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TWI353977B - Novel sulphonylpyrroles - Google Patents

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TWI353977B
TWI353977B TW094107605A TW94107605A TWI353977B TW I353977 B TWI353977 B TW I353977B TW 094107605 A TW094107605 A TW 094107605A TW 94107605 A TW94107605 A TW 94107605A TW I353977 B TWI353977 B TW I353977B
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TW
Taiwan
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phenyl
hydrogen
alkyl
compound
Prior art date
Application number
TW094107605A
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English (en)
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TW200538432A (en
Inventor
Thomas Maier
Thomas Beckers
Thomas Bar
Petra Cimmnich
Frank Dullweber
Matthias Vennemann
Original Assignee
4Sc Ag
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Filing date
Publication date
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Publication of TW200538432A publication Critical patent/TW200538432A/zh
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Publication of TWI353977B publication Critical patent/TWI353977B/zh

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Description

九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎N-磺醯基吡咯衍生物，其用於醫藥工 業中以製造醫藥組合物。 【先前技術】 細胞中轉錄調節是一複雜之生物過程。一基本原則係藉 由組蛋白之轉譯後修飾來調節，意即，形成八聚合體組蛋 白核體錯合物之組蛋白H2A/B、H3及H4。該等於離胺酸殘 基藉由乙醯化或甲基化作用以及於絲胺酸殘基藉由磷酸化 作用之複雜N-終端修飾構成了所謂"組蛋白編碼"之一部分 (Strahl 及 Ellis，Nature 403，41-45，2000)。在一簡單模型 中，帶正電荷離胺酸殘基之乙醯化降低了對帶負電荷DNA 之親和性，其現在對於轉錄因子之入口是可接達的。 組蛋白之乙醯化或去乙醯化作用係藉由組蛋白乙醯基轉 移酶（HATs)及組蛋白去乙醯基酶（HDACs)催化。HDACs於 轉錄抑制子錯合物相關聯，將染色質（chromatin)轉換為轉 錄上無活性、靜止之結構（Marks等人Nature Cancer Rev 1， 194-202, 2001)。其反面對於與轉錄活化劑錯合物相關聯之 HAT是正確的。目前為止已描述了三種不同類別之HDAC， 即，具有主要位於核中之Mr=42-55 kDa且對曲古柳菌素A (TSA)抑制敏感之I類（HDAC 1-3、8)、具有 Mr=120-130 kDa 及TSA敏感性之II類（HDAC 4-7、9、10)以及依其NAD+依賴 性及TSA不敏感性而截然不同之III類（Sir2同系物）（Ruijter 等人 Biochem.J. 370，737-749，2003 ; Khochbin 等人 Curr 100183.doc 1353977
Opin Gen Dev 11，162-166，2001 ; Verdin等人Trends Gen 19，286-293，2003)。具有 Mr=3 9 kDa 之 HD AC 11 最近被選 殖並對I及II類家族膜同族顯示（Gao等人J Biol Chem 277 ’ 25748-25755，2002)。HAT及HDAC連同細胞中之轉錄因子 及平臺蛋白質以大型錯合物存在（Fischle等人Mol Cell 9’ 45-47，2002)。令人驚訝的是，只有約2%之所有基因藉由 組蛋白乙醯化作用調節（v〇n Lint等人Gene Expression 5 ’ 245-253，1996)。對多發性骨髓瘤細胞中SAHA之新近研究 顯示此等轉錄變化可歸入對（例如）細胞凋零或增生調節較 為重要之不同功能基因類（Mitsiades等人Proc Natl Acad Sci 101，第540頁，2004)。存在不同於組蛋白之基質。對於 HDAC，此等基質包括轉錄因子（例如ρ53)及TFII Ε/或伴隨 蛋白（例如 Hsp90)(Johnstone及 Licht，Cancer Cell 4，13-18， 2003)。因此HDAC之正確名稱應為離胺酸特異蛋白質去乙 醯基酶。該等發現之結果是，HDAC之抑制劑通常藉由調節 蛋白質乙醯化不僅影響染色質結構及基因轉錄，亦影響蛋 白質功能及穩定性。HDAC在蛋白質乙醯化中之此功能對於 理解藉由以HDI處理之即刻基因抑制亦是重要的（von Lint 等人 Gene Expression 5，245-253，1996)。關於此，涉及致 癌轉型作用及惡性細胞生長之蛋白質尤其重要。 不同出版物強調組蛋白乙醯化對於癌症發展之重要性 (Kramer等人評論，Trends Endocrin Metabol 12，294-300， 2001 ; Marks 等人Nature Cancer Rev 1，194-202，2001) 0 該等疾病包括： 100183.doc (i) 與Rubinstein-Taybi氏症候群（一種癌症傾向）相關聯之 HAT cAMP反應元素結合蛋白質（CBP)突變（Murata等 人Hum Mol Genet 10，1071-1076，2001)， (ii) 藉由PML-維生素A酸受體α融合基因在急性前骨髓性 白血病（APL)中藉由轉錄因子之HDAC1活性的異常募 集，（He等人Nat genet 18，126-135，1998) (iii) 藉由非何傑金氏（non-Hodgkins)淋巴瘤中過度表現之 BCL6蛋白質的HDAC活性異常募集（Dhordain等人 Nuceic Acid Res 26，4645-4651，1998)及最後 (iv) 藉由急性骨隨性白血病中AML-ETO融合蛋白質的 HDAC活性異常募集（AML M2子型；Wang等人Proc Natl Acad SciUSA95，10860-10865，1998)。在該 AML 子型中，HD AC 1活性之募集誘發性地導致基因靜止， 一種分化塊及致癌轉型β (ν)小鼠中HD AC 1基因破壞顯示HDAC 1在胚胎幹細胞增 生中藉由抑制細胞週期素依賴性激酶抑制劑p21wafl及 p27kipl而具有意義深遠的功能（Lagger等人Embo J. 21，2672-26 81，2002)。由於p21wafl在很多癌細胞株中 係藉由HDI引發，那麼HDAC 1在癌細胞增生中亦可為 關鍵組份。HeLa細胞中基於起始siRNA之基因拆卸 (gene-knock down)實驗支持此假設（Glaser等人3 10， 529-536 ， 2003) (vi) HDAC2藉由功能腺瘤病息肉病大腸菌（APC)之蛋白質 損失經原構性活化wnt/β-索烴素/TCF訊號路徑而在結 100183.doc 1353977 腸癌中過度表現，如Zhu等人最近報導（Cancer cell 5 ’ 455-463 ， 2004) 在分子級，含各種HDAC抑制劑（如曲古柳菌素A (TSA)) 之公佈資料之pleithora顯示很多癌症相關基因向上或向下 調節。此等包括p21CIP1、細胞週期素E、轉型生長因子β (TGFB)、p53 或vonHippel-Lindau(VHL)腫瘤抑制基因’其 均為向上調節，而Bcl-XL、bcl2、缺氧誘導因子（HIF)loc、 血管内皮生長因子（VEGF)及細胞週期素A/D係藉由HDAC 抑制劑向下調節（Kramer 等人 Trends Endocrin Metabol 12 ’ 294-3 00，2001評論）。HDAC抑制劑在細胞循環中捕獲G1 及G2/M處細胞並耗盡S相細胞，如對縮肽顯示為一實例 (Sandor等人，British J Cancer 83，817-825，2000)。HDAC 抑制化合物誘導p53及卡斯蛋白酶3/8獨立細胞凋零且具有 廣泛之抗腫瘤活性。亦描述了抗血管生成活性，其可能與 VEGF及HIFlcx之向下調節有關。簡言之，HDAC抑制在不 同分子級影響腫瘤細胞且針對於多種細胞蛋白質。 有趣的是，發現HDAC抑制劑誘導細胞分化，且該藥理學 活性亦可有助於其抗癌活性。例如，最近顯示皮脂醢基苯 胺異羥肟酸（SAHA)誘導乳癌細胞株分化，其藉由乳脂肪膜 球蛋白質（MFMG)、乳脂肪球蛋白質及脂質之再合成例示 (Munster 等人 Cancer Res. 61，8492，2001)。 存在增長之理性使HDAC抑制劑與化學療法以及特定目 標癌症藥物協作。例如，顯示了下列協作：SAHA與激酶/cdk 抑制劑弗拉匹朵（flavopiridol)(Alemenara 等人 Leukemia 100183.doc 9· 1353977
16，133 卜1343，2002)，LAQ-824與 CML細胞中 bcr-abl激酶 抑制劑 Glivec (Nimmanapalli 等人 Cancer Res. 63， 5126-5135，2003)，以及SAHA及曲古柳菌素A (TS A)與依 託泊苷（etoposide)(VP 16)、順16及經道諾紅徵素（Kim等人 Cancer Res. 63，7291-7300，2003)，以及LBH589與hsp90 抑制劑17-烯丙基-胺基-去甲氧基-膠達納黴素 (geldanamycin)(17-AAG ; George 等人 Blood online，Oct-28 ， 2004) 。 亦顯示HDAC抑制 引起乳癌及前 列腺癌 細胞中 雌激素或雄激素受體之再表現，有再敏化該等腫瘤以抗激 素治療之潛力（Yang等人 Cancer Res. 60，6890-6894，2000 ; Nakayama等人Lab Invest 80，1789-1796，2000)。
在文獻中描述了來自各化學類之hdac抑制劑，有四種最 重要的類別，即為：（i)異羥肟酸類似物，（Π)苯甲醯胺類似 物，（iii)環肽/肽化物及（iv)脂肪酸類似物。最近出版了已知 HDAC抑制劑之廣泛概要（Miller等人J Med Chem 46, 5 097-5116, 2003)。關於該等組蛋白去乙醯基酶抑制劑之特 異性僅公佈了有限資料。一般而言，多數基於異羥肟酸酯 之HDI對於I及II類HDAC酶不具特異性。例如，TSA抑制 HDAC 1、3、4、6及 10，IC50值約 20 nM，而 HDAC8被抑制， IC5〇=0.49 μΜ (Tatamiya 等人，AACR Annual Meeting 2004，Abstract # 245 1)。但有例外，例如實驗HDI Tubacin， 對 II類 HDAC6有選擇性（Haggarty 等人 Proc natl Acad Sci USA 100，43 89-4394，2003)。此外，出現了苯曱醯胺HDI 之I類選擇性的資料。MS-275抑制I類HDAC 1及3 ’各自 100183.doc • 10- ⑧ 1353977 IC50 = 0.51 μΜ及 1.7 μΜ。相反，II類 HDAC 4、6、8及 10以 IC50值分別 >100 μΜ、>100 μΜ、82.5 μΜ及 94.7 μΜ 而被抑 制（Tatamiya等人，AACR Annual Meeting 2004，Abstract #245 1)。迄今為止還不清楚就治療功效及指數而言對HDAC I或II類酶或界定之單個同功酶之特異性是否更好。 正在進行對藉由HDAC抑制劑之癌症的臨床研究，意即，
SAHA (Merck Inc.)、丙戊酸、FK228/縮肽（Gloucester Pharmaceuticals/NCl)、MS275 (Berlex-Schering)、NVP LBH-589 (Novartis)、PXD-101 (Topotarget/Curagen)、 MGCD0103 (methylgene Inc.)及特戊醢氧基甲基丁酸醋 /Pivanex (Titan Pharmaceuticals)。該等研究顯示臨床功效 之第一證據，最近藉由在患周邊T細胞淋巴瘤之患者中對 FK228/縮肽之一部分及完全反應而突出（Plekarz等人， Blood ， 98 ， 2865-2868 ， 2001) °
最近之公開案亦顯示HDAC抑制劑在不同於癌症之疾病 中可能之藥物用途β此等疾病包括全身性紅斑性狼瘡 (Mishra等人J Clin Invest 111，539-552，2003 ; Reilly等人 J. Immunol. 173, 4171-4178, 2004)、類風濕性關節炎（Chung 等人，Mol Therapy 8，707-717，2003 ; Nishida等人，Arthritis 及Rheumatology 50，3365-3376，2004)、發炎性疾病（Leoni 等人Proc Natl Acad Sci USA 99，2995-3000，2002)及神經 退化性疾病，例如亨丁頓氏症（Huntington's disease)(Steffan 等人Nature 413，739-743，2001，Hockly等人Proc Natl Acad Sci USA 100 (4) : 2041-6，2003)。 I00183.doc -11 - 1353977 基於優先殺死未控制增生及高比例處於有絲分裂細胞之 癌細胞的概念建立了癌症化學療法。標準癌症化學療法之 樂物最終精由確定基本細胞方法及分子經目標誘導設計之 細胞死亡（"細胞凋零"）殺死癌細胞，意即，RNA/DNA (烷基 化及胺甲酸基化劑、鉑類似物及拓撲異構蜂抑制劑）、代謝 (該類藥物稱作抗代謝物）以及有絲分裂紡錘體裝置（穩定且 搖動微管蛋白抑制劑）。組蛋白去乙醯基酶之抑制劑（HDI) 構成一類新的具有分化及細胞凋零誘導活性之抗癌藥物β 藉由確定組蛋白去乙醯基酶目標，HDI影響組蛋白（蛋白質） 乙酿化及染色質結構’誘發複雜之轉錄程序重調，其藉由 腫瘤抑制基因之再活化及致癌基因之抑制例示。除了影響 核組蛋白中N端離胺酸殘基之乙醯化，存在對癌細胞生物學 重要之非組蛋白目標’如熱震蛋白質9〇 (Iisp90)或P53腫瘤 抑制劑蛋白質。HDI之醫學用途可不限於癌症治療，因為其 展示了發炎性疾病、類風濕性關節炎及神經退化模型中之 功效。 在公開文獻中描述了經苯甲醯基或乙醯基取代之吡洛基 丙烯醯胺為HDAC-抑制劑，而該醯基之連接是在吡咯支架 之 2或 3位。（Mai等人，Journal Med. Chem. 2004，V〇l. 47，
No. 5，1098-1109)。在US 4960787中描述了進一步經吡咯 基取代之異羥肟酸衍生物作為加氧酶抑制劑，或在us 6432999中描述其為環加氧酶抑制劑。 在 WO 01/38322 ; Journal Med. Chem. 2003，Vol. 46，No- 24 ’ 5097-5116 ; Journal Med. Chem, 2003 ， V〇i. 46 ， N〇 4 ， 100I83.doc -12· 1353977 512-524 ； Journal Med. Chem. 2003，Vol. 46 * No. 5， 820-830 ;及 Current Opinion Drug Discovery 2002，Vol. 5， 487-499中報導了被稱為HDAC抑制劑之各種化合物。 在此項技術中仍存在對新穎及更有效之HDAC抑制劑之 需求。 【發明内容】 現在發現下文詳細描述之N-磺醯基吡咯衍生物完全不同 於先前技術之化合物，且其為組蛋白去乙酿基酶之有效抑 制劑且具有驚人及尤其有利之特性。 因而，本發明在第一態樣中（態樣1)係關於式I之化合物
R5八N八R1 I o=s=o
I R6 其中 R1為氫、1-4C-烷基、鹵素或1-4C-烷氧基， R2為氫或1-4C-烷基， R3為氫或1-4C-烷基， R4為氫、1-4C-烷基、鹵素或1-4C-烷氧基， R5為氫、1-4C-烷基、鹵素或1-4C-烷氧基， R6為-T1-Q1，其中 T1為一鍵或1-4C-伸烷基， 100183.doc -13 - 1353977 氮、氧及硫組成之群的雜原子，其中 R6111為鹵素或i_4C·烷基， R6112為1-4C-烷基，且 R612為氫、i_4C·烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基或羥基-2-4C. 烧基， 或R611及R612並包括其所鍵結之氮原子一起形成雜環 Hetl，其中
Hetl為嗎啉基，硫嗎啉基、S-氧代-硫嗎啉基、S，S-二氧 代-硫嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基、jN—GWC-烷基广 0辰嗪基、咪唑基、吡咯基或吡唑基， R62為1-4C-烷基、i_4C-烷氧基、鹵素、氰基、卜化·烷 氧基-1-4C-烷基、：i_4C_烷基羰基胺基或1-4(：_烷基磺醯基胺 基，
Aa 1為兩個芳基組成之雙芳基， 該等芳基獨立選自由笨基及萘基組成之群’且 其藉由單鍵連接，
Hh 1為兩個雜芳基組成之雙雜芳基， 。亥等雜芳基獨立選自由包含一或兩個各選自由氮、氧及 硫組成之群之雜原子的單環5或6員雜芳基組成之群，且 其藉由單鍵連接， AM為-雜芳基及一芳基組成之雜芳基_芳基或芳基_雜 方基，該雜芳基選自由包含一或兩個各選自由I氧及硫 組成之群之雜原子的單環5或6員雜芳基組成之群，且該芳 基選自由苯基及萘基組成之群，藉此該雜芳基及芳基藉由 10D183.doc •15- 1353977
單鍵連接， R7為羥基或Cycl，其中 Cyc 1為式la之環系統
A為C(碳）， B為C(碳）， R71為氫、鹵素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基， R72為氫、鹵素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基， Μ (包括A及B)為環Ar2或環Har2，其中 Ar2為苯環，
Har2為單環5或6員不飽和雜芳族環，其包含一至三個各 選自由氮' 氡及硫組成之群的雜原子， 及該等化合物之塱。 本發明在第二態樣中（態樣2)係關於式I之化合物 其中 R1為氫、1-4C-烷基、鹵素或1-4C-烷氧基， R2為氫或1-4C-烷基， R3為氫或1-4C-烷基， R4為氫、1-4C-烷基、鹵素或1-4C-烷氧基， R5為氫、1-4C-烷基、鹵素或1-4C-烷氧基， 100183.doc -16 - ⑧ 1353977 烷基代表上述1-4C-烷基中之一者，其經苯基取代。可提及 之實例為苄基及苯乙基。 本發明含義内之鹵素為溴或（尤其）氯或氟。 1-4C-烷基羰基代表除羰基以外含有一上述i_4C_烷基之 基團。可提及之實例為乙醯基。 1-4C-烷基羰基胺基代表經上述i_4C_烷基羰基中之一者 取代之胺基。可提及之實例為乙醯胺基[CH3C(〇)_NH_]。 1-4C-院基磺醯基胺基為（例如）丙基磺醯基胺基 [(：3Ηβ(0)2ΝΗ-]、乙基磺醯基胺基及甲基續 醯基胺基[CH3S(0)2NH-]。
Aal為兩個芳基組成之雙芳基， 該等芳基獨立選自由苯基及萘基組成之群，且 其藉由單鍵連接。
Aal可包括（非侷限於）聯苯基，如i，r_聯苯_4_基或 聯苯-3-基。
Hhl為兩個雜芳基組成之雙雜芳基， 該等雜芳基獨立選自由包含一或兩個各選自由氮、氧及 硫組成之群之雜原子的單環5或6員雜芳基組成之群，且 其藉由單鍵連接。
Hhl可包括（非侷限於）二噻吩基、聯吡啶基、吡唾基_〇比 啶基（尤其°比唑小基_„比啶基）、„米吐基·η比啶基（尤其咪唑小 基-吡啶基）或吡啶基-噻吩基，如5-(吡啶-2-基）·噻吩_2_基。 在一特疋詳述中，例示性Hh 1可包括β比咬基-嗔吩基，例 如5-(。比啶-2-基）_噻吩_2_基。 100183.doc 2〇 ⑧ 1353977
Ahl為一雜芳基及一芳基組成之雜芳基-芳基或芳基雜 芳基’該雜芳基選自由包含一或兩個各選自由氮、氧及硫 組成之群之雜原子的單環5或6員雜芳基所組成之群，藉此 該雜'基及芳基藉由單鍵連接。
Ahl可藉由該雜芳基或藉由該芳基部分連接母分子團。 該Ahl基之特定實施例指雜芳基_苯基，例如3_(雜芳基）_ 苯基或4-(雜芳基）_苯基。 AM可包括（非侷限於）苯基_噻吩基或苯基j比啶基。 或者，Ahl可包括（非侷限於）呋喃基_苯基、吡唑基_苯基 (如。比唑-1-基·苯基41H-n比唑_4_基·苯基）、咪唑基苯基（如 咪唾-1-基-苯基）或吼啶基-苯基。 在一特定詳述中’例示性Ahl基可包括3·(吡唑基）_苯基、 4-(吼唑基）-笨基、4-(«比啶基）·苯基或3_(β比啶基）_苯基。 在一進一步特定詳述中’例示性Ahl基可包括3_(吡唑_卜 基）-苯基、4-(吡唑_1_基）_苯基、4_(吡啶_4_基）_苯基、3 (吡 啶-4-基）-苯基、4·(吡啶_3_基）_苯基、3_(。比啶_3_基）·苯基、 3-(lH·β比唑·4-基）·笨基或4_(1H·吡唑_4_基）·笨基。 需要說明，各基Hhl及Ahl較佳藉由一環碳原子連接至部 分T1 〇
Har 1視情況經R6111及/或r6 i〗2取代且為包含一至三個 各選自由氮'氧及硫組成之群之雜原子的單環或稠合雙環5 至丨〇員不飽和（雜芳族）雜芳基。在一詳述中提及了包含一至 三個（尤其一至兩個）各選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子 的稠合（尤其苯稠合）雙環9-或1〇員雜芳基》Harl之實例包括 100183.doc ⑧ -21· 1353977 (非侷限於）噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、 °比唾基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、 噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或嗒嗪基；及（尤其） 其穩定苯幷稠合衍生物’諸如苯幷噻吩基、苯幷呋喃基、 吲哚基、苯幷噁唑基、苯幷噻唑基、吲唑基、苯幷咪唑基、 苯幷異噁唑基、苯幷異噻唑基、苯幷呋咕基、喹啉基、異 啥琳基、喹嗅啉基、喹喏啉基、呔嗪基或啐喏啉基；及嘌 呤基、吲嗪基、喑啶基或喋啶基。 在一特定詳述中，例示性Harl基可包括吡啶基、苯幷咪 唾基、苯幷β惡唾基、笨幷β夫喃基、苯幷嗔吩基及吲β朵基， 諸如（如）吡啶-2-基、吡啶_3_基、吡啶-4-基、苯幷咪唑_2_ 基、苯幷噁唑-2-基、苯幷《夫喃_2_基、苯幷咬喃_3_基、苯幷 雀吩-2-基、笨幷嗟吩-3-基、吲嗓-2-基、吲哚-3-基或吲哚 基。 在一進一步特定詳述中，例示性Harl基可為吲哚基，諸 如（如）吲哚-2-基、吲哚-3-基或吲哚-5-基。 仍在一進一步特定詳述中，例示性Harl基可為吡啶基， 諸如（如）吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。 對於Harl之進一步實例，可提及上述例示性Harl基之 R6111-及/或R6112取代之衍生物。
