎啉_4_基）羰基]_哌啶·心 基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基）_喹唑啉、4_[(3乙炔基苯基） 胺基]-6-(1-乙醯基-哌啶-4-基氧基）_7_甲氧基_喹唑啉、 4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-(1-甲基-哌啶_4·基氧基）·7甲氧 基-喧唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]曱烷磺醯基·旅咬 -4-基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-笨基）胺 基]-6-(1-甲基-派啶-4-基氧基）-?(2·甲氧基_乙氧基）_喹唾 啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(1-異丙氧基羰基-哌啶_4_ 基氧基）-7-曱氧基-喹唑—琳、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(順 •4 -曱基胺基-環己-1-基氧基）-7 -甲氧基—哇唾琳、4-[(3 -氯_4_ 氟-苯基）胺基]-6-{順-4-[N-(2-甲氧基-乙醯基）_n-甲基-胺 基]-環己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基） 胺基]-6-(娘啶-4-基氧基）-7-甲氧基-喹唑琳、4-[(3·乙炔基_ 笨基）胺基]-6-[1-(2_甲氧基-乙醯基）-哌啶-4-基氧基]-7-曱 氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-{1-[(嗎啉-4-基） 羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯 基）胺基]-6-{l-[(順-2,6-二甲基-嗎琳-4-基）幾基]-派咬-4-基 氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺 基]-6-{l-[(2-甲基-嗎淋-4-基）幾基]-β底咬-4-基氧基}-7-甲氧 基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{l-[(S，S)-(2-氧雜 -5-氮雜-雙環[2·2.1]庚-5-基）羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧 基-喹唑啉、4-[(3-氮-4-氟-笨基）胺基]-6-{1-[(Ν-曱基-Ν-2- 162895.doc -63- 1374739 甲氧基乙基-胺基）羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑 琳、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-( 1 -乙基-π底咬_4_基氧基）-7- · 曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{l-[(2-曱氧基 · 乙基）羰基]-哌啶-4-基氡基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯Μ-ΐ-苯基） 胺基]-6-{1-[(3- 甲氧 基丙基-胺基）-羰基]-哌啶_4_ 基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-[順 -4-(Ν-甲烷磺醯基-Ν-甲基-胺基）_環已_ι_基氧基]_7_曱氧基 -喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-[順-4-(Ν-乙醯基-Ν-甲基-胺基）-環己-1-基氧基]_7·甲氧基-唾唑嘛、4-[(3-氯-4- 籲 氟-苯基）胺基]-6-(反-4-甲基胺基-環己-ΐ_基氧基）_7_甲氧基 -啥。坐啉、4-[(3_氣-4-氟-苯基）胺基]-6-[反-4-(N-曱烷磺醯基 -N-曱基-胺基）·環己_ι_基氧基]_7_曱氧基_喧唑啉、4_[(3_氯 -4-氟-苯基）胺基]_6_(反_4_二甲基胺基-環己_卜基氧基）_7_ 甲氧基-喧°坐嘛、4-[(3-氣-4-1-苯基）胺基]-6-(反-4-{N-[(嗎 啉-4-基）羰基]-N-甲基-胺基環己基氧基）_7_甲氧基_喹 唑啉、4-[(3-氣-4-氟-笨基）胺基]_6-[2-(2,2-二曱基-6-氧代- 嗎琳-4-基）-乙氧基]四氫呋喃-2_基）曱氧基]•喹唑 琳 4 [(3氯-4-乳-本基）胺基]_6-(1_曱烧石黃酿基_略咬_4_基 氧基）-7-甲氧基_喹唑啉、4_[(3_氯_4_氟苯基）胺基]_6_(1_氰 基-略咬_4_基氧基）_7_甲氧基-喹唑啉及西妥昔單抗 (cetuximab) ’視情況為其外消旋體、對映異構體或非對映 異構體之形式，視情況為其藥理上可接受之酸加成鹽、其 溶劑合物及/或水合物之形式。 尤其較佳’根據本發明之藥物組合範圍内所用之Egfr抑
162895.doc -64- S 1374739 制劑2A選自包含4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]_6_{[4_(嗎啉 ’ 基卜1·氧代-2-丁烯-卜基]胺基}-7-環丙基甲氧基·喹唑啉 . 4_[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-{[4-(嗎啉-4-基）-丨·氧代_2 烯-1-基]胺基}-7-環戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4·氟·笨烏）胺 基]-6-{ [4-((R)-6-曱基-2-氧代-嗎淋·4_基）_ 1 _氧代_2_ 丁 J 締、1 - 基]胺基}-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基）氧基]-喹唑啉、4_[(3氯 氟-本基）胺基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-嗎琳_4_基）乙 基]-7_甲氧基-嗤。坐琳、4-[(3-氯-4-氟苯基）2 基]·6-({4-[Ν-(2-曱氧基-乙基）_N_曱基-胺基氧代丁 烯-l-基}胺基）-7-環丙基甲氧基_喹唑啉、‘[(R)。笨美乙 基）胺基]_6-({4-[N-(四氫哌喃_4·基）_N-曱基-胺基]_丨氧戎 -2-丁烯_1_基}胺基）_7·環丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯4 氟苯基）胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基）_n-曱基_胺基]工 氧代-2-丁烯-i-基}胺基）-7-環戊氧基-喹唑啉、4_[(3氣沁 氟苯基）胺基]-6-{[4-(Ν，Ν·二甲基胺基）_ι_氧代_2 丁烯 φ 基]胺基卜7-[(R)-(四氫呋喃-2-基）甲氧基]-喹唑啉、4_[(3_乙 炔基-苯基）胺基]-6,7-雙-(2-甲氧基_乙氧基）_喹唑啉、 4-[(R)-(l -苯基-乙基）胺基]_6_(4_羥基_苯基）_7H“比咯幷 [2,3 d]密定 3-氣基-4-[(3-氣-4-氟笨基）胺基][4_(n N·* 二曱基胺基）-1-氧代丁烯_丨·基]胺基卜7_乙氧基_喹啉、 4_[(R)-( 1 -苯基-乙基）胺基]冬{ [4_((R)冬曱基_2氧代嗎啉 -4-基）-1-氧代-2-丁烯_丨_基]胺基卜7_曱氧基_喹唑啉、4_[(3_ 氣-4-氟苯基）胺基μ6_{[4_(嗎啉_4_基）_丨_氧代_2_丁烯·ι·基] 胺基卜7-[(四氫呋喃_2_基）曱氧基]喹唑啉、4 [(3乙炔基· 162895.doc -65- 1374739 笨基）胺基]-6-{[4-(5,5-二曱基-2-氧代-嗎啉-4-基）-i_氧代 -2- 丁稀-1-基]胺基}•喹唑啉、4_[(3氯-4氟-笨基）胺 基]-6-{2-[4-(2-氧代-嗎啉-4-基）-哌啶-卜基]-乙氧基卜7·曱 氧基-喹唑啉、4·[(3-氯-4-氟·笨基）胺基]_6_(反·4_胺基_環己 -1-基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉、4_[(3_氯_4_氟-笨基）胺 基]-6-(反-4-曱烷磺醯基胺基-環己·^基氧基）_7_曱氧基喹 嗤琳、4-[(3-氣-4-氟-笨基）胺基]_6-(四氫娘喃-3-基氧基）_7_ 甲氧基_喹唑啉' 4-[(3-氯-4-氟-笨基）胺基]-6-{1-[(嗎啉_4_ 基）羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟·籲 笨基）胺基]-6-(旅咬-3-基氧基）·7-甲氧基-唾β坐琳、4-[(3-氣 -4-氟-笨基）胺基]-6-[l-(2-乙醯基胺基-乙基）_哌啶_4_基氧 基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-(四氫哌 鳴-4-基氧基）-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氣_4-氟-笨基）胺 基]-6-{反-4-[(嗎啉-4-基）羰基胺基]-環己-i_基氧基卜7-曱 氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{1-[(哌啶-丨_基） 幾基]-D底咬-4-基氧基}-7-甲氧基·唾唾琳、4-[(3-氯-4-氧-笨 基）胺基]-6-(順-4-{N-[(嗎啉-4-基）叛基]-N-曱基-胺基卜環 _ 己-卜基氧基）-7-曱氧基-喧唾琳、4-[(3-氯-4-氟·苯基）胺 基]-6-(反-4-乙烷磺醯基胺基-環己-1-基氧基）-7-甲氧基-啥 。坐琳、4-[(3-氯-4-氟-笨基）胺基]-6-(1-曱烧續酿基-π辰咬·4_ 基氧基）-7-(2-甲氧基-乙氧基）-嗤唾琳、4-[(3-氣·4-氟-苯基） 胺基]-6-[1-(2-曱氧基-乙醯基）-哌啶-4-基氧基]-7-(2-曱氧基 -乙氧基）-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-(四氫哌喃_4-基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟·苯基）胺基]-6-(順 162895.doc -66· 3 1374739 -4-{N-[(哌啶-1-基）羰基]-N-甲基-胺基卜環己-1-基氧基）-7-， 曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{順-4-[(嗎啉 • -4-基）羰基胺基]•環己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3- 氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{l-[2-(2-氧代。比咯啶-1-基）乙基]-哌 啶-4·基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基）胺 基]-6-(1-乙酿基-派咬-4-基氧基）-7 -曱氧基-喧嗤琳、4·[(3-乙快基-苯基）胺基]-6-(1-甲基-σ底咬-4-基氧基）-7-曱氧基-喧 唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-(1-甲烷磺醯基-哌啶-4-基氧基）-7-曱氧基-啥吐琳、4-[(3-氣-4-敦-苯基）胺基]-6-(1_ 甲基-°底。定-4-基氧基）-7(2 -曱氧基-乙氧基）_喧嗤琳、4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6-{1-[(嗎啉-4-基）羰基]-哌啶_4_基氧 基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{1-[(Ν-甲基-N-2-甲氡基乙基-胺基）羰基]_哌啶_4_基氧基}_7_甲氧 基-喹唑啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6_(1_乙基_哌啶_4_基 氧基）-7-曱氧基-喹唑啉、4_[(3_氯_4_氟_苯基）胺基]_6_[順 ❿ -4-(N-甲烷磺醯基-N-曱基-胺基）-環己-1-基氧基]_7_甲氧基 -喧唾琳、4-[(3-氣_4-敦_苯基）胺基]_6_pf_4_(N乙醯基N-甲基-胺基）-環己-1-基氧基]·7·甲氧基·喹唑啉、4_[(3_氣_4_ 氟-苯基）胺基]-6-(反-4-甲基胺基_環己4 —基氧基）_7_甲氧基 -喧唑啉、4-[(3-氣氟-笨基）胺基]_6_[反_4_(N甲烧磺醯基 -N-甲基-胺基）-環己小基氧基]_7_甲氧基_啥唑啉、4旧-氣 -4·•氟-苯基）胺基]-6-(反_4_二曱基胺基_環己基氧基）7_ 甲氧基-噎峻淋、4-[(3-氯_4_氟_苯基）胺基]_6_(反-4·{Ν_[(嗎 淋-4-基m基]-N-曱基-胺基}•環己_卜基氧基）_7_甲氧基·啥 162895.doc -67· 1374739 吐啦、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基】_6_[2_(2,2二甲基_6•氧代、 嗎啉基）-乙氧基]-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基）.曱氧基喹唑 啉、4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6_(卜甲烷磺醯基哌啶·4基 氧基）-7-曱氧基-喹唑啉、4_[(3_氣_4_氟_苯基）胺基]_6(1_氰 基-哌啶-4·基氧基）_7_甲氧基_喹唑啉及4_[(3_氯_4_氟苯基） 胺基]-6-{1·[(2-甲氧基乙基）羰基]_哌啶_4_基氧基} 7甲氧 基-喹唑啉之群，視情泥為其外消旋體、對映異構體或非對 映異構體之形式，視情況為其藥理上可接受之酸加成鹽、 其溶劑合物及/或水合物之形式。 根據本發明之尤其較佳之藥物組合含有作為EGFR抑制 劑之彼等化合物，其選自包含下列之群： 一 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]_6_ {[4-(嗎琳-4-基）-1-氧代·2_ 丁烯-1-基]-胺基}_7_環丙基甲氧基-喹唑啉（2e.l)、 -4-[(3-氣-4-1-苯基）胺基]_6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎 啉·4-基）-1-氧代-2-丁烯-1-基]胺基卜7_[(s)_(四氫呋喃 -基）氧基]-噎峻淋(2e.2)、 —4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]_6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-嗎 琳-4-基）-乙氧基]-7-甲氧基-啥吐琳（2e.3)、 - 4_[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基）_N_ 甲基-胺基]-1-氧代-2-丁烯-l-基}胺基）_7_環丙基甲氧 基-喧〇坐琳(2e.4)、 - 4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6,7-雙-(2·甲氧基乙氧基）·啥 唑啉(2e.5)、 一 4-[(3-虱-4-1 苯基）胺基]-6-{[4-(嗎琳 _4_ 基）-1-氧代 _2_ 162895.doc • 68- 1374739 丁烯-1-基]-胺基}-7-[(四氫呋喃-2-基）曱氧基]-喹唑啉 (2e.6) ' -4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]_6_忖4_(5,5_二甲基·2_氧代·嗎 琳-4-基）-1-氧代-2-丁烯-1-基]胺基}-喹唑啉（2kZJ、 一 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6_(反_4-甲烷磺醯基胺基-環 己-1-基氧基）-7-甲氧基-喹唑啉(2e.8)、 -4·[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6_(四氫哌喃_3_基氧基）-7-甲 氧基_啥嗤琳(2e.9)、 —4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基;1-6-(4(嗎啉_4_基）幾基卜哌 咬-4-基-氧基}-7-曱氧基-喧嗤啦（2e. 10)、 - 4-[(3 -氯-4-氟-苯基）胺基]_6-{i-[2-(2-氧代"比哈咬- i_ 基）乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉（2e.ll)、 -4-[(3_乙炔基-苯基）胺基]_6-(i -乙酿基-娘咬_4_基氧 基）-7-甲氧基-嗤β坐琳(2e.\2)、 4-[(3 -乙炔基-本基）胺基]_6-(l -甲基基氧基）-7_ 甲氧基-喹唑啉(2e.l3)、 -4-[(3-乙炔基_笨基）胺基]-6-(1-甲烷磺醯基_哌啶_4_基 氧基）-7-甲氧基-嗟〇坐喊（2e. 14)、 -4-[(3-乙炔基-笨基）胺基]-6-{l-[(嗎啉·4_基）幾基]-哌啶 -4-基氧基}-7 -曱氧基-啥唾淋(2 e · 1 5、、 - 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{l-[(2-曱氧基乙基）羰基]· °辰咬-4-基氧基}-7-甲氧基-噎。