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TWI352086B - Trisubstituted amine compound - Google Patents

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Publication number
TWI352086B
TWI352086B TW096103470A TW96103470A TWI352086B TW I352086 B TWI352086 B TW I352086B TW 096103470 A TW096103470 A TW 096103470A TW 96103470 A TW96103470 A TW 96103470A TW I352086 B TWI352086 B TW I352086B
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TW
Taiwan
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group
compound
optionally substituted
substituted
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
TW096103470A
Other languages
English (en)
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TW200800947A (en
Inventor
Yoshinori Nakamura
Norimitsu Hayashi
Takanori Higashijima
Hitoshi Kubota
Kozo Oka
Original Assignee
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38042898&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI352086(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Mitsubishi Tanabe Pharma Corp filed Critical Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Publication of TW200800947A publication Critical patent/TW200800947A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI352086B publication Critical patent/TWI352086B/zh

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Description

1352086 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關一種具有對抗膽固醇酯轉移蛋白質 • (CETP)之抑制活性之化合物，且其具有提高HDL膽固醇含 量之活性及降低LDL膽固醇含量之活性，因此有用於預防 與/或治療動脈粥樣硬化性疾病、高脂血症或異常血脂症。 【先前技術】 許多流行病學調查顯示，高膽固醇血症 (hypercholesterolemia)’尤指血清中低密度脂蛋白（LDL) 膽固醇3 1尚，為動脈粥樣硬化性疾病之危險因素。事實 上，可降低LDL膽固醇含量之藥物，如：3_羥基_3_甲基戊 一醯基-輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑已用來預防冠狀動 脈疾病已在大規模臨床試驗中證實具有某些效益。然 而’其預防冠狀動脈疾病之效果仍受到某些程度之限制， 尚不足以令人滿意。 .近年來」在許多流行病學調查及大規模臨床試驗中發 現’血清中高密度脂蛋白質⑽L)膽固醇含量低時，為動脈 粥樣硬化性疾病之有影響力的危險因子。已知HDL具有多 ^重抗動脈硬化效果，且著重於發展提高狐膽固醇含量之 樂物的潛力丄供預防或治療動脈粥樣硬化性疾病。然而， 供此目的之藥物尚未令人滿意。纖維酸類⑴b加“）與 HMG-CoA還原酶知备丨麻，丨〃 17制d對k尚HDL膽固醇含量僅具有低活 性；菸鹼酸衍生物可翱芏 ，、肩者提尚HDL，但有嚴重之耐受性問 題。因此，仍需要—鞴 種耐冗性良好且可顯著提高HDL膽固 318907 5 醇3里之藥劑，藉以預防或逆轉動脈粥樣硬化症之發展。 機棘已多種蛋白質涉及各種脂蛋白質代謝作用之調節 音。c^TP、A，膽固醇醋轉移蛋白質（CETP)之角色即值得注 醋之蛋白質間負責膽_⑽與三酸甘 移的蛋白貝，且媒介CE自HDL轉移至LDL或轉移 月度脂蛋白f (VLDL)。因此，CETP活性會大大影響 :蛋白貝粒子之，之脂質組成。例如：已知對兔子或倉鼠 予抗CETP之中和單株抗體時，提高HDL膽固醇含量且降 ^ LDL膽固醇含量。此外，因基因突變以致CETP活性降低 或為失之人類則在血中出現提高之狐膽固醇含量及降低 之LDL膽固醇含量。另一方面，已知表現CETP之基因轉殖 小鼠與大老鼠顯示降低之HDL膽固醇含量及提高之膽 醇3 1因此§忍為CETP對調節血清脂質有顯著影響，藉 以衫響血清中脂質分佈之變化，如：降低HDL膽固醇含量
及增加LDL膽固醇含量。因此認為高度之CETp活性應會誘 發動脈粥樣硬化症。 ，曰D 事貝上，CETP活性變化依動物品種而異。已知動脈粥 樣硬化損傷报容易在CETP活性高之動物體内（如兔子）因 s 口醇;儿積而造成，而此等損傷卻很難發生在Cup活性低 之動物體内（如：大鼠）。此外，已證實投予反義寡去 苷酸，持續壓抑CETP活性時，會產生如：使餵食膽固醇: 兔子提高血中HDL膽固醇含量及降低動脈粥樣硬化症損傷 之效果。 ' 上述發現顯示CETP活性與HDL膽固醇呈負相關性，且 318907 6 1352086 抑制CETP活性將降低動脈粥樣硬化疾病之危險程度。因 此，可抑制CETP活性之化合物可阻斷膽固醇自HDL轉移成 .LDL或VLDL，藉以增加可預防動脈粥樣硬化症之HDL膽固 . 醇，同時減少會促進動脈粥樣硬化症之LDL膽固醇。依此 方式，此等化合物即可作為適用於預防或治療動脈粥樣硬 化疾病、高脂血症或血脂異常症之藥劑，首度提供有效之 醫藥治療。 具有CETP抑制活性之化合物實施例包括四氫喹啉衍 _生物。參見PCT國際公告案WOOO/17164小冊、PCT國際公 告案WOOO/17165小冊與PCT國際公告案WOOO/17166小冊。 然而，此等化合物具有缺點。亦即，其難溶於水，無 法在活體内充分吸收，即使以一般口服調配物投予，亦很 難達到足以產生醫藥效果之血中濃度。參見W0 03/63868。 因此，極需可解決如上述缺點之新穎化合物，且已有 密集的研究探討二苯曱基胺型化合物等。參見PCT國際公 •告案W005/1 00298小冊、PCT國際公告案W004/020393小 冊、PCT 國際公告案 W006/056854 小冊與 JP 2003-221 376 A ° 【發明内容】 本發明提供一種對CETP具有優越抑制活性之化合 物，因此適用於預防與/或治療動脈粥樣硬化疾病、高脂血 症或血脂異常。 本發明者已深入研究以達到上述目的，並發現一種對 CETP具抑制活性且具有提高HDL膽固醇含量之活性及降低 7 318907 1352086 LDL膽固醇含量之活性之化合物而完成本發明。 【實施方式】 . 亦即，本發明提供下列具體實施例 • 1. 一種通式（1)化合物或其醫藥上可接受之衍生物 A—N一R1 )(1) i 一 r2 其中，Y為視需要經選自烷基與酮基之取代基（群）取代的 肇亞甲基或為單鍵； A為（i)選自下列之基團：視需要經取代之炔基、鹵原 子、酮基、羥基、氰基、硝基、羧基、磺酸基（sul fo group)、 視需要經取代之烷基、視需要經取代之環烷基、視需要經 取代之烯基、視需要經取代之烧氧基、視需要經取代之環 烷氧基、視需要經取代之烷氧基羰基、視需要經取代之胺 曱酿基、視需要經取代之曱脉基（car bam i m i doy 1)、視需要 φ經取代之烷基硫基、視需要經取代之烷基亞磺醯基、視需 要經取代之烷基磺醯基、視需要經取代之胺基、視需要經 取代之胺磺醯基、視需要經取代之烷醯基、視需要經取代 之同素環基（homocycl i c group)、經視需要經取代之同素 環基所取代之氧基、經視需要經取代之同素環基所取代之 羰基、視需要經取代之雜環基、經視需要經取代之雜環基 所取代之氧基、與經視需要經取代之雜環基所取代之羰基； (i i)同素環基，其視需要經1至5個分別獨立選自上述（i) 所定義之取代基取代；或 8 318907 1352086 (i i i)雜環基，其視需要經1至5個分別獨立選自上述（i) 所定義之取代基取代； . B為苯基，其可視需要經1至4個分別獨立選自下列 • 基團之取代基取代：視需要經取代之炔基、鹵原子、羥基、 氰基、硝基、羧基、磺酸基、視需要經取代之烷基、視需 要經取代之環烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代 之烷氧基、視需要經取代之環烷氧基、視需要經取代之烷 氧基羰基、視需要經取代之胺曱醯基、視需要經取代之曱 •脒基、視需要經取代之烷基硫基、視需要經取代之烷基亞 磺醯基、視需要經取代之烷基磺醯基、視需要經取代之胺 基、視需要經取代之胺磺醯基、視需要經取代之烷醯基、 視需要經取代之同素環基、經視需要經取代之同素環基所 取代之氧基、經視需要經取代之同素環基所取代之羰基、 視需要經取代之雜環基、經視需要經取代之雜環基所取代 之氧基、經視需要經取代之雜環基所取代之羰基，與伸烷 鲁基；其中該伸烷基可具有1至3個分別獨立選自氧、硫與 氮原子之雜原子且可視需要進一步具有取代基（群）； R1為氫原子或視需要經取代之烷基； 其中烷基可進一步視需要經選自視需要經取代之同素環基 與視需要經取代之雜環基之取代基（群）所取代； R2為選自下列之基團：視需要經取代之炔基、鹵原子、 酮基、羥基、氰基、硝基、羧基、磺酸基、視需要經取代 之烷基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之烯基、 視需要經取代之烷氧基、視需要經取代之環烷氧基、視需 9 318907 1352086 要經取代之烷氧基羰基、視需要經取代之胺甲醯基、視需 要經取代之曱脒基、視需要經取代之烷基硫基、視需要經 取代之烷基亞磺醯基、視需要經取代之烷基磺醯基、視需 要經取代之胺基、視需要經取代之胺磺醯基、視需要經取 代之烷醯基、可視需要經取代之同素環基、經視需要經取 代之同素環基所取代之酮基、經視需要經取代之同素環基 所取代之羰基、視需要經取代之雜環基、經視需要經取代 之雜環基所取代之酮基、與經視需要經取代之雜環基所取 籲代之羰基。 2.如上述具體實施例1之化合物或其醫藥上可接受之衍生 物，其中該同素環基為環烷基、苯基或萘基； 該雜環基為噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯啉基、噚 11坐基、嗟σ坐基、°比σ坐基、味π坐基、_17坐淋基、異卩¥。坐基、 異0塞σ坐基、卩琴二唾基、吱咱基、嗟二°坐基、三β坐基、三哄 基、三嗤Π定基、四π坐基、σ比咬基、咪。坐并β比β定基、β密α定基、 馨疏嗎琳基、嗎母基、三D井基、吼洛咬基、旅π定基、吼喃基、 四氫σ比喃基、硫π比喃基、卩等π定基、°塞°定基、α底哄基、三哄 基、酮基三哄基、塔哄基、α比哄基、苯并α夫喃基、苯并°塞 唑基、苯并卩f唑基、四唑并嗒哄基、三唑并嗒啡基、苯并 咪。坐基、啥琳基、異啥琳基、二氫異啥啭基、噌琳基、酞· 畊基、喹唑啉基、喹喏啉基、吲啡基、二氫吲哚基、吲哚 基、喹啡基、萘啶基、嘌呤基、蝶啶基、二苯并呋喃基、 苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、菲啶基、色滿基、苯并噚畊 基、啡哄基、啡噻卩井基、啡卩f啡基、六氫吖呼基、咪唑啶 10 318907 1352086 基、卩f唑啶基、四氫呋喃基、二氧雜環戊基、氧雜環丙基、 二氫嘧啶基、噚唑啉基、二氫噚哄基、二氫π比唑基、咪唑 并〇比咬基、二氫吼卩井基、四氫啥琳基、苯并嘆吩基、二氫 噚唑基、噚噻二唑基、二氫噚唑基或四氫喹啉基； 下列基團之取代基：視需要經取代之烷基、視需要經 取代之環烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之烷 氧基、視需要經取代之環烧氧基、視需要經取代之焼氧基 羰基、視需要經取代之胺曱醯基、視需要經取代之曱脒基、 *視需要經取代之烷基硫基、視需要經取代之烷基亞磺醯 基、視需要經取代之烷基磺醯基、視需要經取代之胺基、 視需要經取代之胺磺醯基、視需要經取代之烷醯基、視需 要經取代之同素環基、經視需要經取代之同素環基所取代 之酮基、經視需要經取代之同素環基所取代之羰基、視需 要經取代之雜環基、經視需要經取代之雜環基所取代之酮 基、經視需要經取代之雜環基所取代之羰基、視需要經取 鲁代之苯基、視需要經取代之烷基磺醯氧基、視需要經取代 之炔基或視需要經取代之伸烷基，為1至5個分別獨立選 自下列之基團： 鹵原子；氰基；羥基；硝基；羧基；酮基；硫酮基； 磺酸基；環烷基，其視需要經羥基、鹵原子、羧基、烷氧 基獄基、单-或二-烧基胺基、苯基或嗎淋基取代；烧氧基 羰基，其視需要經羥基、鹵原子、羧基、烷氧基羰基、單-或二-院基胺基、苯基或嗎淋基取代；胺曱酿基；單-或二-烷基胺曱醯基，其視需要經羥基、鹵原子、羧基、烷氧基 11 318907 1352086 幾基、單-或二院基胺基、苯基或嗎琳基取代；烧基，其 視需要經羥基、i原子、羧基、烷氧基羰基、單-或二-烷 基胺基、苯基或嗎啉基取代；烷醯基，其視需要經羥基、 鹵原子、缓基、烧氧基幾基、单-或二-烧基胺基、苯基或 嗎啉基取代；烷氧基，其視需要經羥基、鹵原子、羧基、 烧氧基幾基、單-或二-烧基胺基、苯基或嗎琳基取代；烧 醯氧基，其視需要經羥基、鹵原子、羧基、烷氧基羰基、 单-或二-烧基胺基、笨基或嗎咐基取代；烧基硫基’其視 ®需要經羥基、鹵原子、羧基、烷氧基羰基、單-或二-烷基 胺基、苯基或嗎啉基取代；烷基磺醯基，其視需要經羥基、 鹵原子、缓基、烧氧基裁基、單-或二-炫基胺基、苯基或 嗎啉基取代；烷基亞磺醯基，其視需要經羥基、鹵原子、 缓基、烧氧基幾基、單-或二-烧基胺基、苯基或嗎嚇·基取 代；早-或二-烧基胺續酸基’其視需要經輕基、ή原子、 羧基、烷氧基羰基、單-或二-烷基胺基、苯基或嗎啉基取 鲁代；胺基；單-或二-烧基胺基’其視需要經經基、鹵原子、 缓基、烧氧基Μ基、單-或二-烧基胺基、苯基或嗎嚇基取 代；早-或二-烧基胺ί黃蕴基胺基’其視需要經赵基、鹵原 子、缓基、烧氧基幾基、单-或二-烧基胺基、苯基或嗎嘛 基取代；單-或二-烷基脲基，其視需要經羥基、鹵原子、 綾基、烧氧基叛基、單-或二-烧基胺基、笨基或嗎嚇基取 代；選自環烷基、苯基與萘基之同素環基；經如上述定義 之同素環基取代之氧基；經如上述定義之同素環基取代之 羰基；選自下列之雜環基：噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡 12 318907 1352086 洛嚇·基、曙σ坐基、嗟°坐基、°比σ坐基、味°坐基、β米。坐琳基、 異噚唑基、異噻唑基、卩琴二唑基、呋咱基、噻二唑基、三 唑基、三啡基、三唑啶基、四唑基、吡啶基、咪唑并吡啶 基、嘧啶基、硫嗎啉基、嗎啉基、三畊基'吡咯啶基、哌 π定基、11比喃基、四氫°比喃基、硫°比Β南基 '曙淀基、嗔咬基、 哌哄基、三畊基、酮基三畊基、嗒卩并基、°比畊基、苯并呋 喃基、苯并噻唑基、苯并噚唑基、四唑并嗒畊基、三唑并 嗒啡基、苯并咪哇基、喹淋基、異喧琳基、二氫異啥琳基、 籲噌啉基、酞哄基、喹唑啉基、喹喏啉基、吲畊基、二氫吲 。朵基、。引π朵基、喧畊基、萘π定基、σ票呤基、蝶咬基、二苯 并吱喃基、苯并呋喃基、咔ϋ坐基、吖11定基、菲β定基、色滿 基、苯并噚哄基、啡哄基、啡噻畊基、啡噚畊基、六氫吖 呼基、咪α坐咬基、噚唑啶基、四氫吱喃基、二氧雜環戊基、 氧雜環丙基、二氫嘧啶基、卩等唑啉基、二氫噚畊基、二氫 °比σ坐基、ϋ米σ坐并π比咬基、二氫π比哄基、四氫喧琳基、苯并 鲁噻吩基、二氫噚唑基、噚噻二唑基、二氫噚唑基與四氫喹 啉基；經如上述定義之雜環基取代之氧基；經如上述定義 之雜環基取代之羰基；及如下式基圑： 13 318907 (<&-; 0[>~ 丄
9 • - X^NH 、N=J， f 與 〇：XJ f八與X3分別獨立為CH2、NH、〇、s、s〇或s〇2 ; χ2與 赤刀^獨立為CH2、〇's、如或s〇2; χ4為ΝΗ、〇、s、SO 5、 2 ; x6與X7分別獨立為0或s ; X8為s或s〇 ;及n、〇、 Q γ、37刀別獨立為1至4之整數，且上各述基團可進— _步視需要經1纟3個分別獨立選自下列組群之取代基所取 代：鹵原子、羧基、羥基、氰基、酮基、硫酮基、烷基、 羥基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、嗎啉基烷基、苯 基烷基、烷醯基、羥基烷醯基、烷氧基烷醯基、烷氧基、 苯基烷氧基、烷氧基羰基、苯曱基氧基羰基、單-或二一燒 基胺基、單-或二-院基胺曱醯基、單-或二-院基胺磺醯基、 烧基磺酸基與四唾基。 3,如上述具體實施例2之化合物或其醫藥上可接受之衍生 物，其中A為如下式基團· 14 318907 1352086 -A 丨-A2 其中A1為苯基、萘基、。密。定基、塔哄基、°比咬基、三α坐基、 四唑基、噚二唑基、二氫嘧啶基、吡哄基、噻唑基、卩等唑 基、二氫噚畊基、咪唑基、吡唑基或二氫吼畊基； Α2為羧基；氰基；硝基；烷基，其視需要經選自下列 之基團取代：羥基、氰基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、 苯基炫氧基、經基炫氧基、緩基燒氧基、燒基硫基、院基 石黃蕴基、烧基亞續醯基、胺基、單-或二-炫基胺基、單-籲或二-烧基胺續酸基胺基、早-或二-烧基腺基（其視需要經 嗎啉基取代）、氧雜環丙基、二烷基二氧雜環戊基、吡咯啶 基（其視需要經羧基取代）、哌啶基（其視需要經羧基取 代）、哌畊基（其視需要經烷基取代）與嗎啉基；烯基，其視 需要經羧基取代；烷氧基，其視需要經選自下列之基團取 代：羥基、氰基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、苯基烷氧 基、經基烧氧基、叛基烧氧基、烧基硫基、烧基續酿基、 鲁烧基亞礦酿基、胺基、單-或二-烧基胺基、單-或二-院基 胺磺醯基胺基、單-或二-烷基脲基（其視需要經嗎啉基取 代）、氧雜環丙基、二烷基二氧雜環戊基、°比咯啶基（其視 需要經羧基取代）、哌啶基（其視需要經羧基取代）、哌畊基 (其視需要經烷基取代）與嗎啉基；烷氧基羰基；羥基甲脒 基；烷基硫基；烷基磺醯基，其視需要經羧基取代；單-或二-烷基胺基，其視需要經羥基、羧基、烷氧基或單-或 二-院基胺基取代；嗎琳基’其視需要經叛基、烧基、缓基 烧基或烧氧基魏基取代；視需要經氧化之硫嗎淋基；σ底哄 15 318907 切2086 f，其視需要經選自下列之基團取代：燒基、㈣基與經 f炫酿基；°比㈣基，其視需要經絲、㈣、竣基燒基 或烧氧基縣取代，·㈣基，其視f要輯基、炫基、缓 基貌基或燒氧基幾基取代；四絲，其視需要經炫基、經 基烷基、羧基烷基或嗎啉基烷基取代；酮基二氫曙二唑基，· 嘴咬基；或四氫α比Π南基； R1為如下式基團： -R丨丨-R丨2 鲁其中R11為伸燒基； R為選自下列之取代基（群）：苯基、π比啶基、嘧啶基、 σ荅哄基、σ夫喃基、嗟吩基、三哇基、四唾基、嘻二嗤基、 二氫嘧啶基、吡哄基、噻唑基、噚唑基、咪唑基、二氫噚畊 基、二氫°比卩井基與吼唑基； 其中該取代基（群）可視需要經丨至4個分別獨立選自下列 之取代基取代：鹵原子、羧基、烷氧基羰基、胺甲醯基、 籲單-或二-烷基胺甲醯基、烷基、烷氧基、羥基、硝基、氰 基、胺基、單-或二-烷基胺基、烷醯基、烷基硫基、四唑 基與二氫曙唑基；且該烷基、烷氧基、單—或二_烷基胺基、 單-或二-烷基胺曱醯基、烷醯基與烷基硫基分別獨立地視 需要經1至5個分別獨立選自下列之取代基取代：鹵原子、 羥基、烷氧基、胺基、嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基、哌哄 基、烷基哌畊基與烷醯基哌哄基； R為函原子； 輕基； 16 318907 1352086 氰基； 硝基； 羧基； 磺酸基； 環烷基，其視需要經羧基或烷氧基羰基取代； 烷基，其視需要經選自下列之基團取代：鹵原子、氰基、 羥基、羧基、烷氧基羰基、四唑基、單-或二-烷基胺曱醯 基、烷氧基（該烷氧基可視需要經苯基、羧基或羥基取代）、 籲娱*酸基、烧酸氧基、烧基硫基、烧基礦酸基、烧基亞確酸 基、胺基、单-或二-炫基胺基（其視需要經缓基或烧氧基取 代）、單-或二-燒基胺續臨基胺基、单-或二-烧基腺基（其 視需要經嗎啉基取代）、氧雜環丙基、二氧雜環戊基（其視 需要經烷基取代）、吡咯啶基（其視需要經烷氧基羰基或羧 基取代）、啦咯啶基（其視需要經烷氧基羰基烷基或羧基烷 基取代）、哌啶基（其視需要經烷氧基羰基或羧基取代）、哌 •啶基（其視需要經烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代）、哌口井 基（其視需要經烷基取代）、六氫吖呼基、嗎啉基與哌啶基 氧基（其視需要經烷基取代）； 烯基，其視需要經選自下列之基團取代：氰基、羥基、羧 基、苯曱基氧基羰基與四唑基； 烯基氧，其視需要經羧基取代； 烷氧基，其視需要經選自下列之基團取代：函原子、氰基、 羥基、羧基、烷氧基羰基、四唑基、胺曱醯基、單-或二-烷基胺曱醯基（該單-或二-烷基胺甲醯基可視需要經羧 17 318907 1352086 基、烷氧基羰基或羥基取代）、烷氧基（該烷氧基可視需要 經羧基、曱醯基或羥基取代）、烷醯氧基、烷基硫基、烷基 續醮基、烧基亞續酿基、胺基續蕴基、胺基、單-或二-烧 基胺基（其視需要經羧基或烷氧基取代）、單-或二-烷基胺 磺醯基胺基、單-或二-烷基脲基（其視需要經嗎啉基取 代）、環烷基（其視需要經羧基曱基取代）、氧雜環丙基、苯 基（其視需要經烷氧基或羧基取代）、嗎啉基、吡咯啶基（其 視需要經烷氧基羰基或羧基取代）、吡咯啶基（其視需要經 籲烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代）、吡咯啶基（其視需要經 .酮基取代）、哌啶基（其視需要經烷氧基羰基或羧基取代）、 哌啶基（其視需要經烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代）、哌 畊基（其視需要經烷基取代）、六氫吖呼基、嘧啶基、吡啶 基、二氧雜環戊基（其視需要經烷基取代）、噚二唑基（其視 需要經酮基取代）、卩等噻二唑基（其視需要經酮基取代）、°比 咯啶基羰基（其視需要經羧基取代）、哌啶基氧基（其視需要 φ經烷基取代）與嗎啉基羰基； 烷氧基羰基，其視需要經苯基取代； 胺甲醯基； 單-或二-烷基胺曱醯基，其視需要經選自下列之基圑取 代：幾·基、嗎说基與烧氧基； 羥基曱脒基； 烷基硫基，其視需要經選自下列之基團取代：羥基、羧基 與單-或二-烷基胺曱醯基； 烷基亞磺醯基； 18 318907 1352086 烷基磺醯基，其視需要經選自下列之基團取代：羥基、羧 基、烧氧基叛基與单-或二-烧基胺曱蕴基； 胺基； 單-或二-烷基胺基，其視需要經選自下列之基團取代：氫 原子、氰基、羥基、羧基、烷氧基羰基、四唑基、胺曱醯 基、單-或二-烷基胺甲醯基（該單-或二-烷基胺曱醯基可視 需要經羧基、烷氧基羰基或羥基取代）、烷氧基（該烷氧基 可視需要經羧基、曱醯基或羥基取代）、烷醯氧基、烷基硫 鲁基、烧基橫酿基、烧基亞續醯基、胺基項蕴基、胺基、單-或二-烷基胺基（其視需要經羧基或烷氧基取代）、單-或二-烧基胺橫酿基胺基、单-或二-烧基腺基（其視需要經嗎琳基 取代）、環烷基（其視需要經羧基曱基取代）、氧雜環丙基、 苯基（其視需要經烷氧基或羧基取代）、嗎啉基、吡咯啶基 (其視需要經烷氧基羰基或羧基取代）、°比咯啶基（其視需要 經烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代）、°比咯啶基（其係經酮 Φ基取代）、哌啶基（其視需要經烷氧基羰基或羧基取代）、哌 啶基（其視需要經烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代）、哌畊 基（其視需要經烷基取代）、六氫吖呼基、嘧啶基、吡啶基、 二氧雜環戊基（其視需要經烷基取代）、噚二唑基（其視需要 經酮基取代）、噚噻二唑基（其視需要經酮基取代）、吡咯啶 基羰基（其視需要經羧基取代）、哌啶基氧基（其視需要經烷 基取代）與嗎啉基羰基；烷醯基胺基，其視需要經選自下列 之基團取代：經基、烧氧基、缓基與胺基；单-或二-烧基 胺甲醯基胺基，其視需要經烷氧基取代； 19 318907 1352086 嗎淋基幾基胺基； 胺磺醯基； 單-或二-燒基胺續酿基； 烷醯基，其視需要經選自下列之基團取代：羥基、羧基、 烷氧基羰基、烷氧基、單-或二-烷基胺基與嗎啉基；或 選自下列之環狀基團：環烷基、苯基、萘基、噻吩基、呋 喃基、°比σ各基·、°比σ各基、曙唾基、°塞σ坐基、°比σ坐基、0米 σ坐基、σ米。坐琳基、異曙°坐基、異°塞σ坐基、卩¥二σ坐基、吱咱 鲁基、σ塞二σ坐基、三α坐基、三啡基、三吐咬基、四β坐基、σ比 σ定基、°米π坐并吼π定基、°密σ定基、硫嗎淋基、嗎嚇基、三哄 基、11比σ各咬基、α底咬基、σ比喃基、四氫σ比喃基、硫β比喃基、 噚啶基、噻啶基、哌哄基、三哄基、酮基三畊基、嗒哄基、 吼畊基、苯并呋喃基、苯并售。坐基、苯并曙唑基、四唑并 嗒畊基、三唑并嗒畊基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、 二氫異喧淋基、01琳基、酜哄基、喧唾琳基、喧β若琳基、 Φ吲哄基、二氫吲哚基、吲哚基、喧哄基、萘咬基、嘌呤基、 蝶啶基、二苯并呋喃基、苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、 菲啶基、色滿基、苯并噚畊基、啡畊基、啡噻畊基、啡噚畊 基、六氫吖呼基、咪唑σ定基、卩f峻σ定基、四氫呋喃基、二 氧雜環戊基、氧雜環丙基、二氫嘧啶基、噚唑啉基、二氫 口f D并基、二氫。比吐基、咪峻并吼咬基、二氫吼U井基、四氫 喹啉基、苯并噻吩基、二氫噚唑基、噚噻二唑基、二氫噚 0坐基與四氫啥喻基； 其中該環狀基團可視需要經下列基團取代：鹵原子、烷氧 20 318907 1352086 基烷基、烷基（其視需要經1至5個鹵原子取代）、單-或二 _烧基胺基烧基、举-或二-燒基胺基烧氧基、叛基、輕基、 氰基、嗣基、烧基、經基院基、烧氧基幾基烧基、缓基烧 基、嗎琳基烧基、苯基烧基、烧酿基、輕基烧酸基、烧氧 基烷醯基、烷氧基、苯基烷氧基、烷氧基羰基、苯甲基氧 基羰基、單-或二-烷基胺基、單-或二-烷基胺曱醯基、單_ 或二-烧基胺續酿基、烧基續酿基與四σ坐基， 其中如上述定義之取代基可進一步經選自下列之取代基 _ (群）取代： 鹵原子、烷氧基烷基、烷基（其視需要經1至5個鹵原 子取代）、單-或二-烧基胺基焼《基、单-或二-院基胺基院氧 基、缓基、經基、氰基、晒基、烧基、經基烧基、烧氧基 幾基烧基、叛基烧基、嗎淋基烧基、苯基烧基、烧酸基、 經基烧酸基、烧氧基烧醯基、燒氧基、苯基烧氧基、統氧 基幾基、苯曱基氧基幾基、單-或二-烧基胺基、單-或二_ 0烧基胺曱酿基、单-或二-燒基胺續臨基、烧基石黃酿基與四 α坐基。 4.如上述具體實施例1之化合物或其醫藥上可接受之衍生 物，其中Υ為亞曱基（其視需要經選自烷基與酮基之基團 (群）取代），或單鍵； Α為如下式基團： -k'-k2-' 其中A1為雜環基或同素環基； A2為視需要經取代之同素環基、視需要經取代之烷基 21 318907 1352086 硫基、視需要經取代之烷基亞磺醯基、視需要經取代之烷 基磺醯基、視需要經取代之烷基、硝基、羥基、氰基、視 需要經取代之烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取 代之烷氧基、鹵原子、經1至2個取代基取代之胺基、或 氫原子； B為苯基，其視需要經1至4個分別獨立選自下列之 取代基取代：氰基、鹵原子、視需要經取代之烷基硫基、 視需要經取代之烷基亞磺醯基、視需要經取代之烷基磺醯 _基、經1至2個取代基取代之胺基、羥基、視需要經取代 之雜環基、視需要經取代之環烷氧基、羧基、視需要經取 代之環烷基、視需要經取代之胺甲醯基、視需要經取代之 烷基、與視需要經取代之烷氧基； R1為氫原子、經雜環基取代之烷基或經同素環基取代 之烷基；其中該雜環基、同素環基或烷基可進一步具有取 代基（群）； φ R2為視需要經取代之烷基硫基、視需要經取代之烷基 亞磺醯基、視需要經取代之烷基磺醯基、氰基、視需要經 取代之烯基、胺基（其視需要經1至2個取代基取代）、鹵 原子、視需要經取代之烷氧基、視需要經取代之胺曱醯基、 氧基（其視需要經視需要經取代之雜環基所取代）、羥基、 視需要經取代之雜環基、視需要經取代之同素環基、酮基 (其視需要經視需要經取代之同素環基所取代）、視需要經 取代之烧基或硝基， 但其限制條件為當γ為亞曱基，A2為鹵原子、氫原子、硝 22 318907 1352086 基、_搜基或氰基時，則R2不為視f要絲代之縣、視需 要經取代之婦基、視需要經取代之院氧基或視需要經！或 2個取代基取代之胺基。 5.如上述具體實施例4之化合物或其醫藥上可接受之衍生 物，其中Y為亞甲基，其視需要經分別獨立選自烧基與酮 基之取代基（群）取代； A1為雜環基； A為視需要經取代之雜環基、視需要經取代之炫基、 •經取代之炫氧基、鹵原子、視需要經j至2個取代基取代 之胺基或氫原子； B為苯基，其視需要經2至4個分別獨立選自下列之 基團取代··氰基、鹵原子、經基、視需要經取代之環烧基、 硯需要經取代之環貌氧基、視需要經取代之派咬基、環烧 基、環烧氧基、視需要經取代之烧基與視需要經取代之烧 氧基； • R為氫原子或經苯基取代之烷基，該笨基係經丨至2 個分別獨立選自下列之基團取代：燒氧基（其視需要經1 至3個函原子取代）、院基（其可視需要經】至3個函原子 取代）與氰基； R2為胺基（其視需要經1至2個取代基取代）、_原 子、視需要經取代之絲基、視需要經取代之胺甲酿基、 經視需要經取代之雜環基所取代之氧基、經基、視需要經 取代之雜，基、視需要經取代之同素環基、經視需要經取 代之同素環基所取代之氧基、經基燒基或确基。 318907 23 1352086 6.如上述具體實施例5之化合物或其醫藥上可接受之衍生 物，其中同素環基為環烷基、苯基或萘基； 雜環基為嗟吩基、吱°南基、°比σ各基、α比σ各咐基、卩¥ °坐 基、D塞0坐基、吼σ坐基、咪σ坐基、味唾咐基、異曙σ坐基、異 噻唑基、噚二唑基、呋咱基、噻二唑基、三唑基、三畊基、 三。坐π定基、四π圭基、°比π定基、11米α坐并α比咬基、。密σ定基、硫 嗎啉基、嗎啉基、三畊基、吡咯啶基、哌啶基、吡喃基、 四氫吡喃基、硫吡喃基、噚啶基、噻啶基、哌畊基、三畊 籲基、酮基三畊基、嗒哄基、°比畊基、苯并呋喃基、苯并噻 唑基、苯并噚唑基、四唑并嗒畊基、三唑并嗒哄基、苯并 咪σ坐基、喧琳基、異喧琳基、二氫異喧琳基、01琳基、酉大 D井基、喧峻琳基、噎喏琳基、吲哄基、二氫吲B朵基、°引哚 基、喹哄基、萘啶基、嘌呤基、蝶啶基、二苯并呋喃基、 苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、菲啶基、色滿基、苯并噚哄 基、_哄基、°非σ塞卩井基、弓Μ等哄基、六氫σ丫呼基、°米β 坐σ定 I基、卩f唑啶基、四氫呋喃基、二氧雜環戊基、氧雜環丙基、 二氫p密咬基、卩fσ坐來基、二氫曙畊基、二氫°比σ坐基、咪唾 并〇比σ定基、二氫σ比畊基、四氫喹啉基、苯并噻吩基、二氫 噚唑基、噚噻二唑基、二氫噚唑基或四氫喹啉基； 下列基團之取代基：視需要經取代之烷基、視需要經 取代之環烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之烷 氧基、視需要經取代之環烷氧基、視需要經取代之烷氧基 羰基、視需要經取代之胺甲醯基、視需要經取代之曱脒基、 視需要經取代之烷基硫基、視需要經取代之烷基亞磺醯 24 318907 1352086 基、視需要經取代之烷基磺醯基、視需要經取代之胺基、 視需要經取代之胺磺醯基、視需要經取代之烷醯基、視需 要經取代之同素環基、經視需要經取代之同素環基所取代 之酮基、經視需要經取代之同素環基所取代之羰基、視需 要經取代之雜環基、經視需要經取代之雜環基所取代之酮 基、經視需要經取代之雜環基所取代之羰基、視需要經取 代之苯基、視需要經取代之烷基磺醯氧基、視需要經取代 之炔基或視需要經取代之伸烷基，為1至5個分別獨立選 _自下列之基團： 鹵原子；氰基；羥基；硝基；羧基；酮基；硫酮基； 磺基；環烷基，其視需要經羥基、鹵原子、羧基、烷氧基 幾基、單-或二-炫基胺基、苯基或嗎琳基取代；烧氧基徵 基，其視需要經羥基、鹵原子、羧基、烷氧基羰基、單_ 或二-烧基胺基、苯基或嗎嚇·基取代；胺甲蕴基；早-或二_ 烷基胺曱醯基，其視需要經羥基、虐原子、羧基、烷氧基 I殽基、單-或二-统基胺基、苯基或嗎琳基取代；烧基’其 視需要經羥基、鹵原子、羧基、烷氧基羰基、單-或二-烷 基胺基、苯基或嗎啉基取代；烷醯基，其視需要經羥基、 鹵原子、缓基、烧氧基幾基、單-或二-烧基胺基、苯基或 嗎啉基取代；烷氧基，其視需要經羥基、鹵原子、羧基、 娱•氧基獄基、单-或二-院基胺基、苯基或嗎淋基取代；炫 醯氧基，其視需要經羥基、鹵原子、羧基、烷氧基羰基、 单-或二-烧基胺基、苯基或嗎嚇基取代；烧基硫基’其視 需要經羥基、ii原子、羧基、烷氧基羰基、單-或二-烷基 25 318907 1352086 胺基、苯基或嗎琳基取代；烧基續酿基5其視需要經每基、 鹵原子、鼓基、烧氧基幾基、單-或二-烧基胺基、苯基或 嗎啉基取代；烷基亞磺醯基，其視需要經羥基、鹵原子、 魏基、烧氧基獄基、单-或二-烧基胺基、苯基或嗎琳基取 代；單-或二-烷基胺磺醯基，其視需要經羥基、鹵原子、 魏基、烧氧基幾基、單-或二-炫基胺基、苯基或嗎琳基取 代；胺基；單-或二-烧基胺基*其視需要經經基、iii原子、 叛基、院氧基裁基、單-或二-烧基胺基、笨基或嗎琳基取 馨代；車-或二-炫基胺續蕴基胺基’其視需要經經基、鹵原 子、魏基、烧氧基羰基、單-或二-烧基胺基、苯基或嗎琳 基取代；单-或二-烧基腺基’其視需要經經基、鹵原子、 羧基、烷氧基羰基、單-或二-烷基胺基、笨基或嗎啉基取 代；選自下列之同素環基：環烷基、苯基與萘基；經如上 述定義之同素環基取代之氧基；經如上述定義之同素環基 取代之羰基；選自下列之雜環基：噻吩基、呋喃基、吡咯 I基、°比°各琳基、曙σ坐基、°塞β坐基、吼σ坐基、味°坐基、σ米0坐 你基、異嗜π坐基、異嗟π坐基、卩萼二π坐基、°夫咱基、嗟二唾 基、三σ坐基、三哄基、三嗤σ定基、四π坐基、σ比咬基、咪σ坐 并吡啶基、嘧啶基、硫嗎啉基、嗎啉基、三畊基、吡咯啶 基、旅°定基、°比喃基、四氫°比喃基、硫π比喃基、噚π定基、 噻啶基、哌哄基、三畊基、酮基三畊基、嗒畊基、σ比哄基、 苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并卩f唑基、四唑并嗒畊基、 三唑并嗒哄基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、二氫異 σ奎琳基、增淋基、献哄基、喧°坐淋基、喧嗜咐基、。引哄基、 26 318907 1352086 二氫吲嗓基、吲哚基、嗤啡基、萘咬基、嘌。令基、蝶咬基、 二苯并呋喃基、苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、菲啶基、 色滿基、笨并噚畊基、啡畊基、啡噻哄基、啡卩琴哄基、六 氫°丫呼基、咪唑啶基、噚唑啶基、四氫呋喃基、二氧雜環 戊基、氧雜環丙基、二氫脅咬基、吗嗤淋基、二氫卩萼哄基、 氫比坐基、咪唾并吼π定基、二氫π比哄基、四氫喧琳基、 ，^嗟吩基、二氫卩等4基、_嗟二β坐基、二氫嘴唾基與四 洱°圭啉基；經如上述定義之雜環基取代之氧基；經如上述 疋義之雜環基取代之羰基；及如下式基團：
與 其中X與X3分別獨 χ5分別獨立為CH 為CH2、随、〇、s ' so或s〇2; X2與 或 S〇2 ; X6 與 χ7 八2、0、s、S0 或 S〇2 ; X4 為 NH、0、s、so P、q與r分別獨獨立為0或S;x8為S或SO;及n、0、 立為1至4之整數，且如上述基團分別進 27 31890^ 1352086 一步可視需要經1至3個選自下列之基團取代：鹵原子、 羧基、羥基、氰基、酮基、硫酮基、烷基、羥基烷基、燒 氧基羰基烧基、緩基烧基、嗎琳基烧基、笨基院基、烧酿 基、經基烧酿基、烧氧基烧醯基、烧氧基' 苯基院氧基、 烧氧基幾基、苯曱基氧基羰基、單-或二-院基胺基、單_ 或二-烷基胺曱醯基、單—或二-烷基胺磺醯基、烷基磺醯基 與四。坐基。 7.如上述具體實施例6之化合物或其醫藥上可接受之衍生 籲物，其中A】為嘧啶基或吡啶基； A2為（a)選自：哌啶基與嗎啉基之雜環基，其分別視需 要經選自羧基、羧基烷基與烷基之取代基取代； (b) 烧氧基，其係經選自：竣基、經基、烧氧基與氰基 之取代基取代； (c) 鹵原子； (d) 胺基，其視需要經丨至2個分別獨立選自下列之取 籲代基取代：羧基烷基、羥基烷基、烷基、烷氧基烷基與胺 基烧基（其視需要經1至2個烷基取代）； (e) 氫原子； B為苯基，其視需要經1至4個分別獨立選自下列之 基團取代：齒原子、經基、烧基（其視需要經i至3個函原 子取代）與烷氧基（其視需要經1至3個鹵原子取代）； R1為氫原子或苯曱基，其係經丨至3個分別獨立選自 下列之基團取代：院氧基（其視需要經i至3個齒原子取 代）、烧基（其視需要經1至3個_原子取代）與氰基； 318907 28 1352086 R2為（a)胺基，其視需要經1至2個分別獨立選自下列 之基團取代：烷基、烷氧基烷基、環烷基烷基、烷氧基羰 基、烷基羰基、烷基胺曱醯基、羧基烷基、經羧基烷基取 代之環烧基院基、經基烧基、緩基烧氧基鑛基、缓基二氫 噚唑基、羧基烷基羰基、苯基烷基、烷氧基烷氧基羰基、 烷氧基烷基羰基、經哌啶基取代之烷基、經羧基烷基取代 之哌啶基烷基、及經視需要經1至2個烷基（該烷基可視需 要經1至3個鹵原子取代）取代之苯基所取代之烷基； 鲁其中該烷基或烷氧基可進一步視需要經1至5個分別獨立 選自下列之基團取代： 鹵原子、氰基、經基、叛基、烧氧基裁基、四唑基、 胺曱醯基、單-或二-烷基胺曱醯基（該單-或二-烷基胺曱醯 基可視需要經羧基、烷氧基羰基或羥基取代）、烷氧基（該 烷氧基可視需要經羧基、曱醯基或羥基取代）、烷醯氧基、 烧基硫基、烧基續酿基、烧基亞項醯基、胺基續醯基、胺 I基、單-或二-烧基胺基（其視需要經缓基或烧氧基取代）、 單-或二-烧基胺續酸基胺基、單-或二-烧基腺基（其視需要 經嗎啉基取代）、環烷基（其視需要經羧基甲基取代）、氧雜 環丙基、苯基（其視需要經烷氧基或羧基取代）、嗎啉基、 吼咯啶基（其視需要經烷氧基羰基或羧基取代）、吡咯啶基 (其視需要經烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代）、吡咯啶基 (其視需要經酮基取代）、哌啶基（其視需要經烷氧基羰基或 羧基取代）、哌啶基（其視需要經烷氧基羰基烷基或羧基烷 基取代）、哌畊基（其視需要經烷基取代）、六氫吖呼基、嘧 29 318907 1352086 疋基比疋基、一氧雜環戊基（其視需要經院基取代）、卩萼 一唑基（其視需要經酮基取代）、噚噻二唑基（其視需要經酮 基取代）、°比咯啶基羰基（其視需要經鲮基取代）、哌啶基氧 基（其視需要經烧基取代）與嗎淋基幾基； (b) _原子； (c) 烷氧基，其視需要經選自下列之基團取代：羧基、 環烧基與院氧基； 其中該環烷基或烷氧基可視需要經丨至5個分別獨立選自 鲁下列之基團取代： 鹵原子、氰基、羥基、羧基、烷氧基羰基、四唑基、 胺甲醯基、單-或二-烷基胺曱醯基（該單_或二-烷基胺甲醯 基可視而要經羧基、烷氧基羰基或羥基取代）、烷氧基（該 烷氧基可視需要經羧基、曱醯基或羥基取代）、烷醯基酮 基、烷基硫基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、胺基磺醯基、 胺基、單-或二-烷基胺基（其視需要經羧基或烷氧基取 #代）、單-或二-烷基胺磺醯基胺基、單_或二_烷基脲基（其 視需要經嗎啉基取代）、環烷基（其視需要經羧基曱基取 代）、氧雜環丙基、苯基（其視需要經烷氧基或羧基取代）、 嗎啉基、吡咯啶基（其視需要經烷氧基羰基或羧基取代）、 比咯°疋基（其視需要經烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代）、 =啶基（其視需要經酮基取代）、哌啶基（其視需要經烷氧基 羰基或羧基取代）、哌啶基（其視需要經烷氧基羰基烷基或 羧基烷基取代）、哌哄基（其視需要經烷基取代）、六 氫口丫 σ 平 基*定基、吡咬基、二氧雜環戊基（其視需要經烧基取 318907 30 1352086 代）、噚二唑基（其視需要經酮基取代）、噚噻二唑基（其視 需要經酮基取代）、吼咯啶基羰基（其視需要經羧基取代）、 哌啶基氧基（其視需要經烷基取代）與嗎啉基羰基； (d)胺曱酿基，其視需要經2至2個分別獨立選自烷 基與羧基烷基之取代基取代； 其中該烷基可視需要經1至5個分別獨立選自下列之 基團取代： 鹵原子、氰基、羥基、羧基、烷氧基羰基、四唑基、 鲁甲醯基、單-或二-烧基胺甲酿基（該單-或二_烧基胺曱醯 基可經羧基、烷氧基羰基或羥基取代）、烷氧基（該烷氧基 可經羧基、曱醯基或羥基取代）、烷醯基酮基、烷基硫基、 烧基％酸基、烧基亞項酿基、胺基續酸基、胺基、單_或二 -烷基胺基（其視需要經羧基或烷氧基取代）、單-或二_燒基 胺磺醯基胺基、單-或二-烷基脲基（其視需要經嗎啉基取 代）、環院基（其視需要經缓基甲基取代）、氧雜環丙基、苯 鲁基（其視需要經烧乳基或叛基取代）、嗎琳基、η比σ各咬基（其 視需要經烷氧基羰基或羧基取代）、吡咯啶基（其視需要經 烧氧基幾基烧基或緩基烧基取代）、經酮基取代之吨各咬 基、Π底啶基（其視需要經烷氧基羰基或羧基取代）、哌咬基 (其視需要經烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代）、哌哄基（其 視需要經烷基取代）、六氫吖呼基、嘧啶基、吡咬基、二氧 雜％戊基（其視需要經烷基取代）、噚二唑基（其視需要經画同 基取代）、噚噻二唑基（其視需要經酮基取代）、吡咯啶基羰 基（其視需要經羧基取代）、哌啶基氧基（其視需要經烷基^ 318907 31 1352086 代）與嗎啉基羰基； (e) 羥基； (f) 經選自嘧啶基與四氫D比喃基之雜環基取代之氧基； (g) 選自下列之雜環基：嗎啉基、嘧啶基、哌啶基、哌 畊基、°比哄基、四α坐基、嗟吩基、°夫喃基、二氫異喧淋基、 吡啶基與吡咯基，其分別視需要經1至3個分別獨立選自 下列之取代基取代：嘧啶基、烷基、鹵原子、氰基、單-或二-烧基胺基、烧氧基、苯基、叛基、胺曱酸基與缓基院 鲁基；其中該烷氧基或烷基可視需要經1至5個分別獨立選 自下列之基團取代： 鹵原子、氰基、羥基、羧基、烷氧基羰基、四唑基、 胺曱醯基、單-或二-烷基胺甲醯基（該單-或二-烷基胺曱醯 基可視需要經羧基、烷氧基羰基或羥基取代）、烷氧基（該 烷氧基可視需要經羧基、曱醯基或羥基取代）、烷醯基酮 基、院基硫基、烧基續酿基、院基亞續酿基、胺基續酿基、 I胺基、單-或二-烧基胺基（其視需要經叛基或烧氧基取 代）、單-或二-烧基胺續酿基胺基、單-或二-烧基脈基（其 視需要經嗎啉基取代）、環烷基（其視需要經羧基曱基取 代）、氧雜環丙基、苯基（其視需要經烷氧基或羧基取代）、 嗎啉基、吡咯啶基（其視需要經烷氧基羰基或羧基取代）、 。比咯啶基（其視需要經烷氧基羰基烷基或羧基烷基取代）、 經酮基取代之吡咯啶基、哌啶基（其視需要經烷氧基羰基或 羧基取代）、哌啶基（其視需要經烷氧基羰基烷基或羧基烷 基取代）、哌畊基（其視需要經烷基取代）、六氫吖呼基、嘧 32 318907 1352086 疋基比啶基、二氧雜環戊基（其視需要經烷基取代）、哼 一唑基（其視需要經酮基取代）、卩琴噻二唑基（其視需要經酮 基取代）、吡咯啶基羰基（其視需要經羧基取代）、哌啶基氧 基（其視需要經烷基取代）與苯基（其視需要經嗎啉基取 代）； (h)笨基，其視需要經}至3個分別獨立選自鹵原子、 烷基與烷氧基之取代基取代；其中該烷氧基或烷基可進一 _步視需要經1至5個分別獨立選自下列之基團取代： 鹵原子、氰基、羥基、羧基、烷氧基羰基、四唑基、 胺甲醯基、單-或二一烷基胺曱醯基（該單-或二-烷基胺甲醯 基可視需要經羧基、烷氧基羰基或羥基取代）、烷氧基（該 炫氧基可視需要經幾基、甲醯基或經基取代）、烧醯基酮 基、烷基硫基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、胺基磺醯基、 胺基、單-或二-烷基胺基（其視需要經羧基或烷氧基取 代）、單-或二-烷基胺磺醯基胺基、單-或二_烷基脲基（其 籲視需要經嗎啉基取代）、環烷基（其視需要經羧基曱基取 代）、氧雜環丙基、苯基（其視需要經烧氧基或羧基取代）、 嗎啉基、吡咯啶基（其視需要經烷氧基羰基或羧基取代）、 °比B各咬基（其視需要經院氧基戴基院基取代）、經酮基取代 之°比°各°定基、哌啶基（其視需要經烷氧基羰基或羧基取 代）、σ底啶基（其視需要經烧氧基幾基院基取代）、π底啡基（其 視需要經烷基取代）、六氫吖呼基、嘧啶基、吡啶基、二氧 雜環戊基（其視需要經烷基取代）、卩等二唑基（其視需要經酮 基取代）、噚噻二唑基（其視需要經酮基取代）、吡咯啶基幾 318907 33 1352086 基（其視需要經羧基取代）、°辰。定基氧基（其視需要經烷基取 代）與嗎啉基羰基； (i) 經環烷基取代之酮基； (j) 經基烧基；或 (k) 硝基。 8.如上述具體實施例7之化合物或其醫藥上可接受之衍生 物，其中A1為嘧啶基或吼啶基； A2為（a)選自：哌啶基與嗎啉基之雜環基，其分別視需 _要經選自羧基、羧基烷基或烷基之取代基取代； (b)院氧基’其係經選自：幾基、經基、烧氧基與氰基 之取代基取代； (c )鹵原子； (d )胺基’其視需要經1至2個分別獨立選自下列之取 代基取代：缓基烧基、羥基烷基、烧基、院氧基烷基與胺 基烷基（其視需要經1至2個烷基取代）； φ (e)氫原子； B為苯基’其視需要經1至4個分別獨立選自下列之 基團取代：烷基（其視需要經1至3個_原子取代）與烷氧 基（其祝需要經1至3個鹵原子取代）； R1為
R為（a)胺基’其視需要經1至2個分別獨立選自 34 318907 1352086 之取代基取代：院基、院氧基院基、環烧基炫基、炫•氧基 幾基、燒基獄基、烧基胺曱酿基、缓基烧基、經叛基娱*基 取代之環烧基烧基、經基院基、缓基烧氧基戴基、緩基二 氫噚唑基、羧基烷基羰基、苯基烷基、烷氧基烷氧基羰基、 烷氧基烷基羰基、經哌啶基取代之烷基、經羧基烷基取代 之哌啶基烷基與經視需要經1至2個烷基（該烷基可視需要 經1至3個函原子取代）取代之苯基所取代之烷基； (b) i原子； (c) 烷氧基，其視需要經選自下列之基團取代：羧基、 環烷基與烷氧基； (d) 胺曱醯基，其視需要經1至2個分別獨立選自烷 基與羧基烷基之取代基取代； (e) 羥基； (f) 經選自嘧啶基與四氫吡喃基之雜環基所取代之酮 基； (g) 選自下列之雜環基：°密σ定基、。比σ定基、嗎琳基、π辰 啶基、α底哄基、四σ坐基、二氫異喹琳基、與°比ρ各基，其分 別視需要經1至2個分別獨立選自下列之取代基取代；烷 基、烷氧基、苯基、羧基、羧基烷氧基與羧基烷基； (h) 苯基，其視需要經1至3個分別獨立選自下列之取 代基取代：_原子、烧基與烧氧基； (i) 經環烷基取代之酮基； (j) 經基统基； (k )硝基。 35 318907 1352086 9.如上述具體實施例8之化合物或其醫藥上 物’其中A2為經1至2個分別獨立選自下列 胺基.11底咬基（其視需要經幾基取代）；嗎嚇^ 羧基取代）；烷氧基（其視需要經選自羧基、 可接受之衍生 自下列之基團取代之 ’嗎啉基（其視需要經 、羥基、烷氧基 與氰基之基團取代）；胺基（其係經i至2個分別獨立選自 羧基烷基與烷基之取代基所取代）； B為苯基，其視需要經烷基（其視需要經丨至3個鹵原
R為（a)胺基，其視需要經1至2個分別獨立選自下列 之取代基取代：烷基、環烷基烷基、烷氧基羰基、羧基烷 籲基與經羧基烷基取代之環烷基烷基； (b) 烷氧基； (c) 苯基，其視需要經選自：鹵原子、烷基與烷氧基之 基團取代； 土 (d) 吡啶基，其視需要經選自：_原子、烷基與烷氧基 之基團取代。 1〇. 一種說明於實施例編號7、24、75、57、13、54、12、 65、63與64中之任一種化合物，或其醫藥上可接受之衍 生物。 318907 36 11. 一種式（Ι-A)化合物或其醫
其中 Am 啶-2-基 樂上可接受之衍生物； 為視需要經取代之嘧啶基或視 需要經取代之D比 R與^8分別獨立為氰基或烷基 個鹵原子取代； 其視需要經1至3 E環為視需要經取代之苯基； F為視需要經取代之環狀基團。 12.-種式(I-B)化合物或其醫藥上可接受之衍生物:
ZA為N或CH ; A為視而要經取代之同素環基、視需要經取代之烷 基硫基、視需要經取代之絲亞續醯基、視需要經取代之 烧基增si基、視需要經取代之烧基、石肖基、經基、氣基、 視需要經取代之烯基、視需要經取代之 雜環基、視需要經 取代之烧氧基、111原子、胺基（其視需要經1 JL 2個取代基 37 318907 1352086 取代）、胺甲醯基（其視需要經1至2個取代基取代）、緩基 或氫原子；
