TWI356711B - Saquinavir mesylate oral dosage form - Google Patents
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Description
1356711 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明提供一種沙喹那韋甲磺酸鹽之固體單位口服醫藥 劑型。 【先前技術】 沙喹那韋甲磺酸鹽係幾種用以限制病毒複製及改善感染 HIV之個體之免疫功能的蛋白酶抑製劑之一。沙喹那韋甲磺 酸鹽係以200 mg膠囊市售（以沙喹那韋游離鹼計算）。其由 Hoffmann-LaRoche公司以INVIRASE®名稱出售，且被揭示 與抗逆轉錄病毒核苷類似物組合用於治療選定病人的晚期 (advanced)人體免疫缺陷病毒（HIV)感染。 沙喹那韋甲磺酸鹽係白色至米色、極細之結晶粉末，其具 有766.96之分子量。游離鹼之分子量為670.86。該藥物高度 疏水。INVIRASE®(沙喹那韋甲磺酸鹽）200 mg膠囊具有低口 服生物可用率，認為此歸因於其不完全吸收及大範圍的首次 代謝。[Physician's Desk Reference，第 57版，（2003)。]沙嗤 那韋甲磺酸鹽具有很低的水溶性（意即，在25°C下，水中溶 解2.2 mg/mL、模擬胃液中0.08 mg/mL且實際上不溶於模擬 腸液）。另外，該藥物展示溶解性視pH值而定之特性，在模 擬胃液中具有有限的溶解性而實際上不溶於模擬腸液中。在 8名服用高脂肪早餐後接受單一 600 mg劑量（3x200 mg膠囊） 沙喹那韋的健康志願者中，絕對生物可用率平均為4%(CV 73%，範圍：1-9%)。服用較高卡路里餐後之沙喹那韋24小 時AUC及Cmax(n = 6)比起較低卡路里餐後平均高兩倍。已顯 94122.doc 1356711 不食物效應持續向達2小時。為努力使主體間變化性及人體 中所見之沙喹那韋曱磺酸鹽食物效應最小化，需要一種具有 "啥那早甲％ ^鹽之均句與快速溶解曲線的口服固體劑型。 減小粒子尺寸係使主體間變化性最小化及改善生物可用 率的手段之一。微粉化係一種減小粒子尺寸之途徑。一旦 微粉化，沙喹那韋曱磺酸鹽具有聚結之趨勢，然而，如此 減少了其與溶解介質接觸的初級粒子之表面積。經微粉化 之沙喹那韋甲磺酸鹽展示低溶解速率。 對成人患者而言，建議與核苷類似物組合之invirase@ 的劑量係飯後2至4小時内服用3χ2〇〇 mg膠囊，每日三次。 考慮到此劑量療法，病人之順應性係實際關注點。藉由鼓 勵更好之堅持可改善治療成功，例如減少每日必須服用之 劑量單位的數目。因此含有較高量沙喹那韋之單位劑型將 適用。然而，伴隨微粉化沙喹那韋曱磺酸鹽之藥物填料的 增加’樂物聚結問題加重。 【發明内容】 本發明提供一種沙喹那韋甲磺酸鹽之固體單位口服醫藥 劑型，其包括以曱磺酸鹽計自約60%至約80%的微粉化沙喹 那韋曱磺酸鹽、自約4%至約8%的醫藥上可接受之水溶性點 合劑、醫藥上可接受之崩解劑及醫藥上可接受之載劑，其 中各百分比為醫藥劑型之核重量之百分比。（約6〇%至約 80%的微粉化沙喹那韋甲磺酸鹽對應於以沙喹那韋游離驗 所計异之自約200 mg至800 mg的沙啥那韋甲確酸鹽之量。） 