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TWI364291B - Peptidic vasopressin receptor agonists - Google Patents

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TWI364291B
TWI364291B TW094124322A TW94124322A TWI364291B TW I364291 B TWI364291 B TW I364291B TW 094124322 A TW094124322 A TW 094124322A TW 94124322 A TW94124322 A TW 94124322A TW I364291 B TWI364291 B TW I364291B
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Kazimierz Wisniewski
Claudio Schteingart
Regent Laporte
Robert Felix Galyean
Original Assignee
Ferring Bv
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Publication date
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Description

或更少之時間）内獲得。因此具有血中排除半衰期長於一小 時之Via促效劑不被考慮用於重症治療。 在許多重症病況中’特利加壓素(terlipressin)之缺點為 其長的作用持續時間’使其當病況改變時很難用滴定法測 定其療效。通常，該特利加壓素於人類Vla(hVla)受器之效 力亦需要經改良以，例如，充許較低之劑量。 同樣’該稱為F180之化合物（參閱美國專利第5 459 236 號中之實例3)具有被認為可用以治療最重症疾病之不方便 地長持續作用。 非特異性受器促效劑活性為其它現有化合物（例如， [Phe2, Orn8]OT，參閱美國專利第3,352,843號中之實例lf ; 及精胺酸-金管加壓素（AVP))之主要缺點。於相關受器（諸 如’ Vlb、V2及催產素(〇τ)受器）下之活性可潛在性地產生 非所欲副作用及安全顧慮。如一項實例，V2受器激活作用 可誘發抗利尿作用（參閱’德斯莫加壓素(desm〇pressin)) ’ 釋放凝固/栓塞因子’及誘發血管擴張/具有反射性心博快速 之低血壓。該後者的副作用亦可有藉由OT受器促效劑活性 而誘發。 本發明一項目標為提供特別可用於治療重症疾病之化 合物。 【明内】 發明揭露 本發明係有關於由以下通式⑴代表之化合物： (I) 1364291 (CH2)nR2
其中：
Ar為選自芳香族碳環系、5-或6-員雜芳香族環系及雙 環系雜芳香族環系之芳基； Φ 5 m選自1、2及3 ; η選自 0、1、2、3及4 ; ρ係選自2、3及4 ; R!、R2及R3係獨立選自Η、0Η、烷基、0-烷基及0C(0)-烧基； 10 烷基係選自c!_6直鏈及c4_8分支鏈烷基，且可選擇性地 具有至少一種羥基取代基； 且當n=0，1^及112可選擇性地一起形成包含自2至5個 碳原子之含氮環結構； 其限制條件為當Ar為苯基（第2號胺基酸為Phe)時，m = 15 2、11=0且111 = 112 = 11(第4號胺基酸為Gin)，當ρ為3或4時， R3並非Η ;及 彼等之溶劑化物及醫藥上可接受之鹽。 當R3 = H及ρ=3時，第8號胺基酸為Orn，且當R3 = H及 卩=4時，第8號胺基酸為!^^。 7 5 【貧施冷式】 ^本發明而言，使用以下術語。 =族錢“㈣基及萘基。 環系，環系為具有5個環原子之單環系芳香族 此等環系係選自:3:環:、子係獨立選自N、〇及s，佳之 峻基、.坐基、叫 咬喃基、。比略基、味唾基、噻 組成之群組。絲、異料基、異啊基及四唾基所 環系6::方!族環系為具有6個環原子之單環系芳香族 系較佳選自由= 响爛立。此等環 所組成之耻。