RlA為氰基或烷基，其視需要經1至3個鹵原子取代； B’為分別獨立選自下列之基團：酮基、氰基、鹵原子、 視需要經取代之烷基硫基、視需要經取代之烷基亞續醯 基、視需要經取代之烷基磺醯基、胺基（其視需要經1至2 個取代基取代）、羥基、視需要經取代之雜環基、視需要經 鲁取代之環院氧基、視需要經取代之環烧基、緩基、胺曱醒 基（其視需要經1至2個取代基取代）、視需要經取代之烷 基或視需要經取代之烷氧基； P為0至3之整數； D為嘧啶基、吡啶基、苯基、嘧啶基氧基、四唑基或 噚唑咬基； D為分別獨立選自下列之基團：鹵原子、烷氧基烧基、 經1至5個鹵原子取代之烷基、經1至5個函原子取代之 _烷氧基、烯基、胺甲醯基、環烷基、單-或二-烷基胺基烷 基、單-或二-烷基胺基烷氧基、羧基、羥基、氰基、酮基、 烧基、經基烷基、烷氧基羰基烷基、羧基烷基、嗎啉基烷 基、苯基炫基、烷醯基、羥基烷醯基、烷氧基烷醯基、烷 氧基、苯基烷氧基、烷氧基羰基、苯曱基氧基羰基、單_ 或二-烷基胺基、單—或二-烷基胺甲醯基、單—或二—烷基胺 磺醯基、烷基磺醯基、四唑基、苯甲基氧基烷基、環烷基 炫基、苯甲基氧基、烷氧基烷氧基、羧基烷氧基、羧基烯 基、炫基幾基胺基、羧基烷氧基烷基、嗎啉基或吡啶基烷 38 318907 1352086 氧基； qA為0至3之整數。 13.如上述具體實施例12之化合物或其醫藥上可接受之衍 生物，其中 八〜係選自下列基團 (a)選自哌啶基與嗎啉基之雜環基，其分別視需要經選 自下列之取代基（群）取代：羧基、烷氧基羰基、羧基烷基 或烧基； • (b)烷氧基，其視需要經選自下列之基團取代：羧基、 烧氧基幾基、鹵原子、烧基亞礦臨基、单-或二-烧基胺基、 氛基、四σ坐基、院基續酿基、燒基硫基、經基或烧氧基； (c ) i原子； (d) 胺基，其視需要經1至2個分別獨立選自下列之 取代基取代：叛基烧基、娱< 氧基獄基炫基、烧基續酿基烧 基、烧基亞磺驢基烧基、經基烧基、烧基、烧氧基炫基或 φ胺基烷基（其視需要經1至2個烷基取代）； (e) 氫原子； (f) 烷基，其視需要經選自下列之基團取代：羧基、烷 氧基幾基、鹵原子、烧基亞續酿基、単-或二-炫基胺基、 鼠基、四σ坐基、烧基續蕴基、烧基硫基、說基或烧氧基； (g) 羧基； (h) 胺甲醯基，其視需要經羧基烷基取代；或 (i) 經選自下列之基團取代之烯基：羧基、烷氧基羰 基、烧基亞續蕴基、氰基、四。坐基、烧基續醒基、烧基硫 39 318907 1352086 基、羥基或烷氧基； (j)嗎啉基； 00哌啶基，其視需要經羧基或羧基烷基取代，· B’為分別獨立選自下列之基團：酮基、鹵原子、烷基（其 視需要經1至3個鹵原子取代）、烷氧基（其視需要經j至 3個鹵原子取代）、氰基、經基、環烧基、燒氧基烧基、環 烷氧基、烷基硫基（其視需要經丨至3個鹵原子取代）、烷 基亞磺醯基（其視需要經丨至3個鹵原子取代）或烷基磺醯 攀基（其視需要經1至3個鹵原子取代）。 14.如上述具體實施例13之化合物或其醫藥上可接受之衍 生物，其中 A21A為烷氧基，其視需要蟫丨至2個選自下列之基團 取代：羧基、鹵原子、烷氧基羰基、烷氧基、羥基、單— 或二-烷基胺基、烷基亞磺醯基、氰基、四唑基、烷基磺醯 基與烷基硫基；烷基，其視需要經1至2個選自下列之基 擊圑取代.缓基、鹵原子、烧氧基幾基、统氧基、經基、單一 或二-烷基胺基、烷基亞磺醯基、氰基、四唑基、烷基磺醯 基與烧基硫基，嗎嚇基；缓基或緩基派咬基； B為分別獨立選自下列之基團：_原子、烷基（其視需 要經1至3個_原子取代）或院氧基（其視需要經1至3個 鹵原子取代）； D’為分別獨立選自下列之基團：烷氧基（其視需要經1 至3個鹵原子取代）、鹵原子、氰基、烷基硫基、單_或二一 烧基胺基、細基、烧基（其視需要經1至3個鹵原子取代）、 318907 40 1352086 緩基、祕、竣基烧氧基 '餘烧基、燒氧基㈣烧基、 酮基、環烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、胺甲醯基、單— 或二-烷基胺甲醯基、烷基羰基胺基、嗎啉基或羧基烷氧美 烷基。 土 15. 如上述具體實施例14之化合物或其醫藥上可接受之衍 生物，其中ZA為N。 16. 如上述具體實施例14之化合物或其醫藥上可接受之衍 生物，其中R1A為視需要經1至3個齒原子取代之烧基。 籲17.如上述具體實施例14之化合物或其醫藥上可接受之衍 生物，其中D為苯基。 18 ·如上述具體實施例14之化合物或其醫藥上可接受之衍 生物，其中D為分別獨立選自下列之基團：鹵原子、院氧 基或烷基。 19.如上述具體實施例14之化合物或其醫藥上可接受之衍 生物’其中A為嗎嚇·基或經敌基取代之烧氧基。 籲20. —種說明於實施例編號9卜94、96、112、114、118 至 123 、 131 、 133 、 136 、 138 至 140 、 142 至 153 、 158 至 163、165 至 169、173 至 177、179 至 182、185、186、190 至 194 、 198 、 203 、 208 至 216 、 218 至 223 、 23卜 239 、 240、241中任一種之化合物，或其醫藥上可接受之衍生物。 21. —種說明於實施例編號154至ι57、164、ι7〇至ι72、 178、183、184、187 至 189、195 至 197、199 至 202、204 至 207、217、224 至 230、232 至 238、242 至 252 中任一 種之化合物，或其醫藥上可接受之衍生物。 318907 41 1352086 22. —種醫藥組合物，其包含如上述具體實施例丨至2丨中 任一項之化合物，或其醫藥上可接受之衍生物，作為活性 成分。 23· —種預防或治療動脈硬化症之方法，該動脈硬化症為 如：動脈粥樣硬化、周邊血管疾病、血脂異常、血中石一 脂蛋白過高症、血中α-脂蛋白過低症、血中膽固醇過高 症、血中三酸甘油脂過高症、家族性—血中膽固醇過高症、 心血管疾病、狭心症、缺血、心臟缺血、中風、心肌梗塞、 再灌流傷害、血管成型術後之再狹窄、高血壓、腦梗塞、 腦中風、糖尿病、糖尿病之血管併發症、检塞性疾病:肥 胖、内毒血症、代謝症候群、腦血管疾病、冠狀動脈疾病、 心室功能障礙、心律不整、肺血管疾病、腎血管疾病、腎 臟疾病，、内臟血管疾病、血管止血性疾病、脂肪肝疾病、 脂肪肝炎、炎性疾病、自體免疫失調與其他全身性適應症、 免疫功能調節、肺臟疾病、抗氧化疾病、性功能障礙、切、 知力功能障礙、血吸蟲病、癌症、黃色㈣退或阿兹^ 氏症’其包括對有此需要之患者投予有效量之根據且 體實施例…!中任一項之化合物，或其醫藥 ： 24· —種以根據上述具體實施例〗至2]中任一 物，或其醫藥上可接受之衍生物於製造醫率，供/庵I击 動脈硬τ患者之用途，該動脈硬化症為如 硬化、周邊血管疾病、血脂異常、血〇 動脈粥樣 血…旨蛋白過低症、血：白過南症、 哔m间症、血中三酸甘油 318907 42 1352086 脂過高症、家族性-血中膽固醇過高症、心血管疾病、狹心 ,、缺血、心臟缺血、中風、心肌梗塞、再灌流傷害、血 官成型術後之再狹窄、高血壓、腦梗塞、腦中風、糖尿病、 糖尿病之血管併發症、栓塞性疾病、肥胖、内毒血症、代 謝症候群、腦血管疾病、冠狀動脈疾病、心室功能障礙、 :律不整、肺血管疾病、腎血管疾病、腎臟疾病、内臟血 官疾病、血管止血性疾病、脂肪肝疾病、脂肪肝炎、炎性 ^病、自體免疫病變與其他全身性適應症、免疫功能調節、 臟疾病、抗氧化疾病、性功能障礙、認知力功能障礙、 血吸蟲病、癌症、黃色瘤消退或阿兹海默氏症。 25. -種通式（η)化合物或其醫藥上可接受之衍生物：
(1-1) 其中代號如上述相同定義。 、人Γ化合物⑴具有—個或多個不對稱碳原子時，本發明 包性混合物、個別對映異構物或 混合物 。明化合物亦包括所有此等異構物舆其 此外s本發明化合物具有稀基或 :鲁與反式⑻-型。此外’本發明化合物』 物之個別立體異構物及可視需甘 與其混合物。 @要、用其個別互變異構物型 非對映異構物或順式-與反t異構物之分離法可利用 318907 43 1^2086 S=時％、層析法* _，等等 光學活性中間物製備或使用可由相應之 解析相應消旋物或由相應消旋J:，=i例如:肌C) 反應形成之非對映異構性 口I之光予活性酸或驗 異構物混合物之解析法刀段結晶法。或者，對映 成新共價鍵結之物質。例對掌性化合物反應’形 物(別U 偶合反應，產生非對映異構物之混合 析法、HPLC或分段結晶法，等等。然 屬 異構物可利用人適化風 ' 传 非對映 之丑H μ 水解反應等，裂解新鍵結 」貝鍵，轉化成所需化合物之其中—種對映異構物。 、本文所採用名詞，，醫藥上可接受之衍生物代表可（直 接或門接）產生本發明化合物或其活性代謝物或殘質之本 發明化合物之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥(例如. 醋）=等衍生物可由習此相關技藝之人士不需繁複實驗即 可製得。參見例如··柏氏醫藥化學與藥物發現（Burger,s
Medicinal Chemistry and Drug Discovery)，第 5 版，第 一冊，"原理與操作（Principles and Practice)"。較佳之 醫藥上可接受之衍生物為鹽、溶劑合物、酯、胺f酸酯與 磷酸酯。尤其佳之醫藥上可接受之衍生物為鹽、溶劑合物 與醋。最佳之醫藥上可接受之衍生物為鹽與酯。 習於此有機化學技藝之人士已知，許多有機化合物可 與反應系統之溶劑形成複合物，然後自溶劑中沉澱或結晶 318907 44 1352086 析出。此等複合物即為習知之"溶劑合物"。例如：已知與 水之複合物為"水合物"。本發明化合物之溶劑合物仍在本 發明範圍内。 本文所採用M前藥"代表可於活體内（如：血液中）水 解，轉化成具有醫藥活性之活性型之化合物。醫藥上可接 受之前藥實施例說明於文獻中：Edward B. Roche編輯之” 藥物設計中之生物可轉化性載劑（B i ore vers i b 1 e Carriers in Drug Design)"中由 T. Higuchi 與 V. Stera Φ說明之”作為新穎傳送系統之前藥（Drugs as Novel Delivery Systems)"(American Pharamaceutical Association and Pergamon Press,A.C.S. Symposium Series, vol. 14th， （1987);及 D. Freisher， S· Roman 與H. Barbara之”口服藥物傳送法之改善：利用前藥克服 溶解度限制（Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of Prodrugs)(Advanced 鲁Drug Delivery Reviews(1996)19(2) : 115-130)。 前藥為可釋出式（1)化合物之載劑，係由患者服用後， 於活體内共價鍵結形成。通常，前藥可依傳統方法製備或 修飾官能基，使得修飾後之部份基團可於活體内裂解，產 生母體化合物（parent compound)。前藥實施例包括其中經 I '胺或氫硫基與可視需要選用之基團結合之化合物，因 此當投予患者後，可產生羥基、胺或氫硫基。因此，前藥 之代表性實施例為下列其中一種，但不限於此：亦即式（1) 化合物之官能基如：醇、氫硫基或胺官能基呈乙酸酯、曱 45 318907 1352086 酸酷及苯甲酸醋之衍生物。此外，當官能基為緩酸時，可 使用如.甲自曰、乙酯與雙酯等酯類。酯類於人體内具有活 f·生且/或可於活體條件下水解成活性化合物。可於活體内水 解之合適之醫藥上可接受之酯類包括彼等容易於人體内分 解釋出母體酸化合物或其鹽。 本發明化合物可為其醫藥上可接受之鹽型。合適鹽示 於文獻中（Berge 等人之 j. pharm §ci，66:1_19(1977))。 # 通常，醫藥上可接受之鹽很容易依需要使用所需酸或 鹼製備。所得鹽類可自溶液中沉澱析出後，經過濾單離或 热鶴排除溶劑後回收。 口適之加成鹽類可與酸形成無毒性鹽。該鹽實施例包 括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝 酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、 虽馬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、曱酸鹽、葡糖 酉文鹽、琥珀酸鹽、丙酮酸鹽、草酸鹽、草醯乙酸鹽、三氟 _乙酸鹽、糖精酸鹽（saccarate)、苯甲酸鹽、曱磺酸鹽、乙 磺酸鹽、苯磺酸鹽與對甲苯磺酸鹽。 與驗形成之醫藥上可接受之鹽實施例包括鹼金屬鹽， 包括銨鹽、鈉鹽與鉀鹽；鹼土金屬鹽類，包括鈣鹽與鎂鹽， 及與有機鹼形成之鹽類，包括一級、二級與三級胺（例如： 異丙基胺、二乙基胺、乙醇胺、三f基胺' 二環己基胺與 N-甲基-D-葡糖胺）。 術_素係指氟、氣、漠或块。 術*兀基（原文為a 1 ky 1 group或a I ky 1)指具有1 46 318907 1352086 f 10個碳原子之直鏈或分支之飽和烴鏈與具有3至⑺個 石反原子之環狀飽和烴鏈。以彼等具有2至1〇個碳原子之直 鏈或分支烴鏈較佳，以彼等具有2至6個碳原子者更佳。 更佳貫施例為具有丨至6個碳原子，尤指彼等具有丨至4 個碳原子之直鏈烷基。烷基實施例包括甲基、乙基、丙基、 異丙基、丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、土新 戊基、第三戊基、i-甲基丁基、2_甲基丁基、3_甲基丁基、 己基與異己基等。 竹浯烷氧基"（原文為alk〇xy gr〇up*alk〇xy)指具 有1至Η)個奴原子之直鏈或分支之烷氧基與具有3至W 個碳原子之環狀烧氧基。較佳直鏈或分支之烴鏈為彼等具 有2至1〇個碳原子者’以彼等具有2至6個碳原子者更佳。 其他較佳貫施例為具有1至6個碳原子之直鏈烷氧基，尤 指彼等具有1至4個碳原子者。院氧基實施例包括甲氧基、 =氧基：丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第三丁 鲁乳基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、第三戊氧基、己氧 基與異己氧基等。 術^伸烷基（原文為alkylene gr〇叩或alkylen幻 指飽和烴鏈，其係自直鏈烴之各末端碳原子上去除一個氫 料。較佳實施例包括具有！至6個碳原子之伸烧基，明 確口之，亞曱基、伸乙基、三亞甲基與四亞曱基等。當本 文使用之伸烧基包含1 i 3個分別獨立選自氧、硫與氮原 子中之雜原子時，術語”伸烷基"包括如下式基團： -〇-(CH〇m-〇-、-S-(CH2)m-S-、-NH-(CH2)m一NH_或 318907 47 1352086 -0-(CH2)m-NH-(其中m為1至4之整數）等。 術语"烷醯基"（原文為alkan〇yl gr〇up或alkan〇yl) 才曰具有1至10個碳原子之直鏈或分支烷基羰基，較佳為具 有1至6個碳原子之烷基羰基，更佳為具有1至4個碳原 子之院基m基。烷醯基實施例包括乙醯基、丙醯基、丁醯 基、戊醯基與特戊醯基等。 術语1烯基"（原文為alkenyl group或alkenyl)指包 含2至10個碳原子且包含至少一個雙鍵之直鏈或分支烴 隹鏈，較佳為具有2至6個碳原子之烯基，更佳為具有2至 4個碳原子之烯基。烯基實施例包括乙烯基、1-丙烯基、 烯丙基、異丙烯基、丁烯基、丁二烯基與戊烯基等。 術語"炔基"（原文為alkynyi group或alkynyl)指包 含2至1〇個碳原子且包含至少一個參鍵之直鏈或分支烴 鏈，較佳為具有2至6個碳原子之炔基，更佳為具有2至 4個碳原子之炔基。炔基實施例包括乙炔基、卜丙炔基、 鲁異丙炔基與戊炔基等。 本說明書與申請專利範圍全文中，當術語”單—或二— 烧基11指二-烷基時，該烷基部份基團可分別獨立。 本文所採用之環烷基（原文為cycloalkyl或 cycloalkyl group)為C3-10環狀烴基，包括例如：環丙基、 環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基等， 較佳為C3-6環狀烴基。 本文所採用環烷氧基（原文為cycloalkyl或 cycloalkyl gr〇up)為經C3-10環狀烴取代之氧基，包括例 318907 48 1352086 如：環丙基氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等.，較 佳為經C3-6環狀烴基取代之氧基。 本文所採用之雜環或雜環基包括包含1至4個選自 氧、硫與氮之雜原子之5至8員雜環基，及與其稠合之雙 環或三環系稠合雜環基。雜環基之明確實施例包括例如： 嗟吩基、°夫喃基、吼p各基、°比洛基、噚哇基、嗟唾基、 吼α坐基、咪σ坐基、咪。坐郝基、異吗σ坐基、異嗟α坐基、卩f二 σ坐基、咬咱基、α塞二唾基、三唾基、三哄基、三哇咬基、 鲁四Τ7坐基、比0定基、Π米唾并Π比fl定基、。密咬基、硫嗎琳基、嗎 琳基、三哄基、°比^ °定基、派咬基、°比喃基、四氫°比喃基、 硫吡喃基、噚啶基、噻啶基、哌畊基、三啡基、酮基三畊 基、嗒畊基、吼畊基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噚 唑基、四唑并嗒畊基、三唑并嗒啡基、苯并咪唑基、喹啉 基、異啥淋基、二氫異喧淋基、增琳基、駄啡基、喧唾^ 基、喹喏啉基、吲哄基、二氫吲哚基、吲哚基、喹畊基、 籲萘啶基、嘌呤基、蝶啶基、二苯并呋喃基、苯并呋喃基、 咔唑基、吖啶基、菲啶基、色滿基、苯并噚畊基、啡哄基、 °非°塞哄基、啡嗜哄基、六氫吖呼基、味。坐Π定基、嗜唾°定基、 四氫Π夫喃基、二氧雜環戊基、氧雜環丙基、二氫°密咬基、 噚唑啉基、二氫卩f啡基、二氫吼唑基、咪唑并吼啶基、二 氫Π比哄基、四氫啥淋基、苯并°塞吩基、二氫Df嗤基、噚。塞 二唑基、二氫噚唑基或四氫喹啉基等。 本文所採用同素環或同素環基包括例如：3至7員碳 環狀基團，其視需要與如：C6-10芳基（例如：苯基與萘基 49 318907 1352086 寸）' C3-1G環院基（例如：環丙基 己基、環庚基等），c "衣戊基、環 婦基、環戊婦基、環己二2如:環丙埽基、環丁 1 土衣己卸基、级庚烯基等）稠合。 本文所採用之環狀基團包括上 本發明之效果 土/、丨』素％基。 本發明化合物⑴對CETP具有抑制活性 膽固醇含量及降低咖膽固醇之活性。因此，該化 用於預防及治療疾病如：動脈粥樣硬化及血脂異常等。 輕明化合物⑴可經口或非經腸式投藥，且可採用— 般醫樂上可接受之載劑調配成醫藥製劑。 化合物⑴之醫藥上可接受之鹽可包括例如:驗金屬链 類如.鐘、鋼或卸之鹽；驗土金屬鹽類如：㈣鎂之趟. 鋅或銘之鹽，·與有機驗形成之鹽，如：銨、膽驗、二乙醇 胺、離胺酸、乙二胺、第三丁基胺、第三辛基胺、參(羥基 曱基）胺基甲烧、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺或去氯松香基 胺；與無機酸形成之鹽類如：鹽酸、氫溴酸、氫蛾酸、硫 酸、硝酸或磷酸；與有機酸形成之鹽類如：曱酸、乙酸二 丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、 蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、曱磺酸、乙磺酸、苯續酸、或 甲苯磺酸；或衍生自酸性胺基酸之鹽類如：天冬胺酸或麩 胺酸。 此外，式（1)化合物之醫藥上可接受之鹽類可包括例 如：由式（1)化合物與燒基鹵化物或苯基烷基鹵化物之間形 成之四級鹽類。 318907 50 1352086 V本發明式（1)化合物或其醫藥上可接受之鹽之較佳口 服用醫藥製劑包括固體調配物，如：錠劑、粒劑、夥囊或 粉劑；及液體調配物如：溶液、懸浮液或乳液。非經腸式 投藥之較佳醫藥製劑包括使用注射用蒸餾水、生理:睇1 或葡萄糖水溶液調配之注射液或輸液；检劑；<吸^劑 荨。 t月 此等醫藥製劑包括本發明化合物（1 )或其醫藥上可接 受之鹽，與經常用於口服或非經腸式投藥之醫藥上可接為 之载劑。口服用之醫藥上可接受之载劑包括例如：结合； (糖漿、金合歡擊、明#、山梨糖醇、黃考膠 η ㈣等）、賦形劑（乳糖、糖類、玉米Λ 、°比Ρ各 土木焱粉、磷酸鉀、山举 =甘，等)、潤滑劑(硬脂酸鎮、滑石、聚乙二醇、二 酉旨納等）朋解劑（馬龄著殿粉等）與濕化劑（無水月桂基硫酸 非經腸式投藥用醫藥上可接受之载' 用洛館水、生理食鹽水與葡萄糖水溶液。，.，主射 然而，其範圍通常在約〇. 0 0 i至！ 〇丙0 〇、f重性而定。 較佳為約〇.〇〗至笔克么斤/天之間， 至心克/公斤/天之^斤/天之間，更佳為約U 本發明化合物（1 )對CETp 胍膽固醇與降低LDL膽固醇之效要抑—性’且展現增加 防或治療罹患動脈硬 。因此，其適用於預 動脈更化症之個體(特定言之哺乳動物，包括 318907 51 丄功086 :)=:動脈粥樣硬化、周邊血管疾病、血脂異常、血 二月曰蛋白過高症、…，蛋白過低症、血中膽固醇 ^症、血中三酸甘油脂過高症、家族性_血中膽固醇過高 =窠心：管疾病、狭心症、缺血、心臟缺血、中風、心肌 再4流傷害、血管成型術後之再狹窄、高血壓、腦 =塞、腦中風、糖尿病、糖屎病之血管併發症、栓塞性疾 I疾：胖二毒奸:、代謝症候群、腦血管疾病、冠狀動 疾病跃：至功以早礙、心律不整、肺血管疾病、腎血管 肝=1疾病、内臟血管疾病、血管止血性疾病、脂肪 肝炎、炎性疾病、自體免疫失調與其他全身 能=症、免疫功能調節、肺臟疾病、抗氧化疾病、性功 早礙、涊知力功能障礙、血吸蟲病 阿兹海默氏症等。 屁只色瘤4退、 此外，本發明化合物可用於與其他適用於治 ==組合。例如：本發明化合物可用於與膽固醇合= 抑帝Γ合，如：HMG一coA還原酶抑制劑；膽固醇吸收 纖維二如:,離子交換樹脂；降低三酸甘油醋製劑，如： 血心：鹼酸與魚油;抗高血壓劑’如：ACE抑制劑、 如·中^人 W㈣&劑與^阻斷劑；抗肥胖劑 如：胰島制劑與CB1#f抗劑；抗糖尿病劑， '、^，l D2促效劑、磺醯基脲、雙胍、α—葡 中制劑、SGLT抑制劑與DPPI v抑制劑· 固醇劑，如：ACAT抑制劑。 _上或其他降膽 本發明化合物⑴可依下列方法製備，其未構成限制範 3]8907 52 I352086
製備如上述式⑴化合物之各種方法卜 何化合物t之宫能基時，該保護法係依習知任何=進」 仃。有關保護基與其用法之—般說明可參見^㈣之“有 機合成法之保護基（PrGteGtive GrQups in㈣心
Synthesis) ， John Wiley and Sons, New Y〇rk， 1991 。
此外’各製法中，1^反應可依傳統方法進行且可適合 選自習知之單離法與純化法’如：結晶法、再結晶法心 析法及製備性HPLC等，或可互相併行。 [方法I]
化合物（1)可依下列方法I製傷。 方法I A一NH I Y B一R2 XA2—Rl (5) ---- (1) 製法1-2 y—nh2 B一R2 (2) A一XAl (3) --- » 製法i-i 修其中X與χΑ2為脫離基，其他代號如上述相同定義 (製法1-1) 化5物（4 )製去可由化合物（2 )與化合物（3)，於溶劑 中，於鹼之存在下反應。 任何不干擾反應之溶劑均適用，且包括例如：醚類， 包括乙醚、四氫呋喃（THF)、二卩萼烷、1，2-曱氧基乙烧、二 乙二醇二曱醚（diglyme);烴類包括苯、曱苯、己烷、二甲 苯；醇類，包括曱醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇；酯類， 包括乙酸乙酯、乙酸f酯、乙酸丁酯；極性溶劑，包括丙 318907 53 1352086 酮、N，N-二曱基曱醯胺、二曱亞颯，其可單獨使用或組合 使用。較適用於此反應之溶劑包括乙醇、二嗜燒、甲苯與 N，N-二曱基曱醯胺。 ” 可使用習知之鹼作為鹼，包括例如：鹼金屬氫化物， 包括氫化鈉與氫化鉀；鹼金屬醇鹽，包括乙醇鈉、曱醇鈉、 第二丁醇鈉與第三丁醇鉀；烷基鋰，包括正丁基鋰與第二 丁基鋰；鹼金屬胺化物，包括二異丙基胺化鋰、胺化鈉與 _雙（三甲基矽烷基）胺化鋰；鹼金屬碳酸鹽，包括碳酸鈉、 碳酸鉀、碳酸氫鈉與碳酸氫鉀；鹼金屬氫氧化物，包括氫 氧化鋰、氫氧化鈉與氫氧化鉀；鹼金屬磷酸鹽，包括磷酸 鈉與磷酸鉀；有機鹼，包括三乙基胺、二異丙基乙基胺^ 吡啶與N-曱基嗎啉；較佳為三乙基胺、碳酸氫鈉、第三丁 醇鈉、二異丙基乙基胺、氫化鈉與第三丁醇鉀。 脫離基包括鹵原子，包括氯原子、漠原子、峨原子與 經取代之石黃醯氧基，包括甲石黃酿氧基、對甲苯俩氧基與 _三氟曱磺醯氧基。 (製法1-2) 化合物（1)製法可由化合物（4)與化合物（5)依下文製 法1-1或Γ-1說明之相同方法反應製備❶ 衣 (製法Γ-1) 製法（1-1)可改用下列製法Γ 4替代。 上述製法1-1巾，化合物⑷製法亦可由化合物⑺盘 化合物⑶，於瞼存在下或不存在下或於金屬觸媒如：絶觸 媒之存在下，於合適溶劑中反應。 318907 54 1352086 常用之鈀觸媒可為鈀觸媒，包括乙酸鈀、肆 膦）-絶、參（二亞笨甲基丙嗣）二銘 土 二氯雙（三-鄰甲芏A邮W 乳又L一本基膦）鈀、 、土恥）鈀、雙-(三苯基膦）乙酸鈀等。 作為驗之驗金屬氣氧化物中，㈣㈣包括 T、虱氧化鉀’·鹼土金屬氫氧化物，包括氫氧化鋇；鹼金 屬醇鹽，包括曱醇鈉、乙7 ^ 钥，鼢金 一 ㈣乙知鈉、乙酵鉀、第三丁醇鈉 二丁㈣；驗金屬碳酸鹽，包括碳酸鈉、碳酸卸、碳酸铯. :金屬碳酸氫鹽，包括碳酸氫納、碳酸氫卸；驗金屬磷酸 鹽，包括罐酸钾；胺類，包括三乙基胺、二異丙基一乙基胺、 甲基痕口疋、一移己基甲基胺；與吼σ定類，包括吼咬“-二 曱基胺基σ比咬。 一 此外，可於本反應中添加膦類。較適用者為膦、三苯 基私、二丁基膦 '二·第三丁基鐫四氟硼酸鹽、1，3_锥（二 苯基膦基）丙烧、2, 2、雙（二苯基膦基η，i，—聯萘、〔卜 雙（二苯基膦基）-二茂絡鐵、2_(二_第三丁基麟基、)聯苯、 2-二環己基膦基-2’-(N，N_二甲基胺基）聯苯、2_(二 膦基）聯苯等。 < Α 任何不干擾反應之溶劑均適用為反應溶劑’且包括例 如：醚類，包括乙醚、四氫呋喃（THF)、二噚烷、1，2_曱氧 基乙烷、二乙二醇二曱醚；烴類，包括苯、甲笨、己烷、 二甲苯；醇類，包括曱醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇^ 類’包括乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯；極性溶劑，包 括丙酮、N，N-二曱基曱醯胺、二曱亞碾，且其可單獨使用 或組合使用。 318907 55 ^52086 r
I '(製法 I，_2) 化合物（1)製法可由化合物（4)與化合物（5)佑制 或1-1之相同方法反應。 又製法 [方法II] 化合物可依方法II製備。
方法II Y一XA3 H2N——R1 HN- 一 R1 Α-^-χΑ1 (3) _ B—R2 (7) 一 _ 1 y 6 1 製法II-l 1 B- -R2 製法II-2 (1)
其他代號如上述相同定義 其中χΑ3為脫離基， (製法ΙΙ-1) 化合物（8)可由化合物（6)與化合物（7)依製法丨_丨之 相同方法反應而製備。 一 (製法II —2) 化合物（1)可由化合物（8)與化合物（3)依製法ί-l或 〜1之相同方法反應而製備。 [方法ΠΙ] 化合物（1)可依方法I丨丨製備。
方法III Α一XA1 (3)
HjN——R1 m
製法IIM
Y——XA3 B—R2 (6) -► 製法ra-2 (1) 318907 56 1352086 其中代號如上述相同定義。 (製法 III-1) 化合物（9)可由化合物（3)與化合物（7) 或製法I -1之相同方法反應而製傷。 (製法 III-2) 依製法1-1 相同
[方法IV] 通式（1 -a)化合物： A—N一R1 CH2 (1-a) B—R2 其中代號如上述相同定義，亦即彼等式⑴中γ 化合物可依下列方法IV製備。 為亞甲基之 化合物u-a)可將通式（6，）化合物或其相 Φ相應綾酯還原而製備： 應羧酸或其 CHO B—R2 (6') 其中代號如上述相同定義
(6") 產生通式（6 ”）化合物： 其中代號如上述相同定義， 得化合物與上述化合物（9)， 進行該還原反應時，可 然後鹵化所得化合物，再由所 於溶劑中，於鹼之存在下反應。 由起始化合物經還原劑，於合 318907 57 1352刪 月！中處理&適用之還原劑為氫蝴化物（氫观化銅等） 與氫純物（氫化餘、二異丁基氫儲，等等）。 進订鹵化反應％，可由起始化合物經齒化劑，於合適 溶劑中處理。較適用之忐才，& i ^ 化淛為常用之鹵化劑，包括亞硫 醯氯gik氯，及四鹵化碳（例如：四氯化碳、四漠化碳等） 與麟類（例如：三苯基膦、三甲笨基膦、三乙基膦等）。 y使用常用之驗作為驗，包括例如：驗金屬氫化物， a 包括氯化鋼與氫化驗金屬醇鹽，包括乙醇鈉、甲醇鈉、 第三丁醇鈉與第三丁醇鉀；烷基鋰，包括正丁基鋰與第二 丁基鐘；鹼金屬胺化物，包括：異丙基胺化鐘、胺化鋼與 雙（二甲基石夕烧基）胺化鐘；驗金屬碳酸鹽，包括碳酸納、 碳酸鉀、碳酸氫納與碳酸氫鉀；驗金屬氫氧化物，包括氳 氧化鐘、氫氧化鋼與氫氧化钾；驗金屬鱗酸鹽，包括鱗酸 鋼與罐酸鉀；有機驗類，包括三乙基胺、二異丙基乙基胺、 吡°疋與N—甲基嗎啉；較佳為三乙基胺、碳酸氫鈉、第三丁 醇鈉、二異丙基乙基胺、氫化鈉與第三丁醇鉀。 任何不干擾反應之溶劑均適用為反應溶劑，且包括例 如：醚類，包括乙醚、四氫呋喃（THF)、二噚烷、1，曱氧 基乙烷、二乙二醇二甲醚；烴類，包括苯、曱苯、己烷、 二曱苯；醇類，包括曱醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇；酯 類，包括乙酸乙酯、乙酸曱酯、乙酸丁酯；極性溶劑，包 括丙酮、N，N-二曱基甲醯胺、二甲亞砜，其可單獨二用= 組合使用。較適用於本反應之溶劑包括乙醇、二嚶烷、曱 苯與N，N-二曱基曱醯胺。 ’ 318907 58 丄JJ厶wou [方法IV’ ] 化合物u-a)亦可採用下列方法Iv，製備。 IV二：物(1_a)亦可由上述化合物(6")，依據上述方法 二？化：，由所得化合物與上述化 去 於驗之存在下反應，產生通式(8，)化合物。 tJVT ^ 1 (8，）
其中代號如上述相同^義’然後由所得化合物與化合物 (3)，依據上述製法Π-2反應而製備。 [方法ινπ] 上述方法IV，中，化合物（8，）可由化合物（6，）盘化人 物⑺，於溶射，於還原劑之存在下反應而製備。、。 任何不干擾反應之㈣均適㈣反應㈣，且⑽例 如：齒化物，包括U-二氯乙烧、二氣甲燒、氯仿，_， 籲包括乙醚、四氫呋喃⑽、二噚烷、U—甲氧基 二 乙二醇二甲趟；烴類，包括苯、甲苯、己烧、二甲苯；醇 類，包括f醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇；醋類，包括乙 酸乙醋、乙酸甲醋、乙酸丁醋；極性溶劑，包括丙酮、N，N_ 二甲基甲ϋ胺、二m且其可單獨使用或組合使用。 本反應之尤其佳溶劑包括1，2—二氯乙烷、二氯甲烷與p 苯。還原劑包括氫硼化鈉類，包括三乙醯氧基氫硼化鈉、 氰基氫硼化鈉；及氫鋁化物類，包括氫化鋰鋁與二異丁基 氫化鋁。 318907 59 1352086 [方法V] 通式（l_b)化合物
(l-b)丨 同定義，彼等化合物（1) )與通式R3MgBr之試劑 ’其中代號如上述相同
其中R為烧基，其他代號如上述相 中Y為烷基之化合物可由化合物（6, 進行常見之格林納（Grignard)反應 定義，產生通式（6M,)化合物：
(6"，） 其中代號如上述相同定義，然後由所得化合物依上 IV之相同方式，進行鹵化反應，由所得化合物與上述化合 物（9)，於溶劑中，於鹼之存在下反應而製備。 [方法V’] " 化合物（1 -b)亦可依下列方法v，製備。 化合物u-b)亦可由上述化合物(6，")，依據上述方法v 進行鹵化反應後，由所得化合物與上述化合物（7)，於溶劑 中，於鹼之存在下反應，產生通式（8")化合物·· HN-R1
I
HC-R3 ( 8") 其中代號如上述相同定義，然後由所得化合物與化合物 (3)，依據上述製法Π-2反應而製備。 318907 60 1352086 [方法VI] 通式（1-c)化合物
(l*c) 其中代號如上述相同定盖、 代之亞甲基之化合物可由^化合物⑴中Y為經酮基取 化合物： s物（6’）氧化，產生通式（6”，’）
(6，"，） 嶋㈣鄉依據上述方 物⑼，於溶劑中，所得化合物再與上述化合 [方法Π，] 知之存在下反應而製備。 化合物（1-C)亦可依方法νί，製備。
^ -化：合二1 ~C)可由上述化合物(6””)，依據上述方法VI ^ 所得化合物與上述化合物⑺，於溶劑中，於驗 之存在下反應，產生通式（8，”）化合物： (8m) 其中代號如上述相同定義’然後由所得化合物與化合物 (3)，依據上述方法Ιί-2反應而製備。 [方法VII] 318907 61 1352086 化合物（卜a)可依下列方法VII製備。 化合物（l_a)亦可由通式（6"”,）化合物還原製得： ( 6'"") 其中代號如上述相同定義，產生通式（6 )化人物. (6咖）
OH 號如上述相同^義’㈣由所得化合物依據上述方 化合物之㈣同方式’與上述化合物⑼反應，產生通式U-d) ?H2 O-d) B--CH2〇h 中代號如上述相同定義，然後交互轉化r2部份基 備 [方法V11，j 團而製 (Ό =合物U-a)亦可由上述化合物（6_)與上述化合物 物： 4方法iV之相同方式反應，產生通式（8")化合 ΗΝ-jH2 (8") B^ch2〇h 中代破如上述相同定義，然後由所得化合物與化合物 318907 62 1允2〇86 (二’:：上述製法Π_2反應’產生化合物(1-d)，然後交 互轉化R2部份基團而製得。 卜A 6、1^與1^上之取代基可進一步依據已知方 法，1合成化合物（】）之前或之後交互轉化。 A2可依下列方法（EA)至（EL)交互轉化。 用^列各衣法中’除非本文中另有說明，否則較佳為採 斤 驗作為驗，例如·•驗金屬氫化物，包括氫化納、
Si::鹼金屬氫氧化物，包括氫氧化鋼、氫氧化卸；驗 金屬風氧化物，包括氫氧化鋇；驗金屬醇鹽，包括甲醇 :二醇鈉、乙醇鉀、第三丁醇鉀；鹼金屬碳酸鹽，包括 : 石反酸鉀、碳酸鉋，·鹼金屬碳酸氫鹽，包括碳酸氫 二::氯卸;胺類，包括三乙基胺、二異丙基乙基胺？ / fΜ本胺二氮雜雙環[5·4.0]十一碳 氮雜雙環[2.2.2]辛烧、1，5-二氮雜雙環[4 3 〇] 壬烯;心定類’包括㈣、二甲基胺基^定，[4·3·0] 下列各製法中，可使用常用之酸作為酸類 =說明’否則較佳為使用例如:無機酸(例如乂本酸文 石m有_，叫酸為絲（例如 苯石黃酸與三氟甲續酸等）。 滅、對曱 下列各製法中，亦可使用不干擾反應 劑，明確言之，包括_，包括戊炫、己燒；乍= 包括苯'甲笨、硝基笨;，化煙類，包括二氣甲„ ’ 醚類，包括乙峻、四氫咬喃;酿胺類，包括二甲二：胺， Ν'甲甲— 318907 63 ::亞：：醇類’包括甲醇、己醇"旨類，包括乙酸乙醋、 :g曰’酮類’包括丙酮、曱基乙基腈類，包括乙 腊，水，或其混合溶劑。 下列各衣法中’脫離基亦包括鹵原子，包括氯原子、 :、:、：：原子，與經取代之磺醯氧基，包括曱磺醯氧基、 —氟曱％醯氧基與曱苯磺醯氧基。 八（）式中A為四唑基與A2為烷基或經取代之烷基之化 /由式中A為四唑基與A2為氫原子之化合物進行烧 化反應而製備。 進仃該燒化反應時，可由如下式化合物： A2A-Z2 m為烷基或經取代之烷基，與z2為脫離基， 中’於驗存在下或不存在下反應，或 由如下式化合物： A2a-〇h 其中代號如上诚相η —装 於合::劍中，於膦:與偶氮二竣酸醋類之存在下反應。 上述^式二^含氮雜環基之化合物之Ν—烷化反應可類似 右於加觸媒量驗金屬蛾化物（例如：蛾化卸等）時，更 肩於反應進行。 1（Mi tsunGbu)反應中，最好同時使㈣類與偶氮 三笨基鱗、三丁基麟等，偶氮 、匕偶氮一羧酸一乙酯、偶氮二甲酸二異丙酯 318907 64 1352086
(EB)式中A1為2-酮基二氫嘧啶基及A2為烷基或經取 代之烷基之化合物，可由式（1)中厂為2_羥基嘧啶基與A2 為氫原子之化合物，與如下式化合物反應而製備： 4 其中代號如上述相同定義。 該反應可依上述（ΕΑ)相同方式進行。 下式基團之
(EC)式中Α2為可視需要經取代之胺基或如 化合物：
其中代號如上述相同定義，其可由式⑴^為鹵原子之 化合物，舆相應胺或如下式化合物反應： ►其中代號如上述相同定義。 該反應可於鹼存在下戋在 ^ xy- y- -c c ^ , 及不存在下，及於鈀觸媒存在下 4不存在下反應而製備。
可採用常用之鈀觸媒作A
、乍為鈀觸媒，包括乙酸鈀、肆（三 本基膦巴、參（二亞装甲I 趣、-患雔牛本甲基丙酮）二鈀、二氯雙（三苯基膦）-產巴一氣雙（二-鄰ψ笨基膦） ^ , )鈮、又-(三苯基膦）乙酸鈀等。 可使用之鹼較佳為鹼合厪 氫氧化鉀；鹼土金屬負蔔里 ’包括氫氧化鈉、 鹽，包括甲醇鈉、乙醇鈉勿：包括氫氧化鋇；鹼金屬醇 -’·、乙醇鉀、第三丁醇鉀；鹼金屬 318907 65 1352086 碳酸鹽，包括碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鉋；鹼金屬碳酸氫鹽， 包括碳酸氫納、碳酸氫卸；驗金屬填酸鹽，包括填酸鉀； 胺類’包括三乙基胺、二異丙基乙基胺、甲基哌啶、二環 己基甲基胺；及吡啶類，包括吡啶、4-二甲基胺基吡啶。 此外’本反應可添加膦類。較佳膦類為三苯基膦、三 丁基膦、三-第三丁基鱗四氟硼酸鹽、1，3_雙（二苯基膦基） 丙烧、2, 2,-雙（二苯基膦基）_丨，；[，—聯萘、丨，丨’—雙（二苯基 鲁膦基）-二茂絡鐵、2-(二-第三丁基膦基）聯苯、2_二環己基 膦基-2’-(Ν，Ν-二甲基胺基）聯苯、2_(二環己基膦基）聯苯 等。 (ED)式中Α2為視需要經取代之胺基之化合物，可由式 (1)中八2為_原子之化合物與如下式化合物偶合而製備： (R2〇)3Sn-NR21R22 其中R2°為烷基，NPR22為視需要經取代之胺基。 該偶合反應可在鈀觸媒之存在下，於鹼存在下或不存 鲁在下，於合適溶劑中進行。 可依上述（EC)之相同方式使用上述（EC)說明之纪觸 媒、鹼類與膦類。 (EE)式中A2為氛基之化合物，可化式⑴中八2為齒 原子之化合物而製備。 括氰=該氣化反應時，可由起始化合物與金屬氰化物（包 溶劑中反應。 於把觸媒之存在下’於合適 較佳為使用上述⑽說明之相同!巴觸媒。 318907 66 1352086 (EF)式中A2為視需要經取代之烷氧基羰基之化合物， 可由式（1)中A2為鹵原子之化合物，與相應烷基醇，於一 氧化碳篆氣之存在下，使用把觸媒，於鹼之存在下，於合 適溶劑中反應而製備。 較佳為使用上述（EC)所說明之相同鈀觸媒與鹼。
此外，進行該反應之更佳方法為添加配位體，較佳為 使用上述（EC)中說明之膦類作為配位體。 (EG)式中A2為視需要經取代之烯基之化合物 (1)中A為鹵原子之化合物與相應烯偶合而製備。 可由式 該偶合反應可於鈀觸媒之存在下，於鹼存在下或不存 在下，於合適溶劑中進行。 較仏為採用上述（EC)說明之相同j巴觸媒。 較佳為使用上述（EC)說明之相同鹼類，亦可使用碳酸 銀。 此外，進行該反應之更佳方法為添加配位體，較佳為 _使用上述（EC)中說明之膦類作為配位體。 (EG’）式中A2為視需要經取代之烯'基之化合物，可由 在取代基A中具有羥基烷基之化合物進行脫水反應而製 備。該脫水反應可使用酸處理起始化合物。 可使用常用之酸作為酸。較佳為例如：無機酸（例如： 瓜酉欠、硝g文與硫酸）或有機酸（例如：甲石黃酸、對甲苯續酸、 乙酸、三氟乙酸' 三氟曱磺酸等）。 (EH)式中A2為删酸酯（boronic acid ester)之化合 物，可由式中A2為脫離基之化合物與三烷氧基甲硼烷（三 318907 67 1352086 甲氧基曱硼烷、三異丙氧基曱硼烷，等等）、二烷氧基曱硼 烷（四甲基乙二醯基甲硼烷，等等）或四烷氧基二硼^雙（四 甲基乙二醯基）二硼，等等），於鈀觸媒之存在下反廡而萝 備。脫離基包括鹵原子，包括氣原子、溴原子、峨原子^ 以及經取代之續酿氧基，包括甲石黃酿氧基、三氣甲續酿氧 基、甲苯磺醯氧基。該反應可依上述（EC)之相同方式進行。 (EH’）式中A2為羥基之化合物，可由式中A2為二_硼 鲁酸醋之化合物與過氧化物反應而製備。較佳為使用過氧化 虱水溶液、間氯過苯甲酸及〇X〇NETM(Dup〇nt cQ.Ud)， 專作為過氧化物。 (EI)式中A2為烷氧基或經取代之烷氧基之化合物，可 由式⑴中A2為鹵原子之化合物進行烷氧化反應而製備。 進行該烧氧化反應時，可視需要添加銅觸媒，以幽相 應醇，於合適溶劑中或無溶劑下，於驗之存在下反應/。、 較佳為使用上述⑽說明之相同鹼類，特定言^碳酸 乙酸銅、 較佳銅觸心括碘㈣1仙、氯化銅、 二氟甲磺酸鋼等。 2-胺基二ΐ行此反應之更佳方式為添加丨，1。-菲繞淋、 雜環=:==^、視― 為脫離基之化合物舆相⑽、=:=(】)_/ 基、关其+ μ m 万丞双雜私硼酸或相應烷 土或雜％硼酸酯進行偶合反應而製備。 318907 68 該偶合反應可於鈀觸媒之存在下，於鹼存在下或不疒 在下，於合適溶劑中進行。 子 此反應可依上述（EC)之相同方式進行。 該脫離基如上述（EH)之相同定義。 (ΕΓ)式中A2為視需要經取代之烷基、視需要經取代 ，雜環基或視需要經取代之芳基之化合物，可由式⑴中 A2為硼酸或硼酸酯之化合物與具有脫離基之烷基、芳基 參雜環基偶合而製備。 土 該偶合反應可在鈀觸媒之存在下，於鹼存在下或不存 在下，於合適溶劑中進行。此反應可依上述（EC)之相同方 式進行。該脫離基如上述（EH)之相同定義。 (EK) 式中A2為烷氧基羰基烷基磺醯基之化合物，可由 式（1)中A2為鹵原子之化合物與烷氧基羰基烷基亞磺酸鹼 金屬鹽反應而製備。 該烧氧基焱基烧基亞續酸驗金屬鹽可依據例如： 參 Baskin 等人說明於 Tetrahedron Lett.，43，8479(2002) 之方法製備。 此外，此反應可於銅觸媒之存在下，於合適溶劑中， 依據該文獻說明之方法製備。 可使用上述（EI)說明之相同銅觸媒，特定言之較佳為 使用埃化銅。 (EL) 式中A2為如下式基團之化合物： 318907 69 ^0- 1352086 其中代號如上述相同定義， 其可由式t A2為羥基之化合物與如下式化合物縮合而製
OH 其中义"為0、SO、S〇2或NRP(RP為保護基），q為1至4之 整數，若需要時，可脫除胺基之保護基。 參 可使用常用之保護基作為保護基，包括苯甲基氧羰 基、第三丁氧羰基等。 人 該反應可於合適溶劑中，於膦類與偶氮二羧酸酯之存 在下進行。該反應可依上述（EA)之相同方式進行。 、可依習知方式脫除保護基，包括催化性還原法、酸 理法等’依保護基型態決定。 *亦可依上述反應⑽）至（EL)中熟a2之相同方式，依 品要轉化其他取代基。 此外，本發明化合物⑴之取代基（群），若適當時，可 下歹J方法轉化成本發明範圍内之不同取代基（群）。 另右-、t ’可使用常用之驗作為驗，除非本文中 否則較佳為使用上述(EA)說明之鹼。 文令= 卜二：列各製法中可使用常用之酸作為酸，除非本 時’否驗佳為使用無機酸，包括鹽酸、石肖酸、 石瓜酸’或有機酸，盆代矣 ^ 磺酸“氟甲(例如：甲石黃酸、對甲苯 此：下=酸類(例如：乙酸、三氣乙酸)。 列各j法中，可使用任何不干擾反應之溶劑， 318907 70 Ϊ352086 因此最好使用上述（EA)說明之溶劑。 脫離基包括鹵原子’包括氣原子、溴原子、碘原子， 與經取代之磺醯氧基，包括曱磺醯氧基、三氟曱磺醯氧基、 甲苯磺醯氧基。 土 ' (E1)式中A為經可視需要經取代之胺基取代之雜環式 或如下式基團之化合物： <土 (Ο 鲁 其中代號如上述相同定義， 可由式（1)中A為經視需要經取代之烷基磺醯氧基所取代 之雜環基之化合物與相應胺或如下式化合物： (V〕 Η 其。中代號如上述相同定義，於免觸媒之存在下，於驗存在 下或不存在下，於合適溶劑或無溶劑下反應而製備。 _ 胃反應可依上述⑽之相同方式進行。 (E2)式中A為經視需要經取代之胺基取代之雜環基或 如下式基團之化合物： (V〕
I 其中代號如上述相同定義 ㈣原子或視需要經取代之烧基續酿氧基 1m代之雜％基之化合物與相應胺或如下式化合物反應而 318907 71 1352086 (ο 其t代號如上述相同定義。 該反應可視需要添加銅觸媒，於鹼存在下或不存在 下’於合適溶劑中反應。 較佳銅觸媒為碘化銅、溪化鋼、氯化 ： 氟甲磺酸銅等。 t j - 丨 最好使用上述（EC)說明之相同鹼β 1此外，進行該反應之更佳方式為添加Nn基伸 乙基二胺、1，10-菲繞琳、乙二醇、苯紛等。 (E3)式中A為經視需要經取代之燒基硫基所取代之雜 環基之化合物’可由式中A為經㈣子或視需要經取代之 燒基續醯氧基絲代之雜環基之化合物與相狀基硫醇反 應而製備。 該反應可依上述⑽之㈣方式進行，較佳為添加 1，10 -菲繞琳或乙二醇促進反應。 (E4)式中A為經視需要經取代之雜環基所取代之雜琛 基之化合物4由式中A為㈣原子或視需要經取代之^ 基伽氧基所取代之雜環基之化合物與相應料錫化合^ 或相應雜環删化合物偶合而製備。 該反應可依上述（ED)或（EI)之相同方式進行。 (E5)式中A為經烷氧基取代之雜環基之化合物，可 式中A為經_原子或烧基確醯基取代之雜環夷之化人物、 相應鹼金屬醇鹽，於合適溶劑中反應而製備。相廉驗金屬、 318907 72 1352086 =可由相缝基醇經驗金屬氫化物或驗金屬，於 中處理而製得。 〜 (E6)具有胺基烷基作為A上取代基之化合物，可由具 有氰基或氰燒基作為A上取代基之化合物進行催化性還原 反應而製備。 進仃該催化性還原反應時，可使用觸媒，於氡蒙氣下， =合適溶劑中依習知方式進行。觸媒包域觸媒（包括^ _，）’鎳觸媒（包括阮來鎳）、鉑觸媒（包括鉑_碳）等。 ⑽具有視需要經取代之單-或二_燒基胺伽基胺基 燒基作為A上取代基之化合物，可由具有胺基燒基作為a 上取代基之化合物與相應鹵化單-或二_垸基胺俩基反應 而製债。 該反應可於合適溶劑中，於鹼之存在下進行。 ⑽）具有視需要經取代之單—或二基胺甲驢基胺基 燒基作為A上取代基之化合物，可由具有胺基燒基作為a «上取代基之化合物與相應烷基異氰酸酯，於合適溶劑中反 應而製備。 (E9)具有如下式基團之化合物： X1、 (<N^ 其中R9為烷基，其他代號如上述A上取代基相同定義， 可由具有如下式基團之化合物： 318907 73 1352086 (ί> 其中代號如上述Α上取代基相同定義’ 與相應烷基異氰酸酯（r9NC0)反應而製備。該反應可依上述 (E8)之相同方式進行。 (E10)具有視需要經取代之單-或二-烷基胺曱醯基胺 基烧基作為A上取代基之化合物，可由具有胺基烷基作為 A上取代基之化合物與視需要經取代之單-或二—烧基胺， 使用Μ基化劑’於合適溶劑中，於鹼存在或不存在下縮合 而製備。 可使用常用之羰基化劑’如：幾基二咪°坐、光氣 (Phosgene)、三光氣（triph〇sgene)等。 (E11)具有嗎啉基羰基胺基作為a上取代基之化合物 可=具有胺基作為A上取代基之化合物與嗎琳，使用幾基 ^於σ適》谷劑中縮合而製備。該反應可依上述（E10) 之相同方式進行。 Α上取代基之化合物： (Ε12)具有如下式基團作為
其中π為〇<NH，可由 之化合物： 可由具有如下式基圈作為4上取代基
其中代號如上逑相同定義 318907 74 !352086 經羰基化劑，於合適溶劑中處理而製備。 該反應可依上述（E10)之相同方式進行。 〇(E12’）具有如下式基團作為A上取代基之化合物 x5〆 其中X12為0或NH， 之化合物： 可由具有如下式基團作為A上取代基 _ h-x12-ch2-ch2-nh- 其中代號如上述A上取代基之相同定義， 與羰基化劑，於合適溶劑甲反應而製備。 該反應可依上述（E10)之相同方式進行。 (E13)具有視需要經取代之胺甲醯基作為4上取代基 之化合物，可由具有羧基作為A上取代基之化合物與所^'需 胺進行縮合反應而製備。 、該縮合反應可使用縮合劑，於合適溶劑中進行。較佳 籲為使用常用之縮合劑，如：二環己基碳化二亞胺、卜乙基 -3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺、羰基二咪唑等。 此外，進行縮合反應之更佳方式為添加活化劑，包括 1 -备基苯并三唑、1 -經基琥珀酿亞胺等。 (E14)具有如下式基團作為a上取代基之化合物： 其中代號如上述A上取代基相同定義， 叮由具有缓基作為A上取代基之化合物與如下式化合物進 318907 75 1352086 行縮合反應而製備：
XsWcNH 其中代號如上述相同定義。 該反應可依上述（E13)之相同方式進行。 (E15)具有四唑基作為a上取代基之化合物，可由具有 氰基作為A上取代基之化合物與鹼金屬疊氮化物，於酸之 存在下，於合適溶劑中反應而製備。 該驗金屬瑩氮化物包括疊氮化鋼、疊氮化經等。 較佳為使用滷化氫之銨鹽，包括氯化銨，作為酸。 (E16)具有視需要經取代之烷基四唑基作為a上取代 基之化合物’可由具有四唑基作為A上取代基之化合物進 行院化反應而製備。 該烧化反應可依上述（EA)之相同方式進行。 (E17)具有視需要經取代之胺基或如下式基團作為a 鲁上取代基之化合物：
其中代號如上述A上取代基相同定義， 可由具有鹵原子或可視需要經取代之烷基磺醯氧基作為A 上取代基之化合物與相應胺或如下式化合物反應而製傷： Η 其中代號如上述相同定義。 318907 76 1352086 該反應隶好在驗存在或不存在下，於合適溶劑中進行。 (E18)具有視需要經取代之烷基胺基或如下式基團作 為A上取代基之化合物 其中R13為烷基，其視需要經羥基、烷氧基羰基、嗎啉基或 笨基取代，且η如上述相同定義， 籲可由具有胺基或如下式基團作為Α上取代基之化合物： HN(^〆 其中代號如上述A上取代基相同定義， 與相應烧基齒化物或相應磺酸烷基酯反應而製備。 續酸烧基酯類較佳可使用包括甲磺酸酯、曱笨續妒 酯、三氟甲磺酸酯等。 ^ 該反應最好在鹼存在或不存在下，於合適溶劑中進疒 • (E19)具有如下式基團作為A上取代基之化合物.仃。 Λ- X1V)n 其中X為〇或nh’其他代號如上述之相同定義， 可由具有如下式基團作為A上取代基之化合物： Z -(CH2 )n~X13-CH2-C0NH- /、中Z為脫離基，其他代號如上述相同定義， 進行閉環而製備。 該反應最好在鹼存在或不存在下，於合適溶 …肀進行。 77 1352086 "(E20)具有羧基作為A上取代基之化合物，可由具有烷 氧基羰基作為A上取代基之化合物水解製得。 進行該水解法時，可由起始化合物使用鹼或酸，於合 適，谷劑中，依據習知方式處理。最好使用驗金屬氯氧化物 作為驗。 (E21)包含羧基作為a上取代基之化合物，可由包含氰 基作為A上取代基之化合物水解製得。 進行該水解法時，可由起始化合物使用鹼或酸，於合 響適溶劑中處理。 ' ° —(Ε22)包含胺甲醯基作為Α上取代基之化合物，可由包 含氰基作為Α上取代基之化合物水解製得。 進行該水解法時，可由起始化合物使用鹼或酸，於合 適溶劑中處理。 ' (E23)具有羧基烷基作為A上取代基之化合物，可由具 有缓基埽基、苯甲基氧基幾基稀基或苯甲基氧基幾基烧基 •作為A上取代基之化合物進行催化性還原反應製得。土 該催化性還原反應可依上述（E6)之相同方式進行。 (E24)具有羥基作為A.上取代基之化合物，可水解式中 A具有烷醯氧基之化合物製得。 該水解法可依上述（E20)之相同方式進行。 (E25)在A上取代基中包含亞砜（s〇)或砜（如2)之化入 物，可氧化在A.上取代基中具有s之化合物（例如··: 嗎琳基錢基硫総基作為A上取代基之化合物）而製備: 進行該氧化法時，可使用氧化劑，於合適溶劑中處理 318907 78 起始化合物。 最好使用過氧化物作為氧化劑，如：過氧化氮、間氣 過苯甲酸、乙醯基過氧化物等。 (E26)在A上取代基中包含卜氧化物之化合物，可由 在A上取代基中具有N之化合物（例如：具有吼咬基作為卜 上取代基之化合物）氧化製得。 該氧化法可依上述（E25)之相同方式進行。 φ (E27)具有丨’2-二羥基烷基作為A上取代基之化合 物二可使用酸，於合適溶劑中，處理具有經單—或二—烧基 二氧雜環戊基取代之烷基作為A上取代基之化合物。 除了上述酸類外，亦最好使用強酸作為酸。 (E28)具有經羥基與可視需要經取代之烷氧基取代之 烧基作為A上取代基之化合物，可由具有氧雜環丙基烧基 作為A上取代基之化合物與相應醇之鹼金屬鹽，於合適溶 劑中反應而製備。 鲁醇之鹼金屬鹽包括鐘鹽、鈉鹽、卸鹽等。 (E29)具有經羥基與胺基取代之烷基、或經羥基與可視 需要經取代之單-或二—烷基胺基取代之烷基作為A上取代 基之化合物，可由具有氧雜環丙基烷基作為Λ上取代基之 化合物與氨或相應單-或二-烷基胺類，於合適溶劑中反應 而製備。 (Ε30)具有羥基甲脒基作為Α上取代基之化合物，可由 具有氰基作為Α上取代基之化合物與羥基胺或其鹽，於合 適〉谷劑中反應。任何不干擾反應之溶劑均可使用，因此.最 318907 79 1352086 好使用上述（EA)說明之溶劑。 (E31)具有酮基二氫噚二唑基作為4上取代基之化合 物，可由具有羥基甲脒基作為A上取代基之化合物與幾基 化劑，於合適溶劑中，於鹼存在下或不存在下反應而製備。 可使用上述（E10)說明之相同羰基化劑。 (£32)具有& i基作為a上取代基之化合物，可水解具 有烷氧基羰基烷基磺醯基作為A上取代基之化合物而製 備。 、 該水解法可依上述（E20)之相同方式進行。 (E33)具有胺磺醯基作為A上取代基之化合物，可由具 有石頁基作為A上取代基之化合物與所需胺縮合製得。 進打該縮合反應時，可由具有磺酸基作為八上取代基 之化合物，使用鹵化劑，於合適溶劑中處理，然後由所得 化合物與所需胺，於鹼存在下或不存在下反應。 可使用常用之函化劑，包括亞硫醯基_化物、鱗酿基 •鹵化物等。 (E34)具有羥基烷基作為A上取代基之化合物，可還原 具有羧基烷基作為A上取代基之化合物，或可轉化羧基形 成酸酐或酯後’還原所得化合物而製備。 轉化成酸酐之製法可由起始化合物與_化烷基甲酸 酯，於合適溶劑中，於鹼之存在下反應。 轉化成酯之製法可由起始化合物與醇，於縮合劑之存 在下，於合適溶劑中反應。此製法可依（E33)之相同方式進 行’但其中改用所需醇替代胺。 318907 80 1352086 進订該還原反應時，可由所得化合物使用還原劑，於 合適溶劑中處理。 友較么為使用氫硼化物類（例如··氫硼化鈉）、氫鋁化物 (虱化餘、二異丁基氫化紹，等等）作為還原劑。 (E35)具有經氰基取代之芳香基作為Rl上取代基可 視需要具有1至3個分別獨立選自氧原子、硫原子與氮原 子之雜原子（下文中稱為"芳香基"）之化合物亦可由具有經 鹵原子取代之芳香基作為R，上取代基之化合物進行氰化反 應而製備。 該氰化反應可依上述（EE)之相同方式進行。 (E36)式中A為氫原子之化合物，可使用酸處理或還原 式中A為第三丁氧羰基或苯甲基氧基羰基之化合物而製 備。 該酸處理法可依上述（E27)之相同方式進 應可依上述⑽）之相时式進行。. 定原反 鲁 （E37)式中A為可視需要經取代之烷氧基羰基、或可視 一需要經取^戈之胺曱醯基之化合物，可由式中A為氫原子之 化合物與羰基化劑、或所需醇ί所—需胺，於合適溶劑中反 應而製備。 該反應可依上述（Ε1〇)之相同方式進行。 (Ε38)具有胺基作為Α上取代基之化合物，可由具有羧 基作為A上取代基之化合物進行庫迪斯（Curtius)重排反 應。. 庫迪斯重排反應可使用常用之疊氮化劑（例如：二 318907 81 1352086