坐淋（2e.16)、 -4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-[順-4-(Ν-曱烷磺醯基-N-甲基-胺基）-環己-1-基氧基]-7-甲氧基_喹唑琳(2eJJ7)、 162895.doc •69- 1374739 〜4-[(3-氯-4-敗-苯基）胺基]-6-[順-4-(N-乙醜基_N-曱基· 胺基）-環己-1-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉（_2e.l8)、 〜4-[(3-氣-4_氟-苯基）胺基]-6-(反-4-甲基胺基-環己+基 氧基）-7-甲氧基-喹唑啉（2e.19)、 ~ 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-[反-4-(N-甲烷磺醯基·N_ 曱基-胺基）·環己-1-基氧基]-7-曱氧基-喹唑4(2e.2(n、 -4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-(反-4-二甲基胺基_環己 基氧基）-7 -曱氧基-啥吐啭Γ2θ.2 Π、 ~4-[(3-氯-4-1-苯基）胺基]_6-(反-4-{>1-[(嗎琳_4-基）羰 基]-N-曱基-胺基}-環己-1-基氧基）_7_曱氧基喧嗤琳 (2e.22) ' ~ 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6_[2-(2,2-二甲基_6_氧代-嗎 啉-4-基）-乙氧基]-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基）甲氧基]_喹唑 琳（2e.23、、 4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]·6-(1-曱烷磺醯基_D底啶_4•基 氧基）-7-甲氧基-喹唾琳（2e.24)及 ~ 4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]·6·(1_氰基-哌啶_4•基氧 基）-7-甲氧基-喹唑啉（2e.25)， 視情況為其外消旋體、對映異構體或非對映異構體之形 式視情況為其藥理上可接受之酸加成鹽、其溶劑合物及/ 或水合物之形式。 化。物红可形成之具有藥理上可接受之酸之酸加成鹽意 謂例如選自包含鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、 磷酸氫鹽、甲磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙 162895.doc -70· 酸氫鹽、以酸氫鹽、棒樣酸氯鹽 X w r 久丁烯二酸氫鹽、酒 —乙二酸氯鹽、琥_鹽、笨甲酸氯鹽及對甲 笨磺酸氫鹽，較佳睦ώ I虱/昊駄鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫 鹽、反丁烯二酸氫鹽及甲磺酸氫鹽之群之鹽。 具有上文提及之EGFR拮抗劑扭之較佳式1之化合物之新 賴較佳藥物組合之實例為含有化合物hl及2e.l ； 1.1及 M.^2eJ_； 1Λ^2〇Α； lj_^2e^5_; 1.1 及 2e.6 ； U_及 ^1; 1〇_及^_; LJ_ 及 2e.i〇 ； i.i 及 2e.11 ; l.i 及 ; U 及 2e」-3—; LXA 2e.l_4 ; U_ 及 2e.l5 ； 1^_及 2e. 16 ； 及 ^JJZ_ ; U_及?e··18, ; iA及 2e.l9 ； 1^及 2e.20 ； 1 · 1 及 \ A_A2e^2Z> U-.X2e.23_ ; LX友 2e.】4 ; 1.1及 2e.25 u及 2^1; U及 ^1; Ll及 ； L2及 2e.4 ； 1.2 及 2e.5 u及 JL1 及 ^2; _L1 及 U及 2e.9 ； 1.2及 2e.10 2eJJ_ ； K2.A 2eJ_2_ ; J_^及 2e.l3 ； 1.2 A 2e.l4 ； 1.2及 ； K2A2e.l6 * LlA 2eJ_7 ; 1^1及 2e.l8 ； 1.2A 2e.l9 ； β及 ; hi及 2e·21- ; L_1 及 2e.22 ； 1.2 A 2e.23 ； 1.2及 g及 2e.25. ; iil及 2e.l_ ; LJ_及 2e.2 ； 1.3及 2e.3 ； 及 ; ]_^_及 ; LI及 2e.6_ ; 1^1及 2e.7 ； 1.3及 2e.8 ； 及 ; L·!及 ; hi 及 2e.U ; L·!及 2e.l2 ； 1.3 及 2e_13 ； U 及 2^11 ; L·!·及 2e·15- ; JL1 及 2eJ_6 ； 1.3 A 2e.l7 ； 1.3 及 红H _L1 及 2qA9 ; _L1 及 2e.20. ; 及 2e.21 ； 1^_及 2e.22 ； hi 及 2^11; LlI^ 2_e..24； U 及 2^11; 1.4 及 2e_l ； 1.4 及 2e.2 ； hi及 2^1 ; L·!及 U及 2e.5 ； 1^及 2e.6 ； 1J：及 2e.7 ； LA·及 ^g-8 » L4.A 2_e:9，1^及 2e. 1 0 ; 1.4及 2e. 11 ; 1.4及 2e. 12 ; 162895.doc •71· 1374739 1.4及 2e.l3 ； 111及 2e.l4 ； 及 2e.l5 ； 1.4及 2e.l6 ； 1.4及 2e.l7 ； 1.4.及 2e.18 ； 1.4及 2e.l9 ； 1.4及 2e.20 ； 1.4及 2e.21 ； · 1.4 及 2e_22; 1.4 及 2e.23 ； 1.4 及 2e.24; 1.4 及 2e.25 ； 1.5 及 2e.l ； . 1.5及 2e.2 ； 1.5及 2e.3 ； 1·5及 2e.4 ； 1.5.及2。.5 ； 1_5及 2e.6 ； 1.5 及 2e.7 ； 1.5 及 2e.8 ； 1^及 2e_9 ； 2e.l0 ； U 及 2e.l 1 ； 1.5 及 2e.l2 ； 1^及 2e.l3 ； 1.5 及 2e.l4 ； 1^_及 2e.l5 ； 1·5 及 2e.l6 ； 1^_及 2e.l7 ； 1^及 2e.l8 ； 1.5 及 2e.l9 ； 1^_及 2e.20 ； 1.5 及 2e.21 ; 1.5 及 2e.22 ； 1^_及 2e.23 ； 1^_及 2e.24 ； 1.5 及 2e.25 ； 1.6A 2e.l ； 1.6A 2e.2 ； 1.6A 2e.3 ； 1.6A 2e.4 ； K6. · 及 2e.5 ； 1.6及 2e.6 ； 1.6及 2e.7 ； 1.6及 2e.8 ； 1.6及 2e.9 ； U6_ 及 2e_10 ； 1.6A 2e.l 1 ； 1.6A 2e.l2 ; 1.6A 2e.l3 ； 1.6A 2e.l4 ； 1.6及 2e.l5 ； 及 2e.l6 ； 1^_及 2e.l7 ； 及 2e.l8 ； 1.6及 2e.l9 ； U及 2e.20 ； 1.6及 2e.21 ； JL4及 2e.22 ； U及 2e.23 ； 1.6及 2e.24 ； 及 2e.25 ； 2e.l ； U及 2e.2 ； 及 2e.3 ； 1.7及 2e.4 ； 1.7及 2e.5 ； 2e.6 ； LJ_反 2e.7 ； 及 2e.8 ； 1.7 及 2e.9; 1.7 及 2e.10; 1.7 及 2e.11 ； 1.7 及 2e.12; 1.7 及 2e.13 ； ^ 1.7及 2e.l4 ； 1.7^. 2e.l5 ； 1.7A 2e.l6 ; U及 2e.l7 ； 1.7及 2e.l8 ； 1.7 及 2e.l9 ； U 及 2e.20 ； 1.7 及 2e.21 ； hi 及 2e.22 ； 1.7及 2e.23 ； 1^1及 2e.24 ； U及 2e.25 ； 1.12及 2e.l ； 1.12及 2e.2 ； 1_12及 2e.3 ； 1.12及 2e.4 ； 1.12及 2e.5 ； 1.12及 2e.6 ； 1.12及 2e.7 ； 1.12及 2e.8 ； 1.12及 2e.9 ； 1.12及 2e.l0 ； 1.12及
2e.ll ； 1.12 及 2e.l2 ； 1.12 及 2e.l3 ； 1.12 及 2e.l4 ； 1.12 A 2e.l5 ； 1.12 及 2e.l6 ； 1.12 A 2e.l7 ； 1.12 及 2e.l8 ； 1.12 及
2e.l9 ； 1.12 及 2e.20 ； 1.12 及 2e.21 ； 1.12 及 2e.22 ； 1.12 A 162895.doc -72- s 1374739 2e.23 ； 1.12及 2e.24 ； 1.12及 2e.25 ； 1.14及 2e.l ； 1·14及 2e.2 ； 1.14及 2e.3 ； 1.14及 2e.4 ； 1.14及 2e.5 ； 1.14及 2e.6 ； 1.14及 2e.7 ； 1·14 及 2e.8 ； jj4 及 2e.9 ； 1.14 及 2e.10 ； 1.14 及 2e.11 ； 1.14及 2e.l2 ; 1.14及 2e.13 ； 1.14及 2e.14 ； 1.14及 2e.l5 ; 1.14 及 2e.l6 ； 1.14 及 2e.l7 ; 1·14 及 2e.l8 ； 1.14 及 2e.l9 ； 1.14 及 2e.20 ； 1·14及 2e.21 ； 1.14 及 2e.22 ； 1.14 及 2e.23 ； 1.14 及 2e.24 ； 1.14及 2e.25 ; 1·15及 2e.l ； 1_15及 2e.2 ； 1.15及 2e.3 ； i.15及 2e.4 ； 1.15及 2e.5 ； 1.15及 2e.6 ； 1.15及 2e.7 ； 1.15及 2e.8 ； 1.15 及 2e.9 ； 1.15 及 2e.l0 ； 1_15 及 2e.ll ； 1.15 及 2e.l2 ； U5 及 2e.l3 ； 1.15 及 2e.14 ； 1.15 及 2e.l5 ； 1.15 及 2e.l6 ； 1.15 及 2e.l7 ； 1.15 及 2e.l8 ； T. 15 A 2e. 19T Γ. 1 2e.2〇 ； 1:15友 lg.-21 ； 1_15及 2e.22 ； 1.15及 2e.23 ； 1.15及 2e.24或 1 15及 2e.25 之組合，在各情況下視情況為其外消旋體 '對映異構體或 非對映異構體之形式及視情況為其藥理上可接受之酸加成 鹽、溶劑合物及/或水合物之形式。 對於上文提及之組合，根據本發明較佳者係含有作為式i 之化合物之一種化合丄、U_、L·丘或1.12之彼等，而含有 一種化合物U或[丄2之彼等組合根據本發明尤其重要。根 據本發明亦較佳之上文提及之組合係含有作為化合物2^之 一種化合物 2eJ_、2e.2、2e.3、2e.4、2e.l0、2e.ll、2e.l4、 之岑.1 6,、2_e. 1 7、2e. 1 8、2e. 19、2e.20、2e.21、2e.22、2e.23、 !e.24或2e.25^_彼等’而含有一種化合物2e.2、2e.3或2e.4 之彼等組合根據本發明尤其重要。 包含式1之化合物與至少一種其它活性物質2之新穎藥物 162895.doc •73- 組合不限制於活性物質之二元組合。上文部分以實例方式 提及之除了式1之化合物之外含有一種其它活性物質足之組 合亦可含有第三或第四（較佳第三）種活性物質，該物質亦選 自上文提及之抗膽驗類（2j_)、PDE-IV抑制劑（处_)、類固醇類 〇£)、LTD4拮抗劑（M)及EGFR抑制劑（k)之群。 除了式i之化合物之外含有兩種其它活性物質之尤其較 佳組合選自下文列出之活性物質組合。該等係可含有例如 下列之藥物組合： A) 式i之化合物、抗膽鹼（^)、PDE IV抑制劑（2^_)； B) 式1之化合物、抗膽鹼（2且）、類固醇（社）； C) 式1之化合物、抗膽鹼（2!)、LTD4拮抗劑（M); D) 式1之化合物、抗膽鹼（2j_)、EGFR抑制劑（k); E) 式1之化合物、PDE IV抑制劑（处）、類固醇（k)； F) 式1之化合物、PDE IV抑制劑（处}、LTD4拮抗劑（之立）； G) 式JL之化合物、PDE IV抑制劑（处3、EGFR抑制劑; H) 式1之化合物、類固醇（k)、LTD4拮抗劑（M); I) 式1之化合物、類固醇（^)、EGFR抑制劑（1^); J) 式1之化合物、LTD4拮抗劑（^)、EGFR抑制劑（k)。 上文提及之A組之藥物組合之尤其較佳實例選自包含下 列組合之群：化合物1.1及2a.1及2b.2 ； 1.1及2a. 1及2b.4 ； 1.1 及 2a. 1及 2b.ll ； 1.1 A 2a,1 及 2b.19 ； 1.1 A 2a.9.1 及 2b.2 ； ΙΛ 及 2a.9.1 及 2b.4 ； 1.1 及2a.9.1 及 2b.11 ； 1.1 及 2a.9.1 及 2b.19 ； 1.1 及 2a.9.2 及 2b.2 ； 1.1 A 2a.9.2 及 2b.4 ； 1.1 A 2a.9.2 及 2b.11 ; 1.1 及 2a_9.2 及 2b.19 ; 1.1 及 2a.10.1 及 2b.2 ； ΙΛ.Α 162895.doc •74- 1374739 2a.l0.1 A2b.4 ； 1.1 及 2a. 10.1 及 2b. 11 ； 1.1 及 2a.l0.1 及 2b.19 ； 1.1 及 2a.10.2及 2b.2 ； 1.1 及 2a.10.2A 2b.4 ； 1.1 及 2a.10.2及 2b.11 ； 1.1 A 2a.10.2及 2b.19 ； 1.1 及 2a.11.1 A 2b.2 ； 1.1 及 2a.11.1 及 2b.4 ； 1.1 及 2a. 11.1 及 2b. 11 ； 1.1 及 2a. 11.1 及 2b. 19 ； 1.1 及 2a.11.6及 2b.2 ； 1.1 及 2a. 11.6及 2b.4 ； 1.1 及 2a.11.6及
2b.11 ； 1.1 及 2a.11.6及 2b.19 ； 1.12及 2a. 1 及 2b.2 ； 1.12及 2a.1 及 2b.4 ； 1.12 及 2a.1 A 2b.11 ; 1.12 及 2a.1 及 2b.19 ； 1.12 及 2a.9.1 及 2b.2 ; 1.12及 2a.9.1 及 2b.4 ； 1.12及 2a.9.1 及 2b.11 ； 1.12及 2a.9.1 及 2b.19 ； 1.12及 2a.9.2及 2b.2 ； 1.12及 2a.9.2及 2b.4 ； 1.12及 2a_9.2及 2b.11 ； 1.12及 2a.9.2及 2b.19 ； 1.12及 2a. 10.1 A 2b.2 ； 1_12 及 2a.l0.1 及 2b.4 ； 1 ·ΓΥ及 2a.10.l X 2b.ll ； 1.12及 2a.l0.1 及 2b.19 ; 1.12及 2a.l0.2及 2b.2 ； 1.12 及 2a.l0.2及 2b.4 ； 1.12及 2a.10.2及 2b.11 ； 1.12及 2a.10.2及 2b.19 ； 1.12及 2a.11.12及 2b.2 ； 1.12及 2a.11.12及 2b.4 ； 1.12 及 2a.11.12及2b.11 ； 及 2a. 11.12及 2b. 19 ； 1.12及 2a.11.6 及 2b.2 ; 1.12 及 2a.11.6 及 2b.4 ； 1.12 及 2a.ll.6 及 2b.11 ； 1.12 及2a.11.6及2b.19，在各情況下視情況為其外消旋體、對映 異構體或非對映異構體之形式及視情況為其藥理上可接受 之酸加成鹽、溶劑合物及/或水合物之形式。 根據本發明之上文提及之B組之尤其較佳藥物組合之尤 其較佳實例選自包含下列組合之群：化合物及2a.1及 2c.8 ； 1.1 A 2a.1 及 2c.9 ； 1^_及 2^.1.及 2c.10 ； 1.1 A 2a.ΙΑ 2c.11 ； 1.1 A2a.l A2c.l7 ； 1.1 及 1 及 2c.8 ； 1.1 及 2a_9.1 及 2c.9 ; 1.1 及 2a.9.1 及 2c.10 ; 1^_及 la.9.1 及 2c.11 ; 1.1 及 162895.doc • 75- 1374739 2a.9.1 及 2c.17 ； 1·1 及 2a.9.2及 2c.8 ； 及 2a.9.2及 2c.9 ； LI 及23.9.2及2(：_10; 1.1 及 2a.9.2及 2c.11 ； 1.1 及 2&.9.2_及 2^11 ; 1.1 及 2a.10.1 及 2c.8 ； 1.1 A 2a.l0.1 及 2c.9 ； 1^_及 2a.10.1及 2c.10 ； 1.1^ 2a.l0.1 及 2c.11 ； 1.1 及 2a.10.1 及 2c.17 ; iA及 2a.l0.2 及 2c.8 ； 1.1^. 2a.10.2 及 2c.9 ； 1.1 及 2a.l0.2 及 2c.10 ；
1.1 及 2a.10.2 及 2c.11 ； 1.1 及 2a.l0.2 及 2c.17 ; 1ΛΛ. 2a.11.1 及 2c.8； 1_1 及 2a.11.1 及 2c.9； 1.1 及 2a.ll.l 及 2c.10； 1.1 及 2a.11.1 及 2c.11 ； 1.1 及 2a.11.1 及 2c.17 ； 1.1 及 2a. 11.6及 2c.8 ； 1.1 及 2a.ll.6 及 2c.9 ； 1.1A 2a.11.6 及 2c.10 ; 1^_及 2a.11.6 及 2c.11 ； 1.1 及 2a.ll.6 及 2c.l7 ; 1.12及 2a. 1 及 2c.8 ； 1.12及 2a. 1 及 2c.9 ； 1.12 及 2a.1 及 2c.10 ； 1.12 及 2a.1 及 2c.11 ; 1.12 及 2a.1 及 2c.17 ； 1.12 及 2a.9.1 及 2c.8 ； 1.12 及 2a.9.1 及 2c.9 ； 1.12 及
