TWI361801B - Process for producing optically active dihydropyridine phosphonate - Google Patents
Process for producing optically active dihydropyridine phosphonate Download PDFInfo
- Publication number
- TWI361801B TWI361801B TW093128737A TW93128737A TWI361801B TW I361801 B TWI361801 B TW I361801B TW 093128737 A TW093128737 A TW 093128737A TW 93128737 A TW93128737 A TW 93128737A TW I361801 B TWI361801 B TW I361801B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- formula
- optically active
- compound
- solvent
- crystal
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- JCVSHRGMNWFEEX-UHFFFAOYSA-N OP(O)(=O)C1NC=CC=C1 Chemical compound OP(O)(=O)C1NC=CC=C1 JCVSHRGMNWFEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 122
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 82
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 67
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 55
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 58
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 31
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000011149 active material Substances 0.000 claims description 16
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 2
- NSVFSAJIGAJDMR-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl(phenyl)amino]ethyl 5-(5,5-dimethyl-2-oxido-1,3,2-dioxaphosphinan-2-yl)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CC=1NC(C)=C(C(=O)OCCN(CC=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)C=1P1(=O)OCC(C)(C)CO1 NSVFSAJIGAJDMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 229950003102 efonidipine Drugs 0.000 abstract description 6
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 abstract description 5
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 abstract 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- -1 2-[benzyl(phenyl)amino]ethyl Chemical group 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 244000309464 bull Species 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 2
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N argon Substances [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000011437 continuous method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000013307 optical fiber Substances 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
- C07F9/657181—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and, at least, one ring oxygen atom being part of a (thio)phosphonic acid derivative
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6574—Esters of oxyacids of phosphorus
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
1361801 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關提供作爲抗高血壓藥、狹心症治療藥有 用之依福地平（efonidipine; 2-[苄基（苯基）胺基]乙基 5- ( 5,5-二甲基-2-羰基-1，3,2-二氧雜磷環己-2-基）-1,4-二氫基-2,6-二甲基-4-(3-硝苯基）-3-吡啶羧酸酯）之光 學活性物之有效率的製造方法。 詳細的說係有關由優先晶析法，有效製造狹心症治療 藥有用之依福地平（efonidipine)光學活性物之方法。 術 技 前 先 狹心症治療藥有用之依福地平（efonidipine; 2-[苄 基（苯基）胺基]乙基 5- (5,5-二甲基-2-羰基-1，3,2-二氧 雜磷環己-2-基）-1,4-二氫基-2,6-二甲基-4- ( 3·硝苯基）-3-吡啶羧酸酯）係作爲抗高血壓藥、狹心症治療藥上市， 其降壓活性既知爲一方之光學活性物（S(+)物）（參閱 專利文獻1及非專利文獻1 ) » 依福地平（efonidipine)之光學活性物之製造方法， 既知有以下3種方法之報告。（1 )如下述圖1所示，經 由（2S) -2-甲氧基-2-苯乙基（4S) -5-( 5，5-二甲基-2-羰 基-1，3,2-二氧雜磷環己-2-基）-1,4-二氫基- 2,6-二甲基_4_ (3-硝苯基）-3-吡啶羧酸酯之非對映異構物分割法）（ 參閱專利文獻2及非專利文獻2)。 1361801 圖1非對映異構物割法
(2)如下述圖2所示利用酵素之製造法（參閱非專 利文獻3及非專利文獻4 )。
圖2由酵素之不對稱合成法 Achiwa, K. et aL (1996)
(3)使用光學異性物分離柱之光學分割方法（參閱 -6 - 1361801 非專利文獻5 ) ^ 專利文獻1:日本特開昭6 3-233992號公報 專利文獻2:日本特開平02-011592號公報 非專利文獻 1: Y. Masuda，T. Sakai，M. Takeguti，T. T akahashi，C. Arakawa , M. Hibi , S. Tanaka ,K. Shigenobu ,and Y. Kasuya ,Jpn. J. Pharmacol .,48,p. 266 ( 1 988 )。 非專利文獻 2 : R. Sakoda,H. Matsumoto,K.