鱗酸基疊氮化物，等等）， 行。 進行該反應時，亦可添加醇，以產生具有可視需要經 取代之燒氧基幾基胺基作為A上取代基之化合物，然後脫 除烷氧基羰基。 脫除烷氧基羰基之方法可依習知方式進行，如：酸處 理法或還原反應’端賴需脫除之烷氧基羰基型態決定。該 酸處理法可依上述（E27)之相同方式進行，且還原反應可= 上述（E23)之相同方式進行。 (E39)具有羥基作為A上取代基之化合物，可催化性還 原具有苯甲基氧基作為A上取代基之化合物而製備。該還 原反應可依上述（E23)之相同方式進行。 (E40)具有酮基作為A上取代基之化合物，可氧化具有 經基作為A上取代基之化合物而製備。 八 该氧化反應可使用氧化劑，於合適溶劑中進行。 • 可使用常用之氧化劑作為氧化劑，如：鉻酸鹽比咬複 合物、吡啶鑌氯鉻酸鹽、吡啶鏽二鉻酸鹽、迪斯—馬丁 (Dess-Martin)試劑（1，1，卜參（乙醯氧基）4，卜二氫4 2 本并一乳雜環戊-3-(1 H)-酉同）、二甲亞颯等。 ' (E41)包含可視需要經取代之烷氧基作為人上取代美 之化合物，可由包含© 進行烷化反應而製備。 可由包含酮基或_作為A上取代基之化合物 依上述（EA)之相同方 該炫•化反應可使用相應化合物 式進行。 318907 82 丄乃2〇86 _ (E41 )包含可視需要經取代之雜環基氧基或可視需要 經取代之芳基氧基作為A上取代基之化合物，可由包含經 基作為A上取代基之化合物與具有脫離基之相應芳基化合 物或雜環化合物偶合而製備。 該偶合法可依上述（EC)之相同方式進行。 脫離基如上述（EH)之相同定義。 、（以2)具有可視需要經取代之烷醯基胺基作為a上取 鲁代基之化&物，可由具有胺基作為A上取代基之化合物與 相應羧酸或其反應性衍生物縮合而製備。 該與相應羧酸之縮合反應較佳為於合適溶劑中，於縮 合劑之存在下進行。該反應可依上述（E13)之相同方式進 行。 此外該與相應羧酸之反應性衍生物之縮合反應可於 合適溶劑或無溶劑下，於鹼存在下或不存在下進行。 該反應丨生衍生物包括酸_化物、酸酐、活化酯、活化 •醯胺等。 (E43)具有如下式基團作為a上取代基之化合物： 其中Rl4為可視需要經經基或烧氧基取代之腿基，且η 如上述相同定義， 可由具有如下式基團作為Α上取代基之化合物： HN-^N- U7 318907 83 1352086 其中代號如上述相同定義， 與相應缓St或其反應性衍生物縮合而製備。 該反應可依上述（E42)之相同方式進行。 (E44)具有馬來n亞胺基團作為Aji取代基之化合 物，可由具有胺基作為A上取代基之化合物與馬來酸°酐反 應而製備。該反應可於合適溶劑中進行。 (Ε45)具有經⑨絲與Μ基取狀料作為a上取代 籲基之化合物’可由具有經B比咬基（其氮原子已氧化）取代之 烧基作為A上取代基之化合物與三氣乙酸肝反應而製備。 該反應可於合適溶劑中進行。 (湖具有_子作為A上取代基之化合物，可使用函 化劑處理具有錄作為A上取代基之化合物而製備。’ 〃可使用常用之鹵化劑作為鹵化劑，較佳者包括亞硫醯 氯，醯氯，及四鹵化碳（例如：四氯化碳、四填化碳 及膦類（例如：三苯基膦、三甲苯基膦 '三乙基鱗等）。 籲（E46，）具有鹵原子作為A上取代基之化合物，可使用 齒化劑處理化合物而製備。較佳為使用常用之齒化劑作為 鹵化劑，如：溴、N-溴琥珀醯亞胺等。 (E47)具有氰基烷基作為A上取代基之化合物，可還原 具有氰基烯基作為A上取代基之化合物而製備。 進行該還原反應時，可由起始化合物於合適溶劑中， 使用還原劑處理或進行催化性還原反應。 任何僅還原雙鍵，但不影響氰基之還原劑均可使用。 例如：最好在漠仙之存_使輕（2—f氧紅氧基）氣 318907 84 化链納。 該催化性還原反應可依上述（E23)之相同方式進行。 …（E48)具有羥基烷基作為A上取代基之化合物（丨），可 遇原具有甲醯基作為A上取代基之化合物而製備。 進行該還原反應時，可由起始化合物使用還原劑，於 合適溶劑中處理。 該反應可依上述（E34)之相同還原法進行。 鲁 （E49)式中B上取代基為經基之化合物，可由式中b 上取代基為甲氧基之化合物脫除甲基製得。 進仃該脫除曱基法時，可由起始化合物使用脫除曱基 化劑’於合適溶劑中處理。 可使用常用試劑作為脫除曱基化劑，包括三甲基矽烷 基碘化物、溴化氫/乙酸、三溴化硼、濃硫酸等。 (E50)式中β上取代基為可視需要經取代之烷氧基之 化合物，可烷化其中Β上取代基為羥基之化合物而製備。 φ 该烷化反應可依上述（ΕΑ)之相同方式進行。 (Ε51)式中Β上取代基辱視需要經取代之烧基項酸氧 基之化合物，為由式中Β上取代基為羥基之化合物進行烷 基石黃醯化反應而製備。 凡 該烷基磺醯化反應亦可由相應烷基磺醯基鹵化物或相 應烷基磺酸酐，於合適溶劑中，於鹼存在下或不存在下反 應。 (Ε52)式中Β上取代基為氰基之化合物，可由式中β 上取代基為視需要經取代之烷基磺醯氧基之化合物進行氰 85 318907 1352086 化反應而製備。 該氮化反應可依上述（EE)之相同方式進行。 (E53)式中b上取代基為胺基烷基之化合物，可還原式 中B上取代基為氰基之化合物而製備。 該還原反應可依上述（E6)之相同方式進行。 (E54)式令β上取代基為烷基之化合物，可烷化式中b 上取代基為視需要經取代之烷基磺醯氧基之化合物而製 備。 • . 進仃泫烷化反應時，可由烷基鋁化物於鈀觸媒、銀觸 媒與銅觸媒之存在下，於合適溶劑中反應。 、車χ彳土為使用肆（二笨基膦）纪作為纪觸媒，以碳酸銀作 為銀觸媒，以氯化亞銅（1)作為銅觸媒。 (E54 )式中B上取代基為視需要經取代之烷基之化合 物，可由式中B上取代基為視需要經取代之烯基之化合物 進行催化性還原反應而製備。該反應可依上述（E6)之相同 φ方式進行。 (E55)具有咪唑啉基或噚唑啉基作為a上取代基之化 合物’可為⑴由包含氰基作為A上取代基之化合物盘所需 醇’於酸之存在下，於合適溶劑或無溶劑下反應，產生包 含烧氧基甲辟基作為A上取代基之化合物，及（⑴由包含 烧氧基甲脉基作為A上取代基之化合物與2_胺基乙醇或乙 二胺，於合適溶劑或無溶劑下反應而製備。 (E56)具有㈣作為A上取代基之化合物，可 上述（则之㈣方式氧化包•隸基作為A上取代基、 318907 86 丄JJ厶uoo 基作為A上取代基之化合物，(ii) = ^為A上取代基之化合物而製備。 —3第,製法之氧化法可使用氧化劑，於合適溶 盯。^佳乳化劑為次氣酸納、氧化銀⑴、過蛾酸納等。 (57) 具核基料A上取代基之化合物 包含經基烧基作為A上取代基之化合物製得。接乳化 /氧化反應可使用強氏試劑（Jones reagent)、過鍾酉楚 ^鉀等，作為氧化劑進行。 、錳酉文 (58) 式中A為氫原子之化合物，可由式中八為乙氧幾 基之化合物使用石夕炫基_化物或驗處理製得。較佳石夕院基 齒化物m㈣基魏物，最好使用氫氧㈣作為驗。 製備如上述化合物（1)之各製法中，當需要保護任何化 合物所包含之官能基時，可適當採用常用之方式保護。有 關保護基及其用法之一般說明可參見Greene之“有機合 成法之保遵基（Protective Groups in Organic iSymhesis) ’ john Wiley and Sons，New Y〇rk，1991。 當以苯甲基氧羰基保護胺基時’可採用催化性還原反 應’於氫蒙氣下’於合適溶劑中脫除。 當以苯甲基保護羥基時，亦可採用催化性還原反應， 類似上述方式脫除。 當以第三丁氧羰基保護胺基時，可使用酸（例如：鹽 酸、三氟乙酸、T苯磺酸等）’於合適溶劑中處理起始化合 物 當以四氫吡喃基保護羥基時，亦可類似上述方式，以 87 318907 1352086 酸處理起始化合物脫除。 本化合物（1)之其他取代基亦可類似反應（E1)至（E58) 中轉化上述基團之相同方式轉化。 [化合物（6,）製法] 化合物（6，）可依據下列方法（a)4(b)製備。 (a)化合物（6，）可由通式（10)化合物：
CHO
其中X為脫離基，其他代號如上述相同定義， 與通式（11)化合物： H-R2 (11) 其中代號如上述相同定義， 依上述製法1-1或製法之相同方式反應而製借 (b)化合物（6’）可由通式（丨2)化合物：
COP „XA4 (12) 其中P為保護基或羧基，其他代號如上述相同定 與化合物（11>依上述製法Η或製法卜！之方 應’然後還原所得化合物，產生化合物(6" 一：: 所得化合物而製備。 疋少乳化 習知方法進行。 上述方法中還原法與氧化法可依 [化合物（2)製法] 產生通式（13) 化合物⑵可由化合物(6，）進行肟酸化 化合物； 318907 88
OH 其中代號如上述相同定義， 然後還原所得化合物而製備。 該㈣化反應可依習知两酸化反應法進行，例如 化合物（6，）使用經基胺之鹽，於酸或鹼（如：鹼金屬氯 物、乙酸鈉或吡啶)之存在下，於醇、乙酸或吡啶令處理。
亦可使用任何酸性材料作為製備經基胺之鹽之試劑， 例如：無機酸（例如：硫酸、磷酸、演化氣與破化氣/盥 有機酸（例如：乙酸、草酸、三氯乙酸、甲㈣酸、對甲苯 石黃酸、1，5-萘二續酸）。 隨後可依習知方式進行還原反應。 化合物（2)亦可由化合物（6")，採用Mitsun〇bu，〇說 明於0卿.〇rg. Syn. 1991，6, 79—85之加比合成法 (Gabriel synthesis)製備。 # [化合物（6’，，"）製法] 化合物（6”’Π)可由通式（14)化合物製備： χΑ5 ΌΗ ( 14) 其中XA5為脫離基，其他代號如上述相同定義， 其係採用過渡金屬觸媒，使用—氧化碳進行f知之嵌插反
該反應可在非質子溶劑中進行，如：四氫吱。南或DMF 車乂仫過渡孟屬包括例如：鈀之鹽型，如：乙酸把（11) 318907 89 1352086 等，或鈀（0)化合物，如：肆（三苯基膦）鈀等。這種一氧化 碳之嵌插反應可依J· Org. Chem. 1992，57, 5979或"有 機金屬化合物-合成法與應用（Organometal 1 ic Compound-Synthesis and Applicat ion)-(Tokyo Kagaku Dozin Co.，Ltd.)、金屬催化之交叉偶合反應 (Metal-catalyzed Cross-coupling reaction) (WILLY-VCH)、鈀催化之有機反應手冊（Handbook of Pal 1idium-Catalyzed Organic React ions)(Academi c 鲁Press)"，等等詳細說明之方法進行。 式（1-a)中A1為四唑基，A2為氫原子之化合物，可由 上述化合物（8’）氰化製成，產生通式（8"")化合物： NC-N-R1
其中代號如上述相同定義， 鲁然後與驗金屬疊氮化物反應而製備。 進行該氰化反應時，可由起始化合物與鹵化氰，於驗 之存在下，於合適溶劑中反應。 較佳鹵化氰為漠化氰。 最好使用常用之驗作為驗，如：驗金屬碳酸鹽（例如： 碳酸鉀）或鹼金屬碳酸氫鹽（例如：碳酸氫鈉）。 任何不干擾反應之溶劑均可作為溶劑使用，最好使用 上述方法I所說明之溶劑。 氰基轉化成四唾基之方法可由具有氰基之化合物與驗 90 318907 1352086 金屬疊氮化物，於酸之左十π 子在下’於合適溶劑尹反岸 鹼金屬疊氮化物包括蟲务各知β 反應 ^祜宜虱化鈉與疊氮化鋰 最好使㈣化氫之銨鹽，如··氯化銨作為酸。 此外，m述方法時，可參考pc W004/020393 小冊、w〇〇5/inn9QQ , '丁' ^。茶 1 00298 小冊與 JP. 2003-221376 A 〇 製備化合物⑴之方法亦適用於製備式。 與（1-1)相應化合物。 ; 許多製備上述式i化合物之起始物與試劑可自商品取 仔或揭示於讀巾，或可依讀中揭示或有機合成 之方法製備。 實驗 本發明化合物對抗㈣之抑㈣性可依本實驗試驗。 免·體微乳液劁法 取含1 -棕櫚醯基-2-油醯基_順式—甘油基_3_膽鹼磷 鲁酸（3.5毫克）、油酸膽固醇酯（3毫克）與三油精（〇 7毫^克） 之氯仿溶液與脂質混合，並於氮蒙氣下風乾，排除溶劑。 添加1,4-二噚烷（(K 25毫升），攪拌溶解混合物。取所^脂 質溶液（0. 2毫升），利用Hami 1 ton針筒慢慢注入τΓ土 s_生 理食鹽水-EDTA(TSE)缓衝液[lOmM Tris/HCl(pH7.4)， 〇. 15M NaCl ’ 2mM EDTA](10毫升）水表面下，同時於冰浴 中進行音波處理。於冰浴中音波處理1小時後，溶液保存 在4°C下。 予 體微乳液劁法 318907 91 1352086 混，含蛋PC(磷脂醯膽鹼）（0.33毫克）與B〇DIpY_CE 7.62毫克）之氯仿溶液。於氮蒙氣下風乾月旨質排除溶劑 後，2加TSE緩衝液（3毫升）’溶液於冰浴中進行音波處 理。溶液經〇.22μιη濾器過濾除菌，保存在41>C下。 抗CETP之抽剎活柹 使用二甲亞砜為溶劑，製備試驗溶液。 。自健康自願者取得血漿，使用TSE缓衝液稀釋至 _〇· 64%’在所得血漿溶液（187微升）中添加試驗溶液（3微升） 或只使用溶劑，然後於3rc下培養24/J、時。添加包含5% 供體微乳液與5%受體微乳液之TSE緩衝液（1〇微升）後，混 合物於37°C下培#3小時。培養前及培養後，均於Εχ 55〇ηπ] /Em.600nnT下測定螢光強度。CETp活性之定義為培養前與 培養後之測定值之間差值。樣本之差值下降率即定義為 CETP活性抑制率。由CETP活性抑制率計算各樣本之1匕〇。 採用此方法，發現實施例化合物之CETP抑制活性之IC5〇 鲁低於或等於50 μΜ。 實施例 本發明利用實施例及參考例更詳細說明，但本發明不 應以此為限。· 實施例1 (1) 2-氟-5-三氟甲基-苯曱酸（2. 7g)與乙基-(2 -曱氧基一 乙基）-胺（2. 18g)溶於甲苯（20ml)，對其添加碳酸鉀 (5. 8 3 g)’混合物於12 0 C擾掉.隔夜。反應溶液冷卻至室 溫，並且添加乙酸乙酯及飽和鹽水，分離混合物，有機層 318907 92 1352086 以飽和鹽水洗滌，混合物以硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮β 殘餘物以矽膠管柱色層分析純化（己烷：乙酸乙酯=19 : 1 —4 : 1)而得2-[乙基-(2-曱氧基-乙基）-胺基]-5-三氟甲 基-苯甲醛（3· 75g)。MS(m/z) : 276[Μ+Η] + (2) 將2-[乙基-（2-甲氧基-乙基）-胺基]—5~三氟甲基-苯 曱酿（3.7这）、3,5-雙-三氟曱基-苯曱胺（4.23运）、乙酸 (1. 15ml)溶於1，2-二氯乙烷（30ml)，於室溫下對其添加三 乙醯氧基氫硼化鋼（5. 68g)’且混合物於室溫下授拌隔夜。 對反應溶液添加二氣曱烷及飽和的碳酸氫鈉水溶液，分離 混合物’有機層以飽和鹽水洗務，混合物以硫酸鎂乾燥並 於減壓下濃縮。所得之殘餘物以矽膠管柱色層分析純化（己 烷：乙酸乙酯=19 : 1 — 4 : 1)而得{2-[(3, 5-雙-三氟曱基-本甲胺基）-曱基]-4-三氟甲基-苯基丨-乙基-(2 -甲氧基-乙 基）-胺（3. 38g)。MS(m/z) : 503[M+H]+。 (3) 將{2-[(3, 5-雙-三氟曱基-苯甲胺基）-甲基]一4-三氟 #曱基-苯基卜乙基-(2-曱氧基-乙基）-胺（3. 37g)、5-溴-氣 嘧啶（2. 6g)與N-乙基二異丙胺（3. 51ml)溶於曱苯 (50ml) ’混合物於120°C攪拌隔夜。反應溶液冷卻至室溫， 並且對其添加乙酸乙酯及水，分離混合物，有機層以飽和 鹽水洗滌’以硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。所得之殘餘物 以石夕膠管柱色層分析純化（己烧：乙酸乙酯=1 : 〇— 1 9 : 1丨 而得（3, 5-雙-三氟曱基-苯曱基）-(5-漠°密咬-2-基）-{2_ [乙基-(2-曱氧基-乙基）-胺基]-5-三氟曱基-苯曱基丨一胺 (4.06g)。MS(m/z) : 659/661 [M+H] + 318907 93 1352086 (4) (3, 5-雙-三氟甲基-苯甲基）_( 5-溴-嘧啶-2-基）一丨2- [乙基-（2_甲氧基-乙基）-胺基]-5_三氟曱基—苯甲基卜胺 (350mg)溶於甲苯（5ml)，且參（二苯亞曱基丙酮）二鈀 (49mg)、第三丁氧化鈉（77mg)、2-(二-第三丁基膦基）聯苯 (63mg)及六氫吡啶-4-羧酸乙酯（119 // 1)與該混合物於氮 氣流下於至溫攪拌隔夜。對反應溶液添加飽和鹽水，並將 該混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗務，以硫 酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。所得之殘餘物以矽膠管柱色層 鲁分析純化（己烧：乙酸乙酯=19:1—3:1)而得1-[2- ((3, 5-雙-三氟甲基-苯甲基）-{2-[乙基-(2-甲氧基-乙基）一胺基] -5-二氟甲基-苯甲基卜胺基）_σ密啶_5_基]_六氫。比咬_4_羧 酸乙酯（212mg)。MS(m/z) : 7 : 36[Μ+Η] + (5) 1-[2-((3, 5-雙-三氟甲基_苯甲基）_{2-[乙基_(2_曱 氧基-乙基）-胺基]-5-三氟甲基一苯甲基卜胺基）_嘧啶一5_ 基]-六氫吡啶-4-羧酸乙酯（2〇5mg)溶於乙醇（2ml)，對其添 φ加2N的氫氧化鈉水溶液（418 # 1)，混合物於室溫攪拌隔 仪。對其添加乙酸乙酯及飽和的檸檬酸水溶液，分離混合 物，有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥並於減壓下濃 縮。所彳寸之殘餘物以矽膠管柱色層分析純化（己烷：乙酸乙 酯=1:卜〇: 1)而得三氟甲基_苯甲基） {2 [乙基-(2—甲氧基_乙基）_胺基]_5_三氟甲基一苯甲基} 胺基嘧啶基卜六氫吡啶-4-羧酸（155mg)。所得之羧 酸溶於乙醇(lml) ’對其添加2N的氫氧化鈉水溶液⑴ 1)’反應溶液於減壓下濃縮而得三氟甲基 3]8907 94 1352086 -苯甲基）-{2-[乙基-(2-曱氧基-乙基）_胺基]-5-三氟甲基 -苯曱基}-胺基）-嘧啶-5-基；]-六氫吡啶-4-羧酸鈉鹽 (159mg)。MS(m/z) : 760 [M-Nar。 實施例2 (1) 2-氟-5-三氟甲基-苯甲醛（5.Og)與丁基-乙基-胺 (3. 95g)溶於曱苯（50ml)，對其添加碳酸鉀（10. 78g)，且該 混合物於迴流下加熱隔夜。反應溶液冷卻至室溫，並且添 鲁加水及乙醚’分離混合物，有機層以飽和鹽水洗滌，以硫 酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。所得之殘餘物以矽膠管柱色 層分析純化（己烷：乙酸乙酯=19 : 1 —4 : 1)而得2-(丁基-乙基-胺基）-5-三氟曱基-苯曱醛（6.54g)。MS(m/z): 274[M+H]+ (2) 將2-(丁基-乙基-胺基）-5-三氟曱基-苯甲醛（6. 5g)、 3, 5-雙-三氟曱基-苯甲胺（7. 52g)、乙酸（2. 04ml)溶於 1，2-二氣乙烷（50ml)，於室溫對其添加三乙醯氧基氫硼化 鲁鈉（10. lg) ’且混合物攪拌2小時。對反應溶液添加in的 氫氧化鈉水溶液及二氯曱烷，分離混合物，有機層以飽和 鹽水洗滌’以硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。所得之殘餘 物以矽膠管柱色層分析純化（己烷：乙酸乙酯9 : 1 — 4 : 1)而得{2-[(3, 5-雙-三氟曱基-苯甲胺基）-曱基]一4一三氟 曱基-苯基}-丁 基-乙基-胺（10. 48g)。MS(m/z): 501 [M+H] +。 (3) 將{2-[ (3, 5-雙-三氟曱基-苯甲胺基）—曱基]_4一三氟 曱基-苯基}-丁基-乙基-胺（4. 6g)、5-溴-2-氯嘧啶（3. 56g) 與N-乙基二異丙基乙胺（4. 8ml)溶於甲苯（l〇〇mi)，混合物 318907 95 1352086 於迴流下加熱隔夜。反應溶液冷卻至室溫’並且添加乙酸 乙酯及水，分離混合物，有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸 鎂乾燥並於減壓下濃縮。所得之殘餘物以矽膠管柱色層分 析純化（己烷：乙酸乙酯=19 : 1—9 : 1)而得（3, 5-雙-三氟 曱基-苯曱基M5-溴-嘧啶-2-基）_[2-（ 丁基-乙基-胺基） -5-三氟曱基-苯甲基]-胺（5. 24g)。MS(m/z) : 657/659 [Μ+ΗΓ (4)將（3, 5-雙-三氟甲基_苯曱基）-(5-溴嘧啶-2-基）-[2-零（丁基-乙基-胺基）-5-三氟甲基-苯甲基]-胺（3. Og)、[l，Γ -雙（聯苯基膦基）二茂鐵]二氯鈀二氯曱烷複合物（[1，1’_ bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichioropalladium methylene chloride complex)(112mg)、乙酸钾（1.34g) 與雙（頻那醇基）二蝴（bi s(pinacolate)diboron) (1. 74g) 溶於二甲基亞颯（2〇ml)，混合物於氮氣氣氛下加熱至8〇。〇 並攪拌1小時。反應溶液冷卻至室溫，並且添加水及乙酸 麟乙酯，分離混合物，有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂乾 燥並於減壓下濃縮。所得之殘餘物溶於四氫呋喃（7〇ml)並 接著於冰冷（ice-cooling)下對其滴加3〇%的過氧化氫水 浴液（15ml )。在滴加一小時後，冰冷下對其添加飽和的硫 代硫酸納水溶液以消耗掉過量的過氧化氫，對其添加水及 乙酸乙酯，分離混合物，有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸 鎂乾燥並於減壓下濃縮。所得之殘餘物以矽膠管柱色層分 析純化（己烷：乙酸乙醋=19: 3: υ而得2_K3,5_雙一 三氟甲基-苯曱基）-[2-( 丁基—乙基―胺基）_5_三敗甲基'笨 318907 96 1352086 甲基]-胺基}—溶咬-5-醇（263mg)。MS(m/z) : 595[M+H]+。 (5) 將2-{(3, 5-雙-三氟曱基-苯甲基）_[2-( 丁基-乙基_胺 基）-5-三氟曱基-苯曱基]-胺基}-嘧啶一5一醇（15〇呢）與4_ >臭丁酸乙醋（44# 1)溶於N，N-二曱基甲醯胺（3ml)，對其添 加碳酸鉀（42mg)，混合物於室温攪拌隔夜。對其添加乙酸 乙醋及飽和鹽水’分離混合物’有機層以飽和鹽水洗務， 以硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。所得之殘餘物以矽膠管柱 色層分析純化（己烷：乙酸乙酯=19 : 1-> 3 : 1)而得 4-(2-{(3, 5-雙-三氟甲基-苯曱基）一 [2-( 丁基_乙基_胺 基）-5-三氟甲基-苯曱基]-胺基}-嘧啶_5_基氧基丁酸乙 酯（117mg) 。 MS(m/z) : 709[M+H]+ 。 (6) 將4-(2-{(3,5-雙-三氟曱基-苯甲基）一[2—(丁基_乙基 -胺基）-5-三氟甲基-苯曱基]-胺基卜嘧啶_5一基氧基）_丁 酸乙醋（llOmg)溶於乙醇（2ml)’對其添加2N的氫氧化納水 溶液（233 # 1)，混合物於室溫攪拌隔夜。對其添加乙酸乙 __及飽和的檸檬酸水溶液，分離混合物，有機層以飽和鹽 水洗滌，以硫醆鎂乾燥並於減壓下濃縮。所得之殘餘物以 石夕膠管柱色層分析純化（己烷：乙酸乙酯=9 : 1—7 : 3)而得 4-（2-{(3, 5-雙-三氟曱基_苯曱基）-[2-(丁基-乙基_胺基） ~5 -二It甲基-苯甲基]-胺基}-嘲咬-5-基氧基）_ 丁酸 C69mg)。所得之羧酸溶於乙醇（0.2ml)，對其添加2N的氫 氧化鈉水溶液（5〇 " 1)，反應溶液於減壓下濃縮而得4_(2_ {(3, 5-雙-三氟甲基_苯甲基）_[2_(丁基_乙基一胺基）_5一三 氟甲基-苯曱基]-胺基}-η密咬-5 -基氧基）-丁酸鋼鹽 318907 97 1352086 (70mg)。MS(m/z) : 679[M-Nar。 實施例3 (1)將2-{(3,5-雙-三氟曱基-苯曱基）—[2-(環己基曱美一 乙基-胺基）-5-三氟曱基-苯曱基]-胺基丨-唆咬〜醇 (250mg)與3-溴-1-丙醇（43/z 1)溶於N，N-二曱其田絲… 岛T驅胺 (lmi) ’對其添加碳酸鉀（65mg)，混合物於室溫授掉卩s夜。 對其添加乙酸乙酯及飽和鹽水，分離混合物，有機層以飽 和鹽水洗滌’以硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。所得之殘餘 物以矽膠管柱色層分析純化（己烷：乙酸乙酯: ^ ^ 而得3-(2-{(3,5-雙-三氟曱基-苯曱基）-[2-(環己基甲基 -乙基-胺基）-5-三氟甲基-苯甲基]-胺基卜嘧啶—基氧 基）-丙-1-醇（150g)。MS(m/z) : 693[M+H]+。 (2)將3-(2-{(3,5-雙-三氟曱基-苯曱基）—[2〜（環己基曱 基一乙基_胺基）_5-二氟甲基-苯曱基]-胺基}-β密。定_5_基氧 基）-丙-1-醇（140g)溶於二氣甲烷（2ml)，於室溫對其添加 參1，1，1-參（乙酸基氧基）-1，1-二氫-1，2 -苯并硬雜氧雜環戊 烯-3-(1 H)-酮（188mg) ’混合物於室溫攪拌隔夜。對其添加 乙酸乙酯及飽和鹽水，分離混合物，有機層以飽和鹽水洗 滌，以硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。所得之殘餘物溶於第 三丁醇（4ml)與水（lral)的混合溶劑，對其添加2-甲基-2-丁烯（128// 1)、填酸二氫酸鋼二水合物（44mg)與亞氣酸納 (73mg) ’混合物於室溫攪拌30分鐘。對其添加乙酸乙酯及 1N的氫氯酸，分離混合物，有機層以飽和鹽水洗滌，以硫 酸鎂乾燥’並於減壓下濃縮。所得之殘餘物以矽膠管柱色 98 318907 1352086 層分析純化（己院：乙酸乙酯=9 : i — 2 : 3)而得3-(2-{ (3 5-雙-二氟甲基_苯曱基）-[2-(環己基甲基—乙基_胺基）_5_三 氟f基-苯甲基]-胺基卜嘧啶-5-基氧基）_丙酸（6〇mg)。所 得之羧酸溶於乙醇（〇. 5ml)，對其添加in的氫氧化鈉水溶 液（85/z 1)，反應溶液於減壓下濃縮而得3_(2_丨（3, 5—雙— 二氟甲基-苯甲基）-[2-(環己基甲基-乙基-胺基）_5_三氟 甲基-苯甲基]-胺基卜嘧啶一5_基氧基）_丙酸鈉鹽（6〇mg)。 MS(m/z) : 705[M-Na]—。 鲁實施例4 (1) 將4-{2-[[2-(苯曱基-乙基-胺基）_5一三氟甲基一苯甲 基]-(3, 5-雙-三氟曱基_苯曱基）_胺基]—嘧啶_5一基氧基卜 丁酸乙酯（4. 07g)溶於乙醇（6〇ml)，對其添加1〇%的鈀_碳 (500mg)，混合物於氮氣氣氛下於室溫攪拌3〇分鐘。該催 化劑藉由過濾移除，且將濾出物於減壓下濃縮。所得之殘 餘物以NH-矽膠管柱色層分析純化（己烷：乙酸乙酯=19 : i #~M7: 3)而得4-{2-[(3,5-雙一三氟甲基_苯曱基）_(2—乙基 胺基-5-三氟甲基—苯曱基）_胺基]_嘧啶_5_基氧基卜丁酸 乙酯（3. lg)。MS(m/z) : 653[M+H]+。 (2) 將4-{2-[(3, 5-雙-三氟曱基-苯甲基）一（2一乙基胺基 -5-三氟曱基-苯曱基）_胺基]一嘧啶_5-基氧基卜丁酸乙酯 (200mg)與吡啶（371 # 1：)溶於二氯曱烷（5ml)，於冰冷下對 其添加氣甲酸乙酯（293 # 1)。反應溶液於室溫攪拌隔夜， 之後將有機溶劑於減壓下濃縮。對殘餘物添加乙酸乙酯及 檸檬酸水溶液，分離混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，以 318907 99 1352086 硫酸鎖乾燥，並於減壓下濃縮。所得之殘餘物以石夕膠管柱 色層分析純化（己烷：乙酸乙酯=19 : : υ而得4_(2_ {(3’5-雙-二氟曱基-苯曱基）_[2-(乙氧基羰基_乙基_胺 基）-5-二氟曱基-苯甲基]-胺基卜嘧啶_5_基氧基）_丁酸乙 酯（176mg)。MS(m/z) : 725[M+H]+。 (3)將4-(2-{(3, 5-雙-三氟曱基-笨曱基）_[2_(乙氧基羰 基-乙基-胺基）-5-三氟甲基-苯甲基]—胺基卜嘧啶_5_基氧 基）-丁酸乙酯（170mg)溶於乙醇（2mi)，對其添加2N的氫氧 化鈉水溶液（352 // 1)，反應溶液於室溫攪拌丨.5小時並於 減壓下濃縮。對殘餘物添加乙酸乙酯及以的氫氯酸，分離 混合物，有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，並於減 壓下濃縮而得4-(2-{(3, 5-雙-三氟甲基一苯曱基）一乙 氧基羰基-乙基-胺基）-5-三氟甲基一笨曱基]—胺基卜嘧啶 -5-基氧基）-丁酸（I47mg)。所得之殘餘物溶於乙醇（lml)， 並且添加2N的氫氧化鈉水溶液（1〇6#丨），反應溶液於減壓 豢下濃縮而得4-(2-{(3, 5-雙-三氟曱基_苯甲基）_[2_(乙氧 基羰基-乙基-胺基）-5-三氟曱基-苯甲基]_胺基卜嘧啶_5_ 基乳基）-丁酸鋼鹽（151mg)。MS(m/z) : 。 實施例5 (1)將4-{2-[(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）_(2_乙基胺基 -5-三氟曱基-苯曱基胺基]一嘧啶_5一基氧基卜丁酸乙酯 (lOOmg)與吡啶（19# 1)溶於二氯甲烷（lml)，於室溫對其添 加丁醯氯（19 a 1)。該渴合物於室溫攪拌3〇分鐘，對其添 加二氯甲烷及1N的氫氯酸，分離混合物。有機層以飽和鹽 318907 100 1352086 水洗滌，以硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。所得之殘餘 以NH-矽膠管柱色層分析純化（己烷：乙酸乙酯=19: 1)而得4-(2-{(3, 5-雙-三氟甲基一苯甲基）_[2_(丁醯基、 乙基-胺基）-5-二氟甲基-苯甲基]_胺基丨密咬_5_基氧義） -丁 酸乙酯（84iDg)。MS(m/z) : 723[M+H]+。 土 (2)將4-(2-{(3,5-雙-三氟甲基一苯甲基）_[2_( 丁醯基、乙 基-胺基）-5-二氟甲基-苯甲基]_胺基卜嘧啶_5_基氧基）— 參丁酸乙酯（78mg)溶於乙醇（lmn，對其添加2N的氫氧化鈉 水溶液（162// 1)，反應溶液於室溫攪拌3小時。對其添加 乙酸乙酯及1N的氫氣酸，分離混合物，有機層以飽和鹽水 洗滌，以硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮而得4_(2_丨（3，卜 雙-二氟甲基-苯甲基）—[2一（丁醯基_乙基一胺基）_5_三氟甲 基-苯甲基]-胺基卜嘧啶-5-基氧基）-丁酸（66mg)。該所得 之羧酸溶於乙醇（0.5ml)，對其添加2N的氫氧化鈉水溶液 (47# 1)，反應溶液於減壓下濃縮而得4_(2_{(3, 5_雙一三 φ氟甲基-苯甲基）-[2-(丁醯基-乙基-胺基）_5_三氟曱基_笨 曱基]-胺基}-嘧啶-5-基氧基）一丁酸鈉鹽（68mg)。 MSCm/z) ： 693[M-Na]' 〇 實施例6 (1)將4-{2-[(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）_(2_乙基胺基 -5-三氟甲基_苯甲基）_胺基]-嘧啶_5_基氧基卜丁酸乙酯 (200mg)與三乙胺（51/2丨）溶於二氣甲烷（lml)，於室溫下以 小量對其添加三光氣（tr iphosgene)(36mg)。反應溶液於室 溫攪拌10分鐘，接著於減壓下濃縮。殘餘物溶於四氫呋喃 318907 101 1352086 (lml)’對其添加2m的乙胺於四氫呋喃（imi)中，混合物於 至溫下攪拌30分鐘。對該反應溶液添加乙酸乙酯及1N的 氫氣酸，分離混合物，有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂 乾燥，並於減壓下濃縮。所得之殘餘物以矽膠管柱色層分 析純化（己烷：乙酸乙酯=19 :丨―！ ： υ而得4_(2_K3,5_ 雙-二氟甲基一苯甲基）-[2_(1，3-二乙基脲基）-5-三氟甲基 -苯曱基]-胺基卜嘧啶-5-基氧基）—丁酸乙酯（ethyl 4_(2_ _ {(3, 5-bis-trifluoromethyl-benzyl)-[2-(l，3-diethyll ureido)-5-trifluoromethyl-benzyl]-amino}-pyrimidin -5-yl〇xy)-butyrate)(181mg)。MS(m/z) : 724[M+H]+。 (2) 4-(2-{(3, 5-雙-三氟甲基-苯甲基）一[2_(1，3_二乙基 脲基）-5-二氟曱基-苯曱基]-胺基}一嘧啶_5_基氧基）_丁酸 乙酯（165mg)溶於乙醇（3ml)’對其添加2N的氫氧化鈉水溶 液（342# 1)，反應溶液接著於室溫攪拌隔夜。對該反應溶 液添加乙酸乙酯及1N的氫氯酸，分離混合物，該有機層以 參飽和鹽水洗滌’以硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。所得之 殘餘物以矽膠管柱色層分析純化（氯仿：甲醇=丨：〇— 17 : 3)而得4-(2-{(3, 5-雙-三氟曱基-苯曱基）_[2_(13_二乙 基腺基）- 二敦甲基_苯甲基]-胺基}一。密tr定-基氧基）一丁 酸（68mg) 。 MS(m/z) : 696[M+H]+ 。 實施例7 (1)將2-氟-5-二氟曱基-苯曱醛（1. 3g)與環丙基甲基一丙 基-胺（1. 15g)>·^於甲本（13ml)，對其添加碳酸钾（2.8ig)， 混合物於12 0 C撥拌隔夜。反應溶液冷卻至室溫，對其添 318907 102 1352086 ) 加乙酸乙酯及水，分離混合物，有機層以飽和鹽水洗滌 以硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。所得之殘餘物以矽膠管 柱色層分析純化（己烷：乙酸乙酯=1 : 〇— 97 : 3)而得2_(環 丙基甲基-丙基-胺基）-5-三氟甲基-苯甲醛（i.7g)。 MS(m/z) : 286[M+H]+。 (2) 2-(環丙基曱基-丙基—胺基）_5_三氟甲基-苯甲醛 (1. 69g)溶於乙醇（i〇mi)，對其添加氫硼化鈉（224mg)，混 合物攪拌1 5分鐘。對該反應溶液添加飽和的氯化銨水溶液 及乙酸乙酯，分離混合物，有機層以飽和鹽水洗滌，以硫 酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。所得之殘餘物溶於二氯曱烷 (10ml)，且又於冰冷下添加亞硫醯氯（492 # 〇，混合物攪 拌10分知。對該反應溶液添加飽和的碳酸氫納水溶液及乙 酉文乙Ss ’分離混合物’有機層以飽和鹽水洗務，以硫酸鎂 乾燥，並於減壓下濃縮。將（3,5一雙-三氟甲基_苯甲基）_(5一 >臭嘧啶-2-基）-胺（2. 7g)溶於N，N-二曱基曱醯胺（i〇mi)， 馨於室溫下對其添加氫化鈉（62°/〇(343mg)，混合物攪拌30 分鐘。對其滴加上述之所得殘餘物之溶液於N，N—二甲基曱 醯胺（ΙΟπιΙ)，混合物於室溫攪拌30分鐘。對該反應溶液添 加乙酸乙酯及水，分離混合物，有機層以飽和鹽水洗滌， 以硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。所得之殘餘物以矽膠管 柱色層分析純化（己烧：乙酸乙醋=19: 1-^9:1)而得（3 5~ 雙-三氟甲基-苯曱基）_(5一溴-嘧啶_2_基）_[2_(環丙基曱 基-丙基-胺基）-5-三氟曱基-笨甲基]-胺（3. 38g)。 MS(m/z) : 669/671 [M+H]+ 〇 318907 103 1352086 (3) 將（3, 5-雙-三氟甲基-苯甲基）-(5-溴-嘧咬-2-基）— [2-(環丙基甲基-丙基-胺基）_5 —三氟甲基—苯曱基]—胺 (3. 35g)、[1，1’ -雙（聯苯基膦基）二茂鐵]二氣鈀二氣曱烷 複合物（817mg)、乙酸鉀（1· 47g)與雙（頻那醇基）二硼 (2. 54g)溶於二曱基亞碱（20ml)，混合物於氮氣氣氛下加熱 至80°C並攪拌1小時。反應溶液冷卻至室溫，對其添加水 及乙酸乙S旨’接著將不溶性物質藉由通過Ce 1 i teTM過滤移 _除’分離混合物’有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥， 並於減壓下濃縮。所得之殘餘物溶於四氫吱喃（2 〇 m 1 )，於 冰冷下對其滴加30%的過氧化氫水溶液（1 〇m 1)。在滴加後 一小時，於冰冷下對其添加飽和的硫代硫酸鈉水溶液以消 耗掉過量的過氧化氫，且對其添加水及乙酸乙酯，分離混 合物。有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥並於減麗下 濃縮。所得之殘餘物以矽膠管柱色層分析純化（己烷：乙酸 乙酯=9.1->4: 1)而得2-{(3,5-雙-三氟曱基-苯甲基）一 [2一 籲（環丙基曱基-丙基-胺基）-5-三氟甲基一苯甲基；胺基丨一嘧 啶-5-醇（1. 8g)。MS(m/z) : 607[M+H]+。 (4) 將2-{(3,5-雙-三氟曱基-苯甲基）一[2-(環丙基曱基— 丙基-胺基）-5-三氟曱基-苯曱基]-胺基卜嘧啶一醇 (300mg)與4-溴丁酸乙基醋（85# 1)溶於N，N-二甲基甲酿 胺（1 m 1) ’對其添加碳酸鉀（82mg)，混合物於室溫下授拌隔 夜。對其添加乙酸乙酯及飽和鹽水，分離混合物，有機声 以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。所^ 之殘餘物以矽膠管柱色層分析純化（己烷：乙駿乙醋=97 : 318907 104 1352086 —17 : 3)而得4-(2-{(3, 5-雙-三氟曱基-苯曱基）一[2一（環 丙基曱基-丙基-胺基）-5-三氟曱基-苯曱基;胺基卜嘧啶 -5-基氧基）-丁酸乙酯（296mg)。MS(m/z) : 721 [M+H] +。 (5) 4-(2-{(3,5-雙-三氟曱基—苯甲基）_[2_(環丙基曱基一 丙基-胺基）-5-二氟甲基-苯曱基]一胺基丨_嘧咬_5_基氧基） -丁酸乙酯（290mg)溶於乙醇（5ml)，對其添加2N的氫氧化 鈉水溶液（604 /z 1)，混合物於室溫攪拌隔夜。對其添加乙 _酸乙酯及1N的氫氣酸，分離混合物，有機層以飽和鹽水洗 滌，以硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮而得4_(2_丨（3, 5_雙_ 二氟曱基-苯甲基）-[2-(環丙基曱基-丙基-胺基）_5一三氟 曱基-苯甲基]-胺基卜嘧啶_5_基氧基）_丁酸（277mg)。所得 之羧酸溶於乙醇（lull)，對其添加2N的氫氧化鈉水溶液 (200 // 1 )，反應溶液於減壓下濃縮而得4_(2_{(3, 5_雙-三 氟甲基-苯甲基）-[2-(環丙基曱基—丙基-胺基）_5_三氟甲 基-苯甲基]-胺基}-嘧啶-5-基氧基）-丁酸鈉鹽（278mg)。 • MSCm/z) ： 691[M-Na]；〇 實施例8 (1)對甲苯（5ml)添加2-氟-5-三氟曱基-苯甲醛（65〇mg)與 二甲基胺氫氯酸鹽（2. 76g)，接著添加碳酸鉀（1. 4g)，然後 將該混合物於12(TC攪拌隔夜。反應溶液冷卻至室溫，對 其添加乙酸乙酯及水，分離混合物，有機層以飽和鹽水洗 滌，以硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。所得之殘餘物以矽 膠管柱色層分析純化（己烷：乙酸乙酯=49 : 1— 4 : 1)而得 2-二甲基胺基-5-三氟甲基-苯曱醛（529mg)。MS(m/z): 318907 105 1352086 218[M+H]+ 。 (2) 2-二曱基胺基-5-三氟甲基-苯甲醛（144mg)溶於乙醇 (10ml)，於室溫下對其添加氫棚化納（224mg)，混合物攪拌 15分鐘。對該反應溶液添加飽和的氯化銨水溶液及乙酸乙 酯’分離混合物’有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥， 並於減壓下濃縮。所得之殘餘物溶於二氣甲炫（2m 1 )，且於 冰冷下對其添加亞硫醯氯（58 # 1 )，混合物於室溫下攪拌 10分鐘。對該反應溶液添加飽和的碳酸氫鈉水溶液及乙酸 乙酯’分離混合物，有機層以飽和鹽水洗蘇，以硫酸鎂乾 燥’並於減壓下濃縮。將4--[2-(3,5-雙-三氟曱基-苯甲胺 基）-嘧啶-5-基氧基]-丁酸乙酯（2〇〇mg)溶於N，N-二甲基 曱醯胺（1. 5ml) ’於冰冷下對其添加氫化鈉（62%)(26mg)， 混合物攪拌15分鐘。對其滴加上述之所得殘餘物之溶液於 N，N-一曱基曱酿胺（1. 5m 1 )，混合物於同樣的溫度下授拌 15分鐘。對該反應溶液添加乙酸乙酯及水，分離混合物， 有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。 所得之殘餘物以矽膠管柱色層分析純化（己烷：乙酸乙醋 = 19: 1~>9: 1)而得4-{2-[(3,5-雙-三氟曱基_苯甲基）_(2_ 二曱基胺基-5-三氟甲基-苯曱基）_胺基]_嘧啶_5_基氧基} 丁 酸乙酯（97mg)。MS(m/z) : 653[M+H]+。 (3)將4-{2-[(3,5-雙-三氟甲基—苯子基）_(2—二甲基胺基 -5-三氟甲基-苯曱基）-胺基]令定—5一基氧基}丁酸乙醋 (叩mg)溶於乙醇（2ml)，對其添加2N的氫氧化鈉水溶液 (207 # 1)，混合物於室溫攪拌隔夜。對其添加乙酸乙酯及 318907 106 1352086 IN的氫氣酸，分離混合物，有機層以飽和鹽水洗滌，以硫 酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。所得之殘餘物以矽膝管柱色 層分析純化（己烧：乙酸乙g旨=9 : 1-M : 4)而得4-{2- [ (3, 5-雙-二氟曱基_苯曱基）-(2-二曱基胺基-5-三氟曱基-苯曱 基）-胺基]-¾'咬-5-基氧基}-丁酸（29mg)。所得之叛酸溶於 乙醇（0. 5ml) ’對其添加2N的氫氧化鈉水溶液（23# 1)，反 應溶液於減壓下濃縮而得4-{2-[ (3, 5-雙-三氟曱基-苯曱 籲基）-(2-二曱基胺基-5-三氟甲基-苯曱基）_胺基]_嘧啶—5_ 基氧基}-丁酸乙基酯鈉鹽（30mg)。MS(m/z) : 623 [M-Na] -。 實施例9 (1) 2-氟-5-三氟甲基-苯曱胺（2. 〇g)溶於1，4-二π琴烷 (10ml)且對其添加N，N-二異丙基乙基胺（2· 7ml)與5-漠 -2-氯嘧啶（3. 02g) ’混合物於迴流下加熱隔夜。反應溶液 冷卻至室溫並於減壓下濃縮。所得之殘餘物以石夕谬管柱色 層分析純化（己烷：乙酸乙酯=9 : 1—7 : 3)而得（5-溴-鳴。定 φ -2-基）-(2-氟-5-三氟曱基-苯甲基）-胺（1.6 9g)。 MS(m/z) ： 350/352[M+H]+ ° (2) (5-溴-嘧啶-2-基）-(2-氟-5-三氟甲基-苯曱基）_胺 (2. 10g)溶於N，N-二甲基甲醯胺（l〇ml)，於冰冷下對其添 加氩化鈉（62· 7%)(345mg) ’混合物攪拌30分鐘，對其添加 1-漠曱基-3,5 -雙-二氟曱基-苯（2. 76g)，混合物於室溫授. 拌4 5分鐘。對該反應溶液添加飽和碳酸氫納水溶液及乙酸 乙酉θ，分離混合物’有機層以飽和鹽水洗蘇，以硫酸鎮乾 燥’並於減壓下浪縮。所得之殘餘物以石夕膠管柱色層分析 318907 107 1352086 純化（己烷：乙酸乙酯=1 : 〇—9: υ而得（3, 5_雙-三氟甲基 -苯甲基）-(5-溴-嘧啶-2-基）-(2-氟一5_三氟曱基一苯甲基1 -胺（3· 30g)。MS(m/z) : 576/578[M+H]+。 (3)將（3, 5-雙-三氟曱基—苯曱基）_(5_溴_嘧啶—2一基）_ (2-氟-5-二氟甲基-苯曱基）_胺（3〇〇mg)溶於甲苯（5mi)且 參（二苯亞甲基丙酮）二鈀（48mg)、2-(二-第三丁基膦基） 聯苯（62mg)、第三丁氧基鈉（75mg)及嗎啉（68 # 1)與該混合 參物於氮氣氣氛下於室溫攪拌隔夜。對反應溶液添加飽和的 碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯，分離混合物，有機層以飽和 鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。所得之殘餘物 以NH-矽膠管柱色層分析純化（己烷：乙酸乙酯=19:9 : 1)而得（3,5-雙-二氟甲基-苯甲基）_(2-氟_5_三氟甲基_苯 甲基）-(5-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-胺（176mg)。MS(m/z): 583[M+H]+ 。 實施例1 Π 鲁（1) (3,5雙-二說曱基_苯曱基）一（5一漠密。定_2_基）_(2_ 氟，一 3-二氟甲基-苯甲基）—胺（3〇〇mg；)溶於甲苯（5ml)，對其 添加參（二苯亞甲基丙酮）二鈀（48mg)、2气二_第三丁基膦 基）聯苯（62mg)、第三丁氧基鈉（75mg)與六氫。比啶_4_羧酸 乙酯（120 # 1 )，混合物於氮氣氣氛下於室溫攪拌隔夜。對 該反應溶液添加飽和的碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯，分離 混合物，有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，並於減 壓下濃縮。所得之殘餘物以NH_矽膠管柱色層分析純化（己 燒.乙酸乙酯=19: 1—9: 1)而得六氩吡啶_4-羧酸1-{ 2- 318907 108 1352086 [(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）_(2_氟_5_三氟曱基_苯甲基） -胺基]-嘧啶-5-基}-乙酯。MS(m/z) : 653 [m+h]+。 (2)六氫吼啶-4-羧酸i-{2-[(3,5-雙-三氟曱基-苯甲 基）-(2-氟-5-三氟曱基-笨曱基）一胺基]一嘧啶_5_基卜乙酯 (1 05mg)溶於乙醇（4ml)，對其添加in的氫氧化鈉水溶液 (2ml )，混合物於室溫攪拌2小時。對該反應溶液添加1N 的氫氯酸及乙酸乙酯，分離混合物，.有機層以飽和鹽水洗 滌，以硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。所得之殘餘物以矽 膠管柱色層分析純化（氣仿：曱醇=1 : 9 :丨）而得i — [(3, 5-雙-三氟甲基-苯曱基）_(2_氟_5_三氟甲基—苯曱基） -胺基]-嘧啶-5-基卜六氫吡啶_4_羧酸（81mg)。MS(m/z): 625[M+H]+ 。 實施例11 (1) (3, 5-雙-三氟甲基_苯曱基）_(5_溴_嘧啶一2_基）一（2一 氟-5-三氟曱基-苯曱基）一胺（3〇〇mg)溶於四氫呋喃（3ml)， 馨對其添加乙基胺基曱酸乙基酯（67mg)與氫化鋼（6〇%) (23mg) ’混合物以微波儀器於192w的條件下於12〇。(：攪拌 1小k ’對其添加乙基胺基曱酸乙基I旨（134mg)與氫化鈉 (60%)(46mg) ’混合物以微波儀器於i92w的條件下於12〇 °C再授拌1小時。對該反應溶液添加水及乙酸乙酯，分離 混合物’有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，並於減 塵下濃縮。所得之殘餘物以矽膠管柱色層分析純化（己烷： 乙酸乙酯=1 : 〇— 9 : 1)而得（3, 5-雙-三氟甲基-苯曱基） -(5-溴-嘧啶-2-基）-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯甲基）_胺 109 318907 1352086 (220mg)。MS(ni/z) : 602/604[M+H]+。 (2) (3，5_雙-三貌曱基-苯甲基）-(5-漠-〇密咬-2-基）-(2-乙氧基-5-三氟曱基-苯甲基）-胺（210mg)溶於甲苯（5mi)， 對其添加參（二苯亞甲基丙酮）二鈀（32mg)、2-(二-第三丁 基膦基）聯苯（4211^)、第三丁氧基鈉（5〇1^)與六氫11比咬_4-羧酸乙酯（8 0 // 1 )，混合物於氮氣氣氛下於室溫授拌隔夜。 