在一較佳實施例中’沙喹那韋曱磺酸鹽為固體單位口服 94122.doc 1356711 醫藥劑型之核重量的自約70%至75%。 节本’X明提供一種沙喹那韋曱磺酸鹽之固體單位口服醫藥 Μ型’其包括以游離驗所計算自約250 mg至咖mg的微粉 V圭那早甲嶒酸鹽、醫藥上可接受之黏合劑、醫藥上可 接又之崩解劑及醫藥上可接受之水溶性載劑。 【實施方式】 根據本發明的微粉化沙喹那韋曱磺酸鹽之醫藥劑型提供 I·夬速及向度具有再現性之溶解曲線。本發明的沙喹那韋曱 磺酸鹽之劑型可用以治療感染HIV的個體。本發明涵蓋與另 卜諸如利托那早（rltonavir)之抗逆轉錄病毒藥物並同服藥。 本發明提供一種沙喹那韋曱磺酸鹽之固體單位口服醫藥 劑型，其包括以沙喹那韋游離鹼所計算自約200 mg至約800 mg(較佳200至700 mg，更佳250至700 mg，特佳500 mg)之 量的微粉化沙Π奎那韋甲續酸鹽。 該沙喹那拿甲磺酸鹽之固體單位口服醫藥劑型進一步包 括醫藥上可接受之載劑，其較佳為水溶性的且其存在之量 係以核之重量計自約3%至約1 〇%，較佳自約4%至6%。該水 溶性載劑有利地具有自約30微米至2〇〇微米之粒子尺寸。較 佳水溶性載劑係具有自約1〇〇微米至15〇微米之粒子尺寸的 乳糖早水合物。 w藥上可接受之水溶性黏合劑存在之量係以核之重量古十 自約4〇/。至8%，較佳自約4%至6%。較佳之水溶性黏合劑係 聚乙烯吡咯烷酮。以諸如Povidone K30之Povidone商品名稱 父易之聚乙稀 °比〇各烧酮係很合適的黏合劑。 94122.doc 比 6711 醫藥上可接受之崩解劑存在之量係以核之重量計自約 3 %至】〇 % ’較佳自約4 %至8 %。較佳之醫藥上可接受之崩解 劑係選自交聯羧甲基纖維素鈉及交聯聚烯„比酮。 製備沙喹那拿甲磺酸鹽、载劑、黏合劑及至少一部分崩 解劑之顆粒。此顆粒由沙喹那拿f磺酸鹽、载劑、黏合劑 及崩解劑之各種粒子尺寸的聚結物組成且所得粉末係易流 動的，具有優良緻密性及潤濕特性。當該單位劑量為錠劑 時11亥錠劑部分由此等聚結物來製備。當該錠劑暴露於胃 腸液時，其分解且釋放快速溶解之微粉化沙喹那韋甲磺酸 〇 製備該顆粒後，可加入微晶纖維素（MCC)作為外加的粒 狀組份以增強所製得之錠劑的機械強度。MCC有利的存在 之量係以核之重量計自約5至2〇%，較佳自約5%至15%。 可加入以核之重量計自約〇_5至1.2%的諸如硬脂酸鎂之 /閏⑺劑’將其作為外加的粒狀組份。 本發明亦提供一種製備沙喹那韋曱磺酸鹽之固體單位口 服醫藥劑型的方法。該方法涉及藥物與崩解劑、親水性黏 合劑及載劑的微粒化。因此由此所製得之劑型以結晶形式 保持沙喹那韋曱績酸鹽。 本發明之敍:劑或膠囊劑型的調配物與當前市場膠囊調配 物之曲線相比展示出相對更快及更具有再現性之溶解曲 線。此外’本發明所揭示之口服劑型提供快速及高度具有 再現性之溶解曲線，其與壓縮力及粒化終點無關。本發明 之劑型便利地具有自約4〇〇 mg至約1.5 g之重量。 94122.doc 上乃6711 泣^發明之固體單位口服醫藥劑型包含一核及一含有核之 j刀根據本發明，該核包含沙喹那韋p磺酸鹽、黏合劑、 月月解劑及载劑。核視情況包括一或多種醫藥上可接受之賦 形4，例如乳糖單水合物。該核較佳包含顆粒及加入至該 顆粒之賦形劑(”外加顆粒”)的混合物。該含有核之部分例如 可為趁劑薄膜塗層或者膠囊或藥錠塗層。 