Harl-1-4C-烧基代表上述1-4C-烧基，諸如（如）甲灵、乙 基或丙基，經上述Har 1基之一取代，諸如（如）味嗤義、笨幷 咪唑基、吲哚基或吡咯基及其類似物或經取代衍生。 提及下列實例（非侷限於）：吡啶基甲基（如吡咬·3·基·甲& ) 100183.doc 22· 咪唑基曱基、吡咯基曱基、2-咪唑基乙基（如2-咪唑-5-基-乙基）、2-°比啶基乙基、3-(苯幷呋喃·2_基）丙基、3-(苯幷咪 唾-2-基）丙基、2-吲哚基乙基（如2-吲哚-2-基-乙基或2-吲哚-3-基-乙基）、吲嗓基甲基（如°引嗓-2-基·曱基、n弓丨〇朵_3_基-甲基 或吲哚-5-基-甲基）、2-苯幷咪唑基乙基（如2-笨幷咪唑_2·基 乙基）、苯幷咪唑基甲基（如苯幷咪峻-2-基-甲基）及其類似 物0 在一特定詳述中’例示性Harl-1-4C-烷基可包括吡咬基 甲基（如吡啶-3-基-甲基、吡啶-4-基-甲基或吡啶_4_基_甲 基）、2-»比啶基乙基（如2-吡啶_3-基-乙基）、吲哚基甲基（如 β引嗓-2-基-甲基、》弓丨嗓-3-基-甲基或《»引嗓·5·基-甲基）或2_α引 0朵基乙基（如2-°弓丨嘴基-2-基-乙基或2-丨咕基-3-基-乙基）。 在一進一步特定詳述中，例示性Harl-1-4C-烷基可包括吡 咬-3-基-甲基、。比啶-4-基-曱基、2-°比啶-3-基-乙基、吲哚-2-基-甲基、吲°朵-3-基-甲基、吲哚-5-基-甲基、2-吲哚基-2-基-乙基或2-吲哚基-3-基-乙基。 在基Harl-1-4C-烷基之上下文中，需說明Harl部分較佳 藉由一環碳原子鍵結至1-4C-烷基部分。 彼等Harl-1 -4 C-烧基（其中Harl部分為含一苯環之稍合雙 環）之一實施例指彼等其中Harl部分較佳藉由包含一或多 個雜原子之環之一環碳原子連接至該1-4 C-貌基部分的基 團。 彼等Harl-1-4 C·烧基（其中Harl部分為含一苯環之稍合雙 環）之另一實施例指彼等其中Harl部分較佳藉由該苯環之 100l83.doc -23· 一環碳原子連接至該H烧基部分的基團。 M/δ代ί包含一至三個各選自由氮、氧及硫組成之群之 …、子的早環5或6員不飽和雜芳族環。如2可包括（非偈限 於）售吩…惡唾、異嚼唾、售唾、異㈣、㈣"比唾、三 唑、噻二唑、οδ -訑 βα . Λ 心、一唑、吡啶、嘧啶、吡嗪或嗒嗪β 在一特定詳述中，例示性Har2基可為比咳。 cyci代表式^之環系統，其藉由部分a連接至緩酿胺基團 之氮原子。Cycl可包括（非侷限於）經R71及/或尺”取代之2 胺基苯基》 蔡基（早獨或作為另一基團之一部分）包括蔡基及蔡_2· 基。 在本發明之含義中應瞭解，當根據本發明之化合物的兩 個k構。ρ分係藉由具有含義”鍵"之組份連接時，則該兩部 分係藉由單鍵直接連接。 大體而言，除非另有說明，本文提及之雜環基指其所有 可能之異構形式。 本文提及之雜環基（除非另有指明）尤其指其所有可能之 位置異構物。 因而（例如）’術語π比咬基（pyHdyi或pyridinyl，單獨或作 為另一基團之一部分）包括吡啶_2_基、吡啶_3_基及吡啶_4· 基。 本文陳述視情況經取代之組份（除非另有指明）可在任何 可能之位置經取代。 本文提及之碳環基（單獨或作為其它基團之一部分）（除非 100183.doc •24· 1353977 另有指明）可在任何可取代環碳原子上經其既定取代基或 母分子團取代。 土一 本文提及之雜環基（單獨或作為其它基團之—部分）（除非 另有指明）可在任何可能之位置，諸如（如）於任何可取代環 碳或環氮原子經其既定取代基或母分子團取代。 含可季銨化亞胺型環氮原子（_N=)之環較佳可不經所提 及之取代基或母分子團在該等亞胺型環氮原子上季銨化。 假定本文提及含未滿足價數之雜環之任何雜原子具有氫 廣'子以滿足價數。 當任何組份中任何變數發生一次以上時，各定義係獨立 的。 式I化合物之合適的鹽-視取代而定_為所有酸加成鹽或所 有與鹼之加成鹽。尤其提及的是由通常用於製藥之醫藥學 上容許之無機及有機酸及鹼所製成。彼等合適鹽為（一方面） 水不溶性及（尤其）與下列酸之水溶性酸加成鹽，該等酸係諸 鲁 如（例如）鹽®^、氧漠酸、填酸、端酸、硫酸、乙酸、檸檬酸、 D-葡糖酸、笨甲酸、2_(4_羥基笨甲醯基）苯甲酸、丁酸、磺 酸基水#酸、順丁烯二酸、月桂酸、蘋果酸、反丁烯二酸、 琥珀酸、草酸、酒石酸、恩貝酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲 %酸或3-羥基-2-萘酸，該等酸係用於鹽製備中-取決於是涉 及單酸還是涉及多鹼酸且取決於需要何種鹽-以等莫耳定 里比或一與其不同比例。 另一方面，與鹼之鹽_視取代_亦合適。所提及的與鹼之 鹽的實例為n斜、約、銘、鎮、欽、録、甲葡胺或 100183 d〇C -25- ⑧ 1353977 胍鹽，本文亦以等莫耳定量比或一與其不同之比例在鹽製 備中使用該等鹼。 醫藥學上不容許之鹽（其可作為例如在工業範圍製備根 據本發明之化合物期間作過程產物而獲得）經熟習此項技 術者已知方法被轉化為醫藥學上容許之鹽。 根據專家知識，本發明之化合物及其鹽可含有（如在結晶 形態中分離時）變化量之溶劑。因此本發明之範疇包括式工 _ 之化合物之所有溶劑合物及尤其所有水合物以及式I之化 合物之鹽之所有溶劑合物及尤其所有水合物。 式ϊ之化合物之取代基R6丨及R62可連接於關於苯環結合 至τι之結合位置的鄰、間或對位’藉此較佳為間位或（尤其） 對位之連接。 在另一實施例中’ Arl為經R61單取代之苯基，藉此較佳 為關於笨環結合至T1之結合位置之間或對位的R61連接。 仍在另一實施例中，Arl為經R61單取代之苯基，藉此較 • 佳為關於苯環結合至T1之結合位置之對位的R61連接。 更值一提的根據本發明態樣1之化合物為彼等式〗之化合 物 其中 R1為氫或1-4C-烷基， R2為氫或烧基， R3為氫或1-4C-烷基， R4為氫或1-4C-烷基， R5為氫或1-4C-烷基， 100l83.doc -26 ⑧ 1353977 R6為-Tl-Qi，立中 T1為一鍵或1-4C-伸烷基， Q1 為 Arl、Aal、Hhl 或 Ahl，其中
Arl為苯基或經R61取代之笨基，其中 R61 為 1-4C-院基或·Τ2-Ν(Κ611)Κ612,其中 Τ2為一鍵， R611為氫、i_4C_炫基、苯基小4c院基或 基，其中
Har 1 為 包含一、二或三個各選自由氮' 氧及硫組成之群之雜 子的單環5員不飽和雜芳族環，或 ’、 包含一或兩個氮原子之單環6員不飽和雜芳族環，或 包含一、二或三個各選自由氮、氧及硫組成之群之雜原 子的稠合雙環9員不飽和雜芳族環，或 ’、 包含一或兩個各選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子的 稍合雙環10員不飽和雜芳族環，且 R612為氫、1-4C_烷基或羥基_24c烷基， 或R611及R612並包括其所鍵結之氣原子一起形成雜 Hetl，其中
Hetl為嗎淋基， 或者 T2為1-4C -伸烧基，
R6U為氫、WC-院基、苯基+❿院基或Hari小化十 基，其中 A 100183.doc •27·
Harl 為 包含一 一驭二個各選 子的單環5B飽和雜^環氧及硫組成之群之雜原 包含一或兩個氮原子 3 ^ A 早裱6員不飽和雜芳族環，或 包含一、二或三個各撰 、目由氮、氧及硫組成之群之雜© 子的稠合雙環9員不飽和雜芳族環，或 原 :含：或兩個各選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子的 稠5雙環1〇員不飽和雜芳族環且 ㈣2為氫、H烧基或經基·μ·院基， 或者R川及R612並包括其所鍵結之氮原子一起 環Hetl，其中
Hetl為嗎淋基， Aal為聯苯基，
Hhl為聯吡啶基、吡唑基_吡啶基、咪唑基-吡啶基或吡啶 基-噻吩基，
Ahl為咬基-本基、η比唾基_苯基或b米。坐基_苯某， R7為羥基或2-胺基苯基， 及該等化合物之鹽。 更值一提的根據本發明態樣2之化合物為彼等式j之化合 其中 R1為氫或1-4C-烷基， R2為氫或1-4C-烷基， R3為氫或1-4C-烧基， 100183.doc -28- 1353977 R4為氫或1-4C-烷基， R5為氫或1-4C-烷基， R6為-T1-Q1，其中 T1為一鍵或1-4C-伸烷基， Q1為Arl或Aal，其中 Arl為苯基或經R61取代之苯基，其中 R61 為 1-4C-烷基或-T2-N(R611)R612，其中 T2為一鍵或卜4C-伸烷基， R611為氫、1-4C-烷基或Harl-1-4C-烷基，其中 Har 1為°米吐基、苯幷咪唾基、丨峰基或吼哈基， R612為氫或1-4C-烷基，
Aal為聯苯基， R7為羥基或2-胺基苯基， 及該等化合物之鹽。 尤其值得一提的根據本發明態樣1之化合物為彼等式I之 化合物 其中 R1為氫， R2為氫， R3為氫， R4為氫， R5為氫， R6為-T1-Q1、Aal、Hhl 或 Ahl，其中 T1為一鍵或1-2C-伸烷基， 100183.doc -29- ⑧ 1353977 Q1為Arl，其中
Arl為苯基或經R61取代之苯基，其中 R61 為 1-4C-烷基或-T2-N(R611)R612，其中 T2為一鍵， R611為氫、1-4C-烧基、苯基-1-2C-烧基或Harl-1-2C-燒 基，其中
Harl為》比啶基、苯幷咪唑基、苯幷噁唑基、苯幷呋喃基、 苯幷噻吩基或吲哚基，且 φ 為氫、卜4C-烧基或經基-2-3C-炫基， 或R611及R612並包括其所鍵結之氮原子一起形成雜環 Hetl，其中
Het 1為嗎淋基， 或者 T2為1-2C-伸烷基， R611為氫、1-4C-院基、苯基-i_2C-烧基或Harl-1-2C-貌 基，其中 ® Harl為吼啶基、苯幷咪唑基、笨幷噁唑基、苯幷呋喃基、 苯幷嗟吩基或吲哚基，且 R612為氫、1-4C-烧基或經基_2-3C-烧基， 或R611及R612並包括其所鍵結之氮原子一起形成雜環 Hetl，其中
Het 1為嗎琳基，
Aal為聯苯基，
Hhl為聯吡啶基、吡唑基-吡啶基、咪唑基_吡啶基或吡啶 100183.doc •30· 1353977 基-噻吩基，
Ahl為》比啶基-苯基、"比唑基-苯基或咪唑基·苯基， R7為羥基或2-胺基苯基， 及該等化合物之鹽》 尤其值得一提的根據本發明態樣2之化合物為彼等式 化合物 _ 其中 R1為氫， R2為風 R3為氫， R4為風1， R5為氫， R6為-T1-Q1或聯苯基，其中 T1為一鍵或1-2C-伸烷基， Q1為Arl，其中 ^ Arl為苯基或經R61取代之笨基，其中 R61 為 1-4C-烷基或-T2-N(R611)R612，其中 T2為一鍵或1-2C·伸烷基， R611為1-4C-烷基或Harl-1-2C-烷基，其中 Har 1為苯幷咪唑基或吲哚基， R612 為 1-4C-烷基， R7為羥基或2-胺基苯基， 及該等化合物之鹽》 更尤其值得一提的根據本發明態樣丨之化合物為彼等^ -31 - 100183.doc ⑧ 1353977 之化合物 其中 R1為氫， R2為氫， R3為氫， R4為氣， R5為氯， R6為-T1-Q1、Aal、Hhl、Ahl或苄基，其中 T1為一鍵， Q1為Arl，其中
Arl為苯基或經R61取代之苯基，其中 R61 為 1-4C·烷基或-T2-N(R611)R612，其甲 T2為一鍵， R611為1-4C-烷基，且 R612 為 1-4C-烷基， 或者 T2為1-2C-伸烷基， R611為氩、1-4C-烷基、苯基-1-2C-烷基或Harl-1-2C-烷 基，其中
Harl為吡啶基或吲哚基，且 R612為氫、1-4C-炫基或經基- 2-3C-烧基， 或R6 11及R612並包括其所鍵結之I原子一起形成雜環 Hetl，其中
Hetl為嗎淋基， 100183.doc -32- ⑧ 1353977
Aal為1，Γ-聯苯-4-基或1，1，-聯苯-3-基，
Hhlg°比啶基-嗔吩基，
Ahl為3-(。比啶基）-笨基、3-(«比唑基）-苯基、4•(吨咬基）_ 苯基或4·(β比峻基）-苯基， R7為羥基或2-胺基苯基， 及該等化合物之鹽。 更尤其值得一提的根據本發明態樣2之化合物為彼等式j 之化合物 其中 R1為氫， R2為氫， R3為氫， R4為氫， R5為氫， R6為-T1-Q1 ’聯苯基或节基，其中 Τ1為•鍵， Q1為Arl，其中
Arl為經R61取代之苯基，尤其4_(R61)_苯基，其中 R61為甲基，二甲基胺基或.T2_N(R611)R612，其中 T2為亞甲基， R611為甲基或2-(吲哚-2-基）乙基， R612為甲基， R7為羥基或2-胺基苯基， 及該等化合物之鹽。 100183.doc •33- 1353977 仍更尤其值得一提的根據本發明態樣1之化合物為彼等 式I之化合物 其中 R1為氫， R2為氫， R3為氫， R4為氫， R5為氫， R6為-T1-Q1、Aal、Hhl、Ahl或苄基，其中 T1為一鍵， Q1為Arl，其中
Arl為苯基、3-(R61)-苯基或4-(R61)-苯基，其申 R61為甲基或-T2-N(R611)R612，其中 或者 T2為一鍵， R611為甲基，且 R612為甲基， 或者 T2為亞甲基， R611為氫、甲基、異丁基、苄基、Harl_曱基或2-(Hariy 乙基，其中
Har 1為。比啶基或吲哚基，且 R612為氫、曱基或2-羥基-乙基， 或R611及R612並包括其所鍵結之氮原子—起形成雜環 100183.doc •34· 1353977
Hetl，其中
Het 1為嗎淋基，
Aal為Ι,Γ-聯苯-4-基或1，Γ-聯笨-3-基，
Hhl為吡啶基-噻吩基，
Ahl為3-(咕啶基）-笨基、3-(吨唑基）-苯基、4-(°比啶基）-苯基或4-(扯唑基）-苯基， R7為羥基或2-胺基苯基， 及該等化合物之鹽。
仍更尤其值得一提的根據本發明態樣1之化合物為彼等 式I之化合物 其中 R1為氫， R2為氛， R3為氫， R4為氫，
R5為氫， R6為-T1-Q1、Aal、Hhl、Ahl或苄基，其中 T1為一鍵， Q1為Arl，其中
Arl為苯基、3-(R61)-苯基或4-(R61)-苯基，其中 R61 為曱基或-T2-N(R611)R612，其中 T2為一鍵， R611為甲基，且 R612為甲基， 100183.doc -35 - ⑧ 1353977 或者 T2為亞甲基， R611為氫、甲基、異丁基、苄基、Harl-曱基或2-(Harl)-乙基其中
Harl為°比咬-3·基、"比咬-4-基、吲哚-2-基、吲哚_3_基或 吲哚-5-基，且 R612為氫、甲基或2-經基-己基， 或R611及R612並包括其所鍵結之氮原子一起形成雜環 Hetl，其中
Hetl為嗎淋基，
Aal為1，1'-聯苯-4-基或1，1·-聯苯-3·基，
Hhl為5-(吡啶-2-基）-噻吩-2-基，
Ahl為3十比啶-3·基）-苯基、3-(β比啶-4-基）·笨基、3十比唑小 基）-本基、3-(1Η-β比唾-4-基）-苯基、4-(«»比咬_3_基）·苯基、 4-(«比啶基）-苯基、4-(。比唑-卜基）_苯基或4·(1Η·β比唑_4_ 基）-笨基， R7為羥基或2-胺基苯基， 及該等化合物之鹽。 需強調之根據本發明態樣1之化合物為彼等式〗之化合物 其中 R1為氣， R2為氫， R3為氫， R4為氫， 100183.doc -36- 1353977 R5為氫， R6為-Tl-Ql、Aal、Hhl、Ahl 或苄基，其中 T1為一鍵， Q1為Arl，其中
Arl為苯基、3-(R61)-苯基或4-(R61)-苯基，其中 R61為甲基或-T2-N(R611)R612，其中 T2為一鍵， R611為甲基，且 R6 12為曱基， 或者 T2為亞甲基， R611為氫、異丁基、苄基、Harl-甲基或2-(Harl)-乙基， 其中
Har 1為α比咬-3 -基、α比咬-4 -基、叫丨°朵-2 -基、n朵-3 -基或 0弓丨°朵-5 -基，且 R612為氫， 或者 T2為亞甲基， R611為甲基或2-(Harl)-乙基，其中 Harl為吲哚-2-基，且 R612為甲基， 或者 T2為亞甲基， R611為2-(Harl)-乙基，其中 100183.doc -37- ⑧ 1353977 1^1*1為弓丨嗓-2-基，且 R612為2·羥基-乙基， 或者 T2為亞甲基，且 R611及R612並包括其所鍵結之氮原子一起形成雜環 Hetl，其中
Hetl為嗎妹基，
Aal為1，Γ-聯笨-4-基或ι，ι，_聯苯_3_基，
Hhl為5-(此咬_2-基）-售吩_2_基，
Ahl為3-(吼啶-3-基）-笨基、3-(。比啶-4-基）-苯基、3-(»比唾小 基）-笨基、3-(1Η_η比唑-4-基）-苯基、4-(«比啶-3-基）·笨基、 4-(吡啶·4·基）-苯基、4-(吡唑-1-基）-苯基或4-(ih-吡唑-4- 基）·苯基， R7為羥基， 及該等化合物之鹽。 仍需強調之根據本發明態樣i之化合物為彼等式Ϊ之化合 物 其中 R1為氫， R2為虱， R3為氫， R4為氮， R5為氮， R6為-T1-Q1、Aal、Hhl、Ahl 或苄基，其中 • 38 - 100183.doc 1353977 τι為一鍵， Q1為Arl，其中
Arl為苯基’ 3-(R61)-苯基或4-(R61)·苯基，其中 R61為甲基或-T2-N(R611)R612，其中 T2為一鍵， R611為甲基，且 R612為曱基， 或者 T2為亞甲基， R611為氫、異丁基、苄基、Harl -甲基或2-(Harl)-乙基， 其中
Harl為吡啶-3·基、吡啶-4-基、吲哚-3-基或吲哚_5_基，且 R612為氫， 或者 T2為亞甲基， R611為甲基或2-(Harl)-乙基，其中 Harl為丨嗓-2-基，且 R612為曱基， 或者 Τ2為亞甲基， R611為2_(Harl)-乙基，其中 Harl為°引°朵-2-基，且 R612為2-羥基-乙基， 或者 100183.doc -39- 1353977 T2為亞甲基，及 R6 11及R6 12並包括其所鍵結之氮原子一起形成雜環 Hetl，其中
Hetl為嗎淋基，
Aal為1，Γ-聯苯-4·基或1,1，-聯苯-3-基， H h 1為5 - (α比咬-2 ·基）-嗔吩-2 ·基，
Ahl為3-(β比淀-3-基）-苯基、3-(aft咬-4-基）-苯基、3-(°比唾-1· 基）-苯基、3-(1Η-吡唑-4·基）-苯基、4-(吡啶-3-基）-苯基、 4-( β比咬_4_基）-笨基、4-(ntb嗤-1 -基）-苯基或4-( 1H-°比唾-4·* 基）-笨基， R7為2-胺基苯基， 及該等化合物之鹽。 對根據本發明之化合物之一特定興趣指藉由下列實施例 之一或（可能時）多個組合而包括於本發明之範疇内的彼等 根據本發明之化合物。 根據本發明之化合物之一實施例係關於彼等式I之化合 物’其中Rl、R2、R3、R4及R5均為氫。 根據本發明之化合物之另一實施例係關於彼等式〗之化 合物，其中R7為羥基。 根據本發明之化合物之另一實施例係關於彼等式〗之化 。物，其中R7為Cyc卜藉此在其子實施例中Cyci*2苯基。 根據本發明之化合物之另一實施例係關於彼等式1之化 合物’其中R7為2-胺基苯基。 根據本發明之化合物之另奢 〜力 貫施例係關於彼等式I之化 100183.doc •40- 1353977 合物，其中R6為Aal。 根據本發明之化合物之另一實施例係關於彼等式I之化 合物，其中R6為Arl或-CH2-Arl。 根據本發明之化合物之另一實施例係關於彼等式I之化 合物，其中Arl為經R61取代之苯基。 根據本發明之化合物之另一實施例係關於彼等式I之化 合物’其中Arl為在關於苯環結合至T1之結合位置之間位經 R61單取代之苯基。 根據本發明之化合物之另一實施例係關於彼等式I之化 合物，其中Arl為在關於苯環結合至T1之結合位置之對位經 R61單取代之苯基。 根據本發明之化合物之另一實施例係關於彼等式I之化 合物，其中R6為Hhl。 根據本發明之化合物之另一實施例係關於彼等式I之化 合物，其中R6為Ahl。 根據本發明之化合物之另一實施例係關於彼等式I之化 合物’其中T2為一鍵。 根據本發明之化合物之另一實施例係關於彼等式I之化 合物，其中T2為1-4C-伸烷基，諸如（如）亞甲基。 根據本發明之化合物之另一實施例係關於彼等式I之化 合物，其中 R6為Ar 1，其中
Arl為經R61取代之苯基，其中 R61 為-T2-N(R611)R612，其中 100183.doc •41· ⑧ 1353977 T2為一鍵。 根據本發明之化合物之另一實施例係關於彼等式I之化 合物，其中 R6為Arl，其中
Arl為經R61取代之苯基，其中 R61 為-T2-N(R611)R612，其中 T2為1-4C-伸烧基，諸如（如）亞曱基。 根據本發明之化合物之另一實施例係關於彼等式I之化 合物，其中
Rl、R2、R3、R4及R5均為氫，且 R6為Arl，其中
Ar 1為選自由下列各基組成之群之任一者： 3-甲基-苯基、4-甲基·苯基、 3-二甲基胺基-苯基、4·二甲基胺基-苯基、 3-胺基甲基-苯基、4-胺基曱基-苯基、 3-(嗎琳-4-基-曱基）-苯基、4-(嗎啉-4-基-甲基）-苯基、 3- (N-苄基胺基甲基）-苯基、3_(N_異丁基胺基·甲基苯 基、 4- (N-苄基胺基-甲基）·苯基、4-(N-異丁基胺基-曱基）_苯 基、 3-[N-("比啶基甲基）胺基曱基]_苯基、3_[N_(吲哚基甲基） 胺基-甲基]-苯基、 4_[N-(°比咬基曱基）胺基-曱基]_苯基、4_[n_(d弓卜朵基甲基） 胺基-曱基]-苯基、 100183.doc •42· 1353977 3-(N，N-二甲基胺基-甲基苯基、4_(ΝΝ·二曱基胺基甲 基）-苯基、 3-[Ν，Ν-(2-吲哚基乙基）·曱基-胺基-甲基]_苯基、 4·[Ν，Ν-(2-叫丨哚基乙基）_甲基·胺基_甲基]•苯基、 3-[Ν，Ν-(2-吲哚基乙基）·(2-羥基乙基）·胺基·曱基]·笨基， 及4-[Ν，Ν-(2-吲哚基乙基）·(2·羥基乙基胺基甲基]-苯基。 根據本發明之化合物之另一實施例係關於彼等式I之化 合物，其中 R1、R2、R3、R4及R5均為氫，且 R6為Aal，其中
Aal為聯苯基。 根據本發明之化合物之另一實施例係關於彼等式I之化 合物，其中
Rl、R2、R3、R4及R5均為氫，且 R6為Hal，其中
Hal為吡啶基-噻吩基。 根據本發明之化合物之另一實施例係關於彼等式I之化 合物，其中
Rl、R2、R3、R4及R5均為氫，且 R6為Ahl，其中
Ahl為3-(°it唾基）-苯基、4-(β比。坐基）_苯基、4-(°比咬基）-笨基或3-(°比咬基）-苯基。 根據本發明之化合物之另一實施例係關於彼等式I之化 合物，其中Rl、R2、R3、R4及R5均為氫，且R7為羥基。 100183.doc •43. 1353977 根據本發明之化合物之另一實施例係關於彼等式i之化 合物，其中R1、R2、R3、R4及R5均為氫，且R7為Cycl。 根據本發明之化合物之另一實施例係關於彼等式I之化 合物’其中IU、R2、R3、R4及R5均為氫，且R7為2-胺基苯 基。 根據本發明之化合物之另一實施例係關於彼等式丨之化 合物，其中Rl、R2、R3、R4及R5均為氫，且R7為胺基吡 啶基。 根據本發明之化合物之一特定實施例係關於彼等式I之 化合物，其中
Rl、R2、R3、R4及R5均為氫，且 R6為Arl，其中