對該反應溶液添加飽和的碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙醋，分 離混合物’有機層以飽和鹽水洗條，以硫酸鎂乾燥，並於 _減壓下濃縮。所得之殘餘物以NH-矽膠管柱色層分析純化 (己烷：乙酸乙酯=1 : 0—17 : 3)而得1-{2-[(3, 5-雙-三氟 曱基-苯曱基）-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯曱基）_胺基]_嘧 啶-5-基}-六氫吡啶-4-羧酸乙酯（121mg)。MS(m/z): 679[M+H]+ 。 (3)卜{2-[(3,5-雙-三1曱基-笨曱基）_(2一乙氧基_5-三 氣甲基-苯甲基）-胺基]一〇密咬_5_基卜六氫吼咬_4_敌酸乙 醋⑴Omg)溶於乙醇㈤），對其添力,的氯氧化鋼水溶液 (⑹，混合物於室溫授拌“、時。對該反應溶液添加in 的氫氯酸及乙酸乙醋，分離混合物，有機層以飽和鹽水洗 務’以硫酸鎮乾燥，並於減壓下濃縮。所得之殘餘物” 膠管柱色層分析純化(氣仿：甲醇=1 :卜9 : υ而得卜{2_ [(=-雙-三氟r基-苯甲基)介乙氧基 苯 甲基'胺基]一基卜六氣岭咖⑻呵)。 MS(m/z) : 651[M+H]+。 實施例12 3J8907 110 1352086 (1) 2-氟-5-三氟甲基-苯甲醛（lg)溶於曱苯（5ml)且對其 添加7-乙基胺基-庚酸乙酯（3.9 8g)與碳酸舒（2.88g)，混 合物於迴流下加熱隔夜。反應溶液冷卻至室溫，且對其添 加水及乙酸乙酯，分離混合物，有機層以飽和鹽水洗滌， 以硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。所得之殘餘物以矽膠管 柱色層分析純化（己烷：乙酸乙酯=97 : 3— 83 : 17)而得 7-[乙基-（2-甲醯基-4-三氟曱基-苯基）-胺基]-庚酸乙酯 (1. 29g)。MS(m/z) : 374[M+H]+。 鲁（2) 7_[乙基-(2-甲酿基-4-三氟曱基-苯基）-胺基]-庚酸 乙酯（1· 29g)溶於甲苯（5ml)與乙醇（lml)的混合溶劑，對其 添加氫硼化鈉（156mg) ’該混合物攪拌2小時又30分鐘。 對該反應溶液添加飽和的氯化銨水溶液及乙酸乙酯，分離 混合物，有機層以飽和鹽水洗蘇，以硫酸鎮乾燥，並於減 壓下濃縮。所得之殘餘物以石夕膠管柱色層分析純化（己烧： 乙酸乙酯=9: 1—3: 1)而得7-[乙基-(2-經基曱基-4-三氟 φ曱基-苯基）-胺基]-庚酸乙酯（589mg)。MS(m/z) : 376 [M+H]+。 (3)將7-[乙基-(2-羥基曱基-4-三氟曱基-苯基）一胺基]一 庚酸乙酯（58Omg)溶於曱苯（1 〇m 1) ’於冰冷下對其添加亞硫 醯氯（135 // 1)’混合物接著於室溫攪拌1小時。對該反應 溶液添加水及乙酸乙酯’分離混合物，有機層以飽和鹽水 洗務’以硫酸錯乾燦並於減壓下》農縮。所得之殘餘物溶於 N，N-二曱基曱醯胺（10ml)，對其添加（3, 5_雙-三氟曱基一 苯曱基）-(5-溴-嘧啶-2-基）-胺（740mg)，混合物於室溫攪 318907 111 1352086 拌隔夜。對該反應溶液添加飽和的氯化敍水溶液及乙酸乙 西旨，分離混合物，有機層以飽和鹽水洗務，以硫酸鎮乾燥 並於減壓下濃縮。所得之殘餘物以矽膠管柱色層分析純化 (己烷：乙酸乙酯=23 : 2—41 : 9)而得7-[(2-{[(3, 5-雙-三氟曱基-苯曱基）-(5-溴-嘧啶-2-基）-胺基]-曱基卜4-三 氟甲基-苯基）-乙基-胺基]-庚酸乙醋（760mg)。: 757/759[M+H]+。 (4) 將7-[(2-丨[(3,5-雙-三氟甲基-苯曱基）-(5-溴-嘧啶 鲁-2-基）-胺基]-曱基}-4-三氟甲基-苯基）-乙基一胺基卜庚 酸乙酯（30 Omg)溶於甲苯（5ml)’對其添加參（二苯亞甲基丙 酮）二鈀（37mg)、2-(二-第三丁基膦基）聯笨（48rog)、第三 丁氧基鈉（58mg)與嗎啉（53/z 1)且該混合物於氮氣氣氛下 於室溫擾拌隔夜。對該反應溶液添加飽和的碳酸氫納水溶 液及乙酸乙酯’分離混合物，有機層以飽和鹽水洗滌，以 硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。所得之殘餘物以NH-矽膠管 鲁柱色層分析純化（己烷：乙酸乙酯=9 : 1->4 : 1)而得7-[(2-{[(3, 5-雙-三戴曱基-苯甲基）-(5-嗎琳-4-基-。密〇定-2-基） -按基]-甲基}-4-三氟曱基-苯基）-乙基-胺基]-庚酸乙酯 (254mg)。MS(m/z) : 764[M+H]+。 (5) 將7-[(2-{[(3,5-雙-三氟曱基-笨甲基）-(5-嗎啉-4- 基密啶-2-基）-胺基]-曱基卜4-三氟曱基-苯基）-乙基-胺 基]-庚酸乙酯（250mg)溶於乙醇（4ml)，對其添加1N的氫氧 化鈉水溶液（lml) ’混合物於室溫攪拌3小時又分鐘。 對該反應溶液添加1N的氫氣酸及乙酸乙酯，分離混合物， 112 318907 1352086 有機層以飽和鹽水洗滌’以硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮^ 所得之殘餘物以矽膠管柱色層分析純化（氯仿：^醇=ι ·· 0—19 : 1)而得7-[(2-{[(3,5-雙-三氟甲基_苯甲基）—（5_· 嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-胺基]-甲基卜4_三氟甲基_苯基）一 乙基胺基]-庚酸（131 mg)。所得之7-[(2-{ [ (3, 5-雙-三敦 甲基-苯F基）-(5-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-胺基]一甲基} 4-二氟甲基-本基）-乙基-胺基]-庚酸（131 mg)溶於乙醇 鲁（lml)，對其添加1N的氫氧化鈉水溶液（178#丨），於減麗 下濃縮而得7-[(2-{[(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）_(5_嗎 琳-4-基-嘧啶-2-基）-胺基]-f基}-4-三氟甲基—苯基）一乙 基-胺基]-庚酸鈉鹽（133mg)。MS(m/z) : 734[M-Na]·。 實施例13 (1)將反式-(4-{[(2-{[(3,5-雙-三氟甲基-苯曱基）_(5_ /臭-c密咬-2-基）-胺基]-甲基}-4-三氟曱基-苯基）_乙基一胺 基]甲基} - %<己基）-乙酸乙g旨（此化合物係以如實施例 鲁12(1)至（3)相同的方式處理相應的起始化合物而製備） (2.6运）溶於二甲基亞石風（151111)’對其添加[1，1’-雙（聯苯基 膦基）二茂鐵]二氯鈀二氯甲烷複合物（73mg)、乙酸鉀 (977mg)與雙（頻那醇基）二硼（1.26g)，混合物於氮氣氣氛 下加熱至8(TC並攪拌2小時。反應溶液冷卻至室溫，並且 添加飽和鹽水及乙酸乙酯，分離混合物，有機層再次以飽 和鹽水洗滌’以硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。所得之殘餘 物溶於四氫呋喃（30ml)並於冰冷下滴加30%的過氧化氫水 溶液（30ml)。混合物攪拌1小時，對其添加飽和的硫代硫 113 318907 1352086 酸鈉水溶液以消耗掉過量的過氧化氫’然後對其添加水及 乙酸乙酯，分離混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸 鎂乾燥’並於減壓下濃縮。所得之殘餘物以矽膠管柱色層 分析純化（己烷：乙酸乙酯=19 : 1—7 : 3)而得反式_(4-{[(2_{[(3，5 -雙-三氟甲基-苯曱基）-(5-經基-η密唆_2一 基）~胺基]-甲基}-4-三亂曱基-苯基）-乙基胺基]-甲基}_ 環己基）-乙酸乙酯（1.29g)。MS(m/z) : 721[Μ+Η]+。 鲁（2)將反式-(4-{[(2-{[(3,5-雙-三氟曱基-苯甲基）_(5_ 羥基-嘧啶-2-基）-胺基]-甲基}—4_三氟曱基—笨基）_乙基_ 胺基]-曱基}-環己基）一乙酸乙酯（3〇〇mg)溶於ν，ν -二曱基 曱醯胺（4ml)，對其添加2-溴乙醇（87/z 1)與碳酸鉀 (172mg)，混合物於60°c攪拌i天。反應溶液冷卻至室溫， 對其添加水及乙酸乙酯，分離混合物，有機層以飽和鹽水 洗滌，以硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。所得之殘餘物以矽 膠官柱色層分析純化（己烷：乙酸乙酯=7 : 丨：丨）而得反 •式-[4-({[2-({(3, 5-雙-三a曱基-苯曱基）-[5-(2-經基_ 乙氧基）-嘧啶-2-基]一胺基}_曱基）_4_三氟甲基—苯基卜乙 基-胺基卜甲基）-環己基卜乙酸乙s旨（138mg> MS(m/z):765 [Μ+Η]+。 (3)將反式[4-({[2—({(3,5-雙-三1曱基_苯甲基）_[5 — (j-經基-乙氧基）令定_2_基]—胺基卜甲幻+三氣甲基_ 苯基]乙基月女基卜甲基）_環己基]—乙酸乙酿（⑵⑻溶於 乙醇㈤），對其添加1N #氫氧仙水溶液（Μ)，混合物 於6(TC撥拌2小時。反應溶液冷卻至室溫，對其添加⑽ 318907 114 1352086 的氫氯酸及乙酸乙酯’分離混合物，有機層以飽和鹽水洗 蘇’以硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。所得之殘餘物以石夕膠 管柱色層分析純化（己烷：乙酸乙酯=7 : 3— 3 : 7)而得反 -[4-({[2-({(3, 5-雙-三氟曱基-苯甲基）-[5-(2-經基-乙 氧基）-嘧啶-2-基]-胺基卜曱基）-4-三氟曱基-苯基]-乙基 胺基卜曱基）-環己基]-乙酸（50mg)。MS(m/z) : 737[M+H]+。 貫施例14 鲁 將3-[ (2-{ [ (3, 5-雙-三氟曱基-苯甲基）-(5-嗎琳-4- 基-嘧啶-2-基）-胺基]-曱基卜4-三氟甲基-苯基乙基-胺 基]-丙酸第三丁酯（此化合物係以如實施例12 (1)至（4)相 同的方式處理相應的起始化合物而製備）（2〇5mg)溶於4N 的氫氯酸的乙酸乙酯溶液（5m 1 )，混合物於室溫檀拌2小 時。對該反應溶液添加飽和的碳酸氫納水溶液及乙酸乙 酯’分離混合物，有機層以飽和鹽水洗蘇，以硫酸鎮乾燥 並於減壓下濃縮。所得之殘餘物以矽膠管柱色層分析純化 #(己烷：乙酸乙酯=1 : 1—0 : 1)而得3-[(2-{[(3, 5-雙-三 氟曱基-苯曱基）-(5-嗎琳-4-基密咬-2-基）-胺基]-曱基} -4-三氟曱基-苯基）-乙基-胺基]-丙酸（133mg)。MS(m/z): 680[M+H]+ 。 實施例15 (1)將7-[(2-{[(3，5-雙-三氟甲基-苯曱基）-(5 -嗎琳- 4-基-嘧啶-2-基）-胺基]-曱基}-4-三氟曱基-苯基）-(2-第三 丁氧基-乙基）_胺基]-庚酸乙g旨（此化合物係以如實施例 12 (1)至（4)相同的方式處理相應的起始化合物而製備） 115 3]8907 1352086 (260mg)溶於4N的氫氯酸的乙酸乙酯溶液（4ml)，混合物於 至溫擾拌隔夜。對該反應溶液添加飽和的礙酸氫鈉水溶液 及乙酸乙酯，分離混合物，有機層以飽和鹽水洗滌，以硫 酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。所得之殘餘物以矽膠管柱色層 分析純化（己烷：乙酸乙酯=9 : 1—3 : 2)而得7-[(2-乙醯 氧基-乙基）-(2-{[(3, 5-雙-三氟曱基_苯甲基）_(5_嗎啉 -4-基-嘧啶-2-基）-胺基]-曱基卜4_三氟甲基-苯基）—胺基] •—庚酸乙酯（162mg)。MS(m/z) : 822[M+H]+。 (2)將7-[(2-乙醯氧基-乙基（2 一 {[(3,5_雙-三氟曱基一 苯甲基）-(5-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-胺基]-甲基}一4一三氟 曱基-苯基）-胺基]-庚酸乙酯（156mg)溶於乙醇（4ml)，對其 添加1N的氫氧化鈉水溶液，混合物於室溫攪拌4小 時。對該反應溶液添加1N的氫氯酸及乙酸乙酯，分離混合 物，有機層以飽和鹽水洗滌’以硫酸鎂乾燥，並於減壓下 濃縮。所得之殘餘物以矽膠管柱色層分析純化（氯仿：曱醇 #=1 : 0—19 : 1)而得 7-[(2-乙醯氧基-乙基）-(2-{[(3, 5一雙 -二氟曱基-苯曱基）-(5-嗎琳-4-基-嘴咬-2-基）-胺基]一曱 基}_4-二氟曱基-苯基）-胺基]-庚酸（14411^)。所得之7-[(2-{ [(3, 5-雙-三氟甲基-苯曱基）-(5-嗎啉-4-基-嘴咬 -2_基）-胺基]-曱基}-4_三氟曱基-苯基）-(2-經基—乙基）一 胺基]-庚酸（144mg)溶於乙醇（lml)，對其添加in的氯氧化 鈉水溶液（172/i 1)，並於減壓下濃縮而得7-[(2-丨[(；3 5_ 雙-三氟甲基-苯曱基）-(5-嗎淋-4-基-嘧啶-2〜基）_胺基]一 曱基}-4-三氟曱基-苯基）-(2-輕基-乙基）-胺基]一庚酸鈉 318907 116 1352086 鹽（133mg) 。 MS(m/z) : 750[M-Nar 。 實施例16 (1)將6-[(2-{[(3, 5-雙-三氟甲基-苯甲基）__(5_經基密 啶-2-基）-胺基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基）_乙基_胺基]_ 庚酸乙酯（120mg)溶於四氫呋喃（lmi)，對其添加2_甲氧基 乙醇（21# 1)與三笨基膦（69mg)，於水冷下對其滴加4〇%的 偶氮二羧酸二乙酯的曱苯溶液（115 # 1 )，混合物於室溫攪 拌1小時。對該反應混合物添加飽和鹽水，混合物以乙酸 •乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，並於 減壓下濃縮。所得之殘餘物以NH-矽膠管柱色層分析純化 (己烷：乙酸乙酯=6: 1)而得6-{[2-({(3,5-雙-三氟甲基_ 苯甲基）-[5-(2-甲氧基-乙氧基）-嘧啶_2_基]_胺基}_甲基） 一4_二氟甲基_苯基]_乙基一胺基卜庚酸乙酯（120mg)。 MS(m/z) : 739[M+H]+。 (2)將6-{[2-({(3,5-雙-三氟曱基一苯甲基）一 [5_(2_甲氧 _基-乙氧基）-嘧啶—2一基]_胺基卜曱基）_4_三氟甲基—苯基] -乙基-胺基卜庚酸乙酯（113mg)溶於乙醇（2ml)與四氫呋喃 (linl)的混合溶劑，對其添加1M的氫氧化鈉水溶液（imi)， 混合物於室溫攪拌2小時。反應溶液以1〇%的擰檬酸水溶 液使之輕微酸化，混合物以乙酸乙酯萃取，將有機層以飽 和鹽水洗滌’以硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。所得之殘 餘物以矽膠管柱色層分析純化（氯仿：甲醇=1 : : 〇 而二6-{[2-({(3, 5-雙-三氟甲基-苯甲基）_[5_(2—甲氧基 乙氧基）嘧。疋-2-基]—胺基卜甲基）_4_三氟曱基—苯基]— 3J8907 117 1352086 乙基-胺基}-庚酸（111呢）（^8(111/2):711[1^+11]+。 (3)將6-{[2-({(3,5-雙-三氟曱基-苯曱基）_[5_(2_曱氧 基-乙氧基）-°治0定-2-基]-胺基卜曱基）一三氟甲基-苯基] -乙基-胺基}-庚酸（105mg)溶於乙醇（lml)，對其添加2M 的氫氧化鈉水溶液（74 y 1 )，混合物於室溫授拌5分鐘。反 應溶液於減壓下濃縮而得6-{[2-({(3, 5-雙-三說甲基-苯 曱基）-[5-(2-甲氧基-乙氧基）-嘧啶一2一基]-胺基卜甲基） -4-二氟1曱基-本基]-乙基-胺基}-庚酸鈉鹽（i〇2mg)。 • MS(m/z) : 709[M-Na]·。 實施例17 (1) 將（2-溴-5-三氟曱基-苯基）-甲醇（5g)溶於N，N_二甲 基曱醯胺（45ml)，對其添加乙酸鈀（44〇mg)、丨，Γ _雙（聯苯 基膦基）二茂鐵（2. 17g)與三乙胺（2(5ml)，混合物於一氧化 碳氣流下於室溫攪拌5分鐘再於9(TC攪拌1天。反應溶液 冷卻至室溫，對其添加1N的氫氯酸及乙酸乙酯，分離混合 鲁物，有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，並於減壓下 濃縮。所得之殘餘物以矽膠管柱色層分析純化（己烷：乙酸 乙酯=4: 1—3: 2)而得6-三氟曱基-3H_異苯并呋喃—卜醇夂 (2. 77g)。MS(m/z) : 203[MfH]+。 (2) 將6二氟曱基-3H-異苯弁咬β南-卜醇溶於_氯 甲烷（20ml)，混合物冷卻至_78t:，對其添加1〇M的氫化 二異丁基銨的曱苯溶液（19. 5ml)，混合物攪拌丨小時又2〇 分鐘。該反應溶液冷卻至室溫，且對其添加飽和的氯化銨 水溶液及乙酸乙酯，分離混合物，有機層以飽和鹽水洗滌， 318907 118 1352086 。所得之殘餘物以矽膠管柱
MS(m/z) * 187 以硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮 色層分析純化（己烧：乙酸乙西 [M+H-H2O]+ 。 (3) 6-三氟甲基-i，3一二氫—異苯并呋喃_丨_醇（4·丨以）溶於 1’2-二氯乙烷（75ml),對其添加3, 5-雙-三氟甲基_苯甲基 胺（5.89g)、三乙醯氧基氫硼化鈉（9〇g)與乙酸， 混合物於室溫下攪拌丨小時。對該反應溶液添加飽和的碳 •酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯，分離混合物，有機層以飽和鹽 水洗滌，以硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。所得之殘餘物以 石夕膠管柱色層分析純化（己烷：乙酸乙酯=7: 3—1 :丨）而得 {2-[(3,5-雙-三氟曱基_苯甲胺基）一甲基]_4一三氟甲基—苯 基}-甲醇（7· 06g)。MS(m/z) : 432[Μ+Η]+。 (4) {2-[(3, 5-雙-三氟曱基-苯曱胺基）一甲基]_4_三氟曱 基-苯基}-甲醇（7. Og)溶於甲苯（70ml)且對其添加5_溴 #-2-氣-嘧啶（4· 7g)與N，N-二異丙基乙基胺（4. 23ml)，混合 物於迴流下加熱3天。將該反應溶液冷卻至室溫，對其添 加水及乙酸乙酯’分離混合物’有機層以飽和鹽水洗滌， 以硫酸鎂乾燥’並於減壓下濃縮。所得之殘餘物以矽膠管 柱色層分析純化（己烷：乙酸乙酯=4 : 1— 3 : 2)而得{2- {[(3, 5-雙-三氟曱基_笨甲基）_(5_溴_嘧啶_2_基）_胺基]一 曱基} 4-二氟曱基-苯基}_ 甲醇（7. 37g)°MS(m/z):588/590 [M+H]+ ° (5) 將（2-{[(3, 5-雙-三氟曱基-苯曱基）-（5-溴-嘧啶-2- 119 318907 1352086 基）-胺基]-甲基卜4-三氟曱基-苯基）-甲醇（225mg)溶於丙 酮（5ml) ’於冰冷下對其添加1. 94M的瓊斯試劑（J0nes reagent)(290 #l)，混合物攪拌30分鐘。對該反應溶液添 加亞硫酸氫鈉（sodium hydrogenesulf ite)、水及乙酸乙 醋’分離混合物，有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥， 並於減壓下濃縮。所得之殘餘物以矽膠管柱色層分析純化 (氯仿：甲醇=1 : 0—9 : 〇而得2-{[(3, 5-雙-三氟曱基-苯 曱基）-（5-溴-嘧啶-2-基）-胺基]-甲基}一4-三氟曱基-苯甲 •酸（181mg)。MS(m/z) : 602/604[M+H]+。 (6) 2-{[(3’ 5-雙-三氟曱基-苯甲基）-(5一溴-嘧啶_2_基 胺基]-甲基}-4-三氟曱基-苯曱酸（ig)溶於四氫呋喃 (10ml)，對其添加二苯氧基膦醯基疊氮化物（54〇#丨）、三 乙胺（695# 1)與乙醇（6mi)’混合物於6〇。〇加熱授拌3天。 該反應溶液冷卻至室溫，對其添加1N的氫氯酸及乙酸乙 酯，分離混合物，有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥， 籲並於減壓下濃縮。所得之殘餘物以矽膠管柱色層分析純化 (己炫：乙酸乙酯=1 ·· 〇—4 :卜氣仿：甲醇=4 : 1)而得 (2-{[(3, 5-雙-三氟甲基—苯甲基）_(5_溴-嘧啶_2_基）一胺 基]-甲基卜4-三氟甲基-苯基）-胺基甲酸乙酯（66〇mg)。 MS(m/z) : 645/647[M+H]+。 (7)將（2-{ [(3, 5-雙-三氟甲基-苯甲基）-(5_溴_嘧啶_2_ 基）-胺基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基）_胺基甲酸乙酯 (980mg)溶於N，N-二甲基甲醯胺（1〇ml)，於冰冷下對其添 加氫化鈉（60%)(91mg)，混合物攪拌30分鐘，對其添加乙 318907 120 1352086 基碘（182 # 1 )，混合物於室溫攪拌隔夜。對其添加水及乙 酸乙酯，分離混合物，有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂 乾燥，並於減壓下濃縮。所得之殘餘物以矽膠管柱色層分 析純化（己烧：乙酸乙酯=19: 1-^4:1)而得（2-{[(3 5 -雙-二氟甲基-苯甲基）-(5-溴-嘧啶-2-基）-胺基]-甲基}-4-三 氟甲基-苯基）-乙基-胺基甲酸乙酯（425mg>MS(m/z): 673/ 675[M+H]+ 〇 (8)將（2-{[(3,5-雙-三氟曱基-苯曱基）_(5_溴_嘧啶_2_ 參基）-胺基]-甲基}-4-三氟曱基-苯基）_胺基甲酸乙酯 (412mg)溶於曱笨（5ml)，對其添加參（二苯亞曱基丙酮）二 鈀（112mg)、2-(二-第三丁基膦基）聯苯（146mg)、第三丁氧 基鈉（176mg)及六氫吡啶-4-羧酸乙酯（140# 1)，混合物於 氮氣氟氣下於室溫授拌隔夜。對該反應溶液添加飽和碳酸 氫納水浴液及乙酸乙酯，分離混合物，有機層以餘和鹽水 洗滌，以硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。所得之殘餘物以 參石夕谬官柱色層分析純化（己烷：乙酸乙酯=1 9 : 4 : 1)而 得六氫吡啶-4-羧酸1-(2-{(3,5-雙-三氟甲基_苯甲基）一 [2—(乙氧基羰基-乙基-胺基）-5-三氟甲基-苯曱基]-胺基} 一嘧啶-5-基）-乙酯（72mg)。MS(m/z) : 750[M+H] + (9)將六氫吡啶-4-羧酸1_(2一{(3, 5-雙-三氟甲基-苯甲基） [2 (乙氣基羰基-乙基-胺基）-5-三氟甲基-苯甲基]-胺基} 嘧啶-5-基）-乙酯（7〇mg)溶於乙醇（4ml)，對其添加in的 氯氧化鈉水溶液（lml)，混合物於室溫攪拌2小時。對該反 應溶液添加1N的氫氯酸及乙酸乙酯，分離混合物，有機層 318907 121 1352086 以飽和鹽水洗滌’以硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。所得之 殘餘物以石夕膠管柱色層分析純化（氣仿：曱醇=1 : 9 : 1 ) 而得1-（2-{(3,5-雙-三氟甲基-笨甲基）_[2_(乙氧基羰基 -乙基-胺基）-5-三氟曱基-苯甲基]-胺基卜嘧啶_5_基）_六 氫吡啶-4-羧酸（44mg)。所得之1-(2-{(3,5-雙-三氟曱基- 苯甲基）-[2-(乙氧基羰基-乙基-胺基）_5_三氟曱基_苯甲 基]-胺基}-嘧啶-5-基）-六氫吡啶-4-羧酸（44mg)溶於乙醇 (lml)，對其添加in的氫氧化鈉水溶液（44/z丨），反應溶液 鲁於減屢下濃縮而得1-(2-{(3, 5-雙-三氟曱基-苯曱基）_ [2-(乙氧基幾基-乙基-胺基）_5_三氟曱基—苯曱基]_胺基} -嘧啶-5-基）-六氫吡啶-4-羧酸鈉鹽（45mg)。MS(m/z) : 720 [M-Na]· 〇 實施例18 (1) (2-{[(3, 5-雙-三氟曱基-苯甲基）—（5_溴-嘧啶_2_基） 基]曱基} -4-二氟曱基-苯基-胺基甲酸乙g旨（614mg)溶 _於曱苯（6· 5ml)，對其添加參（二苯亞曱基丙酮）二鈀（〇) (87mg)、2-(二-第三丁基膦基）聯苯（114mg)、嗎啉（166// 1)與第三丁氧基鈉（183mg) ’混合物於氮氣流下於6〇。〇攪 拌2小時。對該反應混合物添加飽和鹽水，混合物以乙酸 乙醋萃取《有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，並於 減壓下漠縮。所得之殘餘物以NH-矽膠管柱色層分析純化 (己烧：乙酸乙酯=9:144:1)而得(；2-{[(3,5_雙-三氟甲 基-苯甲基）-(5-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-胺基]-曱基}-4-三II甲基-苯基）一胺基甲酸乙酯（476mg)。MS(m/z) : 652 122 318907 1352086 [M+H]+。 (2) (2-{[(3, 5-雙-三氟甲基-笨甲基）一（5_嗎啉_4_基_嘧 啶-2基）-胺基]_曱基卜4-三氟曱基-苯基）_胺基甲酸乙酯 (140mg)溶於Ν，Ν一二甲基甲醯胺（lml)，於冰冷下對其添加 氫化鈉（63%)(12mg)，混合物於同樣溫度攪拌3〇分鐘。對 3亥反應混合物添加5-溴-戊酸乙醋（68 // 1 )，混合物於〇 至至溫擾拌隔夜。對該反應混合物添加飽和鹽水，混合物 以乙1乙醋萃取’有機層以飽和鹽水洗務，以硫酸鎂乾燥， _並於減壓下濃縮。所得之殘餘物以矽膠管柱色層分析純化 (己烧.乙酸乙酯=2: 1)而得5-[(2-{[(3,5-雙-三氟曱基-苯甲基）-(5-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-胺基]一甲基卜4-三氟 曱基-苯基）—乙氧基羰基-胺基]-戊酸乙酯（137rog)。 MS(m/z) : 780[M+H]+。 (3) 5-[(2-{[(3, 5-雙-三氟曱基-苯曱基）一（5一嗎啉_4_基一 嘧啶-2-基）-胺基]-曱基}_4一三氟甲基-苯基乙氧基羰基 馨一胺基]-戊酸乙酯（134mg)溶於甲醇（imi)，對其添加1M的 氫氧化鈉水溶液（1 m 1 )，混合物於室溫攪拌1. 5小時。反應 浴液以10%的檸檬酸水溶液使之輕微酸化，混合物以乙酸 乙酯萃取，有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，並於 減壓下濃縮。所得之殘餘物以矽膠管柱色層分析純化（氣 仿.甲醇= 19: 1)而得5-[(2-{ [(3, 5-雙-三氟甲基-苯甲基） -(5-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-胺基卜甲基卜4_三氟甲基一苯 基）-乙氧基羰基-胺基]-戊酸（123mg)。MS(m/z) : 752 [M+H]+ 〇 318907 123 1352086 實施例19 (1) 將2 —U(3,5_雙-三氟曱基-苯曱基）-(5-溴-嘧啶-2-基） _胺基]-曱基}—4-三氟曱基_苯甲酸（2. 5g)溶於四氫呋喃 (25ml)，添加二苯氧基膦醯基疊氮化物（1.34ml)、三乙胺 (174ml)與苯曱醇（131111)，混合物於6(rc加熱攪拌隔夜。 反應冷卻至室溫，對其添加1N的氫氣酸及乙酸乙酯，分離 混合物，有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，並於減 壓下;辰縮。所得之殘餘物該所得之殘餘物以矽膠管柱色層 •为析純化（己燒：乙酸乙酉旨=1 : g: 1—4: 1)而得（2_ {[(3,5又二氟曱基_苯甲基）一（5_漠_0密0定_2__基）_胺基]_ 曱基}-4-三氟曱基—苯基）_胺基曱酸苯甲酯（2. 66g)。 MS(m/z) ： 707/709[M+H]+ ° (2) (2-{ [(3, 5-雙-三氟甲基-苯曱基）一（5_溴-嘧啶_2_基） -胺基]-曱基}-4-三氟甲基-苯基）-胺基曱酸苯甲酯（1. 5g) 溶於N，N-二曱基曱醯胺（15ml)，於冰冷下對其添加氫化鈉 籲（60%)(127mg)，混合物攪拌30分鐘且對其添加乙基碘（255 # 1) ’混合物於室溫攪拌隔夜。對其添加水及乙酸乙酯， 分離混合物’有機層以飽和鹽水洗務，以硫酸鎮乾燥，並 於減壓下濃縮。所得之殘餘物以矽膠管柱色層分析純化（己 烷：乙酸乙酯=1 : 0—17: 3)而得（2-{[ (3, 5-雙-三氟甲基-苯甲基）-(5-溴-α密°定_2-基）-胺基]-甲基}-4-三氟τ基-苯 基）-乙基-胺基曱酸苯曱酯（1.30g)。MS(m/z) : 735/737 [M+H]+。 (3) (2-{[(3, 5-雙-三氟甲基_苯曱基）-(5-溴密咬-2-基） 318907 124 1352086 -胺基]-甲基}-4-三氟曱基-苯基）一乙基一 -胺基曱酸苯曱酯
溫攪拌隔夜。對該反應溶液添加參（二苯亞甲基丙酮）二鈀 (159mg)、2-(二-第三丁基膦基）聯苯（2〇8mg)、第三丁氧基 鈉（250mg)’混合物攪拌3.5小時。對該反應溶液添加飽和 的碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯，分離混合物，有機層以飽 籲和鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。所得之殘 餘物以矽膠管柱色層分析純化（己烧：乙酸乙酯=19 : 1 — 4 : 1)而得（2-{[(3, 5-雙-三氟甲基-苯甲基）一（5_嗎啉基一 嘧啶-2-基）-胺基]-曱基卜4_三氟曱基—苯基）一乙基_胺基 曱酸苯曱酯（724mg)。MS(m/z) : 742[M+H]+。 (4) 將（2-{[(3, 5-雙-三氟甲基-苯曱基）一（5-嗎啉—4一基— 迭'疋2基）-胺基]-甲基丨-三氟甲基-苯基）-乙基-胺基 ⑩甲酸苯曱酯（720mg)溶於乙醇（lOinl) ’對其添加10%麵_碳 (200mg)，混合物於氫氣氣氛下於室溫攪拌2小時。過遽移 除該催化劑’並將濾出物於減壓下濃縮。所得之殘餘物以 NH-矽膠管柱色層分析純化（己烷：乙酸乙酯=9 : I—? : 3) 而得（3, 5-雙-三氟曱基-苯曱基）_(2_乙基胺基-5-三氟甲 基本甲基）-(5-嗎琳-4-基-β密σ定-2-基）-胺（569 mg)。 MS(m/z) ： 608[M+H] + (5) 將（3, 5-雙-三氟曱基—苯曱基）-(2-乙基胺基-5-三氟 甲基-苯甲基）一（5-嗎啉-4-基一嘧啶-2-基）-胺（20〇mg)與三 125 318907 1352086 乙胺（55// 1)溶於二氯曱烷（5ral)，於冰冷下對其添加三光 氣（39mg)，混合物於氮氣氣氛下於室溫攪拌3〇分鐘。對該 反應溶液添加飽和的碳酸氫鈉水溶液及氯仿分離混合 物，有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，並於減壓下 濃縮。所得之殘餘物溶於四氫呋喃（5ml)，對其添加3_羥 基-丙酸第三丁酯（73以1)與氫化鈉（60%)(2〇mg)，混合物於 室溫攪拌隔夜。對該反應溶液添加水及乙酸乙酯，分離混 合物，有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，並於減壓 •下濃縮。所得之殘餘物以矽膠管柱色層分析純化（己烷：乙 酸乙酯=9 : 1—7 : 3)而得3-[(2-{[(3,5-雙-三氟甲基一苯 曱基）-(5-嗎琳-4-基-嘧啶-2-基）-胺基]-甲基卜三氟甲 基-本基）-乙基-胺基曱酸基基氧基]_丙酸第三丁酯 (120mg) 。 MS(m/z) : 780[M+H]+ 。 (6)將3-[(2-丨[(3,5-雙-三氟曱基-苯曱基）一（5一嗎啉_4_ 基密啶-2-基）-胺基]-曱基卜4-三氟曱基-苯基乙基—胺 馨基曱醯基氧基]-丙酸第三丁酯（H4ing)溶於4Ν的氫氯酸的 乙酸乙酯溶液（5m 1 )，混合物於室溫擾拌1小時又3〇分鐘。 對其添加飽和的碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯，分離混合 物’有機層以飽和鹽水洗務，以硫酸鎂乾燥，並於減壓下 濃縮。所得之殘餘物以矽膠管柱色層分析純化（氯烷··甲醇 =1 : 0—19 : 1)而得3-[(2-{[(3, 5-雙-三氟甲基-苯甲基） -(5-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-胺基]-甲基}-4-三氟甲基-苯 基）-乙基-胺基甲醯基氧基]-丙酸（81 mg)。所得之3_ ， 5-雙-二 亂曱基-苯甲基 ）—（5-嗎琳—4-基-。密。定 _2—基） 126 318907 1352086 -胺基]-曱基卜4-三氟甲基-苯基）_乙基_胺基f醯基氧基] -丙酸（81mg)溶於乙醇（lml)，對其添加⑺的氫氧化鈉水溶 液（115私1)，並於減壓下濃縮而得3一[(2_{[(；3,5一雙_三氟 甲基-苯甲基）-(5-嗎啉-4-基-嘧啶_2一基）_胺基]_甲基} -4-三氟甲基-苯基）-乙基胺基甲醯基氧基]—丙酸鈉鹽 (78mg)。MS(m/z) : 722[M-Nar。 實施例20 (1)將（3, 5-雙-三氟甲基—苯甲基）_(2_乙基胺基_5_三氟 籲曱基-苯甲基）-(5-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-胺（400mg)溶於 二氣甲烷（5ml)’於冰冷下對其添加三乙胺（11〇#丨）與三光 氣（78mg)，混合物於氮氣氣氛下於室溫攪拌2小時。對該 反應溶液添加飽和的碳酸氫鈉水溶液及氯仿，分離混合 物，有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，並於減壓下 濃縮。所得之殘餘物溶於四氫呋喃（5ml)，對其添加（s)_2_ 胺基-3-第三丁氧基—丙酸曱基酯氫氯酸鹽 籲（（S)-2-amino-3-tert-butoxy-propionic acid methyl ester hydrochloride)(279mg)與三乙胺（183# g)，混合物 於室溫授拌1天。對該反應溶液添加水及乙酸乙酯，分離 混合物，有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，並於減 壓下漠縮。所得之殘餘物以矽膠管柱色層分析純化（己烷： 乙酸乙酯=1 ·· 1—3 : 7)而得（S)-2-[3-(2-{[(3,5-雙-三氟 甲基-苯甲基）-(5-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-胺基]-甲基} -4-三氟曱基-苯基）-3-乙基-脲基]-3-第三丁氧基-丙酸甲 酯（462mg) 。 MS(m/z) : 809[M+H]+ 。 127 318907 1352086 (2)將（S)-2-[3-(2-{[(3, 5-雙-三氟甲基-苯曱基）-（5、嗎 琳-4-基-嘧啶-2-基）-胺基]_甲基卜4-三氟甲基-苯基）~3-乙基-脲基]-3-第三丁氧基-丙酸甲酯（455mg)溶於4N的氫 氯酸的二噚烷溶液（5ml)，混合物於室溫攪拌8小時。對該 反應；谷液添加餘和的碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯，分離混 合物’有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，並於減壓 下濃縮。所得之殘餘物以矽膠管柱色層分析純化（己烷：乙 酸乙酯=1 : 1 —〇 : D 而得（s)_2一[3_(2_{[(3,5_雙_ 三氟曱 鲁基-笨甲基）-(5-嗎琳-4-基-嘴咬-2-基）-胺基]-甲基}一4-二II曱基-苯基）-3 -乙基-腺基]-3-經基-丙酸曱酉旨 (285mg)。MS(m/z) : 753[M+H]+。 (3) 將（5)-2-[3-(2-{[(3,5-雙-三氟曱基-苯曱基）_(5_嗎 嚇-4-基-喂咬-2-基）-胺基]-甲基}_4-三氟甲基_苯基）_3一 乙墓-腺基]-3-羥基-丙酸甲酯（280mg)與吨。定（72 “ 1)溶於 二氯曱烧（5m 1 )，混合物冷卻至-20°C ’對其添加三氟曱院 _磺酸酐（150 /z 1)，混合物於-20T：攪拌1小時又3〇分鐘。 對該反應 >谷液添加飽和的碳酸氣納水溶液及乙酸乙醋，八 離混合物’有機層以飽和鹽水洗滌’以硫酸鎂乾燥，並於 減壓下濃縮。所得之殘餘物以NH-矽膠管柱色層分析純化 (己院.乙酸乙酯=4: 1-M : 1)而得（S)~2-[(2-{[(3 5-雒-三氟曱基-苯甲基）-(5-嗎琳-4-基-嘧啶-2-基）_胺基]一甲 基}-4-二氟曱基-苯基）-乙基-胺基]-4, 5-二氫_嗜唑_4_缓 酸甲酯（197mg)。MS(m/z) : 735[M+H]+。 (4) 將（3)-2-[(2-{[(3,5-雙-三氟曱基-苯曱基）一（5_嗎琳 318907 128 1352086 -4-基-。密咬-2-基）一胺基卜曱基卜4_三氟甲基-苯基）_乙基 -胺基]-4’ 5-二氫-η等唑一4_羧酸甲酯（19〇rog)溶於曱烷 (4ml)，對其添加1N的氫氧化鈉水溶液（lml)，混合物於室 溫搜掉1小時。對該反應溶液添加1N的氫氣酸及乙酸乙 酯，分離混合物，有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥， 並於減壓下濃縮。所得之殘餘物以矽膠管柱色層分析純化 (氣仿.曱醇=1:〇—4:1)而得（3)-2-[(2-{[(3,5-雙-三氟 曱基-苯甲基）-(5-嗎啉-4-基-嘧啶_2一基）一胺基]—曱基} _ -4-三氟曱基-苯基）_乙基—胺基]_4, 5_二氫_噚唑_4_羧酸 (130mg)。所得之（s)-2-[(2-{[(3, 5-雙-三氟甲基-苯甲基） -(5-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）一胺基;曱基}_4一三氟甲基一苯 基）-乙基-胺基]-4, 5-二氫-噚唑—4-羧酸（i3〇mg)溶於乙醇 (lml)，對其添加in的氫氧化鈉水溶液（18〇#丨），於減壓 下濃縮而得（S)-2-[(2-{[(3, 5-雙-三氟曱基—苯曱基）_(5_ 嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-胺基]一曱基卜4_三氟甲基_苯基）_ 籲乙基-胺基]-4, 5-二氫-噚唑-4_羧酸鈉鹽（丨別呢）。 M S (in / z) · 7 2 9 [ Μ - N a ]。 實施例21 (1)將（3,5-雙-三氟曱基-苯甲基）_(2-乙基胺基_5_三氟 曱基-苯甲基）-(5-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-胺（i?4mg)溶於 一氯曱烷（5ml)，對其添加6-(氣甲醯基）己酸乙酯（67mg) 與二乙細（2 6 /z 1)’混合物接著於室溫授拌1小時。對該反 應溶液添加1N的氫氣酸及乙酸乙酯，分離混合物，有機層 以飽和鹽水洗蘇’以硫酸鎂乾燥’並於減壓下濃縮。所得 318907 129 1352086 之殘餘物以矽膠管柱色層分析純化（己统：乙酸乙酯=17 : 3 —7 . 3)而得6-[(2-{[(3, 5-雙-三氟甲基-苯甲基）_(5_嗎 啉-4-基-嘧啶-2-基）-胺基]-甲基卜4_三氟甲基_苯基）_乙 基-胺基f醯基]-己酸乙酯（“了呢）。MS(m/z) : 778[M+H] +。 (2)將6-[(2-丨[(3,5-雙-三氟甲基—苯甲基）_(5_嗎啉_4_ 基-嘧啶-2-基）-胺基]-甲基卜4一三氟甲基-苯基）一乙基_胺 基甲醯基]-己酸乙酯（14〇mg)溶於乙醇（4ml)，對其添加1N 的氫氧化鈉水溶液（lml )，混合物於室溫攪拌2小時。對該 籲反應溶液添加1N的氫氯酸及乙酸乙酯，分離混合物，有機 層以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥’並於減壓下濃縮。所 得之殘餘物以矽耀管柱色層分析純化（氯仿··曱醇=1 : 9 . 1)而得6-[(2-{[(3,5-雙-三氟甲基_苯甲基）-(5_嗎啉 -4-基H2-基）-胺基]-甲基}—4-三氟甲基—苯基）_乙基 -胺基甲醯基]-己酸（137mg)。MS(m/z) : 750 [M+H]+。 實施例？？ _ (1) 2-{[(3,5-雙-三氟曱基_苯甲基）_(5 —溴_嘧啶_2_基）一 胺基]-曱基卜4—三氟甲基_苯甲酸（25〇mg)溶於四氫呋喃 (5ml)，對其添加3-乙基胺基丙酸第三丁酯（i〇3mg)、卜羥 基苯并二唑二水合物（811^)與卜乙基_3_(3_二曱基胺基 丙基）破一酿亞胺氫氯酸鹽（U4mg)與三乙胺（83私1)，混合 物於至’見授拌隔夜。對該反應溶液添加水及乙酸乙酯，分 離混合物，有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，並於 減壓下濃縮。所得之殘餘物以矽膠管柱色層分析純化（己 院：乙酸乙_=19 :卜4 : n而得3-[(2_{[(3,5_雙_三氟 130 318907 1352086 曱基-苯曱基）-(5-溴-嘴咬-2_基）-胺基]-曱基}-4-三氟甲 基-苯曱基）-乙基-胺基]-丙酸第三丁酯（31 Omg)。 MS(m/z) : 757/759[M+H]+ 。 (2) 將3-[(2-{[(3,5-雙-三氟曱基-苯曱基）-(5~溴-嘧啶 -2-基）-胺基]-曱基}-4-三氟甲基-苯甲基）-乙基-胺基]-丙酸第三丁酯（3〇〇mg)溶於曱苯（5ml)’對其添加參（二苯亞 曱基丙酮）二鈀（36mg)、2-(二-第三丁基膦基）聯笨 (47mg)、第三丁氧化鈉（57mg)及嗎啉（52/z 1)，混合物於氮 離氣氣氛下於室溫攪拌隔夜。對該反應溶液添加飽和的碳酸 氫鈉水溶液及乙酸乙酯，分離混合物，有機層以飽和鹽水 洗滌’以硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。所得之殘餘物以NH_ 矽膠管柱色層分析純化（己烷：乙酸乙酯=17 : 3-> 7 : 3)， 且進一步以石夕膠管柱色層分析純化（己烧：乙酸乙酯=4 : 1 —3 : 2)而得3-[(2-{[(3, 5-雙-三氟曱基-苯甲基）-(5-嗎 «#-4-基-嘧啶-2-基）-胺基]-4-三氟甲基-苯甲基}-乙基-⑩胺基）丙酸第三丁酯（13. 3mg)。MS(m/z) : 764[M+H]+。 (3) 3-[(2-{[(3, 5-雙-三氟曱基_苯曱基）_(5_嗎啉_4一基— 嘧啶-2-基）-胺基]-曱基卜4-三氟曱基-苯甲基）—乙基-胺 基]-丙酸第三丁酯（13. 3mg)溶於4Ν的氫氯酸的乙酸乙酯 溶液（2ml) ’混合物於室温攪拌4小時。對其添加飽和的碳 酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯，分離混合物，有機層以飽和鹽 水洗滌，以硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮而得3_[(2_ {[(3, 5-雙-三氟甲基-苯曱基）一（5—嗎啉_4_基一嘧啶一2_基） -胺基]-曱基}-4-三氟甲基-笨甲基）—乙基—胺基]—丙酸 318907 131 1352086 (12mg)。MS(m/z) : 780[M+H]+。 實施例@ (1) (3,5-雙_三氟曱基-苯曱基）_(5_溴_嘧啶_2_基）_胺 (8.55g)’谷於ν，Ν- —曱基甲酿胺（20ml),於冰冷下對其添 加氫化鈉（60%)(855mg)，混合物攪拌15分鐘。對該反應溶 液添加2-溴曱基-1-氟-4-三氟甲基-苯（5g)，混合物於室 溫攪拌隔夜。對該反應溶液添加水及乙酸乙醋，分離混合 物’有機層以飽和鹽水洗滌’以硫酸鎂乾燥，並於減壓下 籲濃縮。所得之殘餘物以矽膠管柱色層分析純化（己烷：乙酸 乙酯=1 : 0—9 : 1)而得（3, 5-雙-三氟曱基一苯曱基）_胺 (11·lg) 。 MS(m/z) : 576/578[M+H]+ 。 (2) 將（3, 5-雙-三氟曱基_苯曱基）-(5-溴密咬-2-基）一 (2-氟-5-三氟曱基-苯曱基）_胺（h. ig)溶於四氫呋喃 (20ml) ’對其添加笨甲醇（6mi)與氫化鈉（6〇%)(2. 32g)，混 合物於迴流下加熱隔夜。反應溶液冷卻至室溫，對其添加 籲水及乙酸乙酯，分離混合物’有機層以飽和鹽水洗條，以 硫酸鎮乾燥，並於減壓下濃縮。所得之殘餘物以矽膠管柱 色層分析純化（己烷：乙酸乙酯=9.7 : 3—9 : 1)而得（2-苯曱 基氧基-5-三氟甲基-苯曱基）_(3, 5-雙-三氟曱基-苯甲基） 一（5_溴-嘧啶-2-基）-胺（12. 9g)°MS(m/z): 664/666 [M+H] +。 (3) 將（2-苯曱基氧基-5-三氟甲基-苯曱基）—（3, 5_雙—三 氟曱基-苯曱基）-(5-溴-嘧啶_2-基）-胺（12. 9g)溶於二曱 基亞砜（150ml)，對其添加[1，1’-雙（聯苯基膦基）二茂鐵] 二氯把二氣曱烷複合物（3· 17g)、乙酸鉀（5. 71g)與雙（頻那 132 318907 1352086 醇基）二硼（9. 85g)，混合物於氮氣氣氛下加熱至8{rc並授 拌1小時又30分鐘。反應溶液冷卻至室溫，並且添加飽和 鹽水及乙酸乙酯，分離混合物，以硫酸鎂乾燥，並於減壓 下濃縮。所得之殘餘物溶於四氫呋喃（15〇ml)並於冰冷下對 其滴加30%的過氧化氫水溶液（4〇mi)。滴加後兩小時，對 其添加飽和的硫代硫酸鈉水溶液以消耗掉過量的過氧化 氫，然後對其添加乙酸乙酯，分離混合物。有機層以飽和 鹽水洗條，以硫酸鎮乾燥，並於減壓下濃縮。所得之殘餘 籲物以矽膠管柱色層分析純化（己烷：乙酸乙酯=9 : 1~> 7 : 3) 而知2-[( 2-苯甲基氧基-5-三氟甲基-苯甲基）一（3, 5—雙— 三氟甲基-苯甲基）-胺基]-嘧啶_5_酚（7. 68mg)。MS(m/z): 602[M+H]+ 。 (4)將2-[(2-苯甲基氧基-5-三氟甲基-苯甲基）_( 3, 5一雙一 三氟甲基-苯甲基）一胺基卜嘧啶一5_醇（7. 68mg)溶於N,N_ —曱基甲醯胺（l〇〇ml)，對其添加4_溴一丁酸乙酯（2. 3ml) #與碳酸鉀（2.22g)’混合物於室溫攪拌隔夜。對該反應溶液 ，加4-溴-丁酸乙酯（2·3πιυ與碳酸鉀（222g)，混合物於 室溫攪拌3天。對該反應溶液添加水及乙酸乙酯，分離混 σ物，有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，並於減壓 I濃縮。所得之殘餘物以矽膠管柱色層分析純化（己烷：乙 敲乙^曰-9 · 1 —4 : 1)而得4-{2-[(2-苯曱基氧基-5-三氟曱 基笨甲基）-(3, 5-雙-三氟甲基一苯曱基）一胺基]_嘧啶_5_ 基氧基卜丁酸乙酯之粗產物（11. 3g)°MS(m/z): 716[Μ+Η] +。 (5)將粗產物4Μ2—[(2_苯甲基氧基_5_三氟甲基—苯曱 133 318907 1352086 ί酸乙胺基]基氧基卜 二（n.3g)溶於乙醇（1_)，對其添加10峨-碳 (3g) ’處合物於氫氣氣氛下於室溫攪拌2小時。催化巧藉 由除’且將濾出物於減壓下濃縮。所得之殘餘：二 矽“柱色層分析純化（己烷：乙酸乙醋=19 ••卜d)而 得4-{2-[(3, 5-雙-三氟曱基_苯甲基）一（2—窥基_5_三氟甲 基-苯甲基）-胺基]-。密咬一5 —基氧基卜丁酸乙醋（6〇3g)。 MS(m/z) ： 626[M+H]+ 〇 • (6)將4-{2-[(3,5-雙-三氟？基-苯甲基）_(2_經基+三 氣甲基-苯甲基卜胺基]，咬-5 —基氧基卜丁酉楚乙醋（2〇〇mg) 溶於乙醇（4ml)，對其添加1N的氫氧化納水溶液（imi)，反 應溶液於室溫攪拌3小時。對反應溶液添加1N的氫氯酸及 乙酸乙醋，分離混合物，有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸 鎂乾燥，並於減壓下濃縮。所得之殘餘物以矽膠管柱色層 分析純化（氣仿：曱醇=1 : 〇419: υ而得4_{2_[(3,5_雙一 鲁三氟甲基-苯甲基）-(2-羥基—5-三氟甲基—苯甲基）_胺基]— 嘧啶-5-基氧基卜丁酸（182mg)。所得之4_{2_[(3,卜雙一三 氟曱基-苯甲基）-(2-羥基-5-三氟甲基-苯甲基）_胺基]_嘧 啶-5-基氧基卜丁酸（i82mg)溶於乙醇（5ml)，並且對其添加 1N的氫氧化鈉水溶液（305 #丨），接著於減壓下濃縮而得 4-{2-[(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）_(2一羥基_5 —三氟甲基_ 苯曱基）-胺基]-嘧啶-5-基氧基卜丁酸鈉鹽（184mg)。 MS(m/z) : 598[M+H]+ 。 實施例24 318907 134 1352086 (1)將4-{2-[(3,5-雙-三氟曱基-苯曱基）_(2_羥基_5〜三 氟曱基-苯甲基）-胺基]—嘧啶_5—基氧基卜丁酸乙酯（3〇〇邶) 與3-戊醇（63rag)溶於四氫呋喃（4ιη1)，於冰冷下對其滴加 二苯基膦（189mg)與40%的偶氮二羧酸二乙酯的曱苯溶液 (130/z 1)，混合物於室溫攪拌隔夜。對其添加水及乙酸乙 酯，分離混合物，有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥， 並於減壓下濃縮。所得之殘餘物以矽膠管柱色層分析純化 (己烷··乙酸乙酯=1 ·· 〇—9 : 1)而得4-(2-{(3, 5-雙-三氟 甲基-苯曱基)-[2-(卜乙基-丙氧基5 一三氟甲基—苯甲基] -胺基}-嘧啶-5-基氧基）-丁酸乙酯（195呵）。骷（111/2):696 [M+H]+ 。 (2)將4-(2-{(3,5-雙-三氟曱基一苯曱基）一[2_(1一乙基丙 氧基）-5-三氟甲基-苯甲基]一胺基}_嘧啶_5一基氧基）_丁酸 乙酉旨（190mg)溶於乙醇（5ml)，對其添加^的氫氧化鈉水溶 液（lml)，混合物於室溫攪拌3小時又3〇分鐘。對該反應 籲溶液添力口 1N的氫氣酸及乙酸乙酷，分離混合物，有機層以 飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。所得之 殘餘物以矽膠管柱色層分析純化（氯仿：甲醇=1 : 〇—93: 7)而得4-(2-{(3,5-雙-三氟甲基一苯曱基）_[2_(1_乙基丙 氧基）-5-二氟甲基-苯甲基]-胺基}_嘧啶_5一基氧基）一丁酸 (158mg)。所得之4-(2-{(3,5-雙—三氟甲基一苯曱基）_[2_ (1-乙基丙氧基）-5-三氟曱基-苯甲基]_胺基卜嘧啶—5_基 氧基）-丁酸（158mg)溶於乙醇（lmn，對其添加⑺的氫氧化 鈉水溶液（237 // 1)，於減壓下濃縮而得4_(2_{(3,卜雙—三 318907 135 1352086 氟甲基-苯曱基）-[2-(i -乙基-丙氧基）-5-三氟曱基-苯甲 基]-胺基}-嘧啶-5 —基氧基）-丁酸鈉鹽（149mg)。