η料、㈣基、三«及料基 或6-員雜^香^知㈣為具有藉由環稠合連接之兩個5_ 15 产·/個从、％、或—個苯基及一個5·或6-員雜芳香族 :、或一個本基及-個雜環基環、或-個5-·員雜芳香族 私及-個雜環基環之⑽，該雙環祕料 12個環原子，复φι ，二 衣尔匕3«至 八中1、2或3個該等環原子係獨立選自ν、〇 及S。該等環系較佳選自由啊、如 '四氫料、 20 四氫異料、认笨并二從、薰草素、笨并咳喃⑴苯 :異料、科料 '苯并十坐、苯并料、笨并味嗤、 苯并—唑、吡咯里啡啶（pyr〇Uzidine)及喹啉里畊啶 (quinolizidine)所組成之群組。 雜環基或雜環系分子團為具有3至7個環原子之飽和或 部份飽和之環系，其中卜2或3個環原子係獨立選自N、〇 及s。雜環基分子團較佳選自由吖丙啶、環氧乙烷、硫雜環 丙垸(thiirane)、吖咀(azetidine)、氧咀(oxetane)、硫雜環丁 烧(thietane)、°比洛烧、。比洛琳、咪唾烧、。比。坐炫、二氧伍 園、四氫呋喃基、哌啶、哌讲、嗎啉、四氫哌喃基、1，4_ 二哼烷基、高哌啶基、高派畊基及六亞甲基氧化物所組成 之群組。 值得一提的是，該名詞“Cy直鏈烷基”亦包含例如，異 丙基及2-正-丁基，因為該名詞並非有關於所述該直鏈之結 合部份。
Ci_6表示具有自1至6個碳原子，其包括於其間之任一數 值’且同樣在文中使用該命名法。 醫藥上可接受鹽之實例包含酸加成鹽，例如，藉由與 以下述酸反應所形成之鹽，該等酸為氫鹵酸，諸如，鹽酸， 及鑛酸，諸如，硫酸、填酸及硝酸，以及脂肪酸、脂環酸、 芳香族酸或雜環系磺酸或羧酸，諸如，曱酸、乙酸、丙酸、 琥珀酸、羥基乙酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗 壞血酸、順丁稀二酸、羥基順丁烯二酸、丙酮酸、對-經基 苯甲酸、貝波酸(embonic acid)、甲場酸、乙續酸、羥基乙 磺酸、函苯磺酸、甲苯磺酸及萘磺酸。
Ar較佳選自苯基、2_或3·噻吩基、2•或3_呋喃基、2_、 3-或4-吡啶基及2-、4-或5-噻唑基。尺丨更特佳為Η。 在較佳實施例中，ρ為2或3。 仏較佳選自 Η、OH、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、 CH(CH2〇H)2、ch(〇H)CH3(其皆為鏡像異構物）、0CH3及 1364291 OCH2CH2OH。 而且，R3較佳選自Η、甲基、乙基、正·丙基、異-丙基 及異-戊基。 在最佳實施例中，該具有式⑴之化合物係選自由以下 5 所組成之群組： H-Cys-Phe-Ile-Hgn-Asn-Cys-Pro-Orn (i-Pr) -Gly-NH2 I___I (l) H-Cys-Phe-Ile-Asn( (CH2)3OH) -Asn-CYS-Pr〇-Orn-Gly-KH2 (2) H-Cys-Phe-Ile-Asn-Asn-Cys—Pro-Dbu-Gly-NH: (3) H-Cys-Phe-Ile-Asn {CH2CH3) -Asn-Cys-Pro-Dbu-GIy-NH; (4) H-Cys-Phe-ne-Gln-Asn-Cys-Pro-〇rn U-Pr) -Gly-NH2 and (5) H-Cys-Phe-ne-Gln-Asn-Cys-Pro-〇rn(CH2CH3)-Gly-NH2. (6) H-Cys-Phe-Ile-Asn (CH3) 2-Asr>-Cvs-Pro-Orn-Gly-NH- (7) 圓括弧内之數字表示如下文中所引用之化合物。 而且，本發明係有關於如前述作為藥劑之化合物。 10 因此，本發明亦係有關於一種醫藥組成物，其包含作 為活性成份之如前述化合物、及醫學上可接受佐劑、稀釋 劑或載劑。 該醫藥組成物可適於口服、靜脈注射、局部用藥、腹 膜内注射、鼻投藥、頰投藥、舌下投藥或皮下注射或藉由 ⑧ 1364291 呼吸送之投藥，例如，以氣溶膠或空氣懸浮細粉末之型式。 該組成物因此可以’例如，呈鍵劑、膠囊、粉末、微顆粒、 顆粒、糖槳、懸浮液、溶液、經皮貼劑或塞劑之型式。 應該注意根據本發明之該組合物可選擇性地包含2或 5 多種上述化合物。 