2a.9.1 及 2c.l0 ； 1.12及2a.9.1 及 2c. 11 ； 1 · 12及 2a.9.1 及 2c. 17 ； 1.12及 2a_9.2 及 2c.8 ； 1.12及 2a.9.2 及 2c.9 ； 1.12 及 2a.9‘2 及 2c.10 ； 1.12及 2a.9.2及2c.11 ； 1.12及2&.9.2及2(：.17 ； 1.12及 2a.10.1 及 2c.80 ； 1.12 及 2a.10.1 及 2c.9 ； 1.12 及 2a.10.1 及 2c.10 ； 1.12及 2a.10.1 及 2c.11 ； 1.12及 2a. 10.1 及 2c. 1 7 ； 1.12 及 2a.10.2 及 2c.8 ； 1.12 及 2a.10.2 及 2c.9 ； 1.12 A 2a.10.2 及 2c.l〇 ； 1.12 及 2a.l0.2 及 2c.11 ； 1.12 及 2a.10.2^ 2c.17 ； 1.12 及 2a_11.12 及 2c_8 ； 1.12 及 2a.ll.12 及 2c.9 ； 1 · 12 及 2a.11.12 及 2c.10 ； 1.12 及 2a.ll.12 及 2c.11 ； 1.12 及 2a.Π 19¾ 2c.17 ； 1 _ 12及 2a. 11.6及 2c.8 ； 1.12及 2a.l 1.6及 2c.9 ； 1.12及 2a. 11.6 及 2c.10 ； 1.12及 2a.11.6及 2c.11 ； 1.12及 2a.11.6 ^ 2c.17，在 各情況下視情況為其外消旋體、對映異構體或非對映異構
162895.doc -76· S 1374739 體之形式及視情況為其藥理上可接受之酸加成鹽、溶劑合 物及/或水合物之形式。 上文提及之c組之藥物組合之尤其較佳實例選自包含下 列組合之群：化合物1.1及2a.1及2d.1 ； 1.1及2&.1及2(1.4 ； 1.1 及 2汪，_1_及以.5 ； UI 及 2a.l 及 2d.8 ； 1.1 及 2a.9.1 及 2d. 1 ； 1.1 及 2a.9.1^2d.4 ； \_A_3l 2a.9.1 A 2d.5 ； 1.1 及 2a.9.1 及 2d.8 ； 1.1 及 2a ,9.2 A 2d.l ; 1^及 2a.9.2 及 2d.4 ； 1.1 A 2a.9.2 及 2d.5 ； ΙΛ. 及 2a.9.2 及 2d.8 ; 1.1^. 2a.10.1A 2d.l ； \.\Sl 2a.10.1 及 2d_4 ； 及 2a.10.1 及 2d.5 ; iA及 2a.l0.1 及 2d.8 ； 及 2a.10.2及 2d. 11 ; LJ_& 2a.l0.2 及 2d.4 ； JLL及 2a.10.2 及 2d.5 ； 1.1 及 2a.10.2及 2d.8 ； 1.1及 2a. 11.1 及 2d.l ； 1.1 A 2a.11.1 及 2d.4 ； 1^1及 2a.11.1 及 2d.5 ； 1.1 A 2a.11.1 及 2d.8 ； 1.1 A 2a.11.6及 2d. 1 ； 1.1 及 2a.11.6 及 2d.4; 1 · 1 及 2a. 11.6及 2d.5 ； 1.1 及 2a.ll.6 及 2d.8 ； 1.12 及 2a.l 及 2d_l ； 1·12 及 2a.l 及 2d.4 ； 1.12 及 2a.1 及 2d.5 ； 1 · 12及 2a· 1 及 2d.8； 1.12及 2a.9.1 及 2d. 1 ； 1 · 12及 2a.9.1 及 2d.4 ； 1.12及 2a.9.1 及 2d.5 ； 1_12及 2a.9.1 及 2d.8 ； 1.12及 2a.9.2 及 2d_l; 1.12 及 2a.9.2 及 2d.4； 1.12 及 2a.9.2 及 2d.5； 1.12 及 2a.9.2 及 2d.8 ； 1.12 及 2a.l0.1 及 2d.l ； 1.12 及 2a.10.1 及 2d.4 ； 1.12及 2a.10.1 及 2d.5 ； 1.12及 2a.l0.1 及 2d.8 ； 1.12及 2a.l0.2A2d.l ； 1.12及 2a. 10.2 及 2d.4 ； 1 · 12及 2a. 10.2 及 2d.5 ； 1.12 及 2a.10.2 及 2d.8; 1.12 及 2a.ll.12 及 2d.l ； 1.12 及 2a.11.12 及 2d.4 ； 1.12及 2a.11.12及 2d.5 ； 1.12及 2a.11.12^ 2d.8 ； 1.12 及 2a.ll.6 及 2d.l ； 1_12 及 2a.ll.6 及 2d.4 ； 1.12 及 2a.11.6 A 2d.5 ； 1.12及23.11.6_及2丄8，在各情況下視情況為其外消旋 162895.doc •77· 1374739 體、對映異構體或非對映異構體之形式及視情況為其藥理 上可接受之酸加成鹽、溶劑合物及/或水合物之形式〇 . 上文提及之D組之藥物組合之尤其較佳實例選自包含下 . 列組合之群：化奋物1.1及2a.1A 2e.2 ； U及^丄及2e.3 ； VA 及 2a.1 及 2e.4 ； 1^_及 及 2e.l0 ； iA及 2a.9.1 及 2e.2 ； 1J_ 及 2a.9.1 及 2e.3 ； 丄及 2a.9.1 及 2e.4 ； UL及 2a.9.1 及 2e.l0 ； 1〇_及 2a_9.2及 2e.2 ； 1.1 及 2a.9.2及 2e.3 ； 1^_及 2a.9.2及 2e.4 ； 1〇_及 2a.9.2及 2e.l0 ； L丄及 2a.10.1 及 2e.2 ； 1〇_及 2a.l0.1 及 2e.3 ； U_及 2a.10.1 及 2e.4 ； 1^_及 2a.l0.1 及 2e.l0 ； 1.1 及· 2a.10.2及 2e.2 ； 1^_及 2a.10.2及 2e.3 ； 1.1 A 2a.10.2及 2e.4 ； 1.1 及 2a,10_2 及 2e.l0 ； 1.1 及 2a.11.1 及 2e.2 ； 1.1 及 2a.11.1 及 2e.3 ； 1.1 及 2a.11.1 A 2e.4； 1.1 及 2a_ll.l 及 2e.l0； 1.1 及 2a.ll.6 及 2e.2 ； 1.1 A 2a.11.6及 2e.3 ; 1.1 及 2a.11.6 及 2e.4 ； 1.1 及 2a.11.6及 2e.l0 ； 1.12及 2a.1A 2e.2 ； 1.12及 2a.1 及 2e.3 ; 1.12 及 2a.l 及 2e.4; 1.12及 2a. 1 及 2e. 10 ; 1.12 及 2a.9.1 及 2e.2 ； 1.12 及 2a.9.1 及 2e.3 ； 1.12及 2a.9.1 及 2e.4 ； 1.12及 2a.9.1 及 2e. 10 ; 1.12 及 2a.9.2及 2e.2 ； 1.12及 2a.9.2及 2e.3 ； 1.12及 2a_9.2及 2e.4 ； 1.12及 2a.9.2及 2e.l0 ； 1.12及 2a.10.1 及 2e.2 ； 1.12及 2a.l0.1 及 2e.3 ； 1.12 及 2a.10.1 及 2e.4 ； 1_12 及 2a.10.1 A 2e.l0 ； 1.12及 2a.l0_2及 2e.2 ； 1.12及 2a.10.2及 2e.3 ; 2a.l0.2 及 2e.4 ； 1.12 及 2a.10.2 及 2e.l0 ； 1.12 及 2a. 11.12一及 2e.2 ； 1.12及 2a.11.12及 2e.3 ； 1.12 及 2a.11.12 及 2e.4 ； LJJ. 及 2a.11.12及 2e.l0 ； 1.12及 2a.11.6及 2e.2 ； 1.12及 2a. 11.6.A 2e.3 ； 1.12 及 2a.11.6 及 2e.4 ； 1.12及 2a. 11.6 及 2e. 1 0，在各情 162895.doc -78 - s 況下視情況為其外消旋體、對映異構體或非對映異構體之 形式及視情況為其藥理上可接受之酸加成鹽、溶劑合物及/ 或水合物之形式。 上文提及之E組之藥物組合之尤其較佳實例選自包含下 列組合之群：化合物1.1及2c.8及2b.2 ； 1.1及2c.8及2b.4 ； 1.1 及红玉及丄；l丄及2c.8及2b.19 ； 1^_及2c.9及2b.2 ； UL 及 及 ; ]^_及 2c.9 及 2b.11 ； 1.1 及 2c.9 及 2b.19 ； ΙΛ_ 及 2_c.lO 及 ; 1_1 及 2c.l0 及 2b.4 ； 及 2c.10 及 2b.ll ； ΙΛ_ 及 2c.1〇A ; 1_1 及 2c_ll 及 2b.2 ； _]^1及 2c.ll 及 2b.4 ； \Λ_ 及 b.ll 及 2_b.ll ； 2c.11 及 2b.19 ； 1.1 及 2c.17 及 2b.2 ； ΙΛ_ 及 2c.17A liui; 1.1 及 2c.17 及 2b.ll ; 1.1 及 2c. 17及 2b.19； 1.12 及^^及 1.12及 2c.8及 2b.4 ； 1.12^ 2c.8A 2b.11 ； 1.12 及 1^1 及 1.12及 2c.9及 2b.2 ； 1.12及 2c.9及 2b.4 ； 1.12 ^Ic^^ZbAl； 1.12及 2c.9&2b.l9; 1 · 12及 2c. 1 0及 2b.2 ; 1.12 及 2c.. 10^ 2b.4 ； 1.12 及 2c.10 及 2b.11 ； 1.12 及 2c.l0 及 2b.l9 ； 及 lg.ll 及 2b.2 ； 1.12 及 2c.11 A 2b.4 ； 1.12 及 2c.ll 及 2b-· Π ; 及 2c.llA 2b.19； 1.12 及 2c.17 及 2b.2； 1.12 及 2c.17 及 2b.4 ； ΙΛ2Α 2c.17 及 2b.ll ； 1.12 及 2c.l7 及 2b.19 ;在各情 況下視情況為其外消旋體、對映異構體或非對映異構體之 形式及視情況為其藥理上可接受之酸加成鹽、溶劑合物及/ 或水合物之形式。 上文提及之F組之藥物組合之尤其較佳實例選自包含下 列組合之群：化合物丄及2d.l及2b.2 ； \.\JSl 2d.l及2b.4 ； u_ 及 24.-1 及 nil ； \ΛΑ 2d.lA2b.19 ； 1.1 及 2d.4 及 2b.2 ； 1.1 I62895.doc -79- 1374739 及 2d.4及 2b.4 ； 1_丄及 2d.4及 2b.11 ； 1^_及 2d.4及 2b.19 ； ΙΛ 及 2d.5及 2b.2 ； 2d.5及 2b.4 ； 1^_及 2d.5及 2b.11 ； 丄及 - 2d.5A2_b.19 ； 1.1 及 2d.8 及 2b.2 ； 1.1 及 2d. 8 及 2b.4 ； 1.1 及 2d.8 A2b.ll ； 1.1 及 2d.8 及 2b.19 ； 1.12及 2d. 1 及 2b.2 ； 1·12 及 2d.l 及 2b.4; 1.12 及 2d.1 及 2b.11 ； 1.12及 2d. 1 及 2b. 19 ; 1.12 及 2d.4 及 2b.2 ； 1.12及 2d.4及 2b.4 ； 1.12及2(!.4及21).11 ； 1.12及 2d.4 及 2b.19 ； 1.12及 2d.5及 2b.2 ； 1.12及 2d.5及 2b.4 ； 1.12及 2d.5 及 2b.ll ; 1.12 及 2d.5 及 2b.19; 1.12 及 2d.8 及 2b.2 ; 1.12 及 2d.8 及 2b.4 ； 1.12及 2d.8及 2b.11 ； 1.12及 2d.8及 2b.19，在各情況 鲁 下視情況為其外消旋體、對映異構體或非對映異構體之形 式及視情況為其藥理上可接受之酸加成鹽、溶劑合物及/或 水合物之形式。 上文提及之G組之藥物組合之尤其較佳實例選自包含下 列組合之群：化合物1.1及2e.2及2b.2 ； 1.1及2e.2及2b.4 ； 1.1 及 k.2及 2b.ll ； 1.1 及2e.2及 2b.19 ； 1.1 及 2e.3及 2b.2 ； 1.1 及 2e.3 及 2b.4 ； 1.1 及 2e.3 及 2b.11 ； 1.1 A 2e.3 及 2b.19 ； ΙΛ_ —· 及 _2e.4及 2b.2 ； 1.1^ 2e.4及 2b.4 ； 及 2e.4及 2b.11 ； 1.1 A 2_e.4及 2b.19 ； 1^及 2e.l0及 2b.2 ； ΙΛΑ 2e.l0及 2b.4 ； 1.1 及 !e__10及 2b.11 ； 1.1 A 2e.l0及 2b.19 ; 1.12及 2e.2及 2b.2 ； 1.12 及 2e.2及 2b.4 ； 1.12及 2e.2及 2b. 11 ； 1.12及 2e.2及 2b. 19 ； 1.12 及 2e.3及 2b.2 ； 1.12及 2e.3及 2b.4 ； 1.12及 2e.3及 2b. 11 ； 1.12 及 2e.3及 2b.l9 ； 1.12及2e.4及 2b.2 ； 1.12及 2e.4及 2b.4 ； 1.12 及 2e.4 及 2b.ll ； 1.12 及 2e.4 及 2b.l9； 1.12 及 2e.l0 及 2b.2； 1.12 及 2e.l0 及2b.4 ； 1.12 及 2e.l0 及 2b_ll ； 1.12及 2e.l0 及 2b.19， 162895.doc -80- 1374739 在各情況下視情況為其外消旋體、對映異構體或非對映異 構體之形式及視情況為其藥理上可接受之酸加成鹽、溶劑 合物及/或水合物之形式。 上文提及之Η組之藥物組合之尤其較佳實例選自包含下 列組合之群：化合物L丄及2c.8及2d.l ； ΙΛΑ 2c.8及2d.4 ； VA 及红上及 2d.5； LAA !c.8 及 2d.8; 1.1 及 2c.9 及 2d.1 ； 1.1 及 2c.9 及 ; 1^_及 2c.9及 2d.5 ； 1.1 A 2c.9及 2d.8 ； 1.1 A 2c.10及 » U_A 2c.l〇A 2d.4 ； 1.1 A 2c.l0及 2d.5 ； 1.1 A 2c.10及 2^1 ; 1^及 2c.l 1 及 2d.l ； 1.1^. 2c.11 及 2d.4 ； 1.1^ 2c.11 及 ; UL及 2c.11 及 2d.8 ； 1.1 A 2c.l7及 2d.l ； 1.1 A 2c.17及 2^1 ; 及 2c. 17友 2d.5 ； 1.1 及 2c. 17及 2d.8 ; 1.12及 5c.8及 1.12及 2c.8及 2d.4 ； 1.12及 2c.8及 2d.5 ； 1.12及 2c.8及 2^8 ； 1.12及 2c.9及 2d.1 ； 1.12及 2c.9及 2d.4 ； 1_12及 2c.9及 2Ail. ; _1.12及 2c.9及 2d.8 ； 1 · 12及 2c· 10及 2d. 1 ； 1.12及 2c. 10 及 liLl; 1.12 及 2c.l0 及 2d.5 ； 1.12 及 2c.l0 及 2d,8； 1,12^ 2c.11 及 2d.l ； 1.12 及 2c.11 及 2d.4； 1.12 及 2c.ll 及 2d.5； 1.12 及 2c.11 及 2d.8； 1.12 及 2c.17 及 2d.l ； 1.12 及 2c.17 及 2d.4； 1.12 及 2c.17 及2d.5. ； 1.12及2c. 17及2d.8 ;在各情況下視情況為其外消旋 體、對映異構體或非對映異構體之形式及視情況為其藥理 上可接受之酸加成鹽、溶劑合物及/或水合物之形式。 上文提及之I組之藥物組合之尤其較佳實例選自包含下 列組合之群：化合物ϋ及2c.8及2e.2 ； 1·1及2c.8^ 2e.3 ； Μ. 及 2c.8及 2e.4 ; 及 2c.8及 2e.l0 ； 1.1 A 2c.9及 2e.2_ ； 1.1 及 及 2e.3 ； 1.1及2〇.9及2^.4 ； 1.1 及 2c.9及 2e. 1 0 : 1.1^ 2c. 10 162895.doc -81 - 1374739 及 ; 1^_及 2c.10及 2e.3 ； 1.1 A 2c.10及 2e.4 ； 1^_及 2c.10 及2_e.l〇 ; l.l&2c.llA2e.2 ； 1.1 及 2c.l 1 及 2e.3 ； 1.1 及 2c.11 · 及 ; 1.1 A 2c.11 及 2e.l0 ； 1.1 及 2c.17 及 2e.2 ； l.UL 2c.l7 及 1.1 A2c.l7^2e.4 ； 1.1 及 2c. 17及 2e. 10 ； 1.12 及 2c.8
及 ^_2; 1·12及 2c.8及 2e.3; 1.12及 2c.8及 2e.4; 1.12 及 2c R _ — — — ' -' - — - 及 1 〇 ; 1.12A2c.9>S.2e.2 ； 1.12 及 2c.9 及 2e.3 ； 1.12 及 2c.9 及 ^1; 1.12 及 2c.9 及 2e.l0； 1.12 及 2c.l0 及 2e.2； 1.12 及 2c. 10 及 ; 1.12 及 2c.10 及 2e.4 ； 1.12 及 2c.10 及 2e.l0 ； 1.12^
ZcJAA 2e.2 ； 1.12 及 2c.11 及 2e.3 ； 1.12 及 2c.ll 及 2e.4 ； 1.12 _ 及2_£〇±及 2e.l0 ； 1.12及 2c.17及 2e.2 ； 1.12及 2c.17及 2e.3 ； UJA 2c.17及2e.4 ； 1‘12及2c.l7及2e.l0 ;在各情況下視情 況為其外消旋體、對映異構體或非對映異構體之形式及視 情況為其藥理上可接受之酸加成鹽、溶劑合物及/或水合物 之形式。 上文提及之J組之藥物組合之尤其較佳實例選自包含下 列組合之群：化合物1.1及2(1.1及26.2 ； 1.1及2d.l及2e.3 ; 1.1 一 —— φ 及^1〇_及 2e.4 ； 1.1 及 2d.l 及 2e.l0 ； 2d.4及 2e.2 ； 1.1 及 ΖάΛΑ2ο3_； 1.1及2(1.4及26.4 ； 1.1 及 2d.4 及 2e. 10 ； 1.1 及 2d.5