Ms(m/z): 666[M-Na]'〇 實施例Μ (1)將4-{2-[(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）一（2-羥基-5-三 氟曱基-笨甲基）-胺基]-嘧啶—5-基氧基卜丁酸乙酯（2〇〇mg) 溶於N，N-二甲基甲醯胺（3ml) ’對其添加2一氯嘧啶（45mg) 與碳酸鉀（55mg)，混合物於85°C攪拌隔夜。反應溶液冷卻 私至至溫，且對其添加水及乙酸乙酯，分離混合物，有機層 以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。所得 之殘餘物以矽膠管柱色層分析純化（己烷：乙酸乙酯=41 : 9 —13 : 7)而得4-(2-{(3,5-雙-三氟甲基—苯甲基）_[2_(嘧 定2基氧基）-5-三氟曱基-苯甲基]_胺基卜嘧啶_5_基氧 基）-丁酸乙酯（120mg)。MS(m/z) : 704[M+H]+。 (2)將4-(2-{(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）_[2_(嘧啶_2_基 丨氧基）-5-三氟甲基-苯甲基]-胺基卜嘧啶_5_基氧基）_ 丁酸 乙醋（115呵）溶於乙醇（4ml)，對其添加心的氮氧化鋼水溶 液（lmD，混合物於室溫㈣2小時。對該反應溶液添加 1N的氫氯酸及乙酸乙醋，分離混合物，有制以飽和鹽水 洗條:以硫酸鎖乾燥，並於減壓下濃縮。所得之殘餘物以 矽膠管柱色層分析純化(氯仿：曱醇= 1:“9:ι)而得 {(3,5十三氣f基—苯T基）一 [2_(。密咬-2-基氧基）—5一三 氟甲基-苯甲基卜胺基卜嘧啶+基氧基)_ 丁酸(96mg)。 MS(m/z) : 676[M+H]+。 318907 136 1352086 實施例26 (1) 將4-{2-[(3,5-雙-三氟曱基-苯甲基）_(2_羥基_5一三 氣甲基-苯甲基）-胺基]密咬-5-基氧基}-丁酸乙酯（3g)與 °比啶（580 " 1)溶於二氯甲烷（45ml)，於冰冷下添加三氣甲' 烷磺酸酐（1. 2ml)，混合物於氮氣氣氛下攪拌2小時。反應 溶液冷卻至室溫，對其添加飽和的碳酸氫鈉水溶液及乙酸 乙酯，分離混合物，有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂乾 籲燥’並於減壓下濃縮。所得之殘餘物以矽膠管柱色層分析 純化（己院.乙酸乙g旨=19:1—>4:1)而得4-{2-[(3 5 -錐- 二氟曱基-苯甲基）-(2-三氟甲烧石黃醯基氧基—5-三氟甲基_ 苯甲基）-胺基]-嘧啶-5-基氧基卜丁酸乙酯（3. 44g)。 MS(m/z) : 758[M+H]+。 (2) 將4-{2-[(3’5-雙-三氟曱基_笨甲基）_( 2-三氟甲烷磺 醯基氧基-5-三氟曱基-苯甲基）-胺基]-嘧啶_5一基氧基 丁酸乙酯（200mg)溶於1,4-二曙烧（3ml)，且對其添加蝴酸 瘳三苯基酯（64mg)、[l，Γ -雙（聯苯基膦基）二茂鐵]二氣鈀二 氯曱烷複合物（22mg)與碳酸鉋（172mg)，混合物於氮氣氣氛 下於8 0 C攪拌隔夜。對該反應溶液添加水及乙酸乙酯，分 離混合物，有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥並於減 壓下濃縮。所得之殘餘物以NH-矽膠管柱色層分析純化（己 烷：乙酸乙酯=19 : 1— 17 : 3)而得4-{2-[(3, 5-雙-三氟甲 基-苯曱基）-(4-三氟曱基-聯苯—2-基曱基）-胺基]-嘧啶 -5-基氧基卜丁酸乙酯（i92mg)。MS(m/z) : 686[M+H]+。 (3) 將4-{2-[(3,5-雙-三氟曱基-苯甲基）_(4-三氟甲基- 137 318907 1352086 聯笨-2-基甲基）-胺基]-嘧啶-2-基甲基卜胺基密咬_5一 基氧基}-丁酸乙酯（185mg)溶於乙醇（4ml)，對其添加1Ν 的氫氧化鈉水溶液（lml) ’混合物於室溫攪拌2小時。對該 反應溶液添加1N的氫氯酸及乙酸乙酯，分離混合物，有機 層以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，並於減壓下漠縮。所 件之殘餘物以發膠管柱色層分析純化（氯仿：曱醇=1 : 〇一 19. 1)而得4-{2-[(3,5-雙-三氟甲基_苯甲基）_(4_三氟甲 拳基-聯苯_2-基甲基）-胺基]-嘧啶_5_基氧基卜丁酸 (160mg)。所得之4-{2-[(3, 5~雙-三氟曱基_苯甲基）一（4一 二氟甲基-聯苯-2-基甲基）-胺基]-嘧啶_5_基氧基卜丁酸 U60mg)溶於乙醇（lml)且對其添加以的氫氧化鈉水溶液 (245 # 1)，於減壓下濃縮而得4_{2_[(3,5_雙_三氟甲基一 笨甲基）-（4-二氟甲基-聯苯-2-基甲基）一胺基]_嘧咬_5_基 氧基}-丁酸鈉鹽（158mg)MS(m/z) : 656[M-Na]-。 實施例27 癱（1)將（2-苯甲基氧基—5-三氟甲基-苯甲基）一（3, 5_雙—三 氟甲基-苯甲基）-（5-溴-嘧啶-2-基）-胺（3· 75g)溶於曱苯 (50ml)，對其添加參（二苯亞甲基丙酮）二鈀（516mg)、2_(二 -第三丁基膦基）聯苯（673mg)、第三丁氧基鈉（813mg)與嗎 啉（740 /z 1 )，混合物於氮氣氣氛下於室溫攪拌隔夜。對該 反應溶液添加飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯，分離混合 物，有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，並於減壓下 濃縮。所得之殘餘物以NH_石夕勝管柱色層分析純化（己烧： 乙酸乙S旨=9 m)而得（2-苯甲基氧基_5_三敦曱基— 318907 138 1352086 本甲基）-(3，5-雙-二氟曱基_苯甲基）-(5-嗎琳-4-基密咬 -2-基）-胺（2.46mg)。MS(m/z) : 671[Μ+Η；Γ (2)將（2-苯甲基氧基_5-三氟甲基-苯甲基）_(3, 5_雙一三 氟甲基-苯甲基）-(5-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-胺（2. 46mg) /谷於乙醇（35ml)，對其添加1〇%的把-碳（75〇mg)，混合物 於氮氣氣氣下於室溫授拌1小時又3 〇分鐘。催化劑藉由過 ;慮私除，並將遽出物於減壓下濃縮。所得之殘餘物以石夕膠 擊管柱色層分析純化（己烷：乙酸乙酯=4 : 1—3 : 2)而得2-{[(3’5-雙-三氟曱基-苯曱基）_(5 —嗎啉_4_基_嘧啶_2_基） -胺基]-甲基卜4-三氟曱基-酚（1. 53g)。MS(m/z) : 581 [Μ+ΗΓ。 (3) 將2-{[(3,5-雙-三氟甲基-苯曱基）_(5 —嗎啉_4—基—嘧 啶-2-基）-胺基]-曱基卜4-三氟曱基-酚（i5〇mg)溶於N，N_ 二甲基曱醯胺（4ml)，對其添加4-溴-丁酸乙酯（74# 1)與 碳酸鉀（71mg)，混合物於8(rc攪拌隔夜。對該反應溶液添 導加水及乙酸乙酯，分離混合物，有機層以飽和鹽水洗滌， 以硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。所得之殘餘物以矽膠管 柱色層分析純化（己烷：乙酸乙酯=22 : 3~>7 : 3)而得4-(2-{[(3, 5-雙-二氟甲基-苯甲基）_(5_嗎蛛_4_基_嘧咬_2_基） -胺基]-甲基卜4-三氟曱基-苯氧基）_丁酸乙酯（123mg)。 MS(m/z) : 695[M+H]+。 (4) 將4-（2-{[(3, 5-雙-三氟曱基_苯曱基）—（5一嗎啉_4一基 -嘧啶-2-基）-胺基]-甲基卜4-三氟甲基-苯氧基卜丁酸乙 酉旨（115呢）溶於乙醇（4ml)’對其添加1N的氫氧化鈉水溶液 318907 139 1352086 (lml)，混合物於室溫攪拌4小時。對該反應溶液添加in 的氫氯酸及乙酸乙酯，分離混合物，有機層以飽和鹽水洗 滌，以硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。所得之殘餘物以矽 膠管柱色層分析純化（氯仿：曱醇=1 : 0—19 :丨）而得4_(2_ {[(3, 5-雙-二敦曱基-苯甲基）_(5_嗎琳一4_基—嘴咬_2一基） -胺基]-甲基卜4-三氟甲基-苯氧基）一丁酸（1〇8mg)。 MS(ra/z) ： 667[M+H]+ ° 實施例28 擊（1)將2-{[(3,5-雙-三氟曱基一苯曱基）_(5一嗎啉一*一基一嘧 啶-2-基）-胺基]-甲基卜4一三氟甲基_酚（3〇〇邶）與吡啶（5〇 // 1)溶於二氯曱烷（5ml)，於冰冷下對其添加三氟曱烷磺酸 酐（104// 1)，混合物於氮氣氣氛下攪拌1小時。反應溶液 冷卻至室溫，對其添加飽和的碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙 酉曰’分離混合物’有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥， 並於減壓下濃縮。所得之殘餘物以矽膠管柱色層分析純化 •(己烷：乙酸乙酯=9: 1—7: 3)而得三氟甲烷磺酸2~{ [(3, 5-雙-二氟甲基-苯甲基）-(5-嗎琳-4-基-嘧咬-2-基）-胺基]_ 曱基}4-二氟曱基-苯基酯（33〇呢）。^^(111/2):713[]\1+11]+。 (2)將三氟甲烷磺酸2一{[(3, 5-雙-三氟曱基_苯甲基）—（5一 嗎啉-4-基-嘧啶一2-基）一胺基卜曱基卜4_三氟曱基_苯基酯 (200mg)溶於ι，4-二曙烷（3mi)，且對其添加硼酸三苯基醋 (69mg)、[1，Γ-雙（聯苯基膦基）二茂鐵]二氯鈀二氯甲烷複 合物（23mg)與碳酸鉋（183呵），混合物於氮氣氣氛下於8〇 °C攪拌1天。對該反應溶液添加水及乙酸乙酯，分離混合 318907 140 1352086 物’有機層以飽和鹽水洗滌’以硫酸鐵乾燥並於減麗下濃 縮。所得之殘餘物以NH-碎膠管柱色層分析純化（己烧·乙 酸乙S旨=19: I-1)而得（3，5_雙-二氣甲基-本甲基）_(5~ 嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-(4-三氟甲基-聯苯-2-基甲基）-胺 (52mg) 。 MS(m/z) : 641[M+H]+ 。 貫施例2 9至3 5 以如實施例1相似的方式處理相應的起始化合物而得 如表1所列之化合物。 實施例3 6 以如實施例1 (1)至（3)相似的方式處理相應的起始化 合物而得如表1所列之化合物。 實施例37至盤 以如實施例2相似的方式處理相應的起始化合物而得 如表1所列之化合物。 貫施例4 7 Μ^_Α3. 如表1所列之化合物。 .貫施你丨4 9 • 以如實施例4相似的方式處理相應的起始化合物而得 以如實施㈣5相❿的方式處理相應的起始化合物 如表1所列之化合物。 而得
如表1所列之化合物。 的起始化合物而得 318907 141 1352086 以如實施例12相似的方式處理相應的起始化合物而 得如表1所列之化合物。 f施例in至62 以如實施例12( 1)至（3)相似的方式處理相應的起始 化合物而得如表1所列之化合物。 實施例63至6ί 以如實施例13相似的方式處理相應的起始化合物而 得如表1所列之化合物。 擊實施例65 以如實施例16相似的方式處理相應的起始化合物而 得如表1所列之化合物。 實施例66 以如實施例18相似的方式處理相應的起始化合物而 得如表1所列之化合物。 實施例6 7 _ 以如實施例20相似的方式處理相應的起始化合物而 得如表1所列之化合物。
實施例68 ^=JX
以如實施例24相似的方式處理相應的起始化合物而 得如表1所列之化合物。 f施例72至-II 以如實施例26相似的方式處理相應的起始化合物而 得如表1所列之化合物。 142 318907 1352086 表
實施例編號 A1- -R* 物理性質等 1 In、 、ν"^、μ· 、Μ· MS (m/z): 7 0 β [Μ -N a] ~ 2 、Μ· MS (m/z): 6 7 9 [Μ-N a]- 3 ο ΧΡ MS (m/z): 7 0 5 [ M - N a] * 4 Μ*+-〇Α/\κ°\ 、Λ>〜 MS (m/z): 6 9 5 [M -N a” 5 、ΝΑ^Μ· M S < m/z > : β 9 3 [ M - N a]- 6 ηοΛ/ν/0、 、人抑八Μ· MS (m/z): 6 9 6 CM+H] 143 318907 1352086 表1(續）
實施例编號 A2- -R2 物理性質等 7 S7 M S (m/2): β 9 1 [M-N a]- 8 Me MS Cra/z): 623 [Η-N a]- 9 〇、 \f MS (m/s): 5 8 3 [M+H] 4 10 Ο ho^v^i Ln、 、F MS (m/s): ¢25 CM+H] ♦ 11 Ln、 、>八《1· MS (ra/*)： 6 5 1 [M+H] + 12 〇、 M S (m/z ): 734 [M-N a]- 144 318907 1352086 表1(續） Α2>!^Ν 實施例編號 A?- •R* 物理性質等 13 ⑽以、 XP丄 MS (m/z> : 7 3 7 [M + H] ♦ 14 °α 0 MS (m/x): 6 8 0 [M + H] + 1 5 〇、 MS (m/z): 750 [M-N a] ~ 1 6 γ。· w 、M· MS (m/z): 7 0 9 CM -N a.]- I 7 ο Ln、 、人〇八Me MS (m/z); 7 2 0 CM-N a] * 18 0、 0 cA〇 八Me MS (m/z): 7 5 2 CM+H3 + 145 318907 1352086 表1(續） ι'Ν、Ο0^
FaCxx^ 巧 實施例編號 A*- 物理性質等 19 〇、 Μ*· MS (m/z) ι 7 2 2 CM - N a]- 2 0 〇〇、 Μ MS (.m/z): 7 19 CM -N a]- 2 1 〇、 ν.ΝΛ^^\Λ〇„ M S < m/*): 7 5 0 [M + H] + 2 2 On、 广Μ鼸 νΝ-ν0Η ο ο M S (m/z): 7 0 a [M十H] Ί- 2 3 MS (m/«): 5 9 8 [M+ 2 H —N a.} + 2 4 ^+-qA/\/〇\ 、〇Χ»， MS (m/a): 6 6 6 CM -N a]- 146 318907 1352086 表1(續）
實施例编號 A2- -R* 物理性質等 25 MS Cm/z): 676 CM+H) + • 2 6 Ν*+-0Λ/νΌ、 MS (m/z): 6 5 6 CM- N a]- 27 〇、 MS (m/z): ββ7 [M+H] ♦ 2 8 〇、 Ό MS (m/«): β 4 1 [M+H] ♦ • 2 9 Ln、 MS (m/z): 7 0 β [M + H] 3 0 HO Vs! Ln、 、〇 M S {m/z ): 6 9 2 [M + H] ♦ 147 318907 1352086 表1(續）
實施例編號 A*- -R* 物理性質等 3 1 ΗΤΟ、 、〇 M S < m/z): 7 0 6 [M + H] 4 3 2 HcrsjCX 、〇 MS (τα/z): 7 〇 8 [M+H] 3 3 h〇V^ Ln、 XP MS (m/z): 7 4 B [M+H] ♦ 3 4 ΎΧΧ 、CP MS Cm/z> : 7 6 0 CM + H] t 3 5 XP MS (m/z): 7 β 0 [M + H] ♦ 3 β 玢、 O〇 MS (m/z): 643/645 CM + H] * 148 318907 1352086 表1(續）
實施例編號 A*- -R? 物理性質等 3 7 、Ν^°、Μ· MS (m/z)： 681 CM-N aj _ 3 8 HO^^、 TO Μ· MS (m/z> : 6 9 3 [M + H] 争 3 9 、CP MS (m/z): 7 1 θ [M -N a]- 4 0 ΧΡ MS (m/z): 733 [M-N a]- 4 1 ΧΡ MS (m/z); 747 [M-N a]- 4 2 ΧΡ MS (in/z): 7 6 1 [M-N a]- 149 318907 1352086 表1(續） 實施例編號 A2- -Rz 物理性質等 4 3 、〇5 MS Cm/z): 7 13 CM -N ft] ' 4 4 Hn+oA/S/0、 、ν〜μ· MS (m/z) t β 6 1 [ Μ - N a]- 4 5 s «to MS Cm/z): β 7 & [M-N a.]- 4 6 Ι^οΛ/^Ν/0、 M· MS (m/z): 6 9 I C M - N a]- 4 7 〇 m 、凡〇入_ kM. MS (m/z): 7 1 1 [M+H] ♦ 4 8 似..0^^/\/0、 'Λ〜〇、W MS (m/z): 7 Z 5 [M -N ft]- 150 3]8907 1352086 表1(續）
151 318907 1352086 表1(續） 實施例編號 A*- -Ra 物理性質等 5 5 〇、 、N、 MS (m/z): 6 9 2 [M + H] + 5 6 0〇、 、队 MS (m/z): 7 0 6 [Μ + Η] + 5 7 〇、 XP人 MS (m/z): 7 β 2 [M+H] 十 5 8 〇、 xr^° Ν· MS (m/z): 734 [M-N a] ~ 5 9 〇、 l 〇 Μ· w MS (m/z): 706 [M-N a]- 60 〇、 、CP 人 MS (m/z): 7 β 3 [M十2 H -Na] + 152 318907 1352086 表1 (續）
Z 實施例編號 A*- -R* 物理悻質等 6 1 Br、 、N、 ^γΗ MS (m/2): 6 8 5 / 6 8 7 [M+H] + 6 2 汝、 O^OH MS (m/z): 699/701 [M+H] ♦ 6 3 NCW°、 〇 N/NAo W MS (m/z): 732 [M-N a]- 6 4 、ζΓ^° MS (m/z)： 7 18 CM-N a]- 6 5 Ν·* MS (m/z): 7 2 3 [ M - N a] * β 6 〇、 o <λ>、μ· MS (m/z): 7 8 0 [M + H] •l· 153 318907 1352086 表1(續）
實施例編號 A*- -Ε8 物理性質等 6 7 MS (m/z)： 7 6 4 [Μ -N a-3 ~ 6 8 MS (m/z): 678 [M-N a]- 6 9 、〇 MS im/z): β 8 0 [ Μ-N a] * 7 0 Νβ*-0Α/Ν/°\ MS (m/a) t 6 5 0 [ M - N a]- 7 1 W^-oA/S/0、 "-Ο-^^〇、Μ· MS (m/z): 8 5 4 CM -N a] * 7 2 Νβ*-〇-^/\/〇\ >α MS (m/z): β 5 & CM+H] + 154 318907 1352086 表1(續） ^_ 實施例编號 A*- -R* 物理性質等 7 3 MS (m/z): 657 [Μ-N a]- 74 〇 MS (zn/*)：' S 4 7 [M+H] 7 5 Η〇Λ/ν/°、 MS (m/z): 7 3 0 [M + H] f·
貫施例7 6 (1)將2-氟_5三氟曱基-苯曱搭（5g)和環丙基-曱基—丙基一 •胺（5. 57m 1)溶於曱苯（5Om 1)，對其添加碳酸鉀（1 〇· 7g)，混 合物於12 0 °C擾拌隔夜。反應溶液冷卻至室溫，對其添加 乙酸乙酯和水，分離混合物’有機層以飽和鹽水洗滌，以 硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。所得的殘餘物以凝膠管柱 色層分析純化（己烷：乙酸乙酯=20 : 1)而得2-(環丙基甲 基一丙基·'胺基）-5-三氟甲基-苯甲醛（6. 8g)。MS(m/z): 286[M+H]+ ()對乙醇添加（30ml)2-(環丙基曱基-丙基-胺基）_5-三 亂甲基~笨甲醛（6.8g)、氫氯酸羥基胺（l.66g)和乙酸鈉 155 318907 1352086 (1. 95g)，混合物於室溫攪拌隔夜。藉由在減壓下揮發移除 乙醇，對其添加氯仿及水，分離混合物。有機層以飽和鹽 水洗滌，以硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。所得之殘餘物 以凝朦官柱色層分析純化（己烷：乙酸乙酯=10 : 1— 2 : 1) 而得2-(環丙基甲基-丙基_胺基）_5_三氟甲基_苯甲醛肟 (5. 78g)。MS(m/z) : 301[M+H] + (3)氫化鋰鋁（丨.4g)懸浮於四氫呋喃（50ml)，於冰冷下對 鲁其滴加2-(環丙基甲基-丙基一胺基）_5 —三氟曱基-苯甲醛 躬 (5. 7g)的四氫咬喃（2〇m 1)溶液，混合物於室溫擾拌隔 夜。對該反應溶液於冰冷下依序添加水（〗.4ml)、2N的氣 氧化鈉水溶液（2.8ml)及水（2.8ml)，接著將不溶性物質以 過濾移除並將濾出物在減壓下濃縮。所得的殘餘物以NH_ 石夕膠管柱色層分析純化（氯仿：乙酸乙酯=10 : 1)而得（2_ 胺基甲基-4-三氟曱基-苯基）—環丙基曱基—丙基_胺之粗產 物（5· lg) 〇 籲（4)在步驟（3)中所得之粗產物（2-胺基曱基_4_三氟曱基〜 苯基）-環丙基曱基-丙基-胺（5· 06g)溶於二噚烷（25ml)，對 其添加N-乙基二異丙基乙基胺（9· 191111)與5_溴_2_氯嘧咬 (8· 48g) ’混合物於迴流下加熱4小時2〇分鐘。將不溶性 物質以過濾移除並將濾出物在減壓下濃縮，所得的殘餘物 以矽膠管柱色層分析純化（己烷：乙酸乙酯=15 : 1)而得（5、 填…。密咬-2-基）-[2-(環丙基甲基-丙基-胺基）—5_三氟甲基 -笨曱基]-胺（6.33g)。MS(m/z) : 443/445[M+H] + (5)將（5-溴-喷咬-2-基）-[2-(環丙基曱基-丙基-胺基） 318907 156 1352086 -5-三氟甲基-苯甲基]-胺（2. 3 3g)溶於N，N-二曱基甲醯胺 (16. 8ml)且於冰冷下對其添加氫化鈉（60%)(273mg)。20分 鐘後，對其添加3-溴甲基-5-三氟甲基-苯甲腈（2. 〇8g)， 混合物於室溫攪拌1小時又]5分鐘。對該反應溶液添加乙 酸以消耗掉過量的氫化鈉，接著對其添加乙酸乙 酉旨和水， 分離混合物。有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，並 於減壓下濃縮，所得之殘餘物以凝膠管柱色層分析純化（己 烷：乙酸乙酯=10 :丨）而得3_(丨（5_溴_嘧啶_2—基）_[2_(環 _丙基甲基-丙基-胺基）一5_三氟罕基-苯甲基]_胺基卜甲基） -5-二氟 f 基-苯甲腈（2.81 g)。MS(m/z) : 626/628 [M+H] + (6) 3-( {(5-溴-嘧啶-2-基）-[2-(環丙基曱基-丙基-胺基） -5-三氟甲基-苯甲基]—胺基卜甲基）_5—三氟甲基-苯曱腈 (2. 81g)溶於二甲亞颯（12. 6ml)，混合物於減壓下脫氣並以 氮氣沖掃（flush)。對其添加乙酸鉀（1· 32g)、雙（頻那醇基） 二硼（2.88g)和[M，_雙（聯苯基膦基）二茂鐵]二氯鈀二氯 籲曱烷複合物（732mg)，混合物加熱至別^在氮氣氣氛下攪 拌1小時又40分鐘。反應溶液冷卻至室溫，對其添加水和 乙酉文乙S曰，分離混合物，有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸 錯乾燥並於減壓下濃縮。所得的殘餘物溶於四氫呋喃 (26ml) ’於冰冷下對其滴加3〇%過氧化氫水溶液 (15. 7ml)。2小時之後，於冰冷下對其添加硫代硫酸鈉水 雜^肖耗掉過量的過氧化氫，接著對其添加水及乙酸乙 酉日刀離’吧合物。有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥 並於減[下/辰&。所得的殘餘物以凝膠管柱色層分析純化 318907 157 1352086 (己烷：乙酸乙酯=4 :1)而得3-{[[ 2-(環丙基甲基-丙基一胺 基）-5-三氟甲基-笨甲基]一（5-羥基-嘧啶-2-基）-胺基]-甲 基}-5-三氟甲基-苯甲腈（1. 94g)。MS(m/z) : 564[Μ+Η] + (7) 將3-{[[2-(環丙基甲基-丙基-胺基）-5-三氟甲基-笨 甲基]-(5-羥基-嘧啶-2-基）-胺基]-甲基卜5-三氟甲基-苯 曱腈（250mg)和4-漠丁酸醋（76. 9 # 1)溶於N，N-二甲基甲 醯胺（3. 7ml)，對其添加碳酸鉀（74mg)，混合物於室溫授掉 隔夜。對其添加乙酸乙酯及飽和鹽水，分離混合物，有機 鲁層以飽和鹽水洗滌’乾燥並於減壓下濃縮。所得之殘餘物 以NH-矽膠管柱色層分析純化（己烷：乙酸乙酯=8 :丨）而得 4-(2-{(3--氰基-5-三氟甲基_苯甲基）-[2-(環丙基甲基_丙 基-胺基）-5-三氟甲基-苯曱基]胺基卜嘧啶_5_基氧基 丁 酸乙酯（220mg)。MS(m/z) : 678[M+H]+。 (8) 4-(2-{(3-氰基-5-三氟曱基-苯曱基）-[2-(環丙基甲 基-丙基-胺基）-5-三氟甲基-苯甲基]-胺基卜嘧啶-5_基氧 參基）-丁酸乙酯（240呢）溶於四氫呋喃（2.61111)，混合物於4〇 °C攪拌30分鐘，然後昇溫至5(rc攪拌3小時。對其添加 2N的氫氧化鈉水溶液（650 # 1) ’混合物於6(TC攪拌20分 鐘。反應溶液冷卻至室溫，對其添加乙酸乙酯及1N的氫氣 酸’分離混合物’有機層以飽和鹽水洗條，以硫酸鋼乾燥， 並於減壓下濃縮。所得之殘餘物以矽膠管柱色層分析純化 (氣仿.甲醇= 19: 1)而得4-(2-{(3-氰基-5-三氟甲基—苯 甲基）-[2-(環丙基甲基-丙基-胺基）一三氟甲基_苯甲基] -胺基}-嘧啶-5-基氧基）-丁酸（I89mg)。MS(m/z) : 650 318907 358 I352〇86 [M+hj+ 〇 例 77 以如實施例76相似的方式處理相應的起始化合物而 得如表2所列之化合物。 表2
管施例編號 A*- 物理性質等 7 6 η〇Λ/\/0、 MS (m/z): β 5 0 [Μ+Η] + 77 MS (m/a)： 6 β 4 [M+H]， 實施例78 (1)將{2-[(3, 5-雙-三氟曱基-苯曱基胺基）—曱基]_4_三 氟甲基-苯基}-丁基-乙基-胺（2. 〇g)、4, 6-二氯嘧啶（119g) 與N-乙基二異丙胺（2.091111)溶於，苯（1〇1111)，混合物於於 迴流下加熱3小時。反應溶液冷卻至室溫，對其添加乙酸 乙酯及水，分離混合物，有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸 鎂乾燥並於減壓下濃縮。所得之殘餘物以矽膠管柱色層分 318907 159 1352086 析純化（己烷··乙酸乙酯=19 : 1— 17 : 3)而得（3, 5-雙-三說 甲基-本甲基）-[2-( 丁基-乙基-胺基）_5_三氟曱基-苯甲基] -(6-氯嘧啶-4-基）-胺（1, 8g)。MS(m/z) : 613[Μ+ΗΓ (2) 將（3, 5-雙-三氟甲基-苯曱基丁基-乙基一胺基） 一5_三氟曱基''苯甲基]_(6-氯嘧啶-4-基）-胺（300mg)溶於 曱苯（5ml)，對其添加3-胺基丙酸第三丁基酯氫氯酸鹽 (888mg)與N-乙基二異丙胺（i.7ml)，該混合物於12〇。(：授 拌隔夜。對該反應溶液添加乙酸乙酯及1N的氫氣酸，分離 籲混合物。有機層以飽和鹽水洗滌’以硫酸鎂乾燥並於減壓 下濃縮。所得之殘餘物以矽膠管柱色層分析純化（己烷：乙 酸乙酯=9 : 1—3 : 1)而得3-(6-{(3,5-雙-三氟甲基-苯甲 基M2-( 丁基-乙基-胺基）_5_三氟曱基-苯曱基]_胺基}_ 嘧啶-4-基胺基）-丙酸第三丁酯（7〇mg)。Ms(m/Z) : 722 [M+H]+ (3) 將3-(6-{(3, 5-雙-三氟曱基-苯甲基）-[2-( 丁基-乙基 鲁-胺基）-5-三氟曱基_苯甲基]一胺基卜嘧啶_4_基胺基）—丙 酸第二丁 g旨（6〇mg)溶於4N的氫氯酸的乙酸乙酯溶液 (〇. 5ml) ’混合物於室溫下攪拌丨.5小時。對該反應溶液添 加乙酸乙醋和水’接著又添加飽和的碳酸氫鈉水溶液使水 層變成pH值約為4 ’分離混合物。有機層以飽和鹽水洗滌， 以硫酸鎮乾燥且混合物於減壓下濃縮而得3-(6-{(3, 5-雙 一二氣甲基'苯甲基）-[2-( 丁基-乙基-胺基）-5-三氟曱基- 苯曱基]-胺基}-嘧啶-4-基胺基）_丙酸（57mg)。MS(m/z): 666[M+H]+ 160 318907 1352086 實施例79至83 以如實施例7 8 ( 2)相似的方式處理相應的起始化合物 而得如表3所列之化合物。 表
實施例编號 A*- ! '物理性質等 78 Η HOys/11、 MS Cm/«) i 6 β β [M+H] ♦ 7 9 Η HO〜Ν、 MS (m/s): β 3 8 [M + H] ♦ 8 0 MS (m/z): β 5 2 [M+H] ♦ 8 1 Mt HO〜、 MS (m/z): β S 2 [M+H】+ 8 2 M· MS (m/z); β β β [M+H3 * 8 3 Mt MS (m/a): 919 CM+K] 4 161 318907 1352086 實施例？u (1) 將3, 5-雙-三氟曱基笨曱醛（3. 〇〇g)溶於ι 2—二氯乙烷 (50ml)，對其添加70%乙胺水溶液（〇8〇ml)及乙酸 (2· lml)’接著於室溫以丨小時的時間一邊攪拌一邊添加三 乙醯氧基氫硼化鈉（13. ig)。在該混合物於室溫攪拌3〇分 鐘之後，對該反應混合物添加飽和的碳酸氫鈉水溶液，混 合物以乙酸乙酯萃取。有機層依序以飽和的碳酸氫鈉水溶 液及飽和鹽水洗滌’以硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。所 肇付之殘餘物以石夕膠管柱色層分析純化（己烧··乙酸乙g旨=4 : 0而得（3, 5-雙-三氟曱基-苯甲基）一乙基-胺（L 52g)。 MS(m/z) ： 272[M+H] + (2) .將（3，5-雙-二鼠曱基-苯曱基）_乙基-胺（ι· 〇3g)溶於 N，N-二甲基甲醯胺（l〇mi)，對其添加2-氟-5-三氟曱基-苯 曱醛（1. 45g)和碳酸鉀（1.48g)，混合物於氮氣氣氛下於90 °C攪拌3小時接著於室溫攪拌隔夜。對該反應混合物添加 籲飽和鹽水及水，混合物以乙酸乙酯萃取5次，有機層以飽 和鹽水洗滌2次，以硫酸鎂乾燥’並於減壓下濃縮。所得 之殘餘物以矽膠管柱色層分析純化（己烧：乙酸乙酯=1 〇 : 1)而得2-[(3, 5-雙-三氟甲基-苯甲基）-乙基-胺基]-5-三 氟甲基-苯甲越（282mg)。MS(m/z) : 444[M+H]+。 (3) 將2-[(3, 5-雙-三氟曱基-苯甲基）-乙基-胺基]-5-三 氟曱基-苯甲醛（275mg)溶於乙醇（2. 5ml)且對其添加氯化 羥銨（86mg)和乙酸鈉（l〇2mg) ’混合物於60°C在氮氣氣氛 下攪拌1 · 5小時。對該反應溶液添加飽和鹽水及水，混合 318907 162 1352086 物以乙酸乙g旨萃取，有機層以飽和鹽水洗滌’以硫酸鎮乾 燥’並於減壓下濃縮。所得之殘餘物以矽膠管柱色層分析 純化（己烷：乙酸乙酯=24 : 1—83 : 17)而得2-[(3, 5-雙-二版甲基-苯甲基）-乙基-胺基]-5-三氟曱基-苯甲搭將 (244mg)。MS(m/z) : 459[M+H]+。 (4) 將2-[(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-乙基-胺基]-5-三 氟甲基-苯曱醛肟（241mg)溶於曱醇（l〇ml)，對其添加雷尼 錄（Raney nickel，0· 5g)，混合物於氫氣氣氛下於室溫攪 肇拌隔夜。雷尼鎳藉由過濾移除且將濾出物於減壓下濃縮。 所得之殘餘物以矽膠管柱色層分析純化（己烷：乙酸乙酯 =1 : 0—0 : 1)而得（2-胺基曱基-4-三氟曱基—苯基）-(3,5_ 雙-二氟甲基-苯曱基）-乙基-胺（2l〇mg)。MS(m/z) : 445 [M+H]+ 。 (5) 將（2-胺基甲基-4-三氟甲基-苯基）_(3, 5-雙-三氟甲 基-笨甲基）-乙基-胺（165mg)溶於甲苯（3ml)且對其添加 φ 4-(2-氯-嘧啶-5-基氧基）-丁酸第三丁酯（2〇2mg)、參（二苯 亞甲基丙酮）二鈀（0)(68mg)、（±)_2,2，_雙（二苯基膦基） 1，1 -聯萘（92mg)和第三丁基氧化鈉（71mg)，混合物於氮 氣流下於8G°C攪拌5小時。對反應混合物添加飽和鹽水， 混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸 鎂乾燥，並於減壓下濃縮。所得之殘餘物以NH_矽膠管柱 色層分析純化（己烷：乙酸乙酯=7: 1)而得4_(2_丨2_[(3, 5_ 雙-三— 氟甲基_苯甲基）_乙基_胺基]—卜三氟甲基—苯甲基胺 基} &咬-5-基氡基-丁酸第三丁醋（73mg)。: 681 318907 163 1352086 [μ+ηγ。 (6)對4~·(2-{2-[(3, 5-雙_三氟曱基-苯甲基）-乙基-胺基] 5 —氟曱基-笨甲基胺基丨密啶-5-基氧基-丁酸第三丁酯 (84mg)添加4Ν的氫氣酸的二曙烷溶液（1 5mi)，混合物於 至溫授拌1小時。將該反應混合物以飽和的碳酸氫鈉水溶 液中和’接著以10%的擰檬酸水溶液使之輕微酸化，混合 物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂乾 燥並於減壓下濃縮。所得之殘餘物以矽膠管柱色層分析純 ®化（氯仿：曱醇=19: n而得4_(2_{2_[(3,5_雙_三氣甲基_ 苯曱基）-乙基-胺基]-5-三氟曱基-苯曱基胺基卜嘧啶_5一 基氧基）-丁酸（47mg)。MS(m/z) : 625[M+H]+。 表4 實施例編號 _ 結構式__ 物理性曹奪： 84 MS (m/z): 6 2 S [Μ十Η] ♦ (1)將2-氟-5-三氟曱基-笨甲醛（5. 38g)及環丙基曱基—丙 基-胺（4. 75g)溶於甲苯（50ml)，對其添加碳酸鉀（11. 6g)， 混合物於12(TC攪拌4小時。將該反應溶液冷卻至室溫， 對其添加水，分離混合物，有機層以飽和鹽水洗滌，以硫 酸鎂乾燥’並於減壓下濃縮。所得之殘餘物以石夕膠管柱色 層分析純化（己烷：乙酸乙酯=19 : i->4 : 1)而得2-(環丙 164 318907 1352086 基甲基-丙基-胺基）-5-三氟f基-苯甲酸（8 〇g>MS(m/z): 286[M+H]+ (2)將2-(環丙基甲基-丙基—胺基）_5_三氟甲基—苯甲醛 (6. Og)溶於乙醚（5〇ml)且對其於氮氣流下於_7(rc添加㈣ 的甲基溴化鎂的乙醚（7. 35ml)溶液。混合物於相同溫度攪 拌30分鐘，將該反應溶液以飽和的氯化銨水溶液驟熄 (quench)，混合物以乙醚萃取。有機層以飽和鹽水洗滌， 以硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。所得之殘餘物以矽膠管 籲柱色層分析純化（己烷：乙酸乙酯=4 ·· : 2)而得 (環丙基f基-丙基-胺基）-5_三氟甲基_苯基]—乙醇 (5.43g) 。 MS(m/z) : 302[M+H]+ (3)將1-[2-(環丙基曱基-丙基-胺基）_5_三氟曱基_苯基] -乙醇（500mg)溶於二氯曱烷（5ml；)，於冰冷下對其添加亞硫 醯氯（133// 1)，且混合物於室溫攪拌15分鐘。對該反應溶 液添加二氯甲烷及飽和的碳酸氫鈉水溶液，分離混合物， 籲有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥.，並於減壓下濃縮。 所得之殘餘物與4-[2-(3, 5-雙-三氟甲基-苯甲基胺基）_ 嘧啶-5-基氧基]-丁酸乙酯（749mg)溶於n，N_二甲基甲醯 胺（5ml)且於冰冷下對其添加氫化鈉（62%)(64mg)，混合物 攪拌1小時。對其添加水及乙酸乙酯，分離混合物’有機 層以飽和鹽水洗滌’以硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。所 得之殘餘物以矽膝管柱色層分析純化（己烷：乙酸乙酯=9 : 1 —4 : 1)而得4-[2-((3,5-雙-三氟曱基-苯曱基）-{1-[2-(環丙基曱基-丙基_胺基）_5_三氟曱基-苯基]_乙基丨_胺基） 165 318907 1352086 -嘧啶-5-基氧基]-丁酸乙酯（14411^)之粗產物。該所得的酯 溶於乙醇（2ml)且對其添加2N的氫氧化鈉水溶液（5〇〇以 1 )，混合物於室溫下攪拌2小時並於減壓下濃縮。對所得 之殘餘物添加乙酸乙酯和稀氫氯酸，分離混合物，有機層 以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。所得 之殘餘物以石夕膠·管柱色層分析純化（氯仿··甲醇=1 : 0— % : 1)而得4-[2-((3, 5-雙-三氟甲基-苯甲基）_{1_[2_(環丙 基曱基-丙基-胺基）-5-三氟甲基-苯基;μ乙基卜胺基）-嘧 馨 °定-5-基氧基]-丁酸（llmg)。MS(m/z) : 707[Μ+ίί] + 實施例86 將1-[2-(環丙基甲基-丙基-胺基）一5_三氟曱基_苯基] -乙醇（1. Og)溶於二氣甲烷（10ml)，於冰冷下對其添加甲硫 酿氯（266/z 1) ’混合物授摔30分鐘並於減壓下濃縮。將 (3, 5-雙-二氟甲基_苯甲基）-(5-溴- π密。定_2一基）一胺（1. 33g) 溶於N，N-二甲基曱醯胺（5ml)且於冰冷下對其添加氫化鈉 籲（62%)(142mg)並將混合物攪拌15分鐘。對其添加得自前述 步驟之殘餘物之N，N-二曱基曱醯胺溶液（5ml)且將混合物 於室溫攪拌隔夜。對該反應溶液添加水及乙酸乙醋，分離 混合物，有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，並於減 麗下》辰縮。.所得之殘餘物以碎膠.管柱色層分析純化（己烧： 乙酸乙酯=1:〇—49:1)而得（3,5-雙-三氟甲基_苯甲基）_ (5->臭_°密0定-2-基）-{1-[2-(環丙基曱基-丙基一胺基）_卜三 氟甲基-笨基]-乙基}-胺（816mg)。MS(m/z): 683/685 [M+H] + 實施例87 318907 166 (1)將（3, 5-雙-三氟甲基—苯甲基）_(5_漠—。密咬_2_基）_ u-[2-(環丙基甲基-丙基，基）_5_三氟甲基_苯奸乙基} -胺（2_g)溶於甲苯㈤），對其添加且參（二笨亞甲基丙 酮）二紅（27mg)、第三丁基氧化納⑷呢）、2_(二-第三丁基 膦基）聯苯（35mg)及六氫吼咬_4_缓酸乙gK66^)，混合^ 於氮氣流下於室溫授拌隔夜。對該反應溶液添加飽和鹽 水，並將混合物以乙酸乙g旨萃取。有機層以飽和鹽水洗務， 以硫酸鎮乾燥並於減屢下濃縮。所得之殘餘物以石夕膠管柱 色層分析純化（己烷乙酸乙酯=19: ^21 : 4)而得卜[2一 ((3, 5-雙-三氟曱基一苯甲基）一{1_[2_(環丙基甲基_丙基— 胺基）-5-二氟甲基-苯基]-乙基卜胺基嘧啶_5_基]-六氫 吡啶-4-羧酸乙酯（78mg)。MSCm/z) : 760[Μ+Ιί；Γ (2)將1-[2-((3’5-雙-三氟甲基一苯甲基）一 {1_[2一（環丙基 曱基-丙基-胺基）-5-三氟甲基-苯基]一乙基}一胺基）_嘧啶 5-基]-六氫吡啶-4-缓酸乙酯（75mg)溶於乙醇（imi)，對其 鲁添加2N的氫氧化鈉水溶液（148 #1：),混合物於室溫攪拌隔 仪。對其添加乙酸乙S旨和稀氫氯酸，分離混合物，有機層 以飽和鹽水洗滌.，以硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。所得 之殘餘物以矽膠管柱色層分析純化（氣仿：甲醇=丨：49 : 1)而得1-[2-((3,5-雙-三氟甲基-苯曱基）一·[卜[2_(環丙 基甲基-丙基-胺基）-5-三氟曱基-苯基]-乙基卜胺基）一嘧 啶-5-基]-六氫吡啶-4 —羧酸（54mg)。MS(m/z) : 732 [M+H] + 318907 167 1352086 表
— 實施例編號 A*- 物理性質等 8 5 MS (m/z): 7 0 7 [M + H] + 8 6 θτ、 MS (m/z): 683/685 __ — [M+H]+ • .........' 8 7 0 MS (m/z): 73 2 [M+H] + 實施例88 (1)將2-( 丁基-乙基-胺基）-5-三氟甲基_苯曱盤d.r^g) 浴於弟二丁醇（8m 1)與水（2m 1)的混合溶劑，於冰冷下對其 添加2-甲基-2-丁烯（4ml)、磷酸二氫酸鈉二水合物（1. 37g) 與亞氯酸鈉（1.82g)，混合物攪拌2小時。對其添加乙酸乙 酉曰及1N的氫氯酸，分離混合物，有機層以飽和鹽水洗滌， 以硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。所得之殘餘物以矽膠管 柱色層分析純化（氯仿：曱醇=1 : 0— 9 : 1)而得2 - ( 丁基- 318907 168 1352086 乙基-胺基）-5-三曱基-苯甲酸（1. 29mg)。Ms(m/z) : 29〇 [M+H]+。 (2)將2-( 丁基-乙基-胺基）一5_三氟曱基_苯甲酸（128幻 溶於二氯曱烧（10ml)，於冰冷下對其添加草酸酿氣（578以 υ及催化量的n，n-二f基甲醯胺，混合物攪拌3〇分鐘並 於減壓下揮發至乾。所得之殘餘物再次溶於二氯甲烷 (10ml)，於冰冷下對其滴加（3, 5_雙—三氟甲基_苯甲基） -(5-溴嘧啶-2-基）-胺（i.77g)溶液及三乙胺（924#丨）。反 鲁應/谷液於至溫攪拌隔夜並將該混合物以1Ν的氫氯酸及飽 和鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。所得之殘 餘物以石夕勝管柱色層分析純化（氯仿：曱醇=1 : 9 : 1) 而得Ν-(3, 5-雙-三氟甲基-苯甲基）-ν-(5-溴-嘧啶-2-基） -2-(丁基-乙基-胺基）-5-三氟曱基苯曱醯胺（842mg)。 MS(m/z) : 671/673[M+H]+。 表6 貫施例編號 結-構式 物理性質等 83 MS (m/a): 6 71/673 [M + Η] +
實旌例89至90 以如前述任一實施例相似的方式處理相應的起始化合 物而得如表7所列之化合物。 169 318907 1352086 表Ί 實施例编號 结構式 物理性質等 8 9 乂 Ο 广 MS (m/z): β 4 3/6 4 5 [M+H] + 90 r CFS MS (m/z): 50 1 [M+H] + 實施例91至102 以如實施例2 6相似的方式處理相應的起始化合物而得 如表8所列之化合物。 表8
實施例編號 A2· *R2 物理性質等 9 1 hcA^S/0、 OM· MS (m/z): 688 [M+H] + 170 318907 1352086 表8(續）
實施例编號 A2· -R2 物理性質等 9 2 ηοΛ/ν/0、 OMe MS (m/z): 7 2 0 [M+H] + 9 3 ηοΛ/\/0、 o^O MS (m/z): 693/695 [M+H] + 9 4 〇 Na*-〇A^\/ s. Me Ό^Μβ MS (m/z): 6 98 [M-Na]- 9 5 XX ΜβΟ 八 N 〜〇Μβ Ms (m/z): 7 17 [M-Na]- 9 6 MS (m/z): 7 18 [M+H] + 9 7 hcA/N/O、 Me MS (m/z): 6 8 6 [M+H] + 9 8 MS (m/z): 6 8 3 [M+H] + 171 318907 1352086 表8 (續）
(1)將4-{2-[(3,5-雙-三氣甲基_苯曱基）—（2—三氟_甲烷 磺醯基氧基-5-三氟甲基―笨^基）_胺基]—嘧啶-5_基氧 基卜丁酸乙酯（l.Og)溶於L4 —二噚烷（1〇ml)且對其添加 [1，1 -雙（聯苯基膦基）二茂鐵]二氯鈀二氯曱烷複合物 (216mg)、雙（頻那醇基）二硼（670mg)與乙酸鉀（389mg)，混 合物於氣氣氣氛下加熱至80 C並擾拌隔夜。反應溶液冷卻 至室溫’並且添加乙酸乙醋和水’分離混合物，有機層以 318907 172 1352086 飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。所得之 殘餘物以矽膠管柱色層分析純化（己烷：乙酸乙酯=19 : i —4. 1)而得4-(2-{(3, 5-雙-三氟曱基_苯甲基）_[ 2— (4, 4’ 5, 5-四〒基-[1，3, 2]二氧雜硼雜環戊_2-基）_5_三氟 甲基-苯甲基]-胺基卜嘧啶_5_基氧基）丁酸乙酯（8〇5mg)。 MS(m/z) ： 736[M+H]+ 〇 (2) 將 4-(2-{(3,5-雙-三氟甲基—苯曱基[2_(4,4,5,5_ 四甲基-[1，3, 2]一氧雜蝴雜環戊_2一基）_5一三敗甲基-苯甲 •基]-胺基卜嘧啶-5-基氧基）丁酸乙酯（200mg)溶於14一二 口萼烷（4ml)且對其添加2-溴-4-甲基-吡啶（7〇mg)、[1，1，一 雙（聯苯基膦基）二茂鐵]二氯鈀二氯曱烷複合物（22mg)和 碳酸絶（133mg) ’混合物於氮氣氣氛下於攪拌5天。 反應溶液冷卻至室溫，對其添加乙酸乙酯和水，分離混合 物，有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，並於減壓下 濃縮。所得之殘餘物以NH-石夕膠管柱色層分析純化（己烷： •乙酸乙酯=19: 1 — 4: 1)而得4-(2-{(3,5-雙-三氟曱基-苯 曱基）-[2-(4-曱基-吡啶-2-基）-5-三氟曱基-苯甲基]-胺 基}-嘧啶-5-基氧基）-丁酸乙酯（85mg)。MS(m/z) : 701 [隨]+。 (3) 將4-（2-{(3, 5-雙-三氟曱基-苯曱基）_[2_(4_甲基-吡 °疋_2_基）-5 -二氟甲基-苯甲基]-胺基卜p密咬-卜基氧基）_ 丁酸乙酷（85mg)溶於乙醇（4ml)，對其添加in的氫氧化鈉 水溶液（lml) ’混合物接著於室溫攪拌45分鐘。對該反應 溶液添加1N的氫氯酸和乙酸乙酯，分離混合物，有機層以 173 318907 丄乃2〇86 γ。鹽水洗滌’以硫酸鎂乾燥，並於減壓τ濃縮。所得之 殘餘物以石夕踢管柱色層分析純化（氯仿：甲醇=1:卜23: 而得4-(2-{(3, 5-雙-三氟甲基一苯甲基）_[2_(4一甲基口比 一2-基）一5_三氟甲基-笨甲基]-胺基卜嘧啶-5-基氧丁 酸⑽mg)。該所得之缓酸溶於乙醇〇ml)，對其添加Μ的 虱乳化Uc㈣（1G1#丨），反應溶液於減壓下濃縮而得 (2-{一«，5-雙-三氟曱基一苯甲基）_[2_(4一曱基—吡啶_2_基） 一5一三氟甲基—苯曱基]-胺基卜嘧啶-5-基氧基）-丁酸鈉鹽 (69mg)。MS(m/z) : 671[M-Na；p。 實施例1 〇 4· $ 11 ? 以如實施例103相似的方式處理相應的起始化合物而 得如表9所列之化合物。 318907 174 1352086 表
R2 實施例編號 A2- -R2 物理性質等 103 Νβ+-〇Α^\/0\ MS (m/z): 67 1 [M-Na]- 10 4 Νβ^-〇Α/\/0\. w MS (m/z): 6 8 6 CM — N aj 10 5 0 Ν·+Ό入八^、 MS (m/sb): 671 [M—Na]- 1 Οβ ΜβΟ^Ν NiS (m/z): 734 [M-Na]- 10 7 Na+OyWs/N/〇N M· Μ· MS (m/z): 7 1 4 [M-Na]- 10 8 OMe M S (m/ z): 7 1« [M-Na]- 175 318907 1352086 R2 實施例編號 ----A2· •R2 物理性質等 109 OM· MS (m/z): 7 18 [M-Na]- 1 10 Hoi。、 OM· MS (m/2〉： 720 CM+H] + 111 V. OMe MS (ηα/a)： 7 16 CM-Na]- 112 CHa MS (m/z): 7 27 LM—Na] 竇施例113 表9 (續）