Seto,Chem. Pharm. Bull.,43,p. 2377 ( 1992 )。 非專利文獻 3: T. Kato，M. Teshima，H. Ebiike，and K. Achiwa ： Chem. Pharm. Bull.,44,p. 1 1 3 2 ( 1 9 9 6 ) e 非專利文獻 4 : H. Ebiike，Y. Yamazaki，and K . Achiwa ： Chem. Pharm. Bull.,43,p. 1 25 1 ( 1 995 )。 非專利文獻 5: Process Chemistry 之新發展（ 2003 )，ρ· 253 Siemcy出版監修：日本Process化學會 【發明內容】 (發明所欲解決之課題） (1) 非對映異構物割法使用之光學活性醇爲高價者 ，步驟長，酯交換之收率低，及含保護基之著附等不適合 於工業之製造法。 (2) 使用酵素之製造法（不對稱合成）製造光學活 性之二氫基吡啶-二羧酸酯步驟之收率高，衍生爲依福地 平（efonidipine)之光學活性物須要多階段，由工業的製 造法觀點，有酯交換之收率低、資材爲高價等缺點。 1361801 (3)使用光學異性物分離柱光學分割法，爲工業可 行之技術，必要使用高價之塡充劑，使用大量之溶劑，及 特殊之設備（擬似移動床系統）等問題。 本發明欲解決的課題爲確立依福地平（efonidipine) 之光學活性物之經濟性優之工業製造法。 (課題解決手段） 經發明者等深入硏究依福地平（efonidipine)之光學 活性物有效的製造方法之結果，注目於依福地平（ efonidipine )爲外消旋混合物，發現由進行優先晶析可容 易製造光學活性物，完成本發明。 即本發明爲有關 1.如式（1 )
所示化合物之外消旋物溶解於溶劑調製成過飽和溶液 ，於上述過飽和溶液加入上述式（1)所示化合物任一方 之光學活性物結晶作爲晶種，析出上述所加入晶種之一方 的光學活性物結晶， 或，將過剩存在上述式（1)所示化合物任一方之光 學活性物之混合物溶解於溶劑調製成過飽和溶液，於上述 過飽和溶液加入過剩存在任一方之光學活性物結晶作爲晶 種’析出上述過剩存在任一方之之光學活性物結晶爲特徵 1361801 之式（ο所示化合物之光學活性物之製造方法。 2·上述溶劑爲醇類或酯類之如丨·所記載之光學活 性物之製造方法， 3.如式（1 )
所示化合物任一方之光學活性物過剩存在之混合物之 結晶再結晶’或’由任一方之光學活性物過剩存在之混合 物之溶液將結晶析出’其結果，取出結晶後之母液中過剩 之光學活性物’與結晶爲相反者爲特徵之如式（1 )所示 化合物之光學活性物之精製方法。 4.上述溶劑爲醇類或酯類之如3.所記載之光學活 性物之製造方法， 5 ·如式（1 )
所示化合物任一方之光學活性物過剩存在之混合物以 式（2 )
-9- 1361801 •(式中所示，X及Y爲相同或相異之氫原子、Cl-3烷基 •、鹵原子或0,-3烷氧基）所示芳香族烴溶解製成爲過飽 和溶液，由上述過飽和溶液將上述式（1)所示化合物之 外消旋物與上述芳香族烴之溶劑混合物結晶化，取出上述 結晶後’由上述飽和溶液得到高光學純度上述（i )所示 化合物之過剩存在之一方之活性物爲特徵之如式（1)所 示化合物光學活性物之製造方法。 優先晶析法爲添加晶種即可輕易與再結晶同樣由外消 旋物得到光學活性物，依工業及經濟面觀點爲極有用之方 法。 (用以實施發明之最佳型態） 又’本說明書中，「η」爲正、「i」爲異、「C」爲 pm 環。 於本說明書中記載之取代基說明如下。 鹵原子可列舉如氟原子、氯原子、溴原子及碘原子。 Ci-3烷基爲直鏈、分岐或環狀均可，可列舉如甲基、乙基 、η-丙基、i-丙基及C-丙基。Cu烷氧基爲直鏈、分岐或 環狀均可，可列舉如甲氧基、乙氧基、η-丙氧基、i·丙氧 基、c-丙氧基。 於本發明所使用之式（1)所示化合物之外消旋物可 容易由日本特開昭63-233992號公報所記載製造方法製造 〇 於本發明作爲晶種使用之式（1 )所示化合物之光學 -10· 1361801 活性物結晶’可使用由日本特開平02-011592號公報所記 載之方法之製造方法、或由光學異性物分離柱光學分割法 等製造。 本發明之如式（1)所示化合物之光學活性物之製造 方法，係於式（1)所示化合物之外消旋物之過飽和溶液 加入如式（1)所示化合物之任一方之光學活性物之結晶 作爲晶種，析出結晶，或，於如式1所示化合物之任一方 之光學活性物爲過剩存在之過飽和溶液中加入過剩存在一 方之光學活性物之結晶作爲晶種，析出結晶而達成。 上述之過飽和溶液爲可依照如式1所示化合物之外消 旋物或任一方之光學活性物爲過剩存在之混合物以適當之 溶劑加熱溶解後，將該溶液冷卻之方法，將該溶液濃縮之 方法，或於該溶液添加減少溶解度之溶劑之方法等常法調 製。 