TWI356703B

TWI356703B - Aerosol formulation for the inhalation of beta-ago

Info

Publication number: TWI356703B
Application number: TW094115491A
Authority: TW
Inventors: Michael Aven
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2004-05-14
Filing date: 2005-05-13
Publication date: 2012-01-21
Also published as: DE102004024452A1; JP4620730B2; CN101056640A; UA87312C2; ES2575925T3; PL1809293T3; IL179218A0; IL179218A; ZA200607462B; KR20070022084A; CA2564379C; CA2564379A1; HUE027780T2; SG152265A1; BRPI0511135B8; EA012583B1; MXPA06013216A; EP1809293B1; DK1809293T3; WO2005110421A2

Description

1356703. ，九、發明說明：【發明所屬之技術領域】 . 本發明係關於一種無推進劑之氣膠調配物，其含有一或 • 多種下通式1之化合物

^中R ’R ’R3及x_具有巾請專利範圍及說明書中所示之意義’用於吸入。【先前技術】發明之背景 β擬似物（β-腎上腺素激導（adrenergic)物質）由先前技藝已知。例如’此方面可參考us 4,46〇58 : 卜擬似物/於治療―範m ^出 ;藥物/α療疾病，通常最好為製備具有較長活性期間之藥物。一船而士 ^ s，其確保活性物質在體内達成治療效果斤* ’農度維持較長期間而不需以頻繁間隔再施用藥物。此活性物質以較長時間間隔給予對於病人提供高程度 s 特別期望製備一種可每天施用一次（單劑）用於治 :’、藥、、且。物。藥物每天施用一次之優點為病人可相當 100486.doc -5· 1356703 快地變得習^ 於在一天之某些時間規律地服用藥物。本發月之目的為提供用於吸人之醫藥調配物，其一方面：提供冶療呼吸疾病之治療利益，亦以較長活性期間為特徵’可用於製備具有較長活性期間之醫藥組合物。【發明内容】發明之詳細說明為解決上述問題，本發明提供下列醫藥調配物。根據本發明之醫藥調配物為無推進劑之醫藥調配物，含 Φ 有一或多種下通式1之化合物作為唯一活性物質

Φ 其中 R，表氫’ q-cv烷基，cvcv烷氧基，或鹵素； R 表虱’ c 1烧基’ c 1-C4-烧氧基，或鹵素； r3 表氫’ CrC4-烷基，CrC4-烷氧基，鹵素，OH，-〇_Ci_c4 伸烷基-COOH ’或-O-CVCV伸烷基-COO-K > 1 院基； x' 表具有單一負電荷之陰離子，較佳為具有單一負電荷之陰離子選自氣’溴，蛾，硫酸基，鱗酸基，甲 100486.doc -6- 磺酸基，硝酸基，順丁烯二酸基，醋酸基，苯曱酸基’檸檬酸基，水楊酸基，三氟醋酸基，反丁稀二酸基，酒石酸基，草酸基，琥珀酸基，笨甲酸基，及對-甲苯磺酸基，選擇性呈其互變體，對映體，對映體之混合物，消旋物，或溶劑化物形式，至少一種藥理學上可接受之酸，選擇性其他藥理學上可接受之賦形劑及/或錯合劑，及水，乙醇，或水及乙醇之混合物作為溶劑。較佳之醫藥調配物含有通式1之化合物，其中 r1 表氫，甲基，乙基，氟，或氣； r2 表氫’甲基，乙基，氟，或氣； r3 表氫’甲基，乙基’丙基，OH，甲氧基，乙氧基，氟，氯，溴，-〇-CH2-CO〇H，_0-CH2-C00 甲基，或-0-CH2-C〇0 乙基，·0-(：Η2-(：Η2(：00Η，-〇-CH2· ch2coo 曱基或-o-ch2-ch2coo乙基，_0-CH2-CH2-CH2COOH，_0-CH2_CH2-CH2C00 曱基，或 _0·(：Ιί2· CH2-CH2COO乙基； x' 表具有單一負電荷之陰離子’較佳為具有單一負電荷之陰離子選自氣，溴，蛾，硫酸基，峨酸基，甲續酸基’硕酸基，順丁稀二酸基，醋酸基，苯甲酸基’檸檬酸基，水揚酸基，三氟醋酸基，反丁烯二酉文基’酒石酸基’草酸基，號轴酸基，苯甲酸基’ 及對-甲苯磺酸基， 100486.doc -7- 丄 NO/03 選擇性呈其互變體’對映體，對映體之混合物，消旋物，或溶劑化物形式》較佳之醫藥調配物含有通式k化合物，其中 Rl 表氫或曱基’較佳為氫；表氫或甲基，較佳為氫； R表甲基’ 0H，甲氧基，氟，氯，漠’ -o-ch2-cooh，或-0-CH2-C00乙基； x表具有單-負電荷之陰離子選自氣，溴，硫酸基， .甲磺酸基，順丁烯二酸基，醋酸基，苯甲酸基，檸檬酸基，水揚酸基，三氟醋酸基，反丁烯二酸基，酒石酸基，及琥珀酸基； ^擇f生呈其互邊體’對映體，對映體之混合物，消旋物，或溶劑化物形式。亦佳之醫藥調配物含有通式丨之化合物，其中 R 表甲氧基，乙氧基，氟，氣，溴，-O-CHrCOOH，-0-ch2-coo曱基，或_0_CH2_c〇〇乙基；籲Rl，R2及X·具有上述意義，選擇性呈其互變體，對映體，對映體之混合物，消旋物，或溶劑化物形式。亦佳之醫藥調配物含有通式丨之化合物，其中 R1及R2表氫； '、 R 表0H’氣’氣’甲氧基，乙氧基，-o-ch2-cooh， &佳為OH’氟’氣’乙氧基，或甲氧基，且 X具有上述意義， 100486.doc •8 · 1356703；選擇性呈其互變體，對映體’對映體之混合物，消旋物，或溶劑化物形式。亦佳之醫藥調配物含有選自下列之通式丨之化合物，其中HX表一種酸’ X·具有上述意義： '6_羥基-8气1-羥基-2-[2-(4-甲氧基·苯基）-1,1-二甲基-乙基胺基]-乙基}-4H-苯并[1，4]呤畊·3_綱； -6_羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基_醋酸乙酯）_!，卜二甲基-乙基胺基]-乙基}-4H-苯并[1，4]I»号，井_3·酮； -6-經基- 8-U-經基-2-[2_(4-苯氧基-醋酸）-1，1-二甲基-乙基胺基]-乙基}-4H-苯并[1，4]呤畊_3-酮； -8-{2-[1，卜二甲基-2-(2,4,6-三曱基-苯基）_乙基胺基]-l-羥基-乙基}-6-羥基-4H-笨并[l，4]噚畊-3-酮； -6-羥基-8-{l-羥基-2-[2-(4-羥基-苯基二甲基-乙基胺基]-乙基}-4H-苯并[1，4]呤畊-3-酮； -6-羥基-8-{l-羥基-2-[2-(4-異丙基-苯基）-1,1-二甲基-乙基胺基]-己基苯并[1，4]3号v井_3-酮； -8-{2-[2-(4-乙基-苯基二甲基-乙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-經基-4H_苯并Π，4]吟畊-3_酮； -8-丨2-[2-(4-氟-3-甲基-苯基）-1,1-二甲基-乙基胺基]-1-經基-乙基}_6_經基-4H -本并[l，4]p亏11 井-3-嗣， -8-丨2-[2-(4-氟-2-曱基·苯基）-1，1-二甲基-乙基胺基]-1_經基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1,4]噚畊-3·酮； -8.丨2-[：2-(2,4-二氟-苯基）-1，1-二甲基-乙基胺基]-1-經基· 乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]噚畊-3-酮； 100486.doc •9- 1356703 -8-{2-[2-(3,5-二氟·苯基）-1,1-二甲基-乙基胺基]-l-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嘮畊-3-酮； -8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基）-1,1-二甲基-乙基胺基]-l-經基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]咩啡-3-嗣； -8-{2-[2-(3,5-二曱基-苯基二甲基-乙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]呤啡-3·酮； -4-(4- {2-[2-經基-2-(6-經基-3·氧基 _3,4-二氫-2H-苯并 [1，4]哼畊-8-基）-乙基胺基]-2-曱基·丙基卜苯氧基丁酸； ^ 8-{2-[2-(3,4-二氣-苯基）-1，1-二甲基-乙基胺基]經基- 乙基}-6-羥基-4H-苯并[1,4]噚畊-3-酮； -8-{2-[2-(2-氣-4-氟-苯基）-1，1-二甲基_乙基胺基]-1_經基-乙基}-6-羥基-4H·苯并[1，4]嘮啩-3_酮； -8-{2-[2-(4-氣-笨基）-1，1-二曱基-乙基胺基]_丨_羥基_乙基}-6-羥基-4H-笨并[1，4]噚畊-3-酮； -8-{2-[2-(4_溴-笨基l·1，1·二曱基-乙基胺基]-1-羥基·乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嘮畊-3-酮； φ - 8-{2-[2-(4-氟-苯基）-1,^二甲基·乙基胺基卜卜羥基-乙基}-6-羥基-4H-笨并[1，4]噚畊·3-酮； • 8-{2-[2·(4·氟-3-甲氧基-苯基）·ι，ι_二甲基_乙基胺基]小羥基-乙基}-6-羥基-4Η-苯并[1，4]噚啡·3_酮； -8-{2-[2-(4-氟-2,6·二甲基-苯基）·Μ•二甲基-乙基胺基]_ 1-羥基-乙基}-6-羥基-4Η-苯并[1，4]嘮畊-3-酮； _ 8-{2-[2-(4-氣-2-甲基-苯基）-l，i-二甲基-乙基胺基]“羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嘮畊-3-酮； 100486.doc -10 - 1356703 -8-{2-[2-(4-氯-3-氟-苯基）-i，i-二甲基-乙基胺基l·1-經基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]呤畊-3·酮； • 8-{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基二甲基-乙基胺基]-卜羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]呤畊-3-酮； .8-{2-[2-(3-氯-4-氟-苯基）-1，1-二甲基-乙基胺基]_1-經基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1,4]噚畊-3-酮； -8-{2-[2-(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基）-1,1-二甲基_乙基胺基]_卜羥基-乙基}-6_羥基-4H-笨并[1，4]哼畊-3-銅； ^ 8-{2-[2-(2,5-二氟-4_甲氧基_苯基）-1，1-二甲基-乙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]哼畊-3-酮； -8-{2-[2-(4-氟-3,5-二甲基-苯基）-l，i-二甲基-乙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]哼畊-3-酮； -8-{2·[2-(3,5-二氣-苯基）-1，1-二曱基-乙基胺基l·卜羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]〃号畊-3-酮； -8-{2-[2-(4·氣-3-甲基-苯基）-1,1-二甲基-乙基胺基l·1·羥基-乙基}-6·經基_4H -苯并[l，4]ff号哨· - 3-嗣； - 8-{2-[2-(3,4,5-二亂-苯基二甲基-乙基胺基]輕· 基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]哼畊-3-酮； -8-{2-[2-(3-甲基-苯基）-1,1-二甲基-乙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]噚畊-3·酮；及 -8_{2-[2-(3,4-二氣-笨基二曱基-乙基胺基]-1-經基_ 乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]噚畊-3-酮；在各情況，呈一種與酸HX之酸加成鹽形式，其中X·具有上述意義，以及選擇性呈其互變體，對映體，對映體混合 100486.doc -π - 1356703 物’消旋物，或溶劑化物。 : 除非另外說明，烷基為具有1至4個碳原子之直鏈或分支之烷基。下列為實例：曱基’乙基，丙基，或丁基。在一些情況，簡寫Me，Et，Prop或Bu用於表甲基，乙基，丙基，或丁基。除非另外說明，丙基及丁基之定義包括該基之所有可能異構物形式。因此，例如，丙基包括正丙基及異丙基’ 丁基包括異丁基’第二丁基，及第三丁基，等。除非另外說明，伸烷基為具有1至4個碳原子之分支及不 φ 分支之雙結合之烷基橋。下列為實例：亞甲基，伸乙基，伸正丙基，或伸正丁基。除非另外說明，術語烷基氧基（或烷基或烷氧基）表具有1至4個破原子之分支及不分支之烧基經由一個氧原子連接。其實例包括甲乳基’乙氧基，丙氧基，或丁氧基。在些情況，簡寫MeO-，EtO-，PropO-或BuO_用於表甲氧基，乙氧基，丙氧基，或丁氧基。除非另外說明，丙氧基及丁氧基之定義包括該基之所有可能異構物形式。因此， •例如，丙氧基包括正丙氧基及異丙氧基，丁氧基包括異丁氧基，第二丁氧基，及第三丁氧基，等。在一些情況在本發明之範圍内，術語烷氧基用於替代術語烷基氧基。因此術π甲氛基，乙氧基，丙氧基，或丁氧基亦可用於表甲基氧基，乙基氧基，丙基氧基，或丁基氧基。 _素在本發明範圍内表氟，氯，溴’或碘。除非另外說明’氟，氣，及溴為較佳之鹵素。根據本發明之醫藥調配物含有純水，純乙醇，或乙醇及 I00486.doc -12· ⑧ 1356703 * &物作為溶劑。若使用乙醇-水混合物，混合物中乙醇之質置百分比較佳在5至99。/。乙醇之範圍内，特佳在 10至96/β乙醇之範圍内。為本發明目的之最特佳之醫藥調物含有，-4水，純乙醇，或乙醇水混合物含5〇至92%，特佳69至91/〇乙醇作為溶劑。若需要，除乙醇及水外可使用/、他/、，合劑。然而，根據本發明較佳不使用其他溶劑。根據本發明之化合物可相似於先前技藝已知之方法製備。適合之製備方法由例如us 446〇581可知，參考該資料在此方面之全部内容。式1化合物可選擇性以互變體形式存在於根據本發明之醫藥調配物中。互變異構現象意為由^或冗鍵位移所形成之異構化合物之發生可平衡存在。式1化合物之可能互* 形式之實例為