(1)將三氟甲烷磺酸2一{[(3, 5_雙-三氟甲基-苯曱基）-(5 嗎啉-4-基-嘧啶-2一基）一胺基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基酯 (1. 19g)溶於1，4-二卩f烷（10ml)且對其添加[1，1，_雙（聯 本基麟基）>一戊鐵]·一氣把一氣甲烧複合物（273mg)、雙（頻 那醇基）二删（848mg)和乙酸鉀（492mg)，混合物於氮氣氣氛 下於80°C攪拌隔夜。反應溶液冷卻至室溫，對其添加水和 乙酸乙酯，不溶性物質藉由通過㈤^過濾'移除。分離 318907 176 1352086 濾出物，有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，並於減 壓下濃縮。所得之殘餘物以矽膠管柱色層分析純化（己烧： 乙酸乙酯=9: 1—7: 3)而得（3, 5-雙-三氟曱基-苯甲基）-(5-嗎琳-4-基-嘧啶-2-基）-[2-(4, 4, 5, 5-四曱基-[1，3, 2]二 氧雜硼雜環戊-2-基）-5-三氟曱基-苯曱基]-胺（648mg)。 MS(m/z) : 691[M+H]+。 (2) (3, 5-雙-二既曱基-苯甲基）-(5 -嗎琳-4-基-〇密咬一2_ 基）-[2-(4, 4’ 5, 5-四曱基-[1，3, 2]二氧雜硼雜環戊-2-基） -5-二氟甲基-苯甲基]-胺（25 〇mg)溶於1，4-二卩萼烧（5mi) 此外又添加4-氣-2-三氟甲基-η密咬-5-緩酸乙酯 U40mg)、[1，1’一雙（聯苯基膦基）二茂鐵]二氣鈀二氣曱烷 複合物（30mg)與碳酸鉋（i77mg)，混合物於氮氣氣氛下於 8〇°C攪拌隔夜。反應溶液冷卻至室溫，對其添加水和乙酸 乙酯，不溶性物質藉由通過CeliteT«過濾移除。分離濾出 物，有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，並於減壓下 籲濃縮。所得之殘餘物以矽膠管柱色層分析純化（己烷：乙酸 乙酉曰=9. 1 — 4: 1)而得4-(2-{[(3, 5-雙-三氟甲基—苯甲基） -(5-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-胺基]一甲基卜4一三氟甲基-苯 基）2二氟甲基-嘧啶_5-碳酸乙酯G99nig)cMS(m/z):783 [M+H]、 (3) 4 (2~{[(3,5-雙-二氟甲基-苯曱基）_(5_嗎琳_4一基一 胺基卜甲基卜4_三亂〒基_苯基）—2_三氟甲基 -嘧啶-5-羧酸乙酯（194mg)溶於乙醇（4ml)，對其添加iN 的虱氧化鈉水溶液（lnd)，混合物於室溫攪拌2小時。對該 338907 177 1352086 反應溶液添加1N的氫氯酸和乙酸乙酯，分離混合物，有機 層以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。所 得之殘餘物以矽膠管柱色層分析純化（氯仿：曱醇=1 : Ο — 7 : 3)而得4-(2-{[(3,5-雙-三氟曱基-苯甲基）-(5_嗎啉 -4-基-嘧啶-2-基）-胺基]-曱基卜4-三氟甲基-苯基）一2一三 氟曱基-嘧啶-5-羧酸（165mg)。MS(m/z) : 755[M+H]+。 實施例114 (1) 將 4-(2-{(3，5-二亂甲基-苯曱基）_[2-(4, 4，5, 5 -四甲 •基-[1，3, 2]二氧雜硼雜環戊-2-基）-5-三氟曱基-笨曱基卜 胺基}-嘧啶-5-基氧基）-丁酸乙酯（3〇〇mg)溶於1，4-二噚 烷（5ml)此外又添加4-氯-5-曱氧基-2-甲基磺胺醯-嘧啶 (117mg)、[1，1 -雙（聯苯基膦基）二茂鐵]二氯把二氣曱院 複合物（33mg)和碳酸鉋（I99mg) ’混合物於氮_氣氣氛下於 80°C攪拌隔夜。反應溶液冷卻至室溫，對其添加氣仿和水， 不溶性物質藉由通過Cel iteTM過濾移除。分離濾出物，有 籲機層乾燥並於減壓下濃縮。所得之殘餘物以矽膠管柱色層 分析純化（己烷：乙酸乙酯=9 : : 3)而得4_(2_{(3,5_ 雙-二氟甲基-苯甲基）-[2-(5-甲氧基-2-甲基磺胺醯-嘧啶 -4-基）-5-三氟甲基—苯曱基]-胺基丨一嘧咬_5一基氧基）_丁 酸乙酯（165mg)。MS(m/z) : 764[M+H]+。 (2) 將4-(2-{(3,5-雙-三氟甲基-苯曱基曱氧基 -2-甲基磺胺醯-嘧啶—4-基）-5-三氟甲基-苯甲基]一胺基卜 嘧啶-5-基氧基）—丁酸乙酯（162mg)溶於氯仿（5ml)且對其 添加間氯過苯甲酸（7〇%)(63mg)，混合物於室溫攪拌3〇分 318907 178 1352086 鐘。對該反應溶液添加飽和的硫代硫酸鋼水溶液和氯仿， 为離混合物’有機層以飽和鹽水洗蘇，以硫酸鎂乾燥，並 於減壓下濃縮。所得之殘餘物以矽膠管柱色層分析純化（己 燒··乙酸乙酯=1 : 0—19 : 1)而得4-(2-{(3,5-雙-三氟甲 基-苯曱基）-[2-(2-甲烧亞續酿基-5-曱氧基一。密咬_4_基） 二氟甲基-苯曱基]-胺基}-嘧啶-5-基氧基）_丁酸乙酯 (143mg)。MS(m/z) : 780 [M+H]+。 (3) 4-（2-{(3,5-雙-三氟曱基-苯甲基）一[2_(2_曱烷亞磺 醯基-5-甲氧基-嘧啶-4-基）-5-三氟甲基-笨甲基]_胺基卜 嘧咬-5-基氧基）-丁酸乙酯（i39mg)溶於曱醇（5mi)，對其添 加甲醇鈉（48mg)，混合物於室溫攪拌隔夜，對其再進一步 添加曱醇納（48mg) ’混合物於室溫攪拌隔夜。反應溶液於 減壓下濃縮’對殘餘物添加水和乙酸乙酯，分離混合物， 有機層以飽和鹽水洗滌，然後將混合物以硫酸鎂乾燥，並 於減壓下濃縮。所得之殘餘物以矽膠管柱色層分析純化（己 籲烷.乙酸乙酯=7 : 3— 1 : 1)而得4-(2-{(3, 5-雙-三氟曱基 苯甲基）-[2-(2, 5-二曱氧基-嘧啶-4-基）-5-三氟甲基—苯 甲基]-胺基卜嘧啶-5-基氧基）-丁酸甲酯（54mg)。 MS(m/z) : 734[M+H]+。 (4) 將4-(2-{(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-[2_(2,5_二甲 氧基-嘧啶-4-基）-5-二氟甲基-苯甲基]_胺基卜嘧啶_5_基 氧基）-丁酸甲酯（52mg)溶於甲醇（4ml)，對其添加1N的氫 氧化鈉水溶液（lml)，混合物於室溫攪拌3小時。對該反應 溶液添加IN的氫氯酸和乙酸乙酯，分離反應物，有機層以 318907 179 1352086 飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。所得之 殘餘物以矽膠管柱色層分析純化（氣仿：甲醇=1 : 9 : 1 ) 而得4-(2-{(3, 5-雙-三氟曱基一苯甲基）_[2_(2, 5一二甲氧 基-嘧啶-4-基）-5-三氟甲基一苯曱基]一胺基卜嘧啶一5一基氧 基）-丁酸（49mg)。MS(m/z) : 720[M+H] +。 复為例115 (1)將三氟甲烷磺酸2-{[(3, 5-雙-三氟曱基一苯曱基（5_ •嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-胺基]_甲基卜4_三氟甲基一苯基酯 (620mg)溶於1，4-二噚烷（i〇ml)且對其添加2_苯甲基氧基 苯基硼酸（398mg)、[1，1，-雙（聯苯基膦基）二茂鐵]二氯二 二氣甲烷複合物（142mg)和碳酸鉋（567mg)，該混合物於氮 氣氣氛下於80°C攪拌隔夜。反應溶液冷卻至室溫，對其添 加水和乙酸乙酯，不溶性物質藉由通過CeliteTM過濾移 除。分離濾出物，有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥， 並於減壓下濃縮。所得之殘餘物以矽膠管柱色層分析純化 (己烧：乙酸乙酯=19 : 1 — 4 : 1)而得（2，-笨甲基氧基-4_ 二氟甲基-聯苯-2-基甲基）-(3, 5-雙-三氟甲基一苯甲基） -(5-嗎啉-4-基-嘧啶—2-基）-胺（617mg)。MS(m/z) : 747 [M+H]+。 (2)將（2 -苯甲基氧基_4_三氟甲基_聯苯_2_基甲基）_ (3, 5 —雙一二氟甲基_苯甲基）一（5-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-胺（606mg)溶於乙醇（1〇1111)，對其添加1〇%鈀_碳（1〇〇邺）， 混合物於氫氣氣氛下於室溫擾拌3. 5小時。催化劑以過濾 矛夕除/慮出物於減壓下浪縮。所得之殘餘物以石夕膠管柱色 318907 180 1352086 層分析純化（己烷：乙酸乙酯=9 : 1—7 : 3)而得2, {[(3 5-雙二氟甲基-本曱基）-(5-嗎琳-4-基-β密η定_2_基）_胺基]_ 曱基}-4 -二氟甲基-聯笨-2-醇（374mg)。: 657 [M+H]+ 。 實施例.11 fi (1) 將2’ {[(3,5-雙-三氟曱基-笨甲基）一（5_嗎啉一4_基_嘧 啶-2-基）-胺基]-甲基}-4’ -三氟甲基—聯苯一2_醇（15〇呃） 溶於N，N-二曱基曱醯胺（3ml)，對其添加4_溴丁酸乙酯（5〇 β 1)與碳酸鉀（47mg)，混合物於室溫攪拌2小時，再於8〇 °C攪拌2小時》反應溶液冷卻至室溫，對其添加水和乙酸 乙酯，分離混合物，有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂乾 燥，並於減壓下濃縮。所得之殘餘物以nh-石夕膠管柱色層 分析純化（己烷：乙酸乙酯=19 : 1—4 : D而得4_(2, _ {[(3, 5-雙-二氟曱基-苯甲基）一（5一嗎啉_4_基_嘧啶_2_基） 胺基]甲基}-4 -二氟甲基-聯苯_2_基氧基）_丁酸乙酯 _ (163mg) 。 MS(m/z) : 771[M+H]+ 。 (2) 將4-(2’ -{[(3, 5-雙-三氟曱基_苯甲基）—（5一嗎啉_4_ 基-嘧啶-2-基）-胺基]-f基卜4，_三氟甲基_聯苯_2_基氧 基）-丁酸乙酯（157mg)溶於乙醇（4mi)，對其添加1N的氫氧 化鈉水溶液（lml) ’該混合物於室溫攪拌2小時。對該反應 洛液添加1N的氫氯酸和乙酸乙酯，分離混合物，有機層以 飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。所得之 殘餘物以矽膠管柱色層分析純化（氣仿：f醇=1 : 〇—9 : 而得4-(2, -{[(3, 5-雙-三氟甲基一苯甲基）_(5—嗎淋—4—基 181 318907 1352086 -嘴咬-2-基）-胺基]—甲基}_4,-三氟甲基-聯苯一2_基氧基） -丁酸（146mg)。所得之竣酸溶於乙醇（imi )，對其添加in 的氫氧化鈉水溶液（197# 1)且將反應溶液於減壓下濃縮而 知· 4-(2 -{[ (3, 5-雙-三敦曱基-苯曱基）-(5-嗎淋-4-基- 嘧啶-2-基）-胺基]-甲基}-4’-三氟曱基-聯苯-2-基氧基）_ 丁 酸鈉鹽（146mg)。MS(m/z) ·· 741 [M-Na]—。 實施例117 (1) 將2-氣-5-(三氟甲基）苯曱醛（12.〇〇g)溶於甲苯 • (200ml)且混合物於減壓下脫氣。對該溶液添加肆（三苯基 膦基）le(13. 29g)、5-異丙基-2 -甲氧基苯硼酸（14. 51g)、 乙醇（26ml)、蒸餾水（13ml)和2M的碳酸鈉水溶液 (57.5ml) ’混合物於減壓下脫氣，並於氮氣氣氛下加熱至 85°C並攪拌隔夜。允許該反應溶液冷卻至室溫，對其添加 飽和鹽水，並以乙酸乙酯萃取該混合物。有機層以飽和鹽 水洗滌，以硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。所得之殘餘物以 痛矽膠管柱色層分析純化（己烷：乙酸乙酯=99 : 丨9 : i) 而得5’ -異丙基-2’ -甲氧基-4-三氟曱基-聯苯基一2_曱醛 (14. 25g)。MS(m/z) : 323[M+H]+。 (2) 將5’-異丙基-2’-甲氧基-4_三氟曱基—聯苯基_2_曱醛 (5. 0g)>谷於1，2-一氣乙烧（2〇mi)且對其添加3, 5-雙-(三 氟甲基）苯甲胺（3.8g)、乙酸和三乙醯氧基氫硼化 鈉（4. 0g)，混合物於室溫攪拌隔夜。對反應混合物添加飽 和的碳酸氫鈉水溶液並以氯仿萃取該混合物。將有機層以 飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。所得之殘 318907 182 1352086 餘物以NH-矽膠管柱色層分析純化（己烷··乙酸乙酯=ι 〇 : 1)而得（3,5-雙-三氟甲基_苯甲基）_(5，_異丙基_2，-甲氧 基-4-二氟曱基-聯苯-2-基甲基）_胺（7. 2g)。MS(m/z) : 550 [M+H]+ 。 (3) 將（3, 5-雙-三氟甲基-苯甲基）_(5, _異丙基_2, 一甲氧 基-4-三氟甲基-聯苯—2-基甲基）-胺（3. 0g)溶於甲苯（2〇ml) 且對其添加5-溴-2-氣嘧啶（i.6g)及N，N-二異丙基乙胺 (1.4ml)且混合物於迴流下加熱隔夜。允許該反應溶液冷卻 參至室溫，對其添加水且以乙酸乙酯萃取混合物。有機層以 飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮。所得之殘 餘物以矽膠管柱色層分析純化（己烷：乙酸乙酯=4〇 :丨）而 得（3, 5-雙-三氟曱基-苯甲基）_(5一溴—嘧啶_2_基）_(5, _異 丙基-2’ -曱氧基-4-三氟曱基-聯苯-2-基曱基）-胺（2. 6g)。 MS(m/z) : 708/706[M+H]+。 (4) 將（3, 5-雙-二氟甲基-苯曱基）-(5-溴-定_2-基）~ 籲（5 -異丙基-2’-甲氧基-4-三氟曱基-聯苯_2-基曱基）一胺 (1. 2g);谷於Ν，Ν-一曱基甲醯胺（6ml)，對其添加乙酸把（η) (76mg)、l，1’-雙（聯苯基膦基）二茂鐵（376mg)、乙醇（4. 〇ml) 與二乙胺（4. 8m 1 )，混合物於一氧化碳下於g 〇。〇授拌隔 仪。允許該反應浴液冷部至室溫’對其添加水，混合物以 乙酸乙§曰卒取。有機層以飽和鹽水洗務，以硫酸鎂乾燥， 並於減壓下濃縮。所得之殘餘物以矽膠管柱色層分析纯化 (己烷：乙酸乙酯=20 : 1->10 : 1)而得2-[(3, 5_雙_三氣甲 基-苯曱基）-(5 -異丙基-2’-曱氧基-4-三氟曱基_聯苯_2_ 318907 183 1352086 基曱基）-胺基]~嘧啶一5_羧酸乙酯（L lg)。Ms(m/z) : 700 [M+H]+。 (5)將2-[(3’ 5~雙-三氟曱基_苯曱基）_(5, _異丙基_2, _甲 氧基-4-三氣曱基-聯苯_2_基曱基）_胺基卜嘧啶_5_羧酸乙 醋（1. lg)溶於乙醇（lgml)和四氫呋喃（2〇mi)的混合溶劑， 對其添加2M的氫氧化鈉水溶液（3ml)，混合物於㈤它攪拌 1. 5小時。反應溶液於減壓下濃縮，且對其添加ιΝ的氫氣 酸’並將混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌， 馨以硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。所得之殘餘物以矽膠管 柱色層分析純化（氣仿：曱醇=25 : 1)而得2-[ (3, 5-雙-三 氟甲基-苯曱基）-(5,-異丙基-2’ -曱氧基-4-三氟甲基-聯 [隨]+。 實施例118 (1)將2-[(3, 5-雙-三氟甲基-苯甲基）-(5，一異丙基_2, _甲 籲氧基-4-三氟曱基-聯苯-2-基甲基）一胺基]一嘧啶_5_羧酸 (200mg)溶於N，N-二曱基曱醯胺（5ml)，對其添加1-(3-二 曱基胺基丙基）-3-乙基碳二醯亞胺氫氯酸鹽（86mg)、卜羥 基-本并二唾（60mg)、三乙胺（125/zl)與4-胺基丁踱乙基 醋氫氯酸鹽（75mg) ’混合物於室溫攪拌隔夜。對反應混合 物添加飽和的碳酸氫納水溶液並以乙酸乙g旨萃取該混合 物。有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥並於減壓下濃 縮。所件之殘餘物以梦耀·管柱色層分析純化（己烧：乙酸乙 酯=5 · 2)而得4-({2-[(3, 5-雙-三氟甲基-笨甲基）_(5, 一異 318907 184 1352086 丙基-2’ -曱氧基-4-三氟甲基-聯苯-2-基曱基）-胺基]-嘧 啶-5-羰基卜胺基）-丁酸乙酯（230mg)。MS(m/z) : 785 [讀]+。 (2)將4-({2-[(3,5-雙-三氟甲基-笨甲基）-(5，-異丙基 -2’ -甲氧基-4-三氟曱基-聯苯-2-基甲基）-胺基]-嘧啶_5_ 羰基卜胺基）-丁酸乙酯（23 Omg)溶於乙醇（5ml)且對其添加 2M的氫氧化鈉水溶液（imi)，混合物於室溫攪拌丨· 5小時。 對反應混合物添加2N的氫氯酸並將混合物以乙酸乙酯萃 _取。有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，並於減壓下 濃縮。所得之殘餘物以矽膠管柱色層分析純化（氯仿：曱醇 =25 : 1)而得4-({2-[(3,5-雙-三氟甲基-苯曱基）一[5’-異 丙基-2’ -曱氧基-4-三氟甲基-聯苯_2_基〒基）_胺基]_嘧 啶-5-羰基卜胺基）_丁酸（22〇mg)。MS(m/z) : 757[M+H]+。 實施例119 (1)將（3, 5-雙-三氟曱基_苯甲基）_(5_溴_嘧啶_2_基）一 _ (5 -異丙基-2’ _曱氧基-4-三氟曱基-聯苯-2-基曱基）-胺 (l.〇6g)溶於二曱基亞颯（5ml)，混合物經脫氣，對其添加 [1，1 -雙（聯苯基膦基）二茂鐵]鈀（π)二氯化物（61mg)、乙 酸鉀（442g)與雙（頻那醇基）二硼（571g)。該混合物經脫氣 並於氮氣流下加熱至8〇〇c並攪拌45分鐘。反應溶液允許 冷部至室溫，對其添加飽和鹽水，並以乙酸乙酯萃取混合 ,有機層以飽和鹽水洗滌兩次，以硫酸鎂乾燥，並於減 壓下'辰細。所得之殘餘物溶於四氫呋喃（5 m 1)並接著於冰冷 下滴加30%的過氧化氣水溶液（1.5ml)並於相同溫度下擾 318907 185 丄 、2 4。對反應混合物又於冰冷下滴加飽和的硫代硫 谷液，對其添加飽和鹽水，並以乙酸乙酯萃取混合 =。有機層β飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，並於減壓下 濃縮。所得之殘餘物以發膠管柱色層分析純化（己烷：乙酸 乙酉曰4 . 1〜3 · 1)而得2-[(3, 5-雙-三氟甲基_苯曱基）_ (5 "丙基~2 _甲氧基一4-三氟甲基-聯苯-2-基甲基）-胺 基]-嘧啶~5~酚（866mg)。MS(m/z) : 644[Μ+Η]+。 (2)將2-{(3, 5-雙-三氟曱基一苯甲基）_[4一環丙基曱基_丙 癱基—胺基卜2~甲氧基-嘴咬-5-基氧基卜胺基}-t定-5-盼 (300mg)溶於N，N-二甲基甲醯胺（2mi)，對其添加碳酸鉀 (193mg)與4-溴-丁腈（丨39/z丨），混合物於室温攪拌2小 時。對反應混合物添加飽和鹽水，並將混合物以乙酸乙酯 萃取二將有機層以飽和鹽水洗滌兩次，以硫酸鎂乾燥，並 於減壓下濃縮。所得之殘餘物以矽膠管柱色層分析純化（己 烷.乙酸乙酯=17 : 3—3 : 1)而得4-{2-[(3, 5-雙-三氟曱 馨基-笨曱基）-(5 -異丙基-2’ -曱氧基_4_三氟曱基-聯苯一2_ 基曱基）-胺基]-嘧啶-5-基氧基卜丁腈（3〇8mg)。MS(m/z): 711[M+H]+ 。 實施例120 將4-{2-[(3’ 5-雙-三氟甲基_苯甲基）_(5，_異丙基 -2’ _甲氧基-4-三氟甲基-聯苯-2一基甲基）_胺基]_嘧啶一5_ 基氧基}-丁腈（240mg)溶於N，N-二甲基甲醯胺（7. 5ml)，混 合物脫氣，對其添加疊氮化鈉（22〇mg)與氯化銨（i8img)， 該混合物昇溫至110°C並且攪拌隔夜。反應溶液允許冷卻 318907 186 1352086 至至溫’並添加飽和鹽水和1〇%的檸檬酸水溶液，並將混 合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌兩次，以硫 酸鎂乾燥’並於減壓下濃縮。所得之殘餘物以矽膠管柱色 層分析純化（氣仿：曱醇=99 : 1—19 :；[)而得（3, 5_雙_三氟 甲基-苯甲基）-(5,-異丙基_2,-曱氧基_4-三氟甲基-聯苯 —2-基曱基）-{5-[3-(ih-四唑-5-基）-丙氧基]-嘧啶__2-基} 一胺（127mg)。MS(m/z) : 754[M+H]+。 f施你 _ (1)將2-[(2-苯曱基氧基-5-三氟曱基-苯曱基）_(3, 5_雙一 三氟甲基-苯甲基）-胺基]-嘧啶_5_醇（1· 33g)溶於四氫呋 喃（20ml)，此外又添加2-曱基磺胺醯-乙醇（29〇#丨）、三 苯基膦（870mg)與40%偶氮二羧酸二乙酯/曱苯溶液 (1. 5mg)，混合物於室溫攪拌45分鐘。對反應溶液添加水 和乙酸乙酯，分離混合物，有機層以飽和鹽水洗滌，以硫 酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。所得之殘餘物以NH_矽膠管 蠢柱色層分析純化（己烷：乙酸乙酯=99 : :丨）而得（2_ 苯甲基氧基-5-三氟甲基-苯甲基）_(3, 5_雙_三氟甲基一苯 甲基）-[5-(2-甲基磺胺醯-乙氧基）一嘧啶一2 一基]_胺 (1. 21g)。MS(m/z) : 676[Μ+Η]+。 (2)將（2-苯甲基氧基-5-三氟甲基_苯甲基）_(3, 5_雙_三 氟甲基-苯甲基）-[5-(2-甲基磺胺醯_乙氧基）_嘧啶_2_基] -胺（1. 21g)溶於氯仿（15ml)，對其添加間氯過苯甲酸（75%) (906mg)，混合物於室溫攪拌2小時。對反應溶液添加飽和 的硫代硫酸鈉水溶液和氯仿，分離混合物，有機層以飽和 318907 187 1352086 鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。所得之殘餘 物以矽膠管柱色層分析純化（己烷：乙酸乙酯=19 : 1— 7 . 3)而得（2-苯甲基氧基_5_三氟曱基—苯甲基）_(3, 5_雙-三 氟曱基一苯甲基）一[5一（2-甲烷磺醯基-乙氧基）-嘧啶一2_基] -胺（1. 09g)。MS(m/z) : 708[Μ+Η]+。 (3)將（2-苯甲基氧基—5一三氟甲基_苯罕基）_(3, 5_雙一三 氟曱基-笨甲基）-[5-(2-甲烷磺醯基-乙氧基）_嘧啶_2一基] -胺（1. 07g)溶於乙醇（i5ml；),對其添加1〇%鈀_碳 籲（320mg) ’混合物於氫氣氣氛下於室溫攪拌7小時。催化劑 以過濾移除，濾出物於減壓下濃縮。所得之殘餘物以矽膠 管柱色層分析純化（己烷··乙酸乙酯=2 : 1；)而得2 —(丨（3 雙-二氟甲基-苯曱基）—[5-(2-曱烷磺醯基—乙氧基嘧啶 -2-基]-胺基卜f基）_4_三氟甲基_酚（4〇〇邶）。Ms(m/z): 618[M+H]+ 。 (4)將2-({(3,5-雙-三氟甲基一苯曱基M5_(2_甲烷磺醯 籲基-乙氧基）-嘧啶-2-基]一胺基卜甲基）一4_三氟甲基—酚 (400mg)與吡啶（79# 1)溶於二氯甲烷（1〇ml)，於冰冷下對 其添加二氟甲烷磺酸酐（163//丨），混合物於氮氣氣氛下於 0 C授拌3 0分鐘。將該反應溶液冷卻至室溫並擾拌5 〇分 鐘，對其添加三氟甲烷磺酸酐（81// 1)並將混合物攪拌1〇 分鐘。對該反應溶液添加飽和的碳酸氫鈉水溶液和氯仿， 分離混合物，有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，並 於減壓下濃縮。所得之殘餘物以矽膠管柱色層分析純化（己 烷：乙酸乙酯=4 : 1—2 : 1)而得三氟甲烷磺酸2_({(3, 5_ 318907 188 1352086 雙-三氟甲基-苯甲基）-[5-(2-甲烷磺醯基-乙氧基）-嘧啶 -2-基]-胺基）—甲基4—三氟甲基-苯基酯（386mg)。 MS(m/z) : 750[M+H]+。 (5)將三氟甲烷磺酸2-({(3,5-雙-三氟曱基-苯甲基）—[5一 (2-甲烧項酿基-乙氧基）-u密咬-2-基]-胺基}-甲基）-4 -三 氟甲基-苯基酯（11 Omg)溶於1，4-二曙燒（2ml)，且對其添 加2, 4-二曱氧基-嘧啶-5-硼酸（70mg)、乙酸鈀（13. 2mg)、 1，Γ -雙（二第三丁基膦基）二茂鐵（28mg)與磷酸三鉀 參（62mg)，混合物於氮氣氣氛下於801攪拌4小時。反應溶 液冷卻至室溫，對其添加乙酸乙酯和水，分離混合物，有 機層以飽和鹽水洗滌’以硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。 所得之殘餘物以矽膠管柱色層分析純化（己烧：乙酸乙酯 =2: 1)而得（3, 5-雙-三氟甲基—苯曱基）_[2_(2, 4_二甲氧基 -嘧啶-5-基）-5-三氟曱基-笨甲基-[5_(2_甲烷磺醯基一乙 氧基）-嘧啶-2-基-胺（34mg)。MS(m/z) : 740[M+H]+。 •貫施例122 以如實施例121相似的方式處理相應的起始化合物而 得如表1 0所列之化合物。 318907 189 1352086 表10
實施例編號 A2· -R2 物理性質等 113 G. Ο MS (m/z): 755 CM+H] + 1 14 HO人八^0、 γγ〇Μ· MS (m/z): 720 [M+H] + 1 1 5 〇、 JO MS (m/z): 6 57 [M+H] + 116 〇、 V|^jA/\A0· Na+ M S (m/ z): 7 4 1 CM-Na]- 117 hcA Ma MS (m/z): 6 72 [M+H〕+ 118 H〇n又 Me Xr^Me MeO^5^ MS (m/z); 7 57 [M+H] + 190 318907 1352086 表1〇(續）
實施例編號 A2- -R2 物理性質等 119 MS (m/z>： 7 1 1 [M+H] * 1 2 0 Η MS (m/z)： 754 [M+H] + 12 1 Me、s^S/0、 mA. MS (m/z)： 74 0 [M+H] + 12 2 Μβ〇ϊΤ· MS (m/z): 738 [M+H] + 實施例123 (1)將4-(2-{(3,5-雙-三氟曱基-苯曱基）-[2_(6_異丙締 基-3-甲氧基-吡啶-2-基）-5-三氟曱基-苯曱.基]_胺基卜嘧 啶-5-基氧基）-丁酸乙酯（76mg)溶解於乙醇（5mi)中，對其 加入10%鈀-碳（15mg)，於氫氣氣體環境下攪拌該混合物 1. 5小時。過濾以移除觸媒，將濾液經減壓濃縮，以提供 4-(2-{(3,5-雙-三氟f基-苯甲基）—[2_(6_異丙基_3—f氧 318907 191 1352086 基-吡啶-2-基）-5-三氟曱基-苯甲基]-胺基卜嘧啶_5_基氧 基）-丁 酸乙酯（70mg)。MS(m/z) : 759[M+H] + (2) 4-(2-{(3,5-雙-三氟曱基-苯曱基）_[2-(6-異丙基_3_ 甲氧基-吡啶-2-基）-5-三氟甲基-笨曱基]-胺基}_嘧啶_5_ 基氧基）-丁酸乙酯（70mg)溶解於乙醇（2mi)中，對其加入 1N氫氧化鈉水溶液（〇.5ml)，於室溫攪拌該混合物1小時。 將1N氫氣酸及乙酸乙酯加至反應溶液，分離該混合物，並 將有機層經飽和鹽水洗滌’經硫酸鎂乾燥，且經減壓漠縮。 鲁將所得殘留物經石夕膠管柱層析術（氯仿：曱醇=1 : 〇— 9 : 1 ) 純化，得4-(2-{(3, 5-雙-三氟曱基-苯甲基一異丙 基-3-甲氧基-吼啶-2-基）-5-三氟甲基-苯甲基]-胺基卜嘧 啶-5-基氧基）-丁酸（62mg)。將所得羧酸溶解於乙醇（lml) 中’對其加入1N氫氧化鈉水溶液（85 /z 1 )，將該反應溶液 經減壓濃縮’以提供4-(2-{(3,5-雙-三氟曱基-苯曱基）_ [2-(6-異丙基-3-甲氧基-吡啶-2-基）-5-三氟甲基-苯甲基] 豢-胺基卜嘧啶-5-基氧基）-丁酸鈉鹽（729mg)。MS(m/z) : 729 [M-Na]' 實施例124 (1)將4-{2-[(3,5-雙-三氟曱基-苯甲基）-(2-羥基_5-三 氟曱基-苯曱基）-胺基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸乙酯（3〇〇mg) 溶解於N，N-二甲基曱醯胺（5ml)，在冰冷下對其加入氫化 鈉（60%)(29mg)及4, 6-二氯-嘧啶（i.〇7mg)，攪拌該混合物/ 30分鐘’將反應溶液冷卻至室溫，對其加入4, β_二氯密 咬（10 7mg)’.稅拌s亥混合物3 0分鐘。將水及乙酸乙g旨加至 318907 192 1352086 反應溶液，分離混合物，並將有機層經飽和鹽水洗滌，經 硫酸鎂乾燥，且經減壓濃縮。將所得殘留物經矽膠管柱層 析術（己烷：乙酸乙酯=49 : 1—17 : 1)純化，以提供4_(2_ {(3，5 -雙-二氟曱基-本甲基）-[2-(6 -氣—π密〇定_4一基氧 基）-5-三氟曱基-苯甲基]-胺基卜嘧啶_5一基氧基）_丁酸乙 酯。MS(m/z) : 738/740[M+H]+ (2) 將4-(2-{(3,5-雙-二氟曱基-苯曱基）—[2一（6_氣_嘧啶 -4-基氧基）-5-三氟曱基-苯甲基]-胺基卜嘧啶_5_基氧 φ基）-丁酸乙酯（170mg)溶解於甲苯（5mi) ’對其加入二異丙 基乙胺（136# 1)及2. 0M二甲基胺/四氫〇夫η南溶液 (0.4ml)，於5G°C將混合物持續攪拌一日。將混合物冷卻 至室溫’對其加入檸檬酸水溶液及乙酸乙酯，並分離混合 物。將有機層經飽和鹽水洗務’經硫酸鎮乾燥，且經減壓 濃縮。將所得殘留物經矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙醋 =4. 1—2. 1)純化，以提供4-(2-{(3，5_雙-三氣曱美—苯 會甲基）-[2-(6-二甲基胺-嘧啶-4-基氧基）-5-三氟甲基_苯 曱基]-胺基}-嘧啶-5-基氧基）-丁酸乙酯（115mg)。 MS(m/z) : 747[M+H] + (3) 將4-(2-{(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基二甲基 胺-嘧啶-4-基氧基）-5-三氟曱基-苯甲基]_胺基卜嘧啶_5_ 基氧基）-丁酸乙酯（llOmg)溶解於乙醇（5mi)，對其加入 氫氧化鈉水溶液（lml) ’於室溫攪拌該混合物2小時。將 1N氫氯酸及乙酸乙酯加至反應溶液，分離該混合物，並將 有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且經減壓濃縮。 318907 193 將所得殘留物經㈣管柱層析術（氯仿：甲醇=1 υ ’屯化以提供4-(2-{(3,5-雙-三氟f基-笨甲基）_[m 一曱基胺-嘧啶-4-基氧基）一5 —三氟曱基—苯曱基]_胺基卜 嘧啶-5-基氧基）_丁酸（i〇7mg)。MS(m/z) : 719[M+H] + 實施例125 以相似於實施例124之方式處理對應起始化合物，以 提供如表11所列示之化合物。 表11 cf3 實施例编號 A?- •R* 物理性質等 123 Νβ+·〇Χ/Ν/0、 Me ΜβΟ^^ MS (m/z): 7 29 [M-Na]- 124 ηΛ^0、 Μ MS (m/2): 7 19 [M+H] + 12 5 9 ο Η0Λ/ν/、 MS (m/z): 733 [M+H] + (1)將4-{ 2-[(3, 5-雙-三氟甲基-苯甲基）-(2-三氟甲磺醯 膏施例126 194 318907 1352086 基氧基-5-三氟曱基-苯曱基）-胺基]-嘧啶-5-基氧基丨—τ 酸乙酯（260mg)溶解於1，2-二甲氧乙烷（lml)，對其加入 (S)-l-(第三丁基-二曱基-石夕烧基氧曱基）-丙胺（i4〇mg)、 參（二亞笨曱丙酮）二鈀（31 mg)、2-(二-第三丁基膦基）聯笨 (41mg)及磷酸三鉀（146mg)，將混合物經減壓脫氣，並在氮 氣氣體環境下於80C持續擾拌整夜。讓反應溶液冷卻至室 '溫，對其加入飽和鹽水，將混合物經乙酸乙酯萃取。將有 機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且經減壓濃縮。將 ®所得殘留物經管柱層析術（己烧：乙酸乙酯=1 : Ο— 1 〇 : ^彡 純化，以提供4-[2-((3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）~{2_ [(S)-l-(第三丁基-二曱基一矽烷基氧甲基）一丙胺]一5_三氟 甲基-苯甲基卜胺基）-嘧啶-5-基氧基]-丁酸乙酯 (186mg) 。 MS(m/z) : 811[M+H]+ (2)將4-[2-((3,5-雙-三氟曱基-笨曱基）—{2-[(s)-i一（第 三丁基-二甲基-矽烷基氧甲基）-丙胺]-5-三氟曱基-苯甲 籲基卜胺基）-嘧啶-5-基氧基]-丁酸乙酯（i83mg)溶解於四氫 吱喃（3ml) ’對其加入1M氟化四丁銨/四氫呋喃溶液 (1 in 1)’在室溫下擾拌該混合物2〇分鐘。反應溶液經減壓 濃縮’對其加入飽和鹽水，將混合物經乙酸乙酯萃取。將 有機層經飽和鹽水洗滌二次，經硫酸鎂乾燥，且經減壓濃 縮。將所得殘留物經矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=4 : 1—2 : 1)純化，以提供4_(2_{(3,5_雙_三氟曱基-苯甲基） _[2-((S) -1-羥甲基-丙胺）_5一三氟甲基_苯甲基]_胺基卜 嘴啶-5-基氧基）—丁 酸乙酯（93mg)。MS(m/z) : 697[M+H] + 195 318907 1352086 (3)將4-(2-{(3,5-雙-三氟甲基_苯甲基）_[2-((s)-l-羥 曱基-丙胺）-5-三氟甲基-苯甲基]-胺基卜嘧啶_5_基氧基） -丁酸乙酯溶解於f醇（〇. 3ml)與四氫呋喃（lml)之混合溶 劑，對其加入1M氫氧化鈉水溶液（0. 5ml)，於室溫將該混 合物攪拌30分鐘。將1 〇%檸檬酸水溶液及飽和鹽水加至反 應混合物，以乙酸乙酯萃取該混合物。將有機層以飽和鹽 水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且經減壓濃縮，以提供4_(2_ {(3,5雙-二氟甲基-苯甲基）_[2_((s)_i_經甲基_丙胺） _ -5-三氟曱基-苯甲基]-胺基卜嘧啶_5_基氧基）_丁酸 (41mg) 。 MS(m/z) : 669[M+H]+ 實施例127 (1) 將4-(2-{(3, 5-雙-三氟曱基-苯甲基）一[2一（（s)一卜羥 曱基-丙基-胺）-5-三氟曱基-苯甲基]—胺基卜嘧啶_5_基氧 基）-丁酸乙酯（102mg)溶解於二氣曱烷（1.51111)，對其加入 二乙胺（31/z 1)，接者在水冷下加入三光氣（triph〇sgene) φ (Hing)，將該混合物在室溫攪拌整夜。將飽和鹽水加至反 應混合物’以乙酸乙酯萃取該混合物。將有機層以餘和鹽 水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且經減壓濃縮。將所得殘留物經 管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=9 : 1—7 : 3)純化，以提供 4-(2-{(3,5-雙-二氟甲基-苯曱基）-[2~((3)一4-乙基一2-侧 氧基-噚唑啶-3-基）-5-三氟曱基-苯曱基]-胺基卜嘧啶一·5_ 基氧基）-丁酸乙酯（94mg)。MS(m/z) : 723[M+HJ + (2) 將4-(2-{(3, 5-雙-三氟曱基-苯曱基）_[2_((s) 一4一乙 基-2-侧氧基-噚唑啶-3-基）-5-三氟甲基-苯曱基]一胺基卜 318907 196 切2086 嘧啶-5-基氧基）-丁酸乙酯（9〇mg)溶解於甲醇（〇 51111)與四 氫呋喃（lml)之混合溶劑，對其加入1M氫氧化鈉水溶液 (〇. 5ml)，於室溫將該混合物攪拌j小時。使用1〇%檸檬酸 水岭液將反應混合物酸化，並以乙酸乙酯萃取該混合物。 將有機層以飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且經減壓濃縮。 將所得殘留物經矽膠管柱層析術（氣仿：曱醇=1 : 97: 3)純化，以提供4_(2_{(3,5_雙_三氟曱基—苯甲基 ((S)~4-乙基~2-Π§唑啶-3-基）-5_三氟甲基一苯曱基]—胺基} -嘧啶-5-基氧基）_丁酸（64mg)。MS(m/z) : 695[μ+η] + 表12
3
實施例128 (1)將2-[(3’5-雙-三氟曱基-苯曱基）_(5，_異丙基_2，_曱 氧基-4-二氟甲基—聯苯_2一基曱基胺基卜嘧啶_5_醇 318907 197 1352086 (30Omg)溶解於四氫呋喃（2mi)，對其加入2-(曱基硫）乙醇 (162/z 1)及二苯膦（488mg)，在水冷下對其逐滴加入40%偶 氮二緩酸二乙酯/甲苯溶液（424/z丨），並將混合物於5〇〇c 授拌整夜。於其再加入2-(甲硫基）乙醇（243 v 1)及三苯膦 (244mg) ’在水冷下對其逐滴加入偶氮二羧酸二異丙酯 (361# 1)，並將混合物於6(rc攪拌2小時。將飽和鹽水加 至反應混合物，以乙酸乙酯萃取該混合物。將有機層以飽 和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且經減壓濃縮。將所得殘留 鲁物經石夕膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=99 : 9 :丨）純化， 以提供（3, 5-雙-三氟曱基_苯甲基）_(5, _異丙基_2, 一甲氧 基-4-二氟甲基-聯苯一2-基甲基）_[5_(2_曱基對胺苯續酿_ 乙氧基）-嘧啶-2-基]-胺（300mg)。MS(m/z) : 718[M+H] + (2)將（3, 5-雙-三氟甲基-苯甲基）_(5’ 一異丙基一2, 一曱氧 基-4-三氟甲基-聯苯_2_基甲基）一[5_(2一甲基對胺苯磺醯_ 乙氧基）-嘧啶-2-基]-胺（296mg)溶解於氯仿（3ml)，對其加 籲入間氯過氧苯甲酸（152mg) ’將混合物於室溫攪拌1小時。 將飽和碳酸氫鈉水溶液加至反應溶液，將混合物於室溫攪 拌10分鐘並以氯仿萃取，將有機層依序以飽和碳酸氫納水 溶液及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且經減壓濃縮。將所得 殘留物經石夕谬管柱層析術（己烧：乙酸乙酯=19 : 1 — 2 : 1 , 及氯仿：甲醇=97 : 3—19 ·· 1)純化，以提供（3, 5-雙-三氣 曱基-苯甲基）-(5，-異丙基-2, - f氧基-4—三氟甲基一聯苯 -2-基f基）-[5-(2-甲磺醯基-乙氧基）_嘧啶_2一基]一胺 (2031112)(]^(111/2):750[1^11]+)，及（3,5-雙-三氟甲基_苯 318907 198 1352086 曱基）-（5’-異丙基-2’-曱氧基 a —軋甲基-聯苯-2-基甲 基）_[5-(2 -曱基對胺苯績酿-乙氧甚、# 孔泰）-1>密咬_2_基]_胺 (65mg)(MS(m/z) : 734[M+H]+)。 表13
318907 199 1352086 三氟甲基-聯苯-2-基甲基）_氰胺（18g)。MS(m/z) : 575 [Μ+ΗΓ (2)將（3, 5-雙-三氟甲基一苯甲基）一（5, _異丙基_2，一甲氧 基-4-三氟甲基-聯笨_2_基甲基）_氰胺（1. 8g)溶解於& 二甲基曱醯胺（10ml)’對其加入疊氮化鈉（4〇7mg)與氯化銨 (335mg)，將混合物加熱至1〇(rc並攪拌6小時。讓反應溶 液冷卻至室溫，對其加入1〇%檸檬酸水溶液，並將混合物 •以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾 燥，且經減壓濃縮。將所得殘留物經矽膠管柱層析術（氯 仿··甲醇=30: 1)純化，以提供（3, 5_雙一三氟甲基_苯曱基） -（5’ -異丙基-2’ -甲氧基-4-三氟甲基-聯苯_2_基甲基） -(2H-四唑-5-基）-胺（1. 9g)。MS(m/z) : 618[M+H] + (3) 將（3, 5-雙-三氟曱基-苯甲基）-(5,-異丙基_2, _曱氧 基-4-三氟曱基-聯苯-2-基曱基）-(2H-四峻-5-基）-胺 (400mg)溶解於N，N-二甲基甲醯胺（3ml) ’對其加入三乙胺 癱（2ml)與4-溴丁酸乙酯，將混合物於5(TC攪拌3小時。將 水加至反應混合物，以乙酸乙酯萃取，並將有機層以飽和 鹽水洗滌’經硫酸鎂乾燥’且經減壓濃縮。將所得殘留物 經矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=10 : 1)純化，以提供 4-{5-[(3, 5-雙-三氟曱基-苯曱基）-(5’ -異丙基-2,-曱氧 基-4-三氟甲基-聯苯-2-基甲基）-胺基]-四唾—2-基}-丁酸 乙酯（360mg)。MS(m/z) : 732[M+H] + (4) 將4-{5-[(3, 5-雙-三氟曱基-笨曱基）一（5，-異丙基 _2’ -曱氧基三曱基-聯苯-2-基曱基）-胺基]_四σ坐一 2- 200 318907 1352086 基}-丁酸乙酯（180mg)溶解於乙醇（3ml)中，對其加入2M 氫氧化鈉水溶液（0. 5ml)，將混合物於室溫擾拌丨.5小時。 使用1N氫氣酸將反應混合物酸化，並以乙酸乙g旨萃取。將 有機層以飽和鹽水洗蘇’經硫酸鎮乾燥，且經減壓濃縮。 將所得殘留物經石夕膠管柱層析術（氯仿：甲醇=2 〇 : 1)純化， 以提供4-{5-[(3, 5-雙-三氟甲基-苯甲基）_(5，_異丙基 -2’ _甲氧基-4-三氟甲基-聯苯-2-基曱基）一胺基]_四唑一2-基}-丁酸（160mg)。MS(m/z) : 704[M+H] + 馨（5)將4-{5-[(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）_(5，一異丙基 -2’ -甲氧基-4-三氟甲基-聯苯-2-基甲基）-胺基]—四唑_2_ 基卜丁酸（154mg)溶解於乙醇（3ml)中，對其加入氫氧化 鈉水溶液（225ml) ’並經減壓漠縮，以提供4-{5-[(3，5 -雙 -二氣曱基-本曱基）-(5 _異丙基_2’-曱氧基-4-三氣甲基― 聯苯-2-基甲基）-胺基]-四唾-2-基卜丁酸鈉鹽（i53mg)。 MS(m/z) ： 702[M-Na]+ φ實施例130 (1)將（3, 5-雙-三氟甲基-苯曱基）-(5, 一異丙基_2，_曱氧 基一4-二氟甲基-聯苯-2-基曱基）-(2Η-四唾-5-基）-胺 (300mg)溶解於四氫呋喃（5ml)，.對其加入三苯膦（191mg)、 2-（甲基硫基）乙醇（63/z 1)、及40%偶氮二甲酸二乙醋/曱 苯溶液（332 // 1)，並將混合物於室溫攪拌2, 5小時。將水 加至反應混合物，以乙醚萃取該混合物。將有機層以飽和 鹽水洗滌’經硫酸鎂乾燥，且經減壓濃縮。將所得殘留物 經矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=12 : 1)純化，以提供 318907 201 1352086 (3, 5-雙-三氟甲基—苯曱基）_(5, _異丙基_2, _曱氧基_4_三 氟甲基-聯苯-2-基甲基）-[2-(2-甲基對胺笨續醯-乙基） -2H-四唑-5-基]-胺（270mg)。MS(m/z) : 692[M+H] + (2)將（3, 5-雙-三氟曱基-苯甲基）-(5,-異丙基一2, _曱氧 基4-二氟甲基-聯苯-2-基甲基）-[2-(2-甲基對胺苯續醯_ 乙基）-2H-四唑-5-基]-胺（270mg)溶解於氯仿（3ml)，對其 加入間氣過氧苯甲酸（168mg)’將混合物於室溫授拌3小 _時。將飽和碳酸氫鈉水溶液加至反應溶液，將混合物以乙 酸乙酯萃取，將有機層以鹽水洗滌，經硫酸鎮乾燥，且經 減壓濃縮。將所得殘留物經矽膠管柱層析術（氣仿：甲醇 =40 : 1)純化，以提供（3,5_雙-三氟甲基_苯甲基）_(5, 一異 丙基-2’ -甲氧基-4-三氟曱基-聯苯-2-基曱基）_[2_(2_甲 亞磺醯基-乙基）-2H-四唑-5-基]-胺（I57mg)。MS(m/z): 708[M+H]+
318907 202 !352〇86 表14 A2—N:
MeO 實施例編號 A*· 物理性質等 12 9 0 MS Cm/z)： 7 02 [Μ—Na]- MS (m/z): 13 0 9 II 708 0 [M+H] + 言施你I 1 31 (1)將5’-異丙基-2’-甲氧基-4-三氟甲基-聯苯_2-甲酸 _ (3. 00g)溶解於乙醇（40ml)，對其加入羥基氯化銨（丨.29g) 及醋酸鈉（1.53g)，將混合物在氮氣氣體環境下於6〇。〇授 拌1.5小時。將反應溶液經減壓濃縮，對其加入飽和鹽水， 並將混合物經乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，經硫 酉文鎂乾燥，且經減壓濃縮。將所得殘留物（3. 3幻溶解於曱 醇（40ml)中_其力口入雷氏鎳（^^此丫以仏61) (5g)，將混 合物在氫氣氣體環境下於室溫授拌整夜。經過滤移除雷氏 九將;慮液經減屋濃縮。將所得殘留物經石夕勝管柱層析術 氣仿曱醇].19 : 1)純化’以提供〇(5,-異丙基-2, ~ 318907 203 1352086 甲氧基-4-三氟曱基-聯苯-2-基）-甲胺（i. 57g)。MS(m/z): 324[M+H] + (2) 將C-(5’ _異丙基-2’ -甲氧基-4-三氟曱基-聯苯-2-基） 甲胺（1. 54g)溶解於曱苯（25m 1)，對其加入4-(2-氯密咬 -5-基氧基）_丁酸第三丁酯d. 96g)、醋酸鈀（j 、 (±) 2,2 -雙（一本膦）-1，ι’_聯二萘（543mg)、蛾化四正丁 銨（359mg)、及第三丁氧化鈉（56〇mg)，將混合物在氮氣流 動環境下於851：攪拌整夜。讓反應溶液冷卻至室溫，對i 擊加入飽和鹽水，將混合物經乙酸乙酯萃取，並將有機層經 硫酸鎂乾燥，且經減壓濃縮。將所得殘留物經矽膠管柱層 析術（己烷：乙酸乙酯=47 : 3-^3 : 1)純化，以提供4-{2-[(5’ -異丙基-2’ -甲氧基-4-三氟曱基-聯苯—2-基甲基）—胺 基]-嘧啶-5-基氧基卜丁酸第三丁酯（895mg)。MS(m/z): 560[M+H]+ (3) 將4-{2-[(5’ -異丙基-2’ -曱氧基-4-三氟曱基-聯苯 _-2-基甲基）-胺基]-嘧啶-5-基氧基卜丁酸第三丁酯（18〇mg) 溶解於N，N-二甲基曱醯胺（1.0ml)，對其加入1>3_二氯一5_ 氯甲基-苯（252mg)，接著在冰冷之下加入氫化鈉（6〇%) (34mg) ’將混合物於室溫攪拌3小時。將飽和鹽水加至反 應溶液’將混合物經乙酸乙酯萃取，並將有機層經硫酸鎂 乾無，且經減壓濃縮。將所得殘留物經石夕膠管柱層析術（己 炫.乙酸乙酯=19: 1—9: 1)純化，以提供4-{2-[(3,5 -二 氯-苯曱基）-(5’-異丙基-2’-甲氧基-4-三氟曱基-聯苯-2-基曱基）-胺基]-嘧啶-5-基氧基卜丁酸第三丁酯〇84mg：)。 318907 204 1352086 MS(m/z) : 720/718[M+H]+ (4)將4-{2-[(3,5-二氯-苯甲基）-(5’-異丙基-2’-曱氧基 -4-三氟甲基-聯苯-2-基甲基）-胺基]-嘧啶-5-基氧基卜丁 酸第三丁酯（180mg)溶解於4N氫氯酸/二噚烷溶液（2ml)， 將混合物於室溫攪拌4小時。將飽和鹽水加至反應混合 物’將混合物經乙酸乙酯萃取。將有機層經飽和鹽水洗滌， 經硫酸鎂乾燥，且經減壓濃縮。將所得殘留物經矽膠管枉 層析術（氯仿：曱醇=1: 0— 19: 1)純化，以提供4-{2-[ (3, 5-二氯-苯甲基）-(5’ -異丙基-2,-甲氧基-4-三氟曱基-聯苯 -2-基甲基）-胺基]-嘧啶一5-基氧基卜丁酸（136mg)。 MS(ra/z) ： 664/662[M+H] +
實施例]32 $ US 以相似於實施例131之方式處理對應起始化合物，以 提供如表15所列示之化合物。
318907 205 1352086 鹽水，將混合物經乙酸乙酯萃取，並將有機層經飽和鹽水 洗滌，經硫酸鎂乾燥，且經減壓濃縮。將所得殘留物經 矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=10 :丨）純化，以提供 4-{2-[(3,5-雙-三氟甲基_苯基）-(5，一異丙基_2，_甲氧基 -4-二氟甲基-聯苯-2-基曱基）-胺基]—嘧啶一5_基氧基卜丁 酸第三丁酯。MS(m/z) : 772[M+H] + (2)於4-{2-[(3, 5-雙-三氟曱基-苯基）—（5’ _異丙基_2，一 馨曱氧基-4-三氟甲基-聯苯_2一基甲基）一胺基]_嘧啶_5_基氧 基}-丁酸第三丁酯（197mg)加入4Ν氫氯酸溶於二噚烷之溶 液.（2. 5ml)，將混合物於室溫攪拌3小時。將飽和鹽水加至 反應合物，將混合物經乙酸乙醋萃取，將有機層經飽和 鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且經減壓濃縮。將所得殘留物 經矽膠管柱層析術（氯仿：甲醇=1 : 0—19 :丨）純化，以提 供4-{2-[(3,5-雙-三氟甲基-笨基）_(5，_異丙基_2，_甲氧 基-4-三氟甲基-聯苯-2-基甲基）-胺基]-嘧啶一5_基氧基卜 籲丁酸（104mg)。MS(m/z) : 716[M+H] + 實施例〗35 (1)將0(5’ _異丙基-2’ -曱氧基-4-三氟甲基-聯苯-2-基） -甲胺（3. 47g)溶解於二噚烷（5〇m〇，對其加入5_溴_2_氯 唯0疋（5. 30g)及N, N-一異丙基乙胺（5. 74ml )’將混合物於 100 C攪拌2. 5小時。讓反應溶液冷卻至室溫，並經減壓濃 縮。將所得殘留物經石夕膠管柱層析術（己燒：乙酸乙酯=5〇 : 1^22:3)純化，以提供（5-溴-嘧啶-2-基）-(5,-異丙基-2’ _ 曱氧基-4-三氟曱基-聯苯-2-基甲基）_胺（4. 82g)。 207 318907 1352086 MS(m/z) ： 482/480[M+H]+ (2) (5->臭-°密咬-2-基）-(5’ _異丙基-2’ -曱氧基_4_三氣甲 基-聯苯-2-基甲基）-胺（3. 30g)係溶解於曱笨（3〇ml)，對其 加入參（二亞苯曱丙酮）二鈀（1. 26mg)、2-(二-第三丁基鱗 基）聯苯（1. 23mg)、嗎啉（2. 4ml)及第三丁氧化鈉（丨· 32g)， 並將混合物經減壓脫氣且在氮氣流動環境下於5 〇 t授掉 整夜。將飽和鹽水加至反應混合物，並經乙酸乙酯萃取。 將有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且經減壓濃縮。 ®將所得殘留物經石夕膠管柱層析術（己燒：乙酸乙酯=19 : 1 ~^3· 1)純化，以提供（5，-異丙基-2’-曱氧基_4_三氟曱其— 聯苯-2-基甲基）-(5-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-胺（1· ug)。 MS(m/z) ： 487[M+H]+ (3) 將（5’ -異丙基-2’ -曱氧基-4-三氟甲基-聯苯_2_基曱 基）-(5-嗎淋-4-基密咬-2-基）-胺（5〇〇mg)溶解於N，N-二 曱基曱醯胺（3ml)，對其加入3一氟一5一三氟甲基_苯甲基溴 書（528mg)並在冰冷下對其加入氫化鈉（6〇%)(82mg)，將混合 物於室溫攪拌2. 5小時。將飽和鹽水加至反應溶液，將混 合物經乙酸乙酯萃取。將有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸 鎂乾燥，且經減壓濃縮。將所得殘留物經矽膠管柱層析術 (己烷··乙酸乙酯=49 : H2 : 3)純化，以提供（3-氟-5- 三氟甲基-苯甲基）-(5，-異丙基-2，-甲氧基-4-三氟甲基_ 聯苯-2-基甲基）-(5-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-胺（440mg)。 MS(m/z) ： 663[M+H]+ (4)在氮氣氣體環境下將氫化鈉（6〇%)(39〇mg)加至四氫呋 318907 208 喃（6ml) ’接著在水冷下 合物於相同溫度攪拌30 基）一（5’ -異丙基~2, __今 下逐滴加入苯T基醇（1. 〇lml)，將混 30分鐘。將（3-氟-5-三氟甲基-苯甲 ^啉4基嘧啶~2—基）'胺（430mg)及四氫呋喃（4ml) ，至2此σ物，並將該混合物在氮氣氣體環境下於7(TC攪 二4將飽和鹽水加至反應溶液，將混合物經乙酸乙酯 萃取。將有機層經飽和鹽水洗務，經硫酸鎂乾燥，且經減