及 ; L_L及 2d.5及 2e.3 ； 及 2d.5及 2e.4 ； U及 2d.5 A ： 1.1 及 2d.8 及 2e.2 ； 1.1 A 2d.8 及 2e.3 ； 1.1 A 2d.8 及 ; i丄及 2d.8 及 2e.l0 ； 1.12 及 2d.l 及 2e.2 ； 1.12 及 2d.l 及 · 1 · 12及 2d.1A 2e.4 ； 1.12及 2d.l 及 2e.l0 ； 1.12及 2d.4 及2^1; 101 及 及2^1; 1.12A 2d.2e.4 ； 1.12及 2d.4 及1.12及2丄5及26.2 ； 1.12及2(1.5及26.3 ； 1.12及 2d.5
162895.doc -82 - S 1374739 及U1 及及m; 1^2及^^及Μ; 1.12及2d.8 及1^1_，U1及及2^; UJ_及泌及2e.io，在各情況 下視情況為其外消旋體、對映異構體或非對映異構體之形 式及視情況為其樂理上可接受之酸加成鹽、溶劑合物及/或 水合物之形式。 根據本發明顯著重要者係本發明範圍内揭示之含有以其 R-對映異構體形式之式i之化合物之所有彼等藥物組合。 除非另外指明，否則烷基為具有丨至4個碳原子之直鏈或 分枝鏈烷基。下列以實例方式提及：甲基、乙基、丙基或 丁基。在一些實例中，縮寫Me、Et、Prop或Bu用於表示基 團曱基、乙基、丙基或丁基。除非另外指明，否則定義丙 基及丁基包括所述基團之所有可能之異構體形式。因此， 例如丙基包括正丙基及異丙基，丁基包括異丁基、第二丁 基及第三丁基等。 除非另外拍明，否則環烧基為具有3至6個碳原子之脂環 基。其為環丙基、環丁基、環戊基及環己基。環丙基在本 發明之範圍内尤其重要。 除非另外指明’否則伸烷基為具有丨至4個碳原子之分枝 及未分枝之雙鍵烷基橋。實例包括：亞曱基、伸乙基、伸 丙基或伸丁基。 除了另外指明，否則伸烷基-鹵基為具有經鹵素單_、雙_ 或三取代（較佳雙取代）之丨至4個碳原子之分枝及未分枝之 雙鍵烷基橋。因此’除非另外指明，否則伸烷基_〇H_基團 為經羥基單-、雙-或三取代（較佳單取代）之具有〗至4個碳原 162895.doc • 83- 1374739 子之分枝及未分枝之雙鍵烷基橋。 除非另外指明，否則術語烷氧基表示具有經由氧原子連-接之1至4個碳原子之分枝及未分枝之烧基。實例包括：甲 氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。在一些實例中，縮寫Me〇、
EtO、Prop0或Bu0可用於表示曱氧基、乙氧基丙氧基或 丁氧基。除非另外指明，否則定義丙氧基及丁氧基包括所 述基團之所有可能之異構體形式。因此，例如丙氧基包括 正丙氧基及異丙氧基’ 丁氧基包括異丁氧基、第二丁氧基 及第三丁氧基等。在一些實例中，術語烷氧基在本發明範籲 圍内可用於替代烷基氡基。基團甲基氧基、乙基氧基、丙 基氧基或丁基氧基因此亦可表示為名稱甲氧基、乙氧基、 丙氧基或丁氧基。 除非另外指明，否則術語伸烷基-烷氧基表示具有經由烷 氧基單-、雙-或三取代（較佳單取代）之1至4個碳原子之分枝 及未分枝之雙鍵烷基橋。 除非另外指明，否則術語_0_C0_烷基表示具有藉由酯基 連接之1至4個碳原子之分枝及未分枝之烷基。烷基直接附_ 著於醋基之幾基碳。術語_〇_c〇_烷基鹵素應類似理解。基 團-O-CO-CF3表示三氟乙酸酯。 本發明範圍内之鹵素表示氟、氣、溴或碘。除非另外指 明’否則氟及溴為較佳之鹵素。基團C〇表示羰基。 在本發明範圍内，組份1及2之藥物組合意謂兩種活性物 貝以單一製劑或調配物聯合投藥或兩種活性物質以獨立調 配物獨立投藥。若活性物質！_及圣以獨立調配物投藥，該獨 162895.doc
-84 - S 1374739 立投藥可同時或於不同時間（意即相繼）進行。 —在-態财，本發明係關於上文提及之除了治療有效劑 量之1及之之外含有一種醫藥上可接受之載劑之藥物組合。 在一態樣中，本發明係關於上文提及之除了治療有效劑量 之1及1之外不含有一種醫藥上可接受之載劑之醫藥組合 物。 八本發明亦係關於治療有效劑量之活性物質1用於製備亦 含有一或多種（較佳一種）活性物質2之醫藥組合物，其用於 治療發炎性及障礙性呼吸疾病’用於抑制助產學（安胎)中之 早產、用於修復房室傳導阻滞中心臟中之竇性心律、用於 修正’二搏緩生心-律疾病（抗心律失幻、用於治療循壤性休 克（血管舒張及增加心臟容積）及用於治療皮膚刺激及炎症。 在-較佳態樣中，本發明係關於治療有效劑量之活性物 質i用於製備亦含有一或多種（較佳一種）活性物質足之醫藥 組合物’其用於治療選自包含各種起源之障礙性肺病、各 種起源之肺氣腫、限制性肺病、fa1f性肺病、囊腫性_ 化、各種起源之支氣管炎、支氣管擴張、ARDS(成年人呼 吸窘迫症候群）及所有形式之肺水腫之群之呼吸疾病。 較佳地根據本發明之藥物組合如上文指^用於製備醫藥 組合物’其用於治療選自支氣管哮喘、兒科哮喘、重症哮 喘、急性哮喘發作、慢性支氣管炎及C0PD(慢性障礙性肺 病）之障礙性肺病，而尤其較佳根據本發明使用其用於製備 供治療支氣管哮喘及COPD之醫藥組合物。 亦較佳使隸縣發明之㈣対心製備供治療起源 162895.doc • 85 - 1374739 於COPD(慢性障礙性肺病）或α1_蛋白酶抑制劑缺乏之肺氣 腫之醫藥組合物。 亦較佳使用根據本發明之藥物組合用於製備供治療選自 過敏性肺泡炎、藉由工作相關有毒物質觸發之限制性肺 病’諸如石棉沉著病或矽肺病及藉由肺部腫瘤引起之限 制’諸如（例如）淋巴f癌病、支氣管料癌及淋巴瘤之限制 性肺病之醫藥組合物。 亦較佳使用根據本發明之藥物組合用於製備供治療選自 藉由傳染引起之肺炎’諸如（例如）藉由病毒、細菌、真菌、 原生動物、蠕蟲或其它病原體之傳染，藉由各種因素引起 之肺炎，諸如（例如）抽吸及左心功能不全，放射誘導之肺炎 或纖維化、膠原病，諸如（例如）紅斑狼瘡症、系統性硬皮病 或L郎病，肉芽腫病，諸如（例如）B〇eck氏病、特發性間質 性肺炎或特發性肺纖維化（IPF)之間質性肺病之醫藥組合 物。 亦較佳使用根據本發明之藥物組合用於製備供治療囊腫 性纖維化或黏液黏稠病之醫藥組合物。 亦較佳使用根據本發明之藥物組合用於製備供治療支氣 管炎’諸如（例如）藉由細菌或病毒傳染引起之支氣管炎、過 敏性支氣管炎及中毒性支氣管炎之醫藥組合物。 亦較佳使用根據本發明之藥物組合用於製備供治療支氣 管擴張之醫藥組合物。 亦較佳使用根據本發明之藥物組合用於製備供治療 ARDS(成年人呼吸窘迫症候群）之醫藥組合物。 162895.doc -86 - 1374739 亦較佳使用根據本發明之藥物組合用於製備供治療肺水 腫，例如抽吸或吸入有毒物質及異質之後之中毒性肺水腔 之醫藥組合物。 尤其較佳使用上文詳述之化合物用於製備供治療哮喘或 COPD之醫藥組合物。亦尤其重要者係上文提及之使用根據 本發明之藥物組合用於製備供每天一次治療發炎性及障礙
隆呼吸疾病’尤其供每天-次治療哮喘或之醫藥组合 物。 …CT 本發明亦係關於使用治療有效劑量之式L之活性物質斑 治療有效劑量之活性物質泣合用於製備供治療上文提及 之疾病中之一者之醫藥組合物。 本發明亦係關於用於治療上文提及之疾病中之一者之方 法，該方法特徵在於以治療有效劑量之式i之活性物質斑治 療有效劑量之活性物質I组合來投藥。 在根據本發明之藥物組合之範圍内’例如0.1-1000jLlg式丄 ^化合物可早劑量投藥。較佳i·· Mg，尤其較佳3-100 式i之化合物可單劑量投藥，而^(較佳7_ 範圍根據本發明較佳。 尤其較佳地，根據本發明之醫藥组 合物以使9-40 # 1 。口 尤'、較佳U·30 Mg，更佳12-25 式1之 化&物單劑量投荦之旦机— '、之里技樂。例如（且不限制本發明於此）5
Mg ' 7.5 μβ . 1〇 g 2.5 Μ、15 、17.5 、20 、22.5 W、Μ μ、27·5 μ§、32·5 Μ、35 Mg、37.5 pg、40 ' 42.5 μ£ ' 45 μσ > 47 5 .叫、5〇 Mg、52.5 、55 pg、57.5
Mg ' 60 μβ , 62 5 % g 65 Mg、67.5 、70 、72.5 或 75 162895.doc ·87· 1374739 pg式i之化合物可單劑量投藥β 上文提及之劑量涉及以其游離鹼形式之式1之化合物。若 式1之化合物以其醫藥上可接受之酸加成鹽之形式投藥，則 熟習者可自上文指明之劑量範圍考慮所用酸之分子量易於 »十SiL加成鹽之相應劑量範圍。尤其較佳地，式1之化合物 以上文提及之劑量範圍以對映異構體性純化合物之形式尤 其較佳以其R-對映異構體之形式投藥。 若式1之化合物與抗膽鹼2^聯合投藥，則所用抗膽鹼之量 將視活性物質之選擇而很大變化。 不限制本發明於此，在噻托銨(ti〇tropium)2a.l'^情況 下’可投予抗膽鹼（赵上)之量以使各單劑量含有〇 18〇 ， 較佳0.5 6〇 Mg，尤其較佳約1-50 pg之2a. 11。例如（且不限制 本發明於此）2.5 、5 、1〇叫、18叫、20叫、36叫或 40 pg 2^1：可單劑量投藥。在各情況下所用之鹽^丄或任何 水合物或溶劑合物之相應量可藉由熟習者視陰離子之選擇 而易於計算。若例如噻托溴銨用作根據本發明之較佳噻托 銨鹽則藉由上文實例之方式指明之單劑量投予之活性 物質之量對應於單劑量投予下列劑量之^^丄：3 、6 叫、12 、21.7 叫、24.1 、43.3 及 48.1 2a.1 〇 ^ 噻托銨（tiotropium)^：之情況下，上文指明之劑量較佳每 天一次或兩次投藥，而每天一次投藥根據本發明尤其較佳。 不限制本發明於此，在陽離子2a 2丨之情況下，可投予抗 膽鹼之量以使各單劑量含有uoo叫，較佳5 3〇〇 Pg，尤其較佳15-200 μΒ^2α.2'。例如（且不限制本發明於 162895.doc 1374739 ^)15 μβ ^20 μ§.25 μ8>30μ8.35μΒ.4〇 μ8，45 μ8 . .50 Μ、55 Μ、60 ^、65 、70 μ、75 Mg、8〇 、85 μ§、 ‘ 9〇Μ、95 肫、_叫、1〇5邸、11〇Mg、115“、12〇μ§、 125叩、130μ§、135叫、14〇μ§、145肫、15〇叫、ΐ55 叫、 160 Mg、165 pg、170 pg、175 、180 、ι85 、19〇 叩、 195吨或2〇0叫之^可單劑量投藥。在各情況下所用之鹽 或所用任何水合物或溶劑合物之相應量可藉由熟習者 視陰離子之選擇而易於計算。在氧托銨（oxitr〇pium)2a 2，之 情況下，上文指明之劑量較佳每天一至四次投藥，而每天 兩至二次投藥根據本發明尤其較佳。 木m制本發哥―於此在陽離-子ϋ之情況卞…，_可投予抗 膽鹼(2a.3',)^.量以使各單劑量含有1-500 ，較佳5_3〇〇
Pg ,尤其較佳15-200 pg之2a.3'。例如（且不限制本發明於 此)15 叫、20 、25 、30 叫、35 叫、4〇 吨、45 盹、 5〇 Mg' 55 μ§> 60 μ§ ^ 65 μ§ > 7〇 μ§，75 μδ . 80 μ§ > 85 μ§ ^ φ 90 95 μ§' 100 μΕ' 105 μ§. 11〇 μ§. Π5μ§^ 120 μ§^ 125 μβ、130 pg、135 pg、140 pg、145 pg、150 pg、155 、 160 Mg、165 μ§、170 μ8、175 μ§、l8〇 μ&、185 μ§' 19〇 、 195 pg或200 pg之2^11可單劑量投藥。在各情況下所用之鹽 或所用任何水合物或溶劑合物之相應量可藉由熟習者 視陰離子之選擇而易於計算9在氟托銨（flutropium)2^之 情況下’上文指明之劑量較佳每天一至四次投藥，而每天 兩至三次投藥根據本發明尤其較佳。 不限制本發明於此，在陽離子2a.4,之情況下，可投予抗 162895.doc -89- 膽驗之量以使各單劑量含有U5⑽，較佳5_鳩 盹，尤其較佳20-綱叫·之Μ。例如（且不限制本發明於 此)2〇 、25 、30 叫、35 、4〇 叫、45 叫、〜： 55μ8、6〇μ§、65μ§、70μ§、75μ§、8〇μ885μ§ 、 95 μΕΜΟ〇μ§.105 μ8Ί1〇μβΜ15μ§.12〇μ§Μ25μ^ 13〇μ^135μ§、14〇μδ、145.15〇μδ、155μ§、ΐ6〇^、 165μδ、Π0μΕ、175μ§、180μ§、185Μ、ΐ9〇^、ΐ95 叫 或200叫之2^可單劑量投藥β在各情況下所用之鹽 或所用任何水合物或溶劑合物之相應量可藉由熟習者稍2 離子之選擇而易於計算。在異丙托銨（ipratr〇pium)^^之情 況下，上文指明之劑量較佳每天一至四次投藥，=天二 至三次（更佳每天三次）投藥根據本發明尤其較佳。 不限制本發明於此，在陽離子之情況下，可投予抗 膽驗之量以使各單劑量含有1-500 ，較佳5_3〇〇
Pg，尤其較佳15-200 pg之2^1：。例如（且不限制本發明於 此)15 pg、20 、25 ' 30 、35 、40 、45 、 50 ' 55 、60 μ§、65 、70 、75 、8〇 、85 、 90 Mg > 95 μβ ^ 1〇〇 μβ^ 105 μβ . 110 μδ ^ 115 μδ > 120 μβ ^ 125 Mg、130 μβ、135 pg、140 pg、145 μβ、150 μβ、155 pg、 160 pg、165 pg、170 pg、175 pg、180 pg、185 pg、190 pg、 195 pg或200 gg之2a』_可單劑量投藥。在各情況下所用之鹽 或所用任何水合物或溶劑合物之相應量可藉由熟習者 視陰雜子之選擇而易於計算。在甘羅敍（glyC〇pyrr〇nium) 2 a. $二之情況下，上文指明之劑量較佳每天一至四次投藥 162895.doc -90- 1374739 而每天兩至三次投藥根據本發明尤其較佳。 不限制本發明於此，在陽離子2a 6丨之情況下，可投予抗 膽驗(1ι·6·)之量以使各單劑量含有1000-6500 pg，較佳 2000-6000 μ8,尤其較佳 3〇〇〇_55〇()叫，尤其較佳 4〇〇〇5〇〇〇 之2^。例如（且不限制本發明於此）35〇〇叩、375〇 、 4000 pg、4250 pg、4500 pg、4750 pg或 5000 “g之 2a.6,可 單劑量投藥。在各情況下所用之鹽M或所用任何水合物或 溶弹丨合物之相應量可藉由熟習者視陰離子之選擇而易於計 算。在曲司銨(trospium)h.6·之情況下，上文指明之劑量較 佳每天一至四次投藥，而每天兩至三次投藥根據本發明尤 其較佳。 不限制本發明於此，在陽離子2a.7,之情況下，可投予抗 膽驗之量以使各單劑量含有5〇_1〇〇〇 Μ，較佳 100-800 pg，尤其較佳 200_700 ，尤其較佳 3〇〇_6〇〇 “之 例如（且不限制本發明於此）3〇〇 、350 、400 、 450 pg、500 pg、550 pg或 600 ug之 2a.7'可單劑量投藥。在 各情況下所用之鹽2a.7或所用任何水合物或溶劑合物之相 應：£可藉由熟習者視陰離子之選擇而易於計算。在陽離子 之情況下’上文指明之劑量較佳每天一至三次投藥， 而每天一次或兩次（更佳每天一次）投藥根據本發明尤其較 佳。 不限制本發明於此，在陽離子2a.9,及2a.10,之情況下，可 投予抗膽驗(2汪_9丨_或2a. 10')之量以使各單劑量含有} _5〇〇 Pg，較佳 5-300 pg，尤其較佳 15-200 ug 之 2a.91 „ 例 162895.doc •91- 如（且不 με' 4〇 75 gg、 限制本發明於此）15 μδ、20 、25 pg、30 pg、35
Hg 45 pg、5〇 gg、55 yg、6〇 叫、65 pg、7〇 yg、 8〇 叫、85 ^、90 Pg、95 pg、100 pg、l〇5 pg、no ^、U5 gg、12〇 、125 叫、13〇 叫、135 盹、i4〇 叫、 叫 I50 μ8、155 肫、160 Mg、165 μβ、170 pg、175 pg、 180 Mg、185 、190 盹、195 ⑽或鳩以之。9’或^^ 可單劑里投藥。在各情況下所用之鹽2a 9或2a.l0i?任何水 〇物或洛劑合物之相應量可藉由熟習者視陰離子之選擇而 易於汁异。在陽離子或2a. 10'^情況下，上文指明之劑 1較佳每天一至三次投藥，而每天一次或兩次（更佳每天一 次）投藥根據本發明尤其較佳。 不限制本發明於此，在陽離子2a.ir g. 2a.13,之情況下 可投予抗膽驗（么J_r、1^11：或之量以使各單劑量含 有1-500 ，較佳5_3〇〇叫，尤其較佳1〇_2〇〇叫之2& lr、 2^12'·或么丄3’ 〇例如（且不限制本發明於此）10 、Η 20 pg、25 pg、30 pg、35 pg、40 pg、45 pg、50 pg、55 pg 60 pg、65 pg、70 pg、75 pg、80 pg、85 pg、90 pg、95 pg 100 Mg' 105 μ§Μ10 μδΜ15 μ8> 120 μβ> 125 Mg' 130 Mg > 135 pg、140 pg、145 pg、150 pg、155 pg、160 、165 pg、 170 gg、175 pg ' 180 pg、1 85 pg、190 pg、195 gg或 200 pg 之23AV_、2a. 12’或2a,13'°T單劑量投藥。在各情況下所用之 鹽2a· 11_N 2a. 12或2a. 13成任何水合物或溶劑合物之相應量可 藉由熟習者視陰離子之選擇而易於計算。在陽離子2a.11'、 23.-12'或2a. 11；之情況下，上文指明之劑量較佳每天一至三 J62895.doc -92· 1374739 次投藥，而每天一次或兩次（更佳每天一次）投藥根據本發明 尤其較佳。 若式1之化合物係與PDE IV抑制劑处組合投藥，則較佳單 劑投用約卜10000 Mg处_。較佳地，投予处之量以使各單劑 量含有 10-5000 pg，較佳 50-2500 pg，尤其較佳 100-1000 pg 之。例如（且不限制本發明於此）單劑投用1 00 、11 5