使用一方之光學活性物爲過剩存在之混合物，製造如 式（1)所示化合物之光學活性物時，不一定必要由外部 加入光學活性物之結晶作爲晶種，可由自然晶析進行光學 分割。 式（1)所示化合物之光學活性物之製造方法所使用 之溶劑，式（1 )所示化合物能顯示適當之溶解度者’無 特別限制，可列舉如使用甲醇、乙醇、1 -丙醇及2 -丙醇等 之醇類，醋酸乙酯等之酯類，甲異丁酮及丙酮之酮類，n-己烷、η-庚烷及環己烷等之脂肪族烴類’異丙醚及四氫呋 喃等之醚類，二氯甲烷及氯仿等之鹵系溶劑’二甲基甲醯 -11 - 1361801 -胺及二甲基亞碾等之非質子性極性溶劑，及此等之溶劑2 種以上含任意比例之混合溶劑。理想的溶劑可列舉例如醇 類及酯類，較理想的溶劑可列舉如醇類，具體的理想溶劑 ' 可列舉如甲醇、乙醇、2-丙醇及醋酸乙酯，更理想爲甲醇 .及乙醇，再理想爲甲醇》 溶劑之使用量，在式（1)所示化合物之光學活性物 之外消旋物或任一方之光學活性物爲過剩存在之混合物爲 •過飽和範圍之量者無特別的限制，由於使用量過多時所得 之結晶量變少，使用量過少時所得之結晶光學純度變低的 疑慮，故於適當的範圍進行爲理想。 式（1 )所示化合物之溶解度依溶劑而異，適當溶劑 使用量之範圍不能一槪而定，例如醇類或酯類作爲溶劑使 用時，溶劑之使用量爲相對於式（1)所示化合物之外消 旋物或任一方之光學活性物過剩存在之混合物之使用量， 理想爲10〜50質量倍，更理想爲15~30質量倍之範圍。 ® 使用式（1)所示化合物之光學活性物之結晶作爲晶 種之添加量及粒度無限制，通常使用相對於溶液中之式（ 1)所示化合物之外消旋物或任一方之光學活性物爲過剩 存在之混合物爲0.1〜2 0質量％，理想爲0.5〜5質量％之結 晶粉碎粉末。將過飽和溶液加熱溶解調製時之溫度無特別 限制，可爲室溫至溶劑之沸點範圍，爲得到安定之過飽和 溶液，須依式（1)之化合物相對於所使用的溶劑之溶解 度而調節。 例如使用醇類或酯類作爲溶劑時，依使用之溶劑之量 1361801 而不同，但使用50 °C〜溶劑之沸點的溫度作爲以加熱溶解 調製過飽和溶液之溫度。 添加式（1 )所示化合物之光學活性物作爲晶種時之 溫度，亦依使用之溶劑之種類及使用量而變化’不能一槪 決定，例使用醇類或酯類作爲溶劑時，理想以使用40~60 °C範圍之溫度，作爲添加光學活性物結晶時之溫度。 析出結晶時之溫度，亦依使用之溶劑之種類及使用量 而變化，不能一槪決定，例如使用醇類或酯類作爲溶劑時 ，理想以使用2 0~4 0 °C範圍之溫度，作爲析出結晶時之溫 度。 析出結晶時之時間，可確保某一程度之光學純度範圍 者無特別限制，3 0分鐘〜5小時程度即已充分。 又，析出結晶時之方法，可列舉靜置進行法或攪拌下 進行法等，以攪拌下進行者爲理想。 式（1 )所示化合物之光學活性物以工業製造時，以 交互將相反之光學活分割之批次法’於柱內存在晶種，將 過飽和溶液連續流入之連續法，或一方之光學活性物與他 方之光學活性物浸漬於具有間隔之場所作爲晶種’同時各 自成長晶種之方法等，可使用既知的各種方法作爲優先晶 析法。 如此所得之光學活性物其光學純度不充分時，由再結 晶等可提高光學純度。 此時，進行再結晶後之母液中成爲過剩之光學活性物 ，由於成爲與結晶化之光學活性物相異之光學活性物，以 -13- 1361801 -精製的效率觀點可謂極有效率之良好方法。 將式（1)所示化合物之任一方爲過剩存在之混合物 之結晶再結晶，或由任一方爲過剩存在之混合物溶液將結 * 晶再析出，亦同樣可有效率的精製（即，母液中過剩之光 •學活性物爲異於已結晶化之光學活性物之光學活性物）。 該精製方法爲精製式（1)所示化合物之高光學純度 混合物時，爲特別有效之手段，例如精製光學純度爲 鲁70%ee以上，理想爲80 %ee之混合物時爲有效的方法。 精製方法使用之溶劑爲式（1)所示化合物顯示出適 當的溶解度者無特別的限制，例如如使用甲醇、乙醇、1 -丙醇及2-丙醇等之醇類，醋酸乙酯等之酯類，甲異丁酮 及丙酮之酮類，η-己烷、η·庚烷及環己烷等之脂肪族烴類 ，異丙醚及四氫呋喃等之醚類，二氯甲烷及氯仿等之鹵系 溶劑，二甲基甲醯胺及二甲基亞碾等之非質子性極性溶劑 ，及此等之溶劑2種以上含任意比例之混合溶劑。 ® 理想的溶劑可列舉如醇類及酯類，特別是較理想的溶 劑可列舉如醇類，具體的理想溶劑可列舉如甲醇、乙醇、 2-丙醇及醋酸乙酯，更理想爲甲醇及乙醇，再理想爲甲醇 〇 又，結晶化條件，除不使用晶種以外，可使用與式（ 1)所示化合物之光學活性物之製造方法同樣的條件。 I S 1 式（1 )所示化合物係由芳香族烴類進行結晶化時， 外消旋物之溶劑化物生成結晶，式（1 )所示化合物之光 學活性物不形成溶劑化物。 -14- 1361801 又，由於所生成式（1)所示化合物之外消旋物之溶 劑化物之結晶，對所使用之芳香族烴類之溶解度極低，由 取出該結晶之母液，可製造高純度式（1)所示化合物之 任一方之光學活性物。 爲可形成式（1)所示化合物之外消旋物溶劑化物之 芳香族烴類爲式（2)