本發明所用之沙喹那韋甲磺酸鹽係經微粉化至小粒子尺 寸。微粉化沙喹那韋甲磺酸鹽通常係具有約丨至約2〇微米範 圍内之粒子的沙喹那韋子磺酸鹽。製備固體單位口服醫藥 夺以甲作酸鹽所計算之微粉化沙啥那韋甲續酸鹽使 用之量係使其為核之重量的約6〇%至約8〇%。此對應於以游 離驗所。十算之自約200 mg至約80〇 mg之量的微粉化沙喧那 韋甲磺酸鹽。 可視情況用於本發明的醫藥上可接受之賦形劑包括不同 於彼等所述之賦形劑類型。因此，黏合劑及崩解劑在核中 之百分比例如按所示保持。視情況可用之醫藥上可接受之 賦形劑包括微晶纖維素及潤滑劑。 潤滑劑包括諸如硬脂酸鎂及滑石。較佳為硬脂酸鎂。潤 滑劑可作為核之外加顆粒成份使用。潤滑劑存在之量較佳 係以核之重量計自0.5%至1.2%。 加入至經磨碎及乾燥之顆粒的賦形劑可選自潤滑劑、崩 解劑及稀釋劑組成之群。醫藥賦形劑可係諸如微晶纖維 素、玉米殿粉、硬脂酸錢等。為製備鍵劑，可藉由粒化、 磨碎、摻合、潤滑、壓縮（錠化）及通常水性薄膜塗覆將固體 94122.doc -10- 丄观711 刻型加工成固體單位口服劑型。 本發明之醫藥劑型係藉由將沙喹那韋曱磺酸鹽與崩解 劑、親水性黏合劑及载劑微粒化及磨碎來製備。顆粒較佳 與潤滑劑摻合、錠化且以水基薄膜來塗覆。在微粒化過程 中，由親水性載劑及黏合劑來解聚結及濕潤微粉化沙喹那 早曱嶒酸鹽，藉此使其與溶解介質接觸之初級粒子的表面 積最大化。 提供一種製備微粉化沙喹那韋曱磺酸鹽之固體單位口服 邊藥劑型的方法，其包括將水溶性黏合劑溶液噴射於以游 離驗所什鼻之約2〇〇 mg至約8〇〇 11^微粉化沙喹那韋甲磺酸 鹽、醫#上可接受之崩解劑及醫藥上可接受之水溶性載劑 的混合物之上，以達成本發明之均勻顆粒。較佳地，載劑 係乳糖單水合物’且崩解劑係交聯羧曱基纖維素鈉。 較佳將解劑包括於㈣巾，且將義部分崩解 劑作為外加粒狀組份加入並摻合。顆粒中的崩解劑與外加 顆粒中的崩解劑之比例係、自約3:工至約】：1。該比例較佳係自 約2.5:1至約ι.5:1。該比例更佳係約2 ι。 較佳將微晶纖維素作為外加粒狀組分加入且與該顆粒摻 合以增強所得㈣之機械強度。微晶纖維素存在之量係以 核之重量計自約5%至約20%，較佳自約5%至15%。 較佳將諸如硬脂酸鎖之潤滑劑外加至該顆㈣在㈣過 程中對鍵劑沖頭王具提供足夠m 在之量 係以核之重量計自約0.5%至約1.2%。 在本發明實施例中，錠劑係如下製備： 94122.doc 1356711 a) 在南剪切粒化器中將每單位劑量自約2〇〇至約 mg(以游離鹼計算）之量的微粉化沙喹那韋甲磺酸鹽與親水 性載劑及崩解劑摻合。 b) 將水性黏合劑水溶液喷射或緩慢加至步驟（a)之粉末混 合物申，同時混合以達到最佳粒化終點。 Ο步騾（b)的潮濕顆粒去塊至成為均勻顆粒。 d) 在设定於40-50 C之強制通風型烘箱中或在入口空氣溫 度為50 _60 C的流化床乾燥器中，乾燥步驟⑷之潮濕顆 粒，直至該顆粒之水分含量在1 5-2%範圍内。 e) 將步驟（d)之乾燥顆粒磨碎。 f) 將步驟（e)之磨碎顆粒與諸如微晶纖維素之其它合適錠 劑稀釋劑及崩解劑摻合。 g) 以諸如硬脂酸鎂之合適潤滑劑來潤滑步驟⑴之摻合 物。 h) 在壓錠機上壓縮步驟之最終摻合物。 i) 水性薄膜塗覆步驟（11)之錠劑。 