Arl為選自由下列各基組成之群之任一： 3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、 3-二曱基胺基-苯基、4-二曱基胺基-苯基、 3-胺基甲基-苯基、4-胺基甲基-苯基、 3-(嗎琳基-甲基）-苯基、4-(嗎啉-4-基-甲基）-苯基、 3-(N-苄基胺基·甲基）_苯基、3-(N-異丁基胺基-甲基）-苯 基、 4_(N-苄基胺基·曱基苯基、4·(Ν-異丁基胺基-甲基）_苯 基、 3-[Ν-〇比啶_3_基-甲.基）胺基·曱基]·苯基、3_[Ν (此啶_4_ 基·甲基）胺基-甲基]_苯基、 3-[Ν-(吲哚_5·基·甲基）胺基.曱基]笨基、3_[Ν (吲哚-3_ 100183.doc -44- ⑧ 1353977 基-甲基）胺基·甲基]-苯基、 4·[Ν-(0比咬-3-基-曱基）胺基-甲基]-笨基、4-[N-(0比咬-4-基-曱基）胺基-甲基]-苯基、 4-[N-(吲哚-5-基-甲基）胺基-甲基]•苯基、4·[ν_(吲哚-3- 基-曱基）胺基-f基]-苯基、 3-(N，N-二甲基胺基-甲基）·苯基、4-(N，N-二甲基胺基-甲 基）-苯基、 3-{N，N-[2-(吲哚-2-基）-乙基]-甲基-胺基·甲基卜苯基、 4-{N，N-[2-(吲哚-2-基）·乙基]-甲基-胺基-甲基）·苯基、 3-{N，N-[2-(吲哚-2-基）-乙基]-(2-羥基乙基）-胺基-甲基卜 苯基，及4-{N，N-[2-(吲哚-2-基）-乙基]-(2-羥基乙基）-胺基-曱基}-苯基，且 R7為經基， 及其鹽。 根據本發明之化合物之另一特定實施例係關於彼等式I 之化合物，其中
Rl、R2、R3、R4及R5均為氫，且 R6為Aal，其中
Aal為1，1'_聯苯_4•基或I，！,聯苯小基，及 R7為經基， 及其鹽。 根據本發明之化合物之另一特定實施例係關於彼等式I 之化合物，其中
Rl、R2、R3、R4及R5均為氫，且 100183.doc •45- ⑧ 1353977 R6為Hal，其中
Hal為5-( °比咬-2-基）-售吩-2-基，且 R7為羥基， 及其鹽》 根據本發明之化合物之另一特定實施例係關於彼等弋】 之化合物，其中
Rl、R2、R3、R4及R5均為氫，且 R6為AM，其中
Ahl為3-("比吐-1-基)-苯基、4十比基）·苯基、4、(呀啶 基）-苯基、3-(«比啶-4-基）-苯基、4-(β比咬_3·基）-笨基、 啶-3-基）·笨基、3-(1Η-吡唑-4-基）-笨基或4·(1Η•吡唑 苯基， \ R7為經基， 及其鹽》
根據本發明之化合物之另一特定實施例係關於彼等 之化合物，其中
Rl、R2、R3、R4及R5均為氫，且 R6為Ar 1，其中
Arl為選自由下列各基組成之群之任一者： 3-曱基-苯基、4-甲基-苯基、 3_二曱基胺基-苯基、4·二曱基胺基-苯基、 3_胺基曱基-苯基、4-胺基甲基-苯基、 3_(嗎啉_4_基·甲基）_苯基、4_(嗎啉_4_基_甲基）_苯基、 3-(N-苄基胺基-甲基）_苯基、3_(N_異丁基胺基-甲基）_苯 100183.doc -46 - 1353977 基、 4-(N-苄基胺基-甲基）-苯基、4-(N-異丁基胺基-甲基）-笨 基、 3-[N-(吡啶-3-基-甲基）胺基-甲基]-苯基、3_[N_(吡啶-4-基-甲基）胺基-甲基]•苯基、 3- [N-(吲哚-5-基甲基）胺基-甲基]•苯基、3-[N-(吲哚-3-基-曱基）胺基-甲基]-笨基、 4- [N-(吡啶-3-基-甲基）胺基-甲基卜苯基、4-[N-(吡啶-4-基·甲基）胺基-甲基]-苯基、 4-[N-(吲哚-5-基-甲基）胺基-曱基]_苯基、4_[N-(吲哚-3-基-甲基）胺基·甲基]-苯基、 3-(N，N-二甲基胺基-甲基）_苯基、4·(Ν，Ν·二甲基胺基-甲 基）-苯基、 3-{Ν，Ν-[2-(吲哚-2-基）-乙基曱基-胺基-甲基卜苯基、 4-{Ν，Ν-[2-(吲哚-2-基）-乙基卜甲基-胺基-甲基卜苯基、 3-{Ν，Ν-[2-(«引哚-2-基）·乙基]-(2_羥基乙基）·胺基·甲基卜 苯基’及4-{Ν，Ν-[2-(«弓丨哚-2-基）-乙基]-(2-羥基乙基）_胺基_ 甲基}-苯基，且 R7為2-胺基笨基， 及其鹽。 根據本發明之化合物之另一特定實施例係關於彼等式夏 之化合物，其中
Rl、R2、R3、R4及R5均為氫，且 R6為Aal，其中 100183.doc -47- 1353977
Aal為1，1·-聯苯-4-基或ΐ，ι··聯苯_3_基，且 R7為2-胺基苯基， 及其鹽。 根據本發明之化合物之另一特定實施例係關於彼等式I 之化合物，其中
Rl、R2、R3、R4及R5均為氫，且 R6為Hal，其中
Hal為5·(吡啶-2-基）-噻吩-2-基，且 R7為2-胺基苯基， 及其鹽》 根據本發明之化合物之另一特定實施例係關於彼等式I 之化合物，其中
Rl、R2、R3、R4及R5均為氫，且 R6為Ahl，其中
Ahl為3-(β比坐-1-基）-苯基、4-(°比嗅-1-基）-苯基、4-(。先咬一4 基）-本基、3-(°比咬-4-基）-苯基、4-(°比咬-3-基）-苯基、比 啶-3-基）·苯基、3-(1Η-。比唑-4-基）-苯基或4·(1Η-°比唑_4_基）_ 苯基， R7為2-胺基苯基， 及其鹽。 根據本發明之化合物之例示性化合物可包括選自由下列 化合物中之任一者： 1_ (Ε)-Ν·羥基-3-[1-(甲苯-4-磺醯基比咯-3-基μ丙稀 醜胺 100l83.doc -48 - N &基-3-(1-苯基甲磺醢基-1 Η-°比洛-3-基）_丙稀酿胺 ’ （Ε)·3-[1-(聯苯基_4_磺醯基）-1Η-吡咯-3j]-N•羥基_丙 稀隨胺 4' (Ε)·Μΐ-(4-二甲基胺基-苯磺醯基比洛_3•基]_N_ 經基·兩烯醯胺 5 (E) Μ_(2-胺基苯基）_3 [卜（甲苯_4_績酸基）_旧“比哈_3_ 基扒丙烯醯胺 6· (Ε)-Ν-(2·胺基-苯基）_3·(1_苯基甲磺醯基_lH吡洛3- 基）-丙烯醯胺 (Ε) Η_(2_胺基-苯基）_3_[ι_(聯苯基_4_續酸基）·ιη·„比嘻 基]'丙烯醯胺 8.⑻士-(2_胺基-苯基vww4·二甲基胺基-苯磺醯 基）-1Η-吡咯-3-基]-丙烯醯胺 9’ （Ε)·Ν-羥基-3-(1-[4-(([2-(1Η-吲哚-2-基）·乙基]•甲基胺 基）_甲基）-苯續醯基]-1Η-»比咯-3-基）-丙烯醯胺 1()· (E)-3-[l-(4-二甲胺基甲基·苯磺醯基）_m吡咯-3_ 基]-N-羥基-丙烯醯胺 U. (E)-N-羥基-3-[1-(4-{[(吨啶_3·基甲基）_胺基]_甲基}苯 續酿基）-1Η-πΛ^-3-基]-丙稀酿胺 12’（E)-N-羥基-3·[1-(4_{[(1Η-吲哚冬基曱基）-胺基]_曱 基}-苯確醜基）-1Η-β比鳴一3-基]-丙稀醢胺 13· (Ε)-3-{1-[4-(苄基胺基-甲基）_笨續醯基]_11^_吡洛_3_ 基}-N-羥基-丙烯醯胺 l4’（E)-N-羥基-3-{1-[4-(異丁基胺基-甲基）_苯磺醯基]_1H_ I〇〇183.d〇, -49- 1353977 吡咯-3-基}•丙烯醯胺 15. (E)-N-羥基·3-[ΐ-(4-{[(1Η-吲哚-5 -基甲基）-胺基]-甲 基卜笨磺醯基）-1Η-吡咯-3-基]-丙烯醯胺 16. (Ε)-Ν-幾基_3_[卜(4-{[(0比啶-4-基甲基）-胺基]-甲基}•笨 續醯基）-1Η-"比咯-3-基]-丙烯醯胺 17· (£)-3^4-胺基甲基-苯磺醯基）·ιΗ·β比咯-3_基]·沁羥 基 '丙烯醯胺 18. 羥基_3_ [卜(4-吡啶-4-基-苯磺醯基）-1Η-吡咯-3- 基丙稀酿胺 19. (E)-N-羥基-3-{1-[4-(1Η-吡唑-4-基）-苯磺醯基]·1Η-吡 β各-3-基}-丙烯酿胺 2ί>· (Ε)'Ν-(2-胺基·苯基）-3-[1-(4-»比啶·4·基-苯磺醯基）-1Η- 基]_丙燁酿胺 21‘（Ε)~Ν·(2-胺基-苯基）-3-[1-(4-°比啶-3-基·苯磺醯基）-1Η-比0各-3-基]-丙烯酿胺 22· (Ε)_Ν·(2·胺基-笨基）·3-{1-[4-(1Η-吡唑-4-基）·笨磺醯 基]-1Η-吡咯-3_基卜丙烯醯胺 23· (Ε)·3·[1-(聯苯基-3-磺醯基）-1Η_吡咯-3-基]-Ν-羥基-丙 烯醯胺 24· (Ε)·Ν-羥基-、[丨·。吡啶2基噻吩-2磺醯基）ιη·吡咯·3· 基]-丙烯醯胺 25. a>- ，Γ, / -羥基-3-[l-(4-吡唑_丨·基·苯磺醯基）_1H•吡咯_3-基]-内烯醯胺 26_ (Ε)·Ν~(2-胺基·苯基）·3-[1-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺醢 100183.doc 50 ⑧ 基）-1Η-吡咯-3-基]-丙烯醯胺 27. (E)-N-輕基-3-[1-(4-嗎琳-4-基曱基-苯續酿基）-lH-η比哈-3· 基]-丙烯醯胺 28. (E)-N-經基-3-{1·[4-({(2-經基-乙基）-[2-(1Η-°弓| 嗓 _2_ 基）-乙基]-胺基}-甲基）-苯續酿基]-1Η-β比哈-3 -基卜丙歸 酿胺 29. (Ε)-Ν-輕基-3-[1-(3-°比咬-4-基-苯磺酿基）-1Η-<»比哈·3_ 基]-丙烯醯胺 30. (Ε)-Ν-(2-胺基-苯基）-3-[1-(3-。比啶-4-基苯磺醯基）·1Η_ 吡咯-3-基]-丙烯醯胺 3 1. (Ε)-Ν-(2-胺基-苯基）-3-[1-(3-°比咬-3-基-苯續酿基）_ιη· 吡咯-3-基]-丙烯醯胺 32. (£)->1-羥基-3-{1-[3-(111-»比唑-4-基）-苯磺醯基]_111_吡 洛-3-基}-丙稀酿胺及 33, （Ε)-Ν-(2·胺基-苯基）-3·{1-[3-(1Η- 唑 _4·基）-笨續醯 基]-1H-吡咯-3-基}-丙烯醯胺， 及其鹽。 【實施方式】 根據本發明之化合物可（例如）如以下反應流程所示且根 據隨後具體反應步驟製備，或（尤其）以下列實例中以實例方 式所描述之方法，或者類似或相似於熟習此項技術者已知 之製備程序及合成策略。 在反應流程1中’（例如）藉由縮合反應（與丙二酸衍生物） 或藉由Wittig或juiia反應或（尤其在R2為氫之情況下）藉由 100183.doc •51 · 1353977
Horner-Wadsworth-Emmons反應（與β-(院氧基幾基）-填酸二 烷基酯）延長式V之化合物（其中Rl、R2、R4及R5具有上述 含義）之碳鏈以獲得式IV之化合物，其中Rl、R2、R3、R4 及R5具有上述含義且PG1代表羧基之合適暫時保護基團， 例如第三 丁基或 T· Greene及 R Wuts之"Protective Groups in Organic Synthesis" (John Wiley及 Sons，Inc. 1999，3rd Ed.) 或 R Kocienski之"Protecting Groups (Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group" (Thieme Medical Publishers，2000)中所提及之彼等技術中已知之保護基團。 已知式V之化合物（其中Rl、R2、R4及R5具有上述含義）， 或其可根據技術中已知之程序製備，或在R2為氫之情況下 可如下列實例中所描述自式VI之化合物獲得。 已知式VI之化合物或者其可以已知方式或如下列實例中 描述得到。 反應流程1
100183.doc -52- 1353977
R1 對於 R2=H R5 (VI)
0PG1 _ j^-OPG! R5 N-^R1 OD R5^"N R1 〇=S=0 is ㈣ o=s=o I R6 活化/與…偶合 H2N - 0-PG2 或 IMH, R72 2. PG2或PG3之個別去保護 R71
B-N-PG3 (Ha)
o=s=o R6 〇) 式VI之化合物（其中R卜R2、114及115具有上述含義且pGi 代表該合適暫時保護基團）可與式r6_s〇2_x之化合物（其中 R6具有上述含義且X為合適離去基團，諸如氯）以得到相應 式III之化合物。 在下一反應步驟中，式ΠΙ之化合物的保護基團PG1可以 下列實例中描述或根據技術中已知之方式移除以獲得式Π 之化合物。 100183.doc -53· 1353977 已知式R6-S〇2_X之化合物或其可以已知方式製備。 式II之化合物（其中Rl、R2、R4、R5及R6具有上文給出 之含義）可與式H2N-0-PG2 (其中PG2為合適氧保護基團，諸 如（如）合適矽烷基或四氫哌喃-2-基保護基團）或IIa(其中 PG3代表合適氮保護基團，諸如（如）第三丁氧基羰基保護基 團）之化合物偶合’藉由與醯胺鍵連接試劑反應，視情況在 熟習此項技術者已知之偶合添加劑存在下。可提及的熟習 此項技術者已知之例示性醯胺鍵連接試劑為（例如）碳化二 酿亞胺（如二環己基碳化二醯亞胺或（較佳）〖_乙基_3(3_二 甲基胺基丙基）碳化二醯亞胺鹽酸鹽）、偶氮二羧酸衍生物 (如偶氣二緩酸二乙酯）、脲鑌鹽[如〇_(苯幷三唑-卜 基）-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸鹽或〇_(苯幷三唑·b 基）-N，N，N’，N’-四曱基_脲_六氟磷酸鹽]及N，N，_羰基二咪唑。 或者，可在偶合反應前藉由形成酸画化物或酸酐，視情 况在現場程序中而不分離該酸齒化物或酸酐，從而活化式 II之化合物。 已知式H2N-〇-PG2或IIa之化合物，或其可根據技術中已 知方法製備。 以熟S此項技術者已知方法或如下列給出式〗之化合物 (其中Rl、R2、R3、R4、R5、如及…具有上述含義）之實例 中所描述來移除保護基團PG2或PG3。 气I之化σ物（其中T2為1-4C-伸烷基，尤其為亞甲基）可以 下列反應机程2至5中概述製備，且如下詳述，或如下列實 例中例示之方法，亦去劣s 7上 $者類似或相似該等方法。 100183.doc -54- 如反應流程2所示，式VII之化合物（其中T2為1-4C-伸烷 基，尤其為亞甲基，且Υ1為合適離去基團，諸如（如）碘、 氣或（尤其）溴，且PG4代表羧基之合適臨時保護基團，例如 第三丁基）可與式HN(R611)R612之化合物反應以在技術中 已知之親核取代反應中得到相應胺基化合物，藉由移除PG4 將該等胺基化合物去保護以得到相應式VIII之游離酸，該 等游離酸可如上述與式H2N-0-PG2或Ila進行偶合以在移除 PG2及PG3後得到相應式la之化合物。 反應流程2
或者如反應流程3所示，式VII之化合物（其中T2為1-4C-伸烷基，尤其為亞甲基，且Y1為合適離去基團，諸如（如） 碘、氣或（尤其）溴，且PG4代表羧基之合適臨時保護基團， 例如第三丁基）可與臨時保護之胺（第一或尤其第二胺，諸如 (如）苯二醯亞胺）反應以在技術中已知之親核取代反應中得 到相應胺基化合物，藉由移除PG4將該等胺基化合物去保護 以得到相應式IX之游離酸，該等游離酸可如上述與式 H2N-0-PG2或Ila進行偶合得到式X之相應化合物。 100183.doc -55- 1353977 反應流程3
T2一NHj 式X之化合物之胺基部分可在技術中已知方法中去保護 以得到相應式XI之化合物，諸如（如）當使用苯二酿亞胺基 保護基團時，其可以熟習此項技術者本身慣例之方法（如借 助於肼）移除。 可將式XI之化合物去保護以得到相應式lb之化合物。 或者如反應流程4所示，式XI之化合物可與式R611 -γ 1及/ 或R612-Y2之化合物（其中R611及R612具有上文給出之含 義且不同於氫，且Y1及Y2為合適離去基團，諸如（如）氯、 溴、破或項酸酯（如三氟甲續酸酯）離去基團）反應以在技術 中已知之親核取代反應中得到相應式XII或ΧΠ'之化合物。 100183.doc -56 - 1353977 可將式XII或ΧΙΓ之化合物去保護以分別得到相應式Ic或 Id之化合物。 反應流程4
〇
0 y^R7(受保護）
&6織麻612- -N
0Π、0 或 (XII) Τ2 — N(H)R 〇 〇 Λ R7(受保護） (受保謨）
Ο (XI) Τ2-NHj
R7之去保護 II \ I (χιο Τ2 — N(R611)R612
R:-R611 或-R612 0 0
T2 — N(H)R T2 — N(R611)R612 R:-R611 或-R612 仍或者，如反應流程5所示，式XI之化合物可與醛或酮進 行還原胺化反應，諸如（如）式XI之化合物可與苯甲醛肟或 式1-3C-烷基-CHO或Harl-CHO之化合物（其中Harl具有上 文給出之含義）反應以在技術中已知之還原胺化反應中得 到相應式XIII之化合物。 可將式XIII之化合物去保護以得到相應式Ie之化合物。 100183.doc -57- 1353977 反應流程5 〇 η 〇
R| :苯基或-CH2-Harl或1-4C-烷基 • 根據反應流程1所示及上述合成路徑可獲得式VII之化合 物。 已知上述式 HN(R611)R612、R611-Y1、R612-Y2、1-3C-烷基-CHO或Harl-CHO之化合物，或其可根據技術中已知之 程序獲得。 式I之化合物（其中R6為Aal或Ahl)可以下列反應流程6中 概述製備，且如下詳述，或如下列實例中所例示，或者與 其類似或相似。
如反應流程6所示，式XIV之化合物（其中Y3為合適離去 100183.doc •58· ⑧ 1353977 基團，諸如（如）碘或溴，且PG5代表羧基之合適臨時保護基 團例如第二丁基）可與式R’-B(OH)2之棚酸（其中r，為上述 Aal或Hal基之終端芳基或雜芳基部分）或其硼酸酯（如四甲 基乙二醇酯）反應以在技術中已知之Suzuki反應中得到相應 cc偶合之化合物，藉由移除PCt5將該等cc偶合之化合物去 保護以得到相應式XV之游離酸，該等游離酸可如上述與式 或Ila進行偶合以在移除PG2及PG3後得到相應 式If之化合物。
該Suzuki反應係以熟習者本身慣用之方法或如下列實例 中描述或者類似或相似之方法進行。 根據反應流程1所示及上述合成路徑可獲得式XIV之化 合物。 已知上述式R'-B(OH)2之化合物’或其可根據技術中已知 之程序獲得。
類似於熟習此項技術者已知之方法或如下列實例中例示 之方法可方便地進行上述反應。 此外熟習此項技術者已知，若在起始或中間化合物上存 在很多反應中心，則需要藉由保護基團暫時阻斷一或多個 反應中心以使反應在需要之反應中心特定地進行。大量經 證實之保護基團之用途的詳細描述係發現於T. Greene及P. Wuts 之"Protective Groups in Organic Synthesis" (John Wiley及 Sons，Inc. 1999’3rd Ed.)或 P. Kocienski之"Protecting Groups (Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group" (Thieme Medical Publishers，2000)。 100183.doc •59- 1353977 根據本發明之物質的分離及純化係以本身已知之方式進 行，如藉由在真空中蒸餾出溶劑且自合適溶劑重結晶所得 殘餘物，或使其經受慣用純化方法之一，諸如（例如）在合適 載體材料上進行管柱層析。 視情況可將式I之化合物轉化為其鹽，或視情況可將式Z 之化合物之鹽轉化為游離化合物。 藉由使游離化合物溶解於含所需酸或鹼或者隨後對其加 入酸或鹼之適當溶劑（如酮，諸如丙酮、甲基乙基_或甲基 異丁基酮；醚，諸如二乙醚、四氫呋喃或二噁烷；氣化烴二 諸如二氣曱烷或氣仿；或低分子量脂肪醇，諸如乙醇或異 丙醇）而獲得鹽。該等鹽係藉由過濾、重新沉澱、以該加成 鹽之非溶劑沉澱或藉由蒸發溶劑獲得。獲得之鹽可藉由鹼 化或酸化轉化為游離化合物，其接著被轉化為鹽。^此方 法’可將藥理學上不容許之鹽轉化為藥理學上容許之鹽。 適當地，可類似或相似於熟習此項技術者本身熟習:方 法進行本發明提及之轉化。 熟習此項技術者基於其知識並基於彼等合成路徑（在本 發明之描述種已顯示並描述）可知如何找到式〗之化合物的 其他可能之合成路徑。所有該等其他可能之合成路徑亦 本發明之一部分。 已在本發明中詳細描述，本發明之範疇不只限於彼等描 述之特性或實施例。熟習此項技術者易於瞭解，可基於= 術已知之知識及/或（尤其）基於本發明之揭示内容（如外 在、暗含或固有之揭示内容）對所料發明進行修飾、類 •60· 100183.doc
1353977 推、變化、衍生、相應或調整而不偏離如附加請求項之範 疇所界定的本發明之精神及範_。 下列實例用於說明本發明而非對其進行進一步之限制。 同樣地，式I之進一步化合物（未明確描述其製備）可以類似 方法或以熟習使用慣用處理技術之技術者本身已知熟習之 方法來製備。 在下列實例中提及為最終產物之化合物以及其鹽為本發 明之較佳主題。 在該等實例中，MS代表質譜、厘代表分子離子，Tsp代 表熱噴霧離子化，ESI代表電喷霧離子化，EI代表電子離子 化，h代表小時，min代表分鐘。本文所使用之其他縮寫詞 具有熟習此項技術者本身慣用之含義。 實例 最終產物 1. (E)-N-羥基-3-[1-(曱苯-4-磺醯基吡咯_3-基]•丙 烯醯胺 於至/皿下使0.231 g (E)-3_[l-(甲苯-4-確酿基）-1Η-°比洛-3· 基]-丙烯酸（化合物Α1)溶解於8 ml二氯甲烷。隨後加入5〇 μ1 Ν，Ν· —甲基甲酿胺（DMF)，逐滴加入溶解於2 ml二氣甲烧中 之0.275 g草酸氯並攪拌15小時。對該溶液加入〇 439 g 〇-(三甲基矽烷基）羥基胺並攪拌15分鐘。隨後加入2〇…鹽 酸水溶液（1 Μ濃度）並以乙酸乙酯萃取。組合之有機相經硫 酸納乾燥。隨後過濾並於真空下蒸發。粗產物藉由矽膠急 驟層析法使用二氯甲烷及甲醇自98: 2至6: 4梯度純化以得 100183.doc ·61_ 到0_050 g呈白色固體之標題化合物。 MS (TSP) ： 307.0 (MH+ » 1〇〇〇/0) *H-NMR (DMSO-d6) ： *H-NMR (DMSO-d6) ： 2.37 (s * 3H)； 6.12 (d，J=15.9 Hz，1H); 6.54 (m，1H); 7.25 (m，hu」Hz， 2H) ; 7.42 (d，J=8.1 Hz ’ 2H) ; 7.79 (m，1H) ; 7.85 (d，J=8.2