(式中所示，X及Y爲相同或相異之氫原子、山.3烷基 、鹵原子或Cm烷氧基）所示之芳香族烴類。 理想之芳香族烴類可例舉如甲苯及二甲苯。 使用之溶劑量在式（1 )所示化合物任一方之光學活 性物爲過剩存在之混合物爲過飽和之範圍量者無特別的限 制，溶劑之使用量爲相對於式（1 )所示化合物任一方之 光學活性物過剩存在之混合物之使用量，理想爲10~5 0質 量倍之範圍。 析出式（1)所示化合物之外消旋物之溶劑化物之結 晶時，通常不必加入晶種，亦可加入式（1 )所示化合物 之外消旋物之溶劑化物之結晶作爲晶種。 加入式（1 )所示化合物之外消旋物之溶劑化物之結 晶作爲晶種時，添加量及粒度無限制，通常使用相對於溶 液中之式（1)所示化合物之外消旋物或任一方之光學活 性物爲過剩存在之混合物爲0.1〜20質量％，理想爲0.5〜5 質量％之結晶粉碎粉末。 1361801 將過飽和溶液加熱溶解調製時之溫度無特別限制，可 爲室溫至溶劑之沸點之範圍，爲得到安定之過飽和溶液須 依式（1)之化合物對於所使用的溶劑之溶解度而調節。 依使用之溶劑之種類及數量，多數使用50°C~溶劑沸 點的溫度作爲調製時加熱溶解過飽和溶液之溫度。 加入式（1)所示化合物的外消旋物的溶劑化物的結晶 作爲晶種時的溫度，以40〜6(TC的範圍的溫度較佳。 析出結晶時之溫度，以〇~4(TC範圍之溫度爲理想。 析出結晶時之時間，可確保某一程度之光學純度範圍 者無特別限制，3 0分鐘〜5小時程度即已充分。 又，析出結晶時之方法，可列舉靜置進行法或攪拌下 進行法等，以攪拌下進行者爲理想。 【實施方式】 其次以實施例具體的說明本發明，本發明的範圍不限 於此。 又，實施例所使用式（1 )所示化合物之光學活性物 依日本特開昭63-23 3992號公報所記載實施例25之方法 合成之式（1)所示化合物之外消旋物後，使用光學異性 物分離柱以HPLC之分取物。 HPLC分取條件 柱：CHIRALCELOC (日本DAICEL化學工業（股） IS 1 公司製） -16- 1361801 柱尺寸：20 cm 0 x50 cm 溶離液：甲醇 柱溫：室溫 流速：760 mL/分 又，由各實施例所得如式（1)所示化合物之光學活 性物之光學純度’使用光學異性物用 HPLC柱（ CHIRALCELOC，0 4.6x250 mm )，溶離液甲醇、溫度 40 、流速1.0 mL/分、UV檢出（254 nm)之條件分析。 實施例1 (溶劑：甲醇） 將式（1 )所示化合物之外消旋物1·〇〇 g於62°C溶 解於25.0 g甲醇後，於20分鐘冷卻至53 °C。將此以1〇 mg式（1)所示化合物之光學活性物（（+)物：1〇〇 %ee)接種，於45分鐘冷卻至33°C後，於30〜33°C攪拌1 小時。過濾取出析出之結晶後，於50 °C減壓乾燥，得到 144.8 mg光學純度88.3 7 %ee之式（1 )所示化合物之光 學活性物（（+)物）淡黃色結晶。一方面，濃縮濾液， 得到77 1.6 mg光學純度13.33 %ee之式（1 )所示之光學 活性物（（-)物）淡黃色泡狀物。 實施例2 (溶劑：乙醇） 將式（1)所示化合物之外消旋物1.00 g於73 °C溶 解於25.0 g乙醇後，於20分鐘冷卻至531。將此以1〇 mg 式（1)所示化合物之光學活性物（（+)物：100 -17- 1361801 -%ee )接種，於45分鐘冷卻至35°C後，於34~35°C攪拌1 -小時。過濾取出析出之結晶後，於50°C減壓乾燥，得到 414.3 mg光學純度11.42 %ee之式（1)所示化合物之光 •學活性物（（+)物）淡黃色結晶。一方面’濃縮濾液， - 得到571.4 mg光學純度4.35 % ee 之式（1)所示之光學 活性物（（-)物）淡黃色泡狀物。 0 實施例3 (溶劑：1·丙醇） 將式（1)所示化合物之外消旋物I·00 g於87°C溶 解於25.0 gl-丙醇後，用55分鐘冷卻至47°C。將此以 10 mg式（1 )所示化合物之光學活性物（（+ )物：1〇〇 %ee)接種，於50分鐘冷卻至3(TC後，於同溫攪拌1小 時。過濾取出析出之結晶後，於50 °C減壓乾燥，得到 209.9 mg光學純度52.49 % ee之式（1)所示化合物之光 學活性物（（+)物）淡黃色結晶。