pg、120 jxg、125 pg、130 pg、135 pg、140 pg、145 pg、 150 pg、155 jig、160 pg、165 pg、170 pg、175 pg、180 |ig、 185 pg、190|ig、195 jig、200 pg、205 pg、210 pg、215 |ig、 220 pg、225 终呂、230 pg、235 pg、240 pg、245 pg、250 |ig、 255 pg、2名0 pg、265 pg、270 |ig、275 pg、280 |^g、285 pg、 290 pg、295 pg、300 pg、305 pg、310 p_g、315 )ag、320 pg、 325 pg、330 烊层、335 jig、340 pg、345 pg、350 jig、355 |ig、 360 pg、365 烬邑、370 pg、375 pg、380 pg、385 fig、390 pg、 395 pg、400 烊经、405 pg、410 pg、415 pg、420 |ig、425 pg、 430 pg、435 jig、440 pg、445 pg、450 )ig、455 洋经、460 pg、 465 pg、470 pg、475 pg、480 pg、485 pg、490 pg、495 fig、 500 pg、505 pg、510 ng、515 pg、520 pg、525 pg、530 pg、 535 fig、540 泠吕、545 pg、550 pg、555 pg、560 pg、565 洋呂、 570 pg、575 |ig、580 pg、585 pg、590 pg、595 pg、600 pg、 605 pg、610 p^g、615 pg、620 pg、625 pg、630 pg、635 |ig、 640 pg、645 (ig、650 pg、655 pg、660 pg、665 pg、670 pg、 675 pg、680 |ig、685 pg、690 pg、695 pg、700 洋邑、705 pg、 710 pg、715 |ig、720 pg、725 pg、730 pg、735 pg、740 pg、 162895.doc -93- 1374739
745 pg、750 pg、755 叫、760 pg、765 pg、770 pg' 775 pg、 780 pg、785 pg、790 pg、795 pg、800 pg、805 pg、810 pg、 815 pg、820 pg、825 pg、830 pg、835 pg、840 pg、845 pg、 850 pg、855 pg、860 pg、865 pg、870 pg、875 pg、880 pg、 885 pg、890 pg、895 pg、900 pg、905 pg、910 pg、915 pg、 920 pg、925 pg、930 pg、935 pg、940 jig、945 pg、950 |ig、 955 pg、960 pg、965 pg、970 pg、975 pg' 980 pg、985 pg、 990 pg、995 pg或1000 pg之扭。在接用2b之酸加成鹽之情 況下，所用之鹽之相應量可以熟習者視酸之選擇自上文給 定之值輕易地計算出來。
若式i之化合物係與類固醇k組合投藥，則較佳單劑投用 約1 _ 10 0 0 0 μ g之k。較佳地，投予紅之量以使各單劑量含有 5-5000 pg，較佳 5-2500 pg，尤其較佳 10-1000 pg之。例 如（且不限制本發明於此）單劑投用10 Mg、15 Mg、20 pg、 25 pg、30 pg、35 pg、40 pg、45 pg、50 pg、55 pg、60 pg ' 65 pg、70 pg、75 pg、80 pg、85 pg、90 pg、95 pg' 100 pg、 115 pg、120 pg、125 烬笆、130 洋吕、135 pg、140 pg、 145 fig、 150 pg、155 pg、160 pg' 165 pg' 170 pg、175 pg、180 pg、 185 pg、190 pg、195 pg、200 pg、205 pg、210 pg、215 pg、 220 pg、225 叫、230 pg、235 pg、240 pg、245 pg、250 pg、 255 pg、260 pg、265 pg、270 pg、275 pg、280 jig、285 pg、 290 pg、295 pg、300 pg、305 pg、310 pg、315 pg、320 pg、 325 pg、330 pg、335 pg、340 pg、345 pg、350 pg、355 pg、 360 |ig、365 fig、370 pg、375 pg、380 pg、385 pg、390 pg、 162895.doc -94- s 1374739
395 pg、400 pg、405 pg、410 pg、415 pg、420 pg、425 pg、 430 pg、435 pg、440 pg、445 pg、450 pg、455 pg、460 pg、 465 pg、470 pg、475 pg、480 洋呂、485 pg、490 pg、495 jig、 500 pg、505 pg、510 pg、515 pg、520 jig、525 pg、530 pg、 535 pg、540 叩、545 pg、550 pg、555 pg、560 pg、565 pg、 570 pg、575 pg、580 pg、585 pg、590 pg、595 pg、600 pg、 605 jig、610 fig、615 pg、620 pg、625 pg、630 pg、635 pg、 640 pg、645 fig、650 μ§、655 pg、660 pg、665 pg、670 pg、 675 pg、680 μ§、685 pg、690 pg、695 pg、700 pg、705 pg、 710 pg、715 pg、720 pg、725 pg、730 |ig、735 pg、740 pg、
745 pg、750 pg、753 pg、76〇 pg、76_5 jig、77.0 pg、775 pg、 780 pg、785 pg、790 pg、795 pg、800 pg、805 pg、810 jig、 815pg、820 pg、825 pg、830 pg、835 pg、840 pg、845 pg-850 pg、855 pg、860 pg、865 pg、870 pg、875 pg、880 pg、 885 pg、890 pg、895 pg、900 pg、905 pg、910 pg、915 pg、 920 pg、925 pg、930 pg、935 jig、940 pg、945 pg、950 pg、 955 pg、.960 jxg、965 pg、970 pg、975 pg、980 pg、985 pg、 990 pg、995 pg或1000 pg之红。在使用2c之鹽或，衍生物之 情況下，所用之鹽/衍生物之相應量可以熟習者視鹽/衍生物 之選擇自上文給定之值輕易地計算出來。 若式！_之化合物係與LTD4拮抗劑Μ組合投藥，則較佳單 劑投用約0，01 -500 mg之Μ。較佳地，投予Μ之量以使各單 劑量含有〇. 1 -250 mg，較佳0.5-100 mg，尤其較佳1 -50 mg 之^。例如（且不限制本發明於此）單劑投用1 mg、2 · 5 mg、 162895.doc -95- 1374739 5 mg、5.5 mg、7 mg、7_5 mg、10 mg、12.5 mg、15 mg、 17.5 mg、20 mg、22.5 mg、25 mg、27.5 mg、30 mg、32.5 mg、35 mg、37.5 mg、40 mg、42.5 mg、45 mg、47.5 mg 或5 0 mg之。在使用2A之酸加成鹽、鹽或衍生物之情況 下，所用之鹽/衍生物之相應量可以熟習者視鹽/衍生物之選 擇自上文給定之值輕易地計算出來。
若式i之化合物係與EGFR抑制劑红組合投藥，則較佳單 劑投用約100-15000 pg之k。較佳地，投予红之量以使各單 劑量含有50-10000 pg，較佳750-8000 pg，尤其較佳 1000-7000 pg之k。例如（且不限制本發明於此）單劑投用 1000 pg、1150 pg、1200 pg、1250 pg、1300 pg、1350 pg、 1400 pg、1450 pg、1500 jig、1550 pg、1600 洋层、1650 jig、 1700 pg、1750 pg、1800 叫、1850 pg、1900 pg、195 0 pg、 2000 pg、205 0 叫、2100 pg、2150 pg、2200 pg、2250 pg、 23 00 |ag、2350 pg、2400 pg、245 0 pg、2500 洋旦、2550 pg、 2600 pg、2650 pg、2700 pg、275 0 pg、2 800 pg、28 5 0 pg、 2900 pg、2950 pg、3000 pg、3050 pg、3100 pg、3150 pg、 3200 pg、3 250 pg、3300 pg、3350 pg、3 400 pg、3450 pg、 3500 pg、3550 pg、3600 pg、3650 pg、3700 pg、3750 pg、 3800 jig、3850 pg、3900 pg、3950 pg、4000 pg、4050 fig、 4100 pg、4150 pg、4200 pg、4250 pg、4300 pg、4350 pg、 4400 pg ' 4450 pg ' 4500 pg、4550 pg、4600 pg、4650 pg、 4700 pg、4750 pg、4800 pg、4850 jxg' 4900 洋经 ' 4950 pg、 5000 pg、5050 pg、5100 pg、5150 pg、5200 pg、5250 pg、 162895.doc -96- s 1374739 5300 、535〇 、54〇〇 μ§、545〇 叫、55〇〇 叫 ' 555〇 叫、 5600 μ§ ^ 5650 μΕ ^ 5700 μ8 ^ 5750 μ§ . 5800 μ§ > 5850 μ§ ^ .5900 μ§ . 5950 μ§ > 6000 μ8 ^ 6050 μ§ . 61〇〇 μ§ > 6150 μ§ ^ 6200 、6250 w、6300 、6350 、6400 、6450 、 6500 、6550 ng、6600 、6650 ㈣、670〇 、675〇 、 6800 pg、6850 、6900 、6950 化或7_ 盹之心在使 用Μ之酸加成鹽之情況下，所用之鹽之相應量可以熟習者 • 視酸之選擇自上文給定之值輕易地計算出來。 兩種活性物質組份1_及2可一起或獨立地在各情況下藉由 吸入或藉由口服、非經腸或一些其它途徑，以已知方式， 以大體習知調物諸；—(例如）普淹或-經塗布之錠劑、藥丸、 顆粒、氣霧劑、糖漿、乳液、懸浮液、散劑及溶液，使用 惰性、無毒性、醫藥上適當載劑或溶劑來投藥。 用於投予式1及1之化合物之適當製劑包括錠劑、膠囊、 检劑、溶液、散劑等。醫藥上活性化合物之比例.應在占總 • 組份之〇·05至90重量％’較佳0·1至50重量％。適當錠劑可例 如藉由混合活性物質與已知賦形劑例如惰性稀釋劑（諸如 碳酸齊、鱗酸妈或乳糖）、崩解劑（諸如玉米殿粉或褐藻酸）、 黏合劑（諸如澱粉或明膠）、潤滑劑（諸如硬脂酸鎂或滑石） 及/或用於延缓釋放之劑（諸如羧甲基纖維素、鄰笨二甲酸乙 酸纖維素或聚乙酸乙烯酯）來獲得。錠劑亦可包含若干層。 經塗布之錠劑因此可藉由使用通f用於錠劑塗料例如可 力酮（collidone)或蟲膠、阿拉伯膠、滑石、二氧化鈦或糖之 物質塗布類似於錠劑而產生之核來製備。為了達成延緩之 162895.doc -97· 1374739 釋放或抑制不相容，_心核亦可由許多層組成。類似地鍵 劑塗料可由許多層組成以達成延遲之釋放，可能使用上文 提及用於錠劑之賦形劑。 含有根據本發明之活性物質或活性物質組合之糖漿或酒 劑可額外含有甜味劑諸如糖精 '甜精（cyClamate)、甘油或糖 及香味增強劑，例如調味劑諸如香草醛或橘提取物。其亦 可含有懸浮佐劑或稠化劑，例如羧甲基纖維素鈉，濕潤劑 諸如（例如）脂肪醇與環氧乙烷之縮合產物或防腐劑諸如對 羥基苯甲酸酯。 々八衣W，例如添加等張 L基苯甲l ga)或穩定劑（諸如乙二胺四乙酸之驗金屬鹽）， 視情況使用乳化劑及/或分散劑，同時若水用作稀釋劑，貝 例如有機溶劑可視情泥用作溶劑化劑或溶解助劑且_ 注射瓶或安瓶或灌輸瓶中。 由性物質或活性物質組合之膠囊可例如藉 “合活性物質與惰性載劑諸如乳糖 於明膠膝囊中來製備。 呢⑭且釕裝其 適當栓劑可例如藉由盥為 脂肪或聚乙二醇或其犷物： 供之载劑’諸如中性 包括例如水、醫筚上 "。來製備。可使用之賦形劑 油館份)、植物油(例如花 /诸如石增(例如石 醇或甘油）、載劑諸/麻油）'單-或多功能醇（乙 執劑啫如（例如）天然 土、滑石、白堊）、人& 、 々（例如高嶺土、黏 )。成性礦物粉（例如 鹽）、糖（例如甘蔗糖 刀放性矽酸及矽酸 及“播)、乳化刺(例如木質素、 162895,doc •98· 廢亞&酸鹽液、甲基纖維素、殿粉及聚乙烯吼嘻咬酮）及满 '月月U例如硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸及月桂基硫酸鈉）。 對於口服投藥’錠劑除了上文提及之載劑之外顯然可含 有添加劑諸如檸檬酸鋼、碳酸約及碟酸氯辦連同各種添加 :諸如澱粉(較佳馬鈴薯澱粉)、明膠及其類似物。此外，潤 7 如硬脂酸鎂、月桂基硫酸納及滑石可同時用·於製鍵 、程中在3水懸浮液之情況下，活性物質除了上文提及 之賦形劑之外可與各種香味增強劑或著色劑組合。 較佳地，甚至當兩组份丄及之獨立投藥時，至少組份1藉由 ，入技藥。當獨立攝取兩活性物質時，若組份丄藉由吸入投 藥則，，且伤茎亦可例如藉由口服或非經勝途徑便用此頊技橋 I習知之調配物諸如普通或經塗布之錠劑、藥丸、顆粒、 氣霧劑、糖装、乳液、懸浮液、散劑及溶液，使用惰性、 無毒性、醫藥上適當之载劑或溶劑來投藥。 —然而，較佳根據本發明之藥物組合經由吸入藉助於適於 糟由吸入投藥之含有活性物質λ及㉞者之單製劑或藉助於 各自僅含有活性物質1及2_之一的獨立製劑來投藥。 可吸入製劑包括可吸入粉末、含有推進劑之定劑量氣霧 劑或無推進劑之可吸入溶液。根據本發明之含有活性物質丄 及1之組合之可吸入粉末可由單狀活性物質或活性物、質 與生理上可接受之賦形劑之混合物組成。在本發明範圍 内’術語無推進劑之可吸入溶液亦包括即刻供使用之濃縮 劑或無菌可吸入溶液。根據本發明之製劑可含有活性物質丄 及2—起以一調配物或以兩種獨立調配物之組合。可用於本一 162895.doc -99- 1374739 發明範圍内之該等調配物在本 描述。 日之下一部分中更詳細 =Γ發明之活性物質之组合之可吸入粉末： 根據本發明之可吸人粉末可含有單獨 r之賦形劑混合叫若活性物質 = 接受之職形劑之混合物存在，則下列 了 劑可用於製備根據本發明之該等 I之賦形 萄糖或阿拉伯糖)、二糖(例如乳糖、末:·單如葡 寡-及多糖（例如葡聚糖）、多元醇(例L麥牙糖、海藻糖）、 醇、木糖醇)、鹽(例如氯:鋼 之混合物。較佳使用單命糖，而=或該專賦形劑互相 W翁艟㈠早次一糖，而較佳使用乳糖、海藻糖 或葡萄糖，尤其（但非獨佔地）以其水合物之开，式。 =本發明之可吸入粉末範圍内，賦形劑;有高達25。 均㈣，較佳1 〇與1 50 _之間，最佳15與8 — 間。有時可看似適於添加具有1至9_平均㈣之精細賦 形劑部分至上文提及之賦形劑中。該等精細賦形劑亦可選 二之可能之賦形劑之群。最後，為了製備根據本 發月之可吸入粉末’較佳具有以錢㈣’更佳⑴㈣之 ^均㈣之微米尺寸化活性物質丄^添加至賦形劑混合物 中。错由研磨及微米尺寸化且最後將成份混合於一起之用 於產生根據本發明之可吸人粉末之方法自先前技術中已 知。根據本發明之可吸入粉末可以含有i及㉞者之單一粉 末混合物之形式或以僅含有谢之獨立可吸 ： 來製備及投藥。 X々式 162895.doc
S •100- 1374739 根據本發明之可吸入粉末可使用自先前技術中已知之吸 . 入器投藥。除了i及1之外含有生理上可接受之賦形劑之根 據本發明之可吸入粉末可例如藉助於使用如us 中所述之量測室自-供應源遞送單劑量之吸入器或藉助於 如DE 36 25 685 A中所述之其它手段投藥。含有1及1視情況 與生理上可接受之賦形劑結合之根據本發明之可吸入粉末 可例如使用以Turbuhaler®名稱已知之吸入器或使用例如Ep ^ 237507 A中揭示之吸入器來投藥。較佳除了 外含有 生理上可接受之賦形劑之根據本發明之可吸入粉末封裝成 用於例如W0 94/28958中所述之吸入器中之膠囊（以產生所 謂之吸入副）。 " - — 使用根據本發明之藥物組合於吸入劑中之尤其較佳之吸 入器顯示於圖1中。 用於自膠囊中吸入粉末狀之醫藥組合物之該吸入器 (Handihaler®)特徵如下：含有兩個視窗2之外殼i、其中具 φ 有空氣進口埠且其提供藉由篩外殼4保護之篩5之平板3、連 接至該平板3之吸入室6、其上具有提供兩個尖針7且可活動 抗衡彈簧8之按鈕9，及經由使其翻開或關閉之軸1〇連接至 外殼1、平板3及蓋子U之噴口 12，及用於調節流動阻力之 空氣通孔13 » 若根據本發明之可吸入粉末根據上文所述之較佳投藥方 法封裝於膠囊中，則膠囊應較佳各含有1至30 mg。根據本 發明其含有上文對2_及^指明每單劑量下一起或獨立之劑 量 ° 162895.doc 1374739 B)含有根據本發明之活性物質之組合之推進劑氣體驅動 之吸入氣霧劑： 含有根據本發明之推進劑氣體之吸入氣霧劑可含有溶解 於推進劑氣體中或以分散形式之物質上及2_，j_及圣可以獨立 調配物或以單製劑存在，其中1及均溶解、均分散或僅一 組份溶解且另一分散。可用於製備根據本發明之吸入氣霧 劑之推進劑氣體自先前技術中已知。適當推進劑氣體選自 烴諸如正丙烷、正丁烷或異丁烷及齒烴諸如較佳甲烷、乙 烷、丙烷、丁烷、環丙烷或環丁烷之氯化及氟化衍生物。 上文提及之推進劑氣體可單獨或以其混合物使用。尤其較 佳之推進劑氣體為選自TG11、TG12、TG134a(l，l，;i，2_四敦 乙烧）、丁0227(1’1，1，2,3,3,3-七氟丙烷）及其混合物之鹵化鏈 烷衍生物，推進劑氣體TG134a、TG227及其混合物較佳。 根據本發明之推進劑驅動之吸入氣霧劑亦可含有其它成 份，諸如共溶劑、穩定劑、界面活性劑、抗氧化劑、潤滑 劑及pH調節劑。所有該等成份在此項技術中已知。 根據本發明之含有推進劑氣體之吸入氣霧劑可含有高達 5 wt·-%之活性物質以/或足。根據本發明之氣霧劑含有例如 0.002至 5 wt·-%、〇.01 至 3 wt _%、〇 〇15至2 糾 _%、〇」至2 、〇·5至2 wt._%或〇 5至i wt _%之活性物質仪/或i 若活性物質i及/或之以分散形式存在，則活性物質之:子 較佳具有高達1〇μηι，較佳〇.16μιη，更佳之平均 粒徑》 之吸入氣霧劑可使用 根據本發明上文提及之推進劑驅動 162895.doc -102- 1374739 此項技術中已知之吸入器(職s=定劑量吸入器)投藥。