Hz ’ 2H) ; 8.96 (bs，可交換，ih) ; 10.61 (bs，可交換，1H) 2. N-羥基-3-(1-苯基曱磺醯基_1H-吡咯_3_基）·丙烯醯胺 使0.189 g (E)-3-(l-本基甲續酿基·ιη，〇比洛_3_基）_Ν·(四 氫派喃-2-基氧基）-丙烯酿胺（化合物A2)溶解於5〇 mi甲醇/ 水（3 /2)>谷液。隨後加入〇. 1 〇2 g酸性離子交換樹脂大孔樹脂 (amberlyst)IR15並於周圍溫度攪拌該混合物91小時。過遽 該混合物。蒸發濾液。自甲醇重結晶殘餘物以得到〇丨44 g 呈白色晶體之標題化合物。 MS (TSP) : 307.0 (MH+，100%) W-NMR (DMSO-d6) : 5.00 (s，2H) ; 6.11 (d，J=15.7 Hz， 1H) ; 6.50 (m，1H) ; 6.96 (m，1H) ; 7.11 (m，2H) ; 7.32 (m， J=17 Hz，5H) ; 8.90 (s，可交換，1H) ; 10.60 (s，可交換， 1H) 3. (E)-3-[l-(聯苯基-4-續酿基）-1Η-0比洛-3 -基]-N-經基-丙 烯醯胺 用於製備此化合物之方法類似於對化合物2描述之方 法。起始物質：（E)-3-(l-(聯笨基-4·磺醯基）-1Η-吡咯-3-基）-N-(四氫-略喃-2-基氧基）-丙稀醯胺（化合物A3 )(0.150 g)，曱醇/水3/2 (50 ml)，大孔樹脂IR15 (0_300 g)。反應條 100183.doc -62- 1353977 件：室溫，34小時。 產量：0.041 g，淡灰色晶體 MS (ESI) ： 381.1 (MH+-CH3N02 5 1〇〇%) !H-NMR (DMSO-d6) ： 6.14 (d > J=15.8 Hz » 1H) ； 6.58 (m » 1H) ; 7.31 (d，J=15.7 Hz，1H) ; 7.43 (m，J=6_9 Hz，4H); 7.70 (m，J =6.6 Hz，3H) ; 7.91 (d，J=8.〇 Hz，2H) ; 8.02 (d ’ J=8.1 Hz，2H) ; 8.92 (s，可交換，1H) ; 10.60 (s ’ 可交換， 1H) 4. (E)-3-[l-(4-二甲基胺基-苯磺醢基）-1Η-吡咯-3-基]-N- 羥基-丙烯醯胺 用於製備此化合物之方法類似於對化合物2描述之方 法。起始物質：（Ε)-3·[1_(4-二甲基胺基-苯磺醯基）-1Η-吡咯-3-基]·Ν·(四氫-哌喃-2-基氧基）-丙烯醯胺（化合物A4)(0.200 g)’甲醇/水3/2(5 0 ml)，大孔樹脂IR15 (0.402 g)。反應條件： 室溫，34小時。 產量：0.098 g，淡紅色晶體 MS (ESI) : 336.0 (MH+，100%) h-NMR (DMSO-d6) : 6.10 (m，J=16.5 Hz 1H) ; 6.49 (m， 1H) ; 6.75 (d，J=9.2 Hz，2H) ; 7.24 (m，2H) ; 7.64 (m，Ji = 8.6 Hz ’ J2 = l7.7 Hz，3H) ; 8.89 (bs，可交換，1H)，10.59 (bs， 可交換，1H) 5. (E)-N-(2-胺基-苯基）_3-[l-(甲苯-4-磺醯基比咯-3-基]-丙埽醯胺 於周圍溫度使〇_116 g (2-{(Ε)-3-[1-(甲苯-4-磺醯基）-1-Η- 100183.doc •63 - 1353977 °比洛-3-基]-allanoyl胺基}-苯基）-胺基甲酸第三丁酯（化合 物A5)溶解於20 ml二氣甲烷。加入2 ml三氟乙酸（TFA)且攪 拌該溶液93小時。蒸發溶劑至乾燥且對殘餘物加入25 ml 水。水相徹底以乙酸乙酯萃取。隨後組合之有機相經硫酸 納乾燥並過濾。在真空下蒸發濾液。隨後殘餘物自曱醇結 晶以得到0.050 g呈白色晶體之標題化合物。 MS (ESI) ： 382.0 (MH+ > 100%) W-NMR (DMSO-d6) : 2.38 (s，3H) ; 4.48 (s，可交換，2H); 6.55 (m ’ 3H) ; 6.71 (m，1H) ; 6.90 (m，1H) ; 7.40 (m，J=8.1 Hz，5H) ; 7.70 (m，1H) ; 7，89 (d，J=8.3 Hz，2H) ; 9.20 (s， 可交換，1H) 6. (£)以-(2-胺基-笨基）-3-(1-苯基甲磺醯基_1!^-"比咯-3- 基）·丙稀醜胺 用於製備此化合物之方法類似於對化合物5描述之方 法’除了產物藉由矽膠急驟層析法使用二氯甲烷/曱醇自 9 9 · 1至9 5 : 5之梯度純化。 起始物質：{2-[(Ε)-3·[1-(笨基甲磺醯基比咯_3_基）_ 尿酿基胺基]-苯基}-胺基甲酸第三丁酯（化合物A6)(〇. 146 g)、CH2C12(20 ml)、TFA(2 ml)。反應條件：室溫，65小時。 產量：0.037 g ’白色晶體 MS (ESI) : 382.0 (MH+) H-NMR (DMSO-d6) : 4.90 (s，2H) ; 5.01 (s，可交換，1H); 6.58 (m，J=5.7 Hz，3H) ; 6.74 (m，j=6.7 Hz，2H) ; 6.90 (m， 1H)，7.01 (m ’ 1H) ; 7.11 (m，J=5.6，2H) ; 7.34 (m，Ji = 5.7 •64· 100183.doc ⑧ 1353977
Hz，J2=6.7 Hz，5H) ; 9.25 (s，可交換，1H) 7. (E)-N-(2 -胺基-苯基）-3-[l-(聯苯基-4-續酿基鳴 基]-丙稀酿胺 用於製備此化合物之方法類似於對化合物5所描述之方 法。 起始物質.（2-{(Ε)-3-[1-(聯苯基-4 -續酿基 基]-尿醯基胺基}-苯基）-胺基甲酸第三丁酯（化合物 A7)(0.460 mmol)、CH2C12(50 ml)、TFA(5 ml)。反應條件： 室溫’ 1 8小時。 產量：0.061 g，白色晶體 MS (ESI) ： 444.0 (MH+) W-NMR (DMS0-d6): 4.90 (bs，可交換，2H); 6.58 (m，J1==51.4 Hz，J2 = 7.5 Hz，3H) ; 6.71 (m，：^ = 1.4 Hz，J2 = 6.6 Hz，1H); 6.90 (m，J1 = 1.4 Hz，J2=6.6 Hz，1H) ; 7.40 (m，J! = 7.5 Hz， J2=7.7 Hz，6H); 7.78 (m，J=7.7 Hz，3H); 7.95 (d，J=8.6 Hz， 2H) ; 8.08 (d，J=8.8 Hz，2H) ; 9.23 (s，可交換，1H) 8. (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-[l-(4-二甲基胺基-苯磺醯 基）-1 Η-»比咯-3-基]-丙烯醯胺 用於製備此化合物之方法類似於對化合物5描述之方 法’除了產物藉由自乙酸乙酯結晶純化。 起始物質：（2-{(Ε)-3-[1-(4-二甲基胺基-苯磺醯基）-1Η-吡 咯-3-基]-尿醯基胺基卜苯基）_胺基甲酸第三丁酯（化合物 A8)(0.141 g)、Ch2C12(10 ml) ’ TFA(1 ml) » 反應條件：室 溫’ 20小時。 100183.doc ·65· 產量：0.109 g，淡紅色晶體 MS (ESI) : 411.0 (MH+，100%) h-NMR (DMSO-d6) : 3.00 (s，6H) ; 3.97 (s，可交換，2H); 6.79 (m ’ J=15.4 Hz，2H) ; 6.79 (d，J=9.2 Hz，2H) ; 7.04 (m， Ji=2.7 Hz，J2=8.7 Hz ’ J3= 15.5 Hz，3H) ; 7,40 (m，Ji = 15.6 Hz ’ J2=8.6 Hz，3H) 7.70 (m，J1=2.9 Hz，J2=9.2 Hz，3H) 9.74 (s，可交換，1H) 9. (E)-N-羥基·3-(1-[4-(([2-(1Η-吲哚-2-基）·乙基]甲基-胺基）-甲基）·苯確醢基]-1 Η-°比洛-3-基）-丙烤酿胺 使 81 mg (Ε)-3-(1-[4-(([2-(1Η-吲哚-2-基）-乙基]-甲基-胺 基）-笨磺醯基]-1H-咬咯-3-基）-N-(四氫哌喃-2-基氧基）-丙 烯醯胺（化合物A9)溶解於5 ml甲醇。加入15 ml 0.1N鹽酸後 攪拌該混合物21小時。隨後蒸發反應混合物。殘餘物以乙 酸乙酯洗滌且於-50°C真空下乾燥。 產量：55 mg，淡黃色固體 10. (E)-3-[l-(4-二甲胺基曱基苯磺醯基）-1Η-吡咯-3-基]-N-經基-丙稀酿胺 用於製備此化合物之方法類似於對化合物9描述之方法。 起始物質：（E)-3-[l-(4-二曱基胺基甲基-苯磺醯基比 0各-3 -基]-N-四氫-旅喃-2 -基氧基）-丙烯酿胺（化合物A10)。 11. (E)-N-羥基-3-[1-(4-{[〇比啶-3-基甲基）-胺基]-甲基}-笨 續基）-1Η-°比洛-3-基]-丙稀酿胺 自化合物Al 1開始，可用於製備之方法類似於對化合物9 描述之方法。粗產物足夠純淨用於生物測試。 100183.doc -66 - 1353977 MH+=413.0 12. (E)-N-經基-3-[W4_{[(1Hh3·基甲基）胺基甲 基}-苯確酿基）-11!-料_3-基]_丙烯醯胺 自化合物A12開始，可用於製镛之方法類似於對化合物9 描述之方法》粗產物足夠純淨用於生物測試。 ΜΗ+=449·0 13· (Ε)-3_{1-[4-(苄基胺基·甲基）·苯磺醢基]· 1Η·β比咯_3· 基} ·Ν-經基-丙缔酿胺 自化合物Α13開始，可用於製備之方法類似於對化合物9 描述之方法。 ΜΗ+=412.1 14. (Ε)-Ν-羥基-3-{卜[4-(異丁基胺基-甲基）·苯磺醯基]-1Η_ 吡咯-3-基}•丙烯醯胺 自化合物A14開始’可用於製備之方法類似於對化合物9 描述之方法》 MH+=378.1 15. (E)-N-羥基-3-Π_(4-{[(1Η-吲哚_5_基甲基）-胺基]-甲 基卜本確醒基）-1 Η-°比洛-3-基]-丙稀酿胺 自化合物A15開始’可用於製備之方法類似於對化合物9 描述之方法。 MH'=449.1 16· (E)-N-經基-3-[卜(4-{[(。比啶·4_基甲基）·胺基]-甲基}•苯 磺醯基）-1Η-"比咯-3-基]-丙烯醯胺 自化合物Α16開始’可用於製備之方法類似於對化合物9 100183.doc •67- 1353977 描述之方法。 MH+=413.1 17. (E)-3-[l-(4-胺基甲基-苯績醯基）-1H-0比1?§· - 3·基]-N-經 基-丙稀醯胺 自化合物B6開始，可用於製備之方法類似於對化合物9 描述之方法。粗產物藉由以甲醇洗滌來純化。以69%產率 獲得固體。
熔點：227.0-228.6°C 18· (E)-N-經基- 3- [1-(4·η比咬-4 -基·苯績酿基B各- 3· 基]-丙稀酿胺 自化合物A17開始，可用於製備之方法類似於對化合物9 描述之方法。反應混合物經部分蒸發，過濾形成之懸浮液。 分離產物，呈無色固體。
熔點·· 219.3-221.4°C 19 · (E)-N -輕基- 3- {1-[4-(1Η-°比吐-4 -基）-苯續酿基]-1 Η-〇比 咯-3-基}-丙烯醯胺 自化合物Α18開始，可用於製備之方法類似於對化合物9 描述之方法。
熔點：203.8-211.9°C 20· (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-[1-(4-"比咬-4 -基-苯績酿基）-1Η-吡咯-3-基]-丙烯醯胺 自化合物A19開始’可用於製備之方法類似於對化合物21 描述之方法》
熔點：244.2-246.5°C 100183.doc ⑧ •68- 21. (Ε)-Ν-(2·胺基-笨基wkp比啶_3_基_苯磺醯基）_1H_ 0比洛-3 -基]-两埽醒胺 該化合物係藉由以HC1處理二噁烷中之（2-{(Ε)-3-[1-(4-°比啶-3-基-笨磺醯基）·1η_β比咯_3·基卜尿醯基胺基卜笨基）_ 胺基甲酸第三丁酯（化合物Α2〇)來製備。完成反應後，產物 自反應混合物沉澱。
熔點：199.7-202.3°C 22. (Ε)·Ν-(2-胺基-苯基）-3-{1-[4·(1Η-»比唑-4-基）-苯磺醯 基]-1Η-吡咯-3-基}-丙烯醯胺 自化合物Α21開始，可用於製備之方法類似於對化合物21 描述之方法。
熔點：232.3-240.9°C 23. (E)-3-[l-(聯苯基-3-磺醯基）-1Η-α比咯-3-基]-N-羥基-丙 稀酿胺 自化合物Α22開始，可用於製備之方法類似於對化合物9 描述之方法。 熔點：114-159.4°C，於 83°C 燒結 24. (E)-N-羥基-3-[l-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺醯基）-1Η-吡 咯-3-基]-丙烯醯胺 自化合物A23開始，可用於製備之方法類似於對化合物9 描述之方法。產物自反應混合物結晶。 溶點：181.3.1821 25. (E)-N-羥基-3-[l-(4-吡唑-1-基-苯磺醯基）-1Η-吡咯-3-基l·丙烯醯胺 100183.doc -69· 自化口物A24開始’可用於製備之方法類似於對化合物9 描述之方法。粗產物藉由二氯曱院絲來純化。
熔點：160.7-166.6〇C ⑻N-(2-胺基-笨基）.3^ (5·π比咬-2-基售吩-2磺醯 基）-1Η-β比嘻_3-基]-丙烯隨胺 自化合物A25開始，可用於製備之方法類似於對化合物21 描述之方法。產物藉由以乙酸乙酯洗滌粗產物來純化。
炫點：171.3-174.7°C 27. (E)-N-羥基-3-[l-(4-嗎啉_4·基甲基苯磺醯基）-m_吡咯_3_ 基]-丙烯醯胺 自化合物A26開始，可用於製備之方法類似於對化合物9 描述之方法。標題化合物藉由凍乾法分離。
熔點：168-170°C 28. (Ε)-Ν·羥基-3-{1·[4-({(2·羥基-乙基）-[2-(1Η-吲哚 _2- 基）-乙基]-胺基p甲基）_苯磺醯基] • 1Η - °比- 3 -基}-丙稀醜 胺 自化合物Α27開始’可用於製備之方法類似於對化合物9 描述之方法。蒸發反應混合物且分離標題化合物，呈油。 ΜΗ+=509.1 自化合物D6開始，藉由類似於產生實例18至22之合成路 徑的合成路徑來製備下列化合物。 29· (E)-N-羥基·3-[1·(3-吡啶-4-基-苯磺醯基）-1Η-吡咯-3- 基]-丙歸酿胺 30· (E)-N-(2-胺基-苯基吡啶_4_基-苯磺醯基）_1H_ 100183.doc 1353977 吡咯-3-基]-丙烯醯胺 31. (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-[1-(3-°比啶-3-基-苯磺醯基）-1Η-吡咯-3-基]-丙烯醯胺 32. (丑)->1-羥基-3-{1-[3-(111-吼唑-4-基）-苯磺醯基]-111-吡 咯-3-基丙烯醯胺 33_ (E)-N-(2-胺基-苯基）_3-{1-[3-(1Η-"比唑-4-基）-苯磺醯 基]-1Η-»比咯-3-基卜丙烯醯胺 起始物質
A1 (E)-3-[l-(甲苯_4_磺醯基）-1Η·吡咯-3-基]-丙烯酸 於周圍溫度使1_60 g (E)-3-[l-(甲苯-4-續酿基）-ΐΗ-。比〇各_3_ 基]-丙烯酸第三丁酯（化合物C1)溶解於70 ml二氣甲烧。隨 後加入7 ml三氟乙酸（TFA)並攪拌4小時。將溶劑蒸發至乾 燥且對殘餘物加入3〇1111水。水相以乙酸乙酯徹底萃取。隨 後有機相經硫酸鈉乾燥。蒸發濾液並在真空下乾燥以得到 0.951 g呈淡灰色固體之標題化合物。
MS (TSP) : 290.0 (M-H+，1〇〇〇/0) ^-NMR (DMSO-d6) ： 2.36 (s * 3H) ； 6.20 (d . J=15.9 Hz， 1H) ; 6.74 (m，J=3.1 Hz，1H) ; 7.41 (m，Hz ’ j2==8 2 Hz，J3 = 16.1 Hz，4H) ; 7.78 (m，1H)，7·87 (d，卜8 4 Hz·， 2H) ; 11.80 (bs，可交換，ih) A2 (E)-3-(l-苯基甲磺醯基·ιη·吡咯_3_基）_N_(四氫哌喃j· 基氧基）-丙烯醯胺 於室溫使0.295 g (Ε)-3·(1_笨基甲磺醯基_1H•吡咯-3q 丙烯酸（化合物Bl)、0.152 g N-羥基苯幷三唑水合 -71 · 100183.doc
1353977 (HOBt_H20)及561 μΐ三乙胺溶解於20 ml N，N-二曱基甲醯 胺（DMF)。隨後對其加入0.601 gN-(3-二甲基胺基丙基）-N'-乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽（EDC’HCl)並於室溫攪拌1小時。 隨後加入0.152§〇-(四氫-211-哌喃-2-基）-羥基胺並攪拌2小 時。在高真空下蒸發DMF。加入水且混合物以乙酸乙酯萃 取。有機相經硫酸鈉乾燥。隨後將其過濾並在真空下蒸發。 粗產物藉由矽膠急驟層析法使用二氯甲烷/甲醇自99: 1至 98 : 2之梯度純化以得到0.189 g呈淡灰色固體之標題化合 物。 MS (ESI) ： 390.9 (MH+ > 100%) *H-NMR (DMSO-d6)： 1.60 (m » 6H) ； 3.51 (m » 1H)； 3.91 (m . 1H) ; 4.89 (m，1H) ; 5.00 (s，2H) ; 6.18 (d，J=15.3 Hz， 1H); 6.50 (s，1H); 6.96 (m，J=5.2 Hz，1H); 7.10 (m，J1 = 7 3 Hz，J2 = 7.9 Hz，2H) ; 7.30 (m，J〆」Hz，J2=7.3 Hz，J3 = 8.1 Hz，J4=8.1 Hz，J5 = 15.2 Hz，5H) ; 10.60 (s，可交換， 1H) ; ll_〇8 (bs，可交換，1H) A3 (E)-3-(l_(聯苯基-4-磺醯基）-1Η-吡咯-3-基）-N-(四氣_ 哌喃-2-基氧基）-丙烯醯胺 用於製備比化合物之方法類似於對化合物A2描述< # 法’除了產物藉由自水及甲醇結晶來純化》 起始物質：（E)-3-[l-(聯苯基-4-磺醯基）-1Η-«比咯-3-基] 丙烯酸（化合物 B2)(0.300 g)，HOBt.H2O(0.130 g)、三乙 (668 μΐ)、DMF(20 ml)、EDC.HC1(0.508 g)、0-(四氫 _2h 哌喃-基）羥基胺（0.089 g)。反應條件：室溫，1小時；室温， 100183.doc -72· 1353977 1 8小時。 產量：0.345 g，淡灰色固體 MS (ESI) ： 452.8 (MH+) ； 369.0 (MH+ -C5H90 » 100%) *H-NMR (DMSO-d6) ： 1.61 (m > 6) ； 3.50 (m > 1H) ； 3.92 (m > 1H) ; 4.87 (m，1H) ; 6.21 (d，J=14.7 Hz，1H) ; 6.60 (s， 1H) ; 7.48 (m，J=6.9 Hz，5H) ; 7.72 (m，J! =7.0 Hz，J2=14.7 Hz，3H) ; 7.98 (d，J=8.5 Hz，2H) ; 8.06 (d，J=8.6 Hz，2H); 11.06 (bs，可交換，1H)
A4 (E)-3-[l-(4-二曱基胺基-苯績酿基）-1Η· 0 比？-3_ 基]·Ν-(四氮-略喊-2-基氧基）-丙稀酿胺 用於製備此化合物之方法類似於對化合物A2描述之方 法，除了產物藉由矽膠急驟層析法使用二氣甲烷及甲醇自 99 : 1至98 : 2之梯度純化。
起始物質·（E)-3-[l-(4 -二曱基胺基-苯續酿基）-111-°比洛-3-基]-丙烯酸（化合物 B3)(0.150 g)、H0BfH20 (0.072 g)、三 乙胺（259 μΐ)、DMF (10 ml)、EDC.HC1 (0.269 g)、〇(四氫 _2H- 哌喃-2-基）羥基胺（0.049 g)。反應條件：室溫，1小時；室 溫’ 17小時。 產量：0.187 g，淡紅色固體 MS (ESI) : 419.2 (MH+) ; 336.0 (MH+ -C5H90，1〇〇%) •H-NMR (DMSO-d6) ： 1.61 (m * 6) ； ) ； 3.02 (s » 6H) ； 3.5〇 (m，1H) ; 3.92 (m，1H) ; 4.85 (m，1H) ; 6.19 (m，1H); 6.50 (m > 1H) ； 6.75 (m，J=9.2 Hz，2H) ; 7.3 1 (m，2H); 7.64 (m，J=9.2 Hz，3H) ; 11.01 (bs，可交換，1H) 100183.doc -73 - ⑧ A5 (2-{(Ε)-3-[1-(曱苯-4-磺醯基）-卜Η·11比咯-3-基l·尿醯基 胺基}-苯基）-胺基甲酸第三丁酯 用於製備此化合物之方法類似於對化合物A2描述之方 法，除了產物藉由矽膠急驟層析法使用二氣曱烷及甲醇自 99 : 1至98 : 1之梯度純化》 起始物質：（E)-3-[l-(曱苯-4-磺醯基）-1Η-β比咯-3-基]-丙烯 酸（化合物 A 1)(0.400 g)、H0Bt.H20 (0.2 85 g)、三乙胺（652 μΐ)、DMF (25 ml)、EDC.HC1 (0.698 g)、N-BOC-l，2-伸苯基 二胺（0.286 g)。反應條件：室溫，1小時；室溫，2小時。 產量：0.609 g，淡灰色固體 MS (ESI) : 481.7 (MH+，100%) iH-NMR (DMSO-d6): 1.40 (m，9H) ; 2.39 (s，3H) ; 6.61 (m， •^=1.7 Hz，J2=2_2 Hz，J3 = 5.0 Hz，2H) ; 7.09 (m，1 = 1.8 Hz， J2=2.3 Hz，2H) ; 7.37 (m，*^=2.0 Hz，J2=5.0 Hz，J3 = 8.0 Hz， 4H) ; 7.64 (m，1H) ; 7.88 (d，J=8.4 Hz，2H) ; 8.41 (s，可 交換，1H) ; 9.57 (s，可交換，1H) A6 {2-[(E)-3-[l-(苯基甲績酿基-1-Η·β比洛-3-基）-尿酿基胺 基]-苯基]-胺基曱酸第三丁酯 用於製備此化合物之方法類似於對化合物A2描述之方 法，除了產物藉由矽膠急驟層析法使用二氣甲烷及甲醇自 99 : 1至95 : 5之梯度純化。 起始物質：（E)-3-(l-苯基甲磺醯基-1H·吡咯-3-基）-丙稀酸 (化合物 B1)(0.180 g)、HOBfH20 (0.090 g)、三乙胺（295 μΐ)、DMF (10 ml)、EDC.HC1 (0.315 g)、N-BOC-l，2-伸苯基 100183.doc -74· 1353977 二胺（0_081.g)。反應條件：室温，1小時；室溫，17小時。 產量：0.218 g，淡灰色固體 MS (ESI) ： 504.0 (MNa+ > 100%) ； 481.8 (MH+) lH-NMR (DMSO-d6): 1.42 (m，9H); 5.04 (s，2H); 6.56 (m , J! = 2:2 Hz ’ J2=10.2 Hz，2H) ; 7.14 (m，Ji=2.2 Hz，J2 = 5.5 hz， J3=10_.l Hz ’ 4H) ; 7.36 (m，Ji = 5.5 Hz，J2=7.2 Hz，4H); 7.52 (m，《^=2.2 Hz ’ J2=7.2 Hz，2H) ; 8.49 (s ’ 可交換，ijj); 9.67 (s，可交換，1H)
A7 (2-{(E)-3-[l-(聯苯基-4-磺醯基）-1Η-"比咯-3-基]-尿酿 基胺基卜苯基）-胺基甲酸第三丁酯 用於製備此化合物之方法類似於對化合物A2描述之方 法，除了產物藉由矽膠急驟層析法使用甲苯/乙酸乙酯自 99 : 1至9 : 1之梯度純化。 起始物質：（E)-3-[l-(聯苯基-4-磺醯基）_111_吼咯-3-基]_ 丙烯酸（化合物 B2)(0.300 g)、H0Bt.H20 (0.130 g)、三乙胺