或 100486.doc -13-

入在另一方面，本發明係關於醫藥調配物含有上述式Η 學異構物’對映體之混合物，或消旋物之形式’ 之=醫藥調配物含有上述式i化合物呈純對映體化合4 ^ ，而根據本發明式丨化合物之、對映體特別重要< 绝皂、對映體可以下通式R-1表示

R3 其：R ’ R2，R3及X具有上述意義。 +

X R-h 一方面，本發明係關於根據本發明之醫藥調配夺備—種治療呼吸疾病選自各種起源之阻塞性肺病，起：之肺氣腫’限制性肺病，㈣性肺病，囊腫制 ==::炎’支氣管擴張，— 候群），及所有形式之肺水腫之醫藥組合物之 100486.doc 丄356703 途。 . &據本發明之醫藥調配物較佳如上述用於製備一種治療 ^塞性肺病選自支氣管氣喘，小兒氣喘，嚴重氣喘，急性 :發作’慢性支氣管炎，及c〇PD(慢性阻塞性肺病)之醫樂組合物，根據本發明特佳為使用彼等製備一種用於治療支氣管氣喘或COPD之醫藥組合物。亦佳為使用根據本發明之#藥調配物製備—種治療由於 C〇PD(慢性阻塞性肺病）細蛋㈣抑制劑缺乏所引起之 • 肺氣腫之醫藥組合物。亦佳為使用根據本發明之醫藥調配物製備一種治療限制性肺病選自過敏性肺泡炎，工作有關之毒性物質所引發之限制性肺病，如石棉沉著病或石夕土沉著病，及肺腫瘤所引起之限制性肺病，如淋巴管生成癌’支氣管肺泡癌，及淋巴瘤之醫藥組合物。亦佳為使用根據本發明之醫藥調配物製備一種治療間質陡肺病選自感染’如病毒，細菌，真菌，原生動物，蠕 Φ蟲，或其他病原之感染，所引起之肺炎，各種因素，如吸引及左心臟閉鎖不全，所引起之肺炎，放射所誘發之肺炎或纖維變性，膠原生成，如紅斑性狼瘡，全身性硬皮病或 .肉瘤病，肉芽腫病，如波克氏（Boeck，s)病，自發性間質性肺炎’或自發性肺纖維變性（IPF)之醫藥組合物。 . 亦佳為使用根據本發明之醫藥調配物製備一種治療囊腫 ' 纖維變性或黏稠物阻塞症（mucoviscidosis)之醫藥組人物。亦佳為使用根據本發明之醫藥調配物製備—種治療支氣 100486.doc •15- 1356703 管炎’如細菌或病毒感染所引起之支氣管炎，過敏性支氣管炎，及中秦性支氣管炎之醫藥組合物。亦佳為使用根據本發明之醫藥調配物製備一種治療支氣管擴張之醫藥組合物。亦佳為使用根據本發明之醫藥調配物製備一種治療 ARDS(成人呼吸窘迫徵候群）之醫藥組合物。亦佳為使用根據本發明之醫藥調配物製備一種治療肺水腫’如吸引或吸入毒性物質及外來物質後之中毒性肺水春腫’之醫樂纟且合物。本發明最佳係關於根據本發明之醫藥調配物用於製備一種〜療氣喘或COPD之醫藥組合物之用途。亦特別重要的是上述用途用於製備一種每天一次治療發炎性及阻塞性呼吸疾病，特別是每天一次治療氣喘或COPD之醫藥組合物。此外本發明係關於一種治療上述疾病之方法，其特徵在於施用治療有效量之一或多種上述根據本發明之醫藥調配物。本發月係關於可以吸入施用這些化合物之液體活性物質調配物；根據本發明之液體調配物必須符合高品質標準。根據本發明之調配物可經口或鼻途徑吸入。為達成活性物質最佳分布於肺中，一種無推進劑氣體之液體調配物使用適合吸入器施用。此種調配物可經口途徑及經鼻途徑吸入。可在幾秒内將治療目的所需劑量内之小量液體調配物霧化成適用於吸入治療之氣膠之吸入器特別適合。在本發 I00486.doc •16· 1356703 明之範圍内，較佳霧化g生+ .. 務化态為在一喷（puff)或二喷内可將少 :於100微升，較佳少於50微升，最佳少於25微升活性物質：之溶液霧化形成平均粒子大小小於2〇微米，較佳小於10微米之氣廢’錢⑽之可吸人部份相#於治療有效量。此種用於無推進劑施用吸人—計量之㈣f藥組合物之裝置詳細說明於例如國際專利案w〇 9l/i4468

Device and Methods "及 w〇 97/ί2687 之圖以及“及其說月在此種霧化器中，一種醫藥溶液經由多達则巴（心）籲之高麼轉化為氣耀，喷壤於肺。在本發明之範圍内，參考上述文獻之全部内容。在此種吸入器中，溶液調配物貯存於一個貯液器中。所用之活性物f調配物在貯存時必須充分安定，同時若可能’根據其醫藥目的，不需任何其他處理可直接施用。此外，彼等必須不含任何可能與吸入器相互作用以致破壞吸入器或溶液或所產生之氣膠之醫藥品質之成份。為霧匕;谷液使用一種特別嗔嘴如WO 94/07607或W.O 籲99/1 6530中所述。參考此二公開案。本發月之目的為提供一種式1化合物之水，乙醇，或水_ 乙醇調g己物，纟冑合破使一種溶液使用上述吸入器達到最佳霧化所需之高標準。根據本發明之活性物質調配物必須八有充刀而醫藥品質，即彼等應在幾年，較佳至少一年，更佳二年之貯存時間内具有醫藥安定性。這些溶液之無推進劑調配物亦必須可以一種吸入器在壓力下霧化，而所產生之氣膠中所輸送之組合物係在一特定範圍内。 100486.doc •17 · 1356703 在本發明之範圍内，較佳使用式1化合物中χ-係選自氣’順丁烯二酸基’水楊酸基，反丁烯二酸基，或琥珀酸基者’選擇性呈其水合物及溶劑化物β 在本發明之範圍内，特佳為含有式1中χ-為氯之化合物之調配物。提及式1化合物總是包括在本發明之範圍内此化合物之所有可能不定形及結晶修释物。提及式1化合物亦包括在本發明之範圍内此化合物可形成之所有可能溶劑化物及水合物。任何提及本發明範圍内之化合物丨|係視為提及鹽1中所含之下式之藥理學上活性自由鹼

•其中Rl ’ r2 ’ R3及X，具有上述意義。在另一方面’本發明係關於含有式11中R1，R2, R3及χ-具有上述意義之自由鹼作為唯一活性物質，選擇性呈互變體’對映體，對映體之混合物，消旋物，或溶劑化物，至少—種藥理學上可接受之酸，選擇性其他藥理學上可接受之賦形劑及/或錯合劑’及水’乙醇，或水及乙醇之混合物作為溶劑之醫藥調配物。根據本發明，調配物較佳僅含有一種式1化合物。缺 100486.doc -18- 1356703

質非式1之調配物不包括在本發明内。而’調配物亦可含有式1之不明之醫藥調配物含有式丨之不配物為各種鹽為式1’之相同自同鹽之混合物。若根據本發同鹽，根據本發明之較佳調由鹼之不同鹽。含有活性物式1化合物之濃度基於本發明醫藥製劑中藥理學上活自由鹼Γ之比例為每100毫升約O.iibOO毫克，較佳為每 100毫升約0.5至1000毫克，特佳為每1〇〇毫升〇75至細毫克。 • 特佳為100毫升之根據本發明之調配物含有約i至約1〇〇毫克Γ。根據本發明之調配物之PH較佳在2.0至65之間，較佳在 2.2至5 _ 0之間’更佳在3 · 〇至4.5之間。 pH係由加入藥理學上可接受之酸調節。藥理學上可接受之無機酸或有機酸可用於此目的。較佳無機酸之實例係^ 自鹽酸，氫溴酸，石請，硫酸，及碟酸。特別適合之有機酸之實例係選自抗壞企酸，檸檬酸，蘋果酸，酒石酸，順籲丁稀二酸，號王白酸，反丁烯二酸，醋酸，甲酸，及丙酸。較佳之無機酸為鹽酸及硫酸，其甲根據本發明鹽酸特佳。在有機酸中，抗壞血酸，反丁烯二酸，及檸檬酸較佳。若需要，亦可使用上述酸之混合物，特別在酸具有酸化性質外其他性質之情況，例如用作調味劑或抗氧化劑者，例如摔樣酸或抗壞血酸。右需要，可使用藥理學上可接受之鹼以精確地滴定pH。適合鹼包括例如鹼金屬氫氧化物及鹼金屬碳酸鹽。較佳之 100486.doc 19 ·· ⑧ 1356703 . _金屬離子為鈉若使用此種驗必須小心、以確保生成之 .，M含於完成之醫藥調配物中與上述酸在藥理學上相容。 \ 根據本發明之調配物可含有錯合劑作為其他成份。錯合劑在本發明範圍内意為可進入錯合鍵内之分子。這些化合 .㈣佳應具有錯合陽離子，最佳為金屬陽離子之作用據本發明之調配物較佳含有乙二胺四醋酸(腿八)或其已知鹽之一，例如EDT域或EDTA二納二水合物（乙二胺四醋酸鈉），作為錯合劑。較佳使用乙二胺四醋酸鈉，選擇性 # 1其水合物之形式，更佳呈其二水合物之形式。若使用錯 '合劑於根據本發明之調配物中，其含量較佳在每100毫升根據本發明之調配物⑴❹毫克範圍内，更佳在每⑽毫升 2至15毫克範圍内。根據本發明之調配物較佳含有一種錯 η劑之量為每100毫升根據本發明之調配物約4至毫克，更佳為每100毫升約10毫克。乙二胺四醋酸之說明亦可相似地用於其他可能之添加劑，其相當於EDTA或其鹽’具有錯合性f，可替代彼等籲使用’例如氮基三醋酸及其鹽。其他藥理學上可接受之賦形劑亦可加入根據本發明之調配物中。在本說明書中’佐劑及添加劑意為任何藥理學上可接受及治療上有用之物質，其不為活性物質，但是可與活性物質於藥理學上適合之溶劑中調配在一起以改良活性 •物質調配物之品質。這些物質在所欲治療中較佳無藥理學 .作帛或無可感知或至少無不欲之藥理學作用。佐劑及添加劑包括例如安定劑，抗氧化劑，及/或防腐劑，其延長完 100486.doc 1356703 成之醫樂調配物之搁置期’及調味劑，維生素，及/咬立他此技藝中已知之添加劑。添加劑亦包括藥理學上可接受之鹽，如氣化納。較佳賦形劑包括抗氧化劑，如抗壞血酸，但是其不用於調節pH’維生素A，維生素E，生育紛，及人體内發生之相似維生素或前維生素。防腐劑可加入以保護調配物免於病原性細菌之污染。適合之防腐劑為先刚技藝已知者’特別是氣化苯甲烴錄 (benzalkonium)或笨甲酸或苯甲酸鹽，如苯甲酸鈉，以先前技藝已知之濃度。較佳氣化苯甲烴銨加入根據本發明之調配物中。氱化苯甲烴銨之量為每1〇〇毫升根據本發明之調配物1至50毫克’較佳每1 〇〇毫升約2至15毫克，更佳每 100毫升約3至12毫克，最佳每1〇〇毫升約4至1〇毫克。氣化苯曱烴銨亦可根據本發明與其他防腐劑混合使用。較佳之調配物，除溶劑水及式丨化合物外，僅含有氣化本甲fe錄’乙二胺四醋酸納，及調節pH所需之酸。根據本發明含有式1化合物之醫藥調配物較佳以一種上述吸入器使用以產生根據本發明之無推進劑之氣膠。關於此點’吾等應再提及上述專利以供參考。如上述，另一發展之較佳吸入器之具體實施例揭示於 WO 97/12687(特別參考圖6a及6b及有關說明）。此霧化器 (Respimat®)可有利地用於產生根據該發明之可吸入之氣膠’含有一種塞托錢（tiotropium)鹽作為活性物質。因為圓筒形狀及小於9至15公分長及2至4公分寬之順手大小，該 100486.doc ⑧ -21· 1356703 裝置可由病人攜帶於各處。該霧化器在高壓經由小喷嘴喷出一定體積之醫藥調配物以產生可吸入之氣膠。較佳之霧化器主要包含一個上套部份，一個果箱，一個喷嘴’一個關閉夾’一個彈簧套，一個彈簧，及一個貯存容器，其特徵在於一個泵箱固定於上套部份，在一端攜帶一個具有喷嘴或噴嘴排列之喷嘴體，一個具有閥體之中空活塞，