一方面，濃縮濾液， 擎得到790 mg光學純度15.45 % ee之式（1)所示之光學 活性物（（-)物）淡黃色泡狀物。 實施例4(溶劑：醋酸乙酯） 將式（1)所示化合物之外消旋物1.00 g於73 °C溶 解於30.0 g醋酸乙酯後，於20分鐘冷卻至42 eC。將此以 10 mg式（1)所示化合物之光學活性物（（+)物：100 %ee )接種，於40分鐘冷卻至20°C後，於同溫攪拌40分 鐘。過濾取出析出之結晶後，於50 °C減壓乾燥，得到 -18- 1361801 87_4 mg光學純度93.00 % ee之式（1)所示化合物之光 學活性物（（+)物）淡黃色結晶。一方面’濃縮濾液， 得到920 mg光學純度9.14 %ee 之式（1 )所示之光學 活性物（（-)物）淡黃色泡狀物。 實施例5 (重複優先結晶） 將式（1 )所示化合物之外消旋物5.00 g於62°C溶 解於125 g甲醇後，用30分鐘冷卻至51 °C。將此以 50 mg式（1 )所示化合物之光學活性物物（（+ )物：1〇〇 %ee )接種，用80分鐘冷卻至30°C後，於同溫攬拌60分 鐘。過濾取出析出之結晶後，於5 0 °C減壓乾燥，得到 0.5 68g光學純度89.9 7 %ee之式（1 )所示化合物之光學 活性物（（+)物）淡黃色結晶。又，濾液中存在12.04 %ee之式（1 )所示之光學活性物（（-)物）。此濾液中 加入式（1)所示化合物之外消旋物0.602 g、於63 °C加 熱溶解，以50分鐘冷卻至5(TC後，以50 mg式（1 )所 示化合物之光學活性物（（-)物·· 100%ee)接種，於75 分鐘冷卻至3 0°C後，於同溫攪拌60分鐘。過濾取出析出 之結晶後，於50 °C減壓乾燥，得到1.3 64 g光學純度 86·92 %ee之式（1 )所示化合物之光學活性物（（-)物 )淡黃色結晶。濾液中存在17.87 %ee式（1 )所示之光 學活性物（（+)物）。此濾液中加入式（1)所示化合物 之外消旋物1.360 g、甲醇15.0 g後，再次於631溶解， 於35分鐘冷卻至54°C。將此以50mg式（1)所示化合 1361801 -物之光學活性物（（+)物：100 %ee)接種，於55分鐘 •冷卻至3 0°C後，於同溫攪拌55分鐘。過濾取出析出之結 晶後，於50 °C減壓乾燥，得到1.270 g光學純度93.05 * %ee之式（1)所示化合物之光學活性物（（+)物）淡黃 . 色結晶。又，濾液中存在14.23 %ee式（1 )所示之光學 活性物（（·）物）。 # 實施例6 (由再結晶精製其1 ) 混合式（1 )所示化合物之光學活性物（（+ )物： 100 % ee) 899.6 mg、式（1)所示化合物之外消旋物 100.2 mg，以25.0 g乙醇於77°C溶解時其光學純度爲 88.8 %ee。將此於35分鐘冷卻至28°C後，更於45分鐘冷 卻至23°C，過濾取出析出之結晶後，於50°C減壓乾燥， 得到89 1 mg光學純度99.71 %ee之式（1 )所示化合物 之光學活性物（（+)物）淡黃色結晶。又，濃縮濾液， •得到〇.1〇 g光學純度7.42 %ee之式（1 )所示之光學活 性物（（-)物）淡黃色泡狀物。 實施例7 (由再結晶精製其2) 混合80.6 mg式（1)所示化合物之光學活性物（（+ )物：100 %ee ) 、420.4 mg式（1 )所示化合物之外消旋 物，以12.5 g乙醇於76 °C溶解時其光學純度爲16.70 %ee 。將此於以40分鐘冷卻至以下，於同溫攪拌30分鐘 ，過濾取出析出之結晶後，於50°C減壓乾燥，得到371.7 -20- 1361801 mg光學純度.26.01 %ee之式（1 )所示化合物之光學活 性物（（+)物）淡黃色結晶。又，濃縮濾液，得到0 · 12 g光學純度7.55 %ee之式（1)所示之光學活性物（（-)物）淡黃色泡狀物。 實施例8 (由甲苯晶析精製） 混合51.7 mg式（1 )所示化合物之光學活性物（（+ )物：100 %ee) 、449.0 mg式（1)所示化合物之外消旋 物，以7.50 g甲苯於95 °C溶解，此時其光學純度爲10.20 %ee。用7分鐘將其冷卻至60°C後，以5.2 mg式（1) 所示化合物之外消旋物之甲苯媒合物接種，將此於以40 分鐘冷卻至5°C以下，於同溫攪拌30分鐘，過濾取出析 出之結晶後，於60°C減壓乾燥，得到5 06.8 mg式（1 )所 示化合物之外消旋物之甲苯媒合物（實際上，由於式（1 )所示化合物之光學活性物（（+)物）僅少量過剩，純 度爲5.6 5 % e e )之黃色固體。