實例 在如下實例中，最佳粒化終點係藉由視覺檢測來確定， 此時顆粒不再有進一步可偵測之粒子尺寸的變化。 實例1 : 兔1 · 5〇〇j^沙喹那韋甲磺酸鹽錠劑（ 成份 ^欠-粉那韋甲磺酸鹽 乳糖單水合物 發明調配物） 毫克/錠劑 571.50' 38.50 94l22.doc 丄356711 _ 交聯羧甲基纖維素納_ 45.00 Povidone K30 40.00 微晶纖維素（Avicel PH 101) 95.00 硬脂酸鎂 10.00 _ 核重量 800.00 羥丙基甲基纖維素2910(6 cps) 7.01 ―二氧化鈥 4.32 滑石 4.32 氧化鐵黃 0.57 氧化鐵红 0.08 2.32 1.38 820.00 乙基纖維素分散體（固體） 三乙酸甘油酉旨 總重量 4價於以游離驗計5 0 0 m g —、製備核 Α·在高剪切粒化器中使用低速葉輪及低速攪拌器將微粉 化沙喹那韋甲磺酸鹽、乳糖單水合物及一部分交聯羧甲基 纖維素納（大約為交聯羧甲基纖維素鈉總量之66·7%)混合5 分鐘。 Β·製備20% w/w之Povidone Κ30溶液：在不銹鋼容器中， 將Povidone K30緩慢加入純水（160毫克/錠劑）中且使用螺 旋衆式混合器混合。持續混合直至p〇vid〇ne K3〇完全溶解。 C_(l)藉由在高剪切粒化器中喷射步驟b之2〇0/〇 w/w的 94122.doc •13· 1356711
Povidone K30溶液於步驟a之粉末混合物上以粒化該粉末 混合物，且使用低速葉輪及低速攪拌器持續混合超過8_1〇 分鐘。 C. (2)喷射額外純水（大約18〇毫克/錠劑）至步驟c(l)中之 粉末混合物上’使用低速葉輪及低速攪拌器持續混合該粉 末混合物超過8-10分鐘。額外揉合該顆粒以達成最佳粒化 終點。以低速葉輪及低速攪拌器將潮濕顆粒排到聚乙烯襯 裏之容器中。 D. 藉由在1350 rpm下通過配備有19.05-毫米圓形開孔篩 網（#750Q)共磨機或在1000-2000 rpm下通過配備有10-毫米 圓形開孔篩網的Frewitt旋轉篩將潮濕顆粒去塊。 E. 將步驟D之去塊潮濕顆粒在入口空氣溫度設定為 65°± 10 C的流化床乾燥器上乾燥，直至該顆粒之水分含量 低於1.8%’其由使用設定於9〇。〇的Omnimark濕氣分析儀乾 燥後之失重來確定。 F. 將步驟E之乾燥顆粒由裝備有4500 rpm之1.27 •mm圓形 握口筛網（#050G)的協同磨碎機或由裝備有使用3170 rpm前 進到刀之2.Ο-mm圓形篩網的Frewitt錘式磨碎機磨碎。 G. 在PK掺合器或均等物中將步驟ρ之磨碎顆粒 、Avicel PH 101及剩餘交聯羧甲基纖維素鈉（大約為所有交聯羧曱 基纖維素鈉之33·3%)混合1 〇分鐘。 H·移除大約50%的步驟G之PK摻合器内之顆粒。 I-將硬脂酸鎂（通過#30網目不銹鋼篩網）加入步驟η之PK 掺合器中。將自步驟Η所移除的顆粒置放回ρκ摻合器中且 94122.doc 14 1356711 混合5分鐘。 J.使用如下規格壓縮步驟I之顆粒： 沖頭尺寸：橢圓形，8·74 mmx 18.75 mm，標準凹面 錠劑重量：800 mg(760-840 mg) 錠劑硬度：30 SCU(25-35 SCU)或210 N(l75-245 N) 二、塗布薄膜塗層 A_製備薄膜塗層懸浮液 在不銹鋼容器中，使用推進式混合器將三乙酸甘油酯及