(668 μΐ)、DMF (20 ml)、EDC.HC1 (0.508 g)、N-BOC-l，2-伸苯基二胺（0.176 g)。反應條件：室溫，1小時；室溫，17 小時》 產量：0.285 g，淡灰色固體 MS (ESI) ： 543.8 (MH+) ； 487.9 (MH+ -C4H8) ； 336.1 (MH+ -ChH,4N202 » 100%) !H-NMR (DMSO-d6) ： 1.47 (m > 9H) ； 6.50 (m > J=5.4 Hz * 1H) ; 6.64 (m，J=7.7 Hz，2H) ; 7.10 (m，h = 5.4 Hz ’ J2=7.7 Hz，3H) ; 7.5 (m，^=^2=^3=3.6 Hz，5H) ; 7.73 (m，2H); 100183.doc •75· ⑧ 1353977 7.81 (m，1H) ; 7.96 (d，J=8.6 Hz，2H) ; 8.08 (d，J=8.6 Hz， 2H) ; 8.41 (s，可交換，1H) ; 8.59 (s，可交換，1H) A8 (2-{(Ε)-3-[1·(4-二甲基胺基-苯磺醯基）_ih-〇比哈-3_ 基]-尿醯基胺基}-苯基）-胺基甲酸第三丁酯 用於製備此化合物之方法類似於對化合物A2描述之方 法，除了產物藉由自乙酸乙酯結晶來純化。 起始物質_ (E)-3-[l-(4-二甲基胺基-苯績酿基比洛·3_ 基]-丙烯酸（化合物 B3)(0.150 g)、H0Bt.H20 (0.072 g)、三 乙胺（259 pl)、DMF (10 ml)、EDC.HCl (0.269 g)、N-BOC-l，2-伸苯基二胺（0.049 g)。反應條件：室溫，1小時；室溫，21 小時。 產量：0.142 g，淡紅色固體 MS (ESI) ： 510.9 (MH+ > 100%) !H-NMR (DMSO-d6) ： 1.42 (m > 9H) ； 3.00 (s > 6H) ； 6.51 (m * 2H) 6.79 (d，J=9.2 Hz，2H) ; 7.09 (m，J=5_5 Hz，2H) ; 7.36 (m，2H) ; 7.50 (m，J=5.5 Hz，2H) ; 7.70 (m，J=9.2 Hz， 2H) ; 8.41 (s，可交換，1H) ; 9.55 (s，可交換，1H) A9 (E)-3-(l-[4-(([2-(lH-吲哚-2-基）-乙基]-曱基-胺基）-苯 續酿基）_111-°比洛-3 -基]-N·(四氯略喃-2 -基氧基）-丙稀酿胺 於室溫使 825 mg (Ε)-3-(1-[4-(([2-(1Η-吲哚-2-基）-乙基]-甲基-胺基）]-苯績酿基比洛-3-基]-丙稀酸（化合物 Β4)、165 mg H0Bt.H20及 1.24 ml三乙胺溶解於70 ml DMF。 隨後對其加入726 mg EDOHC1並擾拌1小時。隨後加入140 mg 0-(四氩-2H-哌喃-2-基）-羥基胺並攪拌18小時。在高真空下 100183.doc -76- ⑧ 1353977 蒸發DMF。隨後將水加入殘餘物並以乙酸乙酯萃取。有機 相經硫酸鈉乾燥並在真空下蒸發。隨後蒸發該混合物且粗 產物藉由矽膠急驟層析法使用二氣甲烷及甲醇98: 2-9: 1 之梯度純化》 產量：289 mg，淡紅色固體 A10 (Ε)-3-[1·(4-二甲基胺基曱基-苯磺醯基）·1Η-吡咯-3-基]-Ν-四氫，派喃-2-基氧基）-丙稀酿胺 用於製備此化合物之方法類似於對化合物Α9描述之方 法。 起始物質：（Ε)·3-[1-(4-二甲基胺基甲基-苯磺醯基）·ιΗ_ 吼咯-基]-丙烯酸（化合物 B5)(1.78 g)、H0Bt.H20 (366 mg)、 三乙胺（2.1 ml)、DMF (80 ml)、EDOHC1 (1·54 g)、〇-(四氫·2Η· 旅喃-2-基）-羥基胺（3 06 mg)。反應條件：室溫，1小時；室 溫’ 48小時。 產量：835 mg，淡黃色固體
All (E)-3-[l-(4-{[(«tb啶-3-基甲基）_胺基]_曱基}_苯磺醯 基）-1Η-咕咯基]-N-(四氫-娘喃·2_基氧基）·丙烯醯胺 於周圍溫度攪拌化合物Β6、三乙醢氧基硼氫化鈉、甲醇 及3-吡啶羧醛之混合物隔夜。蒸發反應混合物且在二氣甲 烷及水之間分溶。粗產物藉由矽膠急驟層析法純化。獲得 近無色油。 自化合物Β 6及合適醛開始根據化合物a丨丨可獲得下列化 合物A12至A16。 A12 (E)-3-[l-(4-{[(lH-吲哚_3_基甲基）_胺基]_甲基}苯磺 100183.doc •77- 1353977 酿基）-1Η · °比吃1 # 仑~3·基]-N-(四氫-哌喃_2_基氧基）丙烯醯胺 A13 (Ε) 3-{ι·[4·(苄基胺基·甲基卜苯磺醯基]-n。比咯·3_ 基卜Ν-(四氣·呢兔·2-基氧基）-两稀酿胺 Α14⑹·3-{ΐ-[4•(異丁基胺基甲基卜苯磺醯基]1心比咯_3_ 基} -Ν-(四氫“辰蜂_2'基氧基）·丙婦趨胺 Α15 (Ε)-3_[1~(4][(1η·°弓丨哚·5_基甲基）-胺基]-甲基}-苯磺 醯基ΗΗ-吡咯_3•基]·Ν·(四氫_哌喃·2_基氧基）丙烯醯胺 Α16(Ε)·3-[ι_(4_{[(吡啶·4·基曱基）胺基]甲基卜苯磺醯 基）-1Η-吡咯·3-基]_Ν•(四氫_哌喃_2·基氧基）·丙烯醯胺 Α17 (Ε)-3-[ΐ·(4·吡啶_4•基苯基磺醯基）_1Η吡咯-3_ 基]-Ν-(四氫哌喃_2·基氧基）_丙烯醯胺 自化合物Β7開始根據化合物Α2可獲得標題化合物。 Α18 (Ε) 3-{ΐ-[4·(ΐΗ-β 比 °坐 _4 -基）-苯基續酿基]_ΐΗ-°比洛- 3· 基丨-N-(四氫哌喃_2_基氧基）·丙烯醯胺 自化合物Β 8開始根據化合物Α2可獲得標題化合物。 Α19 [2-((Ε)-3-{1-[4-°比啶-4-基-苯磺醯基]-1Η-吡咯-3-基}- 尿醯基胺基）-苯基]•胺基甲酸第三丁酯 自化合物Β7開始根據化合物Α5可獲得標題化合物。 Α20 [2-((Ε)-3-{1-[4-吡啶-3-基-苯磺醯基]-1Η-吡咯-3-基}-尿醯基胺基）-苯基]-胺基曱酸第三丁酯 自化合物Β9開始根據化合物Α5可獲得標題化合物。 八21[2-(斤）-3-{1-[4-(111-吡唑-4-基）-笨磺醯基]_1士吡咯-3-基}-尿醯基胺基）-苯基]-胺基甲酸第三丁酯 自化合物Β8開始根據化合物Α5可獲得標題化合物。 100183.doc • 78- 1353977 A22 (Ε)·3-(1-(聯苯基-3-磺醯基）-1Η-β比咯-3-基）-N-(四氫_ 哌喃-2·基氧基）-丙烯醯胺 自化合物B10開始根據化合物A2可獲得標題化合物。 A23 (E)-3-(l-(5- 咬-2-基-嘆吩-2-續酿基）-1Η-β 比哈-3_ 基）-Ν-(四氫-派痛-2·基氧基）-丙稀醯胺 自化合物Β11開始根據化合物Α2可獲得標題化合物。 Α24 (E)-3-(l-(4-«比唑-1·基-苯磺醯基）-1Η·吡咯-3-基）(四 氫-哌喃-2-基氧基）-丙烯醯胺 自化合物Β12開始根據化合物Α2可獲得標題化合物。 Α25 (2-{(Ε)-3-[1-(5-0比咬-2-基-嗟吩-2-基-續酿基）-1Η-°比略>_3_ 基]-尿醯基胺基}-苯基）-胺基甲酸第三丁酯 自化合物Β11開始根據化合物Α5可獲得標題化合物。 Α26 (Ε)·3-{1-[4-(嗎啉-4-基-甲基）-苯磺酿基]-1Η-吡咯 基}-Ν-四氫-哌喃-2·基氧基）-丙烯醯胺 自化合物Β13開始根據化合物Α2可獲得標題化合物。 Α27 (Ε)-3-{1·[4-({[2-羥基-乙基]-[2-(1Η-吲哚-3-基）-乙基卜 胺基}•甲基）-苯磺醯基]-1Η-β比咯-3-*}-Ν-(四氫哌喃-2-基 氧基）-丙烯醯胺 使（Ε)-3-{1-[4-({[2-(第三丁基-二曱基-矽烷氧基）_乙 基]-[2-(1Η-吲哚-3-基）-乙基]-胺基}-甲基）-苯磺醯基]·1Η_ 0比洛-3·基}-Ν-(四氫- η底》南-2 -基氧基）-丙稀酿胺（化合物β 14)(120 mg，0.169 mmol)溶解於 THF (20 ml)。隨後對其加 入氟化四丁基銨（203 μΐ，0_203，1M於THF中）及三乙胺（47 μΐ ’ 0.338 mmol)並攪拌該混合物17小時。加入水（50 ml)並 -79- 100183.doc 1353977 以乙酸乙酷萃取後，有機相經硫酸納乾燥，過遽並蒸發。 粗產物藉由矽膠急驟層析法使用二氯曱烷·甲酵溶離劑純 化。 B1 (E)-3-(l-苯基甲磺醯基_lH-n比咯-3-基）-丙烯酸 用於製備此化合物之方法類似於對化合物A1描述之方 法’除了產物藉由自丙酮（29.7 g)、水（10.8 g)及HC1 (C(HC丨)=1 mol/1，5.3 g)之混合物結晶來分離〇 起始物質：（E)-3-(l-苯基甲磺醯基-1Η-°比咯-3-基）-丙烯酸 第三丁酯（化合物 C2)(1.45g)、CH2Cl2(80ml)、TFA(8 ml)。 反應條件：室溫，2小時》 產量：0.660 g，淡灰色晶體 MS (TSP) : 289.9 (M-H+，100%) ^-NMR (DMSO-d6) ： 5.00 (s > 2H) ； 6 > 21 (d > J=15.9 Hz * 1H) ; 6.72 (m，h =1.9 Hz，J2=3.4 Hz，1H) ; 7.01 (m，J=5.3， 1H); 7.10 (m，J=1.6 Hz，2H); 7.31 (m，7.41 (m，Ji = 1.6 Hz， J2=1.9 Hz，3.4 Hz，J4=5.3 Hz，J5 = 16.1 Hz，4H) B2 (E)-3-[l-(聯苯基-4-磺醯基）-lH-。比咯-3-基]-丙烯酸 用於製備此化合物之方法類似於對化合物A1描述之方 法。 起始物質：（E)-3-[l-(聯苯基-4-磺醯基）-1Η-«比咯-3-基]-丙烯酸第三丁酯（化合物 C3)(1.05 g)、CH2C12(100 ml)、TFA (10 ml)。反應條件：室溫，21小時。 產量：0.710 g，淡黃色固體 MS (ESI) ： 728.7 (2MNa+ « 100%) ； 354.1 (MH+) 100183.doc -80- W-NMR (DMS0-d6) : 6.29 (d，J=16.0 Hz，1H) ; 6.81 (m， Ji = 1.2 Hz > J2=1.8 Hz > J3=3.0 Hz > 1H) ； 7.49 (m * J,=3 Hz * J2=7.7 Hz，J〇=16.0 Hz，5H) ; 7.75 (m，h =1.3 Hz，J2=1.8 Hz，J3=7.7 Hz，2H) ; 7.85 (s，1H) ; 7.95 (d，J=8.6 Hz， 2H) ; 8.09 (d，J=8.6 Hz，2H) ; 12,17 (bs，可交換，1H) B3 (E)-3-[l-(4-二甲基胺基-笨磺醯基）-1Η-〇比咯·3-基]-丙 烯酸 用於製備此化合物之方法類似於對化合物Α1描述之方 法。 起始物質：（E)-3-[l-(4-二甲基胺基-苯磺醯基）-1Η-吡咯-3-基]-丙烯酸第三丁酯（化合物C4)(0.801 g)、CH2C12 (100 ml)、TFA (10 ml) »反應條件：室溫，16小時。 產量：0.550 g，淡紅色固體 MS (ESI) : 662.7 (2MNa+，100〇/〇) ; 321.0 (MH+) !H-NMR (DMSO-d6) ： 2.98 (s * 6H) ； 6.16 (d > J=15.8 Hz » 1H) ; 6.68 (m，J=3.2 Hz，1H) ; 6.75 (m，J=9.2 Hz，2H); 7.29 (m，J=2.9 Hz，1H); 7.43 (d，J=15.9 Hz，1H) ; 7.70 (m， J=9.1 Hz，3H) ; 12.11 (bs，可交換，1H) B4 (E)-3-(l-[4-(([2-(lH-吲哚-2-基）-乙基]-甲基-胺基）-笨 磺醯基）-lH-»tb咯-3-基）-丙烯酸 使 1.01 g (Ε)-3-(1-[4-(([2-(1Η-吲哚-2-基）-乙基]-曱基-胺 基）-苯磺醯基]-1H-吡咯-3-基）-丙烯酸第三丁酯（化合物C5) 溶解於100 ml二氯甲烷並攪拌5分鐘。對其加入l〇ml TFA 且攪拌該混合物19小時。在真空下蒸發溶液。隨後對殘餘 100183.doc • 81· 1353977 物中加入甲苯（少量以純化TFA鹽）且在真空下蒸發。 產量：1.32 g，淡棕色固體 B5 (Ε)-3·[1-(4-二甲基胺基甲基-苯磺醯基比咯-基]- 丙稀酸 用於製備此化合物之方法類似於對化合物B4描述之方 法。 起始物質：（E)-3-[l-(4-二甲基胺基曱基-苯磺醯基）_1H_ 吡咯-基]-丙烯酸第三丁酯（化合物C6)(2.13 g)、TFA (10 ml) ; 24小時。 產量：3.21 g (以3 TFA鹽），淡棕色固體 B6 (E)-3-[l-(4-胺基甲基-苯續酿基比洛-3-基](四 氫-哌喃-2-基氧基）-丙烯醯胺 對1 g化合物C7與50 ml乙醇之混合物加入0.57 ml拼水合 物（80°/❶）。使該混合物回流2.5 h。隨後，將反應混合物為冷 卻至周圍溫度及過攄所得白色懸浮液。濾液中之產物藉由 石夕膠急驟層析法純化。 B7 (Ε)-3-[1-(4·«比啶_4·基苯基磺醯基比咯_3基]丙 稀酸 自化合物C8開始根據化合物A1可獲得標題化合物。 88斤）-3-{1-[4_(1札11比唑_4-基）_苯基磺醯基]111吨哈^ 基}-丙豨酸 自化合物C9開始根據化合物A1可獲得標題化合物。 B9 (Ε)-3-[ι_(4_Β比啶小基苯基磺醯基）·1Η•哺咯·3基]丙 稀酸 100183.doc -82 · 1353977 自化合物CIO開始根據化合物A1可獲得標題化合物。 BIO (E)-3-(l-(聯苯基-3·績酿基）-1Η-β比洛-3-基）-丙烯酸 自化合物C11開始根據化合物Α1可獲得標題化合物。
Bll (E)-3-(l-(5-吡啶_2_基-噻吩_2_磺醯基）-ΐΗ-吡咯-3-基）-丙烯酸 自化合物C12開始根據化合物A1可獲得標題化合物。 B12 (E)-3-(l-(4」比唑-1-基苯磺醯基）_1H-吼咯-3-基）-丙烯 酸 自化合物C 13開始根據化合物A1可獲得標題化合物。 B13 (Ε)-3·{1-[4-(嗎啉_4_基-曱基）-苯磺醯基]_1H_。比咯_3_ 基}-丙烯酸 自化合物C14開始根據化合物A1可獲得標題化合物。 Β14·(Ε)-3-{1-[4-({[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）-乙 基]-[2-(1Η-吲哚-3-基）-乙基]-胺基}-甲基）-苯磺醯基]-1Η-°比Β各-3-基}_1^-(四氮底〇南-2-基氧基）-丙稀酿胺 於室溫使（Ε)-3-{1-[4-({[2-(第三丁基-二曱基-矽烷氧基 乙基]-[2-(1Η- °引°朵-3-基）-乙基]-胺基}-甲基）-苯石黃酿 基]-1Η-吡咯-3-基}-丙烯酸（化合物C15)(1.15 g，1.16 mmol)、H0Bt H20 (171 mg，1.16 mmol)及三乙胺（2 ml)溶 解於DMF (100 ml)。加入EDC HCl (786 mg，3.48 mmol)後 搜拌該混合物1.5小時。隨後對其加入0-(四氫-2H-娘喃-2-基）-經基胺（136 mg，1.16 mmol)並授拌17小時。蒸發並加 入200 ml水後以乙酸乙酯萃取該混合物。有機相經硫酸鈉 乾燥。隨後其被過濾並蒸發。粗產物藉由矽膠急驟層析法 100183.doc -83- ⑧ 使用二氣曱烷-甲醇溶離劑純化。
Cl (E)-3-[l-(甲苯-4-續醯基）·1Η-»比哈-3-基]-丙稀酸第三 丁酯 在氮下於-30°C使0.230 g氫化鈉（60%)懸浮於6 ml四氫呋 喃。將1.01叾（£)-3-(111-°比洛-3-基）丙稀酸第三丁§旨（化合物 D1)加入至該懸浮液且緩慢溫至室溫並授拌3 〇分鐘。隨後其 被重新冷卻至-30°C且加入1_19 g對-甲苯磺醯基氯並攪拌 2.5小時。於室溫緩慢溫熱該懸浮液且加入4〇 ml飽和氯化鈉 水溶液。以乙酸乙酯萃取該混合物。組合之有機相經硫酸 鈉（NazSOO乾燥。隨後過濾並在真空下蒸發。粗產物藉由 石夕膠急驟層析法使用己烧-乙酸乙酯自9 : 1至1 : 1之梯度純 化以得到1.60 g呈淡黃色固體之標題化合物。 MS (ESI) : 347.6 (MH+) ; 291.9 (MH+ -C4H9，100%) 'H-NMR (DMSO-d6) ： 1.43 (s > 9H) ； 2.37 (s « 3H) ； 6.21 (d » J=15.9 Hz，1H) ; 6.74 (m，J=3.1 Hz，1H) ; 7.40 (m，八=15.9 Hz，J2=12.7 Hz，J3=3.2 Hz，4H) ; 7.82 (m，J=12.6 Hz，3H) C2 (E)-3-(l-苯基甲磺醯基-m-η比咯-3-基）-丙烯酸第三丁 酯 用於製備此化合物之方法類似於對化合物C1描述之方 法’除了產物藉由矽膠急驟層析法使用己烷/乙酸乙酯自 8 : 1至5 : 1之梯度純化。 起始物質：氫化鈉60%(0.240 g)、（Ε)-3-(1Η-吡咯-3-基）-丙烯酸第三丁酯（化合物Dl)(1.01 g)、α-甲苯磺醯基氣（1·19 g)。反應條件：-3(TC，30 min ; -30°C，2·5小時。 100183.doc -84- 1353977 產量：1·45 g，淡黃色固體 MS (TSP) ： 346.3 (M-H+ * 100%) W-NMR (DMSO-d6) : 1.47 (s，9H) ; 5.00 (s，2H) ; 6，21 (d， J=15.8 Hz，1H) ; 6.72 (m，J! =1.8 Hz，J2=3.3 Hz，1H); 6.98 (m，J=5.3 ’ 1H) ; 7.09 (m，Ji=2.1 Hz ’ J2=7.8 Hz ’ 2H); 7·31 (m，Ji = 1.9 Hz，】2=3.5 Hz，】3=5_4 Hz，J4=7.7 Hz’ 】5=15.7
Hz，5H) C3 (E)-3-[l-(聯笨基-4-磺醯基咯-3·基]-丙烯酸第 三丁酯 用於製備此化合物之方法類似於對化合物C1描述之方 法，除了產物藉由矽膠急驟層析法使用石油醚/二乙醚自 7 : 1至1 ·· 1之梯度純化。 起始物質··氫化鈉60% (0.207 g)、（Ε)-3-(1Η-吡咯-3-基）-丙烯酸第三丁酯（化合物D1 )(0.531 g)、4-聯苯基磺醯基氣 (0.834 g)。反應條件：-30°C，1〇 min ; -30°C，30 min。 產量：1.05 g，淡黃色固體 MS (ESI) : 354.0 (MH+ -C4H9，100%) !H-NMR (DMSO-d6) ： 1.45 (s » 9H) ； 6.26 (d > J=15.9 Hz > 1H) ; 6.80 (m，J=1.7 Hz，1H) ; 7.47 (m，J=15.7 Hz，5H); 7.72 (m，J=1.8 Hz，2H) ; 7.87 (m，1H) ’ 7.92 (d，J=8.7 Hz， 2H) ; 8.09 (d，J=8.6 Hz，2H) C4 (E)-3-[ 1-(4-二甲基胺基-苯磺醯基）-1 H-吡咯-3-基]-丙 烯酸第三丁酯 用於製備此化合物之方法類似於對化合物C1描述之方 I00183.doc • 85 - ⑧ 1353977 法’除了產物藉由矽膠急驟層析法使用石油醚/二乙醚自 7. 1至1 : 1之梯度純化。 起始物質：氫化鈉60% (0.031 g)、（Ε)-3-(1Η-吡咯-3-基）-丙烯酸第三丁酯（化合物D1)(0.100 g)、4-二甲基胺基-苯磺 醯基氯（0.145层）。反應條件：-3〇。(：，45 111比；-30。(：，2.5 小時。 產量：0.160 g，淡紅色固體 MS (ESI) ： 376.8 (MH+) ； 321.0 (MH+ -C4H9 · 100%) h-NMR (DMSO-d6) : 1.42 (s，9H) ; 3.00 (s，6H) ; 6·19 (d， J=15.8 Hz，1H) ; 6.72 (m , J=9.2 Hz，3H) ; 7_25 (m，1H); 7.37 (d ’ J=15.8 Hz，1H) ; 7.69 (m，J=9.1 Hz ，3H) C5 (E)-3-(l-[4-(([2-(lH-吲哚-2-基）-乙基]-甲基·胺基）-苯 磺醯基）-1Η-吡咯-3-基]•丙烯酸第三丁酯 於室溫使1.50 g (E)-3-[l-(4-溴甲基-苯磺醯基）-1Η-吡咯-3-基]-丙烯酸第三丁酯（化合物D2)溶解於70 ml乙醇。加入 0.486 ml三乙胺及696 mg ω-甲基色胺後將其攪拌21小時。 隨後在真空下蒸發溶液。粗產物藉由矽膠急驟層析法使用 己烷及乙酸乙酯自5 : 1 - 2 : 1之梯度純化。 產量：1.08g，淡黃色固體 C6 (E)-3-[l_(4-二甲基胺基曱基-苯磺醯基）·1Η_η比咯·基]· 丙烯酸第三丁酯 用於製備此化合物之方法類似於對化合物C5描述之方 法，除了產物在乙醇中結晶。 起始物質：（Ε)-3-[1-(4-溴甲基-苯磺醯基）-1Η-η比洛-3·基]· 100183.doc -86- 1353977 丙烯酸第三丁酯（化合物D2)(3.94 g)、乙醇（150 ml)，二甲 基胺（1.89 g) 產量：2.19 g，淡黃色固體 C7 (Ε)-3-{1-[4-(1，3·二氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基甲基）-苯磺醯基]-1Η-»比咯-3-基}-丙烯酸 自化合物D3開始可用於此製備之方法類似於對化合物 Β4。標題化合物藉由以甲苯洗滌純化。 自（E)-3-[l-(4-溴-苯磺醯基）·1Η-«比咯_3_基]-丙烯酸第三 丁酯（化合物D4)及適當硼酸衍生物開始根據化合物C10可 獲得下列化合物C8及C9。 C8 (E)-3-[l-(4-»比啶-4-基苯基磺醯基比咯-3-基]-丙 烯酸第三丁酯 C9斤）-3-{1-[4-(111-。比唑-4-基）-苯基磺醯基]-1^1_"比咯-3_ 基}-丙烯酸第三丁酯 C10 (Ε)·3-[1-(4-°比啶-3-基苯基磺醯基）-lH-°比咯-3-基]-丙 烯酸第三丁酯 使0.18 g (E)-3-[l-(4-溴-苯磺醯基）_1Η-吼咯-3-基]-丙烯 酸第三丁酯（化合物D4)及62 mg 3-吡啶基硼酸溶解於10 ml DME。加入催化量雙-(三苯基膦-把（II)-氯化物及0.6 ml碳酸 納之水溶液且將該混合物加熱至回流溫度隔夜。標題化合 物藉由層析法分離。
Cll (E)-3-[l-(聯苯基-3-磺醯基）_ih-«比咯-3-基]-丙烯酸第 三丁酯 自（Ε)-3-(1Η-吡咯-3-基）_丙烯酸第三丁酯（化合物D1)及 100183.doc -87· ⑧ 技術中已知之3-聯苯基磺醯基氣開始類似或相似於對化合 物C1描述可獲得標題化合物。 C12 (Ε)-3-[1-(5-β比咬 _2-基-嘆吩-2-續酿基）-1Η-β 比各-3 -基]_ 丙烯酸第三丁酯 自（Ε)-3-(1Η-吡咯-3-基）-丙烯酸第三丁酯（化合物D1)及 技術中已知之5 -β比咬-2-基-售吩-2-續酿基氣開始類似或相 似於對化合物C1描述可獲得標題化合物。 C13 (E)-3-[l-(4-°比吐-1-基-苯續酿基）-1Η-β比洛-3-基]-丙婦 酸第三丁酯 自（Ε)-3-(1Η-β比洛-3-基）-丙稀酸第三丁醋（化合物D1)及 技術中已知之4-吡唑-1-基-苯磺醯基氣開始類似或相似於 對化合物C1描述可獲得標題化合物》 C14 (Ε)-3-{1-[4-(嗎啉-4-基-甲基）-苯磺醯基]-1Η-»比咯-3-基}-丙烯酸第三丁酯 自化合物D2及嗎啉開始類似對化合物C5描述可獲得標 題化合物。 C15 (Ε)-3-{1-[4-({[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）·乙 基]-[2-(1Η-吲哚-3-基）-乙基]-胺基}-甲基）-苯磺醯基]· 1Η· 吡咯-3-基}-丙烯酸 使（Ε)-3-{3-[4-({[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）·乙 基]-[2-(1Η-吲哚-3-基）-乙基]•胺基}•甲基）-苯磺醯基]_1Η_ 吡咯-3-基}-丙烯酸第三丁酯（化合物D5)溶解於二氣甲烷 (50 ml)。隨後對其加入TFA且攪拌該混合物26小時。蒸發 後，殘餘物以甲苯洗滌。 100183.doc • 88 · D1 (Ε)·3-(1Η-β比洛-3-基）-丙稀酸第三丁酯 在氮下於-3 0°C將5.29 g氫化鈉60°/。懸浮於100 ml四氫呋 喃。將27.81 g二磷乙酸第三丁酯加入該懸浮液且緩慢溫至 室溫並攪拌30分鐘。隨後使該混合物重新冷卻至_30°C並對 其加入5.24 g 1H-吡咯-3-碳醛（化合物E1)且於-30°C攪拌30 分鐘。使該懸浮液緩慢溫至室温且加入200 ml氨水溶液。 隨後其為以乙酸乙酯萃取。組合之有機相經Na2S04乾燥， 過濾並在真空下蒸發。粗產物藉由矽膠急驟層析法使用正 己烷-乙酸乙酯自2 : 1至1 : 1之梯度純化以得到9.68 g呈淡 黃色固體之標題化合物。 MS (El) ： 193.1 (M+) ； 137.1 (M+ -C4H8 · 100%) lH-NMR (DMSO-d6) : 1.45 (s，9H) ; 5.96 (d，J=15.7 Hz ’ 1H) ; 6_40 (m，1H) ; 6.78 (m，1H) ; 7.19 (m，1H) ; 7_47 (d， J=15.7 Hz，1H) ; 11.11 (bs，可交換，1H) D2 (E)-3-[1-(4-溴甲基-苯罐醯基）-1 H-®比略-3-基]-丙烯酸 第三丁酯 在氮下於-30°C將4.25 g氫化鈉（60°/。濃度）懸浮於3〇〇 mi THF »將9.78 g (Ε)-3-(1Η-0比洛-3-基）-丙稀酸第三丁酯（化合 物D1)加入該懸浮液且經55 min緩慢溫至室溫。隨後使其重 新冷卻至-30°C並對其加入13.98 g 4·(溴甲基苯磺醯基氣 並攪拌45 min »隨後使其緩慢溫至室溫並攪拌2小時。冷卻 至0-5C後加入水。隨後為以乙酸己自旨萃取該混合物且有機 相經硫酸鈉乾燥。在真空下蒸發有機相。粗產物藉由石夕膠 急驟層析法使用己烷及乙酸乙酯自9 : 1_ 7 : 1之梯度純化。 100183.doc •89- 產量：17.21 g，淡黃色固體 D3 (Ε)-3-{1-[4-(1，3-二氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基甲基）-笨確酿基]-111-。比洛-3-基}-丙稀酸第三丁酯 使l〇g (E)-3-[l-(4-溴曱基-苯磺醯基）-1Η-吡咯-3-基]-丙 缔酸第三丁酯（化合物D2)溶解於丙酮並加入g笨二醯亞 胺鉀且攪拌該混合物17.5 h。過濾懸浮液且產物藉由結晶純 化。 D4 (E)-3-[l-(4-溴-苯磺醯基）-1Η-"比咯-3-基]-丙烯酸第三 丁酯 自化合物D1及4 -溴-苯續醯基氣開始類似對化合物D2描 述可獲得標題化合物。 D5 (Ε)·3-{1-[4-({[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）-乙 基]-[2-(1Η-吲哚-3-基）-乙基]-胺基}-甲基）-苯磺酿基]-1Η-°比咯-3-基}-丙烯酸第三丁酯 使[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）-乙基]-[2-(1Η-吲哚-3-基）-乙基]-胺（化合物E2)(830 mg，2.60 mmol)溶解於乙醇 (200 ml)。加入溴甲基-苯磺醯基）-1Η-吡咯-3-基]-丙稀酸第三丁酉旨（化合物D4)(l .01 g，2.37 mmol)且授拌 該混合物43小時並蒸發。殘餘物為藉由矽膠急驟層析法使 用石油謎-趟溶離劑純化。 D6 (E)-3-[l-(3 -漠-苯績酿基）-1Η-β比各-3-基]-丙稀酸第三 丁酯 自化合物D1及3 -漠-苯續酿基氣開始類似對化合物D4描 述可獲得標題化合物。 100183.doc -90- 1353977