因 此，在另-態樣中，本發明係關於以如上文所述之推進劑 •驅動之氣霧劑形式之醫藥組合物與一或多種適於投予該等 氣霧劑之吸入器組合。此外，本發明係關於以其含有根據 本發明i文所述之含推進劑氣體t氣霧劑為肖徵之吸入 器。 人本發明亦係關於配置有適當閥且可用於適當吸入器中且 參 S有-種上文提及之根據本發明之含有推進劑氣體之吸入 氣霧劑之遽筒。適當遽筒及以根據本發明之含有推進劑氣 體之可吸入氣霧劑填充該等濾筒之方法自先前技術中已 知。 ------- ----- C)含有根據本發明之活性物質λ及足之組合之無推進劑之 可吸入溶液或懸浮液： 一根據本發明之無推進劑之可吸入溶液含有例如水性或 醇，較佳乙醇溶劑，可能乙醇溶劑與水性溶劑混合。在水 • 性/乙醇溶劑混合物之情況下，不限制乙醇與水之相對比 例，但最大限度為高達70體積百分比（更具體而言高達6〇體 積百分比）之乙醇。剩餘體積由水組成。獨立或一起含有立 及1之溶液或懸浮液使用適當酸調節至2至7，較佳2至5之 P °亥PH"T使用選自無機或有機酸之酸來調節。尤其適告 之無機酸之實例包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸及/或磷酸。 尤其適當之有機酸之實例包括抗壞血酸、檸檬酸'蘋果酸、 酒石酸、順丁烯二酸、琥轴酸、反丁烯二酸、乙酸、蟻酸 及/或丙酸等。較佳無機酸為鹽酸及硫酸。亦可使用已與一 162895.doc 1374739 種活性物質形成酸加成鹽 反丁烯二酸及檸檬酸較佳 之酸。對於有機酸，抗壞血酸、 。右需要’則亦可使用上文酸之 混合物’尤其在除了其酸化性質之外具有其它特性(例如作 為調味劑、抗㈣或錯合劑)之酸之情況下，諸如(例如) 檸檬酸或抗壞血酸。根據本發明’尤其較佳使用鹽酸調節 pH » 根據本發明，無需在本調配物中添加依地酸（edta)或一 種其已知鹽依地酸納作為敎劑或錯合劑。其它實施例可 含有該化合物或該等化合物。在—較佳實施例巾，基於依 地酸納之含量小於⑽mg/⑽W，較佳小於⑼叫/刚⑷， :佳小於2—通常可吸入之溶液中依地酸鈉之含 里較佳為〇至1 〇 mg/1 〇〇 ml。 共溶劑及/或其它賦形劑可添加至根據本發明之無推進 d之可吸人洛液中。較佳共溶劑為含有經基或其它極性基 團之彼等，例如醇_尤其異丙醇、二醇尤其丙二醇、聚乙二 醇聚丙二醇、二醇鱗、甘油、聚氧乙稀醇及聚氧乙婦脂 2酸酿。術語賦形劑及添加劑在此情形中表示不為活性物 質但可與活性物質或物㈣職於藥理 良活性物質調配物之品質特性之任何藥理上可 佳°玄等物質不具有藥理作用或（與所要治療聯繫）無明 顯或至少無不當之藥理仙。該等賦形劑及添加劑包括例 ，面活性劑諸如大豆㈣脂、油酸、山梨糖醇肝醋，諸 如：山梨醇酯、聚乙烯吡咯啶酮、其它穩定劑、錯合劑、 抗氧化劑及/或保證或延長最終醫藥調配物之存放期之防 162895.doc
S • 104- 1374739 腐劑、調味劑、維生素及/或此項技術中已知之其它添加 劑。該等添加劑亦包括藥理上可接受之鹽諸如氯化鈉作為 等張劑。 較佳賦形劑包括抗氧化劑諸如（例如）抗壞血酸（其限制條 件為其未已用於調節pH)、維生素A、維生素E、生育酚及 人體中出現之類似維生素及前維生素。 防腐丨可用於保s蒦調配物避免經病原體污染。適當防腐 劑為此項技術中已知之彼等，尤其以自先前技術中已知之 濃度之氯化十六烷基。比錠、氣化苯曱烴銨或苯甲酸或苯甲 酉久«諸如笨甲酸鈉。上文提及之防腐劑較佳以高達 mg/100m卜更佳介於5與2〇1^/1〇〇1〇1之間之濃度存在。 較佳調配物除了溶劑水及活性物質上及之之組合之外僅含 有氯化苯甲㈣及依地酸鈉。在另—較佳實施例中無依 地酸鈉存在。 根據本發明之無推進劑之可吸入溶液詳言之使用幾秒内 將少量治療劑量之液體調配物霧化以產生適於治療吸入之 氣霧劑的種類之吸入器來投藥。在本發明範圍内，較佳吸 入器為其中量小於10”L，較佳小於5〇卟，更佳介於观 μ Η之活f生物質溶液可於較佳一次喷霧動作中霧化 以形成具有小於2〇μηι，較佳小於平均粒徑之氣霧劑 以使氣霧#丨之可吸人部分對應於治療有效量之彼等。 用於供吸入之液體醫鏟细入 邊樂組合物之定量無推進劑遞送之該 種類之裝置描述於例如國際專利申請案㈣9"14偏中且 亦在WO 97/12687中（灸目勺‘ 匕見砰5之圖6a及0b)。其中所述之喷 I62895.doc •105· 1374739 霧器（設備）以名稱Respimat®已知。 上文提及之活性物質2_之實例在此項技術中已知。相比式 . 1之化合物在此項技術中未知。 下文所述合成之實例用於說明合成新穎式上之化合物可 能之方法。然而，其僅意在作為例示本發明之程序之實例 而不限制藉由實例方式所述之本發明主題内容。 【實施方式】 實例1.1 : 6-經基-8-{l-經基-2-[2-(4-甲氧基_苯基）_1，1_二 甲基-乙胺基】-乙基}-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮 _
a)8-{2-[l，l-二甲基-2-(4-曱氧基-苯基）_乙胺基卜i經基_ 乙基卜6-苄氧基-4H-苯幷丨1，4】噁嗪-3-鲷 7.5 g (6-苄氧基-4H-笨幷[1，4]噁嗪-3-酮）-乙醛水合物在 7〇°C下添加至3.6 g U-二曱基-2-(4-曱氧基苯基）_乙胺於 100 mL乙醇之溶液中且混合物攪拌15分鐘。隨後在10至籲 20°C下在30分鐘内添加1 g删氫化納。將其擾拌1小時，與 10 mL丙酮組合且授拌又3 0分鐘。反應混合物以1 5 〇 mL乙酸 乙酯稀釋 '以水洗滌、以硫酸鈉乾燥且蒸發乾。殘餘物溶 解於50 mL甲醇及100 mL乙酸乙酯中且以濃鹽酸酸化。添加 * 100 mL乙謎之後，產物結bb析出。晶體過滤出、洗務且自 50 mL乙醇中重結晶。 產率：7 g(68% ;鹽酸鹽）；m.p. = 232-234。〇。 162895.doc • 106-
S b)8-{2-[l，l-二甲基·2_(4_甲氧基苯基）己胺基】小經基-乙基}-6-羥基-4Η-苯幷[1，4】噁嗪_3_輞 先則獲仵之6.8 g苄基化合物在環境溫度及常壓下添加ι 狄/木炭⑽氫化於125 mL甲醇n慮出催化劑且使遽 液無溶劑。殘餘物自5 〇 m L丙_及一些水中重結晶之後獲得 經過濾出且洗滌之固體。 產率：5.0g(89 % ;鹽酸鹽）；mp = 155_16〇<t。 貫例1.1之（R)-及（S)-對映異構體可自外消旋體例如藉由 革性HPLC(例如管柱：藉由Messrs Astec製造之chir〇bi〇tic T ’ 250 x 22.1 mm，5 μηι)來獲得。具有 0.05%三乙胺及 〇.〇5〇/0 乙酸之曱醇可用作流動相。R_或3_對映異構體之滯留時間 視流速而定介於35及65 min之間，而R-對映異構體首先溶 離。根據本發明顯著重要者係實例1 ·丨之R_對映異構體。 實例1.2 : 6-羥基-s-μ·羥基_2_[2_(4_苯氧基乙基-乙酸 酯）-1,1-二甲基-乙胺基】·乙基}·4Η-苯并[1，4]嚼嗓-3-萌
ΟΗ Ο a)8-{2-[1,1-二曱基-2-(4-苯氧基乙基-乙酸酯）-乙胺基]-1-羥基-乙基}-6-苄氧基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮 與實例1 · la)中所述之方法類似，標題化合物自15 g (6-苄氧基-4H-苯幷[ι，4]噁嗪-3-酮）-乙醛水合物及11.8 g 1，1-二甲基-2-(4·笨氧基乙基-乙酸酯）_乙胺鹽酸鹽獲得。 162895.doc •107- 1374739 產率：16.5 g(69%，鹽酸鹽）；m.p. = 212_214〇c。 b)8-{2-【l，l-二甲基·2-(4·苯氧基乙基_乙酸酯乙胺 基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4Η-苯幷【1，4]噁嗪_3_酮 先刖獲k之8 g本曱醇溶解於1 〇〇 mL乙醇、1 〇〇 mL甲醇及 10 mL水中且在1 g鈀/木炭（5%)之存在下氫化。在吸收理論 上計算量之氫之後，過濾出催化劑且濾液蒸發乾。吸濾且 洗蘇經蒸鶴溶劑結晶出之產物。 產率：5.5 g(81% ;鹽酸鹽）；m.p. = 137-140。(：。 該實施例之（R)-及（S)-對映異構體可藉由與此項技術中籲 已知之通用方法類似分離外消旋體來獲得。 實例1.3 : 6-羥基羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸）-1,1-二 曱基-乙胺基]-乙基}-4H-苯幷[1，4]嗔嘻-3-嗣
11 g之8-{2-[1，1-二甲基-2-(4-苯氧基乙基-乙酸酯）-乙胺 基]-1-羥基-乙基}-6-苄氧基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮鹽酸鹽鲁 (實例4a)溶解於125 mL曱醇中且在1 g鈀/木炭（5%)之存在 下氫化。在吸收理論上計算量之氫之後，過濾出催化劑。 添加溶解於20 mL水中之2.6 g氫氧化鈉至濾液中。混合物回 流30分鐘，蒸餾出曱醇且1〇 mL水、20 mL正丁醇及3.9 mL * 乙酸。吸濾沉澱之固體且以乙醚洗滌。 _ 產率：7 g(87%)。鹽酸鹽藉由自〇.5莫耳鹽酸重結晶獲得。 M.p. = 152。(：。
162895.doc -108· S 1374739 該實施例之（R)-及（S)-對映異構體可藉由與此項技術中 已知之通用方法類似分離外消旋體來獲得° 實例1.4:8-{2-[1，1-二甲基-2-(2,4,6-三甲基苯基）-乙胺 基]-1-羥基基}-6-羥基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮
OH a) l-(6-苄氡基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮）-2-[1，1-二甲基 -2-(2,4,6-三甲基苯基）-乙基亞胺基]-乙酮 7.2 g (6-苄氧基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮）-乙醛水合物及 3.6 g 1,1-二甲基-2-(2,4,6-三曱基苯基）-乙胺於100 mL乙醇 中加熱至70°C達1小時。冷卻之後，過濾出沉澱之晶體且以 乙醇及乙醚洗滌。產率：8.6 g(94%) ; m.p. = 175°C。 b) 8-{2-[l，l-二甲基_2·(2,4,6_三甲基苯基）_乙胺基丨一·羥 基-乙基}-6-苄氧基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮 根據1.4a)指示之方法獲得之86 g Schiff鹼溶解於1〇〇 mL 乙醇及20 mL THF中，在10-20°C下30 min内與0.7 g硼氫化 鈉組合且攪拌1小時。添加1 〇 mL丙酮之後，混合物攪拌3 〇 刀鐘且卩现後以乙酸乙酯及水稀釋。過濾出在以濃鹽酸酸化 過程中結晶出之產物且洗滌。產率：7 4 g(8〇%，鹽酸鹽）； m，P. = 235°C(分解）。 )丨1’1-一甲基-2-(2,4,6-三曱基苯基）_乙胺基·經 基-乙基卜6-羥基-411-苯幷[14】噁嗪_3_酮 乂驟1))中獲;^之7 4作基化合物在周圍溫度及常壓下添 162895.doc -109· 1374739 加1 gle /木炭（5%)而氫化於125 mL甲醇中。隨後過遽出催化 劑且蒸發乾濾液。吸濾經添加丙酮結晶出之產物且以丙嗣 及乙醚洗蘇。產率：5 g(78% ’鹽酸鹽）；m.p· 1 6〇°C (分解）。 該實施例之（R)-及（S)-對映異構體可藉由與此項技術中 已知之通用方法類似分離外消旋體來獲得》 實例1.5 ·· 6-經基-8-{l-經基-2_[2-(4-經基-苯基）·ι，ι_二甲 基-乙胺基】-乙基}-4Η-苯幷丨1，4】噁嗪-3-酮
a) 8-{2-[l，l-二甲基-2-(4-羥基-苯基）_乙胺基】羥基-乙 基}-6-苄氧基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮 標題化合物自10 g(6-苄氧基-4H-苯幷[1，4]噁嗪_3_酮）_乙 醛水合物及4.6 g 1，1-二曱基-2-(4-羥基-苯基y乙胺與實例 1.1a)所列之程序類似來製備。 產率：9.0 g(64% ’ 鹽酸鹽）；mp = 255_258c»c。 b) 8-{2-[l，l·二甲基_2_(4_羥基-苯基卜乙胺基】“羥基乙 基}-6-羥基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮 先刖獲得之5.7 g偶合產物在〇6 §鈀/木炭（5%)之存在下 氫化於100 mL甲醇中。在吸收理論上計算量之氫之後，過 濾出催化劑且使濾液無溶劑。殘餘物加熱溶解於乙醇中且 隨後與乙醚組合。吸濾沉積之產物且自水中重結晶一次。 產率：3.6 g(72%，鹽酸鹽）；m p = 159_162<t。 5玄只施例之（R)-及對映異構體可藉由與此項技術中 162895.doc -110· 1374739 已知之通用方法類似分離外消旋體來獲得。 實例1.6 . 6 -經基- 8- {l -經基-2-[2-(4-異丙基·苯基）_ι，ι二 甲基-乙胺基】-乙基}-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮
a) l-(4-異丙基-苯基）-2-甲基-丙-2-醇 自20 g(119 mmol)4-異丙基苄基氯製備之格林納化合物 與11.4 ml(155 mmol)丙酮之反應產生無色油狀目標化合 物。 產率：13.0 g(57%);質譜：[M+HJ+= 193。― … b) N-[2-(4-異丙基-苯基）-l，l-二甲基-乙基卜乙醯胺
Ritter反應以10.2 g(53 mmol)l-(4-異丙基-苯基）_2-甲基- 丙-2-醇以實例1.7b)所述之方式進行。反應混合物傾入冰水 中且以氫氧化鈉溶液製成驗性，該時間中沉澱一固體。吸 濾且乾燥該固體。 產率：9.90 g(80%);質譜：[M+H]+ = 234。 e)2-(4-異丙基-苯基）-1,1-二曱基-乙胺 9.80 g(42 mmol)N-[2-(4-異丙基-苯基二曱基_ 乙基]_ 乙酿胺之反應與實例1 _7c)所列之程序類似。 產率：7.00 g(71% ’ 鹽酸鹽）；m.p. 202-206°C。 d)6-苄氧基-8-{l-羥基-2-[2-(4-異丙基-苯基）-1,1-二甲基_ 乙胺基】•乙基}-4H-苯幷[1，4]喔嘻_3·嗣 2.18 g(6.1 mmol)苄氧基·8_(2_乙氧基_2_羥基-乙醯 162895.doc -111· 1374739 基）-4Η·苯幷[ι，4]噁嗪-3-酮及 l.l g(5.8 mmol)2-(4-異丙基-苯基）-l，l-二曱基-乙胺於4〇mL乙醇中在50-80°C下攪拌1小 時。冷卻至環境溫度之後，添加0.24 g(6_3 mmol)硼氫化鈉。 混合物攪拌1小時，以5 mL丙酮稀釋且攪拌又30分鐘。反應 混合物以鹽酸酸化’與1 〇〇 mL水及80 mL乙酸乙酯組合且以 氨水製成鹼性。分離出有機相，以硫酸鈉乾燥且使其無溶 劑。殘餘物溶解於20 mL乙酸乙醋及1 〇 mL水中，以濃鹽酸 酸化且以乙喊稀釋。添加結晶助劑之後，吸濾且洗滌沉殿 之固體。白色固體。 產率：1.7 g(52 %，鹽酸鹽）；m_p· 220_222°C。 e)6-羥基-8-{l-羥基-2-【2-(4-異丙基-苯基二甲基-乙 胺基】-乙基}-4H-苯幷[1，4]嗔嗓-3-嗣 1.6 g(3_0 mm〇l)6_苄氧基_8_{1_羥基_2[2(4異丙基苯 基）-1，1-二甲基·乙胺基]-乙基卜4H_苯幷[U]噁嗪_3_酮溶解 於甲醇中且以鈀/木炭作為催化劑在常壓及環境溫度下氫 化。吸濾催化劑，蒸餾出溶劑且殘餘物自異丙醇中重結晶。 白色固體。 產率：1.1 g(85。/。，鹽酸鹽）；m.p. 248·25〇<υ ;質譜：[M+H] + =399。 該實施例之（R)-及（S)_對映異構體可藉由與此項技術中 已知之通用方法類似分離外消旋體來獲得。 實例1.7: 8-{2_[2♦乙基-苯基M l二甲基乙胺基】小 羥基-乙基羥基-4H-苯幷【1，4]噁-嗪-3•酮 162895.doc -112· 1374739
a) l-(4-乙基-苯基）-2-甲基-丙-2-醇
溶解於乙醚中之14.8 g(90 mmol) 1-(4-乙基-苯基）-丙-2-酮 逐滴添加至39 mL 3莫耳溴化甲基鎂於乙醚溶液中，同時以 冰浴冷卻’使溫度不超過3(TC。添加結束之後，反應混合 物經回流處理1.5小時且隨後以1 〇%氣化銨溶液水解。分離 有機相之後’含水相以乙醚萃取。組合之醚相以水洗滌， 以硫酸鈉乾燥且蒸發乾。因此獲得之油進一步直接反應。 產率：15.5 g(90%)。 b) N-[2-(4-乙基-苯基）-ΐ，ι_二甲基乙基】-乙醯胺
6.2 mL濃硫酸15分鐘内逐滴添加至15.5 g(87 乙基-苯基）-2-甲基-丙·2·醇之4.8 mL(91 mmol)乙腈及15 mL 冰乙酸中，同時溫度上升至65〇c。隨後混合物攪拌丨小時， 以冰水稀釋且以濃氫氧化鈉溶液製成鹼性。攪拌又3〇分鐘 之後，吸慮沉殿之固體且以水洗蘇。粗產品溶解於乙酸乙 酯中，以硫酸鈉乾燥且蒸發乾。油殘餘物與石油醚組合， 該時間中沉澱一固體，將其過濾出且乾燥。產率：Μ 3 g(85〇/〇) ; m.p. 90-92〇C。 c) 2-(4-乙基-苯基二甲基-乙胺 16.3 g(74 mmol)N-[2-(4-乙基-苯基）-1,^二甲基乙美]乙 醯胺及8‘0 g氫氧化鉀經15小時於6〇 mL乙二 叶丫隹回流溫 又下加熱。反應混合物與冰水組合且以乙醚萃取二4矣 合之有機相以水洗滌、經硫酸鈉乾燥且使其無溶 162895.doc •113· 1374739 且接著與揮發性鹽酸及 。產率：11.0 g(69%，鹽 產生鹽酸鹽，粗產品溶解於乙猜中 乙醚組合。吸濾且乾燥沉澱之固體 酸鹽）；m.p. 165-167°C。 d)6-苄氧基-8-{2-[2-(4·乙基笼其 在笨基）-1,1-二甲基-乙胺 基】-1-經基苯幷U，4】噁嗪·3網 °惡°秦-3-酮及 1.0 g(5.6 mmol)2-(4-