AquacoatECD-30分散於純水中，且混合45分鐘。 加入羥丙基甲基纖維素2910(6 cps)、滑石、二氧化鈦、 氧化鐵黃及氧化鐵紅的粉末混合物至懸浮液中，小心混合 以避免帶入空氣。繼續再混合6〇分鐘或直至獲得均勻懸浮 液0 B.塗布薄膜塗層 將第部分（製備核）步驟J之核置放於打孔塗層鍋内。緩 k提升人口空氣溫度至6(Γ±1(Γ(：以溫熱該等核，伴以間歇 輕搖，。直至出π空氣溫度達到40〇土。人口空氣溫度 60°±1(TC ’提高锅之速度以對鋼内之核提供充分旋轉。將 第二部分步驟A之薄膜塗層懸浮液喷射至該等核，且使用* 氣喷射系統持_。產物溫度保持在45。土代。塗布 相塗層（範圍17_23mg)於每—錠劑之乾燥基。 二低^空氣溫度至…啡且鋼之速度降至祀啊。 持盒覆錠劑之乾燥2_4分鐘。 降低入口空氣溫度至4。。机且輕搖以乾燥該等經塗覆 94i22.doc •15· 1356711 鍵劑，直至錠劑水分含量低於2·〇%，其由使用設定於9〇t>c 的Omnimark濕氣分析儀乾燥後之失重來確定。停止加熱， 且藉由偶爾輕搖將錠劑冷卻至室溫。 實例2 : 表2 : 200 mg沙喹那韋甲磺酸鹽膠囊（市售於） 成份 mg/膠囊 微粉化沙喹那韋曱磺酸鹽 228.70* 殿粉經乙酸納 16.00 無水乳糖 63.30 微晶纖維素（Avicel PH 102) 60.00 Povidone K30 8.00 硬脂酸鎂 4.00 滑石 28.00 填充重量 408.00 膠囊外殻（尺寸#0) 96.00 總重量 504.00 等價於以游離鹼計200 mg A. 在尚煎切粒化器中混合微粉化沙。奎那韋甲續酸鹽、無 水乳糖、微晶纖維素及一部分澱粉羥乙酸鈉（澱粉羥乙酸納 總量之56.25%)。 B. 加入Povidone K30溶液至高剪切粒化器的粉末混合物 (步驟A)中且持續混合，以粒化粉末混合物。 C _加入額外純水至步驟B之混合混合物中，持續混合直至 94I22.doc 1356711 獲得最佳粒化終點。將潮濕顆粒排入聚乙烯襯裏之容器中。 D. 藉由磨碎機將步驟c之潮濕顆粒去塊。 E. 將步驟D經去塊之潮濕顆粒在入口空氣溫度設定於 65°士 10 C的流化床乾燥器中乾燥，直至顆粒水分含量低於 1.8%，其由使用設定於9〇。(：的〇1111111^辻濕氣分析儀之乾燥 後的失重來確定。 F. 將步驟E之乾燥顆粒通過磨碎機。 〇在摻合器中將步驟F之磨碎顆粒與一部分澱粉羥乙酸 納（羥乙酸鈉、滑石及硬脂酸鎂總量之43.75%)混合。 Η.使用膠囊填充機將步驟g之最終摻合物以4 〇 8 mg之目 標填充重量封入膠囊（#〇)中。 實例3 : + 3 : 200 mg沙喹那韋曱磺酸鹽膠囊(本發明調配物） 成份 毫克/膠囊 微粉化沙喹那韋曱磺酸鹽 228.70* 乳糖單水合物 15.30 交聯羧甲基纖維素鈉 18.00 Povidone K30 16.00 微晶纖維素（Avicel PH 101) 38.00 硬脂酸鎂 4.00 填充重量 320.00 膠囊外殼（尺寸#0) 96.00 總重量 416.00 等價於以游離鹼計200 mg 94122.doc 1356711 矹步驟A至I而 J 35 |〇J樣程岸 之目標填充重量封入膠囊（#〇)中 實例4 =二用_充機將步驟1之最终摻合物一 g 目“填充重I封入勝量Mfi、rf» 表4 : 500 mg*PriorMeth〇d〇l 鹽錠劑 〇gy生產之沙嗤那韋甲續 酸 /錠劑 20.00