本發明醫藥組成物可選擇性地包含，例如，至少一種 另外選自分解劑、結合劑' 潤滑劑、調味劑、防腐劑 '著 色劑及彼等之任何混合物的添加劑。此等及其它添加劑之 實例可以在“Handbook of Pharmaceutical Excipients” ； Ed. A. 10 H. Kibbe ’ 第 3版（American Pharmaceutical Association, USA . and Pharmaceutical Press UK, 2000)中找到。 本發明醫藥組成物最適於非經腸投藥。其可包括本發 明該等化合物之無菌水性製劑，其較佳與該受血人之血液 具等滲性。可根據已知方法使用合適分散劑或濕潤劑及懸 15浮劑調製該水性製劑。該可注射水性調配物Remestyp®(特 利加壓素）為合適醫藥調配物之實例。該製劑亦可以是無菌 可注射溶液或懸浮液之稀釋劑或溶劑，例如，在1，3-丁二醇 中之溶液。水、林格試液(Ringer，s s〇luti〇n)、及等滲性氣化 納溶液為可接受之稀釋劑實例。可使用無菌、固定油作為 20 '谷劑或懸浮介質。亦可使用無刺激性的固定油，其包括合 成單或二-酸甘油酯、及脂肪酸、諸如，油酸。 此外’本發明係有關於如上述之化合物用於製備治療 由以下病症引起之休克、及藉由增加流淚/眼淚形成以治療 各種眼疾之藥物的用途，該等引起休克之病症包括循環血
11 1364291 量減少或血管擴張起因、BEV、HRS、心肺復甦術、麻醉 誘發之低血壓、起立性低血壓、穿刺術誘發的循環機能障 礙、手術期内之失血或與燒傷清創術及流鼻血有關之失血。 在另一實施例中’本發明係有關於一種治療由以下病 5 症引起之休克、及藉由增加流淚/眼淚形成以治療各種眼疾 之方法’該等引起休克之病症為循壞血量減少或血管擴張 起因、BEV、HRS、心肺復甦術、麻酸誘發之低血壓 '起 立性低血壓、穿刺術誘發的循環機能障礙、手術期内之失 血或與燒傷清創術及流鼻血有關之失血，其中該方法包括 10對動物（其包括人、病患）投予治療上有效量之如上述化合 物。 根據本發明該等化合物之一般劑量在廣範圍内可不 同，且可取決於各種因素，諸如，各患者之個別需要及用 藥方式。藉由注射投予之劑量通常在每小時每公斤體重之 15 0.01至期微克範圍内。熟悉本項技藝的醫生對於所處理之 病況可最佳化該劑量。
20 所使用之縮 寫為： Abu 2-胺基丁酸 Boc 第三-丁氧基羰基 BOP 六氟磷酸苯并三。坐_1_基氧參個二甲胺 Dbu 2,4-二胺基丁酸 DCC N，N-二環己基碳化二酿亞胺 DCHA 二環己胺 DCM —氣甲烧
12 1364291
10 15 20 DIAD 重氮二羧酸二異丙酯 DIC N,Ν'-二異丙基碳化二醯亞胺 DIEA Ν,Ν'-二異丙基-Ν-乙胺 DMF Ν,Ν'-二甲基甲醯胺 Fm 9-苐基甲基 Fmoc 9-第基甲氧羰基 Hgn 麩醯胺 Hmp 2-羥基-3-毓基丙酸 HOBt 1-羥基苯并三唑 HPLC 高效液相色層法 i 異 Mmt 4-甲氧基三苯曱基 Mob 對-曱氧苄基 MS 質譜測定法 Orn 烏胺酸 Ph 苯基 Pr 丙基 PyBOP 六氟磷酸笨并三唑-1-基氧三°比咯烷鱗 o-NBS-Cl 2-硝基苯磺醯氣 OT 催產素 Rt 滯留時間 TFA 三氟醋酸 TIS 三異丙基石夕烧 TMOF 三甲基鄰甲酸酯 13 ⑧ 1364291 TPP 三苯基膦 Trt 三苯甲基 VT 管催產素、[Ile3]jk管加壓素 除非另有指定，係使用特定L-胺基酸，且遵守習知胺 5 基酸術語之用法。 實驗性（合成法)
10 自商業供應商（Novabiochem, Bachem Peptide International and PepTech Corporation)購得胺基酸衍生物及 樹脂。根據文獻(Wisniewski, K., .Kolodziejczyk，A.S. Org. Preg. Proced. Int. 1997, 29, 338-341)合成Fmoc-Hgn-OH。其 它化學品及溶劑係得自 Sigma-Aldrich，Fisher Scientific and VWR。 15