又，濃縮濾液，得到0 · 0 5 g 光學純度97.96 %ee之式（1)所示之光學活性物（（+ )物）之黃色殘渣。 實施例9 (於甲烷磺酸之存在下之優先結晶） 3.00 g( 4.75 mmol)式（1)所示化合物之外消旋物 加入 300 mg(3.12 mmol，0.66 當量）於 15.0 g 甲醇中 加熱迴流（62 °C )溶解。以30分鐘冷卻至50 °C後，加入 10 mg式（1)所示化合物之光學活性物（（+)物：100 -21 - 1361801 .%ee)，以1小時冷卻至4(TC，於同溫攪拌1小時。過濾 •取出析出之結晶，以2 ml甲醇洗淨後，於50 °C減壓乾燥 ，得到716.2 mg光學純度3 0.62 %ee式（1)所示化合 物之光學活性物（（+)物）之白色固體。又’存在於 14.42 g濾液中爲光學純度3.82 %ee之式（1)所示之光 學活性物（（-)物）。 (產業上之利用領域） 依本發明可確立經濟又優良之依福地平（efonidipine )之光學活性物之製造方法。
-22- [5
Claims (1)
- 魅 申請專利範圍 第93128737號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國99年9月1日修正 1 ·—種式（1 )所示化合物之光學活性物之製造方法，其特徵爲將式 (1 )所示化合物之外消旋物，以從5 (TC至溶劑沸點之溫 度溶解於由甲醇、乙醇、n-丙醇及醋酸乙酯所成群中所選 出之1種或混合之溶劑中而調製成過飽和溶液，於上述過 飽和溶液中以4 0〜6 0。(：加入上述式（1 )所示化合物任一方 之光學活性物結晶作爲晶種，以20〜4〇t析出上述所加入 晶種之一方的光學活性物結晶，或，將上述式（1 )所示 化合物任一方之光學活性物之過剩存在之混合物，以從5 〇 °C至溶劑沸點之溫度溶解於由甲醇、乙醇二n _西醇及醋酸 乙醋所成群中所選出之1種或混合之溶劑中而調製成過飽 和溶液，於上述過飽和溶液中以4 〇〜6 0。(：加入上述式（1)所 不化合物任一方之光學活性物結晶作爲晶種，以2〇〜40 °c 析出上述所加入晶種之一方的光學活性物結晶。 如申請專利範圍第1項之式（1)所示化合物之光學活 性物之製造方法， (i) 1361801其係將式（1)所示化合物之外消旋物，以從504C至溶劑沸 點之溫度溶解於由甲醇、乙醇、η-丙醇及醋酸乙酯所成群 中所選出之1種或混合之溶劑中而調製成過飽和溶液，於 上述過飽和溶液以40~60°C加入上述式（1)所示化合物任 —方之光學活性物結晶作爲晶種，以20~40°C析出上述所 加入晶種之一方的光學活性物結晶。 3 . —種式（1 )所示化合物之之光學活性物之精製方法，其特徵爲將 式（1)所示化合物之任一方之光學活性物過剩存在之混 合物，於由甲醇、乙醇、η-丙醇及醋酸乙酯所成群中所選 出之1種或混合之溶劑中，以20〜40°C再結晶，或，從任一 方之光學活性物過剩存在之混合物之由甲醇、乙醇、η -丙 醇及醋酸乙酯所成群中所選出之1種或混合之溶劑的溶液 以20~40°C將結晶析出’其結果，去掉結晶之母液中成爲 過剩之光學活性物，與結晶爲相反者。 4·—種式（1) -2- 1361801⑴ 所示化合物之之光學活性物之製造方法，其特徵爲式 (1)所示化合物任一方之光學活性物過剩存在之混合物 (2 ) 以從50°c至溶劑沸點之溫度溶解於式(2)(式中所示，X及Y爲相同或相異之氫原子、或Ci-3烷基 )所示之甲苯中而製成過飽和溶液，由上述過飽和溶液使 上述式（1)所示化合物之外消旋物與上述甲苯之溶劑化 物以0〜40°C結晶化’去掉上述結晶後，由上述飽和溶液得 到高光學純度之上述（1 )所示化合物之過剩存在之一方 之光學活性物。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2003342761 | 2003-10-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW200513453A TW200513453A (en) | 2005-04-16 |
| TWI361801B true TWI361801B (en) | 2012-04-11 |
Family
ID=34419273
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW093128737A TWI361801B (en) | 2003-10-01 | 2004-09-22 | Process for producing optically active dihydropyridine phosphonate |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20060276437A1 (zh) |