成份 微粉化沙喹那韋曱確酸睫
Povidone K30 無水乳糖 微晶纖維素（Avicel PH 1021
總錠劑重量 1019.75 澱粉經乙酸鈉 滑石 等價於以游離鹼計500 mg 就步驟A至G而言’遵從實例2列出之同樣程序。 步驟H.使用如下規格壓縮步驟g之顆粒： 沖頭尺寸：糖圓形，9.28 mmx20.〇2 mm，標準凹面 錠劑重量：1200 mg(1140-1260mg) 錠劑硬度：25-3 5 SCU或 175-245 N 溶解測試： 在900 mL之pH 3.0、使用50 rpm之攪拌槳法（USP裝置2) 平衡於37°±0.5°C的檸檬酸鹽緩衝液中評價含有沙喹那韋甲 94122.doc •18- 1356711 續酸鹽之口服劑型（實例卜4)的溶解性。以不同 呀間間隔等 分取樣且以紫外分光光度測定法分析。 【圖式簡單說明】 圖1呈現實例1(以500 mg游離鹼計）錠劑劑型之本發明調 配物的溶解曲線，顯示出組與組之間的可再現性。 圖2呈現實例2(以游離鹼計200 mg)之膠囊劑型之合前市 售調配物的溶解曲線，顯示出組與組之間的可變性。 圖3呈現以游離驗計1000 mg沙啥那韋之劑量的錠劑劑型 之本發明調配物（實例1)對比膠囊劑型之當前市售調配物 (實例2)溶解曲線。 圖4呈現以游離鹼計1〇〇〇 mg沙喹那韋之劑量的膠囊劑型 之本發明調配物（實例3)對比膠囊劑型之當前市售調配物 (實例2)的溶解曲線。 圖5呈現實例1 (以沙喹那韋游離鹼計5〇〇 mg)錠劑劑型之 本發明調配物的溶解曲線’不管所施加之壓縮力如何均顯 示出快速及高度可再現的溶解曲線。 圖6呈現以游離鹼計1 〇〇〇 mg沙喹那韋之劑量的錠劑劑型 之本發明調配物（實例1)對比習知錠劑調配物（實例4)的溶 解曲線。 圖7呈現貫例1 (以游離驗計5〇〇 mg)錠劑劑型之本發明調 配物的溶解曲線’不管粒化終點如何均顯示出快速及高度 可再現的溶解曲線。 94I22.doc -19-
Claims (1)
1356711
第093120382號專利申請案 中文申凊專利範圍替換本(1〇〇年7月） 十、申請專利範圍： 1. 一種沙喹那韋甲磺酸鹽之固體單位口服醫藥劑型，其包 3以甲％酸鹽計自約60%至約80%之微粉化沙喹那韋甲 磺s文鹽、自約4%至約8%之醫藥上可接受之水溶性黏合 劑馐藥上可接受之崩解劑及醫藥上可接受之載劑，其 中各百分比為該醫藥劑型之核重量的百分比。 2.如》月求項1之劑型，其中該沙喹那韋甲磺酸鹽係該醫藥劑 型之核重量的自約7〇%至約75〇/〇。 3·:請求項⑷之劑型，其中該醫藥劑型中該沙喹那韋甲 續酸鹽之量係以沙啥那韋游離驗所計算自約2〇〇叫至約 700 mg。 *月长項1或2之劑型，其中該醫藥劑型中該沙喧那韋甲 %酉夂鹽之量係以沙喧那韋游離驗所計算自約2別叫至約 700 mg。 * 項1或2之劑型’其中該醫藥劑型中該沙喹那韋甲 續酸鹽之量係以沙㈣韋游離鹼所計算約卿叫。 6.如凊求項1之劑型，其中贫駿磁 ^ 的。 、以醤樂上可接受之載劑係水溶性 7. 如請求項6之劑型，其中 係該核重詈…… 樂上了接文之載劑存在之量 星里的自約3%至約1 〇% 0 8. 如請求項6或7之劑型， 自約30德* s U醫樂上可接受之載劑具有 礅未至約200微米之粒子尺寸。 