20 可藉由標準方法在兼使用Fmoc及Boc方法之固相胜肽 化學作用中合成文中該等化合物。除非另有指定，所有反 應係於室溫下進行。除了上文列舉之參考資料外，以下標 準參考文獻進一步提供一般實驗裝置、及所需起始材料與 試劑之可利用性的指導： Kates, S.A., Albericio, F., Eds., Solid Phase Synthesis. A Practical Guide, Marcel Dekker, New York, Basel, 2000 ； Stewart, J.M., Young, J.D. Solid Phase Synthesis, Pierce Chemical Company, 1984 ； Bisello, et al.5 J. Biol. Chem. 1998, 273, 22498-22505 ； 及 Merrifield，J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 2149-2154。可 14 藉由分析逆相HPLC以測定該經合成胜肽之純度。可使用胺 基酸分析及電噴質譜測定法確認該等胜肽之結構完整性。 可經由 TFA/TIS/H2〇 96/2/2(v/v/v)溶液裂解藉由 Fmoc 方法所合成之該等胜肽，而使用9〇〇/〇HF/10%茴香醚(v/v)溶 液進行Boc方法之裂解。藉由已溶解在1〇%TFA0tt)中之直 鏈胜肽與碘之氧化作用以形成二硫化物橋基(環）。在磷酸三 乙銨緩衝液(“)中藉由製備HPLC純化胜肽。最後使用習知 HPLC方法將該等化合物轉化成醋酸鹽。匯集並凍乾純度超 過97%之該等溶離份。 烷化侧鏈在第8位置處之胜肽的合成法如下： 使用Fmoc方法組合該等胜肽，將酸不穩定（亦即，可經 由含1至2%TFA之溶液移除)保護基團（諸如，甲氧基三苯曱 基(Mmt);見 Barlos，K. et al. in Peptides 1992, Schneider, C.H., Eberle, A.N., Eds., ESCOM Science Publishers B.V., 1993, pp 283-28句與該第8位置之二胺基酸殘基一起導入。 使用DCM/TIS/TFA 93/5/2(v/v/v)溶液處理已結合樹脂之胜 肽以移除該Mmt基團。與丙酮/NaBH(0Ac)3進行還原性烧化 作用可得到該N-異丙基胜肽。 在上述程序之還原性烷化作用中，為了避免非所欲 N，N-二烷化作用（當使用直鏈烷基醛時可發生），研發另一種 方法，其中係於該Mmt移除後，首先使用2-硝基笨續醯氣 (o-NBS-Cl ;見 Fukuyama, T. ; Jow, C.-K. ; Cheung, Μ
Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6373-6374)以衍生該胺基 β 然後 於習知光信（Mitsunobu)反應條件下典型上係使用 1364291 ΤΡΡ/DIAD 之 1，2-二甲氧基乙烷（Mitsunobu，0. Synthesis 1981, 1-28)，使所形成磺醯胺經合適之醇烷化。接著以5°/〇 硫酚酸鉀之DMF移除該o-NBS-Cl基團，其後自該樹脂切除 該胜肽。 5 具有Ν-烷化側鏈在第4位置處之胜肽的合成法如下 使用Boc方法組合該等胜肽。將第4位置之殘基導入如 Boc-Asp(OFm)-〇H之序列中。胜肽組裝完成後，以30%哌 咬之DMF移除該側鏈保護性。藉由與經由pyB〇p或 ® BOP/DIEA媒介之合適胺偶合將所形成游離態敌酸基轉化 1〇成所欲醯胺。然後移除該N-末端Boc基團，繼而進行^^切 除、環化作用及藉由HPLC進行純化。 表1列示藉由上述程序所製備化合物。除了第7鱿(其& 為CH3)外，所有化合物之&糾。星號“ ★”表示該等^ j 施例。 取佳貝 15 16 1364291 表1.使用該式(i)所製備之化合物