一個動力輸出（take-off)凸緣（flange)，中空體固定於其中，位於上套部份中，一個關閉夾機制位於上套部份中，一個彈貫套具有彈簧位於其中，其經由一個旋轉軸承可旋轉地載於上套部份中，一個下套部份，其以軸方向裝配於彈簧套上。

具有閥體之中空活塞相當於W0 97/12687中所揭示之一個裝置。其部份突人聚箱之圓筒中，纟圓筒中配置成可以軸向移動。特別參考上述國際專利案中圖丨_4，特別是圖 3，及有關說明。在彈簧釋放時，具有閥體之中空活塞在高壓端產生壓力5至60 Mpa(約50至600巴），較佳1〇至6〇

Mpa、牙j 丨土奶貨之上體積，特佳10至15微升之體積每一開動較佳10至50微升之體積，更佳1〇至2〇微閥體較佳安裝於中空活塞朝噴嘴體之端。喷嘴體中之喷嘴較佳為顯微結構，即田顯微工程產生 100486.doc ⑧ 1356703 顯微結構之喷嘴體揭示於例如WO-99/16530 ;參考此說明書之内容，待別是圖1及有關說明。喷嘴體包含例如二片玻璃及/或石夕堅固地固定在一起，至少其中一個具有一或多個顯微結構通道連接喷嘴入口端至噴嘴出口端。喷嘴出口端有至少一個圓形或非圓形口2 至10微米深及5至15微米寬，深度較佳4.5至6.5微米，長度較佳7至9微米》若有許多噴嘴口，較佳二個，喷嘴體中喷嘴之喷灑方向 • 可相互平行，或在噴嘴口之方向相互傾斜。若喷嘴體具有至少二個噴嘴口在出口端，噴灑方向可以2〇度至16〇度之角度，較佳以60度至150度之角度，最佳以8〇度至1〇〇度之角度相互傾斜。噴嘴口較佳間隔H)至200微米，更佳間隔1〇至剛微米更佳30至70微米排列。間隔5〇微米最佳。喷;麗之方向符合喷嘴口之區域。 π工崦，夜體醫

wvu c,，罕父佳 20 :氣：擊喷嘴體’並經由喷嘴口霧化成可吸以關閉夾機制含有-個彈簧，=較佳3至1〇微米。菁，用於貯存機械能量1簧個圓筒螺旋㈣簧元件之移動係由-個關: = 編緣之移動由—個置決疋。動力輪出較佳經-個分段齒輪:二—個下栓精確地限制。彈部轉矩拉緊，咳轉’自螺旋滑動齒輪’由一個轉矩係在上套部份相對於下套部份令之 100486.doc •23- 1356703 簧套轉動時產生》在此情況，上套部份及動力輪出凸緣含有一個單速或多速齒條（spUne)齒輪。具有嚙合（engaging)關閉表面之關閉元件係以一種環狀組態圍繞動力輸出凸緣排列。其係由例如一個塑膠或金屬環組成，先天固有可放射狀彈性變形。該環排列於一個平面垂直於霧化器之轴。在彈簧鎖住後，關閉元件之關閉表面滑入動力輸出凸緣之路徑，防止彈簧釋放。關閉元件係以一個按鈕起動。起動按鈕連接或偶合於關閉元件。為起 • 動關閉夾機制，起動按鈕平行移向環狀平面，較佳移向霧化器，可變形之環在環狀平面中變形。關閉夾機制之構築細節述於WO 97/20590。下套部份以軸向推向彈簧套，覆蓋軸承，軸（spindle)之傳動器（drive)，及液體之貯存容器。

當霧化器操作時’上套部份對於下套部份旋轉，下套部份帶動彈簧套。彈簧同時經由螺旋滑動齒輪壓縮並偏向，失機制自動嚙合。旋轉角度較佳為全數36〇度之部份，例如180度。當彈簧拉緊之同時，上套部份中動力輸出元件以一定量移動，巾空活塞拉回系箱巾圓筒内體由貯存容器抽吸入喷嘴前之高壓室中。結果一些液若需要，多個含有欲霧化液體之可替換貯存容器可相，入霧化Μ，然後使用。貯存容器含有根據本發明之水氣膠製劑。 :化過程係由輕屢起動按鈕起動 '然後夾機制打開動心件之通路。偏向之彈簧將活塞推入謝圓筒内 100486.doc

(D •24· 1356703 液體以喷灑之形式由霧化器之喷嘴冒出。

: 構築之其他細節揭示於PCT申請案WO 97/12683及WO , 97/20590，供參考。 * 霧化器之元件係由一種適合其功能之物質製造。霧化器之套及其他部份，若功能許可，較佳由塑膠製造，例如由主射模製。對於醫藥應用’使用生理可接受之物質。 WO 97/12687之圖6a/b顯示Respimat®霧化器，根據本發明之含水氣膠製劑可有利地使用該霧化器吸入。圖仏顯示 • 彈簧拉緊之霧化器之縱切面，圖6b顯示彈簧釋放之霧化器之縱切面。上套部份（51)含有泵箱（52)，其末端安裝有霧化器喷嘴座（53)。該座中為喷嘴體（54)及一個濾器（55)。固定於關閉夾機制之動力輸出凸緣（56)中之中空活塞（57)部份突入泵箱之圓筒中。在其末端，中空活塞攜帶閥體（58)。中空活塞以墊圏(59)密封。上套部份内部為栓(6〇)，當彈簧鬆弛時，動力輸出凸緣停於其上。位於動力輸出凸緣上為栓 ® (61) ’當彈簧拉緊時，動力輪出凸緣停於其上。在彈簧拉緊後，關閉元件（62)滑動於栓（61)及上套部份中支架（63)之間。起動按鈕（64)連接於關閉元件。上套部份終止於接口管（m〇uthPiece)(65)，並由可移除之保護蓋（66)關閉。具有壓縮彈餐（68)之彈簧套（67)經由有按扣之突緣（69)及旋轉轴承安裝於上套部份上。下套部份（7〇)推於彈簧套上。彈簧套内部為欲霧化液體（72)之可替換貯存容器 (71)。貯存容器以塞子（73)關閉，中空活塞經由塞子突i •25- l004S6.doc

1356703 貯存容器中，其末端浸入液體（供給活性物質溶液）内。機械叶數器之軸（Spindle)(74)安裝於彈簧套之外部。傳 :動小齒輪（75)位於軸之末端朝向上套部份。軸上為滑動器 (76)。上述霧化器適用於霧化根據本發明之氣膠製劑以形成適合吸入之氣膠。若根據本發明之調配物使用上述方法（Respimat®)霧化，排出之質量，在吸入器所有起動（喷）之至少97〇/。，較佳至 • 少98〇/〇中，應相當於一定量，耐受範圍不大於此量之 25%，較佳20%。每一喷輸送一定量較佳在5至3〇毫克調配物之間’更佳在5至20毫克調配物之間。然而，根據本發明之調配物亦可使用非上述之吸入器霧化<’例如喷射流吸入器。本發明亦關於一種吸入套組，包含上述根據本發明之醫藥製劑之一及一個適合霧化此醫藥製劑之吸入器。本發明較佳關於一種吸入套組，包含上述根據本發明之醫藥製劑 φ 之一及上述Respimat®吸入器。【實施方式】下列調配物實例係用於例示，並非限制本發明主體於實例所示之組合物。 I.式1化合物之製備實例1 : 6-經基-8-{l-經基_2-[2-(4-經基-2,6-二甲基-苯基）_ 1,1-二甲基-乙基胺基】-乙基}-4H-苯并[1，4】，号哨*-3-嗣-甲確酸鹽 100486.doc -26· 1356703

X ch3so3h 此化合物由US 4460581可知。下述合成實例係用於詳細例示根據本發明之新穎化合物。然而，彼等僅以程序之實例例示本發明，並非限制本發明於下列實例所述主體。 • 實例2 : 8-(2-[2-(心氟-苯基）-1，1·二甲基-乙基胺基】小經基· 乙基}-6-羥基-4H-苯并【1，4】哼哨-3-鲷酸加成鹽

將300毫克（0.91毫莫耳）6-笨曱基氧基_g-(2,2-二羥基-乙醒基）_4H-苯并[1，4]11号畊-3-酮及183毫克（1.09毫莫耳）2-(4- 氟-苯基）-1，1-二曱基-乙胺溶於3毫升乙醇中β加入分子篩’及將混合物加熱至80°C歷30分鐘。在冷卻至周圍溫度後’加入3 5毫克（0.91毫莫耳）棚氫化鈉，將混合物在周圍溫度攪拌1小時’然後將碳酸氫鈉溶液加入反應混合物中，以醋酸乙酯萃取。將有機相蒸發，及將殘餘物層析 (溶離劑：己炫/醋酸乙酯/曱醇）。將所獲得之乙醇胺（223毫克）溶於曱醇中以分離苯曱基保護基，及以150毫克氫氧化 100486.doc -27·