二氟甲基-聯苯-2-基曱基）-(5-嗎琳-4-基- ''甲氧基-4-三氟甲基-聯苯-2-基甲基） 嘧啶-2-基）-胺（2i5mg)溶解於甲醇（1〇5ml)中，並對其加 籲入1 (UlE碳，將混合物在氫氣氣體環境下於室溫擾拌1小 時。過濾以移除觸媒，將濾液經減壓濃縮。將所得殘留物 經NH-石夕谬管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=4 : 1—1 : 2，及 氯仿：曱醇=19 : l~>9 : 1)純化，以提供3-{[(5，-異丙基 -2’ -曱氧基-4-三氟甲基-聯苯_2一基曱基）-(5一嗎啉—4_基_ 。密咬-2-基）-胺基]—甲基卜5 —三氟曱基_酚（98呢）。 MS(m/z) ： 661[M+H]+ (6)將3-{[(5’-異丙基-2’-甲氧基-4-三氟甲基-聯苯_2_ 基曱基）-（5-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-胺基]-甲基卜5_三氟 318907 209 1352086 甲基-酚（95mg)溶解於N，N_二曱基曱醯胺（lml)，對其加入 破酸舒（90mg)及4-溴丁酸乙酯（93//丨），並將混合物於室 溫攪拌4小時。將飽和鹽水加至反應混合物，將混合物經 乙酸乙酯萃取，並將有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾 燥，且經減壓濃縮。將所得殘留物經矽膠管柱層析術（己 烷：乙酸乙酯=10 : 1—4 : 1)純化，以提供4-(3-{[(5,-異 丙基-2’ -甲氧基-4-三氟曱基-聯苯一2-基曱基）—（5_嗎啉 -4-基-嘧啶-2-基）-胺基]_曱基卜5_三氟曱基_笨氧基）丁 籲酸乙酯（92mg)。MS(m/z) : 775[M+H] + (7) 將4_(3-{[(5’ -異丙基-2’ -甲氧基-4-三氟甲基-聯苯 -2-基曱基）-(5-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-胺基]-曱基} — 5- 二氟曱基_本乳基）丁酸乙g旨（88mg)溶解於乙醇（1ml)與四 氫呋喃（lml)之混合溶劑中，對其加入1M氫氧化鈉水溶液 (lml) ’於室溫將該混合物攪拌1小時。使用1〇%檸檬酸水 溶液將反應混合物酸化，並以乙酸乙酯萃取該混合物。將 _有機層以飽和鹽水洗滌’經硫酸鎂乾燥，且經減壓濃縮。 將所得殘留物經石夕膠管柱層析術（己烧：乙酸乙醋=4 : 1 — 1 : 1)純化，以提供4-(3-{[(5,-異丙基-2’ -甲氧基-4-三 氟甲基-聯苯-2-基甲基）-(5-嗎琳-4-基-嘴《定-2-基）-胺 基]-甲基}-5-三氟甲基-苯氧基）丁酸（7lmg>MS(m/z): 747 [M+H]+ (8) 將4-( 3-{[(5’_異丙基-2’-曱氧基-4-三氟曱基-聯苯 ~2-基甲基）-(5-嗎琳-4-基密咬-2-基）-胺基]-甲基卜5- 三氟甲基-苯氧基）丁酸（69mg)溶解於乙醇（imi)，對其加入 318907 210 1352086 氫氧化納水谷液（92# υ，將混合物於室溫授拌3分鐘， 並經減壓濃縮，以提供4-(3-{[(5，~異丙基_2，_甲氧美_4_ 三氟甲基一聯笨一2_基甲基）_(5_嗎啉—4—基-嘧啶_2一基^一胺 基]-曱基}-5-三氟曱基-苯氧基）丁酸鈉鹽“化幻。 MS(m/z) : 745[M-Na] + 表16
f施例136 (υ以相似於實施例87之（1)之方式，處理（2_苯甲氧基_3_ 氯_5-三襄甲基-苯甲基）_(3,5冬三氟甲基-苯甲基卜（5_ 溴-嘧啶-2-基）-胺（係以相同於實施例23之（1)至（2)之方 式，處理其對應起始化合物而製得）（7㈣g)，以提供六氯 318907 211 1352086 基）-（3, 5-雙-三氟曱基-苯甲基）_胺基]_嘧啶_5_基卜乙 酯（422mg) 。 MS(m/z) : 775/777[M+H]+ (2)以相似於實施例23之（5)之方式，處理i-{2-[(2-笨 甲氧基-3-氣-5-三氟曱基-苯曱基）—（3, 5-雙-三氟曱基—笨 曱基）-胺基]-嘧咬-5-基卜六氫吼咬-4-缓酸乙酯 (412mg)，以提供1-{2-[(3, 5-雙-三氟甲基-苯曱基）一（3〜 氯-2-羥基-5-三氟曱基-苯甲基）-胺基]-嘧啶-5-基}-六氫 比咬-4-羧酸乙酯（277mg)。MS(m/z) : 685/687[M+H] + 春（3)以相似於實施例26之方式，使用其對應起始化合物， 處理1-{2-[(3, 5-雙-三氟曱基-苯甲基）-(3-氯-2-經基 -5-三氟甲基-苯曱基）-胺基]密咬-5-基}-六氫《比唆-4-緩 酸乙酯（247mg) ’以提供1-{2-[(3,5-雙-三氟曱基-苯曱 基）_(6-氯-3’ -異丙基-4-三氣甲基-聯苯-2基甲基）-胺 基]-°密咬-5-基}-六氫°比咬-4-敌酸（180mg)。MS(m/z): 759/761 [M+H]1 參實施例〗37 以相似於實施例136之方式處理對應起始化合物，以 提供如表17所列示之化合物。 212 318907 1352086 表17
實施例138 #(1)以相似於實施例23之（3)至（5)之方式，處理（2_苯甲 氧基-3-氯-5、三氟曱基-苯甲基）-(3, 5_雙_三氟曱基一苯甲 基）-(5-溴-喷。定-2-基）-胺（2. llg)，以提供 4-{2-[(3,5-雙-三氟曱基-苯曱基）-（3 -氯-2 -經基—5-三氟曱基-苯曱 基）_胺基]-。您咬_5_基氧基卜丁酸乙酉旨（163mg)。MS(ιη/ζ): 660/662 [Μ+ΗΓ (2)以相似於實施例26之方式，使用其對應起始化合物， 處理4-{2-[(3, 5-雙-三氟甲基-苯甲基）-(3-氯-2-羥基 -5-三氟曱基-苯甲基）一胺基]一嘧啶-5-基氧基}-丁酸乙酯 213 318907 1352086 (160mg)，以提供4-{2-[(3,5~雙-三氟曱基苯甲基）—（6_ 氣-3 -異丙基-4-三氟甲基-聯苯-2-基甲基）_胺基]_嘧啶 -5-基氧基}-丁酸納鹽（87mg)。MS(m/z) : 762/764[M-Na]_ 實施例139 (1) 以相似於實施例2之（4)之方式’使用其對應起始化合 物，處理^，旦-雙-二氟甲基-笨曱基^^—溴^密咬—之-基） _(5’ -異丙基-4, 5, 2’ -三甲氧基-聯苯_2_基甲基）_胺（以相 似於實施例117之（1)至（3)之方式而製得）（532mg)，以提 供2-[(3,5_雙-二氟曱基-苯甲基）—（5’_異丙基_4,5,2，_ 二甲氧基-聯苯-2-基曱基）-胺基]-嘧啶_5_醇（371mg)。 MS(m/z) ： 636[M+H] + (2) 以相似於實施例2之（5)至（6)之方式，處理2-[ (3, 5-雙-二氟甲基_本甲基）一（5’-異丙基_4,5,2’_三甲氧基-聯 苯-2-基甲基）-胺基]-嘧啶一5一醇（16〇mg)，以提供4—丨2_ [(3, 5-雙-三氟曱基_苯曱基）_(5，一異丙基_4, 5, 2, _三曱氧 鲁基‘本-2-基甲基）-胺基]密咬_5 -基氧基}_丁酸鈉鹽 (128mg)。MS(m/z) : 720[M-Na] - f施例1 4 0 U)將4-{2-[(3,5-雙-三氟甲基-苯曱基）_(2-羥基-5-三 氟甲基-苯甲基）-胺基]-嘧啶_5_基氧基卜丁酸乙酯（1. 39g) 溶解於氯仿（20ml) ’對其加入N_溴琥珀醯亞胺（475mg)， 將混合物於室溫攪拌2小時，並將反應溶液經減壓濃縮。 將所得殘留物經矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=19 : 1 44 : 1)純化，以提供4—丨2_[ (3, 5 —雙-三氟甲基-苯甲 214 318907 1352086 基）-(3-溴-2-羥基-5-三氟甲基-苯甲基）-胺基]-嘧啶_5_ 基氧基}-丁酸乙酯。MS(m/z) : 704/706[M+H] + (2) 將4-{2-[(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-(3-溴-2-羥基 -5-三氟曱基-苯曱基）-胺基]-嘧啶_5_基氧基卜丁酸乙酯 (1. 29g)及吡啶（220 // 1)溶解於二氯甲烷（15ml)，在冰冷下 對其加入三氟甲磺酸酐（460 // 1) ’在氮氣氣體環境下將該 混合物於G°C攪拌45分鐘。將飽和碳酸氫鈉水溶液與氯仿 加至反應溶液’分離混合物，將有機層以飽和鹽水洗滌， 春經硫酸鎂乾燥，且經減壓濃縮。將所得殘留物經矽膠管柱 層析術（己院··乙酸乙醋=19 : 1 4 : 1)純化，以提供 4-{2-[(3, 5-雙-三氟曱基-苯甲基）-(3_溴_2—三氟甲磺醯 基氧基-5-三氟曱基-苯曱基）一胺基]-嘧啶_5_基氧基卜丁 酸乙酯（907mg)。MS(m/z) : 836/838[M+H] + (3) 4-{2-[(3, 5-雙-三氟曱基_苯曱基）-(3一溴_2一三氟曱 石黃酿基氧基-5-三氟曱基-笨甲基）-胺基]—嘧啶_5_基氧 •基}-丁酸乙酯（300mg)溶解於l，4-二噚烷（4ml)，對其加入 [1，Γ -雙（二苯膦）二茂鐵]二氯鈀二氯曱烷複合物 (58mg)、甲基硼酸（32mg)及碳酸鉋（175mg)，在氮氣氣體環 境下將該混合物於8(TC攪拌3日。將反應溶液冷卻至室 溫’並對其加入乙酸乙酯及飽和的碳酸氫鈉水溶液，並分 離其混合物’將有機層以飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥， 且經減壓濃縮。將所得殘留物經矽膠管柱層析術（己燒：乙 酸乙酯=19 : 1—π : 3)純化，以提供含有4-{2-[(3, 5-雙- 二氟甲基-苯甲基）-(3_曱基—2-三氟-曱磺醯基氧基_5_三 318907 215 1352086 氣甲基-苯曱基）-胺基]一,密咬一5_基氧基卜丁酸乙醋的粗製 〇〇(207mg)。所得粗製品（2〇0mg)係溶解於丨，4_二卩等烷 (4ml)，並對其加入[丨，；[，-雙（二笨膦）二茂鐵]二氯鈀二氯 甲烧複合物（42mg)、5-異丙基-2-曱氧笨基侧酸（15〇mg)及 碳酸鉋（127mg) ’並在氮氣氣體環境下將該混合物於8〇t： 攪拌整夜。將反應溶液冷卻至室溫，並對其加入乙酸乙酯 及飽和的碳酸氫鈉水溶液，並分離其混合物，將有機層以 飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且經減壓濃縮。將所得殘 留物經NH-矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=49 : 17 : 3)純化，並接著經由膠體透析層析儀（JAIGEL ;氯仿）以提 供4-{2- [(3,5-雙-三氟甲基_苯甲基）_(5，_異丙基_2，_曱 氧基-6-甲基-4-三氟甲基-聯苯一2一基甲基）_胺基]_嘧啶 -5-基氧基}-丁 酸乙酯（2〇mg)。MS(m/z) : 772[M+H] + (4) 4-{2-[(3, 5-雙-三氟曱基-苯曱基）一（5, _異丙基_2, _ 曱氧基-6-甲基-4-三氟曱基-聯苯_2_基甲基）_胺基]_嘧啶 鲁5基氧基}-丁酸乙g旨係溶解於乙醇（2mi)中，對其加入in 氫氧化鈉水溶液（0. 5ml)，於室溫攪拌該混合物i小時。將 1N氫氯酸及乙酸乙酯加至反應溶液，分離該混合物，並將 有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且經減壓濃縮。 將所得殘留物經石夕耀管柱層析術（氣仿：甲醇=1 : 9 : 1 ) 純化，得4-{2-[(3, 5-雙-三氟曱基_苯曱基）_(5’一異丙基 一2’ -曱氧基-6-曱基-4-三氟曱基-聯苯_2-基甲基）一胺基]— 嘧啶-5-基氧基卜丁酸乙酯（21mg)。所得羧酸係溶解於乙醇 (1ml)中，對其加入1N氫氧化鈉水溶液（〇 5ml)，並將反應 318907 216 1352086 溶液經減壓濃縮以提供4-{2-[(3, 5-雙-三氟甲基-苯甲基） ~(5 -異丙基-2’-甲氧基-6-甲基-4-三氟曱基-聯苯-2-基 甲基）-胺基]-嘧啶-5一基氧基卜丁酸鈉鹽（19mg)<>MS(m/z): 742[M-Na]' 表18
Na*O 實施例編號 B3* B4- Β8- 物理性質等 13 8 F3C— Η— 01— MS (m/z): 7 6 2/764 [M-Na]- 139 MeO— ΜβΟ— Η— MS (m/z)： 7 20 [M-Na]- 14 0 F3C— Η— Me— MS (m/z)： 742 [M-Na]- 實施例141 (3, 5-雙-三氟甲基-苯曱基）-(5，_異丙基_2, 一甲氧基 -4-三氟曱基-聯苯-2-基曱基）-[2-(2-曱亞磺醯基-乙 基）-2H-四唑-5-基]胺（129mg)係溶解於氯仿（2ml)，對其加 入間氯過氧化苯曱酸（50mg) ’並將其混合物於室溫攪拌整 318907 217 1352086 夜。將飽和的碳酸氳鈉水溶液加至其反應溶液，以乙酸乙 s旨萃取混合物’將有機層以鹽水洗蘇，經硫酸鎂乾燥，且 經減壓濃縮。將所得殘留物經矽膠管柱層析術（己烧：乙酸 乙酯=2: 1)純化’以提供（3,5-雙-三氟甲基-苯曱基）__(5，_ 異丙基-2’ -曱氧基-4_三氟曱基-聯苯-2-基甲基）_[2_(2-曱續酸基-乙基）-2H-四0坐-5-基]胺（81mg)。MS(m/z): 724[M+H]+
表19
實施例編號 A 2- 物理性質等 14 1 Ms (m/z)： 7 24 CM+H] + 實施例142 (1)將4-(2-氯-嘧啶-5-基氧基）-丁酸第三丁酯（5. 〇g)溶 解於曱苯（100ml)，對其加入醋酸纪（4i2mg)及2, 2，-雙（二 苯膦）-1，Γ -聯二萘（1. 26g)，將混合物在氮氣流動環境下 於5 0 C授拌1小時。讓反應溶液冷卻至室溫，對其加入3，5 一 雙-三氟甲基-苯曱胺（5.35g)及第三丁氧化鈉（3 88g)，且 318907 218 1352086 將其混合物於35°C攪拌2小時。對其加入乙酸乙酯及水， 分離混合物，並將有機層以飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥， 且經減壓濃縮。將所得殘留物經石夕膠管柱層析術（己烧：乙 酸乙酯=9: 1—2: 1)及NH-矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙 酯=4 : 1—2 : 1)純化’以提供4-{2-[(3, 5-雙-三氟曱基-苯曱基胺基）-嘧啶-5-基氧基]-丁酸第三丁酯（5. 59g)。 MS(m/z) ： 480[M+H]+ (2) (2-溴-4,5-二甲氧基-苯基）-曱醇（2. 47g)係溶解於二 氣曱焼《(30ml) ’對其加入亞硫酿氣（875// 1)，且將混合物 在室溫攪拌30分鐘。將反應溶液經減壓濃縮，對其加入己 烷，將所得結晶經過濾’以提供卜溴-2-氣曱基-4, 5-二曱 氧基-苯（2.25g)。MS(m/z) : 229/231 (3) 將4-{2-[(3, 5-雙-三氟曱基-苯甲基-胺基）一嘴咬_5_ 基氧基]-丁酸第三丁酯（1 OOmg)溶解於DMF(lml)，於其在 冰冷卻下加入氫化鈉（60%)(10. 8mg)，並將混合物在冰冷卻 φ下攪拌15分鐘。對其加入卜溴-2-氣甲基-4, 5-二甲氧基 苯（83. lmg)，將該混合物在冰冷卻下攪拌1小時。將氯化 錢水溶液及乙酸乙酯加至反應溶液，分離混合物，並將有 機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且經減壓濃縮。將 所得殘留物經矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=1 〇 :丨—4 : 1)純化，以提供4-{2-[(3, 5-雙-三氟甲基-苯甲基）__(2_漠 -4, 5-二曱氧基-苯甲基）-胺基]-嘧啶-5-基氧基}_丁酸第 三丁酯（116mg)。MS(m/ζ) : 708/710[Μ+Η] + (4) 4-{2-[(3, 5-雙-三氟曱基-苯曱基）-(2-溴-4, 5-二甲 318907 219 1352086 氧基-苯甲基）-胺基]-嘧啶—5-基氧基}-丁酸第三丁酯 (150mg)溶解於i，4-二噚烷（3ml)，對其加入（4-氟-5-異丙 基-2 -曱氧基苯基）硼酸（i28mg)、[1，1，-雙（二苯膦）二茂鐵] 二氯把二氯曱烷複合物（32mg)及碳酸鉋（i96mg)，在氮氣氣 體環境下將該混合物於80°C攪拌整夜。將反應溶液冷卻至 ’並對其加入乙酸乙酯及水，並分離其混合物，將有
機層以飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且經減壓濃縮。將 所得殘留物經NH-矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=19 : —Π : 3)純化，以提供4-{2-[(3,5-雙-三氟甲基-苯曱 基）-（4’ -氟-5’ -異丙基-4, 5, 2,-三曱氧基-聯苯-2-基曱 基）-胺基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸第三丁酯（14〇mg)。 MS(m/z) ： 796[M+H]+ (5) 將4-{2-[(3,5-雙-三氟曱基_苯曱基）_(4，_氟_5，_異 丙基-4, 5, 2’ -三曱氧基-聯苯_2一基曱基）_胺基]—嘧啶_5_ 基氧基}-丁酸第三丁醋（129mg)加入4N-氯化氫/二卩f烷溶 φ液（3ml) ’將該混合物於室溫攪拌7小時。將飽和氫氧化鈉 水溶液及乙酸乙酯加至反應溶液，分離混合物，將有機層 以飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且經減壓濃縮。將所得 殘留物經矽膠管柱層析術（氯仿：曱醇=丨：〇— 9 :丨）純化， 以提供4-{2-[(3, 5-雙-三氟曱基一苯曱基）—（4’ 一氟—5, _異 丙基-4, 5, 2’ -三甲氧基-聯苯_2_基甲基）一胺基]_嘧啶_5一 基氧基卜丁酸（l〇〇mg)。MS(m/z) : 74〇[M+H] + (6) 將在上述（5)中所得之羧酸溶解於乙醇（lml)，對其加 入1N氫氧化納水，谷液（12 §从1 )，將其反應溶液經減壓濃 318907 220 1352086 縮，以提供4-{2-[(3, 5-雙-三氟曱基-苯甲基Μ4’ —氟 -5’ -異丙基-4, 5, 2’ -三甲氧基-聯苯-2-基甲基）_胺基]-嘧 啶-5-基氧基卜丁酸鈉鹽（l〇〇mg)。MS(m/z) : 738[M-Na]_ 實施例143 i 152 以相似於實施例142之方式處理對應起始化合物，以 提供如表2 0所列示之化合物。 實施例Ί · Fi λ 以相似於貫施例16 9之方式處理對應起始化合物，以 提供如表20所列示之化合物。 實施例1 54 s 157 以 以相似於實施例160之方式處理對應起始 提供如表20所列示之化合物。 σ
318907 221 1352086 表20 Ο
實施例編號 -R2 物理性質等 142 Me Μβ。於 MS(m/z): 738[M-Na]- 143 Me |^Μβ ΜβΟ^2^ MS(m/z): 734[M-Na]- 144 Me MS(m/z): 734[M-Na]- 145 Me Me’ MS(m/z): 748[M-Na]* 146 Me MS(m/z): 748[M-Na]- 147 MS(m/z): 734[M-Na]- 222 318907 1352086 148 Me MS(m/z): 734[M-Na]- 149 )〇rCF3 ΜθΟ^^ MS(m/z): 746[M-Na]- 150 MS(m/z): 706[M-Na]- 151 »V〇^Me Me’ MS(m/z): 720[M-Na]- 152 χτ° MS(m/z): 746[M-Na]* 153 Me MS(m/z): 721[M-Na]- 154 Me Me J0^H 155 Me Me YjT^〇H 156 Me Me 223 318907 1352086
實施例158 以相似於實施例117(1)及實施例131之方式處理對應 起始化合物，以提供如表21所列示之化合物。 實施例159 鲁（1)將4-{2-[(2-溴-4,5-二曱氧基-苯曱基）-(3-氰基— 三氟曱基-笨甲基）-胺基]-嘧啶-5-基氧基卜丁酸（以相似 於實施例142(1)-(3)之方式處理對應起始化合物而製得） (1. Og)溶解於1，4-二曙烧（l〇ml)，對其加入[1,1’ -雙（二 苯膦）二茂鐵]二氯把二氯甲烧複合物（252mg)、雙（頻那醇 基）二侧（bis(pinacolate)diboron) (782mg)及乙酸鉀 (453mg)，在氮氣氣體環境下將該混合物於80°C攪拌整 鑄夜。將反應溶液冷卻至室溫，並對其加入乙酸乙酯及水， 並分離其混合物’將有機層以飽和鹽水洗蘇，經硫酸鎮乾 燥’且經減壓濃縮。將所得殘留物經矽膠管柱層析術（己 烧：乙酸乙酯=80 : 20-> 70 : 30)純化，以提供4-(2-{(3~ 氰基-5-三氟甲基-笨甲基）一[4, 5-二甲氧基-2-(4, 4, 5, 5- 四曱基一[1，3，2] —氧雜蝴雜環戍_2 -基）-苯甲基]-胺基}— °密啶-5-基氧基）-丁酸第三丁酯（796mg)。MS(m/z): 713[M+H]+ (2)將4-(2-{(3-氰基-5_三氟甲基-苯曱基二曱氧 224 318907 1352086 基—2-(4, 4, 5, 5-四曱基-[1，3, 2]二氧雜硼雜環戊-2-基）一 笨曱基]-胺基}-嘧啶-5-基氧基）-丁酸第三丁酯（6〇mg)溶 解於1，4-二0§烷（1. 5ml) ’對其加入2-溴-6-異丙烯基-3-甲氧基-吡啶（38mg)、[1，Γ-雙（二苯膦）二茂鐵]二氯鈀二 氣曱烧複合物（7mg)及碳酸铯（55mg)，在氮氣氣體環境下將 该混合物於8 〇 授拌整夜。將反應溶液冷卻至室溫，對其 加入乙酸乙酯及水’並分離其混合物，將有機層以NH-石夕 膠過濾，將該混合物用乙酸乙酯萃取，且經減壓濃縮。將 馨所得殘留物經矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=85 : 15— 70: 30)純化，以提供4-(2-{ (3-氰基-5-三氟曱基-苯甲基） -[2-(6-異丙烯基-3-甲氧基-吡啶-2-基）-4, 5-二甲氧基-苯甲基]-胺基卜嘧啶-5-基氧基）-丁酸第三丁酯（17mg)。 MS(m/z) ： 734[M+H] + (3) 將4-(2-{(3-氰基-5-三氟曱基-苯甲基）-[2-(6-異丙 烯基-3-甲氧基—π比啶-2-基）-4, 5-二甲氧基-苯曱基]-胺基} 籲-嘴咬-5-基氧基）-丁酸第三丁酯（36mg)，以相似於實施例 142 (5)的方式處理，以提供4—(2_{(3_氰基_5_三氟曱基— 本甲基）-[2-(6-異丙烯基-3-甲氧基-p比d定-2-基）_4，5-二 曱氧基•苯甲基]-胺基卜嘧啶_5_基氧基丁酸（24. 5mg)。 MS(m/z) : 678 [M+H] + (4) 將4-(2-{(3-氰基-5-三氟曱基-苯甲基）-[2-(6-異丙 烯基-3-甲氧基比啶一 2 —基）一4, 5-二甲氧基-苯甲基]-胺基} -¾啶-5-基氧基）-丁酸（24. 5mg)溶解於曱醇（2ml)，對其加 入1〇%鈀—碳（iGmg)，將混合物在氮氣環境下於室溫攪拌1 225 318907 1352086 小時。過濾移除不可溶物質，將濾液經減壓濃縮。將所得 殘留物經矽膠管柱層析術（氯仿：甲醇=1〇〇 : 〇—85 : 15) 純化，以提供4-(2-{(3-氰基-5-三氟甲基-苯曱基）-[2-(6-異丙基-3-甲氧基-吡啶—2-基）-4, 5-二曱氧基-苯曱基] -胺基}-嘧啶-5-基氧基）-丁酸（21mg>MS(m/z): 680[M+H] + (5)將4-(2-{(3-氰基-5-三氟曱基-苯曱基）_[2-(6-異丙 基-3-甲氧基-吡啶-2-基）-4, 5-二甲氧基-苯甲基]-胺基卜 嘧啶-5-基氧基）-丁酸（21mg)，以相似於實施例142(6)的 馨方式處理，以提供4-(2-{(3-氰基-5-三氟曱基-苯曱基） -[2-(6-異丙基-3-曱氧基-吡啶-2-基）一4, 5-二甲氧基-苯 曱基]-胺基卜嘧啶-5-基氧基）-丁酸鈉鹽（22呢）。 MS(m/z) ： 678 [M-Na]' 實施例160 4 (2-{(3-鼠基-5-二氟甲基-苯甲基）_[4, 5-二曱氧基 -2-（4, 4, 5, 5-四曱基-[1. 3. 2]二氧雜硼雜環戊-2-基）一笨 攀甲基]-胺基卜嘧啶-5基氧基）-丁酸第三丁酯（195吨）與卜 溴-5-異丙基-2-曱氧基-4-曱基-苯（130mg)，以相似於實施 例159(2)、（3)及（5)之方式處理，以提供4-{2-[(3-氰基 -5-三氟曱基-苯曱基）-（5, -異丙基_4, 5, 2, _三曱氧基一 曱基-聯苯-2-基甲基）-胺基]-嘧啶_5基氧基卜丁酸鈉鹽 (66mg) 。 MS(m/z) : 691[M-Na]- 實施例161 i 162 以相似於實施例160之方式處理對應起始化合物，以 提供如表21所列示之化合物。 318907 226 1352086 表21 Ο
實施例編號 -R2 物理性質等 158 Me ΜθΟ^^ MS(m/z): 677[M-Na]- 159 Me ΜθΟ^^ MS(m/z): 678[M-Na]_ 160 Me MS(m/z): 691[M-Na]- 161 Me J〇^Me MS(m/z): 695[M-Na]- 162 Me MS(m/z): 691[M-Na]-
實施例163至168 以相似於實施例142之方式處理對應起始化合物，以 提供如表22所列示之化合物。 227 318907 1352086 f施例16 9 (1) 將4-(2-{(3-氰基-5-三氟甲基-苯甲基）一[2_(6_異丙 烯基_3-甲氧基-吼啶-2-基）-5-三氟曱基一苯甲基卜胺基卜 嘧啶-5-基氧基）-丁酸第三丁酯（以相似於實施例142〇 至（3)及實施例159(1)至（2)之方式製得x73mg)，以相似 於實施例159(4)的方式處理’以提供4-(2-{(3-氰基-5- 三氟甲基-苯甲基）-[2-(6-異丙基-3-甲氧基-吡啶-2-基）-5-三氟甲基-苯曱基]-胺基}_嘧啶一5_基氧基）_丁酸第 藝三丁酯（70mg)。MS(m/z) : 744[M+H] + (2) 4-(2-{(3-氰基-5-三氟曱基-苯曱基）-[2-(6-異丙基 -3-甲氧基-吡啶-2-基）-5-三氟甲基-苯曱基]-胺基}-嘧啶 -5-基氧基）-丁酸第三丁酯（70mg)，以相似於實施例142(5) 至（6)的方式處理，以提供4-(2-{(3-氮基-5_三氣曱基-苯 曱基）-[2-(6-異丙基-3-甲氧基-吡啶_2_基）-5-三氟甲基 -苯甲基]-胺基}-喷σ定_5_基氧基）-丁酸納鹽（40 mg)。 MS(id/z) · 686 [M-Na] 實施例170黾Π?. 以相似於實施例160之方式處理對應起始化合物’以 提供如表2 2所列示之化合物。 228 318907 1352086 表22 Ο
實施例編號 -R2 物理性質等 163 IV le /Me 、Me MS(m/z): 699[M-Na]- 164 Me 165 Me MS(m/z): 699[M-Na]* 166 Μβ〇^ le 、IWIe he MS(m/z): 699[M-Na]* 167 Me Me kMe MS(m/z): 713[M-Na]- 168 Me MeO^^ /Me MS(m/z): 699[M-Na]* 229 318907 1352086 169 Me Yj^Me MeO八〆 MS(m/z): 686[M-Na]- 170 Me Me 171 Me Me MeO八〆 172 Me Me 實施例173至177 以相似於實施例142之方式處理對應起始化合物，以 提供如表23所列示之化合物。 φ實施例178 以相似於實施例169之方式處理對應起始化合物，以 提供如表23所列示之化合物。 230 318907 1352086 表23 Ο
MeO
Na+OyUs^^〇sj^又 實施例編號 -R2 物理性質等 173 Me ΜβΟ^ MS(m/z): 690[M-Na]- 174 Me MS(m/z): 704[M-Na]- 175 le MS(m/z): 704[M-Na]- 176 Me MS(m/z): 708[M-Na]- 177 、Me MS(m/z): 704[M-Na]* 178 Me MeO^^ 231 318907 1352086 實施例179 (1) 將1-甲氧基-5-甲基-4-石肖基-2 -三It甲基-苯（l〇g)溶 解於曱醇（100ml) ’對其加入10%鈀-碳（lg)，將其混合物 在氮氣氣體環境下於室溫攪拌1日。過濾移除催化劑，並 將濾液經減壓濃縮，以提供4-甲氧基-2-甲基-5-三氟曱基 -苯胺（9. 07g)。MS(m/z) : 206[M+H] + (2) 加入乙腈（50ml)至溴化銅（11)(11. 8g)，接著在冰冷卻 下逐滴加入亞硝酸第三丁酯（8. 5ml )，將其混合物在氮氣氣 馨體環境下擾拌5分鐘。在冰冷卻下逐滴加入含4- f氧基-5- 二氟甲基-苯胺（9. 07g)在乙腈（20ml)中的溶液至反應混合 物’其過程花費2 0分鐘’並將該混合物在氮氣氣體環境下 於室温攪拌整夜。將反應混合物經減壓濃縮。將1 N_氳氯 酸加至所得殘留物，以乙酸乙酯萃取該混合物。將有機層 依序以水與飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且經減壓濃縮。 將所得殘留物經矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=49 : 1 擊―〇 : 1)及NH-石夕膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=1 : 〇—9 : 1)純化，以提供卜溴-4-甲氧基一2_甲基_5—三氟甲基一苯 (3· 61g)。 (3) 將1-溴-4-甲氧基-2-甲基-5一三氟曱基_苯（1〇幻、 2,2 -偶氮二異丁腈（61呢）及N_溴琥珀醯亞胺（795呢）溶 解於四氣化碳（15ml)，將混合物回流加熱整夜。將反應溶 液冷郃至至溫，且經減壓濃縮。將所得殘留物經矽膠管柱 層析術（己院：乙酸乙酯=1: 〇—9··丨）純化，以提供卜溴 2-/臭甲基-4-曱氧基-5-三氟曱基—苯（？32mg)。 318907 232 1352086 (4)將4-(2-(3, 5-雙-三氟甲基-苯甲基胺基）_嘧啶_5_基 氧基）丁知·弟二丁酉旨（300mg)溶解於n，N-二甲基曱酿胺 (4ml)，在冰冷下對其加入氫化鈉（6〇%)(33mg)，將混合物 攪拌15分鐘且對其加入1-溴-2-溴甲基一4_甲氧基_5_三氟 甲基-苯（327mg) ’且將該混合物於室溫攪拌整夜。對其加 入水及乙酸乙酯，並分離其混合物，將有機層以飽和鹽水 洗務，經硫酸鎂乾燥，且經減壓濃縮。將所得殘留物經石夕 膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=19 : 1—17 : 3)純化，以提 _供4-(2-(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-2-溴基一5_甲氧基 -4-二氟甲基-苯甲基）-胺基]密咬_5一基氧基）一丁酸第三 丁酯（256mg)。MS(m/z) : 746/748[Μ+Η] + (5)將4-(2-(3, 5-雙-三氟甲基-苯甲基）-2-溴基-5_甲氧 基一4-二氟曱基-苯曱基）-胺基]-η密唆-5-基氧基）-丁酸第 三丁酯（120mg) ’以相似於實施例142(4)至（6)之方式處 理，以提供4-{2-[(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）—（4’_氟 籲-5’ -異丙基-4, 2’ -二曱氧基-5-三氟曱基-聯苯-2-基曱 基）-胺基]-°密咬-5-基氧基}-丁酸鈉鹽（53mg)。MS(m/z): 776[M-Na]' 實施例180 以相似於實施例179之方式處理對應起始化合物，以 提供如表2 4所列示之化合物。 實施例181 以相似於實施例169之方式處理對應起始化合物，以 提供如表2 4所列示之化合物。 233 318907 1352086 實施例182至184 以相似於實施例160之方式處理對應起始化合物，以 提供如表24所列示之化合物。 234 318907 1352086 表24 Ο
實施例编號 -R2 物理性質等 179 Me MS(m/z): 776[M-Na]* 180 Me X^Me ΜβΟ^^ MS(m/z): 758[M-NaJ* 181 Me MeO^^ MS(m/z): 759[M-Na]- 182 Me Me MS(m/z): 775[M-Na]- 183 Me Me yyK〇H 184 Me Me J0^H
235 318907 1352086 管施例Ί 85至186 以 以 ，以 以相似於實施例179之方式處理對應起始化合物， 提供如表25所列示之化合物。 實施例187 以相似於貫施例169之方式處理對應起始化合物' 提供如表2 5所列示之化合物。 實施例1R8 $ 189 ㈣似於貫施例160之方式處理對應起始化合物 提供如表2 5所列示之化合物。
318907 236 1352086
表25 Ο
實施例編號 -R2 物理性質等 185 Me MS(m/z): 715[M-Na]- 186 Me MS(m/z): 733[M-Na]* 187 Me 188 Me Me r- 189 Me Me JO?" 實施例190 (1)將5-曱氧基-2-硝基-4-三氟曱基-酚（5g)及吡啶 237 318907 1352086 (2. 6ml)溶解於二氣甲烷（15〇ml)，將其混合物冷卻至〇 C，對其加入三氟曱磺酸酐（5· 3ml)，將混合物於室溫攪拌 整夜。將飽和碳酸氫鈉水溶液與氯仿加至反應溶液，分離 混合物，將有機層以飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且經 減壓濃縮。將所得殘留物經矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙 酯=19 : 1~>4 : 1)純化，以提供三氟磺酸5一甲氧基_2_ 硝基-4-三氟甲基-苯基酯（5. 3g)。 (2) 三氟-甲磺酸5-甲氧基_2_硝基_4-三氟甲基_笨基酯 • (2.6g)係溶解於丨，4—二曙烷（1〇ml)，對其加入L異丙基 -2-甲氧苯基硼酸（ug)、[L Γ_雙（二苯膦）二茂鐵]二氯 鈀二氯曱烷複合物（575mg)、及碳酸铯（3. 44g)，並在氮氣 氣體環境下將該混合物於80〇c攪拌整夜。將反應溶液冷卻 至室溫，並對其加入乙酸乙酯及飽和的碳酸氫鈉水溶液， 並匀離其混合物，將有機層以飽和鹽水洗滌，經硫酸鎮乾 燥’且經減壓濃縮。將所得殘留物經矽膠管柱層析術（己 鲁烷：乙酸乙酯=49: 1—17: 3)純化，以提供5’ -異丙基-5, 2,- 二甲氧基-2-硝基-4-三氟曱基-聯苯（2. 35g)。MS(m/z):370 [M+H]+ (3) 將5’ -異丙基-5, 2’ -二甲氧基-2-硝基-4-三氟曱基-聯 苯（2. 35g)溶解於四氫呋喃（2〇mi)及曱醇（30ml)的混合溶 劑’對其加入10%鈀-碳（5〇〇mg)，於氫氣氣體環境下攪拌 該混合物1日。過濾以移除觸媒，將濾液經減壓濃縮。將 所得殘留物經矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=9 : 1-» 4 : 1)純化，以提供5’ -異丙基-5, 2,-二甲氧基-4-三氟曱基- 238 318907 1352086 聯笨-2 基胺（1. 88g)。MS(m/z) : 340 [M+H] + (4)加入乙腈（50ml)至溴化銅（11)(11. 8g)，接著在冰冷卻 下逐滴加入亞硝酸第三丁酯（〇· 835ral )，將其混合物在氮氣 氣體環境下攪拌5分鐘。在冰冷卻下逐滴加入含5, _異丙 基-5, 2’ -二甲氧基-4-三氟曱基-聯苯-2基胺（1· 48g)在乙 腈（2ml)令的溶液至反應混合物，並將該混合物在氮氣氣體 環境下於室溫擾拌整夜。將反應混合物經減壓濃縮。將1N一 氫氯酸加至所得殘留物，以乙酸乙酯萃取該混合物。將有 機層經飽和鹽水洗條，經硫酸鎂乾燥，且經減壓濃縮。將 所得殘留物經矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=1 : : 1)純化，以提供2-溴-5，-異丙基—5, 2，-二甲氧基一4—三氟 曱基-聯苯（1. 29g)。 ⑸將2-演-5’ -異丙基一5, 2，一二甲氧基+三氟τ基]葬苯 (1.29g)溶解於無水四氫M(3Gml)，於其在，。c逐滴加 入1. 6M正丁基鋰的己烷溶液，將其混合物攪拌丨小時，對 其加入N，N一二f基甲醯胺，將該混合物攪拌i 5 小時。將飽和的氯化録水溶液及乙酸乙❹至其反應溶 液刀離此σ物，將有機層以飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾 燥’且經減麗濃縮。將所得殘留物經石夕膠管柱層析術(己 烧：乙产酸乙醋=49:卜17:3)純化，以提供「異丙基一5,2,— 「二二氧基+三氟？基，苯醛(733飓>MS(m/z):353 [M+H] (6)將5’-異丙基~5 2’- -田告甘/1 __ 5 —甲氧基三氟曱基-聯苯—2—甲
醛（692mg)溶解於四氣。夫 T 虱天南（12m〇、乙醇（3· 5ml)及二氣甲 3】8907 239 1352086 烷（lml)之混合溶劑，對其加入硼氫化鈉（82mg)，於室溫將 該混合物攪拌40分鐘。將反應溶液經減壓濃縮，並對其加 入乙酸乙酯及水，分離混合物’將有機層以飽和鹽水洗滌， 經硫酸鎂乾燥，且經減壓濃縮。將所得殘留物經矽膠管柱 層析術（己烷：乙酸乙酯=19 : 1 — 4 : 1)純化，以提供（5,-異丙基-5, 2’ -二甲氧基-4-三氟甲基-聯苯-2-基）-曱醇 (566mg) 。 MS(m/z) : 337[M+H-H2〇]+ (7) 將（5’ -異丙基-5, 2’ -二曱氧基-4-三氟曱基-聯苯-2-鲁基）-甲醇（200mg)溶解於甲苯（5ml)，於其在冰冷卻下加入 亞硫醯氯（60μ 1)，將混合物攪拌3小時。加入水及乙酸乙 酯至反應溶液，分離混合物，將有機層以飽和鹽水洗蘇， 經硫酸鎂乾燥，且經減壓濃縮。將4-(2-(3, 5-雙-三象曱 基-苯曱基胺基）-嘧啶-5-基氧基）-丁酸第三丁酯（246mg) 溶解於N，N-二甲基甲醯胺（5m 1 )，在冰冷下對其加入氫化 鋼（60%)(23mg)，攪拌該混合物20分鐘。對其加入如上所 鲁獲得的殘留溶液在N，N-二曱基曱醯胺（3ml)中，將混合物 於室溫攪拌3小時20分鐘。將水及乙酸乙酯加至反應溶 液，分離混合物，並將有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂 乾燥，且經減壓濃縮。將所得殘留物經矽膠管柱層析術（己 烧：乙酸乙酯=19 : 1—17 : 3)純化，以提供4-{2-[(3 5-雙_二氟曱基_本曱基）-(5’ -異丙基-5，2，-二甲氧基一 4—二 氟曱基-聯笨-2-基甲基）-胺基]密咬—5-基氧基丨_丁酸第 三丁酯（74mg)。MS(m/z) : 816[Μ+Η] + (8) 將4-{2-[(3,5-雙-三氟甲基_苯甲基異丙基 318907 240 1352086 -5, 2’ -二曱氧基-4-三氟曱基-聯苯-2-基曱基）-胺基]-嘧 啶-5-基氧基}-丁酸第三丁酯（68mg)，以相似於實施例 142(5)至（6)之方式處理，以提供4-{2-[(3,5-雙-三氟曱 基-苯曱基）-(5’ -異丙基-5，2’ -二曱氧基-4-三敗曱基-聯 苯-2-基曱基）-胺基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸鈉鹽（23mg)。 MS(m/z) ： 758[M-Na]' 實施例191 以相似於實施例190之方式處理對應起始化合物，以 ®提供如表26所列示之化合物。 表26
實施例編號 -Ri 物理性質等 190 nprCF3 cf3 MS(m/z): 758[M-Na]- 191 cf3 KiS(m/z): 715[M-Na]- 實施例192至200 241 318907 1352086 以相似於實施例14 2之方式處理對應起始化合物，以 提供如表27所列示之化合物。 實施例201至205 以相似於實施例16 0之方式處理對應起始化合物，以 提供如表2 7所列示之化合物。 實施例206至207 以相似於任何上述實施例之方式處理對應起始化合 物，以提供如表2 7所列示之化合物。
242 318907 1352086 表27
Na+Ό
實施例编號 -R2 物理性質等 192 Me MS(m/z): 746[M-Na]- 193 JC& MS(m/z): 742[M-Na]* 194 Me MS(m/z): 742[M-Na]- 195 Me 196 Me fAeO^^ 197 ^〇r〇H MeO八〆 243 318907 1352086
198 MS(m/z): 729[M-Na]- 199 200 joV 201 Me 202 Me Me „e〇WH 203 Me Me MeO^^ MS(m/z): 745[M-Na]- 204 Me Me 205 Me Μβ〇^Μβ Me 206 Me MeO^^T ^OH 244 318907 1352086
(1)將2-[(3,5-雙-三氟曱基_苯甲基）_(5，_異丙基 _4, 5’2 -三曱氧基-聯苯_2_基甲基）_胺基卜嘧啶一5_醇 (60mg)溶解於四氫呋喃（lml)，對其加入3_羥基丙酸第三 書丁酯（336mg)、三苯膦（592mg),於其逐滴加入偶氮二曱酸 二異丙酯（447 # 1)，並將混合物於6〇〇c攪拌整夜。將飽和 鹽水加至反應混合物，以乙酸乙酯萃取該混合物。將有機 層以飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且經減壓濃縮。將異 丙醚加入至所得殘留物，過濾不可溶物質，將濾液經減壓 濃縮。將所得殘留物經矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯 -9 . 1— 2 : 1)及NH-矽膠管柱層析術（己院：乙酸乙酯: 4 : 1)純化’以提供3_{2_[(3, 5_雙—三氟曱基_苯曱 基）-(5’ -異丙基-4, 5, 2,-三甲氧基-聯苯-2-基曱基）-胺 基]-嘧啶-5-基氧基}-丙酸第三丁酯（43mg)。MS(m/z): 764[M+H]+ (2)將3-{2-[(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-（5，-異丙基 -4, 5, 2’ -三甲氧基-聯苯-2-基甲基）-胺基]-嘧啶-5-基氧 基卜丙酸第三丁酯（41mg)加入4N-氫氯酸/二卩琴烷溶液 ’將該混合物於室溫攪拌9小時。使用飽和氫氧化鈉 水溶液中和該反應混合物，使用1 〇%擰檬酸水溶液使該混 245 318907 1352086 合物呈弱酸性，並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和鹽水 洗滌，經硫酸鎂乾燥，且經減壓濃縮。將所得殘留物經矽 膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=4 : 1—丨：3)純化，將所得 之經純化殘留物溶解於乙醇（〇. 5m 1)中，對其加入1 μ氫氧 化鈉水溶液（24以1)，將該混合物經減壓濃縮，以提供3_ {2-[ (3, 5-雙-三氟甲基_苯甲基）_(5, _異丙基_4, 5, 2，—三 曱氧基-聯苯-2-基曱基）-胺基]-嘧啶_5一基氧基卜丙酸鈉 鹽（18mg) 。 MS(m/z) : 706[M-Na]- •實施例209 將3-{2-[(3, 5-雙-三氟曱基-苯甲基）-(5,-異丙基 4，5，2 -二曱乳基-聯苯—2-基曱基）-胺基]-β密β定_5_基氧 基}-2, 2-二曱基-丙酸甲酯（以相似於實施例2〇8(1)之方 式處理其對應起始化合物而製得）（85mg)，以相似於實施例 103(3)之方式處理，以提供3-{2-[(3,5-雙-三氟曱基-苯 曱基）-(5’ -異丙基-4, 5, 2’ -三曱氧基-聯苯-2-基曱基）-胺 擊基]_°密°定-5-基氧基}-2，2-二曱基-丙酸納鹽（5 2mg )。 MS(m/z) ： 734[M-Na]" 實施例210 以相似於實施例139(2)之方式處理其對應起始化合 物，以提供如表28所列示之化合物。 246 318907 1352086
表28
貪施例編號 A2- 物理性質等 208 Na+ 〇>^〇、 MS(m/z): 706[M-Na]- 209 Me Me Na+ Ό^^Ο、 MS(m/z): 734[M-Na]- 210 Na+ MS(m/z): 734[M-Na]- 實施例211 以相似於實施例208之方式處理其對應起始化合物， 以提供如表2 9所列示之化合物。 實施例212 以相似於實施例209之方式處理其對應起始化合物， 以提供如表29所列示之化合物。 實施例213 以相似於實施例139(2)之方式處理其對應起始化合 247 318907 1352086 物，以提供如表2 9所列示之化合物。 表29
實施例编號 A2- 物理性質等 211 Na+ _〇 γ^Ο、 MS(m/z): 671[M-Na]- 212 Me Me Na+ MS(m/z): 699[M-Na]· 213 Na+ 0 〇 MS(m/z): 699[M-Na]* (1)將5’ -異丙烯基-2’ -甲氧基-4-三氟曱基-聯苯-2-曱醛 實施例214
248 3J8907 1352086 (5. 0g)溶解於四氫呋喃（i〇0ml)、乙醇（3〇ml)及二氣曱烷 (10ml)的混合溶劑，對其加入硼氫化鈉（646mg)，於室温將 該混合物攪拌1 〇分鐘。將反應溶液經減壓濃縮，並對其加 入乙酸乙酯及水，分離混合物，將有機層以飽和鹽水洗滌， 經硫酸鎂乾燥，且經減壓濃縮。將所得殘留物經矽膠管柱 層析術（己燒：乙酸乙酯=4 9 : 1 — 4 : 1)純化，以提供（5，一 異丙烯基-2’-曱氧基-4-三氟甲基-聯苯_2_基）-甲醇 (4.73g)。MS(m/z) : 307[M+H] + 響（2)將（5 _異丙烯基-2’-甲氧基-4-三氟曱基-聯苯一2一基） -甲醇（500mg)溶解於二氯甲烷（3ml)，於其在冰冷卻氮氣氣 體環境下逐滴加入亞硫醯氣（248 // 1 )，將該混合物在室溫 攪拌15分鐘，將該反應溶液經冰冷卻，並於其逐滴加入三 乙基胺（647 # 1)。加入乙醚與飽和鹽水至反應溶液，分離 該混合物’將有機層經硫酸鎂乾燥’且經減壓濃縮。將該 殘留物及（3, 5-雙-三氟甲基-苯曱基）-(5-溴-吡啶—2—基）- 着胺（799mg)溶解於N，N-二曱基曱醯胺，對其加入氫化鈉 (123mg) ’在50°C攪拌該混合物2. 5小時。將該反應溶液 冷卻至室溫，對其加入乙醚及水，並分離該混合物，且將 有機層依序經水及飽和鹽水洗蘇，經硫酸鎂乾燥，且經減 壓濃縮。將所得殘留物經石夕膠管柱層析術（己烧：乙碰乙酯 =49:1—9:1)純化，以提供（3, 5-雙-三氟曱基-苯甲基）一（5 一 溴吼啶-2-基）-(5’ -異丙基-2,-甲氧基-4-三氟曱基-聯苯 -2-基曱基胺（481mg)。MS(m/z) : 705/707[M+H] + (3)將（3, 5-雙-三敗曱基-苯甲基）-(5-溴- η比。定_2_ 318907 249 1352086 基）-(5’ -異丙基-2’ -曱氧基-4-三氟曱基-聯苯-2_基曱 基）-胺（475mg)、[1，Γ-雙（二苯膦）二茂鐵]二氯鈀二氯曱 烷複合物（55mg)、乙酸鉀（198mg)及雙（頻那醇基）二硼（bis (pinacolate)diboron)(256mg)溶解於二曱基亞礙，在氮氣 氣體環境下將該混合物於80t：攪拌1小時。將反應溶液冷 卻至室溫，並對其加入水及乙酸乙酯，並分離其混合物， 將有機層以飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且經減壓濃縮。 將所得殘留物溶解於四氫呋喃（1 〇ml )，於其在冷卻下逐滴 馨加入30%過氧化氫水溶液（〇. 75ml)。將反應溶液於室溫擾 拌整夜’於其在冰冷卻下加入飽和的硫代硫酸鈉水溶液， 以消耗過量的過氧化氫’並接著加入水及乙醚，並分離該 混合物。將該有機層依序以水與飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂 乾燥，且經減壓濃縮。將所得殘留物經矽膠管柱層析術（己 烷：乙酸乙酯=19 : 1 — 4 : 1)純化，以提供6-[(3, 5-雙-三 氟甲基-苯甲基）-(5’-異丙基-2，-曱氧基-4-三氟甲基-聯 馨苯-2-基甲基）-胺基]-吡啶一3_醇（141mg)。MS(m/z) : 643 [M+H]+ (4)將6-[(3, 5-雙-三氟甲基-苯甲基）_(5, _異丙基_2, _曱 氧基4-二氟甲基-聯本-2-基甲基）_胺基]__0比咬-醇 (141mg);谷解於n，N-二甲基甲醯胺（imi)，在冰冷下對其加 入60%氫化鈉（i〇mg)，將混合物於攪拌5分鐘，對其加入 4-溴丁酸乙酯（48 # 1 )，並將該混合物於室溫攪拌j小時。 將水於冰冷卻下加至反應溶液，將混合物經二氯甲烷萃 取，並將有機層經減壓濃縮。將所得殘留物經矽膠管柱層 3J8907 250 1352086 析術（己烷：乙酸乙酯=19 : 1—4 : 1)純化，以提供4-{6_ [(3, 5-雙-三氟甲基-苯甲基）-(5,-異丙基-2’ -曱氧基_4-三氟甲基-聯苯-2-基曱基）-胺基]一吡啶_3_基氧基}-丁酸 乙酯（154. lmg)。MS(m/z) : 757[M+H] + (5)將4-{6-[(3,5-雙-三氟曱基-苯曱基）_(5，-異丙基 -2’ -甲氧基-4-三氟曱基-聯笨-2-基甲基）-胺基]—吡啶-3-基氧基}-丁酸乙酯溶解於乙醇（lml)與四氫呋喃（2ml)的混 合溶劑’對其加入2N-氫氧化鈉水溶液（〇. 3ml)，將該混合 馨物於5 0 C授拌3小時2 0分鐘。將該反應溶液冷卻至室溫， 並使用2N氫氯酸（0. 3ml)中和，且對其加入二氯曱烷與飽 和食鹽水’將該混合物分離’並將該有機層經減壓濃縮。 將所得殘留物經LCMS(管柱：CAPCELPACK MG2 C18，洗出 液：10# Μ碳酸水溶液/乙腈= 55/45— 40/60)純化，以提供 4-{6-[(3,5-雙-三氟曱基-苯甲基）-(5’-異丙基_2，-曱氧 基-4-二氟甲基-聯苯-2-基甲基）-胺基]-π比咬_3_基氧基卜 籲丁酸（31. 4mg)。將所得碳酸溶解於乙醇（lml)，對其加入 2 N虱氧化鈉水溶液（4 2 // 1)’將該反應溶液經減壓濃縮， 以提供4-{6-[(3, 5-雙-三氟甲基-苯甲基）一（5, _異丙基 -2’ -曱氧基-4-三氟曱基-聯苯-2-基曱基）一胺基]一吡啶_3_ 基氧基}-丁 酸鈉鹽（30. 6mg)。MS(m/z) : 727[M-Na]- 實施例215 以相似於實施例214之方式處理對應起始化合物，以 提供如表3 0所列示之化合物。 318907 251 1352086 表30
實施例216