El 1H-吡咯-3-甲醛 使4.70 g二曱基-(1H-吡咯_3_基亞甲基）·氣化胺（化合物^) 溶解於5 00 ml 5.0%氫氧化鈉水溶液並於周圍溫度攪拌4小 時。隨後反應混合物以CHzCl2徹底萃取。組合之有機相經 NazSCU乾燥。隨後其被過濾並在真空下蒸發。粗產物藉由 矽膠急驟層析法使用石油醚/二乙醚1 : 1溶離劑純化以得到 3.01 g呈淡黃色固體之標題化合物。 MS (EI) : 95.1 (M+，100%) !H-NMR (DMSO-d6)： 6.42 (dd « J^l.S Hz > J2=6.5 Hz > 1H)； 6.90 (m，1H)，7_69 (dd，1, = 1.5 Hz，J2=6.4 Hz，1H) ; 9 68 (s ’ 1H) ; 11.59 (bs，可交換，ih) E2 [2-(第三丁基·二甲基·矽烷氧基乙基]吲哚·3_ 基）-乙基]-胺 使色胺（3.34 g ’ 20.85 mmol)及第三丁基二甲基矽氧基乙 醛（2.44 g ’ 13.99 mmol)溶解於二氣甲烷（2〇〇 ml) 1〇分鐘。 使該混合物冷卻至〇。(：並對其加入三乙醯氧基硼氣化鈉 (5.38 g ’ 25.3 8 mmol)。將混合物緩慢溫至室溫並搜拌18小 時。隨後加入水且混合物以二氣曱烷萃取。有機相經硫酸 納乾燥’過濾並蒸發。粗產物藉由石夕膠急驟層析法使用二 氣甲烷-甲醇溶離劑純化。 F1二甲基-(1H-吡咯-3-基亞甲基）-氯化胺 在氮下於0-5°C使10.60 g (氣亞甲基）二甲基銨氯化物及 6.25 g N-(三異丙基矽烧基）-»比略懸浮於2〇〇 mi CH2C12。使 該懸洋液溫至6 0 °C並授拌3 0分鐘。隨後使該混合物冷卻至 •91· 100183.doc ⑧ 1353977 周園溫度。將懸浮液過濾並以二乙醚洗滌以得到5 67 g呈灰 色固鳢之標題化合物。 MS (ESI) : 123.3 (MH+，100%) ^•NMR (DMSO-d6) : 3.55 (s，3H) ; 3.63 (s，3H) ; 6.82 (m， Ji = 1.4 Hz，J2=1.5Hz ’ -J3 = J4=4.8 Hz，1H) ; 7.22 (dd , J】=4 7 Hz，J2=4.9，1H)，8.00 (dd，Ji = 1.6 Hz，J2=i.7 jjz ’ ih). 8.78 (s，1H) ; 12.94 (bs，可交換，1H) 商業效用 式I之N-續酿基°比哈衍生物或該等化合物之鹽藉由抑制 組蛋白去乙酿基酶活性及功能而具有頗具價值之藥理學特 性。 組蛋白去乙醯基酶（HDAC)意為對基質蛋白質内離胺酸 殘基之ε-乙醯基具有活性之酶。HDAC基質為組蛋白Η2Α、 Η2Β、Η3或Η4蛋白質及重整異構體，但是存在不同於組蛋 白之基質蛋白質，例如（但不限於）熱震蛋白質9〇 (Hsp9〇)， 微管蛋白或腫瘤抑制劑蛋白質P53。在特定組蛋白中去乙酿 基酶催化該等基質蛋白質内離胺酸殘基之ε-乙醯基水解， 形成離胺酸之游離胺基。 藉由本發明之化合物抑制組蛋白去乙醯基酶意為抑制一 或多種HDAC同功酶之活性及功能，尤其選自由迄今已知之 組蛋白去乙醯基酶的同功酶，即HDAC 1、2、3及8(1類）及 HDAC 4、5、6、7、10⑽員）、HDAC u 以及 NAD +依賴性 III類（Sir2同系物）。在一些較佳實施例中該抑制為至少約 5〇%，更佳為至少75%且仍更佳為90%以上。該抑制較佳對 100183.doc ⑧ -92· 1353977 特定組蛋白去乙醯基酶類（如HDAC I類酶）具有特異性，其 為—種最高之病理生理相關之同功酶（如HDAC1、2、3酶） 或單個同功酶（如HDAC1_)之選擇性。術語組蛋白去乙醯 基酶抑制劑用於確定能夠與組蛋白去乙醯基酶互相作用並 〜曰其活性（尤其酶活性）之化合物。本文中"頭端"定義組蛋 白去乙醯基酶抑制劑内負責與酶之活性位置互相作用的殘 基，如Zn2+離子。 在各種形式及來源酶活性之生物化學檢定中測定了組蛋 白去乙醯基酶之抑制。自核或細胞萃取物衍生或藉由大腸 才干菌、昆蟲細胞或哺乳動物細胞中定義之HDAC同功酶之異 源表現而使用了 HDAC活性。由於HDAC在多蛋白質錯合物 中是有活性的且形成同質及異質二聚物，因而自人類癌細 胞（例如人類子宮頸癌細胞株HeLa)之核萃取物是較佳的。 該等核萃取物含有I類及II類酶’但富集I類酶。為表現重組 HDAC同功酶’如HEK293細胞之哺乳動物表現系統是較佳 的。HDAC同功酶被表達為具有親和性標籤（如FLag抗原決 定基）之稠合蛋白質。藉由親和性層析法，標記之蛋白質單 獨或以與内生蛋白質（如其它HDAC同功酶及共活化劑/平 臺蛋白質）之錯合物而純化。生物化學檢定已被良好描述且 熟習此項技術者已熟知。使用組蛋白蛋白質、自組蛋白蛋 白質衍生之肽或其他HDAC基質以及乙醯化離胺酸模擬劑 作基質。一種較佳之混雜HDAC基質為三肽 Ac-NH-GGK(Ac)，其與螢光團7-胺基曱基香豆素（AMC)偶 合0 100183.doc •93 · 1353977 本發明進一步關於根據本發明之化合物之下列用途用 於抑制細胞及組織中組蛋白去乙醯基酶活性，引發基質蛋 白質超乙醯化作用，且作功能影響，例如誘導或抑制基因 表現、誘導蛋白質降解、細胞循環捕獲、誘導分化及/或誘 導細胞凋零。 組蛋白去乙醯基酶抑制劑之細胞活性意為任何與組蛋白 去乙醯基酶抑制、尤其蛋白質超乙醯化作用、轉錄抑制及 活化、誘導細胞凋零、分化及/或細胞毒素相關聯細胞效應。 術語”誘導細胞凋零”及類似術語用於識別執行經設計與 該化合物接觸之細胞中細胞死亡之化合物。細胞凋零藉由 接觸之細胞令複雜生物化學事件界定，諸如半胱胺酸特定 蛋白酶（’’卡斯蛋白酶”）之活化及染色質分裂。誘導與該化合 物接觸之細胞中細胞凋零可不需要與抑制細胞增生或細胞 分化有聯繫》較佳地，抑制增生、誘導分化及/或誘導細胞 凋零對異常細胞生長具特異性。 細胞，素"通常意為哺乳動物細胞中（尤其人類癌細胞 中）活體外捕獲增生及/或誘導細胞凋零細胞死亡。 誘導分化”定義為導致GO中可逆或不可逆細胞循環及對 特定專門化正常細胞類型或組織典型之基因子集之再表現 (如牛奶脂肪蛋白質及乳腺癌細胞中脂肪之再表現）的細胞 再設計過程。 專家及技術發展水平已熟知對細胞增生、細胞凋零或分 化疋里檢疋。例如，使用Alamar Blue/ResazuHn檢定對與細 胞增生相關聯之新陳代謝活性量化（〇'Brian等人Eur』· 100183.doc 1353977
Biochem 267’ 5421-5426’ 2000)，且藉由以 R〇che 銷售之細 胞死亡偵測ELISA量測染色質分裂對細胞凋零之誘導進行 量化。藉由西方墨點法使用特定抗體量測核組蛋白乙醯 化、使用各自響應啟動子或啟動子元素（如p21啟動子或spi - 位置作響應元素）之報導體基因檢定、或最終藉由使用用於 核組蛋白之乙醯化特定抗體之再次圖像分析，給出用於測 疋HDAC基質之超乙酿化的細胞檢定實例。 根據本發明之化合物由於其HDAC抑制、抗增生及/或細 • 胞凋零誘導活性而在商業上可行，該等性質在治療對其響 應之諸如（如）本文提及之任何彼等疾病之疾病過程中是有 益的》 本發明進一步關於藉由對需要此治療之哺乳動物（尤其 人類）投藥有效量的根據本發明之化合物來抑制或治療細 胞瘤形成之方法。"瘤形成”藉由顯示異常細胞增生及/或存 活及/或分化阻斷之細胞來界定。術語瘤形成包括"良性瘤 形成"（其藉由細胞超增生描述，不能於活體内形成侵襲性 轉移腫瘤），且反之，"惡性瘤形成"藉由具有多細胞及生物 化學異常性之細胞來描述，可形成全身性疾病，例如形成 遠距離器官之腫瘤轉移》 本發明之N-磺醯基吡咯衍生物較佳用於治療惡性瘤形 成，其亦被描述為癌症，特徵為最终轉移至不同器官及組 • 織之腫瘤細胞。以本發明之N-磺醯基吡咯衍生物治療惡性 瘤形成之實例包括固體及血液病腫瘤。固體腫瘤藉由以下 腔瘤例示：乳、膀耽、骨 '腦、中插及周邊神經系統、結 •95- 100183.doc ⑧ 1353977 腸、内分泌腺（如甲狀腺及腎上腺皮層）、食道、子宮内膜、 生殖細胞、頭及頸、腎、肝、肺、喉及喉咽、間皮瘤、卵 巢、姨腺、前列腺、直腸、腎臟區、小腸、軟組織、睪丸、 胃、皮膚、輸尿管、陰道及陰戶之腫瘤。惡性瘤形成包括 藉由視網膜母細胞瘤及Wilms腫瘤例示之遺傳癌症。此外， 惡性瘤形成包括所述器官中之原發性腫瘤（primary tumor) 及遠距離器官中相應之次發性腫瘤（secondary tumor)("腫 瘤轉移"）。血液病腫瘤藉由以下腫瘤例示：白血病及淋巴 瘤之侵襲性及慢性形式，意即非霍奇金病（non-Hodgkins disease)、慢性及急性骨髓白血病（CML/AML)、急性淋巴母 細胞白血病（ALL)、霍奇金病（Hodgkins disease)、多發性骨 髓瘤及T-細胞淋巴瘤。亦包括的是骨髓發育不良徵候群、 漿細胞瘤形成、副腫瘤徵候群、未知原發性位置之癌症以 及AIDS相關之惡性腫瘤。 贅生性細胞增生亦可影響正常細胞行為及器官功能。例 如新血管之形成（描述為新血管形成（ne〇vasculadzati〇n)之 過程）係藉由腫瘤或腫瘤轉移誘導。本文描述之小磺醯基吡 各衍生物在商業上可用於治療良性或贅生性細胞增生引起 之病理生理相關過程，諸如（但不限於）藉由血管内皮細胞之 非生理增生之新血管形成。 抗藥性對標準癌症治療之頻繁失敗尤其重要。該抗藥性 是由各種細胞及分子機制（如藥物排出泵之過分表現、細胞 標蛋白質或藉由染色體易位形成之祠合蛋白質内之突變） 引起的才艮據本發明之N_續酿基β比略衍生物之商業可用性 100183.doc • 96 - 1353977 disease)、阿兹海默氏症（Alzheimer disease)或麵胺醯胺相關 病症 (ix)病理學病症，可藉由在基因治療中加強内生基因表現 以及提南轉殖基因表現來治療 (X)對放射療法敏感，諸如固體腫瘤之放射治療。 本發明進一步包括治療患有上述症狀、生病、病症或疾 病之一的哺乳動物（尤其人類）之方法。該方法特徵在於對需 要該治療之患者投藥藥理學活性及治療有效及容許量的一 .或多種上述N-績醯基比咯衍生物或者該等之化合物的 鹽，其藉由抑制組蛋白去乙酿基酶，且藉由調節蛋白質乙 酿化、誘導各種細胞效應’尤其誘導或抑制基因表現、捕 獲細胞增生及/或誘導細胞凋零，從而發揮作用。 本發明進一步包括於哺乳動物（尤其人類）中治療對抑制 組蛋白去乙酿基酶有反應或敏感之疾病或病症、尤其上述 彼等疾病（諸如細胞瘤形成或不同於以上指示之細胞瘤形 • 成之疾病）之方法，其包含對需要治療之該哺乳動物投藥藥 理學活性及治療有效及容許量的一或多種根據本發明之化 合物。 本發明進一步包括可用於在上述疾病（尤其癌症）中活體 内調節蛋白質乙醯化、基因表現、細胞增生、細胞分化及/ 或細胞凋零之治療方法，其包含對需要該治療之患者投藥 • 藥理學活性及治療有效及容許量的一或多種上述Ν_磺醯基 吡咯衍生物或者該等式〗之化合物的鹽，其藉由抑制組蛋白 去乙醯基酶而發揮作用。 _83.doc -98· 本發月it纟提供藉由以上述式J之化合物接觸細胞來 調節内生或異質促進劑活性之方法。 本發月it f包括於患有疾病尤其上述彼等疾病之哺 乳動物(尤其人類)中治療該等疾病之方法其包含對需要治 療之喃乳㈣投㈣理學陳及治療有效及料量的一或 多種根據本發明之化合物，視情況同時、連續或單獨投藥 -或多種其他治療劑，諸如彼等下文提及之治療劑。 本發明進一步關於根據本發明之化合物用於製造用以治 療及/或預防本文提及之疾病、病症、生病及/或症狀之醫藥 組合物的用途。 本發明進一步關於根據本發明之化合物用於製造用以治 療及/或預防對抑制組蛋白去乙醯基酶有反應或敏感之疾 病及/或病症（尤其上述彼等疾病，諸如細胞瘤形成或不同於 以上指示細胞瘤形成之疾病）的醫藥組合物的用途。 本發明進一步關於根據本發明之化合物用於製造具有組 蛋白去乙醯基酶抑制活性之醫藥組合物的用途。 本發明進一步關於根據本發明之化合物用於製造用以抑 制或治療細胞瘤形成（諸如良性或惡性瘤形成，如癌症）之醫 藥組合物的用途。 本發明進一步關於根據本發明之化合物用於製造用以治 療不同於細胞瘤形成且對組蛋白去乙醯基酶抑制劑治療敏 感之疾病（諸如前述非惡性疾病）之醫藥組合物的用途。 本發明進一步關於根據本發明之化合物用於製造用以在 治療對該抑制或其功能結果有反應之疾病過程中抑制組蛋 100183.doc •99· 1353977 白去乙酿基酶活性之醫藥組合物的用途。 本發明進一步關於治療、預防或改善哺乳動物（尤其人類 患者）中之本文提及之疾病、病症、生病及/或症狀的方法， 其包含向需要該治療之哺乳動物投藥藥理學活性及治療有 效及容許量的一或多種根據本發明之化合物。 本發明進一步關於用於治療及/或預防疾病（尤其上述疾 病）之根據本發明之化合物。 本發明進一步關於包含一或多種根據本發明之化合物及 醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑的醫藥組合物。 本發明進一步關於具有組蛋白去乙醯基酶抑制活性的根 據本發明之醫藥組合物。 本發明進一步關於具有細胞凋零誘導活性的根據本發明 之醫藥組合物》 本發明進一步關於具有抗增生活性的根據本發明之醫藥 組合物。 ' 本發明進-步關於包含一或多種根據本發明之化合物 醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑的醫藥組合物在製造用 治療及/或預防疾病所述疾病之醫藥產品（諸如商業封裝 之用途。 :外，本發明進一步關於一種製品，其包含封裝材料 封裝材料中之藥劑，其t該藥劑對抑制組蛋白 :之效應、改善組蛋白去乙醯基酶調節病症之症 疋>〇療有效的，且复中兮私壯 八中該封裝材料包含一標籤或封萝# 物，其指示該藥劑可用於 封裝嵌 預防或治療組蛋白去乙醯基酶 100183.doc ，100- 1353977 節之病症’且其中該封裝材料包含__或多種根據本發明之 式！之化合物。該封裝材料、標籤及封裝嵌人物相同或類似 於通常作為具有相關效用之藥物的標準封裝材料標藏及 封裝嵌入物。
根據本發明之醫藥組合物係藉由熟習此項技術者本身已 知且熟習之方法製備。作為醫藥組合物，本發明之化合物 (=活性化合物）被如此使用，或較佳與合適醫藥助劑及/或賦 形劑組合’如以錢劑、塗布錢劑 '膠囊、囊片、检劑、貼 片（如為TTS)、乳液、懸浮液、凝膠或溶液形式該活性化 合物含量有利在(M及95%之間，且#中藉由助劑及/或賦形 劑之適當選擇可獲得剛好適合該活性化合物及/或發作所 需作用之醫藥投藥形式（如延時釋放形式或腸溶性形式）。
熟習此項技術者由於其專業知識而熟習適於所需醫藥調 配物、製劑或組合物之助劑、媒劑、賦形劑' 稀釋劑、載 劑或佐劑。除了溶劑、成凝膠劑、油f基及其他活性化合 物賦形劑’可使用（例如）抗氧化劑、分散劑、乳化劑、防: 劑、增溶劑、著色劑、錯合劑或滲透促進劑。 取決於待治療或預防之特定疾病，可視情況將額外治療 活性劑(其通常投藥以治療或預防之該疾病)與根據本發明 之化合物共同投藥。如本文中使用，已知適於待治療之疾 病的通常被投藥以治療或預p方特定疾病之額外治療劑。 在本發明之-進-步態樣中，根據本發明之㈣酿基。比 咯衍生物或該等式I之化合物之鹽（藉由抑制組蛋白去乙醯 基酶發揮作用）可與用於治療前述疾病之標準治療劑組合。 100183.doc •101- 1353977 在一特定實施例中，該等N-磺醯基吡咯衍生物可與一或 多種技術中已知之抗癌劑組合，諸如技術中已知之化學療 法及/或目標特定抗癌劑。
已知之用於癌症治療之化學療法抗癌劑的實例包括（但 不限於）（i)烷基化/胺甲醯基化劑，諸如環磷醯胺 (Endoxan®)、Ifosfamid (Holoxan®)、嗟替派（Thiotepa， Thiotehpa Lederle®)、美法余（Melphalan，Alkeran®)或氣乙 基亞硝基脲（BCNU) ; (ii)鉑衍生物，如順鉑（Platinex® BMS)、奥賽力韵或卡韵（Cabroplat® BMS) ; (iii)諸如生物 鹼（長春新鹼、長春鹼、長春花）之抗有絲分裂劑/微管蛋白 抑制劑，諸如紫杉紛（Paclitaxel®)、紫杉德（Docetaxel®)及 類似物之紫杉烷以及新調配物及其共軛體；（iv)拓撲異構酶 抑制劑，諸如蒽環黴素（藉由阿徽素/Adriblastin®例示）、 epipodophyllotoxine(藉由依託泊苷 /Etopophos®例示）及喜 樹驗類似物（藉由拓朴替康（Topotecan)/Hycamtin®例示）；（v) 嘧啶拮抗劑，諸如5-氟脲嘧啶（5-FU)、卡西他賓 (Capecitabine、Xeloda®)、阿糖胞苷（Arabinosylcytosine/ Cytarabin，Alexan®)或吉西他濱（Gemcitabine，Gemzar®); (vi)嗓吟拮抗劑，諸如6-疏基嘌吟（Puri-Nethol®)、6-硫鳥嘌 吟或氟達拉賓（fludarabine)(Fludara®)及最後（vii)葉酸括抗 劑，諸如甲胺嗓吟（methotrexate，Farmitrexat®)。 用於實驗或標準癌症治療之目標特定抗癌劑的實例包括 (但不限於）（i)激酶抑制劑，諸如格列衛（Glivec， Imatinib®)、ZD-1839/Iressa (Gefitinib®)或 OSI-774/Tarceva 100183.doc •102- 1353977
(Erlotinib®) ; (ii)蛋白酶體抑制劑，諸如PS-341 (Velcade®) ; (iii)熱震蛋白質抑制劑，如17-烯丙基胺基膠 達納黴素（17-AAG) ; (iv)血管目標劑（VAT)及抗血管生成藥 物，如 VEGF抗體阿瓦斯丁（Avastin，Bevacizumab®)或 KDR 酪胺酸激酶抑制劑 PTK787/ZK222584 (Vatalanib®); (v)單 株抗體，諸如賀癌平（Herceptin，Trastuzumab®)或莫須瘤 (MabThera)/美羅華（Rituxan)(Rituximab®)，單株抗體及抗 體片段之突變體以及共軛體；（vi)基於寡核苷酸之治療劑， 如 G-3139/Genasense (Oblimersen®) ; (vii)蛋白酶抑制劑 (viii)激素治療劑，諸如抗雌激素（如它莫西芬 (Tamoxifen))、抗雄激素（如氟他胺（Flutamide)或可蘇多 (Casodex))、LHRH類似物（如亮脯利特（Leuprolide)、戈舍瑞 林（Goserelin)或曲普瑞林（Triptorelin))及芳香酶抑制劑〇
其他已知可用於組合治療之抗癌劑包括博來黴素、類視 色素（諸如反式維生素A酸（ATRA))、DNA甲基轉移酶抑制劑 (諸如2_去氧胞咬生物地西他濱（Decitabine ’ Docagen®)，阿 拉諾新（alanosine))、細胞活素（諸如介白素-2)、干擾素（諸 如干擾素α2或干擾素-γ)、TRAIL及TNF-R促效劑及不同於 本發明描述之磺醯基吡咯衍生物之最終組蛋白去乙醯基酶 抑制劑，諸如 SAHA、PXD101、MS275、MGCD0103、縮肽 /FK228，NVP-LBH589及丁 酸酯。 作為用於在此處提及之共治療中與本發明之化合物組合 之例示性抗癌劑，可提及下列藥物（不限於該等藥物）：5 FU、放線菌素D、阿巴瑞克（ABARELIX)、阿昔單抗 100183.doc -103- 1353977 (ABCIXIMAB)、阿柔比星（ACLARUBICIN)、阿達帕林 (ADAPALENE)、阿來組單抗（ALEMTUZUMAB)、六曱蜜胺 (ALTRETAMINE)、胺魯米特（AMINOGLUTETHIMIDE)、胺 普立糖（AMIPRILOSE)、胺柔比星（AMRUBICIN)、安美達 鍵（ANASTROZOLE)、安西他賓（ANCITABINE)、青蒿素 (ARTEMISININ)、硫唑嘌呤（AZATHIOPRINE)、巴利昔 (BASILIXIMAB)、苯達莫司汀（BENDAMUSTINE)、比卡魯 胺（BICALUTAMIDE)、博萊黴素（BLEOMYCIN)、溴尿苷 (BROXURIDINE)、白消安（BUSULFAN)、卡西他賓 (CAPECITABINE)、卡鉑、卡波昆（CARBOQUONE)、卡莫 司汀（CARMUSTINE)、西曲瑞克（CETRORELIX)、苯丁酸氮 芥（CHLORAMBUCIL)、氮芥（CHLORMETHINE)、順鉑、克 拉屈濱（CLADRIBINE)、氣米芬（CLOMIFENE)、環磷醯胺 (CYCLOPHOSPHAMIDE)、達卡巴嗪（DACARBAZINE)、達 利珠單抗（DACLIZUMAB)、新福黴素（DACTINOMYCIN)、 道諾黴素（DAUNORUBICIN)、地洛瑞林（DESLORELIN)、 右雷佐生（DEXRAZOXANE) '歐洲紫杉醇（DOCETAXEL)、 去氧氟尿苷（DOXIFLURIDINE)、阿黴素、屈洛昔芬 (DROLOXIFENE)、屈他雄酮（DROSTANOLONE)、依他福 新（EDELFOSINE)、依氟鳥胺酸（EFLORNITHINE)、乙嘧替 氟（EMITEFUR)、表柔比星（EPIRUBICIN)、環硫雄醇 (EPITIOSTANOL)、EPTA鉑、ERBITUX、ESTRAMUSTINE、依 託泊苷、依西美坦（EXEMESTANE)、 法屈唑 (FADROZOLE)、非那雄安（FINASTERIDE)、氟甙 100183.doc -104· 1353977 (FLOXURIDINE)、氟胞嘧啶（FLUCYTOSINE)、氟達拉賓、 氟尿嘧啶（FLUOROURACIL)、氟他胺、福美司坦 (FORMESTANE)、璃甲酸鈉（FOSCARNET)、填雌酚 (FOSFESTROL)、福莫斯汀（FOTEMUSTINE)、氟維司群 (FULVESTRANT)、吉非替尼（GEFTTINIB)、吉西他濱 (GEMCITABINE)、格列衛、戈舍瑞林（GOSERELIN)、胍立 莫司（GUSPERIMUS)、赫赛汀（HERCEPTIN)、黃膽素 (IDARUBICIN)、蛾苷（IDOXURIDINE)、異環磷醯胺 (IFOSFAMIDE)、依麥替尼布（IMATINIB)、英丙舒凡 (IMPROSULFAN)、英利昔單抗（INFLIXIMAB)、伊立替康 (IRINOTECAN)、蘭瑞肽（LANREOTIDE)、來曲唑 (LETROZOLE)、亮丙瑞林（LEUPRORELIN)、絡銘 (LOBAPLATIN)、洛莫司汀（LOMUSTINE)、美法侖 (MELPHALAN)、巯嘌呤（MERCAPTOPURINE)、甲胺喋呤、 美妥替哌（METUREDEPA)、米帕（MIBOPLATIN)、米非司酮 (MIFEPRISTONE)、米替福新（MILTEFOSINE)、米立司亭 (MIRIMOSTIM)、米托胍腙（MITOGUAZONE)、二溴衛矛醇 (MITOLACTOL)、絲裂黴素（MITOMYCIN)、米托蒽醌 (MITOXANTRONE)、咪唑立賓（MIZORIBINE)、莫特沙芬 釓（MOTEXAFIN)、那托司亭（NARTOGRASTIM)、 NEBAZUMAB 、奈達鉑（NEDAPLATIN)、尼魯米特 (NILUTAMIDE)、尼莫司汀（NIMUSTINE)、奥曲肽 (OCTREOTIDE)、奥美昔芬（ORMELOXIFENE)、奥賽力在白、 太平洋紫杉醇（PACLITAXEL)、 帕利珠單抗 100183.doc -105- ⑧ 1353977