1356703 鈀作為催化劑在周圍溫度及正常壓力氫化。催化劑經由 • · CeHte®過濾分離移除’將濾液除去溶劑，及將殘餘物層析 p .(矽膠；溶離劑··二氯甲烷/曱醇）。米黃色固體。產量：76 毫克（22°/。）；質譜：[m+H]+=375。產物可與對應酸HX反應而轉化為所欲酸加成鹽。此具體實施例之（R)-及（S)-對映體可由消旋物以相似於此技藝中目前已知之方法分離而獲得。實例3 : 6-羥基羥基-2-丨2-(4·甲氧基·苯基）-l，l-二甲 φ 基-乙基胺基卜乙基}-411-苯并[1，4】噚畊-3-酮鹽酸鹽

a) 8·{2-【1，1-二甲基_2-(4_甲氧基·苯基）_乙基胺基】·i•羥基· 乙基}·6-苯甲基氧基-4H-苯并[1，4】噚畊-3-酮 7.5克（6-苯曱基氧基_411-苯并[1，4]嘮呼-3-酮）-乙二醛水合物在70°C加入3.6克1,1-二甲基-2·(4-甲氧基苯基）·乙胺於 100毫升乙醇中之溶液内’混合物攪拌丨5分鐘。然後在i 〇至20 C於30分鐘内1克蝴氫化鈉加入。混合物攪拌1小時，與毫升丙酮合併，再攪拌3〇分鐘。反應混合物以15〇毫升醋酸乙酯稀釋’以水洗，以硫酸鈉乾燥，蒸發。殘餘物溶於50毫升甲醇及100毫升醋酸乙酯中，μ濃鹽酸酸化。在1 〇〇毫升乙醚加入後，產物沉澱。結晶濾出，洗，由50 100486.doc •28- 1356703 毫升乙醇中再結晶。產* : 7克(68% ;鹽酸鹽）；熔點 =232-234〇C » b)㈠2]1，1.二？基_2_(4·甲氧基-苯基)-6基胺基】-1-經基-乙基}-6-羥基-4Η-苯并丨1，4】噚畊_3_酮_鹽酸鹽 6.8克上述所獲得之苯甲基化合物於125毫升甲醇中加入 1克鈀/术厌（5%)在周圍溫度及正常壓力氫化。催化劑濾出，濾液移除溶劑。在殘餘物由5〇毫升丙酮及少量水中再結晶後，獲得固體，將其濾出及洗。 • 產量· 5.0克（89% ;鹽酸鹽）；熔點=155_16〇它。實例3之（R)_及（s)_對映體可由消旋物例如以對掌hplc (例如管柱：Chirobiotic T ’ 250x22.1 毫米，得自 Messrs

Astec)獲得。可使用甲醇與〇〇5%三乙胺及〇〇5%醋酸作為移動相。粒子大小5微米之矽膠共價結合醣蛋白壁黴素 (teicoplanin)，可用作管柱物質。滯留時間（R_對映體）=40.1分鐘，滯留時間（s-對映體）=45.9分鐘。以此方法獲知一種對映體’呈自由驗形式，其可與所欲酸（例如鹽 •酸）以先前技藝一般已知之方法反應而轉化為對應之酸加成鹽。根據本發明特別重要的是實例3之R-對映體。實例4 : 6-羥基羥基-2_[2-(4-苯氧基-醋酸乙輯二甲基-乙基胺基]-乙基}-4H-苯并[I，4】噚啩_3_酮_鹽酸鹽 100486.doc -29 <

1356703

_) {【4 一甲基_2-(4-苯氧基-酷酸乙輯）-乙基胺基]-1- 羥乙基卜6_苯甲基氧基苯并[1，4】吟呼-3·酮 —相似於實例3a)中所述之方法，標題化合物係由"克(6_ 苯甲基氧基-4H-苯并[M]十井_3嗣）_乙二酸水合物及118 • 克，甲基2-(4·笨氧基-醋酸乙酯）_乙胺鹽酸鹽獲得β 產里.16.5克（69%，鹽酸鹽）；熔點=212_214。〇。 b) 8-{2-[1，1·二甲基_2·(4•苯氧基醋酸乙輯）乙基胺基】小羥基-乙基卜6-羥基·4Η-苯并丨Μ】ρ号畊-3·酮·鹽酸鹽 8克上述所獲得之笨甲醇溶於ι〇〇毫升乙醇，ι〇〇毫升甲醇，及10毫升水中，在1克鈀/木炭（5%)存在下氫化。在理論計算量之氫吸收後，催化劑濾出，濾液蒸發。當溶劑蒸潑移除時，結晶之產物經抽吸過濾及洗。 φ 產量：5.5克（8 1 % ;鹽酸鹽）；炫點=137-140°C。此具體實施例之（R)-及（S)-對映體可由消旋物以相似於此技藝中目前已知之方法分離而獲得。實例5 : 6-羥基-8-{1·羥基-2-[2-(4·苯氧基-醋酸）-1，1-二甲基-乙基胺基】-乙基}-4Η-苯并[1，4】呤呼-3-酮-鹽酸鹽 100486.doc •30· 1356703

OH

11克8-{2-[1，1-二甲基-2-(4-苯氧基-醋酸乙酯）-乙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-笨曱基氧基-4H-笨并[1，4]崎畊-3-酮鹽酸鹽（實例4a)溶於125毫升甲醇中，在1克鈀/木炭（5%)存在下氫化。在理論計算量之氫吸收後，催化劑濾出。26克 _ 氫氧化納溶於20毫升水中加入濾液中。混合物回流3〇分鐘’甲醇蒸餾移除，剩餘之混合物與丨〇毫升水，2〇毫升正丁醇，及3.9毫升醋酸合併。沉激之固體抽吸過濾，以乙驢洗。 ΗΝ 產量：7克（87%)。鹽酸鹽係由〇·5 μ鹽酸中再結晶而獲得。熔點=152°C。此具體貫施例之（R)-及（S)-對映體可由消旋物以相似於此技藝中目前已知之方法分離而獲得。 •實例6:8-{2-[1，1-二甲基-2-(2,4,6-三甲基苯基）_乙基胺基】· 1-經基-6基卜6-經基-4H-苯并丨1，4】崎呼-3-鋼-鹽酸鹽

a) 1-(6-苯甲基氧基·4Η-苯并【I，4】噚畊-3-酮）-2-[1,1-二甲基-2-(2,4,6-三甲基苯基）_乙基亞胺基]-乙鲷 100486.doc -31 - 1356703 • 7.2克（6-笨甲基氧基-4H-苯并[ι，4]σ号_ ·3_酮）_乙二路水 ·· 合物及3.6克丨，1·二甲基-2-(2,4,6-三甲基笨基）·乙胺在j 〇〇 • 毫升乙醇中加熱至70 °C歷1小時。在冷卻後，沉澱之結晶遽出，以乙醇及乙謎洗。產量：8.6克（94%);熔點=175。(：。 b) 8-{2-[1,1-二甲基-2-(2,4,6-三甲基笨基）_乙基胺基卜j•羥基·乙基}-6-苯曱基氧基“Η-苯并[1，4】号喑·3·鲷 8.6克根據上述方法6&)所獲得之許夫0£；111订)鹼溶於1〇〇 φ 毫升乙醇及20毫升THF中，與0.7克硼氫化鈉在10-20°C於 30分鐘内合併，攪拌1小時β在10毫升丙酮加入後，混合物攪拌30分鐘’然後以醋酸乙酯及水稀釋。在濃鹽酸酸化期間結晶出之產物濾出，及洗。產量：7.4克（80%，鹽酸鹽）；熔點=235。(：（分解）。 Ο 8-{2·[1，1·二甲基_2·(2,4,6•三甲基苯基）_乙基胺基】羥基-乙基卜6-羥基-4Η-苯并[1，4】哼呼銅-鹽酸鹽 7.4克步驟b)中所獲得之苯甲基化合物於125毫升曱醇中 • 加入1克鈀/木炭（5%)在周圍溫度及正常壓力氫化。然後催化劑據出，濾液蒸發。丙酮加入結晶出之產物抽吸過滤，以丙酮及乙醚洗。產量：5克（78% ;鹽酸鹽）；熔點l6(rc (分解）。此具體實施例之（R)-及（S)-對映體可由消旋物以相似於 - 此技藝中目前已知之方法分離而獲得。實例7 : 6-羥基-8-{l-羥基-2-[2-(4-羥基-苯基二甲基· 6基胺基卜乙基卜4H·笨并[1，4]，号畊-3-酮-鹽酸鹽 100486.doc •32-

1356703

xHCl a) 8-{2-[l，l-二甲基-2-(4-羥基·苯基）-乙基胺基】經基乙基}-6-苯甲基氧基-4H-苯并[1，4]噚啡-3-酮標題化合物係由10克（6-苯甲基氧基-4H-笨并[丨〆]号 3-酮）-乙二路水合物及4.6克1,1-二甲基- 2-(4-經基-苯基）_乙胺相似於實例3a)所述之程序製備。產量：9.0克（64% ;鹽酸鹽）；熔點=25 5_25 8°C。 b) 8·{2-【1，1-二f基-2-(4-羥基-苯基）·乙基胺基卜^羥基-乙基卜6-羥基-4H-苯并【1，4】哼畊-3-酮-鹽酸鹽 5.7克上述所獲得之偶合產物於100毫升甲醇中在〇6克鈀 /木戾（5%)存在下氫化。在理論計算量之氫吸收後，催化劑慮出’遽液移除溶劑。殘餘物以加熱溶於乙醇中，然後與乙趟合併。沉澱之產物抽吸過濾，以水再結晶一次。產量·· 3.6克（72% ;鹽酸鹽）；熔點。此具體實施例之（R)_及（S)_對映體可由消旋物以相似於此技藝中目前已知之方法分離而獲得。實例8 : 6-羥基-8-{ΐ·羥基·2_[2_(4_異丙基-苯基）_M-二甲基-乙基胺基】-乙基卜4H-苯并[I，4】哼畊-3-酮-鹽酸鹽 100486.doc -33· 1356703

a) 1-(4-異丙基-笨基）·2-甲基丙_2醇一種由20克（119毫莫耳）4_異丙基苯甲基氯製備之格任亞 (Grignard)化合物與u 4毫升（155毫莫耳）丙酮反應，獲得目標化合物’呈無色油。產量：13 0克;質譜： [M+H]+=193。 b) Ν-12-(4-異丙基-苯基二甲基-乙基】_乙醯胺 10.2克（53毫莫耳）1-(4-異丙基·苯基）-2-甲基-丙-2-醇以實例9b)所述之方式進行一種瑞特（Ritter)反應。反應混合物倒入冰水中，以氫氧化鈉溶液作成鹼性，此時固體沉澱。將其抽吸過濾及乾燥。產量：9.90克（80%);質譜：[]^+11]+=234。 c) 2-(4-異丙基-苯基）-1,1-二甲基-乙胺 9.80克（42毫莫耳）N-[2-(4-異丙基·苯基）-1，1-二甲基-乙基]-乙醯胺相似於實例9c)所述之程序反應。產量：7.00克（71%;鹽酸鹽）；熔點202-206°(：。 d) 6-苯甲基氧基羥基-2-[2-(4-異丙基·苯基）-1,1-二甲基-乙基胺基】-乙基苯并[I，4]哼畊_3_酮 2.18克（6.1毫莫耳）苯甲基氧基-8-(2-乙氧基-2-羥基-乙醯基）-4H-苯并[I，4]哼畊-3-酮及1.1克（5.8毫莫耳）2-(4-異丙基-笨基）-1，卜二曱基-乙胺在40毫升乙醇中於5 0-80。(：攪拌1 -34- 100486.doc 1356703 小時。在冷卻至周圍溫度後，0 24克（6.3毫莫耳）硼氫化鈉 - 加入。混合物攪拌1小時’以5毫升丙酮稀釋，再攪拌3〇分 :鐘。反應混合物以鹽酸酸化，與100毫升水及80毫升醋酸乙酯合併’以氨作成鹼性。有機相分離，以硫酸鈉乾燥，移除溶劑。殘餘物溶於20毫升醋酸乙酯及10毫升水中，以濃鹽酸酸化’以乙醚稀釋。在一種結晶助劑加入後，沉澱之固體抽吸過濾及洗。白色固體β 產量：1.7克（52% ;鹽酸鹽）；熔點22〇_22rc。 # e) 6-羥基-841•羥基_2-[2-(4_異丙基-苯基）-1，1-二甲基-乙基胺基】-乙基}-4H-苯并[l，4】《*f呼_3-鋼-鹽酸鹽 1.6克（3.0毫莫耳）6-苯甲基氧基·-羥基_2_[2 (4異丙基-笨基）-1,1-二甲基-乙基胺基]-乙基卜4Η•苯并[14]噚畊· 3-酮溶於甲醇中，以鈀/木炭作為催化劑在周圍溫度及正常壓力氫化《催化劑抽吸過濾，溶劑蒸餾移除，殘餘物由異丙醇再結晶。白色固體。產量.1.1克（85%，鹽酸鹽）；炫點248-250 °C ;質譜： # [M+H]+=399 » 此具體實施例之（R)-及（S)-對映體可由消旋物以相似於此技藝中目前已知之方法分離而獲得。實例9 : 8-{2-[2-(4-乙基-苯基）-1,1二甲基·乙基胺基•羥基-乙基}-6-羧基-4H-苯并[1，4】》号味酮-里酸鹽 100486.doc -35- 1356703