| EP (1) | EP1676852B1 (zh) |
| JP (1) | JP4530172B2 (zh) |
| KR (1) | KR101031577B1 (zh) |
| AT (1) | ATE527273T1 (zh) |
| TW (1) | TWI361801B (zh) |
| WO (1) | WO2005033117A1 (zh) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA5590A1 (uk) | 1986-01-23 | 1994-12-28 | Ніссан Кемікал Індастріз Лтд | Спосіб одержання пропіленглікового ефіру заміщеної 1,4-дігідропіріділ-5-фосфорної кислоти, або його фармацевтично прийнятной солі або сольвата |
| JPH0211592A (ja) * | 1988-06-29 | 1990-01-16 | Nissan Chem Ind Ltd | 光学活性なジヒドロピリジンホスホン酸エステル |
| JP2850376B2 (ja) * | 1988-08-02 | 1999-01-27 | 日産化学工業株式会社 | 抗癌剤薬効増強剤 |
-
2004
- 2004-08-12 WO PCT/JP2004/011607 patent/WO2005033117A1/ja not_active Ceased
- 2004-08-12 JP JP2005514363A patent/JP4530172B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-08-12 US US10/573,972 patent/US20060276437A1/en not_active Abandoned
- 2004-08-12 KR KR1020067005134A patent/KR101031577B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2004-08-12 EP EP04771582A patent/EP1676852B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-08-12 AT AT04771582T patent/ATE527273T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-09-22 TW TW093128737A patent/TWI361801B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2005033117A1 (ja) | 2005-04-14 |
| TW200513453A (en) | 2005-04-16 |
| ATE527273T1 (de) | 2011-10-15 |
| KR101031577B1 (ko) | 2011-04-27 |
| JPWO2005033117A1 (ja) | 2007-10-04 |
| US20060276437A1 (en) | 2006-12-07 |
| EP1676852A1 (en) | 2006-07-05 |
| EP1676852A4 (en) | 2008-11-12 |
| JP4530172B2 (ja) | 2010-08-25 |
| KR20060080928A (ko) | 2006-07-11 |
| EP1676852B1 (en) | 2011-10-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3946954B2 (ja) | ２−ヒドロキシプロピオン酸のラセミ化合物分割法 | |
| CA2332461C (fr) | Nouveaux derives de benzenesulfonamide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JP2021193127A (ja) | （５ｓ，１０ｓ）−１０−ベンジル−１６−メチル−１１，１４，１８−トリオキソ−１５，１７，１９−トリオキサ−２，７，８−トリチア−１２−アザヘンイコサン−５−アミニウム（ｅ）−３−カルボキシアクリレート塩の調製のための工業的プロセス | |