目標化合物與實例1 _6d)所 mmol)6-苄氧基-8-(2-乙氧基_2 胺來製備。白色固體。產率 210-214。(：。 列之程序類似自2.14 g(6.0 基-乙酸基）_4H-苯幷[ι，4] 乙基-苯基）-1，1_二甲基-乙 H g(54%，鹽酸鹽）； 6)8-{2-【2-(4-乙基-苯基）-11_-甲其 4 一 T基-乙胺基】羥基-乙 基}-6-羥基-4H-苯幷[1，4】噁嗪 根據實例1.6e)所述方法之1 45 # 〜μ) g(2.75 mmol)6-节氧基 -8-{2-[2-(4-乙基-笨基W山二甲基乙胺基]小羥基乙 基}.苯幷[M]喔嗪_3·酮之氫解產生白&固體形式之目 標化合物。產率：1.07 g(92% ; s®醯臨、. ^ /〇，ss夂鹽），m p 266 269。〇 ; 質譜：[M+H]+ = 385。 忒實施例之（R)-及（S)-對映異構體可藉由與此項技術中 已知之通用方法類似分離外消旋體來獲得。 實例1.8 : 8·{2-[2·(4-氟-3·甲基-苯基）·Μ_二甲基乙胺 基]-1-羥基-乙基卜6-羥基_4Η-苯幷[1>4】噁嗪_3·嗣 οΛ
γ o oh
OH 162895.doc s _ 114_ 1374739 a) l-氟-2-f基-4-(2-甲基-丙烯基）-苯 100 mL 0.5莫耳4_氟_3_甲基-苯基溴化鎂之THF溶液3〇分 鐘内與4.7 mL(5〇 mm〇i)異丙酸組合，同時溫度上升至 4 5 C。混合物搜拌3 〇分鐘，回流1小時且隨後以丨氣化録 溶液水解。分離有機相之後，混合物以乙醚萃取。組合' 乾燥且蒸發乾有機相。因此獲得之醇溶解於mL甲苯， 與1 g對曱苯續酸一水合物組合且使用水分離器回流3小 0 時。反應混合物傾入水上且以濃氫氧化鈉溶液製成驗性。 为離有機相之後，後者以水洗蘇’經硫酸鈉乾燥且使其無 溶劑。殘餘物之分餾產生無色液體形式之產物（b p 80-850C/10毫巴）。 產率：4.1 g(50%) » b) N-[2-(4-氟-3-甲基-苯基）-1,1-二甲基_乙基】_甲酿胺 4.9 mL濃硫酸在5-15°C下逐滴添加至1.5 g(31 mmol)氰化 鈉之5 mL冰乙酸混合物中。隨後混合物與溶解於1 〇 mL冰乙 _ 西夂之3.9 g(2 4 mmol) 1-氟-2-曱基-4-(2 -曱基-丙稀基）_苯組合 且在50-60°C下攪拌1小時。反應混合物以冰水稀釋，以濃 氫氧化鈉溶液製成鹼性且以二氯甲烷萃取。有機相以硫酸 鈉乾燥且真空下使其無溶劑。因此獲得之淡黃色油進一步 直接反應。產率：4.3 g(87°/〇)。 c) 2-(4-氟-3-甲基-苯基）-1,1-二甲基-乙胺 4.3 g(20.6 mmol)N-[2-(4-氟-3-甲基苯基）-1，1·二甲基-乙 基]-甲醯胺、20 mL濃鹽酸及20 mL水回流2小時。反應混合 物以水稀釋，以濃氫氧化鈉溶液製成鹼性且以二氯曱烷萃 162895.doc • 115· 1374739 取。有機相以硫酸鈉乾燥且蒗發 ^ 、、赞乾。殘餘物 >谷解於乙酸乙 酯中’與揮發性鹽酸組合且冷名 今部。吸濾沉積之晶體且以乙 醚洗滌且乾燥。白色固體。 產率：3.9g(87%，鹽酸鹽）；mp。 導节氧基-8-{2-[2·(4_氟_3_甲基苯基）^二甲基乙胺 基]-1-羥基-乙基}-4H-笨幷丨M】噁嗪_3明 MO g(31 mm〇1)f氧基_8-(2_乙氧基-2-羥基-乙醯 基）_4H-苯幷[1，4]。惡唤-3-酮及〇.5〇 g(2 8麵〇1)2(4氣小甲 基-苯基）-ι，ι-二曱基-乙胺反應且與實例16d)所列之程序 類似處理。白色固體。 產率：0.75 g(47。/。，鹽酸鹽）；m.p. 228-23(Γ(：。 e)8-{2-[2-(4-氣-3-甲基苯基）·“二f基_乙胺基η羥 基-乙基}-6-經基-4Η-苯幷[1，4]嗔嗪-3-嗣 0.70 g(1.4 mmol)6_ 苄氧基 _8-{2-[2-(4-氟 甲基苯 基）-1，1_二曱基-乙胺基]-1-羥基-乙基}_4H_苯幷以⑷喘嘻 -3-酮之氫化產生白色固體之目標化合物。 產率：0.50 g(87%，鹽酸鹽）；m.p_ 278-280。(：；質蹲 + + =389 ° 該實施例之（R)-及（S)-對映異構體可藉由與此項技術中 已知之通用方法類似分離外消旋體來獲得。 實例1.9 : 8-{2-[2-(4-氟-2-甲基-苯基•二甲基乙胺 基]·1·羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯幷[1,4】噁嗪_3__ 162895.doc -116·
1374739 甲基-苯基）-2-甲基丙醋 500 mL G.5莫耳4·氟甲基*基漠化鎮之溶液及232 mL(26()腿。1)異丙駿與實例18_似反應。以舰氯化錄 冷液水解之後’分離出含水相且以乙越萃取。組合之有機 相以硫駿納乾燥且蒸發乾。因此獲得之醇隨後溶解於5〇社 乙酸酐中，與ImL濃硫酸組合且在回流溫度下攪拌3小時。 隨後反應混合物傾入水上，攪拌另一小時且製成鹼性。其 以二氣甲烷萃取，有機相以硫酸鈉乾燥且蒸餾出溶劑。殘 餘物之分餾產生無色液體形式之產物（bp 1〇5u(rc/8毫 巴）。 產率：29.0 g(52°/〇)。 b) N-[2-(4-氟-2-甲基-苯基）-11二甲基_乙基】·甲酿胺 29.0 g(130 mmol)乙酸1-(4_氟_2·甲基_苯基）2甲基丙酯 反應且與實例1 _8b)所列程序類似處理。黃色油。產率：27 〇 g(99%) 〇 c) 2-(4 -氟_2_甲基-苯基）-l，l-二甲基-乙胺 為了製備胺，27.0 g(130 mmol)N-[2-(4-敦 _2 甲其-苯 基）-1，1 -二甲基-乙基]-曱醯胺如實例1.8c)所列程序中所述 反應。白色固體。產率：15.5 g(55%，鹽酸鹽）；mp· 277-280。。。 d) 6-苄氧基-8-{2-[2-[4-氟-2-甲基-苯基]_ι，1β二甲基乙胺 162895.doc •117- 1374739 基】-1-羥基-乙基}-4H-笨幷丨1，4]噁，_3_綱 與實例1.6d)所列程序類似自0.95 g(2.66 mmol)苄氧基 -8-(2-乙氧基-2-羥基-乙醯基）-4H-苯幷[M]噁嗪·3_酮及 0.43 g(2.37 mmol)2-(4-氟-2-甲基-苯基）_】，卜二甲基乙胺製 備。 產率：0.75 g(55%，鹽酸鹽）；m p 233_236<t。 e則2-[2-(4-l-2-甲基-苯基）々-二甲基-乙胺基】小經 基-乙基}-6-經基-4H-苯幷[1，4]嗔嗪_3_萌 0.70 g(1.36 mm〇l)6-节氧基 _8_{2_[2_[4•氟 _2 甲基苯 基]-1，1-二曱基-乙胺基]_1_經基_乙基} 4H_苯幷惡嗪 -3-酮脫苄基作用產生白色固體形式之目標化合物。 產率：0.50 g(87%，鹽酸鹽）；m.p 278_28〇t：;質譜：[m+h] + =389 ° 該實施例之（R)-及（S)_對映異構體可藉由與此項技術中 已知之通用方法類似分離外消旋體來獲得。 實例請：8-{2·[2·(2,4-二氟-苯基二甲基-乙胺 基J-1-經基-乙基卜6-窺基_4Η_苯幷[14】嗔嗪
a)l-(2,4-二氟·苯基)_2-甲基_丙-2-醇 以5 0 mL乙驗補釋之11Λ 、 样之11.0 mL丙酮20分鐘内逐滴添加至 500 mL 0.25莫耳2 4-一备料甘、6 夫今一氟卞基溴化鎂之乙醚溶液中。隨後 混合物在回流溫度下撥牲, 辛.5小k且p近後以1 〇〇/〇氣化錢溶液 I62895.doc
S 118* 1374739 水解。分離出醚相、以水洗滌、以硫酸鈉乾燥且蒸發乾。 殘餘物之分餾產生無色液體之醇（b.p· 7〇-731/ 2 mmbar)。 產率：20.0 g(86%)。 b)N-【2-(2,4-二氟-苯基二甲基-乙基卜甲醯胺 以20 g(ll〇 mmol)l-(2,4-二氟-苯基）-2-甲基-丙-2-醇根據 實例1.8b)所述方法Ritter反應。黃色油。產率：22·0 g(94%)。 C)2-(2,4-二氟-苯基）·1，1-二甲基-乙胺 22.0 g(l〇〇 mmol)N-[2-(2,4-二氟-苯基l·1，1·二曱基-乙 基]-甲醯胺之反應與實例1.8c)所列程序類似。 產率：16_〇 g(72%，鹽酸鹽）；m.p. 201-203°C。 d) 6-苄氧基-8-{2-[2-(2,4-二氟-一苯基二甲基-乙胺 基】-1-羥基乙基}-4Η·苯幷[1，4】噁嗪-3-酮 0.89 g(2.49 mmol)苄氧基-8-(2-乙·氧基-2-經基-乙醯 基）-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮及 0.40 g(2.16 mmol)2_(2,4-二氟 -苯基）-1,1 -二甲基-乙胺之反應以實例1.6d)所述之方式。 產率：0.80 g(62%，鹽酸鹽）；m.p. 245-247°C。 e) 8-{2-[2-(2,4-二氟-苯基）_ι，ι_二甲基-乙胺基】-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯幷[1，4】噁嗪-3-酮 〇·70 g(l.35 mmol)6-苄氧基 _8-{2-[2-(2,4-二氟-苯基）-1,1-二甲基-乙胺基]-1-羥基-乙基PAH-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮之氫 解產生白色固體之目標化合物。 產率：0.48 g(83%，鹽酸鹽）；m p 279-280。(：；質譜：[M+H] + =393 ° 該實施例之（R)-及（S)-對映異構體可藉由與此項技術中 162895.doc -119· 1374739 已知之通用方法類似分離外消旋體來獲得。 實例1·η : 8-{2-[2-(3,5-二氟-苯基）-1，1-二甲基·乙胺 基】羥基-乙基}-6-羥基-4Η-苯幷【1，4】噁嗪-3-酮
a) l-(3,5-二氟-苯基）_2_甲基-丙_2_醇 目標化合物藉由自25.0 g(121 mmol)3,5-二氟苄基溴化物 製備之格林納化合物與12 6 mL(m mrn〇i)丙酮反應獲得。 黃色油。產率：13.5 g(60%)。 b) 2-(3,5-二氟-苯基）_ι，ι_二甲基_乙胺 5·5 g(29.5 mmol)l-(3,5-二氟-苯基）-2-曱基·丙-2-醇及 1.8 g氰化鈉之Ritter反應產生7,0 g曱醯胺，其經鹽酸處理以裂 解甲醯基。淡黃色油。產率·· 4.6 g(75%)。 c) 6-苄氧基-8-{2-[2-(3,5-二氟-苯基）·ι，ΐ-二甲基-乙胺 基]-1-經基-乙基}-4Η·笨幷[1，4]嗔嗓-3-酮 自1.73 g(4.84 mmol)苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羥基-乙醯 基）-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮及 〇.8〇 g(4.32 mmol)2-(3,5-二氟 -苯基）-l，l-二曱基-乙胺以習知方式製備。 產率：1.50 g(58°/〇，鹽酸鹽）；m.p. 240-244T：。 (1)8-{2-[2-(3,5-二氟-苯基）-1，1_二曱基_乙胺基]-1-經基-乙基}-6_經基- 4H-苯幷[1，4]嗔嗓-3-網 1.30 g(2.43 mmol)6-苄氧基-8-{2·[2-(3,5-二氟-苯基）-1，卜 二甲基-乙胺基]-1-組基-乙基}-4H-苯幷[1，4]。惡嗓-3-酮之氫 162895.doc -120· 1374739 解產生白色固體之目標化合物β 產率：0.90 g(86%，鹽酸鹽）；m.p_ ΐ5〇·ΐ58°C ;質譜：[Μ+Η] + =393 〇 該實施例之（R)-及（S)-對映異構體可藉由與此項技術中 已知之通用方法類似分離外消旋體來獲得。 實例1.12 : 8-{2-[2·(4-乙氧基_苯基）二甲基_乙胺 基卜1-羥基-乙基卜6-羥基-4H-苯幷丨M]噁嗪_3·酮
a) [2-(4-乙氧基-苯基）_ι，ι_二甲基_乙基】胺基甲酸苄酯 15·0 g(50 mmol)[2-(4-羥基-苯基）_M_二甲基·乙基]_胺基 甲酸苄酯與7_5 mL(92 mmol)乙基碘化物及21 g(15() mm〇1) 碳S文鉀在90-1 〇〇 c下攪拌1 〇小時。反應混合物與乙酸乙酯 組合，以水洗滌兩次且以硫酸鈉乾燥。溶劑已蒸餾出之後， 殘留一黃色油（15.0 g，92%)，其進一步直接反應。 b) 2-(4-乙氧基·苯基二甲基·乙胺 15.0 乙氧基·苯基二曱基_乙基]_胺 基甲酸苄酯於100 mL冰乙酸中之溶液與2 §鈀/木炭（1〇%)組 合且隨後在5巴及40至50。(：下氫化。過濾出催化劑且使濾液 無溶劑1餘物溶解於少許水巾，㈣氫氧化鈉溶液製成 鹼性且以乙酸乙酯萃取。有機相以水洗滌、以硫酸鈉乾燥 且蒸發乾。粗產品溶解於乙腈中且以揮發性鹽酸酸化。沉 162895.doc -121 - 1374739 澱之固體在添加乙醚之後吸濾且乾燥。 產率.8.8 g(鹽酸鹽，84%) ; m.p. 198.2001。 c) 6-苄氧基-8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基）4,1二甲基-乙胺 基]_1_羥基-乙基}-4Η·笨幷[1，4】噁嗪_3-酮 2·14 g(6.0 mmol)6-苄氧基-8-(2-乙氧基-2·羥基-乙醯 基）-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮及1.〇 g(52 mm〇G2-(4-乙氧基-苯基）-l，l-二曱基-乙胺在50-80。(：下於40 mL乙醇中攪拌1小 時。冷卻至環境溫度之後添加0.23 g(6.〇 mmol)硼氫化鈉且 混合物攪拌另一小時。反應混合物與5 m丨丙酮組合，授拌 30分鐘’以冰乙酸酸化且蒸發乾。殘餘物與水及乙酸乙酯 組合且製成鹼性。分離出有機相，以水洗滌，以硫酸鈉乾 燥且真空下使其無溶劑。殘餘物再溶解於乙酸乙酯及水 中’與濃鹽酸組合且以乙醚稀釋。吸濾沉澱之固體且以乙 醚洗滌。白色固體。 產率：2_0 g(61%，鹽酸鹽）；m.p. 214-216°C。 d) 8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基）-ΐ，ι_二甲基乙胺基卜i經基_ 乙基}_6_經基-4H-苯幷[1，4]嚼嗓-3-嗣 於8〇1111^甲醇中之1.5§(2.8 111111〇1)6-苄氧基-8-{2-[2-(4-乙 氧基-笨基）-1，1-二曱基-乙胺基]·1·經基-乙基苯幷 [1，4]噁嗪-3-_以250 mg鈀/木炭（1 〇%)作為催化劑在環境溫 度及常壓下氫化。吸濾催化劑且濾液蒸發乾。殘餘物藉由 加熱溶解於5 mL乙醇、接種且以乙酸乙酯稀釋。過濟出沉 澱之固體且洗滌。白色固體。 產率 1.0 g(83%，鹽酸鹽）；m.p. 232-235°C ;質譜：[m+h] + 162895.doc 122· = 401。 = 401。1374739 該實施例之（R)_及（S)-對映異構體可藉由與此項技術中 已知之通用方法類似分離外消旋體來獲得。 實例1.13 : 8-{2-[2-(3,5-二甲基-苯基）-1,1-二甲基-乙胺 基】-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯幷[1，4】噁嗪-3-酮
a)l-(3,5-二曱基-苯基）-2-甲基-丙醇-2-醇 自（3,5-二甲基-苯基）-乙酸乙酯與f基溴化鎂反應獲得。 …b)?二(3,5_二甲基-苯基甲基-乙胺 __________ 精由6.00 g(34 mmol)l-(3,5-二曱基-苯基）-2-甲基-丙醇 -2-醇及2.00 g( 41 mmol)氰化納以Ritter反應之反應獲得2.40 g 2-(3,5-二甲基-苯基）-1,1-二甲基-乙基甲醯胺（35%產 率）。為釋放胺，甲醯胺（2.40 g，11.7 mmol)以鹽酸處理。 製備及處理與實例1.8c)所列程序類似進行。油。 產率：1.70 g(82%);質譜：[M+H]+ = 178。 c)6-苄氧基-8-{2-[2-(3,5-二甲基-笨基•二甲基-乙胺 基】-1-羥基-乙基卜4H-苯幷[I，4】噁嗪-3·嗣 與實例1.6d)所列程序類似自1.47 g(4.1 mm〇l)苄氧基 -8-(2-乙氧基-2-經基-乙醯基）-4H-苯幷[1，4]噁唤-3-酮及 〇·65 g(3.7 mmol)2-(3,5-二甲基-苯基）-ΐ，ι_二曱基-乙胺製 備。 產率：1.1 g(51°/〇，鹽酸鹽）；m.p. 220-222°C。 162895.doc • 123- 1374739 d)8-{2-[2-(3,5-二甲基-苯基）-ΐ，ι·二甲基-乙胺基]-l_羥基 •乙基}-6-經基-4H-苯幷[1，4】嗔嗓_3-_ 目標化合物在 0.90 g(1.71 mm〇l)6-苄氧基-8-{2-[2-(3,5-二甲基-苯基）-l，l-二甲基-乙胺基]羥基-乙基}_4H-苯幷 [M]噁嗪-3-酮之氫化及粗產物自異丙醇重結晶之後獲得。 白色固體。 產率：0.50 g(69%，鹽酸鹽）；m.p. 235-238。(：；質譜：[M+H] + =3 8 5 〇 該實施例之（R)-及（S)-對映異構體可藉由與此項技術中 _ 已知之通用方法類似分離外消旋體來獲得。 實例 1.14 : 4-(4-{2·[2-羥基-2·(6-羥基-3-氧代-3,4-二氫 •2Η-苯幷[1，4】噁嗪-8-基）-乙胺基]_2_甲基-丙基}-苯氧基）-丁酸
a)4_[4-(2-胺基-2-甲基-丙基）_苯氧基】-丁酸乙酯 4-5 g(15.0 mmol)[2-(4-羥基-苯基）-1,1-二甲基-乙基]-胺 基甲酸苄酯、2.3 mL(16.0 mmol)4-溴-丁酸乙酯、2.3 g(16.6 mmol)碳酸鉀及0.3 g(i.8 mmol)碘化斜於20 mL二曱基甲酿 胺中之混合物加熱至120。(：達13 h »反應混合物以乙酸乙酯 稀釋且接著以水、氫氡化鈉溶液及水洗滌。有機相以硫酸 鈉乾燥且蒸發乾。殘餘物藉由層析法（溶離劑：環己烷/乙酸 乙醋=9:1)純化。分離5.〇 g黃色油，其溶解於5〇 mL乙酸中 且以1.0 g鈀/木炭作為催化劑在4〇°c及3巴下氫化。過濾出 162895.doc -124-