a) 1-(4-乙基-苯基）-2-甲基-丙-2-醇 14.8克（90毫莫耳）1-(4-乙基-笨基）·丙_2-酮溶於乙謎中逐滴加入39毫升之溴化甲基鎂於乙醚中之3 μ溶液内，並以冰浴冷卻，以此方式溫度不超過30°C。在加入結束後，反 _ 應混合物回流1.5小時，然後以1 〇%氣化銨溶液水解。在有機相分離後，水相以乙醚萃取。合併之醚相以水洗，以硫酸鈉乾燥’蒸發。所獲得之油進一步直接反應。產量： 15.5克（90%) » b) N-[2-(4-乙基-苯基）-1 +二甲基·乙基卜乙醯胺 6.2毫升濃硫酸逐滴加入15.5克（87毫莫耳）1-(4-乙基-苯基）-2-甲基-丙-2-醇於4.8毫升（91毫莫耳）乙腈及15毫升冰醋酸中在15分鐘内，此時溫度升高至65。然後混合物攪拌 Φ 1小時，以冰水稀釋，以濃氫氧化鈉溶液作成鹼性。再攪拌30分鐘後，沉澱之固體抽吸過濾，以水洗。粗產物溶於醋酸乙酯中，以硫酸鈉乾燥，蒸發。油殘餘物與石油醚合併，此時固體沉澱’將其濾出，乾燥。產量：16.3克（85%);炼點9〇_92。(：。 c) 2-(4-乙基-苯基）-1，1-二甲基-乙胺 16.3克（74毫莫耳州_[2-(4_乙基_苯基）_1，1_二曱基_乙基]_ 乙醯胺及8_0克氫氧化鉀在6〇毫升乙二醇中回流15小時。 100486.doc .36 - 1356703 ，反應混合物與冰水合併，以乙醚萃取三次。合併之有機相 » 以水洗，以硫酸鈉乾燥，移除溶劑。為製備鹽酸鹽，粗產，物溶於乙腈中，依序與醚鹽酸及乙醚合併。沉澱之固體抽吸過渡，乾燥。產量：11.0克（69%，鹽酸鹽）；熔點165 167它。 d) 6-苯甲基氧基-8-{2·【2-(4-乙基·苯基二甲基_乙基胺基】-1-羥基-乙基卜4H-苯并[1，4】呤，井_3_萌目標化合物係相似於實例8d)所示之程序由2.14克（6.0毫 φ 莫耳）6-苯曱基氧基-8·(2_乙氧基-2-羥基-乙醯基）-4H-苯并 [1，4]呤畊-3-酮及1.0克（5.6毫莫耳）2-(4-乙基·苯基）-1,1-二曱基-乙胺製備。白色固體。產量：1.7克（54%，鹽酸鹽）；熔點 210-214°C。 e) 8-{2-[2-(4-乙基-苯基）-1,1-二甲基·乙基胺基】•羥基·乙基}-6-經基-4H-苯并[1,4]11 号51 井-3-明·鹽酸里 1.45克（2.75毫莫耳）6-苯甲基氧基_8_{2-[2-(4-乙基-苯基二甲基-乙基胺基]-1-經基-乙基}-4H-笨并[1，4]喝 _ 畊-3-酮根據實例8e)所述之方法氫解，獲得目標化合物，呈白色固體形式。產量：1_07克（92%，鹽酸鹽）；熔點266-269。(：；質譜： [M+H]+=385。此具體實施例之（R)-及（S)-對映體可由消旋物以相似於 ' 此技藝中目前已知之方法分離而獲得。實例10 : 8-{2-【2-(4-氟-3-甲基-苯基H1-二甲基-乙基胺基]-1-經基-乙基經基- 4H-苯并[1，4]*»号網-鹽酸鹽 100486.doc -37·

1356703

a) 1-氟-2·甲基-4-(2-甲基-丙烯基苯 100毫升溴化4-氟-3-甲基·笨基鎂於thf中之〇.5 μ溶液在 3〇分鐘内與4.7毫升（5〇毫莫耳）異丙醛合併，此時溫度升高至45<t ^攪拌30分鐘，回流i小時，然後以1〇%氣化銨溶 • 液水解。在有機相分離後’混合物以乙醚萃取。有機相人併’乾燥’蒸發。所獲得之醇溶於100毫升甲苯中與丄克對·甲苯磺酸一水合物合併，使用水分離器回流3小時。反應混合物倒於水上，以濃氩氧化鈉溶液作成鹼性。在有機相分離後，以水洗，以硫酸鈉乾燥’移除溶劑。殘餘物經刀步4德，獲得產物，呈無色液體形式（沸點8〇 85七U〇 mbar) 〇產量：4.1 克（50%)。 ® b) Ν·[2-(4-氟-3-甲基-苯基）-1，ΐ·二甲基_乙基卜甲醯胺 4.9毫升濃琉酸在5-15。(：逐滴加入1.5克（31毫莫耳）氰化鈉於5毫升冰醋酸中。然後混合物與39克（24毫莫耳）丨_氟·2_ 甲基-4-(2-曱基-丙稀基）_苯合併，溶於1〇毫升冰醋酸中，在50-60。(：攪拌1小時。反應混合物以冰水稀釋，以濃氫氧 - 化鈉溶液作成鹼性，以二氯甲烷萃取。有機相以硫酸鈉乾燥，在真空中移除溶劑。所獲得之淡黃色油進一步直接反應。產量：4.3克（87%) 〇 100486.doc •38·

1356703 C) 2-(4-氟-3-甲基-苯基）-1,1-二甲基-乙胺 *4.3克（20.6毫莫耳州-[2-(4-氟-3-甲基_笨基）_1，1_二甲基-乙基]-甲酿胺，20毫升濃鹽酸’及20毫升水回流2小時。反應混合物以水稀釋’以濃氫氧化納溶液作成驗性，以二氣甲烧萃取。有機相以硫酸納乾燥’蒸發。殘餘物溶於醋酸乙醋中，與醚鹽酸合併，冷卻。沉澱之結晶抽吸過濾，以乙醚洗，乾燥。白色固體》產量：3.9克（87%，鹽酸鹽）；溶點196-198°C • d) 6_苯甲基氧基-8-{2-[2-(4-氟-3-甲基-苯基二甲基· 乙基胺基】-1-經基-乙基}·4Η-苯并【I，4】吟味-3-酮 1.10克（3.1毫莫耳）苯甲基氧基-8_(2_乙氡基_2_羥基-乙醯基）-4Η-苯并[1，4]号啩-3-酮及0.50克（2.8毫莫耳）2-(4-氟-3- 甲基-本基一*曱基-乙胺反應’相似於實例8d)所示之程序處理。白色固體。產量：0.75克（47°/。，鹽酸鹽）；炫點228-230°C。 e) 8-{2-[2-(4-氟-3-甲基-苯基）-ΐ,ι_二甲基-乙基胺基】·][_羥鲁基-乙基}-6-羥基-4H-苯并【1，4】吟畊-3-酮-鹽酸鹽 0.70克（1.4毫莫耳）6-苯甲基氧基·8-{2-[2-(4-氟-3-甲基-苯基）-1，1-二曱基-乙基胺基]_1_經基-乙基}_4Η-苯并[1，4]$ 畊-3 -酮氫化’獲得目標化合物，呈白色固體。產量：0.50克（87°/。，鹽酸鹽）；熔點278-280 °C ;質譜： - [M+H]+=389。此具體實施例之（R)-及（S)-對映體可由消旋物以相似於此技藝中目前已知之方法分離而獲得。 100486.doc -39- 實例11 : 8-{2·[2-(4·氟_2_甲基_苯基）_la_二甲基·乙基胺基】-1-羥基-乙基}·6•羥基_4H_苯并[14]呤啡_3_酮·費酸鹽

a) 1-(4-氟-2-甲基·笨基）_2_甲基-醋酸丙酯 500毫升邊化4-氤甲基苯基鎂之〇5 μ溶液及23.2毫升 (260毫莫耳）異丙醛相似於實例1〇a)反應。在以1〇%氣化銨溶液水解後’水相分離，以乙醚萃取。合併之有機相以硫酸納乾燥’蒸發。然後所獲得之醇溶於50毫升醋酸酐中，與1毫升濃硫酸合併，在回流溫度攪拌3小時。然後反應混合物倒於水上’再攪拌1小時，作成鹼性》以二氣甲烷萃取’有機相以硫酸鈉乾燥，溶劑蒸餾移除。殘餘物分步蒸餾’獲得產物，呈無色液體形式（沸點105-11 (TC /8 mbar)。產量：29.0克（52%)。 b) Ν_[2·(4-氟_2·甲基-苯基）-1,1-二甲基-乙基】-甲醯胺 29.0克（130毫莫耳）1-(4-氟-2-甲基-苯基）-2-曱基-醋酸丙醋相似於實例l〇b)所示程序反應及處理。黃色油。產量： 27.0克（99%)。 c) 2-(4-氟-2-甲基-苯基二甲基-乙胺為製備胺，27.0克（130毫莫耳）N-[2-(4-氟-2-甲基-苯基）-M-二甲基-乙基]-曱醯胺如實例l〇c)所示程序反應。白色 100486.doc .40· 1356703 固體。產量：15.5克（5 5%，鹽酸鹽）；溶點277-280°C。各 d) 6-苯甲基氧基-8-{2-P-(4-氟-2-甲基-苯基）-l，l-二甲基_ 6基胺基]-1_羥基-乙基}-4H-苯并丨1，4】呤畊-3-酮相似於實例8d)所示之程序由0.95克（2.66毫莫耳）苯甲基氧基- 8-(2 -乙乳基-2-經基-乙酿基）-4H-苯并[1，4]，号11井-3 -酮及0.43克（2.37毫莫耳）2-(4-氟-2-甲基-苯基）-i，i-二甲基-乙胺製備。產量：0.75克（55%，鹽酸鹽）；熔點233-236°C。 φ e) 8-(2-[2-(4-氟-2-甲基-苯基）-1,1-二甲基-乙基胺基】-1·羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并【1，4】噚畊-3-酮-鹽酸鹽 0_70克（1.36毫莫耳）6-苯甲基氧基·8-{2_[2_(4·氟_2_甲基· 苯基）-1,1-二曱基-乙基胺基]-1-羥基-乙基}·4Η-苯并[1,4]噚畊-3-酮去苯甲基化，獲得目標化合物，呈白色固體形式。產量：0.50克（87%，鹽酸鹽）；熔點278-280。〇 ;質譜： [Μ+Η]+=389 〇此具體實施例之（R)-及（S)-對映體可由消旋物以相似於 • 此技藝中目前已知之方法分離而獲得。實例12 : 8-{2-[2-(2,4-二氟-苯基）-n_二甲基-乙基胺基】-1-經基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1,4】《»号井_3_網-鹽酸鹽