(PALIVIZUMAB)、培加帕酶（PEGASPARGASE)、乙二醇化 非 格司亭 （PEGFILGRASTIM) 、喷 曲肽 (PENTETREOTIDE)、喷司他丁（PENTOSTATIN)、培磷醯胺 (PERFOSFAMIDE)、旅泊舒凡（PIPOSULFAN)、》比柔比星 (PIRARUBICIN)、普卡黴素（PLICAMYCIN)、潑尼莫司汀 (PREDNIMUSTINE)、丙卡巴肼（PROCARBAZINE)、丙帕鍺 (PROPAGERMANIUM)、丙螺氣銨（PROSPIDIUM CHLORIDE)、雷替曲塞（RALTITREXED)、RANIMUSTINE、 豹蛙酶（RANPIRNASE)、拉布立酶（RASBURICASE)、雷佐 生（RAZOXANE)、利妥昔單抗（RITUXIMAB)、利福平 (RIFAMPICIN)、利曲舒凡（RITROSULFAN)、羅莫肽 (ROMURTIDE) 、 RUBOXISTAURIN 、沙格司亭 (SARGRAMOSTIM)、赛特鉑（SATRAPLATIN)、西羅莫司 (SIROLIMUS)、索布佐生（SOBUZOXANE)、螺莫司汀 (SPIROMUSTINE)、鏈脲黴素（STREPTOZOCIN)、他莫昔芬 (TAMOXIFEN)、TASONERMIN、喃氟咬（TEGAFUR)、替莫 泊芬（TEMOPORFIN)、替莫唑胺（TEMOZOLOMIDE)、替尼 泊甙（TENIPOSIDE)、睾内酯（TESTOLACTONE)、塞替派 (THIOTEPA)、胸腺法新（THYMALFASIN)、硫米嘌呤 (TIAMIPRINE)、拓朴替康、托瑞米芬（TOREMIFENE)、槎 杜滋美（TRASTUZUMAB)、曲奥舒凡（TREOSULFAN)、三亞 胺醌（TRIAZIQUONE)、三甲曲沙（TRIMETREXATE)、曲普 瑞林（TRIPTORELIN)、曲填胺（TROFOSFAMIDE)、烏瑞替 派（UREDEPA)、伐柔比星（VALRUBICIN)、維替泊芬 100183.doc -106- 1353977 (VERTEP0RFIN)、長春鹼、長春新鹼、長春地辛 (VINDESINE)、長春瑞賓（VIN〇RELBINE)及伏羅唑 (VOROZOLE)。 熟習此項技術者基於其專業知識可知共投藥之額外治療 劑之日劑量及投藥形式。該（等）總日劑量可在寬範圍内變 化。 在實踐本發明中且視上述其用途之具體情況、特徵或目 的而疋，本發明之化合物可與一或多種標準療法、尤其諸 如上述彼等技術中已知之化學療法或目標特定抗癌劑進行 單獨、連續、同時或按順序錯列（如以組合單位劑型、以獨 立單位劑型或鄰近離散單位劑型、以固定或非固定組合、 以藥物套組或以混合物）以組合療法投藥。 因此本發明之一進一步態樣為一種組合或醫藥組入 物’其包含第-活性成份（為根據本發明之N伽基口比略衍 生物或其鹽）、第二活性成份（為技術中已知之標準治療劑， 尤其技術中已知之化學療法或目標特定抗癌劑，諸如彼等 上述提及之-)及視情況藥理學上可接受之賴、稀釋劑及 /或賦形劑，用於在治療中以任何順序連續、單獨、同時或 按順序錯列使用’（如）以治療、預防或改善患者中對仙从 抑制劑治療有反應之疾病，諸如提及之疾病、病症或生病， 尤其癌症。 在本文中，本發明進一步關於一種組合，其包含第一活 性成份，其為至少一種根據本發明之化合物，及第二活性 成份’其為至少-種技術中已知之標準治療劑，例如技術 100183.doc 1〇? ⑧ 1353977 中已知之抗癌劑，諸如上述彼等中夕 t <一或多者，用於在諸 如上述彼等疾病治療之治療中連續 思碩早獨、同時或按順序 錯列使用。 術語"組合"根據本發明可以固定組合、非固定組合或藥 物套組存在。 '
可將根據本發明之組合或藥物套組之第—及第二活性成 份提供為單獨調配物（意即，互相獨立），其被隨後共同引入 用於在組合治療中以同時、連續、單獨或按順序錯列使用； 或共同封裝或存在為組合封包之單獨組份用於在組合治療 中同時、連續、單獨或按順序錯列使用。 根據本發明之組合或藥物套組之第一及第二活性成份的 醫藥調配物類型可相似（意即，兩組份都調配為單獨錠劑或 膠囊）或可不同（意即，調適為不同投藥形式，諸如一活性成 份調配為錠劑或膠囊，而另一調配為靜脈内投藥）。
根據本發明之組合或藥物套組之第一及第二活性成份的 量可一起包含用於治療、預防或改善對抑制組蛋白去乙醯 基酶有反應或敏感之疾病（尤其本文提及之彼等疾病之_) 之治療有效量。 本發明之一進一步態樣為一種組合，其包含非固定形式 之一或多種根據本發明之N_磺醯基吡咯衍生物或其鹽及— 或多種技術中已知之標準治療劑，尤其技術中已知之化學 療法或目標特定抗癌劑，諸如彼等上文所提及，用於在治 療中以任何連續連續、單獨、同時或按順序錯列使用，（如） 以治療、預防或改善患者中對HDAC抑制劑治療有反應之疾 I00183.doc 1^53977 病’諸如提及之疾病、 情況包含其在治療中使 病症或生病，尤其癌症。 用之說明書》 該組合視 本發月之it一步態樣為組合製劑，諸如藥物套組，其 匕含第A性成份製劑，其為根據本發明之化合物及醫藥 學上可接受之载劑或稀釋劑；第二活性成份製劑，其為技 術中=知之4療劑’尤其技術中已知之抗癌劑，諸如彼等 上述提及之—，及藥理學上可接受之_或稀_ ;及#
情況在治療t同時、連續、單獨或按連續順序錯列使用之 說明書，例如以治療良性或惡性瘤形成或對組蛋白去乙醯 基酶抑制有反應或敏感之不同於細胞瘤形成之疾病。
本發明之一進一步態樣為藥物#組，纟包含單位劑量之 第’舌性成份，其為上述磺醯基吡咯衍生物或其鹽；第二 活性成份’其為技術中已知之治療劑，尤其技術中已知之 抗癌劑，諸如彼等上述提及之―；及視情況在治療中同時、 連續、單獨或按連續順序錯列使用之說明書，例如以治療 對組蛋白去乙酿基酶抑制有反應或敏感之病症，諸如良性 或惡性瘤形成，如癌症。 本發明之一進一步態樣為一種醫藥產品，其包含一或多 種根據本發明之化合物，或者一或多種包含該等化合物之 醫藥組合物；及一或多種技術中已知之治療劑，尤其技術 中已知之抗癌劑，或一或多種包含該等治療劑（諸如彼等上 述治療劑）之醫藥組合物，用於在治療中同時、連續或單獨 使用，例如以治療前述疾病，尤其癌症。該醫藥產品視情 況包含在該治療中使用之說明書。 100183.doc -109- 1353977 在此方面’本發明進一步關於根據本發明具有組蛋白去 乙醯基酶抑制活性之組合、組合物、調配物、製劑或套組。 、本發明之一進一步態樣為呈單位劑型之醫藥組合物，其 以犯合物形式包含：第—活性成份，其為根據本發明之& 續醯基対衍生物或其鹽；第二活性成份，其為技術中已 知之標準治療劑’尤其技術中已知之化學療法或目標特定 抗癌劑’諸如彼等上述-；及視情況藥理學上可接受之載 劑、稀釋劑或賦形劑。 本發明之一進一步態樣為一種商業封裝，其包含一或多 種根據本發明之化合物連同說明書，其與—或多種技術中 已知之標準治療劑、尤其技術中已知之抗癌劑（諸如彼等上 述抗癌劑）同時、連續或單獨使用。 上述醫藥鮏合物、組合、製劑、調配物、套組、產品或 封裝亦可包括—種以上根據本發明之化合物及/或一種以 上技術中已知之標準治療劑（尤其提及之抗癌劑）。 此外’亦為本發明之一態樣的是在患者組合治療中治療 十蛋白去乙酿基酶抑制有反應或敏感之疾病及/或病症 (諸如癌症）之方法’其包含對需要治療之該患者投藥藥理學 活性及治療有效及容許量的上述醫藥組合、組合物調配 物、製劑或套組。 本發明之一進一步態樣為對需要治療之患者共治療地治 療對抑制組蛋白去乙醯基酶有反應或敏感之疾病（諸如前 述彼等疾病）之方法，其包含對該患者單獨、連續、同時、 固疋或非固定投藥藥理學活性及治療有效及容許量的一或 100183.doc -110- 1353977 多種根據本發明之化合物以及藥理學活性及治療有效及容 許量的一或多種技術中已知之治療劑，尤其抗癌劑，如前 述0 此外，可在癌症之手術之前或之後使用根據本發明之化 合物。 此外進一步’根據本發明之化合物可用於與放射治療組 合’尤其在使癌症患者對標準放射治療敏化期間。 根據本發明之化合物、根據本發明之組合及醫藥組合物 的投藥可以該技術中可用之任何通常可接受之投藥模式來 執行。合適投藥模式之說明性實例包括靜脈内、口、鼻、 非經腸、局部、經皮及直腸傳遞。口及靜脈内傳遞較佳。 為治療皮膚病，尤其以適於局部應用之彼等醫藥組合物 劑型投藥本發明之N-磺醯基吡咯衍生物。為生產該醫藥組 合物，本發明之化合物（=活性化合物）較佳與適當醫藥學助 劑混合且進一步處理以得到合適醫藥調配物。合適醫藥調 配物為（例如）粉末、乳液、懸浮液、噴霧、油、油膏 '脂肪 油膏、乳霜、膏' 凝膠或溶液。 根據本發明之醫藥組合物係藉由本身已知之方法製備。 以慣用於組蛋白去乙醯基酶抑制劑之量級執行活性化合物 之劑量。因而用於治療皮膚病之局部應用形式(諸如油膏) 含有（例^〇0199%濃度之”活性化合物。在全身性治療 中之慣用劑量（P·。·）介於每天及30 mg/kg之間，（i. v.)介 於 0.3 及 30mg/kg/h 之間》 最佳劑量療法及藥物治療持續時期(尤其各情況下必需 ,00,83d〇c -111. ⑧ 1353977 之活性化合物之最佳劑量及投藥方式）可由熟習此項技術 者基於其專業知識來決定。 生物研究 自HeLa細胞核分離HDAC活性
根據Dignam等人原始描述之方法（Nucl. Acids Res. 11， ppl475，1983)自HeLa細胞核萃取物分離HDAC活性。簡要 地說，將自HeLa細胞分離之核（CIL SA，Seneffe，Belgium) 懸浮於缓衝液C (20 mM Hepes pH 7.9，25%體積比甘油、 0.42M NaCl、1.5 mM MgCl2、0.2 mM EDTA、0.5 mM PefaBloc及0.5 mM DTT)並在冰上攪拌30 mii^離心後，使 清液於 4°C 對缓衝液 D (40 mM Tris HC1 pH 7.4、100 mM KC1、0.2 mM EDTA、0.5 mM DTT及25%體積比甘油）滲析 5h。滲析並離心後，於-80°C以等分樣儲存清液並如下述使 其用於西方墨點分析法以及酶檢定。 rHDACl分離
在Hek293細胞中穩定表現與標籤抗原決定基稠合之人類 HDAC1。在含補充物及2%胎牛血清之DMEM中大量培養 後，溶解細胞且如描述（Sigma Art. No· A-2220)藉由M2-瓊 脂糖親和層析法純化標記HDAC1。來自純化之部份如下述 藉由西方墨點法分析以及用於酶檢定。 使用螢光計之HDAC活性檢定 如 Wegener 等人描述（Chem· and Biol. 10，61-68，2003) 進行HDAC酶活性檢定。簡要地說將40 μΐ 1 : 100稀釋液（= 0·4 μΐ)核HeLa萃取物（I及II類HDAC混合物），29 μΐ酶緩衝液 100183.doc •112- 1353977 (15 mM Tris HCl、pH 8.1 ' 0.25 mM EDTA、250 mM NaCM、 10%體積比甘油）及1 μΐ測試化合物加入96孔微量滴定盤之 孔，且藉由加入30 μΐ基質（Ac-NH-GGK(Ac)-AMC ;最終濃 度25 μΜ及最終體積100 μΐ)開始反應》於30°(：培育90 min 後，藉由加人25 μΐ终止液（50 mM TrU HC1 pH 8、100 mM NaCl、0.5 mg/ml胰島素及2 μΜ TSA)停止反應。於室溫培 育進一步40 min後，使用Wallac Victor 1420多標籤計數器 (Ex 355 nm，Em 460 nm)量測螢光以對藉由去乙酿基肽之 胰島素分裂產生之AMC (7-胺基-4-甲基香豆素）進行量化。 為計算IC5Q值，在不含測試化合物之孔（1% DMSO，負對照 組）中之螢光被設為100%酶活性，且在含2 μΜ TSA之孔（正 對照組）中之螢光被設為0%酶活性《自濃度-效應曲線藉由 非線性回歸測定該等化合物之HDAC抑制活性之相應IC50 值。 對於所選之根據本發明之化合物，藉由IC5〇值表現之 HDAC抑制活性顯示於下表1，其中該等化合物之數字相應 於該等實例之數字。 表1 : HDAC抑制活性 化合物 IC50(pM) 1 2 3 4 7 8 此等列出化合物之IC5〇值在0.0036至2.74之範圍内 9至28 此等列出化合物之IC5〇值在0.002至40之範圍内 100183.doc -113 - ⑧ 1353977 以含自HEK293細胞溶胞物分離之重組標記HDAC1蛋白 質之細微修飾進行HDAC1酶檢定。於30°C以6 μΜ Ac-NH-GGK(Ac)-AMC基質對約 14 ng/孔標記 HDAC1培育 3 小時《如對HeLa細胞核萃取物作為HDAC酶活性來源所描 述進行反應之终止及所有進一步步騾。 藉由實例4、5、8至1卜25及28以IC50 2 0.95 nM抑制Hek293 細胞中表現之重組人類HDAC1。 細胞组蛋白H3超已醯化作用檢定
為在活體外評估組蛋白去乙醯基酶之細胞功效，在黑色 清晰底96孔盤中設定檢定且將其優化以用於Cellomics "ArrayScan II"平臺以定量計算組蛋白乙酿化。該協定使用 多株兔抗體，特定結合至含用於複染之Alexa Fluor 488標記 山羊抗兔-IgG之固定細胞上人類組蛋白H3之乙醯化離胺酸 23 (Braunger等人AACR annual conference 2003，Abstract 4556) °
第1天於Packard觀察盤中種植200 μΐ含有10%胎牛血清之 Dulbecco's 改良 Eagle's介質（DMEM)中之 5x103 HeLa子宮頸 癌細胞/孔（ATCC CCL-2)，且在標準細胞培養條件下培育 24h。在第2天，加入2 μΐ測試化合物（10〇x最終濃度）且繼續 培育進一步24 h。在第3天，棄去培養基且於室溫藉由加入 100 μΐ固定缓衝液（3.7%體積比之磷酸鹽緩衝鹽水中之甲醛 /PBS)固定連接之細胞15 min。棄去固定缓衝液並以PBS洗 滌一次後，於室溫藉由加入100 μΐ/孔可浸透緩衝液Ρ〇·8 mM NaCl、0.54 mM Na2HP04、0.31 mM ΚΗ2Ρ〇4、5%體積 100183.doc -114- 1353977
比Triton X-100)於室溫使細胞可浸透化15 mir^棄去可浸透 緩衝液並於室溫加入100 μΐ/孔阻斷溶液（含0.05%體積比 Tween 20及5% w: ν奶粉之PBS) 30 min後，加入阻斷溶液 中之第一抗體（抗K23組蛋白H3抗體，細胞訊號No. 9674)(50 μΐ/孔）。於37°C培育1 h後，於室溫用5 min以洗蘇緩衝液（含 0.05%體積比Tween 20之PBS)洗滌固定孔5次，接著加入阻 斷溶液中之第二抗體（山羊-抗-兔Alexa Fluor 488 ; MoBiTec Νο_ Α-11008)(50 μΐ/孔）。於37°C 進一步培育 30 min後，於室 溫用5 min以100 μΐ洗滌緩衝液洗滌孔5次。最後加入100 μΐ/ 孔PBS且在Cellomics "ArrayScan II"平臺上執行圖像分 析。為計算IC5〇值，用以及未以參考HDAC抑制劑（如SAHA 或NVP-LBH-589)處理之細胞中核螢光當作正及負對照 組。為了 IC5〇測定，測定了正細胞百分比且自濃度-效應曲 線藉由非線性回歸進行IC5〇計算。
對於所選擇之根據本發明之化合物，藉由EC5〇值表現之 組蛋白乙醯化細胞效能顯示於下表2,其中該等化合物之數 字相應於該等實例之數字。 表2 : 化合物 Ε05〇(μΜ) 1 2 3 4 7 8 9 ， 10及27 此等列出化合物之EC50值在2.15至51.3範圍内 100183.doc • 115 - ⑧ 1353977 細胞毒素檢定：
使用Alamar Blue (刃天青，Resazurin)細胞生存率檢定 (O’Brien 等人 Eur J Biochem 267，5421-5426，2000)以 HeLa 子宮頸癌細胞株（ATCC CCL2)評估此處描述之組蛋白去乙 醯基酶抑制化合物之抗增生活性。藉由細胞脫氫酶活性將 刃天青還原為螢光刃天青，與能生存之增生細胞相關。將 測試化合物在二曱亞碾（DMSO)中溶解為10 mM溶液且隨後 以半對數梯級稀釋。以每盤200 μΐ每盤之體積、每盤3000 細胞之密度將HeLa細胞植入96孔平底盤。種植24小時之 後，將1 μΐ各化合物稀釋液加入96孔盤之各孔中。一式四份 地測定各化合物稀釋液。以200 μΐ含0.5%體積比之DMSO之 DMEM介質填充含有未處理對照細胞之孔。隨後於37°C在 含5°/。二氧化碳之濕潤氣氛中以基質培育該等細胞48小 時。為測定該等細胞之生存率，加入20 μΐ刃天青溶液 (Sigma ; 90 mg/1)。於37°C培育4小時後，以544 nm消光及 5 90 nm發射量測螢光。為計算細胞生存率，將自未經處理 細胞之發射值設定為100%生存率，且將相對於未處理細胞 之值設定為經處理細胞之發射率。生存率以％值表達。自 濃度-效應曲線藉由非線性回歸測定該等化合物之細胞毒 素活性之相應IC5Q值。 對於所選擇之根據本發明之化合物，藉由IC5〇值表現之 抗增生/細胞毒素之效能顯示於下表3，其中該等化合物之 數字相應於該等實例之數字。 100183.doc •116- ⑧ 1353977 表3 : 化合物 Ι〇5〇(μΜ) 1 2 3 此等列出化合物之IC50值在0.8至21.6範圍内 4 7 8 9至28 此等列出化合物之IC5〇值在0.07至5範圍内 細胞凋零誘導
藉由使用細胞死亡偵測ELISA (Art. No. 1774425，Roche Biochemicals，Mannheim，Germany)量測細胞调零之誘導。 以總體積100 μΐ/孔密度3x10 E3細胞/孔將A549 NSCLC細胞 植入96孔平底盤。種植24小時之後，以總體積100 μΐ將1 μΐ 各化合物於DMEM中之稀釋液加入各孔（最終體積200 μΐ/ 孔）。至少一式三份地測定各化合物稀釋液。以200 μΐ含0.5 體積％ DMSO之DMEM介質填充含有未處理控制細胞之 孔。隨後於37°C在含5%二氧化碳之濕潤氣氛中以測試化合 物培育該等細胞48小時。作為細胞凋零誘導之正對照組， 以 50 μΜ順翻（Gry Pharmaceuticals，Kirchzarten，Germany) 處理該等細胞。隨後移除介質，且在200 μΐ溶解緩衝液中溶 解該等細胞。如製造者所描述離心後，如協定中描述處理 1 0 μΐ細胞溶胞物。如下計算細胞凋零程度：於405 nm自以 50 μΜ順鉑處理之細胞溶胞物獲得之吸收被設定為100 cpu (順韵單位），而於405 nm之0·0吸收被設定為0·0 cpu。細胞 凋零程度表達為與自以50 μΜ順鉑處理之細胞獲得之溶胞 物達到之1 00 cpu值相關的cpu。 100183.doc -117-

Claims (1)

1353977 • 第094107605號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(1〇〇年5 • 十、申請專利範圍： 1· 一種式I之化合物，
0
R6 (I) 其中 R1為氫、1-4C-院基、鹵素或1_4〇烧氧基， R2為氫或1-4C-烷基， R3為氫或1-4C-烷基，
R4為氫、1-4C-烷基、鹵素或1-4C-烷氧基， R5為氫、1-4C-烷基、鹵素或1-4C-烷氧基， R6為-T1-Q1，其中 T1為一鍵或1-4C-伸烷基， Q1 為 Arl、Aal、Hhl 或 Ahl，其中 Arl為苯基或R61-及/或R62取代之苯基，其中 R61 為 1-4C-烷基或-T2-N(R611)R612，其中 或者 T2為一鍵，且 R611為氫、1-4C-烷基、羥基-2-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、苯基-1-4C-烷基或Harl-1-4C-烷基，其中 Harl視情況經R6111及/或R6112取代，且為單環或稠合 I00183-1000520.doc 三個各 雙環5至10員不飽和雜芳族環，其中該環包含一至 選自由氮、氧及硫組成之群的雜原子，其中 R6111為鹵素或1-4C-烷基， R6112為1-4C-烷基，且 R612為風、1-4C-烧基、1-4C-燒氧爲 烧基， 或R6U及R612並包括其所鍵結之氮原子—起形成 Hetl，其中 Hetl為嗎啉基、硫嗎啉基 氧代-硫嗎啉基、哌啶基、吡 烧基）-°底嗓基， 或者 、S-氧代-硫嗎啉基、_ 11各啶基、哌嗪基或4N-(K4c T2為1-4C-伸烷基或經氧令斷之2_4C_伸烷基，且 R611為氫、1-4C-烷基、羥基_2_4C_烷基、14(：烷氧基_2_4c_ 院基、苯基-1-4C-烧基或Harl-1-4C-烧基，其中 Harl視情況經R6111及/或尺611：2取代，且為單環或_合 雙環5至10員不飽和雜芳族環，其中該環包含一至三個各 選自由氮、氧及硫組成之群的雜原子，其中 R6111為鹵素或1-4C-烷基， R6112為1-4C-烷基，且 R612為氫、1-4C-烷基、1-4C_烷氧基_2_4C_烷基或羥基_24c_ 烧基， 或R611及R612並包括其所鍵結之氮原子一起形成雜環 Hetl，其中 100183-1000520.doc 1353977 Hetl為嗎啉基’硫嗎啉基、s_氧代_硫嗎啉基、s,s_: 氧代-硫嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基、 烧基）-派嗪基、咪唑基、。比咯基或。比唑基， R62為1-4C-烷基、烷氧基、鹵素、氰基、Mc_ 烷氧基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基胺基或卜4C-烷基磺醯 基胺基， Aal為兩個芳基組成之雙芳基，
其中該等芳基係獨立選自由笨基及萘基組成之群，且 其係藉由單鍵連接， Hhl為兩個雜芳基組成之雙雜芳基， 其中該等雜芳基係獨立選自由包含一或兩個各選自由 氮、氧及硫組成之群之雜原子的單環5或6員雜芳基組成 之群，且 其係藉由單鍵連接，