取代基 At m n R2 p R3 表示之 號數 Ph 2 0 H 2 H 8 Ph 3 0 H 3 H 9 Ph 2 0 OCH3 3 H 10 Ph 3 0 H 2 H 11 4-σ比0^基 2 0 H 2 H 12 4-0¾。坐基 2 0 H 2 H 13 2-嗟吩基 2 0 H 2 H 14 3-噻吩基 2 0 H 2 H 15 Ph 2 0 OH 3 H 16 2-吡啶基 2 0 H 2 H 17 3-。比咬基 2 0 H 2 H 18 Ph 2 0 ch3 3 H 19 Ph 2 1 ch3 3 H 20 Ph 2 1 CH(CH3)2 3 H 21 Ph 3 0 H 3 CH(CH3)2 1* Ph 3 0 H 2 CH(CH3)2 22 Ph 1 2 OH 3 H 23 Ph 1 0 OH 3 H 24 2-σ夫喃基 2 0 H 3 H 25 Ph 1 3 OH 3 H 2* 2-11 夫喊基 2 0 H 2 H 26 Ph 1 0 ch(ch2oh)2 3 H 27 Ph 1 1 CH(OH)CH3 3 H 28 Ph 1 2 och2ch2oh 3 H 29 17 ⑧ 1364291
Ph 1 0 H 3 H 30 Ph 1 0 H 2 H 3* Ph 1 0 ch3 2 H 31 Ph 1 1 ch3 2 H 4* 2-咬啥基 2 0 H 3 H 32 2-噻吩基 1 0 H 3 H 33 Ph 2 0 H 3 CH(CH3)2 5* 2-噻吩基 2 0 H 3 CH(CH3)2 34 3-嘆吩基 1 0 H 3 H 35 2-噻吩基 1 0 H 2 H 36 3-噻吩基 1 0 H 2 H 37 2-σ夫喃基 1 0 H 3 H 38 Ph 2 0 H 3 ch3 39 Ph 2 0 H 3 CH2CH2CH3 40 Ph 1 0 H 3 ch(ch3)2 41 2_呋喃基 1 0 H 3 CH(CH3)2 42 2-噻吩基 1 0 H 3 CH(CH3)2 43 2-11 夫喃基 1 0 H 2 H 44 Ph 2 0 H 3 CH2CH3 6* Ph 2 0 H 3 (ch2)2ch(ch3)2 45 Ph 1 0 H 3 ch3 46 Ph 1 0 H 3 CH2CH3 47 Ph 1 0 ch3 3 H 7* Ph 1 1 ch3 3 H 48 Ph 1 0 ch3 3 H 49 Ph 1 0 H 3 CH2CH2CH3 50 18 1364291 提供以下詳細實例以進一步說明該等合成法： 化合物 1 ; [Phe2, Hgn4, Orn(i-Pi)8]VT : 所使用該等胺基酸衍生物為Boc-Cys(Trt)-OH、 Fmoc-Phe-OH 、 Fmoc-Ile-OH 、 Fmoc-Hgn-OH 、 5 Fmoc-Asn(Trt)-OH ' Fmoc-Cys(Trt)-OH ' Fmoc-Proc-OH '
Fmoc-Orn(Mmt)-OH 及 Fmoc-Gly-OH。如上述方法合成
Fmoc-Hgn-OH。在 Waters 600 Liquid Chromatograph上使用 Vydac C18、5μ 4.6x250毫米柱於2毫升/分鐘之流率下進行 分析性HPLC。在Waters 2000 Liquid Chromatograph上使用 10 Prepak 47x300毫米筒於100毫升/分鐘之流率下進行製備性 HPLC。在1100 Agilent Liquid Chromatograph上使用Vydac C18、5μ 2.1x250毫米柱於0.3毫米/分鐘之流率下進行最後 化合物分析。在FinniganMAT分光計上記錄質譜。 在 Applied Biosystems 9050 Peptide Synthesiser上自 2克 15 (0.5 毫莫耳）之Tentagel-S-RAM樹脂（Peptides International) 開始合成該完全經保護之胜肽樹脂。使用具有4倍過量胺基 酸衍生物經DIC/HOBt媒介之單一偶合物。使用20%哌啶之 DMF移除該Fmoc基團。一旦該自動化合成法完全時，將該 樹脂移入手動合成容器内並經DCM/TIS/TFA 93/5/2(v/v/v) 2〇 溶液(30毫升)處理2x1.5小時以移除該Mmt基團。以DCM徹 底洗滌該樹脂，並接著使其懸浮在15毫升之1，2-二氣乙烷 /TMOF 1 : l(v/v)中。先後添加〇.2毫升丙酮及〇.6克 NaBH(OAc)3。搖動該懸浮液，費時一夜，並以曱醇、DMF 及DCM洗滌該樹脂，然後在真空中乾燥。接著以3〇毫升之 ⑧ 1364291