S 1374739 催化劑且㈣液無溶劑1餘物溶解於乙财且與揮發性 ‘鹽酸組合。吸濾沉澱之固體且乾燥。產率：2.9 g(66%㈣ • 步驟，鹽酸鹽）；m_p. = 103-105。(：。 氧基·3_氧代·3,4_二氫_2H苯幷[14】鳴 嘻I基）-2·幾基.乙胺基】-2_子基_丙基}苯氧基）丁酸乙輯 1·2〇 g(3.36 mmol)节氧基_8分乙氧基_2羥基·乙醯 基）-4Η·苯幷 tl，十惡嗓 _3_ 酮及 〇9〇 g(3 22 mm〇i)4[4(2 胺 φ 基_2_甲基-丙基）_苯氧基]-丁酸乙酯以實例1.6d)所述方式反 應。粗產物溶解於10 mL乙酸乙酯及10 mL水中且攪拌下與 草酸組合。溶液以乙醚稀釋且吸濾沉澱之固體且以乙醚洗 務。產—率：1:2—0 g(_54%，草酸鹽）；m.p. 223_22-rc。 c) 4-(4-{2-[2-(6-苄氧基-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯幷[1，4】噁 嗪-8-基）-2-羥基-乙胺基】_2_甲基-丙基}•苯氧基）丁酸 1·〇〇 g(1.73 mmol)4-(4-{2-[2-(6-苄氧基-3-氧代 _3,4_二氫 -2H-苯幷[ι，4]噁嗪_8_基）_2_羥基_乙胺基]_2_甲基-丙基卜苯 φ 氧基丁酸乙酯於25 mL曱醇之溶液與2.5 mL 1 N氳氧化鈉 溶液組合，回流30分鐘且隨後以1 N鹽酸中和。蒸發乾溶液 且油殘餘物加熱溶解於5 mL正丁醇中。添加結晶助劑之 後’沉澱一固體’其吸濾且以丙酮及乙醚洗滌。產率：〇 75 g(79°/〇) ; m.p. 216-218〇C ° d) 4 (4-{2-[2 -經基-2-(6 -經基-3 -氧代-3,4 -二氣-2H-苯幷 [1，4]喔嗪_8_基）_乙胺基]_2_曱基_丙基}_苯氧基）丁酸 〇·7〇 g(1.28 mm〇l)4-(4-{2-[2-(6-苄氧基-3-氧代 _3,4_ 二氫 2H本幷[i，4]n惡σ秦基）_2_經基乙胺基]_2_甲基-丙基卜笨 162895.doc •125· 1374739 氧基）-丁酸溶解於25 mL甲醇及2 mL乙酸中且在150 mg鈀/ 木炭（10%)之存在下在環境溫度及常壓下氫化。過濾出催化 劑且使遽液無溶劑。產物藉由自曱醇/丙嗣混合物結晶獲得。 產率：0.40 g(68%); m.p. 201-204°C ;質譜：[M+H]+ = 459。 該實施例之（R)-及（S)-對映異構體可藉由與此項技術中 已知之通用方法類似分離外消旋體來獲得。 實例 1.15 : 8-{2-[2-(3,4-二氟-苯基）-1,1-二甲基-乙胺 基卜1-幾基-乙基}-6-經基-4H-苯幷[1,4]鳴嘻-3-綱
a) l-(3,4-二氟-苯基）-2-甲基-丙-2-醇 格林納試劑自23.0 g(ll 1 mm〇i)3,4-二氟苄基溴化物製備 且隨後與11.6 mL(158 mmol)丙酮反應。淡黃色油。 產率：9.7 g(47%) ; RHI ·· 〇.55(乙酸乙酯 /石油醚=1:3)。 b) N-丨2-(3,4·二氟-苯基二曱基_乙基卜甲醯胺 目標化合物藉由與4.0 g(21.5 mmol) 1-(3,4-二氟-苯基）-2-曱基-丙-2-醇之Ritter反應獲得。淡黃色油。 產率：4.0 g(87%);質譜：[M+H]+ = 214。 c) 2-(3,4-二氟-苯基）·ι，ι_二曱基-乙胺 4.00 g(18.5 mmol)N-[2-(3,4-二氟-笨基）-1，1_二曱基_乙 基]-甲醯胺洛解於乙醇中，與濃鹽酸組合且在回流溫度下加 熱隔夜。反應溶液傾入冰水上，以氫氧化鈉製成鹼性且以 第二丁基甲基醚萃取。有機相以水洗滌，以硫酸鈉乾燥且 162895.doc -126- 1374739 蒸發乾。黃色油。 產率：3.2 g(92%);質譜：[M+H]+ = 186。 d)8-{2-[2-(3,4-二氟-苯基二甲基-乙胺基】·ι_羥基_ 乙基}-6-羥基-4Η-苯幷[1，4】噁嗪-3-酮 357 mg(l mmol)6-苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羥基-乙醯 基）-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮及 185 mg(l mm〇l)2-(3,4-二說-苯基）-l，l -二甲基-乙胺在環境溫度下於5 mL四氫呋喃中攪 拌30分鐘》混合物冷卻至〇。〇且在氬氣氛下，向其中逐滴添 加1.5 mL 2莫耳硼氫化鋰之四氫呋喃溶液β所得混合物在環 境溫度下攪拌30 min，與10 mL二氣曱烷及3 mL水組合，攪 拌另一小時且隨後經Extrelut®過-渡。使含有乙醇戚乏溶—離 液無溶劑。殘餘物溶解於甲醇中且以鈀/木炭（1〇0/〇)作為催 化劑在2.5巴及環境溫度下氫化。隨後分離出催化劑且粗產 物藉由層析法純化。白色固體。 產率.3 1 mg(60/〇，三氟乙酸鹽）；質譜：[M+H]+ = 393。 邊實施例之（R)-及（S)-對映異構體可藉由與此項技術中 已知之通用方法類似分離外消旋體來獲得。 實例1.16 : 8·{2-[2-(2-氣-4-氟-苯基二甲基·乙胺 基】-1-幾基··乙基}_6_經基_4Η_苯幷口，4】嗔嗪_3·酮
氣-4-氟-苯基）_2_甲基_丙_2_醇 自2〇 g(97 mm〇1)(2·氯-4-氟-苯基）-乙酸甲醋及98 mL 3莫 耳甲基/臭化鎂之浴液與實例丨6a)所列程序類似製備。 I62895.doc -127. 1374739 b)N-[2-(2-氣-4-氟-笨基）-l，l-二甲基-乙基1-甲醯胺 7.5 g(37 mmol)l-(2-氯-4-氟-苯基）-2·曱基-丙-2-醇根據實 例1.8b)所述程序反應及處理。因此獲得之油在短矽膠管柱 (石油謎/乙酸乙g旨=9:1)上層析用於進一步純化。油。產率： 7.4 g(87%);質譜：[M+H]+ = 230/232。 02-(2-氣-4-氟-苯基）-1，1-二甲基-乙胺 7.4 g(32 mmol)N-[2-(2-氣-4-氟-苯基）-1，1-二曱基-乙基]-曱醯胺之反應如實例1 · 1 5c)所列程序中所述。古銅色油。產 率：5_14 g(79%);質譜：[M+H]+ = 202/204。 d)8-{2-[2-(2-氣-4-氟-苯基）-1，1-二f基-乙胺基】-1-羥基· 乙基}-6-羥基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮 357 mg(l mmol)6-苄氧基-8-(2-乙氧基-2-羥基-乙醯 基）_4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮及 202 mg(l mmol)2-(2-氯-4-氟-本基）-1，1-一甲基-乙胺與蝴氩化鐘與實例1.8d)所列程序類 似反應。為了脫苄基’因此獲得之乙醇胺溶解於3 mL二氣曱 烧中且冷卻至-78C。在該溫度下，逐滴添加2mll莫耳三演 化硼之二氣甲烷溶液且混合物緩緩升高至環境溫度。反應混 合物與10 mL二氣甲烷及3 mL水組合且經Extreiut®過濾。使 溶離液無溶劑且殘餘物藉由層析法純化。白色固體。 產率：70 mg(13%，三氟乙酸鹽）；質譜：[M+H]+ = 4〇9/11。 該實施例之（R)-及（S)-對映異構體可藉由與此項技術中 已知之通用方法類似分離外消旋體來獲得。 實例1.17 : 8-{2-[2-(4-氣-苯基“小二甲基_乙胺基】小羥 基-乙基}-6-經基-4H-笨幷[1,4]嗔嗓_3_嗣
162895.doc ·128- S 1374739
300 mg(0.91 mmol)6_ 苄氧基-8·(2,2-二經基-乙廳基）·4Η-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮及 200 mg(l_〇9 mmol)2-(4-氯-苯基）-1,1- 二甲基-乙胺於3 mL乙醇中之溶液與分子篩組合且在80°C 下攪拌90分鐘。混合物允許冷卻至環境溫度，添加35 mg(0.91 mmol)硼氫化鈉且所得混合物授拌1小時。隨後反 魯應混合物與碳酸氫鈉溶液組合且以乙酸乙醋萃取。使組合 之有機相無溶劑且殘餘物層析（溶離劑：己烧/乙酸乙醋/甲 醇），因此產生305 mg乙醇胺。其溶解於3 mL二氯甲烷中且 "— ---- - _____ · _ ..... _ _ 在氬氣氣下冷卻至- 78C。逐滴添加3 mL 1莫耳三溴化硼之 二氣曱烷溶液且混合物在-78X：下攪拌1小時及環境溫度下 20分鐘。隨後在_78°C下逐滴添加3 mL·濃氨水溶液且混合物 攪拌5分鐘。反應混合物與氣化銨溶液組合且以乙酸乙酯萃 取。將組合之有機相蒸發乾且殘餘物層析用於進一步純化 •(矽膠；溶離劑：二氯曱烷/曱醇+ 1%氨水）。米色固體：93 mg(26%);質譜：[m+h]+ = 391。 該實施例之（R)_及（S)_對映異構體可藉由與此項技術中 已知之通用方法類似分離外消旋體來獲得。 實例1.18: 8_{2_[2_(4-漠苯基）〜二甲基乙胺基】小經 基-乙基}-6-羥基·4Η·苯幷ay】噁嗪·3_酮
162895.doc ，129· 1374739 乙醇胺之製備及脫苄基化如實例1.17所述自300 mg(〇.91 mmol)6-节氧基-8-(2,2-二羥基·乙醯基）_4H_苯幷[丨，4]噁嗪 -3-酮及 250 mg(1.09 mmol)2-(4-溴-苯基）二曱基_ 乙胺 進行。米色固體。產率：54 mg(14〇/0);質譜：[M+H]+ = 435、 437 ° 該實施例之（R)-及（S)-對映異構體可藉由與此項技術中 已知之通用方法類似分離外消旋體來獲得。 實例1.19 : 8-{2-[2-(4-氟-苯基卜1α_二甲基_乙胺基】“羥 基-乙基}-6-經基-4Η-苯幷【1，4]嗔嗓_3_明 鲁
300 mg(0.91 mm〇l)6-苄氧基 _8_(2,2_ 二羥基 _ 乙醯基）4Η_ 苯幷[Μ]噁嗪-3-酮及 183 mg(l.〇9 mmol)2-(4-氟-苯基）_ι,ι_ 二甲基-乙胺溶解於3 ml乙醇中。添加分子篩且混合物加熱 至8(TC達30分鐘》冷卻至環境溫度之後，添加35 mg(〇 91 mmol)硼氫化鈉。混合物在環境溫度下攪拌丨小時，隨後添 加碳酸氫納溶液至反應混合物中且其以乙酸乙酯萃取。蒸 發乾有機相且殘餘物層析（溶離劑：己烷/乙酸乙酯/甲醇）。 因此獲得之乙醇胺（223 mg)溶解於甲醇中以裂解苄基保護 基團且以150 mg氫氧化鈀作為催化劑在環境溫度及常壓下 氫化。催化劑藉由經Celite®過濾分離出，使濾液無溶劑且 殘餘物層析（矽膠；溶離劑：二氣甲烷/甲醇米色固體。 產率：76 mg(22%);質譜：[M+H]+ = 375。 162895.doc -130- 1374739 該實施例之（R)_及（S)_對映異構體可藉由與此項技術中 已知之通用方法類似分離外消旋體來獲得。 根據本發明下列式1之化合物亦可與前文所述之合成實 例類似來獲得： 實例1.20 : 8-{2-[2-(4-氟-3-曱氧基-苯基）-1，1-二甲基·乙 胺基]-1-羥基-乙基}_6-羥基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮； 實例 1.21 : 8-{2-[2-(4-氟-2,6·二曱基-苯基）-1，1-二曱基-乙胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4Η-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮； 實例1.22 : 8-{2-[2-(4-氣-2-甲基-苯基）-1，1-二甲基-乙胺 基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4Η-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮； 實例 1.23 : 8-{2-[2_(4_ 氯-3-氟-苯基）-1，1-二甲基-6—胺 基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4Η-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮； 實例1.24 : 8-{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基）-1，1-二甲基-乙胺 基]-1-經基-乙基}-6-經基-4Η-苯幷[1，4]°惡°秦-3-酮； 實例1.25 : 8-{2-[2-(3·氯-4-氟-苯基）-1，1-二甲基-乙胺 基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4Η-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮； 實例1.26 : 8-{2-[2-(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基）-1，1_二甲基 -乙胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4Η-苯幷[1,4]°惡嗪-3-酮； 實例1.27 : 8-{2-[2-(2.5_二氟-4-甲氧基-苯基）-1，1-二曱基 -乙胺基]-1-羧基-乙基}-6-經基-4Η-苯幷[1，4]°惡唤-3-酮； 實例 1.28 : 8-{2-[2·(4-氟-3,5-二曱基-苯基二甲基_ 乙胺基]-1-經基-乙基}-6-經基-4Η-苯幷[1，4]°惡唤酮； 實例1.29 : 8-{2-[2-(3,5-二氣-苯基）-1，卜二曱基-乙胺 基]-卜羥基-乙基卜6_羥基-4Η-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮； 162895.doc • 131 - 1374739 實例1.30 : 8-{2-[2-(4-氯-3-曱基-苯基）-l，l-二曱基-乙胺 基]-卜羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-酮； 實例1.31 : 8-(2-[2-(3,4.5-三氟-苯基）-1，1-二曱基_乙胺 基]_1_羥基-乙基}-6-羥基-4H-笨幷[1，4]噁嗪-3-酮； 實例1.32 : 8-{2-[2-(3-甲基-苯基二甲基-乙胺基]-1· 羥基-乙基}-6·羥基-4H-苯幷[1，4]噁嗪-3-闕； 實例1.33 : 8-{2-[2-(3,4-二氯-苯基）-1，卜二甲基_乙胺 基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯幷[1，4]噁唤-3_嗣。 【圖式簡單說明】 圖1係吸入器。 【主要元件符號說明】 1 外殼 2 視窗 3 平板 4 篩外殼 5 篩 6 吸入室 7 尖針 8 彈簧 9 按紐 10 轴 11 蓋子 12 噴口 13 空氣通孔 162895.doc •132·

Claims (1)

1374739 七、申請專利範圍： 一種藥物組合，其除了化合物la(6-羥基-8-{ 1-羥基 _2_[2-(4_曱氧基-苯基）-1，1-二甲基-乙胺基]-乙基}-4H-笨 幷[1，4]噁嗪_3-酮）：
視情況呈個別光學異構體、個別對映異構體或外消旋體 之混合物 '藥理上可接受之酸形成之酸加成鹽形式、及 視情況為溶劑合物及/或水合物之形式之外，尚含有作為 其它活性物質2之噻托銨（ti〇tropium)鹽2a及環索奈德 (ciclesonide)2c 。 2.如請求項1之藥物組合，其含有化合物la，該化合物為個 別光學異構體、個別對映異構體或外消旋體混合物之形 式0 3. 如請求項1或2之藥物組合，其含有化合物13，該化合物 為以藥理上可接受之酸形成之酸加成鹽形式及視情況為 溶劑合物及/或水合物之形式β 4. 如請求項1或2之藥物組合，其含有化合物2a，該化合物呈 溴化物形式，視情況呈溶劑合物及/或水合物之形式。 5. 如請求項1或2之藥物組合，其特徵在於彼等除了治療有 效劑量之la及2之外，亦含有醫藥上可接受之載劑。 6. 如請求項1或2之藥物組合，其特徵在於彼等除了治療有 162895.doc 1374739 f-J,.； 效劑量之1&及2之η·含有任何醫藥上可接受之载劑。 7. 如請求項1或2之藥物組合，其特徵在於其為適用於吸入 之調配物之形式。 ^ 8. 如請求項7之藥物組合，其特徵在於其為選自可吸入粉- 末、推進劑驅動之定劑量氣霧劑及無推進劑之可吸入^ 液或懸浮液之調配物。 9·如請求項8之藥物組合，其特徵在於該製劑為含有.與適當 生理上可接受之賦形劑混合之1&及2之可吸入粉，該等二 形劑選自單糖、雙糖、寡-及多糖、多元酵、鹽或該等職鲁 形劑彼此之混合物。 10.如請求項8之藥物組合，其特徵在於該製劑為含有為溶解 或分散形式之1 a及2之推進劑驅動之可吸入氣霧劑。 11·如請求項10之藥物組合，其特徵在於可吸入氣霧劑含有 作為推進劑氣體之烴或齒烴。 12. 如請求項u之藥物組合，其中該烴為正-丙烷、正丁烷戈 異丁烧，或該鹵烴為甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、環丙燒 或％ 丁炫之氯化及/或氟化衍生物。 鲁 13. 如請求項11之藥物組合，其特徵在於該推進劑氣體為 TG11、TG12、TG134a、TG227或其混合物。 14. 如請求項13之藥物組合，其中該推進劑氣體為1^13钧、 TG227或其混合物。 - 15. 如請求項8之藥物組合，其特徵在於該製劑為含有溶劑 - 水、乙醇或水及乙醇之混合物之不含推進劑之可吸入溶 液或懸浮液。 162895.doc S
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