100486.doc 1356703 a) ι-(2,4-二氟-苯基）_2_甲基_丙_2醇 ii.o毫升丙酮以5G毫升乙謎稀釋，在2G分鐘内逐滴加入 5〇〇毫升0·25 Μ演化2,4-二氟苯甲基鎮於乙越中之溶液内。二後在回⑽，皿度攪拌1.5小時，然後以丨㈣氯化錄溶液水解。謎相分離’以水洗，以硫酸納乾燥蒸發。殘餘物分步蒸餾，獲得醇，呈無色液體⑼點7〇_73t/2 _bai>)。& 量：20.0 克（86%)。 b) N-[2-(2,4-二氟-苯基）-11二甲基·乙基】·甲醢胺 I 根據實例i〇b)所述之方法以20克（11〇毫莫耳}1_(2,4•二氟·苯基）-2-甲基-丙-2-醇進行瑞特（RiUer)反應。黃色油。產量：22.0克（94%)。 c) 2-(2,4·二氟-笨基）-1，1-二甲基_乙坡 22.0克（100毫莫耳）N-[2-(2,4-二氟-苯基）_ι，ι_二甲基乙基甲醯胺相似於實例10c)所示之程序反應。產量：16.0克（72%’鹽酸鹽）；溶點2〇1_2〇3。匚 d) 6-苯甲基氧基-8-{2-【2-(2,4·二氟-苯基二甲基_乙基 • 胺基]-1-羥基-已基}-4H-苯并[1，4]呤畊_3_鋼 0.89克（2.49毫莫耳）苯甲基氧基_8_(2_乙氧基_2_羥基、乙醯基）-4H-苯并[M]噚畊-3-酮及〇.4〇克（2· 16毫莫耳）2-(2,4- 二氟-苯基）_1，1-二甲基-乙胺相似於實例8d)所述之方式反應。產量：0.80克（62%，鹽酸鹽）；熔點245_247〇c。 e) 8· {2-【2-(2,4-二氟-苯基）-1,1-二甲基-乙基胺基】.I羥基· 乙基卜6-羥基-4H-笨并[1，4】，号畊-3-酮-鹽酸鹽 0.70克（1.35毫莫耳）6-苯甲基氧基_8气2_[2_(2,4·二氟.笨 100486.doc -42· ⑧ 1356703 基）-1,1-二甲基-乙基胺基]羥基-乙基}_4H_笨并哼畊-3-鲷氫解，獲得目標化合物，呈白色固體。產量：0.48克（83%，鹽酸鹽）；熔點279-280 °C ;質譜： [M+H]+=393。此具體實施例之（R)-及（s)_對映體可由消旋物以相似於此技藝中目前已知之方法分離而獲得》實例13 : 8-{2-[2-(3，S-二氟-苯基）-1,1-二甲基·乙基胺基】小經基-乙基}-6·經基-4H-苯并[1，4】吟呼-3-網-里酸里

a) 1-(3,5·二氟-苯基）-2•甲基-丙-2-醇目標化合物係由一種25.0克（121毫莫耳）3,5-二氣苯甲基溴所製備之格任亞（Grignard)化合物與12.6毫升（pi毫莫耳）丙酮反應而獲得。黃色油。產量：13.5克（60%p b) 2-(3，S-二氟-苯基）-1,1-二甲基-乙胺 5.5克（29.5毫莫耳）1-(3,5-二氟·笨基）-2-甲基-兩_2_醇及 1.8克氰化鈉進行瑞特（Ritter)反應，獲得7.0克甲酿胺，其以鹽酸處理以裂解甲醯基。淡黃色油。產量：46克 (75%) 〇 c) 6-苯甲基氧基-8-{2-[2-(3,5-二I·苯基二甲基_乙基胺基】-1-羥基·乙基}-4H-苯并[1，4】，号畊-3-嗣 100486.doc -43- 1356703 由1.73克（4.84毫莫耳）苯曱基氧基-8-(2-乙氧基_2_羥基· 乙醯基）-4H-笨并[1，4]噚，井-3·銅及0.80克（4.32毫莫耳 (3,5-二氟-苯基）-1，1-二甲基-乙胺以一般方式製借。產量： 1.50 克（58%，鹽酸鹽）；熔點 240-244°C。 d) 8-(2-(2-(3,5-一氣-苯基）-1,1-二甲基-乙基胺基】經基_ 乙基}-6-羥基·4Η-苯并[1,4】呤畊-3-酮-鹽酸鹽 1.30克（2,43毫莫耳）6-笨曱基氧基-8-{2-[2-(3,5-二氟-笨基）-1,1-二曱基-乙基胺基]·丨·羥基-乙基}_4Η-笨并[1，4]巧畊-3-酮氫解，獲得目標化合物，呈白色固體β 產量：0.90克（86%，鹽酸鹽）；熔點150-158°C ;質譜： [M+H]+=393。此具體實施例之（R)-及（S)-對映體可由消旋物以相似於此技藝中目前已知之方法分離而獲得》實例14 : 8-(2-[2-(4-乙氧基-苯基二甲基_乙基胺基】· 1-羥基-乙基}-6-羥基·4Η-苯并[1，4】呤畊-3-酮-鹽酸鹽

a) [2·(4-乙氧基-苯基二甲基-乙基卜胺基甲酸苯甲酯 15.0克（50毫莫耳）[2·(4-羥基-笨基）-1，1-二甲基-乙基]-胺基甲酸苯甲酯與7.5毫升（92毫莫耳）乙基碘及21克（150毫莫耳）碳酸鉀在90-100°C攪拌1〇小時《反應混合物與醋酸乙酯

100486.doc -44- (D 1356703 合併，以水洗二次，以硫酸鈉乾燥。在溶劑以蒸館移除後，剩餘黃色油（15.0克，92%)，其直接進一步反應。 b) 2-(4-乙氧基-苯基）-:14-二f基-乙胺 15.0克（49毫莫耳）[2-(4-乙氧基·苯基）-ΐ，ι_二甲基·乙基] 胺基甲酸苯甲醋於100毫升冰醋酸中之溶液與2克纪/木炭 (10%)合併，然後在5巴及40至50。(：氫化。催化劑濾出，濟液移除溶劑。殘餘物溶於少量水中，以濃氫氧化鈉溶液作成驗性’以酷酸乙酯萃取。有機相以水洗，以硫酸鈉乾 I 燥’蒸發。粗產物溶於乙腈中，以醚鹽酸酸化。在乙鍵加入後，沉澱之固體抽吸過濾，乾燥。產量：8.8克（鹽酸鹽，84%);炫點198-200°C。 c) 6-苯甲基氧基-8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基）-ΐ，ι_二甲基_乙基胺基】-1-經基-乙基}_4Η·苯并[1,4】<»号_ -3·嗣 2.14克（6.0毫莫耳）6-苯曱基氧基-8-(2-乙氧基-2-經基-乙酿基）-4Η-苯并[1,4]»号啩-3-酮及1.〇克（5.2毫莫耳）2-(4-乙氧基-苯基二甲基-乙胺於40毫升乙醇中在50-80 °C搜 # 拌1小時。在冷卻至室溫後，0.23克（6.0毫莫耳）硼氫化鈉加入，混合物再授拌1小時。反應混合物與5毫升丙酮合併，攪拌30分鐘，以冰醋酸酸化，蒸發。殘餘物與水及醋酸乙酯合併’作成鹼性《有機相分離，以水洗，以硫酸鈉乾燥’在真空中移除溶劑。殘餘物再溶於醋酸乙酯及水中’與濃鹽酸合併，以乙醚稀釋。沉澱之固體抽吸過濾，以乙醚洗。白色固體。產量：2.0克（61%，鹽酸鹽）；熔點214-216。(：。 100486.doc -45·

1356703 d) 8·{2-【2-(4-乙氧基-苯基二甲基乙基胺基卜1羥基· •乙基}-6·羥基-4H-苯并[1,4】嘮啩-3·酮-鹽酸鹽 1.5克（2.8毫莫耳）6-苯甲基氧基_8·{2_[2_(4乙氧基苯基）-ι，ι-二甲基-乙基胺基]羥基乙基卜4Η•苯并[14]嘮畊-3-酮於80毫升曱醇中以250毫克鈀/木炭（1〇%)作為催化劑在周圍溫度及正常壓力氫化。催化劑抽吸過濾，濾液蒸發。殘餘物由加熱溶於5毫升乙醇中，接種醋酸乙酯並稀釋。沉澱之固體濾出，洗。白色固體。鲁產量· 1 .〇克（83% ’鹽酸鹽）；溶點232-235 °C ;質譜： [M+H]+=401。此具體實施例之（R)-及（S)-對映體可由消旋物以相似於此技藝中目前已知之方法分離而獲得。實例15 : 8_{2-[2-(3，S-二甲基-苯基）·ι，；[_二甲基·乙基胺基】-1-經基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4】噚畊-3-酮-鹽酸鹽

a) 1-(3,5-二甲基-笨基甲基-丙-2-醇由（3，5-二曱基-笨基）_醋酸乙酯與溴化甲基鎂反應而獲得。 b) 2-(3,5-二甲基-笨基二甲基-乙胺由6.00克（34毫莫耳）1-(3,5_二甲基·苯基）·2_甲基-丙-2_醇及2.00克（41毫莫耳）氰化鈉進行瑞特化出^)反應，獲得 100486.doc •46· 1356703 2·4〇克2-(3,5-二甲基-苯基）-l，l-二甲基·乙基甲醯胺（35%產 * 率）。為釋出胺，甲醯胺（2_40克，11.7毫莫耳）以鹽酸處理。方法及處理相似於實例10c)所示之程序進行。油。產量：1.70克（82。/。）；質譜：[M+H]+=178。 c) 6-苯甲基氧基-8_{2·【2-(3,5_二甲基-苯基甲基匕基胺基】-1-羥基-乙基}-4H-苯并【1,4】噚畊-3-嗣相似於實例8d)所示之程序由1.47克（4_1毫莫耳）苯甲基氧基-8-(2-乙氧基_2-羥基-乙醯基）-4H-苯并[1，4]呤，井_3-_及 φ 〇.65克（3.7毫莫耳）2-(3,5-二甲基-苯基）-1，1-二甲基-乙胺製備。產曼：1.1克（51%，鹽酸鹽）；熔點220-222°C。 d) 8-{2-[2-(3,5-二甲基-苯基）-1，1-二甲基-乙基胺基】羥基-乙基}-6-經基- 4H-苯并【1，4】吟咬-3-網-鹽酸里在〇·90克（1.71毫莫耳）6-苯甲基氧基-8-{2-[2-(3,5·二曱基-笨基）-1，1-二甲基-乙基胺基]-1-羥基-乙基}-4Η-苯并 [1，4]哼畊-3-酮氫解及粗產物由異丙醇再結晶後，獲得目 • 標化合物。白色固體。產量：0.50克（69°/。，鹽酸鹽）；熔點235-238。(：；質譜： [Μ+Η]+=385 » 此具體實拖例之（R)-及（S)-對映體可由消旋物以相似於此技藝中目前已知之方法分離而獲得。實例 16 : 4-(4-{2-[2-羥基 _2_(6_ 羥基-3-氧基-3,4-二氫-2Η-苯并[I，4】呤啩-8·基）-乙基胺基卜2-甲基-丙基卜苯氧基）-丁酸之酸加成鹽 100486.doc 47-