| TWI361801B (en) | Process for producing optically active dihydropyridine phosphonate | |
| JP5305593B2 (ja) | 高化学的ｒ−５−（２−（２−エトキシフェノキシエチルアミノ）プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩の調製 | |
| AU2008361409B2 (en) | Enantiomeric resolution of 2,4-disubstituted 1,3-oxathiolane nucleosides | |
| JP5020633B2 (ja) | ナルウェジンアミド誘導体の分割 | |
| KR101001646B1 (ko) | (ｒ)-(+)-란소프라졸의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 | |
| US8198455B2 (en) | Process for the preparation of dexlansoprazole | |
| WO2022050427A1 (ja) | １，３，４－オキサジアゾール－２－アミン化合物の製造方法 | |
| US6495694B2 (en) | Efficient separation of enantiomers of piperidone derivatives by precipitation of the desired eantiomer during in situ racemization of the unwanted enantiomer | |
| KR100863922B1 (ko) | 피페리돈 유도체의 목적하는 에난티오머를 분리하는 동시에 동일 반응계에서 목적하지 않는 에난티오머를 라세미화시키는 방법 | |
| JP2002037771A (ja) | 光学活性ジオキソピロリジン誘導体の光学分割方法 | |
| KR20030008708A (ko) | 광학활성 만델산의 제조 방법 | |
| JP2003095991A (ja) | 光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の製造法 | |
| JP2008143786A (ja) | 光学分割方法 | |
| CN111518024A (zh) | 两种高纯度非洛地平杂质的制备方法 | |
| HU206696B (en) | Process for producing enanthiomeres of raceme trans-/+/-2,3-epoxy-3-?4-methoxy-phenyl/-propionic acid methyl-ester | |
| MXPA06007477A (en) | Preparation of r-5-(2-(2-ethoxyphenoxyetylamino)propyl)-2- methoxybenzenesulphonamide hydrochloride of high chemical | |
| KR20040067214A (ko) | (ｓ)-1,4-디하이드로피리딘의 제조방법 | |
| JPWO2000078722A1 (ja) | 医薬品中間体化合物の製造方法 | |
| JPWO2000076995A1 (ja) | （−）−１，４−ベンゾチアジン−２−酢酸誘導体の製造方法 | |
| JP2003113146A (ja) | 光学活性４−アミノ−２−メチルブタン−１−オールのスルホン酸塩およびその高純度化方法ならびに光学活性４−アミノ−２−メチルブタン−１−オールの製造方法 | |
| WO2009050735A1 (en) | A novel polymorph of levetiracetam and a process for its preparation | |
| WO2000078722A1 (en) | Process for the preparation of intermediate compounds of drugs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees |