TWI356061B - Methods for preparing capecitabine and β-anomer-ri - Google Patents
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Description
1356061 • 在步驟2中，式5之富含万-變旋異構物的三烷基碳酸酯 ： 化合物可藉由允許在溶劑中於鹼(較佳地為有機鹼，諸如吡 啶、三乙胺及其混合物）的存在下將步驟1中所獲得的三元 醇化合物與式4之鹵烷基曱酸酯化合物反應而獲得。所獲得 5 的所得化合物為式5之富含變旋異構物的三烷基碳酸 酯，其在步驟3中進行快速的糖化反應，因為/3-變旋異構 物比α-變旋異構物更具反應性。 當三元醇化合物之碳酸化反應係在僅吡啶的存在下進 • 行時，則所得化合物可具有α-與/3-變旋異構物的1 : 1之混 10 合物或富含α-變旋異構物之混合物的形式。再者，如果碳 酸化反應係在僅三乙胺的存在下執行時，則依據反應條件 及其當量而定，所得化合物可為一具有;5-變旋異構物：α - -變旋異構物之比高至6: 1的高/3-變旋異構物之混合物。然 而，僅使用三乙胺的此碳酸化反應具有一可形成過量的式 15 la化合物之副產物的問題：
la 其中R具有與上述定義相同的意義。 在本發明中，具有一特殊的混合比之吡啶與三乙胺的 混合物可作為此三元醇化合物之碳酸化反應的鹼使用，使 20 其有可能獲得式5之富含/5-變旋異構物的化合物，其含量 超過α-變旋異構物量的兩倍，同時使雜質的形成減至最 9 少’例如式la之環狀碳酸酯化合物。特定言之，當反應係 在。比啶與三乙胺的混合物存在下於低溫下進行時，則在反 應產物中的環狀碳酸酯化合物的含量可減少至少於〇 2%。 在本發明中，在混合物中所使用之吡啶可以三乙胺為 基準計從1至2當量，較佳地1.3至1.6當量為範圍之量被使 用。再者’。比啶與三乙胺的混合物可以三元醇化合物為基 準計從4至10當量，較佳地4至6當量為範圍之量被使用。 〉谷劑可為二氣曱坑、二氣乙坑、氣仿、四氫咳。南、乙 腈、二曱基甲醞胺或其混合物，較佳地為二氯甲烷。 式4之自烷基甲酸酯化合物可以三元醇化合物為基準 計從3至10當量，較佳地5至7當量為範圍之量被使用。 較佳地，上述反應可在_5〇至_3〇。(：，較佳地_35至_3〇亡 之溫度下進行，因為當反應在大於_3〇〇c之溫度下進行時可 形成過量的環狀碳酸酯化合物。 <步驟3> 在步驟3中，二院氧基幾基胞核苦化合物(式6)可藉由在 溶劑中於酸的存在下使用5·氟基胞糾使步驟2中所獲得 的化合物進行糖化反應而製備。 在以上反應中，為了解決胺基在1-變旋異物位置上的 競爭反應，故較㈣是制1由將5氟基胞錢與錢 化萬!(諸如’、甲基—魏院)根據_習知的方法反應所獲得 的5_氟基胞㈣之錢化衍线代私氟基胞錢。5•氣夷 胞較或其料化衍线可以式5之三院基碳義化合物 為基準計從1至2當量，較佳地1當量為範圍之量被使用。 1356061 酸被用於加速糖化反應，且酸的代表實例可包括二氣 化乙基鋁、二氯化甲基鋁、SnCU、三甲基矽烷基三氟甲烷 續酸及二氟甲燒續酸，較佳地為三甲基矽烷基三氟甲烷項 酸。再者，酸可以式5之三烷基碳酸酯化合物為基準計從〇 5 5至3當量，較佳地1當量為範圍之量被使用。 在本發明中’在以上反應中所使用的溶劑可為乙酸乙 酯、二氯曱烧、二氣乙炫、氣仿、四氫呋喃、乙腈或二甲 基甲醯胺’較佳地為乙腈，且反應可在〇至5〇°c，較佳地2〇 至35°C之溫度下進行。 10 在本發明中，式6之二烷氧基羰基胞核苷化合物可從式 5之富含沒-變旋異構物的三烷基碳酸酯化合物而獲得，其 具有相對於經由使用三-〇-乙稀基-5-脫氧基-冷核η夫喃 糖（式I)之糖化反應的習知方法多10%之改進產率，例如超 過90%之咼產率。特定言之，在本發明方法中所獲得的式6 15化合物具有超過98.5%之高純度。再者，由於在本發明方法 的下列步驟中使用此一具有高產率之高純度化合物，故有 可能獲得具有5%之高純度的最終產物，卡培他濱。 <步驟 在步·驟4中，式7化合物之胺甲醯基胞核苷可藉由在溶 2〇劑中使用乳基曱酸正戊酯將步驟3中所獲得的二院氧基幾 基胞核苷化合物依照一習知的方法進行胺曱醯基化反應而 製備。 在此反應中’氣基曱酸正戊酯可以式6之二烷氧基羰基 胞核苷化合物為基準計從1至3當量，較佳地1.1至1.5當量為 11 1356061 範圍之量被使用。 溶劑可為一有機溶劑，諸如氣仿、二氣甲烧、二氯乙 烷、四氫呋喃及乙腈，較佳地為二氯甲烷。 而且，在胺甲酿基化反應期間，可將一有機驗（諸如三 5乙胺及吡啶)加入反應混合物中，以中和其中所產生之氫氯 酸’且有機驗可以式6之二烧氧基幾基胞核苦化合物為基準 計從1至5當量，較佳地1.3至2·5當量為範圍之量被使用。 以上反應可在-10至HTC，較佳地_5至5。〇之溫度下進行。 可將胺甲醯基化反應以定量進行，且較佳的是其產物 10 不進行一分離過程而用在下列步驟中。 〈步驟5> 在步驟5中，式1之卡培他濱可藉由將碳酸酯羥基保護 基根據一習知的方法自步驟4中所獲得的胺曱醯基胞核苷 _ 化合物移除而製備。 · 15 依照 Theodora W. Green, Green’s protective groups in
Organic Synthesis，fourth edition，2007, pages 280，998及 1022, Wiley-Interscience中所述之習知方法，在碳酸酯羥基 鲁 保護基與胺基甲酸酯保護基共同存在於化合物中的情況 中’碳酸酯保護基可藉由控制反應溫度及其中所使用的驗 20濃度而選擇性地移除。此選擇性去保護作用係以碳酸酯及 胺基甲酸酯保護基的反應性之間的差異為基準，其中可將碳 酸酯基團甚至pH 10及室溫下去保護，而胺基甲酸酯基團的 去保護作用需要超過12之高pH及超過100。(：之高反應溫度。 在本發明中，可將選擇性去保護作用在有機溶劑中，諸 12 1356061 如甲醇與水(2 : l(v/v))之混合物，在鹼的存在下，包括氣氣 化鈉及碳酸鈉，在_10至0°C，較佳地-5至(TC之溫度下進行。 據此’根據使用含有/5-變旋異構物比α -變旋異構物多 至兩倍的富含/3-變旋異構物的三烷基碳酸酯化合物作為 5 一中間物的本發明方法，有可能不以一不經濟的沒-變旋異 構物分離過程而獲得展現超過99%之高純度的卡培他濱。 再者，本發明方法在步驟4及步驟5中展現90%之高總產率。
下列的實例意欲進一步說明本發明，而非限制其範圍。 實例1 . 1，2,3-三-〇_甲氧基叛基-5-脫氧基-D-核吱。南糖（式5 10化合物）之製備 將20公克曱基_2,3-〇-異亞丙基-5-脫氧基-D-核。夫喃糖 溶解在100毫升2莫耳％之水性硫酸中，並將混合物在8〇至 85 C下授拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫及在減壓下濃 縮，以移除約三分之一至一半的溶劑。將100毫升2莫耳％ 15之水性硫酸加入所得濃縮物中，將所得混合物在約80至85 C下攪拌1小時，冷卻至室溫及將碳酸氫鈉加入其中，直到 混合物的pH變成3.0至3.5為止。將所得溶液在減壓下濃縮， 與！〇〇毫升乙腈及20公克無水硫酸鈉混合，然後授拌3〇分 鐘’過濾及將過濾物在減壓下濃縮，獲得5_脫氧基_D_核呋 20喃糖。 將14.3公克（〇.107莫耳）5_脫氧基核呋喃糖加入2〇〇 亳升二氯曱烷中，將30.1毫升（0.372莫耳）吡啶及37毫升 (〇·266莫耳)三乙胺加入其中，並將混合物冷卻至-3〇°C。在 3〇C下，將49.1毫升(0.638莫耳）氣基曱酸甲酯經3〇分鐘逐 13 滴加入其中，將反應混合物溫熱至1()°〇，將100毫升水加入 其中，並將所得混合物攪拌30分鐘。將有機層分離，並以 200毫升IN HC1、水性碳酸氫鈉及水性NaCl連續清洗》將所 得有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾及將溶劑自其中移除， 獲得27.7公克標題化合物。 冷-變旋異構物：變旋異構物=2.7 : 1 -變旋異構物之NMR特徵：NMR (300MHz,CDC13) : δ 1.42 (d,3H), 3.82 (s,9H), 4.34-4.41 (m,lH), 5.00 (dd,lH), 5.28 (dd,lH), 6.07 (s,lH) ° a ·變旋異構物之NMR特徵：4 NMR (300MHz,CDCI3) : δ 1.37 (d,3H), 3.81 (s,9H), 4.40-4.48 (m’lH)，4.90 (dd’lH), 5.17 (dd，lH), 6.29 (d，lH)。 實例2 : 2’，3’-二-〇-甲氧基羰基_5，_脫氧基_5_氟基胞核苷（式 6化合物）之製備 將11·6公克(0.090莫耳)5_氟基胞嘧啶、19毫升六甲基二 石夕氮院與24毫升乙腈混合，並將Q 2公克硫酸録加人混合物 中將其回流1小時。將反應混合物冷卻至室溫之後，將72 毫升乙腈加人其巾’然後使所得混合物接受蒸館 ，以移除 約6〇毫升'㈣。將所得雜冷卻至室溫，與實射所獲得 的人a克(〇.〇9〇莫耳)化合物及72毫升乙腈混合，並將所得 混。物冷部至2(rc。在饥下將工6 3公克⑴〇9〇莫耳）三甲 基：：基二氟甲烷磺醆逐滴加入其中之後，將反應混合物 下攪拌隔夜，冷卻至10<>C，與45.4公克碳酸氫鈉混 "_30分鐘。將9·8公克水及72毫升二氣甲炫逐滴加入 '中將所得/容液攪拌2小時，過渡及將分離之固體以72毫 升一亂甲燒清洗。將過渡物以12G毫升4%之碳酸氫納清 洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮，獲得％8 △克標喊化合物。 'H NMR (CDC13) ： ^ 1.47 (3H,d), 3.79 (3H,s), 3.81 (3H，s)’ 4.22-4.30 (lH，m), 4.94 (lH，dd)，5.39 (lH’dd)，5.76 (lH，d)，6.00 (lH，brs)，7.37 (lH，d)，8.78 (lH，brs)。 實例3 : 2，，3’-二-〇-甲氧基羰基_5’_脫氧基_5_氟基_n4(戊氧 基羰基)胞核苷（式7化合物)之製備 將實例2中所獲得的35·8公克(〇 〇99莫耳）化合物與163 毫升二氯曱院及11毫升(0.136莫耳）吡啶混合，並搜拌。將 所得混合物冷卻至-5至(TC之後，將15_7毫升(〇·ΐ〇9莫耳）氣 基甲酸正戊酯逐滴加入其中，同時將反應混合物的溫度維 持在低於0°C下，然後將所得混合物溫熱至室溫及攪拌2小 時，將IN HC1加入其中。將有機層分離，以163毫升飽和碳 酸氫鈉及163毫升水連續清洗，經無水硫酸鈉乾燥及在減壓 下濃縮，獲得42.9公克標題化合物。 'H NMR (CDC13) ： 5 0.91 (3H,t), 1.33-1.40 (4H,m), 1.48 (3H,d), 1.69-1.74 (2H,m), 3.82 (6H,s), 4.16 (2H,t), 4.27-4.32 (lH,m), 4.93 (lH,dd), 5.32 (lH,dd), 5.83 (lH,d), 7.40 (lH，s)，12.02 (lH，brs)。 實例4 : 5’-脫氧基-5-氟基-N4-(戊氧基羰基)胞核苷（式1化合 物）之製備 將實例3中所獲得的42.9公克化合物加入215毫升甲醇 1356061 中，並將混合物授拌及冷卻至_5至ot:。將108公克化加 溶解在107毫升水中，並將Na〇H溶液加入1 、Τ，同時使反 應混合物溫度維持在低於0艺下。將所得混合物攪拌川分 鐘’並將48毫細HC1逐滴加入其中’直到反應:合二 pH變成5.3為止。將所得混合物以215毫升二氣 10