1356703

a) 4-[4_(2·胺基-2-甲基-丙基）-苯氧基】-丁酸乙輯 4.5克（15.0毫莫耳）[2-(4-經基-苯基）-1，1-二甲基_乙基]-胺基甲酸苯甲酯，2.3毫升（16.0毫莫耳）4-溴-丁酸乙酿，23 克（16.6毫莫耳）碳酸鉀’及0.3克（1.8毫莫耳）碘化卸於2〇毫參升二曱基曱酿胺中在120°C加熱13小時。反應混合物以醋酸乙自旨稀釋’依序以水，氫氧化納溶液，及水洗。有機相以硫酸鈉乾燥’蒸發。殘餘物以層析（溶離劑：環己烷/醋酸乙酯=9:1)純化。分離5.0克黃色油’其溶於5〇毫升醋酸中，以1.0克鈀/木炭作為催化劑在40它及3巴氫化。催化劑濾出，濾液移除溶劑。殘餘物溶於乙醚中，與醚鹽酸合併。沉澱之固體抽吸過濾，乾燥。產量：2.9克（二個步驟66% ’鹽酸鹽）；炫點103-105°C • b) 4-(4·{2-【2-(6-苯甲基氧基_3_氧基·3,4_二氫·2H苯并 [1，4】哼畊-8-基）-2-羥基-乙基胺基卜2·甲基_丙基卜苯氧基）_ 丁酸乙酯 1.20克（3.36毫莫耳）笨甲基氧基_8(2乙氧基_2_羥基-乙醯基）-4H-苯并[I，4]嘮畊_3•酮及〇 9〇克（3 22毫莫耳）4 [4_(2· - 胺基·2-甲基-丙基）-笨氧基]-丁酸乙酯以實例8d)所述之方 - 式反應。粗產物溶於10毫升醋酸乙酯及10毫升水中，與草酸合併並攪拌。溶液以乙醚稀釋，沉澱之固體抽吸過濾， 100486.doc -48- 1356703 以乙越洗。產量：1.20克（54%，草酸鹽）；炫點223-227 °C。 c) 4· (4-{2-【2-(6·苯甲基氧基-3-氧基-3,4-二氫-211-苯并[1,4】呤啩-8-基）-2·羥基-己基胺基】_2•甲基_丙基}苯氧基）·丁酸 1.00克（1.73毫莫耳）4-(4-{2-[2-(6-苯甲基氧基小氧基_ 3.4- 一氫_2H-苯并[1，4]4畊-8-基）-2-羥基-乙基胺基]·2_甲基-丙基}-苯氧基）-丁酸乙酯於25毫升曱醇中之溶液與2 5毫升1 Ν氫氧化鈉溶液合併，回流3〇分鐘，然後ν鹽酸中 | 和。溶液蒸發，剩餘之油由加熱溶於5毫升正丁醇中。在結晶助劑加入後，固體沉澱，抽吸過濾，以丙酮及乙醚洗。產量：0.75 克（79°/。）；熔點216-2U°C。 d) 4-(4-{2-[2_羥基_2_(6_羥基-夂氧基·3,4二氫_2H苯并 [1,4】％畊-8-基）-已基胺基卜2-甲基-丙基卜苯氧基）_ 丁酸將0.70克（1.28毫莫耳）4-(4-{2-[2-(6-苯甲基氧基_3·氧基· 3.4- 二氫-2H-苯并[1，4]噚畊-8-基）-2-羥基-乙基胺基]_2_甲基-丙基卜苯氧基）-丁酸溶於25毫升甲醇及2毫升醋酸中，籲在150毫克鈀/木炭存在下於周圍溫度及正常壓力氫化。將催化劑濾出，及將濾液除去溶劑。由曱醇/丙酮混合物結晶獲得產物。產量：0.40 克（68%);熔點 201-204 1 ;質譜：[M+H]+= 459 〇產物可與對應酸HX反應而轉化為所欲酸加成鹽。此具體實施例之（R)-及（S)·對映體可由以相似於此技藝中目前已知之方法分離消旋物而獲得。 I00486.doc -49· 1356703 實例17 : 8-{2-[2-(3,4-二氟-苯基）-l，l-二甲基-己基胺基η 羥基-乙基}-6-羥基-4Η-苯并[1，4】，号畊-3-酮-三氟醋酸鹽

• X CF3COOH a) 1-(3,4-二氟-笨基）-2-甲基-丙-2-醇 P 由23.0克（111¾莫耳）3,4 -二I苯曱基溴製備一種格任亞 (Grignard)化合物，然後將其與11.6毫升（158毫莫耳）丙酮反應。淡黃色油。產量：9.7克（47%); 1^值：〇.55(醋酸乙醋/石油峻= 1:3)。 b) N-[2-(3,4-二氟-苯基）-1，1_二甲基-乙基]•甲醯胺目標化合物係由4.0克（21.5毫莫耳）1-(3,4-二氟-笨基）_2· 甲基-丙-2-酵進行瑞特（Ritter)反應而獲得。淡黃色油。產量：4.0克（87%);質譜：[M+H]+=214。 φ c) 2-(3,4-二氟-苯基）-1,1-二甲基·乙胺 4.00克（18.5毫莫耳）N-[2-(3,4-二氟-苯基二甲基·乙基]-甲醢胺溶於乙醇中，與濃鹽酸合併，在回流溫度加熱過夜。反應溶液倒入冰水上，以氫氧化鈉作成鹼性，以第三丁基甲基醚萃取。有機相以水洗，以硫酸納乾燥，蒸發。黃色油。產量：3.2克（92%);質譜：[]^+11]+=186。 d) 8-{2-[2_(3,4·二氟-苯基二甲基-乙基胺基】羥基_ 100486.doc •50· 1356703 乙基}-6·羥基-4H-苯并【1,4】，号啡-3-酮 9 357毫克（1毫莫耳）6-苯甲基氧基_8_(2•乙氧基· 羥基乙醯基）-4Η-苯并[1，4]呤畊-3-酮及185毫克（1毫莫耳）2·(34· 一氟-苯基）-1,1-二甲基·乙胺在5毫升四氫夫喃中於周圍溫度攪拌30分鐘》混合物冷卻至〇它，在氬氣壓下15毫升硼氫化鋰於四氫夫喃中之2 M溶液逐滴加入。混合物在周圍溫度攪拌30分鐘，與10毫升二氯甲烷及3毫升水合併再攪拌1小時，然後經Extrelut®過濾》含有乙醇胺之溶離液 φ 移除溶劑。殘餘物溶於甲醇中，以鈀/木炭（10〇/〇)作為催化劑在2.5巴及周圍溫度氫化。然後催化劑分離，粗產物以層析（乙腈/水/0.1%三氣醋酸）純化。白色固體。產量.3 1毫克（6%，三氟醋酸鹽）；質譜：[M+H]+=393。此具體實施例之（R)·及（S)·對映體可由消旋物以相似於此技藝中目前已知之方法分離而獲得。實例18 : 8-{2-[2-(2-氯-4-氟-苯基）-1，1·二甲基-乙基胺基卜 1-經基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1,4】噚，井-3-酮-三氟醋酸鹽

X CFaCOOH a) 1-(2-氣-4-氟-苯基）_2·甲基-丙_2_醇由20克（97毫莫耳）(2-氣-4-氟-苯基）-醋酸甲酯及98毫升漠化甲基鎂之3 Μ溶液相似於實例8a)所示之程序製備。 100486.doc •51 · 1356703 b) N-[2-(2-氣-4·氟-苯基）-1,1-二甲基-乙基】-甲醯胺 7.5克（37毫莫耳）1-(2-氯-4-氟-苯基）-2-甲基-丙-2·醇根據實例10b)所述之程序反應及處理。所獲得之油在一個短矽膠管柱上層析（石油醚/醋酸乙酯=9:1)以進一步純化。油。產量：7.4克（87%);質譜：[]^+扣+=230/232 » c) 2-(2-氣-4-氣-苯基）-1，1-二甲基-乙胺 7.4克（32毫莫耳）义[2-(2-氣-4-氟-苯基）_1，1-二甲基-乙基]-甲醯胺如實例17c)所示之程序反應。褐色油。產量：5.14 克（79%);質譜：[Μ+Η]+=202/204 » d) 8·{2-【2-(2-氣-4·氟-苯基）-1，1-二甲基-乙基胺基】•羥基_ 乙基}-6-經基-4H-苯并[1，4】吟呼-3·網 357毫克（1毫莫耳）6-苯甲基氧基-8·(2-乙氧基-2-羥基-乙醯基）-4Η-苯并[1，4]噚畊-3-酮及202毫克（1毫莫耳）2-(2-氣. 4-氣-本基）-1,1- 一甲基-乙胺與硼氫化裡相似於實例1 〇句所述之程序反應。為將所獲得之乙醇胺去苯甲基化，其溶於 3毫升一氣曱烧中，冷卻至-78。〇。在此溫度，2毫升三漠化硼於二氣甲烷中之1 Μ溶液逐滴加入，使混合物緩慢達於周圍溫度。反應混合物與10毫升二氣甲烷及3毫升水合併，經Extrdm®過濾。溶離液移除溶劑，殘餘物以層析（乙腈/.水/ 0 · 1 %三I醋酸）純化。白色固體。產量：70毫克（13%，三氟醋酸鹽）；質譜：[μ+η]+= 409/11 。此具體實施例之(R)-及⑻·對映體可由消旋物以相似於此技藝中目前已知之方法分離而獲得。 100486.doc •52-

1356703 實例19 : 8-{2-[2-(4-氣-苯基）-l，l-二甲基·乙基胺基羥基·乙基}-6-經基-4Η-苯并[1，4]<*号畊萌之酸加成鹽

300毫克（0.91毫莫耳）6·苯甲基氧基-8·(2,2_二羥基·乙醯 .基）-4Η-苯并[1，4]噚畊-3-酮及200毫克（1.09毫莫耳）2_(4_氣_ 苯基）-1，1-二甲基-乙胺於3毫升乙醇中之溶液與分子筛合併，在80C攪拌90分鐘。混合物冷卻至周圍溫度，35毫克 (〇·91毫莫耳）硼氫化鈉加入，混合物攪拌1小時。然後反應混合物與碳暖氫納溶液合併’以醋酸乙酯萃取。合併之有機相移除溶劑，殘餘物層析（溶離劑：己烷/醋酸乙酯/甲醇）’獲得305毫克乙醇胺。其溶於3毫升二氣甲烷中，在氬氣壓下冷卻至·78Τ：。3毫升三溴化硼於二氣甲烷中之丨Μ • 溶液逐滴加入’混合物在攪拌1小時，在周圍溫度攪拌20分鐘。然後在_78<t3毫升濃氨水溶液逐滴加入，混合物攪拌5分鐘。反應混合物與氯化銨溶液合併，以醋酸乙酉曰萃取合併之有機相蒸發，殘餘物層析（矽膠；溶離幻.一氣甲烷/甲醇+1〇/0氨）以進一步純化。米黃色固體·· 93毫克（26%);質譜：[M+H]+=391 〇產物可與對應酸HX反應而轉化為所欲酸加成鹽。此八體實施例之（R)-及（S)-對映體可由消旋物以相似於

100486.doc -53· 1356703 此技藝中目前已知之方法分離而獲得》實例20 : 8-{2-[2-(4-演-苯基）-1,1二甲基-乙基胺基】小羥基-乙基}-6·羥基-4H-苯并[1,4】呤畊-3-酮之酸加成鹽