10 15
該TFA/TIS/H2〇 96/2/2(v/v/v)溶液處理該樹脂，費時l5 j 時，並濾出。蒸發該濾出物並以二乙醚沉澱該粗直鍵胜狀。 立即將該沉澱物溶解在500毫升之ioq/oTFA^m^内，並藉由添 加0.1莫耳濃度(M)I2之曱醇至該經磁性攪拌的溶液内以氧 化胜肽，直到黃色持續為止。使用抗壞血酸以還原過量碘。 然後以碎冰冷卻該反應混合物，並藉由添加濃氨將pH 調整至約5。將該混合物裝至HPLC柱上並經pH 5.2之三乙美 磷酸銨緩衝劑純化。以一梯度乙腈溶析該化合物。匯集純 度超過97%之該等溶離份，並以2體積水稀釋所形成溶液。 再將該溶液裝至該柱上，然後以2升之0.1M醋酸銨(水〜洗滌 該柱，並經2%醋酸(水平衡。以快速(3%/分鐘)梯度之乙猜 溶析該化合物。匯集含該所欲產物之該等溶離份，並减乾。 獲得168毫克(〜30%產率）白色非晶形粉末。hplc : Rt = 8 5 分鐘’梯度··以20分鐘使20—40%B，t = 40°C，溶劑A 0.01%TFA(水性）、溶劑B 70%CH3CN，0.01%TFA(水;純度： 98.8% ; MS(M + H+):預測值為 1048.5，觀測值為 1048 5。 化合物4 ; [Phe2, Asn(Et)4, Dbu8]VT : 所使用該等胺基酸衍生物為Boc-Cys(Mob)-OH、 Boc-Phe-OH 、Boc-Ile-OH 、Boc-Asp(OFm)-OH 、 20 Boc-Asn-OH、Boc-Pro-OH、Boc-Dbu(节氧幾基）-〇H DCHA 鹽及Boc-Gly-OH ’ 全部皆講自 Novabiochem and Bachem。 如化合物1之合成法，進行HPLC及MS操作= 以手動方式自0.6克(0.4毫莫耳）之4-甲基-二苯甲胺樹 脂(Novabiochem)開始合成該完全經保護之胜肽樹脂。使用
20 泊格多利（Sprague-Dawley)雄性大白鼠（重27〇至3〇〇克）進行 血壓试驗。使用該已插入導管之頸動脈以連續監測血壓， 並使用該頸靜脈以投予所測試該等化合物。在餵藥以增強 其對Via受器促效劑之反應性（參閱以让⑽也，L,价; Phannacol· 1952, 7, 567-572)前，使該等大白鼠接受迪本胺 (dibenamine)之靜脈注射。該餵藥程序包括靜脈注射生理食 鹽水一次，繼而連續兩次注射標準劑量之AVp(〇丨毫微莫耳 /公斤，=ED7〇)，及3至5次增加劑量之選用以得到與該標準 劑量AVP至少相同之反應的特定化合物。隨著該血壓降至 安定基線之時間以設定餵藥之時間間隔。 根據舒張的動脈血壓短暫增加之衰變率測定作用之持 續時間。明確地，就血漿濃度之指數衰變而言，可証明若 在該分佈相之上面測定該反應時，接近該EC5G之衰變率具 線型’且與該血中之清除半衰期成反比(Rowland, M. and Tozer，T. in “Clinical Pharmacokinetics, Concepts and Applications”，第 3 版，Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 1995)。 為了測定特定化合物之反應半衰率，選用一劑量，其 產生之反應儘可能與該第二次注射標準劑量之AVP所得到 之反應程度相同。就所測試各鼠而言，為了歸一化在Via 反應性中之個體間的變異，以該參考AVP反應之衰變率對 相同有效劑量之化合物的衰變率之比率表示該作用之持續 時間。所測試該等化合物所獲得之結果如表2所述。 1364291 表2.生物試驗之結果