9. 如°月求項6或7之劑型，盆中兮麗— 糖單水合物。 ’、 '"醤樂上可接受之載劑係乳 94I22-1000706.doc /11 〇’如Μ求項9之劑型，其中該乳糖單水合物具有自約100微 米至約15〇微米之粒子尺寸。 •如6青求項1之劑型，其中該醫藥上可接受之水溶性黏合劑 存在之量係該核重量的自約4%至約8%。 12·如請求項11之劑型，其中該醫藥上可接受之水溶性黏合 劑係聚乙烯D比咯烷酮。 13 > 主 •如請求項1之劑型，其中該醫藥上可接受之崩解劑存在之 置係該核重量的約3 %至約1 0%。 Μ·如睛求項13之劑型，其中該崩解劑係選自交聯綾甲基纖 維素鈉及交聯聚烯吡酮（crospovidone)。 15 * .如請求項1之劑型，其進一步包含微晶纖維素。 16·如凊求項15之劑型，其中該微晶纖維素存在之量係該核 重量的自約5%至約20%。 I7.如請求項1之劑型，其中該劑型進一步包含潤滑劑。 如請求項17之劑型，其中該潤滑劑係硬脂酸鎂。 19.如請求項1之劑型’其中該醫藥劑型之核係由顆粒與外加 顆粒之混合物組成，其中該顆粒包含該微粉化沙喹那韋 甲續酸鹽、該黏合劑、該載劑及該崩解劑，且該外加顆 粒^含崩解劑，其中該顆粒中之崩解劑與該外加顆粒中 之崩解劑的比例係自約3:1至約〗· i。 20.如請求項19之劑型’其進一步包含潤滑劑，該潤滑劑包 括於該核之外加顆粒中。 如請求項1或2之劑型，其係選自由錠劑、膠囊及 成之群。 ” 94122-1000706.doc I 1356711 ΤΙ 22. 如請求項1或2之劑型，其具有自約4〇〇 mg至約丨5 g之重 量0 23. 如請求項1或2之固體單位口服醫藥劑型，其中該沙喹那 韋甲磺酸鹽係結晶形式。 24. 種製造如請求項1或2之固體單位口服醫藥劑型之方 法，其包括將微粉化沙喹那韋曱磺酸鹽、醫藥上可接受 之水溶性黏合劑、醫藥上可接受之載劑及醫藥上之活性 朋解劑的摻合物微粒化，且包括隨後之磨碎。 25. 如請求項24之方法，其包括步驟： a) 將每單位劑量自約20〇mg至約8〇〇mg(以游離鹼所 計算）之量的微粉化沙喹那韋甲磺酸鹽與親水性載劑及崩 ' 解劑在高剪切粒化器内掺合， b) 將水性黏合劑水溶液噴射或緩慢加至步驟（a)之粉 末混合物中，同時混合，以達成最佳粒化終點， c) 將步驟（b)之潮濕顆粒去塊成為均勻顆粒， d) 在一設定於40。至50°C之強制通風型烘箱中或一入 口空氣溫度為50。至60t的流化床乾燥器中，乾燥步驟（c) 之潮濕顆粒，直至該顆粒之水分含量在15_2%範圍内， e) 將步驟（d)之乾燥顆粒磨碎， f) 將步驟（e)之磨碎顆粒與合適錠劑稀釋劑摻合， g) 以合適潤滑劑來潤滑步驟（f)之摻合物， h) 在一壓錠機上壓縮步驟（g)之最終摻合物， 及 i) 水性薄膜塗覆步驟（h)之錠劑。 94122-1000706.doc 1356711 f ( .26.如請求項1或2之固體單位口服醫藥劑型，其用於治療。 27. 如請求項1或2之固體單位口服醫藥劑型，其用於治療HIV 介導之疾病。 28. —種如請求項1或2之固體單位口服醫藥劑型之用途，其 用於製造供 '療HIV介導之疾病的藥品。
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