乙醇胺之製備及去苯甲基化係如實例19中所述由300毫克（0.91毫莫耳）6-苯甲基氧基-8_(2,2-二羥基-乙醯基）-4H-苯并[l，4]噚畊-3-_及250毫克（l·09毫莫耳）2-(4-溴-苯基）-1，1-二甲基-乙胺進行。米黃色固體。產量：54 毫克（14%);質譜：[m+H]+=435，437。產物可與對應酸HX反應而轉化為所欲酸加成鹽。此具體實施例之（R)-及（S)-對映體可由消旋物以相似於此技藝中目前已知之方法分離而獲得。下列根據本發明之式1化合物亦可相似於上述合成實例獲得：實例21 : 8-{2-[2-(3-曱基-苯基）-1，1_二甲基-乙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]噚畊-3-酮之酸加成鹽；實例22 : 8-{2-[2-(4-氟-3-甲氧基·苯基）-1，1_二甲基-乙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-笨并[1，4]呤畊-3-酮之酸加成鹽；實例23 : 8-{2-[2-(4-氟-2,6-二甲基-苯基）-l，l-二甲基-乙基 100486.doc •54- 1356703 胺基]-1-經基-乙基}-6 -經基-4H-苯并[1，4]>»号之酸加成鹽；實例24 : 8-{2-[2-(4 -氣-2-甲基-苯基）-1，1_二曱基-乙基胺基]-1-經基·乙基}-6-經基-4H-苯并[1,4]11号》井-3__之酸加成鹽；實例25 : 8-{2-[2-(4·氣-3-氟-苯基）-1，1·二甲基-乙基胺基]-1-經基-乙基}-6-經基-4H-苯并[l，4]p号哨"·3·_之酸加成鹽；實例26 : 8-{2-[2-(4-氣-2-氟-苯基）-1，1-二曱基_乙基胺基]-.卜經基-乙基}-6-經基-4Η-苯并[1,4]11亏〃井-3-綱之酸加成鹽；實例27 ·· 8-{2-[2-(3-氣-4-氟-苯基）-1，1-二甲基-乙基胺基]_ 1-經基-乙基}-6-羥基苯并Π /]17号畊-3-酮之酸加成鹽；實例28 : 8-{^[2·(2,6-二氟·4·曱氧基-苯基）-1,^二甲基-乙基胺基]-1-經基-乙基卜6-經基-4H-笨并[1，4]号1»井_3_酮之酸加成鹽；實例29 : 8-{2-[2-(2,5-二氟-4-甲氧基-笨基二曱基-乙基胺基]-卜經基-乙基}·6-經基-4H-笨并[1，4]»号》井_3_酮之酸 # 加成鹽；實例30 : 8-{2-[2-(4-氟-3,5-二甲基-苯基）-1，1_二曱基-乙基胺基]-1-經基-乙基}-6-經基-4Η-苯并[l，4p号ν»井_3-_之酸加成鹽；實例31 : 8-{2-[2-(3,5-二氯-苯基）-1,1-二曱基-乙基胺基]·卜羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]咩畊-3-_之酸加成鹽；實例32 : 8-{2-[2-(4-氣-3-曱基-苯基）-1，1-二甲基-乙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H_苯并[丨，4]噚畊-3-酮之酸加成 100486.doc -55- 1356703

·* 實例33 : 8-{2-[2-(3,4,5-三氟-苯基）-la_二曱基乙基胺基]_ 1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]气„井_3鲷之酸加成鹽；實例34 : 8-{2-[2-(3,4-二氣-苯基二甲基乙基胺基]·^ 經基-乙基}-6-經基-4H-苯并[M]号畊·3·酮之酸加成鹽。 II.調配物實例 Α)下表顯示實例1化合物之R-對映體之調配物實例： 100毫升醫藥調配物含於純水或注射用水中·、

實例 1(1'-CH3S03H) (i克）氯化笨甲烴銨 (毫克）乙一胺四贈酸二納二水合物 (毫克）檸檬酸 (毫克） 1 10 10 ---- 3 2 1.0 15 —------ 5 3 100 - ------- 5 4 10 - ------ 5 —-------- 3 5 1.0 - 10 3 6 0.5 5 --^^ 7 2 7 1000 5 15 —------ 4 8 90 5 12 3 9 10 5 '--— 10 4 10 2.7 10 — 10 3 11 0.5 15 ---- 10 ---^—__ 2 •56- 100486.doc 1356703 B)下表顯示實例3化合物之R-對映體之調配物實例：

100毫升醫藥調配物含於純水或注射用水中：實例 l(l'-HCl) (毫克）氣化笨甲烴銨 (毫克）乙二胺四醋酸二鈉二水合物 (毫克）擰檬酸 (毫克） 1 10 10 3 2 1.0 15 5 3 100 5 4 10 - 5 3 5 1.0 - 10 3 6 0.5 5 7 2 7 1000 5 15 4 8 90 10 10 3 9 23 10 10 3 10 2.7 10 10 3 11 0.5 15 10 2 100486.doc 57 1356703

C)下表顯示實例7化合物之R-對映體之調配物實例： 100毫升醫藥調配物含於純水或注射用水中：實例 1(1'-HCI) (毫克）氯化苯甲烴銨 (毫克）乙二胺四醋酸二鈉二水合物 (毫克）獰檬酸 (毫克） 1 10 10 3 2 1.0 15 5 3 100 - - 5 4 10 5 3 5 1.0 - 10 3 6 0.5 5 7 2 7 1000 5 15 4 8 100 5 12 3 9 10 5 10 4 10 2.5 10 10 3 11 0.5 15 10 2 100486.doc -58- 1356703

D)下表顯示實例9化合物之R-對映體之調配物實例： 1 〇〇毫升醫藥調配物含於純水或注射用水中：實例 1(1'-HC1) (毫克）氣化苯甲烴銨 (毫克）乙二胺四醋酸二鈉二水合物 (毫克）檸檬酸 (毫克） 1 10 10 3 2 1.0 15 - 5 3 100 - - 5 4 10 5 3 5 1.0 10 3 6 0.5 5 7 2 7 1000 5 15 4 8 100 5 12 3 9 10 5 10 4 10 2.5 10 10 3 11 0.5 15 10 2 100486.doc •59 1356703

E)下表顯示實例14化合物之R-對映體之調配物實例： 1 00毫升醫藥調配物含於純水或注射用水中：實例 1(1'-HC1) (毫克）氣化苯曱烴銨 (毫克）乙二胺四醋酸二鈉二水合物 (毫克）檸檬酸 (毫克） 1 10 10 - 3 2 1.0 15 5 3 100 - - 5 4 10 - 5 3 5 1.0 - 10 3 6 0.5 5 7 2 7 1000 5 15 4 8 100 5 12 3 9 10 5 10 4 10 2.5 10 10 3 11 0.5 15 10 2 I00486.doc .60

1356703

F)下表顯示實例17化合物之R-對映體之調配物實例： 1 〇〇毫升醫藥調配物含於純水或注射用水中：實例 l(l'-CF3COOH) (毫克）氯化苯曱烴銨 (毫克）乙二胺四醋酸二鈉二水合物 (毫克）檸檬酸 (毫克） 1 10 10 3 2 1.0 15 5 3 100 - 5 4 10 - 5 3 5 1.0 - 10 3 6 0.5 5 7 2 7 1000 5 15 4 8 100 5 12 3 9 10 5 10 4 10 2.5 10 10 3 11 0.5 15 10 2 I00486.doc .61 1356703

G)下表顯示實例3化合物之R-對映體之調配物實例： 100毫升醫藥調配物含有：實例 1 (l'-HCl) (毫克）氯化苯曱烴銨 (毫克）乙二胺四醋酸二納二水合物 (毫克）檸檬酸 (毫克）以乙醇/水混合物至100毫升 (% m/m) 1 10 10 10 3 20/80 2 10 10 10 3 50/50 3 1.0 5 - 3 70/30 4 100 - 10 5 70/30 5 10 - 20 2 70/30 6 1.0 - 10 3 90/10 7 0.5 10 2 90/10 8 1000 - - 4 90/10 9 100 - 3 90/10 10 10 4 95/5 11 2.5 - - 3 95/5 12 0.5 5 - 3 95/5 13 10 5 3 100/0 14 10 5 • - 3 100/0 100486.doc 62 ⑧ 1356703

Η)下表顯示實例1化合物之R-對映體之調配物實例： 100毫升醫藥調配物含有：實例 1 (l'-CH3S03H) (毫克）氣化苯甲烴敍 (毫克）乙二胺四醋酸二鈉二水合物 (毫克）檸檬酸 (毫克）以乙醇/水混合物至100毫升 (% m/m) 1 10 10 10 3 20/80 2 10 10 10 3 50/50 3 1.0 5 - 3 70/30 4 100 - 10 5 70/30 5 10 - 20 2 70/30 6 1.0 - 10 3 90/10 7 0.5 - 10 2 90/10 8 1000 4 90/10 9 100 - 3 90/10 10 10 - - 4 95/5 11 2.5 - 3 95/5 12 0.5 5 - 3 95/5 13 10 - 5 3 100/0 14 10 5 3 100/0 100486.doc -63 -

1356703

I)下表顯示實例17化合物之R-對映體之調配物實例： 100毫升醫藥調配物含有：實例 1 (l'-CF3COOH) (毫克）氣化苯曱烴敍 (毫克）乙二胺四醋酸二鈉二水合物 (毫克）擰檬酸 (毫克）以乙醇/水混合物至100毫升 (% m/m) 1 10 10 10 3 20/80 2 10 10 10 3 50/50 3 1.0 5 - 3 70/30 4 100 - 10 5 70/30 5 10 - 20 2 70/30 6 1.0 - 10 3 90/10 7 0.5 - 10 2 90/10 8 1000 4 90/10 9 100 - 3 90/10 10 10 - 4 95/5 11 2.5 - 3 95/5 12 0.5 5 - 3 95/5 13 10 5 3 100/0 14 10 5 - 3 100/0 100486.doc .64- 1356703

J)下表顯示實例13化合物之R-對映體之調配物實例： 1〇〇毫升醫藥調配物含有：實例 1 (l'-HCl) (毫克）氣化苯曱烴敍 (毫克）乙二胺四醋酸二鈉二水合物 (毫克）檸檬酸 (毫克）以乙醇/水混合物至100毫升 (% m/m) 1 10 10 10 3 20/80 2 10 10 10 3 50/50 3 1.0 5 - 3 70/30 4 100 - 10 5 70/30 5 10 20 2 70/30 6 1.0 - 10 3 90/10 7 0.5 10 2 90/10 8 1000 - - 4 90/10 9 100 - -^ 3 90/10 10 10 - - 4 95/5 11 2.5 - - 3 95/5 12 0.5 5 3 95/5 13 10 - 5 3 100/0 14 10 5 - 3 100/0 100486.doc 65

Claims

1356703 第094115491號專利申請案中文申請專利範圍替換本(100年8月）十、申請專利範圍：公告本 1· -種醫藥調配物’含有下式之化合物作為唯—活性物質

OMe 其視情況呈互變體，對映體，對映體之混合物，消旋物，或溶劑化物形式，至少一種藥理學上可接受之酸，視情況其他藥理學上可接受之賦形劑及/或錯合劑，及水，乙醇，或水及乙醇之混合物作為溶劑。 2. 如請求項1之醫藥調配物，其中藥理學上可接受之酸係選自無機酸·鹽酸，氫溴酸，確酸，硫酸，及墙酸，或有機酸：抗壞血酸，檸檬酸，蘋果酸，酒石酸，順丁烯二酸’琥珀酸’反丁烯二酸，醋酸，甲酸，及丙酸。 3. 如請求項1或2之醫藥調配物，其特徵在於pH為2.5至 6.5。 4·如請求項1或2之醫藥調配物’其特徵在於含有氯化苯甲煙敍（benzalkonium)作為賦形劑。 5_如請求項4之醫藥調配物，其特徵在於氯化苯甲烴銨之含量為每1〇〇毫升溶液1至50毫克。 6.如請求項1或2之醫藥調配物’其特徵在於該化合物之含量為每毫升溶液約0.1至1600毫克。 7·如請求項1或2之醫藥調配物，其特徵在於含有一種錯合劑作為另一種成份。 100486-10008Q3.doc , 1356703 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 如請求項7之醫藥調配物’其特徵在於錯合劑之含量為每100亳升溶液1至50毫克。如請求項1或2之醫藥調配物’其特徵在於含有純水作為溶劑。如請求項1或2之醫藥調配物’其特徵在於含有純乙醇作為溶劑。如清求項1或2之醫藥調配物，其特徵在於含有水及乙醇之混合物作為溶劑。如請求項11之醫藥調配物’其特徵在於含有水及乙醇之混合，作為溶劑，其中乙醇之質量百分比係在5至99%乙醇之範圍内、. 一，如請求項丨至丨2中任何一項之醫藥碉醉物用於製備治邊呼吸疾病之醫藥組合物之用、途。一種吸入套組，含有一種如請求項1至12中任何一項之醫樂調配物及一種適合將此醫藥調配物霧化之吸入器。如請求項14之吸入套組，其中吸入器為Respimat®。 100486-1000803.doc