(1)將5’-異丙基-2’-曱氧基-4-三氟甲基-聯苯-2-曱醛 (8. Og)、氫氯酸羥胺（3. 45g)、及吡啶（28ml)溶解於乙醇 (140ml)，將混合物於80°C攪拌1小時。將反應溶液冷卻 至室溫，對其加入乙酸乙踔及1N氫氯酸，分離該混合物， 使用飽和碳酸鈉、水、及飽和鹽水洗滌該有機層，將該混 合物經硫酸鎂乾燥且經減壓濃縮。將殘留物溶解於甲醇 (100ml)，對其加入雷氏鎳，並將該混合物於氫氣氣體環境 下在室溫攪拌30分鐘而在50°C攪拌整夜。將該反應溶液 252 318907 1352086 冷卻至室溫，將雷氏鎳過濾移除，並將濾液經減壓濃縮。 將所得殘留物經矽膠管柱層析術（氣仿：曱醇=1 : 〇—23 : 2)純化，以提供C-(5，-異丙基-2，-甲氧基一4_三氟罕基-聯 苯-2-基）-甲基胺（5. 50g)。MS(m/z) : 324[M+H] + (2) 將C-(5,-異丙基-2’ -甲氧基-4-三氟甲基-聯苯一2一基） -甲基胺（107nig)溶解於甲苯（3ml)，並對其加入參（二亞苯 甲丙酮）二鈀（3〇mg)、1，3-雙（二苯基膦基）丙烷（27mg)及第 二丁氧化鈉（44mg)，並將該混合物在氮氣氣體環境下在8〇 C擾拌整夜。將該反應溶液冷卻至室溫，將二氯甲烷及飽 和碳酸氫鋼水溶液加入至該反應溶液’並分離該混合物， 將該有機層經減壓濃縮。將所得殘留物經石夕膠管柱層析術 (己烧：乙酸乙酯=49 : 1—4 : 1)純化’以提供（5-溴-吡咬 -2-基）-(5’ -異丙基-2’ -曱氧基-4-三氟甲基-聯苯-2-基曱 基）-胺（41.3mg) 。 MS(m/z) : 479/481[M+H]+ (3) 將（5-溴-吡啶-2-基）-（5’ -異丙基-2’ -甲氧基-4-三氟 馨曱基-聯苯-2-基甲基）-胺（700mg)溶解於N，N-二甲基甲酿 胺（5ml)，於其於氮氣氣體環境下在_1〇°c加入氫化鈉 (88mg) ’在相同溫度攪拌該混合物5分鐘，加入3_溴甲基 -5-三氟曱基-苯甲腈（771 mg)，並將該混合物於冰冷卻下授 拌1小時40分鐘。將乙酸乙酯及飽和檸檬酸水溶液加入至 該反應溶液，分離該混合物’且將有機層以飽和鹽水洗條 二次’將該混合物經硫酸鎂乾燥且經減壓濃縮。將所得殘 留物經碎膠管柱層析術（己烧：乙酸乙g旨=19 : 1 17 : 3 ) 及（己烷：乙酸乙酯=49 : 1—9 : 1)純化。將該殘留物溶解 253 318907 1352086 於乙醚並過濾。將該濾液經減壓濃縮，將上述得到的殘留 物（630mg)溶解於四氫呋喃（3ml)，對其加入嗎啉（119以〇 及二乙基胺（190 yl)，將該混合物在50 〇C攪拌4小時，將 該反應溶液冷卻至室溫，並於相同溫度攪拌整夜。將乙酸 乙酯及水加入至該反應溶液，分離該混合物，且將有機層 以水與飽和鹽水洗滌，將該混合物經硫酸鎂乾燥且經減壓 濃縮。將所得殘留物經矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙醋 瞻=19· 1—17. 3)純化，以提供3_{[(5-溴-«比咬-2-基）—（5，一 異丙基-2’ -甲氧基-4-三氟甲基-聯苯-2-基曱基）一胺]_曱 基卜5-二氟曱基-苯曱腈（440mg)。MS(m/z): 662/664[M+H] + (4) 將3-{[(5-溴-吡啶-2-基）-(5，-異丙基-2，-甲氧基_4- 二氟甲基-聯苯-2-基曱基）-胺基]-曱基}-5-三氟甲基-苯 甲腈（435mg)，以相似於實施例214(3)之方式予以處理， 以提供3-{[(5-羥基比啶-2-基）-(5’-異丙基-2，-甲氧基 -4-二氟甲基-聯苯-2-基曱基）-胺基]-曱基卜三獻甲基一 _ 苯甲腈（251mg)。MS(m/z) : 600[M+H] + (5) 將3-{[(5-羥基-吡啶-2-基）-(5’-異丙基-2，-甲氧基 -4-三氟甲基-聯苯-2-基曱基）-胺基]-甲基}一5-三氟曱基— 苯甲腈（150mg)溶解於N，N-二曱基甲醯胺（2. 5ml)，於其在 冰冷卻下加入60%氫化鈉（I2mg)，將該混合物攪拌30分 鐘’對其加入4-溴丁酸第三丁酯（85mg)，並將該混合物於 室溫授拌6小時。在冷卻下將水加入至該反應溶液，將該 混合物以二氯甲烷萃取，且將該有機層以飽和鹽水洗滌， 將該混合物經硫酸鎂乾燥且經減壓濃縮。將所得殘留物經 254 318907 1352086 石夕谬管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=9 : 1— 3 :丨）純化，以提 供4-{6-[(3-氰基-5-三氟曱基-苯甲基）-(5,-異丙基-2,-曱氧基-4-三氟曱基-聯苯-2-基曱基）-胺基]-η比啶-3-基氧 基} -丁酸第三丁酯（169mg)。MS(m/z) : 742[Μ+Η] + (6)將第三丁基4-{6-[(3-氰基-5-三氟曱基-苯甲基） _(5 -異丙基- 2’-曱氧基-4-三It曱基-聯苯-2-基曱基）-胺 基]-吡啶-3-基氧基卜丁酸第三丁酯（165mg)，以相似於實 施例142(5)至（6)之方式予以處理，以提供4-{6-[(3-氰基 ® -5-三氟曱基-苯曱基）-(5’ -異丙基-2’ -曱氧基-4-三氟曱 基-聯苯-2-基曱基）-胺基]-η比啶-3-基氧基卜丁酸鈉鹽 (113. 5mg)。MS(m/z) : 684[M-Na]_ 實施例217 以相似於上述任一者實施例之方式處理對應起始化合 物，以提供如表31所列示之化合物。 表31
255 318907 1352086 實施例218 $ 以相似於實施例142之方式處理對應起始化合物，以 提供如表3 2所列示之化合物。 實施例220 (1) 將5-苯曱基氧基-2-溴-苯甲醛（1. 〇g)溶解於1，4-二； 烷（30ml)’對其加入[1，1’-雙（二苯膦）二茂鐵]二氣鈀二氣 曱烧複合物（280mg)、（5 -異丙基-2 -曱氧基苯基）棚酸 (800mg)及碳酸鉋（1. 68g)，在氮氣氣體環境下將該混合物 ®於80°C攪拌6小時。將反應溶液冷卻至室温，並對其加入 乙酸乙酯及飽和的碳酸氫鋼水溶液，並分離其混合物，將 有機層以飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且經減壓濃縮。 將所得殘留物經矽膠管柱層析術（己烧：乙酸乙酯=9 : 4 : 1)純化’以提供4-苯甲基氧基-5’ -異丙基-2’ -甲氧基-聯苯-2-曱醛（1. 19g)。MS(m/z) : 361[M+H] + (2) 將4-苯曱基氧基-5’ -異丙基-2’ -甲氧基-聯苯-2-曱醛 籲（1. l6g)溶解於乙醇（l5ml)，對其加入硼氫化納（122mg)， 將該混合物在室溫攪拌10分鐘。對其加入飽和的氯化銨水 溶液及乙酸乙酯，分離其混合物，將有機層以飽和鹽水洗 滌’經硫酸鎂乾燥’且經減壓濃縮，以提供（4-苯甲基氧基 -5’-異丙基_2’-曱氧基-聯笨—2-基）-曱醇（1. 26g)。 MS(ra/z) ： 345 (3) 將（4-苯曱基氧基-5’ -異丙基-2,-曱氧基-聯苯-2-基） 曱醇（l.lOg)/谷解於一氣曱烧（l〇ml)，對其加入亞硫醒氯 (332 // 1 )，在室溫將該混合物攪拌3〇分鐘。將該反應溶液 256 318907 1352086 經減壓濃縮，將殘留物經矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯 =1 : 0—9 : 1)純化，以提供4-苯甲基氧基_2_氯甲基_5，_ 異丙基-2’ -甲氧基-聯苯（1. i5g)。Ms(m/z) : 345 (4)將4-{2-[(3, 5-雙-三氟甲基一苯甲基胺基）_嘧啶_5_基 氧基]-丁酸第三丁酯（1· llg)與4-苯甲基氧基_2_氯甲基 _5 -異丙基-2’-甲氧基-聯苯（8〇5mg)溶解於N，N-二甲基 甲醯胺（10ml)，於其在冰冷卻下加入氫化納（6〇%) (12 0 mg )’在在冰冷卻下擾拌該混合物2小時，然後在室溫 ®攪拌30分鐘。對其加入飽和的氯化銨水溶液與乙酸乙酯， 分離該混合物’且將有機層以飽和鹽水洗條，經硫酸鎂乾 燥且經減壓濃縮。將所得殘留物經石夕膠管柱層析術（己院·· 乙酸乙酯=1 : 0~>4 : 1)純化，以提供4-{2-[(4-笨曱基氧 基-5’-異丙基-2’-曱氧基-聯苯-2-基曱基）-(3, 5-雙-三氟 甲基-苯甲基）-胺基]密咬-5-基氧基}-丁酸第三丁酯 (1· 14g)。MS(m/z) : 824[M+H] + 馨（5)將4-{2-[(4-苯曱基氧基-5’-異丙基-2，-曱氧基-聯苯 -2-基曱基）-(3, 5-雙-三氟甲基-苯甲基）一胺基]_β密咬_5_ 基氧基}-丁酸第三丁酯（80mg)，以相似於實施例142(5)至 (6)之方式予以處理’以提供4-{2-[(4-苯曱基氧基-5，-異 丙基-2’ -曱氧基-聯苯-2-基曱基）-(3, 5-雙-三氟曱基-苯 曱基）-胺基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸鈉鹽（59. 5mg)。 MS(m/z) ： 766[M-Na]' 實施例221 (1) 4-{2-[(4-笨曱基氧基-5’ -異丙基-2’ -曱氧基-聯苯 257 318907 1352086 -2-基甲基）-(3, 5-雙-三氟曱基-苯曱基）_胺基]-嘧啶_5_ 基氧基}-丁酸第三丁酯（1. Og)溶解於乙醇（2〇ml)，對其加 入10%鈀-碳（2G0ing) ’於氫氣氣體環境下在室溫攪拌該混 合物4小時。過濾以移除觸媒，將濾液經減壓濃縮，並對 其加入己烷，且將所得結晶過濾，以提供4-{2-[(3, 5-雙-三氟甲基-苯甲基）-(4-羥基-5,-異丙基-2,-曱氧基-聯苯 - 2-基曱基）-胺基]密咬-5-基氧基}-丁酸第三丁酯 (835mg) 。 MS(m/z) : 734[M+H]+ • (2)將第三丁基4-{2-[(3, 5-雙-三氟甲基-苯甲基）-(4-羥 基-5’ -異丙基-2’ -曱氧基-聯苯-2-基甲基）-胺基]-嘧啶 -5-基氧基卜丁酸第三丁酯（7〇mg)，以相似於實施例i42(5) 至（6)之方式予以處理，以提供4-{2-[(3,5-雙-三氟甲基_ 苯甲基）-(4-羥基-5’ -異丙基-2,-甲氧基-聯苯-2-基甲 基）-胺基]-嘧啶-5-基氧基}-丁酸鈉鹽（55. 4mg)。 MS(m/z) ： 676[M-Na]" φ實施例222 (1)將4-{2-[(3,5-雙-三氟曱基_苯曱基）-(4-羥基-5’-異 丙基-2’ -曱氧基-聯苯—2-基曱基）—胺基]-嘧啶_5_基氧 基}-丁酸第三丁酯（7〇mg)溶解於N，N-二甲基甲醯胺 (3ml)，對其加入碳酸鉀（26.4mg)及碘乙烷（29 8mg)，在 50 C授拌該混合物8小時。對其加入乙酸乙酯及水，分離 該混合物’且將有機層以飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且 經減屢濃縮。將所得殘留物經NH-矽膠管柱層析術（己烷： 乙酸乙酿=1 : 0—9 : 1)純化，以提供4-{2-[(3,5-雙-三氟 258 318907 1352086 甲基-苯甲基）-(4-乙氧基-5,-異丙基-2,-曱氧基-聯苯-2-基甲基）-胺基]-嘧咬-5-基氧基}-丁酸第三丁酯 (60.5mg) 。 MS(m/z) : 762[M+H]+ (2)將第三丁基4-{2-[(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）—（4一乙 乳基一5 _異丙基-2’ -甲氧基-聯苯-2-基曱基）-胺基]-喷咬 -5-基氧基}-丁酸第三丁酯（59mg) ’以相似於實施例142(5) 至（6)之方式予以處理，以提供4-{2-[(3, 5-雙-三氟甲基_ 苯曱基）-(4-乙氧基-5’ -異丙基-2’ -甲氧基-聯苯一2-基曱 基）-胺基]密咬-5-基氧基}-丁酸鈉鹽（48. 2mg)。 MS(m/z) · 704[M-Na]~ 實施例223 以相似於實施例222之方式處理對應起始化合物，以 提供如表32所列示之化合物。 f施例224至230 以相似於上述任一者實施例之方式處理對應起始化合 _物，以提供如表32所列示之化合物。 i表32
318907 259 1352086
實施例編號 1 <2 物理性質等 218 JX MS(m/z): 728[M-Na]- 219 Me^°w1 Μ 广 MS(m/z): 748[M-Na]- 220 〇^。众： MS(m/z): 766[M-Na]- 221 ΗΟχχ1 2 MS(m/z): 676[M-Na]* 222 Μβκ: MS(m/z): 704[M-Na]- 223 Ύια1 2 MS(m/z): 718[M-Na]- 224 Ύ 2 225 C°XX1 260 318907 1352086 226 σ0χχ’ 2 227 1 228 〇N 1 2 229 〇0ixx 2 230 2 φ眚施例231 (1)將（3, 5-雙-三氟曱基·~苯甲基）一（5-溴—嘧啶—2-基）-胺 (315g)及4-苯甲氧基-2-氣曱基一5,-異丙基-2,-曱氧基一 聯苯（300mg)溶解於N，N-二曱基甲醯胺（5ml)，於其在冰冷 卻下加入60%氫化鈉（40. 9mg)，將該混合物於室溫擾拌整 夜。對其加入飽和氯化銨水溶液及乙酸乙酯，分離該混合 物，且將該有機層以飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且經減 壓濃縮。將所得殘留物經矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯 ’1 : 〇->97 : 3)純化，以提供（4-苯甲氧基-5,-異丙基_2，一 318907 261 1352086 曱氧基-聯苯-2-基曱基）-(3, 5-雙-三氟曱基-苯甲基）_(5一 '/臭-嘴咬-2-基）-胺（458mg)。MS(m/z) : 744/746[Μ+Ή] + (2) 將（4-苯甲氧基一5, _異丙基_2, 一甲氧基_聯苯_2_基甲 基）-（3, 5-雙-三氟曱基_苯甲基）_(5_溴_嘧啶—2_基）一胺 (433mg)溶解於甲苯（5mi)及參（二亞苯〒丙酮）二鈀 (107mg)、第三丁氧化鈉（i68mg)、2-(二-第三丁基膦基） 聯苯（69· 4mg)及嗎啉（I52mg)，並將該混合物在氮氣氣體環 境下在室溫攪拌整夜。將飽和鹽水加入至該反應溶液，並 籲以乙酸乙酯萃取該混合物。將該有機層以飽和鹽水洗滌， 經硫酸鎂乾燥且經減壓濃縮。將所得殘留物經石夕膠管柱層 析術（己烧·乙酸乙醋=9 : 1 — 2 : 1)純化，以提供（4 -苯曱 氧基-5’ -異丙基-2’ -曱氧基-聯苯-2-基曱基）-(3, 5-雙-三 氟曱基-苯甲基）-(5-嗎琳-4-基-嗜咬-2-基）-胺（384mg)。 MS(m/z) ： 751[M+H]+ (3) 將（4-苯甲氧基-5’ -異丙基-2’ -甲氧基-聯苯_2一基甲 參基）-(3, 5-雙-三氟曱基-苯曱基）-(5-嗎琳-4-基-嘴咬-2- 基）-胺，以相似於實施例221及222之方式予以處理，以 提供4-{2-[(3,5-雙-三氟甲基-苯甲基）-(5-嗎啉_4_基_ 嘧啶-2-基）-胺基]-曱基}-5’ -異丙基-2’ -甲氧基-聯苯-4-基氧基）-丁酸鈉鹽。MS(m/z) : 745[M-Nar 實施例232 以相似於實施例231之方式處理對應起始化合物，以 提供如表33所列示之化合物。
實施例233至2M 318907 262 1352086 以相似於上述任一者實施例之方式處理對應起始化合 物，以提供如表3 3所列示之化合物。 表3 3 〇 ：;VF： CF-,
MeO
實施例編號 1 <2 物理性質等 231 2 MS(m/z): 745[M-Na]- 232 Ην^α: 233 MevV Η〇γΝ^〇ΛΛ2 234 〇 Me°YV1 Η〇 2 263 318907 1352086 實施例235至238 以相似於上述任一者實施例之方式處理對應起始化合 物，以提供如表34所列示之化合物。 實施例239 以相似於實施例142之方式處理對應起始化合物，以 提供如表3 5所列示之化合物。
264 318907 1352086
表34
265 318907 1352086 表35 Ο
實施例编號 -R2 物理性質等 239 ΜβΟ^^ Me MS(m/z): 757[M-Na]- 實施例240至252 以相似於上述任一者實施例之方式處理對應起始化合 物，以提供如表3 6所列示之化合物。 表36
266 318907 1352086
267 318907 1352086
268 318907 1352086
269 318907 1352086
參考例1 將環己烷曱醛（38)、氫氯酸二乙基胺（55g)及乙酸 (29ml)溶解於二氯曱烷（500ml)，於其在室溫加入三乙醯氧 270 318907 1352086 基獨氫化鈉（71.8g)，在室溫將該混合物攪拌整夜。將μ 氫氧化鈉水溶液及二氯甲烷加入至該反應溶液分離該混 合物，並將有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥， 減壓濃縮，以提供環己基曱基-乙基-胺（4〇· 1§)作為粗製2 物。MS(m/z) : 142[M+H]+ " 參考例2 將3,5-雙-三氟甲基—苯曱基胺（10g)及5_溴一2_氣_密 馨啶（12g)溶解於1，4-二噚烷（50ml)，對其加入n，N-二異丙 基乙基胺（10. 7m 1 )，並將該混合物回流加熱整夜。將反應 /谷液冷卻至室溫，且經減壓濃縮。將所得殘留物經矽膠管 柱層析術（己烷：乙酸乙酯=9:1至7:3)純化，以提供（3,5_ 雙-二氟甲基-苯甲基）-(5-溴-嘲咬-2-基）-胺（ι〇· ig)。 MS(ra/z) ： 713[M+H]+ 參考例3 (1) 將氫氯酸乙基胺（2g)溶解於二氯曱烷（2〇ml)，對其加 藝入吼咬（6ml)及6-(氯甲醯基）己酸乙酯（7. 6g)，將混合物 在室溫撥拌整夜。將飽和的碳酸氫鈉水溶液加入至反應溶 液，分離該混合物，有機層依序以1 N氫氯酸、水及飽和鹽 水洗滌’經硫酸鎂乾燥，且經減壓濃縮’以提供6_乙基胺 甲酸己酸乙酯（9· 29g)作為粗製產物。MS(m/z) : 216[M+H] + (2) 將粗製6-乙基胺甲醯己酸乙酯（9.29g)溶解於四氫呋 喃（50ml) ’並對其加入硼氫化鈉（7. 35g)<>將反應溶液回流 加熱’於其逐滴加入乙酸（丨lml)，將混合物回流加熱丨.5 小時。在冰冷卻下將水加入至該反應溶液，將該混合物經 271 318907 1352086 乙酸乙醋萃取。將有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥， 且經減壓濃縮。將所得殘留物溶解於乙醇（30ml)，對其加 入4N虱氣酸在乙酸乙g旨中的溶液（γ. gmi)，將該混合物在 室溫授拌整夜。加入2N氫氧化鈉水溶液及乙酸乙酯加入至 該反應溶液’分離該混合物，將有機層經飽和鹽水洗滌， 經硫酸鎂乾燥，且經減壓濃縮，以提供7_乙基胺基_庚酸. 乙酯（3. 98g)作為粗製產物。MS(m/z) : 216[M+H] + 參考例4 _ (1) 將氳氯酸6-胺基己酸甲基酯（5g)溶解於二氯甲烷 (20ml) ’對其加入π比咬（4. 5mi)及乙酿氯（2ml)，將在室溫 將混合物攪拌1小時45分鐘。將1N氫氯酸及氯仿加入至 反應溶液，分離混合物，將有機層經飽和鹽水洗滌，經硫 酸鎮乾燥’且經減壓濃縮，以提供6-乙醯胺-己酸曱酯 (5. 19g)作為粗製產物。MS(m/z) : 188[M+H] + (2) 將粗製6-乙醯胺-己酸甲g旨（5. 19g)溶解於四氫吱喃 馨（5 0m 1) ’對其加入蝴氫化鋼（5. 〇3g)。將反應溶液經回流加 熱’於其逐滴加入乙酸（7. 6m 1 )，並且將混合物回流加熱1 小時30分鐘。在冰冷卻下將水加入至反應溶液，並以乙酸 乙酿萃取該混合物。將有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂 乾燥’且經減壓濃縮。將所得殘留物溶解於乙醇（3〇mi)， 對其加入4N氫氯酸在乙酸乙酯中的溶液（7. 6ml)，在室溫 攪拌該混合物整夜。將2N氫氧化鈉水溶液及乙酸乙酯加入 至反應溶液’分離混合物’將有機層經飽和鹽水洗滌，經 硫酸鎂乾燥，且經減壓濃縮，以提供6_乙基胺基-己酸乙 272 318907 1352086 酯（1.74g)作為粗製產物。MS(m/z) : 188[m+h] + 參考例5 (1)將«”-雙-三氟甲基-苯^基卜^-溴一嘧啶^一基卜胺 (l〇g)及二乙基胺（4.18ml)溶解於二氯甲烷（1〇〇ml)，於其 在冰冷卻下加入三光氣（triPh〇sgene)(2. 97g)。將反應溶 液在相同溫度攪拌30分鐘，並經減壓濃縮。將所得殘留物 溶解於四氫呋喃（100ml)，於其在室溫加入苯曱基醇 (3. 88ml)及三乙基胺（1〇. 45ml)，將混合物攪拌整夜。使用 乙酸乙酯稀釋該反應溶液，並用飽和碳酸氳鈉水溶液及W 氫氯酸洗滌。將有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥， 且經減壓濃縮。將所得殘留物經矽膠管柱層析術（己烷：乙 酸乙酯=97 : 3-9 : 1)純化，以提供（3, 5_雙_三氟甲基一苯 曱基）-(5-溴-嘧啶-2一基）_胺甲酸苯甲酯（u. 58g)。 MS(m/z) : 534/536 [Μ+ΗΓ (2)將（3’ 5-雙-三氟甲基一苯甲基）一（5_溴一嘧啶_2_基）_胺 酸苯甲醋⑴.5g)、[u，—雙（二苯膦）二茂鐵]二氯飽二 氯曱烷複合物（3.51g)、乙酸鉀（6.33g)及雙（頻那醇基）二 硼（10. 9mg)/谷解於二甲基亞砜（75mi)，且在氮氣氣體環境 下將該混合物於8(TC攪拌3〇分鐘。將反應溶液冷卻至室 溫，並對其加入水及乙酸乙酯，將不可溶物質透過CeliteTM 過濾移除，分離其混合物，將有機層以飽和鹽水洗滌，經 硫酸鎖乾综，且經減壓濃縮。將所得殘留物溶解於四氮咬 喃（100ml) ’於其在冰冷卻下逐滴加入過氧化氫水溶液 (50ml)，且將混合物攪拌1小時。於其在冰冷卻下加入飽 273 318907 1352086 和的硫代硫酸鈉水溶液，以消耗過量的過氧化氫，接著加 入水及乙酸乙醋，並分離混合物。將有機層經飽和鹽水洗 滌，經硫酸鎂乾燥，且經減壓濃縮。將所得殘留物經矽膠 管柱層析術（氯仿：甲醇=1 : Ο— 9 : 1)純化’以提供（3，5-雙_二氟曱基-笨曱基）-(5-經基密咬-2-基）一胺曱酸笨甲 酯（9. 70g)。MS(m/z) : 472[M+H] + (3)將（3, 5-雙-三氟曱基—苯曱基）_(5一羥基一嘧啶一2_基）_ 私甲酉夂本曱g旨（9. 70g)及4-漠丁酸乙酉旨（3. 53g)溶解於 N’ N_二曱基曱醯胺（50ml)，對其加入碳酸鉀（3. 41 g)，將混 合物在5 0 C擾拌1小時。對其加入乙酸乙酯及飽和鹽水， 分離混合物’並將有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥， 且經減壓濃縮。將所得殘留物經矽膠管柱層析術（己烷：乙 酸乙酯=4 : 1~»1 : 1)純化，以提供4-{2-[苯甲氧基羰基 (3,5雙二氟甲基-本曱基）_胺基]密咬_5_基氧基丨一丁 酸乙酯（8. 29g)。MS(m/z) : 586 [M+H] + _(4)將4-{2-[苯甲氧基羰基-(3,5-雙一三氟曱基_苯甲基）_ 胺基]-嘧啶-5-基氧基卜丁酸乙酯（3. 0g)溶解於四氫呋喃 (20ml)，對其加入鈀-碳（5〇〇mg)，將混合物在氫氣氣 體環境下於至溫授拌2小時3 0分鐘。將觸媒過滤移除，將 濾液經減壓濃縮。將所得殘留物經矽膠管柱層析術（己烷： 乙酸乙酯=9 : 1— 1 : 1)純化，以提供4-[2-(3, 5-雙-三氟 曱基-本甲基胺基）- η密咬—5 -基氧基]_丁酸乙酯（2.22g)。 MS(m/z) ： 452[M+H]+ 參考例6 318907 274 !352086 (1) 將氫氯酸6-胺基己酸曱基酯（2. 5Og)溶解於四氫咬喃 (50ml) ’對其加入水（5〇ml)及碳酸氫鈉（3. 44g)，接著在冰 冷卻下逐滴加入氯甲酸苯甲酯（2. 17ml)，將該混合物在相 同溫度攪拌2. 5小時。將飽和鹽水加至反應溶液，使用乙 酸乙酯萃取混合物。將有機層經飽和鹽水洗滌二次，經硫 酸鎂乾燥’且經減壓濃縮，以提供6-苯甲氧基羰基胺基己 酸甲酯（4. 16g)。MS(m/z) : 280[Μ+Η] + (2) 將6-笨曱氧基羰基胺基己酸曱酯（4. 15g)溶解於Ν, Ν-_二甲基甲醯胺（2· 5ml)，於其在冰冷卻下加入氫化鈉（63%) (552mg) ’將混合物在相同溫度攪拌1小時，對其加入甲基 破（1. 72ml )，並將混合物在相同溫度攪拌額外2小時。將 飽和鹽水加至反應溶液’使用乙酸乙酯萃取混合物，將有 機層經飽和鹽水洗滌二次，經硫酸鎂乾燥，且經減壓濃縮。 將所得殘留物經矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=4 : 1) 純化’以提供6-(苯甲氧基羰基-曱基-胺基）己酸甲酯 _ (2.25g) 。 MS(m/z) : 294[M+H]+ (3) 將6-(苯曱氧基幾基-曱基-胺基）己酸甲酯（2. 24g)溶 解於曱醇（35ml)，對其加入10%鈀-碳（500mg)，將混合物 在室溫於氫氣氣體環境下攪拌2小時。過濾反應溶液，將 濾液經減壓濃縮，以提供6-曱基胺基己酸曱酯（1. llg)。 MS(m/z) ： 160[M+H] + 參考例7. 將丙基胺（0· 65g)溶解於四氫呋喃（5ml)，對其加入吡 σ定（0.89ml)，接著在冰冷卻下逐滴加入甲基己二醯氯 275 318907 1352086 (1.96g)，將混合物在室溫攪拌】小時。將飽和鹽水加至反 應溶液，使用乙酸乙醋萃取混合物。將有機層經飽和鹽水 洗條’經硫酸鎖乾燥，且經減屋濃縮。將所得殘留物溶解 於四氫吱。南（30ml)’於其在室溫加人贱化納（l 93g)，將 混合物加熱至65°C，於其花費卜j、時逐滴加入乙酸 (2.92)，將該混合物在相同溫度攪拌9小時。將冰冷稀釋 之氫氯酸加入至反應溶液，將混合物攪拌3〇分鐘並用乙酸 馨乙酯萃取，並將有機層經飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水 的混合溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，且經減壓濃縮。將所得 殘留物洛解於甲醇（5ml)，對其加入4N-氫氯酸在二噚烷的 溶液（7. 5ml) ’並將混合物在室溫攪拌整夜。將飽和碳酸氫 鈉水溶液及飽和鹽水加入至反應混合物，將該混合物以乙 酸乙酯萃取六次’將所收集的有機層經經硫酸鎮乾燥，且 經減壓濃縮，以提供6-丙基胺基-己酸甲酯（914mg)。 MS(m/z) ： 188[M+H]+ •參考例8 (1)將哌啶-4-基甲基-胺甲酸第三丁酯（2. 〇〇g)溶解於四 氫呋喃（10ml) ’對其加入三乙基胺（1· 69ml)，接著在水浴 中逐滴加入溴乙酸乙酯（1.24ml)，將混合物在室溫授拌2 小時。將飽和鹽水加至反應溶液，使用乙酸乙酯萃取混合 物。將有機層經飽和鹽水洗務二次，經硫酸鎮乾燥，且經 減壓濃縮，加入異丙醚至所得結晶殘留物，過濾混合物， 以提供[4-(第四丁氧基-羰基胺基-曱基）-哌啶-1-基]-乙 酸乙酯（1. 87g)。MS(m/z) : 301[M+H] + 276 318907 1352086 (2) 將[4-(第四丁氧基-羰基胺基-甲基）_哌啶一卜基]_乙 I乙S曰（1.86g)>谷解於n，N-二曱基曱醯胺（l〇ml)，對其加 入氫化鈉（63%)(1. 19g)及乙基碘（6. 〇ml)，將混合物在室溫 攪拌2小時。使用1 〇%擰檬酸水溶液及飽和碳酸氫鈉水溶 液使得反應混合物成為弱驗性，並使用乙酸乙酯萃取，將 有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且經減壓濃縮。 將所得殘留物經矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=2 : 1) 純化，以提供[4-(第四丁氧基羰基-乙基-胺基甲基]一哌 馨啶-l-基}-乙酸乙-g旨-(9〇5mg) a-MS(m/z) : 329[M+H] + (3) 將[4-(第四丁氧基羰基-乙基-胺基）_甲基]-哌啶 基}-乙酸乙酯溶解於二氯甲烷（lml)，對其加入三氟乙酸 (lml) ’將混合物在室溫攪拌整夜。將反應混合物經減壓濃 細’以提供（4-乙基胺基曱基-〇底咬—丨_基）一乙酸乙基酯雙三 氟乙酸鹽（482mg)。MS(m/z) : 229[M+H] + 參考例9 馨（1)將2-第三丁氧基-乙基胺Ug)溶解於二氯甲烷 (10ml)，於其在冰冷卻下加入0比啶（94〇// 〇及6一（氯甲醯 基）己酸乙酯（1. 13g)，將混合物在室溫攪拌整夜。將1 n 氫氯酸及氯仿加入至反應溶液，分離該混合物，將有機層 經飽和鹽水洗滌’經硫酸鎂乾燥，且經減壓濃縮，以提供 6-(2-第三乙基胺曱基）—己酸乙酯作為粗製產物（2. 96g)。 MS(m/z) ： 288[M+H]+ (2)將粗製6-(2-第三乙基胺曱基）—己酸乙酯（2. 96g)溶解. 於四氫吱喃（15ml) ’對其加入硼氫化鈉（丨.60g)。將反應溶 277 318907 13^2086 液'回"IL加熱’於其逐滴加入乙酸（2. 4ml)，將該混合物回流 加熱1小。在冰冷卻下將水加入至反應溶液，以乙酸乙 酉曰萃取混合物。將有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥， 且經·減壓濃縮。將所得殘留物溶解於乙醇（6ml)，對其加入 4N氯氯酸在乙酸乙酯中的溶液（1.5ml)，將混合物在室溫 授掉二天。將飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯加入至反應 洛液’分離混合物，將有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂 •乾燥’且經減壓濃縮，以提供7-(2-第三丁氧基乙基胺基）- 己酸乙醋作為粗製產物（2. 6g)。MS(m/z) : 274[M+H] + 參考例If) (1) 將2-溴-吡啶_3_醇（5g)溶解於水（15〇ml)，對其加入 碳酸氫鈉（6. 15g)及蛾（7. 65g) ’將混合物在室溫攪拌2小 時。對其加入1N氫氯酸及乙酸乙酯，分離混合物，將有機 層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且經減壓濃縮。將所 得殘留物經矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=9 : 3 :】） φ純化’以提供2-溴-6-碘-吡啶-3-醇（4. 52g)。MS(m/z): 300/302[M+H]+ (2) 將2-溴-6-碘-吡啶-3-醇（2. 98g)溶解於N，N-二甲基甲 醯胺（140rol)，對其加入碳酸鉋（16. 3g)及甲基碘（1. 25g)， 將混合物在室温授掉整夜。將水及乙酸乙I旨加入至反應溶 液’分離混合物，將有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎮乾 燥’且經減壓濃縮。將所得殘留物經矽膠管柱層析術（己 炫：乙酸乙S旨=19 : I — 4 : 1)純化，以提供2-漠-6 —蛾一3- 甲氧基-ϋ比咬（2· 45g)。MS(m/z) : 314/316[M+H] + 318907 278 1352086 (3)將硼酸三甲基酯（3. 3ml)加入至〇·⑽異丙烯基溴化鎂/ 四氫呋喃，在氮氣環境下在室溫將混合物攪拌3〇分鐘。將 6N氫氯酸及乙醚加入至反應溶液，分離混合物。將有機層 經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且經減壓濃縮，以提供 異丙烯基硼酸作為粗製產物（818mg)。將上述粗製異丙烯基 硼酸（287mg)及2-溴-6-碘-3-曱氧基-吡啶（800mg)溶解於 1，2-二甲氧基-乙烷（8ml)及乙醇（3, 2ml)的混合溶劑，對其 加入1M碳酸納水溶液（6.4ml)及四（三苯基鱗）把 癱（240mg)，並將混合物在氮氣氣體環境下在8〇ι攪拌5小 時。將水及乙酸乙酯加入至反應溶液，分離混合物，將有 機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且經減壓濃縮。將 所得殘留物經石夕膠管柱層析術（己烧：乙酸乙酯=49 : 1 — 9 : 1)純化’接著以ΝΗ-矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=49 : 1—9 : 1)純化，以提供2-溴-6-異丙烯基-3-甲氧基-η比啶 (138mg) 。 MS(m/z) : 228/230[Μ+Η]+ •參考例11 5-甲氧基-2-甲磺-嘧啶-4-醇（250mg)溶解於乙腈 (7ml)，對其加入氧氯化碟（〇.7mi)及二乙基苯胺 1)’並將混合物回流加熱5. 5小時。使用甲苯將反應溶液 共沸（azeotropically)蒸發三次，將檸檬酸水溶液及氯仿 加入至其殘留物，分離混合物。將有機層經飽和鹽水洗蘇， 經硫酸鎮乾燥，且經減壓濃縮。將所得殘留物經矽膠管柱 層析術（己烷：乙酸乙酯=19 : 1— 17 : 3)純化，以提供4-氯-5-曱氧基-2-甲磺-嘧啶（260mg)。MS(m/z) : 191/193 279 318907 [M+H]+ 支考例1 2 (1)將3-硝基-5-(三氟甲基）苯甲酸（5〇g)溶解於四氫呋喃 (300ml)，於其在〇〇c氮氣氣體環境下花費2小時逐滴加入 0M硼烷四氫呋喃複合物/四氫呋喃(3〇〇mi)，並在75。。將 :合物攪拌1.5小時。使反應溶液冷卻至室溫且經減壓濃 縮，對其加入1N氫氯酸，並使用乙酸乙酯萃取混合物❶將 镰有，層依序經水與飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且經減 壓濃縮，以提供粗製（3—硝基_5_三氟甲基_苯基）一甲醇。將 此產物溶解於甲醇（5〇〇ml)，對其加入1〇%鈀-碳（5g)，並 在氫氣氣體環境下在室溫將混合物攪拌整夜。過濾移除觸 媒，並將濾液經減壓濃縮，以提供粗製（3_胺基_5_三氟甲 基-笨基甲醇。加入乙腈（500ml)至溴化銅（11)(53. 6g)， 接著在冰冷卻下逐滴加入第三丁基腈（35. 7ml)，且將混合 物在氮氣氣體環境下攪拌5分鐘。在冰冷卻下花費1小時 馨15分鐘逐滴加入上述粗製（3-胺基-5-三氟曱基-苯基）-曱 醇在乙腈（2〇〇mi)的溶液，在室溫氮氣氣體環境下將混合物 擾拌整仗。加入1N氫氯酸至反應混合物，並使用乙酸乙酯 萃取混合物。將有機層依序經1N氫氣酸、水及飽和鹽水洗 務’經硫酸鎂乾燥，且經減壓濃縮。將所得殘留物經矽膠 管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=7: 1->4: 1)純化，以提供（3-漠—5-三氟曱基一苯基）一甲醇（40· 7g)。NMR (CDC10 : 1. 90 4.76 (2H,d), 7.56 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.72 (1H, s) 280 318907 1352086 (2)將（3-溴-5-三氟甲基—苯基）_甲醇（33 9g)溶解於n，n_ 二甲基f酿胺（彻…，對其加入氰化鋅⑴）（1 6 39g)及四 (二苯基膦）鈀（7. 68g)，在氮氣氣體環境下在12〇<t將混合 物加熱2小時。使反應溶液冷卻至室溫，透過celiten過 濾，將濾液經減壓濃縮。對其加入水，使用乙酸乙酯萃取 混合物。將有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且經 減壓濃縮。將所得殘留物經矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙 酯=2 : 1)純化，以提供3_羥甲基_5_三氟甲基—苯甲腈 (23. 4g)。丽R (CDC10 : 2· 09 (1H，t)，4. 85 (2H，d)，7. 83 (lH，s)，7.87 (2H，S) (3)將3-羥甲基-5-三氟曱基-苯甲腈（23 4g)溶解於二氯 甲烷（230ml)，對其加入四溴化碳（42.4g)，接著再冰冷卻 下加入三苯基膦（32. 0g)，在相同溫度將混合物攪拌3〇分 鐘。將有機層經減壓濃縮。將所得殘留物經石夕膠管柱層析 術（己烷：乙酸乙酯=1 〇 : 1)純化，以提供溴—甲基_5—三 _ 氟曱基-苯甲腈（25. 5g)。NMR (CDC13) : 4. 51 (2H，S)，7. 86 (1H, s), 7. 88 (2H, s) 參考例13 2-氣嘧啶-5-醇（3. 89g)溶解於N，N-二曱基曱醯胺 (50ml)，對其加入碳酸鉀（498g)及4-溴-丁酸第三丁酯 (7· 36g) ’將混合物在室溫攪拌整夜。將乙酸乙酯及水加入 至反應 >谷液’分離混合物’將有機層經飽和鹽水洗務，經 硫酸鎮乾燥’且經減壓濃縮。將所得殘留物經;g夕膠管柱層 析術（己烧.乙酸乙g旨=2 4 : 1 — 4 : 1)純化，以提供4 - (2 - 318907 281 1352086 氣嘧啶-5-基氧基）溴丁酸第三丁酯（6. 22g)。MS(m/z) : 273 [Μ+ΗΓ
參考例U 將2, 5-二溴嘧啶（4. 74g)溶解於甲苯（loomi)，對其加 入3’5-雙-二氟曱基-苯曱基胺（5.8 4g)及乙酸把 (449· 〇mg)、2, 2’ -雙（二苯膦）-1，1，-聯二萘（125g)及第三 丁氧化鈉（4. 23g) ’在氮氣氣體環境下在got將混合物擾 癱拌12小時。將反應溶液冷卻至室溫，對其加入飽和的碳酸 氫鈉水溶液’並使用乙酸乙酯萃取混合物二次，且將有機 層依序經水及飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且經減壓濃 縮。將所得殘留物經矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=19 : 1—4. 1)純化，以提供（3, 5-雙-三氟曱基-苯曱基）一（5一溴 口资咬-2-基）-胺（2.08g)。MS(m/z) : 399/401 [M+H] + 參考例 將3-溴甲基-5-三氟甲基-苯甲腈（自參考例12製 _得）（15. 9g)溶解於7M氨/曱醇（550ml)，將混合物在50至 60 C攪拌30分鐘。將反應溶液經減壓濃縮。將碳酸氫納及 氯仿加入至其所得殘留物，分離混合物，將有機層經硫酸 鋼乾燥’且經減壓濃縮。將所得殘留物經矽膠管柱層析術 (氯仿·甲醇= 1:0—19: 1—氯仿：甲醇：氫氧化氨=19: 1 : 0. 1)純化’以提供3-胺基甲基-5-三氟甲基-苯曱腈 (10.4g) 。 MS(m/z) : 201[M+H]+ 參考例16 以相似於實施例142 (1)之方式處理對應起始化合 318907 282 1352086 物，以提供本化合物。 參考例17 (1) 將3-溴-4-甲氧基苯曱酸（2.00g)溶解於四氫呋喃 (50ml)，將混合物冷卻至-78°C，於其逐滴加入1.1M曱基 鋰在乙醚的溶液（7. 7ml)。將混合物在-78°C攪拌5分鐘， 於其逐滴加入1.6M第三丁基鋰之正戊烷的溶液 (13. 2 id 1)’並將昆合物在-7 8 C授择15分鐘，使該混合物 升溫至-45°C ’將該混合物攪拌45分鐘，然後再將其冷卻 鲁至-78°C。於其逐滴加入硼酸三異丙酯，將混合物在_78°C 攪拌15分鐘，使該混合物升溫至室溫。將該混合物在室溫 攪拌1. 5小時，將該混合物經減壓濃縮，並對其加入水及 己烷。加入6N氫氯酸及飽和的碳酸氫鈉水溶液，使水性層 pH調節至4，並使用乙酸乙酯及曱醇萃取混合物二次。將 有機層經飽和鹽水洗滌’經硫酸鎂乾燥，且經減壓濃縮。 將乙醚加入至所得殘留物，並過濾收集所得固體，以提供 鲁2-曱氧基-5-叛基苯基蝴酸（boronic acid)(l.37g)作為粗 製產物。 (2) 將粗製2-曱氧基-5-羧基苯基硼酸（37〇mg)溶解於n，N-二甲基甲醯胺（10ml)，對其加入2· 〇Μ二甲基胺/四氫呋喃 溶液（1· 9ml)、1-羥基苯并三唑二水合物（725mg)、氫氯酸 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺（579呢）。將混 合物在室溫攪拌3小時，對其加入飽和的碳酸氫鈉水溶 液，使用乙酸乙酯萃取該混合物二次。將有機層經硫酸鎂 乾燥，且經減壓濃縮。將所得殘留物經矽膠管柱層析術（氯 318907 283 1352086 仿：曱醇=19 : 1)純化’以提供2-甲氧基-5-二曱基胺甲醯 基苯基硼酸（210mg)。MS(m/z) : 224[M+H] + 參考例18 以相似於參考例17之方式處理對應起始化合物，以提 供本化合物。 參考例19 (1) 將4-第二丁基-酚（3. Og)溶解於氯仿，對其加入溴 (1. 02ml)’將混合物在室溫攪拌30分鐘。對其加入飽和的 鲁硫代硫酸納水溶液、飽和的碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯， 分離混合物。將有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥， 且經減壓濃縮，以提供2-溴-4-第二丁基-酚（4. 57g)。NMR (CDCh) ： 0. 81 (3H, t), 1.19(3H,d), 1.56 (2H,m), 2.51 (lH,m), 5.33 (1H, s), 6.93 (lH,d), 7.02 (lH,d), 7.26 (lH,s). (2) 將2-溴-4-第二丁基-齡（1· 5〇g)溶解於N, N-二曱基曱 籲醯胺（10ml)，對其加入碳酸鉀（i. Ug)及碘曱烷（i. ug)， 並將混合物在室溫擾掉整夜。對其加入乙酸乙g旨及水，分 離混合物，將有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且 經減壓濃縮。將所得殘留物經矽膠管柱層析術（己烷：乙酸 乙酯=1 : 0— 20 : 1)純化’以提供2-溴-4-第二丁基-1 -曱 氧基-苯（1. 58g)。NMR (CDC13): 0. 80 (3H，t)，1· 20 (3H, d)， 1·55 (2H，ra)，2.51 (ΙΗ,ηι)，3.87 (3H，s)，6.82 (lH，d)， 7. 07 (1H, d), 7. 35 (1H, s). (3) 將2->臭-4-第二丁基-1-曱氧基-苯（i· I5g)溶解於四氫 284 318907 1352086 咬喃（17ml)，並將混合物冷卻至_78t：，於其逐滴加入丨6M 正丁基鋰在己烷之溶液，且將該混合物_78<^攪拌分 鐘，對其加入飽和的氯化銨水溶液及乙酸乙酯。分離該混 合物，將有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且經減 壓濃縮’以提供粗製5_第二丁基_丨_甲氧基_苯硼酸 (950mg)。NMR (CDCl3) : 〇 81 (3H，〇, ！ 22 (3H，d)，i 58 (2H，m)，2.58 (lH，m)’ 3.90 (3H，s)，6.25 (2H s) 6 85 (2H,d), 7.25 (lH,d), 7.65 (lH,s). ’
•參考例20 $ M 以相似於參考例19之方式處理對應起始化合物，以提 供本化合物。 參考例24 將2-溴-6-璜-3-曱氧基-吡啶（500mg)溶解於乾燥甲 本（5ml)，於其在-78C在氮氣氣體環境下逐滴加入1 gw 正-丁基鋰在己烷之溶液（lml)，且將該混合物搜掉i小 φ時，並對其加入丙酮（0. 23ml)，且將混合物搜掉敫夜。將 乙酸乙酯及水加入至反應溶液’分離混合物，將有機層系_ 飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且經減壓濃縮。將所得歹篆 留物經矽膠管柱層析術（己烷：乙酸乙酯=4: 1~^3:2)純& 以提供2-(6 -漠-5-曱氧基比咬-2-基）-丙->2-•醇 (197mg) 。 MS(m/z) : 246/248[M+H]+ 318907 285 1352086
參考例编號 结構式 1 HCO 2 BrY^N %nprCF3 cf3 3 0 HN 八八 Me ^Me 4 HN a 、Me 。 5 〇 Μβ^〇Α^χν^〇γ^Ν NV〇rCF3 cf3 6 Me 0 7 k^Me 〇 8 HN 八丫^ 0 Me^ ΙΝ-Λ)八 Me 2TFA 9 0 HN k^O^Me 10 ch2 286 318907 1352086
287 318907 1352086 20 (ΗΟ)2ΒΧ^Μβ 21 Me <H0 敁 Wle 人 Me 22 Me (H〇)2B^AMe 23 (H〇)2B^^eMe Me 一Ό人人Me 24 Me 產業利用性 本案式（1)化合物或其醫藥上可接受之衍生物具有抑 _制CETP作用之活性，且其亦顯示了提昇HDL膽固醇含量的 活性與降低LDL膽固醇含量的活性。因此，本發明化合物 係有助於預防及/或治療動脈硬化疾病、高脂血症或血脂異 常、及其類似情形。 288 318907

Claims (1)

  1. 、申請專利範圍·· 一種式（I-B)化合物或其
    (I-B) 第96103470號專利申請案 100年g月19曰修正替換‘ 醫藥上可接受之鹽類： 其中 ZA為N或CH ; A 為Ci·6烷氧基，其視需要經丨至2個選自下 列之基團取代··祕、ώ原子、Ci6院氧基幾基、Cu 烷氧基、羥基、單-或二-Cl_6烷基胺基、Ci 6烷基亞磺 醯基、氰基、四唑基、Cl_6烷基磺醯基與Ci 6烷基硫基； G-6烷基，其視需要經丨至2個選自下列之基團取代： 羧基、鹵原子、Cw烷氧基羰基、CV6烷氧基、羥基、 卓_或一· Ck烧基胺基、Cm烧基亞橫醯基、氰基、四 β坐基、Cw烧基確酸基與Ck烧基硫基；嗎琳基；叛基 或叛基娘啶基； R 為鼠基或Ci_6烧基’其視需要經1至3個鹵原 子取代； B'為分別獨立選自下列之基團：鹵原子、Ci_6烷基 (其視需要經1至3個鹵原子取代）；或烷氧基（其 視需要經1至3個卤原子取代）； PA為0至3之整數； D為鳴咬基、η比咬基、苯基、喷咬基氧基、四嗤基 289 (修正本)318907 1352086 第96103470號專利申請案 100年8月19日修正替換頁' 或Of唾咬基； D’為分別獨立選自下列之基團：Cl-6烷氧基（其視 需要經1至3個鹵原子取代）、鹵原子、氰基、Ci 6烷 基硫基、單·或一-Ck烧基胺基、烧基（其視需要經 1至3個齒原子取代）、羧基、羥基、羧基c16烷氧基、 缓基Q·6烧基、Cl 6烷氧基羰基Ci 6烷基、酮基、q 1〇 辰垸基、經基Ci·6烧基、Ck烧氧基Ch烧基、胺甲酿 _ 基、單-或二· Q·6烷基胺曱醯基、Cl_6烷基羰基胺基、 嗎琳基或羧基C1:6烷氧基Cl_6烷基 qA為〇至3之整數。 2·如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接 受之鹽類，其中ΖΑ為Ν。 •如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接 党之鹽類，其中RlA為視需要經1至3個鹵原子取代之 Cl-6院基。 • 如申凊專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接 文之鹽類’其中D為苯基。 5 > 如申凊專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接 受之鹽類，其中D，為分別獨立選自下列之基團：鹵原 子、C〗-6烷氧基或Cl_6烷基。 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接受 7之鹽類，其中a2!a為嗎啉基或經羧基取代之Ci 6烷氧基。 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接 受之鹽類，其中： (修正本)318907 290 1352086 8 第96103470號專利申請案 100年8月19曰修正替換頁 八2以為經羧基取代之（::“烷氧基；或羧基哌啶基； D為咐啶基，或苯基； 為分別獨立選自下列之基團：ci 6烷氧基；鹵原子； ΓΚ6烧基(其視需要經1至3個鹵原子取代）；以及經基 烧基。 利範園第1項所述之化合物或其醫藥上可接 人之鹽類’其中該化合物選自：
    (修正本)318907 291 1352086 第96103470號專利申請案 100年8月19曰修正替換頁
    292 (修正本)318907 ^52086
    9. 如申請專利範圍第 第96103470號專利申請案 100年8月19曰修正替換頁
    項所述之化合物或其醫藥上可接 雙之鹽類，其中該化合物選自：
    0
    ，以及
    彳。 10.如申睛專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接 受之鹽類，該化合物係由下列化學式表示： 293 (修正本)318907 I352〇86 第96103470號專利申請案 100年8月19日修正替換頁
    如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接 受之鹽類，其中該化合物係由下列化學式表示：
    12.如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接 雙之鹽類，其中該化合物係由下列化學式表示：
    13.種醫藥組合物，其包含申請專利範圍第丨至丨？項中 任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽類，作為活 性成分。 K-種f請專利範圍第U 12項中任-項所述之化合物 或其醫藥上可接受之鹽類之用途，係用於製造醫藥，供 治療罹患動脈硬化症之患者。
    (修正本)318907 294 1352〇86 ' 第96103470號專利申請案 100年8月19日修正替換頁 為動脈粥樣硬化。 16. —種申請專利範圍第1至12項中任一項所述之化合物 或其醫藥上可接受之鹽類之用途，係用於製造醫藥，供 . 治療罹患血脂異常之患者。 17. 如申請專利範圍第16項所述之用途’其中該血脂異常 係選自血中β -脂蛋白過高症、血中α -脂蛋白過低症、 血中膽固醇過高症、及血中三酸甘油脂過高症所組成之 群組。 18. —種申請專利範圍第1至12項中任一項所述之化合物 或其醫藥上可接受之鹽類之用途，係用於製造醫藥，供 治療罹患心血管疾病之患者。 19. 如申請專利範圍第18項所述之用途，其中心血管疾病 選自冠狀動脈疾病及心室功能障礙所組成之群組。 20. —種申請專利範圍第丨至12項中任一項所述之化合物 或其醫藥上可接受之鹽類之用途’係用於製造醫藥，供 • 治療罹患周邊血管疾病之患者。 21. 如申請專利範圍第2〇項所述之用途，其中周邊血管疾 病選自中風、肺企管疾病、腎血管疾病及内臟血管疾病 所組成之群組。 22·一種申請專利範圍第1至12項中任一項所述之化合物 或其醫藥上可接受之鹽類之用途，係用於製造醫藥，供 治療罹患栓塞性疾病之患者。 23.一種申請專利範圍第1至12項中任一項所述之化合物 或其醫藥上可接受之鹽類之用途，係用於製造醫藥，供 295 (修正本)318907 1352086 - 第96103470號專利申請案 • 100年8月19日修正替換頁 治療罹患血管止血性疾病之患者。 24.—種申請專利範圍第1至12項中任一項所述之化合物 或其醫藥上可接受之鹽類之用途，係用於製造醫藥，供 • 治療罹患高血壓之患者。 • 25.—種申請專利範圍第1至12項中任一項所述之化合物 或其醫藥上可接受之鹽類之用途，係用於製造醫藥，供 治療罹患代謝症候群之患者。
    296 (修正本)318907
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