次及讀毫升二氣曱院清洗一次，並將合併的:::: 215毫升水清洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃 縮。將129毫升乙酸乙g旨加入其中之後，將殘餘物與的毫升 乙酸乙酯以攪拌混合，使其結晶。將97毫升已燒逐嘀加入 其中’以允許晶體長成’並將所得混合物搜拌時冷卻 至0°C及再攪拌1小時。將所得固體過濾，以86毫升冷卻至〇 C的乙酸乙酯與己烷（1 : 1(v/v))之固體混合物清洗及在％ °(：之真空供箱中經隔夜乾燥，獲得成為淺白色固體的28·6 公克標題化合物。 15 Ή NMR (CD3OD) ： (5 0.91 (3H,t), 1.36^1.40 (4H,m),
1.41 (3H,d), 1.68-1.73 (2H,m), 3.72 (lH,dd), 4.〇8 (lH,dd), 4·13~4.21 (3H，m)，5.7〇 (1H s)，7 % (1H d)。 雖然本發明已以有關的上述特殊實施例予以敘述，但 疋應濕知那些熟習本技藝者可對本發明進行各種修改及變 20化，其亦落在如所附申請專利範圍所定義之本發明範圍内。 【圖式簡單說明】 (無） 【主要元件符號說明】 (無） 16
Claims (1)
13560.61 第 0971 _____—一，^4^4號窜利备 丨案申請專利範圍修正本修正曰 &面影€
七、申請專利範圍： 1.，種用於製備式1之卡培他濱（capecitabine)之方法，其 包含下列步驟： (1)將式2之甲基縮丙酮化物（methylacetonide)化合 物水解，獲得式3之三元醇化合物；
(2) 在η比啶與三乙胺的混合物存在下將式3化合物與 式4之南烷基曱酸酯反應，獲得式5之富含石_變旋異構 物的二炫基碳酸醋化合物； (3) 在酸的存在下使用5-氟基胞嘧啶使式5化合物進 行糖化反應’獲得式6之二烷氧基羰基胞核苷化合物； (4) 使用氯基甲酸正戊酯使式6化合物執行胺甲醯基 化反應’獲得式7之胺甲醯基胞核苷化合物；及 (5) 將式7化合物之碳酸酯羥基保護基去保護：
HO 0Η
HO ΟΗ 3 17 1356061 第097144494號專利申請案申請專利範固修正本修正曰期：100年09月15曰 XC02R 4
其中X為氣基、溴基或碘基；及 R為甲基或乙基； 其中該。比啶以三乙胺為基準計係從1至2當量為範圍之 量被使用；以及 其中該步驟(2)中的反應係在-50至-30°C之溫度下進行。 2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該吡啶與三乙胺的 混合物以式3化合物為基準計係從4至10當量為範圍之 量被使用。 3. 如申請專利範圍第1項之方法，其中在步驟(3)中所使用 的該酸為二氣化乙基銘、二氯化曱基銘、S11CI4、三曱
18 1356061- · 第097144494號專利申請案申請專利範圍修正本修正曰期：100年09月15曰 基石夕烧基三氟甲炫績酸或三氟甲烧續酸。 4. 如申請專利範圍第3項之方法，其中該酸以式5化合物為 基準計係從0.5至3當量為範圍之量被使用。 5. —種用於製備式5之三烷基碳酸酯化合物之方法，其包 含下列步驟： (1)將式2之甲基縮丙酮化物化合物水解，獲得式3 之三元醇化合物；及
(2)在吡啶與三乙胺的混合物存在下讓式3化合物與 式4之函烷基曱酸酯反應，獲得式5之富含yS-變旋異構物 的三烷基碳酸酯：
\^°·^ΛΛ〇Η HO OH -
XC02R 4
ro2co oco2r 5 其中X及R具有與申請專利範圍第1項中之定義相同的 意義； 其中該吼啶以三乙胺為基準計係從1至2當量為範圍之 量被使用；以及 其中該步驟(2)中的反應係在-50至-30°C之溫度下進行。 19
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