所測試化合物 EC5〇 hVla 受器 與AVP有關之 活體内讀時間 選擇率 hOT/hVla 8 0.50 - 11 9 0.68 1.5 + 10 1.15 2.3 11 11 2.96 1.9 + 12 24.96 - + 13 18.77 - + 14 0.54 - 75 15 0.61 2.2 43 16 11.88 - + 17 30.29 - + 18 29.85 - + 19 5.99 1.6 + 20 ' 39.28 - + 21 20.66 - + 1* 2.02 1.7 + 22 18.13 _ + 23 7.97 - + 24 4.09 - + 25 1.40 2.0 23 2* 1.18 1.7 + 26 2.24 2.0 28 27 16.21 - + 28 5.17 - + 29 4.77 - + 30 1.45 1.7 + 3* 1.47 1.7 + 31 3.91 - + 4* 2.36 1.8 + 24 1364291 32 2.64 2.1 35 33 14.61 - + 5* 0.25 1.9 117 34 0.73 2.0 72 35 7.30 - + 36 11.54 - + 37 7.45 - + 38 10.11 - + 39 0.21 1.9 178 40 0.27 2.0 88 41 0.98 2.6 53 42 6.25 - + 43 13.71 - 十 44 14.48 - + 6* 0.29 1.9 86 45 1.65 . 18 46 2.41 2.1 + 47 0.99 1.6 + 7* 2.84 - + 48 5.70 - + 49 3.58 - + 50 1.52 2.4 43 [Phe2, Om8]OT 0.15 1.9 60 特利加壓素 82.08 9.1 + AVP 0.21 0.9 108 F180 0.56 3.8 +
-=未測試 + =選擇性hVla受器促效劑；由於於該hoT受器下，促效劑效力很低， 所以未測定EC5〇hOT/hV 1 a比率。
25 13,64291 所列示所有參考資料應被視為本發明合法文件之不可 缺的部份。 【圖式簡單說明】 (無） 5 【主要元件符號說明】 (無）
26

Claims (1)

  1. I164291 p*»·—I
    ώ皆正本I
    ㈣朴專利申請案 申請專利範圍替換本 100.11.16、申請專利範圍： 一種化合物’其係選自由以下所組成之群組（依出現順 序之序列辨識編號分別為第1至7號）： 雙面影印 Η •Cys- Phe -11 e - Hgn - Asn - Cy s - Pro - Om (i-Pr) -Gly-NH2 ίη-Cvs H-Cys-Phe-Ile-Asn <(CH2) 3OH} -Asn-Cys-i>ro-Orn-Gly-NH2 hT-C|^s-Phe-Ile-Asn-Agn-Cjys-Pro-Dbu-Gly-NH2 H-CVs-Phe-Ile-Asn (CH2CH3) -Asn-Cys-Pro-Dbu-Gly-NH2 H-Cys-Phe-Ile-Gln-Asn- Cvs-Pro-Orn(i-Pr)-Gly-NH2 H- Cy亡 Phe - He - Gin - ASH'· Cvs-Pro-Orn(CH2CH3) -Gly-NH2^ ；-Phe-Ile-Asn(CK3) 2-Asn-Cys-Pro-Orn-Glv-NH2 5 及其藥學上可接受的鹽。 2.如申請專利範圍第丨項之化合物，其可作為藥劑。 3· —種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1至2項中任 一項之化合物作為活性成份，及醫學上可接受佐劑、稀 釋劑或載劑。 10 4.如申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其係用於 治療由以下原因引起之休克：低血容量或血管擴張、出 血性食道靜脈曲張、肝腎症候群、心肺復甦術、麻醉誘 發之低血壓、起立性低血壓、穿刺術誘發的循環機能障 礙、手術中失血、或與燒傷清創術及流鼻血有關之失血。 1 1364291 第094124322號專利申請案 申請專利範圍替換本 100.11.16 |雙面影印 5.如申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其係用於治療由 以下原因引起之休克：低血容量或血管擴張、出血性食 道靜脈曲張、肝腎症候群、心肺復甦術、麻醉誘發之低 血壓、起立性低血壓、穿刺術誘發的循環機能障礙、手 5 術中失金、或與燒傷清創術及流鼻血有關之失血。 2
    Sr
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