Ahi為-雜芳基及—芳基組成之雜芳基·芳基或芳美 雜芳基，其中該雜芳基係選自由包含一或兩個各選自由 鼠、氧及硫組成之収㈣子的單環5或6|㈣基&且成 之群’且該芳基係選自由笨基及萘基乡 且成之 雜芳基及該芳基係藉由單鍵連接， a R 7為基或c y c 1，其中 Cycl為式la之環系統
B—N R72 (la) Η Η 100183-1000520.doc 1353977 其中 a為c(碳）， b為c(碳）， R71為氫、鹵素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基， R72為氫、鹵素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基， Μ (包括A及B)為環Ar2或環Har2，其中 Ar2為苯環， Har2為單環5或6員不飽和雜芳族環，其包含一至三個 各選自由氮、氧及硫組成之群的雜原子， 及該等化合物之鹽。 2.如請求項1之式I之化合物， 其中 R1為氫、1-4C-烷基、鹵素或1-4C-烧氧基， R2為氫或1-4C-烷基， R3為氫或1-4C-烷基， R4為氫、1-4C-烷基、鹵素或1-4C-烷氧基， R5為氫、1-4C-烷基、鹵素或1-4C-烧氧基， R6為-T1-Q1，其中 T1為一鍵或1-4C-伸烷基， Q1 為 Arl、Aal、Hhl 或 Ahl，其中 Arl為苯基或R6卜及/或R62取代之苯基，其中 R61 為 1-4C-烷基或-T2-N(R611)R612，其中 T2為一鍵、1-4C-伸烷基或經氧中斷之2-4C-伸烷基， R6U為氫、1-4C-烷基、羥基-2-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C- 100183-1000520.doc -4 - 1353977 烷基、苯基-1-4C-烷基或Harl-卜4C-烷基，其中 Harl視情況經R6111及/或R6112取代，且為單環或稠人 雙環5至10員不飽和雜芳族環，其中該環包含一至三個各 選自由氮、氧及硫組成之群的雜原子，其中 R6111為鹵素或院基， R6112為1-4C-烷基，且 R612為氫、i_4C-烷基、i_4C-烷氧基-2-4C-烷基或羥基·2_4(：_ 烷基，
R62為1-4C-烷基，i_4C-烷氧基 乳卷，1-4C- 烧氧基基，n院基幾基胺基或卜扣·燒基續酿 基胺基’ Aal為兩個芳基組成之雙芳基， 其中該等芳基獨立選自由苯基及蔡基組成之群，且 其係藉由單鍵連接， Hhl為兩個雜芳基組成之雙雜芳基，
次其中該等雜芳基係獨立選自由包含-或兩個各選自由 氮、氧及硫組成之群之雜原子的單環5或6員雜芳基 之群，且 Ί 其係藉由單鍵連接， 雜芳基及一芳基組成之雜芳基·芳基或芳基_ :方基，其中該雜芳基係選自由包含-或兩個各選自由 之=及硫組成之群之㈣子的單環…員雜芳 :群，且該芳基係選自由苯基及蔡基組成之群，夢此 该雜芳基及該芳基係藉由單鍵連接， 100183-1000520.doc 1353977 R7為羥基或Cycl，其中 Cycl為式la之環系統
其中 A為C(碳），
B為C(碳）， R71為氫、鹵素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基， R72為氫、鹵素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基， Μ(包含A及B)為環Ar2或環Har2，其中 Ar2為苯環， Har2為單環5或6員不飽和雜芳族環，其包含一至三個 各選自由氮、氧及硫組成之群的雜原子，
及該等化合物之鹽。 3.如請求項1之式I之化合物， 其中 R1為氫或1-4C-烷基， R2為氫或1-4C-烷基， R3為氫或1-4C-烷基， R4為氫或1-4C-烷基， R5為氫或1-4C-烷基， R6為-T1-Q1，其中 100183-1000520.doc -6- 1353977 T1為一鍵或1-4C-伸烷基， Q1 為 Arl、Aal ' Hhl 或 Ahl，其中 Ar 1為苯基或經R61取代之苯基，其中 R61 為 1-4C-烧基或-T2-N(R611)R612，其中 或者 T2為一鍵，
R611為氫、卜仏-烷基、苯基_14C烷基或Hari i 4c 烷基，其中 Harl 為 包含一、二或三個各選自由氮、氧及硫組成之群之雜 原子的單環5員不飽和雜芳族環，或 包含一或兩個氮原子之單環6員不飽和雜芳族環，或 包含-、二或三個各選自由氮、氧及硫組成之群之雜 原子的稠合雙環9員不飽和雜芳族環，或
包含-或兩個各選自由氮'氧及硫組成之群之雜原子 的稠合雙環10員不飽和雜芳族環，且 R612為氫、1-4C-院基或羥基_2_4c·烧基， 或R611及R612並包括其所鍵社夕备広7 埏0之虱原子—起形成雜環 Hetl，其中 衣 H e 11為嗎啭基， 或者 本基1-4C-燒基或Harl-“4c T2為1-4C-伸烷基， R611為氫、1-4C-烷基 烧基，其中 100183-1000520.doc 1353977
原 包含一、二或三個各 子的早環5員不飽和雜 選自由氮、氧及硫組成 芳族環，或 之群之雜 原 包：-或兩個氮原子之單環6員不飽和雜芳族 :3—、二或三個各選自由氮、氧及硫組成之群之雜 子的稠合雙環9員不飽和雜芳族環，或 雜 包含一或兩個各選自由惫、备 屯曰田虱、氧及硫組成之群之雜原 的稠合雙環10員不飽和雜芳族環，且 ’、 R612為氫、1-4C-烧基或經基_2_4c_烧基， 或者R611及R612並包括其所鍵結之氮原子一起形成雜 環Hetl，其中 ’、 Hetl為嗎啉基， Aal為聯苯基， Hh 1為聯吡啶基、吡。坐基_。比咬基、咪嗤基_ „比咬基或览 11定基-嗔吩基， Ahl為吡啶基-苯基、。比唑基-苯基或咪唑基-苯基 R7為羥基或2-胺基苯基， 及該等化合物之鹽。 4.如請求項1之式I之化合物’ 其中 R1為氫， R2為氫， R3為氫， R4為氫， 100183-1000520.doc -8 - 1353977 R5為氫， R6為-Tl-Ql、Aal、Hhl 或 Ahl，其中 T1為一鍵或1-2C-伸烷基， Q1為Arl，其中 Arl為笨基或經R61取代之苯基，其中 R61 為 1-4C-烷基或-T2-N(R611)R612，其中 T2為一鍵， R611為乳、1-4C-烧基、苯基-i_2C-烧基或Harl-lJC). 烷基，其中 Harl為吼啶基、苯幷咪唑基、苯幷噁唑基、笨幷呋。南 基、苯幷噻吩基或吲哚基，且 R612為氫、1-4C-烷基或羥基-2-3C-烷基， 或R611及R612並包括其所鍵結之氮原子一起形成雜琴 Hetl，其中 Hetl為嗎琳基， 或者 T2為1-2C-伸烷基， R611為氫、1-4C-烷基、苯基_i_2C-烷基或Harl-K2c_ 炫基，其中 Har 1為"比咬基、笨幷咪β坐基、苯幷。惡β坐基、笨幷咳味 基、苯幷噻吩基或吲哚基，且 R612為氫、1-4C-烷基或羥基-2-3C-烷基， 或R611及R612並包括其所鍵結之氮原子一起形成雜埽 Hetl，其中 100183-1000520.doc •9· 1353977 Hetl為嗎琳基， Aal為聯苯基， Hh 1為聯η比咬基、他。坐基_ D比咬基、味β坐基-n比咬基或0比 咬基-違吩基， Ahlg°比咬基-苯基、β比<J坐基-苯基或味《>坐基-苯基’ R7為羥基或2-胺基苯基， 及該等化合物之鹽》 5.如請求項1之式I之化合物， 其中 R1為氫， R2為氫， R3為氮’ R4為氫， R5為氫， R6為-T1-Q1、Aal、Hhl、Ahl或苄基，其中 T1為一鍵， Q1為Arl，其中 Arl為苯基或經R61取代之苯基’其中 R61 為 1-4C-烷基或-T2-N(R611)R612,其中 T2為一鍵， R611為1-4C-烷基，且 R612 為 1-4C-烷基， 或者 T2為1-2C-伸烷基， 100183-1000520.doc -10- 1353977 R611為氫、1-4C-院基、苯基-1-2C-院基或Harl-1-2C- 烷基，其中 Har 1為吡啶基或吲哚基，且 R612為氫、1-4C-炫《基或經基-2-3C-院基， 或R611及R612並包括其所鍵結之氮原子一起形成雜環 Hetl，其中 Het 1為嗎琳基， Aal為1,1'-聯苯-4-基或1，1'-聯苯-3-基， Hhl為°比啶基-噻吩基， Ahl為3-(〇比咬基）-苯基、3-(n比。坐基）_苯基、4_(。比咬基）_ 苯基或4_("比唑基）-苯基， R7為羥基或2-胺基苯基， 及該等化合物之鹽。 6.如請求項1之式I之化合物， 其中 R1為氫， R2為風， R3為氫， R4為氫， R5為氫， R6為-T1-Q1、Aal、Hhl、Ahl或苄基，其中 T1為一鍵， Q1為Arl，其中 Arl為苯基、3-(R61)-苯基或4-(R61)-苯基，其中 100183-1000520.doc -11 - 1353977 R61為甲基或 _T2_N(R611)R612，其中 T2為一鍵， R611為甲基，且 R612為甲基， 或者 T2為亞甲基， R611為氫、甲基、異丁基、苄基、Hari_甲基或2_(Harl)_ 乙基，其中 Harl為吡啶基或吲哚基，且 R612為氫、曱基或2-羥基-乙基， 或R611及R6 12並包括其所鍵結之氮原子一起形成雜學 Hetl，其中 Hetl為嗎啦基， Aal為1,1·-聯苯-4-基或1，1·-聯苯-3-基， Hh 1為。比咬基-嗟吩基， Ahl為3-(°比咬基）-笨基、3-(。比°坐基）-笨基、4_(η比咬烏） 苯基或4-(°比峻基）-苯基， R7為羥基或2-胺基苯基， 及該等化合物之鹽。 7.如請求項1之式I之化合物， 其中 R1為氫， R2為氫， R3為氩， 100183-1000520.doc •12- 1353977 R4為氫， R5為氫， R6為-Tl-Ql、Aal、Uhl、Ahl 或苄基，其中 T1為一鍵， Q1為Arl，其中 Arl為苯基、3-(R61)-苯基或4-(R61)-苯基，其中 R61為曱基或-T2-N(R611)R612，其中 T2為一鍵， R611為甲基，且 R612為曱基， 或者 T2為亞甲基， R611為氫、甲基、異丁基、苄基、Harl-甲基或2-(Harl)-乙基，其中 Harl為吡咬-3-基、°比咬-4-基、吲哚-2-基、弓丨〇朵_3_基 或吲哚-5-基，且 R612為氫、曱基或2-羥基-乙基， 或R611及R612並包括其所鍵結之氮原子一起形成雜環 Hetl，其中 Hetl為嗎啉基， Aal為1，1·-聯苯-4-基或1，1'-聯苯-3-基， HM為5-(吡啶-2-基）-噻吩-2-基， Ahl為3-(。比啶-3-基）-苯基、3-(»比啶-4-基）-苯基、3_(吨 σ坐-1-基）-苯基、3-(1H-d比n坐-4-基）-本基、4-(π比咬-3-基） 100183-1000520.doc -13- 1353977 苯基、4-(»比啶-4-基）-苯基、4-("比唑-1-基）-笨基或4-(1Η-«比唑-4-基）-苯基， R7為羥基或2-胺基苯基， 及該等化合物之鹽。 8 ·如請求項1之式I之化合物， 其中 R1為氫， R2為氫， R3為氫， R4為氫， R5為氫， R6為-T1-Q1、Aal、Hhl、Ahl 或苄基，其中 T1為一鍵， Q1為Arl，其中 Arl為苯基、3-(R61)-苯基或4-(R61)-苯基，其中 R61 為曱基或-T2-N(R611)R612，其中 T2為一鍵， R611為甲基，且 R612為曱基， 或者 T2為亞甲基， R611為氫、異丁基、苄基、Harl·甲基或2-(Harl)-乙基， 其中 Harl為吡咬-3-基、°比咬-4-基、吲哚-2·基、吲哚-3-基 100183-1000520.doc -14- 1353977 或吲哚-5-基，且 R612為氫， 或者 T2為亞甲基， R611為甲基或2-(Harl)-乙基，其中 Harl為4丨°朵-2-基，且 R612為甲基， 或者 T2為亞甲基， R611為2-(Harl)-乙基，其中 Harl為吲哚-2-基，且 R612為2-羥基-乙基， 或者 T2為亞曱基，且 R611及R612並包括其所鍵結之氮原子一起形成雜環 Hetl，其中 Hetl為嗎淋基， Aal為1,1'-聯苯-4-基或1，1'-聯苯-3-基， Hhl為5-(吡啶-2-基）-噻吩-2-基， Ahl為3-(。比啶-3-基）-笨基、3-(。比啶-4-基）-苯基、3-(。比 。坐_ 1 _基）_苯基、3 - (1Η - °比°坐-4 -基）-苯基、4 -(。比咬-3 -基）· 苯基、4-(。比啶-4-基）-苯基、4-(。比唑-1-基）-苯基或4-(1Η-。比唑-4-基）-苯基， R7為羥基， 100183-1000520.doc -15- 1353977 及該等化合物之鹽。 9. 如請求項1之式I之化合物， 其中 R1為氫， R2為氫， R3為氯， R4為氫， R5為氫， R6為-T1-Q1、Aal、Hhl、Ahl 或苄基，其中 T1為一鍵， Q1為Arl，其中 Arl為苯基，3-(R61)-笨基或4-(R61)-苯基，其中 R61 為曱基或-T2-N(R611)R612，其中 T2為一鍵， R611為甲基，且 R612為曱基， 或者 T2為亞曱基， R611為氫、異丁基、苄基、Harl-曱基或2-(Harl)-乙基， 其中 Harl為吡啶-3-基、吡啶-4-基、吲哚-3-基或吲哚-5-基，且 R612為氫， 或者 T2為亞曱基， 100183-1000520.doc -16- 1353977 R611為甲基或2-(Harl)-乙基，其中 Harl為叫丨D朵-2-基，且 R612為甲基， 或者 T2為亞甲基， R611為2-(Harl)-乙基，其中 Harl為吲哚-2-基，且 R612為2-羥基-乙基， 或者 T2為亞甲基，及 R611及R612並包括其所鍵結之氮原子一起形成雜環 Hetl，其中 Hetl為嗎啉基， Aal為1，1'-聯苯-4-基或Ι,Γ-聯苯-3-基， Hhl為5-(吼啶-2-基）-噻吩-2-基， Ahl為3-(°比啶-3-基）-苯基、3-(。比啶-4-基）-苯基、3-(。比 唑-1-基）-苯基、3-(1Η-η比唑-4-基）-苯基、4-(。比啶-3-基）-苯基、4-(。比啶-4-基）-苯基、4-(吼唑-1-基）-苯基或4-(1Η-。比唑-4-基）-苯基， R7為2-胺基苯基， 及該等化合物之鹽。 10·如請求項1之式I之化合物， 其中 R1為氫， 100183-1000520.doc -17- 1353977 R2為氫， R3為氫， R4為氫， R5為氫， R6為-T1-Q1或聯苯基，其中 T1為一鍵或1-2C-伸烷基， Q1為Arl，其中 Arl為苯基或經R61取代之苯基，其中 R61 為 1-4C-烷基或-T2-N(R611)R612，其中 T2為一鍵或1-2C-伸烷基， R611為1-4C-烷基或Harl-卜2C-烷基，其中 Harl為苯幷咪唑基或吲哚基， R612 為 1-4C-烷基， R7為羥基或2-胺基苯基， 及該等化合物之鹽。 11 ·如請求項1之式I之化合物， 其中 R1為氫， R2為氫， R3為氫， R4為氫， R5為氫， R6為-T1-Q1、聯苯基或苄基，其中 T1為一鍵， 100183-1000520.doc -18* 1353977 Q1為Arl，其中 Arl為經R61取代之苯基，其中 R61為曱基、二曱基胺基或-T2-N(R611)R612，其中 T2為亞甲基， R611為甲基或2-(吲哚-2-基）乙基， R612為甲基， R7為羥基或2-胺基苯基， 及該等化合物之鹽。 12.如請求項1之式I之化合物，其選自 1. (E)-N-羥基-3-[1-(曱苯-4-磺醯基比咯-3-基卜丙 稀酿胺 2. N-羥基-3-(1-苯基曱磺醯基-1H-吡咯-3-基）-丙烯酿胺 3· (E)-3-[l-(聯苯基-4-確醯基）-1Η-。比咯-3-基]-N-羥基-两 稀醯胺 4· (E)-3-[l-(4-二曱基胺基-苯磺醯基）·1Η-吡咯-3-基]-羥基-丙烯醯胺 5. (E)-N-(2-胺基-苯基)-3-[1-(甲苯-4-磺醯基)-1Η-。比咯-3-基]-丙稀醯胺 6. (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-(1-苯基甲磺醯基-1Η-°比咯_3_ 基）-丙稀醯胺 7. (E)-N-(2-胺基-苯基)-3-[1-(聯笨基-4-磺醯基)-1Η-»比咯-3-基]•丙烯酿胺 8. (Ε)·Ν-(2-胺基-苯基）-3·[1·(4-二甲基胺基-苯磺醯 基）_ 1Η -α比洛-3 -基]-丙；fcijj 胺 100183-1000520.doc •19· 1353977 9. (丑)->1-羥基-3-(1_[4-(([2-(11^吲哚_2-基）-乙基]_曱基_ 胺基）-甲基）-笨磺醯基]-1H-吡咯_3_基）-丙歸醯胺 10. (Ε)-3-[1-(4-二甲胺基曱基·苯磺醯基）_m吡咯_3· 基]-Ν-輕基-丙歸酿胺 11·(Ε)-Ν-羥基·3-[ΐ_(4-{[(。比啶_3·基曱基）_胺基]_甲基}_ 苯磺醯基）-1Η-°比咯-3-基]-丙烯醯胺 12. (£)-1^-經基-3-[1-(4-{[(出-'>引〇朵_3_基曱基）_胺基]_曱 基卜苯續酿基）-1Η-。比咯-3·基μ丙烯醯胺 13. (E)-3-{l-[4-(苄基胺基-曱基）_笨磺醯基]_1H_ιI比咯_3_ 基}-Ν-經基-丙婦醯胺 14·(Ε)-Ν-羥基-3-{1-[4-(異丁基胺基_甲基）_苯磺醯 基]-lH-η比洛-3-基}-丙稀酿胺 15.(E)-N-羥基-3-[l-(4-{[(lH-吲哚_5_基曱基）_胺基]曱 基卜苯磺醯基）-1Η-吼咯-3-基]_丙烯醯胺
羥基比啶基甲基）·胺基]_曱基卜 苯磺醯基）-1Η-η比咯-3-基]-丙烯醯胺 17，（幻3-[1_(4-胺基曱基_笨磺醯基）1士11比咯_3_基]^_羥 基―内烯醯胺 -笨項酿基）-1Η-°ϋ略-3- 1 8. (Ε)-Ν-經基·3-[ι_(4-η比唆-一基 基]-丙烯醯胺 19.(Ε)-Ν-經基-3-{1_[4_(1η·μ ·4 基）·笨績酿基]·出。比 洛_3-基}-丙烯醯胺 2ΜΕ)-Ν-(2·胺基-苯基）小[1(4· η比啶_4基笨磺醯 基）·1Η-η比吟基]-丙歸酿胺 100183-1000520.doc •20- 21_(E)-N-(2-胺基-苯基）-3-[l-(4-。比啶-3-基-苯磺醯 基）-1Η-。比咯-3-基]-丙烯醯胺 22.(E)-N-(2-胺基-苯基）-3-{1-[4-(1Η-。比唑-4-基）-苯磺醯 基]-1Η -。比1- 3 -基}-丙稀酿胺 23·(Ε)-3-[1-(聯苯基-3-磺醯基比咯-3-基]-Ν-羥基-丙 烯醯胺 24·(Ε)-Ν-羥基-3-[l-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺醯基）-1Η-吡 v各-3 -基]-丙稀酿胺 25. (丑）-；^-羥基-3-[1-(4-吡唑-1-基-苯磺醯基）-1>1-吡咯-3-基]-丙烯醯胺 26. (E)-N-(2 -胺基-苯基）-3-[1-(5 -。比咬-2-基-°塞吩-2-續酉& 基）-1Η -α比洛-3 -基]-丙稀酿胺 27. (Ε)-Ν-羥基-3-[1-(4-嗎啉-4-基甲基-苯磺醯基）-1Η-。比 咯-3-基]-丙烯醯胺 28. (Ε)-Ν-羥基-3-{1-[4-({(2-羥基-乙基）-[2-(1Η-吲哚-2-基）-乙基]-胺基}-甲基）-苯磺醯基]-1Η-。比咯-3-基}-丙 稀酿胺 29. (Ε)-Ν-羥基-3-[1-(3-吡啶-4-基-苯磺醯基）-1Η-。比咯-3-基]-丙烯醯胺 30·(Ε)-Ν-(2-胺基-苯基）-3-[1-(3-。比啶-4-基-苯磺醯 基）-1Η-。比咯-3-基]-丙烯醯胺 31. (Ε)-Ν-(2-胺基-苯基）-3-[1-(3-。比啶-3-基-苯磺醯 基）-1Η-°比17各-3-基]-丙稀酸胺 32. 斤）-：^-羥基-3-{1-[3-(111-°比唑-4-基）-苯磺醯基]-111-'1比 100183-1000520.doc -21 - 1353977 哈-3-基丙烯醯胺及 酿 BQ31. 33·(Ε)-Ν-(2-胺基-笨基）·3·{1·[3_(1Η_^ _4•基）苯石黃 基]·1Η-η比洛-3-基}-丙婦醯胺， 或其鹽。 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 如請求項1至1 2中任一項之汰τ夕仆人輪 4、4 又式1之化σ物，或其鹽，其係用 於治療疾病。 —種醫藥組合物，其包含—或多種如請求項m中任一 項之式I之化合物或其鹽，連同慣用之醫藥賦形劑及/或媒 劑。 ' 如請求項14之醫藥組合物，其係用於治療疾病。 如請求項14之醫藥組合物，其係用於治療良性及/或惡性 如請求項16之醫藥組合物，其中該惡性瘤為癌症。 一種如請求項1至12中任一項之式〗之化合物或其鹽之用 途，其係用於製造用以治療對抑制組蛋白去乙醯基酶活 性有反應或對其敏感之疾病之醫藥組合物。 —種如請求項丄至^中任一項之式I之化合物或其鹽之用 途，其係用於製造治療細胞瘤之醫藥組合物。 如清求項19之用途，其中該細胞瘤係良性或惡性瘤。 如請求項20之用途，其中該惡性瘤係選自固體腫瘤，血 液病腫瘤’及遺傳癌症。 如請求項21之用途’其中該惡性瘤為乳房 '膀胱、骨、 腦、中枢及周邊神經系統、結腸、内分泌腺、食道 '子 呂内膜、生殖細胞、頭及頸、腎、肝、肺、喉及喉咽、 ·η· 100183-1000520.doc 1353977 間皮瘤、卵巢、胰腺、前列腺、直腸、腎臟區'小腸、 軟組織、睪丸、胃、皮膚、輸尿管、陰道及陰戶之腫瘤， 視網膜母細胞瘤（Retinoblastoma)及Wilms腫瘤，白血病及 淋巴瘤之侵襲性及慢性形式’非霍奇金病（non_H〇dgkins disease)，慢性及急性骨髓白血病（CML/AML),急性淋巴 母細胞白血病（ALL) ’霍奇金病（Hodgkins disease)，多發 性骨髓瘤’ T-細胞淋巴瘤，骨髓發育不良徵候群，漿細 胞瘤形成’副腫瘤徵候群，未知原發性位置之癌症或aids 相關之惡性腫瘤。 23·如請求項22之用途，其中内分泌腺腫瘤為曱狀腺或腎上 腺腫瘤。 24. 一種如請求項1至12中任一項之式j之化合物或其鹽之用 途，其係用於製造用以治療不同於細胞瘤形成且對於組 蛋白去乙醯基酶抑制劑治療敏感之疾病之醫藥組合物。 25. 如請求項24之用途，其中該不同於細胞瘤形成之疾病係
選自由關節病及骨病，全身性紅斑性狼瘡，平滑肌細胞 增生’發炎性病症及皮膚病症，子宮内膜異位，子宮纖 維化，子宮内膜増生及良性前列腺增生，心臟功能不全， 免疫力抑制之病症，神經病理學病症，可藉由在基因治 療中加強内生基因表現以及提高轉殖基因表現來治療之 病理學病症組成之群。 26.:。月求項25之用途，其中關節病及骨病為類風濕性關節 人月關即火、痛風、多發性關節炎或牛皮癣性關節炎。 27·如》月求項25之用途’其中平滑肌細胞增生為血管增生性 100183-1000520.doc •23· 1353977 病症、動脈粥樣硬化或再狹窄。 28. 如請求項25之用途，其中發炎性病症及皮膚病症為潰瘍 性結腸炎、克隆氏症（Crohn's disease)、過敏性鼻炎、過 敏性皮炎、囊腫性纖維化、慢性支氣管炎或哮喘。 29. 如請求項25之用途’其中免疫力抑制之病症為hi v感染。 3〇‘如請求項25之用途，其中神經病理學病症為帕金森氏病 (Parkinson disease)、阿茲海默氏症（Alzheimer disease)或 麩胺醯胺相關病症。 31·如請求項18至30中任一項之用途，其中該醫藥組合物係 用於同時、連續或分別與一或多種額外治療劑共同投予。 100183-1000520.doc 24-
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